ES2607807T3 - Procedimiento para la preparación de los inibidores de las quinasas c-fms - Google Patents

Procedimiento para la preparación de los inibidores de las quinasas c-fms Download PDF

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ES2607807T3 ES13748242.8T ES13748242T ES2607807T3 ES 2607807 T3 ES2607807 T3 ES 2607807T3 ES 13748242 T ES13748242 T ES 13748242T ES 2607807 T3 ES2607807 T3 ES 2607807T3
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Christopher A. Teleha
Krzysztof KOLODZIEJCZYK
Alfred Elisabeth Stappers
Koen Johan Herman WEERTS
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en donde W se selecciona del grupo que consta de**Fórmula** Cada R4 se selecciona de manera independiente del grupo que consta de hidrógeno, F, Cl, Br, I, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -SC(1-4)alquilo, -SOC(1-4)alquilo, -SO2C(1-4)alquilo, -C(1-3)alquilo, -CO2Rd, -CONReRf, -CCRg y -CN; En donde Rd se selecciona del grupo que consta de H y -C(1-3)alquilo; Re se selecciona del grupo que consta de H y -C(1-3)alquilo; Rf se selecciona del grupo que consta de H y -C(1-3)alquilo; y Rg se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, -CH2OH y -CH2CH2OH; J se selecciona del grupo que consta de CH y N; R2 se selecciona del grupo que consta de un cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido, tiofenil, dihidrosulfonopiranil, fenil, furanil, tetrahidropiridil y dihidropiranil; cualquiera de ellos puede ser sustituido de forma independiente por uno o dos de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, y C(1-4)alquilo; Z se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, F, Cl y CH3; X se selecciona del grupo que consta de**Fórmula** en donde Rw se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, -C(1-4)alquilo, -CO2C(1-4)alquilo, -CONH2, -CONHC( 1-4)alquilo, -CON(C(1-4)alquilo)2 45 y -COC(1-4)alquilo; o un tautómero o una sal farmaceuticamente aceptable de ese tipo; que consta de**Fórmula** la reaccíon de un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (XI) o una mezcla de regioisómeros protegidos del SEM de ese tipo, en donde**Fórmula** se selecciona del grupo que consta de**Fórmula** en presencia de gas monóxido de carbono o una fuente de monóxido de carbono; en presencia de una base orgánica e inorgánica; en presencia de un sistema de acoplamiento adecuadamente seleccionado que consta de un compuesto de paladio y un ligando; en un disolvente orgánico; a una temperatura comprendida entre 60°C y 120°C aproximadamente obteniéndose el correspondiente compuesto de fórmula (XII);**Fórmula** desprotegiendo el compuesto de fórmula (XII), obteniéndose el correspondiente compuesto de fórmula (I), en donde el ligando es el XantPhos.

Description

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15 Desprotegiendo al compuesto de fórmula (XII), obteniéndose el correspondiente compuesto de fórmula (I). [0016] En materialización, la invención presente tiene como objeto un procedimiento para la preparación de compuestos con la fórmula (XII-S) 20
25
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40 o un tautómero o una sal farmaceuticamente aceptable de ese tipo; que consta de
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un compuesto de fórmula (X-S) que reacciona con un compuesto de fórmula (XI-S); en presencia del gas monóxido de carbono o una fuente de monóxido de carbono; en presencia de una base orgánica o inorgánica; en presencia de un sistema de acoplamiento adecuadamente seleccionado que consta de un compuesto de paladio y un ligando; en un disolvente orgánico; a una temperatura comprendida entre los 60°C y 120°C aproximadamente para producir el correspondiente compuesto con la fórmula (XII-S)
imagen11
desprotegiendo al compuesto de fórmula (XII-S), obteniéndose el correspondiente compuesto de fórmula (I-S). [0018] El procedimiento descrito se emplea en la preparación de un compuesto de fórmula (XX)
imagen12
también conocido como 2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato; que 30 consta de
imagen13
45 el compuesto de fórmula (XXII) que reacciona con el fluoruro de nonafluorosulfonil (NfsulfF); en presencia del DBU; en presencia de un disolvente orgánico; a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente; obteniéndose el correspondiente compuesto con la fórmula (XX).
[0019] El producto descrito se prepara conforme a cualquiera de los procedimientos descritos en la presente 50 invención.
