CN116514897B - 环丙烷或者环丙烯类化合物及其应用 - Google Patents

环丙烷或者环丙烯类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有式(I)或者式(II)所示结构的环丙烷或者环丙烯类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，及其应用。本发明提供的环丙烷、环丙烯类化合物，其可以选择性修饰半胱氨酸的残基，可以作为分子探针化合物选择性修饰蛋白质氨基酸的残基，可通过形成共价键对蛋白质的功能进行调控，同时可以和亲和药效团组合成共价抑制剂，为一些疾病的治疗提供益处，尤其可以有效抑制肿瘤细胞的增殖，用于制备抗肿瘤药物。

Description

环丙烷或者环丙烯类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及一种环丙烷或者环丙烯类化合物及其应用。
背景技术
应用化学工具对蛋白质进行共价修饰是鉴定、定量和调节这些生物分子的有效方法。小分子化合物是研究蛋白质功能的强大工具，可通过形成共价键对蛋白质的功能进行调控，为一些疾病的治疗提供益处，如增强和持续药物的抑制作用。然而，大多数人类蛋白质因缺乏小分子配体而无法备用于药物设计。蛋白质特定位点的选择性修饰是解决上述问题的有效途径之一。目前最为广泛的选择性修饰为基于半胱氨酸残基修饰的小分子研究，常见的半胱氨酸导向弹头有丙烯酰胺、氯乙酰胺、碘乙酰胺以及通过芳香族亲核取代的杂芳砜类。但是这些弹头的反应性有所差别，同时反应性可以由所采用的亲电试剂的多个方面调节。新的反应性弹头将有助于开发具有理想反应性分布的共价抑制剂。
发明内容
基于此，本发明提供了一类可选择性修饰氨基酸残基并有效抗肿瘤细胞增殖的环丙烷或者环丙烯类化合物，所述修饰的氨基酸为半胱氨酸。
具体地，本发明包括如下技术方案。
具有式(I)或者式(II)所示结构的环丙烷或者环丙烯类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在选择性修饰蛋白质氨基酸残基中的应用，
其中，环中虚线表示一个碳碳单键或者没有；
X选自：N、CR1；
R1选自：氰基、硝基、卤素、-C(＝O)-R5；
R2选自：氰基、-C(＝O)-R5、卤素；
R3选自：R6取代或未取代的C6-C10芳基、R6取代或未取代的5-10元杂芳基、R6取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-R7；
R4选自：H、R6取代或未取代的C6-C10芳基；
R5选自：C1-C3烷氧基、炔丙胺基；
R6选自：H、C1-C6炔基、R10取代或者未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素、-C(＝O)-R7、甲醛基；
R7选自：C1-C3烷氧基、-NR8R9；
R8、R9分别独立地选自：H、炔丙基、苄基、取代或者未取代的C1-C3烷基、R11取代或未取代的C6-C10芳基；或者R8、R9和与其相连的氮原子一起形成取代或者未取代的3-10元杂环基；
R10选自：叠氮基、乙炔基；
R11选自：H、3-10元杂环基、三氟甲基、卤素。
在其中一些实施例中，所述环丙烷或者环丙烯类化合物具有式(I)所示结构，R1和R2同时为氰基，或者R1和R2同时为氟，或者R1和R2同时为甲氧甲酰基。
在其中一些实施例中，所述环丙烷或者环丙烯类化合物具有式(I)所示结构，R4选自：H、苯基、叠氮基取代的C1-C3烷氧基。
在其中一些实施例中，所述环丙烷或者环丙烯类化合物具有式(II)所示结构，X选自：N；R4选自：H、苯基。
在其中一些实施例中，R3选自：R6取代或未取代的苯基、R6取代或未取代的吡啶基、R6取代或未取代的C1-C3烷基、-C(＝O)-R7。
在其中一些实施例中，R3选自：R6取代或未取代的苯基、甲基取代的吡啶基、炔丙氧基取代的甲基、炔丙氧基取代的乙基、炔丙氧基取代的丙基、-C(＝O)-R7。
在其中一些实施例中，R6选自：H、乙炔基、R10取代或者未取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤素、-C(＝O)-R7、-C(＝O)NH-(CH2)n-C(＝O)-R7、甲醛基；n选自：1、2、3、4；
R7选自：C1-C3烷氧基、-NR8R9；
R8、R9分别独立地选自：H、炔丙基、苄基、R12取代或者未取代的C1-C3烷基、R11取代或未取代的C6-C10芳基；或者R8、R9和与其相连的氮原子一起形成R12取代或者未取代的5-6元杂环基；
R10选自：叠氮基、乙炔基；
R11选自：H、吗啉基、三氟甲基、卤素；
R12选自：
R13选自：H、乙炔基。
在其中一些实施例中，R6选自：H、乙炔基、叠氮基取代的丙氧基、炔丙氧基、甲基、乙基、氟、氯、-C(＝O)-R7、-C(＝O)NH-(CH2)n-C(＝O)-R7、甲醛基；n选自：2、3；
R7选自：甲氧基、乙氧基、炔丙胺基、-NR8R9；
R8、R9分别独立地选自：H、炔丙基、苄基、R12取代或者未取代的乙基、R11取代或未取代的苯基；或者R8、R9和与其相连的氮原子一起形成R12取代或者未取代的哌啶基；
R10选自：叠氮基、乙炔基；
R11选自：H、吗啉基、三氟甲基、氟、氯；
R12选自：
R13选自：H、乙炔基。
在其中一些实施例中，R3选自：R6取代或未取代的苯基、甲基取代的吡啶基、炔丙氧基取代的甲基、炔丙氧基取代的乙基、炔丙氧基取代的丙基、炔丙胺基甲酰基、乙氧基甲酰基、甲氧基甲酰基、N-甲基-苯甲胺基甲酰基；或者R3选自如下结构：
R6选自：H、乙炔基、叠氮基取代的丙氧基、炔丙氧基、甲基、乙基、氟、氯、乙氧基甲酰基、甲氧基甲酰基、甲醛基、-C(＝O)-NR8R9、-C(＝O)NH-(CH2)3-R14；
R8选自：H、甲基；
R9选自：苄基、吗啉基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、氯苯基、R12取代或者未取代的乙基；
R12选自：
R13选自：H、乙炔基；
R14选自：
在其中一些实施例中，所述环丙烷类化合物具有如下式(III)所示结构：
其中，R6选自：炔丙氧基、-C(＝O)-NR8R9、-C(＝O)NH-(CH2)3-R14；
R8选自：H、甲基；
R9选自：苄基、吗啉基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、氯苯基、R12取代或者未取代的乙基；
R12选自：
R13选自：H、乙炔基；
R14选自：
在其中一些实施例中，所述环丙烷类化合物具有如下式(IV)所示结构：
其中，R1和R2同时为氰基，或者R1和R2同时为氟，或者R1和R2同时为甲氧甲酰基；
R8选自：H、甲基；
R9选自：炔丙基、苯基、R12取代的乙基；或者R8、R9和与其相连的氮原子一起形成R12取代或者未取代的哌啶基；
R12选自：
R13选自：H、乙炔基。
在其中一些实施例中，所述环丙烯类化合物具有如下式(V)所示结构：
其中，R3选自如下结构：
R13选自：H、乙炔基。
在其中一些实施例中，所述环丙烷或者环丙烯类化合物选自如下化合物：
在其中一些实施例中，所述氨基酸为半胱氨酸。
在其中一些实施例中，所述蛋白质为BTK、GSTO1、GSTP1、CLIC4、LDHA、ADRM1、YWHAH、AKT和/或MIF。
所述的环丙烷或者环丙烯类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备激酶抑制剂中的应用。
在其中一些实施例中，所述激酶为BTK和/或AKT。
所述的环丙烷或者环丙烯类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述肿瘤为胃癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、结直肠腺癌、急性早幼粒白血病、淋巴瘤、肺癌。
本发明还提供了一种防治肿瘤的药用组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括所述的环丙烷或者环丙烯类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体
本发明提供了一种可选择性修饰氨基酸残基的环丙烷、环丙烯类化合物，其可以选择性修饰半胱氨酸的残基，可以作为分子探针化合物选择性修饰蛋白质氨基酸的残基，可通过形成共价键对蛋白质的功能进行调控，同时可以和亲和药效团组合成共价抑制剂，为一些疾病的治疗提供益处，尤其可以有效抑制肿瘤细胞的增殖，用于制备抗肿瘤药物。
附图说明
图1为化合物对牛血清纯蛋白氨基酸残基的共价修饰结果。
图2为化合物对谷胱甘肽S-转移酶氨基酸残基的共价修饰结果。
图3为化合物对肿瘤细胞的蛋白氨基酸残基的共价修饰结果。
图4为化合物对牛血清纯蛋白半胱氨酸残基的选择性修饰结果。
图5为化合物Y-1对细胞的半胱氨酸残基的选择性修饰结果。
图6为化合物Y-6对细胞的半胱氨酸残基的选择性修饰结果。
图7为B-X类探针对BTK蛋白激酶的抑制活性结果。
图8为化合物Y-1和Y-6的靶标确证的蛋白组学实验结果。
图9为下拉和蛋白质免疫印迹实验结果。
图10为化合物Y-1和Y-6对AGS细胞的LDHA和ADRM1蛋白的下游通路蛋白及磷酸化抑制作用结果。
具体实施方式
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R6等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本文所用短语“Rf取代”，“R取代”，以及划入环系统的“Rf”被认为与短语“被至少一个取代基取代”相当，且在此情况下优选的实施方案将具有1-5个取代基。
本文所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C6烷基”中“C1-C6”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的基团。例如，“C1-C6烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基。
术语“烷氧基”指具有-O-烷基结构的基团，如-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-O-CH2CH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)2等。
术语“杂环基”为饱和或部分不饱和的单环或多环环状取代基(包括单环、螺环、并环、稠环、桥环等)，其中一个或多个环原子选自N、O或S(O)m(其中m是0-2的整数)的杂原子，其余环原子为碳，其中含氮杂环基是指至少一个环原子为N。例如：等。
术语“杂芳基”指含有1、2或3个选自O、N或S的杂原子的芳香环，本发明范围内的杂芳基包括但不限于：喹唑啉、喹啉基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基等。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”(“halo”)或“卤”意指氯、氟、溴和碘。
本发明包括式(I)～式(V)化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本发明所述立体异构体，即(取决于其结构)作为对映体、非对映体、顺型/反型异构体(syn-/anti-isomer)、顺式/反式(cis-/trans-isomer)异构体、差向异构体以及(E)-/(Z)-异构体。式(I)～式(V)化合物可以以纯立体异构体的形式或者以立体异构体的任何混合物的形式用于本发明的上下文中，在后一种情况中优选外消旋体。
术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受的盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式(I)～式(V)化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐.得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
Berg等，“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.’1977：66：1-19更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如羧基可为阴离子的，而这种带有的电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子平衡抵消，所以应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本发明说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(NewYork:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
以下为具体的实施例：
以下实施例所合成的化合物及其简称如下：
实施例1
第一步，在干燥的圆底烧瓶中加入苯乙烯(1.15mL，10.0mmol)、PhI(OAc)2(708.6mg，2.2mmol)、[Rh(OAc)2]2(4.5mg，0.01mmol)，然后加入硝基乙酸甲酯(190μL，2.0mmol)，在空气中室温搅拌过夜，用薄层色谱法监测反应过程，反应完成后，反应混合物直接经硅胶柱层析纯化，得到化合物1(260mg，产率59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.28(m,3H),7.23–7.18(m,2H),3.82–3.74(m,1H),3.51(s,3H),2.46(dd,J＝9.2,6.6Hz,1H),2.23(dd,J＝10.7,6.6Hz,1H).
