JP6290884B2 - c−FMSキナーゼ阻害剤の調製プロセス - Google Patents
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Description
本出願は、2012年8月7日に出願された米国仮特許出願第61/680,446号に対する優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤として、より詳細にはc−fmsキナーゼの阻害剤として有用な複素環式誘導体の調製プロセスに関する。
各R4は、独立して、水素、F、Cl、Br、I、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−SC(1〜4)アルキル、−SOC(1〜4)アルキル、−SO2C(1〜4)アルキル、−C(1〜3)アルキル、−CO2Rd、−CONReRf、−CCRg及び−CNからなる群から選択され;
ここで、Rdは、H及び−C(1〜3)アルキルからなる群から選択され;Reは、H及び−C(1〜3)アルキルからなる群から選択され;Rfは、H及び−C(1〜3)アルキルからなる群から選択され;及びRgは、水素、−CH2OH、及び−CH2CH2OHからなる群から選択され;
Jは、CH及びNからなる群から選択され;
R2は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル,フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル及びジヒドロピラニルからなる群から選択され;これらのうちのいずれかは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、及びC(1〜4)アルキルの各々のうちの1つ又は2つで独立して置換されてよく;
Zは、水素、F、Cl及びCH3からなる群から選択され;
Xは、
ここで、Rwは、水素、−C(1〜4)アルキル、−CO2C(1〜4)アルキル、−CONH2、−CONHC(1〜4)アルキル、−CON(C(1〜4)アルキル)2、及びCOC(1〜4)アルキルからなる群から選択される);
の化合物若しくはその互変異性体又はその製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関し、この調製プロセスは、
Wは、
各R4は、独立して、水素、F、Cl、Br、I、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−SC(1〜4)アルキル、−SOC(1〜4)アルキル、−SO2C(1〜4)アルキル、−C(1〜3)アルキル、−CO2Rd、−CONReRf、−CCRg及び−CNからなる群から選択され;
ここで、Rdは、H及び−C(1〜3)アルキルからなる群から選択され;Reは、H及び−C(1〜3)アルキルからなる群から選択され;Rfは、H及び−C(1〜3)アルキルからなる群から選択され;Rgは、水素、−CH2OH及び−CH2CH2OHからなる群から選択され;
Jは、CH及びNからなる群から選択され;
R2は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル,フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、及びジヒドロピラニルからなる群から選択され;これらのうちのいずれかは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、及びC(1〜4)アルキルの各々のうちの1つ又は2つで独立して置換されてよく;
Zは、水素、F、Cl及びCH3からなる群から選択され;
Xは、
ここで、Rwは、水素、−C(1〜4)アルキル、−CO2C(1〜4)アルキル、−CONH2、−CONHC(1〜4)アルキル、−CON(C(1〜4)アルキル)2、及び−COC(1〜4)アルキルからなる群から選択される);
の化合物若しくはその互変異性体又はその製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関し、この調製プロセスは、
一酸化炭素ガス又は一酸化炭素源の存在下で;有機塩基又は無機塩基の存在下で;パラジウム化合物及びリガンドを含む、好適に選択されたカップリング系の存在下で;有機溶媒中において;約60℃〜約120℃の範囲の温度で;反応させて、対応する式(XII)の化合物を生成することと;
(式中、Wは、
Jは、CH及びNからなる群から選択され、
R2は、
ZはHであり、
Xは、
の化合物、並びにその互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
(式中、Wは、
Jは、CH及びNからなる群から選択され、
R2は、
ZはHであり、
Xは、
の化合物、並びにその互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
(式中、Wは、
Jは、CH及びNからなる群から選択され、
R2は、
ZはHであり、
Xは、
の化合物、並びにその互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
(式中、Wは、
Jは、CH及びNからなる群から選択され、
R2は、
ZはHであり、
Xは、
の化合物、並びにその互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
Jは、CH及びNからなる群から選択され、
R2は、
Xは、
式中、Rwは、水素、−C(1〜4)アルキル、−CO2C(1〜4)アルキル、−CONH2、−CONHC(1〜4)アルキル、−CON(C(1〜4)アルキル)2、又は−COC(1〜4)アルキル、からなる群から選択される)
の化合物、並びにその互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
(式中、Jは、CH及びNからなる群から選択され、
R2は、
Xは、
の化合物、並びにその互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
並びに、その互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキサ−1−エニル−6−(2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド;
