CN109721600A - 一类含氮稠环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类含氮稠环化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类含氮稠环类化合物及其制备方法和用途。本发明的含氮稠环类化合物的结构如下式(I)所示，其中各基团的定义如说明书中所述。本发明的含氮稠环类化合物属于新型的特异性FGFR激酶不可逆抑制剂，可以用于治疗FGFR激酶异常引起的相关疾病如肿瘤。

Description

一类含氮稠环化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类含氮稠环类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶的异常表达激活或基因突变在肿瘤的发生、发展、侵袭转移和耐药性产生等各个环节均发挥关键作用，以成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。其中，成纤维生长因子受体(FGFR)是酪氨酸激酶家族的重要成员，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭，促进血管生成并促进肿瘤恶化。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，并且与肿瘤病人的不良预后密切相关。因此，FGFRs被公认为是抗肿瘤重要靶点，FGFR小分子抑制剂的研发逐步受到越来越多的关注。
最近，来自美国基因泰克公司的研究人员发现精准地靶向FGFR4蛋白能够抑制肝细胞癌的生长，为肝细胞治疗药物的开发提供了一种全新的思路。迄今发现的20多种成纤维生长因子(FGF)中仅有FGF19能与FGFR4特异性结合。FGF19是FGFR4的配体，负责调节肝脏正常胆汁分泌和肝细胞增殖，其过表达或过度激活能够促进肝细胞增殖，诱导肝癌形成。这已在转基因小鼠中证实，敲除FGFR4基因可阻断肝细胞癌的生成。同时，临床发现多种癌症如肝细胞癌、胃癌、胰腺癌和胆管癌等恶性肿瘤的发生中均伴随着肿瘤组织的FGFR基因的过表达和过度激活。因此，特异性靶向成纤维细胞生长因子受体FGFR很可能成为多种肿瘤治疗的新策略，近年来引起各大制药公司的广泛关注。但是，现有FGFR抑制剂类化合物如BGJ398、AZD4547、AP24534、BLU9931等普遍存在或靶点选择性差、或靶点抑制活性不高、或化合物药代性质较差、或容易产生突变耐药等问题，导致FGFR抑制剂类化合物的临床应用受阻。因此，发现和寻找FGFR高选择性、高活性、抗耐药、高成药性的新型化合物成为当前一大热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有技术中已有的FGFR抑制剂类化合物普遍存在或靶点选择性差、或靶点抑制活性不高、或化合物药代性质较差、或容易产生耐药等问题，因而提供了一类含氮稠环类化合物及其制备方法和用途，本发明的含氮稠环类化合物属于新型的特异性FGFR激酶不可逆抑制剂，可以用于治疗FGFR激酶异常引起的相关疾病如肿瘤。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
式中：
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基；优选自氢、卤素、烷基、烷氧基；
R5独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、氨基、羟基等；优选自氢、卤素、烷基；
R6独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、烷氧基、烷基氨基、烯基、炔基、酰基、磺酰基、5-8元芳基或杂芳基、3-8元环烷基或杂环烷基等；优选自氢、卤素、C1-C6烷基、3-6元环烷基、4-8元杂环烷基等；
M独立地选自CRa或N；Ra独立地选自氢、卤素；
Cy分别选自3-8元环烷基或杂环烷基、4-8元芳基或杂芳基；优选自5-6元的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R7独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、酰基、磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基等；优选自氢、卤素、C1-C6烷基、3-8元环烷基、4-8元杂环烷基等；
R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、砜基、亚砜基、三氟甲基等；优选自氢、卤素；
上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基、氰基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6酰基或磺酰基、5-8元芳基或杂芳基、4-8元环烷基或杂环烷基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S。
进一步地，本发明的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，
M独立地选自CH或N；
R1、R2独立地优选自氢、卤素，优选自氟、氯；R3、R4独立地选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、环烷基或杂环烷基，进一步优选自氟、甲氧基；
R5独立地选自氢、卤素、烷基；进一步优选自氢、氟、甲基；
R6优选自氢、卤素、C1-C6烷基，并且C1-C6烷基上的氢原子可以被3-8元的环烷基或杂环烷基、5-8元芳基或杂芳基取代；进一步优选为氢、氟、C1-C6烷基、-(CH2)n-Rb-,其中n＝0-6,优选为2-3，Rb优选为氨基苯环、氨基吡啶环、哌啶环、哌嗪环、高哌嗪环、四氢吡咯环等，并且上述环系中的氨基或氮原子上的氢可以被丙烯酰基所取代；
R7独立地选自氢、卤素、烷基、氰基、羟基、氨基、杂环烷基、烷氧基、烷基氨基、酰基或磺酰基等，进一步优选自氢、氟、氰基、氨基、烷基或杂环烷基等；更为优选地为氢、氟、甲基、乙基、哌嗪环、吗啉环、哌啶环、吡咯烷等；
R8、R9和R10独立地选自氢、卤素；进一步优选自氢、氟；
Cy分别优选自5-6元的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；进一步优选为四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢吡咯环、哌啶环、苯环、吡啶环或吡唑环等。
更进一步地，本发明的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，所述如式(I)所示的化合物具有如下通式：
其中，Cy优选自四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢吡咯环、哌啶环、苯环、吡啶环或吡唑环等；R6优选自氢、氟、甲基、乙基、丙基、环丙甲基、环戊基、甲氧基乙基、二甲氨基乙基、氰基乙基、-(CH2)n-丙烯酰苯胺、-(CH2)n-丙烯酰氨基吡咯烷、-(CH2)n-丙烯酰哌嗪等，其中n＝1-6；R7优选自氢、氟、甲基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基等。
更进一步地，本发明的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，所述如式(I)所示的化合物具有如下通式：
其中Cy、R7的定义如上所述，m优选自1-3。
更进一步地，本发明的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，所述如式(I)所示的化合物为如下任一化合物：
本发明提供了一种如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
式中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、C1-C6烷氧基、3-8元杂环烷氧基、或氨基；各自独立地优选选自氢、卤素、3-8元环烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或羟基；
M选自CRa或N；其中，Ra选自氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；
Cy选自3-8元环烷基(优选5-6元环烷基)或3-8元杂环烷基(优选5-6元杂环烷基)、6-10元芳基或5-10元杂芳基(优选5-8元杂芳基)；
R6选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、N(Re)(Rf)-(CH2)y-、O(Rg)-C1-C6亚烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-C(＝O)-C1-C6亚烷基、C1-C6烷基-S(＝O)2-C1-C6亚烷基、6-10元芳基-(CH2)z-、5-10元杂芳基-(CH2)o-、3-8元环烷基-(CH2)m-、或3-8元杂环烷基-(CH2)n-；其中，Re、Rf和Rg各自独立地选自氢、C1-C6烷基或四氢吡咯烷基，y选自0-5中的任一整数；所述四氢吡咯烷基被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基或卤代丙烯酰基；或者，Re、Rf与其所连氮原子共同构成一个四氢吡咯环或哌嗪环或哌啶环，所述四氢吡咯环或哌嗪环或哌啶环被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基或卤代丙烯酰基(例如氟代丙烯酰基)；所述的6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-8元环烷基、和3-8元杂环烷基或各自独立地被选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基和丙烯酰胺基中的一个或多个取代基所取代；z、o、m、n各自独立地选自0-5中的任一整数；
R8选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、或C1-C6卤代烷基；
且，R6和R8不同时为氢；
R7选自氢、卤素、氰基、氰基乙基、2,3-二羟基丙基、O(Rh)-C1-C6烷基、N(Ri)(Rj)-(CH2)p-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-8元环烷基、或3-8元杂环烷基；其中，Rh、Ri和Rj各自独立地选自氢、C1-C6烷基、或二甲胺基乙基，p选自0-5中的任一整数；或者，Ri和Rj共同构成一个5-7元含氮杂环烷基；所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-8元环烷基、和3-8元杂环烷基各自独立地被氢、C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、吡唑基-C1-C6烷基、四氢吡咯基、吗啡啉基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、二甲胺基乙基、氧杂环丁基和二甲胺基中的一个或多个取代基所取代；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、N(Rc)(Rd)-(CH2)x-；或者，R9和R10共同构成一个5-7元的被C1-C6烷基取代的含氮杂环烷基；其中，Rc和Rd各自独立地选自氢或C1-C6烷基，x选自0-5中的任一整数；
上述定义中所述的各个环系可为单环、并环、稠环、桥环或螺环；所述的杂芳基或可被部分氧化(氧代基)和/或还原(部分饱和)；所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S。
进一步地，本发明的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
式中，
R1和R2各自独立地优选选自氢或卤素(例如氟或氯)，进一步各自独立地优选选自氟或氯；
R3和R4各自独立地优选选自卤素(例如氟或氯)、3-8元环烷基(例如环丙基)或C1-C6烷氧基(例如甲氧基)，进一步各自独立地优选选自氟、氯、甲氧基或环丙基；
R5优选选自氢、卤素或C1-C6烷基；进一步优选选自氢、氟或甲基；
M优选选自CH或N；
Cy优选选自5-6元环烷基(进一步优选4-6元的环烷基)、5-6元杂环烷基(进一步优选4-6元杂环烷基)、6元芳基或5-8元杂芳基；更进一步优选选自四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢吡咯环、哌啶环、苯环、吡啶环、吡唑环、2,3-二氢苯并呋喃环、2,3-二氢吲哚环或四氢噻吩环；Cy或被进一步氧化，所述的氧化发生在环上杂原子(例如)；且Cy与母核上其他结构片段(两个氮原子)的连接位点为邻位关系；
R6优选选自氢、卤素(例如氟)、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C1-C6氘代烷基(例如-CD3)、C1-C6卤代烷基(例如-CH2F、-CHF2)、N(Re)(Rf)-(CH2)y-、O(Rg)-C1-C6亚烷基、C1-C6烷基-S(＝O)2-C1-C6亚烷基(例如CH3SO2-CH2CH2CH2-)、6-10元芳基-(CH2)z-、5-10元杂芳基-(CH2)o-、3-8元环烷基-(CH2)m-、或3-8元杂环烷基-(CH2)n-；其中，Re、Rf和Rg各自独立地选自氢、C1-C6烷基或四氢吡咯烷基，y选自0-5中的任一整数；所述四氢吡咯烷基被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基或氟代丙烯酰基；或者，Re、Rf与其所连氮原子共同构成一个四氢吡咯环或哌嗪环，所述四氢吡咯环或哌嗪环被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基或氟代丙烯酰基；所述的6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-8元环烷基、和3-8元杂环烷基各自独立地被选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基和丙烯酰胺基中的一个或多个取代基所取代；z、o、m、n各自独立地选自0-5中的任一整数；
当R6为N(Re)(Rf)-(CH2)y-时，所述的N(Re)(Rf)-(CH2)y-中，Re和Rf各自独立地优选选自氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)或四氢吡咯烷基，所述的四氢吡咯烷基优选被一个选自氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、丙烯酰基或氟代丙烯酰基的取代基所取代；y优选选自0、1、2或3；所述的N(Re)(Rf)-(CH2)y-进一步优选为N(CH3)2-CH2-、N(CH3)2-CH2CH2-、N(CH3)2-CH2CH2CH2-或
当R6为N(Re)(Rf)-(CH2)y-时，所述的N(Re)(Rf)-(CH2)y-中，Re和Rf优选与其所连氮原子共同构成一个四氢吡咯环或哌嗪环，所述四氢吡咯环或哌嗪环被一个或两个或三个取代基取代，所述的取代基选自氢、C1-C6烷基(例如甲基)、丙烯酰基或氟代丙烯酰基；y优选选自0、1、2或3；所述的N(Re)(Rf)-(CH2)y-进一步优选为
当R6为O(Rg)-C1-C6亚烷基时，所述的O(Rg)-C1-C6亚烷基优选为CH3OCH2-、CH3OCH2CH2-、HOCH2-、HO(CH2)3-、
