CN103664895A - 哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种如下通式I所示的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备酪氨酸激酶抑制剂，特别是c-Met抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为c-Met抑制剂可用于预防和/或治疗与c-Met异常相关的肿瘤疾病。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一类新型哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备酪氨酸激酶抑制剂，特别是c-Met抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为c-Met抑制剂可用于预防和/或治疗与c-Met异常相关的肿瘤疾病。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁着人类的生存和健康，对恶性肿瘤的预防和/或治疗是一个世界性难题。目前，已有大量的抗肿瘤靶点被发现，其中蛋白酪氨酸激酶已成为一类具有良好前景的抗肿瘤靶点。
受体型蛋白酪氨酸激酶c-Met是肝细胞生长因子受体(HGFR)，由MET原癌基因编码。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后差紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、神经胶质瘤等。成熟的c-Met由一条胞外的α链(50KDa)和跨膜的β链(145KDa，将含激酶区的胞内段锚定在细胞膜上)组成异二聚体的结构而发挥功能。目前发现，HGF是c-Met受体位移的配体。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用，已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。
Amgen公司在美国专利申请公开第2008/0280917A1号中曾报道了一类以哒嗪酮、吡啶酮、嘧啶酮为母核的c-Met抑制剂，该发明的技术特征在于，哒嗪酮6位均为碳连接的芳基，如苯基等。并且，该专利并未详细考察引入亲水基团对该类化合物的影响。
中国发明专利申请第CN201110087884.5号报道了一类以6-杂原子连接的的哒嗪酮类化合物，通式如下所示：
该发明的技术特征在于，-苯基-NH-L-部分，主要是酰胺、氨基甲酸酯、脲等连接基团。分子对接实验表明，上述通式化合物的-苯基-NH-L-部分，主要与c-Met蛋白质形成氢键作用。在该发明中，部分化合物在分子水平展现了较好的c-Met抑制活性，部分化合物在细胞水平对NIH3T3-TPR-Met细胞的抑制作用在微摩尔级别。但是，由于酰胺、氨基甲酸酯基团的理化性质不佳，使该类化合物细胞水平活性与酶水平活性相差较大。
本发明的发明人在原有已报导的化合物的基础上，通过合理设计，综合考虑化合物的水溶性、代谢稳定性等因素，得到了一类新型哒嗪酮类化合物。该类化合物在酶、细胞水平上均能更有效的抑制c-Met蛋白的活性。同时，该类化合物能够选择性的抑制由c-Met蛋白介导的细胞增殖。经过进一步的优化和筛选后，有望研发成为制备简便、活性更高的抗肿瘤药物。
发明内容
发明目的
本发明的一个目的是提供一种通式I所示的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供本发明提供的化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供通式I所示的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为c-Met抑制剂的用途，以及在制备预防和/或治疗与c-Met异常相关的肿瘤疾病药物中的应用。
本发明的再一个目的是提供包含通式I所示的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种预防和/或治疗肿瘤疾病的方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种如下通式I所示的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：
其中，
X1和X2相同或不同，并且各自独立地为N、CH或CR6，
优选地，X1和X2各自独立地为CH或CR6，
更优选地，X1为CH或CR6，且X2为CH；
X3为N或CH；
L1为未取代的或被卤素取代的C1-C10直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代，
优选地，L1为未取代的或被卤素取代的C1-C8直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代，
更优选地，L1为未取代的或被卤素取代的C1-C6直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；
M存在或不存在，存在时为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)2NH-或-HNC(O)NH-，
优选地，M存在或不存在，存在时为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，
更优选地，M存在或不存在，存在时为-O-或-NH-；
M存在时，M连接在部分的位点1、2或3上，当M不存在时，L1连接在
部分的位点1、2或3上；
A存在或不存在，存在时为5-10元芳基，或者含有1-3个选自N、O和S原子的5-10元杂芳基，A与
部分在位点4,5稠合，A为未取代的或被R5单取代的，A不存在时，部分为未取代的或被R5单取代的，
优选地，A存在或不存在，存在时为苯基，或者含有1-3个选自N、O和S原子的5-6元杂芳基，并且A为苯基时，X3为N，A不为苯基时，X3为N或CH，
更优选地，A存在或不存在，存在时为苯基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基或噻唑基，并且A为苯基时，X3为N，A不为苯基时，X3为N或CH；
R1、R2、R3和R4相同或不同，并且各自独立地为H、卤素、COOL1R、CONHL1R、OL1R、NHL1R或COL1R，
优选地，R1为H、F、Cl、Br、COOL1R、CONHL1R、OL1R或NHL1R，R2和R4为H，且R3为F、Cl或Br，
更优选地，R1、R2和R4为H，且R3为F、Cl或Br，
最优选地，R1、R2和R4为H，且R3为F；
R5和R6相同或不同，并且各自独立地为C1-C7直链或支链烷基、CHO、COOR、COL2R、COOL2R、CONHL2R、OL2R、NHL2R或L2R，
优选地，R5和R6各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、CHO、COOR、COL2R、COOL2R、CONHL2R、OL2R、NHL2R或L2R，
更优选地，R5和R6各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、CHO、COOR、COL2R、CONHL2R、OL2R、NHL3R或L2R；
其中，L2为未取代的或被卤素取代的C1-C10直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；或者L2为环上含有选自O和N中的1至3个杂原子的4-8元杂环基；或者L3为5-10元二价芳基或含有1-3个选自N、O和S原子的5-10元二价杂芳基；
优选地，L2为未取代的或被卤素取代的C1-C8直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；或者L2为环上含有选自O和N中的1至2个杂原子的5-7元杂环基；或者L3为6-10元二价芳基或含有1-2个选自N和O原子的5-10元二价杂芳基；
更优选地，L2为未取代的或被卤素取代的C1-C6直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；或者L2为亚吡咯烷基，亚哌嗪基，亚哌啶基，亚苯基、亚吡啶基，亚嘧啶基或者亚吡唑基；
其中R为H；卤素；未取代的或取代的C1-C10直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、未取代的或被C1-C5直链或支链烷基取代的氨基、和未取代的或被C1-C5直链或支链烷基取代的含有1-2个选自N和O原子的不饱和5-7元杂环基；未取代的或被C1-C5直链或支链烷基或C3-C6环烷基取代的羟基；未取代的或被C1-C5直链或支链烷基或C3-C6环烷基取代的氨基；甲氧羰基；甲酰胺基；羧基；未取代的或被卤素取代的C1-C6直链或支链烷酰基；或者含有1-4个选自N、O和S原子的6-10元饱和或不饱和的未取代的或被C1-C5直链或支链烷基、C3-C6环烷基、含有1-2个选自N和O原子的不饱和5-7元杂环基、卤素、氨基或羟基取代的杂环基或芳杂环基，
优选地，R为H；F；未取代的或取代的C1-C6直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、未取代的或被C1-C2直链或支链烷基取代的氨基、和未取代的或被C1-C3直链或支链烷基取代的含有1-2个选自N和O原子的不饱和5-6元杂环基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；甲氧羰基；甲酰胺基；羧基；未取代的或被卤素取代的C1-C4直链或支链烷酰基；或者含有1-3个选自N、O和S原子的6-10元饱和或不饱和的未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、卤素、氨基或羟基取代的杂环基或芳杂环基，
更优选地，R为H；F；未取代的或取代的C1-C4直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、氨基、二甲氨基、吗啉基、甲基哌嗪基、哌啶基和氮杂环戊烷基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；吡啶基；哒嗪基；嘧啶基；吡嗪基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；咪唑基；吡唑基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；哌嗪基；哌啶基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-异丙基哌嗪基；N-环丙基哌嗪基；2-甲基吗啉基；3-甲基吗啉基；4-哌啶基哌嗪基；4-羟基哌啶基；4-氨基哌啶基；3-羟基哌啶基；3-氨基哌啶基；4-哌啶基哌啶基；环庚胺基；高哌嗪基；N-甲基高哌嗪基；吲哚基；苯并呋喃基；喹啉基；苯并吡唑基；或者苯并咪唑基；乙酰基；三氟乙酰基。
在上述通式I中，X1为CH或CR6，X2为CH，X3为N，L1为-CH2CH2-，M为-O-，M连接在
部分的位点3上，A为苯基、吡啶基或吡咯基，R1、R2和R4为H，即通式I所示的化合物优选为下述通式II-a1至II-a3或II-a11至II-a31所示的化合物之一：
其中，R7为H或R6，R3、R5和R6的定义同其在通式I中的定义。
在上述通式II-a1至II-a3或II-a11至II-a31所示的化合物中，进一步优选地，
R7为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、CHO、COOR、COL1R、CONHL1R或L1R；
R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、OL2R或L2R；
其中L1为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；
L2为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；以及
