WO2023204303A1 - ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン誘導体の結晶 - Google Patents

７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン誘導体の結晶 Download PDF

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WO2023204303A1
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compound
powder
ray diffraction
crystals
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浩之 中村
優 小早川
翔輝 原
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大鵬薬品工業株式会社
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitory effect, a crystal of a 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine derivative, a method for crystallizing the same, and the like.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR is a receptor tyrosine kinase, and in normal tissues, it binds to its ligand epidermal growth factor (EGF) to exert physiological functions, and in epithelial tissues, it contributes to proliferation and inhibition of apoptosis, etc.
  • EGF epidermal growth factor
  • EGFR is also one of the cancer genes, and EGFR gene amplification, high protein expression, and mutations occur in various cancer types, such as head and neck cancer, breast cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, ovarian cancer, It is known for kidney cancer, bladder cancer, skin cancer, brain tumor, etc. (Non-Patent Document 2). Among them, the number of deaths from lung cancer has reached approximately 1.4 million annually worldwide, and non-small cell lung cancer accounts for more than 80% of lung cancers, so the development of effective treatments is desired (Non-patent Document 3). ).
  • Patent Document 1 describes the following formula (I) as a compound having an excellent EGFR inhibitory effect.
  • a pyrimidine compound represented by (chemical name: N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) Bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide (hereinafter also referred to as "compound (1)”) is described.
  • Patent Document 1 describes a method for producing compound (1) using 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-.
  • DMF dimethylpyrazine-2-carboxylic acid
  • HATU trifluoride
  • Patent Document 1 does not specifically indicate what kind of crystal form Compound (1) or its salt can form.
  • the compound When a compound is used as an active ingredient of a pharmaceutical product, it is desirable that the compound be in a stable crystalline form in order to maintain stable quality and/or to facilitate storage management. Furthermore, it is preferable that the crystalline form of the compound has low hygroscopicity or good oral absorption. However, it is difficult to predict whether a particular compound or a salt thereof will form a crystal and what crystal form will have superior physical properties such as stability.
  • the present inventors conducted extensive research and obtained multiple types of free crystal forms of compound (1). Furthermore, crystal forms of compound (1) and succinic acid, sorbic acid, citric acid, or phosphoric acid were obtained as salt crystal forms or co-crystals.
  • the present invention provides, for example, the following [1] to [53].
  • the diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) is (i) one or more selected from the group consisting of 15.6°, 20.1°, 24.7° and 28.9°; (ii) 2 selected from the group consisting of 7.8°, 10.6°, 14.0°, 14.8°, 17.2°, 21.6°, 22.2° and 25.8°; N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2 .2.1] Type II crystals of heptan-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide.
  • [5] The crystal according to any one of [1] to [4], wherein the exothermic peak determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement is around 236°C.
  • [6] The crystal according to any one of [1] to [5], which has a crystal purity of 50% by weight or more (preferably 75% by weight or more, more preferably 80% by weight or more, even more preferably 95% by weight or more).
  • [7] The crystal according to any one of [1] to [6], which has a chemical purity of 90% or more (preferably 95% or more, more preferably 98% or more, even more preferably 99% or more).
  • N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane- 1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide is stirred in a single solvent of a lower alcohol having 3 or more carbon atoms, tetrahydrofuran, acetone, and ethyl acetate, or a mixed solvent containing two or more of these.
  • N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine) according to any one of [1] to [7], A method for producing type II crystals of -7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide.
  • the diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) are 10.4°, 13.3°, 14.6°, 15.7°, 17.2°, 18.3°, 19
  • the crystal according to [9] which has peaks at five or more selected from the group consisting of .7°, 20.8°, 22.3° and 27.5°.
  • the diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) are 10.4°, 13.3°, 14.6°, 15.7°, 17.2°, 18.3°, 19
  • the crystal according to [10] or [11] which has peaks at seven or more selected from the group consisting of .7°, 20.8°, 22.3° and 27.5°.
  • N-(4-(4-amino-6-ethynyl) according to any one of [9] to [15], characterized in that the N-(4-(4-amino-6-ethynyl) is stirred in a selected single solvent or a mixed solvent containing two or more thereof.
  • -5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide A method for producing type III crystals with succinic acid.
  • the diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) are 12.6°, 14.7°, 15.4°, 15.9°, 17.1°, 18.9°, 22
  • the crystal according to [17] which has peaks at five or more selected from the group consisting of .2°, 24.1°, 25.8° and 27.4°.
  • the diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) are 12.6°, 14.7°, 15.4°, 15.9°, 17.1°, 18.9°, 22
  • the crystal according to [17] or [18] which has peaks at seven or more selected from the group consisting of .2°, 24.1°, 25.8° and 27.4°.
  • the diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) is (i) one or more selected from the group consisting of 8.8°, 11.6° and 17.9°; (ii) N-( 4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl )-5-methylpyrazine-2-carboxamide type III crystal.
  • a medicament comprising the crystal according to any one of [1] to [7], [9] to [15], [17] to [23], and [25] to [31] and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Composition [35] An antitumor agent containing the crystal according to any one of [1] to [7], [9] to [15], [17] to [23], and [25] to [31].
  • a method comprising orally administering an effective amount of the crystals according to.
  • N-(4-(4-amino-6-ethynyl) according to any one of [9] to [15], characterized in that the N-(4-(4-amino-6-ethynyl) is stirred in a selected single solvent or a mixed solvent containing two or more thereof.
  • -5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide A method for producing a type III co-crystal with succinic acid.
  • the diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) are 12.6°, 14.7°, 15.4°, 15.9°, 17.1°, 18.9°, 22 N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-( quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide with sorbic acid Type I cocrystal of.
  • [50] The cocrystal according to any one of [46] to [49], wherein the endothermic peak determined by simultaneous differential heat-thermogravimetric measurement is around 173°C.
  • the co-crystal according to any one of [46] to [50] which has a crystal purity of 50% by weight or more (preferably 75% by weight or more, more preferably 80% by weight or more, even more preferably 95% by weight or more).
  • the co-crystal according to any one of [46] to [51] which has a chemical purity of 90% or more (preferably 95% or more, more preferably 98% or more, even more preferably 99% or more).
