BR112014009084B1 - Polimorfos cristalinos de arry-380 - Google Patents
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Abstract
patente de invenção: "polimorfos e composições farmacêuticas. polimorfos da n4-(4-([1,2,4] triazolo [1,5-um] piridin-7-yloxy) -3-metilfenil)-n6-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)quinazoline-4,6-diamine são fornecidas neste documento. processos para a preparação do polymorphs e composição farmacêutica, compreendendo os polimorfos são também divulgados.
Description
[001] Polimorfos de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina são contemplados aqui. Também, composições farmacêuticas compreendendo polimorfos de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina e processos para a preparação de polimorfos são contemplados aqui.
[002] N4-(4-([1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina (também conhecida como "ARRY-380"), que tem a estrutura:
[003] é um inibidor seletivo ErbB2 (HER2) descrito em WO 2007/059257, que é incorporado por referência, na sua totalidade. N4-(4- ([1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina foi testada em ensaios clínicos em humanos para doenças hiperproliferativas, especialmente o câncer (veja Koch, Kevin. "ARRY-380: A Selective, Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors".102a Reunião Anual da Associação Americana de Pesquisa de Câncer, 3 de abril de 2011; que também pode ser encontrada em: http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdf).
[004] Polimorfismo é a ocorrência de diferentes formas cristalinas de um único composto e é uma propriedade de alguns compostos e comple- xos. Assim, polimorfos são sólidos distintos que partilham a mesma fórmula molecular, porém cada polimorfo pode ter propriedades físicas distintas de estado sólido. Portanto, um único composto pode dar origem a uma variedade de formas polimórficas em que cada forma possui propriedades físicas diferentes e distintas de estado sólido, tais como perfis diferentes de solubilidade, temperaturas de ponto de fusão, fluidez, taxas de dissolução e/ou picos de difração de raio-x. Estas características físicas práticas são influenciadas pela conformação e orientação das moléculas na célula de unidade, que define uma forma polimórfica específica de uma substância. Devido à possibilidade de solubilidade variável de cada polimorfo, identificar a existência de farmacêuticos polimorfos é essencial para fornecer produtos farmacêuticos com perfis de solubilidade previsíveis. É desejável investigar todas as formas de estado sólido de uma droga, incluindo todas as formas polimórficas e determinar as propriedades de estabilidade, dissolução e fluxo de cada forma polimórfica. Formas Polimórficas de um composto podem ser diferenciadas em um laboratório por espectros- copia de difração de raios x, como por difração de raio-x de pó ("XRPD") e por outros métodos, como espectrometria de infravermelho. Além disso, formas polimórficas da mesma droga ou ingrediente farmacêutico ativo podem ser administradas por si só ou formuladas como um medicamento (composição farmacêutica) e são versados na técnica farmacêutica para afetar, por exemplo, a solubilidade, estabilidade, fluidez, tratabilidade e compressibilidade das drogas e a segurança e eficácia dos medicamentos. Para mais informações, consulte Hilfiker, Rolf (ed.), Polymorphism in the Pharmaceutical Industry. Weinheim, Alemanha: Wiley-VCH 2006.
[004] A descoberta de novas formas polimórficas de um composto farmaceuticamente útil fornece uma nova oportunidade para melhorar as características de desempenho de um produto farmacêutico. Agora surpreendentemente descobriu-se que novas formas cristalinas de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina existem.
[005] Formas polimórficas de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina são descritos, incluindo formas A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O e P. Adicionalmente, amorfo N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina são previstos aqui. Conformemente, os compostos são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, como o câncer.
[006] Outro aspecto contempla métodos de prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio modulado por ErbB2, compreendendo administrar em um mamífero que necessite de tal tratamento uma quantidade efetiva de um composto previsto aqui.
[007] Outro aspecto contempla métodos de prevenção ou tratamento de câncer, compreendendo administrar em um mamífero que necessite de tal tratamento uma quantidade efetiva de um composto previsto aqui, por si só ou em combinação com um ou mais compostos adicionais, tendo propriedades anticâncer.
[008] Outro aspecto contempla um método para tratamento de uma doença hiperproliferativa em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto previsto aqui para o mamífero.
[009] Outro aspecto contempla o uso de um composto desta invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença hiperproliferativa.
[0010] Outro aspecto contempla compostos aqui previstos para uso no tratamento do câncer.
[0011] Outro aspecto contempla uma composição farmacêutica, compreendendo um composto descrito aqui previsto e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0012] Outro aspecto contempla processos para o preparo de compostos aqui previstos.
[0013] A Figura 1 mostra uma varredura XRPD característica da Forma A.
[0014] A Figura 2 mostra uma varredura XRPD característica do Metanol de Forma B.
[0015] A Figura 3 mostra uma varredura XRPD característica do Etanol de Forma B.
[0016] A Figura 4 mostra uma varredura XRPD característica do Álcool Isopropílico de Forma B.
[0017] A Figura 5 mostra uma varredura XRPD característica da Acetonitrila de Forma B.
[0018] A Figura 6 mostra uma varredura XRPD característica da Acetona de Forma B.
[0019] A Figura 7 mostra uma varredura XRPD característica do Diclorometano de Forma B.
[0020] A Figura 8 mostra uma varredura XRPD característica do Tetra-hidrofurano de Forma B.
[0021] A Figura 9 mostra uma varredura XRPD característica do Anidro de Forma B.
[0022] A Figura 10 mostra uma varredura XRPD característica da Forma C.
[0023] A Figura 11 mostra uma varredura XRPD característica do Acetato de Etila de Forma D.
[0024] A Figura 12 mostra uma varredura XRPD característica do Dioxano de Forma D.
[0025] A Figura 13 mostra uma varredura XRPD característica da Acetona de Forma D.
[0026] A Figura 14 mostra uma varredura XRPD característica do Acetato de Propila de Forma D.
[0027] A Figura 15 mostra uma varredura XRPD característica da Forma E.
[0028] A Figura 16 mostra uma varredura XRPD característica da Forma F.
[0029] A Figura 17 mostra uma varredura XRPD característica do hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G.
[0030] A Figura 18 mostra uma varredura XRPD característica do mono-Tetra-hidrofurano de Forma G.
[0031] A Figura 19 mostra uma varredura XRPD característica do Acetato de Isopropila de Forma G.
[0032] A Figura 20 mostra uma varredura XRPD característica da Metil Isobutil Cetona da Forma G.
[0033] A Figura 21 mostra uma varredura XRPD característica da Forma H.
[0034] A Figura 22 mostra uma varredura XRPD característica da Forma I.
[0035] A Figura 23 mostra uma varredura XRPD característica da Forma J.
[0036] A Figura 24 mostra uma varredura XRPD característica da Forma K.
[0037] A Figura 25 mostra uma varredura XRPD característica da Forma L.
[0038] A Figura 26 mostra uma varredura XRPD característica da Forma M.
[0039] A Figura 27 mostra uma varredura XRPD característica da Forma N.
[0040] A Figura 28 mostra uma varredura XRPD característica da Forma O.
[0041] A Figura 29 mostra uma varredura XRPD característica da Forma P.
[0042] A Figura 30 mostra uma varredura XRPD característica do amorfo N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina.
[0043] Figura 31 mostra uma varredura característica do tipo varredura diferencial de calorimetria (DSC) de Forma A.
[0044] A Figura 32 mostra uma varredura DSC característica do Metanol de Forma B.
[0045] A Figura 33 mostra uma varredura DSC característica do Etanol de Forma B.
[0046] A Figura 34 mostra uma varredura DSC característica do Álcool Isopropílico de Forma B.
[0047] A Figura 35 mostra uma varredura DSC característica da Acetonitrila de Forma B.
[0048] A Figura 36 mostra uma varredura DSC característica da Acetona de Forma B.
[0049] A Figura 37 mostra uma varredura DSC característica do Diclorometano de Forma B.
[0050] A Figura 38 mostra uma varredura DSC característica do Tetra-hidrofurano de Forma B.
[0051] A Figura 39 mostra uma varredura DSC característica da Forma C.
[0052] A Figura 40 mostra uma varredura DSC característica do Acetato de Etila de Forma D.
[0053] A Figura 41 mostra uma varredura DSC característica do Dioxano de Forma D.
[0054] A Figura 42 mostra uma varredura DSC característica da Acetona de Forma D.
[0055] A Figura 43 mostra uma varredura DSC característica do Acetato de Propila de Forma D.
[0056] A Figura 44 mostra uma varredura DSC característica da Forma E.
[0057] A Figura 45 mostra uma varredura DSC característica da Forma F.
[0058] A Figura 46 mostra uma varredura DSC característica de hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G.
[0059] A Figura 47 mostra uma varredura DSC característica com uma cobertura de análise termogravimétrica (TGA) do mono-Tetra- hidrofurano de Forma G.
[0060] A Figura 48 mostra uma varredura DSC característica do Acetato de Isopropila de Forma G.
[0061] A Figura 49 mostra uma varredura DSC característica da Metil Isobutil Cetona da Forma G.
[0062] A Figura 50 mostra uma varredura DSC característica da Forma H.
[0063] A Figura 51 mostra uma varredura DSC característica da Forma I.
[0064] A Figura 52 mostra uma varredura DSC característica da Forma K.
[0065] A Figura 53 mostra uma varredura DSC característica da Forma L.
[0066] A Figura 54 mostra uma varredura DSC característica da Forma M.
[0067] A Figura 55 mostra uma varredura DSC característica da Forma N.
[0068] A Figura 56 mostra uma varredura DSC característica da Forma O.
[0069] A Figura 57 mostra uma varredura DSC característica da Forma P.
[0070] A figura 58 mostra uma varredura mDSC característica do amorfo N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina.
[0071] Será feita agora referência em detalhe para determinadas modalidades, exemplos dos quais estão ilustrados nas estruturas e fórmulas anexas. Enquanto enumeradas modalidades serão descritas, entender-se-á que não se destinam a limitar a invenção para essas modalidades. Contrariamente, a invenção intenciona abranger todas as alternativas, modificações e equivalentes, que podem ser incluídas dentro do escopo da presente invenção, como definida pelas reivindicações. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá muitos métodos e materiais similares ou equivalentes àquelas aqui previstos, que poderiam ser usados na prática da presente invenção. A presente invenção não é de forma alguma limitada aos métodos e materiais descritos. No caso que uma ou mais das literaturas incorporadas e materiais similares difiram ou contradigam este pedido, incluindo, entre outros, os termos definidos, uso de termo, técnicas descritas, ou similares, este pedido controla.
[0072] Algumas frações de alquil foram abreviadas; por exemplo, o metil ("Me") e o etil ("Et"). As abreviações são por vezes utilizadas em conjunto com abreviaturas elementares e estruturas químicas; por exemplo, metanol ("MeOH") ou etanol("EtOH"). Abreviaturas adicionais utilizadas em todo o pedido podem incluir, por exemplo, acetato ("Ac"), acetonitrila ("ACN"), diclorometano ("DCM"), dimetoxietano ("DME"), acetato de etila ("EtOAc"), álcool isopropílico ("IPA"), acetato de metila ("MeOAc"), metil isobutil cetona"(MIBK), éter metil terc-butílico "(MTBE), carboximetilcelulose de sódio ("NaCMC") e Tetra-hidrofurano ("THF").
[0073] O termo "cerca" é usado neste documento para significar "aproximadamente", "na região de", "a grosso modo", ou "em torno de". Quando o termo "cerca" é usado em conjunto com um intervalo numérico, ele modifica esse intervalo, alargando os limites acima e abaixo dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo "cerca" é usado neste documento para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor indicado por uma variação de 20%. No que se refere a 2θ graus, o termo "cerca" significa ± 0,2 graus para polimorfos e ± 0,6 graus para polimorfos isomórficos, salvo indicação em contrário.
[0074] Os termos "câncer" e "canceroso" referem-se ou descrevem a condição fisiológica nos mamíferos que é tipicamente caracterizada pelo crescimento anormal ou desregulado das células. Um "tumor" compreende uma ou mais células cancerosas. Os exemplos de câncer incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou malignidades linfoides. Exemplos mais particulares de tais cânceres, incluem o câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células epiteliais escamosas), câncer de pulmão incluindo câncer de pequenas células de pulmão, câncer de pulmão de células não-pequenas ("NSCLC"), adenocarcinoma de pulmão e carcinoma de pulmão de células escamosas, câncer de peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago, incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer de colo do útero, câncer de ovário, câncer de fígado, câncer da bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer do reto, câncer color- retal, câncer de cérebro, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândulas salivares, câncer de rins ou câncer renal, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tiroide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pênis, câncer de pele, incluindo melanoma, assim como câncer de cabeça e pescoço.
[0075] O termo "mamífero" significa um animal de sangue quente que tem ou está em risco de desenvolver uma doença descrita neste documento e inclui, mas não está limitado a, porquinho-da-índia, cães, gatos, ratos, ratos, hamsters e primatas, incluindo humanos.
[0076] A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição é compatível quimicamente e/ou toxicologica- mente, com os outros ingredientes, compreendendo uma formulação e/ou o mamífero sendo tratado com isso.
[0077] A frase "substancialmente pura" significa que a forma poli- mórfica ou material amorfo inclui menos de cerca de 15% em peso das impurezas, incluindo outras formas polimórficas. Em determinadas modalidades, a forma polimórfica substancialmente pura ou material amorfo inclui menos de cerca de 10% em peso das impurezas, incluindo outras formas polimórficas. Em certas modalidades, a forma poli- mórfica ou material amorfo inclui menos de cerca de 5% em peso das impurezas, incluindo outras formas polimórficas. Em certas modalidades, a forma polimórfica substancialmente pura ou material amorfo inclui menos de cerca de 1% em peso das impurezas, incluindo outras formas polimórficas.
