JP5978302B2 - リゾホスファチジン酸アンタゴニストとしての（ｎ−ベンズイミダゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド - Google Patents

リゾホスファチジン酸アンタゴニストとしての（ｎ−ベンズイミダゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、哺乳動物における炎症性疾患、例えば癌の増殖性の処置において有用である一連の新規な置換シクロプロパンカルボキサミド化合物に関する。また本発明によって包含されるのは、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖疾患の処置におけるかかる化合物の使用、およびかかる化合物を含む医薬組成物である。
関連技術の概要
リゾリン脂質は、膜由来生物活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質は、増殖、分化、生存、遊走、付着、侵入および形態形成を含む基本的な細胞機能に影響する。これらの機能は、神経発生、血管新生、創傷治癒、線維症、免疫および発癌を含むがそれらには限定されない多くの生物学的プロセスに影響を及ぼす。
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、自己分泌およびパラ分泌様式において特定のＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）の組によって作用すると示されたリゾリン脂質である。その同族のＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合するＬＰＡは、細胞内シグナル経路を活性化して、様々な生物学的応答を生じる。ＬＰＡ受容体のアンタゴニストは、ＬＰＡが特に過剰増殖疾患、例えば癌において役割を果たす疾患、障害または状態の処置において用途が見出される。
卵巣癌患者の腹水および血漿において、増大したＬＰＡレベルが検出された。ＬＰＡは、腫瘍細胞増殖、生存、遊走および侵入を促進すると示された。ＬＰＡ、変化した受容体発現およびＬＰＡに対する変化した応答の増大したレベルは、卵巣癌の開始、進行または結果に寄与し得る。ＬＰＡは、潜在的にまた多くの他のタイプの癌、例えば前立腺癌、乳癌、黒色腫、頭頸部癌、腸癌および甲状腺癌に関与する。したがって、ＬＰＡ受容体アンタゴニスト（好ましくは選択的なサブタイプ）は、これらの効果を低減させることができ、最も恐らく癌進行における陽性の結果をもたらさなければならない。
ＬＰＡは、主としてその生物学的効果をＧタンパク質結合受容体、例えばＥＤＧ−２／ＬＰＡ１、ＥＤＧ−４／ＬＰＡ２、ＥＤＧ−７／ＬＰＡ３、ＧＰＲ２３／ＬＰＡ４、ＧＰＲ９３／ＬＰＡ５、ｐ２ｙ５／ＬＰＡ６によって奏する。特に、ＥＤＧ−４／ＬＰＡ２およびＥＤＧ−７／ＬＰＡ３は、卵巣癌細胞のＬＰＡに対する異常反応に寄与する悪性の卵巣上皮細胞において一貫してアップレギュレートされる。これらの受容体は、細胞のＧｉ、Ｇｑ，１１またはＧ１２，１３経路を介してのシグナル伝達を開始する。これらの経路を介してのシグナル伝達の変化は、ＧＰＣＲを標的するすべての薬物に共通であり、それは、今日様々な適応症において市販されている薬物の半分より多くを占める。
高いレベルのＬＰＡは、血液凝固中に、ホスホリパーゼＰＬＡ１およびｓＰＬＡ２のホスファチジン酸をＬＰＡに変換する血小板からの放出により発生する。ＬＰＡは、細胞の成長のためにin vitroで使用される血清における最も有効な成長因子の１種であると考えられる。
発明の説明
本発明の目的は、それらの活性およびそれらの可溶性の両方に関しての優れた薬理学的特性、代謝クリアランスおよび生物学的利用能特徴を有する、哺乳動物における過剰増殖疾患、特にＬＰＡの活動亢進に関連するもの、例えば癌、線維症または関節炎の処置において有用な新規なＬＰＡ受容体アンタゴニストを提供することにある。
その結果、本発明は、ＬＰＡアンタゴニストであり、特に上で述べた疾患の処置における医薬として有用である、新規な置換シクロプロパンカルボキサミド化合物またはそれらの立体異性体もしくは互変異性体、あるいは薬学的に許容し得る塩を提供する。
化合物は、式（Ｉ）によって定義される：
式中：
Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ４’、Ｒ４’’は、独立してＨ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ａ、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＣＯＯＨであり、
Ｒ２、Ｒ３は、独立してＨ、ＬＡまたはＨａｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨまたはＬＡであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、ここで０個、１個または２個のＸはＮであり、残りのＸはＣＨであり、
Ａは、１５個までの炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルに基づく置換基であり、ここで１つ、２つまたは３つのＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＯまたはｃｙｃによって置き換えられていてもよく、１〜７個のＨ原子はＨａｌによって置き換えられていてもよく、１つのＣＨ３基はｃｙｃによって置き換えられていてもよく、
ＬＡは、１、２、３または４個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
ｃｙｃは、単環式（mononuclear）、脂肪族または芳香族の４、５または６員環の、同素環 (homocycle)または１〜３個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する複素環であり、ならびに
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
一般的に、１回より多く出現するすべての残基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。本明細書中で、他に明確に示さない限り、残基およびパラメーターは式（Ｉ）について示した意味を有する。
したがって、本発明は特に、式（Ｉ）で表され、式中前記残基の少なくとも１つが以下に示す好ましい意味の１つを有する化合物に関する。
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を示す。
「Ａ」は、例えばメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、または１−エチルプロピルを示す。
「Ａ」はさらに、１つのＣＨ２基がＯもしくはＳ原子および／または−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｎ−基によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜５個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよく、かつここで１つのＣＨ基がＮによって置き換えられていてもよく、かつここで１つのＣＨ３基がＣＮによって置き換えられていてもよい、上に定義したアルキル、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシもしくはｔｅｒｔ−ブトキシ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノアルキル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルシクロブチルまたはシアノアルキルを示す。
「Ａ」はさらに、１つのＣＨ２基がｃｙｃによって置き換えられていてもよい、上に定義したアルキル、例えば２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（ベンジル−オキシ−カルボニル）ピロリジン−１−イル−メチルアミノ、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−メチルアミノを示す。
