JP2022553833A - エストロゲン受容体調節薬の塩及び形態 - Google Patents
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Abstract
本明細書に記載の化合物Ａの塩及び形態は、エストロゲン受容体α調節薬である。そのような塩及び／又は形態は、乳癌などの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を含む、エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲン受容体α媒介性の疾病又は病態を治療するのに有用となり得る。
Description
（任意の優先権出願を参照することによる組み込み）
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれ、これには、２０１９年１１月４日に出願された米国仮出願第６２／９３０１５３号が含まれる。
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれ、これには、２０１９年１１月４日に出願された米国仮出願第６２／９３０１５３号が含まれる。
（発明の分野）
本出願は、エストロゲン受容体α調節薬である化合物、塩、及び塩形態、並びに、癌などの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を治療するためにそれらを使用する方法に関する。
本出願は、エストロゲン受容体α調節薬である化合物、塩、及び塩形態、並びに、癌などの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を治療するためにそれらを使用する方法に関する。
多くの癌細胞は、エストロゲン受容体（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＲ）を発現し、エストロゲンによって調節される成長特性を有する。ＥＲを標的にする多くの乳癌薬物療法が開発されてきた。多くの場合、薬物は、ＥＲに対して作動作用及び／又は拮抗作用を有する選択的エストロゲン受容体調節薬（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ、ＳＥＲＭ）である。例えば、フルベストラントは、転移性乳癌の治療のために使用される薬物である。それは、ＥＲαに対して拮抗作用を有し、選択的エストロゲン受容体α分解薬（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ ｄｅｇｒａｄｅｒ、ＳＥＲＤ）と見なされる。フルベストラントは、以下の化学構造を有する。
現時点で、米国において乳癌の治療に承認されている唯一のＳＥＲＤが、フルベストラントである。しかしながら、フルベストラントの臨床的有効性は限られ、フルベストラントは、筋肉内注射を介して投与されなければならない。多くの経口投与されるＳＥＲＤ（例えば、ＡＺＤ９４９６、ＲＡＤ１９０１、ＬＳＺ１０２、Ｈ３Ｂ－９５４５、Ｇ１Ｔ４８、Ｄ－０５０２、ＳＨＲ９５４９、ラソフォキシフェン、ＡＲＶ－３７８、ＧＤＣ－９５４５、ＳＡＲ４３９８５９、及びＡＺＤ９８３３）が現在臨床開発中であるが、現時点で、米国において乳癌の治療に承認されている経口ＳＥＲＤはない（上記で参照されたＤｅ Ｓａｖｉ，Ｃ．らの出版物を参照されたい）。したがって、エストロゲンによって調節される成長特性を有する、乳癌などの増殖性疾患の研究及び治療において有用である、耐性良好な経口投与ＳＥＲＤ又はＳＥＲＭの長年にわたる必要性が依然としてある。
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｐａ．、１７３（２０００）
米国薬局方３７ｔｈ ｅｄ．、５０３－５０９（２０１４）
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関し、この薬学的に許容される塩は、化合物Ａの硫酸水素塩である。本明細書に開示される他の実施形態は、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関し、この薬学的に許容される塩は、化合物Ａの硫酸塩である。化合物Ａの１つ以上の塩形態に関連した、本明細書に開示される更なる他の実施形態。いくつかの実施形態では、化合物Ａの薬学的に許容される塩は、結晶質であってよい。いくつかの実施形態では、結晶質の化合物Ａの薬学的に許容される塩は、多形として存在してもよい。
本明細書に開示される更に他の実施形態は、医薬組成物に関し、この医薬組成物は、有効量の１つ以上の塩化合物Ａ、及び／又は化合物Ａの１つ以上の塩形態と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと、を含んでいてよい。
本明細書に開示される更に他の実施形態は、治療方法に関し、この治療方法は、エストロゲン受容体α依存性、及び／又はエストロゲン受容体α媒介性の疾病又は病態の治療を必要とする対象を特定することと、有効量の、１つ以上の塩化合物Ａ、及び／若しくは又は１つ以上の化合物Ａの塩形態、又は、有効量の１つ以上の塩化合物Ａ、及び／若しくは１つ以上の化合物Ａの塩形態を含んでいてよい医薬組成物を、その対象に投与することと、を含んでいてよい。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、乳癌及び婦人科癌から選択され得る。いくつかの実施形態では、疾病又は病態は、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌から選択され得る。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、エストロゲン受容体α依存性、及び／又はエストロゲン受容体α媒介性の疾病又は病態の治療のための使用における、１つ以上の塩化合物Ａ、及び／若しくは又は１つ以上の化合物Ａの塩形態、又は、有効量の１つ以上の塩化合物Ａ、及び／若しくは１つ以上の化合物Ａの塩形態を含んでいてよい医薬組成物の使用に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、エストロゲン受容体α依存性、及び／又はエストロゲン受容体α媒介性の疾病又は病態の治療に使用する薬剤の調製における、１つ以上の塩化合物Ａ、及び／若しくは又は１つ以上の化合物Ａの塩形態、又は、有効量の１つ以上の塩化合物Ａ、及び／若しくは１つ以上の化合物Ａの塩形態を含んでいてよい医薬組成物の使用に関する。
これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
特に明記しない限り、本明細書で使用される「結晶質」及び関連する用語は、物質、成分、生成物、又は形態を説明するために使用される場合、例えば、Ｘ線回折によって判定した際に、その物質、成分、生成物、又は形態が、実質的に結晶質であることを意味する（例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照されたい）。
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「約」及び「およそ」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量、又は重量パーセントに関連して使用される場合、指定した用量、量、又は重量パーセントから得られるものと同等の薬理学的効果を提供するものと、当業者によって認識される用量、量、又は重量パーセントを意味する。いくつかの実施形態では、この文脈で用いられる「約」及び「およそ」という用語は、指定した用量、量、又は重量パーセントの、３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、又は５％以内の用量、量、又は重量パーセントを意図したものである。
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「約」及び「およそ」という用語は、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値又は値の範囲、例えば、特定の温度又は温度範囲（例えば、溶融、脱水、脱溶媒、又はガラス転移温度を記述する温度又は温度範囲）、質量変化（例えば、温度又は湿度の関数としての質量変化）、溶媒又は含水量（例えば、質量又はパーセンテージ）、又はピーク位置（例えば、ＩＲ分光法、ラマン分光法又はＸＲＰＤによる分析におけるピーク位置）に関連して使用されるとき、その値又は値の範囲が、当該固体形態を記述したままで、当業者にとって妥当と見なされる範囲で変化し得ることを示す。結晶形態及び非晶質形態を特徴付けるための手法としては、熱重量分析（ｔｈｅｒｍａｌ ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ、ＴＧＡ）、示差
走査熱量測定（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ、ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、赤外線（ｉｎｆｒａｒｅｄ、ＩＲ）分光法及びラマン分光法などの振動分光法、固体及び溶液核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ、ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法（ｈｏｔ ｓｔａｇｅ ｏｐｔｉｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）、走査型電子顕微鏡法（ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ、ＳＥＭ）、電子線結晶構造解析及び定量分析、粒径分析（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｓｉｓ、ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度研究、並びに溶解研究が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「約」及び「およそ」という用語は、この文脈で用いられる場合、数値又は値の範囲が、記載された値又は値の範囲の３０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、又は０．２５％以内で変化してもよいことを示す。モル比の場合、「約」及び「およそ」は、数値又は値の範囲が、記載された値又は値の範囲の２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、又は０．２５％以内で変化してもよいことを示す。Ｘ線粉末回折パターンのピークの数値は、機械ごとに又は試料ごとに変化し得ることを理解されたい。したがって、示される値は絶対的なものとしてではなく、許容可能な変動性（例えば、±０．２度２θ（°２０）以上）を伴うものと解釈されるべきである。例えば、いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、その特定のＸＲＰＤピークを記述したままで、最大±０．２度２θ変化してもよい。
走査熱量測定（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ、ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、赤外線（ｉｎｆｒａｒｅｄ、ＩＲ）分光法及びラマン分光法などの振動分光法、固体及び溶液核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ、ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法（ｈｏｔ ｓｔａｇｅ ｏｐｔｉｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）、走査型電子顕微鏡法（ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ、ＳＥＭ）、電子線結晶構造解析及び定量分析、粒径分析（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｓｉｓ、ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度研究、並びに溶解研究が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「約」及び「およそ」という用語は、この文脈で用いられる場合、数値又は値の範囲が、記載された値又は値の範囲の３０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、又は０．２５％以内で変化してもよいことを示す。モル比の場合、「約」及び「およそ」は、数値又は値の範囲が、記載された値又は値の範囲の２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、又は０．２５％以内で変化してもよいことを示す。Ｘ線粉末回折パターンのピークの数値は、機械ごとに又は試料ごとに変化し得ることを理解されたい。したがって、示される値は絶対的なものとしてではなく、許容可能な変動性（例えば、±０．２度２θ（°２０）以上）を伴うものと解釈されるべきである。例えば、いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、その特定のＸＲＰＤピークを記述したままで、最大±０．２度２θ変化してもよい。
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「実質的に物理的に純粋」である固体形態は、他の固体形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、実質的に物理的に純粋な結晶形態は、重量基準で、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％未満の１つ以上の他の固体形態を含有する。他の固体形態の検出は、回折分析、熱分析、元素燃焼分析、及び／又は分光分析を含むがこれらに限定されない、当業者にとって明らかな任意の方法によって達成することができる。
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「実質的に化学的に純粋」である固体形態は、他の化学化合物（すなわち、化学的不純物）を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、実質的に化学的に純粋な固体形態は、重量基準で、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％未満の１つ以上の他の化学化合物を含有する。他の化学化合物の検出は、例えば、質量分析、分光分析、熱分析、元素燃焼分析、及び／又はクロマトグラフ分析などの化学分析の方法を含むがこれらに限定されない、当業者にとって明らかな任意の方法によって達成することができる。
本明細書で使用される場合、特に示唆しない限り、他の化学化合物、固体形態、又は組成物を「実質的に含まない」化学化合物、固体形態、又は組成物は、その化合物、固体形態、又は組成物が、いくつかの実施形態では、約５０重量％、４５重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、又は０．０１重量％未満の他の化合物、固体形態、又は組成物を含有することを意味する。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に豊富な化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療的利点をもたらしてもよい。化合物構造中に表される各化学元素は、その元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、プロセスが少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素を含んでもよいことを意味する。
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある
特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
化合物
本明細書で使用される場合、（Ｅ）－３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アクリル酸は以下の構造を有する化合物Ａである：
化合物Ａは、本明細書では「化合物Ａの遊離塩基」とも記載される。化合物Ａの名称と本明細書で提供される化合物Ａの構造とが一致しない場合、本段落における化合物Ａの構造が、化合物Ａとして意図されたものである。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関し、この薬学的に許容される塩は、化合物Ａの硫酸水素塩である。当業者であれば、化合物Ａの硫酸水素塩が、約１分子の化合物Ａにつき、約１分子の硫酸水素イオンを有することを理解するであろう。
本明細書に開示される他の実施形態は、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関し、この薬学的に許容される塩は、化合物Ａの硫酸塩である。当業者であれば、化合物Ａの硫酸塩が、約２分子の化合物Ａにつき、約１分子の硫酸イオンを有することを理解するであろう。更に、当業者であれば、化合物Ａの硫酸水素塩及び硫酸塩において、化合物Ａの窒素原子のうちの１つ以上がプロトン化されていてよいことを理解するであろう。
本明細書に開示される更に他の実施形態は、化合物Ａの薬学的に許容される塩形態に関し、この薬学的に許容される塩形態は、化合物Ａの硫酸水素（ＨＳＯ４
－）塩と、化合物Ａの硫酸（ＳＯ４
２－）塩を含んでいてよい。
本明細書に開示される更に他の実施形態は、化合物Ａの硫酸水素塩と、化合物Ａの硫酸塩から本質的になる、化合物Ａの薬学的に許容される塩形態に関する。