  • a crystal of a compound having EGFR inhibiting ability or a salt thereof, which has good properties in one or more of stability, hygroscopicity, and oral absorbability, is provided.
  • the powder X-ray diffraction spectrum of the free type III crystal of compound (1) obtained in Example 1 is shown (the vertical axis represents the intensity (counts), and the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ )).
  • the results of simultaneous differential thermal-thermogravimetric measurement (TG-DTA) of the free type III crystal of compound (1) obtained in Example 1 are shown (the left vertical axis is the weight (%) in the TG curve, the right vertical axis is the weight (%) in the TG curve). is the heat flux ( ⁇ V) in the DTA curve, and the horizontal axis represents the temperature (°C)).
  • the powder X-ray diffraction spectrum of the free type II crystal of compound (1) obtained in Example 2 is shown (the vertical axis represents the intensity (counts) and the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ )).
  • the results of simultaneous differential thermal-thermogravimetric measurement (TG-DTA) of the free type II crystal of compound (1) obtained in Example 2 are shown (the left vertical axis is the weight (%) in the TG curve, the right vertical axis is the weight (%) in the TG curve). is the heat flux ( ⁇ V) in the DTA curve, and the horizontal axis represents the temperature (°C)).
  • the powder X-ray diffraction spectrum of the free type VII crystal of compound (1) obtained in Reference Example 1 is shown (the vertical axis represents the intensity (counts), and the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ )).
  • the results of simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement (TG-DTA) of the free type VII crystal of compound (1) obtained in Reference Example 1 are shown (the left vertical axis is the weight (%) in the TG curve, the right vertical axis is the weight (%) in the TG curve). is the heat flux ( ⁇ V) in the DTA curve, and the horizontal axis represents the temperature (°C)).
  • the powder X-ray diffraction spectrum of the free type VIII crystal of compound (1) obtained in Comparative Example 1 is shown (the vertical axis represents the intensity (counts), and the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ )).
  • the results of simultaneous differential thermal-thermogravimetric measurement (TG-DTA) of the free type VIII crystal of compound (1) obtained in Comparative Example 1 are shown (the left vertical axis is the weight (%) in the TG curve, the right vertical axis is the weight (%) in the TG curve). is the heat flux ( ⁇ V) in the DTA curve, and the horizontal axis represents the temperature (°C)).
  • 2 shows the results of a dynamic moisture adsorption/desorption (DVS) test on the free form II crystal of Compound (1) of Test Example 2.
  • the results of a dynamic moisture adsorption/desorption (DVS) test of free type III crystals of compound (1) of Test Example 2 are shown.
  • the results of a dynamic moisture adsorption/desorption (DVS) test on the free Form VII crystal of Compound (1) of Test Example 2 are shown.
  • the results of a dynamic moisture adsorption/desorption (DVS) test of the free Form VIII crystal of Compound (1) of Test Example 2 are shown.
  • the powder X-ray diffraction spectrum of the type III crystal of compound (1) obtained in Example 3 with succinic acid is shown (the vertical axis represents the intensity (counts) and the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ )).
  • the results of simultaneous differential thermal-thermogravimetric measurement (TG-DTA) of the type I crystal of compound (1) obtained in Comparative Example 4 with phosphoric acid are shown (the left vertical axis is the weight (%) in the TG curve, the right The vertical axis represents the heat flux ( ⁇ V) in the DTA curve, and the horizontal axis represents the temperature (°C)).
  • the results of a dynamic moisture adsorption/desorption (DVS) test on Type III crystals of Compound (1) of Test Example 4 with succinic acid are shown.
  • the results of a dynamic moisture adsorption/desorption (DVS) test on Type I crystals of Compound (1) of Test Example 4 with citric acid are shown.
  • the present invention provides N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7 -yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide, and its crystals with an acid (crystals or co-crystals of its salts).
  • it relates to a free type II crystal of compound (1), a free type III crystal, a type III crystal with succinic acid, and a type I crystal with sorbic acid.
  • the descriptions such as type I, type II, type III, etc. are convenient names for distinguishing between crystal forms, and the crystals according to the present invention are not limited by these names.
  • Crystals of heptane-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide (compound (1)) with an acid refer to salt crystals or co-crystals with an acid.
  • a salt crystal is a crystal in which compound (1) and an acid molecule are bound together by an ionic bond
  • a co-crystal is a crystal in which a compound (1) and an acid molecule are bound by a nonionic interaction. .
  • the crystal of compound (1) with an acid may be a salt crystal or a co-crystal, and includes both meanings.
  • type III crystals of heptane-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide with succinic acid N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl))
  • Type I cocrystals with sorbic acid and methods for their production are provided.
  • a crystal is a solid in which atoms and molecules are arranged in a regular repeating structure, and is different from an amorphous solid that does not have a repeating structure.
  • Crystalline or amorphous solids can be investigated by methods such as powder X-ray diffraction measurement (XRD measurement), differential scanning calorimetry (DSC measurement), thermogravimetric-differential thermal analysis (TG-DTA), and single crystal analysis.
  • XRD measurement powder X-ray diffraction measurement
  • DSC measurement differential scanning calorimetry
  • TG-DTA thermogravimetric-differential thermal analysis
  • Single crystal analysis Single crystal analysis.
  • Crystal polymorphs refer to the same molecule with different arrangements of atoms and molecules in the crystal, and it is known that the peaks obtained by XRD measurement differ between crystal polymorphs. Furthermore, it is known that solubility, oral absorption, and/or stability are different among crystal polymorphs.
  • crystalline and “amorphous” are used in their usual meanings, and the fact that the material is crystalline can be confirmed by X-ray diffraction spectrum.
  • a powder X-ray diffraction spectrum that is substantially the same as the powder X-ray diffraction spectrum shown in the figure refers to a powder X-ray diffraction spectrum that has some variation in peak position or intensity with respect to the powder X-ray diffraction spectrum shown in the figure.
  • the numerical value of the diffraction angle (2 ⁇ ) may have a measurement error within a range of approximately ⁇ 0.2°.
  • N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3- d] refers to pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide, and is used in a meaning that includes both “crystalline” and “amorphous” It will be done.