当R6为6-10元芳基-(CH2)z-时，所述的6-10元芳基-(CH2)z-中，z优选选自0、1或2，6-10元芳基优选为苯基；所述的6-10元芳基优选被一个丙烯酰胺基所取代；R6进一步优选为
当R6为5-10元杂芳基-(CH2)o-时，所述的5-10元杂芳基-(CH2)o-中，o优选自0、1或2，5-10元杂芳基优选为吡啶基；所述的5-10元杂芳基优选被一个丙烯酰胺基所取代；R6进一步优选为
当R6为3-8元环烷基-(CH2)m-时，所述的3-8元环烷基-(CH2)m-中，m优选自0、1或2，3-8元环烷基优选为环丙基或环戊基；R6进一步优选为
当R6为3-8元杂环烷基-(CH2)n-时，所述的3-8元杂环烷基-(CH2)n-中，n优选自0、1或2，3-8元杂环烷基优选为哌啶基或氧杂环丁基；所述的3-8元杂环烷基优选被一个C1-C6烷基(例如甲基)或丙烯酰基所取代；R6进一步优选为
R7优选选自氢、卤素(例如氟)、氰基、氰基乙基、2,3-二羟基丙基、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)、O(Rh)-C1-C6烷基、N(Ri)(Rj)-(CH2)p-、或3-8元杂环烷基；其中，Rh、Ri和Rj各自独立地选自氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、或二甲胺基乙基；p选自0、2、3、4或5；或者，Ri和Rj共同构成一个5-7元含氮杂环烷基(进一步优选5或6元含氮杂环烷基，例如四氢吡咯基、哌嗪基或哌啶基)；所述的3-8元杂环烷基被氢、C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、吡唑基-C1-C6烷基、四氢吡咯基、二甲胺基乙基、氧杂环丁基和二甲胺基中的一个或多个取代基所取代；
当R7为O(Rh)-C1-C6亚烷基时，所述的O(Rh)-C1-C6烷基中Rh优选为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，C1-C6亚烷基优选为-C(CH2)2-CH2-或-CH2-CH2-；
当R7为N(Ri)(Rj)-(CH2)p-时，所述的N(Ri)(Rj)-(CH2)p-中的Ri和Rj优选各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或二甲胺基乙基(例如-N(Ri)(Rj)为-N(CH2)CH2CH3、-N(CH3)2、或-N(CH2)CH2CH2N(CH3)2)，p选自0、1、2、3、4或5；
当R7为被氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基或丙基)、氰基-C1-C6烷基(氰基乙基)、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基(例如甲氧基乙基)、吡唑基-C1-C6烷基(例如N-甲基吡唑基亚甲基)、四氢吡咯基、二甲胺基乙基、氧杂环丁基和二甲胺基中的一个或多个取代基所取代的3-8元杂环烷基时，所述的一个或多个优选为一个、两个或三个；所述的取代基可相同或不同；所述的3-8元杂环烷基优选为：哌嗪基(例如)、四氢哌啶基(例如 )、四氢吡咯烷基(例如)、
R8优选为氢、氰基、卤素(例如氟)或C1-C6烷基(例如甲基)；
R9和R10各自独立地优选选自氢、卤素(例如氟)、或N(Rc)(Rd)-(CH2)x-，其中，x优选为0、1、2或3，Rc和Rd各自独立地优选选自氢或甲基(例如所述的N(Rc)(Rd)-(CH2)x-为二甲胺基亚甲基)；或者，R9和R10共同构成N-甲基氮杂环戊基；
且，R6和R8不同时为氢；
当Cy为饱和的4-6元杂环烷基时，Cy与母核上其他结构片段即两个氮原子形成两个手性碳氮键。本发明中所述如式(I)所示的化合物(当其含有一个或以上手性中心时)包括消旋化合物或其任一手性化合物；当其为手性化合物时，优选其中两个手性碳氮键呈顺式构型。
更进一步地，本发明如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，所述如式(I)所示的化合物具有如下通式：
其中，
X优选为氟或氯；
M优选为CH或N；
Cy优选选自四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢吡咯环、哌啶环、苯环、吡啶环、吡唑环、2,3-二氢苯并呋喃环、2,3-二氢吲哚环或S-氧代四氢噻吩环；
R6优选选自氢、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CD3、-CH2F、-CHF2、CH3SO2-CH2CH2CH2-、N(CH3)2-CH2-、N(CH3)2-CH2CH2-、N(CH3)2-CH2CH2CH2-、 CH3OCH2-、CH3OCH2CH2-、HOCH2-、HO(CH2)3-、
R7优选选自氢、氟、氰基、氰基乙基、2,3-二羟基丙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、HO-C(CH2)2-CH2-、CH3O-CH2-CH2-、-N(CH2)CH2CH3、-CH2-N(CH3)2、-N(CH2)CH2CH2N(CH3)2、
R8优选选自氢、氰基、氟或甲基；
且R6和R8不同时为氢；
R9和R10各自独立地优选选自氢、氟、或二甲胺基亚甲基；或者，R9和R10共同构成N-甲基氮杂环戊基。
更进一步地，本发明如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，所述如式(I)所示的化合物具有如下通式：
其中R6、Cy、R7和R8的定义均如上所述，q选自1、2或3。
更进一步地，本发明如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，所述如式(I)所示的化合物为如下任一化合物：
进一步地，本发明还提供了一种如式(I)所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：
a)在酸或碱存在的条件下，将通式(A)化合物与α-卤代醛或卤代酮或其等效物进行缩合反应，制备得到通式(B)化合物；和
b)在酸、碱或过渡金属催化剂存在的条件下，将通式(B)化合物与硝基苯胺类或者其它二胺类前体化合物进行取代反应或偶联反应，得到通式(C)化合物；和
c)在还原剂存在的条件下，将通式(C)化合物进行还原反应，得到通式化合物(D)；和
d)在碱或缩合试剂存在的条件下，将通式化合物(D)与丙烯酸或者丙烯酰氯类化合物进行缩合反应，制备得到如式(I)所示的化合物；
各式中，LG代表本领域此类反应中常规所用的离去基团，如卤素、砜基、亚砜基、磺酸酯基等，其他各基团的定义如上所述；
优选地，所述步骤a)、b)、c)、d)各自在溶剂中进行，且所述溶剂各自独立地选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、和二氧六环中的一种或多种；
优选地，所述过渡金属催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、和1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯中的一种或多种；所述催化剂配体选自三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、和三邻苯甲基膦中的一种或多种；
优选地，所述缩合试剂选自DCC、DIC、CDI、EDCI、HOAt、HOBt、BOP、PyBOP、HATU、和TBTU中的一种或多种；
优选地，所述的碱包括有机碱和/或无机碱；其中，所述无机碱选自氢化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种；所述有机碱选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂、六甲基二硅基钠、和二甲基吡啶中的一种或多种；
优选地，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸，和三氟甲磺酸中的一种或多种；
优选地，所述还原剂选自铁粉、锌粉、氯化亚锡、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、和氢气中的一种或多种。
本发明中，所述的通式(A)化合物以及上述制备方法中所涉及到的各个试剂均市售可得，或可由本领域技术人员参照现有技术中的合成方法制备得到。
根据本发明公开的上述制备方法，本领域技术人员可采用与之相同的原理和方法，制得本发明的通式化合物(I)中涉及的各具体化合物。
进一步地，本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，以及至少一种药用辅料。
进一步地，本发明还提供了一种如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，或上述药物组合物在制备FGFR激酶抑制剂中的应用。
进一步地，本发明还提供了一种如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，或上述药物组合物在制备预防和/或治疗与蛋白激酶特别是FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物中的应用，特别是制备预防和/或治疗抗肿瘤药物中的应用。其中，所述的肿瘤包括但不限于以下一种或几种：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、鼻咽癌、膀胱癌、胰腺癌等，特别是肝癌或胆管癌。
进一步地，本发明还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的方法，所述的方法包括给予需要其的个体治疗有效量的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药。
术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
本发明中，当其中一个变量选自化学键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表化学键时表示该结构实际上是A-Z；当采用类似“R1-R2-R3-”的形式对取代基的类型和范围进行定义时，其表示如“R1-R2-R3-”所示的取代基整体上是以R3与所述的化合物母体直接成键，并且其中的如R1、R2、R3所示的取代基彼此之间通过化学键依次键合。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“羟基”是指-OH基团；“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基；“羰基”是指-C(＝O)-基团；“硝基”是指-NO2；“氰基”是指-CN；“氨基”是指-NH2；“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基；“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。
本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制备方法可参照Saulnier,M.G.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,1985-1990；Greenwald,R.B.,et al.,J.Med.Chem.2000,43,475。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”，“细胞增殖异常相关疾病”等包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，制备了一类如式(I)所示结构新颖的化合物，并发现其具有较好的FGFR激酶抑制活性，且所述的化合物在极低浓度(可低于10nM)下，即对FGFR激酶产生特异性不可逆抑制作用，并且对FGFR相关的细胞增殖抑制活性相当优异(可低于10nM)，因而可以用于治疗与FGFR激酶突变或表达量异常引起的相关疾病如肿瘤。基于上述发现，发明人完成了本发明。
下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
本申请要求申请日为2017年10月30日的中国专利申请CN201711040023.5的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。本发明中所涉及化合物的相关信息，如在本文中并未具体披露，可参考上述专利申请文本。
通用方法一：甲硫基氧化成甲砜基
将甲硫基中间体(1eq.)溶于二氯甲烷中，冰浴冷却下分批加入间氯过氧苯甲酸(2eq.)，室温搅拌过夜。反应完毕，反应液用硫代硫酸钠溶液淬灭，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化得到甲砜基化合物中间体。
通用方法二：氨基取代甲砜基
将甲砜基中间体(1eq.)和原料胺(2eq.)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入叔丁醇钾(2eq.)后微波加热至100℃反应2小时。反应结束后，加入二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化得到硝基化合物中间体。
通用方法三：氨基取代芳基氯
将氯代芳基中间体(1eq.)和原料胺(2eq.)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，氮气鼓泡十分钟，氮气保护下依次加入Pd2(dba)3(0.1eq.)，XantPhos(0.2eq.)和碳酸铯(2eq.)。微波加热至100℃反应1小时。反应结束后，加入二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化得到中间体化合物。
通用方法四：硝基还原
将硝基化合物(1eq.)溶于甲醇中，加入饱和硫代硫酸钠溶液(2eq.)和碳酸钠溶液(2eq.)，室温搅拌过夜。反应完毕，加入乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，乙酸乙酯重结晶得到氨基中间体。
通用方法五：丙烯酰化
将氨基化合物中间体(1eq.)和DIPEA(2eq.)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺，冰浴冷却下缓慢滴加丙烯酰氯(1.2eq.)。滴加完毕，室温反应过夜。反应液用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分出有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用制备HPLC或者Biotage Flash柱层析分离纯化，得到目标化合物。
中间体制备
中间体1：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲硫基-吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基胺
第一步：将1,3-二甲氧基-5-甲基苯(30g,0.20mol)和二氯甲烷(900mL)加入干燥的圆底烧瓶(1L)中，冰浴冷却下向上述溶液滴加二氯化砜(52.5g,0.40mol)，滴加完毕，室温搅拌过夜。反应结束后，滴加碳酸氢钠碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，二氯甲烷萃取，分别用稀盐酸、蒸馏水洗涤，干燥，减压浓缩得到化合物2,4-二氯-1,5-二甲氧基-3-甲基苯(31g,白色固体)，直接用于下步反应。