[0078] As frases "quantidade terapeuticamente efetiva" ou "quantidade efetiva" significam uma quantidade de um composto descrito neste documento que, quando administrado em um mamífero que necessita de tal tratamento, seja suficiente para (i) tratar ou prevenir a determinada doença, condição, ou transtorno, (ii) atenuar, amenizar, ou eliminar um ou mais sintomas da doença específica, condição, ou transtorno ou (iii) prevenir ou retardar o início de um ou mais sintomas da doença particular, condição, ou transtorno aqui descritos. A quantidade de um composto que irá corresponder a tal quantidade variará dependendo dos fatores como o composto específico, a condição da doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, o peso) do mamífero que necessita de tratamento, mas, no entanto, pode ser determinada rotineiramente por uma pessoa versada na técnica.
[0079] Os termos "tratar" ou "tratamento" referem-se às medidas terapêuticas, profiláticas, paliativas ou preventivas. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença, estado da doença estabilizado (isto é, não piora), retardamento ou diminuição da progressão da doença, melhora ou paliação do estado da doença e remissão (tanto parcial quanto total), quer sejam detectáveis ou indetec- táveis. "Tratamento" pode significar também o prolongamento da so- brevida, em comparação à sobrevida esperada se não receber tratamento. Aqueles que precisam de tratamento incluem os que já têm a condição ou transtorno, bem como os propensos a ter a condição ou transtorno ou aqueles em quem a condição ou transtorno deve ser prevenido. POLIMORFOS
[0080] Previstos aqui estão polimorfos de N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de base livre, formas designadas A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O e P. Também previsto aqui está o amorfo N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina. Processos para a preparação de polimorfos e composições farmacêuticas destes que são potencialmente úteis no tratamento de doenças, condições e/ou distúrbios modulados por ErbB2 também são fornecidos.
[0081] Muitos dos polimorfos aqui descritos são solvatos. No entanto, alguns dos polimorfos não são solvatos, mas existem, por exemplo, como formas anidras. Também, alguns dos polimorfos são polimorfos isomórficos solvatos (ou solvatomorfos), que cristalizam-se no mesmo grupo espacial com ligeira variação de parâmetros de célula e compõem estruturas quimicamente relacionadas, mas de diferente composição elementar. Neste caso, a variação na composição química entre os isomorfos surge da incorporação de moléculas de água/solvente diferentes. Consequentemente, os isomorfos exibem padrões XRPD semelhantes, mas não idênticos. Para obter mais informações sobre isomórficos polimorfos, consulte Hilfiker, supra. Forma A
[0082] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma A é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetIl-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma A é fornecida. A Forma A pode ser distinguida pela difração XRPD na figura 1 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da figura 1 na tabela 1.
[0083] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma A, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 20,3 é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina de Forma A, que se caracteriza por ao menos um pico de di- fração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 20,278, é fornecido.
[0084] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma A, que se carac- teriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 19,1, 20,3, 21,9, 23,1 e 25,2, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina de Forma A, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 19,138, 20,278, 21,863, 23,139 e 25,202, é fornecido.
[0085] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4--([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 16,9, 19,1, 20,3, 21,1, 23,1 e 25,2, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)- N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma A, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 16,94, 19,138, 20,278, 21,16, 21,863, 23,139 e 25,202, é fornecido.
[0086] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma A, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 12,8, 13,6, 16,3, 16,9, 19,1, 19,4, 20,3, 21,1, 21,9, 23,1, 24,5 e 25,2, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma A, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 12,78, 13,637, 16,3, 16,94, 19,138, 19,44, 20,278, 21,16, 21,863, 23,139, 24,519 e 25,202, é fornecido.
[0087] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma A, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à Figura 1, é fornecido.
[0088] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma A que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à Tabela 1, é fornecido.
[0089] Em determinadas modalidades, polimorfo cristalino N4-(4-- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma A que se caracteriza por endotermas a cerca de 203,7°C e 240,0°C, é fornecido.
[0090] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma A, que se caracteriza por uma varredura DSC substancialmente similar à figura 31, é fornecido.
[0091] Certas modalidades fornecem um processo de preparação N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma A compreendendo:
[0092] (a) misturar o amorfo N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina e 1:1 EtOH:água; e
[0093] (b) recristalizar o sólido para preparar a Forma A.
[0094] Em determinadas incorporações, a mistura na Etapa (a) é aquecida. Em uma outra modalidade, a mistura na Etapa (a) é aquecida a cerca de 50°C. Forma B
[0095] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma B é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma B é fornecida. A Forma B forma solvatos isomórficos. A Forma B pode ser distinguida pela difração XRPD representativa nas figuras 2 a 9 e/ou atribuições de pico representativas da difração XRPD das figuras 2 a 9 nas tabelas 2 a 9.
[0096] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,3) 9,9 e 25,5, é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,9 e 25,5, é fornecida.
[0097] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma B, que se caracterizada por picos de difração XRPD de cerca de (2θ graus ± 0,3) 9,9, 16,9, 18,0, 20,7 e 25,5, é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina de Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,9, 16,9, 18,0, 20,7 e 25,5, é fornecido.
[0098] Em certas modalidades, um cristalino polimorfo N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma B, que se caracte- riza por picos de difração XRPD de cerca de (2θ graus ± 0,3) 8,4, 9,9, 13,4, 16,9, 18,0, 20,7, 21,2, 24,7 e 25,5, é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- iI)quinazolina-4,6-diamina de Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,4, 9,9, 16,9, 18,0, 20,7, 21,2 e 25,5, é fornecido.
[0099] Certas modalidades fornecem um processo de preparação N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl- 4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina de Forma B compreendendo:
[00100] (a1) misturar N-4 (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina de Forma E com um solvente selecionado de MeOH, ou
[00101] (a2) misturar amorfos N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina- 7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina e um solvente selecionado de MeOH, acetona e DCM, ou
[00102] (a3) misturar N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina de Forma de mistura C/G com um solvente selecionado de EtOH, ou
[00103] (a4) misturar N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma A com um solvente selecionado de IPA,
[00104] (b) a criar uma solução com a N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina e o solvente, e
[00105] (c) recristalizar o sólido para preparar a Forma B; ou
[00106] (d1) misturar ou N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina da Forma E ou amorfos N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina e ACN, ou
[00107] (d2) misturar N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina de Forma G e mono-Tetra-hidrofurano e THF, e
[00108] (e) recristalizar o sólido para preparar a Forma B; ou
[00109] (f) o aquecer N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina de Forma B Etanol, e
[00110] (g) recuperar o sólido para preparar a Forma B.
[00111] Em determinadas modalidades, a solução na Etapa (b) é criada pelo aquecimento da mistura da Etapa (a2) ou (a4) para refluxo.
[00112] Em certas modalidades, a solução na Etapa (b) é criada usando-se EtOH como o solvente e aquecendo a mistura da Etapa (a3) a cerca de 70°C.
[00113] Em determinadas modalidades, o aquecimento na Etapa (f) é feito em aproximadamente 100 a cerca de 200°C.
[00114] Em determinadas modalidades, o solvente na Etapa (a2) é selecionada de acetona e DCM
[00115] Em determinadas modalidades, N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5-di-hidro-oxazol-2- iI)quinazolina-4,6-diamina de Forma E é usada na Etapa (d1).
[00116] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina é fornecida. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina do Metanol de Forma B é fornecida. O Metanol de Forma B pode ser distinguido pela difração XRPD na figura 2 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da Figura 2 na Tabela 2.
[00117] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina do Metanol de Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 10,0, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina do Metanol de Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,98, é fornecido.
[00118] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina do Metanol de Forma B, que se caracteriza por ao menos XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,5, 10,0, 13,4, 17,0 e 25,5 é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina do Metanol de Forma, que se caracteriza por picos de di- fração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,46, 9,98, 13,438, 16,981 e 25,519, é fornecido.
[00119] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina do Metanol de Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,5, 10,0, 13,4, 17,0, 18,0, 20,8, 24,7 e 25,5, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina do Metanol de Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,46, 9,98, 13,438, 16,981, 18,042, 20,799, 24,72 e 25,519, é fornecido.
[00120] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina do Metanol de Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,5, 10,0, 13,4, 15,8, 17,0, 18,0, 19,7, 20,8, 21,1, 21,6, 23,2, 24,7 e 25,5, é fornecido. Em outra modalidade, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,46, 9,98, 13,438, 15,802, 16,981, 18,042, 19,72, 20,799, 21,143, 21,622, 23,161, 24,72 e 25,519, é fornecido.
[00121] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4--([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl- 4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina, do Metanol de Forma B que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à figura 2, é fornecido.
[00122] Em certas modalidade, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina do Metanol de Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à tabela 2, é fornecido.
[00123] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4--([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina do Metanol de Forma B, que se caracteriza por um endoterma a cerca de 226,8°C, é fornecido.
[00124] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina do Metanol de Forma B, que se caracteriza por uma varredura DSC substancialmente similar à figura 32, é fornecido.
[00125] Certas modalidades apresentam um processo de preparo de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-yl)quinazolina-4,6-diamina do Metanol de Forma B compreendendo:
[00126] (a) a mistura da Forma E da N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina ou da N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina amorfa com MeOH;
[00127] (b) criar uma solução com a N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina e MeOH; e
[00128] (c) a recristalização do sólido para preparar o Metanol de Forma B.
[00129] Em determinadas modalidades, a solução na Etapa (b) é criada pelo aquecimento da mistura da Etapa (a) para refluxo.
[00130] Em determinadas modalidades, uma Forma E N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é usada na Etapa (a).
[00131] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Etanol da Forma B é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)- N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma B é fornecido. O etanol da Forma B pode ser distinguido pela difração XRPD na Figura 3 e/ou atribuições de pico de difração XRPD da Figura 3 na Tabela 3.
[00132] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Etanol da Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 25,4, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Etanol da Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 25,4, é fornecido.
[00133] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Etanol da Forma B, que se caracteriza por picos de difração a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,9, 13,3, 20,7, 24,6 e 25,4, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)- N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Etanol da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,859, 13,3, 20,718, 24,621 e 25,519, é fornecido.
[00134] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Etanol da Forma B, que se caracteriza por picos de difração a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,9, 13,3, 16,9, 17,9, 19,6, 20,7, 21,5, 23,1, 24,6 e 25,4, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Etanol da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,859, 13,3, 16,862, 17,94, 19,602, 20,718, 21,502, 23,08, 24,621 e 25,519, é for- necido.
[00135] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4--([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl- 4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Etanol da Forma B, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à figura 3, é fornecido.
[00136] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Etanol da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à Tabela 3, é fornecido.
[00137] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Etanol da Forma B, que se caracteriza por um endoterma a cerca de 224.8°C, é fornecido.
[00138] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Etanol da Forma B, que se caracteriza por uma varredura DSC substancialmente similar à figura 33, é fornecido.
[00139] Certas modalidades fornecem um processo de preparação N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl- 4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Etanol da Forma B compreendendo:
[00140] (a) a mistura da mistura da Forma C/G de N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina com EtOH;
[00141] (b) criar uma solução com N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina e EtOH; e
[00142] (c) a recristalização do sólido para preparar o Etanol da Forma B.
[00143] Em determinadas modalidades, a solução na Etapa (b) é criada pelo aquecimento da mistura da Etapa (a) a cerca de 70°C.
[00144] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Álcool Isopropílico da Forma B é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Álcool Isopropílico da Forma B é fornecido. O Álcool Isopropí- lico da Forma B pode ser distinguido pela difração XRPD na Figura 4 e/ou atribuições de pico de difração XRPD da Figura 4 na tabela 4.
[00145] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Álcool Isopropílico da Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 16,9, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Álcool Isopropílico da Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 16,88, é fornecido.
[00146] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metillfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Álcool Isopropílico da Forma B, caracterizado por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,8, 16,9, 17,9, 20,6 e 25,1, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina Álcool Isopropílico da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,78, 16,88, 17,899, 20,6 e 25,082 , é fornecido.
[00147] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,8, 13,2, 16,9, 17,9, 20,6, 25,1 e 25,3, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Álcool Isopropílico da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,78, 13,201, 16,88, 17,899, 20,6, 25,082 e 25,362, é fornecido.
[00148] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,3, 9,8, 13,2, 16,9, 17,9, 20,6, 21,2, 23,0, 24,2,24,6, 25,1 e 25,3, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Álcool Isopropílico da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,283, 9,78, 13,201, 16,88, 17,899, 20,6,21,202, 22,981, 24,198, 24,582, 25,082 e 25,362, é fornecido.
[00149] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Álcool Isopropílico da Forma B, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à Figura 4, é fornecido.
[00150] Em certas modalidade, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Álcool Isopropílico da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à Tabela 4, é fornecido.
[00151] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por um endoterma a cerca de 222,3°C, é fornecido.
[00152] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4--([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por uma DSC substancialmente similar à Figura 34, é fornecido.
[00153] Certas modalidades fornecem um processo de preparação de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetIl-4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Álcool Isopropí- lico da Forma B compreendendo:
[00154] (a) misturar N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma A com IPA;
[00155] (b) criar uma solução com N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina e IPA; e
[00156] (b) a recristalização do sólido para preparar o Álcool Isopropílico de Forma B.
[00157] Em determinadas modalidades, a solução na Etapa (b) é criada pelo aquecimento da mistura da Etapa (a) para refluxo.
[00158] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetonitrila da Forma B é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino subs- tancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Acetonitrila da Forma B é fornecida. A Acetonitrila da Forma B pode ser distinguida pela difração XRPD na Figura 5 e/ou atribuições de pico de difração XRPD da Figura 5 na Tabela 5.
[00159] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetonitrila da Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 25,7, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina Acetonitrila da Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 25,661, é fornecido.
[00160] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-yl)quinazolina-4,6-diamina Acetonitrila da Forma B, que se caracterizada por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 10,0, 13,5, 16,9, 24,9 e 25,7, é fornecido. Em outra modalidade, um polimorfo cristalino N4-(4--([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6- diamina Acetonitrila da Forma B, que se caracteriza por picos de difra- ção XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,98, 13,46, 16,921, 24,899 e 25,661, é fornecido.
[00161] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetonitrila da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2o graus ± 0,2) 10,0, 13,5, 16,9, 21,7, 24,9 e 25,7, é fornecido. Em uma modali- dade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Acetonitrila da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,98, 13,46, 16,921, 21,741, 24,899 e 25,661, é fornecido.