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4,4−ジメチル−シクロヘキサ−1−エニル)−6−(2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド塩酸塩;4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4,4−ジメチル−シクロヘキサ−1−エニル)−6−(2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドメタンスルホン酸塩;及び
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4,4−ジメチル−シクロヘキサ−1−エニル)−6−(2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド(1S)−(+)−10−カンホスルホン酸塩、からなる群から選択される式(I)の化合物の調製プロセスに関する。最も好ましくは、化合物は、4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4,4−ジメチル−シクロヘキサ−1−エニル)−6−(2,2,6,6−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド塩酸塩である。
を有する基である。
[(Rモル−Sモル)/(Rモル+Sモル)]×100%
式中、Rモル及びSモルは、Rモル+Sモル=1となるような、混合物中のR及びSモル分率である。あるいは、エナンチオマー過剰率は、以下のように、所望のエナンチオマー及び調製された混合物の具体的な旋光度から算出することもできる:
ee=([α−obs]/[α−max])×100
本発明は、以下のスキーム1に概要を述べるような、式(I)の化合物の調製プロセスに関する。
一酸化炭素ガス又は一酸化炭素ガス源の存在下であって、ここで、一酸化炭素源は、例えば、タングステンヘキサカルボニル、モリブデンヘキサカルボニル(molibdinum hexacarbonyl)などのような金属カルボニルであり;好ましくは、一酸化炭素ガスの存在下であって、ここで、一酸化炭素ガスは、好ましくは約3.0バール〜約5.0バールの範囲の圧力、より好ましくは約3.0バール〜約4.0バールの範囲の圧力、より好ましくは約4.0バールの圧力で存在し(好ましくは、式(X)は、一酸化炭素雰囲気化で式(X)の化合物と反応する);
K3PO4、K2CO3、DBU、TEA、ピリジンなどの好適に選択される有機塩基又は無機塩基、好ましくはK3PO4、K2CO3などの無機塩基、より好ましくはK3PO4の存在下であって、ここで、塩基は、好ましくは約1.0〜約2.0モル当量の範囲の量(式(X)の化合物のモルに対して)、より好ましくは約1.5〜約4.0モル当量の範囲の量、より好ましくは、約2.0〜約3.0モル当量の範囲の量で存在し;
Pd(OAc)2、Pd2(dba)3などの好適に選択されるパラジウム化合物(好ましくはPd(OAc)2)、キサントホス、BINAPなどの好適に選択されるリガンド(好ましくはキサントホス)、より好ましくは、Pd(OAc)2及びキサントホスとの混合物、より好ましくは、Pd(OAc)2およびキサントホスの1:1(モル)混合物を含む好適に選択されるカップリング系の存在下であって;
ここで、パラジウム化合物は、好ましくは、約1.0モル%(すなわち、式(X)の化合物のモルに対して0.01モル当量)〜4.0モル%の範囲の量;より好ましくは約2.0モル%〜約3.0モル%の範囲の量で存在し;リガンドは、好ましくは、約1.0モル%(すなわち、式(X)の化合物のモルに対して0.01モル当量)〜4.0モル%の範囲の量;より好ましくは約2.0モル%〜約3.0モル%の範囲の量で存在し;
トルエン、キシレンなどの好適に選択される有機溶媒(好ましくはトルエン)中;約60℃〜約120℃の範囲の温度で、より好ましくは約75℃〜約100℃の範囲の温度で、より好ましくは約90℃の温度で)、対応する式(XII)の化合物を生成する。
一酸化炭素ガス又は一酸化炭素ガス源の存在下であって、ここで、一酸化炭素源は、例えば、タングステンヘキサカルボニル、モリブデンヘキサカルボニルなどのような金属カルボニルであり;好ましくは、一酸化炭素ガスの存在下であって、ここで、一酸化炭素ガスは、好ましくは約3.0バール〜約5.0バールの範囲の圧力、より好ましくは約3.0バール〜約4.0バールの範囲の圧力、より好ましくは約4.0バールの圧力で存在し(好ましくは、式(X)は、一酸化炭素雰囲気化で式(X)の化合物と反応する);
K3PO4、K2CO3、DBU、TEA、ピリジンなどの好適に選択される有機塩基又は無機塩基、好ましくはK3PO4、K2CO3などの無機塩基、より好ましくはK3PO4の存在下であって、ここで、塩基は、好ましくは約1.0〜約2.0モル当量の範囲の量(式(X−S)の化合物のモルに対して)、より好ましくは約1.5〜約4.0モル当量の範囲の量、より好ましくは、約2.0〜約3.0モル当量の範囲の量で存在し;
Pd(OAc)2、Pd2(dba)3などの好適に選択されるパラジウム化合物(好ましくはPd(OAc)2)、キサントホス、BINAPなどの好適に選択されるリガンド(好ましくはキサントホス)、より好ましくは、Pd(OAc)2及びキサントホスとの混合物、より好ましくは、Pd(OAc)2およびキサントホスの1:1(モル)の混合物を含む好適に選択されるカップリング系の存在下であって;
ここで、パラジウム化合物は、好ましくは、約1.0モル%(すなわち、式(X−S)の化合物のモルに対して0.01モル当量)〜4.0モル%の範囲の量;より好ましくは約2.0モル%〜約3.0モル%の範囲の量で存在し;ここで、リガンドは、好ましくは、約1.0モル%(すなわち、式(X−S)の化合物のモルに対して0.01モル当量)〜4.0モル%の範囲の量;より好ましくは約2.0モル%〜約3.0モル%の範囲の量で存在し;
トルエン、キシレンなどの好適に選択される有機溶媒(好ましくはトルエン)中において、約60℃〜約120℃の範囲の温度下で、より好ましくは約75℃〜約100℃の範囲の温度下で、より好ましくは約90℃の温度下で、対応する式(XII−S)の化合物を生成する。
