BR112019021447A2

BR112019021447A2 - sal fumarato, forma cristalina i do referido sal, métodos para preparação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo o sal e a forma cristalina i e uso do sal fumarato, da forma cristalina i e da composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112019021447A2
Application number: BR112019021447A
Authority: BR
Inventors: Wang Likun; Wang Lin
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co
Priority date: 2017-04-14
Filing date: 2018-04-13
Publication date: 2020-05-05
Also published as: EP3610875B1; HRP20210022T1; PL3610875T3; JP2020516642A; LT3610875T; SI3610875T1; MY196571A; AU2018251119A1; US11014914B2; RS61193B1; RU2019136088A3; CN110049980B; ES2828636T3; AU2018251119B2; CA3057383A1; CN110049980A; US20200048229A1; US20210130332A1; MX2019012251A; UA124400C2

Abstract

em relação a um agonista de receptor opioide sal fumarato de (1s,4s)-4- etóxi-n-(2-((r)-9-(piridin-2-il)-6-oxaspiro[4.5]deca-9-il)etil)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-amina, uma forma cristalina i do sal fumarato do mesmo e um método para preparação e uma aplicação para o mesmo.

Description

SAL FUMARATO, FORMA CRISTALINA I DO REFERIDO SAL, MÉTODOS PARA PREPARAÇÃO DOS MESMOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O SAL E A FORMA CRISTALINA I E USO DO SAL FUMARATO, DA FORMA CRISTALINA I E DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA [001] O presente pedido reivindica prioridade ao pedido de patente chinesa No. CN201710242119.3, depositado em 14 de abril de 2017, cujo conteúdo é incorporado na presente invenção por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção refere-se a sal (lS,4S)-4-etóxi-/V-(2-((/?)-9(piridin-2-il)-6-oxaspiro[4.5]deca-9-il)etil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina, uma forma cristalina I do sal fumarato do mesmo e um método para preparação do mesmo, uso do sal e da forma cristalina I do sal fumarato na composição farmacêutica e uso do referido sal, forma cristalina I do sal fumarato e a composição na fabricação de um medicamento para tratar e/ou prevenir doenças relacionadas a agonista de receptor opioide (MOR).

ESTADOS DA TÉCNICA [003] Os receptores opioides são uma classe importante de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), que são alvos para a ligação de peptídeos opioides endógenos e fármacos opioides, os receptores opioides ativados têm um efeito regulatório na imunidade do sistema nervoso e no sistema endócrino e fármacos opioides são os analgésicos centrais mais fortes e comumente usados. Os peptídeos opioides endógenos são substâncias ativas opioides geradas naturalmente em mamíferos, os peptídeos opioides endógenos atualmente conhecidos são amplamente classificados em encefalinas, endorfinas, dinorfinas e neoendorfinas (Pharmacol Rev 2007; 59: 88-123). Existem receptores opioides correspondentes no sistema nervoso central, ou seja, receptores μ (MOR), δ (DOR), κ (KOR) e similares. O MOR é alvo de

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 95/119

2/21 encefalinas endógenas e analgésicos opioides, como a morfina.

[004] O uso prolongado de fármacos opioides pode produzir tolerância e efeitos colaterais, tal como depressão respiratória e constipação, esses efeitos colaterais demonstraram estar intimamente relacionados à função da βarrestina. A fim de reduzir os efeitos colaterais dos opioides, os fármacos podem ser desenvolvidos com base no ligante parcial de β-arrestina negativo do MOR, que pode reduzir os efeitos colaterais mediados pela β-arrestina e aumentar o efeito terapêutico, em um estudo sobre os derivados do oxaspiro da presente invenção, atuando como um fármaco seletivo do MOR, a empresa Trevenalnc descobriu que a substituição arila na posição benzila é menos ativa (J. Med. Chem. 2013, 56, 8019-8031), porém, W02017063509 (No. pedido de patente PCT/CN2016/101064, data de depósito 30 de setembro de 2016) divulgou um composto MOR que exibe alta atividade, Emax aumentado significativamente, hERG melhorado significativamente e configuração única após ciclização de arila na posição benzila, cuja estrutura é representada pela fórmula (II):

[005] Como a solubilidade do composto representado pela fórmula (II) é baixa, para melhorar ainda mais a solubilidade do composto, realizamos estudos de formação de sal no composto representado pela fórmula (II) e os ácidos investigados incluem o ácido fumárico; atualmente, não há relato do sal do composto representado pela fórmula (II) ou da forma cristalina do mesmo; é sabido que a estrutura cristalina que atua como ingrediente farmaceuticamente ativo geralmente afeta a estabilidade química e física do fármaco, e a diferença

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 96/119

3/21 em condições de cristalização e condições de armazenamento, pode resultar em alteração da estrutura cristalina de um composto, às vezes também acompanhada pela formação de outras formas da forma cristalina. Em geral, os produtos farmacêuticos amorfos não possuem estrutura cristalina regular e muitas vezes apresentam outros defeitos, como baixa estabilidade do produto, dificuldade na filtração, fácil aglomeração e baixa fluidez. Portanto, é necessário melhorar vários aspectos dos produtos acima.