[00162] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina Acetonitrila da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,5, 10,0, 13,5, 16,9, 18,1, 19,8, 21,2, 21,7, 23,3, 24,9 e 25,7, é fornecido. Em outra modalidade, um polimorfo cristalino N4-(4-- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetonitrila da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,46, 9,98,13,46, 16,921, 18,12, 19,842, 21,239,21,741, 23,319, 24,899 e 25,661, é fornecido.
[00163] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4--([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl- 4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Acetonitrila da Forma B, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à figura 5, é fornecido.
[00164] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetonitrila da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à Tabela 5, é fornecido.
[00165] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetonitrila da Forma B, que se caracteriza por um endoterma a cerca de 224,2°C, é fornecido.
[00166] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetonitrila da Forma B, que se caracteriza por uma varredura DSC substancialmente similar à figura 35, é fornecido.
[00167] Certas modalidades fornecem um processo de preparação da N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Acetonitrila da Forma B compreendendo:
[00168] (a) misturar N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma E ou N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina amorfa e ACN; e
[00169] (b) a recristalização do sólido para preparar a Acetonitri- la de Forma B.
[00170] Em determinadas modalidades, N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina da Forma E é usada na Etapa (a).
[00171] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma B é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)- N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma B é fornecido. A Acetona da Forma B pode ser distinguida pela difração XRPD na Figura 6 e/ou atribuições de pico de difração XRPD da Figura 6 na Tabela 6.
[00172] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,9, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Acetona da Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,936, é fornecido.
[00173] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,9, 17,0, 18,0, 24,7 e 25,5, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Acetona da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,936, 17,02, 17,98, 24,679 e 25,52, é fornecido.
[00174] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,4, 9,9, 13,0, 17,0, 18,0, 19,8, 23,5, 24,7 e 25,5, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina da Acetona de Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,378, 9,936, 13,041, 17,02, 17,98, 19,758, 23,498, 24,679 e 25,52, é fornecido.
[00175] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma B, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à figura 6, é fornecido.
[00176] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à Tabela 6, é fornecido.
[00177] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma B, que se caracteriza por um endoterma a cerca de 114,5°C e 224,1°C, é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetill-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma B que se caracteriza por um endoterma a cerca de 224,1°C, é fornecido.
[00178] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma B, que se caracteriza por uma varredura DSC substancialmente similar à figura 36, é fornecido.
[00179] Certas modalidades fornecem um processo de preparação da N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetIl-4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma B compreendendo:
[00180] (a) misturar a N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina amorfa e acetona;
[00181] (b) criar uma solução com a N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina e acetona; e
[00182] (c) a recristalização do sólido para preparar a Acetona da Forma B.
[00183] Em determinadas modalidades, a solução na Etapa (b) é criada pelo aquecimento da mistura da Etapa (a) para refluxo.
[00184] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Diclorometano da Forma B é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Diclorometano da Forma B é fornecido. O Diclorometano da Forma B pode ser distinguido pela difração XRPD na Figura 7 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da Figura 7 na Tabela 7.
[00185] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Diclorometano da Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 16,9, é fornecido. Em uma outra modalidade, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina Diclorometano de Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 16,918, é fornecido.
[00186] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Diclorometano da Forma B, caracterizado por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 10,0, 13,4, 16,9, 20,7 e 25,6, é fornecido. Em outra modalidade, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Diclorometano da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,977, 13,381, 16,918, 20,738 e 25,641, é fornecido.
[00187] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Diclorometano da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,4, 10,0, 13,4, 16,9, 18,0, 20,7, 24,8 e 25,6, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Diclorometano da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,439, 9,977, 13,381, 16,918, 18,041, 20,738,24,779 e 25,641, é fornecido.
[00188] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Diclorometano da Forma B, que se caracteriza por picos de difração a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,4, 10,0, 13,4, 16,9, 17,4, 18,0, 18,3, 19,9,20,7, 21,2, 21,8, 23,5, 24,8 e 25,6, é fornecido. Em outra modalidade, um polimorfo cristalino N4- (4--([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Diclorometano da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,439, 9,977, 13,381, 16,918, 17,438, 18,041, 18,34, 19,899, 20,738, 21,161, 21,802, 23,46 e 25,641 é fornecido.
[00189] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4--([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Diclorometano da Forma B que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à figura 7, é fornecido.
[00190] Em certas modalidade, uma forma cristalina N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Diclorometano da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à tabela 7, é fornecido.
[00191] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Diclorometano da Forma B, que se caracteriza por um endoterma a cerca de 129,1°C e 220,7°C, é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Diclorome- tano da Forma B que se caracteriza por um endoterma a cerca de 220,7°C, é fornecido.
[00192] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Diclorometano da Forma B, que se caracteriza por uma varredura DSC substancialmente similar à Figura 37, é fornecido.
[00193] Certas modalidades fornecem um processo de preparação da N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Diclorometano da Forma B compreendendo:
[00194] (a) misturar a N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina amorfa e DCM;
[00195] (b) criar uma solução com a N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina e DCM; e
[00196] (c) a recristalização do sólido para preparar do Dicloro- metano da Forma B.
[00197] Em determinadas modalidades, a solução na Etapa (b) é criada pelo aquecimento da mistura da Etapa (a) para refluxo.
[00198] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4--([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B é fornecido. O Tetra- hidrofurano da Forma B pode ser distinguido pela difração XRPD na Figura 8 e/ou picos de atribuições de difração XRPD da Figura 8 na Tabela 8.
[00199] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 25,4, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 25,44, é fornecido.
[00200] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,8, 16,7, 17,9, 24,7 e 25,4 , é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,819, 16,7, 17,92, 24,66 e 25,44, é fornecido.
[00201] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,8, 13,4, 16,7, 17,9, 21,4, 24,7 e 25,4, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,819, 13,38, 16,7, 17,92, 21,4, 24,66 e 25,44, é fornecido.
[00202] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,8, 13,4, 16,7, 17,9, 21,4, 22,9, 24,7 e 25,4, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,819, 13,38, 16,7, 17,92, 21,4, 22,92, 24,66 e 25,44, é fornecido.
[00203] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente idêntico à Figura 8, é fornecido.
[00204] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à Tabela 8, é fornecido.
[00205] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B, que se caracteriza por um endoterma a cerca de 228,5°C, é fornecido.
[00206] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Tetra-hidrofurano da Forma B, que se caracteriza por uma varredura DSC substancialmente similar à figura 38, é fornecido.
[00207] Determinadas modalidades oferecem um processo para a preparação de N-4 (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)- N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Tetra- hidrofurano da Forma B compreendendo:
[00208] (a) misturar N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina mono-Tetra-hidrofurano da Forma G e THF, e
[00209] (b) recristalizar o sólido para preparar o Tetra- hidrofurano da Forma B.
[00210] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina Anidro da Forma B é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puroN4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Anidro da Forma B é fornecido. O Anidro da Forma B pode ser distinguido pela difração XRPD na Figura 9 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da Figura 9 na tabela 9.
[00211] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Anidro da Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,9, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Anidro da Forma B, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,938, é fornecido.
[00212] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Anidro da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,9, 13,6, 18,1, 21,5 e 25,5, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Anidro da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,938, 13,641, 18,1, 21,498 e 25,541, é fornecido.
[00213] Em certas modalidades, um cristalino polimorfo N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Anidro de Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD de cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,4, 9,9, 13,6, 16,8, 17,1, 18,1, 21,2, 21,5, 24,9 e 25,5, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Anidro da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,44, 9,938, 13,641, 16,841, 17,099, 18,1, 21,22,21,498, 24,901 e 25,541, é fornecido.
[00214] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma B, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à Figura 9, é fornecido.
[00215] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Anidro da Forma B, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à Tabela 9, é fornecido.
[00216] Certas modalidades fornecem um processo de preparação N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Anidro da Forma B compreendendo:
[00217] (a) aquecer N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma B; e
[00218] (b) recuperar o sólido para preparar o Anidro da Forma B.
[00219] A Forma B na etapa (a) pode ser o Metanol, Etanol, Álcool Isopropílico, Acetonitrila, Acetona, Diclorometano ou Tetra-hidrofurano. Em determinadas modalidades, a Forma B na Etapa (a) é o Etanol da Forma B. Em determinadas modalidades, o aquecimento no Passo (a) é feito em aproximadamente 100 a cerca de 200°C. Forma C
[00220] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma C é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma C é fornecida. A Forma C pode ser distinguida pela difração XRPD na Figura 10 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da Figura 10 na Tabela 10.
[00221] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma C, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 5.0, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma C, que se caracteriza por ao menos um pico de di- fração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 5,04, é fornecido.
[00222] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma C, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 5,0, 14,4, 15,3, 18,4 e 18,9, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma C, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 5,04, 14,435, 15,301, 18,437 e 18,902, é fornecido.
[00223] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma C, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 5,0, 7,2, 10,2, 14,4, 15,3, 15,7, 17,5, 18,4, 18,9, 19,6, 22,3 e 24,2, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma C, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 5,04, 7,159, 10,159, 14,435, 15,301, 15,717, 17,501, 18,437, 18,902, 19,638, 22,34 e 24,181, é fornecido.
[00224] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina da Forma C, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 5,0, 7,2, 10,2, 14,4, 15,3, 15,7, 16,7, 17,5, 18,1, 18,4, 18,9, 19,6, 21,1, 21,4, 22,3 e 24,2, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma C, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 5,04, 7,159, 10,159, 14,435, 15,301, 15,717, 16,719, 17,501,18,059, 18,437, 18,902, 19,638, 21,08, 21,437, 22,34 e 24,181, é fornecido.
[00225] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma C, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à Figura 10, é fornecido.
[00226] Em certas modalidade, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma C, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à tabela 10, é fornecido.
[00227] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma C, que se caracteriza por uma endoterma a cerca de 253,6°C, é fornecido.
[00228] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma C, que se caracteriza por uma varredura DSC substancialmente similar à figura 39, é fornecido.
[00229] Certas modalidades fornecem um processo de preparação da N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetIl-4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina da Forma C compreendendo:
[00230] (a) misturar N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma A e 2-metoxietanol;
[00231] (b) criar uma solução com a N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina e 2-metoxietanol; e
[00232] (c) recristalizar o sólido para preparar a Forma C.
[00233] Em determinadas modalidades, a solução na Etapa (b) é criada pelo aquecimento da mistura da Etapa (a) a cerca de 50°C. Forma D
[00234] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina da Forma D é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma D é fornecido. A Forma D forma solvatos isomórficos. A Forma D pode ser distinguida pela representativa difração XRPD nas Figuras 11 a 14 e/ou atribuições de pico representativas da difração XRPD das Figuras 11 a 14 nas Tabelas 11 a 14.
[00235] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD específicos a cerca de (2θ graus ± 0,3) 8,0 e 12,7, é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)- N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0 e 12,7, é fornecido.
[00236] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD específicos a cerca de (2θ graus ± 0,3) 8,0 e 12,6, é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)- N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0 e 12,6, é fornecido.
[00237] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,4) 8,0, 9,8, 11,3, 12,7, 13,9, 16,1, 17,1 e 19,8, é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- iI)quinazolina-4,6-diamina da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0, 9,8, 11,3, 12,7, 13,9 e 17,1, é fornecido.
[00238] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina Acetonitrila, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,3) 8,0, 9,8, 11,3, 12,6, 13,9, 16,2, 17,2 e 19,7, é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0, 9,8, 11,3, 12,6, 13,9, 17,2 e 19,7, é fornecido.
[00239] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,5) 8,0, 9,8, 11,3, 12,7, 13,9, 16,1, 17,1 e 19,8, 21,4, 22,1, 23,6, 25,3 e 27,5, é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0, 9,8, 11,3, 12,7, 13,9, 17,2, 22,1 e 25,3, é fornecido.
[00240] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,3) 8,0, 9,8, 11,3, 12,6, 13,9, 16,2, 17,2, 19,7, 21,3, 22,1, 23,4, 25,3 e 27,4, é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,3) 8,0, 9,8, 11,3, 12,6, 13,9, 17,2, 19,7, 22,1 e 25,3, é fornecido.
[00241] Certas modalidades fornecem um processo de preparação N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina da Forma D compreendendo:
[00242] (a1) misturar N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina amorfa e um solvente selecionado de EtOAc, dioxano e acetato de propila, ou
[00243] (a2) misturar N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma E e um solvente selecionado de acetona e acetato de propila, e
[00244] (b) recristalizar o sólido para preparar a Forma D.
[00245] Em determinadas modalidades, o solvente na Etapa (a1) é selecionada EtOAc e dioxano.
[00246] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Etila da Forma D é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Acetato de Etila da Forma D é fornecido. O Acetato de Etila da Forma D pode ser distinguido pela difração XRPD na Figura 11 e/ou atribuições de pico de difração XRPD da Figura 11 na Tabela 11.
[00247] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Etila da Forma D, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8.0, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina da Acetato de Etila da Forma D, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,959, é fornecido.
[00248] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Etila da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD específicos a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0, 12,7, 16,1, 17,1 e 19,8, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Etila da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,959, 12,66, 16,099, 17,118 e 19,761, é fornecido.
[00249] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Etila da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0, 9,8, 11,3, 12,7, 16,1, 17,1, 19,8 e 23,6, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Etila da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,959, 9,798, 11,321, 12,66, 16,099, 17,118, 19,761 e 23,599, é fornecido.
[00250] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Etila da Forma D, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à Figura 11, é fornecido.
[00251] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Etila da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à tabela 11, é fornecido.
[00252] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Etila da Forma D, que se caracteriza por uma endoterma a cerca de 113,0°C e 240,3°C, é fornecido.
[00253] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Etila da Forma D, que se caracteriza por uma varredura DSC substancialmente similar à figura 40, é fornecido.
[00254] Certas modalidades fornecem um processo de preparação da N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Etila da Forma D compreendendo:
[00255] (a) misturar N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina e EtOAc; e
[00256] (b) recristalizar o sólido para preparar o Acetato de Etila da Forma D.