第二步，将化合物1(305mg，1.38mmol)溶解在乙醇(2mL)中，然后加入氢氧化钠(55.2mg，1.38mmol)，室温搅拌1h，此时，溶液变为乳白色糊状，真空抽滤，并用少量DCM洗涤，得到化合物2，白色固体，无需纯化直接用于下一步反应。
第三步，在25mL反应瓶中加入化合物2(40mg，0.17mmol)，HATU(64.6mg，0.17mmol)，DIEA(71μl，0.43mmol)，DMF(1.5mL)，室温搅拌五分钟后，加入炔丙胺(12μL，0.19mmol)，继续室温搅拌3h，反应结束后加入水，用EA(10mL)萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液经真空浓缩，硅胶柱层析纯化得到棕色粘稠液体产物Y-3，(12mg，产率29％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.47-7.36(m,5H),5.75(t,J＝9.0Hz,1H),4.17(dd,J＝5.4,2.7Hz,2H),3.89–3.82(m,1H),3.51(dd,J＝17.6,8.0Hz,1H),2.27(d,J＝2.5Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ157.50,137.21,129.55,129.28,126.03,113.22,78.74,78.11,72.12,38.06,29.12.HRMS(ESI)calcd.for C13H12N2O3245.0921[M+H]+,found245.0923.
实施例2
第一步，在含有THF(30mL)的反应瓶中加入4-乙酰氧基苯乙烯(2.83mL，18.5mmol)，在冰浴中冷却，接着将氢氧化钠(1.85g，46.2mmol)溶解在30ml水中，逐滴加入到反应瓶中，反应4h后，在冰浴下逐滴加入12mL 1.5M的盐酸水溶液，接着用60mL冰水稀释混合物，再用乙醚萃取(3×60mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空蒸发除去溶剂得到化合物3，白色固体，无需纯化直接用于下一步反应。
第二步，在氩气保护下，将化合物3(480.6mg，4.0mmol)溶解在无水THF 5mL中，加入碘化钠(209.8mg,1.4mmol)，将混合物加热至65℃。在此温度下，在5h内滴加TMSCF3(2.1mL，14.0mmol)至反应体系中，滴加完成后，继续加热(65℃)反应混合物并搅拌过夜。反应完成后，停止加热，将反应液冷却至室温，然后蒸发除去溶剂，抽滤，用干燥的DCM(10ml)冲洗固体，得到滤液。接着将TBAF·3H2O(420mg，1.37mmol)加入到滤液中，在室温下搅拌6h，之后用10％HCl水溶液洗涤，所得有机相再用无水硫酸钠干燥，滤液经真空浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝4:1)得到化合物4，黄色油状液体(550mg,产率81％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H),4.98(s,1H),2.69(td,J＝12.5,8.2Hz,1H),1.77(m,J＝12.7,6.4Hz,1H),1.54(m,J＝11.4,10.5,5.6Hz,1H).
第三步，将化合物4(340.3mg,2.0mmol)加入到含有DMF(10mL)的反应瓶中，再加入碳酸钾(829.3mg，6.0mmol)，溴丙炔(0.22mL,80％wt.in toluene,2.4mmol)，室温搅拌过夜，反应结束后加入20mL水，用EA萃取(2×30mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液经真空浓缩，硅胶柱层析纯化(PE：EA＝20:1)得到产物Y-4,浅黄色油状液体(155mg,产率37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝8.7Hz,2H),6.98-6.93(m,2H),4.68(d,J＝2.4Hz,2H),2.71(m,J＝13.4,11.7,8.1Hz,1H),2.52(t,J＝2.4Hz,1H),1.79(m,J＝12.5,11.7,7.8,4.8Hz,1H),1.58–1.53(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.81,129.36,129.34,129.33,126.76,115.61,115.02,112.79,112.76,109.94,78.58,75.74,55.93,26.68,26.57,26.45,17.22,17.11,17.01.HRMS(ESI)calcd.for C12H10F2O 209.0772[M+H]+,found209.0771.
实施例3
第一步，在100mL反应瓶中加入3-丁烯-1-醇(1.1mL，12.5mmol)，氢氧化钾(2.1g，37.5mmol)，DMSO(25mL)，将混合物冷却至0℃，并搅拌10min，在此温度下加入溴丙炔(1.4mL,80％wt.in toluene,12.5mmol)，接着在室温下继续搅拌3h。悬浊液用50mL水稀释并用乙醚(3×25mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液经真空浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:Et2O＝50:1)得到化合物5，黄色透明液体(294.3mg,产率22％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ5.80～5.71(m,1H),5.07～4.97(m,2H),4.15(d,J＝2.4Hz,2H),3.58(t,J＝6.6Hz,2H),2.44(t,J＝2.4Hz,1H).2.36(tq,J1＝6.6Hz,J2＝1.4Hz,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ134.8,116.4,79.7,74.2,69.1,57.9,33.8.
第二步，在氩气保护下，于25mL反应管中加入化合物5(110.2mg,0.9mmol)，丙二腈(71.3mg，1.1mmol)，PhI(OAc)2(637.8mg，1.98mmol)，K2CO3(273.2mg，1.98mmol)，无水1,2-二氯乙烷(4mL)，油浴50-60℃搅拌过夜，冷却至室温，加入5mL水，用DCM萃取(3×10mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液经真空浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1)得到Y-5，浅黄色透明液体(35mg,产率23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19(d,J＝2.4Hz,2H),3.71(t,J＝5.7Hz,2H),2.48(t,J＝2.4Hz,1H),2.26–2.17(m,1H),1.96(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),1.91(m,J＝7.1,2.1Hz,2H),1.58(m,J＝8.4,5.8Hz,1H).13C NMR(300MHz,CDCl3)δ115.50,113.96,79.35,75.04,67.25,58.52,30.32,28.75,24.59,3.85.HRMS(ESI)calcd.for C10H10N2O 175.0866[M+H]+,found 175.0864.
实施例4
在50mL反应瓶中加入2,2-二氟环丙烷羧酸(61.0mg，0.5mmol)，HATU(190.1mg，0.5mmol)，DIEA(206μL，1.25mmol)，DMF(3mL)，室温搅拌五分钟后，加入炔丙胺(36μL,0.55mmol)，继续室温搅拌3h，反应结束后加入5mL水，用EA(3x5 ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液经真空浓缩，硅胶柱层析纯化(PE：EA＝3：1)得到所需产物Y-8，浅白色固体(41mg,产率52％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),3.92(td,J＝5.5,2.5Hz,2H),3.17(t,J＝2.5Hz,1H),2.62–2.54(m,1H),1.96–1.82(m,2H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ164.92,112.81,110.93,110.90,109.02,79.01,72.09,29.75,26.74,26.67,26.60,15.74,15.67,15.66,15.59.HRMS(ESI)calcd.for C7H7F2NO 160.0568[M+H]+,found160.0567.
实施例5
第一步，将TEA(1.53mL，11mmol)，丙二酸二甲酯(0.57mL，5mmol)，pABSA(1.8g，7.5mmol)，加入到含有ACN(20mL)的反应瓶中，室温搅拌6h，反应结束后抽滤，滤渣用ACN冲洗，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂，加入DCM并进一步抽滤，收集滤液，弃去滤渣，滤液经真空浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝4:1)得到化合物6，黄色油状物(831mg，产率100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.83(d,J＝2.0Hz,6H).
