TW201904972A - 一種咪唑并異吲哚類衍生物游離鹼的晶型及其製備方法 - Google Patents

一種咪唑并異吲哚類衍生物游離鹼的晶型及其製備方法

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Abstract

本發明涉及一種咪唑并異吲哚類衍生物游離鹼的晶型及其製備方法。具體而言，本發明涉及式(I)所示化合物的G晶型，化學名稱為(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇。本發明還涉及用於製備該G晶型的方法，其在醫藥組成物的應用以及該G晶型和組成物在製備治療具有IDO(吲哚胺-吡咯-2,3-雙加氧酶)介導的色胺酸代謝途徑病理學特徵的疾病中的用途，本發明所得到式(I)化合物的G晶型具備良好的穩定性，並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地用於臨床治療。

Description

一種咪唑并異吲哚類衍生物游離鹼的晶型及其製備方法
本發明涉及(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇的G晶型及其製備方法，其在醫藥組成物中的應用以及該G晶型、組成物在製備治療具有IDO介導的色胺酸代謝途徑病理學特徵的疾病中的用途。
腫瘤生物治療是應用現代生物技術及其相關產品進行腫瘤防治的新療法，因其安全、有效、不良反應低等特點，成為繼手術、放療、化療之後腫瘤治療的第四種模式，其藉由調動宿主的天然防禦機制(比如抑制IDO介導的腫瘤免疫逃逸機制)或給予天然產生的靶向性很強的物質來獲得抗腫瘤的效應。
吲哚胺-吡咯-2,3-雙加氧酶(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase，IDO)是一種含鐵血紅素單體蛋白，由403個胺基酸殘基組成，包括兩個折疊的α-螺旋結構域，大結構 域包含催化口袋，底物可在催化口袋內與IDO發生疏水等作用。IDO是催化色胺酸轉化為甲醯犬尿胺酸的酶，廣泛分佈在人和其他哺乳動物(兔、鼠)除肝臟以外的組織中，是肝臟以外唯一可催化色胺酸分解代謝的限速酶，而色胺酸是細胞維持活化和增殖所必需的胺基酸，也是構成蛋白質不可缺少的重要成分。IDO與干擾素(interferon，IFN)、白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子等多種細胞因子關係密切，它們在一定條件下可啟動IDO。而T-細胞的細胞週期中存在一個對色胺酸水準非常敏感的調節點，一方面，IDO使局部色胺酸耗竭，致使T-細胞停滯於G1期中期，從而抑制了T細胞的增殖；另一方面，IDO催化色胺酸代謝產生的主要產物犬尿素由氧自由基介導引起細胞內氧化劑和抗氧化劑改變而誘導T-細胞凋亡，這是存在於機體的固有的免疫抑制機制。目前大量研究表明IDO在白血病細胞中較高表達，使局部T細胞增殖受抑，抑制T-細胞介導的免疫反應，使T-細胞活化信號轉導受阻，從而介導腫瘤細胞逃逸免疫系統的攻擊。已經發現大多數人類腫瘤組成性地表達IDO。因此，IDO是一個具潛力的癌症免疫治療的靶標。
公開的選擇性抑制IDO的抑制劑專利申請包括WO2012142237、WO2004094409、WO2006122150、WO2007075598、WO2010005958和WO2014066834等。
IDO抑制劑作為藥物在醫藥行業具有良好的應用前景，專利申請WO2016169421A1(公開日2016.10.27)中公開了 一種結構新型的高效低毒的選擇性IDO抑制劑化合物，具有優異的效果和作用，特別是優異的藥物代謝吸收活性，其化學名為(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，結構如下所示：
作為藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶形式、製備方法及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶體結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，過濾較難，易結塊，流動性差等，這些差異往往導致生產放大時的困難。而現有晶型的穩定性有待提高。因此，改善化合物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定的新晶型。
本發明要解決的技術問題是提供一種咪唑并異吲哚類衍生物的游離鹼(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇的G晶型，該晶型具備良好的晶型穩定性和化學穩定性，並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地應用於臨床。
本發明的技術方案如下：本發明提供一種式(I)所示化合物的G晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在6.3、7.2、10.4、11.0、12.1、14.6、16.4、18.0、19.2、19.8、22.5、24.2、26.4和28.9處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2，