一酸化炭素ガス又は一酸化炭素ガス源の存在下であって、ここで、一酸化炭素源は、例えば、タングステンヘキサカルボニル、モリブデンヘキサカルボニルなどのような金属カルボニルであり;好ましくは、一酸化炭素ガスの存在下であって、ここで、一酸化炭素ガスは、好ましくは約3.0バール〜約5.0バールの範囲の圧力、より好ましくは約3.0バール〜約4.0バールの範囲の圧力、より好ましくは約4.0バールの圧力で存在し(好ましくは、式(X)は、一酸化炭素雰囲気下で式(XI)の化合物と反応する);
K3PO4、K2CO3、DBU、TEA、ピリジンなどの好適に選択される有機塩基又は無機塩基、好ましくはK3PO4、K2CO3などの無機塩基、より好ましくはK3PO4の存在下であって、ここで、塩基は、好ましくは約1.0〜約2.0モル当量の範囲の量(式(X−S)の化合物のモルに対して)、より好ましくは約1.5〜約4.0モル当量の範囲の量、より好ましくは、約2.0〜約3.0モル当量の範囲の量で存在し;
Pd(OAc)2、Pd2(dba)3などの好適に選択されるパラジウム化合物(好ましくはPd(OAc)2)、キサントホス、BINAPなどの好適に選択されるリガンド(好ましくはキサントホス)、より好ましくは、Pd(OAc)2及びキサントホスとの混合物、より好ましくは、Pd(OAc)2およびキサントホスの1:1(モル)混合物を含む好適に選択されるカップリング系の存在下であって;
ここで、パラジウム化合物は、好ましくは、約1.0モル%(すなわち、式(X−S)の化合物のモルに対して0.01モル当量)〜4.0モル%の範囲の量;より好ましくは約2.0モル%〜約3.0モル%の範囲の量で存在し;ここで、リガンドは、好ましくは、約1.0モル%(すなわち、式(X−S)の化合物のモルに対して0.01モル当量)〜4.0モル%の範囲の量;より好ましくは約2.0モル%〜約3.0モル%の範囲の量で存在し;
トルエン、キシレンなどの好適に選択される有機溶媒(好ましくはトルエン)中において、約60℃〜約120℃の範囲の温度で、より好ましくは約75℃〜約100℃の範囲の温度で、より好ましくは約90℃の温度で、対応する式(XII−S)の化合物を生成する。
DBUの存在下であって、ここで、DBUは、好ましくは約1.1〜約4.0モル当量の範囲の量(式(XXII)の化合物のモルに対して)、より好ましくは約1.5〜約2.5モル当量の範囲の量、約2.0モル当量で存在し;
2−メチル−THF、THF、トルエンなどの好適に選択される有機溶媒(好ましくは2−メチル−THF)中において、約0℃〜約室温の範囲内の温度(好ましくは約室温)で、2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホネートとしても既知である、対応する式(XX)の化合物を生成する。
dppfとの混合物中のPd(dppf)C2、PPh3との混合物中のPd(OAc)2などの、パラジウム化合物及びリガンドを含む好適に選択されるカップリング系の存在下であって;ここで、パラジウム化合物(好ましくはPd(dppf)2)は、好ましくは、約0.01〜約0.05モル当量の範囲の量(すなわち、約1.0モル%〜約5.0モル%の範囲の量)で、より好ましくは約0.02〜約0.03モル当量の範囲の量(すなわち、約2.0モル%〜約3.0モル%の範囲の量)で、より好ましくは、約0.027モル当量(すなわち、約2.7モル%の量)で存在し;及びリガンド(好ましくはdppf)は、好ましくは、約0.01〜約0.05モル当量の範囲の量(すなわち、約1.0モル%〜約5.0モル%の範囲の量)で、より好ましくは約0.02〜約0.03モル当量(すなわち、約2.0モル%〜約3.0モル%の範囲の量)で、より好ましくは約0.029モル当量(すなわち、約2.9モル%の量)で存在し;
KOAc、Cs2CO3などの無機塩基の存在下であって;ここで、無機塩基は、好ましくは、約1.0〜約5.0モル当量の範囲の量(式(XX)の化合物のモルに対して)、より好ましくは約2.0〜約4.0モル当量の量で存在し、より好ましくは約3.0モル当量の量でs存在し;
DME、トルエンなどの好適に選択された有機溶媒(好ましくはDME)中、約60℃〜約100℃の範囲の温度(好ましくは約80℃)で、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3,2−ジオキサボロランとしても既知である、対応する式(XXIII)の化合物を生成する。
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。
LC純度(生成物の面積%/出発物質+生成物+アニリンの面積%)=90%
収率:59.2%(HPLC純度:97%)
LC純度(生成物の面積%/出発物質+生成物+アニリンの面積%)=86%
収率:66.8%(HPLC純度:96%)
LC純度(生成物の面積%/生成物+アニリンの面積%)=96%
収率:76.2%(HPLC純度:95)
LC純度(生成物の面積%/生成物+アニリンの面積%)=95%
収率:70.5%(HPLC純度:95%)
LC純度(生成物の面積%/生成物+ブロミンの面積%)=98%
収率:59.2%
LC純度(生成物の面積%/生成物+アニリンの面積%)=96%
収率77.1%(相対HPLC純度97%)
収率:36.1g、73%
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
式(I)
Wは、
各R 4 は、独立して、水素、F、Cl、Br、I、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、−SC (1〜4) アルキル、−SOC (1〜4) アルキル、−SO 2 C (1〜4) アルキル、−C (1〜3) アルキル、−CO 2 R d 、−CONR e R f 、−CCR g 及び−CNからなる群から選択され;
ここで、R d は、H及び−C (1〜3) アルキルからなる群から選択され;R e は、H及び−C (1〜3) アルキルからなる群から選択され;R f は、H及び−C (1〜3) アルキルからなる群から選択され;R g は、水素、−CH 2 OH、及び−CH 2 CH 2 OHからなる群から選択され;