第二步，将化合物3(720.8mg，6.0mmol)加入到含有DMF(30mL)的反应瓶中，加入碳酸钾(2.5g，18.0mmol)，溴丙炔(0.64mL,80％wt.in toluene,7.2mmol)，室温搅拌5h，反应结束后加入水50mL，溶液用EA(3×50ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液经真空浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝50:1)得到化合物7，无色透明液体(755mg,产率80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.2Hz,2H),6.94(d,J＝8.2Hz,2H),6.67(dd,J＝17.7,10.8Hz,1H),5.63(d,J＝17.5Hz,1H),5.15(d,J＝10.9Hz,1H),4.70(d,J＝2.6Hz,2H),2.55–2.44(m,1H).
第三步，将化合物7(316.1mg，2.0mmol)，加入到含有DCM(2mL)的反应瓶中，加入化合物6(410.9mg，2.6mmol)，[Rh(OAc)2]2(4.4mg,0.01mmol)，室温搅拌过夜，反应结束之后，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1)得到所需化合物Y-9，浅黄色油状物(409.8mg,产率71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15–7.10(d,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),4.65(d,J＝2.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.38(s,3H),3.18(t,J＝8.6Hz,1H),2.50(t,J＝2.4Hz,1H),2.15(m,J＝8.0,5.2Hz,1H),1.72(m,J＝9.3,5.2Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.42,167.26,156.99,129.75,127.62,114.74,78.54,75.67,55.93,52.92,52.40,37.22,32.24,19.39.HRMS(ESI)calcd.for C16H16O5289.1071[M+H]+,found289.1073.
实施例6
在氩气保护下，于25mL反应管中加入化合物7(97mg，0.6mmol)，丙二腈(48.2mg,0.73mmol)，PhI(OAc)2(431.6mg，1.34mmol)，K2CO3(184.9mg，1.34mmol)，无水DCE(2.4mL)，油浴50-60℃搅拌2h，冷却至室温，加入水5mL，用DCM萃取(3×10mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液经真空浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1)得到Y-6，橙色固体(51mg,产率38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),4.71(d,J＝2.4Hz,2H),3.27(t,J＝9.0Hz,1H),2.54(t,J＝2.4Hz,1H),2.23(m,J＝1.6Hz,1H),2.21(m,J＝1.3Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.28,129.73,123.30,115.45,113.31,78.05,76.15,55.86,34.99,22.53,7.30.HRMS(ESI)calcd.forC14H10N2O223.0866[M+H]+,found 223.0860.
化合物Y-11/12/13/14/17/18/19/22的合成方法与化合物Y-6的合成方法类似。
Y-11,(黄色透明液体，产率49％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.40(m,3H),7.33–7.28(m,2H),3.31(t,J＝9.0Hz,1H),2.31–2.22(m,2H).
Y-12,(棕色固体，产率35％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.4Hz,1H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),3.24(t,J＝8.6Hz,1H),2.83(ddd,J＝7.9,5.5,1.8Hz,1H),2.52(d,J＝1.8Hz,3H),2.15(ddd,J＝8.5,5.5,1.8Hz,1H).LCMS[ESI,M+23]:205.8.
Y-13,(黄色固体，产率29％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.32(q,J＝7.1Hz,2H),2.77(dd,J＝8.9,7.9Hz,1H),2.27(dd,J＝7.9,5.9Hz,1H),2.09(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.13,113.94,111.58,63.35,29.83,22.11,14.18,6.24.
Y-14,(黄色粘稠物质，产率45％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.40(m,10H),3.68(s,2H).
Y-17,(棕色油，产率13％)，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(t,J＝7.7Hz,2H),7.49–7.44(m,1H),7.34–7.29(m,2H),3.39(s,3H),2.50(t,J＝8.2Hz,1H),2.43(m,J＝7.9,5.2Hz,1H),1.87(m,J＝8.5,5.2Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C13H11N3O 226.0975[M+H]+,found226.0969.
Y-18,(黄色油，产率76％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.27(m,2H),7.16–7.09(m,2H),3.28(t,J＝9.0Hz,1H),2.29–2.20(m,2H).
Y-19,(黄色油，产率50％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.33(t,J＝9.0Hz,1H),2.30(d,J＝9.0Hz,2H).LCMS[ESI,M+23]:248.8.
Y-22,(浅白色粘稠物质，产率48％)，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),7.97–7.92(m,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),3.36(t,J＝9.1Hz,1H),2.34(d,J＝9.0Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ191.34(d,J＝2.7Hz),137.08,130.39,129.22,114.88,112.70,34.65,22.57,7.67.
实施例7
第一步，在干燥的圆底烧瓶中加入N-甲基对甲苯磺酰胺(926.2mg，5.0mmol)、CuSO4(159.6mg，1.0mmo)、K3PO4(2.1g，10.0mmol)、1,10-邻菲罗啉一水合物(450.5mg,2.5mmol)，在N2保护下加入甲苯(18mL)，然后缓慢加入(2-溴乙炔基)三异丙基硅烷(1.58mL，6.5mmol)加热至110℃。用薄层色谱法监测反应过程，直至反应完成。冷却至室温，用10mL乙酸乙酯稀释混合物，通过硅藻土过滤。滤液减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析纯化，得到化合物8(1.65g，产率91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),3.07(s,3H),2.45(s,3H),1.04(d,J＝1.4Hz,22H).
第二步，化合物8(1.65g,4.5mmol)溶解在THF(9mL)中，冰浴，加入TBAF(1M inTHF)(9mL，9.0mmol)，用薄层色谱法监测反应过程，直至反应完成。然后用冷水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机相，水洗(3×20mL)，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经真空浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:actone＝20:1)得到化合物9，为白色固体(850mg，产率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.78(m,2H),7.37(d,J＝6.6Hz,2H),3.06(s,3H),2.68(s,1H),2.46(s,3H).δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),3.34(s,3H),3.19(s,1H),2.79(s,1H).
第三步，往反应瓶中加入Y-13(102mg，0.62mmol)，三甲基氢氧化锡(1.01g,5.6mmol),无水DCE(6mL)，80℃搅拌5h，反应结束后旋干溶剂，加入20mL EA，所得有机层用1M HCl溶液洗涤(3×15mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，浓缩得粗化合物10，棕色粘稠物质，无需纯化直接进行下一步。
第四步，往反应瓶中加入化合物10(150mg，1.2mmol)，DCM(5mL)，化合物9(250mg,1.2mmol)，室温搅拌，用薄层色谱法监测反应过程，反应完成后真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝4：1)得到化合物11，米白色固体(110mg,产率27％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.9Hz,2H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H),4.95(d,J＝2.9Hz,1H),4.60(d,J＝2.9Hz,1H),3.04(s,3H),2.82(t,J＝8.4Hz,1H),2.46(s,3H),2.31(t,J＝7.0Hz,1H),2.16(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.47,114.67,112.11,78.60,72.00,30.75,29.77,21.25,5.49.
第五步，往反应瓶中加入化合物11(40mg，0.12mmol)，炔丙胺(7.9μL，0.12mmol)，DCM 2mL，室温搅拌24h，薄层色谱法监测反应至完全，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝2:1)得到所需产物Y-7，白色固体(18mg,产率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.72(s,1H),4.15(m,J＝12.5,5.0,2.5Hz,2H),2.69(t,J＝8.3Hz,1H),2.36(t,J＝6.8Hz,1H),2.06(t,J＝6.3Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.47,114.67,112.11,78.60,72.00,71.99,30.75,29.77,21.25,5.49.HRMS(ESI)calcd.for C9H7N3O 174.0662[M+H]+,found174.0658.
实施例8
第一步，往反应瓶中加入化合物Y-19(145mg，0.64mmol)，三甲基氢氧化锡(1.043g,5.77mmol)，无水DCE(3.5mL)，80℃搅拌5h，反应结束后旋干溶剂，加入水20mL EA萃取，有机层用1M HCl溶液洗涤(3×15ml)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，浓缩得粗化合物12，米白色粉末，无需纯化直接进行下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),3.81(t,J＝9.2Hz,1H),2.80(dd,J＝8.9,6.6Hz,1H),2.55–2.51(m,1H).
第二步，往反应瓶中加入化合物12(20mg，0.09mmol)，DCM(1mL)，化合物9(20mg,0.09mmol)，室温搅拌，用薄层色谱法监测反应过程，反应完成后，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1：1)得到化合物13，无色固体(25mg,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝7.9Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(s,2H),5.01(d,J＝2.7Hz,1H),4.81(d,J＝2.7Hz,1H),3.34(t,J＝9.0Hz,1H),3.10(s,3H),2.40(s,3H),2.32(m,J＝9.2,3.0Hz,2H).
第三步，往反应瓶中加入化合物13(8mg,0.019mmol)，炔丙胺(2.4μL，0.021mmol)，DCM(1mL)，室温搅拌过夜，薄层色谱法监测反应至完全，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝2:1)得到所需产物Y-16，浅黄色固体(3.3mg,产率58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.41–7.34(m,6H),7.34–7.29(m,1H),6.40(s,1H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H),3.33(t,J＝9.0Hz,1H),2.30(d,J＝9.0Hz,2H).LCMS[ESI,M+23]:324.0.
实施例9
第一步，将4-乙烯基苯甲酸甲酯(486.6mg，3.0mmol)溶解于含有甲醇(10mL)的反应瓶中，加入10mL 6M氢氧化钠水溶液室温搅拌2h，反应结束后用4M HCl溶液酸化pH至1，白色固体析出，减压抽滤得到化合物14，无需纯化直接进行下一步反应。
第二步，在50mL反应瓶中加入化合物14(122.5mg，0.83mmol)，HATU(380.3mg，1.0mmol)，DIEA(343μL，2.1mmol)，DMF 7.5mL，室温搅拌五分钟后，加入化合物15(192mg，1.0mmol)，继续室温搅拌6h，反应结束后加入水20mL，用EA(3×20ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(10％EA in PE to 50％),得到化合物16，黄色固体(218mg,产率82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.82–6.78(m,2H),6.64(dd,J＝17.7,11.0Hz,1H),5.84(s,1H),3.68(dd,J＝6.0,3.6Hz,4H),3.30(s,3H),3.04(dd,J＝5.9,3.7Hz,4H).
