TWI608004B - 製備c-fms激酶抑制劑的方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種用於製備可用作為蛋白質酪胺酸酶抑制劑之雜環衍生物的方法,更具體而言係關於c-fms激酶之抑制劑。
蛋白質激酶係在信號傳遞路徑中扮演關鍵角色的酵素,其催化終端磷酸根從三磷酸腺苷(ATP)轉移到蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及蘇氨酸殘基之羥基的轉移作用。因此,蛋白質激酶抑制劑及受質為評估蛋白質激酶活化之生理結果的有用工具。在哺乳動物體內正常蛋白質激酶或突變蛋白質激酶的過量表現或不正常表現,已經證實對於包括癌症及糖尿病在內的許多疾病的發展有顯著影響。
蛋白質激酶可分為兩類:有些優先磷酸化酪胺酸殘基(蛋白質酪胺酸酶),而有些則優先磷酸化絲胺酸及/或蘇氨酸殘基(蛋白質絲胺酸/蘇氨酸酶)。蛋白質酪胺酸酶具有多種不同的功能,從刺激細胞生長到暫停細胞增生的分化作用均在其範圍內。可將彼等分類為受體蛋白質酪胺酸酶或胞內蛋白質酪胺酸酶。受體蛋白質酪胺酸酶(其具有一細胞外配位子結合區域及一帶有酪胺酸酶活性的細胞內催化區域)共可分為20個子家族。
表皮生長因子(EGF)家族的受體酪胺酸酶(包括HER-1、HER-2/neu及HER-3受體)含有一細胞外結合區域、一穿膜區域及一細胞內胞質催化區域。受體結合引發數個細胞內酪胺酸酶倚賴性磷酸化過程,最終造成致癌基因的轉錄。已發現乳癌、大腸直腸癌及前列腺癌均與此家族的受體有關。
胰島素受體(「IR」)及第一型類胰島素生長因子受體(「IGF-1R」)在結構上及功能上相關聯,但卻造成不同的生物效果。已發現IGF-1R的過量表現與乳癌有關。
血小板衍生生長因子(「PDGF」)受體調介包括增生、遷移及存活的多種細胞反應,並包括PDGFR、幹細胞因子受體(c-kit)及c-fms。已發現彼等受體與多種疾病有關,例如:動脈粥狀硬化、纖維化及增殖性玻璃體視網膜病變。
纖維母細胞生長因子(「FGR」)受體係由四個受體組成,其負責血管之產生、肢體生長以及數種細胞類型的生長及分化。
許多腫瘤(包括卵巢癌)產生較多的血管內皮生長因子(「VEGF」,一種內皮細胞之有效有絲分裂促進劑)。已知的VEGF受體為VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。已在血管內皮細胞及造血細胞中鑑別出一群相關的受體(tie-1及tie-2激酶)。已發現VEGF受體與脈管新生(vasculogenesis)及血管新生(angiogenesis)有關連。
胞內蛋白質酪胺酸激酶亦稱為非受體蛋白質酪胺酸激酶。已鑑別出超過24種此類激酶並將彼等非類至11個子家族中。絲胺酸/蘇氨酸蛋白質激酶與細胞蛋白質酪胺酸激酶相似,主要位在細胞內。
糖尿病、血管新生、牛皮癬、血管再狹窄、眼部疾病、精神分裂、類風濕性關節炎、心血管疾病及癌症均為與異常蛋白質酪胺酸激
酶活性有關的例示性病症。因此,存在有對於選擇性及有效小分子蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之需求。
Illig,C等人在2009年4月23日公開的美國專利公開第US2009/0105296 A1號中揭露下列結構式的c-fms激酶抑制劑
及其醫藥上可接受鹽類;及彼等之製備方法。Illig,C等人(在方案1中)教示上述結構式之衍生物的製備,其包含將式1-5之化合物
與雜環酸P1-WCOOH(或其相對應的鹽類P1-WCOOM2,其中M2係Li、Na或K)反應,其中P1係選用的保護基團(例如:當W係咪唑、三唑、吡咯或苯并咪唑之時,P1為2-(三甲基矽基)乙氧甲基(SEM))。耦合可根據標準程序進行以形成醯胺鍵,或藉由與酸性氯化物P1-WCOCl或活化酯P1-WCO2Rq(其中Rq係一脫離基,例如:五氟苯基或N-琥珀醯亞胺)反應進行。
仍然存在對式(I)化合物製備方法的需求,其中該方法適合用於大規模製造。
本發明係關於製備式(XII)化合物或其互變異構物或醫藥上可接受鹽類的方法,
其中
係選自由
組成之群組;各R4係獨立地選自由下列組成之群組:氫、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SC(1-4)烷基、-SOC(1-4)烷基、-SO2C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基、-CO2Rd、-CONReRf、-CCRg及-CN;其中Rd係選自由H及-C(1-3)烷基組成之群組;Re係選自由H及-C(1-3)烷基組成之群組;Rf係選自由H及-C(1-3)烷基組成之群組;及Rg係選自由氫、-CH2OH及-CH2CH2OH組成之群組;J係選自由CH及N組成之群組;
R2係選自由環烷基、螺取代的環烯基、苯硫基、二氫磺哌喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基及二氫哌喃基組成之群組;其中任一者可獨立地由下列各一或二者所取代:氯基、氟基、羥基及C(1-4)烷基;Z係選自由氫、F、Cl及CH3組成之群組;X係選自由下列組成之群組:
其中Rw係選自由下列組成之群組:氫、-C(1-4)烷基、-CO2C(1-4)烷基、-CONH2、-CONHC(1-4)烷基、-CON(C(1-4)烷基)2及COC(1-4)烷基;
該方法包含
將式(X)化合物與式(XI)化合物或其受SEM保護之位向異構物的混合物反應;在一氧化碳氣體或一氧化碳來源之存在下;在有機鹼或無機鹼之存在下;在適當選擇的耦合系統(包含一鈀化合物及一配位子)之存在下;在有機溶劑中;於約60℃至約120℃範圍內之溫度,以產生相對應的式(XII)化合物。
本發明進一步關於製備式(I)化合物或其互變異構物或醫藥上可接受鹽類的方法,
其中W係選自由
組成之群組;各R4係獨立地選自由下列組成之群組:氫、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SC(1-4)烷基、-SOC(1-4)烷基、-SO2C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基、-CO2Rd、-CONReRf、-CCRg及-CN;其中Rd係選自由H及-C(1-3)烷基組成之群組;Re係選自由H及-C(1-3)烷基組成之群組;Rf係選自由H及-C(1-3)烷基組成之群組;及Rg係選自由氫、-CH2OH及-CH2CH2OH組成之群組;J係選自由CH及N組成之群組;R2係選自由環烷基、螺取代的環烯基、苯硫基、二氫磺哌喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基及二氫哌喃基組成之群組;其中任一者可獨立地由下列各者之一或二者所取代:氯基、氟基、羥基及C(1-4)烷基;Z係選自由氫、F、Cl及CH3組成之群組;X係選自由下列組成之群組:
其中Rw係選自由下列組成之群組:氫、-C(1-4)烷基、-CO2C(1-4)烷基、-CONH2、-CONHC(1-4)烷基、-CON(C(1-4)烷基)2及-COC(1-4)烷基;該方法包含
將式(X)化合物與式(XI)化合物或其受SEM保護之位向異構物的混合物反應;其中
係選自由
組成之群組;在一氧化碳氣體或一氧化碳來源之存在下;在有機鹼或無機鹼之存在下;在適當選擇的耦合系統(包含一鈀化合物及一配位子)之存在下;在有機溶劑中;於約60℃至約120℃範圍內之溫度,以產生相對應的式(XII)化合物;
將式(XII)化合物去保護,以產生相對應的式(I)化合物。
在一實施例中,本發明係關於製備式(XII-S)化合物或其互變異構物或醫藥上可接受鹽類的方法,
該方法包含
將式(X-S)化合物與式(XI-S)化合物反應;在一氧化碳氣體或一氧化碳來源之存在下;在有機鹼或無機鹼之存在下;在適當選擇之耦合系統(包含一鈀化合物及一配位子)之存在下;在有機溶劑中;於約60℃至約120℃範圍內之溫度,以產生相對應的式(XII-S)化合物。
在另一實施例中,本發明係關於製備式(I-S)化合物或其互變異構物或醫藥上可接受鹽類的方法,
(亦稱為4-氰-N-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-羧醯胺)該方法包含
將式(X-S)化合物與式(XI-S)化合物反應;在一氧化碳氣體或一氧化碳來源之存在下;在有機鹼或無機鹼之存在下;在適當選擇之包含一鈀化合物及一配位子的耦合系統之存在下;於有機溶劑中;於約60℃至約120℃範圍內之溫度,以產生相對應的式(XII-S)化合物
將式(XII-S)化合物去保護,以產生相對應的式(I-S)化合物。
本發明進一步關於製備式(XX)化合物
亦稱為2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-全氟丁基-1-磺酸鹽的方法;包含
將式(XXII)化合物與全氟磺醯氟(NfsulphF)反應;在DBU之存在下;在有機溶劑中;溫度範圍為約0℃至約室溫;以產生相對應的式(XX)化合物。
本發明更關於根據本文所述方法製備之產物。
說明本發明為一種醫藥組成物,其包含一醫藥上可接受的載體及根據任何本文所述方法製備的產物。本發明的一示例為一種醫藥組成物,該醫藥組成物係經由混合一根據任何本文所述方法製備之產物以及一醫藥上可接受的載劑而製成。本發明的示例為一種製造醫藥組成物的方法,其包含混合一根據任何本文所述方法製備之產物及一醫藥上可接受的載劑。
本發明之實例為治療由c-fms激酶所調介之失調病症的方法(該失調病症係選自由下列組成之群組:骨質疏鬆症、佩吉特氏病、類風濕性關節炎、其他形式之發炎性關節炎、骨關節炎、假體退化(prosthesis failure)、溶骨性肉瘤、骨髓瘤、腫瘤轉移至骨骼、卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、髮樣細胞白血病;來自卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或髮樣細胞白血病的轉移;腎小球性腎炎、發炎性腸疾、類肉瘤病、鬱血性阻塞性肺病、原發型肺纖維化病變、氣喘、胰臟炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關血管新生、老年性黃斑部退化、糖尿病視網膜病變、血管再狹窄、精神分裂、阿茲海默失智症;疼痛、腫瘤轉移或骨關節炎造成的骨骼疼痛、內臟痛、發
炎性疼痛、神經性疼痛;自體免疫疾病、全身性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、其他形式的發炎性關節炎、牛皮癬、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、多發性硬化症及眼色素層炎;較佳為類風濕性關節炎)包含給有需要的對象施予治療有效量的根據任何本文所述方法所製備之化合物或一醫藥組成物,其如前文所述,包含根據任何本文所述方法所製備之化合物。