「ＬＡ」は、１、２、３または４個のＣ原子を有し、ここで１、２または３個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよい非分枝状の、または分枝状の直線状アルキル、例えばメチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを示す。
「Ｃｙｃ」は、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン−１−、２−または３−イル、オキサゾリジン−２−、３−、４−または５−イル、イソキサゾリジン−２−、３−、４−または５−イル、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−、１−、５−または６−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、フェニル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、５−または６−ピラジン−１−または４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリルを示す。
以下の化合物が、化学ライブラリーから知られており、したがって、主題保護の組成が関連する限り、本特許出願の請求項１５〜１９から除外される：
２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
フェニル−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、
２−フェニル−Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、または
Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド。
式（Ｉ’）に適合する好ましい態様において、Ｒ２、Ｒ３ではないシクロプロピル環での２つの置換基はトランス配向している：
式中、すべての残基は式（Ｉ）について示した意味を有する。
より好ましい群の式（Ｉ’）で表される化合物は、式（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）または（ＶＩ’）に適合する：
式中、すべての残基は式（Ｉ）について示した意味を有する。
式（Ｉ’’）に適合する別の好ましい態様において、シクロプロピル環における立体化学は以下のとおりである：
より好ましい群の式（Ｉ’’）で表される化合物は、式（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ’’）、（ＩＶ’’）、（Ｖ’’）または（ＶＩ’’）に適合する：
式中、すべての残基は式（Ｉ）について示した意味を有する。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ’’）、（ＩＶ’）、（ＩＶ’’）、（Ｖ’）、（Ｖ’’）、（ＶＩ’）または（ＶＩ’’）の従属式１〜１２で表される化合物であり、ここで、
従属式１において、
Ｒ１’、Ｒ１’’は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、メチルまたはエチルであり、
従属式２において、
Ｒ１’はＨであり、
Ｒ１’’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、メチルまたはエチルであり、
従属式３において、
Ｒ１’’はＨであり、および
Ｒ１’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、メチルまたはエチルであり、
従属式４において、
Ｒ４’、Ｒ４’’は、独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
従属式５において、
Ｒ２、Ｒ３は独立してＨまたはＦであり、
従属式６において、
Ｒ５、Ｒ６はＨであり、
従属式７において、
Ｒ１’はＨであり、
Ｒ１’’はＣｌまたはＢｒであり、
従属式８において、
Ｒ１’はＣＮであり、
Ｒ１’’はＨであり、
従属式９において、
Ｒ４’、Ｒ４’’はＨであり、
従属式１０において、
Ｒ４’はメタフルオロであり、
Ｒ４’’はＨであり、
従属式１１において、
Ｒ１’、Ｒ１’’はＨであり、
従属式１２において、
Ｒ２、Ｒ３はＨであり、
残りの残基は式（Ｉ）について示した意味を有する。
特に好ましいのは、式（式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ’’）、（ＩＶ’）、（ＩＶ’’）、（Ｖ’）、（Ｖ’’）、（ＶＩ’）または（ＶＩ’’））で表され、式中Ｒ５はＨである当該化合物である。
式（Ｉ）で表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有してもよい。それらは、したがって様々な鏡像異性体形態において存在し、ラセミ体または光学的に活性な形態にあってもよい。本発明は、したがってまた、これらの化合物の光学的に活性な形態、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、まとめて：立体異性体に関する。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、鏡像異性体化合物に当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって分離するか、またはさらにそれ自体で合成において使用することができる。
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが混合物から光学的に活性な分割剤との反応によって生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＲおよびＳ形態、好適にはＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性な樟脳スルホン酸である。
また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばシリカゲル上に固定化されたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは炭水化物もしくはキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）の補助によるクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的のための好適な溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、例えば比率８２：１５：３におけるヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
エステル基（例えばアセチルエステル）を含むラセミ体の分割のための的確な方法は、酵素、特にエステラーゼの使用である。
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態であり得る。「プロドラッグ化合物」は、本発明の生物学的に活性な化合物に、生体における生理学的条件下で、例えば各々が酵素的に、または酵素の関与を伴わずに行われる酸化、還元、加水分解などによって変換される誘導体を意味する。
プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化される化合物、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、または水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化されるかもしくはホウ酸塩に変換される化合物、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化される化合物、またはスルフヒドリル基が担体分子と共にジスルフィド架橋を形成する化合物、例えばペプチドであり、それは薬物を標的に、および／または細胞のサイトゾルに選択的に送達する。
