TWI828861B - 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種抑制EGFR之新穎化合物或其鹽。根據本發明之一態樣，提供下述通式(I)所表示之化合物或其藥學上可容許之鹽。

Description

7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物
本發明係關於一種具有上皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor；EGFR)抑制作用之置換化合物及含有該等作為有效成分之醫藥組合物。
EGFR係受體型酪胺酸激酶，於正常組織中與作為配體之上皮生長因子(Epidermal Growth Factor；EGF)結合而發揮生理功能，於上皮組織中有助於增殖或抑制細胞凋亡等(非專利文獻1)。
又，EGFR亦為一種癌基因，於各種癌種、例如頭頸癌、乳癌、大腸癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、皮膚癌、腦瘤等中已知有EGFR基因之擴增或蛋白質之高表現或變異(非專利文獻2)。於東亞及歐美各國，每年每10萬人口中約90人至105人因癌而死亡，占死因之上位(非專利文獻3)。其中，由肺癌所導致之死亡人數於全世界每年達到約140萬人，非小細胞肺癌占肺癌之80%以上，故而期望開發一種有效之治療方法(非專利文獻4)。
近年來，正在特定該等癌之致病基因，EGFR基因之變異亦為其一，帶來活性型變異EGFR蛋白質。活性型變異EGFR蛋白質例如為一部分外顯因數19(746-750胺基酸等)缺失而成者(EGFR(Del19))、或第858個胺基酸自白胺酸變異為精胺酸而成者(EGFR(L858R))等，於日本，例如於20-40%之非小細胞肺癌中報告有此種變異，又，於歐美亦於10-15%之非小細胞肺癌中報告有此種變異。具有該等變異之非小細胞肺癌對抑制EGFR之激酶活性之藥劑(EGFR抑制劑)之吉非替尼(gefitinib)(商品名Iressa(註冊商標))及埃羅替尼(erlotinib)(商品名Tarceva(註冊商標))之敏感性較高，故而該等藥劑於日本或歐美用作治療藥。但是，若自開始使用起經過6-12個月，則獲得對吉非替尼及埃羅替尼之抗藥性而治療效果變弱，故而該獲得抗藥性於具有高敏感性變異型EGFR之非小細胞肺癌之治療上成為嚴重之問題。可知約50%之該獲得抗藥性起因於出現EGFR基因產生第2變異，結果第790個胺基酸自蘇胺酸變化為甲硫胺酸而成之抗藥性型變異EGFR蛋白質(EGFR(Del19/T790M)或EGFR(T790M/L858R))，開發對具有該抗藥性變異型EGFR之非小細胞肺癌亦有效之治療藥成為重要之課題(非專利文獻5)。
其後，開發對抗藥性型變異EGFR蛋白質(EGFR(Del19/T790M)或EGFR(T790M/L858R))有效之EGFR抑制劑，於日本或歐美認可奧希替尼(osimertinib)(商品名Tagrisso(註冊商標))。其結果為作為於作為針對EGFR陽性肺癌之一次治療藥之吉非替尼或埃羅替尼後開出之二次治療藥用於臨床。但是，可知若於使用奧希替尼後經過約10個月，則效果再次變弱，獲得抗藥性。進行基因分析，結果可知作為奧希替尼抗藥性型變異，進而出現第797個胺基酸自半胱胺酸變化為絲胺酸而成之EGFR(Del19/T790M/C797S)或EGFR(T790M/C797S/L858R)。因此，要求開發一種對具有產生活性型變異及兩個抗藥性變異之EGFR三重變異之非小細胞性肺癌亦有效之治療方法(非專利文獻6)。
最近，奧希替尼變化為除先前作為對EGFR陽性非小細胞性肺癌之二次治療藥之用途以外，亦作為一次治療藥用於臨床之治療體系。報告有於此情形時，除活性型變異以外，作為新抗藥性變異，產生第797個胺基酸變異為絲胺酸而成之雙重變異型EGFR(Del19/C797S)或EGFR(L858R/ C797S)。因此，為了對對奧希替尼為抗藥性或無應答之EGFR陽性肺癌細胞表現出效果，必須開發一種抑制該雙重變異抗藥性型EGFR蛋白質之EGFR抑制劑(非專利文獻7)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開WO2013/118817號說明書 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Nature Rev. Cancer, vol.6, pp803-811(2006) [非專利文獻2]Current Opinion in Oncology, vol.13, pp506-513(2001) [非專利文獻3]International Agency for Research on Cancer, WHO, Cancer Fact Sheets, 「All Cancers」 (2018) [2019年2月13日檢索]，網際網路＜URL:http://gco.iarc.fr/today/ data/factsheets/ cancers/ 39-All- cancers-fact-sheet.pdf＞ [非專利文獻4]Lung Cancer, vol.69, pp1-12(2010) [非專利文獻5]Nature Rev. Cancer, vol.10, pp760-774(2010) [非專利文獻6]ESMO Open, vol.1, e000060(2016) [非專利文獻7]J. Clin. Oncol., vol.36, pp841-849(2018)
[發明所欲解決之問題]
因此種治療體系之狀況，要求開發一種於奧希替尼用於二次治療之情形時之抗藥性型變異、及用於一次治療之情形時之抗藥性型變異兩種情形時有效之藥劑。即，藉由投予對野生型EGFR之抑制活性與對如下細胞之抑制活性相比較弱之藥劑，期待可於不強烈表現皮膚或消化道中之副作用之投予量下抑制具有抗藥性變異型EGFR之非小細胞肺癌細胞之增殖，該細胞係除活性型變異以外第790個胺基酸變異為甲硫胺酸且第797個胺基酸變異為絲胺酸，表現埃羅替尼、吉非替尼、奧希替尼抗藥性變異型EGFR之細胞；或除活性型變異以外第797個胺基酸變化為絲胺酸且表現奧希替尼抗藥性型變異EGFR之細胞。
如上所述，現狀為EGFR抑制劑被期待於癌治療中之效果，但於產生活性型變異及奧希替尼抗藥性變異之癌中，臨床上之效果不充分。
因如上所述之狀況，謀求抑制EGFR之新穎化合物或其鹽。進而，亦謀求抑制變異型EGFR、例如EGFR(Del19/C797S)、EGFR (L858R/ C797S)、EGFR(Del19/T790M/C797S)或EGFR (L858R/T790M/C797S)，但對野生型EGFR(WT)之抑制活性較弱之新穎化合物或其鹽。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人進行努力探索，結果發現了下述式(I)所表示之嘧啶系新穎化合物(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物)。該等化合物係以將吡咯并[2,3-d]嘧啶作為基本骨架，其5位經喹啉環取代，而且於7位上經雙環環取代之結構為特徵之新穎化合物。
即，本發明之一形態提供如下[1]至[16]。 [1] 一種化合物或其藥學上可容許之鹽，其係由下述通式(I)表示： [化1] [式中， R1 係氫原子或可具有取代基之C1-C3烷基， X係NR2 R3 、OR4 或者可具有取代基之單環式或多環式之飽和或不飽和雜環基， R2 係氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基， R3 係氫原子、C(=O)R5 、C(=S)R6 、S(=O)2 R7 、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C3-C7環烷基， R4 係氫原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之羰基胺基， R5 係可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之4-10員之單環式或多環式飽和雜環基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、可具有取代基之6-10員之單環式或多環式芳香族烴基， R6 係氫原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6單或二烷基胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、或者可具有取代基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4～10員之單環式或多環式飽和雜環基， R7 係可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之5-10員之飽和或不飽和雜環基、可具有取代基之6-10員芳香族烴基， 環A係雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.2]辛烷， n表示0至3之任一整數]。 [2] 如[1]所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中R1 為氫原子或C1-C3烷基。 [3] 如[1]或[2]所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中X係NR2 R3 、OR4 、或者具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式飽和或不飽和雜環基， R2 係氫原子或C1-C6烷基， R3 係C(=O)R5 、C(=S)R6 或C1-C6烷基(可具有氰基、鹵素原子、或具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式不飽和雜環基作為取代基)， R4 為氫原子， R5 係可具有取代基之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、或者6-10員之單環式或多環式芳香族烴基， R6 係C1-C6單或二烷基胺基、或者可具有C1-C6烷基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4～10員之單環式或多環式飽和雜環基。 [4] 如[1]至[3]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中n為0或1。 [5] 如[1]至[4]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中R1 為氫原子。 [6] 如[1]至[5]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中X係NR2 R3 、或者具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式飽和或不飽和雜環基， R2 為氫原子， R3 為C(=O)R5 ， R5 係可具有取代基之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、或者6-10員之單環式或多環式芳香族烴基。 [7] 如[1]至[6]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中X係NR2 R3 、或具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式飽和雜環基， R2 為氫原子， R3 為C(=O)R5 ， R5 係可具有鹵素原子之C1-C6烷基、或者可具有C1-C6烷基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～10員之單環式或多環式完全不飽和或部分飽和雜環基。 [8] 如[1]至[7]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中環A為雙環[2.2.1]庚烷。 [9] 如[1]至[8]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中n為0。 [10] 如[1]至[9]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中上述取代基選自鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、芳烷基、烷氧基、甲磺醯基、烷氧基烷基、氟甲氧基、單或二烷基胺基、羰基胺基、側氧基、羧基、烷氧基羰基、飽和或不飽和雜環基及芳香族烴基。 [10-1] 如[1]至[9]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中上述取代基選自鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、芳烷基、烷氧基、甲磺醯基、烷氧基烷基、羥基烷基、氟甲氧基、單或二烷基胺基、單或二烷基胺基烷基、羰基胺基、側氧基、氧基、羧基、烷氧基羰基、氧化膦基、飽和或不飽和雜環基、雜環烷基及芳香族烴基。 [11] 一種化合物或其藥學上可容許之鹽，其選自以下之化合物群： (1)6-乙炔基-7-(4-𠰌啉基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (2)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 (3)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-2,2-二氟乙醯胺 (4)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 (5)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺 (6)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)㗁唑-2-甲醯胺 (7)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)吡𠯤-2-甲醯胺 (8)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)嗒𠯤-3-甲醯胺。 [11-1] 一種化合物或其藥學上可容許之鹽，其選自以下之化合物群： (1)6-乙炔基-7-(4-𠰌啉基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (2)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 (3)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-2,2-二氟乙醯胺 (4)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 (5)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺 (6)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)㗁唑-2-甲醯胺 (7)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)吡𠯤-2-甲醯胺 (8)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)嗒𠯤-3-甲醯胺 (9)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 (10)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺 (11)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)異㗁唑-5-甲醯胺。 [12] 一種抗腫瘤劑，其包含如[1]至[11-1]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。 [13] 一種醫藥組合物，其含有如[1]至[11-1]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽、及藥學上可容許之載體。 [14] 一種腫瘤之治療方法，其特徵在於投予如[1]至[11-1]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽。 [14-1] 一種腫瘤之治療方法，其特徵在於將有效量之如[1]至[11-1]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽投予至必需其之對象。 [15] 如[1]至[11-1]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其用以治療腫瘤。 [16] 一種如[1]至[11-1]中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許之鹽之用途，其用以製造抗腫瘤劑。 [發明之效果]
根據本發明之一態樣，提供抑制EGFR之上述通式(I)所表示之新穎化合物或其鹽。
下述式(I)： [化2] [式中， R1 係氫原子或可具有取代基之C1-C3烷基， X係NR2 R3 、OR4 、或者可具有取代基之單環式或多環式之飽和或不飽和雜環基， R2 係氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基， R3 係氫原子、C(=O)R5 、C(=S)R6 、S(=O)2 R7 、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C3-C7環烷基， R4 係氫原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之羰基胺基， R5 係可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之4-10員之單環式或多環式飽和雜環基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、可具有取代基之6-10員之單環式或多環式芳香族烴基， R6 係氫原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6單或二烷基胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、或者可具有取代基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4～10員之單環式或多環式飽和雜環基， R7 係可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之5-10員之飽和或不飽和雜環基、可具有取代基之6-10員芳香族烴基， 環A係雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.2]辛烷， n表示0至3之任一整數] 所表示之本發明之化合物係以吡咯并[2,3-d]嘧啶作為基本骨架之化合物，為新穎化合物。
[取代基之定義] 於本說明書中，作為「取代基」，於未表明並非如此之情形時，例如可列舉：氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、芳烷基、烷氧基、甲磺醯基、烷氧基烷基、氟甲氧基、單或二烷基胺基、羰基胺基、側氧基、羧基、烷氧基羰基、飽和或不飽和雜環基、芳香族烴基等，於存在上述取代基之情形時，於未表明並非如此之情形時，其個數典型地為1個、2個或3個，較佳為1個或2個，最佳為1個。
於本發明之一態樣中，取代基可選自鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、芳烷基、烷氧基、甲磺醯基、烷氧基烷基、羥基烷基、氟甲氧基、單或二烷基胺基、單或二烷基胺基烷基、羰基胺基、側氧基、氧基、羧基、烷氧基羰基、氧化膦基、飽和或不飽和雜環基、雜環烷基及芳香族烴基。
於本說明書中，作為「鹵素原子」，具體而言，可列舉：氯原子、溴原子、氟原子、碘原子，較佳為氯原子、氟原子。
於本說明書中，「烷基」表示直鏈狀或支鏈狀飽和烴基，具體而言，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等。
於本說明書中，「鹵烷基」表示直鏈狀或支鏈狀飽和烴基之1個～所有氫原子經上述鹵素原子取代之基，具體而言，可列舉：單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基等。
於本說明書中，「芳烷基」表示烷基之1個氫原子經芳基取代之基，具體而言，可列舉：苄基(苯甲基)、苯乙基(phenyl ethyl)、萘基甲基及萘基乙基等。
於本說明書中，「烷氧基」表示具有上述烷基之氧基，具體而言，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基等。
於本說明書中，「環烷基」表示單環式或多環式飽和烴基，具體而言，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
於本說明書中，「單C1-C6烷基胺基」表示代替1個氫原子經碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀烴基取代之胺基，具體而言，可列舉：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、己基胺基等。
於本說明書中，「二C1-C6烷基胺基」表示代替2個氫原子經碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀烴基取代之胺基，具體而言，可列舉：二甲基胺基、二乙基胺基、乙基甲基胺基等。
於本說明書中，作為「單或二烷基胺基烷基」，表示具有至少1個單或二烷基胺基之上述烷基，例如可列舉：甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、乙基胺基甲基、乙基胺基丙基、二甲基胺基甲基等單或二C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基。
於本說明書中，作為「烷氧基烷基」，表示具有至少1個上述烷氧基之上述烷基，例如可列舉：甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基(例如2-甲氧基乙基)、甲氧基丙基等C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。
於本說明書中，作為「氧化膦基」，表示具有至少1個上述氧基之膦醯基(例如-P(=O)R2 (R分別為鹵素原子、烷基或芳基)所表示之基)，例如可列舉：甲基氧化膦基、二甲基氧化膦基、二苯基氧化膦基。
於本說明書中，「飽和雜環基」表示具有至少1個(較佳為1～5個，更佳為1～3個)選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式或多環式完全飽和雜環基，具體而言，可列舉：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、六亞甲基亞胺基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、高哌𠯤基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2,6-二氮螺[3.3]庚烷等。
於本說明書中，「不飽和雜環基」表示具有至少1個(較佳為1～5個，更佳為1～3個)選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子的單環式或多環式之完全不飽和或部分飽和雜環基，具體而言，作為完全不飽和之不飽和雜環基，可列舉：吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基(或isooxazolyl)、㗁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮雜吲哚基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡𠯤基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基等，作為部分飽和之不飽和雜環基，可列舉：吲哚啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、二氫苯并呋喃基等。
