CN104011047A - 选择性herb2抑制剂arry-380的多晶型物和含有它们的药物组合物 - Google Patents

选择性herb2抑制剂arry-380的多晶型物和含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本文提供了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的多晶型物。本发明还公开了制备所述多晶型物和包含所述多晶型物的药物组合物的方法。

Description

选择性HERB2抑制剂ARRY-380的多晶型物和含有它们的药物组合物
发明背景
发明领域
本文提供了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的多晶型物。另外，本文提供了包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的多晶型物的药物组合物和制备所述多晶型物的方法。
技术状态描述
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(也称为“ARRY-380”)，其具有以下结构：
为描述于WO2007/059257中的选择性ErbB2(HER2)抑制剂，所述专利通过引用整体并入。N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺已经在人临床试验中被测试用于过度增生疾病，特别是癌症(参见Koch,Kevin.“ARRY-380:ASelective,Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors.”美国癌症研究学会第102次年会,2011年4月3日；其也可见于：http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdf)。
多晶现象为单一化合物出现不同的结晶形式并且这为某些化合物和复合物的性质。因此，多晶型物为共享相同分子式的不同的固体，而每种多晶型物可能具有独特的固态物理性质。因此，单一化合物可以产生多种多晶型物，其中每种形式具有不同的且独特的固态物理性质，诸如不同的溶解度特征、熔点温度、流动性、溶解速率和/或不同的X射线衍射峰。这些实际的物理特性受单位晶胞中分子的构象和取向的影响，所述单位晶胞定义了物质的特定的多晶型物。由于每种多晶型物的可变的溶解度的可能性，鉴定药物多晶型物的存在对于提供可预测的溶解度曲线的药物为必需的。希望研究药物的所有固态形式(包括所有多晶型物)并确定每种多晶型物的稳定性、溶出度和流动性。化合物的多晶型物可通过X射线衍射光谱，诸如X射线粉末衍射(“XRPD”)和其它方法，诸如红外光谱，在实验室中进行区分。此外，相同药物物质或活性药物成分的多晶型物可被单独地施用或被配制成药品(药物组合物)并且在药物领域中熟知的是这种多晶型物影响，例如，药物物质的溶解度、稳定性、流动性、易处理性和可压性以及药品的安全性和功效。对于更多信息，参见Hilfiker,Rolf(编辑),Polymorphism in the Pharmaceutical Industry.Weinheim,Germany:Wiley-VCH2006。
药学上可用的化合物的新的多晶型物的发现为改善药物产品的性能特性提供了新的机会。目前已令人惊讶地发现，存在N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的新的结晶形式。
发明概述
本文描述了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的多晶型物，其包括形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O和P。此外，本文描述了非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。因此，所述化合物可用于治疗过度增生疾病，诸如癌症。
另一方面提供了预防或治疗由ErbB2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本文描述的化合物。
另一方面提供了预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或更多种另外的化合物组合施用有效量的本文描述的化合物。
另一个方面提供了治疗哺乳动物中过度增生疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文描述的化合物。
另一方面提供了本发明的化合物在制造用于治疗过度增生疾病的药物中的用途。
另一方面提供了用于治疗癌症的本文描述的化合物。
另一方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文描述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
另一方面提供了用于制备本文描述的化合物的方法。
附图简述
图1示出了形式A的特征性XRPD扫描。
图2示出了形式B甲醇(Form B Methanol)的特征性XRPD扫描。
图3示出了形式B乙醇(Form B Ethanol)的特征性XRPD扫描。
图4示出了形式B异丙醇(Form B Isopropyl Alcohol)的特征性XRPD扫描。
图5示出了形式B乙腈(Form B Acetonitrile)的特征性XRPD扫描。
图6示出了形式B丙酮(Form B Acetone)的特征性XRPD扫描。
图7示出了形式B二氯甲烷(Form B Dichloromethane)的特征性XRPD扫描。
图8示出了形式B四氢呋喃(Form B Tetrahydrofuran)的特征性XRPD扫描。
图9示出了无水形式B的特征性XRPD扫描。
图10示出了形式C的特征性XRPD扫描。
图11示出了形式D乙酸乙酯(Form D Ethyl Acetate)的特征性XRPD扫描。
图12示出了形式D二噁烷(Form D Dioxane)的特征性XRPD扫描。
图13示出了形式D丙酮(Form D Acetone)的特征性XRPD扫描。
图14示出了形式D乙酸丙酯(Form D Propyl Acetate)的特征性XRPD扫描。
图15示出了形式E的特征性XRPD扫描。
图16示出了形式F的特征性XRPD扫描。
图17示出了形式G半四氢呋喃(Form G hemi-Tetrahydrofuran)的特征性XRPD扫描。
图18示出了形式G单四氢呋喃(Form G mono-Tetrahydrofuran)的特征性XRPD扫描。
图19示出了形式G乙酸异丙酯(Form G Isopropyl Acetate)的特征性XRPD扫描。
图20示出了形式G甲基异丁基酮(Form G Methyl Isobutyl Ketone)的特征性XRPD扫描。
图21示出了形式H的特征性XRPD扫描。
图22示出了形式I的特征性XRPD扫描。
图23示出了形式J的特征性XRPD扫描。
图24示出了形式K的特征性XRPD扫描。
图25示出了形式L的特征性XRPD扫描。
图26示出了形式M的特征性XRPD扫描。
图27示出了形式N的特征性XRPD扫描。
图28示出了形式O的特征性XRPD扫描。
图29示出了形式P的特征性XRPD扫描。
图30示出了非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的特征性XRPD扫描。
图31示出了形式A的特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。
图32示出了形式B甲醇的特征性DSC扫描。
图33示出了形式B乙醇的特征性DSC扫描。
图34示出了形式B异丙醇的特征性DSC扫描。
图35示出了形式B乙腈的特征性DSC扫描。
图36示出了形式B丙酮的特征性DSC扫描。
图37示出了形式B二氯甲烷的特征性DSC扫描。
图38示出了形式B四氢呋喃的特征性DSC扫描。
图39示出了形式C的特征性DSC扫描。
图40示出了形式D乙酸乙酯的特征性DSC扫描。
图41示出了形式D二噁烷的特征性DSC扫描。
图42示出了形式D丙酮的特征性DSC扫描。
图43示出了形式D乙酸丙酯的特征性DSC扫描。
图44示出了形式E的特征性DSC扫描。
图45示出了形式F的特征性DSC扫描。
图46示出了形式G半四氢呋喃的特征性DSC扫描。
图47示出了具有形式G单四氢呋喃的热重分析(“TGA”)重叠的特征性DSC扫描。
图48示出了形式G乙酸异丙酯的特征性DSC扫描。
图49示出了形式G甲基异丁基酮的特征性DSC扫描。
图50示出了形式H的特征性DSC扫描。
图51示出了形式I的特征性DSC扫描。
图52示出了形式K的特征性DSC扫描。
图53示出了形式L的特征性DSC扫描。
图54示出了形式M的特征性DSC扫描。
图55示出了形式N的特征性DSC扫描。
图56示出了形式O的特征性DSC扫描。
图57示出了形式P的特征性DSC扫描。
图58示出了非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的特征性mDSC扫描。
发明详述
现在将详细参考某些实施方案，在所附的结构和式中阐明了本发明的实施例。尽管将描述所列举的实施方案，但是应理解它们并不意图将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明意图覆盖所有的备选方案、修改和等效物，它们可以被包括在如由权利要求界定的本发明的范围内。本领域技术人员将认识到许多方法和材料与本文描述的那些类似或等效，可将这些方法和材料用于本发明的实践。本发明决不限于所描述的方法和材料。在合并的文献和类似材料中的一个或更多个与本申请不同或矛盾的情况下，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等，以本申请为准。
定义
一些烷基部分已被缩写，例如，甲基(“Me”)和乙基(“Et”)。缩写有时结合元素缩写和化学结构一起使用，例如，甲醇("MeOH")或乙醇("EtOH")。贯穿本申请使用的另外的缩写可以包括，例如，乙酸酯(“Ac”)、乙腈(“ACN”),二氯甲烷(“DCM”)、二甲氧基乙烷(“DME”)、乙酸乙酯(“EtOAc”)、异丙醇(“IPA”)、乙酸甲酯(“MeOAc”)、甲基异丁基酮(“MIBK”)、甲基叔丁基醚(“MTBE”)、羧甲基纤维素钠(“NaCMC”)和四氢呋喃(“THF”)。
本文使用的术语“约”大约意指大致或大约在范围内。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过延伸所示数值的上下边界修饰该范围。通常，本文使用术语“约”修饰偏差为20％的所述值的上下数值。就2θ度而言，除非另有说明，否则术语约对于多晶型物为平均值±0.2度，而对于同形多晶型物为平均值±0.6度。
术语“癌症”和“癌性的”是指或描述哺乳动物中通常以异常的或未经调节的细胞生长为特征的生理状态。“肿瘤”包括一种或更多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌("NSCLC")、肺腺癌和肺鳞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、包括胃肠癌的胃癌(gastric cancer)或胃癌(stomach cancer)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、脑癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney cancer)或肾癌(renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、皮肤癌(黑素瘤)以及头颈癌。
术语“哺乳动物”意指患有本文描述的疾病或处于患有本文描述的疾病的风险且包括但不限于豚鼠、犬、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类(包括人类)的温血动物。
短语“药学上可接受的”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物是可相容的。
短语“基本上纯的”意指多晶型物或非晶形材料包括小于约15重量％的杂质，包括其它多晶型物。在某些实施方案中，基本上纯的多晶型物或非晶形材料包括小于约10重量％的杂质，包括其它多晶型物。在某些实施方案中，基本上纯的多晶型物或非晶形材料包括小于约5重量％的杂质，包括其它多晶型物。在某些实施方案中，基本上纯的多晶型物或非晶形材料包括小于约1重量％的杂质，包括其它多晶型物。
短语“治疗有效量”或“有效量”意指当被施用至需要这种治疗的哺乳动物时，足以(i)治疗或预防特定的疾病、疾患或病症、(ii)减少、改善或消除特定的疾病、疾患或病症的一种或更多种症状或(iii)防止或延迟本文描述的特定的疾病、疾患或病症的一种或更多种症状的发作的本文描述的化合物的量。将对应于这样的量的化合物量将取决于各种因素而变化，但仍然可由本领域技术人员常规确定，所述因素诸如是具体化合物、疾病状态和其严重性、需要治疗的哺乳动物的特性(如，重量)。
术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性的、预防性的、减轻的或防止的措施。有益的或期望的临床结果包括但不限于，症状的减轻、疾病范围的减小、稳定的(即，不恶化)疾病状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可意指相比于如果不接受治疗的预期生存，延长生存。需要治疗的那些包括已经患有疾患或病症的那些，以及易患疾患或病症的那些或将预防疾患或病症的那些。
多晶型物
本文提供了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺游离碱的多晶型物，被指定为形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O和P。另外，本文提供了非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。还提供了制备所述多晶型物及其药物组合物的方法，所述药物组合物潜在地用于治疗由ErbB2介导的疾病、病患和/或病症。
本文描述的许多多晶型物为溶剂化物。然而，一些多晶型物不为溶剂化物，但是以，例如，无水形式存在。另外，一些多晶型物为同形体的溶剂化多晶型物(或solvatomorph)，其在晶胞参数略微变化的相同空间群中结晶并且包含化学上相关的结构但是包含不同的元素组成。在这种情况下，同形之间化学组成的变化来自不同的水/溶剂分子的掺入。因此，同形体显示类似的但不相同的XRPD谱图。同形多晶型物的更详细信息参见Hilfiker，同上。
形式A
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A。形式A可通过图1中的XRPD衍射和/或表1中图1的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A，其特征在于在约(2θ度±0.2)20.3处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A，其特征在于在约(2θ度±0.2)20.278处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A，其特征在于在约(2θ度±0.2)19.1、20.3、21.9、23.1和25.2处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A，其特征在于在约(2θ度±0.2)19.138、20.278、21.863、23.139和25.202处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A，其特征在于在约(2θ度±0.2)16.9、19.1、20.3、21.1、21.9、23.1和25.2处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A，其特征在于在约(2θ度±0.2)16.94、19.138、20.278、21.16、21.863、23.139和25.202处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A，其特征在于在约(2θ度±0.2)12.8、13.6、16.3、16.9、19.1、19.4、20.3、21.1、21.9、23.1、24.5和25.2处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A，其特征在于在约(2θ度±0.2)12.78、13.637、16.3、16.94、19.138、19.44、20.278、21.16、21.863、23.139、24.519和25.202处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A，其具有与图1基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A，其特征在于具有与表1基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A，其特征在于在约203.7℃和240.0℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A，其特征在于具有与图31基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与1:1的EtOH∶水混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式A。
在某些实施方案中，将步骤(a)中的混合物加热。在其它实施方案中，将步骤(a)中的混合物加热至约50℃。
形式B
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B。形式B形成同形溶剂化物。形式B可通过图2至9中的代表性XRPD衍射和/或表2至9中的图2至9的XRPD衍射的代表性峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B，其特征在于在约(2θ度±0.3)9.9和25.5处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.9和25.5处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B，其特征在于在约(2θ度±0.3)9.9、16.9、18.0、20.7和25.5处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.9、16.9、18.0、20.7和25.5处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B，其特征在于在约(2θ度±0.3)8.4、9.9、13.4、16.9、18.0、20.7、21.2、24.7和25.5处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.4、9.9、16.9、18.0、20.7、21.2和25.5处具有XRPD衍射峰。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B的方法，所述方法包括：
(a1)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E与选自MeOH的溶剂混合，或
(a2)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与选自MeOH、丙酮和DCM的溶剂混合，或
(a3)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C/G的混合物与选自EtOH的溶剂混合，或
(a4)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A与选自IPA的溶剂混合，
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和所述溶剂的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式B；或
(d1)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与ACN混合，或
(d2)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃与THF混合，以及
(e)将所述固体重结晶以制备形式B；或
(f)加热N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇，以及
(g)回收所述固体以制备形式B。
在某些实施方案中，步骤(b)中的溶液通过加热步骤(a2)或(a4)的混合物回流来产生。
在某些实施方案中，步骤(b)中的溶液通过将EtOH用作溶剂并将步骤(a3)的混合物加热至约70℃来产生。
在某些实施方案中，步骤(f)中的加热在约100℃至约200℃进行。
在某些实施方案中，步骤(a2)中的溶剂选自丙酮和DCM。
在某些实施方案中，将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E用于步骤(d1)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇。形式B甲醇可通过图2中的XRPD衍射和/或表2中图2的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)10.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.98处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.5、10.0、13.4、17.0和25.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.46、9.98、13.438、16.981和25.519处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.5、10.0、13.4、17.0、18.0、20.8、24.7和25.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.46、9.98、13.438、16.981、18.042、20.799、24.72和25.519处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.5、10.0、13.4、15.8、17.0、18.0、19.7、20.8、21.1、21.6、23.2、24.7和25.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.46、9.98、13.438、15.802、16.981、18.042、19.72、20.799、21.143、21.622、23.161、24.72和25.519处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇，其具有与图2基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇，其特征在于具有与表2基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇，其特征在于在约226.8℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇，其特征在于具有与图32基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与MeOH混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和MeOH的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式B甲醇。