在另一實施例中,本發明係關於一種根據任何本文所述方法所製備之產物,用於治療選自由下列組成之群組的失調病症:骨質疏鬆症、佩吉特氏病、類風濕性關節炎、其他形式的發炎性關節炎、骨關節炎、假體退化、溶骨性肉瘤、骨髓瘤、腫瘤轉移至骨骼、卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、髮樣細胞白血病;來自卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或髮樣細胞白血病的轉移;腎小球性腎炎、發炎性腸疾、類肉瘤病、鬱血性阻塞性肺病、原發型肺纖維化病變、氣喘、胰臟炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關血管新生、老年性黃斑部退化、糖尿病視網膜病變、血管再狹窄、精神分裂、阿茲海默失智症;疼痛、腫瘤轉移或骨關節炎造成的骨骼疼痛、內臟痛、發炎性疼痛、神經性疼痛;自體免疫疾病、全身性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、其他形式的發炎性關節炎、牛皮癬、薛格連氏症候群、多發性硬化症及眼色素層炎。由c-fms激酶所調介之該失調病症較佳為類風濕性關節炎。
在一實施例中,本發明係關於一種根據任何本文所述方法所製備之產物,用於作為藥劑使用;較佳為作為治療類風濕性關節炎之藥劑使用。
本發明之另一實例係根據任何本文所述方法所製備之產物用於製備在有需要治療之對象中治療下列之藥劑的用途:(a)骨質疏鬆症、(b)佩吉特氏病、(c)類風濕性關節炎、(d)其他形式的發炎性關節炎、(e)骨關節炎、(f)假體退化、(g)溶骨性肉瘤、(h)骨
髓瘤、(i)腫瘤轉移至骨骼、(j)卵巢癌、(k)子宮癌、(l)乳癌、(m)前列腺癌、(n)肺癌、(o)大腸癌、(p)胃癌、(q)髮樣細胞白血病;(r)來自卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或髮樣細胞白血病的轉移;(s)腎小球性腎炎、(t)發炎性腸疾、(u)類肉瘤病、(v)鬱血性阻塞性肺病、(w)原發型肺纖維化病變、(x)氣喘、(y)胰臟炎、(z)HIV感染、(aa)牛皮癬、(ab)糖尿病、(ac)腫瘤相關血管新生、(ad)老年性黃斑部退化、(ae)糖尿病視網膜病變、(af)血管再狹窄、(ag)精神分裂、(ah)阿茲海默失智症;(ai)疼痛、(aj)腫瘤轉移或骨關節炎造成的骨骼疼痛或(ak)內臟痛、(al)發炎性疼痛、(am)神經性疼痛;(an)自體免疫疾病、(ao)全身性紅斑狼瘡、(ap)類風濕性關節炎、(aq)其他形式的發炎性關節炎、(ar)牛皮癬、(as)薛格連氏症候群、(at)多發性硬化症及(au)眼色素層炎。
在另一實例中,本發明係關於根據任何本文所述方法所製備之產物,用於在有需要治療的對象中治療由c-fms激酶調介之失調病症的方法(該失調病症係選自由下列組成之群組:骨質疏鬆症、佩吉特氏病、類風濕性關節炎、其他形式的發炎性關節炎、骨關節炎、假體退化、溶骨性肉瘤、骨髓瘤、腫瘤轉移至骨骼、卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、髮樣細胞白血病;來自卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或髮樣細胞白血病的轉移;腎小球性腎炎、發炎性腸疾、類肉瘤病、鬱血性阻塞性肺病、原發型肺纖維化病變、氣喘、胰臟炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關血管新生、老年性黃斑部退化、糖尿病視網膜病變、血管再狹窄、精神分裂、阿茲海默失智症;疼痛、腫瘤轉移或骨關節炎造成的骨骼疼痛、內臟痛、發炎性疼痛、神經性疼痛;自體免疫疾病、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、其他形式的發炎性關節炎、牛皮癬、薛格連氏症候群、多發性硬化症及眼色素層炎)。
在另一實施例中,本發明係關於根據任何本文所述方法所製備之產物,用於治療由c-fms激酶調介之失調病症(該失調病症係選自由下列組成之群組:骨質疏鬆症、佩吉特氏病、類風濕性關節炎、其他形式的發炎性關節炎、骨關節炎、假體退化、溶骨性肉瘤、骨髓瘤、腫瘤轉移至骨骼、卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、髮樣細胞白血病;來自卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或髮樣細胞白血病的轉移;腎小球性腎炎、發炎性腸疾、類肉瘤病、鬱血性阻塞性肺病、原發型肺纖維化病變、氣喘、胰臟炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關血管新生、老年性黃斑部退化、糖尿病視網膜病變、血管再狹窄、精神分裂、阿茲海默失智症;疼痛、腫瘤轉移或骨關節炎造成的骨骼疼痛、內臟痛、發炎性疼痛、神經性疼痛;自體免疫疾病、全身性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、其他形式的發炎性關節炎、牛皮癬、薛格連氏症候群、多發性硬化症及眼色素層炎;較佳為風濕性關節炎)。
本發明係關於製備式(XII)化合物之方法
其中
其中W、J、X、Z及R2係如本文定義。更具體而言,本發明之方法特別適合大規模製造,其提供較乾淨的反應混合物分佈(較佳的產物/雜
質分佈),因此得以消去額外的純化步驟、增加循環次數(縮短反應次數)並降低成本。
該式(I)化合物可用作為蛋白質酪胺酸酶抑制劑,更具體而言係c-fms激酶之抑制劑。具體言之,如Illig,C.等人在美國專利公開第US2009/0105296 A1號所揭露,式(I)之c-fms激酶抑制劑可用來治療包括(但不限於)下列之疾病:骨質疏鬆症、佩吉特氏病、風濕性關節炎、其他形式之發炎性關節炎、骨關節炎、假體退化、溶骨性肉瘤、骨髓瘤、腫瘤轉移至骨骼、卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、髮樣細胞白血病;來自卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或髮樣細胞白血病的轉移;腎小球性腎炎、發炎性腸疾、類肉瘤病、鬱血性阻塞性肺病、原發型肺纖維化病變、氣喘、胰臟炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關血管新生、老年性黃斑部退化、糖尿病視網膜病變、血管再狹窄、精神分裂、阿茲海默失智症;疼痛、腫瘤轉移或骨關節炎造成的骨骼疼痛、內臟痛、發炎性疼痛、神經性疼痛;自體免疫疾病、全身性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、其他形式的發炎性關節炎、牛皮癬、薛格連氏症候群、多發性硬化症及眼色素層炎。
本發明進一步關於製備式(XX)化合物
的方法。
式(XX)化合物如Illig,C.等人在美國專利公開第2009/0105296 A1號所揭露,係作為合成式(I)化合物之中間物。
在一實施例中,本發明係關於製備式(I)化合物,其中W係選自由
組成之群組;J係選自由CH及N組成之群組;R2係選自由
組成之群組;Z係H;X係選自由下列組成之群組:
及其互變異構物及醫藥上可接受鹽類的方法。
在另一實施例中,本發明係關於製備式(I)化合物,其中W係選自由
組成之群組;J係選自由CH及N組成之群組;R2係選自由
組成之群組;Z係H;X係選自由下列組成之群組:
及其互變異構物及醫藥上可接受鹽類的方法。
在另一實施例中,本發明係關於製備式(I)化合物,其中W係選自由
組成之群組;J係選自由CH及N組成之群組;R2係選自由
組成之群組;Z係H;
X係選自由下列組成之群組:
及其互變異構物及醫藥上可接受鹽類的方法。
在另一實施例中,本發明係關於製備式(I)化合物,其中W係
J係選自由CH及N組成之群組;R2係選自由
組成之群組;Z係H;X係選自由下列組成之群組:
及其互變異構物及醫藥上可接受鹽類的方法。
在另一實施例中,本發明係關於製備式(Ia)化合物,其中
其中J係選自由CH及N組成之群組;R2係選自由
組成之群組;X係選自由下列組成之群組:
其中Rw係選自由氫、-C(1-4)烷基、-CO2C(1-4)烷基、-CONH2、-CONHC(1-4)烷基、-CON(C(1-4)烷基)2或-COC(1-4)烷基組成之群組;及其互變異構物及醫藥上可接受鹽類的方法。
在另一實施例中,本發明係關於製備式(Ia)化合物,其中J係選自由CH及N組成之群組;R2係選自由
組成之群組;
X係選自由下列組成之群組:
及其互變異構物及醫藥上可接受鹽類的方法。
在另一實施例中,本發明係關於製備選自由下列組成之群組的式(I)化合物
及其互變異構物及醫藥上可接受鹽類的方法。
在另一實施例中,本發明係關於製備選自由下列組成之群組的式(I)化合物的方法:4-氰-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-6-(2,2,6,6-四甲基四氫哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺;4-氰-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺鹽酸鹽;4-氰-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺甲磺酸鹽;以及4-氰-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽。該化合物更佳為4-氰-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺鹽酸鹽。
在另一實施例中,本發明係關於製備式(I-S)化合物
及其互變異構物及醫藥上可接受鹽類(例如:其HCl鹽)的方法。
本發明之額外實施例包括下述者,即其中針對如此處所定義之一個或以上之變數(即W、J、X、Z、R2等)係獨立地選擇為任何個別的取代基或任何選自如本文中所界定之完整列表的取代基的子集之實施例。
本文所使用的術語「烷基」代表至多為12個碳原子的線性與支鏈兩者之自由基,較佳為至多6個碳原子,除非另有說明,其包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
本文所使用的術語「環烷基」代表由3至8個碳原子所組成的飽和或部分不飽和環。該環上可視情況存在有多達四個烷基取代基。實例包括環丙基、1,1-二甲基環丁基、1,2,3-三甲基環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基及4,4-二甲基環己烯基。
本文所使用的術語「烷胺基」代表具有一個烷基取代基的胺基,其中該胺基為連接到分子上其餘部分的連接點。
本文中所使用的「雜芳基」代表5至7員單環或8至10員雙環芳族環系,其之任何環可含有一至四個選自N、O及S之雜原子,其中氮和硫原子可存在於任何容許之氧化態。實例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基及噻吩基。