CONTEÚDO DA PRESENTE INVENÇÃO [006] O problema técnico a ser resolvido na presente invenção é fornecer um sal fumarato de (lS,4S)-4-etóxi-/V-(2-((/?)-9-(piridin-2-il)-6oxaspiro[4.5]deca-9-il)etil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina (representado pela fórmula (I)), uma forma cristalina I do mesmo e um método para preparação do mesmo, o sal possui boa solubilidade e a forma cristalina possui boa estabilidade.

[007] As soluções técnicas da presente invenção são as seguintes:

A presente invenção fornece um sal fumarato de (lS,4S)-4-etóxi-/V-(2-((/?)9-(piridin-2-il)-6-oxaspiro[4.5]deca-9-il)etil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina do composto representado pela fórmula (II), (Π) [008] Em uma modalidade, a razão química entre (lS,4S)-4-etóxi-/V-(2((/?)-9-(piridin-2-il)-6-oxaspiro[4.5]deca-9-il))etil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-lamina e ácido fumárico é 1:1, cuja estrutura é representada pela fórmula (I)

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 97/119

4/21

[009] A presente invenção também fornece o método para preparação do sal, em que o método compreende a etapa de reagir (15,4S)-4-etóxi-N-(2((R)-9-(piridin-2-il))-6-oxaspiro[4.5]deca-9-il)etil)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-lamina com ácido fumárico.

[010] Em uma modalidade, a formação do sal é realizada em um solvente, em que o referido solvente é selecionado a partir de álcoois, éteres ou ésteres, o referido solvente de álcool sendo preferivelmente metanol, etanol ou isopropanol, o referido éter sendo preferivelmente éter dietílico, éter metilterc-butilílico, tetrahidrofurano ou dioxano e o referido solvente éster sendo selecionado a partir de acetato de etila, acetato de isopropila e acetato de butila.

[011] Em outra modalidade, a referida temperatura de reação é 10-80°C.

[012] A presente invenção fornece ainda a forma cristalina I do composto representado pela fórmula (I), em que: o padrão de difração de raios-X de pó representado pelo ângulo de difração 20 obtido pela radiação Cu-Kot mostra picos característicos nos ângulos de difração 20 de 5,76, 10,82, 11,47, 12,69, 13,86, 14,77, 15,27, 15,74, 17,26, 17,61, 18,34, 22,39, 23,06, 23,75 e 24,23, em que a faixa de erro para cada um dos picos característicos 20 é ± 0,2.

[013] Em uma modalidade, os picos característicos apareceram em ângulos de difração 20 de 5,76, 10,82, 11,47, 12,69, 13,86, 14,77, 15,27, 15,74, 17,26, 17,61, 18,34, 19,27, 19,94, 20,37, 21,42, 21,73, 22,02, 22,39, 23,06, 23,75, 24,23 e 24,73, em que a faixa de erro para cada um dos picos característicos 20 é de ± 0,2.

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 98/119

5/21 [014] Em outra modalidade, os picos característicos apareceram em ângulos de difração 20 de 5,76, 7,86, 10,82, 11,47, 12,28, 12,69, 13,86, 14,77, 15,27, 15,74, 16,26, 17,26, 17,61, 18,34, 19,27, 19,94, 20,37, 21,42, 21,42,

21,73, 22,02, 22,39, 23,06, 23,75, 24,23, 24,73, 25,54, 26,68, 28,59, 29,48,

31,04, 32,90 e 35,73, em que a faixa de erro para cada um dos picos característicos 20 é ± 0,2.

[015] A presente invenção também fornece um método para a preparação da forma cristalina I, em que o referido método é selecionado a partir de (i) dissolver o composto representado pela fórmula (I) em um solvente, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina I alvo; o solvente sendo preferivelmente um solvente de éter, mais preferivelmente tetrahidrofurano;

(ii) adicionar o composto representado pela fórmula (I) a um solvente, triturar, filtrar e secar para obter a forma cristalina I alvo; o solvente sendo selecionado a partir de éteres, cetonas, ésteres ou nitrilas; o solvente de éter sendo selecionado a partir de tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico ou éter metil-terc-butílico; o solvente de cetona sendo selecionado a partir de acetona, acetofenona, metil isobutil cetona ou metilpirrolidona; o solvente de éster sendo selecionado a partir de acetato de etila, acetato isopropila ou acetato de butila, o solvente de nitrila sendo selecionado a partir de acetonitrila ou propionitrila.