第三步，往反应瓶中加入化合物16(218mg，0.68mmol)，丙二腈(54mg，0.82mmol)，PhI(OAc)2(547.6mg，1.7mmol)，K2CO3(234.6mg，1.7mmol)，无水DCE(2.8mL)，油浴50-60℃搅拌4h，加入水淬灭，用DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(DCM：EA＝20：1至5：1)得到所需产物Y-15，黄色固体(16.1mg,产率2.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.10(d,J＝7.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),6.71(d,J＝8.5Hz,2H),3.85-3.79(m,4H),3.45(s,3H),3.20(t,J＝9.0Hz,1H),3.07(m,J＝5.8,3.9Hz,4H),2.19(m,J＝8.9,1.6Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.74,149.84,147.74,147.22,139.43,137.56,136.40,131.71,130.06,130.02,129.53,127.85,127.66,124.60,124.11,119.23,119.21,116.00,115.22,114.20,112.64,79.90,66.86,66.37,49.06,38.41,36.09,35.00,34.76,34.66,33.96,33.85,32.06,32.04,31.57,30.32,29.91,29.83,29.79,29.75,29.73,29.69,29.66,29.65,29.61,29.59,29.50,29.46,29.40,29.36,29.29,29.24,29.09,28.55,27.35,25.66,24.93,22.83,22.40,22.25,14.26,7.42..HRMS(ESI)calcd.for C23H22N4O2387.1816[M+H]+,found 387.1818.
化合物Y-20/21的合成方法与化合物Y-15的合成方法类似。
Y-20,(浅黄色固体，产率45％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.38–7.31(m,2H),7.12(m,J＝13.1,8.2Hz,4H),4.01(m,J＝7.0,1.5Hz,2H),3.21(t,J＝9.0Hz,1H),2.20(m,J＝8.7,6.5Hz,2H),1.22(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.15,146.22,136.93,132.59,129.68,129.67,129.65,129.63,129.55,129.48,129.01,128.79,128.29,128.22,128.18,127.84,127.77,127.77,127.72,127.70,126.64,126.61,126.59,126.56,126.52,126.50,126.46,124.66,122.86,115.10,112.59,60.54,45.69,45.62,45.48,34.66,34.59,34.54,34.51,34.50,32.06,31.56,30.32,29.83,29.79,29.49,22.83,22.32,22.27,22.25,22.22,22.19,21.19,14.33,14.25,13.11,13.08,13.03,13.02,7.49,7.44.HRMS(ESI)calcd.for C21H16F3N3O384.1318[M+H]+,found384.1329.
Y-21,(白色固体，产率34％)，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.21–7.16(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.96–6.90(m,2H),3.47(s,3H),3.21(t,J＝9.0Hz,1H),2.21(m,J＝9.0,2.2Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ168.40,141.94,135.69,131.43,131.25,128.59,128.56,128.50,128.38,128.31,126.97,126.93,126.88,126.85,126.83,113.97,111.50,37.27,33.49,28.68,21.17,6.35.HRMS(ESI)calcd.for C19H14ClN3O336.0898[M+H]+,found 336.0908.
实施例10
在氩气保护下，于100mL反应瓶中加入1,4-二乙炔基苯(252.3mg，2.0mmol)，丙二腈(158.5mg，2.4mmol)，PhI(OAc)2(708mg，2.2mmol)，无水DCE(8mL)，油浴50-60℃搅拌2h，反应混合物冷却至室温，加入水，用DCM萃取(3×40mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1)获得所需产物Y-1，黄色固体(90mg,产率24％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,4H),7.17(s,1H),3.35(s,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ132.16,129.38,125.85,119.17,119.12,114.91,110.12,110.08,92.51,81.12,80.46.HRMS(ESI)calcd.for C13H6N2191.0604[M+H]+,found 191.0603.
实施例11
第一步，在一个配备了搅拌子的三颈烧瓶中加入Pd(OAc)2(11.2mg，0.05mmol)，PPh3(52.4mg，0.2mmol)，CuI(9.5mg，0.05mmol)，4-碘苯酚(2.0g，10mmol)，减压抽干空气，氩气保护，加入干燥的THF(10mL)，三乙胺(6.9mL)，苯乙炔(1.3mL,12mmol)，反应混合物室温搅拌1h，当4-碘苯酚消耗完毕，往反应混合物加入乙醚稀释，有机层用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝4:1)得到化合物17，黄色固体(1.68g,产率86％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.39(m,3H),7.54-7.58(m,2H),7.67(d,J＝7.1Hz,2H),7.87(d,J＝7.8Hz,2H),10.02(s,1H).
第二步，在含有丙酮(2mL)的反应瓶中加入化合物17(400mg，2.05mmol)，碳酸钾(568mg,4.11mmol)，1,3-二碘丙烷(472μL，4.11mmol)，室温搅拌至反应完全，加入水，有机相用EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE)得到化合物18。
第三步，在含有DMF(20mL)的反应瓶中加入化合物18(500mg,1.38mmol)，叠氮化钠(269mg,4.14mmol)，室温搅拌至反应完全，加入水，有机相用EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE：EA＝100:1)得到化合物19(84mg,产率：22％)。
第四步，在氩气保护下，于25mL反应瓶中加入化合物19(84mg,0.3mmol)，丙二腈(25mg，0.36mmol)，PhI(OAc)2(290mg,0.9mmol)，无水DCE(2mL)，油浴50-60℃搅拌2h，反应混合物冷却至室温，加入水，用DCM萃取(3×20ml)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1)获得所需产物Y-2，黄色固体(58mg,产率56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(tt,J＝9.6,2.2Hz,4H),7.66-7.53(m,3H),7.16-7.09(m,2H),4.19(t,J＝5.9Hz,2H),3.59(t,J＝6.5Hz,2H),2.14(p,J＝6.2Hz,2H),1.28(s,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.66,131.94,131.45,129.66,129.62,122.27,115.85,115.82,114.38,103.27,100.85,65.02,48.06,28.63,5.10.LCMS[ESI,M+23]:364.1.
实施例12
在50mL反应瓶中加入2,2-二氟环丙烷羧酸(36.6mg，0.3mmol)，HATU(114.1mg，0.3mmol)，DIEA(123μL，0.75mmol)，DMF(3mL)，室温搅拌五分钟后，加入化合物20(其合成方法见实施例16)(116mg,0.3mmol)，继续室温搅拌3h，反应结束后加入水5mL，用DCM(3×10ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(DCM：MeOH＝20：1)得到所需产物B-1，浅黄色固体(49.3mg,产率34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(dd,J＝9.8,6.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.18(t,J＝6.5Hz,3H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),5.56(s,2H),4.87(dt,J＝30.0,12.4Hz,2H),4.32-4.19(m,1H),4.10(t,J＝13.2Hz,1H),3.84-3.68(m,1H),3.49-3.40(m,1H),3.35-3.25(m,1H),2.65-2.38(m,2H),2.34-2.01(m,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.32,163.26,163.23,163.07,162.60,158.65,158.63,158.54,157.99,157.92,157.91,156.35,156.31,156.29,155.94,155.90,155.82,155.79,154.48,154.29,154.21,144.17,143.99,143.93,130.00,129.98,129.94,127.79,127.75,127.66,127.58,124.12,124.11,124.06,119.60,119.58,119.56,119.15,119.12,112.79,110.91,109.00,98.75,98.68,98.57,53.47,53.25,52.53,52.30,50.06,49.71,46.69,46.47,46.39,45.96,45.83,42.65,42.63,38.62,36.52,31.46,30.25,29.92,29.84,25.55,25.47,25.26,25.02,24.14,23.61,18.56,15.13,15.05,9.84,9.82.HRMS(ESI)calcd.for C26H24F2N6O2513.1821[M+Na]+,found 513.1804.
实施例13
第一步，在烧瓶A和B中分别加入无水分子筛各5g，干燥的DCM各150mL，之后在烧瓶A加入醋酸铜(5.1g，27.9mmol)，TEA(9.7ml，69.7mmol)，4-羟基苯硼酸频哪醇酯(7.7g，38.3mmol)，烧瓶B中加入3-溴苯硼酸(7g，34.6mmol)，吡啶(2.8mL，34.6mmol)，在氩气保护下室温搅拌4h后，将烧瓶B中的反应液体使用套管加入到烧瓶A中，所得反应混合液继续室温搅拌16h。反应结束后，用硅胶抽滤，PE:EA＝10：1冲洗，收集滤液减压蒸发溶剂经硅胶柱层析纯化(PE：EA＝100:0至100:1)得到化合物21，无色透明粘稠物质(1.17g,产率9％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83–7.78(m,2H),7.26–7.15(m,3H),7.01–6.93(m,3H),1.35(s,12H).
第二步，将化合物21(630mg，1.68mmol)溶解于DMF(2mL)中，然后加入N-甲基吗啉(1.85mL，16.8mmol)，三异丙基硅基乙炔(1.51ml，6.7mmol)，Pd(PPh3)4(116.5mg,0.1mmol)，CuI(6.4mg，0.034mmol)，在氩气保护下，90℃搅拌5h，反应结束后用乙醚稀释反应液，加入水，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE)得到化合物22，黄色油状物(758mg,产率94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J＝8.3,2.6Hz,2H),7.28(t,J＝3.3Hz,2H),7.17(s,1H),6.99(m,J＝7.4,2.6Hz,3H),1.36(d,J＝2.5Hz,12H),1.14(d,J＝2.6Hz,21H).