本文中所使用的術語「雜原子」代表氮原子、氧原子或硫原子,其中氮和硫原子可存在於任何允許的氧化態。
本文所使用的術語「烷氧基」代表至多為12個碳原子的線性或支鏈自由基,除非另有說明,其鍵結至氧原子。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及丁氧基。
本文所使用的術語「螺取代的環烯基」代表一對共用單一個碳原子的環烷基環,且其中至少一個環係部分不飽和的,例如:
式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類包括傳統的的無毒性鹽或四級銨鹽,其可形成自無機或有機的酸或鹼。這些酸鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽以及酒石酸鹽。鹼性鹽類包括銨鹽,鹼金屬鹽類如鈉和鉀鹽,鹼土金屬鹽類包括鈣和鎂鹽,有機鹼類的鹽類如雙環己胺鹽,以及胺基酸鹽類如精胺酸。此外,鹼性含氮之基團可被四級化,如鹵化烷基。
如本文中所使用,符號「*」表示存在有一立體異構中心(stereogenic center)。
根據本發明之化合物,至少有一個掌性中心,因此他們可能存在有鏡像異構物。若該化合物具有兩個或更多個掌性中心,則它們可額外存在為非鏡像異構物。已理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。其中,該化合物較佳係存在為鏡像異構物,該鏡像異構物係以大於或約等於80%的鏡像異構物過量百分比存在,更佳為以大於或約等於90%的鏡像異構物過量百分比存在,甚至更佳為以大於或約等於95%的鏡像異構物過量百分比存在,甚至更佳為以大於或約等於98%的鏡像異構物過量百分比存在,最佳為以大於或約等於99%的鏡像異構物
過量百分比存在。同樣地,其中該化合物係存在為非鏡像異構物,該非鏡像異構物係以大於或約等於80%的非鏡像異構物過量百分比存在,更佳為以大於或約等於90%的非鏡像異構物過量百分比存在,甚至更佳為以大於或約等於95%的非鏡像異構物過量百分比存在,甚至更佳為以大於或約等於98%的非鏡像異構物過量百分比存在,最佳為以大於或約等於99%的非鏡像異構物過量百分比存在。
此外,一些本發明化合物一些晶形為多形體,此亦意欲涵蓋於本發明範圍內。此外一些本發明之化合物與水(即水合物)或一般有機溶劑形成溶劑合物,這些溶劑合物也涵蓋於本發明範圍內。
本發明揭露內容所使用之標準命名,為由指定側鏈之末端先開始描述,之後依序朝鍵結點方向描述各相鄰官能基。因此,舉例來說,一「苯C1-C6烷胺羰基C1-C6烷基」取代基為指具下述結構式之基團:
本說明書中所使用之縮寫,特別是使用於方案與實例中者,係如下所示:
BINAP=2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘
DBU=1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯
DME=1,2-二甲氧乙烷
DMSO=二甲基亞碸
dppf=1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵
HPLC=高效液相層析術
IPA=異丙醇
KOAc=醋酸鉀
LC=液相層析術
LDA=二異丙胺鋰
Me=甲基(即-CH3)
2-甲基-THF=2-甲基四氫呋喃(2-methyl-tetrahydrofuran)或2-Me-THF
MOM=甲氧甲醚
NORIT A-SUPRA=活化碳粉末可購自NORIT America Inc.
NsulphF=1,1,1,2,2,3,3,4,4-全氟-1-丁烷磺醯氟
Pd2(OAc)2=醋酸鈀(II)
Pd2(dba)3=三(雙苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Tris(dibenzylidene acetone)dipalladium(0))
Pd(dppf)Cl2=[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
PPh3=三苯膦
SEM=2-(三甲基矽基)乙氧甲基
TEA=三乙胺
THF=四氫呋喃
THP=四氫哌喃
XantPhos=4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
如此處所用,除非另有註明,否則術語「分離形式」是指該化合物之存在形式,係與帶有其他化合物(一或多種)、溶劑系統或生態環境的任何固體混合物分離。在一實施例中,本發明係關於製備式(I)化合物的方法,較佳為單離形式的式(I-S)化合物。在另一實施例中,本發明係關於根據本文所述之任何方法製備的產物,其中該產物係以單離形式製備。
除非另有說明,本文所使用之術語「實質純形式」應指單離的化合物中雜質的莫耳百分比小於約5.0莫耳百分比,較佳為小於約2.0莫耳百分比,更佳為小於約0.5莫耳百分比,最佳為小於約0.1莫耳百分比。在一實施例中,本發明係關於製備式(I)化合物的方法,較佳為實質純形式的式(I-S)化合物。在另一實施例中,本發明係關於根據本文所述之任何方法製備的產物,其中該產物係製備為實質純形式。
除非另有說明,本文所使用之術語「近乎無相對應鹽類形式」用於描述式(I)化合物時,意指於經分離之式(I)化合物中,其相對應鹽類之莫耳百分比低於約5.0莫耳百分比,較佳為低於約2.0莫耳百分比,更佳為低於約0.5莫耳百分比,最佳低於約0.1莫耳百分比。在一
實施例中,本發明係關於製備式(I)化合物的方法,較佳為近乎無(一個或多個)相對應鹽類形式的式(I-S)化合物。在另一實施例中,本發明係關於根據本文所述之任何方法製備的產物,其中該產物係製備成近乎無(一個或多個)相對應鹽類形式的形式。
除非另有說明,本文所使用之術語「治療」及其相似詞語應包括對於一對象或病患(較佳為哺乳動物,更佳為人類)的管理及照顧,以達到防治疾病、病況或失調的目的,以及包括投予一本發明化合物以預防症狀及併發症的發生、減輕症狀或併發症或消除疾病、病況或失調。
除非另有說明,本文所使用之術語「預防」應包括(a)一或多種症狀之頻率減少;(b)一或多種症狀之嚴重性降低;(c)延緩或避免另外的症狀發生;與/或(d)延遲或避免失調或病況的發展。
熟諳此藝者將可理解,其中,本發明係關於預防方法,其之有需要的受試者(即有預防需要之受試者)應包括任何受試者或病患(較佳為哺乳動物,更佳為人類),其經歷或呈現至少一種欲預防之失調、疾病或病況的症狀。另外,其之有需要的受試者可能另外係未呈現任何欲預防之失調、疾病或病況症狀之受試者(較佳為哺乳動物,更佳為人類),但已被醫師、臨床醫師或其他醫學專家認為有發生該失調、疾病或病況的風險。例如:由於該受試者的病史包括但不限於家族病史、易罹病的素質、並存(共病)的失調或病況、遺傳檢定及類似者,該受試者可能被認為會發生失調、疾病或病況的風險(並因此需要預防或預防性治療)。
本文中所使用之術語「對象」,意指一已成為治療、觀察或實驗對象的動物,較佳為哺乳動物,更佳為人類。較佳為該對象已經歷及/或顯示出至少一種要被治療及/或預防之疾病、異常或病況的症狀。
本文所使用之術語「治療有效量」,係指為研究者、獸醫師、醫生或其他的臨床師尋求的,能在一組織系統、動物或人類中引出生
物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量,該反應包括減輕、預防、治療或延遲所欲治療之疾病或失調病症的症狀發作或進程。
本文中所使用之術語「組成物」涵蓋包含特定含量之特定成分的產品,以及由特定含量之特定成分的混合物所直接或間接形成之產品。
如同此書面描述所提供的更為廣泛的範圍,例如「反應」之術語在本文中使用時係與下列任一化學個體有關:(a)該化學個體的實際記載形式,及(b)該化學個體在化合物被命名時所溶於之介質中的任何形式。
若非另有說明,熟悉該項技術領域者可明瞭,該反應步驟(一或多個)為根據已知方法,於適當條件下進行,以提供所欲之產物。熟悉該項技術領域者更可明瞭,於本說明書與申請專利範圍中,當一試劑或一試劑類別/類型(例如,鹼、溶劑等)於方法中的不只一步驟被提及時,每一反應步驟所用的個別試劑均為獨立地挑選,該試劑於各步驟中可能相同或彼此不同。例如,當一方法之兩步驟使用一有機或無機鹼作為試劑,第一步驟所選之有機或無機鹼,可與第二步驟選用之有機或無機鹼相同或不同。此外,熟悉該項技術領域者將明瞭其中本發明之反應步驟,可於各種溶劑或溶劑系統中進行,該反應步驟也可於一適當溶劑或溶劑系統之混合物中進行。熟悉該項技術領域者將進一步明瞭其中二逐次反應或方法步驟可不將中間產物(即二逐次反應或方法步驟中,第一步驟之產物)分離,即繼續進行,之後第一與第二反應或方法步驟可於相同溶劑或溶劑系統中進行;或者也可根據已知方法更換溶劑後,於不同溶劑或溶劑系統中進行。
為提供一更簡明敘述,本文中所給出之一些數量表示並未以術語「約」加以限定。應瞭解無論是否明確使用術語「約」,任何於本文中所給定之數量,除指實際給定之數量外,其亦指該給定數量之約略
值,該約略值係基於該項技術領域之通常知識所能合理推及,其包含(但不限於)根據用於得出該給定數值之實驗條件與/或測量條件而得之約略值。
為了提供較簡潔的描述,本文中某些關於數量的表達係以約數量X至約數量Y的範圍陳述。瞭解到在陳述範圍之處,該範圍並未受限於陳述的上下限值,而是包括從約數量X至約數量Y的全部範圍或其中的任意數量或任意範圍。
下述敘述將詳述適當溶劑、鹼、反應溫度與其他反應參數及成份之實例。熟悉該項技術領域者將明瞭下述實例並無意,也非用以限制後述申請專利範圍中所提出之本發明。熟諳此技藝者將進一步瞭解到其中本發明之反應步驟可於各種溶劑或溶劑系統中進行,該反應步驟也可於一適當溶劑或溶劑系統之混合物中進行。
除非另有說明,本文中所使用的術語「脫離基」應指一帶電荷原子或基團,其於一取代或置換反應中會離開。合適的實例包括但不限於Br、Cl、I、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及類似者。
在任何製備本發明化合物的製程中,可能需要和/及有利於任何相關分子的保護敏感或反應性的基團。此可以藉由現有的保護基達成,諸如描述於Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991之中者。該保護基可在一便利的後續階段中利用該項技術習知的方法去除。
除非另有說明,本文中所使用的術語「氮保護基」意指一可連接到一個氮原子之基團,以保護該氮原子不會參與一反應,且其可輕易於該反應後予以移除。合適的氮保護基包括但不限於式-C(O)O-R的胺基甲酸酯基團,其中R係如甲基、乙基、第三丁基、苄基、苯基乙基、CH2=CH-CH2-及類似者;式-C(O)-R’之醯胺基,其中R'係如甲基、苯基、