R为H；F；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；吡啶基；吡嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；2-甲基吗啉基；3-甲基吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-异丙基哌嗪基；N-环丙基哌嗪基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；哌啶基；4-哌啶基哌嗪基；4-羟基哌啶基；4-氨基哌啶基；3-羟基哌啶基；3-氨基哌啶基；4-哌啶基哌啶基；高哌嗪基；或者N-甲基高哌嗪基，
R更进一步优选为H；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；哌啶基；4-羟基哌啶基；或者4-氨基哌啶基。
在上述通式I中，X1为CH或CR6，X2为CH，X3为N，L1为-CH2CH2-，M为-NH-，M连接在
部分的位点3上，A为苯基、吡啶基或吡咯基，R1、R2和R4为H，即通式I所示的化合物优选为下述通式II-b1至II-b3或II-b11至II-b31所示的化合物之一：
其中，R7为H或R6，R3、R5和R6的定义同其在通式I中的定义。
在上述通式II-b1至II-b3或II-b11至II-b31所示的化合物中，进一步优选地，
R7为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、CHO、COOR、COL1R、CONHL1R或L1R；
R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、OL2R或L2R；
其中L1为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；
L2为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；以及
R为H；F；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；吡啶基；吡嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；2-甲基吗啉基；3-甲基吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-异丙基哌嗪基；N-环丙基哌嗪基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；哌啶基；4-哌啶基哌嗪基；4-羟基哌啶基；4-氨基哌啶基；3-羟基哌啶基；3-氨基哌啶基；4-哌啶基哌啶基；高哌嗪基；或者N-甲基高哌嗪基，
R更进一步优选为H；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；哌啶基；4-羟基哌啶基；或者4-氨基哌啶基。
在上述通式I中，X1为CH或CR6，X2为CH，X3为N，L1为-CH2CH2-，M为-O-或-NH-，M连接在
部分的位点3上，A不存在，R1、R2和R4为H，R5为CONHL2R且位于吡啶环的位点2上，即通式I所示的化合物优选为下述通式II-c1至II-c2所示的化合物之一：
其中，R7为H或R6，R3、L2和R的定义同其在通式I中的定义。
在上述通式II-c1至II-c2所示的化合物中，进一步优选地，
R7为H、F；甲基、乙基、正丙基、异丙基、CHO、COOR、COL1R、CONHL1R或L1R；
其中L1为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；
L2为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；以及
R为H；F；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；吡啶基；吡嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；2-甲基吗啉基；3-甲基吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-异丙基哌嗪基；N-环丙基哌嗪基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；哌啶基；4-哌啶基哌嗪基；4-羟基哌啶基；4-氨基哌啶基；3-羟基哌啶基；3-氨基哌啶基；4-哌啶基哌啶基；高哌嗪基；或者N-甲基高哌嗪基，
R更进一步优选为H；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；哌啶基；4-羟基哌啶基；或者4-氨基哌啶基。
在上述通式I中，X1为CH或CR6，X2为CH，X3为CH，L1为-CH2CH2-，M不存在，L1连接在
部分的位点2上，A为吡啶基、吡嗪基或吡咯基，R1、R2和R4为H，即通式I所示的化合物优选为下述通式II-d1至II-d3或II-d11至II-d31所示的化合物之一：
其中，R7为H或R6，R3、R5和R6的定义同其在通式I中的定义。
在上述通式II-d1至II-d3或II-d11至II-d31所示的化合物中，进一步优选地，
R7为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、CHO、COOR、COL1R、CONHL1R或L1R；
R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、OL2R或L2R；
其中
L1为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；
L2为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；或者L2为亚吡咯烷基，亚哌嗪基，亚哌啶基，亚苯基、亚吡啶基，亚嘧啶基或者亚吡唑基；
以及
R为H；F；未取代的或取代的C1-C4直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、氨基、二甲氨基、吗啉基、甲基哌嗪基、哌啶基和氮杂环戊烷基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；吡啶基；吡嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；2-甲基吗啉基；3-甲基吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-异丙基哌嗪基；N-环丙基哌嗪基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；哌啶基；4-哌啶基哌嗪基；4-羟基哌啶基；4-氨基哌啶基；3-羟基哌啶基；3-氨基哌啶基；4-哌啶基哌啶基；高哌嗪基；N-甲基高哌嗪基；乙酰基；或者三氟乙酰基，R更进一步优选为H；未取代的或取代的C1-C4直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、氨基、二甲氨基、吗啉-1-基、4-甲基哌嗪基和氮杂环戊烷-1-基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；哌啶基；4-羟基哌啶基；4-氨基哌啶基；乙酰基；或者三氟乙酰基。
在本发明中，特别优选的具体化合物为下列化合物之一：
本发明提供的通式I所示的哒嗪酮类化合物的药学上可接受的盐可以通过将通式I所示的哒嗪酮类化合物溶于用相应的酸饱和的醇溶液中进行反应而制备，例如：将本发明提供的哒嗪酮类化合物溶于HCl饱和的甲醇溶液，室温搅拌30分钟，将溶剂蒸干，即制得相应的盐酸盐。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种通式I所示的哒嗪酮类化合物的制备方法，该方法通过以下反应式实现：
其中，当M不存在时，按照上述反应式中的路线1或路线3分别通过通式II或III所示的化合物制备通式I所示的哒嗪酮类化合物，当M存在时，按照上述反应式中的路线1、2或3分别通过通式II、III或IV所示的化合物制备通式I所示的哒嗪酮类化合物，
其中，X1、X2、X3、L1、M、A、R1、R2、R3、R4和R5的定义同其在通式I中的定义，
各路线具体如下：
路线1：通式II所示的化合物，与通式VI所示的化合物，在金属催化剂或者碱的作用下，通过偶联反应，得通式I所示的哒嗪酮类化合物；
路线2：通式IV所示的化合物，与通式VII所示的氯代物，在金属催化剂或者碱的作用下，通过亲核取代反应，得通式I所示的哒嗪酮类化合物；
路线3：可分为两种情况：
1)通式III所示的哒嗪酮类化合物，与通式V所示的化合物，发生mitsunobu反应，得通式I所示的哒嗪酮类化合物；
2)通式V所示的化合物，在二氯亚砜或者甲磺酰氯的作用下，原位将羟基转化为易于离去的氯原子或者甲璜酰氧基，生成的中间体与通式III所示的哒嗪酮类化合物，在碱的作用下，发生亲核取代反应，得通式化合物I。
此外，通式V所示的化合物，也可以通过与路线3类似的两种情况，与式VIII的氯代哒嗪酮反应，得通式II所示的化合物(路线4)。然后，再按照路线1得通式I所示的哒嗪酮类化合物。
路线1中所述的偶联反应条件，为本领域技术人员的常规选择。一般而言，选择如DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、甲苯为溶剂，在金属催化剂、碱及配体在加热条件下进行。所述加热条件为本领域技术人员所公知的，例如可以加热至回流或者用微波加热。所述碱为本领域技术人员所公知的，如碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。所述金属催化剂为本领域技术人员所公知的，例如醋酸钯，Pd(PPh3)Cl2、Pd(dppf)2Cl2等。所述配体为本领域技术人员所公知的，例如三苯基膦，DPPP(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)，BINAP(联萘二苯基膦)，Sphos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯)，Davephos(2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯)。
路线2以及路线3情况2)中的亲核取代反应条件，为本领域技术人员的常规选择。一般而言，选择如DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、甲苯、DMSO(二甲基亚砜)、乙腈为溶剂。在碱的存在下加热条件下进行，或者在金属催化剂，碱及配体在加热条件下进行。所述碱为本领域技术人员所公知的，如碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠等。所述金属催化剂为本领域技术人员所公知的，例如醋酸钯，Pd(PPh3)Cl2、Pd(dppf)2Cl2等。所述配体为本领域技术人员所公知的，例如三苯基膦，DPPP(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)，BINAP(联萘二苯基膦)，Sphos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯)，Davephos(2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯)。
路线3情况1)中的mitsunobu反应条件，为本领域技术人员的常规选择。一般而言，选择THF(四氢呋喃)或二氯甲烷为溶剂，在偶氮化合物及亲核试剂的作用下进行mitsunobu反应。所述偶氮化合物为本领域技术人员所公知的，如DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)、DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)，ADDP(偶氮二甲酰二哌啶)。所述亲核试剂为本领域技术人员所公知的，如三苯基膦，三丁基膦等。
根据本发明的又一方面，本发明提供了通式I所示的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物的用途，其作为c-Met抑制剂的用途，和在制备用于预防和/或治疗与c-Met异常相关的肿瘤疾病药物中的用途。具体而言，所述肿瘤疾病包括但不局限于黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌和间皮瘤。