於本說明書中，「芳香族烴基」表示具有不飽和鍵，包含碳及氫，且環狀π電子系統包含4e＋2個(e為1以上之整數)電子之環狀取代基，具體而言，可列舉：苯基、萘基、四氫萘基等。
於本說明書中，「雜環烷基」表示具有上述飽和或不飽和雜環之上述烷基，具體而言，可列舉：吡啶基甲基、吡咯啶基甲基、𠰌啉基甲基等。
於本說明書中，「雙環環」表示至少2個(例如2個或3個)飽和烴環與鄰接之環各共有至少2個碳原子之多環式(例如2環式、3環式)飽和烴，具體而言，可列舉：雙環[3.2.1]辛烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[1.1.1]庚烷等，較佳為可列舉：雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.2.1]庚烷等。
於本說明書中，「螺環」係具有僅與一個原子結合之環之二環式有機化合物，例如可列舉：螺[4.5]癸烷、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]庚烷等。
於本發明之通式(I)所表示之化合物中，R1 為「氫原子或C1-C3烷基」。
作為R1 所表示之「C1-C3烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基，更佳為甲基。 R1 較佳為氫原子或甲基，最佳為氫原子。
於本說明書中之基之記載中，「CA-CB」表示碳數為A～B之基。例如「C1-C6烷基」表示碳數1～6之烷基，「C6-C10芳香族烴基」表示結合有碳數6～10之芳香族烴基之基。又，「A～B員」表示構成環之原子數(環員數)為A～B。例如「4～10員飽和雜環式基」意指環員數為4～10之飽和雜環式基。
於本發明之通式(I)所表示之化合物中，環A為雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.2]辛烷，較佳為雙環[2.2.1]庚烷。
於本發明之通式(I)所表示之化合物中，環A之結合形式並無限定，於為雙環[2.2.1]庚烷之情形時，例如包含以下之圖案。較佳為(1)。 [化3] 於為雙環[2.2.2]辛烷之情形時，例如包含以下之圖案。較佳為(9)。 [化4]
於本發明之通式(I)所表示之化合物中，X係NR2 R3 、OR4 、或者可具有取代基之單環式或多環式之飽和或不飽和雜環基。
作為X所表示之「可具有取代基之單環式或多環式之飽和或不飽和雜環基」中之「單環式或多環式之飽和或不飽和雜環基」，較佳為具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式飽和或不飽和雜環基，更佳為吡啶基、嘧啶基、哌𠯤基、哌𠯤基、𠰌啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌𠯤基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]庚烷，更佳為𠰌啉基、哌𠯤基，更佳為𠰌啉基。
作為X所表示之「可具有取代基之單環式或多環式之飽和或不飽和雜環基」中之「取代基」，較佳為上述取代基，更佳為側氧基或C1-C6烷基，更佳為側氧基或甲基。
作為X所表示之「可具有取代基之單環式或多環式之飽和或不飽和雜環基」，較佳為具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式飽和或不飽和雜環基，為吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、哌𠯤基、1-甲基-2-氧代哌𠯤基、𠰌啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌𠯤基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]庚烷、或下述式所表示之哌𠯤基系取代基 [化5]， 進而較佳為哌𠯤基、𠰌啉基、或上述式所表示之哌𠯤基系取代基，更佳為𠰌啉基。
X較佳為NR2 R3 、OR4 、或者具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式飽和或不飽和雜環基，更佳為NR2 R3 、或者具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式飽和或不飽和雜環基，更佳為NR2 R3 、或者具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式飽和雜環基，更佳為NR2 R3 。
於本發明之通式(I)所表示之化合物中，R2 係氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。
作為R2 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基，更佳為甲基。
作為R2 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，較佳為上述取代基，更佳為鹵素原子。
作為R2 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」，較佳為C1-C6烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基，最佳為甲基。
R2 較佳為氫原子或C1-C6烷基，更佳為氫原子或甲基，最佳為氫原子。
於本發明之通式(I)所表示之化合物中，R3 係氫原子、C(=O)R5 、C(=S)R6 、S(=O)2 R7 、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C3-C7環烷基。
作為R3 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基，更佳為甲基。
作為R3 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，較佳為上述取代基，更佳為鹵素原子、氰基、或具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式不飽和雜環基，更佳為氰基、或具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式不飽和雜環基，更佳為氰基或吡啶基。
作為R3 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」，較佳為可具有氰基、或具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式不飽和雜環基作為取代基之C1-C6烷基，更佳為甲基、氰基甲基或吡啶基甲基。
作為R3 所表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」，較佳為C3-C5環烷基，更佳為環丙基、環丁基。
R3 較佳為C(=O)R5 、C(=S)R6 、或可具有取代基之C1-C6烷基，更佳為C(=O)R5 、C(=S)R6 、或者可具有氰基、或具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式不飽和雜環基作為取代基之C1-C6烷基，更佳為C(=O)R5 或C(=S)R6 ，最佳為C(=O)R5 。
於本發明之通式(I)所表示之化合物中，R4 係氫原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之羰基胺基。
作為R4 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」，較佳為C1-C6烷基，更佳為甲基。
作為R4 所表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」，較佳為C3-C7環烷基，更佳為環丙基、環丁基。
作為R4 所表示之「可具有取代基之羰基胺基」，較佳為可具有C1-C6烷基之羰基胺基，更佳為甲基羰基胺基、二甲基羰基胺基。
R4 較佳為氫原子或C1-C6烷基，更佳為氫原子。
於本發明之通式(I)所表示之化合物中，R5 係可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之4-10員之單環式或多環式飽和雜環基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、可具有取代基之6-10員之單環式或多環式芳香族烴基。
作為R5 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」，較佳為甲基。
作為R5 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，較佳為上述取代基，更佳為鹵素原子、C1-C6烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基，更佳為氟原子、甲氧基、乙氧基、單甲基胺基、二甲基胺基，最佳為氟原子。
作為R5 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」，較佳為可具有鹵素原子、C1-C6烷氧基、或者C1-C6單或二烷基胺基作為取代基之C1-C6烷基，更佳為可具有氟原子、甲氧基、乙氧基、單甲基胺基或二甲基胺基作為取代基之C1-C6烷基，更佳為可具有氟原子之C1-C6烷基，最佳為二氟甲基。
作為R5 所表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」，較佳為C3-C5環烷基，更佳為環丙基、環丁基。
作為R5 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」，較佳為C1-C6烷氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、吡𠯤-2-基甲氧基，更佳為乙氧基、吡𠯤-2-基甲氧基。
作為R5 所表示之「可具有取代基之胺基」，較佳為C1-C6單或二烷基胺基，更佳為C1-C6單烷基胺基，更佳為乙基胺基。
作為R5 所表示之「可具有取代基之4-10員之單環式或多環式飽和雜環基」，較佳為具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4～10員之單環式或多環式完全飽和雜環基，更佳為氮雜環丁基、吡咯啶基、𠰌啉基。
作為R5 所表示之「可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基」之「5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基」，較佳為具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～10員之單環式或多環式完全不飽和或部分飽和雜環基，較佳為嗒𠯤基、嘧啶基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、異㗁唑基、三唑并吡啶基、三唑基、三𠯤基、噻唑基、噻二唑基、咪唑并吡𠯤基、吡唑基，更佳為異㗁唑基、吡唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基，更佳為吡唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基。
於本發明之一態樣中，R5 所表示之「可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基」之「5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基」可為咪唑并吡啶基或咪唑并吡𠯤基。
作為R5 所表示之「可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基」之「取代基」，較佳為上述取代基，更佳為鹵素原子、氰基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C7環烷基或C6-C10芳香族烴基，更佳為氟原子、氯原子、氰基、側氧基、C1-C6烷基、單氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基、單氟甲氧基、二甲基胺基、甲磺醯基、環丙基或苯基，更佳為C1-C6烷基，最佳為甲基。
於本發明之一態樣中，R5 所表示之「可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基」之「取代基」可為羥基烷基、單或二烷基胺基烷基、氧化膦基或𠰌啉基甲基，較佳為可為羥基甲基、甲基胺基甲基、二甲基胺基甲基或𠰌啉基甲基。
作為R5 所表示之「可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基」，係可具有選自由鹵素原子、氰基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C7環烷基及C6-C10芳香族烴基所組成之群中之基作為取代基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子的5～10員之單環式或多環式完全不飽和或部分飽和雜環基，更佳為可具有選自由鹵素原子、氰基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C7環烷基及C6-C10芳香族烴基所組成之群中之基作為取代基之嗒𠯤基、嘧啶基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、異㗁唑基、三唑并吡啶基、三唑基、三𠯤基、噻唑基、噻二唑基、咪唑并吡𠯤基或吡唑基，更佳為可具有C1-C6烷基之嗒𠯤基、嘧啶基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、異㗁唑基、三唑并吡啶基、三唑基、三𠯤基、噻唑基、噻二唑基、咪唑并吡𠯤基或吡唑基，更佳為可具有C1-C6烷基之異㗁唑基、吡唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基，更佳為可具有C1-C6烷基之吡唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基。
於本發明之一態樣中，作為R5 所表示之「可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基」，係可具有選自由鹵素原子、氰基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C7環烷基、羥基烷基、單或二烷基胺基烷基、氧化膦基、𠰌啉基甲基及C6-C10芳香族烴基所組成之群中之基作為取代基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子的5～10員之單環式或多環式完全不飽和或部分飽和雜環基，更佳為可具有選自由鹵素原子、氰基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C7環烷基、羥基烷基、單或二烷基胺基烷基、氧化膦基、𠰌啉基甲基及C6-C10芳香族烴基所組成之群中之基作為取代基之嗒𠯤基、嘧啶基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、異㗁唑基、三唑并吡啶基、三唑基、三𠯤基、噻唑基、噻二唑基、咪唑并吡𠯤基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡𠯤基或吡唑基，更佳為可具有C1-C6烷基之嗒𠯤基、嘧啶基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、異㗁唑基、三唑并吡啶基、三唑基、三𠯤基、噻唑基、噻二唑基、咪唑并吡𠯤基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡𠯤基或吡唑基，更佳為可具有C1-C6烷基之異㗁唑基、吡唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基，更佳為可為可具有C1-C6烷基之吡唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基。
於本發明之一態樣中，作為R5 所表示之「可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基」，例如包含下述結構。 [化6]
作為R5 所表示之「可具有取代基之6-10員之單環式或多環式芳香族烴基」，較佳為6-10員之單環式或多環式芳香族烴基，更佳為苯基。
R5 較佳為可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、或者可具有取代基之6-10員之單環式或多環式芳香族烴基，更佳為可具有取代基之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、或者6-10員之單環式或多環式芳香族烴基，更佳為可具有鹵素原子、C1-C6烷氧基、或者C1-C6單或二烷基胺基作為取代基之C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6單或二烷基胺基；可具有選自由鹵素原子、氰基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C7環烷基及C6-C10芳香族烴基所組成之群中之基作為取代基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子的5～10員之單環式或多環式完全不飽和或部分飽和雜環基；或6-10員芳香族烴基，更佳為可具有鹵素原子之C1-C6烷基；可具有C1-C6烷基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～10員之單環式或多環式完全不飽和或部分飽和雜環基。
於本發明之一態樣中，R5 係可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、或者可具有取代基之6-10員之單環式或多環式芳香族烴基，更佳為可具有取代基之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、或者6-10員之單環式或多環式芳香族烴基，更佳為可具有鹵素原子、C1-C6烷氧基、或者C1-C6單或二烷基胺基作為取代基之C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6單或二烷基胺基；可具有選自由鹵素原子、氰基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、C1-C6單或二烷基胺基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C7環烷基、氧化膦基及C6-C10芳香族烴基所組成之群中之基作為取代基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子的5～10員之單環式或多環式完全不飽和或部分飽和雜環基、雜環烷基；或6-10員芳香族烴基，更佳為可為可具有鹵素原子之C1-C6烷基；可具有C1-C6烷基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～10員之單環式或多環式完全不飽和或部分飽和雜環基。
於本發明之通式(I)所表示之化合物中，R6 係氫原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6單或二烷基胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、或者可具有取代基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4～10員之單環式或多環式飽和雜環基。
作為R6 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」，較佳為C1-C6烷基，更佳為乙基。
作為R6 所表示之「可具有取代基之C1-C6單或二烷基胺基」，較佳為C1-C6單或二烷基胺基，更佳為C1-C6單烷基胺基，更佳為乙基胺基。
作為R6 所表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」，較佳為C3-C7環烷基，更佳為C3-C5環烷基，更佳為環丙基、環丁基。
作為R6 所表示之「可具有取代基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4～10員之單環式或多環式飽和雜環基」之「具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4～10員之單環式或多環式飽和雜環基」，較佳為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、六亞甲基亞胺基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、高哌𠯤基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2,6-二氮螺[3.3]庚烷，更佳為2,6二氮環[3.3]庚烷。
作為R6 所表示之「可具有取代基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4～10員之單環式或多環式飽和雜環基」之「取代基」，較佳為上述取代基，更佳為C1-C6烷基，更佳為甲基。
作為R6 所表示之「可具有取代基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4～10員之單環式或多環式飽和雜環基」，較佳為可具有C1-C6烷基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4～10員之單環式或多環式飽和雜環基，更佳為2-甲基-2,6二氮環[3.3]庚烷。
R6 較佳為可具有取代基之C1-C6單或二烷基胺基、或者可具有取代基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4～10員之單環式或多環式飽和雜環基，更佳為C1-C6單或二烷基胺基、或者可具有C1-C6烷基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4～10員之單環式或多環式飽和雜環基，更佳為乙基胺基或2-甲基-2,6二氮環[3.3]庚烷。
於本發明之通式(I)所表示之化合物中，R7 係可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式之飽和或不飽和雜環基、可具有取代基之6-10員之單環式或多環式芳香族烴基。
作為R7 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」，較佳為C1-C6烷基，更佳為甲基或乙基。
作為R7 所表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」，較佳為C3-C7環烷基，更佳為環丙基或環丁基。
作為R7 所表示之「可具有取代基之C1-C6鹵烷基」，較佳為C1-C6鹵烷基，更佳為三氟乙基。
作為R7 所表示之「可具有取代基之5-10員之單環式或多環式之飽和或不飽和雜環基」，較佳為具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5-10員之單環式或多環式之飽和或不飽和雜環基，更佳為吡啶基或嘧啶基。
作為R7 所表示之「可具有取代基之6-10員之單環式或多環式芳香族烴基」，較佳為6-10員之單環式或多環式芳香族烴基，更佳為苯基。
於本發明之通式(I)所表示之化合物中，n為0至3之任一整數，較佳為0或1，進而較佳為0。