[016] A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica do composto representado pela fórmula (I), forma cristalina I do mesmo, em que compreende um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[017] A presente invenção refere-se ainda a um uso do composto representado pela fórmula (I), forma cristalina I do mesmo, da composição

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 99/119

6/21 farmacêutica na fabricação de um medicamento para tratar doenças relacionadas mediadas pelo agonista de receptor opioide (MOR).

[018] As doenças relacionadas mediadas por agonista de receptor MOR da presente invenção são selecionadas a partir do grupo que consiste em dor, disfunção imunológica, inflamação, refluxo esofágico, doenças neurológicas e psiquiátricas, doenças urinárias e reprodutivas, doenças cardiovasculares e doenças respiratórias, preferivelmente dor.

[019] A presente invenção fornece ainda um uso do composto representado pela fórmula (I), forma cristalina I do mesmo, da composição farmacêutica do composto representada pela fórmula (I), da composição farmacêutica da forma cristalina I na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar dor e doenças relacionadas à dor.

[020] A dor da presente invenção é selecionada a partir de dor pósoperatória, dor causada por câncer, dor neuropática, dor traumática ou dor causada por inflamação.

[021] O câncer da presente invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer endometrial, câncer cervical, câncer de pele, câncer de próstata, câncer de ovário, tumor de tuba uterina, tumor de ovário, hemofilia e leucemia.

[022] A presente invenção fornece ainda um uso do composto representado pela fórmula (I), forma cristalina I do mesmo, da composição farmacêutica do composto representado pela fórmula (I), da composição farmacêutica da forma cristalina I na fabricação de um medicamento para agonizar ou antagonizar o receptor MOR.

[023] O estudo de medição estrutural e da forma cristalina na forma cristalina I obtida do composto representado pela fórmula (I) é realizado usando o padrão de difração de raios-X de pó (XRPD), calorimetria de varredura

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 100/119 diferencial (DSC) e analisador termogravimétrico (TGA).

[024] O método de recristalização usado para a forma cristalina I não é particularmente limitado e pode ser realizado usando um método comum de operação de recristalização. Por exemplo, dissolver o composto representado pela fórmula (I) em um solvente orgânico e após cristalizar pela adição de um anti-solvente, após a cristalização estar concluída, filtrar e secar para obter o cristal desejado.

[025] O método de cristalização da presente invenção inclui cristalização por evaporação, cristalização ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização induzida por sementes e similares.

[026] No método para preparação para a forma cristalina da presente invenção, qualquer forma do composto representado pela fórmula (I) pode ser usada como material de partida; a forma específica inclui, mas não está limitada a: amorfa, qualquer forma cristalina e similares.

[027] Na descrição e nas reivindicações do presente pedido, a menos que indicado de outra forma, os termos científicos e técnicos aqui utilizados têm os significados comumente entendidos pelos técnicos no assunto. No entanto, para uma melhor compreensão da presente invenção, são fornecidas abaixo definições e explicações de alguns termos relacionados. Além disso, quando definições e explicações dos termos fornecidos pela presente invenção são inconsistentes com os significados geralmente entendidos pelos técnicos no assunto, prevalecem as definições e explicações dos termos fornecidos pelo presente pedido.

[028] O termo Ci-6-alquila na presente invenção representa para um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono e exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, 2

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 101/119

8/21 metilbutila, neopentila, 1-etilpropila, n-hexila, iso-hexila, 3-metilpentila, 2metilpentila, 1-metilpentila, 3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 1,2-dimetilpropila e similares.

[029] O termo grupo hidroxila usado na presente invenção representa para o grupo -OH e similares.

[030] O termo grupo ciano usado na presente invenção representa para o grupo -CN e similares.

[031] O termo solvente de cetona usado na presente invenção representa para um composto, no qual um grupo carbonila (-C(=O)-) está ligado a dois grupos hidrocarbonila, e a cetona pode ser classificada em cetona alifática, cetona alicíclica, cetona aromática, cetona saturada e cetona insaturada de acordo com o diferente grupo hidrocarbonila da molécula, exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, acetona, acetofenona, metilisobutilcetona ou metilpirrolidona.

[032] O termo solvente de éter usado na presente invenção representa para um composto em cadeia ou um composto cíclico tendo uma ligação éter O- e tendo 1 a 10 átomos de carbono e exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter monometílico de propilenoglicol, éter metil-terc-butílico ou 1,4-dioxano.

[033] O termo solvente de álcool usado na presente invenção representa para um grupo derivado da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio no Ci-6-alquila por um ou mais grupos hidroxila, o grupo hidroxila e Ci-6-alquila são como definidos acima e exemplos específicos incluem, mas não se limitam a, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, álcool isopentílico ou trifluoroetanol.