[0020] La composición farmacéutica descrita consta de un portador farmacéuticamente permitido y un producto que se prepara conforme a cualquiera de los procedimientos descritos en la presente invención. La composición farmacéutica descrita se obtuvo mezclando un producto que se preparó conforme a cualquiera de los 55 procedimientos descritos en la presente invención, y un portador farmacéuticamente permitido. Por el procedimiento
10
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tratamiento de enfermedades incluyendo, pero no limitadas a: osteoporosis, la enfermedad de Paget, artritis reumatoide, otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, fallo de la prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, metástasis tumoral hacia los huesos cáncer de ovarios, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de las células pilosas; glomerulonefritis, 5 enfermedad inflamatoria intestinal, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección por el VIH, psoriasis, diabetes, tumores relacionados con la angiogénesis, degeneración muscular asociada a la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia, enfermedad del Alzheimer; dolor, dolor reumático producido por metástasis tumoral u osteoartritis, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor neurogénico; una enfermedad autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, otras formas de
10 artritis inflamatoria, psoriasis, el síndrome de Sjögren, esclerósis múltiple y uveítis.
[0029] El procedimiento descrito se emplea en la preparación de un compuesto de fórmula (XX)
15
20
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25 [0030] El compuesto con la fórmula (XX) resulta útil como intermediario en la síntesis de los compuestos de fórmula (I), como se expone en IIig, C., et al., publicación de la patente americana US2009/0105296 A1. [0031] En materialización, la invención presente tiene como objeto un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde
30 W se selecciona del grupo que consta de
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J se selecciona del grupo que consta de CH y N;
R2 se selecciona del grupo que consta de
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y
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y tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de ese tipo.
[0032] En materialización, la invención presente tiene como objeto un procedimiento para la preparación de un compuesto con la fórmula (I) en donde W se selecciona del grupo que consta de
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J se selecciona del grupo que consta de CH y N; 50 R2 se selecciona del grupo que consta de
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y
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15 y tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de ese tipo.
[0034] En materialización, la invención presente tiene como objeto un procedimiento para la preparación de un compuesto con la fórmula (I) en donde
20
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25 J se selecciona del grupo que consta de CH y N; R2 se selecciona del grupo que consta de
30
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Z es H;
X se selecciona del grupo que consta de CH y N; 45
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X se selecciona del grupo que consta de
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60
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tratamiento preventivo) debido al historial médico del paciente, incluyéndo, pero sin limitarse a, antecedentes familiares, predisposición, alteraciones o condiciones coexistentes (comórbidos), pruebas de ADN, y similares.
[0060] El término "sujeto" tal y como se utiliza aquí, hace referencia a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. Preferiblemente, el sujeto ha experimentado y/o mostrado al menos un síntoma de la enfermedad o la alteración para ser tratado y/o prevenido.
[0061] El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal y como se utiliza anteriormente, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que busca un investigador, veterinario, doctor u otros terapéutas, incluye el alivio, la prevención, tratamiento o retraso de la aparición o el avance de los síntomas de la enfermedad o la alteración que se está tratando.
[0062] Tal y como se utiliza aquí, el término "composición", pretende englobar un producto que consta de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que es resultado, directa o indirectamente, de mezclas de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
[0063] Tal y como se facilitó más ampliamente en la descripción escrita, términos como "reaccionante" y "reactivo" son utilizados aquí en referencia a una entidad química que es cualquiera de: (a) la forma real recitada de tal entidad química, y (b) cualquiera de las formas de esa entidad química en el medio en el que los compuestos están siendo analizados cuando son identificados.