三氟甲基及類似者;式-SO2-R”之N-磺醯基衍生物基,其中R”係如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氫哌喃-6-基-2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯及類似者。其他合適的氮保護基可見於例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991之文本。
除非另有說明,本文所使用的術語「氧保護基」意指一可連接到氧原子的基團,其用於保護該氧原子免於參與反應,並可於反應後輕易移除。合適的氧保護基包括但不限於乙醯基、苯甲醯基、三級丁基-二甲基矽基、三甲基矽基(TMS)、MOM、THP及類似者。其他合適的氧保護基可見於例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991之文本。
根據本發明用於化合物製程可製備得到立體異構物的混合物,這些異構物可透過傳統方法如製備性層析法來分離。該化合物可製備為外消旋形式,或是個別之鏡像異構物可透過鏡像選擇合成(enantiospecific synthesis)或解析法(resolution)來製備。舉例來說,化合物可由標準技術解析成為其成分的鏡像異構物,如具有光學活性酸的鹽類形成來合成非光學異構物對,如(-)-二-p-甲醯基-D-酒石酸及/或(+)-二-p甲醯基-L酒石酸接著以分級結晶及游離鹼再生。該化合物亦可藉由形成非鏡像異構物的酯或醯胺,接著使用層析法分離並移除該掌性助劑(chiral auxiliary)而解析。或者,該化合物可使用掌性HPLC管柱解析。
此外,掌性HPLC配合一標準品,可用於測定百分比鏡像異構物過量值(%ee)。鏡像異構物過量百分比可以用下式計算:[(R莫耳-S莫耳)/(R莫耳+S莫耳)]×100%
其中R莫耳及S莫耳係混合物中的R莫耳分率及S莫耳分率,且R莫耳+S莫耳=1。或者,該鏡像異構物過量百分比可從目標鏡像異構物及所製備之混合物的比旋光度以下式計算:ee=([α-obs]/[α-max])×100。
如下列方案1之描述,本發明係關於製備式(I)化合物的方法。
據此,將合適的式(X)取代化合物(一種已知化合物或由已知方法製備的化合物)與合適的式(XI)取代化合物或其之受SEM保護的位向異構物混合物反應,其中
係選自由
(一種已知的化合物或由已知方法製備的化合物)組成之群組;在一氧化碳氣體或一氧化碳來源之存在下,其中該一氧化碳來源係例如羰基化金屬,例如六羰鎢、六羰鉬及類似者;較佳為在一氧化碳氣體之存在下;其中該一氧化碳氣體存在的壓力較佳為在約3.0巴至約5.0巴之範圍內,更佳為壓力在約3.0巴至約4.0巴之範圍內,更佳為壓力係約4.0巴;(較佳為式(X)化合物係與式(XI)化合物在一氧化碳環境下反應);在適當選擇的有機鹼或無機鹼之存在下,例如K3PO4、K2CO3、DBU、TEA、吡啶及類似者,較佳為無機鹼,例如K3PO4、K2CO3及類似者,更佳為K3PO4;其中該鹼存在的量較佳為在約1.0至約2.0莫耳當量(相對於式(X)化合物之莫耳數)之範圍內,更佳為在約1.5至約4.0莫耳當量之範圍內,更佳為在約2.0至約3.0莫耳當量之範圍內;在適當選擇的耦合系統之存在下,其包含適當選擇的鈀化合物,例如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3及類似者,較佳為Pd(OAc)2,及適當選擇的配位子,例如XantPhos、BINAP及類似者,較佳為XantPhos;更佳為Pd(OAc)2及XantPhos之混合物,更佳為Pd(OAc)2及XantPhos之1:1(莫耳)混合物;
其中該鈀化合物存在的量較佳為在約1.0莫耳百分比(即相對於式(X)化合物之莫耳數為0.01莫耳當量)至約4.0莫耳百分比範圍內,更佳為在約2.0莫耳百分比至約3.0莫耳百分比之範圍內;且其中該配位子存在的量較佳為在約1.0莫耳百分比(即相對於式(X)化合物之莫耳數為0.01莫耳當量)至約4.0莫耳百分比之範圍內,更佳為在約2.0莫耳百分比至約3.0莫耳百分比之範圍內;在適當選擇的有機溶液中,例如,甲苯、二甲苯及類似者,較佳為甲苯;於約60℃至約120℃之範圍內的溫度,更佳為於約75℃至約100℃之範圍內的溫度,更佳為於約90℃之溫度;以產生相對應的式(XII)化合物。
根據已知方法將式(XII)化合物去保護,以產生相對應的式(I)化合物。例如,式(XII)化合物可藉由與適當選擇的酸(例如:HCl、H2SO4及類似者)在適當選擇的有機溶劑(例如:異丙醇、乙醇、水及類似者)中反應而去保護,以產生相對應的式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類。
該項技術領域中具有通常知識者將能輕易理解到,當
則式(XI)化合物可存在為其之相對應的受SEM保護位向異構物的混合物。更具體而言,當
則該式(XI)化合物之受SEM保護位向異構物的混合物係一式(XI-R2)化合物及式(XI-R3)化合物的混合物
當
則該式(XI)化合物之受SEM保護位向異構物的混合物係一式(XI-R4)化合物及式(XI-R5)化合物的混合物
當
則該式(XI)化合物之受SEM保護位向異構物的混合物係一下列式(XI-R6)化合物及式(XI-R7)化合物的混合物
且當
則該式(XI)化合物之受SEM保護位向異構物的混合物係一式(XI-R8)化合物、式(XI-R9)化合物及/或式(XI-R10)化合物之二至三者的混合物
該項技術領域中具有通常知識者將能進一步輕易理解到,該式(X)化合物可如前文所述與一式(XI)化合物之受SEM保護位向異構物的混合物反應(根據方案1所描述的方法),以產生相對應的式(XIII)化合物。
在一實施例中,本發明係關於下列製備式(I-S)化合物的方法(如方案2之描述)。
據此,將合適的式(X-S)取代化合物(一已知化合物或由已知方法製備的化合物)與合適的式(XI-S)取代化合物(一已知化合物或由已知方法製備的化合物)反應;在一氧化碳氣體或一氧化碳來源之存在下,其中該一氧化碳來源係例如羰基化金屬,例如六羰鎢、六羰鉬及類似者;較佳為在一氧化碳氣體之存在下;其中該一氧化碳氣體存在的壓力較佳為在約3.0巴至約5.0巴之範圍內,更佳為壓力在約3.0巴至約4.0巴之範圍內,更佳為壓力係約4.0巴;(較佳為式(X)化合物係與式(XI)化合物在一氧化碳環境下反應);在適當選擇的有機鹼或無機鹼之存在下,例如K3PO4、K2CO3、DBU、TEA、吡啶及類似者,較佳為無機鹼,例如K3PO4、K2CO3及類似者,更佳為K3PO4;其中該鹼存在的量較佳為在約1.0至約2.0莫耳當量(相對於式(X-S)化合物之莫耳數)之範圍內,更佳為在約1.5至約4.0莫耳當量之範圍內,更佳為在約2.0至約3.0莫耳當量之範圍內;在適當選擇的耦合系統之存在下,其包含適當選擇的鈀化合物,例如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3及類似者,較佳為Pd(OAc)2,及適當選擇的配位子,
例如XantPhos、BINAP及類似者,較佳為XantPhos;更佳為Pd(OAc)2及XantPhos之混合物,更佳為Pd(OAc)2及XantPhos之1:1(莫耳)混合物;其中該鈀化合物存在的量較佳為在約1.0莫耳百分比(即相對於式(X-S)化合物之莫耳數為0.01莫耳當量)至約4.0莫耳百分比之範圍內,更佳為在約2.0莫耳百分比至約3.0莫耳百分比之範圍內;且其中該配位子存在的量較佳為在約1.0莫耳百分比(即相對於式(X-S)化合物之莫耳數為0.01莫耳當量)至約4.0莫耳百分比之範圍內,更佳為在約2.0莫耳百分比至約3.0莫耳百分比之範圍內;在適當選擇的有機溶液中,例如:甲苯、二甲苯及類似者,較佳為甲苯;於約60℃至約120℃之範圍內的溫度,更佳為於約75℃至約100℃之範圍內的溫度,更佳為於約90℃之溫度;以產生相對應的式(XII-S)化合物。
根據已知方法將式(XII-S)化合物去保護,以產生相對應的式(I-S)化合物。例如,該式(XII-S)化合物可藉由與適當選擇的酸(例如:HCl、H2SO4及類似者)在適當選擇的有機溶劑(例如:異丙醇、乙醇、水及類似者)中反應而去保護,以產生相對應的式(I-S)化合物或其醫藥上可接受鹽類。
在一實施例中,本發明係關於製備式(I-S)化合物的方法,其中該式(X-S)化合物係與一式(XIII-S)化合物及式(XIV-S)化合物的混合物反應(根據前文方案2所述之方法)
以產生相對應的式(I-S)化合物。
在另一實施例中,該式(X-S)化合物係與一式(XIII-S)化合物及式(XIV-S)化合物的混合物反應;在一氧化碳氣體或一氧化碳來源之存在下,其中該一氧化碳來源係例如羰基化金屬,例如六羰鎢、六羰鉬及類似者;較佳為在一氧化碳氣體之存在下;其中該一氧化碳氣體存在的壓力較佳為在約3.0巴至約5.0巴之範圍內,更佳為壓力在約3.0巴至約4.0巴之範圍內,更佳為壓力係約4.0巴;(較佳為式(X)化合物係與式(XI)化合物在一氧化碳環境下反應);在適當選擇的有機鹼或無機鹼之存在下,例如:K3PO4、K2CO3、DBU、TEA、吡啶及類似者,較佳為無機鹼,例如:K3PO4、K2CO3及類似者,更佳為K3PO4;其中該鹼存在的量較佳為在約1.0至約2.0莫耳當量(相對於式(X-S)化合物之莫耳數)之範圍內,更佳為在約1.5至約4.0莫耳當量之範圍內,更佳為在約2.0至約3.0莫耳當量之範圍內;在適當選擇的耦合系統之存在下,其包含適當選擇的鈀化合物,例如:Pd(OAc)2、Pd2(dba)3及類似者,較佳為Pd(OAc)2,及適當選擇的配位子,例如:XantPhos、BINAP及類似者,較佳為XantPhos;更佳為Pd(OAc)2及XantPhos之混合物,更佳為Pd(OAc)2及XantPhos之1:1(莫耳)混合物;其中該鈀化合物存在的量較佳為在約1.0莫耳百分比(即相對於式(X-S)化合物之莫耳數為0.01莫耳當量)至約4.0莫耳百分比之範圍內,更佳為在約2.0莫耳百分比至約3.0莫耳百分比之範圍內;且其中該配位子存在的量較佳為在約1.0莫耳百分比(即相對於式(X-S)化合物之莫耳數為0.01莫耳當量)至約4.0莫耳百分比之範圍內,更佳為在約2.0莫耳百分比至約3.0莫耳百分比之範圍內;在適當選擇的有機溶液中,例如:甲苯、二甲苯及類似者,較佳為甲苯;於約60℃至約120℃之範圍內的溫度,更佳為於約75℃至約100℃之
範圍內的溫度,更佳為於約90℃之溫度;以產生相對應的式(XII-S)化合物。
該式(XII-S)化合物係根據已知方法去保護,較佳為與適當選擇的酸(例如:HCl、H2SO4及類似者)在適當選擇的有機溶劑(例如:異丙醇、乙醇、水及類似者)中反應,以產生相對應的式(I-S)化合物或其醫藥上可接受鹽類。
本發明進一步關於下文如方案3所述之經改良的製備式(XX)化合物(可用作為合成醫藥試劑的中間物)的方法。
據此,將式(XXI)化合物(一種已知的化合物,亦稱為2,6-二甲庚-2,5-二烯-4-酮)與適當選擇的酸(例如:HCl、H2SO4、HBr及類似者,更佳為HCl,更佳為3N HCl)反應;其中該酸存在的量較佳為在約1.0至約5.0莫耳當量(相對於式(XXI)化合物的莫耳數)之範圍內,更佳為在約2.0至約4.0莫耳當量之範圍內,更佳為在約3.0至約3.25莫耳當量之範圍內;在適當選擇的有機溶劑中,例如:甲醇、乙醇、異丙