Jは、CH及びNからなる群から選択され;
R 2 は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、及びジヒドロピラニルからなる群から選択され;これらのうちのいずれかは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、及びC (1〜4) アルキルの各々のうちの1つ又は2つで独立して置換されてよく;
Zは、水素、F、Cl、及びCH 3 からなる群から選択され;
Xは、
ここで、R w は、水素、−C (1〜4) アルキル、−CO 2 C (1〜4) アルキル、−CONH 2 、−CONHC (1〜4) アルキル、−CON(C (1〜4) アルキル) 2 、及び−COC (1〜4) アルキル、からなる群から選択される);
の化合物若しくはその互変異性体又はその製薬的に許容できる塩の調製プロセスであって、前記調製プロセスは、
式(X)の化合物と、式(XI)の化合物又はそのSEM保護位置異性体の混合物とを、
一酸化炭素ガス又は一酸化炭素源の存在下で;
有機塩基又は無機塩基の存在下で;
パラジウム化合物及びリガンドを含む、好適に選択されたカップリング系の存在下で;
有機溶媒中において;
約60℃〜約120℃の範囲の温度で;
反応させて、対応する式(XII)の化合物を生成することと、
[2]
JはNであり、Zは水素であり、Xは2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルであり、R 2 は1−(4,4−ジメチル−シクロヘキサ−1−エン)であり、Wは4−シアノ−1H−イミダゾール−2−イルであり、
[3]
前記一酸化炭素源は、タングステンヘキサカルボニル及びモリブデンヘキサカルボニルからなる群から選択される金属カルボニルである、[1]に記載のプロセス。
[4]
前記式(X)の化合物は、一酸化炭素ガスの存在下で、前記式(XI)の化合物と反応する、[1]に記載のプロセス。
[5]
前記一酸化炭素は、約3.0バール〜約5.0バールの範囲の圧力で存在する、[4]に記載のプロセス。
[6]
前記一酸化炭素は、約3.0バール〜約4.0バールの範囲の圧力で存在する、[5]に記載のプロセス。
[7]
前記一酸化炭素は、約4.0バールの圧力で存在する、[6]に記載のプロセス。
[8]
前記式(X)の化合物は、一酸化炭素雰囲気下で、前記式(XI)の化合物と反応する、[1]に記載のプロセス。
[9]
前記有機塩基又は無機塩基は、K 3 PO 4 、K 2 CO 3 、DBU、TEA及びピリジンからなる群から選択される、[1]に記載のプロセス。
[10]
前記有機塩基又は無機塩基は、無機塩基である、[1]に記載のプロセス。
[11]
前記無機塩基は、K 3 PO 4 及びK 2 CO 3 からなる群から選択される、[10]に記載のプロセス。
[12]
前記無機塩基は、K 3 PO 4 である、[10]に記載のプロセス。
[13]
前記無機塩基は、約1.0〜約2.0モル当量の量で存在する、[10]に記載のプロセス。
[14]
前記無機塩基は、約1.5〜約4.0モル当量の量で存在する、[13]に記載のプロセス。
[15]
前記無機塩基は、約2.0〜約3.0モル当量の量で存在する、[14]に記載のプロセス。
[16]
前記パラジウム化合物は、Pd(OAc) 2 及びPd 2 (dba) 3 からなる群から選択される、[1]に記載のプロセス。
[17]
前記パラジウム化合物は、Pd(OAc) 2 である、[16]に記載のプロセス。
[18]
前記Pd(OAc) 2 は、約1.0モル%〜約4.0モル%の量で存在する、[17]に記載のプロセス。
[19]
前記Pd(OAc) 2 は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、[18]に記載のプロセス。
[20]
前記リガンドは、キサントホス及びBINAPからなる群から選択される、[1]に記載のプロセス。
[21]
前記リガンドは、キサントホスである、[20]に記載のプロセス。
[22]
前記キサントホスは、約1.0モル%〜約4.0モル%の量で存在する、[21]に記載のプロセス。
[23]
前記キサントホスは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、[22]に記載のプロセス。
[24]
前記パラジウム化合物は、Pd(OAc) 2 であり、前記リガンドはキサントホスである、[1]に記載にプロセス。
[25]
前記Pd(OAc) 2 は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、前記キサントホスは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、[24]に記載のプロセス。
[26]
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの1:1混合物である、[1]に記載のプロセス。
[27]
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの1:1混合物であり、
前記パラジウム化合物はPd(OAc) 2 であり、前記パラジウム化合物は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、
前記リガンドはキサントホスであり、前記リガンドは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、[1]に記載のプロセス。
[28]
前記有機溶媒はトルエンである、[1]に記載のプロセス。
[29]
前記式(X)の化合物は、約60℃〜約120℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、[1]に記載のプロセス。
[30]
前記式(X)の化合物は、約75℃〜約100℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、[29]に記載のプロセス。
[31]
前記式(X)の化合物は、約90℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、[30]に記載のプロセス。
[32]