於本發明之較佳之一態樣中，係一種化合物或其藥學上可容許之鹽，其係於通式(I)中， R1 為氫原子或C1-C3烷基， X係NR2 R3 、OR4 、或者具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式飽和或不飽和雜環基， R2 為氫原子或C1-C6烷基， R3 係氫原子、C(=O)R5 、C(=S)R6 或C1-C6烷基(可具有氰基、或具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式不飽和雜環基作為取代基)， R4 為氫原子， R5 係可具有取代基之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、或者6-10員之單環式或多環式芳香族烴基， R6 係C1-C6單或二烷基胺基、或者可具有C1-C6烷基且具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4～10員之單環式或多環式飽和雜環基， 環A係雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.2]辛烷， n為0或1。
更佳為如下化合物或其藥學上可容許之鹽，其係於本發明之通式(I)中， R1 為氫原子， X係NR2 R3 、或者具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式飽和或不飽和雜環基， R2 為氫原子， R3 為C(=O)R5 ， R5 係可具有取代基之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、或者6-10員之單環式或多環式芳香族烴基， 環A係雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.2]辛烷， n為0或1。
更佳為如下化合物或其藥學上可容許之鹽，其係於本發明之通式(I)中， R1 為氫原子， X係NR2 R3 、或者具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員之單環式飽和雜環基， R2 為氫原子， R3 為C(=O)R5 ， R5 係可具有鹵素原子之C1-C6烷基、可具有C1-C6烷基之5～10員之單環式或多環式完全不飽和或部分飽和雜環基， 環A為雙環[2.2.1]庚烷， n為0。
作為具體之本發明之化合物，可例示以下之實施例中所製造之化合物，並不限定於該等。 本發明之一實施形態係選自以下之(1)～(8)中之化合物、或其藥學上可容許之鹽。該等化合物尤其藥理活性較強，可見較高之血中濃度之持續，經口吸收性良好。 (1)6-乙炔基-7-(4-𠰌啉基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (2)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 (3)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-2,2-二氟乙醯胺 (4)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 (5)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺 (6)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)㗁唑-2-甲醯胺 (7)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)吡𠯤-2-甲醯胺 (8)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)嗒𠯤-3-甲醯胺 (9)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 (10)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺 (11)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)異㗁唑-5-甲醯胺
＜式(I)所表示之化合物之製造方法＞ 其次，對本發明之化合物之製造方法進行說明。 本發明之式(I)所表示之化合物例如可利用下述製造方法或實施例所示之方法等製造。但是，本發明之式(I)所表示之化合物之製造方法並不限定於該等反應例。各步驟中所獲得之產物可利用公知之分離精製方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。又，於下述製造方法中，不論有無記載，均可視需要導入保護基或去保護，各步驟之順序可適當變更。 [製造方法1] [化7] [式中，Y表示NH或O，P1 表示氫原子或胺基之保護基，L1 、L2 、L3 及L4 表示脫離基，環A及n與上述同義]
(步驟1) 本步驟係於鹼之存在下使通式(II)所表示之化合物與通式(III)所表示之化合物進行反應而製造通式(IV)所表示之化合物的方法。 通式(II)中L1 所表示之脫離基為氟原子或氯原子。又，L2 所表示之脫離基為碘原子或溴原子。通式(II)及(III)所表示之化合物可使用市售品，或依據公知之方法製造。 通式(III)所表示之化合物相對於通式(II)所表示之化合物1莫耳，可使用1～10莫耳，較佳為可使用1～3莫耳。 本步驟中所使用之鹼例如可使用三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、磷酸鉀、第三丁酸鉀等無機鹼。 該鹼之使用量通常相對於通式(II)所表示之化合物1莫耳，為1莫耳至過量莫耳，較佳為1至3莫耳。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如適合為四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等或其混合溶劑等。 反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為50℃至120℃。 反應時間通常為5分鐘至7天，較佳為30分鐘至24小時。
(步驟2) 本步驟係藉由式(IV)所表示之化合物與式(V)所表示之化合物之薗頭反應而製造式(VI)所表示之化合物的步驟。 作為薗頭反應之方法，可利用通常公知之方法(例如Chemical Reviews, Vol.107, p.874(2007))中所記載之方法、或依據其之方法進行，例如可於過渡金屬觸媒及鹼之存在下，於不對反應造成不良影響之溶劑中實施。 作為過渡金屬觸媒，例如可單獨或組合使用鈀觸媒(例如乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等)；銅觸媒(例如溴化銅、碘化銅等)等。 可使用之過渡金屬觸媒之量相對於式(IV)所表示之化合物1莫耳，適合為0.001～1莫耳之範圍內。 若需要，則作為鈀之配體，可使用三苯基膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、4,5-雙(二苯基膦)-9,9'-二甲基𠮿 、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二-第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯等。 作為可使用之反應溶劑，只要不參與反應，則並無特別限定，例如可列舉：四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、苯、甲苯、乙腈、二甲基亞碸、水、或該等之混合溶劑。 於本步驟中，作為鹼，可使用三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、第三丁酸鉀等無機鹼。 反應時間通常為5分鐘至7天，較佳為30分鐘至24小時。 反應溫度通常為25℃至200℃，較佳為30℃至100℃。
(步驟3) 本步驟係於鹼之存在下與通式(VI)所表示之化合物進行反應而製造通式(VII)所表示之化合物的方法。 於本步驟中，作為鹼，可使用二異丙基乙基胺、吡啶、四丁基氟化銨等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、第三丁酸鉀等無機鹼。 作為可使用之反應溶劑，例如可列舉：四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、苯、甲苯、乙腈、二甲基亞碸、水、或該等之混合溶劑。 反應時間通常為5分鐘至7天，較佳為30分鐘至24小時。 反應溫度通常為25℃至200℃，較佳為50℃至100℃。
(步驟4) 本步驟係於鹼之存在下或不存在下將式(VII)所表示之化合物進行鹵化而製造式(VIII)所表示之化合物的步驟。 通式(VIII)中L3 所表示之脫離基為氯原子、溴原子或碘原子。 本步驟可使用N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺、N-碘代丁二醯亞胺、溴及碘等進行。 作為溶劑，只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如可於乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等對反應無障礙之適當之溶劑中進行。 作為可使用之鹼，可列舉：二異丙基乙基胺、吡啶、四丁基氟化銨等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、第三丁酸鉀等。 反應溫度通常為0℃至100℃，較佳為室溫至回流溫度。 反應時間通常為10分鐘至3天，較佳為30分鐘至24小時。
(步驟5) 本步驟係使通式(VIII)所表示之化合物與氨或其鹽進行反應而製造通式(IX)所表示之化合物之方法。 本步驟中所使用之氨或其鹽之量相對於通式(VIII)所表示之化合物1莫耳，通常為等莫耳～過量莫耳。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如適合為水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。 反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為70℃至120℃。 反應時間通常為5分鐘至7天，較佳為1小時至24小時。
(步驟6) 本步驟係自結構式(IX)所表示之化合物，於酸性條件下製造結構式(X)所表示之化合物之方法。 作為酸，可列舉：鹽酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。酸之使用量相對於結構式(IX)所表示之化合物1莫耳，為1莫耳至過量，較佳為1莫耳至100莫耳。 作為反應中使用之溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可使用水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或該等之混合物。 反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為25℃至80℃。 反應時間通常為5分鐘至7天，較佳為1小時至24小時。
(步驟7) 本步驟係藉由使通式(X)所表示之化合物與3-喹啉硼酸進行偶合反應而製造結構式(XII)所表示之化合物之方法。 本步驟可依據通常公知之方法(例如Chemical Reviews, Vol. 95, p2457, 1995)進行，例如可於過渡金屬觸媒及鹼之存在下，於不對反應造成不良影響之溶劑中實施。 3-喹啉硼酸之使用量相對於通式(X)所表示之化合物1莫耳，可使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。 作為過渡金屬觸媒，例如可使用鈀觸媒(例如乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)等)、鎳觸媒(例如氯化鎳等)等，亦可視需要添加配體(例如三苯基膦、三-第三丁基膦等)，使用金屬氧化物(例如氧化銅、氧化銀等)等作為共觸媒。 過渡金屬觸媒之使用量根據觸媒之種類而不同，相對於通式(X)所表示之化合物1莫耳，通常為0.0001至1莫耳，較佳為0.01至0.5莫耳，配體之使用量相對於通式(X)所表示之化合物1莫耳，通常為0.0001至4莫耳，較佳為0.01至2莫耳，共觸媒之使用量相對於通式(X)所表示之化合物1莫耳，通常為0.0001至4莫耳，較佳為0.01至2莫耳。 作為鹼，例如可列舉：有機胺化合物(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺等)、鹼金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鈉等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)等。 鹼之使用量相對於通式(X)所表示之化合物1莫耳，通常為0.1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可列舉：烴系溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴系溶劑(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈系溶劑(例如乙腈等)、醚系溶劑(例如1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二㗁烷等)、醇系溶劑(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等)、水或該等之混合物等。 反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為60℃至120℃。 反應時間通常為5分鐘至7天，較佳為1小時至24小時。
(步驟8) 本步驟係使式(XII)所表示之化合物與式(XIII)所表示之化合物進行反應而製造式(XIV)所表示之化合物的步驟。 通式(XIII)中L4 所表示之脫離基為氫原子或乙醯基。 本步驟可依據通常公知之方法(例如Synthetic Communications, Vol. 19, p561, 19895)進行，例如可於鹼之存在下，於不對反應造成不良影響之溶劑中實施。 作為鹼，例如可列舉：鹼金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鈉等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)等。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可列舉：烴系溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、腈系溶劑(例如乙腈等)、醚系溶劑(例如1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二㗁烷等)、醇系溶劑(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等)、水或該等之混合物等。 反應溫度通常為-100℃至100℃，較佳為-78℃至50℃。 反應時間通常為5分鐘至7天，較佳為1小時至24小時。
[製造方法2] [化8] [式中，Y表示NH或O，P1 表示氫原子或胺基之保護基，L5 、L6 及L7 表示脫離基，R1 、環A及n與上述同義]
(步驟9) 本步驟係於鹼之存在下使通式(XV)所表示之化合物與通式(XVI)所表示之化合物進行反應而製造通式(XVII)所表示之化合物的方法。 通式(XV)中L5 所表示之脫離基為氟原子或氯原子。通式(XV)及(XVI)所表示之化合物可使用市售品，或依據公知之方法製造。 通式(XVI)所表示之化合物相對於通式(XV)所表示之化合物1莫耳，可使用1～10莫耳，較佳為可使用1～3莫耳。 本步驟中所使用之鹼例如可使用三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、磷酸鉀、第三丁酸鉀等無機鹼。 該鹼之使用量通常相對於通式(XV)所表示之化合物1莫耳，為1莫耳至過量莫耳，較佳為1至3莫耳。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如適合為四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等、甲醇、乙醇、異丙醇或其混合溶劑等。 反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為50℃至120℃。 反應時間通常為5分鐘至7天，較佳為30分鐘至24小時。
(步驟10) 本步驟係於鹼之存在下或不存在下將式(XVII)所表示之化合物進行鹵化而製造式(XVIII)所表示之化合物的步驟。 通式(XVIII)中L6 所表示之脫離基為氯原子、溴原子或碘原子。 本步驟可使用N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺、N-碘代丁二醯亞胺、溴及碘等進行。 作為溶劑，只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如可於乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等對反應無障礙之適當之溶劑中進行。 作為可使用之鹼，可列舉：二異丙基乙基胺、吡啶、四丁基氟化銨等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、第三丁酸鉀等。 反應溫度通常為0℃至100℃，較佳為室溫至回流溫度。 反應時間通常為10分鐘至3天，較佳為30分鐘至24小時。
(步驟11) 本步驟係使通式(XVIII)所表示之化合物與氨或其鹽進行反應而製造通式(XIX)所表示之化合物之方法。 本步驟中所使用之氨或其鹽之量係相對於通式(XVIII)所表示之化合物1莫耳而言，通常為等莫耳～過量莫耳。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如較佳為水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。 反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為70℃至120℃。 反應時間通常為5分鐘至7天，較佳為1小時至24小時。
(步驟12) 本步驟係藉由使通式(XIX)所表示之化合物與3-喹啉硼酸(通式(XX))進行偶合反應而製造結構式(XXI)所表示之化合物之方法。 本步驟可依據通常公知之方法(例如Chemical Reviews, Vol. 95, p2457, 1995)進行，例如可於過渡金屬觸媒及鹼之存在下，於不對反應造成不良影響之溶劑中實施。 3-喹啉硼酸之使用量係相對於通式(XIX)所表示之化合物1莫耳而言，可使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。 作為過渡金屬觸媒，例如可使用鈀觸媒(例如乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)等)、鎳觸媒(例如氯化鎳等)等，亦可視需要添加配體(例如三苯基膦、三-第三丁基膦等)，使用金屬氧化物(例如氧化銅、氧化銀等)等作為共觸媒。 過渡金屬觸媒之使用量根據觸媒之種類而不同，相對於通式(XIX)所表示之化合物1莫耳而言，通常為0.0001至1莫耳，較佳為0.01至0.5莫耳，配體之使用量係相對於通式(XIX)所表示之化合物1莫耳而言，通常為0.0001至4莫耳，較佳為0.01至2莫耳，共觸媒之使用量係相對於通式(XIX)所表示之化合物1莫耳而言，通常為0.0001至4莫耳，較佳為0.01至2莫耳。 作為鹼，例如可列舉：有機胺化合物(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺等)、鹼金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鈉等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)等。 鹼之使用量相對於通式(XIX)所表示之化合物1莫耳，通常為0.1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可列舉：烴系溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴系溶劑(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈系溶劑(例如乙腈等)、醚系溶劑(例如1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二㗁烷等)、醇系溶劑(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等)、水或該等之混合物等。 反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為60℃至120℃。 反應時間通常為5分鐘至7天，較佳為1小時至24小時。
(步驟13) 本步驟係於鹼之存在下或不存在下將式(XXI)所表示之化合物進行鹵化而製造式(XXII)所表示之化合物的步驟。 通式(XXII)中L7 所表示之脫離基為氯原子、溴原子或碘原子。 本步驟可使用N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺、N-碘代丁二醯亞胺、溴及碘等進行。 作為溶劑，只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如可於乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等對反應無障礙之適當之溶劑中進行。 作為可使用之鹼，可列舉：二異丙基乙基胺、吡啶、四丁基氟化銨等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、第三丁酸鉀等。 反應溫度通常為0℃至100℃，較佳為室溫至回流溫度。 反應時間通常為10分鐘至3天，較佳為30分鐘至24小時。
(步驟14) 本步驟係藉由式(XXII)所表示之化合物與式(XXIII)所表示之化合物之薗頭反應而製造式(XXIV)所表示之化合物的步驟。 作為薗頭反應之方法，可利用通常公知之方法(例如Chemical Reviews, Vol.107, p.874(2007))中所記載之方法、或依據其之方法進行，例如可於過渡金屬觸媒及鹼之存在下，於不對反應造成不良影響之溶劑中實施。 作為過渡金屬觸媒，例如可單獨或組合使用鈀觸媒(例如乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等)、銅觸媒(例如溴化銅、碘化銅等)等。 可使用之過渡金屬觸媒之量相對於式(XXII)所表示之化合物1莫耳，適合為0.001～1莫耳之範圍內。 若需要，則作為鈀之配體，可使用三苯基膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、4,5-雙(二苯基膦)-9,9'-二甲基𠮿 、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二-第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯等。 作為可使用之反應溶劑，只要不參與反應，則並無特別限定，例如可列舉：四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、苯、甲苯、乙腈、二甲基亞碸、水、或該等之混合溶劑。 於本步驟中，作為鹼，可使用三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、第三丁酸鉀等無機鹼。 反應時間通常為5分鐘至7天，較佳為30分鐘至24小時。 反應溫度通常為25℃至200℃，較佳為30℃至100℃。
[製造方法3] [化9] [式中，Y表示NH，P1 表示胺基之保護基，環A、R1 及n與上述同義]