第三步，首先将干燥的THF(92mL)冷却至0℃，加入3-碘-1H-4-氨基吡唑[3,4-D]并嘧啶(1.04g,4.0mmol)，(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(1.21g，6.0mmol),PPh3(1.57g，6.0mmol)，在0℃下缓慢滴加DEAD(947μL，6.0mmol)，恢复至室温继续搅拌16h。薄层色谱法监测反应进程，反应完之后旋蒸除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析纯化(DCM：EA＝100:0至4:1)梯度洗脱，得到化合物23，浅黄色固体(916mg,产率52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),6.12(s,2H),4.75(ddt,J＝15.4,10.5,4.6Hz,1H),4.33–4.06(m,2H),3.34(s,1H),2.82(t,J＝12.6Hz,1H),2.24–2.10(m,2H),1.86(s,1H),1.63(d,J＝7.0Hz,1H),1.44(s,9H).
第四步，将化合物23(354mg,0.8mmol)，化合物22(452.7mg,1.0.95mmol),PdCl2(dppf)(58.5mg,0.08mmol),K2CO3(331mg,2.4mmol)加入到反应瓶中，然后溶解在DMF/H2O(4mL/0.8mL)中，氩气保护下，120℃回流4h，薄层色谱法监测反应进程，反应结束后加入EA稀释，再加入水，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE：EA＝3:1至1:1)，得到化合物24，棕色固体(229mg,产率44％)。
第五步，将化合物24(228mg,0.34mmol)溶解在含有THF(4.9mL)的反应瓶中，并用1N TBAF/THF溶液(389μL)处理该溶液，在室温下搅拌1小时。然后用EA稀释反应，用盐水洗涤3次，并在无水硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，得到粘稠的橙色油，该油溶解在乙酸乙酯(2.4mL)中，加入4N HCl/1,4-二氧六环溶液(2mL)，并在室温下搅拌1小时。所得反应混合物用饱和NaHCO3碱化，水相用CHCl3/MeOH(10:1)萃取三次，用饱和食盐水清洗合并的有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，经过硅胶上柱层析(CHCl3/MeOH/aq.NH3＝100:10:1)纯化得到化合物25，白色固体(110.8mg,产率79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.36–7.27(m,2H),7.17(d,J＝3.1Hz,2H),7.15(s,1H),7.08(m,J＝8.1,1.9Hz,1H),5.52(s,2H),4.84(m,J＝9.8,4.9Hz,1H),3.34–3.27(m,2H),3.10(s,1H),3.06(s,1H),2.82–2.74(m,1H),2.38–2.26(m,1H),2.17(m,J＝13.5,4.3Hz,1H),1.70(t,J＝11.7Hz,2H).
第六步，在反应瓶中加入2，2-二氟环丙烷羧酸(4.5mg,0.037mmol)，HATU(14mg,0.037mmol)，DIEA(16μL,0.092)，DMF(330μL)，搅拌5min后，加入25(15mg，0.037mmol)，室温继续搅拌2h，薄层色谱检测反应进程，反应结束后加入水并用EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝40:1)得到所需产物B-2，浅棕色固体(5mg，产率27％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.41-8.32(m,1H),7.67(td,J＝5.8,2.8Hz,2H),7.37-7.27(m,2H),7.17(m,J＝8.6,4.2,2.2Hz,3H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),5.61(s,2H),4.85(m,J＝26.3,13.0,11.5,5.4Hz,2H),4.08(t,J＝12.9Hz,1H),3.10(s,1H),2.70–1.92(m,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.31,163.24,163.05,158.00,157.98,157.89,157.84,157.76,156.44,156.39,156.37,156.01,155.96,155.89,155.86,154.54,154.35,154.28,143.99,143.81,143.75,130.11,130.06,130.00,129.98,129.93,129.90,128.37,128.33,128.23,128.15,127.80,127.78,127.73,123.84,123.82,122.65,122.62,120.19,120.17,120.14,119.58,119.55,98.76,98.70,98.58,82.77,78.04,78.01,53.52,53.29,52.56,52.34,50.06,49.71,46.45,46.36,45.96,45.82,42.65,31.94,31.92,31.45,30.27,30.20,29.93,29.84,29.79,29.71,29.67,29.63,29.61,29.57,29.54,29.49,29.38,29.35,29.33,29.25,27.22,25.55,25.25,25.03,24.14,23.63,22.71,15.14,15.06,14.14.HRMS(ESI)calcd.for C28H24F2N6O2515.2002[M+H]+,found 515.2027.
实施例14
在含有干燥的DCM(1mL)的反应瓶中加入化合物25(24mg,0.0585mmol)和DIEA(29μL，0.176mmol),然后缓慢加入丙烯酰氯(5.3μL，0.064mmol)，室温搅拌1h，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(2％iPrOH in DCM to 10％)，得到所需产物B-3(白色固体，产率50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.42–7.27(m,2H),7.20–7.13(m,3H),7.08(m,J＝8.0,2.5,1.4Hz,1H),6.59(m,1H),6.29(t,J＝12.7Hz,1H),5.77–5.62(m,1H),5.54(s,2H),4.88(s,1H),4.59(d,J＝13.3Hz,1H),4.20-4.10(m,J＝13.1Hz,1H),3.78-3.33(m,J＝12.0Hz,1H),3.20-2.89(m,J＝13.0Hz,1H),3.10(s,1H),2.37(m,J＝11.9Hz,1H),2.33–2.23(m,1H),2.00(d,J＝13.6Hz,1H),1.59–1.51(m,1H),1.44(d,J＝6.6Hz,1H).
实施例15
往反应瓶中加入化合物25(20mg,0.049mmol)，化合物11(16.8mg,0.049mmol)，ACN(1.5mL)，室温搅拌2h，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(1％MeOH in DCM to 5％MeOH inDCM),得到所需产物B-9(白色固体，产率82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.32(m,1H),7.68(m,J＝12.1,8.2Hz,2H),7.32(dt,J＝15.5,7.9Hz,2H),7.17(m,J＝8.5,5.7Hz,3H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),5.70(s,2H),5.04–4.78(m,2H),4.41–4.26(m,1H),4.07(m,J＝27.0,13.9Hz,1H),3.89(m,J＝14.5,13.8,9.7Hz,1H),3.47(m,J＝19.2,11.4Hz,1H),3.10(d,J＝5.3Hz,1H),2.99(m,J＝12.2,8.1Hz,1H),2.66–2.52(m,1H),2.47(q,J＝6.2Hz,1H),2.04(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.86,161.76,161.68,161.62,158.26,158.21,158.14,158.11,158.03,157.84,157.75,156.51,156.47,156.44,156.34,156.13,155.78,155.71,154.80,154.53,154.41,154.36,144.44,144.27,144.06,130.27,130.26,130.22,130.20,130.15,130.14,130.12,130.09,130.06,130.03,130.01,128.19,128.05,127.98,127.94,127.92,127.90,123.99,123.96,122.82,122.81,122.78,122.76,120.36,120.34,120.32,120.30,119.76,119.73,119.70,119.67,119.66,114.59,114.40,112.52,112.02,111.95,82.90,78.21,78.18,53.75,53.49,50.16,50.12,43.68,43.55,32.07,30.07,29.97,29.95,29.91,29.84,29.79,29.76,29.72,29.71,29.62,29.59,29.56,29.50,29.49,29.45,29.32,29.30,28.95,28.92,28.89,23.96,23.59,22.83,22.11,21.98,21.97,14.26,5.87,5.85.HRMS(ESI)calcd.for C30H24N8O2529.2095[M+H]+,found529.2080.
实施例16
第一步，在干燥的圆底烧瓶中加入N-甲基甲磺酰胺(273μL,3.0mmol)、CuSO4(95.8mg,0.6mmo)、K3PO4(1.3g,6.0mmol)、1,10-邻菲罗啉一水合物(270.3mg,2.5mmol)，在N2保护下加入甲苯(11mL)，然后缓慢加入(2-溴乙炔基)三异丙基硅烷(0.95mL,3.9mmol)加热至110℃。用薄层色谱法监测反应过程，直至反应完成。冷却至室温，用10mL乙酸乙酯稀释混合物，通过硅藻土过滤。滤液减压蒸发，粗产物经硅胶柱层析纯化，得到化合物26(966.4mg，产率99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.21(s,3H),3.07(s,3H),1.07(s,21H).
第二步，化合物26(900mg,3.1mmol)溶解在THF(6.2mL)中，冰浴，加入TBAF(1M inTHF)(6.2mL,6.2mmol)，用薄层色谱法监测反应过程，直至反应完成。然后用冷水淬灭，用二氯甲烷萃取三次。复合有机层水洗三次，用无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发。随后进行硅胶柱层析纯化(PE:actone＝5:1)得到化合物27，为白色固体(383mg，产率93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.21(s,3H),3.08(s,3H),2.78(s,1H).
第三步，往反应瓶中加入化合物12(115mg,0.54mmol)，DCM(4mL)，化合物27(79.5mg,0.60mmol)，室温搅拌，用薄层色谱法监测反应过程，直至反应完成后，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝2：1)得到化合物28，浅黄色油(122mg,产率65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17–8.12(m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),5.14(d,J＝2.7Hz,1H),5.00(d,J＝2.7Hz,1H),3.36(t,J＝9.0Hz,1H),3.19(s,3H),3.03(s,3H),2.34(d,J＝2.6Hz,1H),2.32(d,J＝2.3Hz,1H).
