RU2629116C2 - Полиморфы arry-380, селективного ингибитора erbb2, и фармацевтические составы, содержащие их - Google Patents

Полиморфы arry-380, селективного ингибитора erbb2, и фармацевтические составы, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
RU2629116C2
RU2629116C2 RU2014119269A RU2014119269A RU2629116C2 RU 2629116 C2 RU2629116 C2 RU 2629116C2 RU 2014119269 A RU2014119269 A RU 2014119269A RU 2014119269 A RU2014119269 A RU 2014119269A RU 2629116 C2 RU2629116 C2 RU 2629116C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
triazolo
yloxy
pyridin
methylphenyl
quinazolin
Prior art date
Application number
RU2014119269A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014119269A (ru
Inventor
Дональд Т. КОРСОН
Кристофер М. ЛИНДЕМАНН
Дэниел Дж. ВАТСОН
Original Assignee
Эррэй Биофарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эррэй Биофарма Инк. filed Critical Эррэй Биофарма Инк.
Publication of RU2014119269A publication Critical patent/RU2014119269A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2629116C2 publication Critical patent/RU2629116C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к полиморфам N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Также изобретение относится к способу получения указанных полиморфов, фармацевтическому составу, содержащему указанные полиморфы, способу лечения гиперпролиферативного заболевания и применению указанных полиморфов. Технический результат: получены полиморфные формы N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, имеющие различные физические свойства в твердом состоянии, что обеспечивает возможность улучшения характеристик эффективности фармацевтического продукта. 37 н. и 99 з.п. ф-лы, 58 ил., 29 табл., 31 пр.

Description

Область техники
В настоящем документе представлены полиморфы N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В настоящем документе представлены также фармацевтические композиции, содержащие полиморфы N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и способы получения указанных полиморфов.
Уровень техники
N4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (также называемый «ARRY-380»), который имеет структуру:
Figure 00000001
представляет собой селективный ингибитор ErbB2 (HER2), описанный в публикации WO 2007/059257, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. N4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин был испытан в клинических испытаниях на людях для лечения гиперпролиферативных заболеваний, в частности, рака (смотри публикацию Koch, Kevin. "ARRY-380: A Selective, Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors." 102oe ежегодное собрание Американской ассоциации по исследованию рака, 3 апреля 2011 г.; которую можно найти также по ссылке: http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdf).
Полиморфизм представляет собой возможность существования различных кристаллических форм одного соединения и является свойством некоторых соединений и комплексов. Так, полиморфы представляют собой разные твердые вещества, имеющие одинаковую молекулярную формулу, но при этом каждый полиморф может обладать различными физическими свойствами в твердом состоянии. Следовательно, одно соединение может образовывать различные полиморфные формы, каждая из которых обладает различными и отдельными физическими свойствами в твердом состоянии, такими как различные профили растворимости, температуры плавления, текучесть, скорости растворения и/или различные пики рентгеновской дифракции. На эти практические физические характеристики влияет конформация и ориентация молекул в элементарной ячейке, которая определяет конкретную полиморфную форму вещества. Из-за вероятности различной растворимости каждого полиморфа, установление существования фармацевтических полиморфов очень важно для обеспечения фармацевтических средств с предсказуемыми профилями растворимости. Желательно изучить все формы твердого состояния лекарства, включая все полиморфные формы, и определить свойства стабильности, растворимости и текучести для каждой полиморфной формы. Полиморфные формы соединения могут быть определены в лаборатории с помощью спектроскопии дифракции рентгеновских лучей, такой как рентгеновская порошковая дифракция («РПД»), а также другими способами, такими как инфракрасная спектрометрия. Кроме того, полиморфные формы одного лекарственного вещества или активного фармацевтического ингредиента могут быть введены самостоятельно или будучи составленными в композицию в виде лекарственного продукта (фармацевтического состава), и, как хорошо известно в области фармацевтики, они влияют, например, на растворимость, стабильность, текучесть, технологичность и прессуемость лекарственных веществ, а также на безопасность и эффективность лекарственных продуктов. Более подробная информация представлена в публикации Hilfiker, Rolf (ред.), Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, г. Вайнхайм, Германия: Wiley-VCH, 2006 г.
Открытие новых полиморфных форм фармацевтически пригодного соединения обеспечивает новую возможность улучшения характеристик эффективности фармацевтического продукта. Неожиданно было обнаружено, что существуют новые кристаллические формы N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
Краткое описание изобретения
В настоящем документе описаны полиморфные формы N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включая Формы А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K, L, М, N, О и Р. Кроме того, в настоящем документе описан аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин. Соответственно, указанные соединения пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак.
В другом аспекте представлены способы предупреждения или лечения заболевания или расстройства, модулируемого ErbB2, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе.
В другом аспекте представлены способы предупреждения или лечения рака, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными соединениями, обладающими противораковыми свойствами.
В другом аспекте представлен способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе.
В другом аспекте представлено применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания.
В другом аспекте представлены соединения, описанные в настоящем документе, для применения при лечении рака.
В другом аспекте представлен фармацевтический состав, содержащий соединение, описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
В другом аспекте представлены способы получения соединений, описанных в настоящем документе.
Краткое описание графических материалов
Фигура 1 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы А.
Фигура 2 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД метанольной Формы В.
Фигура 3 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД этанольной Формы В.
Фигура 4 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД изопропанольной Формы В.
Фигура 5 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД ацетонитрильной Формы В.
Фигура 6 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД ацетоновой Формы В.
Фигура 7 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД дихлорметановой Формы В.
Фигура 8 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД тетрагидрофурановой Формы В.
Фигура 9 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД безводной Формы В.
Фигура 10 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы С.
Фигура 11 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД этилацетатной Формы D.
Фигура 12 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД диоксановой Формы D.
Фигура 13 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД ацетоновой Формы D.
Фигура 14 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД пропилацетатной Формы D.
Фигура 15 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы Е.
Фигура 16 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы F.
Фигура 17 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД геми-тетрагидрофурановой Формы G.
Фигура 18 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД моно-тетрагидрофурановой Формы G.
Фигура 19 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД изопропилацетатной Формы G.
Фигура 20 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД метил-изобутилкетоновой Формы G.
Фигура 21 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы Н.
Фигура 22 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы I.
Фигура 23 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы J.
Фигура 24 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы K.
Фигура 25 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы L.
Фигура 26 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы М.
Фигура 27 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы N.
Фигура 28 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы О.
Фигура 29 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы Р.
Фигура 30 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
Фигура 31 иллюстрирует характеристическую диаграмму дифференциальной сканирующей калориметрии («ДСК») Формы А.
Фигура 32 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК метанольной Формы В.
Фигура 33 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК этанольной Формы В.
Фигура 34 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК изопропанольной Формы В.
Фигура 35 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК ацетонитрильной Формы В.
Фигура 36 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК ацетоновой Формы В.
Фигура 37 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК дихлорметановой Формы В.
Фигура 38 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК тетрагидрофурановой Формы В.
Фигура 39 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы С.
Фигура 40 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК этилацетатной Формы D.
Фигура 41 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК диоксановой Формы D.
Фигура 42 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК ацетоновой Формы D.
Фигура 43 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК пропилацетатной Формы D.
Фигура 44 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы Е.
Фигура 45 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы F.
Фигура 46 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК геми-тетрагидрофурановой Формы G.
Фигура 47 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК с наложенной на нее диаграммой термогравиметрического анализа («ТГА») для моно-тетрагидрофурановой Формы G.
Фигура 48 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК изопропилацетатной Формы G.
Фигура 49 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК метил-изобутил-кетоновой Формы G.
Фигура 50 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы Н.
Фигура 51 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы I.
Фигура 52 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы K.
Фигура 53 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы L.
Фигура 54 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы M.
Фигура 55 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы N.
Фигура 56 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы O.
Фигура 57 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы P.
Фигура 58 иллюстрирует характеристическую диаграмму модулированной ДСК аморфного N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
Подробное описание изобретения
Далее будут подробно рассмотрены некоторые упомянутые варианты реализации, примеры которых продемонстрированы сопроводительными структурами и формулами. Несмотря на то, что описано ограниченное количество вариантов реализации, следует понимать, что они не предназначены для ограничения настоящего изобретения до этих вариантов реализации. Напротив, в настоящем изобретении сделана попытка охватить все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамки настоящего изобретения, описанные в формуле изобретения. Специалистам в данной области понятны многие способы и материалы, аналогичные или равноценные описанным в настоящем документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае если один или несколько из включенных литературных источников и аналогичных материалов отличаются или противоречат настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь этим, определенные термины, применение терминов, описанные методики или тому подобные, следует руководствоваться настоящей заявкой.
Определения
Некоторые алкиловые фрагменты сокращены, например, метил («Ме») и этил («Et»). Сокращения иногда используются вместе с обозначениями элементов и химическими структурами, например, метанол («МеОН») или этанол («EtOH»). Дополнительные сокращения, используемые в тексте настоящей заявки, могут включать, например, ацетат («Ас»), ацетонитрил («ACN»), дихлорметан («ДХМ»), диметоксиэтан («ДМЭ»), этилацетат («EtOАс»), изопропиловый спирт («IPA»), метилацетат («MeOAc»), метил-изобутил-кетон («МИБК»), метил-трет-бутиловый эфир («МТБЭ»), карбоксиметилцеллюлозу натрия («NaКМЦ,») и тетрагидрофуран («ТГФ»).
Термин «около» используется в настоящем документе для обозначения примерного значения, или в диапазоне, или грубо, или около. При использовании термина «около» в сочетании с числовым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений. Как правило, термин «около» используется в настоящем документе для изменения числового значения выше и ниже указанного значения на разницу 20%. В отношении градусов 2θ, термин «около» обозначает ±0,2 градуса для полиморфов и ±0,6 градусов для изоморфных полиморфов, если не указано иное.
Термины «рак» и «раковый» относятся или описывают физиологическое состояние млекопитающих, обычно характеризующееся патологическим или нерегулируемым клеточным ростом. «Опухоль» включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваясь этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфолейкоз. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпителиальных клеток), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких («NSCLC»), аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, гастральный рак или рак желудка, включая гастроинтестинальный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак толстой и прямой кишок, рак головного мозга, эндометриальный рак или рак тела матки, карциному слюнной железы, почечный или ренальный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, рак печени, анальный рак, пенильный рак, рак кожи, включая меланому, а также рак головы и шеи.
Термин «млекопитающее» обозначает теплокровное животное с риском развития заболевания, описанного в настоящем документе и включает, но не ограничиваясь этим, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая человека.
Выражение «фармацевтически приемлемый» показывает, что вещество или состав совместим химически и/или токсикологически с другими компонентами, входящими в состав, и/или с организмом млекопитающего, подлежащим лечению.
Выражение «практически чистый» обозначает, что полиморфная форма или аморфный материал содержит менее чем около 15% по весу примесей, включая другие полиморфные формы. В некоторых вариантах реализации, практически чистая полиморфная форма или аморфный материал содержит менее чем около 10% по весу примесей, включая другие полиморфные формы. В некоторых вариантах реализации, практически чистая полиморфная форма или аморфный материал содержит менее чем около 5% по весу примесей, включая другие полиморфные формы. В некоторых вариантах реализации, практически чистая полиморфная форма или аморфный материал содержит менее чем около 1% по весу примесей, включая другие полиморфные формы.
Выражения «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» обозначают такое количество соединения, описанного в настоящем документе, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения или предупреждения конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) облегчения, улучшения или исключения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предупреждения или отсрочки возникновения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе. Количество соединения, которое соответствует такому количеству, варьируется в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, состояние заболевания и его степень, свойства (например, вес) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено обычными способами специалистами в данной области.
Термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или предупредительным мерам. Преимущественные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваясь этим, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизацию состояния (то есть не ухудшение) заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или ослабление болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), явные или не явные. «Лечение» также означает продление продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни без лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, кто уже страдает состоянием или заболеванием, а также тех, кто предрасположен к возникновению такого состояния или заболевания, или тех, у кого это состояние или заболевание необходимо предотвратить.
Полиморфы
В настоящем документе представлены полиморфы свободного основания N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, обозначенные как Формы A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, М, N, O и P. В настоящем документе представлен также аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин. Представлены также способы получения полиморфов и их фармацевтических композиций, которые потенциально применимы при лечении заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых ErbB2.