在本發明的一個實施例方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的G晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在6.32、7.24、8.92、10.41、11.03、12.08、14.56、15.13、16.42、17.24、18.00、19.15、19.79、21.21、21.73、22.53、24.18、26.41、27.11、28.90和30.16處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
在本發明的一個實施例方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的G晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在6.32、7.24、8.92、10.41、11.03、12.08、14.56、15.13、16.42、17.24、18.00、19.15、19.79、21.21、21.73、22.53、24.18、26.41、27.11、28.90、30.16、31.42、32.70、 37.13和40.15處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
在本發明的一個實施例方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的G晶型，其特徵在於：熔點為210℃-220℃，較佳為212.1℃-213.5℃，更佳為213.24℃。
在本發明的一個實施例方案中，本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的G晶型的方法，該方法選自：(1)方法一，將式(I)所示化合物溶解於適量的溶劑中，揮發析晶，過濾結晶並洗滌，乾燥後即可得到目標G晶型，該溶劑選自酯類溶劑、醚類、腈類、醇類溶劑，該酯類溶劑選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯，該醚類溶劑選自四氫呋喃，丙二醇甲醚或1,4-二噁烷，該腈類溶劑選自乙腈，該醇類溶劑選自異丙醇、乙醇或甲醇；(2)方法二，藉由將式(I)所示化合物溶解於適量的良溶劑中，加入反溶劑，進行析晶，過濾結晶並洗滌，乾燥後即可得到目標G晶型，該良溶劑選自鹵烴類或醚類溶劑，該鹵代烴類溶劑選自二氯甲烷，該醚類溶劑選自四氫呋喃或1,4-二噁烷，該反溶劑選自脂肪烴類溶劑，該脂肪烴類溶劑選自正庚烷；或者該良溶劑選自醚類溶劑或醇類溶劑，該醚類溶劑選自丙二醇甲醚，該醇類溶劑選自乙醇、2-丙醇或甲醇，該反溶劑選自純水；(3)方法三，將式(I)所示化合物置於適量的溶劑中，進行打漿，過濾結晶並洗滌，乾燥後得到目標晶型G，該有機溶劑選自： 酯類溶劑、醚類、脂肪烴類、脂環烴類、醇類、芳香烴類、鹵烴類溶劑或混合溶劑，該酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，該醚類溶劑選自丙二醇甲醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷，該脂環烴類溶劑選自環己烷，該脂肪烴類溶劑選自正庚烷，該芳香烴類溶劑選自異丙基苯或二甲苯，該醇類溶劑選自乙醇、2-丙醇或甲醇，該鹵烴類溶劑選自二氯甲烷，該混合溶劑選自醇類與醚類的混合溶劑、兩種不同醇類溶劑的混合溶劑或醇類溶劑與水的混合溶劑，該醇類溶劑與醚類的混合溶劑的比例為0.1：1~1：0.1，還可以甲醇/甲基第三丁基醚=1：1，該兩種不同醇類溶劑的比例為0.1：1至1：0.1，還可以甲醇/異丙醇=1：1，該醇類溶劑與水的混合溶劑的比例為0.1：1至1：0.1，還可以甲醇/水=1：1；該打漿溫度選自室溫~溶劑沸點溫度，還可以50℃，該室溫選自15-25℃，還可以25℃。
本發明進一步涉及式(I)所示化合物的G晶型的醫藥組成物，其特徵在於包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及式(I)所示化合物的G晶型醫藥組成物，其特徵在於包含一種或多種第二治療活性劑，該第二治療活性劑選自：抗炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞因子拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、生長因子調節劑、免疫調節劑或抗血管過度增殖化合物。
本發明進一步涉及式(I)所示化合物的G晶型或G晶型 的醫藥組成物在製備治療具有IDO介導的色胺酸代謝途徑病理學特徵的疾病中的用途，該疾病選自癌症、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、抑鬱症、焦慮症、白內障、心理障礙或愛滋病；該癌症選自乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、IV期黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或非小細胞肺癌。
藉由X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)對所得到式(I)所示化合物的G晶型進行結構測定、晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。
本發明中晶型的製備方法有析晶、結晶、正反溶劑(良溶劑-反溶劑)或打漿等。
本發明析晶的方法有室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶、加入晶種誘導析晶等，該冷卻的溫度選自40℃以下，還可以為-10℃至40℃，該析晶過程中還可以攪拌。
本發明晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具體形式包括，但不限於：無定形、任意晶型等。
