KR20230047359A - 트라스투주맙, 탁산 및 vegfr-2 길항제와 병용하여 투카티닙을 이용하는 her2 양성 암의 치료 방법 - Google Patents

트라스투주맙, 탁산 및 vegfr-2 길항제와 병용하여 투카티닙을 이용하는 her2 양성 암의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 HER2 양성 암 치료를 필요로 하는 대상체의 HER2 양성 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제를 포함하는 병용요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제와 병용하여 투카티닙을 이용하는 HER2 양성 암의 치료 방법
우선권의 주장
본 출원은 2020년 7월 29일자로 출원된 미국 가특허 출원 일련번호 제63/058,146호의 유익을 주장한다. 앞서 언급한 것의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
ERBB2 유전자에 의해 암호화되는 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2)는 HER1(표피성장인자 수용체[EGFR]로도 알려짐), HER2, HER3 및 HER4를 포함하는 4 관련 수용체 타이로신 키나제의 패밀리 부분이다. HER1 내지 4는 세포외 리간드 결합 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 단일-패스 막관통 당단백질 수용체이다. HER2는 알려진 리간드를 갖지는 않지만, 다른 HER 패밀리 수용체에 대한 바람직한 이량체화 상대이다. 종양에서 과발현될 때, HER2는 자가인산화하는 리간드-독립적 동형이량체 복합체를 형성한다. HER2 동형- 또는 이형이량체화는 Ras/Raf/MEK/MAPK, PI3K/AKT, Src 및 STAT 경로를 포함하는 다중 신호전달 캐스케이드의 활성화를 초래한다. 이들 신호전달 경로는 세포 증식, 세포자멸사 저해 및 전이를 야기한다.
HER2 양성암의 치료 및 예방은 충족되지 않은 필요를 나타낸다. HER2의 과발현을 특징으로 하는 암(HER2 양성암으로 지칭됨)은 종종 불량한 예후와 상관관계가 있거나, 또는 다수의 표준 요법에 내성이 있다. 따라서, HER2 양성암 또는 전이성 HER2 양성암과 같은 암 치료에 효과적인 신규한 요법에 대한 요구가 있다.
특허 출원, 특허 공개 및 과학 문헌을 비롯한, 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개개 참고문헌이 참조에 의해 원용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 전체적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
암 치료를 필요로 하는 대상체의 암 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제를 포함하는 병용요법을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 암 치료를 필요로 하는 대상체의 암 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체를 HER2 양성 암을 갖는 것으로 식별하는 단계; 및 (b) 치료적 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제를 포함하는 병용요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 상기 대상체에게 약 6㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 상기 대상체에게 약 4㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 상기 대상체에게 약 150㎎ 내지 약 650㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 대상체에게 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, VEGFR-2 길항제는 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 세디라닙, 바탈라닙, 모테사닙, 루카티닙, 인테다닙, 세막사닙, 아파티닙, 렌바티닙, 카보잔티닙 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, VEGFR-2 길항제는 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 단클론성 항체이다. 일부 실시형태에서, VEGFR-2 길항제는 라무시루맙이다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 상기 대상체에게 약 8㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, BMS-184476, BMS-188797, BMS-275183, 밀라탁셀, 오르탁셀, TL-310, 도코사헥사엔산-파클리탁셀(DHA-파클리탁셀), nab 파클리탁셀, EndoTAG+파클리탁셀, XRP9881, 중합체-마이셀 파클리탁셀, RPR-109881A, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 50㎎/㎡ 내지 약 100㎎/㎡의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 80㎎/㎡의 용량으로 투여된다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법의 일부 실시형태에서, HER2 양성 암은 위선암종, 위식도접합부(GEC) 선암종, 식도 선암종, 결장직장암종(CRC), 담관암종, 담낭암종, 위암, 폐암, 담관암, 방광암, 식도암, 흑색종, 난소암, 간암, 전립선암, 췌장암, 소장암, 비소세포 폐암, 두경부암, 자궁암, 자궁경부암, 뇌암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, HER2 양성 암은 위선암종, 위식도접합부(GEC) 선암종, 식도 선암종, 결장직장암종(CRC), 담관암종, 담낭암종, 위암, 폐암, 담도암, 방광암, 식도암, 흑색종, 난소암, 간암, 전립선암, 췌장암, 소장암, 비소세포 폐암, 두경부암, 자궁암, 자궁경부암 및 뇌암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, HER2 양성 암은 위선암종이다. 일부 실시형태에서, HER2 양성 암은 위식도접합부(GEC) 선암종이다. 일부 실시형태에서, HER2 양성 암은 절제 가능하지 않거나 또는 전이성이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 HER2-표적 항체(HER2-directed antibody)로 치료된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 항-HER2 및/또는 항-EGFR 타이로신 키나제 저해제로 치료된 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 HER2-표적 항체-약물 접합체로 치료된 적이 없다. 일부 실시형태에서, 항-HER2/EGFR 타이로신 키나제 저해제는 투카티닙, 라파티닙, 네라티닙 또는 아파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체는 아도-트라스투주맙(T-DM1) 또는 트라스투주맙 데룩스테칸(DS8201a)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 안트라사이클린으로 치료된 적이 없다. 일부 실시형태에서, 안트라사이클린은 독소루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 이다루비신, 리포솜 독소루비신 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 적어도 한 가지의 항암 요법으로 치료되었다. 일부 실시형태에서, 적어도 한 가지의 항암 요법은 트라스투주맙, 라파티닙, 트라스투주맙 및 탁산, 퍼투주맙, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 한 가지의 항암 요법에 대해 난치성이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 한 가지의 항암 요법에 의한 이전의 치료 동안 뇌 전이가 발생되었다.
상기 대상체에게 병용요법의 적어도 1종의 성분을 감소된 투약 수준에서 투여하는 단계를 포함하는, 초기 투약 수준에서 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제를 포함하는 병용요법에 의한 치료를 개시한 후에 이상사례가 나타난 대상체의 HER2 양성 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, BMS-184476, BMS-188797, BMS-275183, 밀라탁셀, 오르탁셀, TL-310, 도코사헥사엔산-파클리탁셀(DHA-파클리탁셀), nab 파클리탁셀, EndoTAG+파클리탁셀, XRP9881, 중합체-마이셀 파클리탁셀, RPR-109881A, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀이다.
일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 50㎎/㎡ 내지 약 100㎎/㎡의 초기 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 80㎎/㎡의 초기 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 50㎎/㎡ 내지 약 75㎎/㎡의 감소된 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 70㎎/㎡의 감소된 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 60㎎/㎡의 감소된 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 투카티닙은 상기 대상체에게 약 150㎎ 내지 약 650㎎의 초기 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 상기 대상체에게 약 300㎎의 초기 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 상기 대상체에게 약 125㎎ 내지 약 275㎎의 감소된 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, VEGFR-2 길항제는 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 세디라닙, 바탈라닙, 모테사닙, 루카티닙, 인테다닙, 세막사닙, 아파티닙, 렌바티닙, 카보잔티닙 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, VEGFR-2 길항제는 라무시루맙이다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 상기 대상체에게 약 8㎎/㎏의 초기 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 상기 대상체에게 약 6㎎/㎏의 감소된 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 상기 대상체에게 약 5㎎/㎏의 감소된 용량으로 투여된다.
또한 HER2 양성 암의 치료를 필요로 하는 대상체의 HER2 양성 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, (a) 상기 대상체에게 치료적 유효량의 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제를 포함하는 병용요법을 투여하는 단계; 및 (b) 유효량의 지사제를 투여하는 단계를 포함한다.
또한 HER2 양성 암을 갖고 유효량의 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제를 포함하는 병용요법으로 치료 중인 대상체에서 설사의 중증도 또는 설사 사건을 감소시키거나, 또는 설사를 예방하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 유효량의 지사제를 예방적으로 투여하는 단계를 포함한다.
또한 대상체에서 설사가 발생될 가능성을 감소시키는 방법이 제공되되, 상기 대상체는 HER2 양성 암을 갖고, 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제를 포함하는 병용요법으로 치료 중이며, 상기 방법은 유효량의 지사제를 예방적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 병용요법과 지사제는 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 지사제는 병용요법의 투여 전에 투여된다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법일부 실시형태에서, 대상체는 설사 증상을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 설사 증상을 나타내지 않는다.
도 1은 실시예 1과 관련하여 본 명세서에 기재된 HER2+ 양성 암에 대해 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제와 병용되는 투카티닙의 2/3상 연구와 연관된 2 및 3상의 연구 방문 및 전체 설계를 포함하는 연구 개략도를 도시한 도면.
도 2는 실시예 1과 관련하여 본 명세서에 기재된 HER2+ 양성 암에 대해 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제와 병용되는 투카티닙의 2/3상 연구와 연관된 2상 연구를 도시한 도면.
도 3은 실시예 1과 관련하여 본 명세서에 기재된 HER2+ 양성 암에 대해 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제와 병용되는 투카티닙의 2/3상 연구와 연관된 3상 연구 설계를 도시한 도면.
도 4는 트라스투주맙의 중쇄(서열번호 1) 및 경쇄(서열번호 2) 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 3) 및 중쇄 가변 도메인(서열번호 4)의 아미노산 서열을 제공하는 도면.
도 5A 내지 도 5C는 투카티닙과 트라스투주맙의 조합물이 HER2 증폭 결장직장암(CRC) 환자-유래 이종이식(PDX) 모델에서 활성이라는 것을 도시한 도면. 데이터를 그룹 평균 +/- S.E.M으로 나타낸다. 도 5A는 CTG-0121 CRC PDX 모델에서 종양 성장에 대한 투카티닙 및 트라스투주맙의 단독 및 병용 효과를 나타낸다. 도 5B는 CTG-0784 CRC PDX 모델에서 종양 성장에 대한 투카티닙 및 트라스투주맙의 단독 및 병용 효과를 나타낸다. 도 5C는 CTG-0383 CRC PDX 모델에서 종양 성장에 대한 투카티닙 및 트라스투주맙의 단독 및 병용 효과를 나타낸다.
도 6A 및 도 6B는 투카티닙과 트라스투주맙의 조합물이 HER2 증폭 식도암 환자-유래 이종이식(PDX) 모델에서 활성이었다는 것을 나타낸 도면. 데이터를 그룹 평균 +/- S.E.M으로서 나타낸다. 도 6A는 CTG-0137 식도암 PDX 모델에서 종양 성장에 대한 투카티닙 및 트라스투주맙의 단독 및 병용 효과를 나타낸다. 도 6B는 CTG-0138 식도암 PDX 모델에서 종양 성장에 대한 투카티닙 및 트라스투주맙의 단독 및 병용 효과를 나타낸다.
도 7A 내지 도 7C는 투카티닙과 트라스투주맙의 조합물이 HER2 양성 위암 환자-유래 이종이식(PDX) 모델에서 활성이라는 것을 나타낸다. 데이터를 그룹 평균 +/- S.D로서 나타낸다. 도 7A는 GXA 3038 위암 PDX 모델에서 종양 성장에 대한 투카티닙 및 트라스투주맙의 단독 및 병용 효과를 나타낸다. 도 7B는 GXA 3039 위암 PDX 모델에서 종양 성장에 대한 투카티닙 및 트라스투주맙의 단독 및 병용 효과를 나타낸다. 도 7C는 GXA 3054 위암 PDX 모델에서 종양 성장에 대한 투카티닙 및 트라스투주맙의 단독 및 병용 효과를 나타낸다.
도 8은 투카티닙과 트라스투주맙의 조합물이 CTG-0927 HER2 양성 담관암종 환자-유래 이종이식(PDX) 모델에서 활성이라는 것을 도시한 도면. 데이터를 평균 +/- S.E.M으로 나타낸다.
도 9A 및 도 9B는 투카티닙과 트라스투주맙의 조합물이 HER2 양성 비소세포 폐암(NSCLC) 모델에서 활성이라는 것을 나타낸다. 데이터를 그룹 평균 +/- S.E.M으로 나타낸다. 도 9A은 Calu-3 NSCLC 이종이식 모델에서 종양 성장에 대한 투카티닙 및 트라스투주맙의 단독 및 병용 효과를 나타낸다. 도 9B는 NCI-H2170 NSCLC 이종이식 모델에서 종양 성장에 대한 투카티닙 및 트라스투주맙의 단독 및 병용 효과를 나타낸다.
I. 정의
본 발명이 보다 쉽게 이해될 수 있도록 하기 위해 특정 용어를 먼저 정의한다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 본 명세서에 달리 명시적으로 제공된 경우를 제외하고, 다음 용어 각각은 이하에 제시된 의미를 가질 것이다. 추가 정의는 본 출원 전반에 제시되어 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌[Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]는 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반 사전을 당업자에게 제공한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 다음 용어들이 정의된다.
단위, 접두사 및 기호는 국제 단위계(
Figure pct00001
International de Unites: SI) 승인 형식으로 표시된다. 숫자 범위는 범위를 정의하는 숫자를 포함한다. 본 명세서에 제공된 표제는 본 명세서에 전체적으로 참고로 가질 수 있는 본 개시내용의 다양한 양상을 제한하는 것이 아니다. 따라서, 바로 아래에 정의되는 용어들은 그 전체가 본 명세서에 참고적으로 보다 완전하게 정의된 것이다.
본 명세서에 사용된 단수 용어는 하나의 구성원을 갖는 측면을 포함할 뿐만 아니라, 하나 초과의 구성원을 갖는 측면을 포함한다. 예를 들어, 단수형태는 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 이러한 복수의 세포를 포함하고, "작용제"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 작용제에 대한 언급 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "및/또는"이라는 용어는 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이, 2개의 특정된 특징 또는 구성요소 각각의 구체적인 개시내용으로서 간주되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 것으로서 "및/또는"이라는 용어는 다음과 같은 측면을 각각 포괄하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본 명세서에 기재된 개시내용의 양상 및 실시형태는 양상 및 실시형태를 "포함하는", "이루어진", 및 "본질적으로 이루어진"을 포함하는 것으로 이해한다. 본 명세서에 기재된 실시형태의 양상 및 변형은 양상 및 변형으로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진"을 포함하는 것으로 이해한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 투여 단계로 본질적으로 이루어지는 방법은 환자가 사전 요법(시간 기간 전에 환자에게 투여됨)에 실패했거나 그러한 사전 요법에 대해 난치성인 방법, 및/또는 암이 전이되었거나 재발된 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 투여 단계로 본질적으로 이루어진 방법은 환자가 본 명세서에 개시된 바와 같은 그러한 투여 단계 이전에, 그러한 투여 단계와 실질적으로 동시에, 또는 그러한 투여 단계 이후에 수술, 방사선 및/또는 기타 요법을 받고, 및/또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 그러한 투여 단계 후에 환자에게 다른 화학적 및/또는 생물학적 치료제가 투여되는 방법을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 특성 또는 정밀도가 주어지면 측정된 양에 대한 허용가능한 오차 정도를 의미한다. 전형적으로, 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값 범위의 20 퍼센트(%) 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내이다. "약 ×"에 대한 임의의 언급은 구체적으로 적어도 값 ×, 0.95×, 0.96×, 0.97×, 0.98×, 0.99×, 1.01×, 1.02×, 1.03×, 1.04× 및 1.05×를 나타낸다. 따라서, "약 ×"는 "0.98×"와 같은 청구항 제한에 대한 서면 설명 지원을 교시하고 제공하기 위한 것이다. 특히 주어진 양과 관련하여, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 양 자체를 포괄하고 설명한다.
대안적으로, 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값의 10배 이내, 바람직하게는 5배 이내, 더욱 바람직하게는 2배 이내인 값을 의미할 수 있다. 본 명세서에 제공된 수치는 달리 언급되지 않는 한 대략적인 것이며, 이는 명시적으로 언급되지 않는 경우, "약" 또는 "대략"이라는 용어가 유추될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "공동투여"는 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀 및 라무시루맙)의 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 예를 들어, 공동투여된 화합물은 동일한 경로에 의해 투여될 수 있다. 다른 경우에, 공동투여된 화합물은 상이한 경로를 통해 투여된다. 예를 들어, 하나 또는 두 가지의 화합물이 경구 투여될 수 있고, 다른 화합물(들)은, 정맥내, 근육내, 피하 또는 복강내 주사를 통해, 예를 들어, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 동시에 또는 순차적으로 투여되는 화합물 또는 조성물은 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀 및 라무시루맙)가 대상체 또는 세포에 효과적인 농도로 동시에 존재하도록 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "조합물", "치료 조합물", "병용요법" 또는 "약제학적 조합물"은, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀 및 라무시루맙)이 조합 상대가 협응, 예를 들어, 상승 효과를 나타내는 것을 가능하게 하는 시간 간격 내에 개별적으로 또는 동시에 독립적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부품 또는 지침의 1회 투약 단위 형태의 고정 조합물 또는 키트 중 하나를 정의한다.
"암"은 신체 중 비정상적인 세포의 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 다양한 질병의 광범위한 그룹을 의미한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.
암과 관련하여, "병기"라는 용어는 암의 정도를 분류하는 것을 지칭한다. 암의 병기를 결정할 때 고려되는 요인으로는 종양 크기, 주변 조직의 종양 침범, 및 종양이 다른 부위로 전이되었는지 여부가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 하나의 병기를 다른 병기와 구별하기 위한 특정 기준 및 매개변수는 암 유형에 따라 달라질 수 있다. 암 병기는, 예를 들어, 예후를 결정하거나 가장 적절한 치료 옵션(들)을 식별하는데 도움을 주기 위해 사용된다.
암 병기결정 시스템의 하나의 비제한적인 예는 "TNM" 시스템으로 지칭된다. TNM 시스템에서, "T"는 주요 종양의 크기 및 범위를 지칭하고, "N"은 암이 퍼진 주변 림프절의 수를 지칭하며, "M"은 암이 전이되었는지 여부를 지칭한다. "TX"는 주요 종양이 측정될 수 없음을 나타내고, "T0"은 주요 종양을 찾을 수 없음을 나타내며, "T1", "T2", "T3" 및 "T4"는 주요 종양의 크기 또는 범위를 나타내고, 여기서 더 큰 숫자는 더 큰 종양 또는 주변 조직으로 성장한 종양에 상응한다. "NX"는 주변 림프절의 암을 측정할 수 없음을 나타내고, "N0"은 주변 림프절에 암이 없음을 나타내며, "N1", "N2", "N3", "N4"는 암이 퍼진 림프절의 수 및 위치를 나타내고, 여기서 더 큰 수는 암을 함유하는 림프절의 더 큰 수에 상응한다. "MX"는 전이를 측정할 수 없음을 나타내고, "M0"은 전이가 일어나지 않았음을 나타내며, "M1"은 암이 신체의 다른 부분으로 전이되었음을 나타낸다.
암 병기 결정 시스템의 또 다른 비제한적인 예로서, 암은 5개의 병기 중 하나를 갖는 것으로서 분류되거나 등급이 매겨진다: "0기", "I기", "II기", "III기" 또는 "IV기". 0기는 비정상적인 세포가 존재하지만, 주변 조직으로 퍼지지 않았음을 나타낸다. 이것은 일반적으로 상피내암종(CIS)이라고도 한다. CIS는 암이 아니지만, 나중에 암으로 발병할 수 있다. I기, II기 및 III기는 암이 있음을 나타낸다. 더 높은 숫자는 더 큰 종양 크기 또는 주변 조직으로 퍼진 종양에 상응한다. IV기는 암이 전이되었음을 나타낸다. 당업자는 다양한 암 병기결정 시스템에 익숙할 것이며, 이를 쉽게 적용하거나 해석할 수 있을 것이다.
용어 "HER2"(또한, 약칭 HER2/neu, ERBB2, CD340, 수용체 타이로신-단백질 키나제 erbB-2, 전암유전자 Neu 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2로도 알려짐)는 수용체 타이로신 키나제의 인간 표피 성장 인자 수용체(HER/EGFR/ERBB) 패밀리의 구성원을 지칭한다. HER2의 증폭 또는 과발현은 결장직장암, 위암, 위선암종, 위식도접합부(GEJ) 선암종, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC)), 담관암(예를 들어, 담관암종, 담낭암), 방광암, 식도암, 흑색종, 난소암, 간암, 전립선암, 췌장암, 소장암, 두경부암, 자궁암, 자궁경부암 및 유방암을 비롯한 특정한 공격적인 유형의 암의 발병 및 진행에 유의적인 역할을 한다. HER2 뉴클레오타이드 서열의 비제한적인 예는 GenBank 참조 번호 NP_001005862, NP_001289936, NP_001289937, NP_001289938 및 NP_004448에 제시되어 있다. HER2 펩타이드 서열의 비제한적인 예는 GenBank 참조 번호 NP_001005862, NP_001276865, NP_001276866, NP_001276867 및 NP_004439에 제시되어 있다. 이들 서열 각각은 본 명세서에 이들의 전문이 참조에 의해 원용된다.
HER2가 세포 내에서 또는 세포 상에서 증폭되거나 과발현되는 경우, 세포는 "HER2 양성"으로 지칭된다. HER2 양성 세포에서 HER2 증폭 또는 과발현의 수준은 0 내지 3(즉, HER2 0, HER2 1+, HER2 2+ 또는 HER2 3+) 범위의 점수로 일반적으로 표시되며, 점수가 높을수록 더 큰 발현 정도에 해당한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 질병 또는 장애와 관련하여 용어 "HER2 양성-연관"은 HER2의 증폭 또는 과발현과 연관된 질환 또는 장애를 지칭한다. HER2 양성-연관 질환 또는 장애의 비제한적 예는, 예를 들어, HER2 양성 유방암(예를 들어, "HER2 양성 유방암-연관")을 포함할 수 있다.
용어 "전이"는 암 세포가 처음 형성된 장소(1차 부위)에서부터 대상체의 하나 이상의 다른 부위(하나 이상의 2차 부위)로의 확산을 지칭하는 본 기술분야에 공지된 용어이다. 전이에서 암세포는 원래(원발성) 종양에서 떨어져 나와 혈액이나 림프계를 통해 이동하여 신체의 다른 기관이나 조직에 새로운 종양(전이성 종양)을 형성한다. 새로운 전이성 종양으로는 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암세포를 포함한다. 2차 부위에서 종양 세포는 증식할 수 있고 이 떨어진 부위에서 2차 종양의 성장 또는 집락화를 시작할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "전이성 암"("2차 암"으로도 알려짐)은 한 조직 유형에서 기원하지만, 그 다음 (원발성) 암 기원의 외측에 있는 하나 이상의 조직으로 퍼지는 암 유형을 지칭한다. 전이 후, 원위의 종양은 전이전 종양에서 "유래된" 것이라고 할 수 있다. 예를 들어, 유방암"에서 유래된 종양"은 전이된 유방암의 결과일 수 있는 종양을 지칭한다. 전이성 뇌암은 뇌에 있는 암, 즉, 뇌 이외의 조직에서 유래되어 뇌로 전이된 암을 지칭한다.
ONT-380, ARRY-380 및 TUKYSA™으로도 알려진 "투카티닙"이라는 용어는 HER2 활성화를 억제하거나 차단하는 소분자 타이로신 키나제 저해제를 지칭한다. 투카티닙은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00002
. 일부 경우에, 투카티닙은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다.
탁산의 비제한적 예는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, BMS-184476, BMS-188797, BMS-275183, 밀라탁셀, 오르탁셀, TL-310, 도코사헥사엔산-파클리탁셀(DHA-파클리탁셀), nab 파클리탁셀, EndoTAG+파클리탁셀, XRP9881, 중합체-마이셀 파클리탁셀, RPR-109881A, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 이들의 조합물을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제"는 혈관 내피 성장인자 수용체 2에 결합 및/또는 차단함으로써 생물학적 반응을 감소시키거나, 줄이거나 또는 달리 완화시킬 수 있는 수용체 리간드 또는 약물을 지칭한다. VEGFR-2 길항제의 비제한적 예는 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 세디라닙, 바탈라닙 및 모테사닙을 포함한다.