これらの化合物を、本発明の化合物から周知の方法に従って製造することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシレートが例えばアルキル、アリール、コリン、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイルエステルに変換される化合物である。
本発明の化合物またはそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が生じ得る場合には、個々の形態、例えばケトまたはエノール形態を、別個に、およびあらゆる比率における混合物として一緒にクレームする。同一のことが、立体異性体、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体などに当てはまる。
所望により、異性体を、当該分野において周知の方法によって、例えば液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同一のことが、例えばキラル固定相を使用することによる鏡像異性体に当てはまる。さらに、鏡像異性体を、それらをジアステレオマーに変換する、すなわち鏡像異性体的に純粋な付属の化合物とカップリングさせ、得られたジアステレオマーをその後分離し、付属の残留物を切断することにより単離してもよい。あるいはまた、本発明の化合物のあらゆる鏡像異性体を、光学的に純粋な出発物質を使用した立体選択的合成から得てもよい。
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物の形態であり得る。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む薬学的に許容し得る塩基または酸から調製した塩を指す。本発明の化合物が１つまたは２つ以上の酸性または塩基性基を含む場合において、本発明はまた、それらの対応する薬学的に許容し得る塩を含む。したがって、酸性基を含む本発明の化合物は塩形態において存在し得、本発明において例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩として、またはアンモニウム塩として使用することができる。
かかる塩のより正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩あるいはアンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸との塩を含む。１つまたは２つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化することができる基を含む本発明の化合物は、塩形態において存在し得、本発明において無機または有機酸とのそれらの付加塩の形態において使用することができる。
好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に知られている他の酸を含む。
本発明の化合物が酸性および塩基性基を分子中に同時に含む場合には、本発明はまた、述べた塩形態に加えて、内塩またはベタイン（両性イオン）を含む。それぞれの塩を、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えばこれらを有機もしくは無機酸もしくは塩基と、溶媒または分散剤中で接触させることにより、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために調剤において使用するには直接適していないが、例えば化学反応のための、または薬学的に許容し得る塩の調製のための中間体として使用することができる本発明の化合物のすべての塩を含む。
用語「薬学的に許容し得る溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む薬学的に許容し得る溶媒との付加形態を意味する。数種の化合物は、結晶性固体状態において固定されたモル比の溶媒分子を捕獲し、したがって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合には、生成した溶媒和物は水和物、例えば一または二水和物である。溶媒がアルコールである場合には、生成した溶媒和物はアルコラート、例えばメタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルである場合には、生成した溶媒和物はエーテラート、例えばジエチルエーテラートである。
したがって、以下の項目がまた、本発明に従う：
ａ） すべての比率での混合物を含む化合物のすべての立体異性体または互変異性体、
ｂ） 化合物のプロドラッグ、またはこれらのプロドラッグの立体異性体もしくは互変異性体、
ｃ） 化合物の、ならびに（ａ）および（ｂ）の下で述べた項目の薬学的に許容し得る塩、
ｄ） 化合物の、ならびに（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の下で述べた項目の薬学的に許容し得る溶媒和物。
本明細書中での化合物へのすべての言及は、これらの項目、特に化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物を含むことを意味することを理解するべきである。
さらに、本発明は、薬学的に許容し得る担体と一緒の活性成分としての、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、およびすべての比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物に関する。
「医薬組成物」は、担体を構成する１種または２種以上の活性成分および１種または２種以上の不活性成分、ならびに成分の任意の２種または３種以上の組み合わせ、錯化または凝集から直接、もしくは間接的に、または成分の１種もしくは２種以上の解離から、または成分の１種もしくは２種以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から生じるあらゆる生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作製されたあらゆる組成物を包含する。
本発明の医薬組成物は、さらに活性成分として１種または２種以上の他の化合物、例えば本発明の１種または２種以上の追加の化合物または他のＬＰＡアンタゴニストを含んでもよい。
医薬組成物は、経口、直腸内、局所的、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、目の（眼の）、肺（鼻もしくは頬側吸入）、または経鼻投与に適している組成物を含むが、任意の所定の場合における最も好適な経路は、処置される状態の性質および重篤度、ならびに活性成分の性質に依存する。それらは、単位投薬形態において好都合に提示され、薬学の分野において周知の方法のいずれによっても調製され得る。
１つの態様において、前記化合物および医薬組成物は、癌、例えば脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、腎臓部(renal)、腎臓(kidney)、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、睾丸、婦人科学的、甲状腺癌、黒色腫、血液系腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫またはあらゆる他のタイプの固形もしくは液性腫瘍の処置のためである。好ましくは、処置するべき癌は、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣、前立腺、乳房、頭頸部、腸および甲状腺癌から選択される。
本発明はまた、本発明の化合物の、哺乳動物におけるＬＰＡの活動亢進と関係する増殖性または炎症性疾患およびＬＰＡによって調節される疾患、または異常な増殖によって媒介される障害、例えば癌の処置のための医薬の調製のための使用に関する。