(步驟15) 本步驟係脫除式(XXIV)所表示之化合物之胺基之保護而製造式(XXV)所表示之化合物的步驟。 作為去保護之方法，可利用通常公知之方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley ＆ Sons(1981年)中所記載之方法、或依據其之方法進行。 於使用第三丁氧基羰基作為保護基之情形時，作為去保護試劑，可列舉：鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸等。試劑之使用量相對於化合物(XXIV)1莫耳，較佳為1～100莫耳。 作為反應中使用之溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可使用水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿等或該等之混合溶劑。 反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為0℃至80℃。 反應時間通常為5分鐘至7天，較佳為1小時至48小時。
[製造方法4] [化10] [式中，環A、R1 、R2 、R3 及n與上述同義]
(步驟16) 本步驟係藉由通式(XXV)所表示之化合物與羧酸或醯鹵化物、酸酐、異氰酸酯、異硫氰酸酯或胺之醯化反應而製造通式(XXVI)所表示之本發明之化合物的方法。 上述醯化試劑使用相對於通式(XXV)所表示之化合物1莫耳為0.5～10莫耳、較佳為1～3莫耳而進行。再者，該醯化試劑可使用市售品，或依據公知之方法製造。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如適合為甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。 反應溫度通常為-78～200℃，較佳為0～70℃。 反應時間通常為5分鐘～3天，較佳為5分鐘～10小時。 反應可視需要使用縮合劑，作為縮合劑，例如可列舉：疊氮磷酸二苯酯、N,N'-二環己基碳二醯亞胺、苯并三唑-1-基-氧基-三-二甲基胺基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基𠰌啉鹽酸鹽、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺與1-羥基苯并三唑之組合、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鹽酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六脲鎓六氟磷酸鹽、羰基二咪唑等。
又，上述反應可視需要添加鹼。作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。作為添加量，相對於通式(XXV)所表示之化合物1莫耳，為1～100莫耳，較佳為1～10莫耳。 又，本步驟亦可於鹼之存在下使通式(XXV)所表示之化合物與鹵代烷進行反應而製造通式(XXVI)所表示之化合物。 鹵代烷使用相對於通式(XXV)所表示之化合物1莫耳為0.5～10莫耳、較佳為1～3莫耳而進行。再者，該鹵代烷可使用市售品，或依據公知之方法製造。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如適合為甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。 作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。作為添加量，相對於通式(XXV)所表示之化合物1莫耳，為1～100莫耳，較佳為1～10莫耳。 反應溫度通常為-78～200℃，較佳為50～100℃。 反應時間通常為5分鐘～3天，較佳為5分鐘～10小時。 又，本步驟亦可藉由於還原劑之存在下將通式(XXV)所表示之化合物與醛試劑供於還原胺基化反應，製造通式(XXVI)所表示之化合物。
醛試劑使用相對於通式(XXV)所表示之化合物1莫耳為0.5～10莫耳、較佳為1～3莫耳而進行。再者，該醛試劑可使用市售品，或依據公知之方法製造。 作為還原劑，並無特別限定，可列舉：氫化金屬錯合物等、例如0.1莫耳至大為過量之硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化物等。 反應亦可視需要加入添加劑，可列舉：酸、鹼、無機鹽或有機鹽等、例如0.01莫耳至大為過量之三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、硫酸鈉、硫酸鎂、正鈦酸四異丙酯、氯化鋅等。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如適合為甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、2-丙醇、第三丁醇等或其混合溶劑等。 反應溫度通常為-78～200℃，較佳為0～60℃。 反應時間通常為5分鐘～3天，較佳為5分鐘～10小時。
於本發明之化合物具有光學異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物等異構物之情形時，只要未特別明確記載，則任一異構物及混合物均包含於本發明之化合物中。例如於本發明之化合物中存在光學異構物之情形時，只要未特別明確記載，則外消旋體及自外消旋體拆分之光學異構物亦包含於本發明之化合物中。 本發明之化合物之鹽意指藥學上可容許之鹽，可列舉鹼加成鹽或酸加成鹽。
本發明之化合物或其鹽可為非晶型，亦可為結晶，晶型不論為單一晶型抑或多晶型混合物，均包含於本發明之化合物或其鹽中。結晶可藉由應用公知之結晶化法進行結晶化而製造。本發明之化合物或其鹽可為溶劑合物(例如水合物等)，亦可為無溶劑合物，均包含於本發明之化合物或其鹽中。經同位素(例如3 H、14 C、35 S、125 I等)等標記之化合物亦包含於本發明之化合物或其鹽中。
於本發明之化合物或其鹽用作醫藥時，可視需要調配藥學上可容許之載體，根據預防或治療目的採用各種投予形態，作為該形態，例如可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼附劑等之任一者，較佳為採用經口劑。該等投予形態可分別利用業者所公知慣用之製劑方法製造。 本發明之一實施形態提供一種抗腫瘤劑，其包含本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。於本發明之一實施形態中，抗腫瘤劑為經口投予用抗腫瘤劑。又，本發明之一實施形態提供一種腫瘤之預防及/或治療方法，其包括對必需其之對象投予本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽之有效量的操作。又，本發明之一實施形態提供一種腫瘤之預防及/或治療方法，其包括對必需其之對象經口投予本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽之有效量的操作。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽之用途，其用以製造抗腫瘤劑。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽之用途，其用以製造經口投予用抗腫瘤劑。又，本發明之一實施形態提供本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽，其用於預防及/或治療腫瘤。又，本發明之一實施形態提供本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽，其用於經口投予而預防及/或治療腫瘤。
於本說明書中，本發明之化合物之「有效量」之用語係指對象之生物或醫學應答、例如減少或抑制酵素或蛋白質活性、或改善症狀、緩和狀態、減緩或延遲疾病之發展、或預防疾病等之本發明之化合物之量(治療有效量)。 於本說明書中，「對象」之用語包含哺乳動物及非哺乳動物。作為哺乳動物之例，並無限定，可列舉：人類、黑猩猩、類人猿、猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、大鼠、小鼠、豚鼠、刺蝟、袋鼠、鼴鼠、野豬、熊、老虎、獅子等。作為非哺乳動物之例，並無限定，可列舉：鳥類、魚類、爬蟲類等。於一實施形態中，對象為人類，亦可為診斷必需用於本說明書中所揭示之症狀、狀態或疾病之治療之人類。
本發明之一形態提供一種包含本發明之化合物或其鹽之醫藥組合物。本發明之一實施形態之醫藥組合物包含本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽、及藥學上可容許之載體。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽之用途，其用以製造醫藥組合物。本發明之另一實施形態提供一種用以用作醫藥之本發明之化合物或其鹽。
於本發明之化合物或其鹽用作醫藥時，可視需要調配藥學上可容許之載體，根據預防或治療目的採用各種投予形態，作為該形態，例如可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼附劑等之任一者，較佳為採用經口劑。該等投予形態可分別利用業者所公知慣用之製劑方法製造。
作為藥學上可容許之載體，可使用作為製劑原材料所慣用之各種有機或無機載體物質，調配為固體製劑中之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、著色劑、液狀製劑中之溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、鎮痛劑等。又，亦可視需要使用防腐劑、抗氧化劑、甜味劑、穩定劑等製劑添加物。
於製備經口用固體製劑之情形時，可於本發明之化合物中加入賦形劑，視需要加入結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味・矯臭劑等後，利用常規方法製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。 於製備注射劑之情形時，可於本發明之化合物中添加pH調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，利用常規方法製造皮下、肌內及靜脈內用注射劑。
上述各投予單位形態中應調配之本發明之化合物之量根據應當應用其之對象之症狀、其劑形等而不固定，一般較佳為每投予單位形態，經口劑設為0.05～1000 mg，注射劑設為0.01～500 mg，栓劑設為1～1000 mg。 又，具有上述投予形態之藥劑之每天之投予量根據對象之症狀、體重、年齡、性別等而不同，無法一概確定，只要以本發明之化合物計，通常設為成人(體重50 kg)每天0.05～5000 mg、較佳為0.1～1000 mg即可。
成為本發明之對象之腫瘤並無特別限制，例如可列舉：頭頸癌、消化道癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臟癌、膽道癌(膽囊・膽管癌等)、胰腺癌、大腸癌(結直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌等)等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤(胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包間皮瘤、睾丸間皮瘤等))、乳癌、生殖器官癌(卵巢癌、外陰癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌等)等)、泌尿系統癌(腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸瘤、尿路上皮癌、腎盂癌、尿道癌等)、造血系統腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)、骨・軟組織腫瘤、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、腦瘤、惡性神經鞘瘤、神經內分泌腫瘤、甲狀腺癌等。較佳為頭頸癌、乳癌、大腸癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、皮膚癌、腦瘤，尤佳為肺癌。再者，此處，癌不僅包含原發病灶，亦包含轉移至其他器官(肝臟等)之癌。進而，本發明之化合物或其鹽具有對變異型EGFR之優異之抑制活性。作為此種變異型EGFR之例，可列舉抗藥性變異型EGFR或高敏感性變異型EGFR。因此，本發明之化合物或其鹽對具有變異型EGFR之上述惡性腫瘤亦作為抗腫瘤劑有用。
本發明之一態樣之化合物或其鹽具有優異之EGFR抑制活性。其中，對EGFR(Del19/C797S)、EGFR(L858R/C797S)、EGFR(Del19/ T790M/ C797S)或EGFR(L858R/T790M/C797S)具有優異之抑制活性，作為抗腫瘤劑有用。又，具有如下優點：具有對變異型EGFR之優異之選擇性，由野生型EGFR或其他激酶所引起之副作用較少。
於本說明書中，「野生型EGFR」例如由GenBank登錄號：NP_005219.2之胺基酸序列表示。 於本說明書中，「外顯因數19」表示野生型EGFR(例如GenBank登錄號：NP_005219.2)之胺基酸序列中之729-823之區域。
於本說明書中，「Del19」表示於野生型EGFR之外顯因數19區域缺失1個以上之胺基酸而成之變異。除該區域之缺失以外，亦包含插入一個或複數個任意之胺基酸而成之變異。作為外顯因數19缺失變異，示出外顯因數19區域之第746個麩胺酸至第750個丙胺酸5個胺基酸經缺失之變異(Del E746-A750(或亦稱為d746-750))；外顯因數19區域之第747個白胺酸至第753個脯胺酸7個胺基酸經缺失後插入絲胺酸而成之變異(Del 747-P753insS)；外顯因數19區域之第747個白胺酸至第751個蘇胺酸5個胺基酸經缺失之變異(Del L747-T751)；外顯因數19區域之第747個白胺酸至第750個丙胺酸4個胺基酸經缺失後插入脯胺酸而成之變異(Del 747-A750insP)等。較佳為可列舉外顯因數19區域之第746個麩胺酸至第750個丙胺酸5個胺基酸經缺失之變異(Del E746-A750)。
以下示出實施例及試驗例，更詳細地說明本發明，但本發明並不限制於該等實施例。 實施例中所使用之各種試劑只要無特別記載，則使用市售品。於矽膠管柱層析法及鹼性矽膠管柱層析法中，使用Shoko Scientific公司製造或Biotage公司製造之預裝管柱。 逆相製備HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析)管柱層析法係於下述條件下實施。適當設定注入量與梯度而實施。 管柱：OSAKA SODA製造之CAPCELL PAK C18 MGIII，30×50 mm，5 μm UV檢測：254 nm 管柱流速：40 mL/min 流動相：水/乙腈(0.1%甲酸) 注入量：0.1-1.0 mL 梯度 水/乙腈 10%→90%(7分鐘) NMR光譜係使用AL400(400 MHz；日本電子(JEOL))、Mercury400(400 MHz；安捷倫科技)、AVANCE NEO(400 MHz；Bruker)、AVANCE III HD(500 MHz；Bruker)型光譜儀，於氘代溶劑中包含四甲基矽烷之情形時，使用四甲基矽烷作為內部基準，於除此以外之情形時，使用NMR溶劑作為內部基準進行測定，以ppm表示全δ值。 又，LCMS(liquid chromagraphy-mass spectrometry，液相層析質譜)光譜係使用Waters公司製造之SQD，於下述2個條件下進行測定，示出[M＋H]+值。 MS檢測：ESI positive UV檢測：254及210 nm 管柱流速：0.5 mL/min 流動相：水/乙腈(0.1%甲酸) 注入量：1 μL 管柱：Acquity BEH，2.1×50 mm，1.7 μm 梯度： 時間(min)         水/乙腈(0.1%甲酸) 0           95       5 0.1        95       5 2.1        5        95 3.0        STOP 以下示出縮寫之含義。 s：單峰 d：雙峰 t：三重峰 q：四重峰 dd：雙雙峰 m：多重峰 br：寬峰 brs：寬單峰 DMSO-d6：氘化二甲基亞碸 CDCl3：氘氯仿 THF：四氫呋喃 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 DME：1,2-二甲氧基乙烷 DMSO：二甲基亞碸 HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六脲鎓六氟磷酸鹽 DIPEA：二異丙基乙基胺 TBAF：四丁基氟化銨 NMP：N-甲基吡咯啶-2-酮 DMPU：N,N-二甲基伸丙基脲 WSC：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 HOBT：1-羥基苯并三唑 NBS：N-溴代丁二醯亞胺
[製造例1]製造 7-(4- 胺基雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 (步驟1) 將4,6-二氯-5-碘嘧啶(0.38 g)、(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.30 g)、DIPEA(0.69 ml)、THF(3 ml)之混合物於70℃下攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫後，進行濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得(4-((6-氯-5-碘嘧啶-4-基)胺基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製造例(1-1))。
(步驟2) 將製造例(1-1)之化合物(390 mg)、三(2-呋喃基)膦(39 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(38 mg)、碘化銅(I)(32 mg)、炔丙醛二乙基縮醛(0.24 ml)、DIPEA(0.22 ml)、DMF(5.9 ml)之混合物於70℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯進行稀釋，利用水、飽和食鹽水進行清洗。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得(4-((6-氯-5-(3,3-二乙氧基丙炔-1-基)嘧啶-4-基)胺基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製造例(1-2))。
(步驟3) 將製造例(1-2)之化合物(325 mg)、TBAF(THF溶液、1 M、0.7 ml)、THF(3.5 ml)之混合物於70℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，進行濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得(4-(4-氯-6-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸酯(製造例(1-3))。
(步驟4) 於製造例(1-3)之化合物(329 mg)、DMF(3.3 ml)之混合物中，於室溫下加入NBS(72 mg)，攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和亞硫酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得(4-(5-溴-4-氯-6-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製造例(1-4))。
(步驟5) 將製造例(1-4)之化合物(358 mg)、DME(2 ml)、氨水(2 ml)之混合物放入至耐壓反應容器中，於90℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，利用乙酸乙酯進行萃取後，濃縮有機層。於所獲得之殘渣中加入THF(1.8 ml)、乙酸(1.8 ml)、水(0.4 ml)，於45℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物後，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得(4-(4-胺基-5-溴-6-甲醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製造例(1-5))。
(步驟6) 將製造例(1-5)之化合物(4.1 g)、3-喹啉硼酸(1.8 g)、四(三苯基膦)鈀(0)(460 mg)、碳酸鈉(2.1 g)、DME(4 ml)、水(21 ml)之混合物於氮氣氛圍下加熱環流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得(4-(4-胺基-6-甲醯基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製造例(1-6))。
(步驟7) 將製造例(1-6)之化合物(3.9 g)、(1-重氮-2-氧丙基)膦酸二甲酯(4.8 ml)、碳酸鉀(3.3 g)、甲醇(60 ml)之混合物於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製造例(1-7))。
(步驟8) 於製造例(1-7)之化合物之二氯甲烷(40 ml)溶液中加入三氟乙酸(40 ml)，於室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物利用水進行稀釋，利用氫氧化鈉水溶液進行中和，利用乙酸乙酯萃取3次。將有機層利用飽和食鹽水進行清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，然後進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用鹼性矽膠管柱層析法進行精製，獲得上述標題化合物(7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)。
[製造例2]製造 7-(4- 胺基雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 基 )-6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 使用(4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯代替製造例1之步驟1中所使用之(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯，除此以外，進行與製造例1(步驟1-8)相同之方法，藉此獲得上述標題化合物(7-(4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)。
[製造例3]製造 (4-(4- 胺基 -6- 溴 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (步驟1) 將2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(4.6 g)、(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(5.0 g)、DIPEA(7.7 ml)、乙腈(50 ml)之混合物於100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，進行濃縮。利用乙酸乙酯(50 ml)及水(10 ml)進行稀釋後，過濾不溶物。將有機層利用飽和食鹽水氯化銨水溶液、繼而利用飽和食鹽水進行清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，進行濃縮，藉此獲得粗(4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製造例(3-1))。
(步驟2) 於製造例(3-1)之化合物之NMP(50 ml)溶液中，於0℃下加入NBS(4.3 g)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中緩慢加入飽和亞硫酸鈉水溶液(5 ml)及水(100 ml)，攪拌10分鐘。濾取所產生之固體，利用水進行清洗，藉此獲得(4-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製造例(3-2))。