[034] O termo solvente de nitrila usado na presente invenção

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 102/119

9/21 representa um grupo derivado da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio no Ci-6-alquila por um ou mais grupos ciano, o grupo ciano e Ci-6-alquila são como definidos acima e exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, acetonitrila ou propionitrila.

[035] O termo solvente de éster usado na presente invenção representa uma combinação de um ácido orgânico inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono e um álcool inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono e exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, acetato de etila , acetato de isopropila ou acetato de butila.

[036] O termo solvente misto utilizado na presente invenção representa um solvente obtido pela mistura de um ou mais tipos diferentes de solventes orgânicos em uma determinada razão, ou um solvente obtido pela mistura de um solvente orgânico com água em uma determinada razão; o solvente misto é preferivelmente um solvente misto de um álcool e um éter; o solvente misto do álcool e do éter é preferivelmente um solvente misto de metanol e éter dietílico e a razão é preferivelmente 1:10.

[037] O padrão de difração de raios X de pó ou XRPD na presente invenção significa que, de acordo com a fórmula de Bragg 2d sin θ = ηλ (em que, λ é o comprimento de onda do raio X, λ = l,54056Â, a ordem de difração η é qualquer número inteiro positivo, geralmente o pico de difração de primeira ordem é obtido, n = 1), quando o raio-X é incidente em um ângulo de varredura 0 (o ângulo do ângulo de incidência, também chamado ângulo de Bragg) em um plano atômico de um cristal ou parcial de uma amostra de cristal tendo um espaçamento no plano da matriz d, a equação de Bragg pode ser satisfeita e o padrão de difração de raios-X de pó é medido.

[038] A calorimetria de varredura diferencial ou DSC usada na presente invenção refere-se à diferença de temperatura e diferença de fluxo de calor

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 103/119

10/21 medida entre uma amostra e uma referência durante o aumento da temperatura ou temperatura constante da amostra para caracterizar todas as alterações físicas e químicas relacionadas aos efeitos térmicos e para obter as informações de mudança de fase da amostra.

[039] O ângulo 20 ou 20 usado na presente invenção refere-se ao ângulo de difração, 0 é um ângulo de Bragg e a unidade é ° ou grau, e o intervalo de erro de 20 é ± 0,1 a ± 0,5, preferivelmente ± 0,1 a ± 0,3, mais preferivelmente ± 0,2.

[040] O espaçamento plano ou espaçamento interplanar (valor d) usado na presente invenção representou os três vetores unitários a, b, c selecionados a partir da estrutura espacial, que não são paralelos entre si e que conectam dois pontos de rede adjacentes, esses pontos dividiram a estrutura em uma unidade paralelepípeda justaposta, denominada espaçamento plano. A treliça espacial é dividida linearmente de acordo com a unidade paralelepípeda determinada, e um conjunto de grades lineares é obtido, que é chamado de treliça espacial ou treliça. A treliça reflete a periodicidade da estrutura cristalina por pontos e linhas geométricos, e o espaçamento interplanar (isto é, a distância entre dois planos paralelos adjacentes) de diferentes planos de treliça é diferente; a unidade é Â ou Angstrom.

[041] A invenção ainda se refere à composição farmacêutica que compreende o composto representado pela fórmula (I), forma cristalina I do mesmo e, opcionalmente, um ou mais veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode ser formulada em qualquer uma das formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, o composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, a forma cristalina I ou a preparação farmacêutica podem ser formulados em comprimidos, cápsulas, pílulas, grânulos, soluções, suspensões, xaropes,

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 104/119

11/21 injeções (incluindo injeções, pó estéril para injeção e solução concentrada para injeção), supositório, inalação ou spray.

[042] Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção também pode ser administrada a um paciente ou indivíduo em necessidade de tal tratamento por qualquer modo de administração adequado, tal como administração oral, parenteral, retal, pulmonar ou tópica. Quando utilizada para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em uma preparação oral, tal como uma preparação sólida oral, tal como comprimido, cápsula, pílula, grânulo ou similares; ou uma preparação líquida oral, tal como solução oral, suspensão oral, xarope e similares. Quando formulada em uma preparação oral, a preparação farmacêutica pode conter ainda diluente, aglutinante, desintegrante, lubrificante adequados e similares. Quando usada para administração parenteral, a preparação farmacêutica pode ser preparada como uma preparação para injeção, incluindo injeção, pó estéril para injeção e solução concentrada para injeção. Quando formulada como uma preparação para injeção, a composição farmacêutica pode ser preparada por métodos convencionais no campo farmacêutico existente. Quando a preparação da injeção é formulada, pode não haver agente adicional adicionado à preparação farmacêutica ou pode ser adicionado um agente adicional adequado, dependendo da natureza do fármaco. Quando usada para administração retal, a preparação farmacêutica pode ser formulada em um supositório ou similar. Para administração pulmonar, a preparação farmacêutica pode ser formulada como um inalante ou um spray. Em certas modalidades preferidas, o composto representado pela fórmula (I) da presente invenção ou forma cristalina I do mesmo está presente na composição farmacêutica ou medicamento em uma quantidade terapêutica e/ou profilaticamente eficaz. Em certas modalidades preferidas, o composto representado pela fórmula (I) da presente invenção ou

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 105/119

12/21 forma cristalina I do mesmo está presente na composição farmacêutica ou medicamento na forma de dosagem unitária.