醇及類似者,較佳為甲醇;於約為室溫至約45℃之範圍內的溫度,更佳為於約30℃;以產生相對應的式(XXII)化合物(亦稱為2,2,6,6-四甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮)。
將該式(XXII)化合物與NfsulphF(一種已知的化合物(亦稱為1,1,2,2,3,3,4,4,4-全氟-1-丁烷磺醯氟))反應;其中該NfsulphF存在的量較佳為在約1.0至約1.5莫耳當量(相對於式(XXII)化合物的莫耳數)之範圍內,更佳為在約1.1至約1.3莫耳當量之範圍內,更佳為約1.2莫耳當量;在DBU之存在下;其中該DBU存在的量較佳為在約1.1至約4.0莫耳當量(相對於式(XXII)化合物的莫耳數)之範圍內,更佳為在約1.5至約2.5莫耳當量之範圍內,更佳為約2.0莫耳當量;在適當選擇的有機溶劑中,例如:2-甲基-THF、THF、甲苯及類似者,較佳為2-甲基-THF;於約0℃至約室溫之範圍內的溫度,較佳為於約為室溫;以產生相對應的式(XX)化合物(亦稱為2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-全氟丁基-1-磺酸鹽)。
本發明之製備式(XX)化合物的方法(更具體而言係式(XXII)化合物之反應以產生相對應的前述式(XX)化合物)與先前所揭露之方法相較係有所改良的。在本發明之方法中,意外發現使用DBU而非LDA,使該反應可在約0℃至約室溫之範圍內的溫度進行(相對的,LDA的反應溫度約為-78℃),其中低溫對大規模製造及/或安全性而言是較有利及/或較佳的。上述本發明之製備式(XX)化合物的方法,進一步省去甲醇(或相似醇類)的使用,並提高產物的產率。
式(XX)化合物可進一步視情況與二硼嚬哪醇酯(diboron pinacol ester,亦稱為嚬哪醇二硼烷(pinacol diborane),一種已知的化合物)反應;其中該二硼嚬哪醇酯存在的量較佳為在約1.0至約3.0莫耳當
量(相對於式(XX)化合物的莫耳數)之範圍內,更佳為在約1.05至約1.5莫耳當量的範圍內,更佳為約1.1莫耳當量;在適當選擇的耦合系統之存在下,其包含鈀化合物及配位子,例如:Pd(dppf)Cl2與dppf的混合、Pd(OAc)2與PPh3的混合及類似者;其中該鈀化合物(較佳為Pd(dppf)Cl2)存在的量較佳為在約0.01至約0.05莫耳當量(即在約1.0莫耳百分比至約5.0莫耳百分比之範圍內)之範圍內,更佳為在約0.02至約0.03莫耳當量(即在約2.0莫耳當量至約3.0莫耳當量之範圍內)之範圍內,更佳為約0.027莫耳當量(即約為2.7莫耳百分比);且其中該配位子(較佳為dppf)存在的量較佳為在約0.01至約0.05莫耳當量(即在約1.0莫耳百分比至約5.0莫耳百分比範圍內)之範圍內,更佳為在約0.02至約0.03莫耳當量(即在約2.0莫耳百分比至約3.0莫耳百分比之範圍內)之範圍內,更佳為約0.029莫耳當量(即約為2.9莫耳百分比);在無機鹼之存在下,例如:KOAc、Cs2CO3及類似者;其中該無機鹼存在存在的量較佳為在約1.0至約5.0莫耳當量(相對於式(XX)化合物的莫耳數)之範圍內,更佳為在約2.0至約4.0莫耳當量之範圍內,更佳為約3.0莫耳當量;在適當選擇的有機鹼溶劑中,例如:DME、甲苯及類似者,較佳為DME;於約60℃至約100℃之範圍內的溫度,較佳為於約80℃之溫度;以產生相對應的式(XXIII)化合物(亦稱為4,4,5,5-四甲-2-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3,2-二硼烷)。
該項技術領域中具有通常知識者將能認可該式(XXIII)化合物係反應性物種,可用作為合成醫藥化合物的中間物,例如Illig,C等人在美國專利公開第US 2009/010296 A1號中所描述。
本發明進一步包含醫藥組成物,其含有一或多種式(I)化合物(如本文所述的方法製備)及一醫藥上可接受載體。含有一個或多個
此處所述的本發明化合物作為活性成份的醫藥組成物可根據傳統製藥合成技術,藉由將該化合物與一藥學上可接受的載體混合而製備。該載體可根據所欲之施予路徑(如口服、非經腸)而有各種不同形式。因此針對液體口服製劑,如懸浮液、酏劑與溶液,適合的載體與添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑與類似者;針對固體口服製劑,如粉劑、膠囊與錠劑,適合的載體與添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑與類似者。固體口服製劑也可利用像是糖或是腸溶衣的物質塗覆,以調控吸收的主要位置。對於腸胃外注射施予,該載體通常由無菌水以及其他可加入以增加溶解度或保存性的其他成份所組成。注射用懸浮液或溶液係亦可利用水性載體與適當添加劑製備。
為了製備本發明的醫藥組成物,一個或多個作為活性成份的本發明化合物根據傳統製藥合成技術,嫻熟地與一藥學上載體混合,其載體可為各種不同型式,取決於所欲的施予製劑的型式,例如口服或腸胃外注射如肌肉注射。製備成口服劑型的組成物,可採用任何常用醫藥媒介(pharmaceutical media)。因此,針對液體口服製劑,如懸浮液、酏劑與溶液,適合的載體與添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑與類似者;針對固體口服製劑,例如粉劑、膠囊、膜衣錠、軟膠囊及錠劑,適當的載體與添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑與類似者。片劑及膠囊因為它們於給藥上的便利性而代表最為有益的口服劑量單位型式,於該例中固體藥學載體被明顯地採用。若有需要,片劑可以透過標準技術以糖包覆或以腸衣包覆。用於腸胃外注射,該載劑將通常含有無菌水,而其他成分(例如,為了增進溶解度或為了保存)可包括在內。注射型懸浮液亦可被製備,於該例中可採用適當的液體載體、懸浮劑與類似者。此處之醫藥組成物可包含,每劑量單位(例如片劑、膠囊、粉末、注射、茶匙量(teaspoonful)與類似者)所需以投遞如上述一有效劑量之一活性成分的數量。本文中之醫藥組成物在每劑量
單位(例如:片劑、膠囊、粉劑、針劑、栓劑、茶匙量及類似者)中將含有約0.01毫克至約1000毫克或此範圍內的任何數量,且單次施予劑量可為約0.01毫克/公斤/天至約300毫克/公斤/天或此範圍內的任何數量,較佳為約0.1毫克/公斤/天至約50毫克/公斤/天或此範圍內的任何數量,較佳為約0.05毫克/公斤/天至約15.0毫克/公斤/天或此範圍內的任何數量,較佳為約0.1毫克/公斤/天至約10.0毫克/公斤/天或此範圍內的任何數量。然而該劑量可根據病患需求、正在治療之病況的嚴重性以及所用化合物而改變。可利用每日投與或週期後(post-periodic)投劑的使用方式。
較佳為彼等成分均為單位劑型,如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒、無菌非經口溶液或懸浮液、計量氣溶膠或液體噴劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑;針對口服、非經腸、鼻內、舌下或直腸施予,或針對吸入或吹入施予。或者,該成分的呈現形式可為適合用於每週一次或每月一次施用者;例如,如癸酸鹽的活性化合物之不溶性鹽類,其可適用於提供肌肉注射用的儲槽式製劑。為了製備如片劑等固體組成物,該主要活性成分與一醫藥上載劑(如傳統製錠成分(tableting ingredients)如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠(gums),以及其他醫藥上稀釋劑如水)混合以形成一固體預製劑組成物(solid preformulation composition),該固體預製劑組成物含有本發明之化合物,或其醫藥上可接受鹽類之均質化混合物(homogeneous mixture)。在稱這些預製劑組成物為同相時,係意指該活性成分係均勻分散在整個組成物中,所以該組成物可輕易進一步細分為均等之有效劑量形式,如錠劑、丸劑與膠囊。此固體預製劑組成物係接著細分為上述種類的單位劑量形式,其含有約0.01毫克至約1,000毫克或此範圍內的任何數量之本發明活性成分。該新穎組成物之片劑或丸劑可包覆或合成以提供可供延長作用之優點的劑量型式。例如,該片劑或丸劑可含有一內劑量以及一外劑量組份,後者為一包覆前者之套膜(envelope)的型式。這二種組分
可被一腸衣層(enteric layer)所分隔,該腸衣層在胃中作為抗崩解並允許內組分完整地通過十二指腸或延緩釋放。各種不同的材料可用於此腸衣層或塗膜,此類材料包括一些帶有如蟲膠、鯨蠟醇或乙酸纖維素之原料的聚合酸。
本發明之新穎組成物可併入供口服或藉由注射施予的液體形式,其包括水溶液、適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液以及經調味且帶有可食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的乳劑,以及酏劑與類似的醫藥上載劑。用於水性懸浮液的適當分散劑或懸浮劑,包括合成或天然樹膠諸如黃耆樹膠(tragacanth)、阿拉伯樹膠(acacia)、藻酸鹽、聚葡萄糖(dextran)、羧甲纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯-吡咯啶酮(polyvinyl-pyrrolidone)或明膠。
本發明所述之治療c-FMS激酶所調介之失調的方法亦可使用含有如同本文所述任何化合物及一醫藥上可接受載體的醫藥組成物而實施。該醫藥組成物可含有在約0.01毫克至約1000毫克之化合物,或此範圍內的任何數量;較佳為約1.0毫克至約500毫克之化合物,或此範圍內的任何數量,且可構成適用於所選定之施予模式的任何形式。載體包括必須且惰性的醫藥賦形劑,包括但不限於黏合劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染劑及塗膜。適合口服施予的組成物包括固體形式,如丸劑、片劑、膜衣錠、膠囊(各包括立即釋放、定時釋放與持續釋放之製劑)、顆粒與粉劑,以及液體形式,如溶液、糖漿、酏劑、乳劑及懸浮液。應用於腸胃外給藥之型式包括無菌溶液、乳化劑以及懸浮液。
有利的是,本發明化合物係可以單一日劑量施予,或每日總劑量係可以每天兩次、三次或四次的分次劑量施予。此外,用於本發明之化合物可為一經由適當鼻內載劑之局部用藥的鼻內型式,或經由那些為本項技術領域中具有通常知識者習知的經皮皮膚貼劑來施予。為了以一經
皮投遞系統的型式來施予,該劑量施予在整個劑量療程中當然將為連續性而非間歇性。