第四步，在反应瓶中加入N-Boc-γ-氨基丁酸(61.0mg,0.3mmol)，HATU(114.1mg,0.033mmol)，DIEA(124μL,0.75mmol)，DMF(3mL)，搅拌5min后加入化合物20(116.5mg，0.03mmol)，室温继续搅拌2h，薄层色谱检测反应进程，反应结束后加入水并用EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1至20：1)得到化合物29,白色固体(163mg，产率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝21.3Hz,1H),7.64–7.58(m,2H),7.42–7.37(m,2H),7.21–7.13(m,3H),7.11–7.07(m,2H),4.83(t,J＝13.7Hz,3H),4.60(d,J＝13.2Hz,1H),4.07(d,J＝11.9Hz,1H),3.89(d,J＝13.3Hz,1H),3.64(dd,J＝13.2,10.6Hz,1H),3.32–3.25(m,1H),3.21–3.12(m,3H),2.75(t,J＝12.3Hz,1H),2.33–2.20(m,3H),1.98(t,J＝17.1Hz,1H),1.84(p,J＝7.0Hz,2H),1.42(d,J＝17.9Hz,9H).
第五步，将化合物29(50mg,0.088mmol)溶解在4N HCl/1,4-二氧六环(512μl)中，并在室温下搅拌至反应完全。反应混合物加入2N氢氧化钠溶液碱化，水相用CHCl3:MeOH＝10:1萃取三次，用饱和食盐水清洗合并的有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，得到化合物30，浅黄色固体，产物无需纯化直接进行下一步。
第六步，往反应瓶中加入化合物30(20.5mg,0.044mmol)，化合物28(15mg，0.044mmol)，DCM(2.3mL)，室温搅拌过夜，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1至20：1)得到所需产物B-4，白色固体(14.8mg,产率51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝31.0Hz,1H),7.92–7.84(m,2H),7.62–7.58(m,2H),7.54–7.45(m,1H),7.37(m,J＝15.2,11.3,6.6Hz,4H),7.21–7.13(m,3H),7.11–7.07(m,2H),4.79(d,J＝27.7Hz,2H),4.54(d,J＝13.3Hz,1H),4.06(d,J＝13.5Hz,1H),3.91–3.84(m,1H),3.71–3.63(m,1H),3.49(s,2H),3.37–3.26(m,2H),3.20(t,J＝12.4Hz,1H),2.83(d,J＝32.3Hz,1H),2.64(m,J＝26.4Hz,4H),2.56(d,J＝6.2Hz,2H),2.31(d,J＝3.2Hz,1H),2.26(d,J＝3.3Hz,1H),2.02(m,3H),1.66(m,J＝29.4,13.2Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.03,171.98,166.22,166.15,158.95,156.49,156.12,153.73,153.68,153.45,152.84,144.76,135.57,135.52,133.65,133.61,133.57,130.05,129.89,128.56,128.53,127.87,127.85,126.96,124.26,119.71,119.69,119.16,115.06,115.03,112.78,53.48,52.80,52.74,49.94,46.00,45.92,45.71,42.06,40.58,40.54,34.69,31.94,31.68,31.45,30.20,29.97,29.71,29.67,29.63,29.53,29.37,29.33,24.90,23.92,23.64,23.59,23.43,22.70,22.44,22.41,14.14,8.71,7.41,7.38.HRMS(ESI)calcd.for C38H35N9O3666.2936[M+H]+,found666.2960.
化合物B-5的合成方法与化合物B-4的合成方法类似。
B-5,(白色固体，产率49％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35–8.28(m,1H),7.88(td,J＝6.0,2.9Hz,2H),7.66-7.60(m,3H),7.57-7.53(m,1H),7.33(dtd,J＝14.1,7.7,6.5,4.2Hz,4H),7.19-7.12(m,3H),7.08(m,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.10(s,2H),4.81(m,J＝20.7,8.4Hz,2H),4.54(d,J＝13.3Hz,1H),4.06(d,J＝13.4Hz,1H),3.88(d,J＝13.5Hz,1H),3.71–3.64(m,1H),3.51(d,J＝14.7Hz,2H),3.37–3.26(m,2H),3.23–3.16(m,1H),3.11(s,1H),2.81(t,J＝12.5Hz,1H),2.56(d,J＝6.6Hz,1H),2.31(d,J＝3.4Hz,1H),2.03–2.00(m,1H),1.64(m,J＝29.2,15.1Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.03,172.02,172.00,171.98,166.13,158.23,156.23,144.48,130.04,130.01,130.00,128.55,128.51,127.89,127.86,127.84,123.87,122.74,122.71,120.27,120.26,119.56,115.06,115.03,112.77,82.73,78.12,53.44,40.59,40.58,34.69,34.68,31.69,29.77,29.71,29.66,22.70,22.43,22.39,22.37,14.13,7.37.HRMS(ESI)calcd.for C40H35N9O3690.2936[M+H]+,found690.2949.
实施例17
第一步，往反应瓶中加入3-碘-1H-4-氨基吡唑[3,4-D]并嘧啶(1.044g,4.0mmol.)，N-(叔丁氧羰基)乙醇胺(928μL,6.0mmol)，PPh3(1.573g,6.0mmol.)，无水THF(90mL)，冰浴下缓慢滴加DEAD(947μL,6.0mmol.)，室温反应12h后，减压蒸发溶剂，经过硅胶上柱层析(DCM:EA＝4:1至2：1)纯化得到化合物31，白色固体(产率96％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝2.3Hz,1H),6.86(d,J＝6.3Hz,1H),4.29(t,J＝6.1Hz,2H),3.29(d,J＝12.6Hz,2H),1.30(d,J＝2.5Hz,9H).
第二步，往反应瓶中加入化合物31(444mg,1.0mmol.)，4-苯氧基苯基硼酸(214mg,1.0mmol)，四(三苯基膦)钯(115.6mg,0.1mmol)，碳酸钾(414mg,3.0mmol)，1,4-二氧六环和水各2.1mL，溶剂脱气处理，90℃反应过夜。反应结束后加入水，用EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到所需化合物32,黄色固体(产率76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(m,J＝8.5,7.4Hz,2H),7.20–7.12(m,3H),7.11–7.06(m,2H),5.71(s,2H),5.16(s,1H),4.56(t,J＝5.6Hz,2H),3.67(t,J＝5.8Hz,2H),1.39(s,9H).
第三步，往反应瓶中加入化合物32(60mg,0.134mmol)，DCM 0.5ml,4N HCl in1.4-二氧六环(785μL)，室温搅拌30分钟，加入水，用DCM：MeOH＝10:1萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，有一小部分仍溶解于水中，无水硫酸钠干燥浓缩得到化合物33，黄色固体，产物无需纯化直接进行下一步。
第四步，往反应瓶中加入化合物33(45mg，0.13mmol)，化合物28(45mg，0.13mmol)，室温搅拌2天，减压蒸发溶剂，经过硅胶上柱层析(DCM:MeOH＝50:1至30：1)纯化得到所需产物B-6，白色固体(产率33％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,3H),7.69-7.60(m,2H),7.44–7.31(m,4H),7.18(m,J＝15.2,7.8Hz,3H),7.10(d,J＝7.9Hz,2H),5.71(s,2H),4.73(m,J＝6.8,3.7Hz,2H),4.01–3.94(m,2H),3.31(t,J＝9.0Hz,1H),2.33–2.25(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.39,157.83,156.75,155.17,154.62,153.73,143.45,134.41,132.86,129.01,128.84,127.52,126.84,126.14,123.20,118.65,118.10,113.93,111.67,97.55,46.27,39.72,33.56,28.68,28.64,21.38,6.41.HRMS(ESI)calcd.for C31H24N8O2541.2095[M+H]+,found 541.2081.
化合物B-7的合成方法与化合物B-6的合成方法类似。
B-7，(青白色固体，产率37％)，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.85(t,J＝7.8Hz,3H),7.69-7.63(m,2H),7.33(p,J＝7.5,7.0Hz,4H),7.23-7.13(m,3H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),5.69(s,2H),4.73(m,J＝6.0,3.6Hz,2H),3.98(q,J＝5.2,4.7Hz,2H),3.32(t,J＝9.0Hz,1H),3.11(s,1H),2.29(d,J＝9.0Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.44,158.17,157.89,156.29,155.91,154.84,144.27,135.44,133.89,130.05,130.00,128.57,128.54,127.89,127.87,127.79,123.86,122.71,120.29,119.54,114.96,112.70,98.60,82.76,78.11,47.29,40.75,34.59,31.94,29.80,29.71,29.67,29.63,29.61,29.37,22.70,22.42,14.13,7.45.HRMS(ESI)calcd.for C33H24N8O2565.2095[M+H]+,found565.2077.
实施例18
第一步，往反应瓶中加入化合物22(564.7mg,1.185mmol)，化合物31(444.1mg,1.0mmol),PdCl2(dppf)(73.1mg,0.1mmol)，K2CO3(414mg,3.0mmol)，然后注射DMF/H2O(5mL/1mL)于反应瓶中，氩气保护下，120℃回流4h，薄层色谱法监测反应进程，反应结束后加入EA稀释，再加入水，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1至1:1)得到化合物34，浅黄色固体(产率23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,2H),7.20–7.12(m,3H),7.07–7.00(m,1H),5.72(s,2H),5.11(s,1H),4.56(d,J＝5.7Hz,2H),3.68(d,J＝6.7Hz,2H),1.39(s,9H),1.12(d,J＝1.7Hz,17H).