本発明はまた、ある量の本発明の化合物をある量の別の抗癌療法と組み合わせて含む哺乳動物における異常な細胞成長を抑制するための化合物または医薬組成物に関し、ここで当該量の化合物および別の抗癌療法は、一緒に異常な細胞成長を抑制するにあたって有効である。多くの抗癌療法が、現在当該分野において知られている。
１つの態様において、抗癌療法は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答変更因子、抗ホルモン薬、血管新生抑制剤、インテグリンアンタゴニスト、例えばシレンジタイド、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択された化学療法である。
別の態様において、抗癌療法は、ベバシズマブ、ＣＤ４０特異性抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ザノリムマブ、ＩＧＦ１Ｒ特異性抗体、リンツズマブ、エドレコロマブ、ＷＸ Ｇ２５０、リツキシマブ、チシリムマブ、トラスツズマブおよびセツキシマブからなる群から選択された抗体である。
尚別の態様において、抗癌療法は、プロテインキナーゼの阻害剤、例えばＡｋｔ、Ａｘｌ、オーロラＡ、オーロラＢ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３（またＦｌｔ−４として知られている）、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１およびＥｒｋである。
本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞成長を抑制するかまたは過剰増殖疾患を処置するための方法であって、当該哺乳動物に、ある量の本発明の化合物または医薬組成物を放射線療法と組み合わせて投与することを含み、ここで当該量の化合物または医薬組成物を、哺乳動物における異常な細胞成長を抑制するかまたは過剰増殖疾患を処置するにあたって有効な放射線療法と組み合わせる、前記方法に関する。
放射線療法を施すための手法は当該分野において知られており、これらの手法を本明細書中に記載した併用療法において使用することができる。本発明の化合物または医薬組成物のこの併用療法における投与を、本明細書中に記載したように決定することができる。本発明の化合物は、異常な細胞を、かかる細胞を死滅させ、かつ／またはその成長を抑制する目的のための放射線での処置に対してより感受性にすることができると考えられる。
したがって、本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞を放射線での処置に対して感作するための方法であって、当該哺乳動物に、ある量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含み、当該量が異常な細胞を放射線での処置に対して感作するにあたって有効である、前記方法に関する。この方法における化合物の量を、有効な量の本明細書中に記載したかかる化合物を確認するための手段に従って決定することができる。
実際の使用において、本発明の化合物を、活性成分として医薬担体と慣用の調剤配合手法に従って密な混合において合わせることができる。担体は、投与のために所望される製剤の形態に依存して広範囲の形態、例えば経口または非経口（静脈内を含む）を採ってもよい。経口投薬形態のための組成物を調製するにあたって、通常の医薬媒体のいずれも、例えば水、グリコール、油、アルコール、調味剤、防腐剤、着色剤などを、使用してもよい。
経口液体製剤の場合において、通常の医薬媒体のいずれも、例えば懸濁液、エリキシル剤および溶液；または担体、例えばデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用してもよい。経口固体製剤の場合において、組成物は例えば散剤、硬質および軟質カプセルならびに錠剤の形態を採ってもよく、固体経口製剤が液体製剤にまさって好ましい。
それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合において固体の医薬担体を明らかに使用する。所望により、錠剤を標準的な水性の、または非水性の手法によって被覆してもよい。かかる組成物および調製は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含まなければならない。活性化合物のこれらの組成物中の百分率を当然変化させてもよく、好都合には当該単位の重量の約２パーセント〜約６０パーセントであってもよい。活性化合物のかかる治療的に有用な組成物中の量は、有効な投与量が得られる程度である。活性化合物をまた、鼻腔内に例えば液体ドロップまたはスプレーとして投与することができる。
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えば第二リン酸カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含んでもよい。投薬単位形態がカプセルである場合には、それは、上記のタイプの材料に加えて液体の担体、例えば脂肪油を含んでもよい。
様々な他の材料は、コーティングとして、または投薬単位の物理的な形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤をセラック、糖または両方で被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素および風味剤、例えばサクランボまたはオレンジ風味を含んでもよい。
本発明の化合物をまた、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液を、界面活性剤、例えばヒドロキシ−プロピルセルロースと好適に混合した水中で調製することができる。分散体をまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することができる。保存および使用の通常の条件の下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含む。
注射可能な使用に適している医薬形態は、無菌の注射可能な溶液または分散体の即座の調製のための無菌の水溶液または分散体および無菌の散剤を含む。すべての場合において、当該形態は無菌でなければならなず、容易なシリンジ通過性(syringability)が存在する程度に流動性を有しなければならない。それは製造および保存の条件の下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および菌類の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その好適な混合物、ならびに植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。
あらゆる好適な投与の経路を、哺乳動物、特にヒトに有効な用量の本発明の化合物を供給するために使用してもよい。例えば、経口、直腸内、局所的、非経口、眼内、肺内、鼻腔内などを、使用してもよい。投薬形態は、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾールなどを含む。好ましくは、本発明の化合物を経口的に投与する。
使用する活性成分の有効な投与量は、使用する特定の化合物、投与の方式、処置される状態および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。かかる投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
本発明の化合物が示される癌、炎症または他の増殖疾患を処置するかまたは防止する場合には、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、好ましくは単一の１日用量として施与して体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投与量で投与する場合に得られる。ほとんどの大型の哺乳動物について、合計の１日投与量は、約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約０．２ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人のヒトの場合において、合計の１日用量は、一般的に約０．２ミリグラム〜約２００ミリグラムであろう。この投薬計画を、最適な治療的応答を提供するために調整してもよい。