(步驟3) 將製造例(3-2)之化合物(11.1 g)、DME(110 ml)、氨水(55 ml)之混合物放入至耐壓反應容器中，於100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水(150 ml)，攪拌30分鐘。濾取所產生之固體，利用水進行清洗，藉此獲得(4-(4-胺基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製造例(3-3))。
(步驟4) 將製造例(3-3)之化合物(4.3 g)、3-喹啉硼酸(2.1 g)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(240 mg)、碳酸鈉(2.2 g)、THF(44 ml)、水(22 ml)之混合物於氮氣氛圍下加熱環流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(44 ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)，攪拌整夜。分離有機層後，將水層利用乙酸乙酯進行萃取。將合併之有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製。使所獲得之固體懸浮於乙腈(25 ml)中並加熱環流5小時，冷卻至0℃。濾取固體，利用乙腈進行清洗，藉此獲得(4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製造例(3-4))。
(步驟5) 於製造例(3-4)之化合物(60 mg)之THF(2 ml)溶液中，於0℃下加入NBS(25 mg)，攪拌15分鐘。於反應混合物中加入5%亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和食鹽水進行清洗後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，進行濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得(4-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製造例(3-5))。
[實施例1]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 苯甲醯胺 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10 mg)之THF(1 ml)溶液中加入DIPEA(0.013 ml)，並加入苯甲醯氯(0.006 ml)。於室溫下攪拌30分鐘後，濃縮反應混合物。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例2]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7 mg)之THF(1 ml)溶液中加入DIPEA(0.013 ml)、嘧啶-5-羧酸(24 mg)，並加入HATU(10 mg)。於室溫下攪拌30分鐘後，濃縮反應混合物。將所獲得之殘渣利用逆相製備HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例3]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7 mg)之THF(1 ml)溶液中加入DIPEA(0.013 ml)、嗒𠯤-4-羧酸(24 mg)，並加入HATU(10 mg)。於室溫下攪拌30分鐘後，濃縮反應混合物。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例4]2-((4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 胺基 ) 乙腈 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10 mg)之THF(1 ml)、乙腈(1 ml)之混合溶液中加入DIPEA(0.013 ml)、溴乙腈(0.003 ml)。於室溫下攪拌1小時，於50℃下攪拌整夜，濃縮反應混合物。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例5]4-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-1- 甲基哌 𠯤 -2- 酮 (步驟1)於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(20 mg)之二氯甲烷(0.5 ml)溶液中加入三乙基胺(0.011 ml)、溴乙酸甲酯(0.005 ml)，於室溫下攪拌整夜後，於反應混合物中加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥後進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用鹼性矽膠管柱層析法進行精製，獲得(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甘胺酸甲酯。 (步驟2)於上述步驟1中所獲得之(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甘胺酸甲酯之甲醇(0.2 ml)溶液中加入(2-氧乙基)胺基甲酸第三丁基甲酯(0.01 ml)，於攪拌下，加入0.5 M氰基硼氫化鈉-0.25 M氯化鋅甲醇溶液(0.3 ml)，於60℃下攪拌整夜。於反應混合物中再次加入0.5 M氰基硼氫化鈉-0.25 M氯化鋅甲醇溶液(0.3 ml)，進而攪拌1天。冷卻至室溫後，加入三氟乙酸(0.5 ml)，攪拌3天。濃縮反應混合物後，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行濃縮。將所獲得之殘渣利用鹼性矽膠管柱層析法進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例6]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺 分別使用7-(1-胺基-4-雙環[2.2.2]辛烷-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺及1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯氯代替實施例1中所使用之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺及苯甲醯氯，除此以外，進行與實施例1相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例7]4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 醇 使用4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-醇代替製造例1(步驟1)中所使用之(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯，除此以外，進行與製造例1(步驟1-7)相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例8]6- 乙炔基 -7-(4-(( 吡啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 基 )-5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 於製造例2中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10 mg)之THF(0.5 ml)溶液中加入碳酸鉀(17 mg)、DIPEA(0.02 ml)、3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(20 mg)。將反應混合物於80℃下攪拌2天。冷卻至室溫後，將混合物利用鹼性矽膠管柱層析法進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例9]6- 乙炔基 -7-(4- 𠰌 啉基雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 將7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(40 mg)、DIPEA(0.11 ml)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.26 ml)、DMF(5 ml)之混合物於80℃下攪拌整夜。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，進行濃縮。將殘渣利用乙酸乙酯進行清洗，獲得上述標題化合物。
[實施例10](4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 甲醇 使用(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲醇代替製造例1(步驟1)中所使用之(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯，除此以外，進行與製造例1(步驟1-7)相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例11]7-(4-( 二甲基胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10 mg)之甲醇(0.5 ml)、THF(0.5 ml)混合溶液中加入37%甲醛水溶液(0.01 ml)，加入另外製備之0.5 M氰基硼氫化鈉-0.25 M氯化鋅甲醇溶液(0.1 ml)並於室溫下攪拌30分鐘後，濃縮反應混合物。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例12](4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 胺基甲酸乙酯 使用氯甲酸乙酯代替實施例1中所使用之苯甲醯氯，除此以外，進行與實施例1相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例13]N-((4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺 (步驟1)於實施例10中所獲得之(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲醇(200 mg)之二氯甲烷(4.9 ml)、THF(4.9 ml)之混合溶液中，於冰浴下加入甲磺醯氯(0.076 ml)、三乙基胺(0.272 ml)。於室溫下攪拌1.5小時，將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，進行濃縮。將殘渣利用乙酸乙酯進行清洗，獲得(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸甲酯。 (步驟2)將(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸甲酯(139 mg)、疊氮化鈉(55 mg)、DMSO(5.7 ml)之混合溶液於80℃下攪拌24小時後，於60℃下攪拌整夜。將反應混合物利用水進行稀釋，進行過濾，將殘渣利用水進行清洗。於所獲得之殘渣之THF溶液(5.6 ml)中加入三苯基膦(0.089 mg)，於40℃下攪拌整夜。於反應混合物中加入水(0.10 ml)，於40℃下攪拌6小時，濃縮反應混合物。將所獲得之殘渣利用鹼性矽膠管柱層析法進行精製，獲得7-(4-(胺基甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。 (步驟3)於7-(4-(胺基甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5 mg)、1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(1.7 mg)、HATU(6.9 mg)之DMSO溶液(0.5 ml)中加入DIPEA(0.0064 ml)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物利用逆相HPLC進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例14]N-((4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 使用5-甲基吡𠯤-2-羧酸代替實施例13(步驟3)中所使用之1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例13(步驟3)相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例15]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 氯吡 𠯤 -2- 甲醯胺 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5 mg)之DMF(1 ml)溶液中加入DIPEA(0.004 ml)、5-氯吡𠯤-2-羧酸(5 mg)，並加入WSC(4 mg)及HOBT(3 mg)。於50℃下攪拌2小時後，將反應混合物利用逆相製備HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例16]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(4 mg)之THF(1 ml)溶液中加入DMF(0.05 ml)、DIPEA(0.006 ml)及[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸(1.7 mg)，並加入HATU(6 mg)。於室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例17]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺 使用DMSO代替實施例2中所使用之THF，使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸代替嘧啶-5-羧酸，除此以外，進行與實施例2相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例18]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-1,2,3- 噻二唑 -5- 甲醯胺 使用1,2,3-噻二唑-5-羧酸代替實施例17中所使用之1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例17相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例19]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -3- 甲醯胺 使用7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替實施例13(步驟3)中所使用之7-(4-(胺基甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，使用1,2,4-三𠯤-3-羧酸鈉代替5-甲基吡𠯤-2-羧酸，除此以外，進行與實施例13(步驟3)相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例20]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-1- 環丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺 使用1-環丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替實施例17中所使用之1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例17相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例21]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲醯胺 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9.5 mg)之DMF(0.4 ml)溶液中加入羰基二咪唑(8 mg)，於室溫下攪拌1小時。加入吡唑(5 mg)，於室溫下攪拌整夜後，於反應混合物中加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥後進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例22]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲醯胺 使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸代替實施例17中所使用之1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例17相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例23]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺 使用1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸代替實施例17中所使用之1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例17相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例24]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺 使用1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯氯代替實施例1中所使用之苯甲醯氯，除此以外，進行與實施例1相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例25]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲醯胺 使用1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-羧酸代替實施例17中所使用之1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例17相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例26]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺 使用1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸代替實施例17中所使用之1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例17相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例27]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-2,2- 二氟乙醯胺 於7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(25 mg)之二氯甲烷溶液(2 ml)中，於冰浴下加入2,2-二氟乙酸酐(0.0079 ml)之二氯甲烷溶液(0.5 ml)，於冰浴下攪拌1小時。將反應混合物利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例28]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-2- 甲氧基乙醯胺 使用7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替實施例13(步驟3)中所使用之7-(4-(胺基甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，使用2-甲氧基乙酸代替5-甲基吡𠯤-2-羧酸，除此以外，進行與實施例13(步驟3)相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例29]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-3-( 氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺 (步驟1)於第三丁醇鉀(6.1 g)之THF(50 ml)懸浮溶液中加入2-乙醯基呋喃(3.0 g)、草酸二乙酯(8.0 g)之1,2-二甲氧基乙烷(50 ml)混合溶液。於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾去除溶劑並加入1 M鹽酸(20 ml)。利用乙酸乙酯進行萃取後，將有機層利用水進行清洗，進行濃縮，藉此獲得4-(呋喃-2-基)-2,4-二側氧丁酸乙酯。 (步驟2)於步驟1中所獲得之4-(呋喃-2-基)-2,4-二側氧丁酸乙酯(2.4 g)之1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇(25 ml)溶液中，加入甲肼(1.1 ml)並於室溫下進行攪拌。反應結束後，進行濃縮並將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。 (步驟3)於氫化鋁鋰(0.5 g)之THF(10 ml)懸浮溶液中，於冰浴下加入5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.5 g)。將反應液於60℃下進行攪拌，反應結束後冷卻至室溫，加入硫酸鈉飽和水溶液(5 ml)。過濾殘渣，濃縮溶液後利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得(5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇。 (步驟4)於5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.16 g)之二氯甲烷(2 ml)溶液中，於冰浴下加入氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫酸酯(0.34 ml)。於室溫下攪拌1小時後，加入碳酸氫鈉飽和水溶液(1 ml)，利用乙酸乙酯進行萃取後，將有機層利用水進行清洗。濃縮有機層後，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得3-(氟甲基)-5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑。 (步驟5)於3-(氟甲基)-5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(62 mg)之乙腈(2 ml)、四氯化碳(2 ml)、水(3 ml)之混合溶液中加入過碘酸鈉(0.73 g)及氯化釕(III)水合物(5 mg)並於室溫下進行攪拌。