第二步：将2,4-二氯-1,5-二甲氧基-3-甲基苯(31g,0.14mol)溶解于四氯化碳(600mL)后置于干燥的圆底烧瓶(1000mL)中，室温下依次加入偶氮二异丁氰(3.0g,0.018mol)及N-溴代丁二酰亚胺(27.6g,0.154mol)。80度下反应3h，加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩，甲基叔丁基醚结晶得到化合物3-溴甲基-2,4-二氯-1,5-二甲氧基苯(30g,白色固体)。
第三步：在干燥的1000mL圆底烧瓶中加入化合物3-溴甲基-2,4-二氯-1,5-二甲氧基苯(30g,0.1mol)和乙腈(500mL)，室温下加入三甲基硅氰(12g,0.34mmol)和四丁基氟化铵(100mL,1mol/L)。室温搅拌1h，TLC显示反应结束。反应液减压浓缩，乙酸乙酯稀释，有机相分别用水和饱和食盐水洗，干燥浓缩，浓缩物用乙酸乙酯打浆得到化合物(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-乙腈(20g,白色固体)。
第四步：在干燥的250mL圆底烧瓶中，加入(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-乙腈(10.4g,0.028mol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL),室温下依次加入4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(5g,0.02mol)和碳酸钾(12.25g,0.06mol)，反应搅拌过夜直至反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用蒸馏水和饱和食盐水洗，干燥过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化得到化合物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲硫基-吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基胺(3.7g,黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝397.0/399.0；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.69(s,1H),6.67(s,1H),3.97(s,,6H),2.68(s,3H)。
中间体2：7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-[1,6]萘啶-2-基胺
在干燥的250mL圆底烧瓶中，加入4-氨基-6-氯-吡啶-3-甲醛(2g,0.013mol)和N-甲基吡咯烷酮(20mL),然后依次加入化合物(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-乙腈(4.4g,0.018mol)，碳酸钾(5.27g,0.039mol),80度下搅拌反应。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相依次用蒸馏水和饱和食盐水洗，干燥过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化得到化合物7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-[1,6]萘啶-2-基胺(0.8g,黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝383.9/385.9；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.88(s,1H),7.34(s,1H),7.00(s,1H),3.94(s,6H)。
中间体3：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基胺
第一步：将4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(5g)和三乙胺(5g)溶于干燥的乙酸乙酯(20mL)中，冰浴冷却下，滴加乙酸酐(5mL)。滴加完毕，室温反应3小时。反应液中析出固体，减压过滤，乙酸乙酯淋洗，干燥，得得N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺固体(4g)。LC-MS:ESI[M+H]+＝234.3。
第二步：将N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺(4g)溶于浓硫酸(10mL)中，冰浴冷却下，缓慢滴加浓硝酸(3mL)，滴加完毕继续搅拌1小时。将反应液倒入冰块中，析出固体，减压过滤，干燥，乙酸乙酯重结晶得到N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]-乙酰胺固体(2.8g)。LC-MS:ESI[M+H]+＝279.1。
第三步：将N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]-乙酰胺(2.5g)溶于甲醇(10mL)中，加入4N盐酸溶液(10mL)，加热回流1小时。反应结束后，反应液用水稀释，冰浴冷却下用氨水调节pH值至8-9，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯LC-MS:ESI[M+H]+＝237.2。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝2.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),3.75-3.77(m,2H),3.62-3.68(m,4H),3.04-3.10(m,2H),2.99(s,3H)。
参照同样的合成方法和步骤，制备得到以下中间体3A-3F:
中间体3A：4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝251.2。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),3.11(t,J＝4.0Hz,4H),2.67(t,J＝4.0Hz,4H),2.51-2.55(m,2H),1.69(t,J＝6.0Hz,3H)。
中间体3B：4-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-硝基-苯胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝236.3。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(dd,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),3.00-3.03(m,2H),2.49-2.51(m,1H),2.34(s,3H),2.16-2.19(m,2H),1.84-1.87(m,2H),1.71-1.73(m,2H)。
中间体3C：[1-(4-氨基-3-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-二甲基胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝265.1。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.68(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),3.58-3.63(m,3H),3.12-3.178(m,2H),2.94(s,6H),2.31-2.37(m,2H),1.99-2.03(m,2H)。
中间体3D：4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝267.1。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝2.4,7.2Hz,1H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),3.59(bs,4H),2.67(t,J＝4.0Hz,4H),3.00(t,J＝4.0Hz,4H),1.50(s,9H)。
中间体3E:4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝265.2。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(dd,J＝2.4,7.2Hz,1H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),3.11(t,J＝4.0Hz,4H),2.94(s,6H),2.75-2.98(m,5H),1.16(d,J＝5.2Hz,6H)。
中间体3F：2-硝基-4-(4-(吡咯啉-1-基)哌啶-1-基)苯胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝291.2。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),3.81-3.84(m,2H),3.75-3.77(m,2H),3.73-3.74(m,3H),3.21-3.26(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.23-2.27(m,4H),2.08-2.10(m,2H)。
中间体4：4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲砜基[1’,2’:1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶
将6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基胺(4g)和1,2-二氯-1-乙氧基乙烷(400mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，搅拌下加入对甲苯磺酸(0.2g)，加热搅拌过夜。反应结束后，加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)。分出有机相，分别用稀盐酸和水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，乙酸乙酯重结晶得到4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-8-甲硫基-3,7,9,9b-四氮杂-环戊基[a]萘(3.1g)。LC-MS:ESI[M+H]+＝421.3/423.3。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.43(s,1H),7.67(s,1H),7.35(s,1H),6.70(s,1H),3.97(s,6H),2.74(s,3H)。
将上述甲硫基中间体(3.1g)溶于氯仿(20mL)，冰浴冷却下分批加入间-氯过氧苯甲酸(2.8g)，室温搅拌过夜。淬灭反应，乙酸乙酯萃取，洗涤，浓缩，柱层析分离纯化得到4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲砜基[1’,2’:1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶(黄色固体，2.0g)。LC-MS:ESI[M+H]+＝453.3/455.3,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.78(s,1H),7.88-8.03(m,1H),7.81(s,1H),7.08(s,1H),4.01(s,6H),3.58(s,3H)。
采用相同的合成步骤和方法，以不同的卤代醛和卤代酮或其等效物为原料，制备得到以下中间体4A-4H。
中间体5：3-[6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲砜基-咪唑[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基)丙醛
第一步：将6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基胺(4g)和三乙胺(3g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，搅拌下加入5-氯-4-氧代-戊酸甲酯(3.2g)。滴加完毕，加热至80度搅拌过夜。反应完毕，加入二氯甲烷(40mL)萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化得到3-[4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-8-甲硫基-3,7,9,9b-四氮杂-环戊基[a]萘-2-基]-丙酸甲酯(2.4g)。LC-MS:ESI[M+H]+＝507.3/507.3。
第二步：将3-[4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-8-甲硫基-3,7,9,9b-四氮杂-环戊基[a]萘-2-基]-丙酸甲酯(2.4g)溶于无水甲醇(20mL)，冰浴冷却下分批加入硼氢化钠(150mg)固体，加热回流2小时。反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压除去溶剂，二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析分离纯化得到3-[4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-8-甲硫基-3,7,9,9b-四氮杂-环戊基[a]萘-2-基]-丙-1-醇(1.8g)。LC-MS:ESI[M+H]+＝480.1/482.1。
第三步：将3-[4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-8-甲硫基-3,7,9,9b-四氮杂-环戊基[a]萘-2-基]-丙-1-醇(1.8g)溶于乙酸乙酯(20mL),加入Dess-Martin氧化剂(1.3g)，加热回流3小时。反应液中加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，分出有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到3-[4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-8-甲硫基-3,7,9,9b-四氮杂-环戊基[a]萘-2-基]-丙醛(1.1g)。LC-MS:ESI[M+H]+＝478.2/480.2。