[0064] Cualquier persona especializada en el tema percibirá que, salvo que se especifique otra cosa, la etapa (s) de reacción se lleva a cabo en las condiciones adecuadas, de acuerdo con métodos conocidos, para ofrecer el producto deseado. Cualquier persona especializada en el tema percibirá que, en las especificaciones y afirmaciones que se expusieron aquí, en donde un reactivo o tipo/clase de reactivo (por ejemplo, un disolvente, etc.) es recitado en más de una etapa de un proceso, los reactivos individuales son escogidos independientemente para cada etapa de la reacción y pueden ser iguales o diferentes los unos de los otros. Por ejemplo en donde dos etapas de un proceso recitan una fase orgánica o inorgánica como un reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para la primera etapa puede ser la misma o diferente de la base orgánica o inorgánica de la segunda etapa. Además, cualquier persona especializada en el tema percibirá que en donde la etapa de una reacción de la invención presente puede llevarse a cabo en distintos disolventes o sistemas disolventes, la etapa de reacción mencionada, puede también llevarse a cabo en una mezcla de disolventes adecuados o sistemas disolventes. Un experto en la materia también percibirá que en donde dos etapas de la reacción o del proceso consecutivas son ejecutadas sin aislamiento del producto intermedio (por ejemplo la primera de las dos etapas de la reacción o proceso), después, las etapas de la primera y segunda reacción o proceso pueden ejecutarse en el mismo disolvente o sistema disolvente; o de manera alternativa pueden ejecutarse en diferentes disolventes o sistemas disolventes tras el cambio de disolvente, que puede completarse de acuerdo a los métodos conocidos.
[0065] Para ofrecer una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas que se presentan aquí no son relativas al término "aproximadamente". Es comprensible que tanto si el término "aproximadamente" se utiliza explícitamente o no, cada cantidad que se presenta aquí pretende hacer referencia al valor real proporcionado, y también pretende hacer referencia a la estimación de tal valor que se deduciría de forma lógica en base a competencias normales en este campo, incluyendo, pero sin limitarse a, estimaciones por restricciones experimentales o de cálculo para esos valores proporcionados.
[0066] Para ofrecer una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas aportadas aquí son recitadas como un rango entre la cantidad X aproximadamente y la cantidad Y aproximadamente. Es comprensible que en donde un rango se recita, el rango no está restringido a límites superiores e inferiores, si no que incluye el rango completo de la cantidad de X aproximadamente hasta la cantidad de Y aproximadamente, o cualquier otra cantidad o rango contenido entre ambos.
[0067] Ejemplos de disolventes, bases, temperaturas de reacción, y otros parámetros y componentes aptos se presentan de forma detallada a continuación. Un experto en la materia percibirá que el listado de los ejemplos mencionados no es el deseado, y no debería interpretarse, limitándose de alguna manera a lo que la invención expone en los supuestos que siguen posteriormente. Cualquier persona especializada en el tema percibirá que en donde la etapa de una reacción de la invención presente puede llevarse a cabo en distintos disolventes o sistemas disolventes, la etapa de reacción mencionada, puede también llevarse a cabo en una mezcla de disolventes adecuados o sistemas disolventes.
[0068] Tal y como se utiliza aquí, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo saliente", significará un átomo o grupo cargado o no que sale durante una reacción de sustitución o de desplazamiento. Posibles ejemplos incluyen, pero no se limitan a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, y similares.
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la mezcla de regioisómeros protegidos del SEM del compuesto de fórmula (XI) es una mezcla de dos o tres de un compuesto de fórmula (XI-R8), un compuesto de fórmula (XI-R9) y/o un compuesto de fórmula (XI-R10)
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y
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[0078] Un experto en la materia, detectará más fácilmente que el compuesto de fórmula (X) puede hacerse reaccionar con una mezcla de regioisómeros protegidos del SEM de los compuestos de fórmula (XI) tal y como se describió anteriormente, según el procedimiento descrito en el esquema 1, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XIII).
[0079] En materialización, la invención presente tiene como objeto un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-S) tal y como se describe en el esquema 2, a continuación.