Многие из полиморфов, описанных в настоящем документе, представляют собой сольваты. Однако некоторые из указанных полиморфов не представляют собой сольваты, а существуют, например, в виде безводных форм. Также некоторые из указанных полиморфов представляют собой изоморфные сольватные полиморфы (или сольватоморфы), которые кристаллизуются в одной пространственной группе с небольшими вариациями параметров ячейки и обладают химически схожими структурами, но различным элементным составом. В этом случае изменение химического состава изоморфов возникает в результате внедрения различных молекул воды/растворителя. Следовательно, такие изоморфы демонстрируют схожие, но не идентичные диаграммы РПД. Информация об изоморфных полиморфах представлена в публикации Hilfiker, supra.
Форма А
В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму А можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 1 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 1 в Таблице 1.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 20,3. В дополнительном варианте реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 20,278.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 19,1, 20,3, 21,9, 23,1 и 25,2. В дополнительном варианте реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 19,138, 20,278, 21,863, 23,139 и 25,202.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,9, 19,1, 20,3, 21,1, 21,9, 23,1 и 25,2. В дополнительном варианте реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,94, 19,138, 20,278, 21,16, 21,863, 23,139 и 25,202.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 12,8, 13,6, 16,3, 16,9, 19,1, 19,4, 20,3, 21,1, 21,9, 23,1, 24,5 и 25,2. В дополнительном варианте реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 12,78, 13,637, 16,3, 16,94, 19,138, 19,44, 20,278, 21,16, 21,863, 23,139, 24,519 и 25,202.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 1.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 1.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 203,7°С и 240,0°С.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 31.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы A N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и 1:1 смеси EtOH:воды; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы А.
В некоторых вариантах реализации смесь на Стадии (а) нагревают. В дополнительном варианте реализации смесь на Стадии (а) нагревают до около 50°С.
Форма В
В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N/4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форма В образует изоморфные сольваты. Форму В можно распознать по иллюстративной диаграмме РПД дифракции на Фигурах 2-9 и/или обозначениям характерных пиков диаграммы РПД дифракции Фигур 2-9 в Таблицах 2-9.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,3) 9,9 и 25,5. В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,9 и 25,5.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,3) 9,9, 16,9, 18,0, 20,7 и 25,5. В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,9, 16,9, 18,0, 20,7 и 25,5.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,3) 8,4, 9,9, 13,4, 16,9, 18,0, 20,7, 21,2, 24,7 и 25,5. В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,4, 9,9, 16,9, 18,0, 20,7, 21,2 и 25,5.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a1) смешивание Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с растворителем, выбранным из МеОН, или
(а2) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и растворителя, выбранного из МеОН, ацетона и ДХМ, или
(а3) смешивание смеси Форм C/G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с растворителем, выбранным из EtOH, или
(а4) смешивание Формы А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с растворителем, выбранным из IPA,
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и указанным растворителем, и
(с) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы В; или
(d1) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ACN, или
(d2) смешивание моно-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ТГФ, и
(e) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы В; или
(f) нагревание этанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, и
(g) выделение твердого вещества с получением Формы В.
В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а2) или (а4) до дефлегмации.
В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (b) получают с использованием EtOH в качестве растворителя и нагреванием смеси Стадии (а3) до около 70°С.
В некоторых вариантах реализации нагревание на Стадии (f) выполняют при температуре от около 100 до около 200°С.
В некоторых вариантах реализации растворитель на Стадии (а2) выбирают из ацетона и ДХМ.
В некоторых вариантах реализации на Стадии (d1) используют Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Метанольную Форму В можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 2 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 2 в Таблице 2.
В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 10,0. В дополнительном варианте реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,98.
В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,5, 10,0, 13,4, 17,0 и 25,5. В дополнительном варианте реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,46, 9,98, 13,438, 16,981 и 25,519.
В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,5, 10,0, 13,4, 17,0, 18,0, 20,8, 24,7 и 25,5. В дополнительном варианте реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,46, 9,98, 13,438, 16,981, 18,042, 20,799, 24,72 и 25,519.
В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,5, 10,0, 13,4, 15,8, 17,0, 18,0, 19,7, 20,8, 21,1, 21,6, 23,2, 24,7 и 25,5. В дополнительном варианте реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,46, 9,98, 13,438, 15,802, 16,981, 18,042, 19,72, 20,799, 21,143, 21,622, 23,161, 24,72 и 25,519.
В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 2.
В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 2.
В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермой при около 226,8°С.
В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 32.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения метанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание либо Формы Е N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с MeOH;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и МеОН; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением метанольной Формы В.
В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а) до дефлегмации.
В некоторых вариантах реализации на Стадии (а) используют Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
В некоторых вариантах реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([l,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Этанольную Форму В можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 3 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 3 в Таблице 3.
В некоторых вариантах реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 25,4. В дополнительном варианте реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 25,4.
В некоторых вариантах реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,9, 13,3, 20,7, 24,6 и 25,4. В дополнительном варианте реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,859, 13,3, 20,718, 24,621 и 25,419.
В некоторых вариантах реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,9, 13,3, 16,9, 17,9, 19,6, 20,7, 21,5, 23,1, 24,6 и 25,4. В дополнительном варианте реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,859, 13,3, 16,862, 17,94, 19,602, 20,718, 21,502, 23,08, 24,621 и 25,419.
В некоторых вариантах реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 3.
В некоторых вариантах реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 3.
В некоторых вариантах реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермой при около 224,8°С.
В некоторых вариантах реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 33.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения этанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание смеси Форм C/G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с EtOH;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и EtOH; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением этанольной Формы В. В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а) до около 70°С.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Изопропанольную Форму В можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 4 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 4 в Таблице 4.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,9. В дополнительном варианте реализации представлена изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,88.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,8, 16,9, 17,9, 20,6 и 25,1. В дополнительном варианте реализации представлена изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,78, 16,88, 17,899, 20,6 и 25,082.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,8, 13,2, 16,9, 17,9, 20,6, 25,1 и 25,3. В дополнительном варианте реализации представлена изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,78, 13,201, 16,88, 17,899, 20,6, 25,082 и 25,362.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,3, 9,8, 13,2, 16,9, 17,9, 20,6, 21,2, 23,0, 24,2, 24,6, 25,1 и 25,3. В дополнительном варианте реализации представлена изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,283, 9,78, 13,201, 16,88, 17,899, 20,6, 21,202, 22,981, 24,198, 24,582, 25,082 и 25,362.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 4.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 4.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермой при около 222,3°С.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 34.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения изопропанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание Формы А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с IPA;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и IPA; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением изопропанольной Формы В.
В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а) до дефлегмации.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Ацетонитрильную Форму В можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 5 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 5 в Таблице 5.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 25,7. В дополнительном варианте реализации представлена ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±9,2) 25,661.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 10,0, 13,5, 16,9, 24,9 и 25,7. В дополнительном варианте реализации представлена ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,98, 13,46, 16,921, 24,899 и 25,661.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 10,0, 13,5, 16,9, 21,7, 24,9 и 25,7. В дополнительном варианте реализации представлена ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,98, 13,46, 16,921, 21,741, 24,899 и 25,661.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,5, 10,0, 13,5, 16,9, 18,1, 19,8, 21,2, 21,7, 23,3, 24,9 и 25,7. В дополнительном варианте реализации представлена ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,46, 9,98, 13,46, 16,921, 18,12, 19,842, 21,239, 21,741, 23,319, 24,899 и 25,661.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 5.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 5.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([l,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермой при около 224,2°С.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетонитрильная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([l,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 35.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения ацетонитрильной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного JV4-(4-([l,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ACN; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением ацетонитрильной Формы В.
В некоторых вариантах реализации на Стадии (а) используют Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая ацетоновая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-ди амина. Ацетоновую Форму В можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 6 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 6 в Таблице 6.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,9. В дополнительном варианте реализации представлена ацетоновая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,936.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,9, 17,0, 18,0, 24,7, и 25,5. В дополнительном варианте реализации представлена ацетоновая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,936, 17,02, 17,98, 24,679 и 25,52.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,4, 9,9, 13,0, 17,0, 18,0, 19,8, 23,5, 24,7 и 25,5. В дополнительном варианте реализации представлена ацетоновая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,378, 9,936, 13,041, 17,02, 17,98, 19,758, 23,498, 24,679 и 25,52.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 6.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 6.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермой при около 114,5°С и 224,1°С. В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермой при около 224,1°C.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 36.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения ацетоновой Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ацетона;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и ацетоном; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением ацетоновой Формы В.
В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а) до дефлегмации.
В некоторых вариантах реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Дихлорметановую Форму В можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 7 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 7 в Таблице 7.
В некоторых вариантах реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,9. В дополнительном варианте реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,918.
В некоторых вариантах реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 10,0, 13,4, 16,9, 20,7 и 25,6. В дополнительном варианте реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,977, 13,381, 16,918,20,738 и 25,641.
В некоторых вариантах реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,4, 10,0, 13,4, 16,9, 18,0, 20,7, 24,8 и 25,6. В дополнительном варианте реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,439, 9,977, 13,381, 16,918, 18,041, 20,738, 24,779 и 25,641.
В некоторых вариантах реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,4, 10,0, 13,4, 16,9, 17,4, 18,0, 18,3, 19,9, 20,7, 21,2, 21,8, 23,5, 24,8 и 25,6. В дополнительном варианте реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,439, 9,977, 13,381, 16,918, 17,438, 18,041, 18,34, 19,899, 20,738, 21,161, 21,802, 23,46, 24,779 и 25,641.
В некоторых вариантах реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 7.
В некоторых вариантах реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 7.
В некоторых вариантах реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермой при около 129,1°С и 220,7°С. В некоторых вариантах реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермой при около 220,7°С.
В некоторых вариантах реализации представлена дихлорметановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 37.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения дихлорметановой Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(а) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ДХМ;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и ДХМ; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением дихлорметановой Формы В.
В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а) до дефлегмации.
В некоторых вариантах реализации представлена тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Тетрагидрофурановую Форму В можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 8 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 8 в Таблице 8.
В некоторых вариантах реализации представлена тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 25,4. В дополнительном варианте реализации представлена тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 25,44.
В некоторых вариантах реализации представлена тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,8, 16,7, 17,9, 24,7 и 25,4. В дополнительном варианте реализации представлена тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,819, 16,7, 17,92, 24,66 и 25,44.
В некоторых вариантах реализации представлена тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,8, 13,4, 16,7, 17,9, 21,4, 24,7 и 25,4. В дополнительном варианте реализации представлена тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,819, 13,38, 16,7, 17,92, 21,4, 24,66 и 25,44.
В некоторых вариантах реализации представлена тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,8, 13,4, 16,7, 17,9, 21,4, 22,9, 24,7 и 25,4. В дополнительном варианте реализации представлена тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,819, 13,38, 16,7, 17,92, 21,4, 22,92, 24,66 и 25,44.
В некоторых вариантах реализации представлена тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 8.
В некоторых вариантах реализации представлена тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 8.
В некоторых вариантах реализации представлена тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермой при около 228,5°С.
В некоторых вариантах реализации представлена тетрагидрофурановая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 38.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения тетрагидрофурановой Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание моно-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ТГФ; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением тетрагидрофурановой Формы В.
В некоторых вариантах реализации представлена безводная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая безводная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Безводную Форму В можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 9 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 9 в Таблице 9.
В некоторых вариантах реализации представлена безводная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,9. В дополнительном варианте реализации представлена безводная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,938.
В некоторых вариантах реализации представлена безводная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,9, 13,6, 18,1, 21,5 и 25,5. В дополнительном варианте реализации представлена безводная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,938, 13,641, 18,1, 21,498 и 25,541.
В некоторых вариантах реализации представлена безводная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,4, 9,9, 13,6, 16,8, 17,1, 18,1, 21,2, 21,5, 24,9 и 25,5. В дополнительном варианте реализации представлена безводная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,44, 9,938, 13,641, 16,841, 17,099, 18,1, 21,22, 21,498, 24,901 и 25,541.
В некоторых вариантах реализации представлена безводная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 9.
В некоторых вариантах реализации представлена безводная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 9.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения безводной Формы В] N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) нагревание Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина; и
(b) выделение твердого вещества с получением безводной Формы В.