第四步：将上述3-[4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-8-甲硫基-3,7,9,9b-四氮杂-环戊基[a]萘-2-基]-丙醛(1.0g)溶于氯仿(20mL)，冰浴冷却下分批加入间-氯过氧苯甲酸(2.2g),室温搅拌过夜。反应完毕，反应液中加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，分出有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基)-2-(甲砜基)咪唑[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基)丙醛(0.6g)。LC-MS:ESI[M+H]+＝509.1/511.1。
采用上述相同的方法和步骤制备得到以下中间体：
中间体6：1-甲基-4-硝基-3-氨基-吡唑
第一步：将三乙胺(2.5mL,17.3mmol)加入到冰浴冷却下的1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(1.6g,8.64mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和叔丁醇(5mL)的溶液中，随后加入叠氮磷酸二苯酯DPPA(3.6g,12.97mmol)，反应液加热到80℃搅拌4h。反应完毕，减压除去部分溶剂后用乙酸乙酯稀释。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析分离纯化得到1-甲基-4-硝基-3-叔丁氧羰基氨基-吡唑(2g,90％)。
第二步：将1-甲基-4-硝基-3-叔丁氧羰基氨基-吡唑(2g,7.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，向其中缓慢滴加三氟乙酸(6mL)。滴加完毕，反应液室温搅拌过夜。反应完毕，减压浓缩，得到1-甲基-4-硝基-3-氨基-吡唑(1g,80％).ESI-MS:m/z＝157(M+H)+。
采用类似的方法制备得到以下中间体：
中间体7-A：1-(2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基甲胺
将6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基胺原料(3mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL),冰浴冷却下向其中加入磺酰氯(2.54ml,30mmol)，室温反应1h。反应结束后，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液焠灭，后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到中间体2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-胺(640mg)。LC-MS：385.1/387.1。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.69(s,1H),6.67(s,1H),3.97(s,,6H)。
将上述中间体(500mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温下加入1,3-二溴丙-2-酮(1.1eq)，80度加热搅拌至反应完成，二氯甲烷萃取，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
将上述粗品溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冰浴下加入二甲胺的醇溶液(1.1eq)，室温搅拌2小时，反应完成。二氯甲烷萃取，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到目标化合物。MS(ESI+)m/z:466.1/468.1
中间体7-B：2-氯-6-(2,6-di氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶
采用中间体7-A相同的方法制备得到中间体7-B。MS(ESI+)m/z:521.2/521.2。
实施例制备
采用中间体1-7为主要起始原料，以及其它商品化的试剂如哌嗪，四氢吡咯、邻苯二胺，四氢呋喃二氨，四氢吡喃二胺、吡唑二胺，丙烯酰氯、丙烯酸等原料(手性四氢呋喃二胺和四氢吡喃二胺采用专利文献WO2014144737中相同的方法制备得到各手性异构体原料)，分别采用通用方法一至五的合成方法依次制备合成得到如下实施例化合物：
实施例1：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝553.2/555.2；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.83(s,1H),9.50(s,1H),9.14(s,1H),8.16(s,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝6.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.50(s,1H),7.21-7.31(m,2H),7.06(s,1H),6.24(dd,J＝2.0,17.2Hz，1H)，5.72(dd,J＝2.0,10.4Hz,1H),3.99(s,6H)。
实施例2：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)苯基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝552.4/554.4；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.88(s,1H),8.83(s,1H),8.74(s,1H),8.33(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(s,1H),7.15-7.28(m,3H),7.06(s,1H),6.24(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.72(dd,J＝2.0,10.4Hz,1H),4.00(s,6H)。
实施例3：N-(3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝557.2559.2；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ10.91(s,1H),10.07(s,1H),9.14(s,1H),8.64(s,1H),8.47(s,1H),7.51-7.60(m,2H),7.07(s,1H),6.37(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),5.84(d,J＝10.4Hz,1H),3.99(s,6H),3.93(s,1H)。
实施例4：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+2H]+＝647.5/649.5；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.89(s,1H),9.09(s,1H),8.11(s,1H),7.48-7.51(m,2H),7.06(s,1H),6.09-6.18(m,4H),5.57-5.67(m,2H),3.96(s,6H),3.76-3.78(m,4H),2.48-2.54(m,4H),2.27(s,3H),2.24(s,3H)。
实施例5：N-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝547.3/549.3；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.04(s,1H),8.42(s,1H),8.20(s,1H),8.01(s,1H),7.51(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.10-6.17(m,1H),5.86-5.90(m,1H),4.75-4.86(m,2H),4.14-4.18(m,1H),4.03-4.07(m,1H),3.99(s,6H),3.84-3.86(m,1H),3.65-3.69(m,1H)。
实施例6：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝567.4/569.4；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.62(s,1H),9.15(s,1H),9.07(s,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.52(s,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(s,1H),6.22(d,J＝8.4Hz,1H),5.73(d,J＝10.4Hz,1H),3.99(s,6H),2.32(s,3H)。
实施例7：N-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝543.2/545.2；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.14(s,1H),7.51(s,1H),7.16(s,1H),6.61(s,1H),6.14-6.36(m,2H),5.69(d,J＝10.0Hz,1H),4.51(m,1H),4.33(m,1H),4.02(m,1H),3.63-3.89(m,9H),2.25(m,1H),1.72(m,1H)。
实施例8：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝661.2/663.2；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.71(s,1H),9.26(s,1H),9.08(s,1H),8.11(s,1H),7.61(s,1H),7.49-7.61(m,3H),7.29(s,1H),7.06(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.23(d,J＝16.8Hz,1H),5.69(d,J＝8.4Hz,1H),3.99(s,6H),3.31(m,4H),3.15(m,4H),2.36-2.39(m,5H),1.05(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例9：N-(2-((8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
第一步：将3-[6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲砜基-咪唑[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基)丙醛(500mg)溶于无水四氢呋喃(10mL),冰水浴冷却下加入N-Boc-哌嗪(200mg)，搅拌十分钟后缓慢加入氰基硼氢化钠(120mg)，继续搅拌过夜。反应完毕，加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mLx3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，柱层析分离纯化得到叔丁基4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-8-基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯(320mg)。LC-MS:ESI[M+H]+＝679.2/681.2。
第二步：将上述叔丁基4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-8-基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯(320mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入邻苯二胺(240mg)，加热至100度搅拌过夜。反应完毕，反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼干燥，乙酸乙酯重结晶得到叔丁基4-(3-(2-((2-氨基苯基)氨基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-8-基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯(215mg)。LC-MS:ESI[M+H]+＝707.2/709.2。
第三步：将上述叔丁基4-(3-(2-((2-氨基苯基)氨基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-8-基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯(215mg)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴冷却下加入4N的氯化氢/二氧六环溶液(5mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩除去过量氯化氢和溶剂，得到黄色固体N1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(3-(哌嗪-1-基)丙基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)苯-1,2-二胺(210mg)，未经纯化，直接用于下一步反应。LC-MS:ESI[M+H]+＝607.5/609.5。
第四步：将上述黄色固体(50mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL),加入三乙胺(0.2mL)，冰浴冷却下滴加丙烯酰氯(0.08mL)，室温搅拌过夜。反应完毕，加入乙酸乙酯和水淬灭反应，分出有机相，分别用饱和食盐水，饱和氯化铵洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物用反相HPLC制备纯化得到N-(2-((8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(黄色固体，12mg)。LC-MS:ESI[M+H]+＝715.0/717.0；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.92(s,1H),9.47(s,1H),9.11(s,1H),7.90(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.21-7.30(m,2H),7.06(s,1H),6.74-6.81(m,1H),6.47-6.54(m,1H),6.24(d,J＝18.4Hz,1H),6.09(d,J＝18.4Hz,1H),5.65-5.73(m,2H),3.99(s,4H),3.47(m,6H),2.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.30-2.32(m,6H),1.77(t,J＝7.2Hz,2H)。