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[0080] Por lo tanto, un compuesto adecuadamente sustituído de fórmula (X-S), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituído de fórmula (XI-S), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos; en presencia de un gas monóxido de carbono o una fuente de monóxido de carbono, en donde la fuente de
55 monóxido de carbono es por ejemplo, un carbonilo metálico como el hexacarbonilo de tugsteno, hexacarbonilo de molibdeno, y similares; preferiblemente en presencia de un gas monóxido de carbono; en donde el gas monóxido de carbono, preferentemente a una presión comprendida entre 3.0 bar y 5.0 bar aproximadamente, más preferentemente a una presión comprendida entre 3.0 bar y 4.0 bar aproximadamente, más preferentemente a una presión del orden de 4.0 bar aproximadamente; (preferiblemente el compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (XI) en una atmósfera de monóxido de carbono); en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuadamente seleccionada como el K3PO4 K2CO3, DBU, TEA, piridina y similares, preferiblemente una base inorgánica como el K3PO4, K2CO3, y similares, más preferiblemente, el K3PO4; en donde la base está preferentemente en una cantidad comprendida entre 1.0 y 2.0 equivalentes molares aproximadamente (relativo a los moles del compuesto de fórmula (X)), más preferentemente en una
65 cantidad comprendida entre 1.5 y 4.0 equivalentes molares aproximadamente, más preferentemente en una cantidad comprendida entre 2.0 y 3.0 equivalentes molares aproximadamente; en presencia de un sistema de
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acoplamiento adecuadamente seleccionado que consta de un compuesto de paladio adecuadamente seleccionado como el Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, y similares, preferiblemente el Pd(OAc)2, y un ligando Xantphos adecuadamente seleccionado; más preferiblemente, una mezcla de Pd(OAc)2 y Xantphos, más preferiblemente una mezcla al 1:1
(molar) de Pd(OAc)2 y Xantphos; en donde el compuesto de paladio está preferiblemente presente en una cantidad comprendida entre 1.0% mol (por ejemplo 0.01 equivalentes molares relativos a los moles del compuesto de fórmula (X-S)) y 4.0% mol aproximadamente, más preferiblemente en una cantidad comprendida entre 2.0 % mol y 3.0% mol aproximadamente; y en donde el ligando está preferiblemente presente en una cantidad comprendida entre 1.0% mol (por ejemplo 0.01 equivalentes molares relativos a los moles del compuesto de fórmula (X-S)) y 4.0% mol aproximadamente, más preferiblemente en una cantidad comprendida entre 2.0 % mol y 3.0% mol aproximadamente; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccioando como el tolueno, xileno, y similares, preferiblemente el tolueno; a una temperatura comprendida entre 60°C y 120°C aproximadamente, más preferiblemente a una temperatura comprendida entre 75°C y 100°C aproximadamente, más preferiblemente a una temperatura de 90°C aproximadamente; para obtenerse el correspondiente compuesto de fórmula (XII-S).
[0081] El compuesto de fórmula (XII) es desprotegido de acuerdo con métodos conocidos, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (I-S). Por ejemplo, el compuesto de fórmula (XII-S) puede desprotegerse haciéndolo reaccionar con un ácido adecuadamente seleccionado como el HCl, H2SO4, y similares, en un
disolvente orgánico adecuadamente seleccionado como el isopropanol, etanol, agua, y similares, para obtenerse el correspondiente compuesto de fórmula (I-S) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0082] En materialización, la invención presente tiene como objeto un procedimiento para la preparación de un compuesto con la fórmula (I-S), en donde el compuesto de fórmula (X-S) se hace reaccionar, según el procedimiento descrito en el esquema 2 anterior, con una mezcla de un compuesto de fórmula (XIII-S) y un compuesto de fórmula (XIV-S)
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para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (I-S).
[0083] En otra materialización, el compuesto de fórmula (X-S) se hace reaccionar con una mezcla de un compuesto de fórmula (XIII-S)) y un compuesto de fórmula (XIV-S); en presencia del gas monóxido de carbono o una fuente de monóxido de carbono, en donde la fuente de monóxido de carbono es por ejemplo, un carbonilo metálico como el hexacarbonilo de tugsteno, hexacarbonilo de molibdeno, y similares; preferiblemente en presencia de un gas monóxido de carbono; en donde el gas monóxido de carbono está presente preferentemente a una presión comprendida entre 3.0 bar y 5.0 bar aproximadamente, más preferiblemente a una presión comprendida entre 3.0 bar y 4.0 bar aproximadamente, más preferiblemente a una presión de 4.0 bar aproximadamente; (preferiblemente el compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (XI) en una atmósfera de monóxido de carbono); en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuadamente seleccionada como el K3PO4 K2CO3, DBU, TEA,
piridina y similares, preferiblemente una base inorgánica como el K3PO4, K2CO3, y similares, más preferiblemente, el K3PO4; en donde la base está preferiblemente en una cantidad comprendida entre 1.0 y 2.0 equivalentes molares aproximadamente (relativo a los moles del compuesto de fórmula (X-S)), más preferiblemente en una cantidad del
orden de 1.5 hasta 4.0 equivalentes molares aproximadamente, más preferiblemente en una cantidad del orden de