Форма В на Стадии (а) может представлять собой метанольную, этанольную, изопропанольную, ацетонитрильную, ацетоновую, дихлорметановую или тетрагидрофурановую Форму В. В некоторых вариантах реализации Форма В на Стадии (а) представляет собой этанольную Форму В. В некоторых вариантах реализации нагревание на Стадии (а) выполняют при температуре от около 100 до около 200°С.
Форма С
В некоторых вариантах реализации представлена Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму С можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 10 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 10 в Таблице 10.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 5,0. В дополнительном варианте реализации представлена Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 5,04.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 5,0, 14,4, 15,3, 18,4 и 18,9. В дополнительном варианте реализации представлена Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 5,04, 14,435, 15,301, 18,437 и 18,902.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 5,0, 7,2, 10,2, 14,4, 15,3, 15,7, 17,5, 18,4, 18,9, 19,6, 22,3 и 24,2. В дополнительном варианте реализации представлена Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 5,04, 7,159, 10,159, 14,435, 15,301, 15,717, 17,501, 18,437, 18,902, 19,638, 22,34 и 24,181.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 5,0, 7,2, 10,2, 14,4, 15,3, 15,7, 16,7, 17,5, 18,1, 18,4, 18,9, 19,6, 21,1, 21,4, 22,3 и 24,2. В дополнительном варианте реализации представлена Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 5,04, 7,159, 10,159, 14,435, 15,301, 15,717, 16,719, 17,501, 18,059, 18,437, 18,902, 19,638, 21,08, 21,437, 22,34 и 24,181.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 10.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 10.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермой при около 253,6°С.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма С кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 39.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы С N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание Формы А N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и 2-метоксиэтанола;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и 2-метоксиэтанола; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы С.
В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а) до около 50°С.
Форма D
В некоторых вариантах реализации представлена Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форма D образует изоморфные сольваты. Форму D можно распознать по иллюстративной диаграмме РПД дифракции на Фигурах 11-14 и/или обозначениям характерных пиков диаграммы РПД дифракции Фигур 11-14 в Таблицах 11-14.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2)±0,3) 8,0 и 12,7. В некоторых вариантах реализации представлена Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0 и 12,7.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,3) 8,0 и 12,6. В некоторых вариантах реализации представлена Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0 и 12,6.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,4) 8,0, 9,8, 11,3, 12,7, 13,9, 16,1, 17,1 и 19,8. В некоторых вариантах реализации представлена Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0, 9,8, 11,3, 12,7, 13,9 и 17,1.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,3) 8,0, 9,8, 11,3, 12,6, 13,9, 16,2, 17,2 и 19,7. В некоторых вариантах реализации представлена Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0, 9,8, 11,3, 12,6, 13,9, 17,2 и 19,7.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,5) 8,0, 9,8, 11,3, 12,7, 13,9, 16,1, 17,1, 19,8, 21,4, 22,1, 23,6, 25,3 и 27,5. В некоторых вариантах реализации представлена Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0, 9,8, 11,3, 12,7, 13,9, 17,2,22,1 и 25,3.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,3) 8,0, 9,8, 11,3, 12,6, 13,9, 16,2, 17,2, 19,7, 21,3, 22,1, 23,4, 25,3 и 27,4. В некоторых вариантах реализации представлена Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0, 9,8, 11,3, 12,6, 13,9, 17,2, 19,7, 22,1 и 25,3.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы D N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a1) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и растворителя, выбранного из EtOAc, диоксана и пропилацетата, или
(а2) смешивание Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и растворителя, выбранного из ацетона и пропилацетата, и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы D.
В некоторых вариантах реализации растворитель на Стадии (a1) выбирают из EtOAc и диоксана.
В некоторых вариантах реализации представлена этилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая этилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Этилацетатную Форму D можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 11 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 11 в Таблице 11.
В некоторых вариантах реализации представлена этилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0. В дополнительном варианте реализации представлена этилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,959.
В некоторых вариантах реализации представлена этилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0, 12,7, 16,1, 17,1 и 19,8. В дополнительном варианте реализации представлена этилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,959, 12,66, 16,099, 17,118 и 19,761.
В некоторых вариантах реализации представлена этилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0, 9,8, 11,3, 12,7, 16,1, 17,1, 19,8 и 23,6. В дополнительном варианте реализации представлена этилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,959, 9,798, 11,321, 12,66, 16,099, 17,118, 19,761 и 23,599.
В некоторых вариантах реализации представлена этилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 11.
В некоторых вариантах реализации представлена этилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 11.
В некоторых вариантах реализации представлена этилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 113,0°С и 240,3°С.
В некоторых вариантах реализации представлена этилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 40.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения этилацетатной Формы D N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и EtOAc; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением этилацетатной Формы D.
В некоторых вариантах реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Диоксановую Форму В можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 12 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 12 в Таблице 12.
В некоторых вариантах реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 19,5. В дополнительном варианте реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 19,54.
В некоторых вариантах реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,8, 11,1, 12,5, 19,5 и 23,1. В дополнительном варианте реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,822, 11,139, 12,5, 19,54 и 23,139.
В некоторых вариантах реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,8, 11,1, 12,5, 19,5, 21,1, 23,1, 24,0 и 27,2. В дополнительном варианте реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,822, 11,139, 12,5, 19,54, 21,062, 23,139, 24,022 и 27,179.
В некоторых вариантах реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,8, 11,1, 12,5, 17,1, 17,7, 19,5, 21,1, 23,1, 24,0 и 27,2. В дополнительном варианте реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,822, 11,139, 12,5, 17,135, 17,703, 19,54,21,062, 23,139, 24,022 и 27,179.
В некоторых вариантах реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 12.
В некоторых вариантах реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 12.
В некоторых вариантах реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 109,8°С, 238,2°С и 250,2°С, а также экзотермой при около 170,8°С. В некоторых вариантах реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 109,8°С, 238,2°С и 250,2°С.
В некоторых вариантах реализации представлена диоксановая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 41.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения диоксановой Формы D N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и диоксана; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением диоксановой Формы D.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В
некоторых вариантах реализации представлена практически чистая ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Ацетоновую Форму D можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 13 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 13 в Таблице 13.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0. В дополнительном варианте реализации представлена ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,999.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0, 17,1, 21,4, 23,6 и 27,5. В дополнительном варианте реализации представлена ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,999, 17,14, 21,378, 23,561 и 27,482.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[l,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0, 13,9, 16,1, 17,1, 19,8, 21,4, 23,6 и 27,5. В дополнительном варианте реализации представлена ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,999, 13,923, 16,101, 17,14, 19,761, 21,378, 23,561 и 27,482.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0, 9,9, 12,7, 13,9, 16,1, 17,1, 18,0, 19,8, 21,4, 22,1, 23,6, 24,3 и 27,5. В дополнительном варианте реализации представлена ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,999, 9,856, 12,681, 13,923, 16,101, 17,14, 18, 19,761, 21,378, 22,103, 23,561, 24,259 и 27,482.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 13.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 13.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 108,5°С и 235,1°С.
В некоторых вариантах реализации представлена ацетоновая Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 42.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения ацетоновой Формы D N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ацетона; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением ацетоновой Формы D.
В некоторых вариантах реализации представлена пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Пропилацетатную Форму D можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 14 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 14 в Таблице 14.
В некоторых вариантах реализации представлена пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0. В дополнительном варианте реализации представлена пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,999.
В некоторых вариантах реализации представлена пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0, 12,7, 16,1, 17,1 и 19,8. В дополнительном варианте реализации представлена пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,99, 12,719, 16,121, 17,16 и 19,782.
В некоторых вариантах реализации представлена пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0, 12,7, 16,1, 17,1, 19,8, 23,6 и 27,6. В дополнительном варианте реализации представлена пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,99, 12,719, 16,121, 17,16, 19,782, 23,62 и 27,579.
В некоторых вариантах реализации представлена пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-я]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,0, 9,8, 12,7, 13,9, 16,1, 17,1, 18,0, 19,8, 21,4, 23,6, 24,3 и 27,6. В дополнительном варианте реализации представлена пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,99, 9,839, 12,719, 13,903, 16,121, 17,16, 18,021, 19,782, 21,42, 23,62, 24,28 и 27,579.
В некоторых вариантах реализации представлена пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 14.
В некоторых вариантах реализации представлена пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 14.
В некоторых вариантах реализации представлена пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 119,6°С и 247,7°С.
В некоторых вариантах реализации представлена пропилацетатная Форма D кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 43.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения пропилацетатной Формы D N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и пропилацетата; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением пропилацетатной Формы D.
В некоторых вариантах реализации на Стадии (а) используют Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
Форма Е
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Е кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма Е кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму Е можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 15 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 15 в Таблице 15.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Е кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,1. В дополнительном варианте реализации представлена Форма Е кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,06.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Е кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,7, 9,4, 11,9, 16,1 и 23,7. В дополнительном варианте реализации представлена Форма Е кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,659, 9,353, 11,904, 16,06 и 23,739.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Е кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 15.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Е кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 15.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Е кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 149,7°С и 253,1°С.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Е кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 44.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание 1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метил-фенил)амино)хиназолин-6-ил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевины в ТГФ в щелочных условиях;
(b) добавление к этой смеси воды с образованием маслянистого N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;
(c) выделение продукта в виде Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
В некоторых вариантах реализации щелочные условия на Стадии (а) обеспечивают с помощью 2,5 н. NaOH.
Форма F
В некоторых вариантах реализации представлена Форма F кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма F кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму F можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 16 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 16 в Таблице 16.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма F кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,6. В дополнительном варианте реализации представлена Форма F кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,56.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма F кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 14,9, 16,6, 16,9, 19,1 и 21,2. В дополнительном варианте реализации представлена Форма F кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 14,899, 16,56, 16,92, 19,098 и 21,18.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма F кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 14,9, 16,6, 16,9, 19,1, 21,2 и 22,5. В дополнительном варианте реализации представлена Форма F кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 14,899, 16,56, 16,92, 19,098, 21,18 и 22,537.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма F кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 16.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма F кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 16.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма F кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 122,7°С, 234,2°С и 250,5°С. В некоторых вариантах реализации представлена Форма F кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 122,7°С и 250,5°С.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма F кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 45.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы F N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и этилацетата; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы F.
Форма G
В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форма G образует изоморфные сольваты. Форму G можно распознать по иллюстративной диаграмме РПД дифракции на Фигурах 17-20 и/или обозначениям характерных пиков диаграммы РПД дифракции Фигур 17-20 в Таблицах 17-20.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,4) 7,8 и 23,1.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,3) 7,8 и 23,2. В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,8.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,4) 7,8, 11,1 и 23,1.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,3) 7,8, 11,2 и 23,2. В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,8 и 11,2.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,5) 7,8, 8,2, 9,4, 11,1, 16,6, 23,1, 24,1 и 27,8. В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 20±0,2) 7,8, 8,2, 9,4 и 16,6.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,3) 7,8, 8,1, 9,3, 11,2, 16,6, 23,2, 24,3 и 27,6. В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,8, 8,1, 9,3, 11,2 и 16,6.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,5) 5,6, 7,8, 8,2, 9,4, 11,1, 12,7, 15,6, 16,6, 20,0, 21,0, 23,1, 23,4, 24,1 и 27,8. В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 5,6, 7,8, 8,2, 9,4, 12,7 и 16,6.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,3) 5,6, 7,8, 8,1, 9,3, 11,2, 12,7, 15,7, 16,6, 20,0, 21,2, 23,2, 23,5, 24,3 и 27,6. В некоторых вариантах реализации представлена Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 5,6, 7,8, 8,1, 9,3, 11,2, 12,7, 16,6 и 21,2.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a1) смешивание моно-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и 20:80 смеси ТГФ:воды, или
(а2) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и растворителя, выбранного из изопропилацетата и МИБК, и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы G; или
(c) смешивание Формы А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и тетрагидрофурана,
(d) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и ТГФ, и
(e) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы G.
В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (d) получают нагреванием смеси Стадии (с) до дефлегмации.
В некоторых вариантах реализации на Стадии (а2) используют Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
В некоторых вариантах реализации представлена геми-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая геми-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([],2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Геми-тетрагидрофурановую Форму G можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 17 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 17 в Таблице 17.
В некоторых вариантах реализации представлена геми-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 23,1. В дополнительном варианте реализации представлена геми-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±9,2) 23,079.