様々な量の化合物Ａの硫酸水素塩と化合物Ａの硫酸塩が、本明細書に記載の薬学的に許容される塩形態（例えば、形態Ａ及び／又は形態Ｃ）に含まれてよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの硫酸水素塩の量と化合物Ａの硫酸塩の量を合わせると、本明細書に記載の薬学的に許容される塩形態（形態Ａ及び／又は形態Ｃなど）の８５％以上となってもよい。他の実施形態では、化合物Ａの硫酸水素塩の量と化合物Ａの硫酸塩の量を合わせると、本明細書に記載の薬学的に許容される塩形態（形態Ａ及び／又は形態Ｃなど）の９０
％以上となってもよい。更に他の実施形態では、化合物Ａの硫酸水素塩の量と化合物Ａの硫酸塩の量を合わせると、本明細書に記載の薬学的に許容される塩形態（形態Ａ及び／又は形態Ｃなど）の９５％以上となってもよい。更に他の実施形態では、化合物Ａの硫酸水素塩の量と化合物Ａの硫酸塩の量を合わせると、本明細書に記載の薬学的に許容される塩形態（形態Ａ及び／又は形態Ｃなど）の９８％以上となってもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの硫酸水素塩の量と化合物Ａの硫酸塩の量を合わせると、本明細書に記載の薬学的に許容される塩形態（形態Ａ及び／又は形態Ｃなど）の１００％となってもよい。
％以上となってもよい。更に他の実施形態では、化合物Ａの硫酸水素塩の量と化合物Ａの硫酸塩の量を合わせると、本明細書に記載の薬学的に許容される塩形態（形態Ａ及び／又は形態Ｃなど）の９５％以上となってもよい。更に他の実施形態では、化合物Ａの硫酸水素塩の量と化合物Ａの硫酸塩の量を合わせると、本明細書に記載の薬学的に許容される塩形態（形態Ａ及び／又は形態Ｃなど）の９８％以上となってもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの硫酸水素塩の量と化合物Ａの硫酸塩の量を合わせると、本明細書に記載の薬学的に許容される塩形態（形態Ａ及び／又は形態Ｃなど）の１００％となってもよい。
化合物Ａの様々な塩形態を得ることができる。いくつかの実施形態では、塩形態は、形態Ａであってもよい。他の実施形態では、塩形態は、形態Ｃであってもよい。本明細書に記載の塩形態は、化合物Ａの硫酸水素塩、及び／又は化合物Ａの硫酸塩を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の塩形態は、化合物Ａの遊離塩基を更に含んでいてもよい。
化合物Ａの塩形態では、様々な量の化合物Ａの硫酸水素塩が存在してよい。例えば、本明細書に記載の塩形態（形態Ａ及び形態Ｃなど）で存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９０％～１００％の範囲内であってよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の塩形態で存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９５％～約１００％の範囲内であってもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の塩形態で存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９８％～約１００％の範囲内であってもよい。更に他の実施形態では、本明細書に記載の塩形態で存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９５％～約９８％の範囲内であってもよい。本明細書に記載の塩形態の１００％未満が、化合物Ａの硫酸水素塩である場合、以下から選択される成分のうちの１つ以上が、塩形態（形態Ａ及び形態Ｃなど）中に存在してもよい。（１）化合物Ａの硫酸塩、（２）化合物Ａの遊離塩基、（３）化合物Ａの硫酸水素塩の分解、化合物Ａの硫酸塩の分解、及び／又は化合物Ａの遊離塩基の分解により生じた化合物、並びに（４）化合物Ａの硫酸水素塩の合成、及び／又は化合物Ａの遊離塩基の合成由来の不純物。
いくつかの実施形態では、形態Ａ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９０％～約９８％の範囲内であってよい。他の実施形態では、形態Ａ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９５％～約１００％の範囲内であってもよい。更に他の実施形態では、形態Ａ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９８％～約１００％の範囲内であってもよい。更に他の実施形態では、形態Ａ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９５％～約９８％の範囲内であってもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、９０％以上であってもよい。他の実施形態では、形態Ａ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、９５％以上であってもよい。更に他の実施形態では、形態Ａ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、９８％以上であってもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９０％～約１００％の範囲内であってよい。他の実施形態では、形態Ｃ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９５％～約１００％の範囲内であってもよい。更に他の実施形態では、形態Ｃ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９８％～約１００％の範囲内であってもよい。更に他の実施形態では、形態Ｃ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９５％～約９８％の範囲内であってもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、９０％以上であってもよい。他の実施形態では、形態Ｃ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、９５％以上であってもよい。更に他の実施形態では、形態Ｃ中に存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、９８％以上であってもよい。
化合物Ａの硫酸水素イオンに対する比は、様々であってよい。また、化合物Ａの硫酸イ
オンに対する比は、様々であってよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの硫酸水素イオンに対する比（化合物Ａ：硫酸水素イオン）は、約１．３：約１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの硫酸水素イオンに対する比（化合物Ａ：硫酸水素イオン）は、約１．２：約１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの硫酸水素イオンに対する比（化合物Ａ：硫酸水素イオン）は、約１．１：約１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの硫酸水素イオンに対する比（化合物Ａ：硫酸水素イオン）は、約１：約１であってもよい。他の実施形態では、化合物Ａの硫酸イオンに対する比（化合物Ａ：硫酸イオン）は、約２：約１であってもよい。
オンに対する比は、様々であってよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの硫酸水素イオンに対する比（化合物Ａ：硫酸水素イオン）は、約１．３：約１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの硫酸水素イオンに対する比（化合物Ａ：硫酸水素イオン）は、約１．２：約１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの硫酸水素イオンに対する比（化合物Ａ：硫酸水素イオン）は、約１．１：約１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの硫酸水素イオンに対する比（化合物Ａ：硫酸水素イオン）は、約１：約１であってもよい。他の実施形態では、化合物Ａの硫酸イオンに対する比（化合物Ａ：硫酸イオン）は、約２：約１であってもよい。
本明細書に記載されるように、化合物Ａは、形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、及び非晶質を含む、様々な塩形態として存在し得る。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、形態Ａ及び形態Ｃの混合物を含む。本明細書に記載の他の実施形態は、形態Ａと非晶質との混合物を含む。他の実施形態は、形態Ａ、形態Ｃ、及び非晶質の混合物を含む。いくつかの実施形態は、少なくとも形態Ａと、任意選択的な形態Ｃ及び／又は非晶質と、を含む混合物を含む。
混合物中にあり得る形態Ａの量は、様々であってよい。いくつかの実施形態では、混合物中の形態Ａの量は、混合物中の化合物Ａの総量に基づいて９５％超であってよい。いくつかの実施形態では、混合物中の形態Ａの量は、混合物中の化合物Ａの総量に基づいて８５％超であってもよい。いくつかの実施形態では、混合物中の形態Ａの量は、混合物中の化合物Ａの総量に基づいて、約９９％～約８０％の範囲内であってもよい。
本明細書に記載の固体形態を特徴付けるために、様々な方法を使用することができる。例えば、Ｘ線回折、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＩＲ、ＴＧＩＲ、１Ｈ ＮＭＲ、及び１３Ｃ ＮＭＲ。いくつかの実施形態では、形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約９．４度２θ～約９．７度２θの範囲内のピーク、約１０．２度２θ～約１０．５度２θの範囲内のピーク、及び約１０．９度２θ～約１１．２度２θの範囲内のピークから選択されてよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約４．７度２θ～約５．０度２θの範囲内のピーク、約９．４度２θ～約９．７度２θの範囲内のピーク、約１０．２度２θ～約１０．５度２θの範囲内のピーク、約１０．９度２θ～約１１．２度２θの範囲内のピーク、約１４．７度２θ～約１５．０度２θの範囲内のピーク、約１６．９度２θ～約１７．２度２θの範囲内のピーク、約１９．６度２θ～約１９．９度２θの範囲内のピーク、及び約２０．９度２θ～約２１．１度２θの範囲内のピークから選択される。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約９．５６度２θ±０．２度２θ、約１０．３３度２θ±０．２度２θ、及び約１１．００度２θ±０．２度２θから選択されてよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約４．８３度２θ±０．２度２θ、約９．５６度２θ±０．２度２θ、約１０．３３度２θ±０．２度２θ、約１１．００度２θ±０．２度２θ、約１４．８７度２θ±０．２度２θ、約１７．０５度２θ±０．２度２θ、約１９．７８度２θ±０．２度２θ、及び約２１．００度２θ±０．２度２θから選択される。いくつかの実施形態では、形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約４．８３度２θ±０．２度２θ、約６．４９度２θ±０．２度２θ、約７．３６度２θ±０．２度２θ、約９．５６度２θ±０．２度２θ、約１０．３３度２θ±０．２度２θ、約１１．００度２θ±０．２度２θ、約１１．４１度２θ±０．２度２θ、約１３．０６度２θ±０．２度２θ、約１３．７９度２θ±０．２度２θ、約１４．８７度２θ±０．２度２θ、約１５．５１
度２θ±０．２度２θ、約１５．８９度２θ±０．２度２θ、約１６．６２度２θ±０．２度２θ、約１７．０５度２θ±０．２度２θ、約１７．６６度２θ±０．２度２θ、約１８．６８度２θ±０．２度２θ、約１９．７８度２θ±０．２度２θ、約２０．２１度２θ±０．２度２θ、約２１．００度２θ±０．２度２θ、約２１．９１度２θ±０．２度２θ、約２２．９１度２θ±０．２度２θ、約２３．８４度２θ±０．２度２θ、約２４．８５度２θ±０．２度２θ、約２７．３４度２θ±０．２度２θ、及び約２８．８３度２θ±０．２度２θから選択される。
度２θ±０．２度２θ、約１５．８９度２θ±０．２度２θ、約１６．６２度２θ±０．２度２θ、約１７．０５度２θ±０．２度２θ、約１７．６６度２θ±０．２度２θ、約１８．６８度２θ±０．２度２θ、約１９．７８度２θ±０．２度２θ、約２０．２１度２θ±０．２度２θ、約２１．００度２θ±０．２度２θ、約２１．９１度２θ±０．２度２θ、約２２．９１度２θ±０．２度２θ、約２３．８４度２θ±０．２度２θ、約２４．８５度２θ±０．２度２θ、約２７．３４度２θ±０．２度２θ、及び約２８．８３度２θ±０．２度２θから選択される。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約９．６度２θ±０．２度２θ、約１０．３度２θ±０．２度２θ、及び約１１．０度２θ±０．２度２θから選択されてよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約４．８度２θ±０．２度２θ、約９．６度２θ±０．２度２θ、約１０．３度２θ±０．２度２θ、約１１．０度２θ±０．２度２θ、約１４．９度２θ±０．２度２θ、約１７．１度２θ±０．２度２θ、約１９．８度２θ±０．２度２θ、及び約２１．０度２θ±０．２度２θから選択される。いくつかの実施形態では、形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約４．８度２θ±０．２度２θ、約６．５度２θ±０．２度２θ、約７．４度２θ±０．２度２θ、約９．６度２θ±０．２度２θ、約１０．３度２θ±０．２度２θ、約１１．０度２θ±０．２度２θ、約１１．４度２θ±０．２度２θ、約１３．１度２θ±０．２度２θ、約１３．８度２θ±０．２度２θ、約１４．９度２θ±０．２度２θ、約１５．５度２θ±０．２度２θ、約１５．９度２θ±０．２度２θ、約１６．６度２θ±０．２度２θ、約１７．１度２θ±０．２度２θ、約１７．７度２θ±０．２度２θ、約１８．７度２θ±０．２度２θ、約１９．８度２θ±０．２度２θ、約２０．２度２θ±０．２度２θ、約２１．０度２θ±０．２度２θ、約２１．９度２θ±０．２度２θ、約２２．９度２θ±０．２度２θ、約２３．８度２θ±０．２度２θ、約２４．９度２θ±０．２度２θ、約２７．３度２θ±０．２度２θ、及び約２８．８度２θ±０．２度２θから選択される。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。本明細書で提供される全てのＸＲＰＤパターンは、度２シータ（２θ）のスケールで測定されている。Ｘ線粉末回折パターンのピークの数値は、機械ごとに又は試料ごとに変化し得ることを理解されたい。したがって、示される値は絶対的なものとしてではなく、許容可能な変動性（例えば、±０．２度２シータ（°２θ）以上）を伴うものと解釈されるべきである。例えば、いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、その特定のＸＲＰＤピークを記述したままで、最大±０．２度２θ変化してもよい。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、以下から選択される、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよい。
形態Ａはまた、ＤＳＣによって特徴付けられてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、図２のＤＳＣサーモグラムを特徴としてもよい。いくつかの実施形態は、図２に示される代表的な示差走査熱量測定サーモグラムに対応する示差走査熱量測定サーモグラムを有する、化合物Ａの結晶質硫酸水素塩であってもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約１８５．１℃での発熱を特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約１８５℃での発熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約１８０℃での発熱開始を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴としてもよい。
形態Ａはまた、熱重量分析サーモグラムによって特徴付けられてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、図３４のＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約３０℃から約１５０℃に加熱されたときに約３．５４％の重量減少パーセントを有してよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約３０℃から約１５０℃に加熱されたときに約３．５％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約３０℃から約１５０℃に加熱されたときに約２．７５％～約３．７５％の範囲内の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約２５℃から約１５０℃に加熱されたときに約１．３％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約２５℃から約１５０℃に加熱されたときに約０．９％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、図３２Ａに示されるＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、図３２Ｂに示されるＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、図３４に示されるＴＧＡサーモグラムのうちの少なくとも１つを特徴としてもよい。