在某些实施方案中，步骤(b)中的溶液通过加热步骤(a)的混合物回流来产生。
在某些实施方案中，将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E用于步骤(a)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇。形式B乙醇可通过图3中的XRPD衍射和/或表3中图3的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)25.4处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)25.4处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.9、13.3、20.7、24.6和25.4处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.859、13.3、20.718、24.621和25.419处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.9、13.3、16.9、17.9、19.6、20.7、21.5、23.1、24.6和25.4处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.859、13.3、16.862、17.94、19.602、20.718、21.502、23.08、24.621和25.419处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇，其具有与图3基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇，其特征在于具有与表3基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇，其特征在于在约224.8℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇，其特征在于具有与图33基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C/G混合物与EtOH混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和EtOH的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式B乙醇。
在某些实施方案中，步骤(b)中的溶液通过将步骤(a)的混合物加热至约70℃来产生。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇。形式B异丙醇可通过图4中XRPD衍射和/或表4中图4的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)16.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)16.88处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.8、16.9、17.9、20.6和25.1处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.78、16.88、17.899、20.6和25.082处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.8、13.2、16.9、17.9、20.6、25.1和25.3处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.78、13.201、16.88、17.899、20.6、25.082和25.362处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.3、9.8、13.2、16.9、17.9、20.6、21.2、23.0、24.2、24.6、25.1和25.3处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.283、9.78、13.201、16.88、17.899、20.6、21.202、22.981、24.198、24.582、25.082和25.362处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇，其具有与图4基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇，其特征在于具有与表4基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇，其特征在于在约222.3℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇，其特征在于具有与图34基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A与IPA混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和IPA的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式B异丙醇。
在某些实施方案中，步骤(b)中的溶液通过加热步骤(a)的混合物回流来产生。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈。形式B乙腈可通过图5中的XRPD衍射和/或表5中图5的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈，其特征在于在约(2θ度±0.2)25.7处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈，其特征在于在约(2θ度±0.2)25.661处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈，其特征在于在约(2θ度±0.2)10.0、13.5、16.9、24.9和25.7处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.98、13.46、16.921、24.899和25.661处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈，其特征在于在约(2θ度±0.2)10.0、13.5、16.9、21.7、24.9和25.7处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.98、13.46、16.921、21.741、24.899和25.661处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.5、10.0、13.5、16.9、18.1、19.8、21.2、21.7、23.3、24.9和25.7处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.46、9.98、13.46、16.921、18.12、19.842、21.239、21.741、23.319、24.899和25.661处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈，其具有与图5基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈，其特征在于具有与表5基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈，其特征在于在约224.2℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈，其特征在于具有与图35基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与ACN混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式B乙腈。
在某些实施方案中，将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E用于步骤(a)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮。形式B丙酮可通过图6中的XRPD衍射和/或表6中图6的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.936处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.9、17.0、18.0、24.7和25.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.936、17.02、17.98、24.679和25.52处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.4、9.9、13.0、17.0、18.0、19.8、23.5、24.7和25.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.378、9.936、13.041、17.02、17.98、19.758、23.498、24.679和25.52处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮，其具有与图6基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮，其特征在于具有与表6基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮，其特征在于在约114.5℃和224.1℃处吸热。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮，其特征在于在约224.1℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮，其特征在于具有与图36基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与丙酮混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和丙酮的溶液；以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式B丙酮。
在某些实施方案中，步骤(b)中的溶液通过加热步骤(a)的混合物回流来产生。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷。形式B二氯甲烷可通过图7中的XRPD衍射和/或表7中图7的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)16.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)16.918处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)10.0、13.4、16.9、20.7和25.6处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.977、13.381、16.918、20.738和25.641处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.4、10.0、13.4、16.9、18.0、20.7、24.8和25.6处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.439、9.977、13.381、16.918、18.041、20.738、24.779和25.641处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.4、10.0、13.4、16.9、17.4、18.0、18.3、19.9、20.7、21.2、21.8、23.5、24.8和25.6处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.439、9.977、13.381、16.918、17.438、18.041、18.34、19.899、20.738、21.161、21.802、23.46、24.779和25.641处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷，其具有与图7基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷，其特征在于具有与表7基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷，其特征在于在约129.1℃和220.7℃处吸热。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷，其特征在于在约220.7℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷，其特征在于具有与图37基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与DCM混合；
(b)产生具有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和DCM的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式B二氯甲烷。
在某些实施方案中，步骤(b)中的溶液通过加热步骤(a)的混合物回流来产生。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃。形式B四氢呋喃可通过图8中的XRPD衍射和/或表8中图8的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)25.4处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)25.44处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.8、16.7、17.9、24.7和25.4处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.819、16.7、17.92、24.66和25.44处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.8、13.4、16.7、17.9、21.4、24.7和25.4处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.819、13.38、16.7、17.92、21.4、24.66和25.44处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.8、13.4、16.7、17.9、21.4、22.9、24.7和25.4处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.819、13.38、16.7、17.92、21.4、22.92、24.66和25.44处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃，其具有与图8基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃，其特征在于具有与表8基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃，其特征在于在约228.5℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃，其特征在于具有与图38基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃与THF混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式B四氢呋喃。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺无水形式B。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺无水形式B。无水形式B可通过图9中的XRPD衍射和/或表9中图9的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺无水形式B，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺无水形式B，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.938处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺无水形式B，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.9、13.6、18.1、21.5和25.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺无水形式B，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.938、13.641、18.1、21.498和25.541处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺无水形式B，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.4、9.9、13.6、16.8、17.1、18.1、21.2、21.5、24.9和25.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺无水形式B，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.44、9.938、13.641、16.841、17.099、18.1、21.22、21.498,24.901和25.541处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺无水形式B，其具有与图9基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺无水形式B，其特征在于具有与表9基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺无水形式B的方法，所述方法包括：
(a)加热N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B；以及
(b)回收所述固体以制备无水形式B。
步骤(a)中的形式B可以为形式B甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷或四氢呋喃。在某些实施方案中，步骤(a)中的形式B为形式B乙醇。在某些实施方案中，步骤(a)中的加热在约100℃至约200℃进行。
形式C
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C。形式C可通过图10中的XRPD衍射和/或表10中图10的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C，其特征在于在约(2θ度±0.2)5.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C，其特征在于在约(2θ度±0.2)5.04处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C，其特征在于在约(2θ度±0.2)5.0、14.4、15.3、18.4和18.9处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C，其特征在于在约(2θ度±0.2)5.04、14.435、15.301、18.437和18.902处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C，其特征在于在约(2θ度±0.2)5.0、7.2、10.2、14.4、15.3、15.7、17.5、18.4、18.9、19.6、22.3和24.2处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C，其特征在于在约(2θ度±0.2)5.04、7.159、10.159、14.435、15.301、15.717、17.501、18.437、18.902、19.638、22.34和24.181处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C，其特征在于在约(2θ度±0.2)5.0、7.2、10.2、14.4、15.3、15.7、16.7、17.5、18.1、18.4、18.9、19.6、21.1、21.4、22.3和24.2处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C，其特征在于在约(2θ度±0.2)5.04、7.159、10.159、14.435、15.301、15.717、16.719、17.501、18.059、18.437、18.902、19.638、21.08、21.437、22.34和24.181处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C，其具有与图10基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C，其特征在于具有与表10基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C，其特征在于在约253.6℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C，其特征具有与图39基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A与2-甲氧基乙醇混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和2-甲氧基乙醇的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式C。