В некоторых вариантах реализации представлена геми-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,7, 11,1, 12,3, 23,1 и 24,1. В дополнительном варианте реализации представлена геми-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,719, 11,102, 12,281, 23,079 и 24,099.
В некоторых вариантах реализации представлена геми-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±9,2) 7,7, 11,1, 12,3, 23,1, 24,1 и 27,5. В дополнительном варианте реализации представлена геми-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,719, 11,102, 12,281, 23,079, 24,099 и 27,503.
В некоторых вариантах реализации представлена геми-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 17.
В некоторых вариантах реализации представлена геми-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 29±0,2), как представлены в Таблице 17.
В некоторых вариантах реализации представлена геми-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 106,1°С и 232,3°С.
В некоторых вариантах реализации представлена геми-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 46.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения геми-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание моно-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и 20:80 смеси ТГФ:воды; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением геми-тетрагидрофурановой Формы G.
В некоторых вариантах реализации представлена моно-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В
некоторых вариантах реализации представлена практически чистая моно-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Моно-тетрагидрофурановую Форму G можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 18 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 18 в Таблице 18.
В некоторых вариантах реализации представлена моно-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 23,1. В дополнительном варианте реализации представлена моно-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 23,022.
В некоторых вариантах реализации представлена моно-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,7, 11,1, 12,4, 23,0 и 24,0. В дополнительном варианте реализации представлена моно-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,72, 11,137, 12,401, 23,022 и 24,042.
В некоторых вариантах реализации представлена моно-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([l,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,7, 8,0, 9,4, 11,1, 12,4, 16,6, 21,0, 23,0, 23,4, 24,0 и 27,5. В дополнительном варианте реализации представлена моно-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,72, 8,003, 9,417, 11,137, 12,401, 16,599, 21,017, 23,022, 23,397, 24,042 и 27,482.
В некоторых вариантах реализации представлена моно-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([l,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 18.
В некоторых вариантах реализации представлена моно-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 18.
В некоторых вариантах реализации представлена моно-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 113,2°С и 232,3°С.
В некоторых вариантах реализации представлена моно-тетрагидрофурановая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 47.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения моно-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание Формы А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и тетрагидрофурана;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и ТГФ; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением моно-тетрагидрофурановой Формы G.
В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а) до дефлегмации.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Изопропилацетатную Форму G можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 19 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 19 в Таблице 19.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 23,4. В дополнительном варианте реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 23,438.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,8, 8,3, 11,4, 13,2 и 23,4. В дополнительном варианте реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,803, 8,299, 11,398, 13,18 и 23,438.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,8, 8,3, 9,4, 11,4, 13,2, 16,6, 23,4 и 24,4. В дополнительном варианте реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,803,8,299, 9,361, 11,398, 13,18, 16,64, 23,438 и 24,381.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,8, 8,3, 9,4, 11,4, 12,7, 13,2, 16,6, 18,1, 19,6, 20,0, 21,7, 23,4, 24,4 и 27,8. В дополнительном варианте реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,803, 8,299, 9,361, 11,398, 12,7, 13,18, 16,64, 18,099, 19,639, 19,979, 21,738, 23,438, 24,381 и 27,821.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 19.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 19.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 123,3°С, 221,3°С и 237,0°С. В некоторых вариантах реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 123,3°С и 237,0°С.
В некоторых вариантах реализации представлена изопропилацетатная Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 48.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения изопропилацетатной Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и изопропилацетата; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением изопропилацетатной Формы G.
В некоторых вариантах реализации на Стадии (а) используют Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
В некоторых вариантах реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Метил-изобутил-кетоновую Форму G можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 20 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 20 в Таблице 20.
В некоторых вариантах реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 23,3. В дополнительном варианте реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 23,28.
В некоторых вариантах реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,8, 8,2, 11,2, 16,5 и 23,2. В дополнительном варианте реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,78, 8,217, 11,239, 16,503 и 23,28.
В некоторых вариантах реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,8, 8,2, 9,3, 11,2, 13,1, 16,5, 19,9, 21,4, 23,2, 24,6 и 27,8. В дополнительном варианте реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,78, 8,217, 9,298, 11,239, 13,079, 16,503, 19,858, 21,442, 23,28, 24,562 и 27,759.
В некоторых вариантах реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,8, 8,2, 9,3, 11,2, 12,3, 12,6, 13,1, 16,5, 19,9, 21,4, 23,2, 23,6, 24,6 и 27,8. В дополнительном варианте реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,78, 8,217, 9,298, 11,239, 12,341, 12,575, 13,079, 16,503, 19,858, 21,442, 23,28, 23,619, 24,562 и 27,759.
В некоторых вариантах реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 20.
В некоторых вариантах реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 20.
В некоторых вариантах реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 102,2°С, 234,8°С и 251,4°С. В некоторых вариантах реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 234,8°С и 251,4°С.
В некоторых вариантах реализации представлена метил-изобутил-кетоновая Форма G кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 49.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения метил-изобутил-кетоновой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(а) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и МИБК; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением метил-изобутил-кетоновой Формы G.
В некоторых вариантах реализации на Стадии (а) используют Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
Форма Н
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Н кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма Н кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму Н можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 21 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 21 в Таблице 21.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Н кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 11,2 В дополнительном варианте реализации представлена Форма Н кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 11,18.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Н кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 11,2, 16,1, 19,6, 22,0 и 25,5. В дополнительном варианте реализации представлена Форма Н кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 11,18, 16,08, 19,58, 22,04 и 25,501.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Н кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 21.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Н кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 21.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Н кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермой при около 231,6°С.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Н кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 50.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы Н N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и МТБЭ; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы Н.
Форма I
В некоторых вариантах реализации представлена Форма I кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма I кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму I можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 22 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 22 в Таблице 22.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма I кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,2.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма I кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,2, 16,6, 18,3, 22,3 и 23,1. В дополнительном варианте реализации представлена Форма I кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,2, 16,559, 18,303, 22,282 и 23,101.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма I кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,2, 12,1, 16,3, 16,6, 18,3, 19,3, 19,5, 20,6, 22,3 и 23,1. В дополнительном варианте реализации представлена Форма I кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 7,2, 12,117, 16,319, 16,559, 18,303, 19,32, 19,54, 20,641, 22,282 и 23,101.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма I кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 22.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма I кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 22.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма I кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 132,6°С и 236,3°С, а также экзотермой при около 183,3°С.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма I кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 51.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы I N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ксилола; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы I.
Форма J
В некоторых вариантах реализации представлена Форма J кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма J кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму J можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 23 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 23 в Таблице 23.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма J кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 17,0. В дополнительном варианте реализации представлена Форма J кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,963.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма J кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 4,5, 9,0, 17,0, 18,0 и 18,8. В дополнительном варианте реализации представлена Форма J кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 4,479, 8,982, 16,963, 18,078 и 18,797.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма J кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 23.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма J кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 23.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы J N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и 2-метоксиэтанола; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы J.
В некоторых вариантах реализации на Стадии (а) используют Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
Форма K
В некоторых вариантах реализации представлена Форма K кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма K кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму K можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 24 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 24 в Таблице 24.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма K кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 22,8. В дополнительном варианте реализации представлена Форма K кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 22,78.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма K кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 15,8, 17,6, 22,8, 23,0 и 25,7. В дополнительном варианте реализации представлена Форма K кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 15,797, 17,62, 22,78, 23 и 25,701.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма K кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 13,9, 15,8, 17,6, 19,0, 22,8, 23,0 и 25,7. В дополнительном варианте реализации представлена Форма K кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 13,923, 15,797, 17,62, 18,999, 22,78, 23 и 25,701.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма K кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 24.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма K кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 24.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма K кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 119,3°С, 241,2°С и 253,4°С, а также экзотермой при около 171,6°С. В некоторых вариантах реализации представлена Форма K кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 241,2°С и 253,4°С, а также экзотермой при около 171,6°С.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма K кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 52.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы K N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ДМЭ; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы K.
В некоторых вариантах реализации на Стадии (а) используют Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
Форма L
В некоторых вариантах реализации представлена Форма L кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма L кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4] триазоло [1,5-а] пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму L можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 25 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 25 в Таблице 25.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма L кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 17,0. В дополнительном варианте реализации представлена Форма L кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,98.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма L кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 14,9, 17,0, 19,0, 21,1 и 22,5. В дополнительном варианте реализации представлена Форма L кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 14,899, 16,98, 18,958, 21,062 и 22,457.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма L кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 25.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма L кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 25.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма L кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 120,4°С и 251,6°С, а также экзотермой при около 202,3°С.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма L кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 53.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы L N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и МеОАс; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы L.
В некоторых вариантах реализации на Стадии (а) используют Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-димстил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
Форма М
В некоторых вариантах реализации представлена Форма М кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма М кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму М можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 26 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 26 в Таблице 26.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма М кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,0. В дополнительном варианте реализации представлена Форма М кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,982.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма М кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,0, 15,1, 20,7, 23,1 и 26,8. В дополнительном варианте реализации представлена Форма М кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,982, 15,136, 20,738, 23,083 и 26,76.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма М кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 26.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма М кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 26.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма М кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 124,2°С, 229,0°С, 246,0°С и 256,0°С, а также экзотермой при около 198,4°С. В некоторых вариантах реализации представлена Форма М кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 124,2°С и 246,0°С, а также экзотермой при около 198,4°С.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма М кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 54.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы М N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание этанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и 1:1 смеси ТГФ: воды; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы М. Форма N
В некоторых вариантах реализации представлена Форма N кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма N кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму N можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 27 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 27 в Таблице 27.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма N кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 22,9. В дополнительном варианте реализации представлена Форма N кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 22,92.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма N кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 15,9, 17,8, 19,2, 22,9 и 25,9. В дополнительном варианте реализации представлена Форма N кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 15,88, 17,759, 19,202, 22,92 и 25,881.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма N кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 14,0, 15,9, 17,8, 18,1, 19,2, 22,9 и 25,9. В дополнительном варианте реализации представлена Форма N кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 14,02, 15,88, 17,759, 18,08, 19,202, 22,92 и 25,881.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма N кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 27.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма N кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 27.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма N кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 111,0°С и 242,4°С, а также экзотермой при около 146,1°С.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма N кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 55.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы N N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание этанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и раствора 1% карбоксиметилцеллюлозы натрия, 0,1% Tween® в воде; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы N.
Форма О
В некоторых вариантах реализации представлена Форма О кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма О кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму О можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 28 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 28 в Таблице 28.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма О кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 11,2. В дополнительном варианте реализации представлена Форма О кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 11,238.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма О кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 11,2, 16,5, 20,0, 22,2 и 25,6. В дополнительном варианте реализации представлена Форма О кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 11,238, 16,52, 19,98, 22,179 и 25,638.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма О кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 28.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма О кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 28.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма О кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермой при около 245,4°С.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма О кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 56.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы О N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание геми-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с ТГФ;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и ТГФ; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы О.
В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а) до около 50°С.
Форма Р
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Р кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма Р кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму Р можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 29 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 29 в Таблице 29.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Р кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 23,5.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Р кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,9, 13,7, 15,7, 17,7 и 23,5. В дополнительном варианте реализации представлена Форма Р кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,901, 13,74, 15,662, 17,661 и 23,5.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Р кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 29.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Р кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназол ин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 29.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Р кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 159,2°С, 246,7°С и 262,2°С.
В некоторых вариантах реализации представлена Форма Р кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 57.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы Р N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(а) смешивание тетрагидрофурановой Формы G -N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с водой; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы Р.
Аморфный
В некоторых вариантах реализации представлен аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин. В некоторых вариантах реализации представлен практически чистый аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин. Аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин идентифицируют по диаграмме РПД, представленной на Фигуре 30.
В некоторых вариантах реализации представлен аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, который имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 30.
В некоторых вариантах реализации представлен аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, который характеризуется практически такой же диаграммой модулированной ДСК как представлена на Фигуре 58.