例如,用於以一片劑或膠囊之型式的口服施予,該活性藥物組分可與一口服、無毒性的藥學上可接受惰性載體如乙醇、甘油、水及類似者結合。再者,若有需要或必要時,可將適當的黏合劑;潤滑劑、崩解劑及著色劑併入該混合物中。適當的黏合劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠如阿拉伯樹膠(acacia)、黃耆樹膠(tragacanth)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及類似者。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土(bentonite)、三仙膠(xanthan gum)及類似者。
該液體形成於經適當調味的懸浮劑或分散劑如合成或天然樹膠中,例如黃耆樹膠(tragacanth)、阿拉伯樹膠(acacia)、甲基纖維素及類似者。針對非經腸投與,理想為使用無菌懸浮液與溶液。當理想為使用靜脈施予時,則使用通常含有合適防腐劑之等滲製劑。
為了製備本發明之醫藥組成物,將作為活性成份的式(I)化合物與根據傳統製藥合成技術的藥學上可接受載體緊密地混合,該載體可能有各種各樣的形式,取決於所欲之給藥形式(例如口服或腸胃外施予)。適當的醫藥上可接受載體係為該項技術領域中所熟知者。對某些這類醫藥上可接受載體的描述可在美國藥學會和英國藥學會出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
配製醫藥組成物之方法係已述於眾多文獻中,例如Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Second Edition,Revised and Expanded,Volumes 1-3,由Lieberman等人編輯;Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,Volumes 1-2,由Avis等人編輯;及Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,Volumes 1-2,由Lieberman等人編輯;Marcel Dekker,Inc發行。
需要治療c-FMS激酶所調介的失調病症時,本發明之化合物能夠以任何前述組成物以及根據該技術領域中所建立的劑量療程來施予。
該等產物的每日劑量(daily dosage)可在每日每位成人約0.01毫克至約1,000毫克或其範圍內的任何量的廣泛範圍內變化。用於口服施予,該等組成物較佳為以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及500毫克之活性成分的片劑形式提供,用於根據待治療病患的症狀調整劑量。該藥物的有效劑量通常以約每日每公斤體重約0.01毫克/公斤至約500毫克/公斤或其內任何劑量或範圍的劑量位準提供。該範圍較佳為約每日每公斤體重約0.1至約50.0毫克/公斤或其內的任何劑量或範圍。更佳為,每日約0.5至約15.0毫克/公斤體重,或其內的任何數量或範圍。更佳為,每日約1.0至約7.5毫克/公斤體重,或其內的任何數量或範圍。該化合物可以每日1至4次的療程來施予。
最佳施予劑量可由熟悉該項技術者迅速決定,並可依特定化合物之使用、施予模式、製劑強度以及病情進程而變化。除此之外,與正在接受治療之特定病患相關的因素,包括,病患年齡、體重、膳食和用藥時間,將使劑量需要調整。
熟悉該項技術領域者將明瞭,在體內及體外試驗中皆使用合適的、已知的及普遍接受的細胞及/或動物模型,將可預測一試驗化合物治療或預防一給定疾病的能力。
技術領域中具有通常知識者將進一步明瞭,包括針對健康病患和/或罹有特定失調病患之人體首次使用(first-in-human)的劑量範圍和效能試驗的人體臨床試驗,可根據臨床和醫學領域中之習知方法完成。
下列實例係提出用以協助了解本發明,意旨非在也不應理解為以任何方式限制文後本發明所提出的申請專利範圍。
於下述實例中,一些合成產物係列出為已分離為一殘留物。該項技術領域中具通常知識者可明瞭術語「殘留物」並未限制該經分離產物之物理狀態,其可能包括,例如一固體、一油體、一泡沫狀物、一膠體、一漿體(syrup)及類似者。技術領域中具有通常知識者將進一步認可在下列實例中,術語「破碎層(rag-layer)」代表在分離工作過程中,在有機層及水層之間形成的乳化液。
在60毫升不銹鋼MULTIMAX反應器中充填2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-碳化腈(3.26克,10.79毫莫耳,1.20當量)、2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-胺(3.08克,8.99毫莫耳,1.0當量)、甲苯(28毫升,24.39克)、DBU(4.10毫升,4.15克,27.28毫莫耳)、XantPhos(155.0毫克,0.27毫莫耳)及Pd(OAc)2(60.0毫克,0.27毫莫耳)。封閉該反應器,將其以一氧化碳沖洗三次,接著在2巴CO之存在下加熱至90℃。將
一氧化碳導入該反應器中使壓力為3巴接著提高至4巴,並以每分鐘750轉之轉速攪拌反應混合物。以GC監測該反應的進行。於70℃在24小時之後,將該反應混合物冷卻至室溫。
LC純度(面積%產物/面積%起始材料+產物+苯胺)=90%
加入水(20毫升),結果形成一些氣體。將該反應混合物移至Erlemeyer燒瓶並攪拌20分鐘。分離所得的層。將有機層以水洗滌三次、過濾並在旋轉蒸發器上於50℃蒸發,以產生深棕色的殘渣。將甲醇(18毫升)加至該殘渣,並將所得的混合物加熱至55℃。加入水(1.6毫升)並在該混濁的混合物加入晶種,使沉澱作用開始發生。攪拌所得的混合物30分鐘,將其冷卻至室溫,然後置於5℃冰水浴中,同時攪拌15分鐘。過濾所得的混合物,將固體以5:1的甲醇:水混合物洗滌,然後在真空烘箱中於50℃乾燥整夜,以產生標題化合物(3.15克,5.32毫莫耳)。
產率:59.2%(HPLC純度:97%)
在60毫升不銹鋼MULTIMAX反應器中充填2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-碳化腈(2.97克,9.83毫莫耳,1.08當量)、2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-胺(3.11克,9.08毫莫耳,1.0當量)、甲苯(27毫升,23.52克)、磷酸三鉀N水合物(5.88克,26.29毫莫耳)、XantPhos(142.0毫克,0.25毫莫耳)及Pd(OAc)2(54.0毫克,0.24毫莫耳)。將該反應器封閉,以氮氣沖洗三次,然後加熱到90℃。將一氧化碳導入該反應器中使壓力為4巴,並以每分鐘750轉之轉速攪拌反應混合物。以GC監測該反應的進行。攪拌該反應混合物共計22.5小時,然後冷卻至25℃。
LC純度(面積%產物/面積%起始材料+產物+苯胺)=86%
加入水(15毫升),造成溫度上升並形成泡沫。將所得的兩相混合物攪拌30分鐘,然後將所得的層分開。將有機層以水(15毫升)洗滌三次,使最後水層測得之pH值在pH7及pH8之間。捨棄破碎層,將有機層過濾,然後蒸發以產生殘渣。將甲醇(18毫升)加至該殘渣,並將所得的混合物加熱至55℃。加入水(2.6毫升)並在該混濁的混合物加入晶種,使結晶作用開始發生。在一段時間之後,加入額外的水(1毫升),將所得的混合物冷卻至室溫,然後冷卻至2℃。過濾所得的混合物,以1:1的甲醇:水混合物洗滌固體,然後乾燥整夜以產生標題化合物(3.59克,6.07毫莫耳)。
產率:66.8%(HPLC純度:96%)
在60毫升不銹鋼MULTIMAX反應器中充填2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-碳化腈(3.80克,12.57毫莫耳,1.39當量)、2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-胺(3.09克,9.02毫莫耳,1.0當量)、甲苯(27毫升,23.52克)、磷酸三鉀N水合物(5.74克,27.04毫莫耳)、XantPhos(0.13克,0.22毫莫耳)及Pd(OAc)2(0.05克,0.23毫莫耳)。將反應器封閉,以氮氣沖洗三次,然後加熱至90℃。將一氧化碳導入該反應器中使壓力為4巴,並以每分鐘750轉之轉速攪拌反應混合物。以GC監測該反應的進行。將該反應混合物攪拌整夜(23小時),然後冷卻至25℃。
LC純度(面積%產物/面積%產物+苯胺)=96%
加入水(15毫升),結果觀察到一些氣體之形成。將所得的兩相混合物移至具有磁性攪拌的Erlemeyer燒瓶,並攪拌20分鐘。過濾所得的混合物,以甲苯洗滌濾器,並將所得的層分開。將有機層以水(15毫升)洗滌三次。然後蒸發該有機層以產生深棕色的固體殘渣。將甲醇(18毫升)加至該殘渣並將所得的混合物加熱至55℃。加入水(1.8毫升),在所得的混合物加入晶種並使其冷卻至室溫。然後將所得的混合物冷卻至2℃並額外攪拌30分鐘。過濾所得的混合物,以5:1的甲醇:水混合物洗
滌固體,然後在真空烘箱中於50℃乾燥整夜,以產生標題化合物(4.07克,6.88毫莫耳)。
產率:76.2%(HPLC純度:95%)
在60毫升不銹鋼MULTIMAX反應器中充填2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-碳化腈(3.26克,10.79毫莫耳,1.20當量)、2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-胺(3.08克,8.99毫莫耳,1.0當量)、甲苯(27毫升,23.52克)、磷酸三鉀N水合物(5.71克,26.90毫莫耳)、XantPhos(0.15克,0.26毫莫耳)及Pd(OAc)2(0.06克,0.27毫莫耳)。封閉該反應器,將其以一氧化碳沖洗三次,然後在2巴CO之存在下加熱至90℃。將一氧化碳導入該反應器中使壓力為4巴,並以每分鐘750轉之轉速攪拌反應混合物。以GC監測該反應的進行。使該反應進行整夜,然後冷卻至室溫。
LC純度(面積%產物/面積%產物+苯胺)=95%
加入水(20毫升),結果形成一些氣體。將該反應混合物移至Erlemeyer燒瓶並攪拌20分鐘。將得的層過濾,然後以甲苯洗滌,從而使多個層良好分離。將層分開,幾乎沒有破碎層。過濾有機層並在旋轉蒸發器上於50℃將溶劑蒸發,以產生深棕色殘渣。將甲醇(18毫升)加至該殘渣,並將得的混合物加熱至50℃。加入水(1.6毫升)並在所得的混合物加入晶種,使沉澱作用開始發生。在冷卻至室溫的同時攪拌該所得的混合物,然後將其置於冰水浴中(同時攪拌)15分鐘。過濾所得的混合物,以5:1的甲醇:水混合物洗滌固體,然後在真空烘箱中於50℃乾燥整夜,以產生標題化合物(3.75克,6.34毫莫耳)。
產率:70.5%(HPLC純度:95%)