在某些实施方案中，步骤(b)中的溶液通过将步骤(a)的混合物加热至约50℃来产生。
形式D
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D。形式D形成同形溶剂化物。形式D可通过图11至14的代表性XRPD衍射和/或表11至14中图11至14的XRPD衍射的代表性峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D，其特征在于在约(2θ度±0.3)8.0和12.7处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0和12.7处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D，其特征在于在约(2θ度±0.3)8.0和12.6处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0和12.6处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D，其特征在于在约(2θ度±0.4)8.0、9.8、11.3、12.7、13.9、16.1、17.1和19.8处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0、9.8、11.3、12.7、13.9和17.1处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D，其特征在于在约(2θ度±0.3)8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、16.2、17.2和19.7处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、17.2和19.7处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D，其特征在于在约(2θ度±0.5)8.0、9.8、11.3、12.7、13.9、16.1、17.1、19.8、21.4、22.1、23.6、25.3和27.5处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0、9.8、11.3、12.7、13.9、17.2、22.1和25.3处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D，其特征在于在约(2θ度±0.3)8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、16.2、17.2、19.7、21.3、22.1、23.4、25.3和27.4处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、17.2、19.7、22.1和25.3处具有XRPD衍射峰。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D的方法，所述方法包括：
(a1)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与选自EtOAc、二噁烷和乙酸丙酯的溶剂混合，或
(a2)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E与选自丙酮和乙酸丙酯的溶剂混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式D。
在某些实施方案中，步骤(a1)中的溶剂选自EtOAc和二噁烷。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯。形式D乙酸乙酯可通过图11中XRPD衍射和/或表11中图11的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.959处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0、12.7、16.1、17.1和19.8处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.959、12.66、16.099、17.118和19.761处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0、9.8、11.3、12.7、16.1、17.1、19.8和23.6处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.959、9.798、11.321、12.66、16.099、17.118、19.761和23.599处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯，其具有与图11基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯，其特征在于具有与表11基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯，其特征在于在约113.0℃和240.3℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯，其特征在于具有与图40基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与EtOAc混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式D乙酸乙酯。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷。形式D二噁烷可通过图12中XRPD衍射和/或表12中图12的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)19.5处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)19.54处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.8、11.1、12.5、19.5和23.1处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.822、11.139、12.5、19.54和23.139处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.8、11.1、12.5、19.5、21.1、23.1、24.0和27.2处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.822、11.139、12.5、19.54、21.062、23.139、24.022和27.179处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.8、11.1、12.5、17.1、17.7、19.5、21.1、23.1、24.0和27.2处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.822、11.139、12.5、17.135、17.703、19.54、21.062、23.139、24.022和27.179处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷，其具有与图12基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷，其特征在于具有与表12基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷，其特征在于在约109.8℃、238.2℃和250.2℃处吸热且在约170.8℃处放热。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷、其特征在于在约109.8℃、238.2℃和250.2℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷，其特征在于具有与图41基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与二噁烷混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式D二噁烷。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮。形式D丙酮可通过图13中XRPD衍射和/或表13中图13的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.999处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0、17.1、21.4、23.6和27.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.999、17.14、21.378、23.561和27.482处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0、13.9、16.1、17.1、19.8、21.4、23.6和27.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.999、13.923、16.101、17.14、19.761、21.378、23.561和27.482处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0、9.9、12.7、13.9、16.1、17.1、18.0、19.8、21.4、22.1、23.6、24.3和27.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.999、9.856、12.681、13.923、16.101、17.14、18、19.761、21.378、22.103、23.561、24.259和27.482处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮，其具有与图13基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮，其特征在于具有与表13基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮，其特征在于在约108.5℃和235.1℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮，其特征在于具有与图42基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E与丙酮混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式D丙酮。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯。形式D乙酸丙酯可通过图14中XRPD衍射和/或表14中图14的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.999处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0、12.7、16.1、17.1和19.8处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.99、12.719、16.121、17.16和19.782处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0、12.7、16.1、17.1、19.8、23.6和27.6处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.99、12.719、16.121、17.16、19.782、23.62和27.579处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.0、9.8、12.7、13.9、16.1、17.1、18.0、19.8、21.4、23.6、24.3和27.6处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.99、9.839、12.719、13.903、16.121、17.16、18.021、19.782、21.42、23.62、24.28和27.579处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯，其具有与图14基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯，其特征在于具有与表14基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯，其特征在于在约119.6℃和247.7℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯，其特征在于具有与图43基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与乙酸丙酯混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式D乙酸丙酯。
在某些实施方案中，将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E用于步骤(a)。
形式E
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E。形式E可通过图15中的XRPD衍射和/或表15中图15的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E，其特征在于在约(2θ度±0.2)16.1处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E，其特征在于在约(2θ度±0.2)16.06处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.7、9.4、11.9、16.1和23.7处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.659、9.353、11.904、16.06和23.739处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E，其具有与图15基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E，其特征在于具有与表15基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E，其特征在于在约149.7℃和253.1℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E，其特征在于具有与图44基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E的方法，所述方法包括：
(a)在碱性条件下将1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲在THF中混合；
(b)将水加入所述混合物以形成N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的油状物；
(c)将产物以N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E进行回收。
在某些实施方案中，步骤(a)中的碱性条件由2.5N NaOH提供。
形式F
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F。形式F可通过图16中的XRPD衍射和/或表16中图16的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F，其特征在于在约(2θ度±0.2)16.6处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F，其特征在于在约(2θ度±0.2)16.56处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F，其特征在于在约(2θ度±0.2)14.9、16.6、16.9、19.1和21.2处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F，其特征在于在约(2θ度±0.2)14.899、16.56、16.92、19.098和21.18处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F，其特征在于在约(2θ度±0.2)14.9、16.6、16.9、19.1、21.2和22.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F，其特征在于在约(2θ度±0.2)14.899、16.56、16.92、19.098、21.18和22.537处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F，其具有与图16基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F，其特征在于具有与表16基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F，其特征在于在约122.7℃、234.2℃和250.5℃处吸热。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F，其特征在于在约122.7℃和250.5℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F，其特征在于具有与图45基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E与乙酸乙酯混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式F。
形式G
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G。形式G形成同形溶剂化物。形式G可通过图17至20的代表性XRPD衍射和/或表17至20中图17至20的XRPD衍射的代表性峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.4)7.8和23.1处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.3)7.8和23.2处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.8处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.4)7.8、11.1和23.1处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.3)7.8、11.2和23.2处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.8和11.2处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.5)7.8、8.2、9.4、11.1、16.6、23.1、24.1和27.8处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.8、8.2、9.4和16.6处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.3)7.8、8.1、9.3、11.2、16.6、23.2、24.3和27.6处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.8、8.1、9.3、11.2和16.6处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.5)5.6、7.8、8.2、9.4、11.1、12.7、15.6、16.6、20.0、21.0、23.1、23.4、24.1和27.8处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.2)5.6、7.8、8.2、9.4、12.7和16.6处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.3)5.6、7.8、8.1、9.3、11.2、12.7、15.7、16.6、20.0、21.2、23.2、23.5、24.3和27.6处具有XRPD衍射峰。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G，其特征在于在约(2θ度±0.2)5.6、7.8、8.1、9.3、11.2、12.7、16.6和21.2处具有XRPD衍射峰。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G的方法，所述方法包括：
(a1)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃与20:80的THF:水混合，或
(a2)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与选自乙酸异丙酯和MIBK的溶剂混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式G；或
(c)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A与四氢呋喃混合，
(d)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和THF的溶液，以及
(e)将所述固体重结晶以制备形式G。
在某些实施方案中，步骤(d)中的溶液通过加热步骤(c)的混合物回流来产生。