В некоторых вариантах реализации представлен способ получения аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:
(a) смешивание этанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с 3:7 смесью воды: ТГФ;
(b) обработку раствора Стадии (а) ультразвуком;
(c) замораживание и лиофилизацию раствора с получением аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
Настоящее изобретение включает также меченный изотопом N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, который является идентичным, за исключением того, что один или более атомов заменены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O и 17O, соответственно. В настоящее изобретение входят полиморфы, описанные в настоящем документе, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов. Некоторые меченные изотопами соединения настоящего изобретения, например, те, в которые внедрены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, применимы для анализа распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Изотопы трития, то есть 3Н, и углерода - 14, то есть 14С, используют особенно широко, благодаря простоте получения и обнаружения. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, то есть 2Н, может давать определенное терапевтическое преимущество из-за более высокой метаболической устойчивости, например, увеличенного периода полувыведения in vivo или снижения необходимых доз, и поэтому может быть более выгодно в некоторых условиях. Соли настоящего изобретения с изотопной меткой могут быть, как правило, получены по способам, описанным в публикации WO 03/077914, с использованием легко доступного реагента с изотопной меткой вместо реагента без метки в процессе получения, или, при необходимости, с использованием серной кислоты с изотопной меткой при получении указанной соли.
Синтез соединений
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть синтезированы по способам синтеза, которые включают процессы, аналогичные хорошо известным приемам в области химии, особенно в свете описания, содержащегося в настоящем документе. Исходные материалы обычно доступны из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich (г. Сент-Луис, штат Миссури), Alfa Aesar (г. Уорд Хилл, штат Массачусетс) или TCI (г. Портланд, штат Орегон), или могут быть легко получены по способам, хорошо известным специалистам в данной области (например, их получают по способам, описанным в общих чертах в публикации Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, том. 1-23, Нью-Йорк: Wiley 1967-2006 ред. (также доступна на веб-сайте Wiley InterScience®), или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ред. Springer-Verlag, г. Берлин, включая дополнения (также доступна в онлайн базе данных Beilstein)).
Синтез N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина описан в публикации WO 2007/059257. Как правило, N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин может быть получен связыванием (E)-N'-(2-циано-4-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиоуреидо)фенил)-N,N-диметилформимидамида с 4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метиланилином в изопропилацетате:уксусной кислоте (65:35 об./об.) при 45°С, с получением 1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевины. 1-(4-((4-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевина затем может быть перемешана в тетрагидрофуране в щелочных условиях (2,5 н. NaOH), с последующим добавлением n-толуолсульфонил хлорида. Затем может быть добавлена вода для получения N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в виде смеси полиморфов (как правило, смеси, содержащей одну или более из Формы С, геми-ТГФ Формы G, моно-ТГФ Формы G, Формы М или Формы Р). Полиморфную форму определяет окончательная кристаллизация или выделение, которые дополнительно детализированы в разделе «Примеры».
Более подробное описание отдельных реакционных стадий представлено ниже в разделе «Примеры». Специалистам в данной области понятно, что для синтеза указанных соединений могут быть использованы другие пути синтеза.
Введение и фармацевтические составы
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены любым стандартным способом, соответствующим состоянию, подлежащему лечению. Подходящие пути включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный), трансдермальный, ректальный, назальный, локальный (включая трансбуккальный и сублингвальный), окулярный, вагинальный, внутрибрюшинный, внутри легочный и интраназальный.
Соединения могут быть введены в любой удобной форме введения, например, таблетках, порошках, капсулах, растворах, дисперсиях, суспензиях, сиропах, спреях, суппозиториях, гелях, эмульсиях, пластырях и так далее. Такие композиции могут содержать соединения, обычные в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы pH, подсластители, наполнители и дополнительные активные агенты. При необходимости парентерального введения соединения должны быть стерильными и в форме раствора или суспензии, пригодной для инъекции или инфузии.
Стандартную композицию приготавливают смешиванием соединения, описанного в настоящем документе, и носителя или вспомогательного вещества. Подходящие носители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области и подробно описаны, например, в книгах Ansel, Howard С, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Филадельфия: г. Липпинкотт, Williams & Wilkins, 2004 г.; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Филадельфия: г. Липпинкотт, Williams & Wilkins, 2000 г.; и Rowe, Raymond С.Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Составы могут также включать один или более буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, антиоксидантов, матирующих средств, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для получения простых форм лекарства (то есть соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтического состава) или добавки в производстве фармацевтического продукта (то есть лекарственного средства).
Один вариант реализации включает фармацевтическую композицию, содержащую полиморф или аморфное соединение, описанное в настоящем документе. В дополнительном варианте реализации представлен фармацевтический состав, содержащий полиморф или аморфное соединение, описанное в настоящем документе, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
Количество введенного активного соединения зависит от субъекта, подлежащего лечению, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, характера соединения и решения предписывающего врача. Однако эффективная доза находится в диапазоне от около 0,01 до около 100 мг на кг веса тела в сутки, предпочтительно от около 1 до около 35 мг/кг/сутки, в виде однократной или раздельных доз. Для 70 кг человека это количество составляет от около 0,7 до 7000 мг/сутки, предпочтительно от около 70 до около 2500 мг/сутки. В некоторых случаях более правильными могут быть уровни доз, находящиеся ниже нижнего предела указанного диапазона, тогда как в других случаях могут быть использованы более высокие дозы, не вызывающие вредного побочного эффекта, при условии, что такие более высокие дозы сначала делят на несколько небольших доз для введения в течение дня. Разовая лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-1000 мг активного ингредиента, и предпочтительно 5-420 мг активного ингредиента. Предпочтительно, используют суточную дозу в диапазоне 0,03-6 мг/кг.
Способы лечения с помощью соединений настоящего изобретения
Представлены также способы лечения или предупреждения заболевания или состояния путем введения фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе. В одном варианте реализации пациента, являющегося человеком, лечат фармацевтической композицией, описанной в настоящем документе, в определенном количестве для заметного ингибирования активности ErbB2.
В другом варианте реализации представлен способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему фармацевтического состава, описанного в настоящем документе.
В другом варианте реализации представлен способ лечения или предупреждения рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает введение указанному млекопитающему фармацевтического состава, описанного в настоящем документе. Рак выбирают из рака молочной железы, яичников, шейки матки, простаты, яичек, мочеполовой системы, пищевода, гортани, глиобластомы, нейробластомы, рака желудка, кожи, кератоакантомы, рака легких, эпидермоидной карциномы, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточной карциномы, аденокарциномы легких, рака костей, ободочной кишки, аденомы, рака поджелудочной железы, аденокарциномы, рака щитовидной железы, фолликулярной карциномы, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы, саркомы, карциномы мочевого пузыря, карциномы печени и желчных протоков, карциномы почек, миелоидных расстройств, лимфоидных расстройств, рака волосковых клеток, ротовой полости и зева (рта), губ, языка, рта, глотки, тонкого кишечника, ободочной и прямой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, головного мозга и центральной нервной системы, болезни Ходжкина и лейкоза. В другом варианте реализации представлено применение фармацевтического состава, описанного в настоящем документе, в производстве лекарственного средства для лечения рака.
В другом варианте реализации рак является ErbB2-положительным.
В другом варианте реализации рак выбирают из рака молочной железы, желудка, билиарного рака, рака ободочной и прямой кишки, головного мозга, легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, головы и шеи, яичников и рака матки.
В другом варианте реализации рак выбирают из рака молочной железы, желудка, билиарного рака, рака ободочной и прямой кишки, легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, головы и шеи, яичников и рака матки.
В другом варианте реализации рак выбирают из рака молочной железы, желудка, ободочной и прямой кишки, легких и рака яичников.
В другом варианте реализации рак выбирают из рака молочной железы, яичников, желудка, ободочной и рака матки.
В другом варианте реализации рак выбирают из рака молочной железы, желудка, ободочной и прямой кишки, немелкоклеточного рака легких и рака яичников.
В другом варианте реализации рак выбирают из рака молочной железы, легких, поджелудочной железы, ободочной и прямой кишки и рака головы и шеи.
В другом варианте реализации рак представляет собой рак молочной железы.
В другом варианте реализации рак представляет собой рак желудка.
В другом варианте реализации рак представляет собой билиарный рак.
В другом варианте реализации рак представляет собой рак ободочной и прямой кишки.
В другом варианте реализации рак представляет собой рак легких. В другом варианте реализации рак представляет собой немелкоклеточный рак легких.
В другом варианте реализации рак представляет собой рак поджелудочной железы.
В другом варианте реализации рак представляет собой рак головы и шеи.
В другом варианте реализации рак представляет собой рак яичников.
В другом варианте реализации рак представляет собой рак матки.
В другом варианте реализации рак представляет собой рак головного мозга.
В другом варианте реализации представлен способ лечения или предупреждения заболевания или расстройства, модулируемого ErbB2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтического состава, описанного в настоящем документе. Примеры таких заболеваний и расстройств включают, но не ограничиваясь этим, рак.
В другом варианте реализации представлено соединение, описанное в настоящем документе, для лечения заболевания. В дополнительном варианте реализации заболевание представляет собой гиперпролиферативное заболевание. В дополнительном варианте реализации гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.
В другом варианте реализации представлено применение фармацевтического состава, описанного в настоящем документе, в производстве лекарственного средства для лечения рака.
Комбинированная терапия
Полиморфы и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть использованы отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы в комбинации с одним или более дополнительными лекарствами, например, анти-гиперпролиферативным (или противораковым) агентом, который работает за счет действия на другой белок-мишень. Второе соединение фармацевтической комбинированной композиции или схемы дозирования, предпочтительно, обладает дополняющим действием в отношении соединения, описанного в настоящем документе, так что они не оказывают неблагоприятного воздействия друг на друга. Такие молекулы должны содержаться в комбинации в таких количествах, которые являются эффективными для предназначенной цели. Соединения могут быть введены вместе, в составе единого фармацевтического состава, или отдельно и, при отдельном введении, это может происходить одновременно или последовательно в любом порядке. Такое последовательное введение может осуществляться в близкое время или отдаленно по времени.
Примеры
В иллюстративных целях включены следующие Примеры. Однако следует понимать, что эти Примеры не ограничивают настоящее изобретение и подразумевают лишь способ практического осуществления настоящего изобретения. Специалистам в данной области понятно, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения соединений или полиморфов, описанных в настоящем документе, и альтернативные способы получения этих соединений или полиморфов подразумеваются входящими в рамки настоящего изобретения. Например, синтез соединений или полиморфов может быть успешно осуществлен с использованием модификаций, понятных специалистам в данной области, например, соответствующей защиты интерферирующих групп, с использованием других подходящих реагентов, известных в данной области, но отличных от описанных реагентов, и/или выполнением стандартных модификаций условий реакции. Альтернативно, другие реакции, описанные в настоящем документе или известные в данной области, могут найти применение для получения соединений или полиморфов, описанных в настоящем документе. Специалистам в данной области понятно также, что описанные полиморфы и композиции могут быть легко адаптированы для получения других полиморфов и композиций, и альтернативные способы для получения этих полиморфов и композиций, а также альтернативные композиции подразумеваются входящими в рамки настоящего изобретения.
В Примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры представлены далее в градусах Цельсия. Реагенты были закуплены у коммерческих поставщиков, таких как Sigma-Aldrich, Alfa Aesar или TCI, и были использованы без дополнительной очистки, если не указано иное. Реакции, указанные далее ниже, были выполнены, в основном, при положительном давлении азота или аргона, или с использованием сушильной трубки (если не указано иное), в безводных растворителях, а реакционные колбы обычно снабжали резиновой мембраной для ввода веществ и реагентов через шприц. Стеклянная посуда была высушена в печи и/или при нагревании.
Анализ РПД выполняли с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра Rigaku (модель Ultima III) с Cu источником излучения при 40 кВт, 40 мА. Для приготовления образцов использовали стандартные алюминиевые круглые держатели образцов с нулевым уровнем фона и/или кварцевые пластины. Параметры сканирования были в диапазоне от около 3-40 градусов 2θ (±0,2 градуса), а непрерывное сканирование выполняли при скорости около 2 градусов 2θ/мин. Калибровку 2θ выполняли с помощью Si стандарта.
Анализ отнесения пиков выполняли с помощью программы Jade 7 (версия V5.1.2600) компании Materials Data Inc., в которой используется алгоритм поиска пиков на основании 2-ых производных Савицкого-Голея, взятых вместе со статистикой подсчета данных интенсивности. Поиск пиков для каждой кристаллической формы выполняли с использованием следующих параметров: параболический фильтр, порог пика = 3,0, предельная интенсивность = 0,1%, фон = 3/1,0 и положение пика = наивысшая точка. Представленные ниже Таблицы включают указанный анализ со следующими данными приближения: 2θ измеряли в градусах ±0,2 градуса; d измеряли в ангстремах ±0,2 ангстрема; и относительная интенсивность с использованием высоты пика для измерения % высоты (Н%) в импульсах в секунду.