在60毫升不銹鋼MULTIMAX反應器中充填2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-碳化腈(23.58克,78.02毫莫耳,1.30當量)、2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-胺(20.56克,60.02毫莫耳,1.0當量)、甲苯(242毫升,210.83克)、磷酸三鉀N水合物(25.50克,120.13毫莫耳)、XantPhos(0.87克,1.50毫莫耳)及Pd(OAc)2(0.34克,1.51毫莫耳)。封閉該反
應器,將其以一氧化碳沖洗兩次,然後在2巴CO之存在下加熱至90℃。將一氧化碳導入該反應器中使壓力為4巴,並以每分鐘750轉之轉速攪拌反應混合物。以GC監測該反應的進行。使該反應進行40小時,然後在4巴壓力額外攪拌44小時(但不額外添加CO),然後冷卻至20℃。
LC純度(面積%產物/面積%產物+溴化物)=98%
加入水(120毫升),結果形成一些氣體。然後將反應混合物劇烈攪拌30分鐘。過濾所得的兩相混合物並以甲苯洗滌固體。將層分開-無色的水層pH值為+10,並保留深棕色的有機層。以水(120毫升)洗滌該有機層,將層分開-無色的水層pH約為8,且只有少許的破碎層。第二次以水(120毫升)洗滌該有機層,並將層分開-無色層具有中性pH值。將保留的有機層移至配備有Dean-Starkzp分離器的500毫升圓底燒瓶(RBF)並將所得的混合物於110℃共沸乾燥,除去約50mL。將所得的混合物冷卻至80℃,加入NORIT A-SUPRA(3.59克)並將所得的混合物加熱至100℃,然後攪拌4小時。然後將所得的混合物冷卻至60℃、過濾並以甲苯洗滌固體。接著將所得的混合物移至新的RBF,加入矽膠硫醇(silica gel thiol)(9克),將混合物於90℃攪拌整夜,然後冷卻至室溫。過濾所得深棕色混合物,並以甲苯洗滌固體。再次將所得的混合物移至新的RBF,加入矽膠硫醇(9克),將混合物於90℃攪拌整夜,然後冷卻至室溫。過濾所得的混合物,以甲苯洗滌固體並藉由旋轉蒸發器將溶劑蒸發,以產生殘渣。將含有該殘渣的燒瓶以甲醇(60毫升)沖洗兩次。將甲醇(150毫升)加至該殘渣,並將所得的混合物加熱至回流。使所得的混合物冷卻至室溫,在約40℃觀察到自發性的沉澱作用。然後於室溫攪拌所得的混合物2小時、過濾,將固體以甲醇(30毫升)洗滌兩次,然
後將所得的固體在真空中於50℃乾燥整夜,以產生標題化合物(21.05克,35.57毫莫耳)。
產率:59.2%
在60毫升不銹鋼MULTIMAX反應器中充填2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-碳化腈(3.28克,10.85毫莫耳,1.21當量)、2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-胺(3.07克,8.96毫莫耳,1.0當量)、甲苯(27毫升,23.52克)、碳酸鉀(1.88克,13.60毫莫耳)、XantPhos(0.16克,0.27毫莫耳)及Pd(OAc)2(0.06克,0.26毫莫耳)。封閉該反應器,將其以一氧化碳沖洗三次,然後加熱至90℃,同時維持一氧化碳之壓力為2.5巴。將一氧化碳導入該反應器中使壓力為4巴,並以每分鐘750轉之轉速攪拌反應混合物。以GC監測該反應的進行。將反應混合物攪拌整夜。然後對該反應混合物添加一2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-碳化腈(0.65克)溶於甲苯中的溶液。將所得的混合物額外攪拌2小時,取樣並接著進一步於90℃攪拌整夜。然後將所得的混合物冷卻至25℃,並使其於室溫靜置。
LC純度(面積%產物/面積%產物+苯胺)=96%
添加水(20毫升),然後將所得的混合物移至Erlemeyer燒瓶攪拌30分鐘。過濾所得的混合物,並將所得的層分開。將有機層以水(20毫升)洗滌三次。將破碎層過濾掉。添加甲苯(50毫升)至該有機層,將所得的混合物移至250毫升的RBF並共沸蒸餾至移除約50毫升。添加NORIT A-SUPRA(0.53克)並將所得的混合物於100℃攪拌1.5小時。過濾所得的混合物,以甲苯洗滌濾器,然後移至乾淨的RBF並在矽膠硫醇(1.04克)之存在下於100℃攪拌3小時。將所得的混合物冷卻至室溫,然後過濾。將反應混合物倒回該RBF,然後在矽膠硫醇(1.0克)之存在下於90℃攪拌整夜。將所得的混合物冷卻至室溫、過濾,並以甲苯洗滌固體。在旋轉蒸發器上將溶劑蒸發,以產生殘渣。添加甲醇(18毫升)至該殘渣,並將所得的混合物加熱至55℃。於50℃添加水(1.8毫升),在所得的混合物加入晶種,然後使其冷卻至室溫,造成固體沉澱。將所得的混合物於室溫額外攪拌2小時,然後過濾。將所得的固體以5:1的甲醇:水混合物洗滌,然後在真空烘箱中於50℃乾燥整夜,以產生標題化合物(4.09克,6.91毫莫耳)。
產率:77.1%(相對HPLC純度為97%)
於配備有頂置式攪拌器、250毫升的添加漏斗、氬進氣口及加熱包的1升3頸圓底燒瓶中添加4-氰-N-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-1H-哌喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1-咪唑-2-羧醯胺(60.5克,0.102莫耳),接著添加3%水性IPA(265毫升)。溫度設定於65℃,將溶在IPA中的HCl(~5.5當量濃度,185毫升)逐滴添加至室溫的混合物。7分鐘之後,添加額外份的HCl-IPA(90毫升),而內部溫度為50℃。18分鐘之後添加完成,內部溫度為65℃。然後將溫度上升至70℃。藉由HPLC監測去保護作用。1.5小時之後,移除該加熱包並將混合物浸入乾冰/丙酮浴,將反應冷卻至-18℃。保持在-10℃及-18℃的浸浴30分鐘後,藉由過濾單離所得的固體沉澱物。以冷IPA(60毫升)洗滌該固體並乾燥,以所得固態的標題化合物(29克)。以二乙基醚(20毫升)稀釋母液,並置於冷藏箱整夜。然後將所得的混合物濃縮至½體積,添加二乙基醚(6毫升)並將所得的混合物在乾冰上冷卻30分鐘。過濾所得的混合物以產生固態的標題化合物(7.1克)。將合併的固體在真空烘箱中於140℃乾燥1.5天,以產生標題化合物。
產率:36.1g,73%
在微氮氣流下在2升RBF中充填2,2,6,6-四甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(1.00當量;49.10毫升;43.45克)(一種已知的化合物,其可製備如(例如)MAGNUS,P.等人在「Synthesis of the ABCD-rings of the insecticidal indole alkaloid nodulisporic acid」Tet.Lett.,1999,pp6909-6912,Vol.40中所描述)、2-甲基-THF(375.00毫升;322.05克)及DBU(76.67毫升;77.67克)。攪拌所得的混合物並以水-冰浴冷卻至約2℃。將NfsulphF(1.20當量;56.07毫升;94.20克)導入滴液漏斗中並接著將NfsulphF在20分鐘期間加至反應混合物,同時觀察到輕微的放熱現象。完成添加之後,將水-冰浴移開並使溫度上升至室溫。觀察到開始形成沈澱,得到黃色懸浮液。將該黃色懸浮液於室溫攪拌整夜,然後產生棕色懸浮液。
在該棕色懸浮液緩慢添加水(1.12升;1.12公斤),同時觀察到放熱。將所得的混合物加溫至44℃,產生分離情況良好的多相混合物(頂層為有機層)。將混合物攪拌20分鐘,並於約44℃將層分離。將水層(橙色)倒回RBF,然後以2-甲基-THF(185.00毫升;158.88克)於44℃攪拌20分鐘萃取之,接著分離所得的層。然後合併橙色層。添加水(190.00毫升;190.00克)及攪拌所得的混合物20分鐘,並於44℃分離所得的層。然後將橙色層以水(190.00毫升;190.00克)洗滌第二次,觀察到水層中有一些白色絨毛狀的沉澱。接著將橙色層在旋轉蒸發器上於45℃蒸發。所得的兩相殘渣包括一濃稠的棕色底層(129.17克)及頂部的淺色材料。對該殘渣添加HEPTANE 50%(50%正庚烷、20%其他庚烷異構物及30%甲基環己烷的混合物;250.00毫升;176.75克)接著添加乙腈
(19.00毫升;14.88克)。持續攪拌所得的混合物,觀察到乙腈吸收油層,產生兩相系統。然後攪拌混合物1小時,將層分離。將庚烷層在旋轉蒸發器上於42℃蒸發,以產生殘渣狀的標題化合物(102.60克)
雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用,但應理解本發明之實際運用涵括所有通常之變化、改變及/或修改,上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇中。
Claims (69)
- 一種製備式(I)化合物或其互變異構物或醫藥上可接受鹽類的方法,
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中J係N;Z係氫;X係2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基;R2係1-(4,4-二甲基環己-1-烯);W係4-氰-1H-咪唑-2-基且 係。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中該一氧化碳來源係一種選自由六羰鎢及六羰鉬組成之群組的羰基化金屬。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中式(X)化合物係在一氧化碳氣體存在下與式(XI)化合物反應。
- 如申請專利範圍第4項之方法,其中一氧化碳存在的壓力在3.0巴至5.0巴之範圍內。
- 如申請專利範圍第5項之方法,其中一氧化碳存在的壓力在3.0巴至4.0巴之範圍內。
- 如申請專利範圍第6項之方法,其中一氧化碳存在的壓力為4.0巴。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中式(X)化合物係在一氧化碳環境下與式(XI)化合物反應。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中該有機鹼或無機鹼係選自由K3PO4、K2CO3、DBU、TEA及吡啶組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中該有機鹼或無機鹼係一無機鹼。
- 如申請專利範圍第10項之方法,其中該無機鹼係選自由K3PO4及K2CO3組成之群組。
- 如申請專利範圍第10項之方法,其中該無機鹼係K3PO4。
- 如申請專利範圍第10項之方法,其中該無機鹼存在的量為1.0至2.0莫耳當量。
- 如申請專利範圍第13項之方法,其中該無機鹼存在的量為1.5至4.0莫耳當量。
- 如申請專利範圍第14項之方法,其中該無機鹼存在的量為2.0至3.0莫耳當量。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中該鈀化合物係選自由Pd(OAc)2及Pd2(dba)3組成之群組。