前記式(XI)の化合物は、前記式(XII)の化合物とHClとをイソプロパノール中で反応させることで脱保護される、[1]に記載のプロセス。
[33]
前記式(X)の化合物は、一酸化炭素ガスの存在下で、前記式(XI)の化合物と反応し、
前記一酸化炭素ガスは、約4.0バールの量の圧力で存在し、
前記有機塩基又は無機塩基はK 3 PO 4 であり、K 3 PO 4 は、約2.0モル当量〜約3.0モル当量の範囲内の量で存在し、
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの1:1混合物であり、前記パラジウム化合物は、Pd(OAc) 2 であり、前記Pd(OAc) 2 は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、前記リガンドはキサントホスであり、前記キサントホスは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、
前記有機溶媒はトルエンであり、前記式(X)の化合物は、約90℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、[1]に記載のプロセス。
[34]
JはNであり、Zは水素であり、Xは2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルであり、R 2 は1−(4,4−ジメチル−シクロヘキサ−1−エン)であり、Wは4−シアノ−1H−イミダゾール−2−イルであり、
[35]
[1]に記載のプロセスに従って調製される生成物。
[36]
式(I−S)
一酸化炭素ガス又は一酸化炭素源の存在下で、
有機塩基又は無機塩基の存在下で、
パラジウム化合物及びリガンドを含む、好適に選択されたカップリング系の存在下で、
有機溶媒中において、約60℃〜約120℃の温度で、反応させて、対応する式(XII−S)の化合物を生成することと、
[37]
前記一酸化炭素源は、タングステンヘキサカルボニル及びモリブデンヘキサカルボニルからなる群から選択される金属カルボニルである、[36]に記載のプロセス。
[38]
前記式(X)の化合物は、一酸化炭素ガスの存在下、前記式(XI)の化合物と反応する、[36]に記載のプロセス。
[39]
前記一酸化炭素は、約3.0バール〜約5.0バールの圧力で存在する、[38]に記載のプロセス。
[40]
前記一酸化炭素は、約3.0バール〜約4.0バールの圧力で存在する、[39]に記載のプロセス。
[41]
前記一酸化炭素は、約4.0バールの圧力で存在する、[40]に記載のプロセス。
[42]
前記式(X)の化合物は、一酸化炭素雰囲気下で、前記式(XI)の化合物と反応する、[36]に記載のプロセス。
[43]
前記有機塩基又は無機塩基は、K 3 PO 4 、K 2 CO 3 、DBU、TEA及びピリジンからなる群から選択される、[36]に記載のプロセス。
[44]
前記有機又は無機塩基は、無機塩基である、[36]に記載のプロセス。
[45]
前記無機塩基は、K 3 PO 4 及びK 2 CO 3 からなる群から選択される、[44]に記載のプロセス。
[46]
前記無機塩基は、K 3 PO 4 である、[44]に記載のプロセス。
[47]
前記無機塩基は、約1.0〜約2.0モル当量の量で存在する、[44]に記載のプロセス。
[48]
前記無機塩基は、約1.5〜約4.0モル当量の量で存在する、[47]に記載のプロセス。
[49]
前記無機塩基は、約2.0〜約3.0モル当量の量で存在する、[48]に記載のプロセス。
[50]
前記パラジウム化合物は、Pd(OAc) 2 及びPd 2 (dba) 3 からなる群から選択される、[36]に記載のプロセス。
[51]
前記パラジウム化合物は、Pd(OAc) 2 である、[50]に記載のプロセス。
[52]
前記Pd(OAc) 2 は、約1.0モル%〜約4.0モル%の量で存在する、[51]に記載のプロセス。
[53]
前記Pd(OAc) 2 は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、[52]に記載のプロセス。
[54]
前記リガンドは、キサントホス及びBINAPからなる群から選択される、[36]に記載のプロセス。
[55]
前記リガンドは、キサントホスである、[54]に記載のプロセス。
[56]
前記キサントホスは、約1.0モル%〜約4.0モル%の量で存在する、[55]に記載のプロセス。
[57]
前記キサントホスは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、[56]に記載のプロセス。
[58]
前記パラジウム化合物は、Pd(OAc) 2 であり、前記リガンドはキサントホスである、[36に記載にプロセス。
[59]
前記Pd(OAc) 2 は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、前記キサントホスは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、[58]に記載のプロセス。
[60]
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの1:1混合物である、[36]に記載のプロセス。
[61]
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの1:1混合物であり、
前記パラジウム化合物はPd(OAc) 2 であり、前記パラジウム化合物は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、
前記リガンドはキサントホスであり、前記リガンドは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、[36]に記載のプロセス。
[62]
前記有機溶媒はトルエンである、[36]に記載のプロセス。
[63]
前記式(X)の化合物は、約60℃〜約120℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、[36]に記載のプロセス。
[64]
前記式(X)の化合物は、約75℃〜約100℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、[63]に記載のプロセス。