[043] O composto representado pela fórmula (I) da presente invenção e forma cristalina do mesmo podem ser utilizados para fabricar um medicamento para tratar doenças relacionadas ao agonista de receptor opioide (MOR). Por conseguinte, o presente pedido também se refere ao uso do composto representado pela fórmula (I) da presente invenção e forma cristalina I do mesmo para a fabricação de um medicamento, o referido medicamento é utilizado para o tratamento de doenças relacionadas ao agonista de receptor opioide (MOR). Além disso, o presente pedido também se refere a um método de inibição da doença relacionada ao agonista de receptor opioide (MOR), que compreende: administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente e/ou profilaticamente eficaz do composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, da forma cristalina do mesmo ou da composição farmacêutica da presente invenção.

[044] Em certas modalidades preferidas, a doença é uma doença relacionada ao agonista de receptor opioide (MOR), que é selecionada a partir de dores.

EFEITO VANTAJOSO DA PRESENTE INVENÇÃO [045] Comparada com o estado da técnica, a solução técnica da presente invenção possui as seguintes vantagens:

Estudos demonstraram que o composto representado pela fórmula (I) preparado pela presente invenção possui excelente solubilidade;

A forma cristalina I exibe um ponto de fusão mais alto, melhor solubilidade, maior pureza e nenhuma alteração na forma cristalina (detectada por XRPD) sob alta temperatura e alta umidade; a forma cristalina I do composto representado pela fórmula (I) obtida pela solução técnica da

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 106/119

13/21 presente invenção pode atender aos requisitos medicinais de produção, transporte e armazenamento e o processo de produção é estável, reproduzível e controlável, que pode ser adaptado à produção industrial.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [046] A figura 1 é um espectrograma do XRPD da forma cristalina I do composto representado pela fórmula (I).

[047] A figura 2 é um espectrograma da DSC da forma cristalina I do composto representado pela fórmula (I).

[048] A figura 3 é um espectrograma da TGA da forma cristalina I do composto representado pela fórmula (I).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERIDA [049] A presente invenção é explicada mais detalhadamente com as modalidades a seguir, que servem apenas para ilustrar a solução técnica da presente invenção e não para limitar a essência e o escopo da presente invenção.

[050] Condições de teste para os instrumentos utilizados no experimento:

1. Calorímetro de varredura diferencial (DSC)

Modelo de instrumento: Mettler Toledo DSC3⁺ STAR^e System

Gás de purga: nitrogênio (50mL/min)

Taxa de aquecimento: 10,0°C/min

Faixa de temperatura: 20-250°C

2. Difração de raios X de pó (XRPD)

Modelo de instrumento: Difratômetro de raios X de pó Rigaku UltimalV

Raio: Raio monocromático Cu-Kot (Ã=l,5418 Â)

Método de varredura: Θ/2Θ, faixa de varredura: 3-45°

Voltagem: 40kV, corrente: 40mA

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 107/119

14/21

3. Análise termogravimétrica (TGA)

Modelo de instrumento: Mettler Toledo TGA2 STAR^e System

Gás de purga: nitrogênio

Taxa de aquecimento: 10,0°C/min

Faixa de temperatura: 20-250°C

Experimento comparativo 1. Preparação da (15,45)-4-etóxi-/\/-(2-((/?)-9(piridin-2-il)-6-oxaspiro[4.5]deca-9-il)etil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina (composto 19 ou composto representado pela fórmula (II))

Etapa 1

Carbamato de (5)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-terc-butila 11a [051] (5)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamina 10a (3 g, 20,41 mmol,

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 108/119

15/21 preparado pelo método divulgado em Angewandte Chemie-lnternational Edition, 45(28), 4641-4644, 2006) foi dissolvido em 100 mL de diclorometano, depois trietilamina (5,7 mL, 40,82 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (4,9 g, 22,45 mmol) foram adicionados à solução e agitados para reagir por 12 horas. A mistura de reação foi lavada sequencialmente com água (100 mL) e solução saturada de bicarbonato (100 mL), a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, depois filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto do composto do título 11a (5,6 g, óleo amarelo claro), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.

[052] MS m/z (ESI): 248,3 [M+l].