용어 "항-HER2 항체-약물 접합체"는 선택적으로 링커를 통해 치료제(즉, 약물)에 접합된 항-HER2 항체를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "항-HER2 항체"는 HER2 단백질에 결합하는 항체를 지칭한다. 암 치료에 사용되는 항-HER2 항체는 전형적으로 단클론성이지만, 다클론성 항체가 이 용어에 의해 배제되지는 않는다. 항-HER2 항체는 다양한 메커니즘에 의해 HER2 활성화 또는 하류 신호전달을 저해한다. 비제한적인 예로서, 항-HER2 항체는 리간드 결합, 수용체 활성화 또는 수용체 신호 전파를 방지하고, HER2 발현 또는 세포 표면에 대한 국재화를 감소시킬 수 있으며, HER2 절단을 저해하거나, 항체-매개 세포독성을 유도할 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 항-HER2 항체의 비제한적 예로는 트라스투주맙, 퍼투주맙, 마르게툭시맙, 및 이들의 조합물를 포함한다.
T-DM1로도 알려진 용어 "아도-트라스투주맙 엠탄신"은 트라스투주맙, 티오에터 링커 및 세포분열억제제 메이탄신의 유도체(DM1로도 알려짐)로 구성된 항체-약물 접합체를 지칭한다. 아도-트라스투주맙 엠탄신은 미국에서 상표명 KADCYCLA® 하에 판매된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은, "아도-트라스투주맙 엠탄신"은 또한 트라스투주맙, 예를 들어, Kanjinti(트라스투주맙-안스(trastuzumab-anns))의 바이오시밀러를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "바이오시밀러"는 기준 항체(예를 들어, 트라스투주맙)와 비교할 때 동일한 1차 아미노산 서열을 갖고, 선택적으로, 기준 항체(예를 들어, 상이한 당형태)와 비교할 때 번역 후 변형의 검출 가능한 차이(예를 들어, 글리코실화 및/또는 인산화)를 가질 수 있는 항체 또는 항원 결합 단편을 지칭한다. 참조로서, 트라스투주맙 중쇄의 아미노산 서열은 서열번호 1로서 제공되고, 트라스투주맙의 경쇄는 서열번호 2, 경쇄 가변 도메인(서열번호 3) 및 경쇄 가변 도메인(서열번호 4)으로서 제공된다(또한 도 4 및 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된 미국 특허 제5,821,337호를 참조).
일부 실시형태에서, 바이오시밀러는 기준 항체(예를 들어, 트라스투주맙)와 비교할 때 동일한 1차 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 기준 항체와 비교할 때 동일한 1차 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 예에서, 바이오시밀러는 기준 항체(예를 들어, 트라스투주맙)와 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 및 기준 항체와 동일한 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄를 갖는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시형태에서, 바이오시밀러는 기준 항체(예를 들어, 트라스투주맙)와 비교할 때 유사한 글리코실화 패턴을 가질 수 있다. 다른 실시형태에서, 바이오시밀러는 기준 항체(예를 들어, 트라스투주맙)와 비교할 때 상이한 글리코실화 패턴을 가질 수 있다.
용어 "종양 성장 저해(TGI) 지수"는 미치료 대조군과 비교할 때 작용제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제 또는 이들의 조합)가 종양의 성장을 저해하는 정도를 나타내는 데 사용되는 값을 지칭한다. TGI 지수는 다음 식에 따라 특정 시점(예를 들어, 실험 또는 임상 시험의 특정 일수)에 대해 계산한다:
Figure pct00003
여기서, "Tx 0일"은 치료가 투여되는 제1일(즉, 실험 요법 또는 대조 요법(예를 들어, 비히클 단독)이 투여되는 제1일)를 나타내고, "Tx X일"은 0일 후의 X 일 수를 나타낸다. 전형적으로, 처리군과 대조군의 평균 용적이 사용된다. 비제한적인 예로서, 연구 제0일이 "Tx 0일"에 해당하고 TGI 지수가 연구 제28일(즉, "Tx 28일")에 계산되는 실험에서, 연구 제0일에 두 그룹의 평균 종양 용적이 250㎣이고, 실험군과 대조군의 평균 종양 용적이 각각 125㎣ 및 750㎣이면, 제28일의 TGI 지수는 125%이다.
본 명세서에 사용된 용어 "상승작용적" 또는 "상승작용"은 성분 또는 작용제의 조합물(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제의 조합물)을 투여할 때 관찰되는 결과가 개별 성분의 상가적 특성 또는 효과를 기반으로 하여 예상되는 효과보다 더 큰 효과(예를 들어, 종양 성장의 저해, 생존 시간의 연장)를 생성함을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 상승작용은 블리스(Bliss) 분석(예를 들어, 문헌[Foucquier et al. Pharmacol. Res. Perspect. (2015) 3(3):e00149]; 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함됨)을 수행함으로써 결정된다. 블리스 독립 모델은 약물 효과가 확률적 과정의 결과임을 가정하고, 약물이 완전히 독립적으로 작용한다고 가정한다(즉, 약물은 서로 간섭하지 않지만(예를 들어, 약물은 서로 다른 작용 부위를 가짐), 각각 공통된 결과에 기여함).
약물 조합물의 관찰된 효과는, 예를 들어, TGI 지수, 종양 크기(예를 들어, 용적, 질량), 둘 이상의 시점 사이(예를 들어, 치료가 투여된 제1일과 치료가 1차 투여된 후의 특정 일수 사이)에 종양 크기(예를 들어, 용적, 질량)의 절대적인 변화, 둘 이상의 시점 사이(예를 들어, 치료가 투여된 제1일과 치료가 1차 투여된 후의 특정 일수 사이)에 종양 크기(예를 들어, 용적, 질량)의 변화율, 또는 대상체 또는 대상체 집단의 생존 시간을 기반으로 할 수 있다. TGI 지수가 약물 조합의 관찰된 효과의 척도로서 취해지는 경우, TGI 지수는 하나 이상의 시점에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 둘 이상의 시점에서 결정될 때, 일부 경우에는 관찰된 효과의 척도로서, 다중 TGI 지수의 평균 또는 중앙값이 사용될 수 있다. 더욱이, TGI 지수는 단일 대상체 또는 대상체 집단에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 집단에서 결정될 때, 집단(예를 들어, 하나 이상의 시점에서)의 평균 또는 중앙 TGI 지수는 관찰된 효과의 척도로서 사용될 수 있다. 종양 크기 또는 종양 성장률이 관찰된 효과의 척도로서 사용될 때, 종양 크기 또는 종양 성장률은 대상체 또는 대상체 집단에서 측정될 수 있다. 일부 경우에, 평균 또는 중앙 종양 크기 또는 종양 성장률은 대상체에 대해 둘 이상의 시점에서, 또는 대상체의 집단 중에서 하나 이상의 시점에서 결정된다. 집단에서 생존 시간이 측정되는 경우, 평균 또는 중앙 생존 시간이 관찰된 효과의 척도로서 사용될 수 있다.
TGI 지수들이 관찰된 효과의 척도로서 취해지는 경우, TGI 지수들은 하나 이상의 시점에서 결정될 수 있다. TGI 지수들이 둘 이상의 시점에서 결정될 때, 일부 경우에는 평균 또는 중앙값들이 관찰된 효과의 척도로서 사용될 수 있다. 더욱이, TGI 지수들은 각 치료 그룹의 단일 대상체 또는 대상체 집단에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 대상체의 집단에서 결정될 때, 각 집단의 평균 또는 중앙 TGI 지수들(예를 들어, 하나 이상의 시점에서)은 관찰된 효과의 척도로서 사용될 수 있다. 종양 크기 또는 종양 성장률이 관찰된 효과의 척도로서 사용될 때, 종양 크기 또는 종양 성장률은 각 처리 그룹의 대상체 또는 대상체 집단에서 측정될 수 있다. 일부 경우에, 평균 또는 중앙 종양 크기 또는 종양 성장률은 대상체에 대해 2 이상의 시점에서, 또는 대상체의 집단 중에서 하나 이상의 시점에서 결정된다. 집단에서 생존 시간이 측정되는 경우, 평균 또는 중앙 생존 시간이 관찰된 효과의 척도로서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제의 조합은, 이 조합이 약물 조합에 대해 예측된 TGI 지수(예를 들어, 예측된 TGI 지수가 약물이 상가적인 조합 효과를 생성한다는 가정을 기반으로 할 때)보다 더 큰 관찰된 TGI 지수를 생성하는 경우, 상승작용적인 것으로 간주된다. 일부 경우에, 조합은 관찰된 TGI 지수가 약물 조합에 대해 예측된 TGI 지수보다 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 더 클 때 상승작용적인 것으로 간주된다.
일부 실시형태에서, 종양 성장률(예를 들어, 종양의 크기(예를 들어, 용적, 질량)의 변화율)은 약물의 조합이 상승작용적인지 여부(예를 들어, 약물의 조합이 상가적인 효과를 생성하는 경우 예측될 수 있는 것보다 종양 성장률이 더 느릴 때, 약물의 조합은 상승작용적임)를 결정하는데 사용된다. 다른 실시형태에서, 생존 시간은 약물의 조합이 상승작용적인지 여부를 결정하는 데 사용된다(예를 들어, 약물의 조합이 상가적인 효과를 생성하는 경우 예측될 수 있는 것보다 대상체 또는 대상체 집단의 생존 시간이 더 길면, 약물의 조합은 상승작용적인 것임).
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질병과 연관된 증상, 합병증, 상태, 또는 생화학적 지표의 발병, 진행, 발달, 중증도, 또는 재발을 역전, 경감, 호전, 저해, 감속, 또는 예방할 목적으로 대상체에게 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 활성 작용제의 투여를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 질병은 암이다. 본 명세서에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은, 예를 들어, 암의 치료를 언급할 때 절대적인 용어이도록 의도된 것은 아니다. 예를 들어, 임상 환경에서 사용되는 "암의 치료" 및 "암을 치료하는"은 유리하거나 원하는 임상 결과를 수득하는 것을 포함하도록 의도된 것이며, 암에 걸린 대상체의 상태 개선을 포함할 수 있다. 유리하거나 원하는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다: 신생물 또는 암성 세포의 증식 감소(또는 파괴), 신생물 세포의 전이 저해, 대상체에서 전이 감소, 종양 크기의 축소 또는 감소, 대상체에서 하나 이상의 종양(들)의 성장률 변화, 대상체에 대한 관해 기간의 증가(예를 들어, 치료되지 않거나 또는 상이한 치료를 받은 유사 암을 갖는 대상체에서 하나 이상의 지표(들)에 비해서, 또는 치료 전 동일한 대상체의 하나 이상의 지표(들)에 비해서), 질병으로부터 초래되는 증상의 감소, 질병을 앓고 있는 대상체의 삶의 질 증가(예를 들어, FACT-G 또는 EORTC-QLQC30을 사용하여 평가 시), 질병 치료에 요구되는 다른 약제의 용량 감소, 질병 진행의 지연, 및/또는 질병에 걸린 대상체의 생존 연장.
용어 "예방적" 또는 "예방적으로"는 부작용(예를 들어, 설사)의 발달과 같이, 질병 또는 상태가 발달하지 않도록 또는 적어도 완전히 발달하지는 않도록(예를 들어, 질병 또는 상태의 증상 또는 중증도가 감소하도록) 보호하거나 예방할 목적으로, 대상체에 수행되는 임의의 유형의 개재 또는 과정, 또는 활성 작용제의 투여를 지칭한다.
"대상체"로는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. "비-인간 동물"이라는 용어는 비-인간 영장류, 양, 개 및 설치류, 예컨대, 마우스, 래트 및 기니피그와 같은 척추동물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자" 및 "개체"는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다.
약물 또는 치료제의 "유효량" 또는 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 투여량"은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 사용될 때, 질병의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 질병 증상의 중증도 감소, 질병 무증상 기간의 빈도 및 지속시간의 증가, 또는 질병 고통으로 인한 손상 또는 불능의 예방에 의해 입증되는 질병 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질병 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 당업자에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대, 임상시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델계에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정하여 평가할 수 있다.
종양 치료를 위한 예로서, 항암제의 치료적 유효량은 세포 성장 또는 종양 성장을 미처리 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 미처리 대상체)에 비해 처리된 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 처리된 대상체)에서 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 세포 성장 또는 종양 성장을 저해한다. 일부 실시형태에서, 항암제의 치료적 유효량은 미처리 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 미처리 대상체)에 비해 처리된 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 처리된 대상체)에서 100% 세포 성장 또는 종양 성장을 저해한다.
본 개시내용의 다른 실시형태에서, 종양 퇴행(예를 들어, 뇌 전이 퇴행)이 관찰될 수 있고, 적어도 약 20일, 적어도 약 30일, 적어도 약 40일, 적어도 약 50일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 계속될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "치료이하 용량(subtherapeutic dose)"은 과증식성 질병(예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여될 때 치료 화합물의 통상적인 또는 전형적인 용량보다 더 낮은 치료 화합물(예를 들어, 투카티닙)의 용량을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "동시 투여"는 2가지 이상의 요법(예를 들어, 병용요법으로)이 약 15분 이하, 예를 들어 약 10분, 5분, 또는 1분 중 임의의 시간 이하의 시간 간격으로 투여됨을 의미한다. 2가지 이상의 요법이 동시에 투여되는 경우, 2가지 이상의 요법은 동일한 조성물(예를 들어, 제1 및 제2 요법을 모두 포함하는 조성물) 또는 별도의 조성물(예를 들어, 하나의 조성물에 제1 요법 및 다른 조성물에 제2 요법이 함유됨)에 함유될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "순차 투여"는 2가지 이상의 요법(예를 들어, 병용요법으로)이 약 15분 초과, 예를 들어 약 임의의 20분, 30분, 40분, 50분, 60분 또는 그 이상의 시간 초과의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 2가지 이상의 요법 중 임의의 요법이 먼저 투여될 수 있다. 2가지 이상의 요법은 동일하거나 상이한 패키지 또는 키트에 함유될 수 있는 별도의 조성물에 함유된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "동시 투여"는 2가지 이상의 요법(예를 들어, 병용요법으로)의 투여가 서로 중복되는 것을 의미한다. 예를 들어, 2가지 이상의 요법은 동일한 날에 투여될 수 있거나, 또는 1일 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 7일 이내, 10일 이내, 14일 이내 또는 21일 이내의 시간 간격을 두고 투여될 수 있다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 약물은 암 제거 시점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항암제와 조합으로 투여하는 것이 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양 괴사, 적어도 하나의 질병 증상의 중증도 감소, 질병 무증상 기간의 빈도 및 지속시간의 증가, 또는 질병 고통으로 인한 손상 또는 불능의 예방을 초래하는 것을 의미한다. 또한, 치료에 관하여 "효과적인" 및 "유효성"이라는 용어는 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 모두를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자의 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물 투여로 인해 초래되는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 기타 유해 생리학적 효과(유해 효과)의 수준을 지칭한다.
"지속적인 반응"은 치료 중단 후 종양 성장을 감소시키는데 있어서 지속적인 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계 초기의 크기와 비교하여 동일하거나 더 작게 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지속적인 반응은 치료 기간과 적어도 동일하거나 치료 기간보다 적어도 1.5배, 2.0배, 2.5배, 또는 3배 더 긴 지속시간을 갖는다.
본 명세서에 사용된 "완전 반응(complete response)" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소실을 지칭하며; "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선 SLD를 기준으로 하여 표적 병변의 최장 직경 합계(SLD)가 적어도 30% 감소한 것을 지칭하고; "안정한 질병" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이후 가장 작은 SLD를 기준으로 하여, PR 자격을 갖기에 충분한 표적 병변의 수축도 없고, PD 자격을 갖기에 충분한 증가도 없음을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "무진행 생존" 또는 "PFS"는 치료 중인 질병(예를 들어, 유방암)이 악화되지 않은 치료 동안 및 치료 후의 시간의 길이를 지칭한다. 무진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 안정한 질병을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "전체 반응률(overall response rate)" 또는 "ORR"은 완전 반응(CR)률과 부분 반응(PR)률의 합을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "전체 생존(overall survival)" 또는 "OS"는 특정 시간 기간 후에 생존할 가능성이 있는 그룹 내의 개체의 백분율을 지칭한다.
본 명세서에 지칭된 것으로서, 용어 "중량 기반 용량"은 대상체에게 투여된 용량이 대상체의 중량을 기준으로 계산되는 것을 의미한다. 예를 들어, 체중이 60㎏인 대상체가 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제와 같은 작용제 3.6㎎/㎏을 필요로 하는 경우, 상기 대상체에게 투여하기에 적절한 양의 작용제(즉, 216㎎)을 계산하고 사용할 수 있다.
본 개시내용의 방법에 관해 용어 "고정 용량"의 용도는 둘 이상의 상이한 제제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제)가 서로 특정(고정) 비로 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 고정된 용량은 제제의 양(예를 들어, ㎎)에 기반한다. 특정 실시형태에서, 고정 용량은 제제의 농도(예를 들어, ㎎/㎖)에 기반한다.
본 개시내용의 방법 및 투여량과 관련하여 용어 "일정 용량(flat dose)"의 사용은 대상체의 중량 또는 체표면적(BSA)에 관계없이 대상체에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서, 일정 용량은 ㎎/㎏ 용량으로서 제공되지 않으며, 오히려 제제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제)의 절대량으로서 제공된다. 예를 들어, 60㎏ 체중을 갖는 대상체 및 100㎏ 체중을 갖는 대상체는 동일 용량의 투카티닙(예를 들어, 300㎎)을 투여받을 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한"이라는 어구는 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립 가능해야 함을 나타낸다.
본 명세서에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는 세포, 유기체 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 보조하는 물질을 지칭한다. "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 개시내용의 조성물에 포함될 수 있고 대상체에 유의적인 유해 독성학적 효과를 유발하지 않는 담체 또는 부형제를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 비제한적인 예로는 물, NaCl, 생리식염수, 젖산 링거, 생리 수크로스, 생리 포도당, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미료, 향미료 및 착색제, 리포솜, 분산 매질, 마이크로캡슐, 양이온성 지질 담체, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 또한 제형에 안정성, 멸균성 및 등장성을 제공하기 위한 물질(예를 들어, 항미생물 보존제, 항산화제, 킬레이트제 및 완충제), 미생물의 작용을 방지하기 위한 물질(예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 항미생물제 및 항진균제), 또는 식용 향미료 등을 제형에 제공하기 위한 물질일 수 있다. 일부 경우에, 담체는 표적 세포 또는 조직에 소분자 약물 또는 항체의 전달을 촉진하는 작용제이다. 당업자는 다른 약제학적 담체가 본 개시내용에 유용하다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 염"이라는 어구는 본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염으로는 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 나이트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 아이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산성 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(즉, 4,4'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타 반대 이온과 같은 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물 상의 하전을 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용 가능한 염은 그 구조에 하나보다 많은 하전된 원자를 가질 수 있다. 복수의 하전된 원자가 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부인 경우에는 복수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "고체 분산물"은 적어도 2개의 성분을 포함하는 고체 상태의 시스템을 의미하며, 여기서 한 성분은 다른 성분 전반에 걸쳐 분산되어 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 고체 분산물은 분산 중합체와 같은 다른 성분 전반에 걸쳐 분산된 투카티닙의 한 성분을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "무정형"은 비결정 상태인 고체 상태의 고체를 의미한다. 무정형 고체는 일반적으로 결정과 같은 짧은 범위의 분자 배열을 갖지만, 결정 고체에서 볼 수 있는 분자 패킹의 긴 범위 차원은 없다. 고체의 고상 형태는 편광 현미경, X-선 분말 회절("XRPD"), 시차 주사 열량계("DSC"), 또는 당업자에게 공지된 다른 표준 기술에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "무정형 고체 분산물"은 약물 물질 및 분산 중합체를 포함하는 고체를 의미한다. 본 명세서에서 논의된 무정형 고체 분산물은 무정형 투카티닙 및 분산 중합체를 포함하고, 여기서 무정형 고체 분산물은 실질적으로 무정형 고상 형태의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시형태에서, 실질적으로 무정형 고상 형태는 무정형 고체 분산물 중 투카티닙 성분이 적어도 80%의 무정형 투카티닙임을 의미한다. 특정 실시형태에서, 실질적으로 무정형 고상 형태는 무정형 고체 분산물 중 투카티닙 성분이 적어도 85%의 무정형 투카티닙임을 의미한다. 특정 실시형태에서, 실질적으로 무정형 고상 형태는 무정형 고체 분산물 중 투카티닙 성분이 적어도 90% 투카티닙임을 의미한다. 특정 실시형태에서, 실질적으로 무정형 고상 형태는 무정형 고체 분산물 중 투카티닙 성분이 적어도 95%의 무정형 투카티닙임을 의미한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "분산 중합체"는 고체 분산물이 형성될 수 있도록 투카티닙이 전반적으로 분산되도록 하는 중합체를 의미한다. 분산 중합체는 바람직하게는 중성 또는 염기성이다. 분산 중합체는 2종 이상의 중합체의 혼합물을 함유할 수 있다. 분산 중합체의 예로는 비닐 중합체 및 공중합체, 비닐피롤리딘 비닐아세테이트 공중합체("PVP-VA"), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 피롤리딘("PVP"), 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체(예컨대, Eudragit®), 폴리에틸렌 폴리비닐 알코올 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(폴록사머라고도 함), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 카프로락탐 및 폴리비닐 아세테이트로 구성된 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 셀룰로스 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트("HPMCA"), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스("HPMC"), 하이드록시프로필 셀룰로스("HPC"), 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트, 및 하이드록시에틸 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트("HPMCAS"), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트("HPMCP"), 카복시메틸에틸 셀룰로스("CMEC"), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트("CAP"), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트("CAS"), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트("HPMCAP"), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트("CAT"), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트("HPMCAT"), 및 카복시메틸셀룰로스 아세테이트 부티레이트("CMCAB") 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된, 용어 "분무 건조"는 소적으로부터 용매를 증발시키는 강한 구동력이 있는 분무 건조 장치에서 액체 혼합물을 소적으로 분쇄(원자화)하고 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거하는데 관여하는 과정을 의미한다. 분무 건조라는 어구는 통상적으로 광범위하게 사용된다. 분무 건조 과정 및 분무 건조 장치는 일반적으로 문헌[Perry, Robert H., and Don W. Green(ed.). Perry's Chemical Engineers' Handbook. New York: McGraw-Hill, 2007(8th edition)]에 설명되어 있다.
본 명세서에 사용된 "다형체"는 동일한 분자식을 공유하는 별개의 고체를 지칭하지만, 각각의 다형체는 별개의 고상 물성을 가질 수 있다. 단일 화합물은 각 형태가 서로 다른 별개의 고상 물성, 예컨대, 서로 다른 용해도 프로파일, 융점 온도, 유동성, 용해 속도 및/또는 서로 다른 X선 회절 피크를 갖는 다양한 다형체 형태를 생성할 수 있다. 이러한 실제적인 물리적 특성은 물질의 특정 다형체 형태를 정의하는 단위 격자 중 분자의 입체구조 및 배향에 의해 영향을 받는다. 화합물의 다형체 형태는 X선 분말 회절("XRPD")과 같은 X선 회절 분광법, 및 적외선 분광법과 같은 다른 방법에 의해 실험실에서 구별될 수 있다. 또한, 동일한 약물 물질 또는 활성 약제학적 성분의 다형체 형태는 그 자체로 투여되거나 의약품(약제학적 조성물)으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 약물 물질의 용해도, 안정성, 유동성, 취급성, 및 압축성, 및 의약품의 안전성 및 효능에 영향을 미치는 것으로 약제학적 분야에 잘 알려져 있다. 자세한 내용은 문헌[Hilfiker, Rolf(ed.), Polymorphism in the Pharmaceutical Industry. Weinheim, Germany: Wiley-VCH 2006]을 참조한다.