本発明はまた、
ａ） 本発明の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の有効量、および
ｂ） 有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。
例によって、当該セットは、各々が有効な量の本発明の化合物を含む個別のアンプル、および有効な量の溶解したかまたは凍結乾燥した形態におけるさらなる医薬活性成分を含んでもよい。
実験の章
本出願中に出現し得るいくつかの略語は、以下のとおりである：
略語
本発明の化合物を、以下のスキームおよび例の手順に従って、好適な材料を使用して調製することができ、以下の特定の例によってさらに例示する。
さらに、本明細書中に記載した手順を当該分野における通常の技術と組み合わせて利用することによって、ここでクレームした本発明の追加の化合物を容易に調製することができる。しかしながら、例において例示する化合物を本発明として考慮される唯一の種類を形成するものとして解釈するべきではない。例は、さらに本発明の化合物の調製についての詳細を例示する。当業者は、以下の調製的手順の条件およびプロセスの既知の変化を使用してこれらの化合物を調製することができることを容易に理解するであろう。
本化合物を、一般的にそれらの薬学的に許容し得る塩、例えば上に記載したものの形態において単離する。単離した塩に対応するアミン非含有塩基を、好適な塩基、例えば水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムでの中和、ならびに遊離したアミン非含有塩基の有機溶媒中への抽出、続いて蒸発によって発生させることができる。このようにして単離したアミン非含有塩基を、別の薬学的に許容し得る塩に、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の添加およびその後の蒸発、沈殿または結晶によってさらに変換することができる。
本発明を、以下の例に記載した特定の態様への言及によって例示するが、それらには限定されない。スキームにおいて他に示さない限り、変数は上に記載したのと同一の意味を有する。
他に特定しない限り、すべての出発物質を商業的な供給者から得、さらに精製せずに使用する。他に特定しない限り、すべての温度を℃において表し、すべての反応を室温で行う。化合物をシリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（ＶＩＩＩ）
で表される化合物を、式（ＶＩＩ）
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る、
前記方法に関する。
例
分析的ＬＣ：
勾配：４．２ｍｉｎ／流量：２ｍｌ／ｍｉｎ ９９：０１〜０：１００ 水＋０．１％（Ｖｏｌ．）のＴＦＡ；アセトニトリル＋０．１％（Ｖｏｌ．）のＴＦＡ；０．０〜０．２ｍｉｎ：９９：０１；０．２〜３．８ｍｉｎ：９９：０１→０：１００；３．８〜４．２ｍｉｎ：０：１００；カラム：Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、直径３ｍｍ；波長：２２０ｎｍ。
分取ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣを、Merck Chromolith Prep, 100-25, RP-18e, Cat.No. 1.25252.0001カラムを使用して行った。カラムを、３０ｍＬ／ｍｉｎの流量でMerck-KnauerＵＶ検出器K-2600を装備したMerck-Knauer Prep HPLC K-1800 System上で使用した。移動相を、（Ａ）水および（Ｂ）ＨＰＬＣ階級アセトニトリルを含む２つの溶媒容器から引き出した。典型的な分取試行は、直線状勾配（例えば２０ｍｉｎにわたり０〜１００％の溶媒Ｂ）を使用した。
以下に提示する作業例は、本発明の特定の態様を例示することを意図し、いかなる方法においても明細書または特許請求の範囲を限定することを意図しない。
化学合成
この章において、多数の式（Ｉ）による例化合物およびその合成中間体のための実験的詳細を提供する。
１． ２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド（３）
２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸２（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。１１５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および８１ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を加えた。混合物を室温（ＲＴ）で３０ｍｉｎ撹拌した。次に９７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩１を、混合物に加え、それをＲＴで１６ｈ撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、２０ｍｌの水を加え、すぐに混合物を、５０ｍｌの酢酸エチルエステルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離した。得られた清浄な画分を濃縮し、凍結乾燥した。９１ｍｇ（５７％）の無色の非結晶質固体３が、得られた。
２． ２，２−ジフルオロ−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド９
ａ． ２５ｍｌの２つ首フラスコ中で、１０ｍｇのＮａＦ（０．２３ｍｍｏｌ）および２．０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）のケイ皮酸エチルを、１．２ｍｌのトルエン（１１．３ｍｍｏｌ）と混合した。反応容器を窒素で不活性化し、１０５℃で１６時間撹拌した。次にトリメチルシリル−２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（ＴＦＤＡ ５（５．０ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプで５ｈにわたり連続的に加えた（ガスの発生）。すべてのＴＦＤＡを加えた後、混合物を１０５℃でさらに１時間撹拌し、すぐに混合物をＲＴに撹拌しながら放冷した。次に５０ｍｌの水を加え、混合物を１００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。２．４８ｇの黄色油が得られ、それは６５％の６を含んでいた。
ｂ． １．００ｇ（６５％ｉｇ）（２．８７ｍｍｏｌ）の６を、１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、１．３ｍｌの水性ＮａＯＨ（３２％）で１６ｈ還流した。次に、溶媒を真空中で蒸発させた。２０ｍｌの水を加え、混合物を５０ｍｌの酢酸エステルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物は所望の生成物７およびケイ皮酸を１：１の比率において含み、それ以上精製しなかった。収量：１．１０ｇ（２．７７ｍｍｏｌ、９６％）の黄色晶出物(crystallisate)。
ｃ． ２９５ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の７を、上記の例１に記載したように６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン（２５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）８と反応させて、９を得た。５７ｍｇ（２２％）の無色凍結乾燥物を得た。
３． ２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド１５