[發明詳述]
在本申請的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提 供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為準。
本發明所述的“打漿”是指利用物質在溶劑中溶解性差，但雜質在溶劑中溶解性好的特性進行純化的方法，打漿提純可以去色、改變晶型或去除少量雜質。
本發明所述“鹵”是指被“鹵素原子”取代，“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本發明所述“C1-6烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，具體實例包括，但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本發明所述“羥基、氰基等”是指-OH、-CN等基團。
本發明所述的“酯類溶劑”是指含碳原子數為1至4個的低級有機酸與含碳原子數為1至6個的低級醇的結合物，具體實例包括，但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
本發明所述的“醚類溶劑”是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括，但不限於：丙二醇甲醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷。
本發明所述的“脂肪烴類溶劑”是指具有脂肪族化合物基本屬性、分子中碳原子間連結成鏈狀碳架兩端張開不成環的且碳原子個數為1-10個的碳氫化合物如飽和脂肪烴類，包括烷烴類溶劑，具體實例包括，但不限於：正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷。
本發明所述的“脂環烴類溶劑”是指具有環狀碳骨架、與脂肪烴性質類似的、且環原子個數為1-8個的烴類化合物，具體實例包括，但不限於：環戊烷或環己烷。
本發明所述的“醇類溶劑”是指一個或多個“羥基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“羥基”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括，但不限於：甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇。
本發明所述的“芳香烴類溶劑”是指分子中具有閉合環狀的共軛體系、π電子數符合休克爾規則且含有6-8個環碳原子的碳環化合物及其衍生物的總稱，具體實例包括，但不限於：異丙基苯或二甲苯。
本發明所述的“鹵烴類溶劑”是指一個或多個“鹵素原子”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“鹵素原子”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括，但不限於：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本發明所述的“腈類溶劑”是指一個或多個“氰基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“氰基”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括，但不限於：乙腈或丙腈。
本發明所述的“混合溶劑”是指一種或多種不同種類的有機溶劑按照一定比例混合而成的溶劑，或有機溶劑與水按照一定比例混合而成的溶劑，該一定比例為0.1：1~1：0.1，較佳為1：1；該混合溶劑較佳為醇類與醚類的混合溶劑、兩種不同醇類溶劑的混合溶劑或醇類溶劑與水的混合溶劑；該醇類與醚類的混合溶劑較佳為甲醇與甲基第三丁基醚的混合溶劑，該兩種不同醇類溶劑的混合溶劑較佳為甲醇與異丙醇的混合溶劑，該醇類溶劑與水的混合溶劑較佳為甲醇與水的混合溶劑。
本發明所述的“良溶劑”是指對分子(或溶質)具有較強的溶解能力、與分子(或溶質)的相互作用小的溶劑。
本發明所述的“反溶劑”是指對分子(或溶質)的溶解能力低、差或不溶。
藉由將良溶劑與反溶劑結合使用，從而降低待結晶物在溶劑中的溶解性。由於反溶劑與良結合，降低了分子(或溶質)的溶解性，從而使分子(或溶質)析出形成固相。然後從液相中過濾出固體，再分離兩種溶劑，即可得到目標的結晶物。
良溶劑與反溶劑體系較佳鹵烴類、醚類溶劑與脂肪烴類溶劑組合而成的體系一，或醚類溶劑、醇類溶劑與水組合而成的體系二；體系一中該良溶劑選自鹵烴類或醚類溶劑，該鹵烴類溶劑選自二氯甲烷，該醚類溶劑選自四氫呋喃或1,4-二噁烷，該反溶劑選自脂肪烴類溶劑，該脂肪烴類溶劑選自正庚烷；體系二中該良溶劑選自醚類溶劑或醇 類溶劑，該醚類溶劑選自丙二醇甲醚，該醇類溶劑選自乙醇、2-丙醇或甲醇，該反溶劑選自純水；本發明所述的“X-射線粉末衍射圖譜或XRPD”是指根據布拉格公式2d sin θ=nλ(式中，λ為X射線的波長，λ=1.54056Å，衍射的級數n為任何正整數，一般取一級衍射峰，n=1)，當X射線以掠角θ(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末衍射圖。
本發明所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變資訊。
本發明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2θ的誤差範圍為±0.1至±0.5，較佳±0.1至±0.3，更佳±0.2。