[00257] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Dioxano da Forma D é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Dioxano da Forma D é fornecido. O Dioxano da Forma D pode ser distinguido pela difração XRPD na Figura 12 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da Figura 12 na Tabela 12.
[00258] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Dioxano da Forma D, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 19,5, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Dioxano da Forma D, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 19,54, é fornecido.
[00259] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Dioxano da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8, 11,1, 12,5, 19,5 e 23,1 , é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina Dioxano da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,822, 11,139, 12,5, 19,54 e 23,139, é fornecido.
[00260] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Dioxano de Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8, 11,1, 12,5, 19,5, 21,1, 23,1, 24,0 e 27,2, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Dioxano da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,822, 11,139, 12,5, 19,54, 21,062, 23,139, 24,022 e 27,179, é fornecido.
[00261] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina Dioxano da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8, 11,1, 12,5, 17,1, 17,7, 19,5, 21,1, 23,1, 24,0 e 27,2, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Dioxano da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,822, 11,139, 12,5, 17,135, 17,703, 19,54, 21,062,23,139, 24,022 e 27,179, é fornecido.
[00262] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Dioxano da Forma D, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à Figura 12, é fornecido.
[00263] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Dioxano da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à tabela 12, é fornecido.
[00264] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Dioxano da Forma D, que se caracteriza por endotermas a cerca de 109,8°C, 238,2 °C e 250,2°C, e uma exoterma a cerca de 170,8°C ,é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Dioxano da Forma D que se caracteriza por endotermas a cerca de 109,8°C, 238,2°C e 250,2°C, é fornecido.
[00265] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Dioxano da Forma D, que se caracteriza por uma varredura DSC substancialmente similar à figura 41, é fornecido.
[00266] Certas modalidades fornecem um processo de preparação N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Dioxano da Forma D compreendendo:
[00267] (a) misturar a N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina amorfa e dioxano; e
[00268] (b) recristalizar o sólido para preparar o Dioxano da Forma D.
[00269] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)- N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D é fornecido. O Acetato de Etila da Forma D pode ser distinguido pela difração XRPD na Figura 13 e/ou atribuições de pico de difração XRPD da Figura 13 na Tabela 13.
[00270] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8.0, é fornecido. Em uma modalidade adicio- nal, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Acetona da Forma D, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,999, é fornecido.
[00271] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD específicos a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0, 17,1, 21,4, 23,6 e 27,5, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,999, 17,14, 21,378, 23,561 e 27,482, é fornecido.
[00272] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0, 13,9, 16,1, 17,1, 19,8, 21,4, 23,6 e 27,5, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,999, 13,923, 16,101, 17,14, 19,761, 21,378, 23,561 e 27,482, é fornecido.
[00273] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0, 9,9, 12,7, 13,9, 16,1, 17,1, 18,0, 19,8, 21,4, 22,1,23,6, 24,3 e 27,5, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,999, 9,856, 12,681, 13,923, 16,101, 17,14, 18, 19,761, 21,378, 22,103, 23,561, 24,259 e 27,482, é fornecido.
[00274] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à Figura 13, é fornecido.
[00275] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à Tabela 13, é fornecido.
[00276] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D, que se caracteriza por endotermas a cerca de 108,5°C e 235,1°C, é fornecido.
[00277] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D, que se caracteriza por uma varredura DSC substancialmente similar à Figura 42, é fornecido.
[00278] Certas modalidades fornecem um processo de preparação N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma D compreendendo:
[00279] (a) misturar N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma E e Acetona; e
[00280] (b) recristalizar o sólido para preparar a Acetona da Forma D.
[00281] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D é fornecido. O Acetato de Propila da Forma D pode ser distinguido pela difração XRPD na Figura 14 e/ou atribuições de pico de difração XRPD da Figura 14 na Tabela 14.
[00282] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,999, é fornecido.
[00283] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD específicos a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0, 12,7, 16,1, 17,1 e 19,8, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,99, 12,719, 16,121, 17,16 e 19,782, é fornecido.
[00284] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0, 12,7, 16,1, 17,1, 19,8, 23,6 e 27,6, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,99, 12,719, 16,121, 17,16, 19,782, 23,62 e 27,579, é forneci-do.
[00285] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,0, 9,8, 12,7, 13,9, 16,1, 17,1, 18,0, 19,8, 21,4,23,6, 24,3 e 27,6, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,99, 9,839, 12,719, 13,903, 16,121, 17,16,18,021, 19,782, 21,42, 23,62, 24,28 e 27,579, é fornecido.
[00286] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da For ma D, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à Figura 14, é fornecido.
[00287] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à Tabela 14, é fornecido.
[00288] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D, que se caracteriza por endotermas a cerca de 119,6°C e 247,7°C, é fornecido.
[00289] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D, que se caracteriza por uma varredura DSC substancialmente similar à figura 43, é fornecido.
[00290] Certas modalidades fornecem um processo de preparação N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina Acetato de Propila da Forma D compreendendo:
[00291] (a) misturar ou N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina da Forma E ou amorfos N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina e Acetato de Propila; e
[00292] (b) recristalizar o sólido para preparar o Acetato de Pro pila da Forma D.
[00293] Em determinadas modalidades, N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina da Forma E é usada na Etapa (a). Forma E
[00294] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma E é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma E é fornecido. A Forma E pode ser distinguida pela difração XRPD na Figura 15 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da Figura 15 na Tabela 15.
[00295] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma W, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 16,1, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma E, que se caracteriza por ao menos um pico de di- fração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 16,06, é fornecido.
[00296] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina da Forma E, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8.7, 9.4, 11.9, 16.1 e 23.7, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma E, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,659, 9,353, 11,904, 16,06 e 23,739, é fornecido.
[00297] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Acetona da Forma E, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à Figura 15, é fornecido.
[00298] Em certas modalidade, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma E, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à Tabela 15, é fornecido.
[00299] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma E, que se caracteriza por endotermas a cerca de 149,7°C e 253,1°C, é fornecido.
[00300] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma E, que se caracteriza por uma varredura DSC substancialmente similar à Figura 44, é fornecido.
[00301] Certas modalidades fornecem um processo de preparação N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetIl- 4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina da Forma E compreendendo:
[00302] (a) misturar 1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metil-fenil)amino)quinazolina-6-il)-3-(1-hidroxi-2-metilpropano-2- il)tioureia em THF em condições básicas;
[00303] (b) adicionar água à mistura para formar um óleo de N- 4(4--([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina;
[00304] (c) recuperar o produto como N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina da Forma E.
[00305] Em determinadas modalidades, as condições básicas na Etapa (a) são fornecidas pelo 2.5N NaOH. Forma F
[00306] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma F é fornecido. Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino substancialmente puro N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma F é fornecido. A Forma F pode ser distinguida pela difração XRPD na Figura 16 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da Figura 16 na Tabela 16.
[00307] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma F, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 16,6, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma F, que se caracteriza por ao menos um pico de di- fração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 16,56, é fornecido.
[00308] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina da Forma F, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 14,9, 16,6, 16,9, 19,1 e 21,2 , é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma F, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 14,899, 16,56, 16,92, 19,098 e 21,18, é fornecido.
[00309] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-Ilo)quinazolina-4,6-diamina da Forma F, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 14,9, 16,6, 16,9, 19,1, 21,2 e 22,5, é fornecido. Em uma modalidade adicional, um polimorfo cristalino N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina da Forma F, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 14,899, 16,56, 16,92, 19,098, 21,18 e 22,537, é fornecido.
[00310] Em determinadas modalidades, um polimorfo cristalino N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma F, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente similar à Figura 16, é fornecido.
[00311] Em certas modalidades, um polimorfo cristalino N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina da Forma D, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente similar à Tabela 16, é fornecido.
[00312] Em determinadas modalidades, uma Forma F polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por endotermas a cerca de 122,7°C, 234,2°C e 250,5°C, é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma F polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracte- riza por endotermas a cerca de 122,7°C e 250,5°C, é fornecida.
[00313] Em determinadas modalidades, uma Forma F polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria, substancialmente a mesma da figura 45, é fornecida.
[00314] Certas modalidades fornecer um processo de preparação de Forma F polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina compreendendo:
[00315] (a) misturar Forma E N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina e acetato de etila; e
[00316] (b) recristalizar o sólido para preparar a Forma F. Forma G
[00317] Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina substancialmente pura N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina é fornecida. A Forma G forma solvatos isomórficos. A Forma G pode ser distinguida pela representativa difração XRPD nas figuras 17 a 20 e/ou atribuições de pico representativas da difração XRPD das figuras 17 a 20 nas tabelas 17 a 20.
[00318] Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,4) 7,8 e 23,1, é fornecida.
[00319] Em determinadas modalidades, uma Forma F polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,3) 7,8 e 23,2, é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8, é fornecida.
[00320] Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,4) 7,8, 11,1 e 23,1, é fornecida.
[00321] Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,3) 7,8, 11,2 e 23,2, é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8 e 11,2, é fornecida.
[00322] Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,5) 7,8, 8,2, 9,4, 11,1, 16,6, 23,1, 24,1 e 27,8, é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8, 8,2, 9,4 e 16,6, é fornecida.
[00323] Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,3) 7,8, 8,1, 9,3, 11,2, 16,6, 23,2, 24,3 e 27,6 é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8, 8,1, 9,3, 11,2 e 16,6, é fornecida.
[00324] Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,5) 5,6, 7,8, 8,2, 9,4, 11,1, 12,7, 15,6, 16,6, 20,0, 21,0, 23,1, 24,1 e 27,8, é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 5,6, 7,8, 8,2, 9,4, 12,7 e 16,6, é fornecida.
[00325] Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,3) 5,6, 7,8, 8,1, 9,3, 11,2, 12,7, 16,6, 20,0, 21,2, 23,2, 23,5, 24,3 e 27,6, é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 5,6, 7,8, 8,1, 9,3, 11,2, 12,7, 16,6 e 21,2, é fornecida.
[00326] Certas modalidades fornecem um processo de preparação de Forma F polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina compreendendo:
[00327] (a1) misturar mono-Tetra-hidrofurano de Forma G N-4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina e 20:80 THF:água; ou
[00328] (a2) misturar ou Forma E N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina ou N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina amorfa e um solvente selecionado de acetato isopropílico e MIBK, e
[00329] (b) recristalizar o sólido para preparar a Forma G; ou
[00330] (c) misturar Forma A N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina e Tetra-hidrofurano,
[00331] (d) criar uma solução com a N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- yl)quinazolina-4,6-diamina e THF, e
[00332] (e) recristalizar o sólido para preparar a Forma G.
[00333] Em determinadas modalidades, a solução na Etapa (d) é criada pelo aquecimento da mistura da Etapa (c) para refluxo.
[00334] Em determinadas modalidades, uma Forma E polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é usada na Etapa (a2).
[00335] Em determinadas modalidades, um hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina é fornecido. Em determinadas modalidades, um hemi- Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina substancialmente pura N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecido. O hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G pode ser distinguido pela difração XRPD na figura 17 e/ou atribuições de pico da difração XRPD das figuras 17 na tabela 17.
[00336] Em determinadas modalidades, um hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por pelo menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 23,1, é fornecido. Em outra modalidade, um hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 23,079, é fornecido.
[00337] Em determinadas modalidades, um hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,7, 11,1, 12,3, 23,1 e 24,1, é fornecido. Em outra modalidade, um hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,719, 11,102, 12,281, 23,079 e 24,099 é fornecido.
[00338] Em determinadas modalidades, um hemi-Tetra-hidrofurano Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,7, 11,1, 12,3, 23,1, 24,1 e 27,5, é fornecido. Em outra modalidade, um hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,719, 11,102, 12,281, 23,079, 24,099 e 27,503, é fornecido.
[00339] Em determinadas modalidades, um hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da figura 17, é fornecido.
[00340] Em determinadas modalidades, um hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) substancialmente os mesmos da tabela 17, é fornecido.
[00341] Em determinadas modalidades, um hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina que se caracteriza por endotermas a cerca de 106,1°C e 232,3°C, é fornecido.
[00342] Em determinadas modalidades, uma Forma F polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria, substancial- mente a mesma da figura 46, é fornecida.
[00343] Determinadas modalidades fornecem um processo para a preparação de hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G N-4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina compreendendo:
[00344] (a) misturar mono-Tetra-hidrofurano de Forma G N-4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina e 20:80 THF:água; e
[00345] (b) recristalizar o sólido para preparar o hemi-Tetra- hidrofurano de Forma G.
[00346] Em determinadas modalidades, um mono-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina é fornecido. Em determinadas modalidades, um mono- Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina substancialmente pura N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecido. Mono-Tetra-hidrofurano de Forma G pode ser distinguido pela difração XRPD na figura 18 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da figura 18 na tabela 18.
[00347] Em determinadas modalidades, um mono-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por pelo menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 23,1, é fornecido. Em outra modalidade, um mono-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por pelo menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 23,022, é fornecido.
[00348] Em determinadas modalidades, um mono-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,7, 11,1, 12,4, 23,0 e 24,0, é fornecido. Em outra modalidade, um mono-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,72, 11,137, 12,401, 23,022 e 24,042, é fornecido.
[00349] Em determinadas modalidades, um mono-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,7, 8,0, 9,4, 11,1, 12,4, 16,6, 21,0, 23,0, 23,4, 24,0 e 27,5, é fornecido. Em outra modalidade, um mono-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,72, 8,003, 9,417, 11,137, 12,401, 16,599, 21,017, 23,022, 23,397, 24,042 e 27,482, é fornecido.
[00350] Em determinadas modalidades, um mono-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da figura 18, é fornecido.
[00351] Em determinadas modalidades, um mono-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) substancialmente os mesmos da tabela 18, é fornecido.
[00352] Em determinadas modalidades, um mono-Tetra-hidrofurano de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina que se caracteriza por endotermas a cerca de 113,2°C e 232,3°C, é fornecido.
[00353] Em determinadas modalidades, um mono-Tetra-hidrofurano Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria, substancialmente a mesma da figura 47, é fornecido.