实施例10：N-(2-((2-(3-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)丙基)-4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝714.5/716.5。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.93(s,1H),9.45(s,1H),9.14(s,1H),7.92(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.21-7.29(m,3H),7.04(s,1H),6.73-6.80(m,1H),6.42-6.49(m,1H),6.22(d,J＝18.4Hz,1H),6.10(d,J＝18.4Hz,1H),5.65-5.71(m,2H),3.94(s,4H),3.44(m,6H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),2.28-2.33(m,6H),1.79(t,J＝7.2Hz,2H)。
实施例11：N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝547.3/549.3。H-NMR(400MHz,CDCl3)8.86(s,1H),8.26(s,1H),8.01(s,1H),7.58(s,1H),7.26(s,1H),6.93(bs,1H),6.68(s,1H),6.41(bs,1H),5.51-5.63(m,1H),4.91-4.99(m,2H),4.27(bs,1H),3.84-3.96(m,7H),3.71(bs,1H)。
实施例12：N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝547.3/549.1。H-NMR(400MHz,CDCl3)8.86(s,1H),8.26(s,1H),8.01(s,1H),7.58(s,1H),7.26(s,1H),6.93(bs,1H),6.68(s,1H),6.41(bs,1H),5.51-5.63(m,1H),4.91-4.99(m,2H),4.27(bs,1H),3.84-3.96(m,7H),3.71(bs,1H)。
实施例13：N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)甲基丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝543.1/545.1。H-NMR(400MHz,CDCl3)8.83(s,1H),8.21(s,1H),8.00(s,1H),7.54(s,1H),7.23(s,1H),6.89(bs,1H),6.65(s,1H),6.37(bs,1H),5.51-5.60(m,1H),4.88-4.93(m,2H),4.21(bs,1H),3.81-3.93(m,7H),3.70(bs,1H),2.03(s,3H)。
实施例14：N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)甲基丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝543.3/545.3。H-NMR(400MHz,CDCl3)8.82(s,1H),8.24(s,1H),8.00(s,1H),7.55(s,1H),7.24(s,1H),6.90(bs,1H),6.65(s,1H),6.37(bs,1H),5.51-5.60(m,1H),4.88-4.93(m,2H),4.21(bs,1H),3.81-3.92(m,7H),3.68(bs,1H),2.01(s,3H)。
实施例15：2-氰基-N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝554.4/556.4。
实施例16：N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝543.1/545.1。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),7.59(bs,1H),7.25(s,1H),7.19(s,1H),6.63(s,1H),6.19-6.21(m,2H),6.02(bs,1H),5.53-5.56(m,1H),4.90-4.96(m,1H),4.52(bs,1H),4.32(bs,1H),4.16(bs,1H),3.95(s,6H),3.78-3.80(m,1H),3.67(bs,1H),2.24(s,3H)。
实施例17：N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝543.4/545.1。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),7.59(bs,1H),7.25(s,1H),7.19(s,1H),6.63(s,1H),6.19-6.21(m,2H),6.02(bs,1H),5.53-5.56(m,1H),4.90-4.96(m,1H),4.52(bs,1H),4.32(bs,1H),4.16(bs,1H),3.95(s,6H),3.78-3.80(m,1H),3.67(bs,1H),2.24(s,3H)。。
实施例18：N-((3S,4R)-4-((6-(2,6--3,5-二甲氧基苯基)-8-(三氘代甲基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝546.2/548.2。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),7.59(bs,1H),7.23(s,1H),7.19(s,1H),6.61(s,1H),6.19-6.20(m,2H),6.01(bs,1H),5.53-5.56(m,1H),4.90-4.96(m,1H),4.52(bs,1H),4.33(bs,1H),4.16(bs,1H),3.94(s,6H),3.78-3.80(m,1H),3.65(bs,1H)
实施例19：N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(三氘代甲基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝546.3/548.3。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),7.57(bs,1H),7.21(s,1H),7.18(s,1H),6.60(s,1H),6.18-6.20(m,2H),6.01(bs,1H),5.51-5.56(m,1H),4.91-4.93(m,1H),4.53-4.55(m,1H),4.31-4.33(m,1H),4.16(bs,1H),3.95(s,6H),3.78-3.80(m,1H),3.67(bs,1H)。
实施例20：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝549.2/551.2，H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.77-7.81(m,3H),7.25(s,1H),7.21(s,1H),6.63(s,1H),6.43-6.47(m,1H),6.31-6.35(m,1H),5.73-5.75(m,1H),4.91-5.01(m,1H),3.94(s,6H),2.37(s,3H)。
实施例21：N-(3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝557.2/559.2。
实施例22：N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝557.2559.2。
实施例23：N-((3R,4R)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝557.2/559.2。
实施例24：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝646.5/648.4。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.46(s,1H),7.22-7.24(m,2H),7.76(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.48(s,1H),6.40(s,1H),6.36(s,1H),6.18-6.24(m,1H),5.73(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(s,6H),3.35(t,J＝4.8Hz,4H),2.65(t,J＝4.8Hz,4H),2.54(s,3H),2.37(s,3H)。
实施例25：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝660.2/662.2。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.47(s,1H),7.22-7.25(m,2H),7.76(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.48(s,1H),6.40(s,1H),6.36(s,1H),6.15-6.22(m,1H),5.71(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(s,6H),3.35(t,J＝4.8Hz,4H),2.65(t,J＝4.8Hz,4H),2.51(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例26：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝674.3/676.3。
实施例27：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝645.2/647.2。
实施例28：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝674.2/676.2。
实施例29：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-(4-(吡咯啉-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝700.2/702.2。
实施例30：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝661.2/663.2。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.22-7.24(m,2H),6.54(s,1H),6.44(s,1H),6.37(s,1H),6.34(s,1H),6.15-6.20(m,1H),5.68(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(s,6H),3.37(t,J＝4.8Hz,4H),2.69(t,J＝4.8Hz,4H),2.54(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例31：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝660.1/662.1。
实施例32：N-(3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-8-meth基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝583.4/585.4。
实施例33：N-(3-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-1-(1-甲基哌嗪-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝639.5/641.5。
实施例34：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝665.5/667.5。
实施例35：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝664.2/666.2。
实施例36：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝567.4。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),8.15(s,1H),7.67(s,1H),7.35(s,1H),7.03-7.07(m,2H),6.66(s,1H),6.31-6.37(m,2H),5.70-5.72(m,1H),4.92-5.01(m,2H),3.95(s,6H),2.33(s,3H)。
实施例37：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝566.2/568.2。
实施例38：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝661.5/663.5。
实施例39：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝578.4/580.4。
实施例40：N-((3S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝557.4。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,1H),8.12(s,1H),7.96(s,1H),7.54(s,1H),7.10(d,J＝12Hz,1H),6.48(bs,1H),6.03(bs,1H),5.76-5.81(m,1H),5.57(bs,1H),5.54-5.55(m,1H),4.45-4.56(m,2H),4.02(s,6H),3.77-3.80(m,2H),3.61(bs,1H),2.26(s,3H),1.80-2.04(m,2H)。
实施例41：N-((3S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-8-((二甲基氨基)甲基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝600.5/602.5。
实施例42：N-(2-((8-(3-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝826.2/828.2。
实施例43：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-(甲氧甲基)咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝689.4/891.4。
实施例44：N-((3R,4R)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-yl)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝561.2/563.2。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.21(s,1H),7.57(s,1H),7.22(s,1H),6.98(bs,1H),6.67(s,1H),6.24(bs,1H),5.74(d,J＝44Hz,1H),5.20(d,J＝16Hz,1H),4.60(bs,1H),4.45(bs,1H),4.11(bs,1H),3.95(s,6H),3.80-3.83(m,1H),3.70-3.73(m,1H),3.67-3.68(m,1H),1.97-2.03(m,1H),1.80-1.84(m,1H)。