"투여하는" 또는 "투여"는 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용한 대상체에 대한 치료제의 물리적 도입을 지칭한다. 예시적인 투여 경로로는 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 기타 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입(예를 들어, 정맥내 주입)을 포함한다. 본 명세서에 사용된 "비경구 투여"라는 어구는 일반적으로 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 일반적으로 주사에 의한 것을 의미하며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 치료제는 비경구 경로를 통해 또는 경구로 투여될 수 있다. 다른 비경구 경로로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장, 설하 또는 국소를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어, 1회, 복수 회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되는 "기준선" 또는 "기준선 값"이라는 용어는 요법의 투여 전 또는 요법의 투여 시작 시의 증상의 측정 또는 특성화를 지칭할 수 있다. 기준선 값은 본 명세서에서 고려되는 질병(예를 들어, 유방암)의 증상의 감소 또는 개선을 결정하기 위해 기준 값과 비교될 수 있다. 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "기준" 또는 "기준 값"은 요법의 투여 후 증상의 측정 또는 특성화를 지칭할 수 있다. 기준 값은 투여 요법 또는 치료 주기 동안 또는 투여 요법 또는 치료 주기의 완료 시에 1회 이상 측정될 수 있다. "기준 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 값의 범위; 평균값(average value); 중앙값: 평균값(mean value); 또는 기준선 값과 비교되는 값일 수 있다.
유사하게, "기준선 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 값의 범위; 평균값; 중앙값; 평균값; 또는 기준 값과 비교되는 값일 수 있다. 기준 값 및/또는 기준선 값은 한 개체로부터, 2개 이상의 서로 다른 개체로부터 또는 개체의 그룹(예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 개체 그룹)으로부터 수득될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "유해 사례"(AE)는 의학적 치료의 사용과 연관된 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도하지 않거나 원하지 않는 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질병이다. 의학적 치료는 하나 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사례를 변경"할 수 있는 방법에 대한 언급은 서로 다른 치료 요법의 사용과 연관된 하나 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "심각한 유해 사례(serious adverse event)" 또는 "SAE"는 다음 기준 중 하나를 충족하는 유해 사례이다:
Figure pct00004
치명적이거나 생명을 위협하는 경우(심각한 유해 사례의 정의에서 사용되는 경우, "생명을 위협하는"은 환자가 사건 시에 사망할 위험이 있는 사건을 지칭한다; 더 심각했다면 가상적으로 사망을 유발했을 수 있는 사건을 지칭하는 것은 아님).
Figure pct00005
지속적이거나 유의적인 불능/무능력의 결과
Figure pct00006
선천적 기형/선천적 결함이 있는 경우
Figure pct00007
의학적으로 유의적인 경우, 즉, 환자를 위태롭게 하거나 위에 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요로 할 수 있는 사건으로서 정의됨. AE가 "의학적으로 유의적인"지 여부를 결정할 때에는 의학적 및 과학적 판단을 내려야 한다.
Figure pct00008
다음을 제외하고, 입원환자의 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 하는 경우: 1) 상태의 임의의 악화와 연관이 없는 기저 질환의 일상적인 치료 또는 감시; 2) 연구 중인 적응증과 관련이 없고 사전 동의서에 서명한 이후 악화되지 않은 기존 상태에 대한 선택적 또는 사전 계획된 치료; 및 3) 사회적 이유 및 환자의 전반적 상태의 임의의 악화 없이 치유의 일시적 중단.
본 명세서에 사용된 용어 "약 주 1회", "약 2주에 1회" 또는 임의의 다른 유사 투약 간격 용어는 대략적인 수를 의미한다. "약 주 1회"는 7일±1일마다, 즉 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주에 1회"는 14일 ± 2일마다, 즉 12일마다 내지 16일마다를 포함할 수 있다. "약 3주에 1회"는 21일 ± 3일마다, 즉 18일마다 내지 24일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사치는, 예를 들어, 약 4주에 1회, 약 5주에 1회, 약 6주에 1회, 약 12주에 1회에도 적용된다. 일부 실시형태에서, 약 6주에 1회 또는 약 12주에 1회의 투약 간격은 1차 용량이 첫 주의 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 다음 용량이 6주 또는 12주의 임의의 날에 각각 투여될 수 있음을 의미한다. 다른 실시형태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은 1차 용량이 첫 주의 특정 날(예를 들어, 월요일)에 투여되고, 그 다음 용량이 6주 또는 12주의 같은 날(즉, 월요일)에 각각 투여되는 것을 의미한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는 달리 명시되지 않는 한, 나열된 범위 내의 임의의 정수 값 및 적절한 경우 이의 분수(예를 들어, 정수의 10분의 1 및 100분의 1)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 양상은 본 명세서에서 다음에 더 상세히 설명된다.
II. 실시형태의 설명
A. 투카티닙을 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제와 병용하여 암을 치료하는 방법
HER2는, HER2+ 유방암 및 위암을 갖는 환자에 대해 승인된 항-HER2 생물학 및 소분자 약물을 이용하는, 다중 고형 종양에서의 입증된 표적이다. HER2-유전자 또는 이의 단백질의 과발현의 증폭은 유방암의 대략 15% 내지 20% 및 위암 및 식도암의 6% 내지 30%에서 발생된다. 최근에, 난치성 전이성 결장직장암종(CRC)을 갖는 환자에 대해 HER2-표적화 전략에 관심이 증가되었고, HER2의 과발현은 환자의 대략 3% 내지 5%에서 발생되는 것이 발견되었다. HER2는 또한 다른 위장암, 예컨대, 담관암종 및 담낭암종에서 과발현될 수 있으며, 연구는 ERBB2 증폭이 1% 내지 6% 범위라는 것을 시사한다.
HER2+ 전이성 질환을 갖는 환자의 현재의 표준치료는 전이성 질환에 대한 일선 치료로서 퍼투주맙과 트라스투주맙 및 탁산에 의한 치료로 이루어지고, 이후에 이선 치료에서 T-DM1이 이어진다. 퍼투주맙과 T-DM1 둘 다에 의한 치료 후 진행된 환자에 대한 치료 선택은 상대적으로 제한된 채로 남아있다. 환자는 일반적으로 세포독성 화학요법, 예컨대, 카페시타빈과 병용하여 (트라스투주맙 또는 라파티닙의 형태로) 항-HER2 요법의 지속에 의해 치료된다. 트라스투주맙 및 라파티닙과 병용되는 HER2 요법이 또한 고려될 수 있다. 일부 HER2 양성 위장암에서, 라파티닙에 의한 치료 동안에 트라스투주맙 및 화학요법에 의한 표준치료는 위장암에 대해 상대적으로 비효과적이었다. 다른 HER2 양성암, 예컨대, 위식도, 결장직장, 담도 및 담낭암에서, 표준치료는 옥살리플라틴, 플루오로유라실 및 류코보린의 조합물을 포함하는 옥살리플라틴-기반 화학요법(예를 들어, FOLFOX 및/또는 변형된 FOLFOX 요법)이다. 그러나, 이들 환자에 대한 더 양호한 선택사항이 필요하다. HER2 양성암의 치료 및 예방은 충족되지 않은 요구를 나타낸다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 HER2 양성 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀 및 라무시루맙)를 포함하는 병용요법을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 HER2 양성 암의 치료를 필요로 하는 대상체의 HER2 양성 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀, 라무시루맙을 포함하는 병용요법을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 대상체를 HER2 양성 암을 갖는 것으로 식별하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체의 암 치료 방법을 제공한다. 예를 들어, 대상체는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 HER2 양성 암을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, HER2 양성 암은 위선암종, 위식도접합부(GEJ) 선암종, 식도 선암종, 결장직장암종(CRC), 담관암종, 담낭암종, 위암, 폐암, 담관암, 방광암, 식도암, 흑색종, 난소암, 간암, 전립선암, 췌장암, 소장암, 비소세포 폐암, 두경부암, 자궁암, 자궁경부암, 뇌암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, HER2 양성 암은 위선암종, 위식도접합부(GEJ) 선암종, 식도 선암종, 결장직장암종(CRC), 담관암종, 담낭암, 위암, 폐암, 담도암, 방광암, 식도암, 흑색종, 난소암, 간암, 전립선암, 췌장암, 소장암, 비소세포 폐암, 두경부암, 자궁암, 자궁경부암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, HER2 양성 암은 절제 가능하지 않거나 또는 전이성이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료적 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀 및 라무시루맙)을 포함하는 병용요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 바이오시밀러를 포함하는 병용요법을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 병용요법이 투카티닙, 트라스투주맙 바이오시밀러, 탁산 및 VEGFR-2 길항제를 포함하도록, 트라스투주맙 바이오시밀러가 병용요법에서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, BMS-184476, BMS-188797, BMS-275183, 밀라탁셀, 오르탁셀, TL-310, 도코사헥사엔산-파클리탁셀(DHA-파클리탁셀), nab 파클리탁셀, EndoTAG+파클리탁셀, XRP9881, 중합체-마이셀 파클리탁셀, RPR-109881A, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀이다.
일부 실시형태에서, VEGFR-2 길항제는 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 세디라닙, 바탈라닙, 모테사닙, 루카티닙, 인테다닙, 세막사닙, 아파티닙, 렌바티닙, 카보잔티닙 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, VEGFR-2는 단클론성 항체이다. 일부 실시형태에서, VEGFR-2 길항제는 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 단클론성 항체이다. 일부 실시형태에서, 단클론성 항체는 라무시루맙이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 적어도 한 가지의 항암 요법으로 치료되었다. 이러한 실시형태에서, 대상체는 트라스투주맙(또는 트라스투주맙 바이오시밀러), 라파티닙, 트라스투주맙 및 탁산, 퍼투주맙 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 한 가지의 항암 요법으로 치료된 적이 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 암에 대해 1종 이상의 치료제로 치료되었고, 치료에 반응하지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 암에 대해 1종 이상의 추가적인 치료제로 치료되었고, 치료 이후에 재발되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 난치성이거나 또는 이전의 항암 요법 동안 뇌 전이가 발생될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 HER2-표적 항체로 치료된 적이 있다. 일부 이러한 실시형태에서, 대상체는 HER2-표적 항체에 의한 사전 치료를 받은 국소 진행된 절제 가능하지 않거나 또는 전이성인 HER2+ GEC를 가질 수 있고; 추가로, 대상체는 진행된 질환 상황에서 적어도 한 가지의 사전 계통 요법을 받은 적이 있을 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 항-HER2 및/또는 항-EGFR 타이로신 키나제 저해제로 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 라파티닙, 네라티닙 또는 아파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-HER2/EGFR 타이로신 키나제 저해제로 치료받은 적이 없다.
일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 HER2-표적 항체-약물 접합체로 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아도-트라스투주맙(T-DM1) 또는 트라스투주맙 데룩스테칸(DS8201a)로 이루어진 군으로부터 선택된 항체-약물 접합체로 치료되지 않았다.
일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙으로 치료된 적이 없을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 안트라사이클린으로 치료된 적이 없었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 독소루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 이다루비신, 리포솜 독소루비신 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 안트라사이클린으로 치료되지 않았다.
일부 실시형태에서, 병용요법은 28일 주기로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 탁산과 거의 동시에 투여된다. 일부 이러한 실시형태에서, 투카티닙은 탁산 주입의 개시와 거의 동시에 투여된다. 예를 들어, 투카티닙은 주기 1 제8일에 탁산과 함께 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 탁산이 처음에 투여된 후에, 트라스투주맙(또는 트라스투주맙 바이오시밀러) 및 라무시루맙이 투여된다. 일부 실시형태에서, 병용요법은 IV에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 병용요법은 28일 주기로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 파클리탁셀과 거의 동시에 투여된다. 일부 이러한 실시형태에서, 투카티닙은 파클리탁셀 주입의 개시와 거의 동시에 투여된다. 예를 들어, 투카티닙은 주기 1 제8일에 파클리탁셀과 함께 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀이 처음 투여된 후에, 트라스투주맙(또는 트라스투주맙 바이오시밀러) 및 라무시루맙이 투여된다. 일부 실시형태에서, 병용요법은 IV에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 투카티닙은 대상체에게 약 150㎎ 내지 약 650㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 대상체에게 약 300㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 주기 1 제1일에 시작해서 계속해서 대상체에게 경구로, 1일 2회 투여된다.
일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 6㎎/㎏으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 대상체에게 IV를 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 로딩 용량으로서 6㎎/㎏으로 투여되고, 주기 1 제1일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 로딩 용량 후에, 트라스투주맙은 4㎎/㎏으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 로딩 용량 후에, 트라스투주맙은 주기 1 제15일에, 이어서, 이후에 각 주기의 제1일 및 제15일에, 4㎎/㎏이 IV 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 트라스투주맙 바이오시밀러이다.
일부 실시형태에서, VEGFR-2 길항제는 각 주기의 제1일 및 제15일에 투여된다. 일부 실시형태에서, VEGFR-2 길항제는 IV를 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, VEGFR-2 길항제는 라무시루맙이다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 각 주기의 제1일 및 제15일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 약 4㎎/㎏ 내지 약 12㎎/㎏의 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 약 8㎎/㎏의 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 IV에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 탁산은 각 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 탁산은 IV에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 각 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 대상체에게 약 50㎎/㎡ 내지 약 100㎎/㎡의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 대상체에게 약 80㎎/㎡의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 IV에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 암에 대한 1종 이상의 추가적인 치료제로 치료되고, 치료 동안 질환 진행을 경험한 적이 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가적인 치료제는 HER2 표적 항체이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 트라스투주맙 또는 퍼투주맙으로 치료된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 트라스투주맙으로 치료된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 퍼투주맙으로 치료된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 트라스투주맙 및 퍼투주맙으로 치료된 적이 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물이 투여되기 전에 과거 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 2주, 3주, 4주, 6주, 2개월, 3개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 15개월, 18개월, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년 또는 10년 내에 암에 대해 다른 항암 요법으로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물이 투여되기 전에 과거 12개월 이내에 암에 대해 또 다른 치료제로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암에 대해 또 다른 치료제로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 과거 3주 이내에 다른 항암 요법으로 치료된 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 라파티닙, 네라티닙, 아파티닙 또는 카페시타빈으로 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 라파티닙으로 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 네라티닙으로 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 아파티닙으로 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 카페시타빈으로 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 항-HER2 항체-약물 접합체(예를 들어, 아도-트라스투주맙 엠탄신)로 치료받은 적이 없다.
일부 실시형태에서, 샘플 세포의 HER2 상태가 결정된다. 결정은 치료(즉, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제의 조합 투여)를 시작하기 전에, 치료 동안에, 또는 치료가 완료된 후에, 이루어질 수 있다. 일부 예에서, HER2 상태의 결정은 요법을 변경하는 결정(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀 및 라무시루맙)의 사용을 더하거나, 변경하거나 중단하거나, 요법을 함께 중단하거나, 또는 다른 치료 방법에서 본 개시내용의 방법으로 전환하는 것)을 초래한다.
일부 실시형태에서, 샘플 세포는 HER2를 과발현하거나 과발현하지 않는 것으로 결정된다. 특정 실시형태에서, 세포는 HER2 3+, HER2 2+, HER2 1+ 또는 HER2 0(즉, HER이 과발현되지 않음)인 것으로 결정된다.
일부 실시형태에서, 샘플 세포는 암세포이다. 일부 경우에, 샘플 세포는 암에 걸린 대상체로부터 수득된다. 샘플 세포는 생검 표본으로서, 외과적 절제술에 의해 또는 미세 침 흡인물(FNA)로서 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플 세포는 순환 종양 세포(CTC)이다.
HER2 발현은 기준 세포와 비교될 수 있다. 일부 실시형태에서, 기준 세포는 샘플 세포와 동일한 대상체로부터 수득되는 비-암 세포이다. 다른 실시형태에서, 기준 세포는 상이한 대상체 또는 대상체 집단으로부터 수득되는 비-암 세포이다. 일부 실시형태에서, HER2의 발현을 측정하는 것은, 예를 들어, HER2 유전자 카피 수 또는 증폭의 결정, 핵산 시퀀싱(예를 들어, 게놈 DNA 또는 cDNA의 시퀀싱), mRNA 발현의 측정, 단백질 존재비의 측정, 또는 이들의 조합을 포함한다. HER2 테스트 방법으로는 면역조직화학(IHC), 동일계내 혼성화, 형광 동일계내 혼성화(FISH), 발색성 동일계내 혼성화(CISH), ELISA, 및 RT-PCR 및 마이크로어레이 분석과 같은 기술을 사용한 RNA 정량화(예를 들어, HER2 발현)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 샘플 세포는 HER2가 기준 세포와 비교하여 샘플 세포에서 더 높은 수준으로 발현되는 경우, HER2 양성인 것으로 결정된다. 일부 실시형태에서, 세포는 HER2가 기준 세포와 비교하여 적어도 약 1.5배(예를 들어, 약 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 5.5배, 6배, 6.5배, 7배, 7.5배, 8배, 8.5배, 9배, 9.5배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 25배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 55배, 60배, 65배, 70배, 75배, 80배, 85배, 90배, 95배, 100배 이상)로 과발현될 때, HER2 양성인 것으로 결정된다. 특정 실시형태에서, 세포는 HER2가 기준 세포와 비교하여 적어도 약 1.5배로 과발현될 때 HER2 양성인 것으로 결정된다.
일부 실시형태에서, 샘플 세포는, FISH 또는 CISH 신호비가 2 초과일 때, HER2 양성인 것으로 결정된다. 다른 실시형태에서, 샘플 세포는, HER2 유전자 복제수가 6 초과일 때 HER2 양성인 것으로 결정된다.
일 양상에서, HER2 양성 암 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 암을 치료 또는 호전시키는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀 및 라무시루맙)를 포함하는 병용요법을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제를 포함하는 병용요법에 의한 치료를 초기 투약 수준에서 시작한 후에, 이상사례를 나타낸 대상체에서의 HER2 양성 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이는 감소된 투약 수준으로 병용요법 중 적어도 하나를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 병용요법에 포함된 성분 중 하나, 둘 또는 모두는 감소될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 병용요법의 개개 성분(즉, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제 중 하나)은 대상체에 의해 경험되는 이상반응 후에 감소될 수 있는 한편, 화합물 요법의 다른 성분은 이들의 초기 투약 수준에 남아있다. 다른 이러한 실시형태에서, 병용요법의 성분 중 둘(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제 중 둘)은 대상체에 의해 경험되는 이상반응 후에 감소될 수 있는 반면, 화합물 요법의 남아있는 성분은 이의 초기 투약 수준으로 남아있다. 다른 이러한 실시형태에서, 병용요법의 성분(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제) 모두는 대상체에 의해 경험되는 이상반응 후에 감소될 수 있고, 화합물 요법을 포함하는 성분 중 어느 것도 초기 투약 수준으로 남아있지 않다. 예를 들어, 상기 방법은 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제를 포함하는 병용요법 중 적어도 하나로 치료를 시작한 후에 이상사례를 나타낸 대상체에서 HER2 양성 암을 치료하는 방법을 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 대상체에게 병용요법의 적어도 1종의 성분을 감소된 투약 수준으로 투여하는 단계를 포함하는, 초기 투약 수준에서 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제를 포함하는 병용요법에 의한 치료를 개시한 후에 이상사례를 나타낸 대상체의 HER2 양성 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 실시형태에서, VEGFR-2는 라무시루맙이다.
이러한 실시형태에서, 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 50㎎/㎡ 내지 약 100㎎/㎡의 초기 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 80㎎/㎡의 초기 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 50㎎/㎡ 내지 약 75㎎/㎡의 감소된 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 70㎎/㎡의 감소된 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 60㎎/㎡의 감소된 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 상기 대상체에게 약 150㎎ 내지 약 650㎎의 초기 용량으로 투여된다. 이러한 실시형태에서, 투카티닙은 상기 대상체에게 약 300㎎의 초기 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 상기 대상체에게 약 125㎎ 내지 약 275㎎의 감소된 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 상기 대상체에게 약 8㎎/㎏의 초기 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 상기 대상체에게 약 6㎎/㎏의 감소된 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 상기 대상체에게 약 5㎎/㎏의 감소된 용량으로 투여된다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료적 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제를 포함하는 병용요법을 대상체에게 투여하는 단계, 및 유효량의 지사제를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 HER2 양성 암을 치료하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 지사제는 예방적으로 투여된다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 설사의 중증도 또는 사건을 감소시키는 단계, 또는 HER2 양성 암을 갖고 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제를 포함하는 병용요법으로 치료 중인 대상체에서 설사를 예방하는 단계를 포함할 수 있고, 상기 방법은 유효량의 지사제를 예방적으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법의 다른 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 설사 발생 가능성을 감소시키는 방법을 포함하되, 대상체는 HER2 양성 암을 갖고, 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제를 포함하는 병용요법으로 치료 중이고, 상기 방법은 유효량의 지사제를 예방적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 병용요법과 지사제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 병용요법과 지사제는 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 지사제는 병용요법의 투여 전에 투여된다. 예를 들어, 1시간 전, 2시간 전, 4시간 전, 6시간 전, 12시간 전, 1일 전, 2일 전, 3일 전, 4일 전, 5일 전 또는 1주일 전이다. 일부 경우에, 대상체는 지사제 투여 전에 설사 증상을 보인다. 다른 경우에, 대상체는 지사제의 투여 전에 설사 증상을 보이지 않는다.
지사제의 비제한적인 예로는 로페라미드, 부데소나이드(예를 들어, 로페라미드와 조합으로), 예방적 항생제(예를 들어, 독시사이클린), 프로바이오틱스, 전해질 대체 용액, 콜레스티폴, 로페라미드와 조합된 콜레스티폴, 옥트레오타이드, 크로펠레머, TJ14, 바실러스 세레우스(Bacillus Cereus), 칼슘 알루미노실리케이트, 설파살라진, 세프포독심, 엘시글루티드, 글루타민, 코데인, 디페녹실레이트, 아트로핀, 비스무트 서브살리실레이트, 디페녹실레이트, 아트로핀, 아타풀자이트, 활성탄, 벤토나이트, 사카로마이세스 불라르디 리오(saccharomyces boulardii lyo), 리팍시민, 네오마이신, 알로세트론, 옥트레오타이드, 크로펠레머, 아편, 콜레스티라민, 및 콜레세벨람을 포함한다.
일부 실시형태에서, 병용요법과 지사제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 병용요법과 지사제는 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 지사제는 병용요법의 투여 전에, 예를 들어, 1시간 전, 2시간 전, 4시간 전, 6시간 전, 12시간 전, 1일 전, 2일 전, 3일 전, 4일 전, 5일 전, 또는 1주 전에, 투여된다. 일부 경우에, 대상체는 항구토제의 투여 전에 설사 증상을 나타낸다. 다른 경우에, 대상체는 항구토제의 투여 전에 설사 증상을 나타내지 않는다.
B. 투카티닙 용량 및 투여
일부 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 대상체 체중(㎏)당 약 0.1㎎ 내지 10㎎(예를 들어, 대상체 체중(㎏)당 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10㎎)이다. 다른 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 대상체 체중(㎏)당 약 10㎎ 내지 100㎎(예를 들어, 대상체 체중(㎏)당 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100㎎)이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 대상체 체중(㎏)당 적어도 약 100㎎ 내지 500㎎이다(예를 들어, 대상체 체중(㎏)당 적어도 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 500㎎). 특정 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 대상체의 체중(㎏)당 약 1㎎ 내지 50㎎(예를 들어, 대상체의 ㎏당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50㎎)이다. 일부 예에서, 투카티닙의 용량은 대상체 체중(㎏)당 약 50㎎이다.
일부 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 약 1㎎ 내지 100㎎(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100㎎)의 투카티닙을 포함한다. 다른 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 약 100㎎ 내지 1,000㎎(예를 들어, 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975 또는 1,000㎎)의 투카티닙을 포함한다. 특정 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 (예를 들어, 1일당 2회 투여될 때) 약 300㎎이다. 특정 이들 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 300㎎(예를 들어, 6×50㎎ 정제; 또는 2×150㎎ 정제)이고, 1일당 2회 투여된다.