ａ． １００ｍｌの丸底フラスコ中で、８００ｍｇ（６．０６ｍｍｏｌ）の（２−メチル−プロペニル）−ベンゼン１０および９０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の無水硫酸銅を、１１０℃に加熱した。次に、３．２ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の１０および５ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）のジアゾ酢酸エチルエステル１１の混合物を、１１０℃で３ｈ以内に撹拌しながら滴加した。混合物を、撹拌しながらＲＴに放冷した。不溶性固体を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を１５ｇのシリカゲルに加え、ヘプタン／ジエチルエーテルを有する１５０ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、１．５５ｇ（２０％）の無色液体１２を得た。
ｂ． １．５５ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の１２を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、５ｍｌの水性ＮａＯＨ（３２％）と混合した。混合物を１６ｈ還流させた。ＴＨＦを真空中で蒸発させ、水溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、５０ｍｌのＤＣＭで２回抽出した。有機相を２Ｎ ＮａＯＨで抽出し、水相をＨＣｌで再び酸性化し、再び２×５０ｍｌのＤＣＭで抽出した。有機相を２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。遊離の酸１３が透明な油として得られ、それは後に結晶した。収量：１．２１ｇ（９０％）。
ｃ． ２３０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の１３を、例１に記載したように１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン１４（１６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と反応させて、１５を得た。１８ｍｇ（５％）の無色凍結乾燥物を得た。
生物学的活性
１． ＬＰＡ活性についての生化学的酵素アッセイ
アッセイは、ＬＰＡ２受容体のその配位子ＬＰＡによる活性化の際に細胞によって発生した細胞内カルシウムを検出する。この一時的なカルシウム動員を、商業的なカルシウム検出キット（例えばMolecular Devicesから）を使用してモニタリングすることができる。かかるキットの主成分は染料であり、それはカルシウムが存在する場合には蛍光性になり、−配位子の試験ウェルへの添加の後の一時的な蛍光シグナルが、結果である。読取機、例えばＦＬＩＰＲ(Molecular Devices)を使用して、かかる一時的な「Ｃａ流動」シグナルをモニタリングすることができる。
シグナルを、ピーク最大値マイナス基線に従って計算する。
ＬＰＡのアンタゴニストである化合物によって、細胞内カルシウムの低下した動員およびしたがってより低いシグナルがもたらされる。アッセイを、マイクロプレート（プレートあたり３８４ウェル）中で行う。
試薬
細胞培養
細胞系 ２ＯＳ、組換え発現ＬＰＡ２Ｒ
マコイの培地 Invitrogen # 26600-021
ＤＭＥＭ Gibco #41965
ペニシリン／ストレプトマイシン Gibco #15140
ＦＣＳ PAA # A15-043
Ｇｅｎｉｔｉｃｉｎ Invitrogen #10131-027
ＰＢＳ Gibco
ＨＥＰＥＳ Gibco #15630-056
ＨｙＱ−Ｔａｓｅ HyClone #SV30030.01
アッセイ
１０×ＨＢＳＳ Gibco #14065
１ＭのＨＥＰＥＳ Merck #1.10110
ＮａＣｌ Merck #1.06404
ＫＣｌ Merck #1.04936
ＭｇＳＯ４×７Ｈ２Ｏ Merck #1.05886
ＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ Merck #1.02382
Ｄ（＋）−グルコース×１Ｈ２Ｏ Merck #1.04074
ＢＳＡ、脂肪酸非含有 Roche #10 77 58 35 001
配位子（ＬＰＡ）、１−オレオイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート、 Avanti #857130P
プロベネシド、水溶性 Invitrogen #P36400
検出溶液（カルシウム色素） Bulk Kit (Molecular Devices #R8141)
マイクロプレート３８４ｂｌｃｋ、ｃｌ底 Falcon # 353692
細胞培養／繁殖
培地 マコイの培地、１０％のＦＣＳ、１ｍｇ／ｍｌのGeniticin
培養条件 ３７℃、Ｔ７５フラスコ中５％のＣＯ２
採取 ＰＢＳで洗浄
フラスコあたり１ｍＬのＨｙＱ−Ｔａｓｅで剥離
インキュベーション５ｍｉｎ
１０ｍＬの培地の添加
遠心分離
１０ｍＬの培養媒体との再懸濁
ＬＰＡ２Ｒ−カルシウム流動アッセイプロトコル
アッセイを以下の手順に従って行う：
５０ｕＬの播種細胞（１００００細胞／ウェル、ＤＭＥＭ緩衝液中）
３７℃、１０％ＣＯ２で２４ｈインキュベートする
培地を吸引する
５０ｕＬ、カルシウム色素１×ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液を加える。
３７℃で１ｈインキュベートする（「負荷」）
ＲＴで１０ｍｉｎ平衡にする。
５ｕＬ、ＨＥＰＥＳ緩衝液中の化合物を加える。
１０００ｒｐｍで１０秒振盪する
ＲＴで１５ｍｉｎインキュベートする
２０ｕＬ、クレブス緩衝液／ＢＳＡ中のＬＰＡ（FLIPR Tetra中）を加え、測定。
細胞を、ＤＭＥＭ緩衝液（ＤＭＥＭ、１０％のＦＣＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）中に播種する。
色素負荷を、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（１００ｍＬの１０×ＨＢＳＳ＋２０ｍＬの１Ｍ ＨＥＰＥＳ＋８８０ｍＬの水、ｐＨ７．４）中で行う。
ＬＰＡを、クレブス／ＢＳＡ緩衝液（１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、０．６２ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、６ｍＭのＤ（＋）−グルコース、０．２％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）中に加える。
化合物を、ＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７．４）であらかじめ希釈し、それによってアッセイにおける最終的なＤＭＳＯ含量を１％に維持する。化合物を、マイクロプレート上の用量応答系列を発生させるためにあらかじめ希釈する。用量応答系列は、３０ｕＭ最終から１ｎＭ最終まで各化合物につき１０の濃度からなる。すべての化合物ウェルから、得られたシグナルを対照ウェル（化合物ウェルに加えて各プレート上に配置された）に対して、％活性の点において参照する。
これらの％活性値から−対応する化合物濃度と共に−ＩＣ５０値を、各化合物について標準的な適合プログラム、例えばGraphpad Prismを使用して適合させる。ここで、方法「ｌｏｇ（阻害剤）対応答−−可変傾斜」を使用する。
読取機設定(FLIPR Tetra)
Ｅｘｃ波長： ４７０＿４９５
Ｅｍ．波長： ５１５＿５７５
増幅率： ５０
Ｅｘｐ時間： ０．４
Ｅｘｃ強度： ８０
ＴＦでの読取
第１の読取間隔：１．００ｓ
第１の読取の数：２４０
分配前の読取： １０
第２の読取間隔：１，００ｓ
第２の読取の数：０
保存画像：なし
化合物のＬＰＡ２Ｒに対する抑制可能性を評価するために、ＩＣ５０値を以下の表１に示すように決定し、それによって以下の分類を使用する：
ＩＣ５０＜１０ｎＭ 「＋＋＋＋」
１０ｎＭ≦ＩＣ５０＜１００ｎＭ 「＋＋＋」
１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１μＭ 「＋＋」