根据本发明的再一方面，本发明还提供了一种包含治疗有效量的通式I所示的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物，其可以作为c-Met抑制剂，以及该组合物可以任选包含药学上可接受的载体或赋形剂。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、和聚乙二醇等。另外，还可以在上述药物组合物中加入其它辅剂，如香味剂和甜味剂等。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了预防和/或治疗与c-Met异常相关的肿瘤疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式I所示的哒嗪酮类化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种或者本发明的上述药物组合物给患者。
本发明提供的化合物或组合物可以通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
有益效果
本发明提供的通式I所示的哒嗪酮类化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物相对于美国专利申请公开第2008/0280917A1号(以下简称D1，Amgen公司)和中国发明专利申请第CN201110087884.5号(以下简称D2)中所披露的化合物具有以下优点：
第一，本发明用不同的芳香性杂环替换专利中-苯基-NH-L-的结构，该替换在提高哒嗪酮类化合物水溶性的同时，维持了哒嗪酮类化合物与蛋白质形成氢键的能力，从而提高了哒嗪酮类化合物在酶水平、细胞水平的活性。
第二，针对D2中的部分哒嗪酮类化合物的6位R1-X有较大的旋转自由度而不适合c-MetATP结合口袋相对固定的构象问题，本发明就哒嗪酮的6位取代基设计了环状的氮杂芳香性取代基，从而降低化合物R1-X的旋转自由度。该芳香性取代基通过氮原子与哒嗪酮直接相连，与D1中披露的化合物在结构特征上存在本质的区别。
第三，本发明在分子骨架的适当位置引入了水溶性基团，以调节哒嗪酮类化合物的理化性质、代谢性质，并提高哒嗪酮类化合物的生物活性。与D1和D2中所披露的化合物相比，本发明提供的哒嗪酮类化合物在分子水平、细胞水平的活性均有较明显的提高。
对c-Met激酶磷酸化的抑制活性的生物实验表明，本发明提供的通式I所示的的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，具有非常强的抑制c-Met磷酸化活性，可以作为c-Met抑制剂用于制备抗肿瘤药物。
本发明提供的通式I所示的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物具有全新的骨架，并且骨架结构变化丰富，有希望发展成为一类制备简便、活性更高的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为本发明的实施例中部分化合物对受体酪氨酸激酶c-Met磷酸化的影响的蛋白质印迹(western blot)图。
具体实施方式
下面的实施例用于具体地说明本发明提供的哒嗪酮类化合物的制备，以及其作为c-Met抑制剂的生物学活性，但本发明并不局限于这些实施例。
核磁共振氢谱用BrukerAMX-400型、Gemini-300型或AMX–600型核磁共振仪记录，化学位移δ的单位为ppm。比旋光度由Perkin-Elmer241型自动旋光仪测定，所用微波为CEM-discovery微波反应器。所有反应溶剂均按照常规方法进行纯化。柱层析用硅胶(200-300目)为青岛海洋化工分厂生产。薄层层析使用GF254高效板，为烟台化工研究所生产。制备型薄层层析板由自己制备，固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅胶和羧甲基纤维素钠(800-1200)制备，分别为青岛海洋化工有限公司和中国医药(集团)上海化学试剂公司生产。所有溶剂均为分析纯试剂，所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。采用碘、紫外荧光等方法显色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
中间体的制备：
制备实施例1：中间体I-1的制备：
将40ml DMF置于圆底烧瓶中，冰浴下缓慢加入6.89ml POCl3(三氯氧磷)，滴加完毕后，冰浴下搅拌35min后，于恒压滴液漏斗中缓慢加入5g6-氟吲哚的DMF溶液，于35°C下搅拌40min。反应溶液逐渐由无色变为红色。TLC示反应完成后，加入100ml 19.3mmol/L的NaOH水溶液，并于80°C下剧烈搅拌30min。将反应液冷却，加入乙酸乙酯萃取，每次30ml，共萃取三次。有机层合并，无水硫酸钠干燥后，蒸干，硅胶柱层析得4.5g中间体I-1(白色固体，收率75%)。
1H NMR(300MHz,D2O)δ10.01(s,1H),8.24(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),7.84(d,J=3.1Hz,1H),7.12(d,J=9.1Hz,1H),7.09-6.98(m,1H),1.81(s,1H).
制备实施例2：中间体I-2的制备：
将1.5g3-醛基-6-氟吲哚(即中间体I-1)溶于异丙醇中，加入150mg钯碳和3.2g硼氢化钠，80°C回流过夜。TLC示底物消失后，过滤除去钯碳，滤液浓缩后，加入水淬灭过量的硼氢化钠，乙酸乙酯萃取，每次15ml，萃取3次。有机层合并，无水硫酸钠干燥后，蒸干，硅胶柱层析得中间体I-2(白色固体，收率定量)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.56(dd,J=7.5,5.1Hz,1H),7.03(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.98–6.90(m,2H),2.34(s,3H).
制备实施例3：中间体I-3的制备：
将1g3-甲基-6-氟吲哚(即中间体I-2)和1g二氯哒嗪溶于重蒸干燥的THF中并氮气保护。冰浴下加入270mg NaH并且快速搅拌。待反应稳定后，撤去冰浴，于室温搅拌。TLC检测底物完全转化后，加入过量的水淬灭未反应完的NaH，乙酸乙酯萃取，每次20ml，萃取2次。有机层合并后干燥，浓缩。将粗产物溶于冰醋酸中，于120°C回流过夜。停止反应后，减压蒸去冰醋酸，粗产物溶于100ml乙酸乙酯中，水洗5次，每次50ml。将有机层干燥后，浓缩，硅胶柱层析得1.5g中间体I-3(白色固体，收率92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.04(s,1H),7.75(dd,J=9.9,2.2Hz,1H),7.55(d,J=10.2Hz,1H),7.48(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),7.20-7.12(m,2H),7.01(td,J=9.0,2.3Hz,1H),2.34(s,3H).
制备实施例4：中间体I-4的制备：
除了使用6-氟吲哚代替3-甲基-6-氟吲哚之外，以与制备实施例3相同的方法制备中间体I-4(灰白色固体，收率定量)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.99(d,J=10.1Hz,1H),7.91–7.80(m,2H),7.64(dd,J=8.6,5.7Hz,1H),7.15-7.00(m,2H),6.75(d,J=3.5Hz,1H).
制备实施例5：中间体I-5的制备：
将100mg中间体I-4与104mg2-(叔丁基二甲基硅氧基)溴乙烷溶于DMF中，加入156mg碳酸铯，50°C下搅拌约4h后，TLC检测原料点消失。减压蒸去DMF，残余物中加入THF，并加入140mg TBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌1h。停止反应，加入20ml乙酸乙酯和20ml水层萃取，有机层干燥后浓缩过柱得96mg中间体I-5(黄色固体，收率80%)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J=10.2,1.9Hz,1H),7.57(m,2H),7.38(d,J=3.5Hz,1H),7.18(d,J=9.8Hz,1H),7.01(td,J=9.0,2.3Hz,1H),6.71(d,J=3.5Hz,1H),4.47(t,J=6.0Hz,2H),4.16–4.09(m,2H),2.85(s,1H).
制备实施例6：中间体I-6的制备：
除了使用中间体I-3代替中间体I-4之外，以与制备实施例5相同的方法制备中间体I-6(黄色固体，收率81%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J=10.3,2.2Hz,1H),7.55(d,J=9.8Hz,1H),7.50(dd,J=8.6,5.4Hz,1H),7.20-7.12(m,2H),7.01(td,J=9.0,2.3Hz,1H),4.52-4.42(m,2H),4.12(s,2H),2.33(s,3H).
制备实施例7：中间体I-7的制备：
将100mg中间体I-4与98mg N-Boc溴乙胺（N-叔丁氧羰基溴乙胺）溶于DMF中，加入156mg碳酸铯，50°C下搅拌约4h后，TLC检测原料点消失。减压蒸去DMF，残余物中加入10ml5N的盐酸的乙醇溶液，50°C搅拌5h后停止反应，蒸去反应液，残余物溶于20ml乙酸乙酯后，用20ml水，10ml3N NaHCO3各洗一次。有机层干燥后浓缩过柱得102mg中间体I-7(黄色固体，收率86%)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J=9.8,1.3Hz,1H),7.50(m,2H),7.31(d,J=3.7Hz,1H),7.16(d,J=9.8Hz,1H),6.93(td,J=9.2,2.5Hz,1H),6.71(d,J=3.5Hz,1H),3.40(t,J=5.6Hz，2H,),3.53(t,J=5.6Hz，2H).
制备实施例8：中间体I-8的制备：
除了使用中间体I-3代替中间体I-4之外，以与制备实施例7相同的方法制备中间体I-8(黄色固体，收率91%)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J=10.3,2.2Hz,1H),7.55(d,J=9.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.6,5.5Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),6.97(td,J=9.0,2.3Hz,1H),3.60(t,J=5.6Hz，2H,),3.54(t,J=5.6Hz，2H),2.33(s,3H).
制备实施例9：中间体I-9的制备：
将5g
(合成方法可参考WO2008103277)溶于50ml甲苯中，冰浴下加入14ml三乙胺，缓慢加入1.77ml甲磺酰氯，滴加完毕后冰浴下搅拌30min，TLC示反应完毕。将反应液蒸干，加入干燥的50ml DMF溶解底物，加入3.27g6-氯-哒嗪-3-酮和7.4g碳酸铯，50°C下搅拌3h，TLC示反应完毕。减压蒸去DMF，加入10ml乙酸乙酯和200ml水，有机层萃取后干燥，浓缩后柱层析得6g中间体I-9(白色固体，两步收率79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=5.3Hz,1H)，8.05(d,J=9.2Hz,1H)，7.34(d,J=2.5Hz,1H)，7.18(d,J=9.7Hz,1H)，7.14(dd,J=9.1,2.4Hz,1H)，6.94(d,J=9.6Hz,1H)，6.64(s,1H)，4.67(t,J=5.4Hz,2H)，4.55(t,J=5.3Hz,2H)，3.93(s,3H).