本發明所述的“晶面間距或晶面間距(d值)”是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位向量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
本發明還涉及，包括式(I)所示的化合物的G晶型，以及任選的一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的醫藥組成物。該醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，本發明的G晶型或藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
此外，本發明所述的醫藥組成物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，該醫藥組成物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，該藥物製劑還可包含適宜的填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，該藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，該醫藥組成物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，該藥物製劑中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，該藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，該藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。在某些較佳的實施方案中，本發明的G晶型以治療和/或預防有效量存在於醫藥組成物或藥物中。在某些較佳的實施方案中，本發明的G晶型以單位劑量的形式存在於醫藥組成物或藥物 中。
本發明式(I)化合物的G晶型可以單獨給藥，或者與一種或多種第二治療劑聯合使用。因此，在某些較佳的實施方案中，該醫藥組成物還含有一種或多種第二治療劑。在某些較佳的實施方案中，該第二治療劑選自：抗炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞因子拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、生長因子調節劑、免疫調節劑或抗血管過度增殖化合物。
待組合的各成分(例如，本發明的G晶型與第二治療劑)可同時給藥或依次順序地分開用藥。例如，可以在施用本發明G晶型或其立體異構體之前、同時或之後，施用第二治療劑。此外，待組合的各成分還可以以同一製劑形式或以分開的不同製劑的形式聯合給藥。
本發明式(I)化合物的G晶型可用於製備治療和/或預防由IDO介導的色胺酸代謝的疾病中的用途。因此，本申請還涉及，本發明式(I)化合物的G晶型用於製備藥物的用途，該藥物用於治療和/或預防受試者中由IDO介導的色胺酸代謝相關的疾病。此外，本申請還涉及，一種抑制由IDO介導的色胺酸代謝相關的疾病的方法，其包括給有此需要的受試者施用治療和/或預防有效量的本發明式(I)化合物的G晶型，或者本發明的醫藥組成物。
在某些較佳的實施方案中，該疾病為由IDO介導的色胺酸代謝有關的疾病，選自：癌症、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、抑鬱症、焦慮症、白內障、心理障礙或愛滋 病；該癌症選自乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、IV期黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或非小細胞肺癌。
[發明的有益效果]
與現有技術相比，本發明的技術方案具有以下優點：
(1)本發明式(I)所示無水化合物的G晶型不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。
(2)經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的G晶型純度較高，在光照、高溫、高濕的條件下晶型均未發生改變、晶型穩定性良好；HPLC純度變化小、化學穩定性高；本發明技術方案得到的式(I)所示無水化合物的G晶型能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定、可重複可控，能夠適應於工業化生產。
第1圖為式(I)所示化合物G晶型的X-射線粉末衍射圖譜。
第2圖為式(I)所示化合物G晶型的DSC圖譜。
第3圖為式(I)所示化合物G晶型的DVS第一次循環圖表譜。
第4圖為式(I)所示化合物G晶型的DVS第二次循環圖表譜。
第5圖為式(I)所示化合物B晶型的X-射線粉末衍射圖譜。
第6圖為式(I)所示化合物B晶型的DSC圖譜。
第7圖為G晶型0天的XRPD圖。
第8圖為G晶型在40℃、相對濕度RH75%條件下放置15天後的XRPD圖。
第9圖為C晶型0天的XRPD圖。
第10圖為C晶型在40℃、相對濕度RH 75%天條件下放置15天後的XRPD圖。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
試驗所用儀器的測試條件：
1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