Значения температурных переходов измеряли с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии («ДСК»), используя прибор ДСК ТА Instruments Q1000, на образцах около 2-10 мг в герметично закрытых алюминиевых тиглях с микроотверстием в крышке, под инертной атмосферой азота. Использовали скорость нагревания 10°С/мин. в температурном диапазоне 25-275°С, а для сравнения использовали второй, пустой алюминиевый тигель.
Значения температур стеклования измеряли с помощью модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии («мДСК»), используя прибор ДСК ТА Instruments Q1000, на образцах около 2-10 мг в герметично закрытых алюминиевых тиглях с микроотверстием в крышке, под инертной атмосферой азота. Использовали скорость нагревания 2°С/мин. с амплитудой модулирующего сигнала +/-1,3°С за период 60 секунд. Образцы анализировали в температурном диапазоне 25-150°С, а для сравнения использовали второй, пустой алюминиевый тигель.
Пример 1
Форма А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а|пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
Аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (20 мг) добавили в пробирку, содержащую 1:1 смесь EtOH:воды (0,5 мл) и перемешивали в течение 48 часов при 50°С.Раствор охладили и отфильтровали с получением Формы А (гидрат).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 1, а обозначения пиков представлены в Таблице 1:
Figure 00000002
Пример 2
Изоморфный сольват метанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (666,5 мг) добавили в 20 мл сцинтилляционную пробирку и добавили МеОН (3,0 мл). Суспензию перемешивали с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию отфильтровали и промыли МеОН (2,0 мл). Твердое вещество высушивали при 45°С под вакуумом в течение около 5 часов, а затем растворили при дефлегмации в МеОН (50 мл). Раствор оставили остывать и поместили в холодильник при температуре около 5°С на 5 дней. После уменьшения объема растворителя с помощью ротационного испарения, полученное твердое вещество собрали фильтрацией с получением метанольной Формы В.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 2, а обозначения пиков представлены в Таблице 2:
Figure 00000003
Пример 3
Изоморфный сольват этанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
Абсолютный этанол (8,5 л) (10-16 мл/г) добавили в пробирку, содержащую смесь полиморфов N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (553 г; полученную так, как описано выше в разделе «Синтез соединений»), а затем нагревали до 70°С. Суспензию охладили до комнатной температуры и встряхивали в течение 12 часов. Суспензию отфильтровали и дважды промыли абсолютным этанолом (2X670 мл). Твердые вещества высушили в вакуумной печи при температуре от 55°С до 60°С при 40 торр с азотным отводом, с получением этанольной Формы В (выход 74,3%).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 3, а обозначения пиков представлены в Таблице 3:
Figure 00000004
Пример 4
Изоморфный сольват изопропанольной Формы В. N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
IPA (50 мл) добавили к колбе, содержащей Форму А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (5,0 г) и нагревали до дефлегмации. Добавили дополнительное количество IPA (20 мл) и продолжали нагревание при дефлегмации. Раствор оставили перемешиваться и оставили остывать до комнатной температуры, а затем выдерживали в холодильнике в течение ночи. Суспензию отфильтровали и высушили при комнатной температуре с получением изопропанольной Формы В.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 4, а обозначения пиков представлены в Таблице 4:
Figure 00000005
Пример 5
Изоморфный сольват ацетонитрильной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло|1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-ДИметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
ACN (4 мл) добавили в 20 мл сцинтилляционную пробирку, содержащую Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (647,9 мг) и перемешивали суспензию с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию отфильтровали и промыли ACN (2 мл). Твердые вещества высушили при 45°С под вакуумом в течение около 5 часов с получением ацетонитрильной Формы В.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 5, а обозначения пиков представлены в Таблице 5:
Figure 00000006
Figure 00000007
Пример 6
Изоморфный сольват ацетоновой Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-Диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
Ацетон (1 мл) добавили в 20 мл сцинтилляционную пробирку, содержащую аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (113,0 мг) и перемешивали суспензию с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре в течение около 2 часов. Добавили Форму Е N4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (503,5 мг) и ацетон (2 мл), и перемешивали суспензию с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию отфильтровали и промыли ацетоном (2 мл). Твердые вещества высушили при 45°С под вакуумом в течение около 5 часов. Твердые вещества суспендировали при дефлегмации в ацетоне (100 мл), оставили остывать и выдерживали в холодильнике при около 5°С в течение 5 дней. Растворитель удалили ротационным испарением, а твердые вещества собрали фильтрацией с получением ацетоновой Формы В.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 6, а обозначения пиков представлены в Таблице 6:
Figure 00000008
Figure 00000009
Пример 7
Изоморфный сольват дихлорметановой Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
ДХМ (1 мл) добавили в 20 мл сцинтилляционную пробирку, содержащую аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (181,7 мг) и перемешивали суспензию с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре в течение около 2 часов. Добавили Форму Е N4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (506,3 мг) и ДХМ (2 мл), и перемешивали суспензию с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию отфильтровали и промыли ДХМ (2 мл). Твердые вещества высушили при 45°С под вакуумом в течение около 5 часов. Твердые вещества суспендировали при дефлегмации в ДХМ (5 мл), оставили остывать и выдерживали в холодильнике при около 5°С в течение 5 дней. Твердые вещества собрали фильтрацией с получением дихлорметановой Формы В.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 7, а обозначения пиков представлены в Таблице 7:
Figure 00000010
Пример 8
Изоморфный сольват тетрагидрофурановой Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
ТГФ (4 мл) добавили в пробирку, содержащую моно-тетрагидрофурановую Форму G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (300 мг) и встряхивали содержимое при комнатной температуре. Содержимое отфильтровали и промыли ТГФ (3X0,8 мл). Твердые вещества высушили в вакуумной печи при 45°С с азотным отводом, с получением тетрагидрофурановой Формы В (выход 91,8%).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 8, а обозначения пиков представлены в Таблице 8:
Figure 00000011
Пример 9
Безводная Форма В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
Этанольную Форму В N4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (1,10 г) поместили на часовое стекло, которое затем поместили в печь при 100°С, через которую пропускали поток азота. Через 5 дней твердое вещество удалили и поместили в 25 мл круглодонную колбу, и нагревали до 200°С под высоким вакуумом в течение 1 часа. Образец снова поместили в печь при 200°С под высоким вакуумом на 3 часа. Твердые вещества собрали в 20 мл сцинтилляционную пробирку с получением безводной Формы В.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 9, а обозначения пиков представлены в Таблице 9:
Figure 00000012
Пример 10
Форма С N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
2-Метоксиэтанол (200 мл) добавили к 500 мл колбе Эрленмейера, содержащей Форму А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (15,11 г) и нагревали раствор до 50°С при перемешивании. Колбу охладили до комнатной температуры и уменьшили объем до около 50 мл с помощью ротационного испарения. Колбу оставили стоять в течение 2 часов. Добавили EtOH (200 мл) и перемешали содержимое колбы, отфильтровали и промыли EtOH (3X15 мл). Твердое вещество высушили при 50°С под вакуумом в течение ночи с получением Формы С (безводной).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 10, а обозначения пиков представлены в Таблице 10:
Figure 00000013
Figure 00000014
Пример 11
Изоморфный сольват этилацетатной Формы D N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
EtOAc (2,0 мл) добавили в 4 мл пробирку, содержащую аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (394 мг) и перемешивали содержимое в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества высушили под потоком азота с получением этилацетатной Формы D.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 11, а обозначения пиков представлены в Таблице 11:
Figure 00000015
Figure 00000016
Пример 12
Изоморфный сольват диоксановой Формы D N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
Диоксан (600 мкл) добавили в пробирку, содержащую аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (90 мг) и оставили содержимое перемешиваться в течение ночи. Твердые вещества отфильтровали и высушили при комнатной температуре с получением диоксановой Формы D.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 12, а обозначения пиков представлены в Таблице 12:
Figure 00000017
Пример 13
Изоморфный сольват ацетоновой Формы D N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-]N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
Ацетон (300 мкл) добавили в пробирку, содержащую Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (100 мг) и оставили содержимое перемешиваться в течение ночи. Твердые вещества отфильтровали и высушили при комнатной температуре с получением ацетоновой Формы D.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 13, а обозначения пиков представлены в Таблице 13:
Figure 00000018
Пример 14
Изоморфный сольват пропилацетатной Формы D N4-(4-(1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
Пропилацетат (400 мкл) добавили в пробирку, содержащую Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (50 мг) и оставили содержимое перемешиваться в течение ночи. Твердые вещества отфильтровали и высушили при комнатной температуре с получением пропилацетатной Формы D.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 14, а обозначения пиков представлены в Таблице 14:
Figure 00000019
Figure 00000020
Пример 15
Форма Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
N4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин синтезировали из 1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевины (322 г) в ТГФ (3 л) при 0°С. Добавили воду (10 мл) и оставили раствор перемешиваться в течение 1 часа, после чего материал выделился в виде маслянистого вещества. Затем органические вещества экстрагировали в этилацетат (3X5000 мл), объединили и промыли водой (2X5000 мл) и насыщенным солевым раствором (2X5000 мл). Органические вещества высушили ротационным испарением, а материал концентрировали до маслянистого вещества. Наблюдали, что маслянистое вещество затвердело при комнатной температуре с образованием Формы Е.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 15, а обозначения пиков представлены в Таблице 15:
Figure 00000021
Figure 00000022
Пример 16
Форма F N4-(4-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
Этилацетат (5 мл) добавили в пробирку, содержащую Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (1 г) и перемешивали содержимое в течение 48 часов. Твердое вещество отфильтровали и высушили в течение ночи в вакуумной печи при комнатной температуре с получением Формы F (этилацетатный сольват).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 16, а обозначения пиков представлены в Таблице 16:
Figure 00000023
Пример 17
Изоморфный сольват геми-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
ТГФ:воду (2 мл, 20:80) добавили в пробирку, содержащую моно-тетрагидрофурановую Форму G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (100 мг) и перемешивали содержимое при комнатной температуре в течение ночи. Затем содержимое нагрели до 40°С и перемешивали в течение ночи. Твердые вещества отфильтровали и собрали с получением геми-тетрагидрофурановой Формы G.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 17, а обозначения пиков представлены в Таблице 17:
Figure 00000024
Пример 18
Изоморфный сольват моно-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
ТГФ (150 мл) добавили в колбу, содержащую Форму А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (5,17 г) и нагревали содержимое до дефлегмации до полного растворения твердых веществ. Нагрев прекратили, а колбу оставили остывать до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Объем уменьшили до около 50 мл с помощью азотного испарения. Колбу выдерживали в холодильнике в течение ночи. Содержимое колбы отфильтровали и промыли ТГФ (2X10 мл). Твердые веществе высушили при 50°С под вакуумом в течение ночи с получением моно-тетрагидрофурановой Формы G.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 18, а обозначения пиков представлены в Таблице 18:
Figure 00000025
Пример 19
Изоморфный сольват изопропилацетатной Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
Изопропилацетат (5 мл) добавили в пробирку, содержащую Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (500 мг) и перемешивали содержимое при комнатной температуре в течение 48 часов. Содержимое отфильтровали и высушили в течение ночи в вакуумной печи при комнатной температуре с получением изопропилацетатной Формы G.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 19, а обозначения пиков представлены в Таблице 19:
Figure 00000026
Пример 20
Изоморфный сольват метил-изобутил-кетоновой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
МИБК (400 мкл) добавили в пробирку, содержащую Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (50 мг) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества отфильтровали и высушили с получением метил-изобутил-кетоновой Формы G.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 20, а обозначения пиков представлены в Таблице 20:
Figure 00000027
Figure 00000028
Пример 21
Форма Н N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
МТБЭ (600 мкл) добавили в пробирку, содержащую аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (90 мг) и перемешивали содержимое при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества отфильтровали и высушили при комнатной температуре с получением Формы Н (метил-трет-бутил-эфирный сольват).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 21, а обозначения пиков представлены в Таблице 21:
Figure 00000029
Пример 22
Форма I N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
Ксилол (600 мкл) добавили в пробирку, содержащую аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (90 мг) и перемешивали содержимое при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества отфильтровали и высушили при комнатной температуре с получением Формы I (ксилольный сольват).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 22, а обозначения пиков представлены в Таблице 22:
Figure 00000030
Пример 23
Форма J N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
2-Метоксиэтанол (4 мл) добавили в 20 мл сцинтилляционную пробирку, содержащую Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (1013,25 мг) и перемешивали содержимое при комнатной температуре в течение около 6 часов. Содержимое отфильтровали и промыли 2-метоксиэтанолом (2X10 мл). Твердые вещества высушили на фильтре при комнатной температуре в течение около 1 часа с получением Формы J (2-метоксиэтанольный сольват).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 23, а обозначения пиков представлены в Таблице 23:
Figure 00000031
Figure 00000032
Пример 24
Форма K N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
ДМЭ (4 мл) добавили в 20 мл сцинтилляционную пробирку, содержащую Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (939,4 мг) и перемешивали содержимое при комнатной температуре в течение около 6 часов. Содержимое отфильтровали и промыли ДМЭ (2X10 мл). Твердые вещества высушили при 50°С под вакуумом в течение ночи с получением Формы K (диметоксиэтановый сольват).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 24, а обозначения пиков представлены в Таблице 24:
Figure 00000033
Figure 00000034
Пример 25
Форма L N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
МеОАс (400 мкл) добавили в пробирку, содержащую Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (50 мг) и перемешивали содержимое в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровали и высушили с получением Формы L (метилацетатный сольват).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 25, а обозначения пиков представлены в Таблице 25:
Figure 00000035
Пример 26
Форма М N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
ТГФ: воду (0,4 мл, 1:1) добавили в колбу, содержащую этанольную Форму В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (50 мг) и перемешивали содержимое в течение 24 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровали и высушили при комнатной температуре с получением Формы М (сольват тетрагидрофурана:воды) (выход 86%).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 26, а обозначения пиков представлены в Таблице 26:
Figure 00000036
Пример 27
Форма N N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
1% Раствор NaKMU, и 0,1% Tween® в воде (2 мл) добавили в пробирку, содержащую этанольную Форму В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (51,26 мг). Пробирку поместили на пластину смесителя и оставили перемешиваться в течение 2 недель при комнатной температуре. Твердые вещества собрали фильтрацией и промыли водой (2X3 мл). Твердые вещества собрали и высушили под вакуумом при комнатной температуре в течение ночи, с получением Формы N (гидрат).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 27, а обозначения пиков представлены в Таблице 27:
Figure 00000037
Пример 28
Форма О N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
ТГФ (40 г) добавили в пробирку, содержащую геми-тетрагидрофурановую Форму G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (3 г) и встряхивали содержимое при 50°С. Содержимое отфильтровали и промыли ТГФ (3×6 мл). Твердые вещества высушили в вакуумной печи при 45°С с азотным отводом, с получением Формы О (безводная) (выход 45%).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 28, а обозначения пиков представлены в Таблице 28:
Figure 00000038
\
Figure 00000039
Пример 29
Форма Р N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
Воду (12 мл) добавили в пробирку, содержащую тетрагидрофурановую Форму G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (1,5 г) и встряхивали содержимое при комнатной температуре. Содержимое отфильтровали и промыли ТГФ:водой (1:2,2 об./об., 7,2 мл) и водой (7,2 мл). Влажный осадок на фильтре высушили в вакуумной печи при 55°С с азотным отводом, с получением Формы Р (безводная) (выход 81%).