制备实施例10：中间体I-10的制备：
第一步：
将10g
与11.1g1,5-二氮杂萘衍生物溶于DMF中，冰浴下分批加入2.51g氢化钠，加完后室温搅拌5min，50°C下搅拌2h后，TLC示原料点基本消失。将反应液冷却至冰浴，在冰浴下，加入2.51g氢化钠，搅拌5min后，加入4.5ml乙酰氯，溶液中有大量白色固体析出，室温搅拌3h后，加入200ml水淬灭未反应完的氢化钠，加入400ml乙酸乙酯萃取，有机层水洗三次，每次100ml。有机层干燥，浓缩，将浓缩得到的油状物溶于200mlTHF，加入37g TBAF，室温搅拌，反应液逐渐变为黑色。30min后停止反应，用100ml乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，每次30ml。乙酸乙酯层干燥后，浓缩，得粗产物。
第二步：
将第一步的粗产物溶于100ml甲苯中，冰浴下加入16ml三乙胺，缓慢加入5.2ml甲磺酰氯，滴加完毕后冰浴下搅拌30min，TLC示反应完毕。将反应液蒸干，加入干燥的50ml DMF溶解底物，加入7.4g6-氯-哒嗪-3-酮和20g碳酸铯，50°C下搅拌3h，TLC示反应完毕。减压蒸去DMF，反应物溶解于60ml THF中，加入30ml水后，冰浴下加入4.5g NaOH，加完后室温反应过夜。TLC示新点不再增加后，向反应液中加入400ml乙酸乙酯和200ml水萃取反应液，共萃取1次。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析得5.3g中间体I-10(白色固体，中间体不必分离纯化直接投下一步，总收率28%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(d,J=5.3Hz,1H)，8.40(d,J=2.7Hz,1H)，7.52(d,J=9.8Hz,1H)，7.46(d,J=2.7Hz,1H)，7.16(d,J=1.2Hz,1H)，7.02(t,J=5.7Hz,1H)，6.56(d,J=5.5Hz,1H)，4.58(t,J=6.1Hz,2H)，3.93(s,3H)，3.84(q,J=6.06Hz,2H).
制备实施例11：中间体I-11的制备：
第一步：
将5g6-氟吲哚溶于乙醚中，冰浴下滴加10.78g草酰氯的乙醚溶液，滴完后22°C反应5h。蒸去乙醚，向得到的反应物中加入10ml N-甲基哌嗪，22°C反应18h。将反应液倒入大量冰水中，有大量白色固体析出。过滤，滤饼干燥，得产物3.3g(白色固体，收率31%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.53-12.09(m,1H),8.14(s,1H),8.07(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),7.31(dd,J=8.9,1.0Hz,1H),7.11(t,J=9.5Hz,1H),3.60(t,J=3Hz,2H),3.25(t,J=3Hz,2H),2.38(t,J=3Hz,2H),2.238(m,t,J=3Hz,2H),2.17(s,3H).
第二步：
将1g第一步的产物溶于重蒸干燥的THF中，加入920mg氢化锂铝，回流反应过夜。TLC示反应物完全消失，停止反应，并将反应液冷却至室温。冰浴下，缓慢加水破坏多余的氢化锂铝，并过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗3次，每次50ml。滤液中加入100ml水，萃取分离水层。有机层干燥后蒸干，柱层析得870mg中间体I-11(白色固体，收率96%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.49(dd,J=8.7,5.3Hz,1H),7.00(dd,J=9.7,2.2Hz,2H),6.87(ddd,J=9.7,8.7,2.3Hz,1H),2.98-2.88(m,2H),2.77-2.39(m,10H),2.34-2.28(m,3H).
以与制备实施例11相同的方法制备如下中间体：
制备实施例12：中间体I-17的制备：
将2g中间体I-1和6g乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶于干燥的50ml乙腈中，70°反应过夜。TLC示底物完全转化。停止反应，将反应液冷却至室温。加入50ml乙酸乙酯和50ml水，萃取分去水层，有机层干燥，浓缩，柱层析得6.1g中间体I-17(白色固体，收率85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.91-7.79(m,2H),7.46(d,J=2.7Hz,1H),7.10(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),7.05-6.92(m,1H),6.43(d,J=16.0Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),1.36(dd,J=8.2,6.0Hz,3H).
制备实施例13：中间体I-18的制备：
以中间体I-17为原料，参考文献Tetrahedron,55(16),5089-5112;1999所报道的方法，合成中间体I-18，收率50%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.47(dd,J=8.6,5.3Hz,1H),6.98(dd,J=9.6,2.2Hz,2H),6.89(ddd,J=9.7,8.7,2.3Hz,1H),4.06(q,J=5.9Hz,2H),3.03(t,J=5.6Hz,2H),2.85(t,J=5.6Hz,2H),1.20(t,J=5.9Hz,3H).
制备实施例14：中间体I-19的制备
将1g中间体I-18溶于50ml重蒸干燥的THF中，加入320mg氢化锂铝，40°C下搅拌4h后，TLC示反应物完全消失，停止反应，并将反应液冷却至室温。冰浴下，缓慢加水破坏多余的氢化锂铝，并过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗3次，每次50ml。滤液中加入100ml水，萃取分离水层。有机层干燥后蒸干，柱层析得420mg中间体I-19(油状物，收率51%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.45(dd,J=8.6,5.2Hz,1H),6.98(dd,J=9.6,2.2Hz,2H),7.01(s,1H),3.74-3.64(m,2H),2.64(t,J=5.8Hz,2H),1.96-1.84(m,2H).
制备实施例15：中间体I-20的制备
将2g6-氟吲哚溶于重蒸干燥的DMF中，冰浴下缓慢加入2.7mg三氟醋酸酐，滴加过程中有大量白烟冒出，滴加完成后，室温搅拌。TLC示底物完全消失后，冰浴下加入少量水，淬灭剩余的三氟醋酸酐，有大量白色固体析出。过滤，滤饼干燥，得3.5g中间体I-20(白色固体，收率定量)。
1H NMR(300MHz,丙酮)δ8.44(s,1H),8.33-8.19(m,1H),7.39(d,J=9.3Hz,1H),7.18(t,J=10.4Hz,1H).
制备实施例16：中间体I-21的制备
将100mg中间体I-18溶于1ml乙醇中，加入60ml N-甲基哌嗪,60°C搅拌。TLC示完全反应后，将反应液蒸干，并溶于4ml四氢呋喃中，加入20mg氢化锂铝，60°C搅拌3h。TLC示反应物完全消失，停止反应，并将反应液冷却至室温。冰浴下，缓慢加水破坏多余的氢化锂铝，并过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗3次，每次10ml。滤液中加入15ml水，萃取分离水层。有机层干燥后蒸干，柱层析得89mg中间体I-21(油状物，收率76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.45(dd,J=8.6,5.2Hz,1H),7.02(dd,J=9.6,2.2Hz,2H),7.05-6.88(m,1H),2.70-2.40(m,12H),2.19(s,3H),1.86-1.72(m,2H).
以与制备实施例16相同的方法制备如下中间体：
制备实施例17：中间体I-24的制备
将3g中间体I-5溶于20ml重蒸干燥的DMF中，加入1.44g2-氯-4-氟吡啶，N2保护下，分两批，共加入800mg氢化钠，40°C搅拌过夜。TLC显示中间体I-5完全消失后，停止加热并冷却至室温。向反应液中加入40ml水淬灭剩余的氢化钠，并加入40ml乙酸乙酯萃取，分去水层后，有机层水洗三次，每次30ml。有机层无水硫酸钠干燥，浓缩过柱后得4.1g中间体I-24(浅黄色固体，收率97%)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=6Hz,1H),7.80(d,J=10.5Hz,1H),7.52(m,2H),7.40(d,J=3.9Hz,1H),7.18(d,J=10.1Hz,1H),7.01(td,J=9.0,2.3Hz,1H),6.90-6.84(m,1H),6.80-6.75(m,2H),4.44(t,J=6.0Hz,2H),3.90(t,J=6.0Hz,2H).
以与制备实施例17相同的方法制备中间体I-25：
制备实施例18：中间体I-26的制备
将3g中间体I-7溶于20ml重蒸干燥的DMF中，加入1.44g2-氯-4-氟吡啶以及1.5g碳酸钾，40°C搅拌5h后，TLC示反应完毕。减压蒸去DMF，向残余物中加入40ml水和40ml乙酸乙酯萃取，分去水层后，有机层水洗三次，每次30ml。有机层无水硫酸钠干燥，浓缩过柱后得3.8g中间体I-26(浅黄色固体，收率89%)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,J=3.5Hz,1H),7.73(dd,J=10.1,1.5Hz,1H),7.50(m,2H),7.30(d,J=3.8Hz,1H),7.16(d,J=9.8Hz,1H),6.93(td,J=9.2,2.5Hz,1H),6.71(d,J=3.5Hz,1H),6.48-6.40(m,2H),4.44(t,J=5.6Hz，2H,),3.61(t,J=5.6Hz，2H).