2.0 hasta 3.0 equivalentes molares aproximadamente; en presencia de un sistema de acoplamiento adecuadamente seleccionado que consta de un compuesto de paladio adecuadamente seleccionado como el Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, y similares, preferiblemente el Pd(OAc)2, y un ligando
Xantphos adecuadamente seleccionado; más preferiblemente, una mezcla de Pd(OAc)2 y Xantphos, más preferiblemente una mezcla al 1:1 (molar) de Pd(OAc)2 y Xantphos; en donde el compuesto de paladio está preferiblemente presente en una cantidad comprendida entre 1.0 % mol (por
ejemplo 0.01 equivalentes molares relativos a los moles del compuesto de fórmula (X-S)) y 4.0% mol aproximadamente, más preferiblemente en una cantidad comprendida entre 2.0% mol y 3.0% mol aproximadamente; y en donde el ligando está preferiblemente presente en una cantidad comprendida entre 1.0 % mol (por ejemplo 0.01 equivalentes molares relativos a los moles del compuesto de fórmula (X-S)) y 4.0% mol, más preferiblemente en una cantidad comprendida entre 2.0% mol y 3.0% mol aproximadamente; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado como el tolueno, xileno, y similares, preferiblemente el tolueno; a una temperatura comprendida entre 60°C y 120°C aproximadamente, más preferiblemente a una
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administrarse de forma intranasal mediante el uso vía tópica de medios intranasales adecuados, o mediante el uso de parches transdérmicos muy conocidos por aquellos con nociones en este campo. Para ser administrada de forma transdérmica, la administración de la dosis, será evidentemente continua, y no intermitente durante todo el tratamiento.
[0098] Por ejemplo, para la administración oral mediante pastilla o cápsula, el componente del fármaco activo puede combinarse con un portador no tóxico, inerte y farmacéuticamente aceptable como el etanol, glicerol, agua y similares. Así mismo, cuando sea necesario o deseado, ligantes adecuados, lubricantes, agentes de descomposición y colorantes pueden también ser incorporados a la mezcla. Ligantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales como la glucosa o la beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como la acacia, tragacanto o el oleato de sodio, estereato de sodio, estereato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruo de sodio y similares. Los agentes de descomposición incluyen, sin limitación, almidón, celulosa de metilo, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
[0099] Las formas líquidas en agentes de suspensión y dispersión adecuados como las gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, tragacanto, acacia, celulosa de metilo y similares. Para la administración parenteral, se buscan suspensiones estériles. Se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes cuando se desea la administración intravenosa.
[0100] Para preparar una composición farmacéutica como la que se describe aqui, un compuesto de fórmula (I) en calidad de principio activo se mezcla íntimamente con un portador farmacéutico según las técnicas de formulación farmacéuticas convencionales, en donde el portador puede tomar una gran variedad de formas en función de la vía deseada de administración (por ejemplo, oral, parenteral). Los portadores adecuados farmacéuticamente aceptables son muy bien conocidos en este campo. Las descripciones de algunos de estos portadores farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en “The Handbook of Pharmaceutical Excipients”, publicado por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.
[0101] Los métodos de formulación de composiciones farmacéuticas se han descrito en varias publicaciones como por ejemplo “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, segunda edición, revisada y ampliada, volúmenes 1-3, editada por Lieberman et al; “Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications”, volúmenes 1-2, editado por Avis et al; and “Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems”, volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
[0102] Los compuestos aquí descritos pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y conforme al tratamiento de dosis establecido en este campo siempre que el tratamiento de las alteraciones mediadas por la quinasa c-FMS sea requerido.
[0103] La dosis diaria de los productos puede variar en un amplio rango que está comprendido entre 0.01mg y 1,000 mg por adulto humano y por día, o en cualquier cantidad o rango de ese intervalo. Para la administración oral, las composiciones son proporcionadas preferiblemente en forma de pastillas que contienen, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 milligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que es tratado. Una cantidad eficaz del fármaco es suministrada comúnmente a una dosis comprendida entre 0.01 mg/kg y 500 mg/kg corporal por día aproximadamente, o cualquier cantidad dentro de ese intervalo. Preferiblemente, el rango está comprendido entre 0.1 y 50.0 mg/kg corporal por día aproximadamente, o cualquier cantidad dentro de ese intervalo. Más preferiblemente, comprendido entre 0.5 y 15.0 mg/kg corporal por día aproximadamente, o cualquier cantidad dentro de ese intervalo. Más preferiblemente, comprendido entre 1.0 y
7.5 mg/kg corporal por día aproximadamente, o cualquier cantidad dentro de ese intervalo. Los compuestos pueden administrarse bajo un régimen de entre 1 y 4 veces por día.