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 29, а обозначения пиков представлены в Таблице 29:
Figure 00000040
Пример 30
Аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин
Этанольную Форму В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (402 мг) добавили пробирку, содержащую 3:7 смесь воды:ТГФ (40 мл). Раствор обрабатывали ультразвуком и перемешивали до полного растворения твердых веществ. Затем раствор заморозили на бане из сухого льда и ацетона (4 часа) и лиофилизировали в течение 48 часов с получением аморфного порошка.
Диаграмма РПД представлена на Фигуре 30.
Пример 31
Фармацевтический состав
Фармацевтический состав может быть приготовлена формированием композиции «порошок в капсуле» («ПВК»), содержащей 25 мг или 100 мг N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина из Примеров 1-30. Состав ПВК может быть приготовлен в виде белых, непрозрачных твердых желатиновых капсул размера 00.
Следует понимать, что ограниченное количество вариантов реализации не предназначено для ограничения настоящего изобретения до этих вариантов реализации. Напротив, настоящее изобретение предназначено для охвата всех вариантов, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в рамки настоящего изобретения, описанные в формуле изобретения. Следовательно, изложенное выше описание считается лишь иллюстративным для принципов настоящего изобретения.
Слова «содержит», «содержащий», «включают», «включая» и «включает», при использовании в настоящем описании и в следующей формуле изобретения, предназначены для указания наличия указанных свойств, целых чисел, компонентов или стадий, но они не исключают наличие или добавление одного или нескольких других свойств, целых чисел, компонентов, стадий или групп.

Claims (185)

1. Кристаллический полиморф свободного основания N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
2. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму А, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 19,1, 20,3, 21,9, 23,1 и 25,2.
3. Способ получения кристаллического полиморфа по п.2, включающий:
(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и 1:1 смеси EtOH : воды; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы А.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что смесь на Стадии (а) нагревают.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что смесь на Стадии (а) нагревают до около 50°C.
6. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму В, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 9,9, 16,9, 18,0, 20,7 и 25,5.
7. Способ получения кристаллического полиморфа по п.6, включающий:
(a1) смешивание Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с растворителем, выбранным из МеОН, или
(а2) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и растворителя, выбранного из МеОН, ацетона и ДХМ, или
(а3) смешивание смеси Форм C/G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с растворителем, выбранным из EtOH, или
(а4) смешивание Формы А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с растворителем, выбранным из IPA,
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и указанным растворителем, и (c) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы В; или
(d1) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ACN, или
(d2) смешивание моно-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ТГФ, и
(e) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы В; или
(f) нагревание этанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, и
(g) выделение твердого вещества с получением Формы В.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а2) или (а4) до дефлегмации.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что раствор на Стадии (b) получают с использованием EtOH в качестве растворителя и нагреванием смеси Стадии (а3) до около 70°C.
10. Способ по п.7, отличающийся тем, что нагревание на Стадии (f) выполняют при температуре от около 100 до около 200°C.
11. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой метанольную Форму В, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 8,5, 10,0, 13,4, 17,0 и 25,5.
12. Способ получения кристаллического полиморфа по п.11, включающий:
(a) смешивание Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с MeOH;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и МеОН; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением метанольной Формы В.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а) до дефлегмации.
14. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой этанольную Форму В, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 9,9, 13,3, 20,7, 24,6 и 25,4.
15. Способ получения кристаллического полиморфа по п.14, включающий:
(a) смешивание смеси Форм C/G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с EtOH;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и EtOH; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением этанольной Формы В.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а) до около 70°C.
17. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой изопропанольную Форму В, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 9,8, 16,9, 17,9, 20,6 и 25,1.
18. Способ получения кристаллического полиморфа по п.17, включающий:
(a) смешивание Формы А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с IPA;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и IPA; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением изопропанольной Формы В.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (a) до дефлегмации.
20. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой ацетонитрильную Форму В, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 10,0, 13,5, 16,9, 24,9 и 25,7.
21. Способ получения кристаллического полиморфа по п.20, включающий:
(a) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ACN; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением ацетонитрильной Формы В.
22. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой ацетоновую Форму В, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 9,9, 17,0, 18,0, 24,7 и 25,5.
23. Способ получения кристаллического полиморфа по п.22, включающий:
(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ацетона;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и ацетоном; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением ацетоновой Формы В.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (a) до дефлегмации.
25. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой дихлорметановую Форму В, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 10,0, 13,4, 16,9, 20,7 и 25,6.
26. Способ получения кристаллического полиморфа по п.25, включающий:
(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ДХМ;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и ДХМ; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением дихлорметановой Формы В.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (a) до дефлегмации.
28. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой тетрагидрофурановую Форму В, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 9,8, 16,7, 17,9, 24,7 и 25,4.
29. Способ получения кристаллического полиморфа по п.28, включающий:
(a) смешивание моно-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ТГФ; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением тетрагидрофурановой Формы В.
30. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой безводную Форму В, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 9,9, 13,6, 18,1, 21,5 и 25,5.
31. Способ получения кристаллического полиморфа по п.30, включающий:
(a) нагревание Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина; и
(b) выделение твердого вещества с получением безводной Формы В.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что нагревание на Стадии (а) выполняют при температуре от около 100 до около 200°C.
33. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму С, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 5,0, 14,4, 15,3, 18,4 и 18,9.
34. Способ получения кристаллического полиморфа по п.33, включающий:
(a) смешивание Формы А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и 2-метоксиэтанола;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и 2-метоксиэтанола; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы С.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (a) до около 50°C.
36. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму D, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 8,0, 9,8, 11,3, 12,6, 13,9, 16,2, 17,2 и 19,7.
37. Способ получения кристаллического полиморфа по п.36, включающий:
(a1) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и растворителя, выбранного из EtOAc, диоксана и пропилацетата, или
(а2) смешивание Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и растворителя, выбранного из ацетона и пропилацетата, и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы D.
38. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой этилацетатную Форму D, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 8,0, 12,7, 16,1, 17,1 и 19,8.
39. Способ получения кристаллического полиморфа по п.38, включающий:
(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и EtOAc; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением этилацетатной Формы D.
40. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой диоксановую Форму D, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 7,8, 11,1, 12,5, 19,5 и 23,1.
41. Способ получения кристаллического полиморфа по п.40, включающий:
(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и диоксана; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением диоксановой Формы D.
42. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой ацетоновую Форму D, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 8,0, 17,1, 21,4, 23,6 и 27,5.
43. Способ получения кристаллического полиморфа по п.42, включающий:
(a) смешивание Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ацетона; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением ацетоновой Формы D.
44. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой пропилацетатную Форму D, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 8,0, 12,7, 16,1, 17,1 и 19,8.
45. Способ получения кристаллического полиморфа по п.44, включающий:
(a) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и пропилацетата; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением пропилацетатной Формы D.
46. Кристаллический полиморф по п. 1, где указанный полиморф представляет собой Форму Е, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 8,7, 9,4, 11,9, 16,1 и 23,7.
47. Способ получения кристаллического полиморфа по п.46, включающий:
(a) смешивание 1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевины в ТГФ в щелочных условиях;
(b) добавление к этой смеси воды с образованием маслянистого N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;
(c) выделение продукта в виде Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
48. Способ по п.47, отличающийся тем, что щелочные условия на Стадии (а) обеспечивают с помощью 2,5 н. NaOH.
49. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму F, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 14,9, 16,6, 16,9, 19,1 и 21,2.
50. Способ получения кристаллического полиморфа по п.49, включающий:
(a) смешивание Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и этилацетата; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы F.
51. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму G, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 7,8, 11,2 и 23,2.
52. Способ получения кристаллического полиморфа по п.51, включающий:
(a1) смешивание моно-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и 20:80 смеси ТГФ:воды, или
(а2) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и растворителя, выбранного из изопропилацетата и МИБК, и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы G; или
(c) смешивание Формы А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и тетрагидрофурана,
(d) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и ТГФ, и
(e) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы G.
53. Способ по п.52, отличающийся тем, что раствор на Стадии (d) получают нагреванием смеси Стадии (с) до дефлегмации.
54. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой геми-тетрагидрофурановую Форму G, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 7,7, 11,1, 12,3, 23,1 и 24,1.
55. Способ получения кристаллического полиморфа по п.54, включающий:
(a) смешивание моно-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и 20:80 смеси ТГФ:воды; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением геми-тетрагидрофурановой Формы G.
56. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой моно-тетрагидрофурановую Форму G, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 7,7, 11,1, 12,4, 23,0 и 24,0.
57. Способ получения кристаллического полиморфа по п.56, включающий:
(a) смешивание Формы А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и тетрагидрофурана;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и ТГФ; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением моно-тетрагидрофурановой Формы G.
58. Способ по п.57, отличающийся тем, что раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (a) до дефлегмации.
59. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой изопропилацетатную Форму G, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 7,8, 8,3, 11,4, 13,2 и 23,4.
60. Способ получения кристаллического полиморфа по п.59, включающий:
(а) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и изопропилацетата; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением изопропилацетатной Формы G.
61. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой метил-изобутил-кетоновую Форму G, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 7,8, 8,2, 11,2, 16,5 и 23,2.