在某些实施方案中，将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E用于步骤(a2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃。形式G半四氢呋喃可通过图17中的XRPD衍射和/或表17中图17的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)23.1处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)23.079处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.7、11.1、12.3、23.1和24.1处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.719、11.102、12.281、23.079和24.099处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.7、11.1、12.3、23.1、24.1和27.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.719、11.102、12.281、23.079、24.099和27.503处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃，其具有与图17基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃，其特征在于具有与表17基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃，其特征在于在约106.1℃和232.3℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃，其特征在于具有与图46基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃与20:80的THF:水混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式G半四氢呋喃。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃。形式G单四氢呋喃可通过图18中的XRPD衍射和/或表18中图18的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)23.1处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)23.022处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.7、11.1、12.4、23.0和24.0处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.72、11.137、12.401、23.022和24.042处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.7、8.0、9.4、11.1、12.4、16.6、21.0、23.0、23.4、24.0和27.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.72、8.003、9.417、11.137、12.401、16.599、21.017、23.022、23.397、24.042和27.482处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃，其具有与图18基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃，其特征在于具有与表18基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃，其特征在于在约113.2℃和232.3℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃，其特征在于具有与图47基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A与四氢呋喃混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和THF的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式G单四氢呋喃。
在某些实施方案中，步骤(b)中的溶液通过加热步骤(a)的混合物回流来产生。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯。形式G乙酸异丙酯可通过图19中XRPD衍射和/或表19中图19的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)23.4处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)23.438处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.8、8.3、11.4、13.2和23.4处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.803、8.299、11.398、13.18和23.438处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.8、8.3、9.4、11.4、13.2、16.6、23.4和24.4处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.803、8.299、9.361、11.398、13.18、16.64、23.438和24.381处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.8、8.3、9.4、11.4、12.7、13.2、16.6、18.1、19.6、20.0、21.7、23.4、24.4和27.8处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.803、8.299、9.361、11.398、12.7、13.18、16.64、18.099、19.639、19.979、21.738、23.438、24.381和27.821处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯，其具有与图19基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯，其特征在于具有与表19基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯，其特征在于在约123.3℃、221.3℃和237.0℃处吸热。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯，其特征在于在约123.3℃和237.0℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯，其特征在于具有与图48基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与乙酸异丙酯混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式G乙酸异丙酯。
在某些实施方案中，将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E用于步骤(a)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮。形式G甲基异丁基酮可通过图20中XRPD衍射和/或表20中图20的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)23.3处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)23.28处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.8、8.2、11.2、16.5和23.2处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.78、8.217、11.239、16.503和23.28处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.8、8.2、9.3、11.2、13.1、16.5、19.9、21.4、23.2、24.6和27.8处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.78、8.217、9.298、11.239、13.079、16.503、19.858、21.442、23.28、24.562和27.759处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.8、8.2、9.3、11.2、12.3、12.6、13.1、16.5、19.9、21.4、23.2、23.6、24.6和27.8处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.78、8.217、9.298、11.239、12.341、12.575、13.079、16.503、19.858、21.442、23.28、23.619、24.562和27.759处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮，其具有与图20基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮，其特征在于具有与表20基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮，其特征在于在约102.2℃、234.8℃和251.4℃处吸热。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮，其特征在于在约234.8℃和251.4℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮，其特征在于具有与图49基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与MIBK混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式G甲基异丁基酮。
在某些实施方案中，将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E用于步骤(a)。
形式H
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式H。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式H。形式H可通过图21中的XRPD衍射和/或表21中图21的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式H，其特征在于在约(2θ度±0.2)11.2处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式H，其特征在于在约(2θ度±0.2)11.18处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式H，其特征在于在约(2θ度±0.2)11.2、16.1、19.6、22.0和25.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式H，其特征在于在约(2θ度±0.2)11.18、16.08、19.58、22.04和25.501处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式H，其具有与图21基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式H，其特征在于具有与表21基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式H，其特征在于在约231.6℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式H，其特征在于具有与图50基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式H的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与MTBE混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式H。
形式I
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式I。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式I。形式I可通过图22中的XRPD衍射和/或表22中图22的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式I，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.2处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式I，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.2、16.6、18.3、22.3和23.1处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式I，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.2、16.559、18.303、22.282和23.101处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式I，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.2、12.1、16.3、16.6、18.3、19.3、19.5、20.6、22.3和23.1处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式I，其特征在于在约(2θ度±0.2)7.2、12.117、16.319、16.559、18.303、19.32、19.54、20.641、22.282和23.101处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式I，其具有与图22基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式I，其特征在于具有与表22基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式I，其特征在于在约132.6℃和约236.3℃处吸热且在约183.3℃处放热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式I，其特征在于具有与图51基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式I的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与二甲苯混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式I。
形式J
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式J。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式J。形式J可通过图23中的XRPD衍射和/或表23中图23的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式J，其特征在于在约(2θ度±0.2)17.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式J，其特征在于在约(2θ度±0.2)16.963处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式J，其特征在于在约(2θ度±0.2)4.5、9.0、17.0、18.0和18.8处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式J，其特征在于在约(2θ度±0.2)4.479、8.982、16.963、18.078和18.797处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式J，其具有与图23基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式J，其特征在于具有与表23基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式J的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与2-甲氧基乙醇混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式J。
在某些实施方案中，将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E用于步骤(a)。
形式K
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K。形式K可通过图24中的XRPD衍射和/或表24中图24的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K，其特征在于在约(2θ度±0.2)22.8处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K，其特征在于在约(2θ度±0.2)22.78处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K，其特征在于在约(2θ度±0.2)15.8、17.6、22.8、23.0和25.7处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K，其特征在于在约(2θ度±0.2)15.797、17.62、22.78、23和25.701处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K，其特征在于在约(2θ度±0.2)13.9、15.8、17.6、19.0、22.8、23.0和25.7处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K，其特征在于在约(2θ度±0.2)13.923、15.797、17.62、18.999、22.78、23和25.701处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K，其具有与图24基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K，其特征在于具有与表24基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K，其特征在于在约119.3℃、241.2℃和253.4℃处吸热且在约171.6℃处放热。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K，其特征在于在约241.2℃和约253.4℃处吸热且在约171.6℃处放热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K，其特征在于具有与图52基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与DME混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式K。
在某些实施方案中，将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E用于步骤(a)。
形式L
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式L。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式L。形式L可通过图25中的XRPD衍射和/或表25中图25的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式L，其特征在于在约(2θ度±0.2)17.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式L，其特征在于在约(2θ度±0.2)16.98处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式L，其特征在于在约(2θ度±0.2)14.9、17.0、19.0、21.1和22.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式L，其特征在于在约(2θ度±0.2)14.899、16.98、18.958、21.062和22.457处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式L，其具有与图25基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式L，其特征在于具有与表25基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式L，其特征在于在约120.4℃和约251.6℃处吸热且在约202.3℃处放热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式L，其特征在于具有与图53基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式L的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与MeOAc混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式L。
在某些实施方案中，将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E用于步骤(a)。
形式M