일부 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 적어도 약 1,000㎎ 내지 10,000㎎(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000㎎ 이상)의 투카티닙을 포함한다.
일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 함유한다. 다른 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 (예를 들어, 목적하는 임상 또는 치료 효과를 달성하기 위해 다중 용량이 주어질 때) 치료적 유효량 미만의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 함유한다.
투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물은 임의의 적합한 경로 및 방식으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 병용요법을 투여하는 적합한 경로는 당업계에 잘 공지되어 있고, 당업자에 의해 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 투카티닙은 비경구로 투여된다. 비경구 투여는 보통 주사에 의해 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 지칭하고, 표피, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 건 내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척주내, 두개내, 흉곽내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투카티닙의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙의 투여 경로는 정맥내 주입이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 정맥내 주입이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙의 투여 경로는 경구이다.
본 명세서에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 투카티닙은 약 150㎎ 내지 약 650㎎의 용량으로 대상체에게 투여된다.
본 명세서에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 투카티닙은 대상체에게 매일, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 대상체에게 격일로, 약 1주마다 1회 또는 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 대상체에게 1일당 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 대상체에게 1일당 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 대상체에게 1일당 2회 약 300㎎으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 1일당 2회 300㎎의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 1일당 1회 600㎎의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 1일당 1회 600㎎의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 21일 치료 주기의 매일 1일당 2회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 대상체에게 경구로 투여된다.
C. 트라스투주맙 용량 및 투여
일부 실시형태에서, 트라스투주맙(또는 이의 바이오시밀러)은 28일 주기마다 제1일 및 제15일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 로딩 용량으로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 6㎎/㎏의 로딩 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 로딩 용량은 IV를 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 로딩 용량은 주기 1 제1일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 로딩 용량 후에, 트라스투주맙은 각 후속 용량에 의해 4㎎/㎏이 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 주 단위로 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 매주 1회 IV를 통해 2㎎/㎏이 투여된다.
D. VEGFR-2 길항제 용량 및 투여
일부 실시형태에서, VEGFR-2 길항제(예를 들어, 라무시루맙)는 각 28일 주기의 제1일 및 제15일에 투여된다. 일부 실시형태에서, VEGFR-2 길항제는 라무시루맙이다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 각 28일 주기의 제1일 및 제15일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 각 28일 주기의 제1일 및 제15일에 약 8㎎/㎏의 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, VEGFR-2 길항제는 IV를 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 라무시루맙은 IV를 통해 투여된다.
E. 탁산 용량 및 투여
일부 실시형태에서, 탁산(예를 들어, 파클리탁셀)은 각 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 약 80㎎/㎡의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 각 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 탁산은 IV를 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 IV를 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 약 80㎎/㎡의 용량으로 투여되고, 각 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여된다.
F. 병용요법
투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀 및 라무시루맙)을 포함하는 병용요법을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 병용요법은 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀 및 라무시루맙)으로 본질적으로 이루어진다.
일부 실시형태에서, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제는 상기 대상체에게 치료 주기 시 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제는 상기 대상체에게 28일 치료 주기 시 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체에게 28-일 주기에 주어진 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, BMS-184476, BMS-188797, BMS-275183, 밀라탁셀, 오르탁셀, TL-310, 도코사헥사엔산-파클리탁셀(DHA-파클리탁셀), nab 파클리탁셀, EndoTAG+파클리탁셀, XRP9881, 중합체-마이셀 파클리탁셀, RPR-109881A, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 이들의 조합물로부터 선택된 탁산, 및 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 세디라닙, 바탈라닙, 모테사닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 VEGFR-2 길항제에 의해 치료될 것이다. 예를 들어, 대상체는 28일 주기에 주어진 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산, 및 VEGFR-2 길항제로 치료될 수 있다. 적격 대상체는 병용 치료를 받기 전에 HER2-표적 항체의 치료 전에 투여될 수 있다. 투카티닙의 개시 용량은 경구에 의해(PO) BID로 300㎎이고, 제1 용량은 주기 1 제8일에 그리고 이후에 계속해서 투여될 것이다.
G. 조성물
다른 양상에서, 본 개시내용은 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀 및 라무시루맙) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 양상에서, 본 개시내용은 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다. 일부 예에서, 투카티닙은 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제와 별도로 투여될 수 있다. 다른 예에서, 투카티닙은 트라스투주맙, 탁산 및/또는 VEGFR-2 길항제 중 하나, 둘 또는 모두와 함께 투여될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용과 함께 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 인산염-완충 식염수 용액, 물 및 에멀션(예컨대, 유/수 또는 수/유 에멀션), 및 다양한 유형의 습윤제 또는 보조제를 비롯한 임의의 표준 약제학적 담체, 완충제 및 부형제를 포함한다. 적합한 약제학적 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, 19th ed. 1995)]에 기재되어 있다. 바람직한 약제학적 담체는 활성제의 의도된 투여 방식에 따른다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 약물의 조합물(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제) 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 선택적으로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다.
조성물(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제)은 통상적인 약제학적 조제 기법에 따라 적합한 약제학적 담체 또는 부형제와의 친숙한 혼합물 중의 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 투여를 위해 요망되는 제제 형태에 적합한 임의의 담체 또는 부형제는 본 명세서에 개시된 화합물과의 용도가 고려된다.
약제학적 조성물은 경구, 국소, 비경구, 폐, 비강 또는 직장 투여에 적합한 것을 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 경로는 부분적으로, 암 병태의 특성 및 중증도 및 또한 선택적으로 HER2 상태 또는 암 병기에 따를 것이다.
다른 약제학적 조성물은 전신(예를 들어, 장 또는 비경구) 투여에 적합한 것을 포함한다. 전신 투여는 경구, 직장, 설하 또는 입술 밑 투여를 포함한다. 비경구 투여는, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 진피내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피용 패치 등의 사용을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 종양내로 투여될 수 있다.
전신 투여용 조성물은 본 명세서에 제시된 바와 같은 조성물(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제) 및 적합한 담체 또는 부형제의 분말로 이루어진 건조 분말 조성물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 전신 투여용 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 시럽, 용액 및 현탁액으로 나타날 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 조성물(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제)은 약제학적 계면활성제를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 동결보호제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 동결보호제는 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 글루탐산나트륨, PVP, HPβCD, CD, 글리세롤, 말토스, 만니톨 및 사카로스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용에서 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 의약은 하나 이상의 생리적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 이용하여 표준 기법에 의해 제형화될 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 본 명세서 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., University of the Sciences in Philadelphia, Lippencott Williams & Wilkins (2005)]에 기재되어 있다.
투카티닙의 약제학적 조성물
일부 실시형태에서, 투카티닙 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공되되, 약제학적 조성물은 투카티닙의 고체 분산물을 포함한다.
고체 분산물은 일반적으로 공급 용액을 형성하기 위해 적절한 용매에 약물 물질 및 분산 중합체를 용해함으로써 제조되고, 그 다음 공급 용액을 분무 건조하여 고체 분산물을 형성(및 용매 제거)할 수 있다. 분무 건조는 알려진 공정이다. 분무 건조는 일반적으로 투카티닙 및 분산 중합체를 적합한 용매에 용해하여 공급 용액을 제조함으로써 수행된다. 공급 용액은 분무기를 통해 건조 챔버로 펌핑될 수 있다. 공급 용액은 2-유체 초음파 처리 노즐, 압력 노즐, 회전 노즐 및 2-유체 비-초음파 노즐과 같은 본 기술분야에 공지된 통상적인 수단에 의해 원자화될 수 있다. 그 다음, 용매는 건조 챔버에서 제거되어 고체 분산물을 형성한다. 전형적인 건조 챔버는 가압 공기, 질소, 질소 농축 공기 또는 아르곤과 같은 고온 기체를 사용하여 입자를 건조한다. 건조 챔버의 크기는 입자 특성 또는 처리량을 달성하기 위해 조정될 수 있다. 고체 분산물은 바람직하게는 통상적인 분무 건조 기술에 의해 제조되지만, 용융 압출, 동결 건조, 회전 증발, 드럼 건조 또는 기타 용매 제거 공정과 같은 본 기술분야에 공지된 다른 기술이 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 고체 분산물을 제조하는 공정으로서, (a) 투카티닙 및 분산 중합체를 적합한 용매에 용해하는 단계; 및 (b) 용매를 증발시켜 고체 분산물을 형성하는 단계를 포함하는 공정이 제공된다. 특정 실시형태에서, 단계 (b)에서 용매의 증발은 분무 건조, 용융 압출, 동결 건조, 회전 증발, 드럼 건조 또는 기타 용매 제거 공정에 의해 수행된다.
특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP, CAP, HPMCAS 및 HPMC 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP, CAP, HPMCAS 및 HPMC로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP, HPMCAS 등급 M, HPMC 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP, HPMCAS 등급 M 및 HPMC로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP, CAP 및 HPMCAS, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP, CAP 및 HPMCAS로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP 및 HPMCAS 등급 M, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP 및 HPMCAS 등급 M으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP, CAP 및 HPMC, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP, CAP 및 HPMC로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP 및 HPMC, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP 및 HPMC로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP 및 CAP, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP 및 CAP로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55 및 CAP, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55 및 CAP로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA이다.
특정 실시형태에서, 분산 중합체는 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체이다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 Eudragit®이다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 Eudragit® L100이다.
특정 실시형태에서, 분산 중합체는 HPMCP이다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 HPMCP H-55이다.
특정 실시형태에서, 분산 중합체는 CAP이다.
특정 실시형태에서, 분산 중합체는 HPMCAS이다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 HPMCAS 등급 M이다.
특정 실시형태에서, 분산 중합체는 바람직하게는 중성 또는 염기성이다.
특정 실시형태에서, 분산 중합체는 PVP-VA 및 HPMC로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 분산 중합체는 HPMC이다.
적합한 용매는 투카티닙 및 분산 중합체 둘 모두가 적절한 용해도(1㎎/㎖ 초과의 용해도)를 갖는 용매 또는 용매 혼합물이다. 고체 분산물(즉, 투카티닙 및 분산 중합체)의 각 성분이 원하는 용해도를 얻기 위해 다른 용매를 필요로 하는 경우에는 용매 혼합물이 사용될 수 있다. 용매는 150℃ 이하의 비등점을 갖는 휘발성일 수 있다. 또한, 용매는 비교적 낮은 독성이어야 하며, 국제조화위원회("ICH") 지침에 허용되는 수준으로 분산액으로부터 제거되어야 한다. 이 수준으로 용매의 제거는 트레이 건조와 같은 후속 처리 단계를 필요로 할 수 있다. 적합한 용매의 예로는 메탄올("MeOH"), 에탄올("EtOH"), n-프로판올, 아이소프로판올("IPA") 및 부탄올과 같은 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤("MEK") 및 메틸 아이소부틸 케톤과 같은 케톤; 에틸 아세테이트("EA") 및 프로필 아세테이트와 같은 에스터; 및 테트라하이드로퓨란("THF"), 아세토나이트릴("ACN"), 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 및 1,1,1-트라이클로로에탄과 같은 다양한 기타 용매를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다이메틸 아세테이트 또는 다이메틸설폭사이드("DMSO")와 같은 더 낮은 휘발성 용매가 사용될 수 있다. 중합체와 투카티닙이 분무 건조 공정을 실행가능하도록 만들기에 충분히 용해성인 한, 용매와 물의 혼합물이 사용될 수도 있다. 일반적으로, 용해도가 낮은 약물의 소수성 성질로 인해, 비수성 용매가 사용될 수 있으며, 이는 용매가 약 10중량% 미만의 물을 포함한다는 것을 의미한다.
특정 실시형태에서, 적합한 용매는 MeOH 및 THF, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 적합한 용매는 약 1:3의 MeOH:THF 용매계이다. 특정 실시형태에서, 적합한 용매는 1:3 MeOH:THF 용매계이다.
특정 실시형태에서, 적합한 용매는 MeOH, THF 및 물, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 적합한 용매는 MeOH, THF 및 물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 적합한 용매는 약 80:10:10의 THF:MeOH:물 용매 시스템이다. 특정 실시형태에서, 적합한 용매는 80:10:10 THF:MeOH:물 용매 시스템이다. 특정 실시형태에서, 적합한 용매는 약 82:8:10의 THF:MeOH:물 용매 시스템이다. 특정 실시형태에서, 적합한 용매는 82:8:10 THF:MeOH:물 용매 시스템이다. 특정 실시형태에서, 적합한 용매는 약 82.2:8.2:9.6의 THF:MeOH:물 용매 시스템이다. 특정 실시형태에서, 적합한 용매는 82.2:8.2:9.6 THF:MeOH:물 용매 시스템이다.
특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 0.1중량% 내지 약 70중량% 범위이다. 특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 0.1중량% 내지 70중량% 범위이다.
특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 1중량% 내지 약 60중량% 범위이다. 특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 1중량% 내지 60중량% 범위이다.
특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 5중량% 내지 약 60중량% 범위이다. 특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 5중량% 내지 60중량% 범위이다.
특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 55중량% 내지 약 65중량% 범위이다. 특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 55중량% 내지 65중량% 범위이다. 특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 60 중량%이다. 특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 60 중량%이다.
특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 25중량% 내지 약 35중량% 범위이다. 특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 25중량% 내지 35중량% 범위이다. 특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 30 중량%이다. 특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 30 중량%이다.
특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 45중량% 내지 약 55중량% 범위이다. 특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 45중량% 내지 55중량% 범위이다. 특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 50 중량%이다. 특정 실시형태에서, 고체 분산물 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 50 중량%이다.
특정 실시형태에서, 고체 분산물은 무정형 고체 분산물이다.
또 다른 실시형태는 투카티닙 및 분산 중합체의 고체 분산물, 및 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 설명되어 있다.
약제학적 조성물은 또한 완충제, 분산제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제 및 기타 공지된 첨가제와 같은 하나 이상의 추가 성분을 포함하여, 약물, 즉 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 멋진 외양을 제공하거나, 또는 의약품, 즉 약제의 제조에 도움을 줄 수 있다(상기 Ansel; Gennaro; 및 Rowe 참조). 약제학적 조성물의 성분은 약제학적으로 허용 가능해야 한다.
특정 실시형태는 (a) 약 1 내지 약 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 약 0.1 내지 약 20 중량%의 붕해제; (c) 약 0.1 내지 약 25 중량%의 오스모겐(osmogen); (d) 약 0.1 내지 약 10 중량%의 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 10 중량%의 윤활제; 및 (f) 약 0.1 내지 약 25 중량%의 결합제/희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 약 1 내지 약 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 0.1 내지 20 중량%의 붕해제; (c) 0.1 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 0.1 내지 10 중량%의 활택제; (e) 0.1 내지 10 중량%의 윤활제; 및 (f) 0.1 내지 25 중량%의 결합제/희석제를 포함한다.
특정 실시형태는 (a) 약 25 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 약 5 내지 약 15 중량%의 붕해제; (c) 약 15 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 약 10 내지 약 25 중량%의 결합제/희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 25 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 5 내지 15 중량%의 붕해제; (c) 15 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 0.1 내지 3 중량%의 활택제; (e) 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 10 내지 25 중량%의 결합제/희석제를 포함한다.
특정 실시형태는 (a) 약 40 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 약 5 내지 약 15 중량%의 붕해제; (c) 약 15 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 약 10 내지 약 25 중량%의 결합제/희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 40 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 5 내지 15 중량%의 붕해제; (c) 15 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 0.1 내지 3 중량%의 활택제; (e) 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 10 내지 25 중량%의 결합제/희석제를 포함한다.
특정 실시형태는 (a) 약 1 내지 약 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 약 0.1 내지 약 20 중량%의 붕해제; (c) 약 0.1 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 약 0.1 내지 약 10 중량%의 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 10 중량%의 윤활제; 및 (f) 약 0.1 내지 약 25 중량%의 충전제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 1 내지 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 0.1 내지 20 중량%의 붕해제; (c) 0.1 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 0.1 내지 10 중량%의 활택제; (e) 0.1 내지 10 중량%의 윤활제; 및 (f) 0.1 내지 25 중량%의 충전제를 포함한다.
특정 실시형태는 (a) 약 25 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 약 1 내지 약 10 중량%의 붕해제; (c) 약 15 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 약 10 내지 약 25 중량%의 충전제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 25 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 1 내지 10 중량%의 붕해제; (c) 15 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 0.1 내지 3 중량%의 활택제; (e) 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 10 내지 25 중량%의 충전제를 포함한다.
특정 실시형태는 (a) 약 40 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 약 1 내지 약 10 중량%의 붕해제; (c) 약 15 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 약 10 내지 약 25 중량%의 충전제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 40 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 1 내지 10 중량%의 붕해제; (c) 15 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 0.1 내지 3 중량%의 활택제; (e) 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 10 내지 25 중량%의 충전제를 포함한다.
특정 실시형태에서, 오스모겐은 NaCl 및 KCl, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 윤활제는 스테아르산 마그네슘이다.
특정 실시형태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
특정 실시형태에서, 결합제/희석제는 미정질 셀룰로스이다. 특정 실시형태에서, 결합제/희석제는 결합제 및 희석제 둘 다로서 작용한다.
특정 실시형태에서, 결합제는 미정질 셀룰로스이다.
특정 실시형태에서, 희석제는 미정질 셀룰로스이다.
특정 실시형태에서, 충전제는 락토스이다.
특정 실시형태에서, 붕해제는 크로스포비돈 및 중탄산나트륨(NaHCO3), 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 붕해제는 크로스포비돈 및 중탄산나트륨으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 붕해제는 중탄산나트륨이다. 특정 실시형태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
특정 실시형태에서, 조성물은 중탄산나트륨을 함유한다. 투카티닙은 가수분해 또는 기타 수단을 통해 카바메이트 불순물로 천천히 분해될 수 있다:
Figure pct00009
. 중탄산나트륨은 카바메이트 불순물로의 분해를 늦추는데 도움을 준다. 중탄산나트륨은 또한 정제가 서로 다른 습도에 노출될 때 일관된 정제 붕해를 제공하는데 도움을 준다.
특정 실시형태는 (a) 투카티닙; 및 (b) 중탄산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태는 (a) 약 1 내지 약 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; 및 (b) 약 0.1 내지 약 30 중량%의 중탄산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 1 내지 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; 및 (b) 0.1 내지 30 중량%의 중탄산나트륨을 포함한다.
특정 실시형태는 (a) 약 1 내지 약 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 약 0.1 내지 약 30 중량%의 중탄산나트륨을 포함하고; (c) 나머지 중량은 기타 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 1 내지 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 0.1 내지 30중량%의 중탄산나트륨을 포함하고; (c) 나머지 중량은 기타 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체이다.
특정 실시형태는 (a) 약 25 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; 및 (b) 약 1 내지 약 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 25 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; 및 (b) 1 내지 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함한다.
특정 실시형태는 (a) 약 25 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 약 1 내지 약 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함하고; (c) 나머지 중량은 기타 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 25 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 1 내지 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함하고; (c) 나머지 중량은 기타 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체이다.
특정 실시형태는 (a) 약 40 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; 및 (b) 약 1 내지 약 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 40 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; 및 (b) 1 내지 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함한다.
특정 실시형태는 (a) 약 40 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 약 1 내지 약 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함하고; (c) 나머지 중량은 기타 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 40 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 1 내지 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함하고; (c) 나머지 중량은 기타 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체이다.
특정 실시형태는 (a) 약 40 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 크로스포비돈, 중탄산나트륨(NaHCO3) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 5 내지 약 15 중량%의 붕해제; (c) NaCl, KCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 15 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 콜로이드성 이산화규소인 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 스테아르산마그네슘인 윤활제; 및 (f) 약 10 내지 약 25 중량%의 미정질 셀룰로스인 결합제/희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 40 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 크로스포비돈, 중탄산나트륨(NaHCO3) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 내지 15 중량%의 붕해제; (c) NaCl, KCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 15 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 콜로이드성 이산화규소인 0.1 내지 3 중량%의 활택제; (e) 스테아르산마그네슘인 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 미정질 셀룰로스인 10 내지 25 중량%의 결합제/희석제를 포함한다.
특정 실시형태는 (a) 약 40 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 크로스포비돈, 중탄산나트륨(NaHCO3) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 약 10 중량%의 붕해제; (c) NaCl, KCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 15 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 콜로이드성 이산화규소인 약 0.1 내지 약 3 중량%의 활택제; (e) 스테아르산마그네슘인 약 0.1 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 락토스인 약 10 내지 약 25 중량%의 충전제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 40 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산물; (b) 크로스포비돈, 중탄산나트륨(NaHCO3) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 10 중량%의 붕해제; (c) NaCl, KCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 15 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 콜로이드성 이산화규소인 0.1 내지 3 중량%의 활택제; (e) 스테아르산마그네슘인 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 락토스인 10 내지 25 중량%의 충전제를 포함한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
약제학적 조성물은 바람직하게는 치료적 유효량의 투카티닙을 함유한다. 하지만, 일부 실시형태에서, 각 개별 용량이 투카티닙의 치료적 유효량의 일부를 함유하여, 조성물의 다중 용량이 필요할 수 있다(예를 들어, 치료적 유효량을 위해 2개 이상의 정제가 필요함). 따라서, 본 출원에서 약제학적 조성물이 치료적 유효량을 함유한다고 말할 때, 이는 조성물이 1회 용량(예를 들어, 1개의 정제) 또는 다중 용량(예를 들어, 2개의 정제)일 수 있음을 의미한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1 내지 500㎎의 투카티닙을 함유한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 25 내지 약 400㎎의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 25 내지 400㎎의 투카티닙을 함유한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 25 내지 약 100㎎(예를 들어, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎)의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 25 내지 100㎎(예를 들어, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎, 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 95㎎ 및 100㎎)의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 25 내지 약 75㎎의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 25 내지 75㎎의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 50㎎의 투카티닙을 함유한다. 특정한 특별 실시형태에서, 약제학적 조성물은 50㎎의 투카티닙을 함유한다. 전술한 실시형태 중 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제로서 제형화된다. 비제한적인 예로서, 약제학적 조성물은 정제로 제형화되고 50㎎의 투카티닙을 함유한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 100 내지 약 300㎎(예를 들어, 약 100㎎, 약 110㎎, 약 120㎎, 약 130㎎, 약 140㎎, 약 150㎎, 약 160㎎, 약 170㎎, 약 180㎎, 약 190㎎, 약 200㎎, 약 210㎎, 약 220㎎, 약 230㎎, 약 240㎎, 약 250㎎, 약 260㎎, 약 270㎎, 약 280㎎, 약 290㎎, 약 300㎎)의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 100 내지 300㎎(예를 들어, 100㎎, 110㎎, 120㎎, 130㎎, 140㎎, 150㎎, 160㎎, 170㎎, 180㎎, 190㎎, 200㎎, 210㎎, 220㎎, 230㎎, 240㎎, 250㎎, 260㎎, 270㎎, 280㎎, 290㎎, 300㎎)의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 100 내지 약 200㎎의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 100 내지 200㎎의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 125 내지 약 175㎎의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 125 내지 175㎎의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 150㎎의 투카티닙을 함유한다. 특정한 특별 실시형태에서, 약제학적 조성물은 150㎎의 투카티닙을 함유한다. 전술한 실시형태 중 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제로서 제형화된다. 비제한적인 예로서, 약제학적 조성물은 정제로 제형화되고 150㎎의 투카티닙을 함유한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 치료될 상태에 적절한 임의의 편리한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 안구, 질, 복강내, 폐내 및 비강내를 포함한다. 비경구 투여가 요구되는 경우, 조성물은 멸균되고 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태일 것이다.
화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀션, 패치 등으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 전형적으로 경구 투여된다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 전형적으로 정제, 캐플릿, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 환제, 과립 또는 현탁액으로서 투여된다.