儀器型號：Mettler Toledo DSC 3+ STARe System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：20-250
2、X-射線衍射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
(1)儀器型號：Bruker D8 Discover A25 X-射線粉末衍 射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：10-48°
電壓：40KV，電流：40mA
(2)儀器型號：Rigaku UltimalV X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5418)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：3-45°
電壓：40KV，電流：40mA
3、動態水吸附儀(Dynamic Vapour Sorption,DVS)
儀器型號：DVS advantage
溫度：25℃
溶劑：水
濕度變化：0-95-0-95-0%RH,dm/dt=0.002
對比例(專利申請WO2016169421A1(公開日2016.10.27)中的實施例40、41中的製備方法)
(1)6-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚二三氟乙酸鹽(化合物1g)(參見專利申請WO2016169421A1(公開日2016.10.27)中的實施例1中的製備方法)
第一步 4-((2-溴-6-氟苯)(羥基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯1c
將二異丙基胺基鋰(32.5mL，65.0mmol)加入四氫呋喃(50mL)中，於-78℃滴加預製的1-溴-3-氟苯1a(8.75g，50.0mmol，25mL)的四氫呋喃溶液，於-78℃攪拌1小時。再於-78℃滴加預製的4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯1b(8.75g，50.0mmol，25mL)的四氫呋喃溶液，於-78℃攪拌1小時。反應結束後，於-78℃滴加甲醇(25mL)淬滅反應，將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系(正己烷和乙酸乙酯)純化所得殘留物，得到化合物1c(16.3g，黃色糖漿固體，產率84.0%)。
MS m/z(LC-MS)：332.0[M-56]
第二步 4-((2-溴-6-氟苯基)(對甲苯磺醯基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯1d
將化合物1c(15g，38.63mmol)溶於四氫呋喃(350mL)中，分批加入氫化鈉(3.09g，77.26mmol)，攪拌至無氣體放出。滴加預製的對甲苯磺醯氯(8.10g，42.49mmol，250mL)的四氫呋喃溶液，於室溫下攪拌30分鐘，回流攪拌4小時，於70℃攪拌48小時。反應結束後，冷卻至0℃，滴加水(50mL)淬滅反應，加入飽和氯化鈉溶液(50mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系(正己烷和乙酸乙酯)純化所得殘留物，得到化合物1d(6.6g，淡黃色黏稠固體，產率： 31.80%)。
MS m/z(LC-MS)：314.0/316.0[M-56-TsO]
第三步 4-((2-溴-6-氟苯)(1 H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯1e
將咪唑(12.5g，184.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，分批加入氫化鈉(7.40g，184.3mmol)，於室溫攪拌1小時，滴加預製的化合物1d(10.0g，18.43mmol，20mL)的N,N-二甲基甲醯胺溶液，於100℃攪拌12小時。反應結束後，加入乙酸乙酯(300mL)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(150mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系(二氯甲烷和甲醇)純化所得殘留物，得到化合物1e(1.90g，棕色黏稠固體，產率：23.5%)。
MS m/z(LC-MS)：438.1/440.1[M+1]
第四步 4-(6-氟-5 H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯1f
將化合物1e(1.90g，4.33mmol)，N,N-二環己基甲基胺(1.35g，6.93mmol)，三苯基磷(908mg，3.46mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)中，氬氣氛下，加入醋酸鈀(390mg，1.74mmol)，於100℃攪拌4.5小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系(正己烷和乙酸乙酯)純化所得殘留物，得到化合物1f (1.30g，黃色黏稠固體，產率：83.8%)。
MS m/z(LC-MS)：358.1[M+1]
第五步 6-氟-5-(哌啶-4-基)-5 H-咪唑并[5,1- a]異吲哚二三氟乙酸鹽1g