[00354] Determinadas modalidades fornecem um processo para a preparação de mono-Tetra-hidrofurano de Forma G N-4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina compreendendo:
[00355] (a) misturar Forma A N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina e Tetra-hidrofurano;
[00356] (b) criar uma solução com a N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- yl)quinazolina-4,6-diamina e THF, e
[00357] (c) recristalizar o sólido para preparar o mono-Tetra- hidrofurano de Forma G.
[00358] Em determinadas modalidades, a solução na Etapa (b) é criada pelo aquecimento da mistura da Etapa (a) para refluxo.
[00359] Em determinadas modalidades, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina é fornecido. Em determinadas modalidades, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina substancialmente pura N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecido. Acetato Iso- propílico de Forma G pode ser distinguido pela difração XRPD na figura 19 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da figura 19 na tabela 19.
[00360] Em determinadas modalidades, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por pelo menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 23,4, é fornecido. Em outra modalidade, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por pelo menos um pico de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 23,438, é fornecido.
[00361] Em determinadas modalidades, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8, 8,3, 11,4, 13,2 e 23,4, é fornecido. Em outra modalidade, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,803, 8,299, 11,398, 13,18 e 23,438, é fornecido.
[00362] Em determinadas modalidades, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8, 8,3, 9,4, 11,4, 13,2, 16,6, 23,4 e 24,4, é fornecido. Em outra modalidade, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,803, 8,299, 9,361, 11,398, 13,18, 16,64, 23,438 e 24,381, é fornecido.
[00363] Em determinadas modalidades, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8, 8,3, 9,4, 11,4, 12,7, 13,2, 16,6, 18,1, 19,6, 20,0, 21,7, 23,4, 24,4 e 27,8, é fornecido. Em outra modalidade, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,803, 8,299, 9,361, 11,398, 12,7, 13,18 16,64, 18,099, 19,639, 19,979, 21,738, 23,438, 24,381 e 27,821 é fornecido.
[00364] Em determinadas modalidades, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da figura 19, é fornecido.
[00365] Em determinadas modalidades, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) substancialmente os mesmos da tabela 19, é fornecido.
[00366] Em determinadas modalidades, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por endotermas a cerca de 123,3°C,221,3°C e 237,0°C, é fornecido. Em determinadas modalidades, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por endo- termas a cerca de 123,3°C e 237,0°C, é fornecido.
[00367] Em determinadas modalidades, um Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria, substancialmente a mesma da figura 48, é fornecido.
[00368] Certas modalidades fornecem um processo de preparação de Acetato Isopropílico de Forma G polimorfa cristalina N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina compreendendo:
[00369] (a) misturar ou Forma E N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina ou N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina amorfa e acetato isopropílico; e
[00370] (b) recristalizar o sólido para preparar o de Acetato Iso- propílico de Forma G.
[00371] Em determinadas modalidades, uma Forma E polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é usada na Etapa (a).
[00372] Em determinadas modalidades, uma Metil-Isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Metil- Isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina substancialmente pura N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecida. Metil- Isobutil-Cetona de Forma G pode ser distinguida pela difração XRPD na figura 20 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da figura 20 na tabela 20.
[00373] Em determinadas modalidades, uma Metil-Isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por pelo menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 23,3, é fornecida. Em outra modalidade, uma Metil-Isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por pelo menos um pico de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 23,28, é fornecida.
[00374] Em determinadas modalidades, uma Metil-Isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8, 11,2, 16,5 e 23,2, é fornecida. Em outra modalidade, uma Metil-Isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,78, 8,217, 11,239, 16,503 e 23,28, é fornecida.
[00375] Em determinadas modalidades, uma Metil-Isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8, 8,2, 9,3, 11,2, 13,1, 16,5, 19,9, 21,4, 23,2, 24,6 e 27,8, é fornecida. Em outra modalidade, uma Metil-isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,78, 8,217, 9,298, 11,239, 13,079, 16,503, 19,858, 21,442, 23,28, 24,562 e 27,759, é fornecida.
[00376] Em determinadas modalidades, uma Metil-isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8, 8,2, 9,3, 11,2, 12,3, 12,6, 13,1, 16,5, 21,4, 23,2, 23,6, 24,6 e 27,8, é fornecida. Em outra modalidade, uma Metil- Isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,78, 8,217, 9,298, 11,239, 12,341, 12,575, 13,079, 16,503, 19,858, 21,442, 23,28, 23,619, 24,562 e 27,759, é fornecida.
[00377] Em determinadas modalidades, uma Metil-Isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da figura 20, é fornecida.
[00378] Em determinadas modalidades, uma Metil-isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) substancialmente os mesmos da tabela 20, é fornecida.
[00379] Em determinadas modalidades, uma Metil-isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por endotermas a cerca de 102,2°C, 234,8°C e 251,4°C, é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Metil-isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por endo- térmicos a cerca de 234,8°C e 251,4°C, é fornecida.
[00380] Em determinadas modalidades, uma Metil-Isobutil-Cetona de Forma G polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria, substancialmente a mesma da figura 49, é fornecida.
[00381] Certas modalidades fornecem um processo de preparação de Metil-Isobutil-Cetona de Forma G N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina compreendendo:
[00382] (a) misturar ou Forma E N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina ou N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina amorfa e MIBK; e
[00383] (b) recristalizar o sólido para preparar Metil-Isobutil- Cetona de Forma G.
[00384] Em determinadas modalidades, uma Forma E N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é usada na Etapa (a). Forma H
[00385] Em determinadas modalidades, uma Forma H polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma H polimorfa cristalina substancialmente pura N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina é fornecida. A Forma H pode ser distinguida pela difração XRPD na figura 21 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da figura 21 na tabela 21.
[00386] Em determinadas modalidades, uma Forma H polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 11,2, é fornecida. Em outra modalidade, uma Forma H polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 11.18, é fornecida.
[00387] Em determinadas modalidades, uma Forma H polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 11,2, 16,1, 19,6, 22,0 e 25,5, é fornecida. Em outra modalidade, uma Forma H polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 11,18, 11,08, 19,58, 22,04 e 25,501, é fornecida.
[00388] Em determinadas modalidades, uma Forma H polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina de Forma A, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da Figura 21, é fornecida.
[00389] Em certas modalidade, uma Forma H polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente o mesmo da tabela 21, é fornecida.
[00390] Em determinadas modalidades, uma Forma H polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por um endoterma a cerca de 231,6°C, é fornecida.
[00391] Em determinadas modalidades, uma Forma H polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria substancialmente o mesmo da figura 50, é fornecida.
[00392] Certas modalidades fornecem um processo de preparação de Forma H N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-iIo)quinazolina-4,6-diamina compreendendo:
[00393] (a) a misturar N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina amorfa e MTBE; e
[00394] (b) a recristalizar o sólido para preparar a Forma H. Forma I
[00395] Em determinadas modalidades, uma Forma I polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma I polimorfa cristalina substancialmente pura N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)- N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecida. A Forma I pode ser distinguida pela difração XRPD na figura 22 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da figura 22 na tabela 22.
[00396] Em determinadas modalidades, uma Forma I polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,2, é fornecida.
[00397] Em determinadas modalidades, uma Forma I polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,2, 16,6, 18,3, 22,3 e 23,1 é fornecida. Em outra modalidade, uma Forma I polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,2, 16,559, 18,303, 22,282 e 23,101, é fornecida.
[00398] Em determinadas modalidades, uma Forma I polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,2, 12,1, 16,3, 16,6, 18,3, 19,3, 19,5, 20,6, 22,3 e 23,1, é fornecida. Em uma outra modalidade, uma Forma I polimorfa cristalina N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,2, 12,117, 16,319, 16,559, 18,303, 19,32, 19,54, 20,641,22,282 e 23,101 é fornecido.
[00399] Em determinadas modalidades, uma Forma I polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da Figura 22, é fornecida.
[00400] Em certas modalidade, uma Forma I polimorfa cristalina N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente o mesmo da tabela 22, é fornecida.
[00401] Em certas modalidade, uma Forma I polimorfa cristalina N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por en- dotermas a cerca de 132,6°C e 236,3°C e um exoterma a cerca de 183.3°C, é fornecida.
[00402] Em determinadas modalidades, uma Forma I polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria, substancialmente a mesma da figura 51, é fornecida.
[00403] Certas modalidades fornecem um processo de preparação de Forma I N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina compreendendo:
[00404] (a) mistura de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina amorfa e xileno; e
[00405] (b) a recristalização do sólido para preparar a Forma I. Forma J
[00406] Em determinadas modalidades, uma Forma J polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma J polimorfa cristalina substancialmente pura N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina é fornecida. A Forma J pode ser distinguida pela difração XRPD na figura 23 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da figura 23 na tabela 23.
[00407] Em determinadas modalidades, uma Forma J polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 17,0, é fornecida. Em uma outra modalidade, uma Forma J polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 16,963, é fornecida.
[00408] Em determinadas modalidades, uma Forma J polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 4,5, 17,0, 18,0 e 18,8 é fornecida. Em outra modalidade, uma Forma J polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 4,479, 8,982, 16,963, 18,078 e 18,797, é fornecida.
[00409] Em determinadas modalidades, uma Forma J polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da Figura 23, é fornecida.
[00410] Em certas modalidade, uma Forma J polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente o mesmo da tabela 23, é fornecida.
[00411] Certas modalidades fornecem um processo de preparação de Forma J N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-iIo)quinazolina-4,6-diamina compreendendo:
[00412] (a) misturar ou Forma E N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina ou N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina amorfa e 2-metóxietanol; e
[00413] (b) recristalização do sólido para preparar a Forma J.
[00414] Em determinadas modalidades, uma Forma E N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é usada na Etapa (a). Forma K
[00415] Em determinadas modalidades, uma Forma K polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma K polimorfa cristalina substancialmente pura N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina é fornecida. A Forma K pode ser distinguida pela difração XRPD na figura 24 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da figu- ra 24 na tabela 24.
[00416] Em determinadas modalidades, uma Forma K polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 22,8, é fornecida. Em uma outra modalidade, uma Forma K polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 22,78, é fornecida.
[00417] Em determinadas modalidades, uma Forma K polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 15,8, 17,6, 22,8, 23,0 e 25,7, é fornecida. Em outra modalidade, uma Forma K polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 15,797, 17,62, 22,78, 23 e 25,701, é fornecida.
[00418] Em determinadas modalidades, uma Forma K polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 13,9, 15,8, 17,6, 19,0, 22,8, 23,0 e 25,7, é fornecida. Em outra modalidade, uma Forma K polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 13,923, 15,797, 17,62, 18,999, 22,78, 23 e 25,701, é fornecida.
[00419] Em determinadas modalidades, uma Forma K polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da Figura 24, é fornecida.
[00420] Em certas modalidade, uma Forma K polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente o mesmo da tabela 24, é fornecida.
[00421] Em certas modalidade, uma Forma K polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por endotermas a cerca de 119,3°C, 241,2°C e 253,4°C um exoterma a cerca de 171.6°C, é fornecida. Em certas modalidade, uma Forma K polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina, que se caracteriza por endotermas a cerca de 241,2°C e 253,4°C e um exoterma a cerca de 171,6°C, é fornecida.
[00422] Em determinadas modalidades, uma Forma K polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria, substancialmente a mesma da figura 52, é fornecida.
[00423] Certas modalidades fornecem um processo de preparação de Forma K N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina compreendendo:
[00424] (a) mistura de Forma E N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina ou N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina amorfa e DME; e
[00425] (b) recristalização do sólido para preparar a Forma K.
[00426] Em determinadas modalidades, uma Forma E N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é usada na Etapa (a). Forma L
[00427] Em determinadas modalidades, uma Forma L polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma L polimorfa cristalina substancialmente pura N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina é fornecida. A Forma L pode ser distinguida pela difração XRPD na figura 25 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da figura 25 na tabela 25.
[00428] Em determinadas modalidades, uma Forma L polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 17,0, é fornecida. Em uma outra modalidade, uma Forma L polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 16.98, é fornecida.
[00429] Em determinadas modalidades, uma Forma L polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 14,9, 17,0, 19,0, 21,1 e 22,5, é fornecida. Em outra modalidade, uma Forma L polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 14,899, 16,98, 18,958, 21,062 e 22,457, é fornecida.
[00430] Em determinadas modalidades, uma Forma L polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da Figura 25, é fornecida.
[00431] Em certas modalidade, uma Forma L polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente o mesmo da tabela 25, é fornecida.
[00432] Em certas modalidade, uma Forma L polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por endotermas a cerca de 120,4°C e 251,6°C e um exoterma a cerca de 202,3°C, é fornecida.
[00433] Em determinadas modalidades, uma Forma L polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria, substancialmente a mesma da figura 53, é fornecida.
[00434] Certas modalidades fornecem um processo de preparação de Forma L N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina compreendendo:
[00435] (a) mistura de Forma E N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina ou N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)- N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina amorfa e MeOAC; e
[00436] (b) recristalização do sólido para preparar a Forma L.
[00437] Em determinadas modalidades, uma Forma E N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é usada na Etapa (a). Forma M
[00438] Em determinadas modalidades, uma Forma M polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma M polimorfa cristalina substancialmente pura N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina é fornecida. A Forma M pode ser distinguida pela difração XRPD na figura 256 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da figura 26 na tabela 26.
[00439] Em determinadas modalidades, uma Forma M polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,0, é fornecida. Em uma outra modalidade, uma Forma M polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,982, é fornecida.
[00440] Em determinadas modalidades, uma Forma M polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cer- ca de (2θ graus ± 0,2) 9,0, 15,1, 20,7, 23,1 e 26,8, é fornecida. Em outra modalidade, uma Forma M polimorfa cristalina N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 8,982, 15,136, 20,738, 23,083 e 26,76, é fornecida.
[00441] Em determinadas modalidades, uma Forma M polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da Figura 26, é fornecido.