투카티닙의 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법의 추가 예는 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제9,457,093호에 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 투카티닙의 하나 이상의 다형체를 포함할 수 있다. 투카티닙의 예시적인 다형체 및 이의 제조 방법은 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제9,168,254호에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 무정형 투카티닙을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 무정형(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 무정형)이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 투카티닙의 결정질 다형체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 결정질(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 결정질)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 A를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 A(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 A)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 B를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 B(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 B)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 C를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 C(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 C)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 D를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 D(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 D)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 E를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 E(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 E)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 F를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 F(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 F)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 G를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 G(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 G)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 H를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 H(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 H)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 I를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 I(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 I)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 J를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 J(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 J)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 K를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 K(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 K)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 L을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 L(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 L)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 M을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 M(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 M)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 N을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 N(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 N)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 O를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 O(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 O)이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 P를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 P(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 P)이다.
H. 제조물품 및 키트
다른 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 HER2 양성 암의 효과를 치료 또는 호전시키기 위한 제조 물품 또는 키트를 제공하며, 키트는 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀 및 라무시루맙)을 포함한다.
제조물품 또는 키트는 대상체에서 HER2 양성 및/또는 전이성 암의 효과를 치료 또는 호전시키는 데 적합하다. 일부 실시형태에서, 암은 진행된 암이다. 일부 다른 실시형태에서, 암은 약물 내성암이다. 일부 예에서, 암은 다제내성암이다.
본 개시내용의 다양한 방법을 수행하기 위한 재료 및 시약은 방법의 실행을 용이하게 하기 위해 제조 물품 또는 키트로 제공될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "키트"는 공정, 검정, 분석 또는 조작을 용이하게 하는 물품의 조합을 포함한다. 특히, 본 개시내용의 키트는, 예를 들어, 진단, 예후, 요법 등을 포함하는 광범위한 적용예에 유용성이 있다.
제조 물품 또는 키트는 화학 시약, 뿐만 아니라 기타 구성요소를 함유할 수 있다. 또한, 본 개시내용의 제조 물품 또는 키트는 사용자에 대한 지시, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제(예를 들어, 투카티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀 및 라무시루맙)의 조합 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 위한 장치 및 시약, 샘플 튜브, 홀더, 트레이, 랙(rack), 접시, 플레이트, 용액, 완충액 또는 기타 화학 시약을 제한없이 포함할 수 있다. 본 개시내용의 제조 물품 또는 키트는 또한 편리한 저장 및 안전한 배송을 위해, 예를 들어, 덮개가 있는 상자에 포장될 수 있다.
III. 예시적인 실시형태
본 명세서에 기술된 실시예 및 실시형태는 단지 예시의 목적을 위한 것이며 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 시사될 것이며 본 출원의 사상 및 영역 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 하는 것으로 이해해야 한다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 서열 수탁 번호는 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 개시내용은 하기 실시예를 참조하여 보다 완전하게 이해될 것이다. 하지만, 이들은 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 명세서에 기술된 실시예 및 실시형태는 단지 예시를 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 시사될 것이며 본 출원의 사상 및 영역, 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 하는 것으로 이해해야 한다.
실시예 1: 이전에 치료된, 국소 진행된 절제 가능하지 않은 또는 전이성인 HER2+ 위 또는 위식도접합부 선암종(GEC)을 갖는 대상체에서의 트라스투주맙, 탁산 및 VEGFR-2 길항제와 병용한 투카티닙의 2/3상 연구.
연구 목적
본 연구의　2상 부분은 투카티닙, 트라스투주맙 및 라무시루맙과 병용하여 투여될 때 파클리탁셀의 권장 용량을 결정할 것이고, 트라스투주맙, 라무시루맙 및 파클리탁셀과 병용하는 투카티닙의 안전성 및 내약성을 평가하며, 국소 진행된 절제 가능하지 않은 또는 전이성인 질환 상황에서 HER2-표적 항체에 의한 사전 치료를 받은 적이 있는 국소 진행된 절제 가능하지 않은 또는 전이성인 HER2+ GEC를 갖는 대상체에서의 요법의 활성 및 약물동태학(PK)을 평가한다. 연구에 대한 구체적 목적 및 대응하는 종점을 아래에 요약한다(표 1).
Figure pct00016
Figure pct00017
3상 부분은 라무시루맙 및 파클리탁셀과 병용하는 위약에 대한 투카티닙 및 트라스투주맙의 효능, 안전성, 환자-자가 측정(patient-reported outcome: PRO) 및 건강 관리 자원 활용(health care resource utilization: HCRU)을 비교할 것이다. 또한 라무시루맙 및 파클리탁셀과 병용되는 투카티닙의 활성을 평가할 것이다. 연구를 위한 구체적 목적 및 대응하는 종점을 아래에 요약한다(표 2).
Figure pct00018
Figure pct00019
계획한 대상체의 수
2상: 대략 66명의 대상체를 등록하고, 치료할 것이다.
3상: 대략 500명의 대상체를 3개의 아암(arm)에 무작위화할 것이다.
연구 계획
연구 설계의 요약
이는 HER2 표적 항체에 의한 사전 치료를 받은 적이 있고, 진행된 질환 상황에서 1회의 사전 계통의 요법을 받은 적이 있는 국소-진행된 절제 가능하지 않은 또는 전이성인 HER2+ GEC를 갖는 대상체에서의 국제, 다기관 2/3상 연구이다.
연구는 다음의 파트들로 구성한다:
개방-표지 2상 부분:
파클리탁셀 용량 최적화 단계: 이런 단일-아암 단계는 투카티닙, 트라스투주맙 및 라무시루맙과 병용될 때 파클리탁셀의 권장 용량을 결정할 것이다
용량 확장 단계: 일단 권장된 파클리탁셀 용량을 결정한다면, 이런 2-코호트 단계를 각 코호트에서의 대략 총 30명의 평가 가능한 대상체에서 요법의 안전성 및 활성을 추가로 평가하기 위해 대상체를 등록할 것이다.
무작위, 이중맹검, 위약-통제 3상 부분은 효능을 비교하고, 라무시루맙 및 파클리탁셀과 병용하여, 위약에 대한 투카티닙 및 트라스투주맙의 안전성을 평가하며, 라무시루맙 및 파클리탁셀과 병용된 투카티닙의 효능 및 안전성을 평가할 것이다.
투카티닙(또는 위약), 라무시루맙 및 파클리탁셀의 용량 감소를 허용할 것이다. 트라스투주맙(또는 위약)의 용량 감소는 허용되지 않을 것이며; 트라스투주맙이 AE에 대해 유지된 후에 재시작될 수 없다면, 이를 중단하여야 한다. 임의의 연구 약물을 중단하는 경우, 대상체는 남아있는 제제에 의한 연구 치료를 계속해서 받을 수 있다. 허용 가능하지 않은 독성, 질환 진행, 동의의 철회, 사망 또는 연구 종료까지 연구 치료(신규한 항암 치료의 개시 없이, 임의의 4가지 연구 약물의 투여로서 정의됨)를 계속할 것이다. RECIST 버전 1.1을 이용하여 질환 반응 및 진행을 평가할 것이다.
연구 치료 동안에, 용량 유지 또는 중단과 관계없이, 처음 36주 동안 6주마다, 이후에 9주마다 방사선학적 질환 평가를 행할 것이다(도 1). RECIST 버전 1.1에 따라 방사선학적 진행의 명백한 증거가 나타날 때까지 치료를 계속하기 위해 모든 노력을 기울어야 한다. 질환 치료가 질환 진행의 문서화 전에 중단된다면, 진행 발생, 동의 철회 또는 연구 종료까지 적어도 9주마다 방사선학적 평가를 수행할 것이다. 질환 진행의 발생 후에, 대상체는 사망, 동의 철회 또는 연구 종료까지 12주마다 생존 동안에 따르는 것을 계속할 것이다.
2상 - 안전성 도입
2상
파클리탁셀 용량 최적화 단계
연구의 파클리탁셀 용량 최적화 단계에서, 초기 파클리탁셀 용량은, 투카티닙 300㎎ 경구(PO) 1일 2회(BID), 트라스투주맙(주기 1 제1일에 6㎎/㎏ IV 로딩 용량, 주기 1 제15일 및 이후 각 주기의 제1일 및 제15일에 4㎎/㎏ IV) 및 라무시루맙(제1일 및 제15일에 8㎎/㎏ IV)과 병용하여 각 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 60㎎/㎡ 정맥내(IV)일 것이다.
6명의 대상체를 초기에 등록하고, 파클리탁셀 60㎎/㎡로 치료할 것이다(도 2). 대상체는 선별 시 행한 ctDNA의 혈액-기반 NGS 분석에 따라 또는 가장 최근의 전신 요법 계통에 대한 진행 후에 얻은 조직 생검의 IHC/ISH 분석에 따라 중앙에서 확인된 HER2+ 질환을 가질 수 있다. 일단 DLT에 대해 6명의 대상체를 평가 가능하다면, 등록을 중단하고, 안전성 모니터링 위원회(Safety Monitoring Committee: SMC)는 안전성 및 PK의 평가에 착수할 것이다. 필요하다면, DLT에 대해 평가 가능하지 않은 대상체를 대신하기 위해 추가 대상체를 등록할 것이다. 60㎎/㎡를 받는 6명의 대상체에서 2 초과의 DLT가 관찰된다면, 요법의 평가를 중단하거나, SMC는 대안의 용량 수준/스케줄을 권장할 수 있다. 2 이하의 DLT가 관찰된다면, 파클리탁셀 용량을 80㎎/㎡까지 상승시키고, 추가 6명의 대상체에서 평가할 것이다. 80㎎/㎡ 용량 수준에서 2 초과의 DLT가 관찰된다면, 60㎎/㎡ 파클리탁셀 용량을 권장 용량으로 선언할 것이고, 용량 확장 단계에서 요법의 평가를 계속할 것이다. 다르게는, 80㎎/㎡이 권장 용량이 될 것이다. SMC는 또한 필요한 경우 임의의 용량 수준에서 추가 대상체의 포함 또는 대안의 용량 수준/스케줄의 평가를 권장할 수 있다. SMC는 DLT에 특정 중점을 두고, AE, 사망, 다른 심각한 이상사례(SAE), 용량 변형 및 연구실 이상에 대해 대상체를 계속해서 모니터링할 것이다.
용량 확장 단계
파클리탁셀 용량 최적화 단계 후에, 추가 대상체를 등록하기 위해 두 코호트를 개방할 것이다. 코호트 2A는 선별 시 중앙 연구실에서 수행한 ctDNA의 혈액-기반 NGS 분석에서 HER2 증폭에 의해 결정된 바와 같이 HER2+ 질환을 갖는 대상체를 등록할 것이다. 탐색적 코호트 2B는 혈액 기반 NGS 분석에서 HER2 증폭을 나타내지 않지만, 가장 최신의 전신 요법 계통에 대한 진행 후 얻은 생검에서 면역조직화학(IHC) 및 현장 혼성화(in situ hybridization: ISH)에 대한 FDA 승인의 패키지 삽입물에 따라 중앙에서 확인된 HER2 과발현/증폭을 나타낸 질환을 갖는 대상체를 등록할 것이다.
HER2 양성 평가된 (조직 생검의 혈액-기반 NGS 분석 또는 IHC/ISH 분석)의 각 유형에 대해, 용량 최적화 단계 또는 용량 확장 단계 중 하나에서 권장 용량으로 치료된 대략 30명의 응답-평가 가능한 대상체를 등록할 것이다. 결과적으로, 연구 요법의 안전성을 추가로 평가하고 항-종양 활성의 초기 평가에 착수하기 위해, 대략 24 내지 30명의 응답-평가 가능한 대상체를 용량 확장 단계 동안 각 코호트에 등록할 것이다. 반응에 대해 평가 가능하지 않은 대상체를 교체할 것이다.
SMC는 2개의 코호트에서 2상의 나머지 전체적으로 연구 요법의 안전성을 평가할 것이다. 이 집단에서 투카티닙 및 ONT-993의 PK를 평가하기 위해 (유문의 유지 없이) 사전 위절제수술의 병력을 갖는 적어도 6명의 대상체를 코호트에 등록하고; 위절제수술을 갖는 대상체에서 투카티닙의 PK에 따라 대안의 용량 수준/스케줄을 탐색할 것이다.
코호트 2A 또는 용량 최적화 단계 중 하나로부터의 혈액 기반 NGS 분석에 따라 HER2+ 질환을 갖는 30명의 대상체가 권장 파클리탁셀 용량으로 치료되었을 때 공식적 효능 분석에 착수할 것이고, 반응에 대해 평가 가능하며, 적어도 6주 동안 따랐다. 연구자 평가에 따라 RECIST v1.1에 따른 ORR이 36% 이상이라면, 안전하고 용인 가능한지를 고려하여, SMC는 혈액-기반 NGS 분석에서 HER2 증폭을 갖는 대상체에서 요법의 3상 평가가 개시되는 것을 권장할 수 있다. 3상의 개시 후에 코호트 2B에서의 등록을 계속할 수 있다.
3상
혈액-기반 NGS 분석에서 HER2 증폭을 갖는 대략 500명의 대상체를 아암 3A(투카티닙, 트라스투주맙, 라무시루맙 및 파클리탁셀; 235명의 대상체), 아암 3B(투카티닙 위약, 트라스투주맙 위약, 라무시루맙 및 파클리탁셀; 235명의 대상체) 또는 아암 3C(투카티닙, 트라스투주맙 위약, 라무시루맙, 및 파클리탁셀; 30명의 대상체) 중 하나에 대해 대략 8:8:1의 비로 무작위화할 것이다(오류! 참조 소스를 찾을 수 없음.). 치료 표준인 라무시루맙 플러스 파클리탁셀에 투카티닙 플러스 트라스투주맙을 더한 것의 이점을 입증하기 위해 아암　3A 및 3B에서의 효능을 공식적으로 비교할 것이다. 아암 3C에서의 효능을 별개로 분석할 것이다. 지역별(아시아 대 전세계의 나머지), 국소 진행된 절제 가능하지 않은 또는 전이성인 질환(6개월 미만 대 6개월 이상)에 대한 1선 요법에 대해 진행까지의 시간 및 사전 위절제수술의 병력(있음 대 없음)에 따라 무작위화를 층화할 것이다. 아암 3B에 대해 무작위화한 대상체는 투카티닙 위약 및 트라스투주맙 위약을 받을 것이고; 아암 3C에 대해 무작위화한 대상체는 트라스투주맙 위약을 받을 것이다. 대상체, 연구자 및 직원 및 스폰서 연구팀은 연구 아암 배정에 맹검일 것이다. 3상을 위해 선별하지만 혈액-기반 NGS 분석에 따라 HER2-음성인 것으로 발견된 대상체는, 여전히 등록 중이면서 대상체가 가장 최근의 요법 계통에 대한 진행 후에 얻은 생검 분석에 따라 HER2-양성 질환을 갖는 경우에는, 2상의 코호트 2B에 등록할 수 있다.
연구의 3상 부분에서, 독립적 데이터 모니터링 위원회(IDMC)는 관련 합계 안전성 데이터를 주기적으로 검토할 것이고, 스폰서에게 연구 수행에 대해 권장할 것이다. 또한 스폰서는 연구 내내 지속적으로 안전성을 모니터링할 것이다.
대상체를 처리군에 배정하는 방법
2상
사전동의서 및 선별 평가 후에, 적격 대상체를 파클리탁셀 용량 최적화 단계 동안 현재 등록 중인 파클리탁셀 용량 수준에 배정할 것이다. 일단 파클리탁셀 권장 용량이 확립되면, 대상체를 혈액-기반 NGS 분석 결과에 기반하여 코호트 2A 또는 코호트　2B 중 하나에 배정하거나, 전자가 음성인 경우, 종양 생검의 IHC/ISH 분석을 가장 최근의 전신 요법 계통에 대한 진행 후에 얻었다.
3상
사전 동의 및 선별 평가 후에, 적격 대상체를 대략 8:8:1 비로 아암 3A, 3B 및 3C에 무작위로 배정할 것이다. 고유 대상체 무작위화 수를 배정하지만 실제 치료 배정을 명시하지 않는 시스템을 이용하여 중앙에서 무작위화를 수행할 것이다. 무작위화 절차를 연구 매뉴얼에서 상세히 설명한다.
Figure pct00020
무작위화는 하기에 의해 층화될 것이다:
Figure pct00021
포함 지역: 아시아 대 전세계의 나머지
Figure pct00022
국소 진행된 절제 가능하지 않거나 또는 전이성인 질환에 대한 1선 요법에 대해 진행까지의 시간: 6개월 미만 대 6개월 이상
Figure pct00023
사전 위절제수술의 병력: 있음 대 없음
맹검 대 비맹검
3상 부분에서 연구의 맹검을 유지하는 것은 연구 목적을 달성하는 데 중요하다. 개개 대상체의 치료 배정을 비맹검으로 하는 것은 다음의 상황 중 하나를 적용 가능할 때에만 일어날 수 있다:
연구 종료 시, 스폰서는 연구 치료 배정을 연구자에게 제공할 것이다.
연구 종료 전 대상체 치료 배정의 비맹검은 치료 배정의 지식이 대상체의 임상 관리에 관한 결정에 영향을 미치는 응급 상황으로 제한되어야 한다. 이러한 응급 상황의 사건에서, 연구자가 대상체의 치료 배정에 직접 접근하는 것을 가능하게 하기 위해 제3자 조직화에 의해 수행된 공식적 비맹검 절차에 따를 것이다(연구 매뉴얼 참조). 연구 치료 배정에 대한 정보는 치료 배정에 비맹검일 연구 현장 약사를 제외하고, 임상 시험에 관련된 임의의 다른 인원에게 배포되어서는 안 된다. 임의의 응급 비맹검의 경우에, 스폰서는 발생 24시간 이내에 통지를 받아야 한다.
비맹검 절차에 관한 상세한 설명을 연구 매뉴얼에 기재한다.
안전성 모니터링에 대한 비맹검
3상 부분에서의 안전성 데이터를 IDMC로 모니터링한다. 연구의 진실성을 보장하기 위해 독립적인 데이터 조정 센터(Data Coordinating Center)를 통해 IDMC에 의한 진행 중인 안전성 모니터링 및 유해/유익비 평가를 위한 총 안전성 데이터의 비맹검을 수행할 것이다.
의심되는 예상치 못한 심각한 이상반응은 지역 규제 보고 요건에 따라 비맹검으로 할 것이다. 스폰서 약물 안전성 부서로부터의 사전 특정된 직원은 맹검 연구 약물(투카티닙, 트라스투주맙 또는 위약)과 관련되는 것으로 간주되는 (연구자의 브로셔에 따라) 임의의 예상치 못한 SAE에 대한 연구 의약의 정체를 비맹검으로 할 것이다.
치료
투여되는 치료
연구의 2상 부분에서 대상체는 표준 치료 라무시루맙 및 파클리탁셀과 병용되는 연구 의학 제품 투카티닙 및 트라스투주맙의 병용요법을 투여받을 것이다. 3상에서, 대상체는 투카티닙 및 트라스투주맙(아암 3A), 투카티닙 위약 및 트라스투주맙 위약(아암 3B), 또는 투카티닙 및 트라스투주맙 위약(아암 3C) 중 하나를 투여받을 것이며, 이들 모두 라무시루맙 및 파클리탁셀과 병용된다. 연구 치료는 매일 투카티닙(또는 위약), 제1일 및 제15일에 트라스투주맙(또는 위약) 및 라무시루맙, 및 제1일, 제8일 및 제15일에 파클리탁셀과 함께, 28일 주기로 제공할 것이다(표 3). 주기 1 PK 평가를 받는 2상의 대상체에서, 제1 투카티닙 용량을 제1일 저녁에 제공할 것이다. 본 연구에서, 대상체들이 임의의 연구 약물(투카티닙/위약, 트라스투주맙/위약, 라무시루맙 및/또는 파클리탁셀)을 투여받는 중이라면, 대상체는 연구 치료 중인 것으로 간주한다. 주기는 파클리탁셀 투여에 의해 정해지며, 새로운 주기는 파클리탁셀의 제1일 주입을 투여할 때마다 시작된다. 파클리탁셀이 중단되는 경우, 주기는 파클리탁셀의 마지막 제1일 투여로부터 28일마다 일어나는 것으로 정의할 것이다.
2상에서, 투카티닙과 파클리탁세리 PK를 둘 다 투여할 때 투카티닙은 주기 1 제8일 및 주기 2 제1일에 파클리탁셀 주입의 개시와 거의 동시에 투약되어야 한다. IV 연구 약물의 투여 순서는 기관의 표준 치료에 따라 파클리탁셀이 먼저이고, 그 다음이, 트라스투주맙 및 라무시루맙이다.
Figure pct00024
연구 제품, 용량 및 투여 방식
투카티닙
투카티닙, 이 프로토콜 하의 연구 제제는 HER2를 선택적으로 저해하고, 관련 키나제 EGFR에 대해 제한된 활성을 나타내는 키나제 저해제이다.
2상에서, 스폰서는 투카티닙을 개방-표지 방식으로 공급할 것이다. 3상에서, 투카티닙 또는 투카티닙 위약에 대한 치료 배정은 이중 맹검일 것이다.
투카티닙의 제조, 투여 및 보관을 기재하는 상세한 정보는 약국 지침에 있다.
설명
150㎎ 투약 강도에서 코팅된 황색 타원형 정제와 50㎎ 투약 강도로 코팅된 황색 둥글고 볼록한 정제 둘 다로서 투카티닙 약물 제품을 공급한다. 정제를 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체에서 투카티닙의 약물 제품 중간 비결정성 분산물로부터 제조하고, 이어서, 이를 약제학적 부형제(미정질 셀룰로스, 염화나트륨, 염화칼륨, 중탄산나트륨, 이산화규소, 크로스포비돈 및 스테아르산마그네슘)와 조합하고, 정제로 압축한다.
용량 및 투여
투카티닙을 다음에 따라 투여할 것이다:
투여 경로: PO. 용량: 투카티닙 300㎎을 주기 1, 제1일로부터 계속해서 PO BID로 투여할 것이다.
투약 스케줄: 연구 치료의 각 일자에 BID. 투카티닙 또는 투카티닙 위약을 동일한 역일에 용량 간에 대략 8 내지 12시간을 두고, 아침에 1회 및 저녁에 1회 복용하여야 한다. 주기 1 제1일 PK 평가를 받는 2상의 대상체에서, 투카티닙은 주기 1 제1일 아침에 투여하지 않을 것이고; 모든 PK 샘플을 수집한 후, 첫 용량은 저녁에 투여할 것이다.
3상에서, 아암 3B의 대상체는 위약 PO BID를 투여받는다.
투카티닙 또는 위약의 용량 변형을 본 명세서에 기재한다. 각 용량에 필요한 구체적 정제 수에 따라 약사 또는 연구자가 대상체에게 지시할 것이다. 연구 치료 동안의 각 방문 시, 다음의 예정된 방문 전에 취할 용량 수를 위해 적절한 수의 정제를 대상체에 공급할 것이다.
대상체가 투카티닙 또는 위약의 예정된 용량을 누락하고 예정된 투약 시간 이후로 6시간이 경과되었다면, 용량을 즉시 복용하여야 하는 것이 권장된다. 예정된 투약 시간 이후로 6시간 초과로 경과되었다면, 대상체는 누락된 용량을 복용하지 않고 기다리고 다음의 정기적으로 예정된 용량을 복용하여야 한다는 것이 권장된다. 정제는 식품과 함께 또는 식품 없이 복용할 수 있다. 정제를 전체로 삼켜야 하며 으깨거나, 씹거나 또는 액체에 용해시키지 않을 수도 있다. 투약일에, 투카티닙 또는 위약 정제의 개개 단위 용량을 투약 전 최대 6시간 동안 주위 온도에 노출시킬 수 있다.