  • crystals of compound (1) refers to free crystals of compound (1), crystals of compound (1) with an acid (crystals of salts of compound (1), and (co-crystal of compound (1)).
  • crystals in which molecules other than compound (1) constituting the crystal (salt or other molecules constituting the co-crystal) are not specified are N-(4-(4-amino-6-ethynyl- 5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide It means a free-form crystal, and is not limited to a single crystal form such as free-form type I, but can include a plurality of free-form crystals. When the term "equivalent” is used herein, it means molar equivalent.
  • the equivalent amount of acid to compound (1) can be analyzed by, for example, NMR or ion chromatography.
  • the crystal may be either a hydrate or an anhydride.
  • Labeled forms of compound (1) or its salts that is, compound (1), salts of compound (1), and compounds in which one or more atoms are replaced with a radioactive isotope or a non-radioactive isotope are also included in the present invention. be done.
  • the crystal may be one containing a crystal of compound (1), and may be a single crystal or a polymorphic mixture containing other crystals of compound (1).
  • the purity of the crystal may be 40% by weight or more (that is, 40% by weight or more is a single crystal).
  • the purity of the crystal is 50% by weight or more (i.e., 50% by weight or more is a single crystal), and the purity of the crystal is preferably 75% by weight or more (i.e., 75% by weight or more is a single crystal).
  • the purity of the crystal is 90% by weight or more (i.e., 90% by weight or more is a single crystal), and the purity of the crystal is more preferably 95% by weight or more (i.e., 95% by weight or more is a single crystal). It is more preferable that the purity of the crystal is 98% by weight or more (that is, 98% or more by weight is a single crystal), and it is even more preferable that the purity of the crystal is 99% or more by weight (that is, 99% or more is a single crystal). It is particularly preferable that it is a crystal of 1). This purity can be measured by analysis such as differential scanning calorimetry (DSC measurement).
  • DSC measurement differential scanning calorimetry
  • chemical purity refers to the purity measured by high performance liquid chromatography (HPLC), and when it is described as the chemical purity of compound (1), it refers to the purity measured by HPLC of compound (1). say.
  • the wavelength of the detector used for purity measurement can be set appropriately.
  • the chemical purity of the crystals of compound (1) is preferably 90% or more, more preferably 95% or more, even more preferably 98% or more, and particularly preferably 99% or more.
  • the numerical value of the diffraction angle (2 ⁇ ) in a powder X-ray diffraction pattern may have a measurement error within a range of approximately ⁇ 0.2°. That is, in this specification, when the expression "diffraction angle (2 ⁇ 0.2°)" is used, it means that a measurement error of ⁇ 0.2° is allowed in the numerical value of the diffraction angle (2 ⁇ ). For example, when the diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) is described as “6.6°”, it means that the diffraction angle up to 6.6° ⁇ 0.2° is allowed; 4° to 6.8°”.
  • Examples of the compound (1) used in the crystallization method of the present invention include those produced by the method described in this specification.
  • crystallization it is possible to use compound (1) that has not been taken out as crystals after synthesis, or that has been taken out as crystals (crude crystals).
  • room temperature usually refers to about 18°C to about 25°C.
  • lower alcohol refers to an alcohol having 1 to 5 carbon atoms, which may be linear or branched. Examples include methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, pentanol, and the like.
  • the endothermic peak in the differential thermal thermogravimetry (TG-DTA) curve may vary depending on the width of temperature rise per minute, chemical purity of the sample, etc., and usually means ⁇ 5.0°C. . Therefore, when the crystal according to the present invention is measured by TG-DTA, the error of the peak (onset value) is considered to be ⁇ 5.0°C.
  • the term "near" used in this case is ⁇ 5. Means 0°C.
  • One embodiment of the present invention provides free crystals of compound (1) (type II and type III crystals), crystals of compound (1) with succinic acid (type III crystals), and crystals of compound (1) with sorbic acid.
  • crystals type I crystals.
  • the present inventors found that among the free crystals of compound (1), the free form II crystals and type III crystals exhibit stability and can be obtained with good reproducibility, and that the free form II crystals have low hygroscopicity. It has been found that it has advantageous properties in the production of pharmaceuticals, such as good oral absorption. Furthermore, it has been found that among crystal forms or co-crystals with certain acids, crystals with succinic acid and crystals with sorbic acid exhibit stability, low hygroscopicity, reproducibility, and good oral absorption. Ta.
  • the stability of crystals can be evaluated, for example, by the solid state stability test shown in Test Example 1 below.
  • the crystal of compound (1) in one embodiment of the invention shows a change in chemical purity after storage for 4 weeks under the conditions described in Test Example 1, preferably ⁇ 0.15% or less, more preferably ⁇ 0. .10% or less, more preferably ⁇ 0.05% or less.
  • the hygroscopicity of crystals can be evaluated by a dynamic moisture adsorption/desorption (DVS) test shown in Test Example 2 below.
  • the crystal of compound (1) in one embodiment of the invention has a weight increase rate of preferably less than 5%, more preferably less than 3%, even more preferably when evaluated under the conditions described in Test Example 2. is less than 1%.
  • the oral absorbability of the crystals can be evaluated by the plasma concentration measurement test shown in Test Example 5 below.
  • One embodiment of the present invention provides an anti-tumor compound comprising a crystal of the above-mentioned compound (1) (i.e., a free crystal of compound (1) or a crystal (salt crystal or co-crystal) of compound (1) with an acid).
  • a crystal of the above-mentioned compound (1) i.e., a free crystal of compound (1) or a crystal (salt crystal or co-crystal) of compound (1) with an acid.
  • One embodiment of the present invention is a crystal of compound (1) (i.e., a free crystal of compound (1) or a crystal of compound (1) with an acid (crystal of salt or co-crystal) for producing an antitumor agent. )) is provided for use. Furthermore, one embodiment of the present invention provides crystals of compound (1) (i.e. free form crystals of compound (1) or crystals of compound (1) with acid (salt crystals or crystals) for use in the treatment of tumors. A co-crystal)) is provided.
  • the free type III crystal of compound (1) in one embodiment of the present invention has excellent reproducibility of acquisition and solid stability compared to other salts or other crystals of compound (1), and is useful in pharmaceutical production. Has advantageous properties.