Etapa 2

Carbamato de (S)-terc-butil(4-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ila) 11b [053] O produto bruto de (5)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-tercbutilcarbamato 11a (5,6 g, 20,41 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 90 mL de acetona e água (V/V = 2:1), sulfato de magnésio (5,5 g, 45,66 mmol) foi adicionado e, em seguida, permanganato de potássio (7,22 g, 45,66 mmol) foi adicionado lentamente enquanto sob agitação, a mistura foi agitada para reagir por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel usando nhexano e EtOAc como eluente para fornecer o produto título 11b (3,1 g, sólido esbranquiçado), rendimento: 52%.

[054] MS m/z (ESI): 262,3 [M+l],

Etapa 3

Carbamato de (lS,4S)-4-hidróxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-terc-butila 14a [055] Foi dissolvido carbamato de (S)-terc-butil(4-oxo-l,2,3,4tetrahidronaftalen-l-ila) 11b (100 mg, 0,883 mmol) em 5 mL de tolueno, a

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 109/119

16/21 temperatura foi resfriada para 0°C, então (/?)-2-metil-CBS-oxazol borano (0,1 mL, 0,076 mmol) foi adicionado e agitado por 5 minutos; em seguida, sulfeto de borano metila (0,88 mL, 0,76 mmol) foi adicionado e agitado para reagir por 2 horas. Foram adicionados 50 mL de solução saturada de cloreto de sódio para dissipar a reação, depois extraídos com EtOAc (30 mL x 3), as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina usando diclorometano e metanol como eluente, para fornecer o produto de título 14a (60 mg, sólido branco), rendimento 60%.

[056] MS m/z (ESI): 208,3 [M-55].

Etapa 4

Carbamato de (lS,4S)-4-etóxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-terc-butila 19a [057] O produto bruto de (lS)-4-hidróxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-lterc-butilcarbamato 14a (850 mg, 3,23 mmol), óxido de prata (76 mg, 0,33 mmol) e iodeto de etila (1,3 mL, 16,15 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (30 mL), a reação foi agitada por 48 horas, depois filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto do composto do título 19a (800 mg, óleo amarelo), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.

[058] MS m/z (ESI): 236,1 [M-55].

Etapa 5 (lS,4S)-4-etóxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina 19b [059] O produto bruto de composto 19a (698 mg, 2,4 mmol) foi dissolvido em 4 mL de diclorometano, foram adicionados 8 mL de cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano, a reação foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, triturada em EtOAc (30 mL),

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 110/119

17/21 filtrada, a torta filtrada foi dissolvida na solução mista de diclorometano e metanol (20 mL, V:V = 5:1), o pH da mistura de reação foi ajustado por solução saturada de bicarbonato para 7-8, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, lavada com a solução mista (30 mL x 2) de diclorometano e metanol (V:V = 5:1), filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto do composto título 19b (310 mg, líquido amarelo), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.

[060] MS m/z (ESI): 191,1 [M+l],

Etapa 6 (lS,4S)-4-etóxi-/V-(2-((/?)-9-(piridin-2-il)-6-oxaspiro[4.5]decano-9-il)etil)1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina 19 [061] (/?)-2-(9-(piridin-2-il)-6-oxaspiro[4.5]decano-9-il)etanal 5a (500 mg, 1,85 mmol, preparado pelo método divulgado no pedido de patente No. WO2012129495), o produto bruto do composto 19b (310 mg, 1,85 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (30 mL), agitado por 40 minutos, triacetóxiborohidreto de sódio (980 mg, 4,63 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 horas. A mistura foi lavada sequencialmente com solução saturada de bicarbonato (30 mL x 3) e solução saturada de cloreto de sódio (30 mL x 3), a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina usando diclorometano e metanol como eluente, para fornecer o produto título 19 (280 mg, sólido viscoso amarelo), rendimento: 35%.

Experimento comparativo 2: purificação de (15,45)-4-etóxi-/\/-(2-((/?)-9(piridin-2-il)-6-oxaspiro[4.5]deca-9-il)etil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina (composto representado pela fórmula (II))

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 111/119

18/21 [062] O produto do experimento comparativo 1 (100 mg) foi colocado em um frasco de reação, em seguida foi adicionado etanol (0,1 mL), a mistura foi aquecida e refluxada para dissolver, depois resfriada até a temperatura ambiente para precipitar, filtrada, seca, rendimento 55%.