將化合物1f(1.30g，3.64mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，滴加三氟乙酸(5mL)，於室溫下攪拌1小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，得到粗品化合物1g(1.77g，棕色黏稠固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(LC-MS)：258.3[M+1]
(2)4-(4-溴苯基)-1-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑(化合物40a)(參見CN104755477A(公開日2015.07.01)說明書第44頁中的製備方法)
(3)(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物41)
第一步
將4-(4-溴苯基)-1-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑40a(14.8g，42mmol)，6-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚17a(13.9g，42mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中，加入四氟硼酸三第三丁基膦(1.863g，64.5mmol)和磷酸鉀(35g，168mmol)，氬氣置換三次。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.92g，3.19mmol)，氬氣置換一次，反應液升溫至110℃，攪拌反應2小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮除去N,N-二甲基甲醯胺，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系(二氯甲烷和甲醇)純化所得殘留物，得到化合物40b(6.38g，灰色油狀物，產率：29%)。
第二步
將化合物40b(9g，17.1mmol)溶於甲醇(100mL)中，加入濃鹽酸(12M，5.7mL)，反應液升至45℃，攪拌反應1小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸 鈉調反應液pH為8，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系(二氯甲烷和甲醇)純化所得殘留物，得到化合物40c(5.2g，黃色固體，產率：65%)。
第三步
將化合物40c(1.4g,3.16mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱Superchiral S-AS(Chiralway),2cm I.D.×25cm Length,5μm；流動相：CO2/MeOH/DEA=60/40/0.05(v/v/v)，流速：50mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物40(630mg，黃色固體)和化合物41(652mg，黃色固體)。
實施例1
將50mg(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(按專利申請WO2016169421A1(公開日2016.10.27)中的實施例40、41中的方法製備)粗品加入到反應瓶中，再加入乙酸異丙脂(50~100μL)，恆溫25℃攪拌5天，過濾，而後25℃真空乾燥，得到白色至淡黃色粉末。該結晶樣品的X-射線衍射圖譜見第1圖，其DSC譜圖見第2圖，在213.24℃附近有尖銳熔融吸熱峰，將此晶型定義為G晶型，藉由DVS(第3圖和第4圖)檢測確定該晶型為式(I)所示的無水化合物的G晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例2
將20mg(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(按專利申請WO2016169421A1(公開日2016.10.27)中的實施例40、41中的方法製備)粗品加入到反應瓶中，加入二氯甲烷(1.5mL)，室溫攪拌溶解或加熱50℃攪拌溶解，加入反溶劑正庚烷產生沉澱，繼續攪拌析晶，過濾，乾燥得固體。該結晶樣品經XRPD檢測衍射角2θ在6.31、7.30、8.96、10.32、10.95、12.15、14.70、15.15、16.42、17.20、17.82、19.10、19.79、21.18、21.66、22.53、24.22、26.51、27.24、28.83、29.10、31.44、32.07、37.06和40.41附近有特徵峰，確定產物為G晶型。
實施例3
將20mg(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(按專利申請WO2016169421A1(公開日2016.10.27)中的實施例40、41中的方法製備)粗品加入到反應瓶中，再加入四氫呋喃(1.5mL)，室溫攪拌溶解或加熱50℃攪拌溶解，在室溫條件下，緩慢揮發，得到固體。該結晶樣品經XRPD檢測衍 射角2θ在6.30、7.27、8.92、10.26、10.92、12.10、14.67、15.10、16.40、17.14、17.80、19.06、19.66、21.18、21.54、22.84、24.21、26.27、27.21、28.85、29.98、31.40、32.12和39.97附近有特徵峰，確定產物為G晶型。
實施例4