연구 개시 전에 약사에게 완전한 투약 지침을 제공할 것이다. 또한 대상체를 연구하기 위해 완전한 지침을 제공할 것이고, 용량 사이의 최소 시간, 식사에 관한 투약, 및 누락된 용량에 대한 지침을 포함할 것이다. 시험 연구 약물 투약 지침에 대한 대상체 순응도를 대상체 일지 또는 알약 수 및 연구 약물 책무성(accountability)으로 평가할 것이다.
트라스투주맙 또는 트라스투주맙 위약
설명
트라스투주맙은 HER2의 세포외 도메인에 결합하는 인간화된 면역글로불린 G1 (IgG1) 카파 mAb이며; 이는 HER2 단백질을 과발현시키는 세포 증식을 저해함으로써 항체-의존적 세포의 세포독성을 매개한다. 트라스투주맙은, 전이성 질환에 대해 한 가지 이상의 화학요법을 받은 적이 있는 환자에서 HER2-과발현 유방암 치료를 위한 단일 제제로서 HER2 과발현 mBC의 일선 치료를 위한 파클리탁셀과 병용하고, 전이성 질환에 대한 사전 치료를 받은 적이 없는 HER2-과발현 전이성 GEC를 갖는 환자 치료를 위해 시스플라틴 및 카페시타빈 또는 5-플루오로유라실과 병용하여, HER2-과발현 결절 양성 또는 결절 음성 유방암의 보조제 치료용으로 지시된다.
조달 방법
트라스투주맙은 상업적으로 입수 가능하다. 2상에서, 공급원에 관한 상세한 설명은 임상시험 동의서와 같은 다른 문서에 약술된 바와 같이 현장 및/또는 지역에 따라 다를 수 있다.
3상에서, 트라스투주맙 또는 트라스투주맙 위약에 대한 치료 배정은 이중맹검일 것이며, 공급될 것이다.
용량 및 투여
28-일 주기마다 제1일 및 제15일에 트라스투주맙을 투여할 것이다. 6㎎/㎏ IV의 로딩 용량을 주기 1 제1일에 투여한 후에, 각 후속 용량으로 4㎎/㎏를 투여할 것이다. 트라스투주맙 위약을 3상의 아암 3B 및 3C에서 사용할 것이다. 의학적 모니터에 의한 토론 후에, 28일의 파클리탁셀의 제1일 및 제15일까지 투여를 재동기화하기 위해 트라스투주맙을 1주 1회 2㎎/㎏ IV로 주 단위로 제공할 수 있다. 트라스투주맙의 투약이 4주 초과 동안 유지되고 의학적 모니터가 트라스투주맙 재시작에 동의한 경우, 6㎎/㎏의 IV 로딩 용량을 승인 투약 지침에 따라 제공하여야 한다. 트라스투주맙 주입 속도는 기관의 가이드라인에 따를 것이다.
맹검을 유지하기 위해, 트라스투주맙 위약을 받도록 배정한 대상체는 투라스투주맙을 함유하지 않는 IV 주입을 투여받을 것이다. 추가적인 지침에 대해 약사 매뉴얼을 참조한다.
라무시루맙
설명
라무시루맙(CYRAMZA®)은 유전자 조작된 포유류 NS0 세포에서 생성된, 분자량 근사치가 147kDa인 재조합 인간 IgG1 mAb이다. 이는 VEGFR2에 특이적으로 결합하고 VEGFR 리간드, VEGF-A, VEGF-C 및 VEGF-D의 결합을 차단하는 VEGFR2 길항제이다. 그 결과, 라무시루맙은 VEGFR2의 리간드 자극 활성화를 저해하고, 이에 의해 리간드 유도 증식, 및 인간 내피세포의 이동을 저해한다. 단일 제제로서 또는 파클리탁셀과 병용하여 플루오로피리미딘- 또는 백금 함유 화학요법 시 또는 이들 후의 질환 진행과 함께 진행된 또는 전이성 GEC를 갖는 대상체의 치료가 지시된다. 또한 FOLFIRI와 병용하여 이전에 치료된 mCRC를 갖는 대상체에서, 그리고 이전에 치료된 간세포 암종을 갖는 대상체에서, 도세탁셀과 병용한 이전에-치료된 전이성 비소세포 폐암을 갖는 대상체에 대해 지시된다.
조달 방법
라무시루맙은 상업적으로 입수 가능하며, 이의 공급원에 관한 상세한 설명은 임상시험 동의와 같은 다른 문서에 약술된 바와 같이 현장 및/또는 지역에 따라 다를 수 있다.
용량 및 투여
라무시루맙 8㎎/㎏은 각 28일 주기의 제1일 및 제15일에 투여할 것이다. 라무시루맙을 연구자의 지시 하에, 기관 가이드라인에 따라 IV 투여할 것이다. 라무시루맙은 IV 주입 단독에 대한 것이다. IV 푸쉬 또는 볼루스로서 투여하지 않는다.
라무시루맙와 관련된 IRR이 관찰되었다. 라무시루맙에 의한 IRR의 위험을 감소시키기 위해, 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같이 예비 투약(premedication)/투약 후 치료(postmedication)를 받을 것이다.
파클리탁셀
설명
파클리탁셀은 튜불린 이량체로부터의 미세소관의 조립을 촉진시키고 해중합을 방지함으로써 미세소관을 안정화시키는 미세소관 저해제이다. 이런 안정성은 필수 휴지기 및 유사분열 세포 기능에 필수적인 미세소관 네트워크의 정상 동적 재구조화(reorganization)를 저해한다. 또한, 파클리탁셀은 세포 주기 내내 미세소관의 비정상적 어레이 또는 다발 및 유사분열 동안 미세소관의 여러 성상체를 유도한다.
조달 방법
파클리탁셀은 상업적으로 입수 가능하며 파클리탁셀의 공급원에 관한 상세한 설명은 임상 시험 평가과 같은 다른 문서에 약술된 바와 같이 현장 및/또는 지역에 따라 다를 수 있다.
용량 및 투여
파클리탁셀을 각 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여할 것이다. 파클리탁셀은 연구자의 지시 하에, 기관 가이드라인에 따라 IV 투여할 것이다. 2상 용량 최적화 단계에서 평가할 초기 파클리탁셀 용량은 60㎎/㎡이고; 80㎎/㎡ 용량 수준을 탐구할 수 있다. 추가적인 용량 수준/스케줄을 SMC에 의해 권장되는 바와 같이 평가할 수 있다. 3상에서, 파클리탁셀은 아암 3A 및 3C의 2상에서 확인된 권장 용량으로, 아암 3B의 80㎎/㎡으로 투여할 것이다.
폴리옥실　35 피마자유를 함유하는 생성물(예를 들어, 주사 농축물용의 사이클로스포린, 주사 농축물용의 테니포사이드)에 대해 중증의 과민 반응 병력을 갖는 대상체를 파클리탁셀로 치료해서는 안 된다.
파클리탁셀과 관련된 주사 현장 및 과민 반응은 통상적이다. 이들 반응 위험을 감소시키기 위해, 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 예비 투약을 받을 것이다. 혈관외유출 가능성을 고려하여, 약물 투여 동안 가능한 침윤에 대해 주입 현장을 밀접하게 모니터링하는 것이 권장된다. 파클리탁셀 주입 동안 활력 징후를 모니터링하여야 한다.
임상적으로 표시되는 바와 같은 병행 G-CSF의 개시.
표 4는 파클리탁셀을 투여하기 전에 충족되어야 하는 AE 및 연구실 시험 이상에 관한 조건을 요약한다. 계획된 주기의 제1일에 조건이 충족되지 않는다면, 조건이 충족될 때까지 파클리탁셀 주입을 지연시켜야 한다. 계획된 제8일 또는 제15일에 조건이 충족되지 않는다면, 파클리탁셀 주입은 건너뛰어야 한다.
Figure pct00025
용량 변형
AE에 반응한 용량 변형 권고(용량 유지, 용량 감소 또는 약물의 중단)를 투카티닙/위약에 대해, 트라스투주맙/위약에 대해, 라무시루맙에 대해, 그리고 파클리탁셀에 대해 기재한다. 대상체 안전성의 최고의 관심으로 여겨지는 경우에 연구자는 다음의 부문에 기재한 것이 아닌 이유에 대해 용량 감소 또는 치료 중단/중지시킬 수 있다. 가능한 경우 언제든지, 이들 결정은 연구 의학 모니터링에 의해 처음 논의하여야 한다.
연구자는 투카티닙/위약, 트라스투주맙/위약, 라무시루맙 및 파클리탁셀에 대한 관계에 대해 모든 AE 및 임상적으로 유의미한 연구실 이상을 평가해야 한다. AE는 임의의 단일 연구 약물, 연구 약물의 임의의 조합물과 관련되거나 또는 이들 중 어느 것과도 관련되지 않는 것으로 간주될 수 있다. 관계가 불명확한 경우에, 연구 약물(들)이 유지 및/또는 변형되어야 하는지를 결정하기 위해 연구 의학 모니터에 관해 논의해야 한다.
각 주기의 시작은 파클리탁셀의 제1일 주입의 투여에 의해 정해진다. 파클리탁셀 주기 지연 동안에, 라무시루맙 및 트라스투주맙 투여는 계획한 대로 계속하여야 한다. 새로운 파클리탁셀 주기가 시작될 때, 라무시루맙은 앞 주에 투여된 경우조차, 제1일에 투여하여야 한다. 트라스투주맙 4㎎/㎏이 앞 주에 투여된 경우, 트라스투주맙은 제1일에 투여되어서는 안되며; 대신에, 지연된 파클리탁셀 주기에 트라스투주맙을 동기화시키기 위해, 제8일에 트라스투주맙 2㎎/㎏를 제공한 후에, 제15일에 트라스투주맙 4㎎/㎏를 제공하여야 한다. 파클리탁셀이 주기의 제8일 또는 제15일에 투여할 수 없다면, 해당 일자는 건너뛰고, 라무시루맙 및 트라스투주맙을 예정한 대로 투여하고, 파클리탁셀 스케줄은 바꾸지 않고 계속한다. 파클리탁셀을 중단한다면, 용량 유지 또는 지연과 상관없이, 마지막 파클리탁셀 제1일로부터 시작해서 28일 주기를 이용하여 프로토콜-지정 방문을 진행할 것이다.
독성에 대한 용량 유지는 대체되지 않을 것이다. 일단 감소되면, 연구 약물의 용량을 재상승되지 않아야 한다. 4주 초과의 지연을 필요로 하는 임의의 연구 약물은, 연구 의학 모니터에 의해 더 긴 지연이 승인되지 않는 경우에, 중단되어야 한다. 하나 이상의 연구 약물이 중단된다면, 연구 치료는 남아있는 연구 약물을 계속할 수 있다.
투카티닙/위약 용량 변화
투카티닙/위약의 최대 3회 용량 감소가 허용된다(표　5). 150㎎ BID 미만까지 용량 감소를 필요로 하는 대상체는 투카티닙/위약에 의한 치료를 중단하여야 한다. 표 5에 기재된 것보다 더 긴 간격의 용량 감소는 의학적 모니터에 의한 승인에 의해 연구자의 재량으로 이루어질 수 있지만, 150㎎ BID 미만까지의 용량 감소는 허용되지 않는다.
Figure pct00026
투카티닙/위약에 대한 일반 용량 변형 가이드라인을 표 6 및 표 7에 제공한다. 문서화된 질베르병을 갖는 대상체에 대해, LFT 이상에 대한 용량 변형에 관한 안내를 위해 의학적 모니터와 접촉한다.
Figure pct00027
Figure pct00028
트라스투주맙/위약 용량 변형
3등급 이상의 트라스투주맙-관련 AE의 경우에, AE가 1등급 이하 또는 치료전 수준으로 해결될 때까지 트라스투주맙을 유지하고, 적절한 경우 적용 가능한 의학적 요법을 개시하거나 강화한다. 트라스투주맙을 동일한 용량에서 재개하고; 트라스투주맙/위약 용량은 감소되지 않을 수도 있다. 트라스투주맙의 투약이 4주 초과 동안 유지되고 의학적 모니터가 트라스투주맙을 재시작하는 데 동의하였다면, 6㎎/㎏의 IV 로딩 용량은 승인된 투약 지침에 따라 주어져야 한다.
본 명세서에서 좌심실 기능장애 및 심근증, IRR에 대한, 그리고 과민반응에 대한 트라스투주맙 용량 변화 가이드라인.
좌심실 기능부전 및 심근증
트라스투주맙은 좌심실 심장 기능부전, 부정맥, 고혈압, 심부전 장애, 심근병증 및 심장 사망을 야기할 수 있다. 트라스투주맙은 또한 LVEF에서 무증상 감소를 야기할 수 있다.
연구 약물에 대한 관계와 상관없이 좌심실 기능에 대한 트라스투주맙/위약 용량 변형 가이드라인을 표 8에 제공한다.
Figure pct00029
주입-관련 반응
트라스투주맙 투여 후 일어나는 IRR의 증상은 발열 및 오한을 포함하고, 때때로, 구역, 구토, 통증(일부 경우에, 종양 부위), 두통, 현기증, 호흡장애, 저혈압, 발진 및 무력증을 포함한다. 중증의 경우에, 증상은 보통 초기 주입 동안 또는 직후에 보고된, 기관지경련, 아나필락시스, 혈관성부종, 저산소증 및 중증의 저혈압을 포함하였다. 그러나, 발병 및 임상 경과는 가변적이며, 점진적 악화, 초기 개선 후 임상 악화 또는 급속한 임상 악화와 함께 주입 후 사건을 포함한다. 치명적 사건의 경우, IRR 후 몇 시간 내지 며칠 이내에 사망하였다.
호흡장애 또는 임상적으로 유의미한 저혈압을 경험하는 모든 대상체에서 트라스투주맙 주입을 중단하고, 지지요법(에피네프린, 코르티코스테로이드, 다이펜하이드라민, 기관지 확장제 및 산소를 포함할 수 있음)을 투여한다. 징후 및 증상의 완전한 해결까지 대상체를 평가하고 주의 깊게 모니터링하여야 한다. 후속 주입에서, 항히스타민 및/또는 코르티코스테로이드를 대상체에게 사전에 투약한다.
3 내지 4 등급 IRR을 갖는 대상체에서 트라스투주맙을 중단한다.
과민 반응
알레르기/과민반응은 알레르겐에 대한 노출로부터의 유해한 국소 또는 일반적 반응을 특징으로 한다(NCI CTCAE 버전 5.0). 본 연구의 목적을 위해, 알레르기/과민반응은 트라스투주맙의 주입 후 24시간 초과에 일어나는 것으로 정의되는 IRR과 차별화된다. 알레르기/과민반응은 IRR, 즉, 발열, 떨림(rigor), 홍조(flushing), 소양감, 다양한 유형의 발진, 두드러기, 호흡곤란, 구역, 구토, 요통 또는 복통, 및/또는 저혈압을 포함하는 징후 또는 증상의 조합과 동일한 방식으로 나타날 수 있다.
아나필락시스는 중증의, 생명을 위협하는, 일반화 또는 전신성 알레르기/과민 반응이다. 아나필락시스는 과민 면역 반응을 야기하는, 비만세포로부터의 히스타민 및 히스타민-유사 물질의 방출로부터 초래되는 급성 염증 반응을 특징으로 한다. 임상적으로, 이는 호흡 곤란, 어지럼증, 저혈압, 청색증, 및 의식 상실을 제시하며, 사망으로 이어질 수 있다(Rosello 2017).
아나필락시스가 일어난다면, 트라스투주맙의 투여는 즉시 및 영구적으로 중단되어야 한다.
라무시루맙 용량 변형
라무시루맙의 최대 2회 용량 감소가 허용될 것이다(표 9). 5㎎/㎏까지 용량 감소를 필요로 하는 대상체는 라무시루맙에 의한 치료를 중단하여야 한다.
Figure pct00030
라무시루맙에 대한 일반적 용량 변화 가이드라인을 표 10에 제공한다. 라무시루맙은 임의의 수술 전에 28일 동안 유지되어야 하고, 수술 후 28일 이후에 재개되어야 하며, 일단 상처가 완전히 치유되면, 의학적 모니터에 의한 중단에 따른다.
본 명세서에서 고혈압, IRR, 단백뇨 및 신증후군, 손상된 상처 치유를 위한, 그리고 가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)에 대한 라무시루맙 용량 변화 가이드라인.
Figure pct00031
고혈압
라무시루맙에 의한 치료를 개시하기 전 고혈압을 통제한다. 치료 동안 표시된 대로 2주 이상마다 빈번하게 혈압을 모니터링한다. 의학적으로 통제될 때까지 중증의 고혈압에 대해 라무시루맙을 보류한다.
항고혈압 요법으로 통제될 수 없거나 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌증을 갖는 대상체에서 의학적으로 유의미한 고혈압에 대해 라무시루맙을 영구적으로 중단시킨다.
포함-관련 반응
라무시루맙 투여 후 생기는 IRR의 증상은 떨림/진전, 요통/경련, 흉통 및/또는 조임, 오한, 홍조, 호흡곤란, 천명, 저산소증 및 이상 감각을 포함하였다. 중증의 경우에, 증상은 기관지 경련, 심실상빈맥 및 저혈압을 포함하였다.
각 라무시루맙 주입 전에 예비 투약한다. 이용 가능한 소생 장비를 이용하는 상황에서 IRR의 징후 및 증상에 대해 주입 동안 대상체를 모니터링한다.
1 내지 2 등급 IRR에 대해 주입 속도를 50%만큼 감소시킨다. 3 내지 4등급 IRR에 대해 라무시루맙을 영구적으로 중단시킨다.
단백뇨 및 신증후군
소변 시험지검사 및/또는 소변 단백질 크레아티닌 비에 의해 단백뇨를 모니터링한다. 소변 시험지검사의 결과가 2+ 이상이라면, 단백질 측정을 위해 24시간 소변 수집을 수행한다. 24시간에 걸쳐 2 그램 이상인 소변 단백질 수준에 대해 라무시루맙을 보류한다. 일단 소변 단백질 수준이 24시간에 걸쳐 2그램 미만까지 회복된다면, 라미시루맙을 감소된 용량에서 다시 시작한다. 24시간에 걸쳐 3그램 초과의 소변 단백질 수준에 대해 또는 신증후군 상황에서 라무시루맙을 영구적으로 중단한다.
손상된 상처 치유
수술 전 28일 동안 라무시루맙을 보류한다. 의학적 모니터에 의한 논의 후에, 상처가 완전히 치유될 때까지 주요 수술 절차 후 적어도 28일 동안 라무시루맙을 투여하지 않는다. 의학적 개입을 필요로 하는 상처 치유 합병증이 발생하는 대상체에서 라무시루맙을 중단한다.
가역적 후백질 뇌병증 증후군
RPLS의 사건에서, 자기 공명 영상화(MRI)로 RPLS의 진단을 확인하고, 라무시루맙을 영구적으로 중단한다.
파클리탁셀 용량 변형
파클리탁셀 용량은 10㎎/㎡의 증분만큼 감소될 수 있지만(즉, 처음에 80㎎/㎡를 투여받는 대상체에 대해 70㎎/㎡로 감소, 이어서, 60㎎/㎡로 감소); 그러나, 60㎎/㎡ 미만으로 용량 감소를 필요로 하는 대상체는 파클리탁셀에 의한 치료를 중단하여야 한다. 주기의 개시 시 용량 감소를 실행하였다(제8일 또는 제15일은 아님).
표 11 및 표 12에 파클리탁셀에 대한 일반적 용량 변화 가이드라인을 제공한다.
본 명세서의 간독성 및 과민정에 대한 파클리탁셀 변형 가이드라인.
Figure pct00032
Figure pct00033
간독성
연구 약물에 대한 관계와 상관없이 LFT 이상의 경우에 파클리탁셀의 경우에 파클리탁셀에 대한 용량 변형을 표 13에 요약한다. 질베르병에 기여하는 것으로 여겨지는 정상적인 직접 빌리루빈에 의한 간접 빌리루빈의 상승은 요량 또는 약물 유지의 변화를 필요로 하지 않는다.
Figure pct00034
과민 반응
파클리탁셀 치료 중단은 홍조, 피부 반응, 호흡곤란, 저혈압 또는 빈맥과 같은 과민증의 부수적 증상을 필요로 하지 않는다.
파클리탁셀을 중단하고, 중증 반응 사례의 사건, 예컨대, 치료를 필요로 하는 저혈압, 기관지 확장제를 필요로 하는 호흡곤란, 혈관성부종 또는 일반적인 두드러기에 공격적 증상 요법을 적용하여야 한다.
필요한 예비 투약 및 투약 후 치료
각 파클리탁셀 주입 전 투여되도록 제안되는 예비 투약을 표 14에 제시한다. 파클리탁셀 예비 투약을 표준 기관 실행에 따라 조정할 수 있다.
Figure pct00035
연구자의 재량으로 각 라무시루맙 주입 전에 IV 히스타민-1 수용체 길항제(예를 들어, 다이펜하이드라민 염산염)과 함께 라무시루맙 예비 투약을 제공할 수 있다. 적어도 라무시루맙과 관련될 가능성이 있는 것으로 간주되는 1 또는 2등급 IRR을 경험한 적이 있는 대상체에 대해, 히스타민-1 수용체 길항제, 덱사메타손(또는 등가물), 및 각 라무시루맙 주입 전 아세트아미노펜으로 예비 투약한다.
사전 주입 동안 또는 사전 주입 후에 트라스투주맙과 관련된 호흡곤란 또는 임상적으로 유의미한 저혈압을 경험한 대상체는 후속적 트라스투주맙 주입 전에 항히스타민 및/또는 코르티코스테로이드를 예비 투약하여야 한다.
치료의 지속기간
허용 가능하지 않은 독성, 질환 진행, 동의의 철회, 사망 또는 연구 종료까지 연구 치료를 계속할 것이다. 연구 약물(투카티닙/위약, 트라스투주맙/위약, 라무시루맙, 또는 파클리탁셀)이 중단된다면, 남아있는 연구 약물(들)에 의해 연구 치료를 계속할 수 있다.
RECIST 버전 1.1에 따른 방사선촬영 진행의 뚜렷한 증거 없이, RECIST 버전 1.1에 따른 방사선촬영 진행의 명백한 증거가 나타날 때까지 모든 노력을 계속하여야 한다. 크로스오버는 허용하지 않을 것이다.
연구 평가
선별/기준선 평가
선별/기준선 평가는 연구 기준선 상태를 확립하도록 수행하고, 연구 적격을 결정할 것이다.
대상체 병력은 유의미한 과거 병력의 철저한 검토, 현재의 병태, 사전 악성종양에 대한 임의의 치료 및 사전 치료에 대한 반응, 및 임의의 병행 의약을 포함한다.
선별 및/또는 기준선에서 모든 대상체에 대해 다음의 평가가 필요하다: 신체 검사, 신장, 활력 징후, 체중, ECOG 활동도, 기준선 질환 평가를 위해 콘트라스트/PET-CT/MRI 스캔을 수반하는 CT, 차별성을 갖는 CBC(CBC with differential), 혈청 화학 패널, 응고 패널, 소변검사, ECG, 초음파심도/MUGA, B형 및 C형 간염 선별, 바이오마커 분석을 위한 혈액 샘플, 및 혈청 또는 (임신 가능성이 있는 여성의 경우) 소변 β-hCG 임신 검사.
선별 시 HER2 상태의 평가
무작위화 전에 중앙 연구실에서 수행한 NGS 분석을 이용하여 기준선 HER2 증폭을 확립하기 위해 혈액 샘플을 채혈할 것이다.