以与制备实施例18相同的方法制备中间体I-27：
制备实施例19：中间体I-28的制备
第一步：
将500mg
溶于20ml四氢呋喃中，于-30°C下缓慢滴入97mg氢化铝锂的10ml四氢呋喃溶液中，并保持-30℃搅拌30分钟。TLC示底物完全消失。向反应液中缓慢滴加水淬灭反应后，加入50ml水，乙酸乙酯萃取（50ml*2）。将有机层干燥后浓缩，得
粗产物（橙红色油状物，收率92.3%）。
第二步：
将9.2g
的粗产物溶于500ml甲苯中，冰浴下依次缓慢加入10.5ml三乙胺以及3.1ml甲磺酰氯，加完后，于室温下搅拌30min。在反应体系中加入50ml乙酸乙酯，用大量水（200ml）洗去生成的三乙胺盐酸盐等水溶性物质。将有机层蒸干后浓缩，所得的
的粗产物用200ml DMF稀释，并依次加入23.8g碳酸铯以及8.3g中间体I-4，于40 C下搅拌6h。TLC示已完全消失。向反应液中加入500ml乙酸乙酯，并用大量水洗（500ml*5）后。将有机层干燥并浓缩，柱层析得中间体I-28（淡黄色固体，收率84%）。
1H NMR(300MHz,丙酮)δ8.81(d,J=2.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.02–7.93(m,1H),7.89(s,1H),7.81–7.72(m,2H),7.68(d,J=3.6Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,5.5Hz,2H),7.10(d,J=9.9Hz,1H),7.04–6.92(m,1H),6.72(d,J=3.6Hz,1H),4.59(t,J=7.1Hz,2H),3.44(t,J=7.0Hz,2H).
以与制备实施例19相同的方法制备如下中间体：
化合物的制备：
实施例1：
步骤1：
将300mg4-氯-7-羟基喹啉溶于DMF中，加入826ml 1-溴-3-氯丙烷以及2.3g碳酸钾，70°C下搅拌3h后，加入374mg碘化钠，以及5ml吗啉，70°C反应过夜。TLC示底物反应完毕，停止加热，待反应液冷却至室温后，加入30ml乙酸乙酯以及30ml水，用1N盐酸将水层pH值调至1-2,，萃取后弃去有机层。水层在冰浴下，用5N NaOH水溶液将pH调至10，此时，有大量白色固体析出，向水层中加入50ml乙酸乙酯萃取，有机层水洗多次，直至吗啉完全洗至水层后，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得4-氯-7-(3-吗啉基)-丙氧基喹啉粗产物500mg，收率定量。
步骤2：
将220mg中间体I-5以及224mg步骤1所得粗产物溶于35ml甲苯中，氮气保护下，依次加入36mg醋酸钯，60mg Sphos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯)以及262mg碳酸铯，90°C搅拌过夜。TLC示底物完全消失，停止反应并将反应液冷却至室温。向反应液中加入60ml乙酸乙酯以及50ml水，过滤除去不溶物。滤液萃取，有机层水洗3次，每次30ml。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得320mg化合物A-1(黄色固体，收率80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(d,J=5.2Hz,1H),8.07(d,J=9.9Hz,1H),7.99(d,J=10.7Hz,1H),7.91(d,J=3.4Hz,1H),7.88(d,J=9.1Hz,1H),7.66(dd,J=8.6,5.6Hz,1H),7.23(dd,J=10.2,6.1Hz,2H),7.09(t,J=9.0Hz,1H),6.94(d,J=5.3Hz,1H),6.84(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),6.78(d,J=3.5Hz,1H),4.68(dd,J=12.4,4.1Hz,4H),4.09(t,J=6.3Hz,2H),3.61-3.51(m,4H),2.42(t,J=7.1Hz,2H),2.36(s,4H),1.96-1.84(m,2H).
以与实施例1相同的方法制备如下化合物：
实施例2：
步骤1：
将300mg4-氯-1,5-萘啶溶于DMF中，加入821ml1-溴-3-氯丙烷以及2.3g碳酸钾，70°C下搅拌3h后，加入249mg碘化钠以及5ml吗啉，70°C反应过夜。TLC示底物反应完毕，停止加热，待反应液冷却至室温后，加入30ml乙酸乙酯以及30ml水，用1N盐酸将水层pH值调至1-2，萃取后弃去有机层。水层在冰浴下，用5N NaOH水溶液将pH调至10，此时有大量白色固体析出，向水层中加入50ml乙酸乙酯萃取，有机层水洗多次，直至吗啉完全洗至水层后，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得4-氯-7-(3-吗啉基)-丙氧基-1,5-萘啶粗产物479mg(浅黄色固体，收率93%)。
ESI[M+1]:308
步骤2：
方法1：
将177mg中间体I-7以及200mg步骤1所得粗产物溶于10ml DMF中，加入135mg碳酸铯，70°C下搅拌过夜。停止加热，待反应液冷却至室温后，加入50ml乙酸乙酯以及30ml水，以及30ml饱和氯化钠水溶液萃取。有机层水洗5次，每次30ml。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得153mg化合物A-9(黄色固体，收率43%)。
方法2：
将194mg中间体I-7以及200mg步骤1所得粗产物溶于30ml甲苯中，氮气保护下，依次加入29mg醋酸钯，48mg Sphos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯)以及232mg碳酸铯，90°C搅拌过夜。TLC示底物完全消失，停止反应并将反应液冷却至室温。向反应液中加入45ml乙酸乙酯以及45ml水，过滤除去不溶物。滤液萃取，有机层水洗3次，每次30ml。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得256mg化合物A-9(黄色固体，收率72%)。
ESI[M+1]:544
以与实施例2相同的方法制备如下化合物：
实施例3：
步骤1：
将5g2-甲氧基乙醇溶于10ml甲苯中，加入5.6ml三乙胺，冰浴下缓慢加入5.6ml甲磺酰氯，滴加过程中有大量白色固体析出。加完后撤去冰浴，室温搅拌30min。TLC示原料反应完毕，将反应液蒸干后，加入30ml乙酸乙酯以及30ml水，分去水层，有机层干燥后，浓缩，得2-甲氧乙氧基甲酸酸酯粗产物。取200mg粗产物溶解于10mlDMF中，依次加入230mg4-氯-7-羟基喹啉，358mg碳酸铯，并置于50°C油浴中搅拌3h后，TLC示原料反应完毕。停止反应后，待反应液冷却后，减压蒸去DMF，向残余物中加入30ml乙酸乙酯以及30ml水，萃取分去水层，有机层水洗3次，每次30ml。有机层干燥后，浓缩，得4-氯-7-甲氧乙氧基喹啉粗产物(灰白色固体，收率定量)。
步骤2：
将100mg4-氯-7-甲氧乙氧基喹啉粗产物溶于25ml甲苯中，氮气保护下，依次加入126mg中间体I-5，19mg醋酸钯，30mg Sphos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯)以及164mg碳酸铯，90°C搅拌过夜。TLC示底物完全消失，停止反应并将反应液冷却至室温。向反应液中加入30ml乙酸乙酯以及20ml水，过滤除去不溶物。滤液萃取，有机层水洗3次，每次30ml。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得128mg化合物A-16(浅黄色固体，收率64%)。
1H NMR(300MHz,丙酮)δ8.61(d,J=5.2Hz,1H),8.08-7.93(m,3H),7.78(dd,J=3.5,2.0Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.26(s,1H),7.17(dd,J=10.0,2.1Hz,1H),7.10-7.00(m,1H),6.90(dd,J=7.2,2.0Hz,2H),6.77(s,1H),4.86-4.73(m,4H),4.22(t,J=5.9Hz,2H),3.76(t,J=5.9Hz,2H),3.38(s,3H).