  • crystals that are useful as intermediates for the crystals according to the present invention (other types of free forms, crystals with acids) It is.
  • the free type II crystal of compound (1), the type III crystal with succinic acid, and the type I crystal with sorbic acid are compared with other salts or other crystals of compound (1). It has advantageous properties in pharmaceutical production, such as low hygroscopicity, excellent acquisition reproducibility, solid stability, and oral absorption.
  • Compound (1) is a compound having the following structure and disclosed in Patent Document 1 as a compound having an excellent EGFR inhibitory effect.
  • Compound (1) used in the present invention is not particularly limited, but for example, one produced by the following production method can be used.
  • Compound (1) can be produced, for example, by the method described in Patent Document 1 or the method described in this specification. In addition, it can be produced by combining known reactions using the intermediates described in Patent Document 1 and this specification as starting materials.
  • the product obtained in each step is isolated and purified by known separation and purification means, such as concentration, vacuum concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or it is passed on to the next step without isolation and purification. can be attached.
  • a protecting group may be introduced or deprotected as necessary, and the order of each step may be changed as appropriate, regardless of whether or not it is described.
  • Step 1 tert-Butyl (4-(4-amino-5-(quinolin-3-yl) -6-((triethylsilyl)ethynyl) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2 .2.1] Synthesis of heptan-1-yl) carbamate tert-butyl (4-(4-amino-6-bromo-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]) obtained by the method described in Patent Document 1 or a known method It can be obtained by Sonogashira coupling of an acetylene derivative protected with TES (triethylsilyl) to (pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate.
  • a catalyst can be used in the reaction; for example, a palladium catalyst can be used alone or in combination with an activator as necessary.
  • Palladium catalysts include, but are not limited to, palladium supported on carbon (Pd-C), palladium supported on alumina, palladium immobilized on silica gel, palladium acetate, dichlorobis[di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine]palladium (II).
  • ligands for the catalyst include, but are not limited to, tri(o-tolyl)phosphine, tri(tert-butyl)phosphine, triphenylphosphine, dichlorobis(triphenylphosphine), 2-di-tert-butylphosphine-2', 4',6'-triisopropylbiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl, [4-(N,N-dimethylamino)phenyl]di-tert-butylphosphine, di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl)phosphine, tricyclohexylphosphine, 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthine (Xantphos), bis(2-(diphenylphosphino)phenyl)ether, etc. be able
  • the palladium catalyst is listed as mentioned above, but dichlorobis[di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine]palladium(II) is preferred.
  • the ligand is di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine or tricyclohexylphosphine.
  • a copper catalyst As the activator, a copper catalyst, a silver catalyst, a quaternary ammonium, an amine aqueous solution, etc. can be used.
  • Copper catalysts include salts with monovalent copper ions, specifically copper(I) halides (copper(I) fluoride, copper(I) chloride, copper(I) bromide, copper(I) iodide). Copper (I), copper (I) trifluoromethanesulfonate, etc.).
  • the silver catalyst include salts having monovalent silver ions, and specifically silver (I) oxide.
  • quaternary ammonium examples include quaternary ammonium hydroxide (tetra-n-butylammonium hydroxide: TBAOH, tetraethylammonium hydroxide: TEAOH, n-hexadecyltrimethylammonium hydroxide, choline hydroxide, etc.).
  • amine aqueous solution examples include ammonia, primary amine, secondary amine, tertiary amine, and the like.
  • the activator is preferably a copper catalyst, more preferably a salt with monovalent copper ions, and even more preferably copper(I) bromide, copper(I) iodide, or copper(I) trifluoromethanesulfonate. ), particularly preferably copper(I) iodide.
  • the base for Sonogashira coupling is not particularly limited as long as it can achieve the introduction of an alkyne group, but examples include trimethylamine, diethylamine, diisopropylamine (DIPEA), triethylamine (TEA), and N-methylmorpholine. , diazabicyclononene (DBN), pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), pyridine, morpholine, quinoline, piperidine, diazabicycloundecene (DBU), or alkali metal hydroxides (hydroxides).
  • DIPEA diisopropylamine
  • TEA triethylamine
  • N-methylmorpholine N-methylmorpholine.
  • DBN diazabicyclononene
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • pyridine morpholine
  • quinoline quinoline
  • piperidine diazabicycloundecene
  • DBU diazabic
  • Inorganic bases can be mentioned.
  • it is an organic base, more preferably diisopropylethylamine.
  • the solvent for Sonogashira coupling is not particularly limited as long as it can carry out the reaction, but examples include N,N-diisopropylethylamine, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethylsulfoxide, and N,N-dimethylformamide. , N,N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and toluene. Preferred are N-methyl-2-pyrrolidone, N,N-dimethylformamide, and N,N-dimethylacetamide.
  • the reaction time of the Sonogashira coupling is not particularly limited as long as the introduction of the alkyne group can be achieved, and can be set as appropriate.
  • the time is 0.5 to 8 hours, preferably 0.5 to 5 hours, and more preferably 1 to 3 hours.
  • the reaction temperature for Sonogashira coupling is not particularly limited as long as it can achieve the introduction of an alkyne group, and can be set as appropriate.
  • the temperature is 25 to 120°C, preferably 50 to 110°C, and more preferably 80 to 100°C.
  • Step 2 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl) -5-(quinolin-3-yl) -6-((triethylsilyl)ethynyl) -7H-pyrrolo[2,3-d ]Synthesis of pyrimidine-4-amine tert-butyl (4-(4-amino-5-(quinolin-3-yl)-6-((triethylsilyl)ethynyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7 synthesized as above) -yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate by deprotecting Boc (tert-butoxycarbonyl).
  • Deprotection of the amine protecting group can be carried out by a known method depending on the protecting group. These include deprotection under acidic conditions, deprotection under reducing conditions, deprotection under basic conditions, and deprotection using a palladium catalyst.
  • deprotection is generally performed under acidic conditions, and any acid may be used to set the acidic conditions as long as deprotection proceeds. Preferred are trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • the amount of acid for setting acidic conditions is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the solvent used in the deprotection reaction of the amine protecting group is not particularly limited as long as the reaction proceeds. It can be selected from the same solvents used in the deprotection step of silicon-linked protecting groups described below. Preferably, methanol, ethanol, 2-propanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, more preferably methanol, ethanol, 2-propanol, even more preferably methanol.