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式M。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式M。形式M可通过图26中的XRPD衍射和/或表26中图26的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式M，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式M，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.982处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式M，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.0、15.1、20.7、23.1和26.8处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式M，其特征在于在约(2θ度±0.2)8.982、15.136、20.738、23.083和26.76处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式M，其具有与图26基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式M，其特征在于具有与表26基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式M，其特征在于在约124.2℃、229.0℃、246.0℃和256.0℃处吸热且在约198.4℃处放热。在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式M，其特征在于在约124.2℃和约246.0℃处吸热且在约198.4℃处放热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式M，其特征在于具有与图54基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式M的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇与1:1的THF∶水混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式M。
形式N
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N。形式N可通过图27中的XRPD衍射和/或表27中图27的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N，其特征在于在约(2θ度±0.2)22.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N，其特征在于在约(2θ度±0.2)22.92处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N，其特征在于在约(2θ度±0.2)15.9、17.8、19.2、22.9和25.9处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N，其特征在于在约(2θ度±0.2)15.88、17.759、19.202、22.92和25.881处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N，其特征在于在约(2θ度±0.2)14.0、15.9、17.8、18.1、19.2、22.9和25.9处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N，其特征在于在约(2θ度±0.2)14.02、15.88、17.759、18.08、19.202、22.92和25.881处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N，其具有与图27基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N，其特征在于具有与表27基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N，其特征在于在约111.0℃和242.4℃处吸热且在约146.1℃处放热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N，其特征在于具有与图55基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇与1％羧甲基纤维素钠、0.1％水溶液混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式N。
形式O
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式O。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式O。形式O可通过图28中的XRPD衍射和/或表28中图28的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式O，其特征在于在约(2θ度±0.2)11.2处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式O，其特征在于在约(2θ度±0.2)11.238处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式O，其特征在于在约(2θ度±0.2)11.2、16.5、20.0、22.2和25.6处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式O，其特征在于在约(2θ度±0.2)11.238、16.52、19.98、22.179和25.638处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式O，其具有与图28基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式O，其特征在于具有与表28基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式O，其特征在于在约245.4℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式O，其特征在于具有与图56基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式O的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃与THF混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和THF的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式O。
在某些实施方案中，步骤(b)中的溶液通过将步骤(a)的混合物加热至约50℃来产生。
形式P
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式P。在某些实施方案中，提供了基本上纯的结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式P。形式P可通过图29中的XRPD衍射和/或表29中图29的XRPD衍射的峰分配来区分。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式P，其特征在于在约(2θ度±0.2)23.5处具有至少一个特定的XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式P，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.9、13.7、15.7、17.7和23.5处具有XRPD衍射峰。在其它实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式P，其特征在于在约(2θ度±0.2)9.901、13.74、15.662、17.661和23.5处具有XRPD衍射峰。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式P，其具有与图29基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式P，其特征在于具有与表29基本上相同的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式P，其特征在于在约159.2℃、246.7℃和262.2℃处吸热。
在某些实施方案中，提供了结晶多晶型物N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式P，其特征在于具有与图57基本上相同的DSC扫描。
某些实施方案提供了制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式P的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G四氢呋喃与水混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式P。
非晶形
在某些实施方案中，提供了非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。在某些实施方案中，提供了基本上纯的非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。在图30的XRPD中鉴定了非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。
在某些实施方案中，提供了非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺，其具有与图30基本上相同的XRPD衍射谱图。
在某些实施方案中，提供了非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺，其特征在于具有与图58基本上相同的mDSC扫描。
某些实施方案提供了制备非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇与3:7的水∶THF混合；
(b)超声处理步骤(a)的所述溶液；
(c)冷冻并冻干所述溶液以制备非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。
本发明还包括同位素标记的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺，其为相同的，但事实是一个或更多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮和氧，诸如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O和17O。本文描述的多晶型物在本发明的范围内，所述多晶型物含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素。某些经同位素标记的本发明化合物(例如将放射性同位素诸如3H和14C并入的那些)可用于药物和/或基质组织分布测定。氚化，即，3H和碳-14，即，14C同位素由于它们的易于制备和可检测性为特别广泛使用的。此外，经较重同位素诸如氘(即，2H)取代可以提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如活体内半衰期延长或剂量需要减少)，并且因此可以在一些特别情况下利用。经同位素标记的本发明盐一般可在制备期间进行公开于WO 03/077914的程序用容易获得的同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备，或如果需要，在盐的制备中使用同位素标记的硫酸。
化合物的合成
本文描述的化合物可以通过包括类似于化学领域熟知的、特别是根据本文包含的描述的那些工艺的合成路线来合成。起始材料通常可从商业来源得到，诸如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)、Alfa Aesar(Ward Hill,MA)或TCI(Portland,OR)，或使用本领域技术人员熟知的方法来容易地制备(如，通过通常在Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis.第1-23卷，New York：Wiley1967-2006编辑(还可经由Wiley网站得到)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.编辑Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(还可经由Beilstein联机数据库得到)中所描述的方法来制备)。
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成描述于WO2007/059257。通常，在45℃下，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺可以通过将(E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒与4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺在乙酸异丙酯:乙酸(65:35v/v)中偶联得到1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲。然后可以将1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲在碱性条件(2.5N NaOH)下于四氢呋喃中搅拌，然后加入对甲苯磺酰氯。然后加入水得到呈多晶型物的混合物(通常含有形式C、形式G半THF、形式G单THF、形式M或形式P中的一种或更多种的混合物)的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。最终结晶或分离将确定多晶型物，其被进一步详述于实施例部分。
对于各个反应步骤的更详细描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员应明白可以使用其它合成路线合成所述化合物。
施用和药物制剂
本文描述的化合物可以通过适合于待治疗的病患的任何便利途径来施用。合适的途径包括口服、胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、眼部、阴道、腹膜内、肺内和鼻内途径。
化合物可以以任何便利的施用形式被施用，如，片剂、粉末、胶囊、溶液、分散体、悬浮液、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以含有药物制剂中常规的组分，如，稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂和另外的活性剂。如果期望胃肠外施用，那么组合物将是无菌的且以适合于注射或输注的溶液或悬浮液形式。
典型的制剂通过混合本文描述的化合物和载体或赋形剂来制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员来说是熟知的并且详细描述于如，Ansel,Howard C等,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。制剂还可以包括一种或更多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(即，本文描述的化合物或其药物组合物)的精致外观或帮助制造药物产品(即，药物)。
一个实施方案包括包含本文描述的多晶型物或非晶形化合物的药物组合物。其它实施方案提供了包含本文描述的多晶型物或非晶形化合物连同药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
施用的活性化合物的量将取决于正治疗的受试者、病症或病患的严重程度、施用速率、化合物的处置和开处方医生的判断。然而，在单剂量或分剂量中有效剂量的范围为约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天，优选约1mg/kg/天至约35mg/kg/天。对于70kg的人来说，这会达到约0.7mg/天至7000mg/天，优选约70mg/天至约2500mg/天。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可以足够有余，而在其它情况下可以使用更大剂量而不会引起任何有害的副作用，条件是首先将此类更大剂量分成若干小剂量用于全天施用。单位剂型诸如片剂或胶囊通常将含有，例如1-1000mg活性成分，优选5-420mg活性成分。优选使用0.03-6mg/kg范围内的日剂量。
用本发明化合物治疗的方法
本发明还提供了通过施用本文描述的药物组合物治疗或预防疾病或病患的方法。在一个实施方案中，人类患者用本文描述的可检测地抑制ErbB2活性的量的药物组合物治疗。
在另一实施方案中，提供了治疗哺乳动物中过度增生疾病的方法，所述方法包括将本文描述的药物组合物施用于哺乳动物。
在另一实施方案中，提供了治疗或预防需要这种治疗的哺乳动物中癌症的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用本文描述的药物组合物。癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、扁平上皮癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓病症、淋巴样病症、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金淋巴瘤和白血病。另一实施方案提供了本文描述的药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
在另一实施方案中，所述癌症为ErbB2阳性。
在另一实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、脑癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌和子宫癌。
在另一实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌和子宫癌。
在另一实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌和卵巢癌。
在另一实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胃癌和子宫癌。
在另一实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、NSCLC和卵巢癌。
在另一实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌和头颈癌。
在另一实施方案中，所述癌症为乳腺癌。
在另一实施方案中，所述癌症为胃癌。
在另一实施方案中，所述癌症为胆管癌。
在另一实施方案中，所述癌症为结直肠癌。
在另一实施方案中，所述癌症为肺癌。
在另一实施方案中，所述癌症为NSCLC。
在另一实施方案中，所述癌症为胰腺癌。
在另一个实施方案中，所述癌症为头颈癌。
在另一实施方案中，所述癌症为卵巢癌。
在另一实施方案中，所述癌症为子宫癌。
在另一实施方案中，所述癌症为脑癌。
在另一实施方案中，提供了治疗或预防由ErbB2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本文描述的药物组合物。此类疾病和病症的实例包括但不限于癌症。
另一实施方案提供了在疾病的治疗中本文描述的化合物。在其它实施方案中，所述疾病为过度增生疾病。在其它实施方案中，所述过度增生疾病为癌症。
另一实施方案提供了本文描述的药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
组合治疗
可以单独使用或与用于治疗的其它治疗剂联合使用本文描述的多晶型物和药物组合物。本文描述的化合物可以与一种或更多种其它药物(例如通过作用于不同的靶蛋白起作用的抗过度增生(或抗癌)剂)联合使用。药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选具有与本文描述的化合物互补的活性使得它们彼此不会不利地影响。此类分子以有效用于预期目的的量适当地组合存在。化合物可以在整体药物组合物中被一起施用或被单独施用，且当被单独施用时，这可以同时地或顺序地以任何顺序发生。此类顺序施用可以在时间上间隔较短或在时间上间隔较长。
实施例
为了说明的目的，包括了以下实施例。然而，应理解，这些实施例并不限制本发明且仅意图建议实施本发明的方法。本领域技术人员将认识到，所描述的化学反应可以容易地被修改以制备本文描述的化合物或多晶型物，且用于制备化合物或多晶型物的替代方法被认为在本发明范围内。例如，可以通过对本领域技术人员明显的修改，如，通过适当地保护干扰基团、通过利用不同于所描述的试剂的本领域已知的其它合适的试剂和/或通过对反应条件进行常规修改，成功地进行化合物或多晶型物的合成。可选择地，本文所公开的或本领域已知的其它反应将被公认具有用于制备本文描述的化合物或多晶型物的适用性。本领域技术人员也将认识到描述的多晶型物和组合物可以容易地被修改以制备其它多晶型物和组合物，且用于制备所述多晶型物和组合物的替代方法以及替代组合物被认为在本发明范围内。
在下面所描述的实施例中，除非另外指出，否则所有温度以摄氏度阐明。试剂从商业供应商诸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI购买，且没有进一步纯化即使用，除非另外指出。下面阐明的反应通常在氮气或氩气的正压力下或采用干燥管(除非另外说明)在无水溶剂中进行，且反应烧瓶通常配备有橡胶隔垫用于经由注射器引入基质和试剂。玻璃器皿是烘箱干燥和/或加热干燥的。
XRPD分析使用Rigaku X射线粉末衍射仪(型号Ultima III)在40kW,40mA处用Cu辐射源操作进行。将具有圆形零背景的圆形标准铝制样品支架和/或石英板用于样品制备。扫描参数的范围为约3-40度2θ(±0.2度)并以约2度2θ/分钟的速率连续扫描。使用Si标准进行2θ校准。
使用Materials Data Inc.Jade7(版本V5.1.2600)程序进行峰分配分析，所述程序使用基于与强度数据的计数统计结合的Savitzky-Golay二阶导数的峰搜索算法。使用以下参数对每种晶体形式进行峰搜索：抛物型过滤器，峰阈值＝3.0，强度临界值＝0.1％、背景＝3/1.0和峰位置＝峰顶。下表包括分析并提供以下近似数据：以度±0.2度测量的2θ；以埃±0.2埃测量的d；和使用峰高测量以每秒计数的高度％(H％)的相对强度。
热转化值通过在惰性氮气气氛中使用TA Instruments Q1000DSC对在盖中具有针孔的气密性密封的铝盘中的约2-10mg样品通过差示扫描量热法(“DSC”)测量。在25-275℃的温度范围内使用10℃/分钟的加热速率并将第二空铝盘用作参考。
玻璃化转变值通过在惰性氮气气氛中使用TA Instruments Q1000 DSC对在盖中具有针孔的气密性密封的铝盘中的约2-10mg样品通过调制式差示扫描量热法(“mDSC”)测量。使用在60秒的时段内调制幅度为+/-1.3℃的2℃/分钟的加热速率。在25-150℃的温度范围内分析样品并将第二空铝盘用作参考。
实施例1