いくつかの実施形態では、以前に１００℃に加熱されたことのある形態Ａは、約２６℃から約１５０℃に加熱すると、約１．３％の重量減少を有する。いくつかの実施形態では
、以前に１５０℃に加熱されたことのある形態Ａは、約２５℃から約１５０℃に加熱すると、約０．８％の重量減少を有する。
、以前に１５０℃に加熱されたことのある形態Ａは、約２５℃から約１５０℃に加熱すると、約０．８％の重量減少を有する。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける１つ以上のピーク、及び／又は１つ以上のピークの多重線（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ ｏｆ ｐｅａｋｓ）を特徴としてもよく、この１つ以上のピーク、及び／又は１つ以上のピークの多重線は、７．６９ｐｐｍ～７．６１ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、７．５６ｐｐｍ～７．５２ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、７．５２ｐｐｍ～７．４４ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、７．３３ｐｐｍ～７．２８ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、７．１９ｐｐｍ～７．１４ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、７．１２ｐｐｍ～７．０７ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、６．７０ｐｐｍ～６．６５ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、６．２１ｐｐｍ～６．１４ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、４．３９ｐｐｍ～４．２６ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、３．５３ｐｐｍ～３．４０ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、３．１９ｐｐｍ～２．９９ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、２．７７ｐｐｍ～２．６１ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、２．３８ｐｐｍ～１．９７ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、及び１．７７ｐｐｍ～１．５１ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線から選択されてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける１つ以上のピーク、又は１つ以上の多重線若しくはピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピーク、又は１つ以上の多重線は、約７．６５ｐｐｍにおけるピーク又は多重線、約７．５４ｐｐｍにおけるピーク又は多重線、約７．４８ｐｐｍにおけるピーク又は多重線、約７．３１ｐｐｍにおけるピーク又は多重線、約７．１７ｐｐｍにおけるピーク又は多重線、約７．０９ｐｐｍにおけるピーク又は多重線、約６．６７ｐｐｍにおけるピーク又は多重線、約６．１８ｐｐｍにおけるピーク又は多重線、約４．３２ｐｐｍにおけるピーク又は多重線、約３．４７ｐｐｍにおけるピーク又は多重線、約３．０７ｐｐｍにおけるピーク又は多重線、約２．６９ｐｐｍにおけるピーク又は多重線、約２．２６ｐｐｍにおけるピーク又は多重線、及び約１．６４ｐｐｍにおけるピーク又は多重線から選択される。いくつかの実施形態では、形態Ａは、図３の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有してもよい。いくつかの実施形態では、この段落のものを含め、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重溶媒をＣＤ３ＯＤとして得られたものであってよい。本明細書で使用される場合、「多重線」は、特に示されない限り、当業者によって理解されるような多重線、三重線及び二重線を指す。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける１つ以上のピーク、及び／又は１つ以上のピークの多重線を特徴としてもよく、この１つ以上のピーク、及び／又は１つ以上のピークの多重線は、１０．７６ｐｐｍ～１０．６８ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、７．７７ｐｐｍ～７．４９ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、７．４９ｐｐｍ～７．４１ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、７．１４ｐｐｍ～６．９２ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、６．７８ｐｐｍ～６．７０ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、５．６３ｐｐｍ～５．５５ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、３．１５ｐｐｍ～３．０７ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、２．７９ｐｐｍ～２．５８ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、２．００ｐｐｍ～１．４９ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、及び１．２８ｐｐｍ～１．２０ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線から選択されてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ａは、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）のピークを除いた図４の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有してもよい。いくつかの実施形態では、この段落のものを含め、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重溶媒をＤＭＳＯ－ｄ６として得られたものであってよい。
いくつかの実施形態では、形態Ａは、以下から選択される、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける１つ以上のピーク、及び／又は１つ以上の多重線を特徴としてよい。
ここで、形態Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤ３ＯＤ中で得られたものである。
他の実施形態では、形態Ａは、以下から選択される、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける１つ以上のピーク、及び／又は１つ以上の多重線を特徴としてもよい。
ここで、形態Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ－ｄ６中で得られたものである。
本明細書に記載されるように、化合物Ａの硫酸水素塩形態Ｂは、化合物ＡとＨ２ＳＯ４を、アセトニトリル：ｎ－ヘプタン（約１：約３、ｖ／ｖ）中で、約５℃にておよそ４日間、スラリー化することによって得ることができる。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約５．６度２θ±０．２度２θ、約１０．０度２θ±０．２度２θ、及び１０．２度２θ±０．２度２θでのＸＲＰＤピークを有してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、図４０に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。
形態Ｃも、本明細書に記載されるものなどの様々な方法で特徴付けられてよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約９．０度２θ～約９．３度２θの範囲内のピーク、約９．８度２θ～約１０．１度２θの範囲内のピーク、及び約１４．１ ２θ度～約１４．４度２θの範囲内のピークから選択されてよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上
のピークは、約４．４度２θ～約４．７度２θの範囲内のピーク、約７．２度２θ～約７．５度２θの範囲内のピーク、約９．０度２θ～約９．３度２θの範囲内のピーク、約９．８度２θ～約１０．１度２θの範囲内のピーク、約１０．２度２θ～約１０．５度２θの範囲内のピーク、約１１．４度２θ～約１１．７度２θの範囲内のピーク、約１３．５度２θ～約１３．８度２θの範囲内のピーク、約１４．１度２θ～約１４．４度２θの範囲内のピーク、約１７．７度２θ～約１８．０度２θの範囲内のピーク、約１８．１度２θ～約１８．４度２θの範囲内のピーク、約１９．７度２θ～約２０．０度２θの範囲内のピーク、約２０．５度２θ～約２０．８度２θの範囲内のピーク、及び約２２．２度２θ～約２２．５度２θの範囲内のピークから選択される。
のピークは、約４．４度２θ～約４．７度２θの範囲内のピーク、約７．２度２θ～約７．５度２θの範囲内のピーク、約９．０度２θ～約９．３度２θの範囲内のピーク、約９．８度２θ～約１０．１度２θの範囲内のピーク、約１０．２度２θ～約１０．５度２θの範囲内のピーク、約１１．４度２θ～約１１．７度２θの範囲内のピーク、約１３．５度２θ～約１３．８度２θの範囲内のピーク、約１４．１度２θ～約１４．４度２θの範囲内のピーク、約１７．７度２θ～約１８．０度２θの範囲内のピーク、約１８．１度２θ～約１８．４度２θの範囲内のピーク、約１９．７度２θ～約２０．０度２θの範囲内のピーク、約２０．５度２θ～約２０．８度２θの範囲内のピーク、及び約２２．２度２θ～約２２．５度２θの範囲内のピークから選択される。
いくつかの実施形態では、形態Ｃは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約４．６度２θ±０．２度２θ、約７．３度２θ±０．２度２θ、約９．１度２θ±０．２度２θ、約１０．０度２θ±０．２度２θ、約１０．４度２θ±０．２度２θ、約１３．７度２θ±０．２度２θ、約１４．２度２θ±０．２度２θ、約１７．９度２θ±０．２度２θ、及び約２２．４度２θ±０．２度２θから選択されてよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約９．１度２θ±０．２度２θ、約１０．０度２θ±０．２度２θ、約１０．４度２θ±０．２度２θ、約１４．２度２θ±０．２度２θ、及び約１７．９度２θ±０．２度２θから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、形態Ｃは、図５に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、以下から選択される、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよい。
いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約１８２．３℃での発熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、図６Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有してもよい。いくつかの実施形態では、図６Ａに示される代表的な示差走査熱量測定サーモグラムに対応する示差走査熱量測定サーモグラムを有し得る、化合物Ａの結晶質硫酸水素塩が提供される。他の実施形態では、化合物Ａの結晶質硫酸水素塩などの形態Ｃは、図６Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約１８２℃での発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約１７６℃での吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約３０℃から約１５０℃に加熱されたときに約２．８％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、図６Ｂに示されるＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。
また、形態Ｃは、１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける１つ以上のピーク、及び／又は１つ以上のピークの多重線を特徴としてもよく、この１つ以上のピーク、及び／又は１つ以上のピークの多重線は、１０．７４ｐｐｍ～１０．６６ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、７．７７ｐｐｍ～７．４９ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、７．４９ｐｐｍ～７．４１ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、７．２６ｐｐｍ～７．１８ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、７．１６ｐｐｍ～６．９２ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、６．７７ｐｐｍ～６．６９ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、５．６３ｐｐｍ～５．５５ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、３．１６ｐｐｍ～３．０８ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、２．７９ｐｐｍ～２．５８ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、２．００ｐｐｍ～１．４９ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線、及び１．２８ｐｐｍ～１．２０ｐｐｍの範囲内のピーク又は多重線から選択されてよい。いくつかの実施形態では、この段落のものを含め、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重溶媒をＤＭＳＯ－ｄ６として得られたものであってよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、１，４－ジオキサン及びメチルターシャリーブチルエーテル（ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔｉａｒｙ ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ、ＭＴＢＥ）のピークを除いた図７の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、以下から選択される、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける１つ以上のピークを特徴としてもよい。
ここで、形態Ｃの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ－ｄ６中で得られたものである。
化合物Ａの様々な他の薬学的に許容される塩形態を得ることができる。化合物Ａの更なる薬学的に許容される塩形態として、以下に限定するわけではないが、形態Ｂ、形態Ｄ、
及び形態Ｅが挙げられる。形態Ｂ、形態Ｄ及び形態Ｅ中には、様々な量の化合物Ａの硫酸水素塩及び化合物Ａの硫酸塩が含まれてよい。本明細書で例として記載されるように、本明細書に記載の塩形態（形態Ｂ、形態Ｄ、及び形態Ｅなど）において存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９０％～１００％の範囲内であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの薬学的に許容される塩形態は、形態Ｄであってもよい。化合物Ａの形態Ｄは、図８に示すようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。
及び形態Ｅが挙げられる。形態Ｂ、形態Ｄ及び形態Ｅ中には、様々な量の化合物Ａの硫酸水素塩及び化合物Ａの硫酸塩が含まれてよい。本明細書で例として記載されるように、本明細書に記載の塩形態（形態Ｂ、形態Ｄ、及び形態Ｅなど）において存在し得る化合物Ａの硫酸水素塩の量は、約９０％～１００％の範囲内であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの薬学的に許容される塩形態は、形態Ｄであってもよい。化合物Ａの形態Ｄは、図８に示すようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。