- 如申請專利範圍第16項之方法,其中該鈀化合物係Pd(OAc)2。
- 如申請專利範圍第17項之方法,其中Pd(OAc)2存在的量為1.0莫耳百分比至4.0莫耳百分比。
- 如申請專利範圍第18項之方法,其中Pd(OAc)2存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中該配位子係選自由XantPhos及BINAP組成之群組。
- 如申請專利範圍第20項之方法,其中該配位子係XantPhos。
- 如申請專利範圍第21項之方法,其中XantPhos存在的量為1.0莫耳百分比至4.0莫耳百分比。
- 如申請專利範圍第22項之方法,其中XantPhos存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中該鈀化合物係Pd(OAc)2且該配位子係XantPhos。
- 如申請專利範圍第24項之方法,其中Pd(OAc)2存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比;且XantPhos存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中該耦合系統係一鈀化合物及一配位子的1:1混合物。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中該耦合系統係一鈀化合物及一配位子的1:1混合物;其中該鈀化合物係Pd(OAc)2;其中該鈀化合物存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比;其中該配位子係XantPhos;且其中該配位子存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中該有機溶劑係甲苯。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中式(X)化合物係在60℃至120℃之溫度與式(XI)化合物反應。
- 如申請專利範圍第29項之方法,其中式(X)化合物係在75℃至100℃之溫度與式(XI)化合物反應。
- 如申請專利範圍第30項之方法,其中式(X)化合物係在90℃之溫度與式(XI)化合物反應。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中式(XI)化合物係藉由將式(XII)化合物與溶於異丙醇中的HCl反應而去保護。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中式(X)化合物係 於一氧化碳氣體存在時與式(XI)化合物反應;其中一氧化碳氣體係以4.0巴存在的壓力存在;其中該有機鹼或無機鹼係K3PO4;其中K3PO4存在的量為2.0莫耳當量至3.0莫耳當量;其中該耦合系統係一鈀化合物及一配位子的1:1混合物;其中該鈀化合物係Pd(OAc)2;其中Pd(OAc)2存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比;其中該配位子係XantPhos;其中XantPhos存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比;其中該有機溶劑係甲苯;且其中式(X)化合物係在90℃的溫度與式(XI)化合物反應。
- 如申請專利範圍第33項之方法,其中J係N;Z係氫;X係2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基;R2係1-(4,4-二甲基環己-1-烯);W係4-氰-1H-咪唑-2-基且係。
- 一種製備式(I-S)化合物或其互變異構物或醫藥上可接受鹽類的方法,
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中該一氧化碳來源係一種選自由六羰鎢及六羰鉬組成之群組的羰基化金屬。
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中該式(X)化合物係在一氧化碳氣體存在下與式(XI)化合物反應。
- 如申請專利範圍第37項之方法,其中一氧化碳存在的壓力為3.0巴至5.0巴。
- 如申請專利範圍第38項之方法,其中一氧化碳存在的壓力為3.0巴至4.0巴。
- 如申請專利範圍第39項之方法,其中一氧化碳存在的壓力為4.0巴。
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中式(X)化合物係在一氧化碳環境下與式(XI)化合物反應。
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中該有機鹼或無機鹼係選自由K3PO4、K2CO3、DBU、TEA及吡啶組成之群組。
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中該有機鹼或無機鹼係一無機鹼。
- 如申請專利範圍第43項之方法,其中該無機鹼係選自由K3PO4及K2CO3組成之群組。
- 如申請專利範圍第43項之方法,其中該無機鹼係K3PO4。
- 如申請專利範圍第43項之方法,其中該無機鹼存在的量為1.0至2.0莫耳當量。
- 如申請專利範圍第46項之方法,其中該無機鹼存在的量為1.5至4.0莫耳當量。
- 如申請專利範圍第47項之方法,其中該無機鹼存在的量為2.0至3.0莫耳當量。
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中該鈀化合物係選自由Pd(OAc)2及Pd2(dba)3組成之群組。
- 如申請專利範圍第49項之方法,其中該鈀化合物係Pd(OAc)2。
- 如申請專利範圍第50項之方法,其中Pd(OAc)2存在的量為1.0莫耳百分比至4.0莫耳百分比。
- 如申請專利範圍第51項之方法,其中Pd(OAc)2存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比。
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中該配位子係選自由XantPhos及BINAP組成之群組。
- 如申請專利範圍第53項之方法,其中該配位子係XantPhos。
- 如申請專利範圍第54項之方法,其中XantPhos存在的量為1.0莫耳百分比至4.0莫耳百分比。
- 如申請專利範圍第55項之方法,其中XantPhos存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比。
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中該鈀化合物係Pd(OAc)2且該配位子係XantPhos。
- 如申請專利範圍第57項之方法,其中Pd(OAc)2存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比;且其中XantPhos存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比。
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中該耦合系統係一鈀化合物及一配位子的1:1混合物。
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中該耦合系統係一鈀化合物及一配位子的1:1混合物;其中該鈀化合物係Pd(OAc)2;其中該鈀化合物存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比;其中該配位子係XantPhos;且其中該配位子存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比。
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中該有機溶劑係甲苯。
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中該式(X)化合物係在60℃至120℃之溫度與式(XI)化合物反應。
- 如申請專利範圍第62項之方法,其中該式(X)化合物係在75℃至100℃之溫度與式(XI)化合物反應。
- 如申請專利範圍第63項之方法,其中該式(X)化合物係在90℃之溫度與式(XI)化合物反應。
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中式(XI)化合物係藉由將式(XII)化合物與HCl於異丙醇中反應而去保護。
- 如申請專利範圍第35項之方法,其中該式(X)化合物係在一氧化碳氣體之存在下與式(XI)化合物反應;其中該一氧化碳氣體存在的壓力為4.0巴;其中該有機鹼或無機鹼係K3PO4;其中K3PO4存在的量為2.0莫耳當量至3.0莫耳當量;其中該耦合系統係一鈀化合物及一配位子的1:1混合物;其中該鈀化合物係Pd(OAc)2;其中Pd(OAc)2存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比;其中該配位子係XantPhos;其中XantPhos存在的量為2.0莫耳百分比至3.0莫耳百分比;其中該有機溶劑係甲苯;且其中式(X)化合物係在90℃的之溫度與式(XI)化合物反應。
- 一種如申請專利範圍第1項之方法所製備之產物之用途,其用於製造治療由c-fms激酶調介之失調病症的醫藥品。
- 如申請專利範圍第67項之用途,其中由c-fms激酶調介之該失調病症係選自由下列組成之群組:骨質疏鬆症、佩吉特氏病、風濕性關節炎、其他形式之發炎性關節炎、骨關節炎、假體退化、溶骨性肉瘤、骨髓瘤、腫瘤轉移至骨骼、卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、髮樣細胞白血病;來自下列癌症的癌細胞轉移:卵巢癌、 子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或髮樣細胞白血病;腎小球性腎炎、發炎性腸疾、類肉瘤病、鬱血性阻塞性肺病、原發型肺纖維化病變、氣喘、胰臟炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關血管新生、老年性黃斑部退化、糖尿病視網膜病變、血管再狹窄、精神分裂、阿茲海默失智症;疼痛、腫瘤轉移或骨關節炎造成的骨骼疼痛、內臟痛、發炎性疼痛、神經性疼痛;自體免疫疾病、全身性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、其他形式的發炎性關節炎、牛皮癬、薛格連氏症候群、多發性硬化症及眼色素層炎。
- 如申請專利範圍第67項之用途,其中由c-fms激酶調介之該失調病症係風濕性關節炎。
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