Modalidade 1: preparação da forma cristalina I

Preparação de forma cristalina I do sal fumarato (lS,4S)-4-etóxi-/V-(2-((/?)9-(piridin-2-il)-6-oxaspiro[4.5]deca-9-il)etil)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-amina

[063] O sal fumarato de (lS,4S)-4-etóxi-/V-(2-((/?)-9-(piridin-2-il)-6oxaspiro[4.5]deca-9-il)etil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina (50 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (2,5 mL), depois ácido fumárico (23,2 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (0,25 mL) e adicionado gota a gota à solução acima, a solução era límpida após agitação, aquecida até ferver levemente e agitada para dissolver. Depois a solução foi resfriada naturalmente até à temperatura ambiente, agitada por 16 horas. A mistura de reação foi então filtrada, a torta filtrada foi lavada por gotejamento com EtOAc (1 mL x 3) e coletada, seca a vácuo para fornecer o sólido (25 mg, rendimento 50%), o espectrograma do XRPD da amostra de cristal foi mostrado na figura 1, e o espectrograma da DSC do mesmo foi mostrado na figura 2, com 2 picos endotérmicos e 1 pico exotérmico, dados detalhados são mostrados na tabela abaixo:

Integração de entalpia (mJ)	-4,21	4,87	-275,82
Normalização (Jg^A-l)	-1,39	-1,61	-90,97
Ponto de fusão inicial (°C)	148,49	151,52	163,48

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 112/119

19/21

Valor de pico (°C)	150,61	152,81	163,49
Área do lado esquerdo (%)	62,60	43,05	51,55
Área do lado direito (%)	37,40	56,95	48,45
Área total (%)	100,00	99,82	100,00

[064] Pode-se observar que o ponto inicial do pico endotérmico máximo é de cerca de 162,48°C, com um valor de pico de cerca de 163,19°C, cujos picos característicos de 20 são mostrados na tabela abaixo:

Tabela 1. Picos característicos da forma cristalina I

Picos No.	2θ[°]	d[Â]
Pico 1	5,76	15,33
Pico 2	7,86	11,23
Pico 3	10,82	8,17
Pico 4	11,47	7,71
Pico 5	12,28	7,2
Pico 6	12,69	6,97
Pico 7	13,86	6,38
Pico 8	14,77	5,99
Pico 9	15,27	5,8
Pico 10	15,74	5,63
Pico 11	16,26	5,45
Pico 12	17,26	5,13
Pico 13	17,61	5,03
Pico 14	18,34	4,83
Pico 15	19,27	4,6
Pico 16	19,94	4,45
Pico 17	20,37	4,36
Pico 18	21,42	4,15
Pico 19	21,73	4,09
Pico 20	22,02	4,03
Pico 21	22,39	3,97
Pico 22	23,06	3,85
Pico 23	23,75	3,74
Pico 24	24,23	3,67
Pico 25	24,73	3,6

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 113/119

20/21

Pico 26	25,54	3,49
Pico 27	26,68	3,34
Pico 28	28,59	3,12
Pico 29	29,48	3,03
Pico 30	31,04	2,88
Pico 31	32,90	2,72
Pico 32	35,73	2,51

[065] O espectrograma da TGA foi mostrado na figura 3, indicando que a forma cristalina I era um anidrato;

[066] MS m/z (ESI): 435.5 [M+l], [067] ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-cfc) δ 8,43-8,66 (m, 1H), 7,69-7,80 (m, 1H), 7,42-7,52 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,23 (s, 4H), 6,51 (s, 2H), 4,26-4,35 (m, 1H), 3,85-3,97 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,39-3,51 (m, 1H), 2,52-2,61 (m, 1H), 2,30-2,45 (m, 2H), 2,07-2,20 (m, 1H), 1,85-2,07 (m, 3H), 1,20-1,84 (m, 12H), 1,11 (t, 3H), 0,93-1,03 (m, 1H), 0,57-0,72 (m, 1H).

Modalidade 2: comparação de solubilidade do sal da presente invenção e base livre em água [068] Amostra de teste: composto representado pela fórmula (II) (base livre) preparado pelo experimento comparativo 2 e produto preparado pela modalidade 1 (composto representado pela fórmula (I));

[069] Solvente: água pura;

Método experimental [070] A amostra testada foi pesada e adicionada em água pura, depois agitada por um agitador magnético durante a noite, depois filtrada e diluída até um certo volume para injeção da amostra;

[071] Condições cromatográficas do HPLC: foi utilizado como fase móvel acetonitrila-0,1% de ácido trifluoroacético aquoso (50:50), comprimento de onda de detecção 264 nm, volume de injeção 10 μΙ_, vazão 1,0 mL/min.

Resultado do experimento

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 114/119

21/21

Tabela 2. Comparação de solubilidade do sal fumarato da presente invenção e base livre em água

Amostra	Amostra pesada (mg)	Volume de solvente (mL)	Solubilidade (mg/mL)
Base livre	21,85	0,5	0,0022
Composto
representado pela	47,11	1,5	31,31
fórmula (1)

Conclusão do experimento [072] De acordo com a tabela 2, o sal fumarato da presente invenção possui melhor solubilidade em água do que a base livre.

Modalidade 3. investigação de estabilidade da forma cristalina [073] A amostra da forma cristalina I preparada por modalidade 2 foi colocada no escuro, selada e colocada na posição horizontal, e a estabilidade da amostra foi investigada em longo prazo (25°C, 60% RH), o tempo de amostragem foi de 5 dias e o XRPD foi usado para detectar se a forma cristalina mudou.