实施例45：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-二甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝566.2/568.2。
实施例46：N-(2-((8-(3-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝841.5/543.5。
实施例47：2-氰基-N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝699.6/701.6。
实施例48：N-(3-((8-(3-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝719.3/721.3。
实施例49：N-(3-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝552.4/554.4。
实施例50：N-(2-((8-(3-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝733.6/735.6。
实施例51：N-((3S,4S)-4-((8-(3-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝723.5/725.5。
实施例52：N-(4-((8-(3-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝709.6/711.6。
实施例53：N-((3S,4R)-4-((8-(3-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝709.2/711.2。
实施例54：N-((3R,4S)-4-((8-(3-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝709.5/711.5。
实施例55：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-(甲氧甲基)咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝596.4/598.4。
实施例56：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)-2-(3-(二甲基氨基)丙基)咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺
以中间体5为原料，用二甲胺替换Boc-哌嗪，采用实施例9相同的方法合成制备得到实施例56化合物。LC-MS:ESI[M+H]+＝637.5/639.5。
实施例57：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)苯基)甲基丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝548.4/550.4。
实施例58：2-氰基-N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯)咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝559.2/561.2。
实施例59：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4,5-二氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝585.2；H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),9.58(s,1H),9.14(s,1H),7.85-7.95(m,3H),7.49(s,1H),7.06(s,1H),6.47-6.54(m,1H),6.26(d,J＝16Hz,1H),5.74(d,J＝12Hz,1H),3.99(s,6H),2.28(s,3H)。
实施例60：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3,5-二氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝585.2；H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),9.93(s,1H),9.17(s,1H),8.82(bs,1H),8.33(s,1H),7.47-7.52(m,2H),7.06(s,1H),6.63-6.67(m,1H),6.34(d,J＝16Hz,1H),5.82(d,J＝12Hz,1H),3.99(s,6H),2.30(s,3H)。
实施例61：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基苯基甲基苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝563.4；H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),9.33(s,1H),9.09(s,1H),7.89(s,1H),7.73(s,1H),7.50(s,1H),7.46(s,1H),7.10(d,J＝8Hz,1H),7.05(s,1H),6.46-6.53(m,1H),6.22-6.26(d,J＝16Hz,1H),5.72(d,J＝12Hz，1H),3.99(s,6H),2.34(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例62：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(三幅甲氧基)苯基苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝633.2；H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),9.61(s,1H),9.13(s,1H),7.93-7.95(m,3H),7.49(s,1H),7.27(d,J＝8Hz,1H),7.06(s,1H),6.50-6.57(m,1H),6.27(d,J＝16Hz,1H),5.75(d,J＝12Hz,1H),3.99(s,6H),2.28(s,3H)。
实施例63：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基苯基氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝567.4；H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.15(s,1H),7.67(s,1H),7.35(s,1H),7.03-7.07(m,2H),6.66(s,1H),6.31-6.37(m,2H),5.70-5.72(m，1H),4.92-5.01(m，2H),3.95(s,6H),2.33(s,3H)。
实施例64：N-(3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝561.2；H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.21(s,1H),7.57(s,1H),7.22(s,1H),6.98(bs,1H),6.67(s,1H),6.24(bs,1H),5.74(d,J＝44Hz,1H),5.20(d,J＝16Hz,1H),4.60(bs,1H),4.45(bs,1H),4.11(bs,1H),3.95(s,6H),3.80-3.83(m,1H),3.70-3.73(m,1H),3.67-3.68(m,1H),1.97-2.03(m,1H),1.80-1.84(m,1H)。
实施例65：N-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)甲基丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝543.1；H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.59(s,1H),7.27(s,1H),6.94(bs,1H),6.69(s,1H),6.43(bs,1H),5.52-5.64(m,1H),4.92-5.00(m,2H),4.26-4.28(m,2H),3.97(s,6H),3.85(bs,1H),3.71(bs,1H),1.90(s,3H)。
实施例66：N-(2-((8-(环丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基苯基氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝593.2/595.2。
实施例67：N-(2-((8-环戊基-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-苯基氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝621.2623.2。
实施例68：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((二甲基氨基)甲基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-苯基氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝610.5/612.5。H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.25(s,1H),7.17(s,1H),6.89-6.92(m,1H),6.68(s,1H),6.28-6.35(m,3H),5.96-6.02(m,1H),5.40-5.49(m,2H),4.52(s,2H),4.41(d,J＝14.4Hz,1H),3.98(s,6H),3.37(s,6H)。
实施例69：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((4-甲基甲基哌嗪-1-基)甲基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-苯基氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝665.2/667.2。
实施例70：N-(2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝615.4；H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.16(s,1H),9.05(s,1H),7.87(s,1H),7.65(bs,1H),7.43(s,1H),7.28(s,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.46-6.50(m,1H),6.24(dd,J＝1.6,16.8Hz,1H),5.72(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),3.99(s,6H),3.29(t,J＝4.8Hz,4H),3.16(t,J＝4.8Hz,4H),2.27(s,3H),2.24(s,3H)。
实施例71：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]辛-7-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝674.3/676.3。
实施例72：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(3-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝673.2/675.2。
实施例73：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(六氢吡罗[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝673.4/675.4。
实施例74：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基甲基哌嗪-1-基)苯基)甲基丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝660.2/662.2。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),9.12(d,J＝4.8Hz,1H),9.06(s,1H),7.88(s,1H),7.63-7.65(m,1H),7.44(s,1H),7.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.90-6.93(m,1H),5.78(s,1H),5.46(s,1H),3.98(s,6H),3.26-3.29(m,4H),3.13-3.17(m,4H),2.27(s,3H),2.21(s,3H),1.82(s,3H)
实施例75：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝660.2/662.2；H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.47(s,1H),7.22-7.25(m,2H),7.76(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.48(s,1H),6.40(s,1H),6.36(s,1H),6.15-6.22(m,1H),5.71(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(s,6H),3.35(t,J＝4.8Hz,4H),2.65(t,J＝4.8Hz,4H),2.51(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例76：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-异丙基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝595.1/597.0；H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(d,J＝6.4Hz,1H),9.53(s,1H),9.09(s,1H),7.75-7.81(m,2H),7.66-7.69(m,1H),7.46(s,1H),7.06-7.12(m,2H),6.50(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),6.23(dd,J＝1.6,16.8Hz,1H),5.69(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),3.96(s,6H),2.89-2.93(m,1H),1.22(d,J＝4.8Hz,6H)。