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A
将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(20mg)加入至含有1:1的EtOH∶水(0.5mL)的小瓶中并在50℃下搅拌48小时。将溶液冷却并过滤得到形式A(水合物)。
XRPD扫描示于图1以及峰分配见表1：
表1
实施例2
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B甲醇同形溶剂化物
将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E(666.5mg)加入至20mL闪烁小瓶中，并加入MeOH(3.0mL)。将所述悬浮液在室温下用磁力搅拌器搅拌过夜。将悬浮液过滤并用MeOH(2.0mL)洗涤。将固体在45℃下于真空中干燥约5小时，然后在回流下溶解于MeOH(50mL)。将溶液冷却并在约5℃的冰箱中放置5天。在使用旋转蒸发仪减少溶剂体积之后通过过滤收集所得固体以得到形式B甲醇。
XRPD扫描示于图2以及峰分配见表2：
表2
实施例3
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇同形溶剂化物
将无水乙醇(8.5L)(10-16mL/g)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺多晶型物的混合物(553g；如以上化合物的合成部分描述制备)的小瓶中，然后加热至70℃。将悬浮液冷却至室温并搅拌超过12小时。将悬浮液过滤并用无水乙醇洗涤两次(2×670mL)。将固体在具有40托氮气流的55℃至60℃的真空烘箱中干燥，得到形式B乙醇(74.3％产率)。
XRPD扫描示于图3以及峰分配见表3：
表3
实施例4
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B异丙醇同形溶剂化物
将IPA(50mL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A(5.0g)的烧瓶中并加热回流。加入另外IPA(20mL)并继续回流加热。将溶液放置搅拌并冷却至室温，然后在冰箱中储存过夜。将所述悬浮液过滤并在室温干燥，得到形式B异丙醇。
XRPD扫描示于图4以及峰分配见表4：
表4
实施例5
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙腈同形溶剂化物
将ACN(4mL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E(647.9mg)的20mL闪烁小瓶中，并将悬浮液在室温下磁力搅拌过夜。将所述悬浮液过滤并用ACN(2mL)洗涤。将固体在45℃下于真空中干燥约5小时，得到形式B乙腈。
XRPD扫描示于图5以及峰分配见表5：
表5
实施例6
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B丙酮同形溶剂化物
将丙酮(1mL)加入至含有非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E(113.0mg)的20mL闪烁小瓶中，并将悬浮液在室温下磁力搅拌约2小时。加入N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E(503.5mg)和丙酮(2mL)，并将所述悬浮液在室温下磁力搅拌过夜。将所述悬浮液过滤并用丙酮(2mL)洗涤。将固体在45℃下于真空中干燥约5小时。将所述固体于丙酮(100mL)中回流浆化，冷却并在约5℃的冰箱中储存超过5天。通过旋转蒸发仪除去溶剂，并通过过滤收集所述固体，得到形式B丙酮。
XRPD扫描示于图6以及峰分配见表6：
表6
实施例7
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B二氯甲烷同形溶剂化物
将DCM(1mL)加入至含有非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(181.7mg)的20mL闪烁小瓶中，并将悬浮液在室温下用磁力搅拌器搅拌约2小时。加入N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E(506.3mg)和DCM(2mL)，并将所述悬浮液在室温下磁力搅拌过夜。将悬浮液过滤并用DCM(2mL)洗涤。将固体在45℃下于真空中干燥约5小时。将所述固体于DCM(5mL)中回流浆化，冷却并在约5℃的冰箱中储存超过5天。通过过滤收集所述固体，得到形式B二氯甲烷。
XRPD扫描示于图7以及峰分配见表7：
表7
实施例8
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B四氢呋喃同形溶剂化物
将THF(4mL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃(300mg)的小瓶并将内容物在室温搅拌。将内容物过滤并用THF(3×0.8mL)洗涤。将固体在具有氮气流的45℃真空烘箱中干燥，得到形式B四氢呋喃(91.8％产率)。
XRPD扫描示于图8以及峰分配见表8：
表8
实施例9
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺无水形式B
将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇(1.10g)置于表面皿中，然后将其置于100℃烘箱中，氮气流经所述烘箱。在5天之后除去所述固体并置于25mL圆底烧瓶中并在高真空下加热至200℃保持1小时。将样品再次置于高真空下的200℃烘箱中保持3小时。将所述固体收集在20mL闪烁小瓶中，得到无水形式B。
XRPD扫描示于图9以及峰分配见表9：
表9
实施例10
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C
将2-甲氧基乙醇(200mL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A(15.11g)的500mL锥形烧瓶中，在搅拌下将溶液加热至50℃。将烧瓶冷却至室温并通过旋转蒸发仪将体积减少至约50mL。将烧瓶静置2小时。加入EtOH(200mL)，并将烧瓶的内容物搅拌、过滤并用EtOH(3×15mL)洗涤。将固体在50℃下于真空中干燥过夜，得到形式C(无水的)。
XRPD扫描示于图10以及峰分配见表10：
表10
实施例11
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸乙酯同形溶剂化物
将EtOAc(2.0mL)加入至含有非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(394mg)的4mL小瓶中，并将内容物在室温搅拌过夜。将固体在氮气流下干燥，得到形式D乙酸乙酯。
XRPD扫描示于图11以及峰分配见表11：
表11
实施例12
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D二噁烷同形溶剂化物
将二噁烷(600μL)加入至含有非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(90mg)的小瓶中，并将内容物搅拌过夜。将所述固体过滤并在室温干燥，得到形式D二噁烷。
XRPD扫描示于图12以及峰分配见表12：
表12
实施例13
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D丙酮同形溶剂化物
将丙酮(300μL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E(100mg)的小瓶中，并将内容物搅拌过夜。将所述固体过滤并在室温干燥，得到形式D丙酮。
XRPD扫描示于图13以及峰分配见表13：
表13
实施例14
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式D乙酸丙酯同形溶剂化物
将乙酸丙酯(400μL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E(50mg)的小瓶中，并将内容物搅拌过夜。将所述固体过滤并在室温干燥，得到形式D乙酸丙酯。
XRPD扫描示于图14以及峰分配见表14：
表14
实施例15
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E
在0℃下，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺由1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲(322g)在THF(3L)中合成。加入水(10L)并将溶液搅拌1小时，此时材料出油。然后将有机物萃取至乙酸乙酯(3×5000mL)，合并并用水(2×5000mL)和盐水(2×5000mL)洗涤。将有机物通过旋转蒸发干燥并将材料浓缩成油状物。观察到油状物在室温下固化，得到形式E。
XRPD扫描示于图15以及峰分配见表15：
表15
实施例16
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式F
将乙酸乙酯(5mL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E(1g)的小瓶中，并将内容物搅拌48小时。将所述固体过滤并在室温下于真空烘箱中干燥过夜，得到形式F(乙酸乙酯溶剂化物)。
XRPD扫描示于图16以及峰分配见表16：
表16
实施例17
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃同形溶剂化物
将THF:水(2mL,20:80)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃(100mg)的小瓶并将内容物在室温搅拌过夜。然后将内容物加热至40℃并搅拌过夜。过滤并收集所述固体，得到形式G半四氢呋喃。
XRPD扫描示于图17以及峰分配见表17：
表17
实施例18
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃同形溶剂化物
将THF(150mL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A(5.17g)的烧瓶中并将内容物加热回流直至所有固体溶解。移除加热并将烧瓶冷却至室温同时搅拌过夜。通过氮气蒸发将体积减少至约50mL。将烧瓶在冰箱中储存过夜。将烧瓶的内容物过滤并用THF(2×10mL)洗涤。将固体在50℃于真空下干燥过夜，得到形式G单四氢呋喃。
XRPD扫描示于图18以及峰分配见表18：
表18
实施例19
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G乙酸异丙酯同形溶剂化物
将乙酸异丙酯(5mL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E(500mg)的小瓶中，并将内容物在室温搅拌48小时。将内容物过滤并在室温下于真空烘箱中干燥过夜，得到形式F乙酸异丙酯。
XRPD扫描示于图19以及峰分配见表19：
表19
实施例20
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G甲基异丁基酮同形溶剂化物
将MIBK(400μL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E(50mg)的小瓶中，并将悬浮液在室温下磁力搅拌过夜。将所述固体过滤并干燥，得到形式G甲基异丁基酮。
XRPD扫描示于图20以及峰分配见表20：
表20
实施例21
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式H
将MTBE(600μL)加入至含有非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(90mg)的小瓶中，并将内容物在室温搅拌过夜。将所述固体过滤并在室温干燥，得到形式H(甲基叔丁基醚溶剂化物)。
XRPD扫描示于图21以及峰分配见表21：
表21
实施例22
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式I
将二甲苯(600μL)加入至含有非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(90mg)的小瓶中，并将内容物在室温搅拌过夜。将所述固体过滤并在室温干燥获得形式I(二甲苯溶剂化物)。
XRPD扫描示于图22以及峰分配见表22：
表22
实施例23
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式J
将2-甲氧基乙醇(4mL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E(1013.25mg)的20mL闪烁小瓶中，并将内容物在室温搅拌约6小时。将所述内容物过滤并用2-甲氧基乙醇(2×10mL)洗涤。将固体在室温下于过滤器上干燥约1小时得到形式J(2-甲氧基乙醇溶剂化物)。
XRPD扫描示于图23以及峰分配见表23：
表23
实施例24
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式K
将DME(4mL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E(939.4mg)的20mL闪烁小瓶中，并将内容物在室温搅拌约6小时。将所述内容物过滤并用DME(2×10mL)洗涤。将固体在50℃下于真空中干燥过夜，得到形式K(二甲氧基乙烷溶剂化物)。
XRPD扫描示于图24以及峰分配见表24：
表24
实施例25
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式L
将MeOAc(400μL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E(50mg)的小瓶中，并将内容物在室温搅拌过夜。将所述固体过滤并干燥，得到形式L(乙酸甲酯溶剂化物)。
XRPD扫描示于图25以及峰分配见表25：
表25
实施例26
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式M
将THF:水(0.4mL,1:1)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇(50mg)的小瓶中并将内容物在室温搅拌24小时。将所述固体过滤并在室温干燥，得到形式M(四氢呋喃∶水溶剂化物)(86％产率)。
XRPD扫描示于图26以及峰分配见表26：
表26
实施例27
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式N
将1％NaCMC和0.1％在水(2mL)中的溶液加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇(51.26mg)的小瓶中。将小瓶置于搅拌盘上并在室温搅拌2周。通过过滤收集固体并用水(2X3mL)洗涤。收集所述固体并在室温下于真空中干燥，得到形式N(水合物)。
XRPD扫描示于图27以及峰分配见表27：
表27
实施例28
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式O
将THF(40g)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃(3g)的小瓶中并将内容物在50℃下搅拌。将所述内容物过滤并用THF(3X6mL)洗涤。将固体在具有氮气流的45℃真空烘箱中干燥，得到形式O(无水的)(45％产率)。
XRPD扫描示于图28以及峰分配见表28：
表28
实施例29
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基 -4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式P
将水(12mL)加入至含有N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G四氢呋喃(1.5g)的小瓶中并将内容物在室温搅拌。将内容物过滤并用THF:水(1:2.2v/v.7.2mL)和水(7.2mL)洗涤。将湿饼在具有氮气流的55℃真空烘箱中干燥，得到形式P(无水的)(81％产率)。
XRPD扫描示于图29以及峰分配见表29：
表29
实施例30
非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯 基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺
将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇(402mg)加入至含有3:7的水:THF(40mL)的小瓶中。将溶液超声处理并搅拌直至所有固体溶解。然后将所述溶液在干冰/丙酮浴中冷冻(4小时)并经48小时的时段冻干得到非晶形的粉末。
XRPD扫描示于图30。
实施例31
药物组合物
药物组合物可以由含有来自实施例1至30的25mg或100mgN4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形成胶囊包粉末(“PIC”)组合物制备。可以将PIC组合物制备成尺寸为00白色不透明的硬明胶胶囊。
应理解所列举的实施方案并不意图将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明意图覆盖所有的备选方案、修改和等效物，它们可以被包括在如由权利要求界定的本发明的范围内。因此，前述描述被视为仅阐明本发明的原理。
词语“包含(comprise)”、“包含(comprise)”“包括(include)”、“包括(including)”、“包括(including)”当在本说明书和以下权利要求中使用时意图指定所述特征、整数、组分或步骤的存在，但它们并不排除一个或更多个其它特征、整数、组分、步骤或它们的组的存在或加入。

Claims (196)

1.一种结晶多晶型物，其为N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺游离碱。
2.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式A。
3.根据权利要求2所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图1基本上相同的XRPD谱图。
4.根据权利要求2或3所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约20.3处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约19.1、20.3、21.9、23.1和25.2处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
6.一种制备权利要求2至5中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与1:1的EtOH∶水混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式A。
7.根据权利要求6所述的方法，其中将步骤(a)中的所述混合物进行加热。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中将步骤(a)中的所述混合物加热至约50℃。
9.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式B。
10.根据权利要求9所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.9和25.5处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.3)。
11.根据权利要求9或10所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.9、16.9、18.0、20.7和25.5处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.3)。
12.一种制备权利要求9至11中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a1)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E与选自MeOH的溶剂混合，或
(a2)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与选自MeOH、丙酮和DCM的溶剂混合，或
(a3)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C/G的混合物与选自EtOH的溶剂混合，或
(a4)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A与选自IPA的溶剂混合，
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和所述溶剂的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式B；或
(d1)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与ACN混合，或
(d2)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃与THF混合，以及
(e)将所述固体重结晶以制备形式B；或
(f)加热N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇，以及
(g)回收所述固体以制备形式B。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过加热步骤(a2)或(a4)的所述混合物回流来产生。
14.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过使用EtOH作为溶剂并将步骤(a3)的所述混合物加热至约70℃来产生。
15.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(f)中的加热在约100℃至约200℃进行。
16.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式B甲醇。
17.根据权利要求16所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图2基本上相同的XRPD谱图。