  • the amount of solvent used is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but it is preferably 1 to 100 L, more preferably 5 to 50 L, and even more preferably 10 to 30 L, per 1 kg of reactant.
  • Step 3 N-(4-(4-amino-5-(quinolin-3-yl) -6-((triethylsilyl)ethynyl) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.
  • 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide or its hydrochloride WSC or EDC
  • dicyclohexylcarbodiimide DCC
  • Carbodiimide condensing agents such as sulfonate (CMC), diisopropylcarbodiimide (DIC), 1,3-bis(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)carbodiimide (BDDC) and 1-hydroxybenzotriazo
  • activated esters such as -ol (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), ethyl (hydroxyimino)cyanoacetate (Oxyma), N-hydroxysuccinimide (HOSu), pentafluorophenol, etc.
  • it is a combination of a carbodiimide condensing agent and an activated ester-building alcohol, and more preferably a combination of EDC and HOBt.
  • these condensing agents and the like include reagents supported by polymers.
  • the solvent used in the condensation reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds. It can be selected from the same solvents used in the deprotection step of silicon-linked protecting groups. Preferably dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetone, N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, toluene, acetonitrile tetrahydrofuran, more preferably dichloromethane, chloroform , ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, N,N-dimethylformamide, and even more preferably dichloromethane and chloroform.
  • the amount of solvent used is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but it is preferably 5 to 100 L, more preferably 15 to 50 L, and even more preferably 25 to 35 L, per 1 kg of reactants.
  • Step 4 N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane- Synthesis of 1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide (compound (1)) N-(4-(4-amino-5-(quinolin-3-yl)-6-((triethylsilyl)ethynyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7- obtained in Step 3) It can be obtained by deprotecting TES, which is the acetylene protecting group of (yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide, under basic conditions.
  • TES is the acetylene protecting group of (yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carbox
  • Reagents for making basic conditions are not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, as inorganic bases, metal hydroxides (sodium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), metal hydrides (hydrogen lithium oxide, sodium hydride, etc.), metal carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, lithium carbonate, magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), and as organic bases, metal alkoxides (sodium methoxy metal amides (sodium amide, lithium diisopropylamide, etc.), alkyl metal compounds (n-butyllithium, trimethylaluminum, etc.), alkylamines (triethylamine, tetramethylethylenediamine, piperidine, 1,4- diazabicyclo[2.2.2]octane, etc.), heterocyclic amines (diazabicycloundecene, pyridine, imidazole, etc.), and quatern
  • the reagent for providing basic conditions is a fluoride ion-free reagent, more preferably a metal carbonate, and even more preferably potassium carbonate. These can be used alone or in combination to adjust the pH to a desired level.
  • the amount of the reagent to be used is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, 0.1 to 50 mol may be used per 1 mol of the starting compound (compound represented by formula (II)). can.
  • the amount is preferably 0.1 to 10 mol, more preferably 0.1 to 2 mol.
  • the solvent for the deprotection step is not particularly limited as long as it can bring the pH to basic conditions and dissolve the compound used in the reaction.
  • Examples include mixed solvents.
  • the description represented by the number C means the number of carbon atoms, and means the total number of carbons contained in the compound.
  • C5 to C10 hydrocarbons are hydrocarbons having 5 to 10 carbon atoms, and include pentane, hexane, heptane, octane, nonane, decane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, and the like.
  • the C6 to C14 aromatic hydrocarbon is an aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms, and includes benzene, naphthalene, anthracene, toluene, xylene, cumene, styrene, phenanthrene, and the like.
  • the C1 to C6 alcohol is an alcohol having 1 to 6 carbon atoms, and includes methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, n-pentanol, n-hexanol, and the like.
  • C3 to C10 aliphatic carboxylic acid esters are aliphatic carboxylic acid esters having 3 to 10 carbon atoms, and include propyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, propyl propionate, and butane. Examples include methyl acid and ethyl butanoate.
  • C3 to C10 ketones are ketones having 3 to 10 carbon atoms, and include acetone, ethyl methyl ketone, diethyl ketone, isopropyl methyl ketone, cyclohexanone, and the like.
  • the C4 to C10 ether is an ether having 4 to 10 carbon atoms, and examples include diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane.
  • the aprotic polar organic solvent is a solvent in which ionizing protons do not exist, and examples include N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, chloroform, and dichloromethane.
  • a free form III crystal of compound (1) is provided.
  • the free form III crystal of compound (1) in one embodiment of the present invention has a powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 1 or a powder X-ray diffraction spectrum substantially the same as this.
  • the diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) is 6.6°. , 8.8°, 11.6°, 12.3°, 13.8°, 17.9°, 18.6°, 21.3°, and 22.3°. be able to.
  • the free form III crystal of compound (1) in one embodiment of the present invention has a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) of (i) one or more selected from the group consisting of 8.8°, 11.6° and 17.9°; (ii) It has peaks at two or more selected from the group consisting of 6.6°, 12.3°, 13.8°, 18.6°, 21.3° and 22.3°. That is, it has a total of three or more peaks selected from the above group (i) and the above group (ii).
  • the free type III crystal of compound (1) has a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) of the above group (i) and the above group (ii) in the powder X-ray diffraction spectrum. It has a total of four or more peaks, preferably five or more peaks, more preferably a total of six or more peaks, and even more preferably seven or more peaks selected from the group.
  • the free type III crystal of compound (1) has a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) in the powder X-ray diffraction spectrum of the group (i) above and the group (i) above. It may have a total of eight peaks or all peaks selected from the group ii).
  • the free form III crystal of compound (1) may have two or more peaks, three or more peaks, or all peaks selected from the group (i) above. In still other embodiments, the free form III crystal of compound (1) may have three or more peaks, four or more peaks, five or more peaks, or all peaks selected from the group (ii) above. good. In still other embodiments, it may further have a peak at one or more of the diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) described in Examples other than the above.
  • the free form III crystal of compound (1) in one embodiment of the present invention has an exothermic peak (onset value) at 223 to 233°C, in other words, around 228°C, as determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurements.