いくつかの実施形態では、形態Ｄは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約４．４度２θ～約４．８度２θの範囲内のピーク、約６．２度２θ～約６．６度２θの範囲内のピーク、約９．３度２θ～約９．７度２θの範囲内のピーク、約９．８度２θ～約１０．２度２θの範囲内のピーク、約１０．５度２θ～約１０．９度２θの範囲内のピーク、約１４．１度２θ～約１４．５度２θの範囲内のピーク、約１９．０度２θ～約１９．４度２θの範囲内のピーク、及び約２３．２度２θ～約２３．６度２θの範囲内のピークから選択されてよい。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約６．２度２θ～約６．６度２θの範囲内のピークからの範囲内のピーク、約９．３度２θ～約９．７度２θの範囲内のピーク、及び約９．８度２θ～約１０．２度２θの範囲内のピークから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、形態Ｄは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約４．６度２θ±０．２度２θ、約６．４度２θ±０．２度２θ、約９．５度２θ±０．２度２θ、約１０．０度２θ±０．２度２θ、約１０．７度２θ±０．２度２θ、約１４．３度２θ±０．２度２θ、約１９．２度２θ±０．２度２θ、及び約２３．４度２θ±０．２度２θから選択されてよい。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約６．４度２θ±０．２度２θ、約９．５度２θ±０．２度２θ、及び約１０．０度２θ±０．２度２θから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、形態Ｄは、以下から選択される、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよい。
いくつかの実施形態では、形態Ｄは、図９の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有してもよい。形態Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、約４９℃での吸熱であってもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、約１９５℃での発熱を有する。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、約３４℃から約１５０℃に加熱されたときに約３．５％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、図９に
示されるＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。
示されるＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物Ａの薬学的に許容される塩形態は、形態Ｅであってもよい。形態ＥのＸ線粉末回折パターンを図１０に提供する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約４．２度２θ～約４．６度２θの範囲内のピーク、約７．９度２θ～約８．３度２θの範囲内のピーク、約８．５度２θ～約８．９度２θの範囲内のピーク、約９．７度２θ～約１０．１度２θの範囲内のピーク、約１１．７度２θ～約１２．１度２θの範囲内のピーク、約１３．７度２θ～約１４．１度２θの範囲内のピーク、約１７．３度２θ～約１７．７度２θの範囲内のピーク、約１９．７度２θ～約２０．１度２θの範囲内のピーク、及び約２１．７度２θ～約２２．１度２θの範囲内のピークから選択されてよい。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約４．２度２θ～約４．６度２θの範囲内のピーク、約８．５度２θ～約８．９度２θの範囲内のピーク、約９．７度２θ～約１０．１度２θの範囲内のピーク、及び約１１．７度２θ～約１２．１度２θの範囲内のピークから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、形態Ｅは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約４．４度２θ±０．２度２θ、約８．１度２θ±０．２度２θ、約８．７度２θ±０．２度２θ、約９．９度２θ±０．２度２θ、約１１．９度２θ±０．２度２θ、約１３．９度２θ±０．２度２θ、約１７．５度２θ±０．２度２θ、約１９．９度２θ±０．２度２θ、及び約２１．９度２θ±０．２度２θから選択されてよい。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約４．４度２θ±０．２度２θ、約８．７度２θ±０．２度２θ、約９．９度２θ±０．２度２θ、及び約１１．９度２θ±０．２度２θから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、形態Ｅは、図１０に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、以下から選択される、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよい。
図１１に示すように、形態Ｅは、約１７８℃での発熱を含み得る示差走査熱量測定サーモグラムを特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、図１１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約３４℃から約１５０℃に加熱されたときに約３．５％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、図１１に示されるＴＧＡサーモグラムを特徴と
してもよい。
してもよい。
化合物Ａの様々な塩を得ることができる。例えば、ＨＣｌ塩、クエン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、コリン塩、及びシュウ酸塩を得ることができる。
本明細書に記載されるように、化合物ＡのＨＣｌ塩を得ることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のＨＣｌ塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約５．３度２θ～約５．７度２θの範囲内のピーク、約８．２度２θ～約８．６度２θの範囲内のピーク、約８．８度２θ～約９．２度２θの範囲内のピーク、約９．８度２θ～約１０．２度２θの範囲内のピーク、約１０．１度２θ～約１０．５度２θの範囲内のピーク、約１３．２度２θ～約１３．６度２θの範囲内のピーク、約１４．２度２θ～約１４．６度２θの範囲内のピーク、約１５．０度２θ～約１５．４度２θの範囲内のピーク、約１７．０度２θ～約１７．４度２θの範囲内のピーク、約１８．５度２θ～約１８．９度２θの範囲内のピーク、約１９．７度２θ～約２０．１度２θの範囲内のピーク、約２３．５度２θ～約２３．９度２θの範囲内のピーク、約２６．４度２θ～約２６．８度２θの範囲内のピーク、及び約２７．０度２θ～約２７．４度２θの範囲内のピークから選択されてよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のＨＣｌ塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約５．３度２θ～約５．７度２θの範囲内のピーク、約８．２度２θ～約８．６度２θの範囲内のピーク、約８．８度２θ～約９．２度２θの範囲内のピーク、約９．８度２θ～約１０．２度２θの範囲内のピーク、約１０．１度２θ～約１０．５度２θの範囲内のピーク、及び約１５．０度２θ～約１５．４度２θの範囲内のピークから選択されてよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第２のＨＣｌ塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約５．３度２θ～約５．７度２θの範囲内のピーク、約８．８度２θ～約９．２度２θの範囲内のピーク、約１０．８度２θ～約１１．２度２θの範囲内のピーク、及び約１７．０度２θ～約１７．４度２θの範囲内のピークから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のＨＣｌ塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約５．５度２θ±０．２度２θ、約８．４度２θ±０．２度２θ、約９．０度２θ±０．２度２θ、約１０．０度２θ±０．２度２θ、約１０．３度２θ±０．２度２θ、約１３．４度２θ±０．２度２θ、約１４．４度２θ±０．２度２θ、約１５．２度２θ±０．２度２θ、約１７．２度２θ±０．２度２θ、約１８．７度２θ±０．２度２θ、約１９．９度２θ±０．２度２θ、約２３．７度２θ±０．２度２θ、約２６．６度２θ±０．２度２θ、及び約２７．２度２θ±０．２度２θから選択されてよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のＨＣｌ塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約５．５度２θ±０．２度２θ、約８．４度２θ±０．２度２θ、約９．０度２θ±０．２度２θ、約１０．０度２θ±０．２度２θ、約１０．３度２θ±０．２度２θ、及び約１５．２度２θ±０．２度２θから選択されてよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第２のＨＣｌ塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約５．５度２θ±０．２度２θ、約９．０度２θ±０．２度２θ、約１１．０度２θ±０．２度２θ、及び約１７．２度２θ±０．２度２θから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のＨＣｌ塩は、以下から選択される、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよい。
他の実施形態では、化合物Ａの第２のＨＣｌ塩は、以下から選択される、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のＨＣｌ塩は、図１３に示すようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第２のＨＣｌ塩は、図１４に示すようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のＨＣｌ塩は、図１６の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のＨＣｌ塩は、約３０℃から約１５０℃に加熱されたときに約７．１％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のＨＣｌ塩は、約１５０℃から約２００℃に加熱されたときに約７．８％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のＨＣｌ塩は、図１６に示されるＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。
得ることができる化合物Ａの別の塩は、クエン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物Ａのクエン酸塩は、図１７に示すようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのクエン酸塩は、図１８の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのクエン酸塩は、約３
１℃から約１５０℃に加熱されたときに約３．５％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのクエン酸塩は、図１８に示されるＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。
１℃から約１５０℃に加熱されたときに約３．５％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのクエン酸塩は、図１８に示されるＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。
本明細書に記載されるように、化合物Ａのメシル酸塩を得ることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のメシル酸塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約５．０度２θ～約５．４度２θの範囲内のピーク、約８．４度２θ～約８．８度２θの範囲内のピーク、約９．４度２θ～約９．８度２θの範囲内のピーク、約１０．３度２θ～約１０．７度２θの範囲内のピーク、及び約１２．９度２θ～約１３．３度２θの範囲内のピークから選択されてよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のメシル酸塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約５．０度２θ～約５．４度２θの範囲内のピーク、約９．４度２θ～約９．８度２θの範囲内のピーク、及び約１０．３度２θ～約１０．７度２θの範囲内のピークから選択されてよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第２のメシル酸塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約８．５度２θ～約８．９度２θの範囲内のピーク、約１２．７度２θ～約１３．１度２θの範囲内のピーク、及び約１８．８度２θ～約１９．２度２θの範囲内のピークから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のメシル酸塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約５．２度２θ±０．２度２θ、約８．６度２θ±０．２度２θ、約９．６度２θ±０．２度２θ、約１０．５度２θ±０．２度２θ、及び約１３．１度２θ±０．２度２θから選択されてよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のメシル酸塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約５．２度２θ±０．２度２θ、約９．６度２θ±０．２度２θ、及び約１０．５度２θ±０．２度２θから選択されてよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第２のメシル酸塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約８．７度２θ±０．２度２θ、約１２．９度２θ±０．２度２θ、及び約１９．０度２θ±０．２度２θから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のメシル酸塩は、以下から選択される、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよい。
他の実施形態では、化合物Ａの第２のメシル酸塩は、以下から選択される、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のメシル酸塩は、図１９に示すようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第２のメシル酸塩は、図２０に示すようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。メシル酸塩は、示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられてもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のメシル酸塩は、図２２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第２のメシル酸塩は、図２３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のメシル酸塩は、約３１℃から約１５０℃に加熱されたときに約３．２％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第２のメシル酸塩は、約３１℃から約１５０℃に加熱されたときに約２．５％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第１のメシル酸塩は、図２２に示されるＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの第２のメシル酸塩は、図２３に示されるＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。
化合物Ａのベシル酸塩を得ることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａのベシル酸塩は、図２４に示すようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのベシル酸塩は、図２５の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのベシル酸塩は、約３１℃から約１７０℃に加熱されたときに約６．３％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのベシル酸塩は、図２５に示されるＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。