１μＭ≦ＩＣ５０≦１０μＭ 「＋」
ＩＣ５０＞１０μＭ 記号なし
表１に示すすべての化合物は、シクロプロピル環でトランス立体配置を有する。
用語「鏡像異性体」を構造と関連して使用する当該化合物について、ＩＣ５０値を、トランス立体配置について可能な一方または両方の鏡像異性体について決定した。すべての他の場合において、ＩＣ５０値を、２種のトランス鏡像異性体のラセミ体について決定した。
２． 絶対立体化学の決定
１対のトランス鏡像異性体について表１に示したデータは、一方の鏡像異性体が他方より著しく活性であることを強度に示唆する。いずれの鏡像異性体がより活性なものであるか決定するために、鏡像異性体の絶対立体化学を単結晶Ｘ線結晶学によって決定するための試行を、行った。
２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミドの場合において、より活性な鏡像異性体の絶対立体化学を得ることが可能であり、それはＳ，Ｓ鏡像異性体（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミドであると見出された。
表１中で使用した分類によれば、そのＩＣ５０は「＋＋＋」である。
表１に示したすべての対の鏡像異性体においてより活性でない鏡像異性体が「＋」またはより低いに過ぎない活性を有するので、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミドが実際により活性な鏡像異性体であり、類似によって本発明のすべての化合物のＳ，Ｓ鏡像異性体がより活性な鏡像異性体であることを推測することは、合理的である。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）

    式中：
    Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ４’、Ｒ４’’は、独立してＨ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ａ、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＣＯＯＨであり、
    Ｒ２、Ｒ３は、独立してＨ、ＬＡまたはＨａｌであり、
    Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨまたはＬＡであり、
    Ｘは、ＣまたはＮであり、ここで０個、１個または２個のＸはＮであり、残りのＸはＣであり、
    Ａは、１５個までの炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで１つのＣＨ２基は、ＯまたはＣＯＯによって置き換えられていてもよく、１〜７個のＨ原子はＨａｌによって置き換えられていてもよい、であるか、またはアルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アミノアルキル、ｃｙｃ’−アルキルアミノもしくはｃｙｃ−アルキルオキシであり、
    ＬＡは、１、２、３または４個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
    ｃｙｃは、４、５または６員環の、１個のＮ原子を有する複素環であり、
    ｃｙｃ’は、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシカルボニルにより置換された、４、５または６員環の、１個のＮ原子を有する複素環であり、ならびに
    ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
    で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物。
  2. 化合物が、式（Ｉ’）

    式中、すべての残基は式（Ｉ）について示した意味を有する、
    に適合する、請求項１に記載の組成物。
  3. 化合物が、式（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）または（ＶＩ’）

    式中、すべての残基は式（Ｉ）について示した意味を有する、
    に適合する、請求項２に記載の組成物。
  4. 化合物が、式（Ｉ’’）

    式中、すべての残基は式（Ｉ）について示した意味を有する、
    に適合する、請求項２に記載の組成物。
  5. 化合物が、式（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ’’）、（ＩＶ’’）、（Ｖ’’）または（ＶＩ’’）

    式中、すべての残基は式（Ｉ）について示した意味を有する、
    に適合する、請求項４に記載の組成物。
  6. 式（Ｉ）で表される化合物であって、以下のいずれかに適合する該化合物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物：
    Ｒ１’、Ｒ１’’ が、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、メチルまたはエチルである；
    Ｒ１’ がＨであり、かつ
    Ｒ１’’ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、メチルまたはエチルである；
    Ｒ１’’ がＨであり、かつ
    Ｒ１’ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、メチルまたはエチルである；
    Ｒ４’、Ｒ４’’ が、独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである；
    Ｒ２、Ｒ３ が独立してＨまたはＦである；
    Ｒ５、Ｒ６ がＨである；
    Ｒ１’ がＨであり、かつ
    Ｒ１’’ がＣｌまたはＢｒである；
    Ｒ１’ がＣＮであり、かつ
    Ｒ１’’ がＨである；
    Ｒ４’、Ｒ４’’ がＨである；
    Ｒ４’ がメタフルオロであり、かつ
    Ｒ４’’ がＨである；
    Ｒ１’、Ｒ１’’ がＨである；
    Ｒ２、Ｒ３ がＨである。
  7. 以下からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物：
    ２−ｍ−トリル−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（５−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（４−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパン−カルボン酸（４−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパン−カルボン酸（４−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパン−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパン−カルボン酸（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２，２−ジフルオロ−３−フェニル−シクロプロパン−カルボン酸（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド
    ここで化合物はシクロプロピル環でトランス立体配置を有する。
  8. 薬学的に許容し得る担体をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 増殖性または炎症性疾患の処置のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 疾患が癌、皮膚の良性の過形成、再狭窄、脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、線維症、膵臓炎、関節炎、乾癬からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