  • the free type III crystal of compound (1) has the differential thermal-thermogravimetric analysis (TG-DTA) curve shown in FIG.
  • the free form III crystal of compound (1) in one embodiment of the present invention has a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) of (i) one or more selected from the group consisting of 8.8°, 11.6° and 17.9°; (ii) has peaks at two or more selected from the group consisting of 6.6°, 12.3°, 13.8°, 18.6°, 21.3° and 22.3°, and has a differential It has an exothermic peak (onset value) determined by simultaneous thermo-thermogravimetry measurement at around 228°C.
  • the free type III crystal of compound (1) has a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) of the above group (i) and the above group (ii) in the powder X-ray diffraction spectrum. It is a crystal that has a total of four or more peaks selected from the group of and has an exothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetry measurement at around 228 ° C., preferably five or more.
  • the free type III crystal of compound (1) has a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) in the powder X-ray diffraction spectrum of the group (i) above and the group (i) above. It may have a total of eight peaks or all peaks selected from the group ii), and may have an exothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetry measurement at around 228°C.
  • the free form III crystal of compound (1) has two or more peaks selected from the group (i) above, and has an exothermic peak determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement. It may have an exothermic peak (onset value) near 228°C, or it may have three or more peaks, and an exothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetry measurement. Alternatively, all the peaks may be present, and the exothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurements may be around 228°C. In yet another embodiment, the free form III crystal of compound (1) has three or more peaks selected from the group (ii) above, and has an exotherm determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement.
  • It may have a peak (onset value) around 228°C, or it may have four or more peaks, and the exothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement is around 228°C. It may have five or more peaks, and it may have an exothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetry measurement around 228°C, or it may have all peaks. and may have an exothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement at around 228°C.
  • Free form III crystals of compound (1) in one embodiment of the present invention can be obtained, for example, by stirring compound (1) in a methanol-containing solvent, such as a mixed solvent of water and methanol.
  • a methanol-containing solvent such as a mixed solvent of water and methanol.
  • the methanol-containing solvent include a mixed solvent of methanol and water, a combination of methanol and N-methyl-2-pyrrolidone, and the like.
  • a mixed solvent of methanol and N-methyl-2-pyrrolidone is used.
  • the amount of solvent is not particularly limited, but is preferably 5 to 50 times (volume/weight), more preferably 5 to 30 times (volume/weight), and 5 to 10 times (volume/weight) relative to compound (1).
  • the stirring time can be set as appropriate, and can be carried out between 10 minutes and 120 hours. Preferably 1 to 24 hours, more preferably 1 to 5 hours, even more preferably 1 to 3 hours.
  • the stirring temperature can be set as appropriate, but is preferably less than about 60°C. The temperature is preferably 10 to 50°C, more preferably 20 to 40°C, and even more preferably 20 to 30°C.
  • drying may be performed using a known drying method such as vacuum drying. By using this method, it is possible to easily produce a large amount of free type III crystals of compound (1).
  • a free form II crystal of compound (1) is provided.
  • the free type II crystal of compound (1) in one embodiment of the present invention has a powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 3 or a powder X-ray diffraction spectrum substantially the same as this.
  • the diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) is 7.8°. , 10.6°, 14.0°, 14.8°, 15.6°, 17.2°, 20.1°, 21.6°, 22.2°, 24.7°, 25.8° and 28.9°.
  • the free type II crystal of compound (1) in one embodiment of the present invention has a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) of (i) one or more selected from the group consisting of 15.6°, 20.1°, 24.7° and 28.9°; (ii) 2 selected from the group consisting of 7.8°, 10.6°, 14.0°, 14.8°, 17.2°, 21.6°, 22.2° and 25.8°; It has more than one peak. That is, it has a total of three or more peaks selected from the above group (i) and the above group (ii).
  • the free type II crystal of compound (1) has a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) in the powder X-ray diffraction spectrum of the group (i) above and the group (ii) above. It has a total of four or more peaks, preferably five or more peaks, more preferably a total of six or more peaks, and even more preferably seven or more peaks selected from the group.
  • the free type II crystal of compound (1) has a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) in the powder X-ray diffraction spectrum of the group (i) above and the group (i) above. It may have a total of 8, 9, 10, 11 or all peaks selected from the group ii).
  • the free form II crystal of compound (1) may have two or more peaks, three or more peaks, or all peaks selected from the group (i) above.
  • the free type II crystals of compound (1) contain three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, or all of the crystals selected from the group (ii) above. may have a peak. In still other embodiments, it may further have a peak at one or more of the diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) described in Examples other than the above.
  • the free form II crystal of compound (1) has an exothermic peak (onset value) at 231 to 241°C, in other words, around 236°C, as determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement.
  • the free Form II crystal of Compound (1) has the differential thermal-thermogravimetric analysis (TG-DTA) curve shown in FIG.
  • the free type II crystal of compound (1) in one embodiment of the present invention has a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) of (i) one or more selected from the group consisting of 15.6°, 20.1°, 24.7° and 28.9°; (ii) 2 selected from the group consisting of 7.8°, 10.6°, 14.0°, 14.8°, 17.2°, 21.6°, 22.2° and 25.8°; It has two or more peaks, and an exothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurements at around 236°C.
  • the free type II crystal of compound (1) has a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) in the powder X-ray diffraction spectrum of the group (i) above and the group (ii) above. It is a crystal that has a total of four or more peaks selected from the group of and has an exothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetry measurement at around 236 ° C., preferably five or more.
  • the free type II crystal of compound (1) has a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°) in the powder X-ray diffraction spectrum of the group (i) above and the group (i) above. It has a total of 8, 9, 10, 11 or all peaks selected from the group ii), and has an exothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement at around 236°C. may have.
  • the free form II crystal of compound (1) has two or more peaks selected from the group (i) above, and has an exothermic peak determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement.
  • the free type II crystal of compound (1) has three or more peaks selected from the group (ii) above, and has an exotherm determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement. It may have a peak (onset value) around 236°C, or it may have four or more peaks, and the exothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement is around 236°C.
  • the free type II crystal of compound (1) in one embodiment of the present invention can be obtained, for example, by stirring compound (1) in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • a solvent such as tetrahydrofuran.