將20mg(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(按專利申請WO2016169421A1(公開日2016.10.27)中製備)粗品加入到反應瓶中，加入的甲基第三丁基醚：甲醇(體積比1：1，50~100μL))混合溶劑，恆溫50℃攪拌5天，過濾，在25℃真空乾燥，得到白色至淡黃色粉末。該結晶樣品經XRPD檢測衍射角2θ在6.38、7.34、8.97、10.31、10.97、12.17、14.75、15.16、16.23、17.15、17.83、19.14、19.68、21.46)、21.62、22.53、24.25、26.32、27.28、28.83、30.05、31.48、32.16和40.02附近有特徵峰，確定產物為G晶型。
實施例5
將50mg(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(按專利申請WO2016169421A1(公開日2016.10.27)中製備)粗品加入到反應瓶中，加入乙腈(50至100μL)，恆溫25℃攪拌5天，過濾，而後25℃真空乾燥，得到白色至淡黃色粉末。該結晶樣品的X-射線衍射圖譜見第5圖，其DSC譜圖見第6圖，在210.54℃附近有尖銳熔融吸熱峰，將此晶型定義為B晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例6
將20mg(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(按專利申請WO2016169421A1(公開日2016.10.27)中製備)粗品加入到反應瓶中，加入二氯甲烷(1.5mL)，25℃下攪拌溶解或加熱至50℃攪拌溶解，在室溫條件下，緩慢揮發，得到固體。該固體樣品經XRPD檢測衍射角2θ在6.02、6.31、7.55、8.85、9.80、11.14、12.16、14.57、16.02、16.60、17.92、18.33、19.15、19.79、21.34、21.62、22.36、24.28、25.53、26.41、27.39、28.90和31.61附近有特徵峰，確定產物為B晶型。
實施例7
稱取20mg實施例3所得的G晶型，置反應瓶中，加入丙二醇甲醚(1mL)，升溫至80℃，保溫10分鐘後，再降至20℃，離心棄上清，析出物於25℃真空乾燥後稱重為12.76mg，產率為63.8%。析出物經XRPD檢測衍射角2θ在6.31、7.30、8.96、10.32、10.95、12.15、14.70、15.15、16.42、17.20、17.82、19.10、19.79、21.18、21.66、22.53、24.22、26.51、27.24、28.83、29.10、31.44、32.07、37.06和40.41附近有特徵峰，確定產物為G晶型。
實施例8
分別稱取10mg實施例3所得的晶型G和實施例6所得晶型B，混勻後置反應瓶中，加入適量正庚烷，25℃打漿5天，另分別取20mg的晶型G和晶型B，分別置反應瓶中，在上述條件下打漿。打漿結束後取出樣品測X-射線衍射圖。結果顯示三個小瓶中得到的均為G晶型，說明在此條件下，B晶型轉換成了G晶型，G晶型是更穩定晶型。
[實驗方案]
以下提供本發明的結晶形產物的示例性試驗方案，以顯示本發明結晶形產物的有利活性或有益技術效果。但是應當理解，下述試驗方案僅僅是對本發明內容的示例，而不是對本發明範圍的限制。本領域技術人員在本說明書的教導下，能夠對本發明的技術方案進行適當的修改或改變，而不背離本發明的精神和範圍。
實驗例1
(1)將實施例2所得的G晶型和按專利申請WO2016169421A1(公開日2016.10.27)中製備的B晶型產物樣品敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天，HPLC和XPRD檢測結果見表1。
試驗結果1：
(2)將G型和B型結晶產物樣品敞口和閉口平攤放置，考察不同溫濕度條件下樣品的穩定性，具體包括40℃-75%RH、60℃-75%RH、80℃。考察取樣時間為7天和14天，HPLC和XRPD檢測結果見表2。
試驗結果2：
試驗結論：由表1和2的穩定性考察結果表明式(I)所示化合物G型和B晶型在光照放置的條件下，G晶型和B晶型的XRPD顯示晶型均未發生轉變、但G晶型純度高於B晶型，因此在光照條件下，G晶型的化學穩定性優於B晶型；在高溫高濕條件下，G晶型和B晶型的XRPD顯示晶型未發生轉變、化學純度變化均較小。
實驗例2
將G晶型與按專利申請WO2016169421A1(公開日2016.10.27)中的實施例40、41中的方法製備的固體(該固體經XRPD檢測確定為C晶型)敞口放置，考察40℃、相對濕度RH 75%條件下的穩定性。考察取樣時間為15天，XRPD檢測結果如說明書附圖所示。
試驗結果：說明書圖式第7圖為G晶型0天的XRPD圖；說明書圖式第8圖為G晶型在40℃、相對濕度RH75%條件下放置15天的XRPD圖；說明書圖式第9圖為C晶型0天的XRPD圖；說明書圖式第10圖為C晶型在40℃、相對濕度RH75%條件下放置15天的XRPD圖。
試驗結論：由說明書圖式第7圖、第8圖、第9圖、第10圖的穩定性考察結果表明式(I)所示化合物的G晶型在40℃、相對濕度RH 75%放置的條件下，XRPD峰型基本未發生變 化，G晶型穩定；C晶型在40℃、相對濕度RH 75%放置的條件下，XRPD峰型發生了改變，部分峰型特徵消失，結晶度降低；由此可見，在40℃、相對濕度RH75%放置的條件下G晶型的物理穩定性優於C晶型。

Claims (10)