以与实施例3相同的方法制备如下化合物：
实施例4：
步骤1：
以与实施例3中步骤1相同的方法，由2-甲氧基乙醇和甲磺酰氯制备2-甲氧乙氧基甲酸酸酯粗产物。
步骤2：
将234mg4-氯-7-羟基-1,5-萘啶溶于DMF中，加入200mg2-甲氧乙氧基甲酸酸酯以及179g碳酸钾，70°C下搅拌3h后，TLC示底物反应完毕，停止加热，待反应液冷却至室温后，加入20ml乙酸乙酯以及20ml水萃取后，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得4-氯-7-甲氧乙氧基-1,5-萘啶粗产物(灰白色固体，收率定量)。
步骤3：
方法1：
将119mg中间体I-8以及100mg步骤2所得粗产物溶于10ml DMF中，加入63mg碳酸钾，70°C下搅拌过夜。停止加热，待反应液冷却至室温后，加入35ml乙酸乙酯以及35ml水，以及30ml饱和氯化钠水溶液萃取。有机层水洗5次，每次30ml。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得122mg化合物A-22(浅黄色固体，收率60%)。
方法2：
将131mg中间体I-8以及100mg步骤2所得粗产物溶于30ml甲苯中，氮气保护下，依次加入19mg醋酸钯，31mg Sphos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯)以及150mg碳酸铯，90°C搅拌过夜。TLC示底物完全消失，停止反应并将反应液冷却至室温。向反应液中加入45ml乙酸乙酯以及45ml水，过滤除去不溶物。滤液萃取，有机层水洗3次，每次30ml。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得164mg化合物A-22(浅黄色固体，收率80%)。
ESI[M+1]:489
以与实施例4相同的方法制备如下化合物：
实施例5：
以中间体I-7、4-氯-7-羟基-1,5-萘啶、3-二甲基叔丁基硅氧基丙醇为原料，按照与实施例2相同的方法合成中间体A-27i。
将100mg中间体A-27i溶于40ml四氢呋喃中，加入1ml TBAF室温搅拌30min后，TLC示反应完毕。向反应体系中加入30ml水和30ml乙酸乙酯，萃取分去水层。有机层干燥后，浓缩，过柱得81mg化合物A-27(白色固体，收率定量)。
ESI[M+1]:475
以与实施例5相同的方法制备如下化合物：
实施例6：
方法1：
将41mg6-氟吲哚和42mg中间体I-9溶于10ml甲苯中，N2保护下加入0.6mg醋酸钯，以及2.4mg Davephos(2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯)，搅拌溶解后，加入32mg叔丁醇钠。重新抽真空，换氮气，并置于90°C油浴下加热搅拌。TLC示底物完全消失后，停止反应并冷却反应液至室温。抽滤除去不溶物，滤液中加入30ml乙酸乙酯，40ml水萃取，有机层水洗一次后，干燥，过滤，得80mg化合物B-1(白色固体，收率61.2%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.58(d,J=5.1Hz,1H),8.04(d,J=10.0Hz,1H),7.97(d,J=10.7Hz,1H),7.86(d,J=11.2Hz,2H),7.70-7.59(m,1H),7.23(d,J=7.8Hz,2H),7.06(t,J=9.1Hz,1H),6.92(d,J=5.1Hz,1H),6.81(d,J=9.1Hz,1H),6.76(s,1H),4.67(d,J=6.4Hz,4H),3.81(s,3H).
方法2：
将280mg三苯基膦置于干燥的二口瓶中，加入30ml重蒸干燥的四氢呋喃溶解。在冰浴下缓慢加入210微升DIAD，并搅拌5min。将100mg中间体I-4以及96mg4-(2-羟基乙氧基)-7-甲氧基喹啉(合成方法可参考WO2008103277)溶解于20ml干燥的四氢呋喃中，用恒压滴液漏斗缓慢加入反应液中，约1h滴完。滴加完成后，撤去冰浴，于室温反应20h。TLC检测底物完全转化，将反应液蒸干，过柱得产物123mg化合物B-1(白色固体，收率65%)。
以与实施例6中方法1相同的方法制备如下化合物：
实施例7：
将100mg化合物B-3溶于1,2-二氯乙烷中，加入90微升N-甲基哌嗪以及185mg三乙酰氧基硼氢化钠，于60°C油浴下搅拌过夜。TLC示底物完全消失，停止加热，并将反应液冷却至室温。向反应液中加入50ml水以及30ml乙酸乙酯萃取并分去水层。有机层水洗3次，每次30ml。有机层干燥，浓缩，柱层析得103mg化合物B-21(白色固体，收率87%)。
1H NMR(300MHz,丙酮)δ8.55(d,J=5.2Hz,1H),8.06-7.92(m,2H),7.83(d,J=10.2Hz,1H),7.53(dd,J=8.6,5.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.23(d,J=2.3Hz,1H),7.10(d,J=10.1Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),6.93-6.78(m,2H),4.76-4.64(m,4H),3.93-3.90(br,2H),3.85(s,3H),2.61-2.42(m,8H),2.21(s,3H).
以与实施例7相同的方法制备如下化合物：
实施例8：
将30mg化合物B-9溶于乙醇中，加入10mg硼氢化钠，室温下搅拌30min，TLC示完全反应。将反应液蒸干后，加入10ml水淬灭未反应完的硼氢化钠，并加入30ml水萃取。有机层用水洗多次后，无水硫酸钠干燥，蒸干，得30mg化合物B-24(白色固体，收率定量)。
ESI[M+1]:461
以与实施例8相同的方法制备如下化合物：
实施例9：
将50mg化合物B-9溶于丙酮中，冰浴下加入5ml Jones试剂，滴加完成后撤去冰浴，室温反应30min，TLC示原料完全消失。将反应液倒入大量冰水中，加入30ml二氯甲烷。过滤除去不溶物。滤液萃取，分离水层。二氯甲烷成干燥后，浓缩，柱层析得12mg化合物B-26(浅黄色固体，收率23%)。
ESI[M+1]:475
实施例10：
将50mg化合物B-26溶于二氯甲烷（DCM）中，冰浴下依次加入20mg EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，14mg HOAt(N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑)，15微升三乙胺。加完后撤去冰浴，室温反应5min。加入30mg2-吗啉乙胺，室温搅拌过夜。TLC示底物完全消失后，向反应液中加入大量的水，有固体析出，过滤，滤饼干燥得37mg化合物B-27(浅黄色固体，收率60%)。
ESI[M+1]:587
实施例11：
将111mg4-氯-7-氮杂吲哚溶于25ml甲苯中，氮气保护下，依次加入220mg中间体I-5，32mg醋酸钯，54mg Sphos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯)以及230mg碳酸铯，90°C搅拌过夜。TLC示底物完全消失，停止反应并将反应液冷却至室温。向反应液中加入30ml乙酸乙酯以及20ml水，过滤除去不溶物。滤液萃取，有机层水洗3次，每次30ml。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得228mg化合物C-1(浅黄色固体，收率80%)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),8.10(d,J=6.6Hz,1H),7.73(dd,J=10.1,1.5Hz,1H),7.58(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.18(d,J=9.8Hz,1H),7.01(td,J=9.0,2.3Hz,1H),6.71(d,J=3.5Hz,1H),6.40(d,J=6.6Hz,1H),6.30-6.25(m,1H).4.75-4.52(m,4H)
以与实施例11相同的方法制备如下化合物：
实施例12：
将100mg中间体I-24溶于重蒸干燥的DMF中，氮气保护下加入12mg醋酸钯和36mgDPPP(1,3-双(二苯基膦)丙烷)，搅拌5min后，抽去氮气，充入CO，置换多次后，加入400微升三乙胺以及186mg2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺，于80°C油浴下搅拌过夜。TLC示反应完毕后，抽去CO，减压蒸干反应液，向残余物中加入30ml乙酸乙酯以及20ml水，过滤除去不溶物。滤液中萃取分离有机层，干燥，浓缩后柱层析得83mg化合物C-4(油状物，收率61%)。
ESI[M+1]:520
以与实施例12相同的方法制备如下化合物：
实施例13：
步骤1:
将0.9g6-碘-3-羟基喹啉以及0.508g2-甲氧基溴乙烷溶于50ml DMF中，加入2.16g碳酸铯，于40°C下搅拌3h。TLC示反应完毕。向反应液中加入80ml乙酸乙酯，并用大量水洗（50ml*5）后。将有机层干燥并浓缩，柱层析得3-（2-甲氧基）-乙氧基-7-碘喹啉(黄色固体，收率定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J=3.0Hz,1H),8.32(d,J=1.9Hz,1H),7.83(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.72(t,J=5.8Hz,2H),4.30–4.21(m,2H),3.77–3.66(m,2H),3.34(s,3H).
步骤2：
将200mg溶于THF中，加入含有791mg
的THF溶液17ml，并加入70mgPd(PPh3)4，氮气保护下于75°C下搅拌过夜，TLC示反应完毕。将反应液蒸干，柱层析得148mg
（黄色固体，产率77%）。（1H NMR(400MHz,丙酮)δ8.61(d,J=2.9Hz,1H),7.94(d,J=8.6Hz,1H),7.72(d,J=1.4Hz,1H),7.64(d,J=2.9Hz,1H),7.52(dd,J=8.6,2.0Hz,2H),4.33–4.29(m,2H),3.85–3.77(m,2H),3.74(s,2H),3.41(d,J=2.6Hz,3H),1.48–1.41(m,9H).）
步骤3：
除了使用代替2-（6-（3-溴喹啉基））乙酸乙酯之外，以与制备实施例19相同的方法制得化合物D-1（淡黄色固体，收率71%）。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ8.53(t,J=3.6Hz,1H),7.98–7.82(m,2H),7.80–7.42(m,6H),7.19–7.04(m,1H),6.99(t,J=8.9Hz,1H),6.72(d,J=4.7Hz,1H),4.57(dd,J=8.8,5.8Hz,2H),4.37–4.16(m,2H),3.79(dd,J=6.0,3.5Hz,2H),3.48–3.25(m,5H).