18.根据权利要求16或17所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约10.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约8.5、10.0、13.4、17.0和25.5处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
20.一种制备权利要求16至19中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与MeOH混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和MeOH的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式B甲醇。
21.根据权利要求20所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过加热步骤(a)的所述混合物回流来产生。
22.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式B乙醇。
23.根据权利要求22所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图3基本上相同的XRPD谱图。
24.根据权利要求22或23所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在在约25.4处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.9、13.3、20.7、24.6和25.4处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
26.一种制备权利要求22至25中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式C/G混合物与EtOH混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和EtOH的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式B乙醇。
27.根据权利要求26所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过将步骤(a)的所述混合物加热至约70℃来产生。
28.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式B异丙醇。
29.根据权利要求28所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图4基本上相同的XRPD谱图。
30.根据权利要求28或29所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约16.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.8、16.9、17.9、20.6和25.1处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
32.一种制备权利要求28至31中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A与IPA混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和IPA的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式B异丙醇。
33.根据权利要求32所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过加热步骤(a)的所述混合物回流来产生。
34.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式B乙腈。
35.根据权利要求34所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图5基本上相同的XRPD谱图。
36.根据权利要求34或35所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约25.7处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约10.0、13.5、16.9、24.9和25.7处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
38.一种制备权利要求34至37中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与ACN混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式B乙腈。
39.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式B丙酮。
40.根据权利要求39所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图6基本上相同的XRPD谱图。
41.根据权利要求39或40所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
42.根据权利要求39至41中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.9、17.0、18.0、24.7和25.5处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
43.一种制备权利要求39至42中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与丙酮混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和丙酮的溶液；以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式B丙酮。
44.根据权利要求43所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过加热步骤(a)的所述混合物回流来产生。
45.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式B二氯甲烷。
46.根据权利要求45所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图7基本上相同的XRPD谱图。
47.根据权利要求45或46所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约16.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
48.根据权利要求45至47中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约10.0、13.4、16.9、20.7和25.6处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
49.一种制备权利要求45至48中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与DCM混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和DCM的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式B二氯甲烷。
50.根据权利要求49所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过加热步骤(a)的所述混合物回流来产生。
51.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式B四氢呋喃。
52.根据权利要求51所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图8基本上相同的XRPD谱图。
53.根据权利要求51或52所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约25.4处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.8、16.7、17.9、24.7和25.4处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
55.一种制备权利要求51至54中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃与THF混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式B四氢呋喃。
56.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，无水形式B。
57.根据权利要求56所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图9基本上相同的XRPD谱图。
58.根据权利要求56或57所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
59.根据权利要求56至58中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.9、13.6、18.1、21.5和25.5处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
60.一种制备权利要求56至59中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)加热N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B；以及
(b)回收所述固体以制备无水形式B。
61.根据权利要求60所述的方法，其中步骤(a)中的所述加热在约100℃至约200℃进行。
62.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式C。
63.根据权利要求62所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图10基本上相同的XRPD谱图。
64.根据权利要求62或63所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约5.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
65.根据权利要求62至64中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约5.0、14.4、15.3、18.4和18.9处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
66.一种制备权利要求62至65中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A与2-甲氧基乙醇混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和2-甲氧基乙醇的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式C。
67.根据权利要求66所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过将步骤(a)的所述混合物加热至约50℃来产生。
68.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式D。
69.根据权利要求68所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约8.0和12.7处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.3)。
70.根据权利要求68或69所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、16.2、17.2和19.7处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.3)。
71.一种制备权利要求68至70中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a1)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与选自EtOAc、二噁烷和乙酸丙酯的溶剂混合，或
(a2)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E与选自丙酮和乙酸丙酯的溶剂混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式D。
72.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式D乙酸乙酯。
73.根据权利要求72所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图11基本上相同的XRPD谱图。
74.根据权利要求72或73所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约8.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
75.根据权利要求72至74中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约8.0、12.7、16.1、17.1和19.8处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
76.一种制备权利要求72至75中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与EtOAc混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式D乙酸乙酯。
77.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式D二噁烷。
78.根据权利要求77所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图12基本上相同的XRPD谱图。
79.根据权利要求77或78所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约19.5处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
80.根据权利要求77至79中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约7.8、11.1、12.5、19.5和23.1处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
81.一种制备权利要求77至80中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与二噁烷混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式D二噁烷。
82.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式D丙酮。
83.根据权利要求82所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图13基本上相同的XRPD谱图。
84.根据权利要求82或83所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约8.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
85.根据权利要求82至84中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约8.0、17.1、21.4、23.6和27.5处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
86.一种制备权利要求82至85中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E与丙酮混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式D丙酮。
87.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式D乙酸丙酯。
88.根据权利要求87所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图14基本上相同的XRPD谱图。
89.根据权利要求87或88所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约8.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
90.根据权利要求87至89中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约8.0、12.7、16.1、17.1和19.8处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
91.一种制备权利要求87至90中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与乙酸丙酯混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式D乙酸丙酯。
92.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式E。
93.根据权利要求92所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图15基本上相同的XRPD谱图。
94.根据权利要求92或93所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约16.1处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
95.根据权利要求92至94中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约8.7、9.4、11.9、16.1和23.7处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
96.一种制备权利要求92至94中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)在碱性条件下将1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲在THF中混合；
(b)将水加入所述混合物以形成N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的油状物；
(c)(c)将所述产物以N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E进行回收。
97.根据权利要求96所述的方法，其中步骤(a)中的所述碱性条件通过2.5N NaOH提供。
98.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式F。
99.根据权利要求98所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图16基本上相同的XRPD谱图。
100.根据权利要求98或99所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约16.6处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
101.根据权利要求98至100中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约14.9、16.6、16.9、19.1和21.2处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
102.一种制备权利要求98至101中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E与乙酸乙酯混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式F。
103.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式G。
104.根据权利要求103所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约7.8和23.2处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.3)。
105.根据权利要求103或104所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约7.8、11.2和23.2处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.3)。
106.根据权利要求103至105中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约7.8、8.1、9.3、11.2、16.6、23.2、24.3和27.6处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.3)。
107.一种制备权利要求103至106中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a1)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃与20:80的THF:水混合，或
(a2)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与选自乙酸异丙酯和MIBK的溶剂混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式G；或
(c)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A与四氢呋喃混合，
(d)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和THF的溶液，以及
(e)将所述固体重结晶以制备形式G。
108.根据权利要求107所述的方法，其中步骤(d)中的所述溶液通过加热步骤(c)的所述混合物回流来产生。