[0104] Las dosis de administración óptimas pueden determinarse fácilmente por aquelllos expertos en la materia, y diferir con el compuesto específico utilizado, el modo de administración, la solidez de la preparación, y el progreso del estado de la enfermedad. Además, factores asociados a un paciente en particular que está siendo tratado, que incluyen la edad del paciente, peso, dieta y duración de la administración, conllevarán a la necesidad de ajustar las dosis.
[0105] Un experto en la materia percibirá que tanto en los ensayos in vivo como en los in vitro empleándose prototipos animales y/o celulares adecuados, conocidos y por lo general admitidos son pronóstico de la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un transtorno determinado.
[0106] Un experto en la materia percibirá además que los ensayos clínicos en humanos que incluyen los ensayos probados por primera vez en humanos, ensayos de eficacia y el rango de la dosis, en pacientes sanos y/o aquellos que padecen de una determinada alteración, pueden completarse según los métodos bien conocidos de la disciplina médica y clínica.
Ejemplos de síntesis
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[0107] Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención, y su finalidad no es y no debería ser interpretada para limitar de algún modo la invención expuesta en los supuestos que siguen a continuación.
[0108] En los siguientes ejemplos, algunos productos sintetizados se incluyen como si hubieran sido aislados como residuo. Cualquiera con nociones básicas en la disciplina entenderá que el término "residuo" no limita el estado físico en el que el producto fue aislado y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un sirope, y similares. Un experto en la materia percibirá que en los siguientes ejemplos, el término "capa residual" hace referencia a la emulsión que puede formarse entre las capas orgánica y acuosa durante la fase de separación.
Ejemplo 1: -4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamida
[0109]
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[0110] Un reactor MULTIMAX de acero inoxidable de 60 mL fue cargado con 2-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (3.26 g, 10.79 mmol, 1.20 equiv), 2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-amina (3.08 g, 8.99 mmol, 1.0 equiv), tolueno (28 mL, 24.39 g), DBU (4.10 mL, 4.15 g, 27.28 mmol), XantPhos (155.0 mg, 0.27 mmol) and Pd(OAc)2 (60.0 mg, 0.27 mmol). Se cerró el reactor, se purgó
tres veces con monóxido de carbono, y después se calentó a 90°C con CO presente a 2bar. Se introdujo el monóxido de carbono en el reactor a una presión de 3bar y después se incrementó dicha presión hasta 4bar, al tiempo que se agitaba la mezcla de reacción a 750 rpm. La reacción se dejó continuar con seguimiento GC.
Tras 24 horas a 70°C, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente.
Temperatura. LC Pureza (Area % producto / Area % material inicial + producto + anilina) = 90%
[0111] Se añadió agua (20 mL), obteniéndose la formación de algo de gas. La mezcla de reacción fue trasladada a un matraz erlenmeyer y fue agitada durante 20 minutos. Las fases obtenidas fueron separadas. La fase orgánica se lavó tres veces con agua, se filtró y fue evaporada a 50°C en un evaporador rotativo para obtener un residuo marrón oscuro. Se añadió metanol (18 mL) al residuo y la mezcla resultante se calentó a 55°C. Se añadió agua (1.6 mL) y la mezcla de reacción turbia se dispersó, dando lugar al comienzo de la precipitación. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, después se dejó en un baño de agua helada a 5°C con agitación, durante 15 minutos. La mezcla resultante se filtró, los sólidos se lavaron con 5:1 metanol: mezcla de agua, se dejó secar toda la noche en un horno de vacío a 50°C, para producir el compuesto buscado (3.15 g, 5.32 mmol).