[00442] Em certas modalidade, uma forma cristalina N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente o mesmo da tabela 26, é fornecido.
[00443] Em certas modalidade, uma Forma M polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por endotermas a cerca de 124,2°C, 229,0°C, 246,0°C e 256,0°C e um exoterma a cerca de 198.4°C, é fornecida. Em certas modalidades, uma Forma M polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por endotermas a cerca de 124,2°C e 246,0°C e um exoterma a cerca de 198,4°C, é fornecida.
[00444] Em determinadas modalidades, uma Forma M polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria substancialmente o mesmo da figura 54, é fornecida.
[00445] Certas modalidade fornecem um processo de preparação de Forma M polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina compreendendo:
[00446] (a) misturar Etanol de Forma B N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina e 1:1 THF:água ; e
[00447] (b) recristalizar o sólido para preparar a Forma M. Forma N
[00448] Em determinadas modalidades, uma Forma N polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma N polimorfa cristalina substancialmente pura N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina é fornecida. A Forma N pode ser distinguida pela difração XRPD na figura 27 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da figura 27 na tabela 27.
[00449] Em determinadas modalidades, uma Forma N polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 22,9, é fornecida. Em uma outra modalidade, uma Forma N polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 22,92, é fornecida.
[00450] Em determinadas modalidades, uma Forma N polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2( 15,9, 17,8, 19,2, 22,9 e 25,9 , é fornecida. Em outra modalidade, uma Forma N polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 15,88, 17,759, 19,202, 22,92 e 25,881, é fornecida.
[00451] Em determinadas modalidades, uma Forma N polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 14,0, 15,9, 17,8, 18,1, 19,2, 22,9 e 25,9, é fornecida. Em outra modalidade, uma Forma N polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 14,02, 15,88, 17,759, 18,08, 19,202, 22,92 e 25,881, é fornecida.
[00452] Em determinadas modalidades, uma Forma N polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da Figura 27, é fornecida.
[00453] Em certas modalidade, uma Forma N polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente o mesmo da tabela 27, é fornecida.
[00454] Em certas modalidade, uma Forma N polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por endotermas a cerca de 111,0°C e 242,4°C e um exoterma a cerca de 146.1°C, é fornecida.
[00455] Em determinadas modalidades, uma Forma N polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria substancialmente o mesmo da figura 55, é fornecida.
[00456] Certas modalidades fornecem um processo de preparação de Forma N N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-iIo)quinazolina-4,6-diamina compreendendo:
[00457] (a) misturar Etanol de Forma B N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- yl)quinazolina-4,6-diamina e uma solução de carboximetilcelulose de sódio1%, Tween® 0,1% em água; e
[00458] (b) recristalizar o sólido para preparar a Forma N. Forma O
[00459] Em determinadas modalidades, uma Forma O polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma O polimorfa cristalina substancialmente pura N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina é fornecida. A Forma O pode ser distinguida pela difração XRPD na figura 28 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da figura 28 na tabela 28.
[00460] Em determinadas modalidades, uma Forma O polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 11,2, é fornecida. Em uma outra modalidade, uma Forma O polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por ao menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 11,238, é fornecida.
[00461] Em determinadas modalidades, uma Forma O polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 11,2, 16,5, 20,0, 22,2 e 25,6, é fornecida. Em outra modalidade, uma Forma O polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 11,238, 16,52, 19,98, 22,179 e 25,638, é fornecida.
[00462] Em determinadas modalidades, uma Forma O polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da Figura 28, é fornecida.
[00463] Em certas modalidade, uma Forma O polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente o mesmo da tabela 28, é fornecida.
[00464] Em determinadas modalidades, uma Forma O polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por um endoterma a cerca de 245,4°C, é fornecida.
[00465] Em determinadas modalidades, uma Forma B polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina Etanol da Forma B, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria substancialmente o mesmo da figura 56, é fornecida.
[00466] Certas modalidades fornecem um processo de preparação de Forma O N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina compreendendo:
[00467] (a) mistura de mono-Tetra-hidrofurano de Forma G N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina e THF; e
[00468] (d) criar uma solução com a N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- yl)quinazolina-4,6-diamina e THF, e
[00469] (c) recristalização do sólido para preparar a Forma O.
[00470] Em determinadas modalidades, a solução na Etapa (b) é criada pelo aquecimento da mistura da Etapa (a) a cerca de 50°C. Forma P
[00471] Em determinadas modalidades, uma Forma KP polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina é fornecida. Em determinadas modalidades, uma Forma P polimorfa cristalina substancialmente pura N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina é fornecida. A Forma P pode ser distinguida pela difração XRPD na figura 29 e/ou atribuições de pico da difração XRPD da figura 29 na tabela 29.
[00472] Em determinadas modalidades, uma Forma P polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por pelo menos um pico de difração XRPD específico a cerca de (2θ graus ± 0,2) 23,5, é fornecida.
[00473] Em determinadas modalidades, uma Forma P polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 7,8, 8,2, 9,4 e 16,6, é fornecida. Em outra modalidade, uma Forma P polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD a cerca de (2θ graus ± 0,2) 9,901, 13,74, 15,662, 17,661 e 23,5, é fornecida.
[00474] Em determinadas modalidades, uma Forma P polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da Figura 29, é fornecida.
[00475] Em certas modalidade, uma Forma P polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) substancialmente o mesmo da tabela 29, é fornecida.
[00476] Em determinadas modalidades, uma Forma P polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por endotermas a cerca de 159,2°C,246,7°C e 262,2°C, é fornecida.
[00477] Em determinadas modalidades, uma Forma P polimorfa cristalina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria, substancialmente a mesma da figura 57, é fornecida.
[00478] Certas modalidades fornecem um processo de preparação de Forma P N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-iIo)quinazolina-4,6-diamina compreendendo:
[00479] (a) mistura de Tetra-hidrofurano de Forma G N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina e água; e
[00480] (b) recristalização do sólido para preparar a Forma P. Amorfa
[00481] Em determinadas modalidades, N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina amorfa é fornecida. Em determinadas modalidades, N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina amorfa substancialmente pura é fornecida. N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina amorfa é identificada no XRPD da figura 30.
[00482] Em determinadas modalidades, N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina amorfa, que tem um padrão de difração XRPD substancialmente o mesmo da Figura 30, é fornecida.
[00483] Em determinadas modalidades, N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina amorfa, que se caracteriza por uma varredura diferencial de calorimetria modulada (mDSC) substancialmente a mesma da figura 58, é fornecida.
[00484] Certas modalidades fornecem um processo de preparação de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-iI)quinazolina-4,6-diamina amorfa com-preendendo:
[00485] (a) mistura de Etanol de Forma B N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina e 3:7 água:THF; e
[00486] (b) sonicação da solução da etapa (a);
[00487] (c) congelar e liofilizar a solução para preparar N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina amorfa.
[00488] A invenção também inclui N- 4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol- 2ilol)quinazolina-4,6-diamina isotopicamente rotulada, que é idêntica, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio e oxigênio, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O e 17O, respectivamente. Os polimorfos descritos neste documento, que contém os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos, estão dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção, por exemplo, aqueles em que são incorporados isótopos radioativos, tais como3H e 14C, são úteis em en-saios de distribuição de tecido de substrato e/ou droga. Isótopos tritia- dos, ou seja,, 3H e carbono-14, ou seja, 14C, são particularmente utilizados de maneira ampla como resultado de sua facilidade de preparação e detectabilidade. Ademais, substituição com isótopos mais pesados tais como o deutério, ou seja, 2H , pode prover certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo vida útil in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, por conseguinte, pode ser utilizada em algumas circunstâncias específicas. Sais isotopicamente rotulados da presente invenção geralmente podem ser preparados por procedimentos divulgados no WO 03/077914, substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado que prontamente disponível por um reagente não isotopicamente rotulado durante a preparação, ou, se desejado, usando-se um ácido sulfúrico isotopicamente rotulado na preparação do sal. SÍNTESE DOS COMPOSTOS
[00489] Compostos aqui descritos podem ser sintetizados por rotas sintéticas que incluem processos análogos aos conhecidos nas técnicas químicas, particularmente tendo em conta a descrição aqui contida. As matérias-primas estão geralmente disponíveis de fontes comerciais, tais como a Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), a Alfa Aesar (Ward Hill, MA) ou TCI (Portland, OR), ou são facilmente preparadas usando métodos conhecidos para aqueles versados na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (também disponível através do site Wiley InterScience®), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluindo suplementos (também disponível através do banco de dados online da Beilstein).
[00490] A síntese de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina é descrita em WO 2007/059257. Geralmente, N-4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina pode ser preparada juntando (E) -N'-(2-ciano-4-(3-(1-hidróxi-2-metilpropano-2-il)tioureido)fenil)-N,N- dimetilformamido com 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilanilina em acetato isopropílico:ácido acético (65:35 v/v) a 45°C para produzir 1-(4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a] piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)amino)quinazolina-6-il)-3-(1-hidróxi-2-metilpropano-2- il)tioureia. A 1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)amino)quinazolina-6-il)-3-(1-hidróxi-2-metilpropano-2- il)tioureia estava pode então ser agitada em Tetra-hidrofurano sob as condições básicas (2,5N NaOH), seguido pela adição de cloreto de p- toluenossulfonila. Água pode então ser adicionada para produzir N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina como uma mistura de polimorfos (geralmente uma mistura contendo uma ou mais das Formas C, G hemi-THF, G mono-THF, M ou P). As cristalizações ou isolamentos finais determinarão a forma polimórfica, que estão mais detalhadas na seção Exemplos.
[00491] Para uma descrição mais detalhada das etapas individuais de reação, consulte a seção de Exemplos abaixo. Aqueles versados na técnica irão apreciar que outras rotas sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos. ADMINISTRAÇÃO E FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
[00492] Os compostos aqui descritos podem ser administrados por qualquer rota conveniente apropriada à condição a ser tratada. As rotas adequadas incluem oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intradérmica, intratecal e epidural), transdérmica, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), ocular, vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal.
[00493] Os compostos podem ser administrados em qualquer forma administrativa conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, sprays, supositórios, géis, emulsões, manchas, etc. Tais composições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluen- tes, veículos, modificadores de pH, adoçantes, agentes de volume e outros agentes ativos. Se a administração parenteral é desejada, as composições serão estéreis e em uma solução ou suspensão de forma apropriada para a injeção ou infusão.
[00494] Uma formulação típica é preparada através da mistura de um composto aqui descrito e um veículo ou excipiente. Excipientes e veículos apropriados são bem conhecidos daqueles versados na técnica e são descritos detalhadamente em, por exemplo, Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. As formulações também podem incluir um ou mais amortecedores, agentes estabilizadores, agentes de dispersão, agentes tensoativos, agentes molhantes, agentes lubrificantes, emulsionantes, agentes conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares do processamento, corantes, edulcorantes, agentes per- fumantes, agentes flavorizantes, diluentes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante da droga (ou seja, um com-posto aqui descrito ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (ou seja, medicamento).
[00495] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica que compreende um composto polimorfo ou amorfo aqui descrito. Uma outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto polimorfo ou amorfo descrito neste documento, juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00496] A quantidade do composto ativo administrado será dependente do sujeito a ser tratado, da severidade da doença ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do critério do médico prescrevente. No entanto, uma dosagem eficaz está na faixa de cerca de 0,01 para cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, de preferência cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em dose única ou dividida. Para um humano de 70 kg, isso equivaleria a cerca de 0,7 a 7000 mg/dia, de preferência cerca de 70 para cerca de 2500 mg/dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior do intervalo citado podem ser mais que suficientes, enquanto em outros casos, doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral nocivo, desde que tais doses maiores primeiro sejam divididas em várias pequenas doses para administração durante o dia. Uma forma de dosagem de unidade como um comprimido ou cápsula geralmente contém, por exemplo 1-1000 mg de ingrediente ativo e de preferência 5-420 mg de ingrediente ativo. De preferência uma dose diária na faixa de 0,03-6 mg/kg é empregada. MÉTODOS DE TRATAMENTO COM COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[00497] Também são fornecidos métodos de tratamento ou prevenção de doença ou condição ao se administrar as composições farmacêuticas aqui descritas. Em uma modalidade, um paciente humano é tratado com uma composição farmacêutica aqui descrita em quantidade para inibir uma atividade ErbB2.
[00498] Em outra modalidade, um método de tratamento de uma doença hiperproliferativa em um mamífero, compreendendo administração da composição farmacêutica descrita neste documento para o mamífero, é fornecido.
[00499] Em outra modalidade, um método de tratamento ou prevenção do câncer em um mamífero que necessita de tal tratamento, em que o método compreende a administração ao referido mamífero de uma composição farmacêutica aqui descrita. O câncer é selecionado de mama, ovário, colo do útero, próstata, testículo, geniturinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele, quera- toacantoma, pulmão, carcinoma epidermoide, carcinoma de grandes células, NSCLC, carcinoma de pequenas células, adenocarcinoma do pulmão, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tireoide, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fí- gado e passagens biliares, carcinoma renal, distúrbios mieloides, lin- foides distúrbios, células pilosas, bucal cavidade e faringe (oral), lábios, língua, boca, faringe, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, linfoma de Hodgkin e leucemia. Outra modalidade fornece o uso de uma composição farmacêutica aqui descrita, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[00500] Em outra modalidade, o câncer é ErbB2 positivo.
[00501] Em outra modalidade, o câncer é selecionado de mama, gástrico, biliar, colorretal, cerebral, pulmonar, NSCLC, pâncreas, cabeça e pescoço, ovário e câncer uterino.
[00502] Em outra modalidade, o câncer é selecionado de mama, gástrico, biliar, colorretal, pulmão, pâncreas, NSCLC cabeça e pescoço, câncer de ovário e útero.
[00503] Em outra modalidade, é selecionado o câncer de mama, gástrico, colorretal, pulmão e câncer de ovário.
[00504] Em outra modalidade, o câncer é selecionado de mama, gástrico, câncer ovariano e uterino.