第二步，将化合物34(140mg,0.22mmol)，溶解在含有THF(3.2mL)的反应瓶中，并滴加THF中的四丁基氟化铵的1N溶液(255μL)，室温下搅拌1小时。然后用EtOAc稀释反应液，用盐水洗涤3次，并用无水Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，得到粘稠的橙色油，该油溶解在乙酸乙酯(1.5mL)中，加入4N HCl/1,4-二氧六环(1.3mL)，在室温下搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3碱化，水相用DCM：MeOH＝10:1溶液萃取三次。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。经硅胶柱层析纯化(1％MeOH in DCM to10％)得到化合物35，白色固体(产率39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝5.7Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.27–7.15(m,3H),7.11–7.03(m,3H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),5.53(s,2H),4.41(q,J＝6.2Hz,2H),3.17(t,J＝6.2Hz,2H),3.00(s,1H).
第三步，往反应瓶中加入化合物35(15mg，0.041mmol)，化合物11(14mg,.0.041mmol)，室温搅拌2天，减压蒸发溶剂，经过硅胶上柱层析纯化(1％MeOH in DCMto10％)得到所需产物B-8，白色固体(产率88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.73(d,J＝5.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(m,J＝14.1,7.6Hz,2H),7.21–7.12(m,3H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),5.82(s,2H),4.65(s,2H),3.95(dt,J＝10.9,5.6Hz,1H),3.84(dt,J＝14.5,5.2Hz,1H),3.10(s,1H),2.56(t,J＝8.3Hz,1H),2.29(t,J＝6.7Hz,1H),1.98–1.94(m,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.95,157.22,156.93,155.19,154.69,153.71,143.57,129.01,126.87,126.58,122.84,121.73,119.27,118.50,113.55,110.66,97.72,81.71,77.07,46.17,39.71,30.25,28.68,20.17,4.52.HRMS(ESI)calcd.for C27H20N8O2489.1782[M+H]+,found 489.1767.
实施例19
在25mL反应瓶中加入3-苯基-2H-氮丙啶-2-羧酸(13.7mg，0.085mmol)，HATU(32.3mg，0.085mmol)，DIEA(19μL，0.116mmol)，DMF(1.5mL)，室温搅拌五分钟后，加入化合物20(其合成方法见实施例16)(30mg,0.077mmol)，继续室温搅拌3h，反应结束后加入水5mL，用DCM(3×10ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，经硅胶柱层析纯化(DCM：MeOH＝30：1)得到所需产物B-10，浅黄色固体(40mg,产率98％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43–8.29(m,1H),8.04(d,J＝7.3Hz,1H),7.89(t,J＝7.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.69–7.57(m,4H),7.55–7.46(m,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,2H),7.16(t,J＝7.2Hz,3H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),5.60(s,2H),5.14–4.57(m,3H),4.50(d,J＝13.5Hz,1H),3.70(t,J＝8.4Hz,1H),3.51–3.35(m,1H),3.22–3.09(m,2H),3.03–2.80(m,1H),2.59–2.37(m,1H),2.36–2.28(m,1H),2.17(d,J＝15.4Hz,1H),2.00(d,J＝13.2Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.13,159.17,158.95,158.68,158.54,157.92,157.84,156.30,155.91,155.73,154.42,154.15,144.22,144.02,133.64,133.52,130.58,130.34,130.01,129.99,129.29,129.17,127.74,127.64,127.59,124.13,124.06,123.04,122.99,119.60,119.57,119.17,119.15,119.11,98.72,98.55,55.53,55.52,53.76,53.51,52.39,50.01,49.66,47.23,46.61,46.55,45.82,45.69,43.52,42.75,42.64,30.33,30.07,29.82,29.71,29.17,28.90,25.58,25.40,24.05,23.85,18.59,17.19,12.55,12.53,8.73.HRMS(ESI)calcd.for C31H27N7O2530.2299[M+H]+,found 530.2264.
化合物B-11的合成方法与化合物B-10的合成方法类似。
B-11，(浅黄色固体，产率61％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.29(m,1H),8.04(d,J＝7.3Hz,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(q,J＝9.3Hz,2H),7.62-7.46(m,3H),7.31(dd,J＝14.9,8.0Hz,2H),7.21-7.11(m,3H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),5.68(s,2H),5.14-4.74(m,2H),4.66(t,J＝13.4Hz,1H),4.50(d,J＝13.4Hz,1H),3.43(d,J＝11.1Hz,1H),3.11(d,J＝4.6Hz,1H),2.46(d,J＝31.1Hz,1H),2.33(d,J＝5.5Hz,1H),2.12(d,J＝15.6Hz,1H),1.99(d,J＝13.4Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.08,159.29,159.16,159.02,158.01,157.87,157.79,156.39,155.94,155.80,154.45,144.05,143.83,139.31,133.57,130.59,130.36,130.11,130.00,129.25,129.19,129.13,128.18,127.79,127.72,123.83,123.08,122.64,120.19,119.59,119.56,114.08,98.72,98.57,82.77,78.05,53.80,53.57,52.43,50.01,49.64,46.49,45.88,45.78,45.67,42.71,42.59,33.84,31.94,31.52,31.45,30.40,30.32,30.20,30.11,29.86,29.79,29.71,29.67,29.54,29.38,29.35,29.33,29.17,28.90,27.22,25.58,25.42,24.07,23.85,22.71,14.14.HRMS(ESI)calcd.for C33H27N7O2554.2299[M+H]+,found 554.2274.
实施例20化合物对牛血清纯蛋白氨基酸残基的共价修饰。
不同浓度分子探针(即实施例1-19合成的化合物)分别与牛血清蛋白(10μL,1mg/mL)于37℃孵育2h，加入点击化学试剂[TBTA(0.1mmol),抗坏血酸钠(1mmol)，CuSO4(1mmol)]及荧光染料TARMA-Azide(0.1mmol)，进行点击化学反应，室温反应2h。加入2μL蛋白加样缓冲溶液(5×)，并通过聚丙烯酰胺凝胶电泳进行分离。最后，通过多功能激光扫描成像仪Typhoon FLA 9500测试。如图1所示，分子探针Y-1、Y-6能够共价标记牛血清蛋白。
实施例21化合物对谷胱甘肽S-转移酶氨基酸残基的共价修饰。
50.0μM分子探针(即实施例1-19合成的化合物)分别与谷胱甘肽S-转移酶家族的酶(10μL,1mg/mL)于37℃孵育2h，加入点击化学试剂[TBTA(0.1mmol)，抗坏血酸钠(1mmol)，CuSO4(1mmol)]及荧光染料TARMA-Azide(0.1mmol)，进行点击化学反应，室温反应2h。加入2μL蛋白加样缓冲溶液(5×)，并通过聚丙烯酰胺凝胶电泳进行分离。最后，通过多功能激光扫描成像仪Typhoon FLA 9500测试。
如图2所示，分子探针Y-1、Y-6对两种谷胱甘肽S-转移酶家族的酶GSTO1和GSTP1均具有特别强的共价标记效果，同时Y-9对GSTO1蛋白的共价标记尤为明显。
实施例22化合物对肿瘤细胞的蛋白氨基酸残基的共价修饰。
(1)在37℃，5％CO2下培养KRAS G12C突变的人胃癌细胞AGS到对数生长期，将细胞均匀地分到6孔板。待24h贴壁后，向6孔板中分别加入1～50μM分子探针，于37℃孵育4h，去除培养基，用磷酸缓冲液(PBS)洗涤两次。然后，用含有1％的蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA细胞裂解液裂解细胞。用BCA蛋白定量试剂盒进行定量蛋白浓度至1mg/mL。取一定量的细胞裂解液，加入点击化学试剂[TBTA(0.1mmol),抗坏血酸钠(1mmol),CuSO4(1mmol)]及荧光染料TARMA-Azide(0.1mmol)，进行点击化学反应，室温反应2h。随后，加入冰冻的丙酮溶液析出蛋白并离心去除有机溶剂，得到的蛋白固体加入蛋白加样缓冲液于95℃煮沸10min进行蛋白变性，随后通过聚丙烯酰胺凝胶电泳进行分离。最后，通过多功能激光扫描成像仪Typhoon FLA 9500测试。