  11. 式（Ｉ）

    式中：
    Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ４’、Ｒ４’’は、独立してＨ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ａ、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＣＯＯＨであり、
    Ｒ２、Ｒ３は、独立してＨ、ＬＡまたはＨａｌであり、
    Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨまたはＬＡであり、
    Ｘは、ＣまたはＮであり、ここで０個、１個または２個のＸはＮであり、残りのＸはＣであり、
    Ａは、１５個までの炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで１つのＣＨ２基は、ＯまたはＣＯＯによって置き換えられていてもよく、１〜７個のＨ原子はＨａｌによって置き換えられていてもよい、であるか、またはアルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アミノアルキル、ｃｙｃ’−アルキルアミノまたはｃｙｃ−アルキルオキシであり、
    ＬＡは、１、２、３または４個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、
    ｃｙｃは、４、５または６員環の、１個のＮ原子を有する複素環であり、
    ｃｙｃ’は、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシカルボニルで置換された、４、５または６員環の、１個のＮ原子を有する複素環であり、ならびに
    ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
    で表され、
    ただし化合物が
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
    フェニル−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、
    ２−フェニル−Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−シクロプロパンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、
    ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、または
    Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド
    ではない、
    化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩。
  12. 式（Ｉ’）

    式中、すべての残基は式（Ｉ）について示した意味を有する、
    に適合する、請求項１１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩。
  13. 式（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）または（ＶＩ’）

    式中、すべての残基は式（Ｉ）について示した意味を有する、
    に適合する、請求項１２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩。
  14. 式（Ｉ’’）

    式中、すべての残基は式（Ｉ）について示した意味を有する、
    に適合する、請求項１３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
  15. 式（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ’’）、（ＩＶ’’）、（Ｖ’’）または（ＶＩ’’）

    式中、すべての残基は式（Ｉ）について示した意味を有する、
    に適合する、請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩。
  16. 式（Ｉ）で表される、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物であって、以下のいずれかに適合する、該化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩：
    Ｒ１’、Ｒ１’’ が、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、メチルまたはエチルである；
    Ｒ１’ がＨであり、かつ
    Ｒ１’’ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、メチルまたはエチルである；
    Ｒ１’’ がＨであり、かつ
    Ｒ１’ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、メチルまたはエチルである；
    Ｒ４’、Ｒ４’’ が、独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである；
    Ｒ２、Ｒ３ が独立してＨまたはＦである；
    Ｒ５、Ｒ６ がＨである；
    Ｒ１’ がＨであり、かつ
    Ｒ１’’ がＣｌまたはＢｒである；
    Ｒ１’はＣＮであり、かつ
    Ｒ１’’はＨである；
    Ｒ４’、Ｒ４’’ がＨである；
    Ｒ４’ がメタフルオロであり、かつ
    Ｒ４’’ がＨである；
    Ｒ１’、Ｒ１’’ がＨである；
    Ｒ２、Ｒ３ がＨである。
  17. 以下からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩：
    ２−ｍ−トリル−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（５−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（４−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパン−カルボン酸（４−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−フェニル−シクロプロパン−カルボン酸（４−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド、
    ２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパン−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパン−カルボン酸（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド、
    ２，２−ジフルオロ−３−フェニル−シクロプロパン−カルボン酸（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミドここで、化合物はシクロプロピル環でトランス立体配置を有する。
  18. 請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、式（ＶＩＩＩ）

    式中、すべての残基は式（Ｉ）について示した意味を有する、
    で表される化合物を、式（ＶＩＩ）

    式中、すべての残基は式（Ｉ）について示した意味を有する、
    で表される化合物と反応させて、
    式（Ｉ）で表される化合物を得る、前記方法。
  19. ａ） 有効量の、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、および
    ｂ） 有効量の、さらなる医薬活性成分
    を個別のパックで含む、キット。
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