가장 최근의 요법 계통 동안/후에 진행 후에 샘플링한 아카이브(archival) 종양 블록(또는 의학적 모니터로 상담 후 새로 절단한 슬라이드), 또는 진행 질환의 일선 요법 전에 수행한 다른 아카이브 생검을 선별 시 수집할 것이다. 절제, 제거, 펀치(피부 병변만) 또는 종양 부위로부터의 중심부 바늘을 통해 얻은 조직 샘플은 치료에 적합하다. 미세한 바늘 흡인, 브러싱, 흉수로부터의 세포 펠릿, 포셉 및 세척 샘플은 허용 가능하지 않다. 종양 조직은 총 및 생존 가능한 종양 내용물에 기반하여 양호한 품질을 가져야 하고; 예를 들어, 샘플은 샘플을 수집하기 위해 사용하는 바늘 게이지 또는 검색 방법과 관계없이, 세포 내용물 및 조직 구조를 보존하는 최소 100개의 종양 세포를 함유해야 한다. 조직 샘플에 관한 상세한 설명에 대해 연구실 매뉴얼을 참조한다.
생검에서 HER2 발현을 조직-기반 NGS를 이용하여, 그리고 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology: ASCO)/미국병리학회(CAP) "HER2 Testing and Clinical Decision Making in Gastroesophageal Adenocarcinoma", 및 IHC 및 ISH에 대한 FDA-승인 검사의 패키지 삽입물의 2016년 가이드라인에 따라 평가할 것이다.
반응/효능 평가
연구 치료에 대한 질환 반응 및 질환 진행의 발생은 연구자 및 BICR이 평가한 바와 같이, RECIST 버전　1.1에 따라 결정할 것이다(3상). (적용 가능한 경우) 방사선 촬영 스캔 및 추가적인 영상화 평가를 프로토콜-명시 시점에 수행할 것이다. 치료 결정이 시기 적절한 방식으로 이루어지는 것을 보장하기 위해 임상 관리 결정은 지역 연구원 평가에 기반할 것이며; 집중화된 검토의 결과는 연구자들이 임상 결정 제조를 위해 이용 가능하지 않을 것이다.
용량 유지 또는 중단과 상관없이 선별 시, 및 처음 36주 동안 6주마다, 이어서, 9주마다 질환 평가를 수행할 것이다. 문서화된 진행성 질환 이외의 이유로 연구 치료를 중단하는 대상체는 RECIST 버전　1.1에 따라 문서화된 진행의 발생, 사망, 동의의 철회 또는 연구 종료까지 적어도 9주마다 계속해서 질환 평가를 받을 것이다.
전이성 또는 국소 진행된 절제 가능하지 않은 질환의 모든 알려진 부위는 질환 및 종양 부담 부위를 문서화하기 위해 선별/기준선에서 방사선촬영 영상화에 의해 평가하여야 한다. 바람직하게는 고품질 나사선(spiral) 콘트라스트 CT 스캔(경구 및/또는 IV 콘트라스트)에 의한 영상화는 흉부, 복부 및 골반을 최소한도로 포함하여야 하고; 적절하다면, PET/CT(고품질 CT 스캔이 포함되는 경우) 및/또는 MRI 스캔을 또한 행할 수 있다. 콘트라스트가 있는 CT 스캔이 금지되는 경우(즉, 콘트라스트 알레르기 또는 손상된 신장 청소율), 복부 및 골반의 MRI 스캔 대신에 흉부의 비-콘트라스트 CT 스캔을 수행할 수 있다. 연구자의 재량으로, 측정 가능한 질환의 추가적인 알려진 부위를 평가하기 위해 다른 적절한 영상화(예를 들어, 뼈 병변에 대한 핵 뼈 스캔 영상화)를 사용하여야 한다. 달리 임상적으로 지시되지 않는 한, 연구 치료 동안에 그리고 추적 기간에 모든 후속 반응 평가에 대해 선별/기준선에서 사용한 동일한 영상화 양상을 사용하여야 한다. 임의의 연구 중인 생검 또는 절차로부터의 병리를 포함하는 임의의 다른 방사선 또는 평가 시험을 표준 치료마다 수행한다면, CRF에서 정보 평가를 수집할 것이다. 3상에서, 회상적 BICR을 위해 모든 영상을 수집할 것이다.
애매한 진행 사건, 예를 들어, 크기가 작고 대상체 안전성에 대해 임박한 위협이 없는 신규 병변(애매한 신규 병변으로서 정의됨)에서, 명백한 방사선학적 진행 또는 임상 진행이 문서화될 때까지 대상체에게 계속해서 모든 노력을 하여야 한다. 명백한 신규 병변의 입증은 질환 진행을 구성한다.
2상에서, 대상체는 다음의 3가지 기준을 충족시키는 경우에 반응에 대해 평가 가능한 것으로 간주될 것이다: (1) 기준선 질환 평가를 가짐, (2) 연구 치료를 받음, 및 (3) 기준선 후 질환 평가를 갖거나 문서화된 질환 진행, 임상 진행, 치료-관련 AE(들) 또는 사망으로 인해 치료를 중단함.
3상에서, 기준선에서 측정 가능한 질환을 갖는 모든 무작위화된 대상체를 반응에 대해 평가 가능한 것으로 간주할 것이다.
CRF 공급원 입증을 위해 대상체의 임상 데이터를 이용 가능하여야 한다. 요청 시 스폰서(또는 이의 피지명자)에 의한 검토를 위해 종양 영상의 사본을 이용 가능하여야 한다. 3상에서, 평가일 후에 합리적으로 가능한 빨리 (예를 들어, 대략 2주 이내에) 회상적 BICR을 위해 모든 영상을 제출하거나 업로드할 것이다. BICR을 위해 종양 영상 연구를 수집하고 제3자 영상화 핵심 연구소에 제출하는 것에 관한 지침은 연구 매뉴얼을 참조한다.
약물동태학 평가
투카티닙, ONT-993, 파클리탁셀 및 파클리탁셀 대사물질 PK 평가를 위한 혈액 샘플을 프로토콜-지정 시점에 수집할 것이다; 오류! 참조 소스를 찾을 수 없음. 2상 및 3상에서 모든 대상체에 대한 PK 및 바이오마커 수집 시점을 명시한다, 오류! 참조 소스를 찾을 수 없음. 파클리탁셀 용량 최적화 단계의 대상체 및 (유문의 유지 없이) 위 절제 수술의 유무와 상관없이 처음 6명의 대상체에 대한 추가 PK 수집 시점을 명시한다.
파클리탁셀 용량 최적화 단계의 모든 대상체 및 위절제수술을 받은 2상 용량 확장기의 처음 6명의 대상체의 모든 대상체에서, 투카티닙 및 ONT-993 농도를 주기 1 제8일 및 주기 2 제1일에 샘플링하고; 파클리탁셀 및 이의 대사물질의 농도를 주기 1 제1일 및 제8일 및 주기 2 제1일에 샘플링할 것이다. 위 절제 수술을 받은 대상체는 코호트　2A 또는 코호트　2B로부터의 대상체일 수 있다.
2상 및 3상의 모든 대상체에서, 투카티닙 또는 위약 투여 전 주기 2 내지 6의 제1일에 투카티닙 트로프 약물 농도를 샘플링할 것이다.
입증된 액체 크로마토그래피(LC)-질량분석법 (MS)/MS 방법을 이용하여 투카티닙, ONT 993, 파클리탁셀, 및 이의 대사물질의 혈장 농도를 결정할 것이다. 표준 비구획 방법을 이용하여 투카티닙, 파클리탁셀 및 이들의 각각의 대사물질의 PK 파라미터를 계산할 것이다. 추정될 PK 파라미터는 AUClast, Cmax, Ctrough, Tmax 및 MRAUC를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
용량 유지 또는 중단과 상관없이 트로프 PK 샘플을 계속해서 예정대로 수집하여야 한다. 용량 유지 또는 중단 동안에 주기 1 및 주기 2 투약 후 샘플을 수집하지 않아야 한다.
PRO 및 HCRU 평가
GEC 증상 및 HRQoL/건강 상태 정보를 평가하기 위해 EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ- OG25 및 EQ-5D-5L 환자-보고 결과 척도를 투여할 것이다. PRO는 3상 부분에서, 주기 1 제1일에 예비투약, 제2 주기마다 제1일에 예비투약(주기 2, 4, 6 등)을 모든 연구 치료의 중단까지, 치료 종료(EOT) 방문 시, 및 문서화된 진행의 발생, 사망, 동의의 철회, 또는 연구 종료까지의 각각의 추적 방문 시, 평가할 것이다. 연구 시 발생되는 절차, 체류 기간, 입원, ED 방문, 계획/비계획 제공자 방문, 의약 사용, 방사선 및 기타 치료 또는 절차를 포함하는 치료 및 추적 동안의 HCRU 데이터를 또한 수집할 것이다.
바이오마커 평가
혈액-기반 NGS 분석에 의해 그리고 종양 생검(IHC3+ 또는 IHC2+/ISH+)의 IHC/ISH 분석에 의해 HER2 상태를 결정할 것이다. 추가적인 바이오마커 평가는 조직-기반 NGS에 의한 HER2 상태뿐만 아니라 HER2 돌연변이 또는 반응의 잠재적 바이오마커로서 기타 돌연변이의 탐색적 평가를 포함할 수 있다. 종양 성장, 생존 및 표적 치료에 대한 내성과 연관된 바이오마커를 얻기 위해 IHC 및 NGS 분석을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 추가적인 탐색적 분석을 수행할 수 있다. 이 평가는 치료 결과와 추가적인 바이오마커를 상호 연관지을 수 있게 하고, 투카티닙 요법을 장래의 종양 표현형/유전자형과 더 양호하게 매칭시키기 위해 환자 선택 전략을 궁극적으로 가이드하거나 또는 개선시킬 수 있다.
안전성 평가
안전성 평가는 AE 및 SAE의 감시 및 기록, 신체 검사 결과, 체중을 비롯한 활력 징후, 심전도(ECG), 병행 의약, 임신 검사 및 연구실 검사를 포함할 것이다. MUGA 스캔 또는 초음파심도를 이용하여 심장 박출률의 평가를 수행할 것이다.
통계학적 방법
샘플 크기 고려사항
2상:
혈액-기반 NGS 분석에 의해 HER2+이고 파클리탁셀 권장 용량으로 치료된, 용량 최적화 단계 또는 용량 확장 단계(코호트 2A)로부터의 대략 30명의 응답-평가 가능 대상체에서 연구 요법의 예비 활성을 공식적으로 평가할 것이다.
연구자당 관찰된 ORR이 36% 이상인 경우에 3상을 개시할 것이다. 30명의 샘플 규모에 의해, 근본적인 ORR이 36% 이상인 경우에, 적어도 11명의 응답자가 관찰될 것임이 예상된다. 30명의 샘플 규모에 대해 상이한 근본적인 ORR 하에서 ORR에 대한 점추정값 및 95%　CI는 다음과 같다:
Figure pct00036
2상에서의 응답-평가 가능 대상체는 다음의 기준을 모두 충족시키는 모든 대상체를 포함한다: (1) 기준선 질환 평가를 가짐, 및 (2) 연구 치료를 받음, 및 (3) 기준선 후 평가를 받거나 또는 문서화된 질환 진행, 임상 진행, 독성 또는 사망으로 인해 치료를 중단함.
3상:
0.02의 알파로 PFS의 이중 1차 종점을 위해 90% 검정력 및 0.03의 알파로 OS의 이중 1차 종점에 대해 88% 검정력을 유지하는 것에 기반하여 연구의 이런 부분에 대한 샘플 크기를 계산하였다. PFS의 경우, 아암 3A 또는 3B로부터의 317개의 사건은 양측(2-sided) log-순위 검정 및 0.02의 알파를 이용하여 0.67의 위험비(아암 3B에서 4.5개월 중앙값 PFS 대 아암 3A에서 6.75개월)를 검출하기 위해 90% 검정력이 필요하다. OS의 경우, 아암 3A 또는 3B로부터의 354건의 사건은 양측 log-순위 검정 및 0.03의 알파를 이용하여 0.70의 위험비(아암 3B에서 10개월의 중앙값 OS 대 아암 3A에서 14.3개월)를 검출하기 위해 88%의 검정력이 필요하다. 병행 시험을 이용하여 2개의 1차 종점을 평가할 것이며, 이들 중 하나만이 통계학적 유의도를 충족하는 경우에 알파를 재이용한다.
대략 500명의 대상체를 아암 3A, 아암 3B 또는 아암 3C에 대해 대략 8:8:1 비로 무작위화할 것이다. 대략 470명의 대상체는 아암 3A 및 아암 3B의 형식적 비교에 무작위화될 것으로 예상된다. 실제 기간이 30개월이고 연간 중퇴율(drop-out rate)이 5%라고 가정하면, 각각 첫 대상체를 무작위화하고 대략 25 및 39개월 후에 470명의 대상체 중 317건의 PFS 사건 및 354건의 OS 사건이 관찰될 것임이 예상된다.
중간 분석
일단 파클리탁셀 용량 최적화 단계에서 각 용량 수준에서 DLT에 대해 평가 가능한 처음 6명의 대상체가 적어도 1주기 동안 따른다면, SMC는 안전성 및 PK 분석에 착수할 것이다. 대안의 파클리탁셀 용량 수준/스케줄을 평가하는 경우, SMC는 유사한 평가에 착수할 것이다.
3상에서, PFS에 대해 계획한 형식적 중간 분석이 있다. PFS에 대한 최종 분석 시 OS에 대한 중간 효능 분석을 계획한다. 총 OS 사건의 대략 61%는 중간 분석 시까지 발생되는 것으로 예상된다. 정지 경계는 오브라이언과 플레밍 경계(O'Brien and Fleming boundary)와 함께 Lan-DeMets 소비 함수를 이용하여 결정할 것이다.
분석 방법
2상에 대해, "처리군"은 모든-처리 분석 세트에서 행한 분석에 대해 2상에서 평가한 각 용량 수준을 지정할 것이다. 권장 용량 분석 세트를 이용하는 분석에 대해, 2개의 처리군을 제시할 것이다: 1) 용량 최적화 단계 또는 코호트 2A에서 파클리탁셀 권장 용량으로 치료한 혈액-기반 NGS 분석에 따라 HER2+ 질환을 갖는 대상체, 및 2) 혈액-기반 NGS에 따라 HER2-음성 질환을 갖지만 용량 최적화 단계 또는 코호트 2B에서 파클리탁셀 권장 용량으로 치료한 종양 생검의 IHC/ISH 분석에 따른 HER2+ 질환을 갖는 대상체.
3상에 대해, 아암 3A 및 3B를 ITT 분석 세트 및 안전성 분석 세트에서 비교할 것이고; 아암 3C를 이들 분석 세트에서 별도로 평가할 것이다.
2상에서, 권장 용량 분석 세트에서 처리군에 따라 효능을 요약할 것이고; 모든 치료 분석 세트에서 처리군에 따라 안전성을 요약할 것이다. 3상에서, 효능 및 PRO를 ITT 분석 세트에서 처리군에 따라 요약할 것이고; 안전성을 안전성 분석 세트에서 처리군에 따라 요약할 것이다.
2상에서, 연구자당 ORR, 확인된 ORR, DOR, DCR 및 PFS를 처리군에 따라 요약할 것이다. 3상에서, 연구자 및 OS, 아암 3A 및 아암 3B에 따른 PFS의 1차 종점을 양측 층화 log-순위 검정을 이용하여 비교할 것이다. 위험비의 추정은 층화 Cox 회귀 모델에 기반할 것이다. 중앙값 및 이정표 추정치를 포함하는 시간 대 시건 곡선을 추정하기 위해 사용하는 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 이용하여 연구자 및 OS에 따른 PFS를 또한 요약할 것이다. 연구의 3상 부분에서 아암 3A 및 3B에 무작위화시킨 모든 대상체를 PFS 및 OS의 1차 분석에 포함시킬 것이다.
두 1차 종점 중 하나만이 통계적으로 유의미한 경우에, 사용하지 않은 알파를 다른 것에 대해 통과시킬 수 있다. 연구자당 PFS와 OS가 둘 다 통계적으로 유의미하다면, 3상 부분에서 측정 가능한 질환을 갖는 대상체 중 연구자당 확인된 ORR은 층화 코크란-멘텔-헨젤 검정(Cochran-Mantel-Haenszel test)을 이용하여 0.05의 양측 알파 수준에서 두 처리 아암 간에 형식적으로 비교할 것이다.
PFS, 연구자당 ORR, BICR당 확인된 ORR, 및 BICR당 및 연구자당 DOR 및 DCR을 포함하는 3상 부분에 대한 다른 2차 효능 종점을 처리 아암에 따라 요약할 것이다. 연구자당 PFS, OS, 및 연구자당 확인된 ORR을 아암 3C에 대해 별도로 요약할 것이다.
3상에서, EORTC-QLQ-C30, EORTC QLQ OG25, EQ 5D 5L 및 HCRU 데이터에 기반한 평가를 ITT 세트의 아암 3A 및 3B에 대한 처리군에 따라 기술통계를 이용하여 요약할 것이다. 종단 모델(longitudinal model)을 이용하여 PRO 점수를 분석할 것이다. 모든 하위척도 및 개개 항목 점수를 표로 만들 것이다. 각 예정 평가 시점에 관찰한 데이터의 기술적 요약을 제시할 수 있다. EORTC QLQ-C30 또는 EORTC QLQ OG25 중 하나로부터의 사전 명시된 단일 항목에서 악화까지의 시간을 평가할 것이고; 악화는 증상 척도에서 기준선으로부터의 10점 증가 및 전체 HRQoL에 대해 기준선으로부터의 10점 감소로서 정의한다.
AE, 연구실 검사 결과의 변화, 및 심장 박출률 결과의 변화의 요약을 통해 안전성을 평가할 것이다. AE를 규제 활동을 위한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activity: MedDRA)을 이용하여 기관계(SOC) 및 선호 용어로 분류할 것이고; CTCAE 버전 5 기준을 이용하여 AE 중증도를 분류할 것이다. 모든 수집 AE 데이터를 열거할 것이다.
기준선 후 최악의 연구실 값(혈액학, 응고, 화학 및 간 기능) 및 기준선으로부터의 변화를 요약할 것이다. (각각의 정상 범위에 대해) 비정상적인 연구실 값은 목록에 표시를 할 것이다. 기준선 후 임상적으로 유의미한 활력 징후를 갖는 대상체의 빈도 및 백분율을 요약할 것이다. 초기 용량 수준에 따라 2상의 모든 치료 대상체에 대해, 그리고 처리군에 따라 3상에 대해 심장 박출률 데이터를 요약할 것이다.
용량 유지, 용량 감소 및 용량 중단의 빈도뿐만 아니라 치료 순응도(계획 투약까지의 실제 백분율)를 포함하는 연구 약물에 대한 노출 정도를 요약할 것이다.
PK에 대한 통계학적 분석 방법은 위절제수술 유무와 상관없이 대상체 간의, 혈장 농도 및 PK 파라미터에 대한 기술통계뿐만 아니라 주기 1 제1일, 주기 1 제8일, 내지 주기 2 제1일 사이의 파클리탁셀 및 이의 대사물질에 대한 기하평균비 및 AUClast 및 Cmax의 90% CI의 탐색적 분석, 및 주기 1 제8일 내지 주기 2 제1일 사이의 투카티닙 및 ONT-993의 기하평균비 및 90% CI의 탐색적 분석을 포함할 것이다.
연구 집단
본 연구는 HER2-표적 항체로 사전 치료를 받은 적이 있는 국소 진행된 절제 가능하지 않은 또는 전이성인 HER2+ GEC를 갖는 대상체를 등록할 것이다. 대상체는 본 연구에 적격이도록 본 명세서에 명시된 등록 기준을 모두 충족할 것이다. 적격 기준은 연구자가 포기하지 않을 수도 있고, 양호한 임상 실행 검사 및/또는 건강 규제 당국 검사의 경우 검토 대상이 된다.
포함 기준
1. 국소 진행된 절제 가능하지 않은 또는 전이성인 HER2+ 위 또는 위식도접합부 선암종의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진단
2. 다음과 같이 선별 시 HER2+ 질환:
a. 2상 파클리탁셀 용량 최적화 단계: IHC 및 ISH(IHC3+ 또는 IHC2+/ISH+)에 대해 FDA-승인 검사의 패키지 삽입물에 따라 평가한 가장 최근의 전신 요법 계통에 대한 진행 후 얻은 종양 생검에서 중앙 연구실 또는 중앙에서 확인된 HER2 과발현/증폭에서 수행된 혈액-기반 NGS 분석에서의 HER2 증폭
b. 2상 용량 확장기:
i. 코호트　2A: 중앙 연구실에서 수행한 혈액-기반 NGS 분석에서의 HER2 증폭
ii. 코호트　2B: IHC 및 ISH(IHC3+ 또는 IHC2+/ISH+)에 대한 FDA-승인 검사의 패키지 삽입물에 따라 평가한 가장 최근의 전신 요법 계통에 대한 진행 후에 얻은 종양 생검에서 중앙에서 확인된 HER2 과발현/증폭
c. 3상: 중앙 연구실에서 수행한 혈액-기반 NGS 분석에서의 HER2 증폭
3. 중앙 분석을 위해 아카이브 종양 조직을 공급할 수 있고; 아카이브 샘플을 이용 가능하지 않은 경우, 대상체는 의학적 모니터에 의한 성인에 따라 적격일 수 있음.
4. HER2-표적 항체에 의한 사전 치료의 병력.
5. 국소-진행된 절제 가능하지 않은 또는 전이성인 GEC에 대한 일선 요법 동안 또는 일선 요법 후의 진행성 질환
6. 2상: RECIST 버전　1.1에 따라 측정 가능한 질환
3상: RECIST 버전　1.1에 따라 전이성 또는 절제 가능하지 않은 질환
7. 18세 이상, 또는 동의 시 지역 규정에 의해 성인으로 간주되는 연령
8. 0 또는 1의 동부협력종양학회(ECOG) 활동도 점수
9. 연구자의 의견으로 적어도 3개월의 기대수명
10. 다음과 같이 규정되는 적절한 간 기능:
a. 접합 빌리루빈이 1.5×ULN 이하인 경우 등록할 수 있는 알려진 질베르병을 갖는 대상체를 제외하고, 1.5×ULN 이하의 총 빌리루빈
b. 2.5×ULN(간 전이가 존재하는 경우 5×ULN 이하) 이하의 트랜스아미나제(AST 및 ALT)
11. 하기와 같이 규정되는 바와 같은 적절한 기준선 혈액학적 파라미터:
a. 1.5×103/㎕ 이하의 ANC
b. 혈소판수 ≥100×103/㎕; 75 내지 100×103/㎕의 안정적인 혈소판수를 갖는 대상체를 의학적 모니터로부터의 승인에 포함시킬 수 있음
c. 9 g/㎗ 이상의 헤모글로빈; 8 내지 9g/㎗ 이상의 헤모글로빈을 갖는 대상체를 의학적 모니터로부터의 승인에 포함시킬 수 있음
d. 연구 등록 전에 수혈받은 대상체에서, 수혈 지원과 독립적으로 적절한 혈액학적 파라미터를 확립하기 위해 요법 시작의 14일 이상 이전에 수혈하여야 함
12. 해당되는 경우 신장 질환에서의 식이요법 변형(MDRD) 연구식을 이용하여 50 ㎖/분/1.73m²이상의 추정 사구체 여과율(GFR)
13. 1.5 이하의 국제 표준화 비(INR) 및 프로트롬빈 시간(PT) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)/활성화 부분적 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5×ULN
14. 연구 치료의 제1 용량 전 4주 이내에 문서화된 초음파심도 또는 다중 게이트 획득 스캔(multi-gated acquisition scan: MUGA)에 의해 평가된 바와 같은 50% 이상의 좌심실 박출률(LVEF).