[00505] Em outra modalidade, é selecionado o câncer de mama, gástrico, colorretal, NSCLC e câncer de ovário.
[00506] Em outra modalidade, o câncer é selecionado a partir de mama, pulmão, pâncreas, colorretal e cânceres de cabeça e pescoço.
[00507] Em outra modalidade, o câncer é câncer de mama.
[00508] Em outra modalidade, o câncer é câncer gástrico.
[00509] Em outra modalidade, o câncer é câncer biliar.
[00510] Em outra modalidade, o câncer é câncer colorretal.
[00511] Em outra modalidade, o câncer é câncer de pulmão.
[00512] Em outra modalidade, o câncer é NSCLC.
[00513] Em outra modalidade, o câncer é câncer pancreático.
[00514] Em outra modalidade, o câncer é câncer de cabeça e pes- coço.
[00515] Em outra modalidade, o câncer é câncer de ovário.
[00516] Em outra modalidade, o câncer é câncer de útero.
[00517] Em outra modalidade, o câncer é câncer no cérebro.
[00518] Em outra modalidade, um método de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio modulada por ErbB2, compreende a administração a um mamífero que necessita de tal tratamento de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica aqui descrita. Os exemplos de tais doenças e distúrbios incluem, mas não estão limitados a, o câncer.
[00519] Outra modalidade fornece as composições farmacêuticas aqui descritas para o tratamento da doença. Em outra modalidade, a doença é uma doença hiperproliferativa. Em outra modalidade, a doença hiperproliferativa é câncer.
[00520] Outra modalidade fornece o uso de uma composição farmacêutica aqui descrita, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer. TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[00521] Os polimorfos e composições farmacêuticas aqui descritos podem ser empregados isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento. Os compostos descritos neste documento podem ser utilizados em combinação com uma ou mais drogas adicionais, por exemplo um agente anti-hiperproliferativo (ou anticâncer) que funciona através de ação sobre uma proteína alvo diferente. O segundo composto do regime de dosagem ou formulação de combinação farmacêutica de preferência tem atividades complementares para o composto descrito neste documento, tais que não prejudiquem uns aos outros. Tais moléculas estão devidamente pre-sentes em combinação em quantidades que são eficazes para a finalidade pretendida. Os compostos podem ser administrados em uma composição farmacêutica unitária em conjunto ou separadamente e, quando administrados separadamente, isto pode ocorrer em simultâneo ou sequencialmente em qualquer ordem. Tal administração sequencial pode ser próxima em tempo ou distante em tempo. EXEMPLOS
[00522] Para fins ilustrativos, os Exemplos a seguir estão incluídos. No entanto, é para ser entendido que estes Exemplos não limitam a invenção e destinam-se apenas a sugerir um método de praticar a invenção. As pessoas versadas na técnica irão reconhecer que as reações químicas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar os compostos descritos neste documento, e métodos alternativos para preparar os compostos são considerados no escopo da presente invenção. Por exemplo, a síntese dos compostos aqui descritos pode ser realizada com sucesso por modificações aparentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, protegendo adequadamente os grupos interferentes ao se utilizar outros reagentes apropriados conhecidos na técnica que não sejam os descritos, e/ou fazendo modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações divulgadas neste documento ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar os compostos ou polimorfos descritos neste documento. As pessoas versadas na técnica também irão reconhecer que os polimorfos e as composições descritas podem ser facilmente adaptados para preparar outros polimorfos e composições, e métodos alternativos para a preparação de polimorfos e composições, bem como composições alternativas, são considerados no escopo da presente invenção.
[00523] Nos Exemplos descritos abaixo, a menos que indicado de outra forma, todas as temperaturas estão estabelecidas em graus Celsius. Os reagentes foram comprados de fornecedores comerciais como Sigma-Aldrich, Alfa, Aesar ou TCI e foram usados sem outra purifi- cação a menos que indicado de outra forma. As reações estipuladas abaixo foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que indicado o contrário) em solventes anidros, e os frascos da reação foram equipados tipicamente com septos de borracha para a introdução dos substratos e reagentes via seringa. Produtos de vidro foram secados por calor e/ou forno.
[00524] A análise XRPD foi realizada usando um difratômetro de pó de raio-x Rigaku (modelo Ultima III) operando com uma fonte de radiação Cu a 40 kW, 40 mA. Porta-amostras redondos padrão, de alumínio, com fundo redondo zero, e/ou placas de quartzo foram utilizados para a preparação da amostra. Os parâmetros de varredura foram de uma gama de cerca de 3-40 graus 2θ (± 0,2 graus) e uma varredura contínua a uma taxa de cerca de 2 graus 2θ/minuto. Calibração 2θ foi realizada utilizando um padrão Si.
[00525] Análise de atribuição de pico foi realizada utilizando o programa Materials Data Inc. Jade 7 (Versão V5.1.2600), que usa um algoritmo de busca de pico que se baseia nas segundas derivadas de Savitzky-Golay combinadas com as estatísticas de contagem dos dados de intensidade. A pesquisa de pico em cada forma de cristal foi realizada utilizando os seguintes parâmetros: Filtro Parabólico, limiar de pico = 3.0, intensidade de corte = 0,1%, plano de fundo = 3/1.0 e localização de pico = cume. As tabelas abaixo incluem a análise e são fornecidas com os seguintes dados aproximados: 2θ medido em graus ± 0,2 graus; d medido em angstrons ± 0,2 angstrons; e intensidade relativa usando altura de pico para medir a altura% (H%) nas contagens por segundo.
[00526] Os valores de transição térmica foram medidos por varredura diferencial de calorimetria ("DSC") usando um TA Instruments Q1000 DSC em aproximadamente amostras de 2-10 mg em panelas de alumínio hermeticamente fechadas com um furo na tampa sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. Utilizou-se uma taxa de aquecimento de 10°C/min sobre a faixa de temperatura de 25-275°C, e uma segunda panela de alumínio vazia foi usada como uma referência.
[00527] Valores de transição de vidro foram medidos por varredura diferencial de calorimetria modulada ("mDSC") usando um TA Instruments Q1000 DSC em amostras de aproximadamente 2-10 mg em panelas de alumínio hermeticamente fechadas com um furo na tampa sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. Utilizou-se uma taxa de aquecimento de 2°C/min, com uma amplitude de modulação de +/- 1,3°C, durante um período de 60 segundos. Amostras foram analisadas sobre uma faixa de temperatura de 25-150°C e uma segunda panela de alumínio vazia foi usada como uma referência. Exemplo 1 Forma A N 4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00528] Amorfa N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina (20 mg) foi adicionada a um frasco contendo 1:1 EtOH:água (0,5 mL) e agitada durante 48 horas a 50°C. A solução foi resfriada e filtrada para render Forma A (Hidrato).
[00529] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 1, e as atribuições de pico estão na tabela 1: TABELA 1
Exemplo 2 Forma B de Solvato Isomórfico de Metanol N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina
[00530] Forma E N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina (666,5 mg) foi adicionada a um frasco de cintilação de 20 mL, e MeOH foi adicionado (3,0 mL). A suspensão foi agitada com um agitador magnético à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e lavada com MeOH (2,0 mL). Os sólidos foram secados a 45°C sob vácuo por cerca de 5 horas e em seguida dissolvidos em refluxo em MeOH (50 mL). A solução foi deixada arrefecendo e colocada no refrigerador a cerca de 5°C por 5 dias. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração após a redução do volume de solvente usando um rotovap para produzir o Forma B de metanol.
[00531] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 2, e as atribuições de pico estão na tabela 2: TABELA 2
Exemplo 3 Forma B de Solvato Isomórfico de Etanol N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina
[00532] Etanol absoluto (8,5 L) (10-16 mL/g) foi adicionado para um frasco contendo uma mistura de polimorfos de N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina (553 g; preparados conforme descrito acima na seção de Síntese de Compostos) e em seguida aquecido a 70°C. A suspensão foi arrefecida à temperatura ambiente e agitada por mais de 12 horas. A suspensão foi filtrada e lavada duas vezes com etanol absoluto (2 X 670 mL). Os sólidos foram secados em forno a vácuo, entre 55°C e 60°C a 40 torr com um escape de nitrogênio para produzir etanol de forma B (74,3% de rendimento).
[00533] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 3, e as atribuições de pico estão na tabela 3: TABELA 3
Exemplo 4 Forma B de Solvato Isomórfico de Álcool Isopropílico N4-(4- ([ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00534] IPA (50 mL) foi adicionado para um frasco contendo Forma A N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil) -N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina (5,0 g) e foi aquecido para refluxo. IPA adicional (20 mL) foi adicionado e continuou a ser aquecido em refluxo. A solução foi deixada agitando e arrefecendo à temperatura ambiente e então armazenada no refrigerador durante a noite. A suspensão foi filtrada e secada à temperatura ambiente para produzir álcool isopropílico de Forma B
[00535] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 4, e as atribuições de pico estão na tabela 4: TABELA 4
Exemplo 5 Forma B de Solvato Isomórfico de Acetonitrila N4-(4- ([ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00536] ACN (4 mL) foi adicionado a um frasco de cintilação de 20 mL contendo Forma E N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina (647,9 mg) e a suspensão foi agitada magneticamente à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e lavada com ACN (2 mL). Os sólidos foram secados a 45°C sob vácuo por cerca de 5 horas para produzir Acetonitrila de Forma B.
[00537] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 5, e as atribuições de pico estão na tabela 5: TABELA 5
Exemplo 6 Solvato Isomórfico de Acetona de Forma B N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina
[00538] Acetona (1 mL) foi adicionada a um frasco de cintilação de 20 mL contendo N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina amorfa (113,0 mg) e a suspensão foi agitada magneticamente à temperatura ambiente durante por 2 horas. Forma E N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina (503,5 mg) e acetona (2 ml) foram adicionadas, e a suspensão foi agitada magneticamente à tem-peratura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e lavada com acetona (2 mL). Os sólidos foram secados a 45°C sob vácuo por cerca de 5 horas. Os sólidos foram suspensos em refluxo em acetona (100 mL), arrefecidos e armazenados no refrigerador, a cerca de 5°C por mais de 5 dias. O solvente foi removido por rotovap, e os sólidos foram coletados por filtração para produzir a Acetona de Forma B.
[00539] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 6, e as atribuições de pico estão na tabela 6: TABELA 6
Exemplo 7 Solvato Isomórfico de Diclorometano de Forma B N4-(4- ([ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00540] DCM (1 mL) foi adicionado a um frasco de cintilação de 20 mL contendo N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)- N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina amorfa (181,7 mg) e a suspensão foi agitada magneticamente à temperatura ambiente durante por cerca de 2 horas. Forma E N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina (506,3 mg) e DCM (2 ml) foram adicionados, e a suspensão foi agitada magneticamente à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e lavada com DCM (2 mL). Os sólidos foram secados a 45°C sob vácuo por cerca de 5 horas. Os sólidos foram suspensos em refluxo em DCM (100 mL), arrefecidos e armazenados no refrigerador, a cerca de 5°C por mais de 5 dias. Os sólidos foram coletados por filtração para produzir o Di- clorometano de Forma B.
[00541] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 7, e as atribuições de pico estão na tabela 7: TABELA 7
Exemplo 8 Solvato Isomórfico de Tetra-hidrofurano de Forma B N4-(4-([1,2,4]tria- zolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro- oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00542] THF (4 mL) foi adicionado a um frasco contendo Mono- Tetra-hidrofurano de Forma G N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina (300 mg) e o conteúdo foi agitado à temperatura ambiente. O conteúdo foi filtrado e lavado com THF (3 X 0,8 mL). Os sólidos foram secados em forno a vácuo a entre 45°C com um escape de nitrogênio para produzir e Tetra-hidrofurano de Forma B (91,8% de rendimento).
[00543] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 8, e as atribuições de pico estão na tabela 8: TABELA 8
Exemplo 9 Anidro de Forma B N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina
[00544] Etanol de Forma B N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina (1,10 g) foi colocado em um vidro de relógio, que foi então colocado em um forno a 100°C com nitrogênio fluindo através dele. O sólido foi removido depois de 5 dias e colocado em um frasco de 25 mL de fundo redondo e aquecido até 200°C sob vácuo elevado por 1 hora. A amostra foi novamente colocada no forno a 200°C sob vácuo elevado por 3 horas. Os sólidos foram coletados num frasco de cintilação de 20 mL para formar Anidro de Forma B.
[00545] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 9, e as atribui- ções de pico estão na tabela 9: TABELA 9
Exemplo 10: Forma C N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00546] 2-Metoxietanol (200 mL) foi adicionado para um frasco Er- lenmeyer de 500 ml contendo Forma A N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil) -N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina (15,11 g) e a solução foi aquecida até 50°C com agitação. O frasco foi arrefecido à temperatura ambiente, e o vo-lume foi reduzido para cerca de 50 mL através de rotovap. O frasco foi deixado repousando durante 2 horas. EtOH (200 mL) foi adicionado, e os conteúdos do frasco foram agitados, filtrados e lavados com EtOH (3 X 15 mL). O sólido foi secado a 50°C sob vácuo durante a noite para produzir Forma C (Anidro).
[00547] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 10, e as atribuições de pico estão na tabela 10: TABELA 10
Exemplo 11: Solvato Isomórfico de acetato de etila de Forma D N4-(4- ([ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00548] EtOAc (2.0 mL) foi adicionado a um frasco de 4 mL contendo N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina amorfa (394 mg) e os conteúdos foram agitados à temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram secados sob um fluxo de nitrogênio para produzir acetato de etila de Forma D.
[00549] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 11, e as atribuições de pico estão na tabela 11: TABELA 11
Exemplo 12 Solvato Isomórfico de Dioxano de Forma D N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina
[00550] Dioxano (600 μL) foi adicionado a um frasco contendo N-4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina amorfa (90 mg) e os conteúdos foram agitados durante a noite. Os sólidos foram filtrados e secados à temperatura ambiente para produzir o Dioxano de Forma D.