反應結束後，過濾殘渣並濃縮濾液，藉此獲得5-(氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸。 (步驟6)於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5 mg)之THF(2 ml)溶液中加入DMF(0.02 ml)、DIPEA(0.007 ml)及5-(氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸(2.0 mg)，並加入HATU(7 mg)。於室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例30]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-4-( 甲磺醯基 ) 甲基吡啶醯胺 (步驟1)將甲基4-氯吡啶甲酸(343 mg)、甲亞磺酸鈉(204 mg)、氯化銅(I)(19.8 mg)、喹啉(26 mg)、NMP(3 ml)之混合物於微波照射下，於140℃下攪拌5.5小時。將反應混合物利用水及乙酸乙酯進行稀釋，過濾分離不溶物，將濾液利用乙酸乙酯進行萃取。濃縮有機層，將殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得4-(甲磺醯基)吡啶甲酸甲酯。 (步驟2)於4-(甲磺醯基)吡啶甲酸甲酯(113 mg)之THF溶液(1.3 ml)中加入0.2 N氫氧化鈉水溶液(2.6 ml)，於室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，獲得4-(甲磺醯基)吡啶甲酸鈉。 (步驟3)使用7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替實施例13(步驟3)中所使用之7-(4-(胺基甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，使用4-(甲磺醯基)吡啶甲酸鈉代替5-甲基吡𠯤-2-羧酸，除此以外，進行與實施例13(步驟3)相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例31]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-4- 甲氧基菸鹼醯胺 使用4-甲氧基菸鹼酸代替實施例29中所使用之5-(氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸，除此以外，進行與實施例29(步驟6)相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例32]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5-( 二甲基胺基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 使用5-(二甲基胺基)吡𠯤-2-羧酸代替實施例17中所使用之1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例17相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例33]N-(4-(4- 胺基 -6-( 丙炔 -1- 基 )-5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺 (步驟1)於製造例3中所獲得之(4-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(40 mg)之DMSO(2 ml)溶液中加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (10 mg)、碘化銅(I)(6 mg)、DIPEA(0.02 ml)、丙炔DMF溶液(1 M、0.15 ml)，於氮氣氛圍下，於80℃下攪拌整夜。將反應混合物利用逆相製備HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))進行精製，獲得(4-(4-胺基-6-(丙炔-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯。 (步驟2)使用上述步驟1中所獲得之(4-(4-胺基-6-(丙炔-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯代替製造例1(步驟8)中所使用之(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯，除此以外，進行與製造例1(步驟8)相同之方法，藉此獲得7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-(丙炔-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。 (步驟3)使用上述步驟2中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-(丙炔-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺及1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸代替實施例15中所使用之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺及5-氯吡𠯤-2-羧酸，除此以外，進行與實施例15相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例34]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 氰基菸鹼醯胺 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5 mg)之DMF(1 ml)溶液中加入DIPEA(0.004 ml)、5-氰基吡啶-3-羧酸(5 mg)，並加入WSC(4 mg)及HOBT(3 mg)。於50℃下攪拌2小時後，將反應混合物利用逆相製備HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例35]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 氟菸鹼醯胺 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5 mg)之DMSO(1 ml)溶液中加入DIPEA(0.004 ml)、5-氟吡啶-3-羧酸(5 mg)，並加入WSC(4 mg)及HOBT(3 mg)。於50℃下攪拌1小時後，將反應混合物利用逆相製備HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例36]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 甲醯胺 使用5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-羧酸鋰代替實施例17中所使用之1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例17相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例37]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 使用5-甲基吡𠯤-2-羧酸代替實施例29中所使用之5-(氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸，除此以外，進行與實施例29(步驟6)相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例38]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-6-( 氟甲氧基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 (步驟1)將6-溴吡𠯤-2-醇(221 mg)、4-甲基苯磺酸氟甲酯(200 mg)、碳酸銫(383 mg)、DMPU(1.6 ml)之混合物於70℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得2-溴-6-(氟甲氧基)吡𠯤。 (步驟2)將2-溴-6-(氟甲氧基)吡𠯤(179 mg)之DMA(1.5 ml)與甲醇(3 ml)之混合溶液放入至耐壓管中，加入乙酸鈉(124 mg)及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(28 mg)，於一氧化碳氛圍下，於50℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫後，利用水及乙酸乙酯進行稀釋，過濾分離不溶物，將濾液利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用食鹽水進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得6-(氟甲氧基)吡𠯤-2-羧酸甲酯。 (步驟3)使用6-(氟甲氧基)吡𠯤-2-羧酸甲酯代替實施例30(步驟2)中所使用之4-(甲磺醯基)吡啶甲酸甲酯，除此以外，進行與實施例30(步驟2)相同之方法，藉此獲得6-(氟甲氧基)吡𠯤-2-羧酸鈉。 (步驟4)使用7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替實施例13(步驟3)中所使用之7-(4-(胺基甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，使用6-(氟甲氧基)吡𠯤-2-羧酸鈉代替5-甲基吡𠯤-2-羧酸，除此以外，進行與實施例13(步驟3)相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例39]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 乙醯胺 使用乙酸酐代替實施例1中所使用之苯甲醯氯，除此以外，進行與實施例1相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例40]7-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 (步驟1)將實施例10中所獲得之(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲醇(30 mg)、戴斯-馬丁過碘烷(47 mg)、二氯甲烷(2.9 ml)之混合物於室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物利用硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用食鹽水進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，濃縮濾液。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醛。 (步驟2)於4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醛(5 mg)之甲醇溶液(0.5 ml)中加入2 M二甲基胺THF溶液(0.012 ml)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘後，加入0.5 M氰基硼氫化鈉-0.25 M氯化鋅甲醇溶液(0.07 ml)。將反應混合物於40℃下攪拌30分鐘後，將反應混合物利用鹼性矽膠管柱層析法進行精製，進行濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例41]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 呋喃 -2- 甲醯胺 使用2-呋喃甲醯氯代替實施例1中所使用之苯甲醯氯，除此以外，進行與實施例1相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例42]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡 𠯤 -8- 甲醯胺 使用咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8-羧酸代替實施例17中所使用之1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例17相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例43]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 異菸鹼醯胺 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9 mg)之THF(0.5 ml)溶液中加入DIPEA(0.008 ml)、異菸鹼酸(42 mg)，並加入HATU(13 mg)。於室溫下攪拌30分鐘後，加入二氯甲烷(0.5 ml)，攪拌整夜後濃縮反應混合物。將所獲得之殘渣利用逆相製備HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例44]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 異㗁唑 -5- 甲醯胺 使用異㗁唑-5-甲醯氯代替實施例1中所使用之苯甲醯氯，除此以外，進行與實施例1相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例45]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 使用菸鹼酸代替實施例43中所使用之異菸鹼酸，除此以外，進行與實施例43相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例46]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 㗁唑 -2- 甲醯胺 使用㗁唑-2-羧酸代替實施例17中所使用之1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例17相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例47]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 㗁唑 -5- 甲醯胺 使用㗁唑-5-羧酸代替實施例17中所使用之1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例17相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例48]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 使用2-吡𠯤羧酸代替實施例2中所使用之嘧啶-5-羧酸，除此以外，進行與實施例2相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例49]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 使用嗒𠯤-3-羧酸代替實施例17中所使用之1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例17相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例50]1-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-3- 乙脲 使用異氰酸乙酯代替實施例1中所使用之苯甲醯氯，除此以外，進行與實施例1相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例51]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 甲醯胺 將7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10 mg)、嘧啶-2-羧酸(2.5 mg)、HATU(14.5 mg)、DIPEA(0.013 ml)之THF(1 ml)及DMF(0.01 ml)之混合溶液於室溫下攪拌3小時。將反應混合物利用矽膠管柱層析法進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例52]1-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-3- 乙基硫脲 使用異硫氰酸乙酯代替實施例1中所使用之苯甲醯氯，除此以外，進行與實施例1相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例53]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5 mg)之DMF(1 ml)溶液中加入DIPEA(0.004 ml)、噻唑-2-羧酸(5 mg)，並加入WSC(4 mg)及HOBT(3 mg)。於50℃下攪拌1小時後，將反應混合物利用逆相製備HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例54]6- 乙炔基 -7-(4-(((2- 氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 將實施例40(步驟1)中所獲得之4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醛(7.7 mg)、2-氟乙基胺鹽酸鹽(3.8 mg)、DIPEA(0.0066 ml)之甲醇(0.5 ml)及THF(0.5 ml)之混合溶液於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入0.5 M氰基硼氫化鈉-0.25 M氯化鋅甲醇溶液(0.1 ml)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物利用鹼性矽膠管柱層析法進行精製，進行濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例55]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙醯胺 於製造例2中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5 mg)之DMF(1 ml)溶液中加入DIPEA(0.004 ml)、N,N-二甲基甘胺酸(0.003 ml)，並加入WSC(4 mg)及HOBT(3 mg)。於60℃下攪拌2小時後，將反應混合物利用逆相製備HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例56]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 基 )-6- 甲基 -2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 硫代碳醯胺 於製造例2中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10 mg)之DMF(1 ml)溶液中加入DIPEA(0.013 ml)、1,1'-硫羰基二咪唑(9 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。進而加入2-甲基-2,6-二氮螺[3.3]庚烷二鹽酸鹽(9 mg)，於60℃下攪拌4小時。將反應混合物利用逆相製備HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例57]N-[4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5- 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-1- 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ]-N,5- 二甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 (步驟1)將實施例37中所獲得之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺(100 mg)、N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1 ml)之混合物於60℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入二異丙醚(1 ml)，於室溫下攪拌1小時。濾取所獲得之固體，利用二異丙醚進行清洗，藉此獲得粗(E)-N-(4-(4-(((二甲基胺基)亞甲基)胺基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺。 (步驟2)於上述步驟1中所獲得之粗(E)-N-(4-(4-(((二甲基胺基)亞甲基)胺基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺(10 mg)、THF(1 ml)之混合物中加入碘甲烷(0.02 ml)、過量之氫化鈉，於室溫下攪拌15分鐘。於反應混合物中加入DMF(0.2 ml)，進而攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，利用逆相製備HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例58]N-[4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5- 喹啉 -3- 基吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-1- 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ]-N- 甲基㗁唑 -2- 甲醯胺 (步驟1)使用實施例46中所獲得之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)㗁唑-2-甲醯胺代替實施例57中所使用之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺，除此以外，進行與實施例57(步驟1)相同之方法，藉此獲得粗(E)-N-(4-(4-(((二甲基胺基)亞甲基)胺基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)㗁唑-2-甲醯胺。 (步驟2)於上述步驟1中所獲得之粗(E)-N-(4-(4-(((二甲基胺基)亞甲基)胺基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)㗁唑-2-甲醯胺(7 mg)、THF(2 ml)之混合物中加入碘甲烷(0.02 ml)、過量之氫化鈉，於室溫下攪拌15分鐘，於50℃下攪拌20分鐘。將反應混合物利用水、乙酸乙酯進行稀釋，將有機層利用水、飽和食鹽水進行清洗後，利用無水硫酸鈉進行乾燥過濾並進行濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製而獲得(E)-N-(4-(4-(((二甲基胺基)亞甲基)胺基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-N-甲基㗁唑-2-甲醯胺。 (步驟3)將上述步驟2中所獲得之(E)-N-(4-(4-(((二甲基胺基)亞甲基)胺基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-N-甲基㗁唑-2-甲醯胺(7 mg)、7 M氨甲醇溶液(1 ml)之混合物於室溫下攪拌整夜後，於60℃下攪拌4小時。