以与实施例13相同的方法制备如下化合物：
实施例14：
步骤1：
将1g中间体I-28溶于70ml甲苯中，并依次加入0.804g N-Boc哌嗪，0.395g Pd2(dba)3,0.411g X-phos以及1.406g碳酸铯，氮气保护下110°C反应6h后，TLC示反应完毕。将反应液冷却至室温，加入150ml乙酸乙酯，有机层水洗三次，每次100ml。将乙酸乙酯层干燥，浓缩后柱层析，得中间体D-4i（淡黄色固体，收率83%）。
步骤2：
将100mg中间体D-4i溶于乙醇中，加入2ml浓盐酸，置于70°C油浴中搅拌3h后，TLC示反应完全。反应液用80ml乙酸乙酯稀释，并加入少量约30ml水，用3N NaOH溶液将水层pH调至8。分去水层，有机层用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤后，干燥浓缩，柱层析得化合物D-4（淡黄色固体，收率89%）。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ8.74(d,J=2.9Hz,1H),7.91(d,J=9.9Hz,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.75–7.70(m,1H),7.68(d,J=3.6Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.44(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.38(d,J=2.9Hz,1H),7.10(d,J=9.9Hz,1H),7.05–6.94(m,1H),6.72(dd,J=3.5,0.9Hz,1H),4.56(dd,J=8.0,6.6Hz,2H),3.36(t,J=7.3Hz,2H),3.29–3.17(m,4H),3.04–2.94(m,4H).
以与实施例14相同的方法制备如下化合物：
实施例15：
将19.2mg醋酸溶于30ml DCM中，室温下依次加入61.4mg1-乙基-（3-二甲氨基丙基）碳酰二亚胺（EDC）,43.6mg HOAt以及0.118ml三乙胺，搅拌约15min后，加入100mg化合物D-4，室温搅拌过夜。将反应液用50ml DCM稀释，水洗2次（每次30ml）。分出水层，将有机层干燥，浓缩后柱层析得化合物D-6。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ8.78(d,J=2.9Hz,1H),7.91(d,J=9.9Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.75–7.57(m,4H),7.51–7.39(m,2H),7.10(d,J=9.9Hz,1H),6.99(ddd,J=9.5,8.6,2.4Hz,1H),6.72(dd,J=3.6,0.9Hz,1H),4.65–4.48(m,2H),3.79–3.64(m,4H),3.43–3.31(m,4H),3.31–3.18(m,2H),2.09(s,3H).
以与实施例15相同的方法制备如下化合物：
实施例16：
将1g中间体I-28溶于70ml甲苯中，并依次加入0.437g4-羟基哌啶，0.395g Pd2(dba)3,0.411g X-phos以及1.406g碳酸铯，氮气保护下110°C反应6h后，TLC示反应完毕。将反应液冷却至室温，加入150ml乙酸乙酯，有机层水洗三次，每次100ml。将乙酸乙酯层干燥，浓缩后柱层析，得化合物D-10（淡黄色固体，收率69%）。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.59(d,J=2.7Hz,1H),7.90(d,J=9.9Hz,1H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.62–7.32(m,6H),7.14(dd,J=9.8,1.2Hz,1H),6.95–6.84(m,1H),6.64(dd,J=3.6,0.9Hz,1H),5.49(d,J=1.3Hz,1H),4.58(t,J=6.7Hz,2H),3.79(dt,J=9.0,4.7Hz,1H),3.71–3.55(m,2H),3.36(t,J=6.8Hz,2H),3.05–2.89(m,2H),2.05–1.91(m,2H),1.78–1.56(m,2H).
以与实施例16相同的方法制备如下化合物：
实施例17：
将1g中间体I-29溶于70ml甲苯中，并依次加入0.424g4-羟基哌啶，0.395g Pd2(dba)3,0.411g X-phos以及1.406g碳酸铯，氮气保护下110°C反应6h后，TLC示反应完毕。将反应液冷却至室温，加入150ml乙酸乙酯，有机层水洗三次，每次100ml。将乙酸乙酯层干燥，浓缩后柱层析，得化合物D-16（淡黄色固体，收率67%）。
ESI[M+1]:498
以与实施例17相同的方法制备如下化合物：
实施例18：
将100mg中间体I-28溶于40ml的DMF-水的混合液中（体积比8:1），并依次加入97.7mg
114.8mg水合磷酸钾，35.3mg Pd(PPh3)2Cl2.DCM,氮气保护下100°C反应4h。将反应液冷却至室温后，加入150ml乙酸乙酯，有机层水洗三次，每次50ml。将乙酸乙酯层干燥，浓缩后柱层析，得化合物D-22(灰白色固体，收率79%)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.00(d,J=2.2Hz,1H),8.13–8.05(m,1H),8.02(d,J=8.6Hz,1H),7.89(d,J=0.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(d,J=1.5Hz,1H),7.62–7.46(m,4H),7.27(d,J=3.6Hz,1H),7.13(d,J=9.8Hz,1H),7.02–6.92(m,1H),6.71–6.60(m,1H),4.60(t,J=7.4Hz,2H),4.00(s,3H),3.42(t,J=7.4Hz,2H).
以与实施例18相同的方法制备如下化合物：
实施例19：
将100mg中间体I-29溶于40ml的DMF-水的混合液中（体积比8:1），并依次加入97.7mg
114.8mg水合磷酸钾，35.3mg Pd(PPh3)2Cl2.DCM,氮气保护下100°C反应4h。将反应液冷却至室温后，加入150ml乙酸乙酯，有机层水洗三次，每次50ml。将乙酸乙酯层干燥，浓缩后柱层析，得化合物D-31(灰白色固体，收率77%)。
ESI[M+1]:479
以与实施例19相同的方法制备如下化合物：
测试例1：本发明实施例中制得的化合物在分子水平对c-Met酶活的影响
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37°C反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μL/孔的T－PBS(含0.1%Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37°C烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.2mM Na3VO4,1mM DTT)稀释的ATP溶液49μL，每孔中加入1μL待测试化合物，再加入50μL用反应缓冲液稀释的c-Met激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37°C摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99100μL/孔(抗体用含BSA5mg/mL的T-PBS1:500稀释)，37°C摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μL/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS1:2000稀释)，37°C摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03%H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH=5.4)稀释)，25°C避光反应1-10分钟。
(6)加入2M H2SO450μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)结果分析
测定化合物对受体酪氨酸激酶蛋白c-Met酶活性抑制率，IC50检测根据各浓度抑制率，采用四参数法计算半数抑制浓度IC50。
实验结果：分子水平的酶活性测试表明，本发明的化合物能够明显抑制c-Met酪氨酸激酶活性，其中部分化合物IC50值优于美国专利申请公开第US2008/0280917A1号中的类似化合物B-1。
表1：本发明实施例中制得的化合物对受体酪氨酸激酶c-Met的半数抑制浓度或100nM浓度抑制率
测试例2：本发明实施例中制得的部分化合物对BaF3/TPR-Met稳转细胞细胞中TPR-Met磷酸化的影响
将BaF3/TPR-Met接种于12孔板中(50万/孔)，培养18-24小时后加入各化合物(终浓度为0.1、1μM)作用4小时后，收集细胞。先用冷的PBS(含1mM钒酸钠)洗一次；然后加入1×SDS凝胶加样缓冲液(50mM Tris-HCl(pH6.8)，100mM DTT，2%SDS，10%甘油，1mM钒酸钠，0.1%溴酚蓝)裂解细胞。细胞裂解物在沸水浴中加热10分钟后，于4°C12000rpm离心10分钟。
取上清液进行SDS-PAGE电泳(Mini-PROTEAN3Cell，Bio-Rad，Hercules,CA，USA)，电泳结束后，用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜(Amersham Life Sciences,Arlington Heights,IL，USA)，将硝酸纤维素膜置于封闭液(5%脱脂奶粉稀释于含1mM钒酸钠的TBS)中室温封闭2小时，然后将膜置于抗p-c-Met(Y1234/1235,Cell SinalingTechnology)(1:1000)或抗GAPDH(Kangcheng Bio)(1:6000)的抗体中4C过夜。用含1mM钒酸钠的TBS洗涤三次，每次15min。将膜置于二抗溶液中室温反应1-2小时；同上洗膜3次后，用ECL(Picece,Rockford,IL)试剂发色，显影。
图1显示了本发明的实施例中部分化合物、阳性对照药PF2341066和JNJ38877605对受体酪氨酸激酶c-Met磷酸化的影响。如图1所示，本发明中的部分实施例化合物在浓度为1μM或0.1μM时与BaF3/TPR-Met作用4小时后，能有效抑制BaF3/TPR-Met细胞中TPR-Met的磷酸化，并且与阳性对照药PF2341066(3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺)及JNJ38877605(6-[二氟-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基]-喹啉)活性相当。化合物在细胞水平对BaF3/TPR-Met细胞中TPR-Met磷酸化的抑制活性明显强于美国专利申请公开第US2008/0280917A1号中的类似化合物B-1。
测试例3：本发明实施例中制得的化合物对Met介导的细胞增殖能力的影响
肿瘤细胞的生长抑制检测采用磺酰罗单明B(sulforhodamine B，SRB)染色法。具体步骤如下：处于对数生长期的EBC-1细胞按合适密度(5000/孔)接种至96孔微培养板，每孔100μL，培养过夜后，加入不同浓度(1、0.1、0.01、0.001μM)的化合物作用72hr，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，贴壁细胞去培养液，加入10％(w/v)三氯乙酸(100μL/孔)于4°C固定1hr，随后用蒸馏水冲洗五次，待在室温下干燥后，每孔加入SRB溶液(4mg/mL，溶于1%冰乙酸)100μL，室温下孵育染色15min后，用1%冰乙酸冲洗五次洗去未结合的SRB，室温下干燥后，每孔加入10mM Tris溶液100μL,VERSMax酶标仪测定515nm波长下的光密度(OD值)。按以下列公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：抑制率(%)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100%。
实验结果：
实验结果表明，本发明的部分实施例化合物在1μM或0.1μM下能够明显抑制EBC-1细胞的增殖。明显强于美国专利申请公开第US2008/0280917A1号中的类似化合物B-1。本发明的部分实施例化合物在0.01μM及0.001μM浓度下，对EBC-1细胞的增殖仍具有较强的抑制活性。作用强度高于上市药物PF2341066(3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺)。
表2：本发明的部分实施例化合物对EBC-1细胞的增殖抑制率