[00551] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 12, e as atribuições de pico estão na tabela 12: TABELA 12
Exemplo 13 Solvato Isomórfico de Acetona de Forma D N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina
[00552] Acetona (300 μL) foi adicionada a um frasco contendo Forma E N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina (100 mg) e os conteúdos foram agitados durante a noite. Os sólidos foram filtrados e secados à temperatura ambiente para produzir a Acetona de Forma D.
[00553] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 13, e as atribuições de pico estão na tabela 13: Tabela 13
Exemplo 14 Solvato Isomórfico de Acetato Propílico de Forma D N4-(4- ([ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00554] Acetato Propílico (400 μL) foi adicionado a um frasco contendo Forma E N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)- N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina (50 mg) e os conteúdos foram agitados durante a noite. Os sólidos foram filtrados e secados à temperatura ambiente para produzir o Acetato Propí- lico de Forma D.
[00555] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 14, e as atribuições de pico estão na tabela 14: TABELA 14
Exemplo 15 Forma E N 4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00556] N-4-(4-([1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina foi sintetizada a partir de 1-(4-((4-([1,2,4] triazolo[1,5-a] piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)amino)quinazolina-6-il)-3-(1-hidróxi-2-metilpropano-2- il)tioureia (322 g) em THF (3 L) a 0°C. Água (10 L) foi adicionada, e a solução foi deixada agitando por 1 hora, depois de quando o começa material começa a se separar de forma líquida. Os orgânicos foram então extraídos em acetato de etila (3 X 5000 mL), combinados e lavados com água (2 X 5000 mL) e salmoura (2 X 5000 mL). Os orgânicos foram secados por rotoevaporação, e o material foi concentrado em um óleo. Observou-se que o óleo solidificou à temperatura ambiente para produzir a Forma E.
[00557] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 15, e as atribuições de pico estão na tabela 15: TABELA 15
Exemplo 16 Forma F N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00558] Acetato de etila (5 mL) foi adicionado a um frasco contendo Forma E N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina (1 g) e os conteúdos foram agitados por 48 horas. O sólido foi filtrado e secado durante a noite em um forno a vácuo à temperatura ambiente para produzir a forma F (Solvato de Acetato de Etila).
[00559] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 16, e as atribuições de pico estão na tabela 16: TABELA 16
Exemplo 17 Solvato Isomórfico de Hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G N4-(4- ([ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00560] THF:água (2 mL, 20:80) foi adicionado a um frasco contendo Mono-Tetra-hidrofurano de Forma G N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina (100 mg) e o conteúdo foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. Os conteúdos foram então aquecidos a 40° C e agitados durante a noite. Os sólidos foram filtrados e coletados para render Hemi-Tetra-hidrofurano de Forma G.
[00561] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 17, e as atribuições de pico estão na tabela 17: TABELA 17
Exemplo 18 Solvato Isomórfico de Mono-Tetra-hidrofurano de Forma G N4-(4- ([ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00562] THF (150 mL) foi adicionado para um frasco contendo Forma A N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilol)quinazolina-4,6-diamina (5,17 g), e os conteúdos foram aquecidos para refluxo até que todos os sólidos dissolvessem. O calor foi removido, e o frasco arrefeceu à temperatura ambiente com agitação durante a noite. O volume foi reduzido para cerca de 50 mL por evaporação do nitrogênio. O frasco foi armazenado em um refrigerador durante a noite. O conteúdo do frasco foi filtrado e lavado com THF (2 X 10 mL). Os sólidos foram secados a 50°C sob vácuo durante a noite para produzir Mono-Tetra-hidrofurano de Forma G.
[00563] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 18, e as atribuições de pico estão na tabela 18: TABELA 18
Exemplo 19 Solvato Isomórfico de Acetato Isopropílico de Forma G N4-(4- ([ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00564] Acetato isopropílico (5 mL) foi adicionado a um frasco contendo Forma E N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)- N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina (500 mg) e os conteúdos foram agitados à temperatura ambiente por 48 horas. Os conteúdos filtrados e secados durante a noite em um forno a vácuo à temperatura ambiente para produzir Acetato Isopropílico de Forma G.
[00565] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 19, e as atribuições de pico estão na tabela 19: TABELA 19
Exemplo 20 Solvato Isomórfico de Cetona Isobutílica de Forma GN4-(4-([1,2,4]tria- zolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro- oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00566] MIBK (400 μL) foi adicionado a um frasco contendo Forma E N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina (50 mg) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram filtrados e secados para produzir Metil-isobutil-cetona de Forma G.
[00567] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 20, e as atribuições de pico estão na tabela 20: TABELA 20
Exemplo 21: Forma H N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00568] MTBE (600 μL) foi adicionado a um frasco contendo N-4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina amorfa (90 mg) e os conteúdos foram agitados à temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram filtrados e secados à temperatura ambiente para produzir Forma H (solvato de éter metil terc-butílico).
[00569] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 21, e as atribuições de pico estão na tabela 21: TABELA 21
Exemplo 22 Forma I N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00570] Xileno (600 μL) foi adicionado a um frasco contendo N-4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina amorfa (90 mg) e os conteúdos foram agitados à temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram filtrados e secados à temperatura ambiente para produzir Forma I (solvato de xileno).
[00571] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 22, e as atribuições de pico estão na tabela 22: TABELA 22
Exemplo 23 Forma J N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00572] 2-Metoxietanol (4 mL) foi adicionado a um frasco de cintilação de 20 mL contendo Forma E N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina (1013,25 mg) e os conteúdos foram agitados à temperatura ambiente por cerca de 6 horas. O conteúdo foi filtrado e lavado com 2-metoxietanol (2 X 10 mL). Os sólidos foram secados no filtro à temperatura ambiente por cerca de 1 hora para produzir Forma J (solvato de 2-metoxietanol).
[00573] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 23, e as atribuições de pico estão na tabela 23: TABELA 23
Exemplo 24 Forma K N 4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00574] DME (4 mL) foi adicionado a um frasco de cintilação de 20 mL contendo Forma E N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina (939,4 mg) e os conteúdos foram agitados à temperatura ambiente por cerca de 6 horas. O conteúdo foi filtrado e lavado com DME (2 X 10 mL). Os sólidos foram secados a 50°C sob vácuo durante a noite para produzir Forma K (solvato de Dimetoxietano).
[00575] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 24, e as atribuições de pico estão na tabela 24: TABELA 24
Exemplo 25 Forma L N 4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00576] MeOAc (400 μL) foi adicionado a um frasco contendo Forma E N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina(50 mg) e os conteúdos foram agitados à temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram filtrados e secados para produzir Forma L (Solvato de Acetato de Metila).
[00577] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 25, e as atribuições de pico estão na tabela 25: TABELA 25
Exemplo 26 Forma M N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00578] THF:água (0,4 mL, 1:1) foi adicionado a um frasco contendo Etanol de Forma B N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina (50 mg) e os conteúdos foram agitados à temperatura ambiente por 24 horas. Os sólidos foram filtrados e secados à temperatura ambiente para produzir Forma M (solvato de Tetra-hidrofurano:água) (86% de rendimento).
[00579] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 26, e as atri buições de pico estão na tabela 26: TABELA 26
Exemplo 27 Forma N N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00580] Uma solução de NaCMC 1% e Tween® 0,1% em água (2 ml) foi adicionada a um frasco contendo Etanol de Forma B N4-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di- hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina (51,26 mg). O frasco foi colo-cado em uma placa de agitação e agitado durante 2 semanas em tem-peratura ambiente. Sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com água (2 X 3 mL). Os sólidos foram coletados e secados sob vácuo à temperatura ambiente durante a noite para produzir Forma N (Hidrato).
[00581] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 27, e as atribuições de pico estão na tabela 27: TABELA 27
Exemplo 28 Forma O N 4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00582] THF (40 g) foi adicionado a um frasco contendo Hemi- Tetra-hidrofurano de Forma G N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina (3 g) e o conteúdo foi agitado a 50°C. Os conteúdos foram filtrados e lavados com THF (3 X 6 ml). Os sólidos foram secados em forno a vácuo a 45°C com um escape de nitrogênio para produzir Forma O (Anidro) (45% de rendimento).
[00583] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 28, e as atribuições de pico estão na tabela 28: TABELA 28
Exemplo 29 Forma P N 4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6- (4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
[00584] Água (12 mL) foi adicionada a um frasco contendo Tetra- hidrofurano de Forma G N-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina (1,5 g) e o conteúdo foi agitado à temperatura ambiente. O conteúdo foi filtrado e lavado com THF:água (1:2,2 v/v. 7,2 mL) e água (7,2 mL). O bolo molhado foi secado em um forno a vácuo a 55°C com um escape de nitrogênio para produzir Forma P (Anidro) (81% de rendimento).
[00585] A varredura de XRPD é mostrada na Figura 29, e as atribuições de pico estão na tabela 29: TABELA 29
Exemplo 30 N4-(4-([ 1,2,4]T riazolo[ 1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N 6-(4,4-dimetil- 4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina amorfa
[00586] O etanol de forma B de N4-(4-([1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin- 7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina (402 mg) foi adicionado a um frasco contendo 3:7 de água:THF (40 mL). A solução foi sonicada e agitada até que todos os sólidos fossem dissolvidos. A solução então foi então congelada em um banho de gelo seco/acetona (4 horas) e liofilizada durante um pe- ríodo de 48 horas para produzir um pó amorfo.
[00587] O exame de XRPD é mostrado na Figura 30. Exemplo 31 Composição Farmacêutica
[00588] Uma composição farmacêutica pode ser preparada, formando-se um pó numa composição em cápsula ("PIC") contendo 25 mg ou 100 mg de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina-4,6- diamina dos Exemplos 1 a 30. A composição PIC pode ser preparada em cápsulas de gelatina dura brancas opacas de tamanho 00.
[00589] Será entendido que as modalidades enumeradas não se destinam a limitar a invenção a essas modalidades. Pelo contrário, a invenção se destina a cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes, que podem ser incluídos no escopo da presente invenção, conforme definido pelas reivindicações. Assim, a descrição anterior é considerada apenas como ilustrativa dos princípios da invenção.
[00590] As palavras "compreende", "compreendendo", "incluir", "in-cluindo," e "inclui", quando usadas neste relatório descritivo, e as se-guintes reivindicações destinam-se a especificar a presença das ca-racterísticas, inteiros, componentes, ou etapas indicadas, mas não ex-cluem a presença ou adição de uma ou mais outras características, inteiros, componentes, etapas, ou grupos respectivos.
Claims (29)
1. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, Forma A, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 16,9, 19,1, 20,3, 21,9, 23,1 e 25,2.
2. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, Metanol de Forma B, em que o referido polimorfo é carac-terizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 8,5, 10,0, 13,4, 17,0 e 25,5.
3. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, Etanol de Forma B, em que o referido polimorfo é carac-terizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 9,9, 13,3, 20,7, 24,6 e 25,4.
4. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, Álcool Isopropílico de Forma B, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 9,8, 16,9, 17,9, 20,6 e 25,1.
5. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, Acetonitrila de Forma B, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 10,0, 13,5, 16,9, 24,9 e 25,7.
6. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, Acetona de Forma B, em que o referido polimorfo é ca-racterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 9,9, 17,0, 18,0, 24,7 e 25,5.
7. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, Diclorometano de Forma B, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 10,0, 13,4, 16,9, 20,7 e 25,6.
8. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, Tetra-hidrofurano de Forma B, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 9,8, 16,7, 17,9, 24,7 e 25,4.
9. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina, Anidro de Forma B, em que o referido polimorfo é carac-terizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 9,9, 13,6, 18,1, 21,5 e 25,5.
10. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Forma C, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 5,0, 14,4, 15,3, 18,4 e 18,9.
11. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Forma D, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 8,0, 12,7, 16,1, 17,1 e 19,8 .
12. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Dioxano de Forma D, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 7,8, 11,1, 12,5, 19,5 e 23,1.
13. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Acetona de Forma D, em que o referido po-limorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 8,0, 17,1, 21,4, 23,6 e 27,5.
14. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Acetato de Propila de Forma D, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 8,0, 12,7, 16,1, 17,1 e 19,8.
15. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Forma E, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 8,7, 9,4, 11,9, 16,1 e 23,7.
16. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Forma F, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 14,9, 16,6, 16,9, 19,1 e 21,2.
17. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, hemi-Tetra-hidrofurano da Forma G, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 7,7, 11,1, 12,3, 23,1 e 24,1.
18. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, mono-Tetra-hidrofurano da Forma G, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 7,7, 11,1, 12,4, 23,0 e 24,0.
19. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazo- lina-4,6-diamina, Acetato de Isopropila da Forma G, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 7,8, 8,3, 11,4, 13,2 e 23,4.
20. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Metil Isobutil Cetona da Forma G, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 7,8, 8,2, 11, 2, 16,5 e 23,3.
21. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Forma H, em que o referido polimorfo é ca-racterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 11,2, 16,1, 19,6, 22,0 e 25,5.
22. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Forma I, em que o referido polimorfo é ca-racterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 7,2, 16,6, 18,3, 22,3 e 23,1.
23. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Forma J, em que o referido polimorfo é ca-racterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 4,5, 9,0, 17,0, 18,0 e 18,8.
24. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Forma K, em que o referido polimorfo é ca-racterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 15,8, 17,6, 22,8, 23,0 e 25,7.
25. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Forma L, em que o referido polimorfo é ca-racterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 14,9, 17,0, 19,0, 21,1 e 22,5.
26. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Forma M, em que o referido polimorfo é ca-racterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 9,0, 15,1, 20,7, 23,1 e 26,8.
27. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Forma N, em que o referido polimorfo é ca-racterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 15,9, 17,8, 19,2, 22,9 e 25,9.
28. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina, Forma O, em que o referido polimorfo é ca-racterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 11,2, 16,5, 20,0, 22,2 e 25,6.
29. Polimorfo cristalino de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-7-ilóxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)quinazo- lina-4,6-diamina, Forma P, em que o referido polimorfo é caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração XRPD (2θ graus ± 0,2) em cerca de 9,9, 13,7, 15,7, 17,7 e 23,5.
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