Resultado do experimento:

[074] O padrão de pico do XRPD da amostra de forma cristalina permanece inalterado na condição de colocação a longo prazo (25°C, 60% RH).

[075] Embora modalidades específicas da presente invenção sejam descritas acima, os técnicos no assunto devem entender que estes são apenas exemplos para implementação, várias modificações e alterações poderão ser feitas nas modalidades sem se afastar do princípio e da substância da presente invenção. Assim, o escopo da presente invenção é como definido nas reivindicações anexas aqui.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Sal fumarato, caracterizado pelo fato de ser do composto representado pela fórmula (II):
2. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão química entre o composto representado pela fórmula (II) e o ácido fumárico é 1:1, a estrutura do mesmo sendo representada pela fórmula (I):
3. Método para preparação do sal definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir (lS,4S)-4-etóxi-/V(2-((/?)-9-(piridin-2-il)-6-oxaspiro[4.5] deca-9-il)etil)-l,2,3,4-tetrah id ronaftalen-1amina com ácido fumárico.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a formação do sal é realizada em um solvente, em que o solvente é selecionado a partir de álcoois, éteres ou ésteres, e o referido solvente de álcool é preferivelmente metanol, etanol ou isopropanol, e o referido éter é preferivelmente éter dietílico, éter metil-terc-butílico, tetrahidrofurano ou dioxano, e o referido solvente de éster é selecionado a partir de acetato de etila, acetato de isopropila ou acetato de butila.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a referida temperatura de reação é 10-80°C.

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 116/119

2/3
6. Forma cristalina I do composto representado pela fórmula (I) definido na reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de raios X de pó representado pelo ângulo de difração 2Θ obtido pela radiação Cu-Kot mostra picos característicos no ângulo de difração 2Θ de 5,76, 10,82 , 11,47, 12,69, 13,86, 14,77, 15,27, 15,74, 17,26, 17,61, 18,34, 22,39, 23,06, 23,75 e 24,23, em que a faixa de erros para cada um dos picos característicos 20 é ± 0,2.
7. Forma cristalina I de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que picos característicos da mesma apareceram nos ângulos de difração 20 de 5,76, 10,82, 11,47, 12,69, 13,86, 14,77, 15,27, 15,74, 17,26, 17,61, 18,34, 19,27, 19,94, 20,37, 21,42, 21,73, 22,02, 22,39, 23,06, 23,75, 24,23 e 24,73, em que a faixa de erros para cada um dos picos característicos 20 é ± 0,2.
8. Forma cristalina I de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que picos característicos da mesma apareceram nos ângulos de difração 20 de 5,76, 7,86, 10,82, 11,47, 12,28, 12,69, 13,86, 14,77, 15,27, 15,74, 16,26, 17,26, 17,61, 18,34, 19,27, 19,94, 20,37, 21,42, 21,42, 21,73, 22,02, 22,39, 23,06, 23,75, 24,23, 24,73, 25,54, 26,68, 28,59, 29,48, 31,04, 32,90 e 35,73, em que a faixa de erros para cada um dos picos característicos 20 é ± 0,2.
9. Método para preparação da forma cristalina I definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:

(i) dissolver o composto representado pela fórmula (I) em um solvente, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina alvo I; o solvente sendo preferivelmente um solvente de éter, mais preferivelmente tetrahidrofurano;

(ii) adicionar o composto representado pela fórmula (I) a um solvente, triturar, filtrar e secar para obter a forma cristalina alvo I; o solvente sendo selecionado a partir de éteres, cetonas, ésteres ou nitrilas; o solvente de éter sendo selecionado a partir de tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico ou éter

Petição 870190102522, de 11/10/2019, pág. 117/119

3/3 metil-terc-butílico; o solvente de cetona sendo selecionado a partir de acetona, acetofenona, metil isobutil cetona ou metilpirrolidona; o solvente de éster sendo selecionado a partir de acetato de etila, acetato de isopropila ou acetato de butila, o solvente de nitrila sendo selecionado a partir de acetonitrila ou propionitrila.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o sal definido na reivindicação 1 ou 2, a forma cristalina I definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 8, em que a composição compreende um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
11. Uso do sal definido na reivindicação 1 ou 2, da forma cristalina I definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 8, da composição farmacêutica definida na reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar doenças relacionadas mediadas pelo agonista de receptor opióide (MOR).
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que as referidas doenças relacionadas mediadas pelo agonista de receptor MOR são selecionadas a partir do grupo que consiste em dor, disfunção imunológica, inflamação, refluxo esofágico, doenças neurológicas e psiquiátricas, doenças urinárias e reprodutivas, doenças cardiovasculares e doenças respiratórias, preferivelmente dor.
13. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.