化合物Ａのコリン塩を得ることもできる。いくつかの実施形態では、化合物Ａのコリン塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約７．１度２θ～約７．５度２θの範囲内のピーク、約７．７度２θ～約８．１度２θの範囲内のピーク、約８．４度２θ～約８．８度２θの範囲内のピーク、約１０．２度２θ～約１０．６度２θの範囲内のピーク、約１１．１度２θ～約１１．５度２θの範囲内のピーク、約１１．９度２θ～約１２．３度２θの範囲内のピーク、約１３．９度２θ～約１４．３度２θの範囲内のピーク、約１４．５度２θ～約１４．９度２θの範囲内のピーク、約１５．２度２θ～約１５．６度２θの範囲内のピーク、約１６．９度２θ～約１７．３度２θの範囲内のピーク、約１８．３度２θ～約１８．７度２θの範囲内のピーク、約１９．５度２θ～約１９．９度２θの範囲内のピーク、約２０．２度２
θ～約２０．６度２θの範囲内のピーク、約２２．３度２θ～約２２．７度２θの範囲内のピーク、及び約２４．２度２θ～約２４．６度２θの範囲内のピークから選択されてよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのコリン塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約７．１度２θ～約７．５度２θの範囲内のピーク、約１１．９度２θ～約１２．３度２θの範囲内のピーク、約１５．２度２θ～約１５．６度２θの範囲内のピーク、及び約１９．５度２θ～約１９．９度２θの範囲内のピークから選択されてよい。
θ～約２０．６度２θの範囲内のピーク、約２２．３度２θ～約２２．７度２θの範囲内のピーク、及び約２４．２度２θ～約２４．６度２θの範囲内のピークから選択されてよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのコリン塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約７．１度２θ～約７．５度２θの範囲内のピーク、約１１．９度２θ～約１２．３度２θの範囲内のピーク、約１５．２度２θ～約１５．６度２θの範囲内のピーク、及び約１９．５度２θ～約１９．９度２θの範囲内のピークから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、化合物Ａのコリン塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約７．３度２θ±０．２度２θ、約７．９度２θ±０．２度２θ、約８．６度２θ±０．２度２θ、約１０．４度２θ±０．２度２θ、約１１．３度２θ±０．２度２θ、約１２．１度２θ±０．２度２θ、約１４．１度２θ±０．２度２θ、約１４．７度２θ±０．２度２θ、約１５．４度２θ±０．２度２θ、約１７．１度２θ±０．２度２θ、約１８．５度２θ±０．２度２θ、約１９．７度２θ±０．２度２θ、約２０．４度２θ±０．２度２θ、約２２．５度２θ±０．２度２θ、及び約２４．４度２θ±０．２度２θから選択されてよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのコリン塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約７．３度２θ±０．２度２θ、約１２．１度２θ±０．２度２θ、約１５．４度２θ±０．２度２θ、及び約１９．７度２θ±０．２度２θから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、化合物Ａのコリン塩は、以下から選択される、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物Ａのコリン塩は、図２６に示すようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのコリン塩は、図２８の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのコリン塩は、約２１℃から約１５０℃に加熱されたときに約７．７％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのコリン塩は、図２８に示されるＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。
本明細書に記載されるように、化合物Ａのシュウ酸塩を得ることができる。いくつかの実施形態では、化合物のシュウ酸塩は、約９．９度２θ±０．２度２θにＸＲＰＤピークを有してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａのシュウ酸セールは、図３９に示す
ようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。
ようなＸ線粉末回折パターンを示してもよい。
非晶質の化合物Ａは、特許文献１に記載されるように調製することができ、当該文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの結晶質遊離塩基（形態Ｉ）は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約９．９度２θ～約１０．３度２θの範囲内のピーク、約１１．１度２θ～約１１．５度２θの範囲内のピーク、約１４．７度２θ～約１５．１度２θの範囲内のピーク、約１８．６度２θ～約１９．０度２θの範囲内のピーク、及び約２２．４度２θ～約２２．８度２θの範囲内のピークから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよく、この１つ以上のピークは、約１０．１度２θ±０．２度２θ、約１１．３度２θ±０．２度２θ、約１４．９度２θ±０．２度２θ、約１８．８度２θ±０．２度２θ、及び約２２．６度２θ±０．２度２θから選択されてよい。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、以下から選択される、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴としてもよい。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、図２９の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約２７℃から約１５０℃に加熱されたときに約５．１％の重量減少パーセントを有してもよい。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、図２９に示されるＴＧＡサーモグラムを特徴としてもよい。
固体状態の形態Ｉは、５℃で７日間安定であったが、４０℃及び６０℃で保存すると分解した。表１に示すように、形態Ｉは７日後では、４０℃でおよそ２％、６０℃でおよそ１８％分解した。形態Ｉはまた、図３０に示すように、加熱時に結晶化度を失う可能性がある。
表１において、「Ａ」は化合物Ａを表し、データはＨＰＬＣを介して得られた。
図３１は、加熱前、１００℃に加熱したとき、及び１５０℃に加熱したときの形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを示す。形態Ａは、約１５０℃の温度まで、結晶化度を保持している。形態Ａの安定性は、１００℃及び１５０℃にそれぞれ加熱された後のＤＳＣスペクトルを示す図３２Ａ及び図３２Ｂによって更に実証される。図３３及び表２は、形態Ａが高温
で高レベルの純度を保持できることを示す。更に、形態Ａは、少なくとも１００℃に加熱することができ、これにより、純度を失うことなく捕捉された溶媒を除去することが可能となるため、有益となり得る。形態ＡのＨＰＬＣ試料の比較を表２に示す。初期の形態Ａ、１００℃に加熱後の形態Ａ、及び１５０℃に加熱後の形態Ａの純度が示されている。データから、形態Ａが熱によって促進される分解に耐性があることが示唆されている。図３４は、熱によって促進される分解に対する形態Ａの耐性を裏付けるものである。図３４に示すように、低め（例えば、１００℃未満）の温度に加熱した後に１５０℃に加熱した試料と、直接１５０Ｃに加熱した試料とは、ごくわずかに（それぞれ３．５４％及び４．４７％）分解しただけである。
で高レベルの純度を保持できることを示す。更に、形態Ａは、少なくとも１００℃に加熱することができ、これにより、純度を失うことなく捕捉された溶媒を除去することが可能となるため、有益となり得る。形態ＡのＨＰＬＣ試料の比較を表２に示す。初期の形態Ａ、１００℃に加熱後の形態Ａ、及び１５０℃に加熱後の形態Ａの純度が示されている。データから、形態Ａが熱によって促進される分解に耐性があることが示唆されている。図３４は、熱によって促進される分解に対する形態Ａの耐性を裏付けるものである。図３４に示すように、低め（例えば、１００℃未満）の温度に加熱した後に１５０℃に加熱した試料と、直接１５０Ｃに加熱した試料とは、ごくわずかに（それぞれ３．５４％及び４．４７％）分解しただけである。
ＲＲＴ＝相対保持時間
本明細書に記載されるように、化合物Ａの他の安定な結晶塩形態として形態Ｃがある。図３５Ａ及び図３５Ｂに示されるように、形態Ａと形態Ｃはどちらも、２５℃、相対湿度６０％と、４０℃、相対湿度７５％の両方で、１週間後に安定である。図３６に示されるように、形態Ｃは、１５０℃に加熱すると、形態Ａに部分的に変換される。
化合物Ａの硫酸水素塩及び／又は硫酸塩を含み得る形態Ａ及び形態Ｃを、化合物Ａの他の塩と比較すると、化合物Ａの他の塩の多くは、結晶化度を失なったり、結晶化度が変化したり、かつ／又は純度が低下したりする場合がある。表３に提供されるように、化合物ＡのＨＣｌ塩、クエン酸塩、及びベシル酸塩は、形態Ａと比較して純度が低くなる。
化合物ＡのＨＣｌ塩は、図３７に示すように、試料調製中に結晶化度が変化する。上側のスペクトルによって示されるように、化合物ＡのＨＣｌ塩のシャープなピークが、下側のスペクトルと比較して平らになっている。化合物Ａのメシル酸塩に関して、化合物Ａのメシル酸塩は、粉砕後の結晶化度の喪失を示す。図３８によって実証されるように、粉砕前に存在する化合物Ａのメシル酸塩のＸＲＰＤスペクトルのピークは、粉砕後のＸＲＰＤスペクトルでは完全に消失している。比較すると、形態Ａ（図３８の上側の２つのスペクトル）のピークはシャープさを維持しているが、これは、粉砕（例えば、乳鉢及び乳棒を用いた、およそ５分間の粉砕）後も、形態Ａが結晶化度を維持し得ることを示している。表４に提供されるデータは、化合物Ａのメシル酸塩と比較して、形態Ａが結晶化度を維持
するという結論を更に裏付けるものである。
するという結論を更に裏付けるものである。
化合物Ａの更なる塩を調製することもできる。化合物Ａのコリン塩を、９７．９８％の純度で調製した。形態Ａの純度を化合物Ａのコリン塩の前述の純度と比較すると、形態Ａの方が純度が高い。米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＦＤＡ）及び他の機関は、薬物開発における不純物管理及び化合物の再現性を重視している。プロセスは厳密であり、承認された薬物が正しく機能し、既知のリスクを上回る健康上の利益を有することを保証するのに役立つ。本明細書で提供されるデータに基づき、本明細書に記載される化合物Ａの硫酸水素塩及び硫酸塩などの化合物Ａの塩、並びに形態Ａ及び形態Ｃなどの塩形態は、少なくとも本明細書で提供される理由により、医薬組成物における使用について、予測されなかった優越性を有する。
使用及び治療方法
本明細書に記載されるように、本明細書に記載の化合物Ａの塩及び／又は塩形態を使用して、細胞の成長を阻害することができる。いくつかの実施形態では、細胞は、細胞の成長特性を媒介するエストロゲン受容体を有するものと同定される。細胞の成長は、細胞を、有効量の、本明細書に記載の化合物、塩、及び塩形態のうちの少なくとも１つ、又は本明細書の別の箇所に記載の医薬組成物と接触させることによって阻害され得る。１つ以上の化合物、塩、及び塩形態のそのような接触は様々な方法及び位置で行われてよく、例えば、生存対象から離れて（例えば、研究室、診断施設、及び／又は分析施設内）、又は生存対象に近接して（例えば、動物、例えば、ヒトの内部又は外部部分上）行われてもよいが、これらに限定されない。例えば、一実施形態は、対象を治療する方法を提供し、この方法は、エストロゲン受容体依存性、及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態のための治療を必要としている対象を特定することと、前述の対象に、有効量の、本明細書の別の箇所に記載の化合物、化合物Ａの塩、及び／又は塩形態を投与することと、を含む。別の実施形態は、エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲン受容体α媒介性の疾病又は病態の治療のための薬剤の製造における、（本明細書の別の箇所に記載の）化合物、化合物Ａの塩、及び／又は塩形態の使用を提供する。
エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲンα受容体媒介性であり、したがって本明細書に記載の化合物、塩、塩形態、組成物、及び方法を使用した治療に好適である疾病又は病態の非限定的な例としては、乳癌及び婦人科癌が挙げられる。例えば、そのような疾病又は病態としては、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌のうちの１つ以上が挙げられ得る。一実施形態は、例えば、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌のうちの１つ以上が挙げられる、乳癌及び婦人科癌の治療のための薬剤の製造における、（本明細書の別の箇所に記載の）化合物、化合物Ａの塩、及び／又は塩形態の使用を提供する。
様々なタイプの乳癌が知られている。いくつかの実施形態では、乳癌はＥＲ陽性乳癌であってもよい。いくつかの実施形態では、乳癌は、ＥＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌であってもよい。いくつかの実施形態では、乳癌は、局所乳癌であり得る（本明細書で使用される場合、「局所」乳癌は、癌が身体の他の領域に広がっていないことを意味する）。いくつかの実施形態では、癌は転移性乳癌であってもよい。
乳癌には、エストロゲン受容体α（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １、ＥＳＲ１）内に、少なくとも１つの点変異が存在してもよい。突然変異は、ＥＳＲ１のリガンド結合ドメイン（ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ、ＬＢＤ）にあってもよい。突然変異の例は、Ａ５９３、Ｓ５７６、Ｇ５５７、Ｒ５５５、Ｌ５４９、Ａ５４６、Ｅ５４２、Ｌ５４０、Ｄ５３８、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｖ５３３、Ｎ５３２、Ｋ５３１、Ｃ５３０、Ｈ５２４、Ｅ５２３、Ｍ５２２、Ｒ５０３、Ｌ４９７、Ｋ４８１、Ｖ４７８、Ｒ４７７、Ｅ４７１、Ｓ４６３、Ｆ４６１、Ｓ４３２、Ｇ４２０、Ｖ４１８、Ｄ４１１、Ｌ４６６、Ｓ４６３、Ｌ４５３、Ｇ４４２、Ｍ４３７、Ｍ４２１、Ｍ３９６、Ｖ３９２、Ｍ３８８、Ｅ３８０、Ｇ３４４、Ｓ３３８、Ｌ３７０、Ｓ３２９、Ｋ３０３、Ａ２８３、Ｓ２８２、Ｅ２７９、Ｇ２７４、Ｋ２５２、Ｒ２３３、Ｐ２２２、Ｇ１６０、Ｎ１５６、Ｐ１４７、Ｇ１４５、Ｆ９７、Ｎ６９、Ａ６５、Ａ５８、及びＳ４７から選択されるアミノ酸にあってもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の突然変異は、Ｄ５３８、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｓ４６３、Ｖ３９２、及びＥ３８０から選択されるアミノ酸にあってもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の突然変異は、Ｄ５３８及びＹ５３７から選択されるアミノ酸にあってもよい。突然変異の非限定的なリストは、Ｋ３０３Ｒ、Ｄ５３８Ｇ、Ｙ５３７Ｓ、Ｅ３８０Ｑ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ａ２８３Ｖ、Ａ５４６Ｄ、Ａ５４６Ｔ、Ａ５８Ｔ、Ａ５９３Ｄ、Ａ６５Ｖ、Ｃ５３０Ｌ、Ｄ４１１Ｈ、Ｅ２７９Ｖ、Ｅ４７１Ｄ、Ｅ４７１Ｖ、Ｅ５２３Ｑ、Ｅ５４２Ｇ、Ｆ４６１Ｖ、Ｆ９７Ｌ、Ｇ１４５Ｄ、Ｇ１６０Ｄ、Ｇ２７４Ｒ、Ｇ３４４Ｄ、Ｇ４２０Ｄ、Ｇ４４２Ｒ、Ｇ５５７Ｒ、Ｈ５２４Ｌ、Ｋ２５２Ｎ、Ｋ４８１Ｎ、Ｋ５３１Ｅ、Ｌ３７０Ｆ、Ｌ４５３Ｆ、Ｌ４６６Ｑ、Ｌ４９７Ｒ、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｌ５４０Ｑ、Ｌ５４９Ｐ、Ｍ３８８Ｌ、Ｍ３９６Ｖ、Ｍ４２１Ｖ、Ｍ４３７Ｉ、Ｍ５２２Ｉ、Ｎ１５６Ｔ、Ｎ５３２Ｋ、Ｎ６９Ｋ、Ｐ１４７Ｑ、Ｐ２２２Ｓ、Ｐ５３５Ｈ、Ｒ２３３Ｇ、Ｒ４７７Ｑ、Ｒ５０３Ｗ、Ｒ５５５Ｈ、Ｓ２８２Ｃ、Ｓ３２９Ｙ、Ｓ３３８Ｇ、Ｓ４３２Ｌ、Ｓ４６３Ｐ、Ｓ４７Ｔ、Ｓ５７６Ｌ、Ｖ３９２Ｉ、Ｖ４１８Ｅ、Ｖ４７８Ｌ、Ｖ５３３Ｍ、Ｖ５３４Ｅ、Ｙ５３７Ｄ、及びＹ５３７Ｈから選択され得る。いくつかの実施形態では、突然変異は、Ｙ５３７Ｓであってもよい。いくつかの実施形態では、突然変異は、Ｌ５３６Ｐであってもよい。
対象は、以前に治療されたことのない乳癌を有してもよい。いくつかの場合では、乳癌治療に続いて、対象は、乳癌が再燃する（ｒｅｌａｐｓｅ）又はぶり返すことがある。本明細書で使用される場合、「再燃」及び「ぶり返し」という用語は、当業者によって理解されるように、それらの通常の意味で使用される。それ故、乳癌は再発性乳癌であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、乳癌の以前の治療後に再燃している。例えば、対象は、本明細書に記載されるものなどのＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ及び／又はアロマターゼ阻害薬で１つ以上の治療を受けた後に再燃している。
いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の選択的ＥＲ調節薬で以前に治療されていた。例えば、対象は、タモキシフェン、ラロキシフェン、オスペミフェン、バゼドキシフェン、トレミフェン、及びラソフォキシフェンから選択された１つ以上の選択されたＥＲ調節薬で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、対象は、以前に１つ以上の選択的ＥＲ分解薬で治療されており、例えば、フルベストラント、エラセストラント、（Ｅ）－３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチ
ルプロピル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル］フェニル］プロプ－２－エン酸（ＡＺＤ９４９６）、（Ｒ）－６－（２－（エチル（４－（２－（エチルアミノ）エチル））ベンジル）アミノ）－４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－オール（エラセストラント、ＲＡＤ１９０１）、（Ｅ）－３－（４－（（Ｅ）－２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブト－１－エン－１－イル）フェニル）アクリル酸（ブリラネストラント、ＡＲＮ－８１０、ＧＤＣ－０８１０）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）－３－（４－（（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルベンゾイル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸、（Ｓ）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸及び／又は３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オールである。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上のアロマターゼ阻害薬で以前に治療されていた。アロマターゼ阻害薬は、ステロイド性アロマターゼ阻害薬又は非ステロイド性アロマターゼ阻害薬であってもよい。例えば、１つ以上のアロマターゼ阻害薬は、エキセメスタン（ステロイド性アロマターゼ阻害薬）、テストラクトン（ステロイド性アロマターゼ阻害薬）、アナストロゾール（非ステロイド性アロマターゼ阻害薬）及びレトロゾール（非ステロイド性アロマターゼ阻害薬）から選択することができる。
ルプロピル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル］フェニル］プロプ－２－エン酸（ＡＺＤ９４９６）、（Ｒ）－６－（２－（エチル（４－（２－（エチルアミノ）エチル））ベンジル）アミノ）－４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－オール（エラセストラント、ＲＡＤ１９０１）、（Ｅ）－３－（４－（（Ｅ）－２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブト－１－エン－１－イル）フェニル）アクリル酸（ブリラネストラント、ＡＲＮ－８１０、ＧＤＣ－０８１０）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）－３－（４－（（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルベンゾイル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸、（Ｓ）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸及び／又は３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オールである。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上のアロマターゼ阻害薬で以前に治療されていた。アロマターゼ阻害薬は、ステロイド性アロマターゼ阻害薬又は非ステロイド性アロマターゼ阻害薬であってもよい。例えば、１つ以上のアロマターゼ阻害薬は、エキセメスタン（ステロイド性アロマターゼ阻害薬）、テストラクトン（ステロイド性アロマターゼ阻害薬）、アナストロゾール（非ステロイド性アロマターゼ阻害薬）及びレトロゾール（非ステロイド性アロマターゼ阻害薬）から選択することができる。
いくつかの実施形態では、対象に乳癌が存在してもよく、対象は女性であってもよい。女性が中年に近づくと、女性は閉経の段階になり得る。いくつかの実施形態では、対象は閉経前の女性であってもよい。他の実施形態では、対象は、閉経周辺期の女性であってもよい。更に他の実施形態では、対象は、閉経期の女性であってもよい。更に他の実施形態では、対象は、閉経後の女性であってもよい。他の実施形態では、対象に乳癌が存在してもよく、対象は男性であってもよい。対象の血清エストラジオール濃度は変化してもよい。いくつかの実施形態では、対象の血清エストラジオール濃度（Ｅ２）は、１５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬの範囲内であってもよい。他の実施形態では、対象の血清エストラジオール濃度（Ｅ２）は、１５ｐｇ／ｍＬ以下であってもよい。他の実施形態では、対象の血清エストラジオール濃度（Ｅ２）は、１０ｐｇ／ｍＬ以下であってもよい。
本明細書の別の箇所に記載の化合物、化合物Ａの塩、及び／又は塩形態は、様々な方法によってそのような対象に投与されてよい。本明細書に記載の使用又は方法のいずれかにおいて、投与は、投与を必要としている対象への経口、静脈内、筋肉内、局所、皮下、全身、及び／又は腹腔内投与が挙げられるが、これらに限定されない、当業者に既知の様々な経路によることができる。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしもエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない徴候又は症状の任意の程度の任意の緩和が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。
「有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、有効量の化合物、塩、塩形態、及び／又は
組成物とは、エストロゲン受容体依存性、及び／若しくはエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療されている対象の生存を延長するために必要な量であってもよい。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じたものでよく、治療されているエストロゲン受容体依存性、及び／若しくはエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の徴候若しくは症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる、本明細書に開示される化合物、塩、及び／又は塩形態などの化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
組成物とは、エストロゲン受容体依存性、及び／若しくはエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療されている対象の生存を延長するために必要な量であってもよい。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じたものでよく、治療されているエストロゲン受容体依存性、及び／若しくはエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の徴候若しくは症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる、本明細書に開示される化合物、塩、及び／又は塩形態などの化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
治療で使用するために必要とされる、本明細書に記載の化合物、化合物Ａの塩、及び／又は塩形態の量は、選択された特定の化合物、塩、及び／又は塩形態だけでなく、投与経路、治療されているエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の性質及び／又は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に侵攻性のエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に記載される化合物、塩、及び／又は塩形態などの、本明細書に記載される化合物を投与することが必要である場合がある。
しかしながら、概して、好適な用量は多くの場合、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。例えば、好適な用量は、１日当たり体重の約０．１０ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たりレシピエントの体重の約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たりレシピエントの体重の約０．２ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲内であってもよい。本明細書に記載の化合物、塩及び／又は塩形態などの化合物は、単位剤形で投与されてよい。例えば、単位剤形当たり１～５００ｍｇ、１０～１００ｍｇ、又は５～５０ｍｇの活性成分を含有する。
所望の用量は、単回用量で、又は例えば、１日当たり２回、３回、４回、若しくはそれ以上の部分用量として、適切な間隔で投与される分割用量として、便利に提供されてもよい。部分用量自体は、例えば、いくつかの別個の大まかに間隔がおかれた投与に更に分割されてもよい。
当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの判定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。例えば、本明細書に記載される化合物Ａの塩及び／又は塩形態の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって判定され得る。そのような比較は、フルベストラントなどの確立された薬物との比較によって行われ得る。
投与量及び間隔は、活性部分が調節作用又は最小有効濃度（ｍｉｎｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＥＣ）を維持するのに十分である血漿濃度を提供するように、個々に調節されてもよい。ＭＥＣは、本明細書に記載されるものなどの化合物ごとに異なるが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定され得る。ＭＥ
Ｃを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存する。しかしながら、血漿濃度を測定するためにはＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが使用され得る。投与間隔もまたＭＥＣ値を使用して判定され得る。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％、最も好ましくは５０～９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿濃度を維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。
Ｃを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存する。しかしながら、血漿濃度を測定するためにはＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが使用され得る。投与間隔もまたＭＥＣ値を使用して判定され得る。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％、最も好ましくは５０～９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿濃度を維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。
主治医が、毒性又は臓器機能不全により、投与をどのように及びいつ終了、中断、又は調節するのかを知ることに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも知っている。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療されている並びに投与経路に対するエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の重症度によって変化する。エストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の重症度は、例えば、部分的に標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変化する。上記で考察されるものに相当するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。
本明細書に記載の化合物、塩及び／又は塩形態などの化合物、及び本明細書に開示される組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性について評価することができる。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットについての毒性学は、哺乳動物、及び好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を評価することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。代替的に、本明細書に記載されるような、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して判定され得る。本明細書に記載されるものなどの特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を判定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又はレジメンを選択するにあたり最先端の技術を指針とすることができる。
医薬組成物
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は医薬組成物に関し、この医薬組成物は、有効量の、本明細書に記載される化合物Ａの塩及び／又は塩形態（例えば、化合物Ａの水素塩、化合物Ａの硫酸塩、形態Ａ、及び／又は形態Ｃ）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせと、を含んでいてよい。
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物、塩及び／又は塩形態などの本明細書に開示される１つ以上の化合物、と、希釈剤又は担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、本明細書に記載の化合物、塩及び／又は塩形態などの化合物の生物への投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。
「生理学的に許容される」という用語は、本明細書に記載の化合物、塩及び／又は塩形態などの化合物の生物活性及び特性を無効にすることも、組成物の送達が意図される動物に相当な損傷又は負傷を引き起こすこともしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
本明細書で使用される場合、「担体」は、本明細書に記載の化合物、塩及び／又は塩形態などの化合物の細胞又は組織への組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、医薬組成物は、酸化防止剤及び／又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト患者にそれ自体で、あるいはそれらが、併用療法におけるような他の活性成分、又は担体、希釈剤、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせと混合される医薬組成物において、投与することができる。適切な製剤設計は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物、塩、塩形態、及び／又は組成物などの製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。
本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。加えて、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。
筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物、塩、塩形態、及び／又は組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。