实施例77：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-异丙基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝675.2/677.2。H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),9.19(s,1H),9.04(s,1H),7.82(s,1H),7.56(s,1H),7.42(s,1H),7.29(s,1H),7.05(s,1H),6.88(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),6.23(dd,J＝2.4,16.8Hz,1H),6.69(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),3.99(s,6H),3.26-3.29(m,4H),3.14-3.17(m,4H),2.89-2.93(m,1H),2.24(s,3H),1.21(t,J＝6.8Hz,6H)。
实施例78：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-异丙基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲基丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝689.2/691.2。
实施例79：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲基丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝646.1/648.1。
实施例80：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-丙烯酰胺氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝650.1/652.1。
实施例81：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-异丙基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝661.4/663.4。
实施例82：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝633.2/635.2。
实施例83：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-异丙基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝674.5/676.4。
实施例84：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝646.2/648.1。
实施例85：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((二甲基氨基)甲基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)丙烯酰胺
采用实施例68相同的方法制备，得到实施例85，LC-MS:ESI[M+H]+＝689.1/691.1。
实施例86：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((二甲基氨基)甲基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝610.1/612.1。
实施例87：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲氧甲基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝597.4/599.4。
实施例88：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(甲氧甲基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝705.2/707.2。
实施例89：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((二甲基氨基)甲基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝622.3/624.3。
实施例90：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)甲基丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝674.1/676.1。
实施例91：N-(2-((4-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基咪唑[1,2-a][1,6]萘啶-8-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝678.2/680.2。
实施例92：(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝624.2/626.2。
实施例93：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)咪唑[1',2':1,6]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺
LC-MS:ESI[M+H]+＝664.3/666.2。
测试例1本发明化合物对FGFR1和FGFR4激酶抑制活性的测定
(1)配制1×Kinase buffer；(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为10μM起始,3倍稀释10个浓度，复孔测试，在96孔板中梯度稀释成100倍终浓度的10个不同浓度的溶液。然后用1×Kinase buffer将各浓度的化合物进一步稀释成5倍终浓度的中间稀释溶液；(3)将配制好的化合物溶液各取5μL分别加入384孔板的化合物孔，每个浓度单孔测试；阴性对照孔和阳性对照孔中分别加5μL的5％DMSO；(4)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液；(5)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer；(6)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟；(7)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的ATP和Kinasesubstrate22的混合溶液；(8)加入10μL的2.5倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应；(9)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后28℃分别孵育相应的时间；(10)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀；(11)用Caliper EZReaderⅡ读取转化率，以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
2.结果：本发明提供的实施例1-实施例93，显示了较高的FGFR1或FGFR4的抑制活性，大部分实施例化合物对FGFR1的IC50值小于10nM，有的甚至小于1nM，如实施例4、实施例8、实施例27、实施例30、实施例38、实施例70、实施例75等；大部分实施例对FGFR4的抑制活性IC50小于10nM，显示了较强的酶抑制活性。具体活性结果如下表所示：
表1实施例化合物对FGFR1/FGFR 4的激酶抑制活性
表1中，IC50<10nM用“++++”表示；10nM<IC50<100nM用“+++”表示；100<IC50<500nM用“++”表示；IC50>500nM用“+”表示。
进一步测试结果表明，本发明实施例较对比化合物显示了更佳的FGFR激酶抑制活性或者FGFR激酶的亚型选择性，具体结果如下表2、表3所示：
表2部分实施例化合物的激酶抑制活性比较
由表2可以看出，与对比化合物相比，本发明实施例化合物对FGFR1或FGFR4的激酶活性具有显著的提高(约4-100倍)，如实施例4的FGFR1活性提高了将近100倍。
表3部分实施例化合物对FGFR1/FGFR4激酶选择性比较
由表3可以看出，通过实施例44化合物与表中对比化合物5比较，以及实施例13化合物与表中对比化合物6比较，发现本发明化合物对于FGFR1具有较高的抑制活性(FGFR1抑制活性IC50小于30nM)，同时显示了FGFR1/FGFR4之间更高的亚型选择性(FGFR4/FGFR1的激酶选择性至少提高了一个数量级)。
测试例2：本发明化合物对FGFR介导的肿瘤细胞增殖能力的影响试验
1、试验方法：取处于对数生长期的Hep3B细胞(ATCC)按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数，测定波长为450nm。采用以下公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％):抑制率(％)＝(OD阴性对照孔-OD给药孔)/OD阴性对照孔×100％。IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2、结果:本发明提供的部分实施例1-实施例93，对Hep3B细胞的增值抑制活性显示了较强的活性，绝大部分化合物的IC50值小于500nM，部分实施例化合物如实施例4、实施例8、实施例9、实施例20、实施例24、实施例27、实施例30、实施例32、实施例38、实施例39、实施例45、实施例49、实施例61、实施例63、实施例70、实施例75、实施例84等抑制活性IC50值甚至小于20nM。
测试例3：实施例化合物不不同激酶抑制活性的测试
本发明化合物对不同激酶如EGFR、VEGFR、PDGFR、FGFR、RET，MET，Src，Lyn、Syk、MEK、CDK、RAF、ROS等的抑制活性也进行了测试，部分实施例化合物如实施例4、实施例8、实施例9、实施例20、实施例24、实施例27、实施例30、实施例32、实施例38、实施例39、实施例45、实施例49、实施例61、实施例63、实施例70、实施例75、实施例84等显示了较好的激酶选择性，选择性大于100倍。
测试例4：实施例化合物对不同肿瘤细胞的增殖抑制活性测试
采用SRB染色法或CCK8法，测试多种肿瘤细胞，如HuH-7、JHH-7、DMS114、SNU-16、KG1、UM-UC-14、HCT116、NCI-H716、MCF-7、Colo-205、KMS11、RT-112、OPM-2、NCI-H460、SNU-869、CNE、NCI-H2122、NCI-H1299、A549、MG63、Kappars-299、SK-OV-3、U87MG、BT474、LNCAP、A498、KYSE140、HUCC-T1、PANC-1等的增殖抑制活性，部分实施例化合物如实施例4、实施例8、实施例9、实施例24、实施例27、实施例30、实施例32、实施例38、实施例39、实施例45、实施例49、实施例61、实施例63、实施例70、实施例75、实施例84等对不同细胞的增值抑制显示了较强的抑制活性，显示了较好的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞特别是肝癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌等的增殖抑制活性均小于500nM。
测试例5：实施例化合物在大鼠、小鼠的体内药代动力学参数测试
1、6只雄性SPF级SD大鼠(上海西普尔-必凯实验动物)分成两组，受试化合物配置成合适溶液或混悬液；一组静脉注射给药，一组口服给药。经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.2mL/时间点，肝素钠抗凝，采血时间点如下：给药前及给药后5、15和30min，1、2、4、6、8和24h；血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)，收集的血浆分析前存放于-80℃。血浆样品采用LC-MS/MS进行分析。
根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin5.2非房室模型分别计算供试品的药代动力学参数AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-∞、Cmax、Tmax、T1/2和Vd等参数及其平均值和标准差。此外，生物利用度(F)将通过下面的公式进行计算。
对于浓度低于定量下限的样品，在进行药代动力学参数计算时，在达到Cmax以前取样的样品应以零值计算，在达到Cmax以后取样点样品应以无法定量(BLQ)计算。
2、本专利部分实施例化合物如实施例2，实施例4，实施例8，实施例24，实施例31，实施例36，实施例45，实施例57，实施例63，实施例75，实施例83等显示了较好的大鼠、小鼠的体内吸收和代谢性质，并且AUC/Cmax等指标均显示了化合物优良的药代性质。
测试例6：实施例化合物的ADME测试
(1)代谢稳定性试验：用体系为150μL的肝微粒体(终浓度0.5mg/mL)进行代谢稳定性温孵，体系含NADPH(终浓度1mM)、1μM受试化合物和阳性对照咪达唑仑或阴性对照阿替洛尔，分别在0min、5min、10min和30min用含替硝唑的乙腈终止反应，涡旋10min，15000rmp离心10min，取50μL上清于96孔板中进样。通过测定原药的相对减少量计算化合物代谢稳定性。
(2)直接抑制试验(DI试验)：用体系为100μL的人肝微粒体(终浓度0.2mg/mL)进行直接抑制温孵，体系含NADPH(终浓度1mM)、10μM化合物、阳性抑制剂cocktail(酮康唑10μM，奎尼丁10μM，磺胺苯吡唑100μM，α-萘黄酮10μM，反苯环丙胺1000μM)、阴性对照(0.1％DMSO的BPS)和混合探针底物(咪达唑仑10μM、睾酮100μM、右美沙芬10μM、双氯芬酸20μM、非那西丁100μM，美芬妥英100μM)，温孵20min后终止反应。通过测定代谢物的相对生成量计算酶相对活性。
本发明部分实施例化合物如实施例4、实施例8、实施例9、实施例24、实施例27、实施例30、实施例32、实施例38实施例45、实施例49、实施例61、实施例63、实施例70、实施例75、实施例84等显示了较好的ADME性质，具有较好的微粒体稳定性和代谢酶抑制活性，对主要代谢酶如CYP1A2，CYP2C8，CYP3A4，CYP2D6，CYP2C9等抑制的IC50均大于15uM。
测试例7：实施例化合物对裸小鼠移植瘤生长抑制的测试