如图3所示，分子探针Y-1、Y-5、Y-6和Y-10能够在活细胞水平实现多种蛋白共价标记，而Y-4、Y-8、Y-9则特异性标记活细胞中的谷胱甘肽S-转移酶GSTO1及GSTP1。
(2)在37℃，5％CO2下培养人皮肤T淋巴细胞瘤悬浮细胞系Toledo到对数生长期，将细胞均匀地分到6孔板。待24h贴壁后，向6孔板中分别加入1μM分子探针，于37℃孵育4h，去除培养基，用磷酸缓冲液(PBS)洗涤两次。后续步骤如(1)所示。
如图3所示，分子探针B-3、B-7、B-8和B-9能够在活细胞水平实现BTK激酶共价标记，而B-11则脱靶较为明显。
实施例23化合物对牛血清纯蛋白半胱氨酸残基的选择性修饰。
100μM分子探针Y-6与牛血清蛋白(1mL,1mg/mL)于37℃孵育4h，加入点击化学试剂[TBTA(0.1mmol)，抗坏血酸钠(1mmol)，CuSO4(1mmol)]及DADPS(100μM)，进行点击化学反应，室温反应2h。随后，加入预冷的丙酮溶液析出蛋白并离心去除有机溶剂。用1％SDS溶解蛋白样品，超声使之充分溶解，取上清加入亲和素蛋白琼脂Neutravidin agarose resin对蛋白进行富集，在旋转器上室温孵育4h后，离心去除上清液，依次用1％SDS、0.1％SDS及PBS洗涤。将上述亲和素蛋白琼脂溶于500μL 6M尿素的PBS溶液中，加入25μL含100mM DTT的NH4HCO3(25mM)缓冲液，37℃孵育30min，随后加入25μL含400mM IAA的NH4HCO3(25mM)缓冲液，室温避光反应30min，离心去除上清液并用PBS洗涤3次，加入150μL含2M尿素的PBS，150μL含1mM CaCl2的NH4HCO3(50mM)缓冲液，1.5μL胰蛋白酶，37℃孵育过夜。离心去除上清液并用双蒸水洗涤3次。加入200μL 10％的甲酸水溶液反应2h，离心并用50％的乙腈水溶液洗涤3次，合并洗脱液并旋干，用C18对肽段进行纯化，所得肽段旋干用于生物质谱分析。如图4所示，分子探针Y-6可选择性修饰半胱氨酸残基。
实施例24化合物对细胞的半胱氨酸残基的选择性修饰。
500μM分子探针Y-1/Y-6与AGS细胞于37℃孵育4h，加入点击化学试剂[TBTA(0.1mmol)，抗坏血酸钠(1mmol)，CuSO4(1mmol)]及DADPS(100μM)，进行点击化学反应，室温反应2h。随后，加入预冷的丙酮溶液析出蛋白并离心去除有机溶剂。用1％SDS溶解蛋白样品，超声使之充分溶解，取上清加入亲和素蛋白琼脂Neutravidin agarose resin对蛋白进行富集，在旋转器上室温孵育4h后，离心去除上清液，依次用1％SDS、0.1％SDS及PBS洗涤。将上述亲和素蛋白琼脂溶于500μL 6M尿素的PBS溶液中，加入25μL含100mM DTT的NH4HCO3(25mM)缓冲液，37℃孵育30min，随后加入25μL含400mM IAA的NH4HCO3(25mM)缓冲液，室温避光反应30min，离心去除上清液并用PBS洗涤3次，加入150μL含2M尿素的PBS，150μL含1mMCaCl2的NH4HCO3(50mM)缓冲液，3.0μL胰蛋白酶，37℃孵育过夜。离心去除上清液并用双蒸水洗涤3次。加入200μL 10％的甲酸水溶液反应2h，离心并用50％的乙腈水溶液洗涤3次，合并洗脱液并旋干，用C18对肽段进行纯化，所得肽段旋干用于生物质谱分析。如图5和图6所示，分子探针Y-1/Y-6可选择性修饰半胱氨酸残基。
实施例25不同化合物对AGS、Ramos和Toledo肿瘤细胞的生长抑制活性。
CCK8法检测细胞活力。每孔5000个细胞接种于96孔板中，在培养箱中培养24小时以保持粘附。Y-1～Y-22(0μM～30μM/100μM)溶于DMSO中，加入细胞的每孔中，保持DMSO终浓度为0.1％。孵育72h后，每孔加入30μL CCK-8试剂孵育2h。然后，在450nm和650nm波长下，用平板读卡器测定吸光度。确定细胞存活率为VR＝(A-A0)/(As-A0)×100％，其中A为实验组吸光度，As为对照组(以DMSO为对照)吸光度，A0为空白组(无细胞)的吸光度。使用GraphpadPris计算IC50值。结果如表1-表4所示：
表1环丙烷及环丙烯类化合物对AGS肿瘤细胞的增殖抑制活性
表2环丙烷及环丙烯类化合物对AGS肿瘤细胞的增殖抑制活性
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表3环丙烷及环丙烯类化合物对AGS肿瘤细胞的增殖抑制活性
表4B-X类化合物对Ramos和Toledo细胞模型的增殖抑制活性
实施例26 B-X类探针对BTK蛋白激酶的抑制活性。
体外激酶抑制试验。在室温下，将底物肽(Srctide，1mM)、ATP(25mM)和BTK(全长人BTK，GST标记)加入在384孔板中，并在不同浓度的抑制剂存在下在测定缓冲液(20mMHEPES、0.01％Triton X-100、1mM DTT、5mM MgSO4、pH 7.5)(20μL)中孵育1h。通过添加终止缓冲液(QuickScout ScreeningAssist MSA，CarnaBioscience)(70μL)终止反应。使用LabChipTM系统(Perkin Elmer)分离和定量底物肽和磷酸化肽。在每个抑制剂浓度下对重复的井进行测试。抑制剂的IC50值由激酶反应的剂量反应曲线确定。在DMSO中将化合物稀释3倍，从5.1×10-9M稀释到1×10-4M。用EnVision阅读器(Perkin Elmer)检测数据。使用Graph PadPrism 4.0进行曲线拟合和数据表示。
体内激酶抑制试验。采用实施例25所述CCK8法检测BTK激酶细胞模型TMD8及BTKC481S突变细胞模型Ba/F3-BCR中B-X类探针的抑制活性。
如图7所示，体外激酶抑制试验结果表明B-8/9/10对BTK体外激酶有较好的抑制活性。在体内激酶抑制试验结果发现B-10和B-11对BTK C481S突变体的抑制显示出很好的活性，IC 50值分别为0.19μM和0.31μM，比依鲁替尼(IC50＝1.8μM)和B3(IC50＝3.9μM)更有效。
实施例27 Y-1/6的靶标确证的蛋白组学实验。
500μM分子探针Y-1和Y-6与AGS细胞于37℃孵育4h，然后用裂解液将细胞裂解，超声，然后将裂解的轻重细胞等体积等浓度的混合，加入点击化学试剂[TBTA(100μmol，TCEP(1mmol)，CuSO4(1mmol)]及Biotin-N3(100μM)，进行点击化学反应，室温反应2h。随后，加入预冷的丙酮溶液析出蛋白并离心去除有机溶剂。用1％SDS溶解蛋白样品，超声使之充分溶解，取上清加入亲和素蛋白琼脂Neutravidin agarose resin对蛋白进行富集，在旋转器上室温孵育4h后，离心去除上清液，依次用1％SDS、0.1％SDS及PBS洗涤。将上述亲和素蛋白琼脂溶于500μL 6M尿素的PBS溶液中，加入25μL含100mM DTT的NH4HCO3(25mM)缓冲液，37℃孵育30min，随后加入25μL含400mM IAA的NH4HCO3(25mM)缓冲液，室温避光反应30min，离心去除上清液并用PBS洗涤3次，加入150μL含2M尿素的PBS，150μL含1mM CaCl2的NH4HCO3(50mM)缓冲液，1μL胰蛋白酶(1μg/μl)，37℃孵育过夜。加入纯的TFA淬灭反应，用C18对肽段进行纯化，所得肽段旋干用于生物质谱分析。
如图8所示，Y-1能有效的鉴定到757个靶蛋白，Y-6可以鉴定到734个靶蛋白，其中有558个靶蛋白重叠。
实施例28下拉蛋白和蛋白质免疫印迹实验。
50μM分子探针Y-1/4/6/8/9和5μM分子探针B-3/8/9分别与AGS/Toledo细胞于37℃孵育4h，然后用裂解液将细胞裂解，加入点击化学试剂[TBTA(100μmol)，TCEP(1mmol)，CuSO4(1mmol)]及Biotin-N3(50μM)，进行点击化学反应，室温反应2h。随后，加入预冷的丙酮溶液析出蛋白并离心去除有机溶剂。用1％SDS溶解蛋白样品，超声使之充分溶解，取上清加入亲和素蛋白琼脂Neutravidin agarose resin对蛋白进行富集，在旋转器上室温孵育4h后(或4℃过夜)，离心去除上清液，依次用1％SDS、0.1％SDS及PBS洗涤。然后95℃煮磁珠30min，接下来进行免疫印迹实验孵育相应的抗体，最后显影得到图9所示的结果。
如图9所示，Y-1/6能靶向结合GSTO1、ADRM1和LDHA；Y-4能靶向结合GSTP1和YWHAH；Y-8/9能靶向结合GSTO1；B-3/8/9能靶向结合GSTO1和BTK。
实施例29Y-1/6对AGS细胞的LDHA和ADRM1蛋白的下游通路蛋白及磷酸化抑制作用。
AGS细胞生长到80-90％后去除培养基，用不同浓度的Y-1/6处理，DMSO不超过1％。孵育12小时后，除去培养基，用PBS洗涤细胞2次，以去除多余的探针。用RIPA缓冲液裂解细胞，离心10分钟(14000rpm,4℃)得到可溶性蛋白溶液。最后用BCA蛋白检测蛋白浓度，然后用PBS稀释。加入1×SDS loading buffer，95℃煮10分钟，然后进行免疫印迹实验孵育相应的抗体，最后显影得到图10所示的结果。
如图10所示，Y-1/6均能有效抑制LDHA下游蛋白激酶AKT的磷酸化水平并激活细胞凋亡途径，同时Y-6也能抑制ADRM1下游蛋白Caspase 3前体的表达。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对以下实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (4)

1.环丙烷或者环丙烯类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环丙烷或者环丙烯类化合物选自如下化合物：
2.环丙烷或者环丙烯类化合物或者其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤为淋巴瘤，淋巴瘤细胞为Ramos细胞；
所述环丙烷或者环丙烯类化合物选自如下化合物：
3.环丙烷或者环丙烯类化合物或者其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤为淋巴瘤，淋巴瘤细胞为Toledo细胞；
所述环丙烷或者环丙烯类化合物选自如下化合物：
4.一种防治肿瘤的药用组合物，其特征在于，由活性成分和药学上可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括权利要求1所述的环丙烷或者环丙烯类化合物或者其药学上可接受的盐。
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