15. 딥스틱 또는 일상적 소변검사에 대해 1+ 이하의 요중 단백질. 딥스틱 또는 일상적 분석이 2+ 이상의 단백뇨를 나타낸다면, 24-시간 소변을 수집하여야 하고, 연구 참가를 허용하기 위해 24시간 내에 1000㎎ 미만의 단백질을 입증하여야 함
16. 대상체는 서면 동의서를 제공하여야 함
17. 대상체는 연구 절차, 연구실 시험 및 연구의 다른 요건을 기꺼이 준수하여야 하고 준수할 수 있어야 함
제외 기준
1. 편평 세포 또는 미분화 GEC를 갖는 대상체
2. 국소-진행된 절제 가능하지 않은 또는 전이성인 질환에 대해 1회 초과 계통의 사전 전신 요법을 받은 적이 있음
3. 등록 전 12개월 이하에 탁산을 받은 적이 있음, 라무시루맙에 의한 사전 치료, 또는 투카티닙, 라파티닙, 네라티닙, 아파티닙 또는 임의의 다른 연구 항-HER2 및/또는 항-EGFR 타이로신 키나제 저해제에 의한, 또는 T-DM1, DS8201a, 또는 임의의 다른 HER2-표적 항체-약물 접합체에 의한 사전 치료
4. 안트라사이클린의 다음의 누작 용량에 대한 노출 이력:
e. 360㎎/㎡ 초과의 독소루비신
f. 720㎎/㎡ 초과의 에피루비신
g. 120㎎/㎡ 초과의 미톡산트론
h. 90㎎/㎡ 초과의 이다루비신
i. 550㎎/㎡ 초과의 리포솜 독소루비신(예를 들어, Doxil, Caelyx, Myocet)
5. 성공적으로 관리된 트라스투주맙 또는 라무시루맙에 대한 1 또는 2등급의 IRR 또는 연구 약물 또는 위약 중 임의의 부형제에 대해 알려진 알레르기를 제외하고, 투카티닙과 화학적 또는 생물학적으로 유사한 화합물 또는 트라스투주맙, 라무시루맙, 파클리탁셀에 대한 알레르기 반응의 병력
6. 2상 파클리탁셀 용량 최적화 단계 단독: 사전 부분적 또는 총 위절제 수술의 병력
7. 임의의 전신 항암 요법(호르몬 및 생물학적 요법을 포함), 방사선 또는 실험 제제에 의한 치료 또는 연구 치료의 제1 용량 전 3주 이내에 다른 중재적 임상 시험에의 참여.
8. 등록 또는 무작위화 전 28일 이내의 대수술, 등록 또는 무작위화 전 7일 이내의 중심정맥 접근 장치 배치 또는 연구 치료의 개시 후 대수술의 계획
9. 다음을 제외하고, 1등급 이하로 해결되지 않은 사전 암 요법과 관련된 임의의 독성:
Figure pct00037
빈혈
Figure pct00038
탈모
Figure pct00039
발생 시 중증도가 1등급 이하여야 하고, 완전히 해결되어야 하는, 울혈성심부전(CHF)
10. 임상적으로 유의미한 심폐질환, 예컨대:
Figure pct00040
요법을 필요로 하는 심실부정맥
Figure pct00041
연구자에 의해 결정된 바와 같이, 표준 의학적 관리에도 불구하고, ≥150/≥90mmHg인 증상성 고혈압 또는 통제되지 않는 무증상 고혈압
Figure pct00042
CHF, 좌심실 심장수축성 기능장애 또는 박출률 감소의 임의의 증상성 병력
Figure pct00043
요법이 폐쇄 수면 무호흡에 필요한 경우를 제외하고, 보충적 산소 요법을 필요로 하는 진행된 악성종양 또는 저산소증의 합병증으로 인한 휴식 시 중증의 호흡곤란(3 이상의 CTCAE 등급)
11. 연구 치료의 제1 용량 전 6개월 이내에 알려진 심근경색증 또는 불안정적인 협심증
12. 표면 항원 발현에 의해 B형 간염에 대해 양성인 것으로 알려짐. C형 간염 감염에 대해 양성인 것으로 알려짐(중합효소연쇄 반응에 의해 양성). C형 간염 감염에 대해 치료받은 적이 있는 대상체는 12주의 지속적 바이러스 반응이 문서화된 경우에 허용된다.
13. 알려진 만성 간 질환의 존재
14. 2상: 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해 양성으로 알려짐
3상: HIV에 대해 양성인 것으로 알려진 대상체를 임의의 다음의 기준을 충족시키는 경우를 제외한다:
Figure pct00044
350개 세포/㎕ 미만의 CD4+ T-세포수
Figure pct00045
검출 가능한 HIV 바이럴 로드(viral load)
Figure pct00046
과거 12개월 이내의 기회감염의 병력
Figure pct00047
4주 미만 동안 안정적인 항레트로바이러스 요법
15. 사전동의서의 시간으로부터 연구 약물의 마지막 용량 후 7개월까지 임신하거나, 모유 수유를 하거나, 임신 계획이 있는 대상체
16. 저해제의 5 반감기 이내의 강한 사이토크롬 P450(CYP) 2C8 저해제를 사용했거나, 또는 연구 치료의 제1 용량 전 5일 이내에 강한 CYP2C8 또는 CYP3A4 유도제를 사용한 적이 있음.
17. 전이 또는 사망의 무시할 만한 위험(예를 들어, 90% 이상의 5년 OS), 예컨대, 자궁경부, 비-흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 유방상피내암, 또는 I기 자궁암의 원 위치에서 적절하게 치료된 암종을 제외하고, 선별 전 2년 이내에 GEC 이외의 악성종양의 병력.
18. 등록 또는 무작위화 전 3개월 동안 심부정맥혈전증, 폐색전증 또는 임의의 다른 유의미한 혈전색전증의 병력.
19. 와파린, 저분자량 헤파린 또는 유사한 제제에 의한 치료 항응고요법. 예방적, 저용량 항응고 요법을 투여받는 대상체는 포함 기준([INR ≤1.5 및 PTT/aPTT ≤1.5 ULN] 또는 [PT ≤1.5 ULN 및 PTT/aPTT ≤1.5 ULN])에 정의된 응고 파라미터가 충족된다는 조건 하에 적격임.
20. 비스테로이드성 항염증제(NSAID; 예를 들어, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센 또는 유사한 제제) 또는 기타 항-혈소판제(예를 들어, 클로피도그렐, 티클로피딘, 다이피다몰, 아나그렐리드)를 이용하는 만성 요법. 최대 325㎎/일의 아스피린 사용이 허용된다.
21. 유의미한 출혈 장애, 혈관, 또는 연구 참여 전 3개월 이내에 위장관에서 유의미한 출혈 에피소드를 가짐.
22. 등록 또는 무작위화 전 6개월 이내의 심근경색증, 불안정 가슴조임증, 뇌혈관 발작 또는 일과성 허혈성 발작을 포함하는, 임의의 동맥 혈전성 사건의 병력.
23. 등록 또는 무작위화 전 6개월 이내의 위장 천공 및/또는 누공의 병력.
24. 등록 또는 무작위화 전 28일 이내의 심각한 치유되지 않은 상처 또는 소화성 궤양 또는 골절
25. 장 폐색의 병력, 염증성 장질환 또는 광범위 장 절제(만성 설사를 수반하는 대장반절제술 또는 광범위 소장 절제), 크론병, 궤양성 대장염 또는 만성 설사의 병력 또는 존재
26. 활동성 또는 통제되지 않는 임상적으로 심각한 감염
27. 알려진 활동성 중추 신경계 전이. 방사선조사 또는 절제된 병변이 허용되며, 단, 병변은 완전히 치료되고 비활동성이고, 대상체는 무증상이며, 적어도 30일 동안 스테로이드가 투여된 적이 없음.
실시예 2: 결장직장암 PDX 모델에서 투카티닙과 트라스투주맙의 조합물
본 실시예에서, HER2 양성 CRC의 PDX 모델에서 투카티닙 및 트라스투주맙의 효능을 평가하였다. 마우스에 CTG-0121, CTG-0784 또는 CTG-0383 세포를 피하 접종하고, 후속적으로 투카티닙, 트라스투주맙, 또는 두 약물의 조합물(n = 그룹당 10)으로 처리하였다. 28일(연구일 0 내지 27) 동안 1일당 2회 50㎎/㎏의 용량으로 투카티닙을 경구 투여하였다. 트라스투주맙을 3일마다 1회 20㎎/㎏의 용량으로 복강내로 투여하였다. 연구 제0일에 시작해서 트라스투주맙의 9회 용량을 투여하였다. 비히클 단독 그룹을 음성 대조군으로서 포함시켰다.
도 5A 내지 도 5C에 나타낸 바와 같이, 투카티닙과 트라스투주맙 둘 다 모두 3개의 CRC PDX 모델에서 종양 성장을 금지하였다. 더 나아가, 두 약물의 조합물이 투여되었을 때, 종양 성장의 저해는 약물 중 하나를 개별적으로 사용했을 때보다 더 확연하였다. CTG-0121 모델에서, 투카티닙, 트라스투주맙 및 두 약물의 조합물은 연구 제29일에 각각 104%, 109% 및 124%의 종양 성장 저해(TGI) 지표를 생성하였다. CTG-0784 모델에서, 투카티닙, 트라스투주맙 및 두 약물의 조합물은 연구 제29일에 각각 50%, 36% 및 103%의 TGI 지표를 생성하였다. CTG-0383 모델에서, 투카티닙, 트라스투주맙 및 두 약물의 조합물은 연구 제29일에 각각 117%, 80% 및 137%의 TGI 지표를 생성하였다. 놀랍게도, 모두 3가지의 모델에서 두 약물의 조합물이 투여될 때 상승 효과가 관찰되었다. 흥미롭게도, 각각의 HER2 양성 CRC PDX 모델에서 투카티닙과 트라스투주맙의 조합물의 활성은 HER2 양성 유방암 모델(BT-474)에서 관찰되는 활성과 비슷하였다.
실시예 3: 식도암 PDX 모델에서의 투카티닙과 트라스투주맙의 조합물
본 실시예에서, HER2 양성 식도암의 PDX 모델에서 투카티닙 및 트라스투주맙의 효능을 평가하였다. 마우스에 CTG-0137 또는 CTG-0138 세포를 피하 접종하였고, 후속적으로 투카티닙, 트라스투주맙, 또는 두 약물의 조합물(n = 그룹당 10)로 처리하였다. 투카티닙을 28일(연구일 0 내지 27) 동안 1일당 2회 50㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하였다. 트라스투주맙을 3일마다 1회 20㎎/㎏의 용량으로 복강내로 투여하였다. 연구 제0일에 시작해서 9용량의 트라스투주맙을 투여하였다. 비히클-단독 그룹을 음성 대조군으로서 포함시켰다.
CTG-0137 모델에서, 투카티닙과 트라스투주맙은 둘 다 종양 성장을 저해하였고, 연구 제15일에 각각 49% 및 55%의 TGI 지표를 나타냈다(도 6A). 더 나아가, 두 약물의 조합물을 투여하였을 때 상승 효과가 관찰되었고, 85%의 TGI 지표를 생성하였다.
CTG-0138 모델에서, 투카티닙은 단일 제제로서 투여할 때 종양 성장을 저해하여, 연구 제30일에 69%의 TGI 지표를 생성하였다(도 6B). 그러나, 투카티닙 및 트라스투주맙이 조합물로 투여되었을 때 상승 효과가 관찰되었고, 120%의 TGI 지표를 생성하였다.
실시예 4: 위암 PDX 모델에서의 투카티닙과 트라스투주맙의 조합물
본 실시예에서, HER2 양성 위암의 PDX 모델에서 투카티닙 및 트라스투주맙의 효능을 평가하였다. 마우스에 GXA 3038, GXA 3039 또는 GXA 3054 세포를 피하 접종하였고, 후속적으로 투카티닙, 트라스투주맙, 또는 두 약물의 조합물(n = 그룹당 10)로 처리하였다. 투카티닙을 28일(연구일 0 내지 27) 동안 1일당 2회 50㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하였다. 트라스투주맙을 3일마다 1회 20㎎/㎏의 용량으로 복강내로 투여하였다. 연구 제0일에 시작해서 9용량의 트라스투주맙을 투여하였다. 비히클-단독 그룹을 음성 대조군으로서 포함하였다.
도 7A 내지 도 7C에 나타낸 바와 같이, 투카티닙과 트라스투주맙은 둘 다 모두 3가지의 위암 PDX 모델에서 종양 성장을 저해하였다. 더 나아가, 두 약물의 조합물을 투여했을 때, 종양 성장의 저해는 약물 중 하나를 개별적으로 사용하였을 때보다 더 확연하였다. GXA-3038 모델에서, 투카티닙, 트라스투주맙, 및 두 약물의 조합물은 연구 제28일에 각각 110%, 50% 및 116%의 TGI 지표를 생성하였다. GXA-3039 모델에서, 투카티닙, 트라스투주맙, 및 두 약물의 조합물은 연구 제29일에 각각 48%, 38% 및 103%의 TGI 지표를 생성하였다. GXA-3054 모델에서, 투카티닙, 트라스투주맙, 및 두 약물의 조합물은 연구 제17일에 각각 65%, 93% 및 136%의 TGI 지표를 생성하였다. 놀랍게도, 모두 3가지의 모델에서 두 약물의 조합물을 투여하였을 때 상승 효과가 관찰되었다.
실시예 5: 담관암종 PDX 모델에서의 투카티닙과 트라스투주맙의 조합물
본 실시예에서, HER2 양성 담관암종의 PDX 모델에서 투카티닙 및 트라스투주맙의 효능을 평가하였다. 마우스에 CTG-0927 세포를 피하로 접종하였고, 후속적으로 투카티닙, 트라스투주맙, 또는 두 약물의 조합물로 후속적으로 처리하였다(n = 그룹당 10). 투카티닙을 28일(연구일 0 내지 27) 동안 1일당 2회 50㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하였다. 트라스투주맙을 3일마다 1회 20㎎/㎏의 용량으로 복강내로 투여하였다. 제0일에 시작해서 9 용량의 트라스투주맙을 투여하였다. 비히클-단독 그룹을 음성 대조군으로서 포함하였다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 투카티닙과 트라스투주맙은 둘 다 종양 성장을 저해하였다. 더 나아가, 두 약물의 조합물을 투여하였을 때, 종양 성장의 저해는 약물 중 하나를 개별적으로 사용했을 때보다 더 확연하였다. 연구 제28일에, 투카티닙, 트라스투주맙 및 병용요법 그룹에 대한 TGI 지표는 각각 48%, 63% 및 86%였다.
실시예 6: NSCLC 모델에서의 투카티닙 및 트라스투주맙의 조합물
본 실시예에서, HER2 양성 NSCLC의 두 상이한 모델에서 투카티닙 및 트라스투주맙의 효능을 평가하였다. 이들 두 연구를 위해, Calu-3 및 NCI-H2170 세포를 사용하였고, 이들 둘은 높은 수준의 HER2를 발현시키며, BT-474 유방암 세포와 비슷한 유전자 증폭을 갖고, 시험관내 투카티닙에 대해 앞서 보고된 양호한 반응을 가진다.
마우스에 Calu-3 또는 NCI-H2170 세포를 피하로 접종하였고, 후속적으로 투카티닙, 트라스투주맙, 또는 두 약물의 조합물(n = 그룹당 10)로 처리하였다. Calu-3 연구를 위해, 연구 제7일에 시작해서 21일 동안 1일당 2회 50㎎/㎏의 용량으로 투카티닙을 경구 투여했다. 연구 제7일에 시작해서 3일마다 1회 20㎎/㎏의 용량으로 투카티닙을 복강내로 투여했다. 7 용량의 트라스투주맙을 투여하였다. 비히클-단독 그룹을 음성 대조군으로서 포함하였다. 3마리의 개개 동물(음성 대조군의 1마리 및 병용요법 그룹의 2마리)은 투약 휴가를 받았다.
NCI-H2170 연구를 위해, 연구 제18일에 시작해서 21일 동안 1일당 2회 50㎎/㎏의 용량으로 투카티닙을 경구 투여하였다. 연구 제18일에 시작해서 1주당 2회 20㎎/㎏의 용량으로 트라스투주맙을 복강내로 투여하였다. 비히클-단독 그룹을 음성 대조군으로서 포함하였다.
도 9A 및 도 9B 및 표 15에 나타낸 바와 같이, 투카티닙과 트라스투주맙은 둘 다 NSCLC 모델 둘 다에서 종양 성장을 저해하였다. 더 나아가, 두 약물의 조합물을 투여하였을 때, 종양 성장의 저해는 약물 중 하나를 개별적으로 사용했을 때보다 더 확연하였다. Calu-3 모델에 대해, 투카티닙, 트라스투주맙 및 두 약물의 조합물은 제28일에 각각 63%, 86% 및 100%의 종양 성장 저해(TGI) 지표를 생성하였다. 놀랍게도, 병용요법 그룹에서 상승 효과가 관찰되었다. NCI-2170 모델에 대해, 투카티닙, 트라스투주맙, 및 두 약물의 조합물은 연구 제39일에 각각 91%, 61% 및 98%의 TGI 지표를 생성하였다.
Figure pct00048
SEQUENCE LISTING <110> Seagen Inc. <120> METHODS OF TREATING HER2 POSITIVE CANCER WITH TUCATINIB IN COMBINATION WITH TRASTUZUMAB, A TAXANE, AND A VEGFR-2 ANTAGONIST <130> WO/2022/026510 <140> PCT/US2021/043395 <141> 2021-07-28 <150> US 63/058,146 <151> 2020-07-29 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> trastuzumab heavy chain <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> trastuzumab light chain <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 3 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> trastuzumab light chain variable domain <400> 3 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 <210> 4 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> trastuzumab heavy chain variable domain <400> 4 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

Claims (53)

  1. HER2 양성 암의 치료를 필요로 하는 대상체의 HER2 양성 암의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제를 포함하는 병용요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 암 치료를 필요로 하는 대상체의 암 치료 방법으로서,
    (a) 상기 대상체를 HER2 양성 암을 갖는 것으로 식별하는 단계; 및
    (b) 치료적 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제를 포함하는 병용요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 상기 대상체에게 약 6㎎/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 상기 대상체에게 약 4㎎/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투카티닙은 상기 대상체에게 약 150㎎ 내지 약 650㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투카티닙은 1일 2회 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투카티닙은 상기 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGFR-2 길항제는 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 세디라닙, 바탈라닙, 모테사닙, 루카티닙, 인테다닙, 세막사닙, 아파티닙, 렌바티닙, 카보잔티닙 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGFR-2 길항제는 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 단클론성 항체인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGFR-2 길항제는 라무시루맙인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 라무시루맙은 상기 대상체에게 약 8㎎/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, BMS-184476, BMS-188797, BMS-275183, 밀라탁셀, 오르탁셀, TL-310, 도코사헥사엔산-파클리탁셀(DHA-파클리탁셀), nab 파클리탁셀, EndoTAG+파클리탁셀, XRP9881, 중합체-마이셀 파클리탁셀, RPR-109881A, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 50㎎/㎡ 내지 약 100㎎/㎡의 용량으로 투여되는, 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 80㎎/㎡의 용량으로 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2 양성 암은 위선암종, 위식도접합부(GEC) 선암종, 식도 선암종, 결장직장암종(CRC), 담관암종, 담낭암종, 위암, 폐암, 담관암, 방광암, 식도암, 흑색종, 난소암, 간암, 전립선암, 췌장암, 소장암, 비소세포 폐암, 두경부암, 자궁암, 자궁경부암, 뇌암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2 양성 암은 위선암종인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2 양성 암은 위식도접합부(GEC) 선암종인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2 양성 암은 절제 가능하지 않거나 또는 전이성인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 HER2-표적 항체(HER2-directed antibody)로 치료된 적이 있는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 항-HER2 및/또는 항-EGFR 타이로신 키나제 저해제로 치료된 적이 없는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 HER2-표적 항체-약물 접합체로 치료된 적이 없는, 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 항-HER2/EGFR 타이로신 키나제 저해제는 투카티닙, 라파티닙, 네라티닙 또는 아파티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  24. 제22항에 있어서, 항체-약물 접합체는 아도-트라스투주맙(T-DM1) 또는 트라스투주맙 데룩스테칸(DS8201a)으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 안트라사이클린으로 치료된 적이 없는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 안트라사이클린은 독소루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 이다루비신, 리포솜 독소루비신, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 적어도 한 가지의 항암 요법으로 치료된, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 적어도 한 가지의 항암 요법은 트라스투주맙, 라파티닙, 트라스투주맙 및 탁산, 퍼투주맙 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 대상체는 상기 적어도 한 가지의 항암 요법에 대해 난치성인, 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 적어도 한 가지의 항암 요법에 의한 이전의 치료 동안에 뇌 전이가 발생된, 방법.
  31. 초기 투약 수준에서 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제를 포함하는 병용요법에 의한 치료 개시 후에, 이상사례를 나타낸 대상체의 HER2 양성 암을 치료하는 방법으로서, 상기 병용요법의 적어도 하나의 성분을 감소된 투약 수준으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, BMS-184476, BMS-188797, BMS-275183, 밀라탁셀, 오르탁셀, TL-310, 도코사헥사엔산-파클리탁셀(DHA-파클리탁셀), nab 파클리탁셀, EndoTAG+파클리탁셀, XRP9881, 중합체-마이셀 파클리탁셀, RPR-109881A, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀인, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 50㎎/㎡ 내지 약 100㎎/㎡의 초기 용량으로 투여되는, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 80㎎/㎡의 초기 용량으로 투여되는, 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 50㎎/㎡ 내지 약 75㎎/㎡의 감소된 용량으로 투여되는, 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 70㎎/㎡의 감소된 용량으로 투여되는, 방법.
  38. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파클리탁셀은 상기 대상체에게 약 60㎎/㎡의 감소된 용량으로 투여되는, 방법.
  39. 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투카티닙은 상기 대상체에게 약 150㎎ 내지 약 650㎎의 초기 용량으로 투여되는, 방법.
  40. 제31항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투카티닙은 상기 대상체에게 약 300㎎의 초기 용량으로 투여되는, 방법.
  41. 제31항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투카티닙은 상기 대상체에게 약 125㎎ 내지 약 275㎎의 감소된 용량으로 투여되는, 방법.
  42. 제31항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGFR-2 길항제는 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 세디라닙, 바탈라닙, 모테사닙, 루카티닙, 인테다닙, 세막사닙, 아파티닙, 렌바티닙, 카보잔티닙 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  43. 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGFR-2 길항제는 라무시루맙인, 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 라무시루맙은 상기 대상체에게 약 8㎎/㎏의 초기 용량으로 투여되는, 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라무시루맙은 상기 대상체에게 약 6㎎/㎏의 감소된 용량으로 투여되는, 방법.
  46. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라무시루맙은 상기 대상체에게 약 5㎎/㎏의 감소된 용량으로 투여되는, 방법.
  47. HER2 양성 암의 치료를 필요로 하는 대상체의 HER2 양성 암의 치료 방법으로서,
    (a) 치료적 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제를 포함하는 병용요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계; 및
    (b) 유효량의 지사제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  48. HER2 양성 암을 갖고 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제를 포함하는 병용요법으로 치료 중인 대상체에서 설사의 중증도 또는 사건을 감소시키거나, 또는 대상체에서 설사를 예방하는 방법으로서, 유효량의 지사제를 예방적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  49. 대상체의 설사 발생 가능성을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체는 HER2 양성 암을 갖고, 유효량의, 투카티닙, 트라스투주맙, 탁산 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR-2) 길항제를 포함하는 병용요법으로 치료 중이며, 상기 방법은 유효량의 지사제를 예방적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  50. 제47항 또는 제49항에 있어서, 상기 병용요법과 상기 지사제는 동시에 투여되는, 방법.
  51. 제47항 또는 제49항에 있어서, 상기 지사제는 상기 병용요법의 투여 전에 투여되는, 방법.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 설사 증상을 나타내는, 방법.
  53. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 설사 증상을 나타내지 않는, 방법.
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