また、全身的な方法ではなく局所的な方法で、例えば、多くの場合、デポー製剤又は持続放出製剤として化合物、塩、塩形態、及び／又は組成物を患部に直接注射又は埋め込むことによって、化合物、塩、塩形態、及び／又は組成物を投与してもよい。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物、塩、塩形態、及び／又は組成物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器の疾病又は病態を標的とするための鼻腔内又は肺内送達が望ましくあってもよい。
組成物は、所望される場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスタパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスには、投与に関する指示書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連する注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の
機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体により製剤設計される、本明細書に記載の化合物、塩、及び／又は塩形態を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベリングされてもよい。
機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体により製剤設計される、本明細書に記載の化合物、塩、及び／又は塩形態を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベリングされてもよい。
特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
本明細書に記載されるように、化合物Ａの非晶質遊離塩基は、特許文献１に記載されるように調製することができる。特許文献１に記載されているように、化合物Ａは、エストロゲン受容体α（ＥＲα）阻害薬である。
形態Ａの調製
小規模バッチ
小規模バッチ
Ｈ２ＳＯ４（３８．４μＬ）を２０ｍＬのバイアルに添加し、続いてＭｅＣＮ（８．０ｍＬ）を添加した。添加後、この混合物を十分に混合した。化合物Ａの非晶質遊離塩基（約２００ｍｇ）をバイアルに添加し、この混合物を５℃、８００ｒｐｍで１日間スラリー化した。固体を分離し、５０℃で３０分間真空下で乾燥させた。表５に、得られた化合物Ａの形態に関する情報を提供する。
データは、ＨＰＬＣにより得た。出発化合物ＡのＨＰＬＣ純度は９８．３％（面積）であった。ＲＲＴ＝相対保持時間
大規模バッチ－手順１
１０００ｍＬの反応器に化合物Ａの非晶質遊離塩基（約１７．５ｇ）を添加し、続いてＭｅＣＮ（３５０．０ｍＬ）を添加した。固体を４０℃にて２００ｒｐｍで撹拌しながら溶解させた。Ｈ２ＳＯ４（２．３１ｍＬ、１．０５当量）をＭｅＣＮ（８７．５ｍＬ）に添加して、酸溶液を調製した。形態Ａの種（約２．６２５ｇ）を含有する懸濁液（４３．７５ｍＬ）を、化合物Ａの非晶質遊離塩基の溶液に添加した。酸溶液を、化合物Ａの非晶質遊離塩基の溶液に１２時間かけて添加した後、４０℃にて２００ｒｐｍで７時間撹拌した。この溶液を０．１℃／分の速度で２０℃に冷却してから、２０℃にて３００ｒｐｍで４時間撹拌した。溶液を真空濾過し、ケークをＭｅＣＮで洗浄した（５０ｍＬ、２回）。ケークを砕いて粒状にしてから、５５℃で１６時間真空乾燥した。粒子をプレスして更に細かい微粒子とし、５５℃で１９時間真空乾燥させた。
大規模バッチ－手順２
１５～２５℃で８０Ｌの反応器にＴＨＦ（１３．３ｋｇ）を添加し、続いて１５～２５℃で化合物Ｄ（７．５ｋｇ）を添加した。この混合物に、１５～２５℃で、精製水（３０．０ｋｇ）中の水酸化ナトリウム（１．０ｋｇ）溶液を、１０～１５ｋｇ／ｈの速度で添加した。混合物を１５～２５℃で反応させた。１８～２０時間後、混合物を２００Ｌのグラスライニング反応器に移した。次いで、混合物を、３．３～４．０Ｖが残るまで、Ｔ≦４０℃で、減圧下で濃縮した。精製水（７．５ｋｇ）を、Ｔ≦４０℃で混合物に添加した。混合物を、３．３～４．０Ｖが残るまで、Ｔ≦４０℃で、減圧下で（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）で濃縮した。混合物を１０～１５℃／ｈの基準速度で５～１５℃に冷却した。Ｔ≦１５℃で、精製水（２９．９ｋｇ）中の硫酸（１．５ｋｇ）溶液を用い、混合物のｐＨを７．５～８．０に調整した。酢酸エチル（２３．６ｋｇ）を混合物に添加し、固体が目視で完全に溶解するまで１０～３０分間撹拌した。混合物を５～１５℃に調整した。Ｔ≦１５℃にて、硫酸溶液を用いて混合物のｐＨを６．０～６．３に調整した。次いで、Ｔ≦１５℃にて、精製水（１５．０ｋｇ）中の硫酸（０．４ｋｇ）溶液を用いて、混合物のｐＨを５．１～５．４に調整した。混合物を、Ｔ≦１５℃で１５～３０分間撹拌してから０．５～１時間沈殿させた後、分離した。Ｔ≦１５℃にて水相を酢酸エチル（合計約５０ｋｇ）で２回抽出し、次いでこの混合物を１５～３０分間撹拌してから０．５～１時間沈殿させた後、分離した。８０Ｌのガラス反応器中の混合物を、１４～１６Ｌ残るまで、Ｔ≦４０℃で、減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（合計５０ｋｇ）を反応器に４回添加し、この混合物を、１４～１６Ｌ残るまで、Ｔ≦４０℃で、減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（１３．４ｋｇ）を混合物に添加し、混合物を２００Ｌのハステロイ反応器に移した。ＴＨＦ（５．７ｋｇ）を加え、続いて精製水（１．９ｋｇ）を加えた。混合物を５～１５℃に冷却し、混合物に、アセトニトリル（２８．７ｋｇ）中の硫酸（１．７ｋｇ）溶液を５～１５ｋｇ／ｈの基準速度で添加した。混合物を１５～２５℃に調整し、撹拌しながら３～５時間維持した。混合物を２２０Ｌのハステロイ製の撹拌フィルター乾燥機（ａｇｉｔａｔｉｎｇ ｆｉｌｔｅｒ ｄｒｙｅｒ）で濾過し、続いてアセトニトリルで更にすすいだ。固体をＴ≦４０℃で乾燥させて、化合物Ｅを純度９９％超（６．９ｋｇ、７６．９％収率）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３８－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
，７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３８－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
形態Ｃの調製
１００ｍＬの反応器に、化合物Ａの非晶質遊離塩基（約１ｇ）及びアセトン（１０．０ｍＬ）を添加した。溶液を室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ、ｒｔ）にて３００ｒｐｍで撹拌した。Ｈ２ＳＯ ４（１３２μＬ）をアセトン（５．０ｍＬ）に添加した。化合物Ａの非晶質遊離塩基を入れた反応器に、Ｈ２ＳＯ４溶液を２０分間かけて添加し、次いでｒｔで１７時間にわたって３００ｒｐｍで撹拌した。溶液を真空濾過し、ケークをアセトンで洗浄した（１０ｍＬ、３回）。ケークを５０℃で７時間真空乾燥させた。
形態Ｄの調製
形態Ｄは、溶媒としてＴＨＦを使用して、形態Ａ及び形態Ｃと同様に調製した。
形態Ｅの調製
形態Ｅは、溶媒としてＭｅＯＨ／ＭＴＢＥの混合物を使用して、形態Ａ及び形態Ｃと同様に調製した。
化合物Ａの他の塩の調製
ＨＣｌ塩
等モル量の化合物Ａの遊離塩基とＨＣｌを、それぞれアセトン：ｎ－ヘプタン（１：３、ｖ／ｖ）、及びＭｅＣＮ中で、５℃にて４日間にわたってスラリー化することにより、化合物ＡのＨＣｌ塩を得た。表６は、化合物Ａの第１のＨＣｌ塩（ＨＣｌ塩形態Ａ）及び第２のＨＣｌ塩（ＨＣｌ塩形態Ｂ）に関する情報を提供する。
データは、ＨＰＬＣにより得た。出発化合物ＡのＨＰＬＣ純度は９８．３％（面積）であった。ＲＲＴ＝相対保持時間
クエン酸塩
等モル量の化合物Ａの遊離塩基とクエン酸を、ＭｅＣＮ中で、５℃にて４日間にわたってスラリー化することにより、化合物Ａのクエン酸塩を得た。表７は、化合物Ａのクエン酸塩に関する情報を提供する。
データは、ＨＰＬＣにより得た。出発化合物ＡのＨＰＬＣ純度は９８．３％（面積）であった。ＲＲＴ＝相対保持時間
メシル酸塩
等モル量の化合物Ａの遊離塩基とメタンスルホン酸を、それぞれＭｅＣＮ及びアセトン：ｎ－ヘプタン（１：３、ｖ／ｖ）中で、５℃にて４日間にわたってスラリー化することにより、化合物Ａのメシル酸塩を得た。得られたメシル酸塩に関する情報を表８に提供する。
データは、ＨＰＬＣにより得た。出発化合物ＡのＨＰＬＣ純度は９８．３％（面積）であった。ＲＲＴ＝相対保持時間
ベシル酸塩
等モル量の化合物Ａの遊離塩基とベンゼンスルホン酸を、アセトン：ｎ－ヘプタン（１：３、ｖ／ｖ）中で、５℃にて４日間にわたってスラリー化することにより、化合物Ａのベシル酸塩を得た。表９は、得られたベシル酸塩に関する情報を提供する。
データは、ＨＰＬＣにより得た。出発化合物ＡのＨＰＬＣ純度は９８．３％（面積）であった。ＲＲＴ＝相対保持時間
コリン塩
化合物Ａの遊離塩基とコリンを、ＭＴＢＥ中で、５℃にて２日間にわたってスラリー化することにより、化合物Ａのコリン塩を得た。得られたコリン塩に関する情報を表１０に提供する。
データは、ＨＰＬＣにより得た。出発化合物ＡのＨＰＬＣ純度は９８．３％（面積）であった。ＲＲＴ＝相対保持時間
シュウ酸塩
遊離塩基の化合物Ａとシュウ酸を、アセトン：ｎ－ヘプタン（１：３）中で、５℃にて２日間にわたってスラリー化することにより、化合物Ａのシュウ酸塩を得た。
約２０ｍｇの化合物Ａの遊離塩基と、それに対応する塩形成剤（ｓａｌｔ ｆｏｒｍｅｒ）を１：１のモル比でＨＰＬＣガラスバイアルに添加し、続いて０．５ｍＬの溶媒を添加した。１０００ｒｐｍで５℃にて４日間スラリー化した後、得られた懸濁液を遠心分離して、更なる分析のために固体を回収した。化合物Ａの塩の形成に関する追加の情報を表１１に提供する。
＊ＮＣＳＦは、結晶塩が形成されなかったことを示す。
特性評価方法
ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ分析では、Ｘ線粉末回折計としてＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（登録商標） Ｘ’Ｐｅｒｔ３（登録商標）を使用した。
ＴＧＡ及びＤＳＣ
ＴＧＡデータは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５００ ＴＧＡを使用して収集した。ＤＳＣは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２５００ ＤＳＣを使用して行った。
１Ｈ ＮＭＲ
化合物Ａの塩形態をＤＭＳＯ－ｄ６（形態Ａ及び形態Ｃ）又はＣＤ３ＯＤ（形態Ａ）に溶解させた。データは、４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ製ＮＭＲ分光計、又は５００ＭＨｚのＩｎｏｖａ ＮＭＲ分光計のいずれかを使用して取得した。
乳癌細胞増殖アッセイ（ＭＣＦ－７）
ＭＣＦ７を培地（フェノールレッド不含ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＨ３０２７２．０１）ＮＥＡＡ（Ｇｉｂｃｏ１１１４０－０５０）ピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ １１３６０－０７０）及び再剥離木炭剥離ＦＢＳ（Ｇｅｍｉｎｉ １００－１１９））中で増殖及び維持した。細胞を、上記の培地中で１ｍＬ当たり３，０００個の細胞の濃度に調整し、細胞をインキュベートした（３７℃、５％ＣＯ２）。翌日、化合物の１０点連続希釈物を、試験化合物に対して１０～０．０００００５μＭの範囲の最終濃度で細胞に添加した（１７β－エストラジオールを対照として使用した）。１日目（処置前）の比較としての役割を果たすために、追加の細胞を３０ウェルに播種した。５日間の化合物曝露後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を細胞に添加し、各ウェルの相対発光単位（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ、ＲＬＵ）を決定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを細胞なしの３２μＬ培地にも添加して、背景値を得た。プレートを室温で１０分間インキュベートさせて、発光シグナルを安定させ、発光シグナルをＥｎＳｐｉｒｅで記録した。各試料の細胞数の相対的増加を以下のとおり決定する：（ＲＬＵ試料－ＲＬＵ背景／ＲＬＵエストロゲンのみで処置された細胞－ＲＬＵ背景）×１００＝％阻害。
その上、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替形態を包含することも明確に理解するべきである。
Claims (77)
- （Ｅ）－３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アクリル酸（化合物Ａ）
の薬学的に許容される塩であって、
前記薬学的に許容される塩は、化合物Ａの硫酸水素塩である、化合物Ａの薬学的に許容される塩。 - （Ｅ）－３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アクリル酸（化合物Ａ）
の薬学的に許容される塩であって、
前記薬学的に許容される塩は、化合物Ａの硫酸塩である、化合物Ａの薬学的に許容される塩。 - 化合物Ａの前記硫酸水素塩と、化合物Ａの前記硫酸塩を含む、化合物Ａの薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記硫酸水素塩と、化合物Ａの前記硫酸塩から本質的になる、請求項３に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記硫酸水素塩の量と化合物Ａの前記硫酸塩の量を合わせると、化合物Ａの前記薬学的に許容される塩形態の８５％以上となる、請求項３に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記硫酸水素塩の量と化合物Ａの前記硫酸塩の量を合わせると、化合物Ａの前記薬学的に許容される塩形態の９８％以上となる、請求項３に記載の薬学的に許容され
る塩形態。 - 化合物Ａの前記硫酸水素塩の量と化合物Ａの前記硫酸塩の量を合わせると、化合物Ａの前記薬学的に許容される塩形態の１００％となる、請求項３に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 前記塩形態は、形態Ａである、請求項３～７のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約９．４度２θ～約９．７度２θの範囲内のピーク、約１０．２度２θ～約１０．５度２θの範囲内のピーク、及び約１０．９度２θ～約１１．２度２θの範囲内のピークから選択される、請求項８に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約４．７度２θ～約５．０度２θの範囲内のピーク、約９．４度２θ～約９．７度２θの範囲内のピーク、約１０．２度２θ～約１０．５度２θの範囲内のピーク、約１０．９度２θ～約１１．２度２θの範囲内のピーク、約１４．７度２θ～約１５．０度２θの範囲内のピーク、約１６．９度２θ～約１７．２度２θの範囲内のピーク、約１９．６度２θ～約１９．９度２θの範囲内のピーク、及び約２０．９度２θ～約２１．１度２θの範囲内のピークから選択される、請求項８に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約９．６度２θ±０．２度２θ、約１０．３度２θ±０．２度２θ、及び約１１．０度２θ±０．２度２θから選択される、請求項８に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約４．８度２θ±０．２度２θ、約９．６度２θ±０．２度２θ、約１０．３度２θ±０．２度２θ、約１１．０度２θ±０．２度２θ、約１４．９度２θ±０．２度２θ、約１７．１度２θ±０．２度２θ、約１９．８度２θ±０．２度２θ、及び約２１．０度２θ±０．２度２θから選択される、請求項８に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 前記形態Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約４．８度２θ±０．２度２θ、約６．５度２θ±０．２度２θ、約７．４度２θ±０．２度２θ、約９．６度２θ±０．２度２θ、約１０．３度２θ±０．２度２θ、約１１．０度２θ±０．２度２θ、約１１．４度２θ±０．２度２θ、約１３．１度２θ±０．２度２θ、約１３．８度２θ±０．２度２θ、約１４．９度２θ±０．２度２θ、約１５．５度２θ±０．２度２θ、約１５．９度２θ±０．２度２θ、約１６．６度２θ±０．２度２θ、約１７．１度２θ±０．２度２θ、約１７．７度２θ±０．２度２θ、約１８．７度２θ±０．２度２θ、約１９．８度２θ±０．２度２θ、約２０．２度２θ±０．２度２θ、約２１．０度２θ±０．２度２θ、約２１．９度２θ±０．２度２θ、約２２．９度２θ±０．２度２θ、約２３．８度２θ±０．２度２θ、約２４．９度２θ±０．２度２θ、約２７．３度２θ±０．２度２θ、及び約２８．８度２θ±０．