[65]
前記式(X)の化合物は、約90℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、[64]に記載のプロセス。
[66]
前記式(XI)の化合物は、前記式(XII)の化合物とHClとをイソプロパノール中で反応させることで脱保護される、[36]に記載のプロセス。
[67]
前記式(X)の化合物は、一酸化炭素ガスの存在下で、式(XI)の化合物と反応し、
前記一酸化炭素ガスは、約4.0バールの量の圧力で存在し、
前記有機塩基又は無機塩基はK 3 PO 4 であり、K 3 PO 4 は、約2.0モル当量〜約3.0モル当量の範囲内の量で存在し、
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの1:1混合物であり、前記パラジウム化合物は、Pd(OAc) 2 であり、前記Pd(OAc) 2 は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、前記リガンドはキサントホスであり、前記キサントホスは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、
前記有機溶媒はトルエンであり、前記式(X)の化合物は、約90℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、[36]に記載のプロセス。
[68]
[36]に記載のプロセスに従って調製される生成物。
[69]
[67]に記載のプロセスに従って調製される生成物。
[70]
製薬的に許容できる担体、及び[68]に記載の生成物を含む医薬組成物。
[71]
[68]に記載の生成物と製薬的に許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
[72]
[68]に記載の生成物と製薬的に許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造プロセス。
[73]
[68]に記載の生成物を、それを必要とする対象に処方することを含む、c−fmsキナーゼによって媒介される疾患の治療方法。
[74]
c−fmsキナーゼにより媒介される疾患は、骨粗鬆症、ページェット病、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、変形性関節症、プロステーシス不全、溶骨性骨肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、有毛細胞白血病;卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からの転移;糸球体腎炎、炎症性腸疾患、類肉腫症、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息、膵炎、HIV感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、精神分裂症、アルツハイマー痴呆;疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨格痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経性疼痛、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症及びブドウ膜炎、からなる群から選択される、[73]に記載の方法。
[75]
前記c−fmsにより媒介される疾患はリウマチ性関節炎である、[73]に記載の方法。
[76]
式(XX)
[77]
前記NfsulphFは、約1.0モル当量〜約1.5モル当量の量で存在する、[76]に記載のプロセス。
[78]
前記NfsulphFは、約1.1モル当量〜約1.3モル当量の量で存在する、[77]に記載のプロセス。
[79]
前記NfsulphFは、約1.2モル当量の量で存在する、[78]に記載のプロセス。
[80]
前記DBUは、約1.1モル当量〜約4.0モル当量の範囲の量で存在する、[76]に記載のプロセス。
[81]
前記DBUは、約1.5モル当量〜約2.5モル当量の量で存在する、[80]に記載のプロセス。
[82]
前記DBUは、約2.0モル当量の量で存在する、[81]に記載のプロセス。
[83]
前記有機溶媒は、2−メチル−THF、THF及びトルエンからなる群から選択される、[76]に記載のプロセス。
[84]
前記有機溶媒は、2−メチル−THFである、[83]に記載のプロセス。
[85]
前記式(XXII)の化合物は、約0℃〜約室温の温度で、NfsulphFと反応する、[76]に記載のプロセス。
[86]
前記式(XXII)の化合物は、約室温で、NfsulphFと反応する、[85]に記載のプロセス。
Claims (58)
- 式(I)
Wは、
各R4は、独立して、水素、F、Cl、Br、I、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−SC(1〜4)アルキル、−SOC(1〜4)アルキル、−SO2C(1〜4)アルキル、−C(1〜3)アルキル、−CO2Rd、−CONReRf、−CCRg及び−CNからなる群から選択され;
ここで、Rdは、H及び−C(1〜3)アルキルからなる群から選択され;Reは、H及び−C(1〜3)アルキルからなる群から選択され;Rfは、H及び−C(1〜3)アルキルからなる群から選択され;Rgは、水素、−CH2OH、及び−CH2CH2OHからなる群から選択され;
Jは、CH及びNからなる群から選択され;
R2は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、及びジヒドロピラニルからなる群から選択され;これらのうちのいずれかは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、及びC(1〜4)アルキルの各々のうちの1つ又は2つで独立して置換されてよく;
Zは、水素、F、Cl、及びCH3からなる群から選択され;
Xは、
ここで、Rwは、水素、−C(1〜4)アルキル、−CO2C(1〜4)アルキル、−CONH2、−CONHC(1〜4)アルキル、−CON(C(1〜4)アルキル)2、及び−COC(1〜4)アルキル、からなる群から選択される);