  1. 一種式(I)所示化合物的G晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在6.3、7.2、10.4、11.0、12.1、14.6、16.4、18.0、19.2、19.8、22.5、24.2、26.4和28.9處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2，
  2. 如申請專利範圍第1項所述的G晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在6.32、7.24、8.92、10.41、11.03、12.08、14.56、15.13、16.42、17.24、18.00、19.15、19.79、21.21、21.73、22.53、24.18、26.41、27.11、28.90和30.16處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的G晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在6.32、7.24、8.92、10.41、11.03、12.08、14.56、15.13、16.42、17.24、18.00、19.15、19.79、21.21、21.73、22.53、24.18、26.41、27.11、28.90、30.16、31.42、32.70、37.13和40.15處 有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的G晶型，其中，熔點為210℃-215℃。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的G晶型，其中，熔點為210.3℃-213.5℃。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的G晶型，其中，熔點為210.54℃或213.24℃。
  7. 一種製備如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物的G晶型的方法，其特徵在於，該方法選自：(1)方法一，將式(I)所示化合物溶解於適量的溶劑中，析晶，過濾結晶並洗滌，乾燥後即可得到目標G晶型，該溶劑選自酯類溶劑、醚類、腈類、醇類溶劑，該酯類溶劑選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯，該醚類溶劑選自四氫呋喃、丙二醇甲醚或1,4-二噁烷，該腈類溶劑選自乙腈，該醇類溶劑選自異丙醇、乙醇或甲醇；(2)方法二，藉由將式(I)所示化合物溶解於適量的良溶劑中，加入反溶劑，進行析晶，過濾結晶並洗滌，乾燥後即可得到目標G晶型，該良溶劑選自鹵烴類或醚類溶劑，該鹵烴類溶劑選自二氯甲烷，該醚類溶劑選自四氫呋喃或1,4-二噁烷，該反溶劑選自脂肪烴類溶劑，該脂肪烴類溶劑選自正庚烷；或者該良溶劑選自醚類溶劑或醇類溶劑，該醚類溶劑選自丙二醇甲醚，該醇類溶劑選自乙醇、2-丙醇或甲醇，該反溶劑選自純水；(3)方法三，將式(I)所示化合物置於適量的溶劑中， 進行打漿，過濾結晶並洗滌，乾燥後得到目標晶型G，該有機溶劑選自：酯類溶劑、醚類、脂肪烴類、脂環烴類、醇類、芳香烴類、鹵烴類溶劑或混合溶劑，該酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，該醚類溶劑選自丙二醇甲醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷，該脂環烴類溶劑選自環己烷，該脂肪烴類溶劑選自正庚烷，該芳香烴類溶劑選自異丙基苯或二甲苯，該醇類溶劑選自乙醇、2-丙醇或甲醇，該鹵烴類溶劑選自二氯甲烷，該混合溶劑選自醇類與醚類的混合溶劑、兩種不同醇類溶劑的混合溶劑或醇類溶劑與水的混合溶劑。
  8. 一種含有如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的G晶型的醫藥組成物，其特徵在於包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  9. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的式(I)所示化合物的G晶型或如申請專利範圍第8項所述的醫藥組成物，其特徵在於包含一種或多種第二治療活性劑，該第二治療活性劑選自：抗炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞因子拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、生長因子調節劑、免疫調節劑或抗血管過度增殖化合物。
  10. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的式(I)所示化合物的G晶型、如申請專利範圍第8項所述的醫藥組成物或如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成 物的用途，其用在製備治療具有IDO介導的色胺酸代謝途徑病理學特徵的疾病的醫藥，該疾病選自癌症、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、抑鬱症、焦慮症、白內障、心理障礙或愛滋病；該癌症選自乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、IV期黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或非小細胞肺癌。
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