  • the solvent used include, in addition to tetrahydrofuran, lower alcohols having 3 or more carbon atoms, acetone, ethyl acetate, N-methyl-2-pyrrolidone, etc., and these may be used alone or in combination.
  • Preferred is tetrahydrofuran.
  • the amount of solvent is not particularly limited, but is preferably 5 to 50 (volume/weight) times, more preferably 5 to 30 (volume/weight) times, and 5 to 20 (volume/weight) times the amount of compound (1).
  • the stirring time can be set as appropriate, and can be carried out between 10 minutes and 120 hours. Preferably 2 to 48 hours, more preferably 5 to 24 hours.
  • the stirring temperature can be set as appropriate, but is preferably less than about 60°C. The temperature is preferably 20 to 50°C, more preferably 20 to 30°C, and even more preferably 25°C. In order to remove the used solvent, drying may be performed using a known drying method such as vacuum drying.
  • type III crystal of 1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide (compound (1)) with succinic acid is provided. be done.
  • a type III crystal of compound (1) with succinic acid in one embodiment of the present invention has a powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 13 or a powder X-ray diffraction spectrum substantially the same as this.
  • the characteristic peak in the powder X-ray diffraction spectrum of the type III crystal of compound (1) with succinic acid in one embodiment of the present invention is 10.4 as a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°). From the group consisting of °, 13.3°, 14.6°, 15.7°, 17.2°, 18.3°, 19.7°, 20.8°, 22.3° and 27.5° One or more may be selected.
  • the type III crystal of compound (1) with succinic acid in one embodiment of the present invention is a crystal having three or more peaks selected from the above characteristic peaks, preferably selected from the above characteristic peaks.
  • the type III crystal of compound (1) with succinic acid may have eight or more, nine or more, or all peaks selected from the above characteristic peaks. . In still other embodiments, it may further have a peak at one or more of the diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) described in Examples other than the above.
  • the type III crystal of compound (1) with succinic acid in one embodiment of the present invention has an endothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential heating and thermogravimetric measurement at 197 to 207°C, in other words, around 202°C. .
  • the Form III crystal of compound (1) with succinic acid has the differential thermal-thermogravimetric (TG-DTA) curve shown in FIG.
  • the characteristic peaks in the powder X-ray diffraction spectrum of the type III crystal of compound (1) with succinic acid in one embodiment of the present invention are 10.4° and 13° as diffraction angles (2 ⁇ 0.2°). .3°, 14.6°, 15.7°, 17.2°, 18.3°, 19.7°, 20.8°, 22.3° and 27.5° It has one or more endothermic peaks (onset value) around 202°C determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurements.
  • the type III crystal of compound (1) with succinic acid is a crystal having three or more peaks selected from the above characteristic peaks, and is determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement.
  • the crystal has a determined endothermic peak (onset value) near 202°C, preferably four or more peaks selected from the above characteristic peaks, and is determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement. It has an endothermic peak (onset value) near 202°C, more preferably has five or more peaks selected from the above characteristic peaks, and has an endothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential heat-thermogravimetry measurement. A crystal having an onset value) of around 202°C, more preferably six or more peaks selected from the above characteristic peaks, and an endothermic peak (onset value) determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement.
  • the type III crystal of compound (1) with succinic acid has eight or more peaks, nine or more peaks, or all peaks selected from the above characteristic peaks, and a differential heat - It may have an endothermic peak (onset value) determined by simultaneous thermogravimetric measurement at around 202°C.
  • the type III crystal of compound (1) and succinic acid may be a salt or co-crystal of compound (1) and succinic acid.
  • the equivalent ratio of compound (1) to succinic acid is 1:1 to 10, preferably 1:1 to 5, more preferably 1:1 to 3, even more preferably 1:1 or 1:3. It is.
  • Type III crystals of compound (1) with succinic acid in one embodiment of the present invention can be obtained, for example, by stirring compound (1) with succinic acid in a solvent such as acetonitrile.
  • a solvent such as acetonitrile.
  • the solvent used include, in addition to acetonitrile, lower alcohols having 2 or more carbon atoms, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, and 2-methyltetrahydrofuran. Preferred are acetonitrile, tetrahydrofuran, and 2-methyltetrahydrofuran.
  • the amount of solvent is not particularly limited, but is preferably 5 to 50 (volume/weight) times, more preferably 5 to 20 (volume/weight) times, and 5 to 9 (volume/weight) times the amount of compound (1). /weight) times is even more preferred.
  • the stirring time can be set as appropriate, but is preferably 10 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 3 hours, and even more preferably 1 to 2 hours.
  • the stirring temperature can be set as appropriate, but is preferably less than about 60°C.
  • the temperature is preferably 30 to 50°C, more preferably 40 to 50°C, and even more preferably 50°C.
  • drying may be performed using a known drying method such as vacuum drying.
  • type I crystal of compound (1) with sorbic acid is provided. be done.
  • a Type I crystal of Compound (1) with sorbic acid in one embodiment of the present invention has a powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 15 or a powder X-ray diffraction spectrum substantially the same as this.
  • the characteristic peak in the powder X-ray diffraction spectrum of the type I crystal of compound (1) with sorbic acid in one embodiment of the present invention is 12.6 as a diffraction angle (2 ⁇ 0.2°). From the group consisting of °, 14.7°, 15.4°, 15.9°, 17.1°, 18.9°, 22.2°, 24.1°, 25.8° and 27.4° One or more may be selected.
  • the type I crystal of compound (1) with sorbic acid in one embodiment of the present invention is a crystal having three or more peaks selected from the above characteristic peaks, preferably selected from the above characteristic peaks.
  • the type I crystal of compound (1) with sorbic acid may have eight or more, nine or more, or all peaks selected from the above characteristic peaks. . In still other embodiments, it may further have a peak at one or more of the diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) described in Examples other than the above.
  • the type I crystal of compound (1) with sorbic acid has an endothermic peak (onset value) of 168 to 178°C, in other words, around 173°C, as determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement.
  • the Form I crystal of Compound (1) with sorbic acid has a differential thermal-thermogravimetry (TG-DTA) curve shown in FIG.