1、取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤平均体积至130mm3左右将动物随机分组。实施例化合物(用含1％Tween80的注射用水配置到所需浓度后待用)以给定剂量每天口服给药，连续给药三周，溶剂对照组给等量溶剂。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumorvolume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为1)相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV；2)肿瘤体积增长抑制率GI％，计算公式如下：GI％＝[1-(TVt-TV0)/(CVt-CT0)]×100％，TVt为治疗组每次测量的瘤体积；TV0为治疗组分笼给药时所得瘤体积；CVt为对照组每次测量的瘤体积；CV0为对照组分笼给药时所得瘤体积；3)瘤重抑制率，计算公式如下：瘤重抑制率％＝(Wc-WT)/Wc×100％，Wc：对照组瘤重，WT：治疗组瘤重。
2、部分实施例化合物如实施例4，实施例8，实施例37，实施例38，实施例45，实施例76，实施例77，实施例84等对于裸鼠移植瘤显示了较好的抑制作用，在较低的给药剂量下即显示了较高的抑瘤率，甚至在小于20mg/kg给药剂量下抑瘤率高达80％以上。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
式中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、C1-C6烷氧基、3-8元杂环烷氧基或氨基；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或羟基；
M选自CRa或N；其中，Ra选自氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；
Cy选自3-8元环烷基或3-8元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R6选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、N(Re)(Rf)-(CH2)y-、O(Rg)-C1-C6亚烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-C(＝O)-C1-C6亚烷基、C1-C6烷基-S(＝O)2-C1-C6亚烷基、6-10元芳基-(CH2)z-、5-10元杂芳基-(CH2)o-、3-8元环烷基-(CH2)m-、或3-8元杂环烷基-(CH2)n-；其中，Re、Rf和Rg各自独立地选自氢、C1-C6烷基或四氢吡咯烷基，y选自0-5中的任一整数；所述四氢吡咯烷基被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基或氟代丙烯酰基；或者，Re、Rf与其所连氮原子共同构成一个四氢吡咯环或哌嗪环或哌啶环，所述四氢吡咯环或哌嗪环或哌啶环被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基或卤代丙烯酰基；所述的6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-8元环烷基、和3-8元杂环烷基或各自独立地被选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基和丙烯酰胺基中的一个或多个取代基所取代；z、o、m、n各自独立地选自0-5中的任一整数；
R8选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、或C1-C6卤代烷基；
且，R6和R8不同时为氢；
R7选自氢、卤素、氰基、氰基乙基、2,3-二羟基丙基、O(Rh)-C1-C6烷基、N(Ri)(Rj)-(CH2)p-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-8元环烷基、或3-8元杂环烷基；其中，Rh、Ri和Rj各自独立地选自氢、C1-C6烷基、或二甲胺基乙基，p选自0-5中的任一整数；或者，Ri和Rj共同构成一个5-7元含氮杂环烷基；所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-8元环烷基、和3-8元杂环烷基各自独立地被氢、C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、吡唑基-C1-C6烷基、四氢吡咯基、吗啡啉基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、二甲胺基乙基、氧杂环丁基和二甲胺基中的一个或多个取代基所取代；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、N(Rc)(Rd)-(CH2)x-；或者，R9和R10共同构成一个5-7元的被C1-C6烷基取代的含氮杂环烷基；其中，Rc和Rd各自独立地选自氢或C1-C6烷基，x选自0-5中的任一整数；
上述定义中所述的各个环系各自独立地为单环、并环、稠环、桥环或螺环；所述的杂芳基或被部分氧化和/或还原；所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，
式中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、3-8元环烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；其中，R1和R2各自独立地优选选自氢或卤素，进一步各自独立地优选选自氟或氯；R3和R4各自独立地优选选自卤素、3-8元环烷基或C1-C6烷氧基，进一步各自独立地优选选自氟、氯、甲氧基或环丙基；
和/或，R5选自氢、卤素或C1-C6烷基；优选选自氢、氟或甲基；
和/或，M选自CH或N；
和/或，Cy选自5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、6元芳基或5-8元杂芳基，优选选自4-6元的环烷基或4-6元杂环烷基、6元芳基或5-8元杂芳基；进一步优选选自四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢吡咯环、哌啶环、苯环、吡啶环、吡唑环、2,3-二氢苯并呋喃环、2,3-二氢吲哚环或四氢噻吩环；Cy或被进一步氧化，所述的氧化发生在环上杂原子；且Cy与母核上其他结构片段的连接位点为邻位关系；
和/或，R6选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、N(Re)(Rf)-(CH2)y-、O(Rg)-C1-C6亚烷基、C1-C6烷基-S(＝O)2-C1-C6亚烷基、6-10元芳基-(CH2)z-、5-10元杂芳基-(CH2)o-、3-8元环烷基-(CH2)m-、或3-8元杂环烷基-(CH2)n-；其中，Re、Rf和Rg各自独立地选自氢、C1-C6烷基或四氢吡咯烷基，y选自0-5中的任一整数；所述四氢吡咯烷基被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基或氟代丙烯酰基；或者，Re、Rf与其所连氮原子共同构成一个四氢吡咯环或哌嗪环，所述四氢吡咯环或哌嗪环被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基或氟代丙烯酰基；所述的6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-8元环烷基、和3-8元杂环烷基各自独立地被选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基和丙烯酰胺基中的一个或多个取代基所取代；z、o、m、n各自独立地选自0-5中的任一整数；
当R6为N(Re)(Rf)-(CH2)y-时，所述的N(Re)(Rf)-(CH2)y-中，Re和Rf各自独立地优选选自氢、C1-C6烷基或四氢吡咯烷基，所述的四氢吡咯烷基优选被一个选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基或氟代丙烯酰基的取代基所取代；y优选选自0、1、2或3；所述的N(Re)(Rf)-(CH2)y-进一步优选为N(CH3)2-CH2-、N(CH3)2-CH2CH2-、N(CH3)2-CH2CH2CH2-或当R6为N(Re)(Rf)-(CH2)y-时，所述的N(Re)(Rf)-(CH2)y-中，Re和Rf优选与其所连氮原子共同构成一个四氢吡咯环或哌嗪环，所述四氢吡咯环或哌嗪环被一个或两个或三个取代基取代，所述的取代基选自氢、C1-C6烷基、丙烯酰基或氟代丙烯酰基；y优选选自0、1、2或3；所述的N(Re)(Rf)-(CH2)y-进一步优选为
当R6为O(Rg)-C1-C6亚烷基时，所述的O(Rg)-C1-C6亚烷基优选为CH3OCH2-、CH3OCH2CH2-、HOCH2-、HO(CH2)3-、
当R6为6-10元芳基-(CH2)z-时，所述的6-10元芳基-(CH2)z-中，z优选选自0、1或2，6-10元芳基优选为苯基；所述的6-10元芳基优选被一个丙烯酰胺基所取代；R6进一步优选为
当R6为5-10元杂芳基-(CH2)o-时，所述的5-10元杂芳基-(CH2)o-中，o优选自0、1或2，5-10元杂芳基优选为吡啶基；所述的5-10元杂芳基优选被一个丙烯酰胺基所取代；R6进一步优选为
当R6为3-8元环烷基-(CH2)m-时，所述的3-8元环烷基-(CH2)m-中，m优选自0、1或2，3-8元环烷基优选为环丙基或环戊基；R6进一步优选为
当R6为3-8元杂环烷基-(CH2)n-时，所述的3-8元杂环烷基-(CH2)n-中，n优选自0、1或2，3-8元杂环烷基优选为哌啶基或氧杂环丁基；所述的3-8元杂环烷基优选被一个C1-C6烷基或丙烯酰基所取代；R6进一步优选为
和/或，R7选自氢、卤素、氰基、氰基乙基、2,3-二羟基丙基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、O(Rh)-C1-C6烷基、N(Ri)(Rj)-(CH2)p-、或3-8元杂环烷基；其中，Rh、Ri和Rj各自独立地选自氢、C1-C6烷基、或二甲胺基乙基；p选自0、2、3、4或5；或者，Ri和Rj共同构成一个5或6元含氮杂环烷基；所述的3-8元杂环烷基被氢、C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、吡唑基-C1-C6烷基、四氢吡咯基、二甲胺基乙基、氧杂环丁基和二甲胺基中的一个或多个取代基所取代；
当R7为O(Rh)-C1-C6亚烷基时，所述的O(Rh)-C1-C6烷基中Rh优选为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，C1-C6亚烷基优选为-C(CH2)2-CH2-或-CH2-CH2-；
当R7为N(Ri)(Rj)-(CH2)p-时，所述的N(Ri)(Rj)-(CH2)p-中的Ri和Rj优选各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或二甲胺基乙基，p选自0、1、2、3、4或5；
当R7为被氢、C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、吡唑基-C1-C6烷基、四氢吡咯基、二甲胺基乙基、氧杂环丁基和二甲胺基中的一个或多个取代基所取代的3-8元杂环烷基时，所述的一个或多个优选为一个、两个或三个；所述的取代基相同或不同；所述的3-8元杂环烷基优选为：哌嗪基、四氢哌啶基、四氢吡咯烷基、
和/或，R8优选为氢、氰基、卤素或C1-C6烷基；
和/或，R9和R10各自独立地选自氢、卤素、或N(Rc)(Rd)-(CH2)x-，其中，x优选为0、1、2或3，Rc和Rd各自独立地优选选自氢或甲基；或者，R9和R10共同构成N-甲基氮杂环戊基；
且，R6和R8不同时为氢。
3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，
其中，所述如式(I)所示的化合物具有如下通式：
其中，
X为氟或氯；
和/或，M为CH或N；
和/或，Cy选自四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢吡咯环、哌啶环、苯环、吡啶环、吡唑环、2,3-二氢苯并呋喃环、2,3-二氢吲哚环或S-氧代四氢噻吩环；
和/或，R6选自氢、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CD3、-CH2F、-CHF2、CH3SO2-CH2CH2CH2-、N(CH3)2-CH2-、N(CH3)2-CH2CH2-、N(CH3)2-CH2CH2CH2-、 CH3OCH2-、CH3OCH2CH2-、HOCH2-、HO(CH2)3-、
和/或，R7选自氢、氟、氰基、氰基乙基、2,3-二羟基丙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、HO-C(CH2)2-CH2-、CH3O-CH2-CH2-、-N(CH2)CH2CH3、-CH2-N(CH3)2、-N(CH2)CH2CH2N(CH3)2、
和/或，R8选自氢、氰基、氟或甲基；
和/或，R9和R10各自独立地选自氢、氟、或二甲胺基亚甲基；或者，R9和R10共同构成N-甲基氮杂环戊基；
且R6和R8不同时为氢。
4.如权利要求1-3任一项所述的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，
其中，所述如式(I)所示的化合物具有如下通式：
其中R6、Cy、R7和R8的定义均如权利要求1-3任一项所述，q选自1、2或3。
5.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，
其中，所述如式(I)所示的化合物为如下任一化合物：
6.一种如权利要求1-5任一项所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
a)在酸或碱存在的条件下，将通式(A)化合物与α-卤代醛或卤代酮或其等效物进行缩合反应，制备得到通式(B)化合物；和
b)在酸、碱或过渡金属催化剂存在的条件下，将通式(B)化合物与硝基苯胺类或者其它二胺类前体化合物进行取代反应或偶联反应，得到通式(C)化合物；和
c)在还原剂存在的条件下，将通式(C)化合物进行还原反应，得到通式化合物(D)；和
d)在碱或缩合试剂存在的条件下，将通式化合物(D)与丙烯酸或者丙烯酰氯类化合物进行缩合反应，制备得到如式(I)所示的化合物；
各式中，LG为卤素、砜基、亚砜基、或磺酸酯基，其他各基团的定义如权利要求1-5任一项所述。
7.一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1-5任一项所述的式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，以及至少一种药用辅料。
8.一种如权利要求1-5任一项所述的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，或如权利要求7所述的药物组合物在制备FGFR激酶抑制剂中的应用。
9.一种如权利要求1-5任一项所述的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，或如权利要求7所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与蛋白激酶特别是FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物中的应用，特别是制备预防和/或治疗抗肿瘤药物中的应用；其中，所述的肿瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、鼻咽癌、脑癌、白血病、淋巴癌、鼻咽癌、或胰腺癌；特别是肝癌或胆管癌。
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