62. Способ получения кристаллического полиморфа по п.61, включающий:
(a) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и МИБК; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением метил-изобутил-кетоновой Формы G.
63. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму Н, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 11,2, 16,1, 19,6, 22,0 и 25,5.
64. Способ получения кристаллического полиморфа по п.63, включающий:
(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и МТБЭ; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы Н.
65. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму I, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 7,2, 16,6, 18,3, 22,3 и 23,1.
66. Способ получения кристаллического полиморфа по п.65, включающий:
(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ксилола; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы I.
67. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму J, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 4,5, 9,0, 17,0, 18,0 и 18,8.
68. Способ получения кристаллического полиморфа по п.67, включающий:
(а) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и 2-метоксиэтанола; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы J.
69. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму K, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 15,8, 17,6, 22,8, 23,0 и 25,7.
70. Способ получения кристаллического полиморфа по п.69, включающий:
(a) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ДМЭ; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы K.
71. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму L, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 14,9, 17,0, 19,0, 21,1 и 22,5.
72. Способ получения кристаллического полиморфа по п.71, включающий:
(a) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и МеОАс; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы L.
73. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму М, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 9,0, 15,1, 20,7, 23,1 и 26,8.
74. Способ получения кристаллического полиморфа по п.73, включающий:
(a) смешивание этанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и 1:1 смеси ТГФ:воды; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы М.
75. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму N, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 15,9, 17,8, 19,2, 22,9 и 25,9.
76. Способ получения кристаллического полиморфа по п.75, включающий:
(а) смешивание этанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и раствора 1% карбоксиметилцеллюлозы натрия, 0,1% Tween® в воде; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы N.
77. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму О, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 11,2, 16,5, 20,0, 22,2 и 25,6.
78. Способ получения кристаллического полиморфа по п.77, включающий:
(a) смешивание геми-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с ТГФ;
(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и ТГФ; и
(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы О.
79. Способ по п.78, отличающийся тем, что раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а) до около 50°C.
80. Кристаллический полиморф по п.1, где указанный полиморф представляет собой Форму Р, характеризующуюся пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2) при около 9,9, 13,7, 15,7, 17,7 и 23,5.
81. Способ получения кристаллического полиморфа по п.80, включающий:
(a) смешивание тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с водой; и
(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы Р.
82. Фармацевтический состав для предупреждения или лечения заболевания или расстройства, модулируемого ErbB2, содержащий соединение по любому из пп.1, 2, 6, 11, 14, 17, 20, 22, 25, 28, 30, 33, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 49, 51, 54, 56, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77 или 80 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
83. Способ предупреждения или лечения заболевания или расстройства, модулируемого ErbB2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2, 6, 11, 14, 17, 20, 22, 25, 28, 30, 33, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 49, 51, 54, 56, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77 или 80.
84. Способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по пп.1, 2, 6, 11, 14, 17, 20, 22, 25, 28, 30, 33, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 49, 51, 54, 56, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77 или 80.
85. Способ по п. 84, отличающийся тем, что гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.
86. Способ по п.85, отличающийся тем, что рак является ErbB2-положительным.
87. Способ по п.85, отличающийся тем, что рак выбран из рака молочной железы, желудка, билиарного рака, рака ободочной и прямой кишки, головного мозга, легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, головы и шеи, яичников и рака матки.
88. Способ по п.83, отличающийся тем, что в комбинации вводят одно или более дополнительных соединений, обладающих противораковыми свойствами.
89. Применение соединения по любому из пп.1, 2, 6, 11, 14, 17, 20, 22, 25, 28, 30, 33, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 49, 51, 54, 56, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77 или 80 в производстве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания.
90. Применение по п.89, отличающееся тем, что гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.
91. Применение по п.90, отличающееся тем, что рак является ErbB2-положительным.
92. Применение по п.90, отличающееся тем, что рак выбран из рака молочной железы, желудка, билиарного рака, рака ободочной и прямой кишки, головного мозга, легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, головы и шеи, яичников и рака матки.
93. Применение по п.89, отличающееся тем, что в комбинации вводят одно или более дополнительных соединений, обладающих противораковыми свойствами.
94. Кристаллический полиморф по любому из пп.1, 2, 6, 11, 14, 17, 20, 22, 25, 28, 30, 33, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 49, 51, 54, 56, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77 или 80 для лечения заболевания, модулируемого ErbB2.
95. Кристаллический полиморф по п.94, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой гиперпролиферативное заболевание.
96. Кристаллический полиморф по п.95, отличающийся тем, что гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.
97. Кристаллический полиморф по п.96, отличающийся тем, что рак является ErbB2-положительным.
98. Кристаллический полиморф по п.96, отличающийся тем, что рак выбран из рака молочной железы, желудка, билиарного рака, рака ободочной и прямой кишки, головного мозга, легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, головы и шеи, яичников и рака матки.
99. Кристаллический полиморф по п.94, отличающийся тем, что в комбинации вводят одно или более дополнительных соединений, обладающих противораковыми свойствами.
RU2014119269A 2011-10-14 2012-10-12 Полиморфы arry-380, селективного ингибитора erbb2, и фармацевтические составы, содержащие их RU2629116C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161547615P 2011-10-14 2011-10-14
US61/547,615 2011-10-14
US201261606185P 2012-03-02 2012-03-02
US61/606,185 2012-03-02
PCT/US2012/060138 WO2013056183A1 (en) 2011-10-14 2012-10-12 Polymorphs of arry-380, a selective herb2 inhibitor and pharmaceutical compositions contianing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014119269A RU2014119269A (ru) 2015-11-20
RU2629116C2 true RU2629116C2 (ru) 2017-08-24

Family

ID=47471982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014119269A RU2629116C2 (ru) 2011-10-14 2012-10-12 Полиморфы arry-380, селективного ингибитора erbb2, и фармацевтические составы, содержащие их

Country Status (17)

Country Link
US (6) US9168254B2 (ru)
EP (1) EP2766363A1 (ru)
JP (4) JP2014530243A (ru)
KR (2) KR102061917B1 (ru)
CN (1) CN104011047A (ru)
AU (1) AU2012323890A1 (ru)
BR (1) BR112014009084B1 (ru)
CA (1) CA2852060A1 (ru)
CL (1) CL2014000932A1 (ru)
CO (1) CO6960548A2 (ru)
CR (1) CR20140219A (ru)
IL (1) IL232062A0 (ru)
MX (2) MX370680B (ru)
RU (1) RU2629116C2 (ru)
SG (1) SG11201401460PA (ru)
UA (1) UA116875C2 (ru)
WO (1) WO2013056183A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA116875C2 (uk) * 2011-10-14 2018-05-25 Еррей Біофарма Інк. Поліморфи arry-380 селективного інгібітору erbb2 і фармацевтичні композиції, що їх містять
ME02913B (me) 2011-10-14 2018-04-20 Array Biopharma Inc Čvrsta disperzija
RS57140B1 (sr) * 2012-03-23 2018-07-31 Array Biopharma Inc Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga
AU2018221705B2 (en) 2017-02-17 2022-10-27 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
WO2018201016A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Cascadian Therapeutics, Inc. Treatment of her2 positive cancers
WO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
CN109942576B (zh) * 2019-03-07 2020-09-11 上海工程技术大学 Irbinitinib及中间体的制备方法
WO2020201991A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Array Biopharma Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors
IL292332A (en) 2019-10-21 2022-06-01 Seagen Inc Methods for treating her2-positive breast cancer with toctinib in combination with capecitabine and trastuzumab
WO2021097220A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Seagen Inc. Methods of treating her2 positive breast cancer with tucatinib in combination with an anti-her2 antibody-drug conjugate
CA3183592A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Seagen Inc. Methods of treating her2 positive cancer with tucatinib in combination with trastuzumab and an oxaliplatin-based chemotherapy
KR20230047359A (ko) 2020-07-29 2023-04-07 시아겐 인크. 트라스투주맙, 탁산 및 vegfr-2 길항제와 병용하여 투카티닙을 이용하는 her2 양성 암의 치료 방법
WO2022093904A1 (en) * 2020-10-27 2022-05-05 Trevena, Inc. Crystalline and amorphous forms of a delta-opioid modulator

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007059257A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Array Biopharma Inc. N4-phenyl-quinaz0line-4 -amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
KR100984573B1 (ko) 2002-03-13 2010-09-30 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ 억제제로서의 ｎ3 알킬화 벤즈이미다졸 유도체
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
AU2004264937B2 (en) 2003-08-14 2010-04-29 Array Biopharma Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
GB0321648D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2539022A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
UA116875C2 (uk) * 2011-10-14 2018-05-25 Еррей Біофарма Інк. Поліморфи arry-380 селективного інгібітору erbb2 і фармацевтичні композиції, що їх містять
ME02913B (me) 2011-10-14 2018-04-20 Array Biopharma Inc Čvrsta disperzija
RS57140B1 (sr) 2012-03-23 2018-07-31 Array Biopharma Inc Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007059257A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Array Biopharma Inc. N4-phenyl-quinaz0line-4 -amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Василькин Д.А. и др.: "Фармакотерапевтическая эффективность лекарственных веществ во взаимосвязи с их полиморфизмом как фармацевтическим фактором", Вестник Санкт-Петербургского Университета, серия 11 вып.1, 2010, стр.166-173. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140082806A (ko) 2014-07-02
CO6960548A2 (es) 2014-05-30
JP2018177822A (ja) 2018-11-15
MX370680B (es) 2019-12-19
US20190125749A1 (en) 2019-05-02
MX2014004553A (es) 2015-02-12
US20230241066A1 (en) 2023-08-03
US20210077493A1 (en) 2021-03-18
US11571424B2 (en) 2023-02-07
WO2013056183A1 (en) 2013-04-18
US9889134B2 (en) 2018-02-13
RU2014119269A (ru) 2015-11-20
US20160175309A1 (en) 2016-06-23
US9168254B2 (en) 2015-10-27
IL232062A0 (en) 2014-05-28
MX2019010083A (es) 2019-11-21
CA2852060A1 (en) 2013-04-18
JP2016033166A (ja) 2016-03-10
AU2012323890A1 (en) 2014-05-29
BR112014009084A2 (pt) 2017-05-09
US20140243361A1 (en) 2014-08-28
US10765678B2 (en) 2020-09-08
EP2766363A1 (en) 2014-08-20
UA116875C2 (uk) 2018-05-25
KR20200003245A (ko) 2020-01-08
KR102061917B1 (ko) 2020-01-02
CN104011047A (zh) 2014-08-27
BR112014009084B1 (pt) 2021-09-21
US10143692B2 (en) 2018-12-04
CL2014000932A1 (es) 2014-07-11
JP2014530243A (ja) 2014-11-17
JP2017128612A (ja) 2017-07-27
CR20140219A (es) 2014-07-11
US20180140603A1 (en) 2018-05-24
SG11201401460PA (en) 2014-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2629116C2 (ru) Полиморфы arry-380, селективного ингибитора erbb2, и фармацевтические составы, содержащие их
JP2015110649A (ja) 塩酸イコチニブ、合成物、結晶学的形態、併用薬及びその用途
WO2004039782A1 (ja) Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
MXPA04008330A (es) Formas cristalinas novedosas del compuesto anticancerigeno zd1839.
TWI675839B (zh) 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的結晶形式及其製備方法
JP2021517902A (ja) 置換ピロロトリアジン系化合物およびその医薬組成物並びにそれらの使用
JP6752283B2 (ja) Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用
JP6916562B2 (ja) 化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及び互変異性体、並びに薬物組成物、過剰増殖性障害治療剤、過剰増殖性障害予防剤、薬物、癌治療剤、癌予防剤、及びキナーゼシグナル伝達調節剤
US20200002293A1 (en) Solid forms of substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine compounds
JP2022553833A (ja) エストロゲン受容体調節薬の塩及び形態
MX2015002310A (es) Nuevas amidas de fenil-piridina/pirazina para el tratamiento de cancer.
CN111278808B (zh) 2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-苄基乙酰胺的固体形式
CN116239603A (zh) 一种2-氨基嘧啶杂环类化合物及其应用
WO2019228330A1 (zh) 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物
EP3677581A1 (en) Deuterated indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor and application thereof
EP1956002A1 (en) New tegaserod maleate polymorphs and process for their preparation
TW202409026A (zh) 苯并噻唑化合物及其使用方法