濃縮反應混合物，利用逆相製備HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例59](4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 胺基甲酸吡 𠯤 -2- 基甲酯 於吡𠯤-2-基甲醇(100 mg)之THF(1 ml)溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(147 mg)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中加入製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(15 mg)，於40℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物，將所獲得之殘渣利用逆相HPLC進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例60]2-((4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 1- 氧化物 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(20 mg)之DMSO(1 ml)溶液中加入DIPEA(0.013 ml)、吡啶甲酸-N-氧化物(7 mg)，並加入WSC(15 mg)及HOBT(12 mg)。於室溫下攪拌22小時後，將反應混合物利用逆相製備HPLC進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例61]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 𠰌 啉 -4- 甲醯胺 於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7.5 mg)之THF(1 ml)溶液中加入DIPEA(0.03 ml)、4-(氯羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(4.7 mg)，於室溫下攪拌10分鐘。濃縮反應混合物後，利用逆相製備HPLC進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例62](S)-N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 (步驟1)於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(60 mg)之DMSO(2 ml)溶液中加入DIPEA(0.04 ml)、(S)-4-(第三丁氧基羰基)𠰌啉-2-羧酸(33 mg)、HATU(69 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，進行濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得(S)-2-((4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺甲醯基)𠰌啉-4-羧酸第三丁酯。 (步驟2)於上述步驟1中所獲得之(S)-2-((4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺甲醯基)𠰌啉-4-羧酸第三丁酯(87 mg)中加入氯仿(1 ml)、三氟乙酸(0.5 ml)，於室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，利用鹼性矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得標題化合物。
[實施例63](S)-N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-4- 甲基 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 於實施例63中所獲得之(S)-N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-4-甲基𠰌啉-2-甲醯胺(72 mg)、THF(2 ml)、37%甲醛水溶液(0.05 ml)之混合物中加入0.5 M氰基硼氫化鈉-0.25 M氯化鋅甲醇溶液(0.5 ml)，於室溫下攪拌15分鐘。於反應混合物中加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥後進行濃縮。將所獲得之殘渣利用鹼性矽膠管柱層析法進行精製，獲得標題化合物。
[實施例64]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 甲醯胺 使用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替實施例16中所使用之[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸，除此以外，進行與實施例16相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例65]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡 𠯤 -3- 甲醯胺 使用咪唑并[1,2-a ]吡𠯤-3-羧酸代替實施例13(步驟3)中所使用之1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例13(步驟3)相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例66]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5-( 羥基甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 (步驟1)於5-甲醯基吡𠯤羧酸甲酯(0.2 g)之甲醇(1.0 ml)溶液中加入分子篩3A(0.1 g)、原甲酸甲酯(0.26 ml)、對甲苯磺酸一水合物(0.23 g)，於70℃下攪拌整夜。濃縮反應混合物，將殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得5-(二甲氧基甲基)吡𠯤羧酸甲酯。 (步驟2)於上述步驟1中所獲得之5-(二甲氧基甲基)吡𠯤羧酸甲酯(0.26 g)之THF(1.2 ml)、甲醇(1.2 ml)之混合溶劑中，於0℃下加入0.5 M氫氧化鈉水溶液(2.4 ml)，攪拌1小時。濃縮反應混合物，藉此獲得5-(二甲氧基甲基)吡𠯤羧酸鈉。 (步驟3)於製造例1中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200 mg)之DMSO(5.1 ml)溶液中加入DIPEA(0.26 ml)、上述步驟2中所獲得之5-(二甲氧基甲基)吡𠯤羧酸鈉(0.11 g)、HATU(0.29 g)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入水(10 ml)，於室溫下攪拌1小時後濾取固體。使所獲得之固體懸浮於乙酸乙酯(4 ml)、甲醇(4 ml)之混合溶劑中，於室溫下攪拌1小時。濾取固體，利用甲醇進行清洗，藉此獲得N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(二甲氧基甲基)吡𠯤-2-甲醯胺。 (步驟4)於上述步驟3中所獲得之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(二甲氧基甲基)吡𠯤-2-甲醯胺(0.33 g)之THF(3.3 ml)溶液中加入三氟乙酸(3.3 ml)、水(1.6 ml)，於60℃下攪拌整夜。將反應混合物利用氫氧化鈉水溶液進行中和，利用乙酸乙酯-THF(1：1)進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後進行濃縮，藉此獲得粗N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲醯基吡𠯤-2-甲醯胺。 (步驟5)於上述步驟4中所獲得之粗N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲醯基吡𠯤-2-甲醯胺(10 mg)之THF(1 ml)、甲醇(1 ml)之混合溶液中加入硼氫化鈉(1.4 mg)，於室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，將殘渣利用逆相製備HPLC進行精製，獲得上述標題化合物。
[實施例67]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 於實施例66(步驟4)中所獲得之粗N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲醯基吡𠯤-2-甲醯胺(10 mg)之THF(0.5 ml)、甲醇(0.5 ml)混合溶液中加入2 M甲基胺甲醇溶液(0.03 ml)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入0.5 M氰基硼氫化鈉-0.25 M氯化鋅甲醇溶液(0.1 ml)，於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物中進而加入2 M甲基胺甲醇溶液(0.03 ml)後，30分鐘後加入0.5 M氰基硼氫化鈉-0.25 M氯化鋅甲醇溶液(0.1 ml)，於室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物後，利用逆相製備HPLC進行精製，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例68]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 使用二甲基胺鹽酸鹽代替實施例67中所使用之2 M甲基胺甲醇溶液，進而加入DIPEA(0.06 ml)，除此以外，進行與實施例67相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例69]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5-( 𠰌 啉基甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 使用𠰌啉代替實施例67中所使用之2 M甲基胺甲醇溶液，除此以外，進行與實施例67相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
[實施例70]N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5-( 二甲基磷酸基 ) 甲基吡啶醯胺 (步驟1)於6-溴菸鹼酸甲酯(0.05 g)之1,4-二㗁烷(1 ml)溶液中加入磷酸三鉀(0.15 g)、二甲基氧化膦(0.036 ml)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷氯化鎳(II)(0.013 g)，於氮氣氛圍下於120℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物，將殘渣利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得5-(二甲基磷酸基)吡啶甲酸甲酯。 (步驟2)於上述步驟1中所獲得之5-(二甲基磷酸基)吡啶甲酸甲酯(0.019 g)之THF(0.5 ml)、甲醇(0.5 ml)溶液中加入1 N氫氧化鈉水溶液(0.5 ml)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中加入1 N鹽酸(0.5 ml)，進行濃縮，藉此獲得粗5-(二甲基磷酸基)吡啶甲酸。 (步驟3)使用上述步驟2中所獲得之粗5-(二甲基磷酸基)吡啶甲酸代替實施例13(步驟3)中所使用之1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，進行與實施例13(步驟3)相同之方法，藉此獲得上述標題化合物。
將實施例1～70之化合物之化學結構式及物性值示於以下之表1。 [表1]
比較例A (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 [化11]
比較例B (R)-1-(3-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 [化12] 依據國際公開WO2013/118817號說明書中所記載之方法合成。
試驗例 使用以下之試驗法評價上述實施例及比較例之化合物。試驗例 1 各種 EGFR 激酶活性抑制作用試驗 ( 活體外 ) 1)EGFR(d746-750/T790M/C797S)激酶抑制活性測定 測定上述實施例及比較例之化合物對EGFR(d746-750/ T790M/C797S)激酶活性之抑制活性。於該抑制活性測定材料中，激酶蛋白質使用如下者，其係藉由桿狀病毒表現系統於昆蟲細胞Sf9表現於胺基末端融合麩胱甘肽-S-轉移酶(GST)標籤而成之人類EGFR(d746-750/ T790M/C797S)之細胞質內區，利用麩胱甘肽瓊脂糖凝膠管柱進行精製而成(序列編號1)。以作為受質肽之珀金埃爾默公司之LabChip(註冊商標)系列試劑FL-Peptide 22作為參考，合成將N末端生物素化而成之肽(biotin-EEPLYWSFPAKKK)。
抑制活性測定方法如下所述。首先，將本發明之化合物分別藉由二甲基亞碸(DMSO)進行溶解後，利用DMSO製備系列稀釋。其次，於化合物之系列稀釋溶液(激酶反應時之DMSO之最終濃度為2.5%)或DMSO(最終濃度為2.5%)、及激酶反應用緩衝液(Carna Biosciences股份有限公司)中混合包含受質肽(最終濃度為250 nM)、氯化鎂(最終濃度為10 mM)、氯化錳(最終濃度為10 mM)、ATP(最終濃度為6 μM)之溶液，進而加入EGFR(d746-750/T790M/C797S)蛋白質並於25℃下培養120分鐘，進行激酶反應。以最終濃度成為24 mM之方式於其中加入EDTA而終止反應，添加包含銪標記化抗磷酸化酪胺酸抗體PT66(PerkinElmer公司)及SureLight APC-SA(PerkinElmer公司)之磷酸化酪胺酸檢測液，於室溫下靜置2小時以上。作為基底，使用DMSO代替化合物之DMSO溶液，於添加EGFR(d746-750/T790M/C797S)蛋白質前添加EDTA並於25℃下培養120分鐘。於其中亦添加檢測液並靜置2小時以上。最後，對所有該試驗樣本利用PHERAstar FS(BMG LABTECH公司)於620 nm及665 nm之兩個波長下測定照射波長337 nm之激發光時之螢光量，獲得兩個波長之螢光量之比作為資料。
於測定資料之分析中，首先將添加最終濃度2.5%之DMSO而進行激酶反應之樣本中之螢光量比資料設為磷酸化反應抑制率0%，將基底中之螢光量比資料設為磷酸化反應抑制率100%，將抑制50%之由EGFR(d746-750/T790M/C797S)所引起之磷酸化反應之化合物濃度定義為IC50值(nM)。
又，作為對照化合物，使用以下已知之具有EGFR抑制活性之比較例A(WO2013/118817中之實施例3)及比較例B(WO2013/118817中之實施例35)。
將測定資料示於表2。 [表2]
表2
   EGFR (d746-750/T790M/C797S) IC50值(nM)    EGFR (d746-750/T790M/C797S) IC50值(nM)
實施例1 ＜0.3 實施例31 ＜0.3
實施例2 ＜0.3 實施例32 ＜0.3
實施例3 ＜0.3 實施例33 ＜0.3
實施例4 0.36 實施例34 ＜0.3
實施例5 0.32 實施例35 ＜0.3
實施例6 ＜0.3 實施例36 ＜0.3
實施例7 0.80 實施例37 ＜0.3
實施例8 ＜0.3 實施例38 ＜0.3
實施例9 ＜0.3 實施例39 ＜0.3
實施例10 ＜0.3 實施例40 ＜0.3
實施例11 ＜0.3 實施例41 ＜0.3
實施例12 ＜0.3 實施例42 ＜0.3
實施例13 ＜0.3 實施例43 ＜0.3
實施例14 ＜0.3 實施例44 ＜0.3
實施例15 ＜0.3 實施例45 ＜0.3
實施例16 ＜0.3 實施例46 ＜0.3
實施例17 ＜0.3 實施例47 ＜0.3
實施例18 ＜0.3 實施例48 ＜0.3
實施例19 ＜0.3 實施例49 ＜0.3
實施例20 ＜0.3 實施例50 ＜0.3
實施例21 ＜0.3 實施例51 ＜0.3
實施例22 ＜0.3 實施例52 ＜0.3
實施例23 ＜0.3 實施例53 ＜0.3
實施例24 ＜0.3 實施例54 ＜0.3
實施例25 ＜0.3 實施例55 ＜0.3
實施例26 ＜0.3 實施例56 ＜0.3
實施例27 ＜0.3 實施例57 ＜0.3
實施例28 ＜0.3 實施例58 ＜0.3
實施例29 ＜0.3 比較例A 142
實施例30 ＜0.3 比較例B 26
2)EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶抑制活性測定 測定本發明之化合物對EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶活性之抑制活性。
所使用之材料、測定方法、資料分析方法係與EGFR(d746-750/ T790M/C797S)激酶抑制活性測定部分所示者大致相同。但是，材料中之激酶蛋白質使用如下之物，其係藉由桿狀病毒表現系統於昆蟲細胞Sf9表現於胺基末端融合GST標籤而成之人類EGFR(L858R/T790M/C797S)之細胞質內區，利用麩胱甘肽瓊脂糖凝膠管柱進行精製而成(序列編號2)。於測定方法中，將ATP之最終濃度設為0.5 μM。最終，藉由資料分析而求出各化合物對EGFR(L858R/T790M/C797S)之IC50值(nM)。
又，作為對照化合物，使用以下已知之具有EGFR抑制活性之比較例A(WO2013/118817中之實施例3)及比較例B(WO2013/118817中之實施例35)。
將測定資料示於表3。 [表3]
表3
   EGFR (L858R/T790M/C797S) IC50值(nM)    EGFR (L858R/T790M/C797S) IC50值(nM)
實施例1 0.46 實施例31 0.52
實施例2 ＜0.3 實施例34 ＜0.3
實施例3 ＜0.3 實施例35 0.50
實施例4 0.38 實施例36 0.56
實施例6 0.70 實施例37 0.52
實施例10 0.56 實施例38 0.66
實施例11 0.69 實施例39 0.36
實施 例12 0.39 實施例41 0.39
實施例15 0.52 實施例42 ＜0.3
實施例16 0.36 實施例44 0.32
實施例17 0.79 實施例46 0.41
實施例18 0.42 實施例47 0.59
實施例19 ＜0.3 實施例48 ＜0.3
實施例20 0.44 實施例49 0.47
實施例22 0.42 實施例50 0.68
實施例23 0.42 實施例51 0.34
實施例24 ＜0.3 實施例52 0.60
實施例25 0.60 實施例53 0.69
實施例26 0.62 實施例58 1.5
實施例27 0.47 比較例A 102
實施例28 1.1 比較例B 43
實施例29 0.31      
實施例30 0.33      
3)EGFR(d746-750/C797S)激酶抑制活性測定 測定本發明之化合物對EGFR(d746-750/C797S)激酶活性之抑制活性。
所使用之材料、測定方法、資料分析方法係與EGFR(d746-750/ T790M/C797S)激酶抑制活性測定部分所示者大致相同。但是，材料中之激酶蛋白質使用自SignalChem公司購買之精製重組人類EGFR(d746-750/ C797S)蛋白質，激酶反應用緩衝液使用13.5 mM之Tris(pH7.5)、2 mM之二硫蘇糖醇、0.009% Tween-20，於測定方法中，將ATP之最終濃度設為14 μM，將氯化鎂之最終濃度設為20 mM，將氯化錳之最終濃度設為12.5 mM，將激酶反應之培養設為60分鐘，將用於終止激酶反應之EDTA之最終濃度設為40 mM。最終，藉由資料分析而求出各化合物對EGFR(d746-750/C797S)之IC50值(nM)。
又，作為對照化合物，使用以下已知之具有EGFR抑制活性之比較例A(WO2013/118817中之實施例3)及比較例B(WO2013/118817中之實施例35)。
將測定資料示於表4。 [表4]
表4
   EGFR (d746-750/C797S) IC50值(nM)    EGFR (d746-750/C797S) IC50值(nM)
實施例1 1.8 實施例31 0.49
實施例2 0.29 實施例32 0.59
實施例3 ＜0.3 實施例33 1.9
實施例4 1.0 實施例34 0.46
實施例5 1.2 實施例35 0.55
實施例6 2.1 實施例36 0.61
實施例7 2.3 實施例37 0.50
實施例8 0.73 實施例38 0.56
實施例9 0.36 實施例39 0.75
實施例10 0.62 實施例40 2.6
實施例11 1.6 實施例41 1.4
實施例12 2.4 實施例42 0.48
實施例13 0.67 實施例43 0.73
實施例14 0.79 實施例44 0.73
實施例15 0.79 實施例45 0.67
實施例16 0.45 實施例46 0.43
實施例17 0.61 實施例47 0.33
實施例18 0.78 實施例48 0.46
實施例19 ＜0.3 實施例49 0.49
實施例20 0.68 實施例50 0.97
實施例21 0.78 實施例51 0.83
實施例22 ＜0.3 實施例52 1.5
實施例23 0.70 實施例53 0.88
實施例24 0.50 實施例54 1.5
實施例25 0.40 實施例55 0.86
實施例26 0.71 實施例56 0.84
實施例27 1.2 實施例57 2.5
實施例28 0.89 實施例58 2.2
實施例29 0.32 比較例A 264
實施例30 0.64 比較例B 93
4)EGFR(L858R/C797S)激酶抑制活性測定 測定本發明之化合物對EGFR(L858R/C797S)激酶活性之抑制活性。
所使用之材料、測定方法、資料分析方法係與EGFR(d746-750/C797S)激酶抑制活性測定部分所示者大致相同。但是，材料中之激酶蛋白質使用自SignalChem公司購買之精製重組人類EGFR(C797S/L858R)蛋白質，於測定方法中，將ATP之最終濃度設為4 μM，將激酶反應之培養設為90分鐘。最終，藉由資料分析而求出各化合物對EGFR(L858R/C797S)之IC50值(nM)。
又，作為對照化合物，使用以下已知之具有EGFR抑制活性之比較例A(WO2013/118817中之實施例3)及比較例B(WO2013/118817中之實施例35)。
將測定資料示於表5。 [表5]
表5
   EGFR (L858R/C797S) IC50值(nM)    EGFR (L858R/C797S) IC50值(nM)
實施例1 2.8 實施例31 0.62
實施例2 0.46 實施例32 0.78
實施例3 0.37 實施例33 2.3
實施例4 1.5 實施例34 0.45
實施例5 2.8 實施例35 0.84
實施例6 4.6 實施例36 0.99
實施例7 2.9 實施例37 0.69
實施例8 1.4 實施例38 0.97
實施例9 1.0 實施例39 1.4
實施例10 0.95 實施例40 4.0
實施例11 2.4 實施例41 1.9
實施例12 3.8 實施例42 0.43
實施例13 0.69 實施例43 0.49
實施例14 1.3 實施例44 0.94
實施例15 1.0 實施例45 0.53
實施例16 0.49 實施例46 0.43
實施例17 0.66 實施例47 0.36
實施例18 0.67 實施例48 0.60