２度２θから選択される、請求項８に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ａは、図１に示される代表的なＸＲＰＤスペクトルに対応するＸ線粉末回折パターンスペクトルを有する、請求項８に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ａは、約１８５℃での発熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項８に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ａは、図２に示される代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムに対応するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項８に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 前記塩形態は、形態Ｃである、請求項３～７のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ｃは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約９．０度２θ～約９．３度２θの範囲内のピーク、約９．８度２θ～約１０．１度２θの範囲内のピーク、及び約１４．１度２θ～約１４．４度２θの範囲内のピークから選択される、請求項１７に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ｃは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約４．４度２θ～約４．７度２θの範囲内のピーク、約７．２度２θ～約７．５度２θの範囲内のピーク、約９．０度２θ～約９．３度２θの範囲内のピーク、約９．８度２θ～約１０．１度２θの範囲内のピーク、約１０．２度２θ～約１０．５度２θの範囲内のピーク、約１１．４度２θ～約１１．７度２θの範囲内のピーク、約１３．５度２θ～約１３．８度２θの範囲内のピーク、約１４．１度２θ～約１４．４度２θの範囲内のピーク、約１７．７度２θ～約１８．０度２θの範囲内のピーク、約１８．１度２θ～約１８．４度２θの範囲内のピーク、約１９．７度２θ～約２０．０度２θの範囲内のピーク、約２０．５度２θ～約２０．８度２θの範囲内のピーク、及び約２２．２度２θ～約２２．５度２θの範囲内のピークから選択される、請求項１７に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ｃは、図５に示される代表的なＸＲＰＤスペクトルに対応するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１７に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ｃは、約１８２℃での発熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１７に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ｃは、図６に示される代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムに対応するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１７に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 前記塩形態は、形態Ｄである、請求項３～７のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ｄは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約６．２度２θ～約６．６度２θの範囲内のピークからの範囲内のピーク、約９．３度２θ～約９．７度２θの範囲内のピーク、及び約９．８度２θ～約１０．２度２θの範囲内のピークから選択され得る、請求項２３に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ｄは、図８に示される代表的なＸＲＰＤスペクトルに対応するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２３に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ｄは、図９に示される代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムに対応するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２３に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 前記塩形態は、形態Ｅである、請求項３～７のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ｅは、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約４．２度２θ～約４．６度２θの範囲内のピーク、約８．５度２θ～約８．９度２θの範囲内のピーク、約９．７度２θ～約１０．１度２θの範囲内のピーク、及び約１１．７度２θ～約１２．１度２θの範囲内のピークから選択され得る、請求項２７に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ｅは、図１０に示される代表的なＸＲＰＤスペクトルに対応するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２７に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 形態Ｅは、図１１に示される代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムに対応するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２７に記載の薬学的に許容される塩形態。
- （Ｅ）－３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アクリル酸（化合物Ａ）
の薬学的に許容される塩であって、
選択される薬学的に許容される塩は、化合物ＡのＨＣｌ塩、化合物Ａのクエン酸塩、化合物Ａのメシル酸塩、化合物Ａのベシル酸塩、化合物Ａのコリン塩、及び化合物Ａのシュウ酸塩からなる群を形成する、化合物Ａの薬学的に許容される塩。 - 前記薬学的に許容される塩は、化合物ＡのＨＣｌ塩である、請求項３１に記載の薬学的に許容される塩。
- 化合物Ａの前記ＨＣｌ塩は、図１３に示される代表的なＸＲＰＤスペクトルに対応するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３２に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記ＨＣｌ塩は、図１４に示される代表的なＸＲＰＤスペクトルに対応するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３２に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記ＨＣｌ塩は、図１６に示される代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムに対応するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２７に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 前記薬学的に許容される塩は、化合物Ａのクエン酸塩である、請求項３１に記載の薬学的に許容される塩。
- 化合物Ａの前記クエン酸塩は、図１７に示される代表的なＸＲＰＤスペクトルに対応するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３６に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記クエン酸塩は、図１８に示される代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムに対応するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３６に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 前記薬学的に許容される塩は、化合物Ａのメシル酸塩である、請求項３１に記載の薬学的に許容される塩。
- 化合物Ａの前記メシル酸塩は、図１９に示される代表的なＸＲＰＤスペクトルに対応するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３９に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記メシル酸塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約５．０度２θ～約５．４度２θの範囲内のピーク、約８．４度２θ～約８．８度２θの範囲内のピーク、約９．４度２θ～約９．８度２θの範囲内のピーク、約１０．３度２θ～約１０．７度２θの範囲内のピーク、及び約１２．９度２θ～約１３．３度２θの範囲内のピークから選択され得る、請求項３９に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記メシル酸塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約５．０度２θ～約５．４度２θの範囲内のピーク、約９．４度２θ～約９．８度２θの範囲内のピーク、及び約１０．３度２θ～約１０．７度２θの範囲内のピークから選択され得る、請求項３９に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記メシル酸塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約８．５度２θ～約８．９度２θの範囲内のピーク、約１２．７度２θ～約１３．１度２θの範囲内のピーク、及び約１８．８度２θ～約１９．２度２θの範囲内のピークから選択され得る、請求項３９に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記メシル酸塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約５．２度２θ±０．２度２θ、約８．６度２θ±０．２度２θ、約９．６度２θ±０．２度２θ、約１０．５度２θ±０．２度２θ、及び約１３．１度２θ±０．２度２θから選択され得る、請求項３９に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記メシル酸塩は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、約８．７度２θ±０．２度２θ、約１２．９度２θ±０．２度２θ、及び約１９．０度２θ±０．２度２θから選択され得る、請求項３９に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記メシル酸塩は、図２０に示される代表的なＸＲＰＤスペクトルに対応するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３９に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記メシル酸塩は、図２２に示される代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムに対応するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３９に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記メシル酸塩は、図２３に示される代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムに対応するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３９に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 前記薬学的に許容される塩は、化合物Ａのベシル酸塩である、請求項３１に記載の薬学的に許容される塩。
- 化合物Ａの前記ベシル酸塩は、図２４に示される代表的なＸＲＰＤスペクトルに対応するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４９に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記ベシル酸塩は、図２５に示される代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムに対応するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４９に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 前記薬学的に許容される塩は、化合物Ａのコリン塩である、請求項３１に記載の薬学的に許容される塩。
- 化合物Ａの前記コリン塩は、図２６に示される代表的なＸＲＰＤスペクトルに対応するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５２に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 化合物Ａの前記コリン塩は、図２８に示される代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムに対応するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５２に記載の薬学的に許容される塩形態。
- 前記薬学的に許容される塩は、化合物Ａのシュウ酸塩である、請求項３１に記載の薬学的に許容される塩。
- 前記塩形態は、実質的に化学的に純粋である、請求項３～７及び３１～５５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩。
- 前記塩形態は、実質的に物理的に純粋である、請求項３～７及び３１～５５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩。
- 結晶質の（Ｅ）－３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アクリル酸（化合物Ａ）：
- 図２９に示される代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムに対応するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５８に記載の結晶質の化合物Ａ。
- ある量の薬学的に許容される塩形態Ａと、ある量の薬学的に許容される塩形態Ｃと、ある量の非晶質の化合物Ａと、を含む、混合物。
- ある量の薬学的に許容される塩形態Ａと、ある量の非晶質の化合物Ａと、を含む、混合物。
- ある量の薬学的に許容される塩形態Ｃと、ある量の非晶質の化合物Ａと、を含む、混合物。
- 有効量の請求項１～５７のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと、を含む、医薬組成物。
- ある量の非晶質の化合物Ａを更に含む、請求項６３に記載の医薬組成物。
- ある量の化合物Ａの遊離塩基を更に含む、請求項６３又は６４に記載の医薬組成物。
- 細胞の成長を阻害する方法であって、
前記細胞の成長特性を媒介するエストロゲン受容体αを有する細胞を特定することと、
前記細胞を、有効量の、請求項１～５７のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項６３～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物と、接触させることと、を含む、方法。 - 治療方法であって、前記方法は、
エストロゲン受容体α依存性、及び／又はエストロゲン受容体α媒介性の疾病又は病態の治療を必要とする対象を特定することと、
有効量の、請求項１～５７のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項６３～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することと、を含む、方法。 - エストロゲン受容体α依存性、及び／又はエストロゲン受容体α媒介性の疾病又は病態の治療のための薬剤の製造における、請求項１～５７のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項６３～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記疾病又は病態は、乳癌及び婦人科癌からなる群から選択される、請求項６７に記載の方法又は請求項６８に記載の使用。
- 前記疾病又は病態は、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される、請求項６７に記載の方法又は請求項６８に記載の使用。
- 前記疾病又は病態は、乳癌である、請求項６７に記載の方法又は請求項６８に記載の使用。
- 前記乳癌は、ＥＲ陽性乳癌である、請求項７１に記載の方法又は使用。
- 前記乳癌は、ＥＲ陽性／ＨＥＲ２陰性乳癌である、請求項７１に記載の方法又は使用。
- 前記乳癌は、局所乳癌である、請求項７１に記載の方法又は使用。
- 前記乳癌は、転移性乳癌である、請求項７１に記載の方法又は使用。
- 前記乳癌は、再発性乳癌である、請求項７１に記載の方法又は使用。
- 前記乳癌は、内分泌療法で以前に治療されている、請求項７１に記載の方法又は使用。
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