Rendimiento: 59.2% (HPLC pureza: 97%)
Ejemplo 2: 4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamida
[0112]
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[0125] Un reactor MULTIMAX de acero inoxidable de 60 mL fue cargado con 2-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (3.28 g, 10.85 mmol, 1.21 equiv), 2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-yi)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-yl)piridin-3-amina (3.07 g, 8.96 mmol, 1.0 equiv), tolueno (27 mL, 23.52 g), carbonato potásico
(1.88 g, 13.60 mmol), XantPhos (0.16 g, 0.27 mmol) y Pd(OAc)2 (0.06 g, 0.26 mmol). El reactor se cerró, se purgó 5 tres veces con monóxido de carbono, y después se calentó a 90°C, mientras se mantenía el monóxido de carbono a una presión de 2.5 bar. Se introdujo el monóxido de carbono en el reactor a una presión de 4bar, al mismo tiempo que se agitaba al mezcla de reacción a 750 rpm. La reacción se dejó continuar con vigilancia LC. La mezcla de reacción fue agitada durante toda la noche. Se añadió después a la mezcla de reacción una disolución de 2-bromo1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (0.65 g) en tolueno. La mezcla de reacción fue agitada otras
10 2 horas, muestreada y de nuevo agitada, toda la noche a 90°C. La mezcla resultante se enfrió a 25°C y se dejó reposar a temperatura ambiente.
Pureza LC (Area % producto / Area % producto + anilina) = 96% 15
[0126] Se añadió agua (20 mL), y la mezcla resultante se llevó después a un matraz erlenmeyer donde se agitó durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró, y las fases obtenidas fueron separadas. La fase orgánica se lavó tres veces con agua (20 mL). La capa residual se eliminó por filtración. Se añadió tolueno (50 mL) a la fase orgánica, 20 la mezcla resultante se trasladó a un matraz de destilación de 250 mL, se llevó a cabo la destilación azeotrópica, eliminándose unos 50 mL aproximadamente. Se añadió NORIT A-SUPRA (0.53 g) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 1.5 hrs. La mezcla resultante se filtró, el filtro se lavó con tolueno, después se trasladó a otro matraz de destilación, se agitó durante 3 hrs, a 100°C, en presencia de tiol de gel de sílice (1.04 g). La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, después se filtró. La mezcla de reacción se llevó de nuevo al matraz de destilación, 25 donde se agitó toda la noche a 90°C en presencia de tiol de gel de sílice (1.0 g). La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y los sólidos se lavaron con tolueno. El disolvente fue evaporado en un evaporador rotativo obteniéndose un residuo. Se añadió metanol (18 mL) al residuo y la mezcla resultante se calentó a 55°C. Se añadió agua (1.8 mL) a 50°C, la mezcla resultante se dispersó y después se dejó enfriar a temperatura ambiente, produciéndose la precipitación de un sólido. La mezcla resultante se agitó durante 2 hrs a temperatura ambiente,
30 después se filtró. Los sólidos obtenidos se lavaron con 5:1 metanol: mezcla de agua, después se secaron durante la noche en un horno de vacío a 50°C obteniéndose el compuesto buscado (4.09 g, 6.91 mmol). Rendimiento: 77.1% (relativa HPLC pureza relativa 97%)
Ejemplo 7: 4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirid35 in-3-il)-1H-imidazol-2-carboxamida HCl sal
[0127]
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55 [0128] A un matraz de destilación de 3 bocas 1L provisto de un agitador de hélice, embudo adicional de 250 mL, válvula de argón y manto calefactor se le añadió 4-ciano-N-(2-(4,4-dimeilciclohex-1-enil)-6-(2,2,6,6tetrametiltetrahidro-1H-piran-4-il)piridina-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1-imidazol-2-carboxamida (60.5 g, 0.102 mol) seguido de un 3% de IPA acuoso (265 mL). La temperatura se fijó en 65°C, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción, HCl en IPA (∼5.5 N, 185 mL) a temperatura ambiente. Tras 7 min, se añadió un porcentaje adicional de
60 HCl-IPA (90 mL), siéndo la temperatura interior de 50°C. La adicción de éste se realizó en 18 min, siéndo la temperatura interior de 65°C. Se incrementó la temperatura hasta los 70°C. La desprotección se controló mediante HPLC. Tras 1.5 horas, el manto calefactor fue retirado y la mezcla se sumergió en un baño de acetona / hielo seco, se enfrió la reacción a -18°C. Después de reposar en el baño a -10°C y -18°C durante 30 minutos, el precipitado sólido resultante fue aislado por filtración. Los sólidos fueron lavados con IPA frío (60 mL) y fueron secados
65 obteniéndose el compuesto buscado en forma de sólido (29 g). EL licor madre se diluyó en dietil éter (20 mL) y se
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Claims (1)

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