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。
Claims (11)
1.一种如下通式I所示的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：
其中，
X1和X2相同或不同，并且各自独立地为N、CH或CR6；
X3为N或CH；
L1为未取代的或被卤素取代的C1-C10直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；
M存在或不存在，存在时为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)2NH-或-HNC(O)NH-；
A存在或不存在，存在时为5-10元芳基，或者含有1-3个选自N、O和S原子的5-10元杂芳基，A不存在时，
部分为未取代的或被R5单取代的；
R1、R2、R3和R4相同或不同，并且各自独立地为H、卤素、COOL1R、CONHL1R、OL1R、NHL1R或COL1R；
R5和R6相同或不同，并且各自独立地为C1-C7直链或支链烷基、CHO、COOR、COL2R、COOL2R、CONHL2R、OL2R、NHL2R或L2R；
其中
L2为未取代的或被卤素取代的C1-C10直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；或者L2为环上含有选自O和N中的1至3个杂原子的4-8元杂环基；或者L3为5-10元二价芳基或含有1-3个选自N、O和S原子的5-10元二价杂芳基；
R为H；卤素；未取代的或取代的C1-C10直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、未取代的或被C1-C5直链或支链烷基取代的氨基、和未取代的或被C1-C5直链或支链烷基取代的含有1-2个选自N和O原子的不饱和5-7元杂环基；未取代的或被C1-C5直链或支链烷基或C3-C6环烷基取代的羟基；未取代的或被C1-C5直链或支链烷基或C3-C6环烷基取代的氨基；甲氧羰基；甲酰胺基；羧基；未取代的或被卤素取代的C1-C6直链或支链烷酰基；或者含有1-4个选自N、O和S原子的6-10元饱和或不饱和的未取代的或被C1-C5直链或支链烷基、C3-C6环烷基、含有1-2个选自N和O原子的不饱和5-7元杂环基、卤素、氨基或羟基取代的杂环基或芳杂环基。
2.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
X1和X2各自独立地为CH或CR6；
L1为未取代的或被卤素取代的C1-C8直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；
M存在或不存在，存在时为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
A存在或不存在，存在时为苯基，或者含有1-3个选自N、O和S原子的5-6元杂芳基，并且A为苯基时，X3为N，A不为苯基时，X3为N或CH；
R1为H、F、Cl、Br、COOL1R、CONHL1R、OL1R或NHL1R，R2和R4为H，且R3为F、Cl或Br；
R5和R6各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、CHO、COOR、COL2R、COOL2R、CONHL2R、OL2R、NHL2R或L2R；
其中
L2为未取代的或被卤素取代的C1-C8直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；或者L2为环上含有选自O和N中的1至2个杂原子的5-7元杂环基；或者L3为6-10元二价芳基或含有1-2个选自N和O原子的5-10元二价杂芳基；
R为H；F；未取代的或取代的C1-C6直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、未取代的或被C1-C2直链或支链烷基取代的氨基、和未取代的或被C1-C3直链或支链烷基取代的含有1-2个选自N和O原子的不饱和5-6元杂环基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；甲氧羰基；甲酰胺基；羧基；未取代的或被卤素取代的C1-C4直链或支链烷酰基；或者含有1-3个选自N、O和S原子的6-10元饱和或不饱和的未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、卤素、氨基或羟基取代的杂环基或芳杂环基。
3.根据权利要求2所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
X1为CH或CR6，且X2为CH；
L1为未取代的或被卤素取代的C1-C6直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；
M存在或不存在，存在时为-O-或-NH-；
A存在或不存在，存在时为苯基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基或噻唑基，并且A为苯基时，X3为N，A不为苯基时，X3为N或CH；
R1、R2和R4为H，且R3为F、Cl或Br；
R5和R6各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、CHO、COOR、COL2R、CONHL2R、OL2R、NHL2R或L2R；
其中
L2为未取代的或被卤素取代的C1-C6直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；或者L2为亚吡咯烷基，亚哌嗪基，亚哌啶基，亚苯基、亚吡啶基，亚嘧啶基或者亚吡唑基；
R为H；F；未取代的或取代的C1-C4直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、氨基、二甲氨基、吗啉基、甲基哌嗪基、哌啶基和氮杂环戊烷基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；乙酰基；三氟乙酰基；吡啶基；哒嗪基；嘧啶基；吡嗪基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；咪唑基；吡唑基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；哌嗪基；哌啶基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-异丙基哌嗪基；N-环丙基哌嗪基；2-甲基吗啉基；3-甲基吗啉基；4-哌啶基哌嗪基；4-羟基哌啶基；4-氨基哌啶基；3-羟基哌啶基；3-氨基哌啶基；4-哌啶基哌啶基；环庚胺基；高哌嗪基；N-甲基高哌嗪基；吲哚基；苯并呋喃基；喹啉基；苯并吡唑基；或者苯并咪唑基。
4.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I所示的化合物为下述化合物之一：
其中，R7为H或R6，R3、R5、R6、L2和R的定义同其在通式I中的定义。
5.根据权利要求4所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
在通式II-a1至II-a3、II-a11至II-a31、II-b1至II-b3、II-b11至II-b31和II-c1至II-c2中，
R7为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、CHO、COOR、COL1R、CONHL1R或L1R；
R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、OL2R或L2R；
其中L1为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；
L2为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；以及
R为H；F；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；吡啶基；吡嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；2-甲基吗啉基；3-甲基吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-异丙基哌嗪基；N-环丙基哌嗪基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；哌啶基；4-哌啶基哌嗪基；4-羟基哌啶基；4-氨基哌啶基；3-羟基哌啶基；3-氨基哌啶基；4-哌啶基哌啶基；高哌嗪基；或者N-甲基高哌嗪基。
6.根据权利要求5所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
R为H；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；哌啶基；4-羟基哌啶基；或者4-氨基哌啶基。
7.根据权利要求4所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
在通式II-d1至II-d3和II-d11至II-d31中，
R7为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、CHO、COOR、COL1R、CONHL1R或L1R；
R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、OL2R或L2R；
其中L1为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；
L2为未取代的或被卤素取代的C1-C5直链或支链亚烷基，所述亚烷基除了主链两端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；或者L2为亚吡咯烷基，亚哌嗪基，亚哌啶基，亚苯基、亚吡啶基，亚嘧啶基或者亚吡唑基；以及
R为H；F；未取代的或取代的C1-C4直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、氨基、二甲氨基、吗啉基、甲基哌嗪基、哌啶基和氮杂环戊烷基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；乙酰基；三氟乙酰基；吡啶基；吡嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；2-甲基吗啉基；3-甲基吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-异丙基哌嗪基；N-环丙基哌嗪基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；哌啶基；4-哌啶基哌嗪基；4-羟基哌啶基；4-氨基哌啶基；3-羟基哌啶基；3-氨基哌啶基；4-哌啶基哌啶基；高哌嗪基；或者N-甲基高哌嗪基。
8.根据权利要求7所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
R为H；未取代的或取代的C1-C4直链或支链烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、氨基、二甲氨基、吗啉-1-基、4-甲基哌嗪基和氮杂环戊烷-1-基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的羟基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基取代的氨基；乙酰基；三氟乙酰基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三氮唑基；1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1,2,4-氧杂二氮唑基；吗啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；吡咯烷基；2-氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3-羟基吡咯烷基；3-氨基吡咯烷基；哌啶基；4-羟基哌啶基；或者4-氨基哌啶基。
9.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I所示的化合物选自下列化合物：
10.权利要求1-9中任一项所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为c-Met抑制剂在制备用于预防和/或治疗与c-Met异常相关的肿瘤疾病药物中的用途。
11.一种药物组合物，特别是c-Met抑制剂，其包含治疗有效量的选自权利要求1-9中任一项所述的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，并任选包含药学上可接受的载体或赋形剂。
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