の化合物若しくはその互変異性体又はその製薬的に許容できる塩の調製プロセスであって、前記調製プロセスは、
式(X)の化合物と、式(XI)の化合物又はそのSEM保護位置異性体の混合物とを、
約3.0バール〜約5.0バールの範囲の圧力で存在する一酸化炭素ガスの存在下で;
有機塩基又は無機塩基の存在下で;
Pd(OAc) 2 及びPd 2 (dba) 3 からなる群から選択されるパラジウム化合物及びキサントホス及びBINAPからなる群から選択されるリガンドを含む、好適に選択されたカップリング系の存在下で;
有機溶媒中において;
約60℃〜約120℃の範囲の温度で;
反応させて、対応する式(XII)の化合物を生成することと、
- JはNであり、Zは水素であり、Xは2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルであり、R2は1−(4,4−ジメチル−シクロヘキサ−1−エン)であり、Wは4−シアノ−1H−イミダゾール−2−イルであり、
- 前記一酸化炭素源は、タングステンヘキサカルボニル及びモリブデンヘキサカルボニルからなる群から選択される金属カルボニルである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記一酸化炭素は、約3.0バール〜約4.0バールの範囲の圧力で存在する、請求項1に記載のプロセス。
- 前記一酸化炭素は、約4.0バールの圧力で存在する、請求項4に記載のプロセス。
- 前記式(X)の化合物は、一酸化炭素雰囲気下で、前記式(XI)の化合物と反応する、請求項1に記載のプロセス。
- 前記有機塩基又は無機塩基は、K3PO4、K2CO3、DBU、TEA及びピリジンからなる群から選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記有機塩基又は無機塩基は、無機塩基である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記無機塩基は、K3PO4及びK2CO3からなる群から選択される、請求項8に記載のプロセス。
- 前記無機塩基は、K3PO4である、請求項8に記載のプロセス。
- 前記無機塩基は、約1.0〜約2.0モル当量の量で存在する、請求項8に記載のプロセス。
- 前記無機塩基は、約1.5〜約4.0モル当量の量で存在する、請求項11に記載のプロセス。
- 前記無機塩基は、約2.0〜約3.0モル当量の量で存在する、請求項12に記載のプロセス。
- 前記パラジウム化合物は、Pd(OAc)2である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記Pd(OAc)2は、約1.0モル%〜約4.0モル%の量で存在する、請求項14に記載のプロセス。
- 前記Pd(OAc)2は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、請求項15に記載のプロセス。
- 前記リガンドは、キサントホスである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記キサントホスは、約1.0モル%〜約4.0モル%の量で存在する、請求項17に記載のプロセス。
- 前記キサントホスは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、請求項18に記載のプロセス。
- 前記パラジウム化合物は、Pd(OAc)2であり、前記リガンドはキサントホスである、請求項1に記載にプロセス。
- 前記Pd(OAc)2は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、前記キサントホスは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、請求項20に記載のプロセス。
- 前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの1:1混合物である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの1:1混合物であり、
前記パラジウム化合物はPd(OAc)2であり、前記パラジウム化合物は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、
前記リガンドはキサントホスであり、前記リガンドは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、請求項1に記載のプロセス。 - 前記有機溶媒はトルエンである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記式(X)の化合物は、約60℃〜約120℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、請求項1に記載のプロセス。
- 前記式(X)の化合物は、約75℃〜約100℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、請求項25に記載のプロセス。
- 前記式(X)の化合物は、約90℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、請求項26に記載のプロセス。
- 前記式(XI)の化合物は、前記式(XII)の化合物とHClとをイソプロパノール中で反応させることで脱保護される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記式(X)の化合物は、一酸化炭素ガスの存在下で、前記式(XI)の化合物と反応し、
前記一酸化炭素ガスは、約4.0バールの量の圧力で存在し、
前記有機塩基又は無機塩基はK3PO4であり、K3PO4は、約2.0モル当量〜約3.0モル当量の範囲内の量で存在し、
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの1:1混合物であり、前記パラジウム化合物は、Pd(OAc)2であり、前記Pd(OAc)2は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、前記リガンドはキサントホスであり、前記キサントホスは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、