109.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式G半四氢呋喃。
110.根据权利要求109所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图17基本上相同的XRPD谱图。
111.根据权利要求109或110所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约23.1处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
112.根据权利要求109至111中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约7.7、11.1、12.3、23.1和24.1处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
113.一种制备权利要求109至112中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G单四氢呋喃与20:80的THF:水混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式G半四氢呋喃。
114.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式G单四氢呋喃。
115.根据权利要求114所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图18基本上相同的XRPD谱图。
116.根据权利要求114或115所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约23.1处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
117.根据权利要求114至116中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约7.7、11.1、12.4、23.0和24.0处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
118.一种制备权利要求114至117中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式A与四氢呋喃混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和THF的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式G单四氢呋喃。
119.根据权利要求118所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过加热步骤(a)的所述混合物回流来产生。
120.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式G乙酸异丙酯。
121.根据权利要求120所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图19基本上相同的XRPD谱图。
122.根据权利要求120或121所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约23.4处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
123.根据权利要求120至12中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约7.8、8.3、11.4、13.2和23.4处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
124.一种制备权利要求120至123中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与乙酸异丙酯混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式G乙酸异丙酯。
125.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式G甲基异丁基酮。
126.根据权利要求125所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图20基本上相同的XRPD谱图。
127.根据权利要求125或126所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约23.3处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
128.根据权利要求125至127中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约7.8、8.2、11.2、16.5和23.2处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
129.一种制备权利要求125至128中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与MIBK混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式G甲基异丁基酮。
130.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式H。
131.根据权利要求130所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图21基本上相同的XRPD谱图。
132.根据权利要求130或131所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约11.2处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
133.根据权利要求130至132中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约11.2、16.1、19.6、22.0和25.5处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
134.一种制备权利要求130至133中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与MTBE混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式H。
135.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式I。
136.根据权利要求135所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图22基本上相同的XRPD谱图。
137.根据权利要求135或136所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约7.2处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
138.根据权利要求135至137中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约7.2、16.6、18.3、22.3和23.1处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
139.一种制备权利要求135至138中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与二甲苯混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式I。
140.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式J。
141.根据权利要求140所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图23基本上相同的XRPD谱图。
142.根据权利要求140或141所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约17.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
143.根据权利要求140至142中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约4.5、9.0、17.0、18.0和18.8处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
144.一种制备权利要求140至143中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与2-甲氧基乙醇混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式J。
145.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式K。
146.根据权利要求145所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图24基本上相同的XRPD谱图。
147.根据权利要求145或146所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约22.8处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
148.根据权利要求145至147中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约15.8、17.6、22.8、23.0和25.7处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
149.一种制备权利要求145至148中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与DME混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式K。
150.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式L。
151.根据权利要求150所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图25基本上相同的XRPD谱图。
152.根据权利要求150或151所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约17.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
153.根据权利要求150至152中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约14.9、17.0、19.0、21.1和22.5处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
154.一种制备权利要求150至153中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式E或非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与MeOAc混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式L。
155.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式M。
156.根据权利要求155所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图26基本上相同的XRPD谱图。
157.根据权利要求155或156所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.0处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
158.根据权利要求155至157中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.0、15.1、20.7、23.1和26.8处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
159.一种制备权利要求155至158中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇与1:1的THF∶水混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式M。
160.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式N。
161.根据权利要求160所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图27基本上相同的XRPD谱图。
162.根据权利要求160或161所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约22.9处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
163.根据权利要求160至162中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约15.9、17.8、19.2、22.9和25.9处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
164.一种制备权利要求160至163中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇与1％羧甲基纤维素钠、0.1％在水中的溶液混合；以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式N。
165.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式O。
166.根据权利要求165所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图28基本上相同的XRPD谱图。
167.根据权利要求165或166所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约11.2处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
168.根据权利要求165至167中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约11.2、16.5、20.0、22.2和25.6处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
169.一种制备权利要求165至168中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G半四氢呋喃与THF混合；
(b)产生具有所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和THF的溶液，以及
(c)将所述固体重结晶以制备形式O。
170.根据权利要求169所述的方法，其中步骤(b)中的所述溶液通过将步骤(a)的所述混合物加热至约50℃来产生。
171.一种N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的结晶多晶型物，形式P。
172.根据权利要求171所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图29基本上相同的XRPD谱图。
173.根据权利要求171或172所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约23.5处具有至少一个特定的XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
174.根据权利要求171至173中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约9.9、13.7、15.7、17.7和23.5处具有XRPD衍射峰(2θ度±0.2)。
175.一种制备权利要求171至174中任一项所述的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式G四氢呋喃与水混合，以及
(b)将所述固体重结晶以制备形式P。
176.非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。
177.根据权利要求176所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有与图30基本上相同的XRPD谱图。
178.一种制备权利要求176至177中任一项所述的非晶形多晶型物的方法，所述方法包括：
(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺形式B乙醇与3:7的水∶THF混合；
(b)超声处理步骤(a)的所述溶液；
(c)冷冻并冻干所述溶液以制备非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。
179.一种药物组合物，其包含权利要求1至5、9至11、16至19、22至25、28至31、34至37、39至42、45至48、51至54、56至59、62至65、68至70、72至75、77至80、82至85、87至90、92至95、98至101、103至106、109至112、114至117、120至123、125至128、130至133、135至138、140至143、145至148、150至153、155至158、160至163、165至168、171至174、176或177中任一项所述的化合物、和药学上可接受的载体或赋形剂。
180.一种预防或治疗由ErbB2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1至5、9至11、16至19、22至25、28至31、34至37、39至42、45至48、51至54、56至59、62至65、68至70、72至75、77至80、82至85、87至90、92至95、98至101、103至106、109至112、114至117、120至123、125至128、130至133、135至138、140至143、145至148、150至153、155至158、160至163、165至168、171至174、176或177中任一项所述的化合物。
181.一种治疗哺乳动物中过度增生疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至5、9至11、16至19、22至25、28至31、34至37、39至42、45至48、51至54、56至59、62至65、68至70、72至75、77至80、82至85、87至90、92至95、98至101、103至106、109至112、114至117、120至123、125至128、130至133、135至138、140至143、145至148、150至153、155至158、160至163、165至168、171至174、176或177的化合物施用至所述哺乳动物。
182.根据权利要求181所述的方法，其中所述过度增生疾病为癌症。
183.根据权利要求182所述的方法，其中所述癌症为ErbB2阳性。
184.根据权利要求182或183所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、脑癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌和子宫癌。
185.根据权利要求180至184中任一项所述的方法，其中联合施用具有抗癌性质的一种或更多种另外的化合物。
186.根据权利要求1至5、9至11、16至19、22至25、28至31、34至37、39至42、45至48、51至54、56至59、62至65、68至70、72至75、77至80、82至85、87至90、92至95、98至101、103至106、109至112、114至117、120至123、125至128、130至133、135至138、140至143、145至148、150至153、155至158、160至163、165至168、171至174、176或177中任一项所述的化合物在制造用于治疗过度增生疾病的药物中的用途。
187.根据权利要求186所述的用途，其中所述过度增生疾病为癌症。
188.根据权利要求187所述的用途，其中所述癌症为ErbB2阳性。
189.根据权利要求187或188所述的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、脑癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌和子宫癌。
190.根据权利要求186至189中任一项所述的用途，其中联合施用具有抗癌性质的一种或更多种另外的化合物。
191.根据权利要求1至5、9至11、16至19、22至25、28至31、34至37、39至42、45至48、51至54、56至59、62至65、68至70、72至75、77至80、82至85、87至90、92至95、98至101、103至106、109至112、114至117、120至123、125至128、130至133、135至138、140至143、145至148、150至153、155至158、160至163、165至168、171至174、176或177中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗疾病。
192.根据权利要求191所述的化合物，其中所述疾病为过度增生疾病。
193.根据权利要求192所述的化合物，其中所述过度增生疾病为癌症。
194.根据权利要求193所述的化合物，其中所述癌症为ErbB2阳性。
195.根据权利要求193或194所述的化合物，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、脑癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌和子宫癌。
196.根据权利要求191至195中任一项所述的化合物，其中联合施用具有抗癌性质的一种或更多种另外的化合物。
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