實施例19 0.30 實施例49 0.63
實施例20 1.2 實施例50 2.0
實施例21 0.98 實施例51 0.99
實施例22 0.35 實施例52 2.6
實施例23 0.84 實施例53 1.2
實施例24 0.59 實施例54 2.8
實施例25 0.59 實施例55 1.2
實施例26 0.84 實施例56 0.90
實施例27 2.4 實施例57 4.4
實施例28 1.7 實施例58 3.4
實施例29 0.39 比較例A 187
實施例30 1.2 比較例B 97
5)EGFR(WT) 測定本發明之化合物對EGFR(WT)激酶活性之抑制活性。
所使用之材料、測定方法、資料分析方法係與EGFR(d746-750/ T790M/C797S)激酶抑制活性測定部分所示者大致相同。但是，作為材料中之激酶蛋白質，使用自Carna Biosciences公司購買之精製重組人類EGFR(WT)，於測定方法中，將ATP之最終濃度設為1.5 μM。最終，藉由資料分析而求出各化合物對EGFR(WT)之IC50值(nM)。
又，作為對照化合物，使用以下已知之具有EGFR抑制活性之比較例A(WO2013/118817中之實施例3)及比較例B(WO2013/118817中之實施例35)。
將測定資料示於表6。 [表6]
表6
   EGFR (WT) IC50值(nM)    EGFR (WT) IC50值(nM)
實施例1 2.1 實施例31 1.5
實施例2 0.52 實施例32 1.0
實施例3 0.45 實施例33 1.9
實施例4 2.9 實施例34 0.84
實施例5 4.0 實施例35 1.3
實施例6 5.2 實施例36 2.6
實施例7 2.5 實施例37 0.92
實施例8 3.2 實施例38 1.6
實施例9 2.6 實施例39 1.5
實施例10 1.1 實施例40 5.0
實施例11 11 實施例41 2.1
實施例12 2.1 實施例42 0.31
實施例13 0.61 實施例43 1.7
實施例14 1.7 實施例44 0.80
實施例15 1.5 實施例45 1.9
實施例16 0.53 實施例46 0.79
實施例17 2.6 實施例47 0.41
實施例18 1.4 實施例48 0.75
實施例19 0.39 實施例49 0.86
實施例20 2.1 實施例50 1.2
實施例21 1.7 實施例51 0.94
實施例22 0.55 實施例52 0.88
實施例23 1.4 實施例53 1.9
實施例24 0.73 實施例54 6.3
實施例25 0.51 實施例55 1.2
實施例26 2.1 實施例56 0.94
實施例27 2.4 實施例57 5.9
實施例28 3.2 實施例58 3.9
實施例29 0.62 比較例A 1.6
實施例30 1.9 比較例B 0.95
根據試驗例1之1)至5)之結果，確認本發明之化合物不僅對EGFR(d746-750/C797S)、EGFR(L858R/C797S)，亦對EGFR(d746-750/ T790M/C797S)及EGFR(L858R/T790M/C797S)具有與已知之化合物相比較強之抑制活性。又，根據與比較例A、B之對比可知6位之炔烴及7位具有雙環環結構對抑制活性造成顯著之影響。此種由取代基所引起之活性之不同完全不明，為一種令人驚奇之發現。
試驗例 2 對野生型及變異型 EGFR 表現細胞株之增殖抑制活性試驗 ( 活體外 ) (1)使基因導入並穩定表現EGFR(d746-750/T790M/C797S)之小鼠細胞株Ba/F3-EGFR(d746-750/T790M/C797S)、基因導入並穩定表現EGFR(L858R/T790M/C797S)之小鼠細胞株Ba/F3-EGFR(L858R/ T790M/C797S)、基因導入並穩定表現野生型EGFR之小鼠細胞株Ba/F3-EGFR(WT)分別懸浮於RPMI-1640細胞培養基(RPMI-1640，10%FBS、青黴素100單元/ml、鏈黴素0.1 mg/ml)中。對小鼠細胞株Ba/F3-EGFR(WT)使用在RPMI-1640細胞培養基中包含最終濃度50 ng/ml之EGF之培養基進行懸浮。再者，基因導入並穩定表現EGFR(d746-750/T790M/C797S)之小鼠細胞株Ba/F3-EGFR(d746-750/ T790M/C797S)、基因導入並穩定表現EGFR(L858R/T790M/C797S)之小鼠細胞株Ba/F3-EGFR(L858R/T790M/C797S)、基因導入並穩定表現野生型EGFR之小鼠細胞株Ba/F3-EGFR(WT)係依據WO2018/079310中之試驗例1，使用編碼序列編號1及序列編號2之蛋白質之核苷酸序列製作。將細胞懸浮液接種於96孔平底板之各孔。將本發明之化合物溶解於DMSO中，使用DMSO製備受檢化合物之系列稀釋(最終濃度之1000倍)。將受檢化合物之DMSO溶液或DMSO利用各細胞之RPMI-1640細胞培養基進行稀釋，將其以DMSO之最終濃度成為0.1%之方式加入至細胞培養盤之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養器中於37℃下培養3天。添加受檢化合物DMSO溶液前及添加培養後之細胞數之測量係使用CellTiter-Glo(註冊商標)(Promega公司)，基於Promega公司推薦之方案進行。
於各細胞中，根據以下之式算出以各種濃度添加受檢化合物之孔之細胞增殖抑制率。然後，針對每一受檢化合物，對各濃度下之抑制率進行繪圖，利用曲線擬合軟體XLfit(IDBS公司)求出細胞存活率成為50%之受檢化合物之濃度IC50(nM)。 細胞存活率(%)＝T/C×100 T：添加受檢化合物溶液培養3天後之孔之發光強度 C：添加DMSO培養3天後之孔之發光強度
又，作為對照化合物，使用以下已知之具有EGFR抑制活性之比較例A(WO2013/118817中之實施例3)及比較例B(WO2013/118817中之實施例35)。
將該等結果示於表7。 [表7]
表7
   BaF3_EGFR (d746-750/T790M/C797S) IC50值(nM) BaF3_EGFR (L858R/T790M/C797S) IC50值(nM) BaF3_EGFR (WT) IC50值(nM)
實施例2 20 185 2646
實施例3 56 529 3330
實施例13 239 910 3596
實施例14 204 952 3500
實施例24 34 403 3790
實施例37 21 270 2972
實施例43 57 417 3287
實施例45 42 305 3397
實施例46 19 204 2412
實施例48 24 223 2487
實施例49 19 290 3072
比較例A 3658 2258 2462
比較例B 1075 3586 1046
本發明之化合物對野生型EGFR表現細胞株表現出較弱之增殖抑制效果。相對於此，顯示對EGFR(d746-750/T790M/C797S)表現細胞株及EGFR(L858R/T790M/C797S)表現細胞株具有較強之增殖抑制效果。根據該結果，可知本發明之化合物對變異型EGFR表現細胞株選擇性地表現增殖抑制作用。
試驗例 3 各種 EGFR 激酶活性抑制作用試驗 ( 活體外 ) 1)EGFR(d746-750/T790M/C797S)激酶抑制活性測定 以與試驗例1之1)相同之順序，測定上述實施例之化合物對EGFR(d746-750/T790M/C797S)激酶活性之抑制活性。將測定資料示於表8。 [表8]
表8
   EGFR (d746-750/T790M/C797S) IC50值(nM)
實施例59 0.37
實施例60 ＜0.3
實施例61 ＜0.3
實施例62 ＜0.3
實施例63 ＜0.3
實施例64 ＜0.3
實施例65 ＜0.3
實施例66 ＜0.3
實施例67 ＜0.3
實施例68 ＜0.3
實施例69 ＜0.3
實施例70 ＜0.3
2)EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶抑制活性測定 以與試驗例1之2)相同之順序，測定本發明之化合物對EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶活性之抑制活性。將測定資料示於表9。 [表9]
表9
   EGFR (L858R/T790M/C797S) IC50值(nM)
實施例59 0.47
實施例60 ＜0.3
實施例61 1.6
實施例62 ＜0.3
實施例63 ＜0.3
實施例64 ＜0.3
實施例65 ＜0.3
實施例66 ＜0.3
實施例67 ＜0.3
實施例68 ＜0.3
實施例69 ＜0.3
實施例70 ＜0.3
3)EGFR(d746-750/C797S)激酶抑制活性測定 以與試驗例1之3)相同之順序，測定本發明之化合物對EGFR (d746-750/C797S)激酶活性之抑制活性。將測定資料示於表10。 [表10]
表10
   EGFR (d746-750/C797S) IC50值(nM)
實施例59 0.83
實施例60 0.30
實施例61 0.54
實施例62 0.34
實施例63 0.51
實施例64 0.86
實施例65 0.40
實施例66 ＜0.3
實施例67 0.30
實施例68 ＜0.3
實施例69 ＜0.3
實施例70 0.70
4)EGFR(L858R/C797S)激酶抑制活性測定 以與試驗例1之4)相同之順序，測定本發明之化合物對EGFR(L858R/C797S)激酶活性之抑制活性。將測定資料示於表11。 [表11]
表11
   EGFR (L858R/C797S) IC50值(nM)
實施例59 1.7
實施例60 0.48
實施例61 1.1
實施例64 0.32
實施例65 ＜0.3
實施例66 ＜0.3
實施例67 0.37
實施例68 0.36
實施例69 0.59
實施例70 1.6
5)EGFR(WT) 以與試驗例1之5)相同之順序，測定本發明之化合物對EGFR(WT)激酶活性之抑制活性。將測定資料示於表12。 [表12]
表12
   EGFR (WT) IC50值(nM)
實施例59 2.2
實施例60 0.72
實施例61 2.7
實施例62 1.6
實施例63 2.8
實施例64 0.41
實施例65 ＜0.3
實施例66 ＜0.3
實施例67 0.35
實施例68 0.43
實施例69 0.74
實施例70 0.94
根據試驗例2之1)至5)之結果，確認本發明之化合物不僅對EGFR(d746-750/C797S)、EGFR(L858R/C797S)，亦對EGFR(d746-750/T790M/C797S)及EGFR(L858R/T790M/C797S)具有較強之抑制活性。
試驗例 4 對野生型及變異型 EGFR 表現細胞株之增殖抑制活性試驗 ( 活體外 ) 以與試驗例2相同之順序，對本發明之化合物對野生型及變異型EGFR表現細胞株之增殖抑制活性進行試驗。將測定資料示於表13。 [表13]
表13
   BaF3_EGFR (d746-750/T790M/C797S) IC50值(nM) BaF3_EGFR (L858R/T790M/C797S) IC50值(nM) BaF3_EGFR (WT) IC50值(nM)
實施例1 98 887 3485
實施例9 59 592 ＞2000
實施例16 32 283 1922
實施例18 124 1268 2475
實施例20 31 245 2652
實施例23 31 649 3189
實施例27 110 754 ＞2000
實施例35 44 348 2957
實施例36 59 448 ＞2000
實施例39 98 658 2362
實施例41 102 843 3244
實施例44 30 268 2264
實施例47 33 382 2064
實施例53 162 978 3289
實施例63 73 672 2994
本發明之化合物對野生型EGFR表現細胞株表現出較弱之增殖抑制效果。相對於此，顯示對EGFR(d746-750/T790M/C797S)表現細胞株及EGFR(L858R/T790M/C797S)表現細胞株具有較強之增殖抑制效果。根據該結果，可知本發明之化合物對變異型EGFR表現細胞株選擇性地表現增殖抑制作用。
序列： EGFR d746-750/T790M/C797S EGFR L858R/T790M/C797S [序列表非關鍵文字]
序列編號1及2：合成蛋白質
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009

Claims (14)

  1. 一種化合物或其藥學上可容許之鹽，其係由下述通式(I)表示：
    Figure 109104743-A0305-02-0141-1
     [式中，R1係氫原子或可具有取代基之C1-C3烷基，X係NR2R3、OR4、或者可具有取代基之單環式或多環式之飽和或不飽和雜環基，上述飽和或不飽和雜環基係選自氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌
    Figure 109104743-A0305-02-0141-2
    基、六亞甲基亞胺基、
    Figure 109104743-A0305-02-0141-3
    啉基、硫代
    Figure 109104743-A0305-02-0141-4
    啉基、高哌
    Figure 109104743-A0305-02-0141-5
    基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2,6-二氮螺[3.3]庚烷、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、
    Figure 109104743-A0305-02-0141-6
    唑基、異
    Figure 109104743-A0305-02-0141-7
    唑基、
    Figure 109104743-A0305-02-0141-8
    二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
    Figure 109104743-A0305-02-0141-9
    基、嗒
    Figure 109104743-A0305-02-0141-10
    基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮雜吲哚基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡
    Figure 109104743-A0305-02-0141-11
    基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并
    Figure 109104743-A0305-02-0141-12
    唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹
    Figure 109104743-A0305-02-0141-13
    啉基、吲哚啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基 苯基、二氫苯并呋喃基，R2係氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基，R3係氫原子、C(=O)R5、C(=S)R6、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C3-C7環烷基，R4係氫原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之羰基胺基，R5係可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之4-10員之單環式或多環式飽和雜環基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、可具有取代基之6-10員之單環式或多環式芳香族烴基，R6係氫原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6單或二烷基胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、或者可具有取代基且具有1~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4~10員之單環式或多環式飽和雜環基，環A係雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.2]辛烷，上述取代基係選自以下之基：鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基之烷基、 選自單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基之鹵烷基、選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基之環烷基、選自苄基、苯乙基、萘基甲基及萘基乙基之芳烷基、選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基之烷氧基、甲磺醯基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、選自羥基甲基、羥基乙基、羥基正丙基、羥基異丙基、羥基正丁基、羥基異丁基、羥基第二丁基、羥基第三丁基、羥基戊基、羥基己基之羥基烷基、氟甲氧基、單C1-C6烷基胺基或二C1-C6烷基胺基、單C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基或二C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基、羰基胺基、側氧基、氧基、羧基、選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基之烷氧基羰基、氧化膦基、上述飽和或不飽和雜環基、選自吡啶基甲基、吡咯啶基甲基、
    Figure 109104743-A0305-02-0143-14
    啉基甲基之雜環烷基、及 選自苯基、萘基、四氫萘基之芳香族烴基，n表示0至3之任一整數]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中R1為氫原子或C1-C3烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中X係NR2R3、OR4、或者具有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5~7員之單環式飽和或不飽和雜環基，R2係氫原子或C1-C6烷基，R3為C(=O)R5、C(=S)R6或可具有取代基之C1-C6烷基，該取代基係氰基、鹵素原子、或具有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5~7員之單環式不飽和雜環基，R4為氫原子，R5係可具有取代基之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、或者6-10員之單環式或多環式芳香族烴基，R6係C1-C6單或二烷基胺基、或者可具有C1-C6烷基且具有1~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之4~10員之單環式或多環式飽和雜環基，上述取代基之定義與請求項1相同。
  4. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中n為0或1。
  5. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中R1為氫原子。
  6. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中X係NR2R3、或者具有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5~7員之單環式飽和或不飽和雜環基，R2為氫原子，R3為C(=O)R5，R5係可具有取代基之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6單或二烷基胺基、可具有取代基之5-10員之單環式或多環式不飽和雜環基、或者6-10員之單環式或多環式芳香族烴基，上述取代基之定義與請求項1相同。
  7. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中X係NR2R3、或具有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5~7員之單環式飽和雜環基，R2為氫原子，R3為C(=O)R5，R5係可具有鹵素原子之C1-C6烷基、或者可具有C1-C6烷基且具有1~4個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5~10員之單環式或多環式完全不飽和或部分飽和雜環基。
  8. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中環A為雙環 [2.2.1]庚烷。
  9. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中n為0。
  10. 一種化合物或其藥學上可容許之鹽，其選自以下之化合物群：(1)6-乙炔基-7-(4-
    Figure 109104743-A0305-02-0146-15
    啉基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(2)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(3)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-2,2-二氟乙醯胺(4)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基-1,2,4-
    Figure 109104743-A0305-02-0146-16
    二唑-3-甲醯胺(5)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡
    Figure 109104743-A0305-02-0146-17
    -2-甲醯胺(6)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)
    Figure 109104743-A0305-02-0146-18
    唑-2-甲醯胺(7)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)吡
    Figure 109104743-A0305-02-0146-19
    -2-甲醯胺(8)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)嗒
    Figure 109104743-A0305-02-0146-20
    -3-甲醯胺(9)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 (10)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(11)N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)異
    Figure 109104743-A0305-02-0147-21
    唑-5-甲醯胺。
  11. 一種抗腫瘤劑，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。
  12. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽、及藥學上可容許之載體。
  13. 如請求項1、2、10中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽，其用以治療腫瘤。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽之用途，其用以製造抗腫瘤劑。
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