前記有機溶媒はトルエンであり、前記式(X)の化合物は、約90℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、請求項1に記載のプロセス。 - JはNであり、Zは水素であり、Xは2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルであり、R2は1−(4,4−ジメチル−シクロヘキサ−1−エン)であり、Wは4−シアノ−1H−イミダゾール−2−イルであり、
- 式(I−S)
約3.0バール〜約5.0バールの範囲の圧力で存在する一酸化炭素ガスの存在下で、
有機塩基又は無機塩基の存在下で、
Pd(OAc) 2 及びPd 2 (dba) 3 からなる群から選択されるパラジウム化合物及びキサントホス及びBINAPからなる群から選択されるリガンドを含む、好適に選択されたカップリング系の存在下で、
有機溶媒中において、約60℃〜約120℃の温度で、反応させて、対応する式(XII−S)の化合物を生成することと、
- 前記一酸化炭素源は、タングステンヘキサカルボニル及びモリブデンヘキサカルボニルからなる群から選択される金属カルボニルである、請求項31に記載のプロセス。
- 前記一酸化炭素は、約3.0バール〜約4.0バールの圧力で存在する、請求項31に記載のプロセス。
- 前記一酸化炭素は、約4.0バールの圧力で存在する、請求項33に記載のプロセス。
- 前記式(X)の化合物は、一酸化炭素雰囲気下で、前記式(XI)の化合物と反応する、請求項31に記載のプロセス。
- 前記有機塩基又は無機塩基は、K3PO4、K2CO3、DBU、TEA及びピリジンからなる群から選択される、請求項31に記載のプロセス。
- 前記有機又は無機塩基は、無機塩基である、請求項31に記載のプロセス。
- 前記無機塩基は、K3PO4及びK2CO3からなる群から選択される、請求項37に記載のプロセス。
- 前記無機塩基は、K3PO4である、請求項37に記載のプロセス。
- 前記無機塩基は、約1.0〜約2.0モル当量の量で存在する、請求項37に記載のプロセス。
- 前記無機塩基は、約1.5〜約4.0モル当量の量で存在する、請求項40に記載のプロセス。
- 前記無機塩基は、約2.0〜約3.0モル当量の量で存在する、請求項41に記載のプロセス。
- 前記パラジウム化合物は、Pd(OAc)2である、請求項31に記載のプロセス。
- 前記Pd(OAc)2は、約1.0モル%〜約4.0モル%の量で存在する、請求項43に記載のプロセス。
- 前記Pd(OAc)2は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、請求項44に記載のプロセス。
- 前記リガンドは、キサントホスである、請求項31に記載のプロセス。
- 前記キサントホスは、約1.0モル%〜約4.0モル%の量で存在する、請求項46に記載のプロセス。
- 前記キサントホスは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、請求項47に記載のプロセス。
- 前記パラジウム化合物は、Pd(OAc)2であり、前記リガンドはキサントホスである、請求項31に記載にプロセス。
- 前記Pd(OAc)2は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、前記キサントホスは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、請求項49に記載のプロセス。
- 前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの1:1混合物である、請求項31に記載のプロセス。
- 前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの1:1混合物であり、
前記パラジウム化合物はPd(OAc)2であり、前記パラジウム化合物は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、
前記リガンドはキサントホスであり、前記リガンドは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在する、請求項31に記載のプロセス。 - 前記有機溶媒はトルエンである、請求項31に記載のプロセス。
- 前記式(X)の化合物は、約60℃〜約120℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、請求項31に記載のプロセス。
- 前記式(X)の化合物は、約75℃〜約100℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、請求項54に記載のプロセス。
- 前記式(X)の化合物は、約90℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、請求項55に記載のプロセス。
- 前記式(XI)の化合物は、前記式(XII)の化合物とHClとをイソプロパノール中で反応させることで脱保護される、請求項31に記載のプロセス。
- 前記式(X)の化合物は、一酸化炭素ガスの存在下で、式(XI)の化合物と反応し、
前記一酸化炭素ガスは、約4.0バールの量の圧力で存在し、
前記有機塩基又は無機塩基はK3PO4であり、K3PO4は、約2.0モル当量〜約3.0モル当量の範囲内の量で存在し、
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの1:1混合物であり、前記パラジウム化合物は、Pd(OAc)2であり、前記Pd(OAc)2は、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、前記リガンドはキサントホスであり、前記キサントホスは、約2.0モル%〜約3.0モル%の量で存在し、
前記有機溶媒はトルエンであり、前記式(X)の化合物は、約90℃の温度で、前記式(XI)の化合物と反応する、請求項31に記載のプロセス。
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