  • the characteristic peaks in the powder X-ray diffraction spectrum of the type I crystal of compound (1) with sorbic acid in one embodiment of the present invention are 12.6° and 14° as diffraction angles (2 ⁇ 0.2°). .7°, 15.4°, 15.9°, 17.1°, 18.9°, 22.2°, 24.1°, 25.8° and 27.4° and has an endothermic peak (onset value) at around 173°C determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurements.
  • Type I crystals of compound (1) with sorbic acid in one embodiment of the present invention have three or more peaks selected from the above characteristic peaks, and are determined by simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurements.
  • the type I crystal of compound (1) with sorbic acid has eight or more peaks, nine or more peaks, or all peaks selected from the above characteristic peaks, and a differential heat - It may have an endothermic peak (onset value) determined by simultaneous thermogravimetric measurement at around 173°C.
  • the type I crystal of compound (1) and sorbic acid may be a salt or co-crystal of compound (1) and sorbic acid.
  • the equivalent ratio of compound (1) to sorbic acid is 1:1 to 10, preferably 1:1 to 5, more preferably 1:1 to 3, and even more preferably 1:1.
  • Type I crystals of compound (1) and sorbic acid in one embodiment of the present invention can be obtained, for example, by stirring compound (1) with sorbic acid in acetonitrile.
  • the solvent used include, in addition to acetonitrile, lower alcohols, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone, water, and ethyl acetate. Preferred are acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone, and water.
  • the amount of solvent is not particularly limited, but is preferably 5 to 50 times (volume/weight), more preferably 5 to 20 times (volume/weight), and 5 to 10 times (volume/weight) relative to compound (1). /weight) times is even more preferred.
  • the stirring time can be set as appropriate, but is preferably 10 minutes to 120 hours, more preferably 1 to 10 hours, and even more preferably 2 to 7.5 hours.
  • the stirring temperature can be set as appropriate, but is preferably less than about 60°C.
  • the temperature is preferably 30 to 50°C, more preferably 40 to 50°C, and even more preferably 50°C.
  • drying may be performed using a known drying method such as vacuum drying.
  • the precipitated crystals can be isolated and purified from a solution, a mixed solution, etc. of the crystals by known separation and purification means such as filtration, washing with water or an organic solvent, and drying under reduced pressure.
  • known separation and purification means such as filtration, washing with water or an organic solvent, and drying under reduced pressure.
  • organic solvent used for cleaning include lower alcohols, acetone, and acetonitrile.
  • each crystal it can also be produced by adding the desired crystal to a specific solvent as a seed crystal.
  • the specific solvent can be the solvent used to obtain each crystal shown above.
  • Crystals of compound (1) in one embodiment of the present invention have excellent EGFR inhibitory activity. Among them, it has excellent inhibitory activity against EGFR (Del19/C797S), EGFR (L858R/C797S), EGFR (Del19/T790M/C797S) and EGFR (L858R/T790M/C797S), and is useful as an antitumor agent. . Further, the crystal of compound (1) in one embodiment of the present invention has excellent selectivity for mutant EGFR, and has the advantage of having few side effects caused by wild-type EGFR or other kinases.
  • wild-type EGFR is represented by, for example, the amino acid sequence of GenBank accession number: NP_005219.2.
  • exon 19 refers to the region 729-823 in the amino acid sequence of wild-type EGFR (eg, GenBank accession number: NP_005219.2).
  • “Del19” refers to a mutation in which one or more amino acids are deleted in the exon 19 region of wild-type EGFR. It also includes mutations in which one or more arbitrary amino acids are inserted in addition to the deletion of the region.
  • Exon 19 deletion mutations include a mutation in which 5 amino acids from glutamic acid 746 to alanine 750 in the exon 19 region are deleted (Del E746-A750 (also referred to as d746-750)), and a mutation in which 5 amino acids from glutamic acid 746 to alanine 750 in the exon 19 region are deleted (Del E746-A750 (also referred to as d746-750)), and from leucine 747 in the exon 19 region.
  • the crystal of the present invention can also be used for neoadjuvant chemotherapy performed before surgical removal of a tumor. It may also be chemotherapy.
  • Tumors targeted by the present invention are not particularly limited, but include, for example, head and neck cancer, gastrointestinal cancer (esophageal cancer, stomach cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (gallbladder/cholangiocarcinoma, etc.), pancreatic cancer, and colorectal cancer.
  • gastrointestinal cancer esophageal cancer, stomach cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (gallbladder/cholangiocarcinoma, etc.), pancreatic cancer, and colorectal cancer.
  • colon cancer colon cancer, rectal cancer, anal cancer, etc.
  • lung cancer non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, mesothelioma (pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma, testicular cancer, etc.), (mesothelioma, etc.), breast cancer, reproductive organ cancer (ovarian cancer, vulvar cancer, uterine cancer (cervical cancer, uterine body cancer, endometrial cancer, etc.)), urinary organ cancer (kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer) , testicular cancer, urothelial cancer, renal pelvis cancer, urethral cancer, etc.), hematopoietic tumors (leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, etc.), bone/soft tissue tumors, rhabdomyosarcoma, skin cancer, brain tumor, malignant nerve Examples include schwannoma,
  • Preferable cancers include head and neck cancer, breast cancer, colon cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, ovarian cancer, kidney cancer, bladder cancer, skin cancer, and brain cancer, with lung cancer being particularly preferred.
  • cancer here includes not only the primary tumor but also cancer that has metastasized to other organs (such as the liver).
  • the crystal of compound (1) according to one embodiment of the present invention has excellent inhibitory activity against mutant EGFR. Examples of such mutant EGFR include drug-resistant mutant EGFR and highly sensitive mutant EGFR. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is useful as an antitumor agent also for the above-mentioned malignant tumors having mutant EGFR.
  • the term "effective amount" of a compound refers to causing a biological or medical response in a subject, such as reducing or inhibiting enzyme or protein activity, or ameliorating symptoms, alleviating a condition, or refers to the amount (therapeutically effective amount) of a compound of the invention that slows or retards the progression of.
  • the term "subject” includes mammals and non-mammals. In one embodiment, the subject is a human, and may be a human who has been diagnosed in need of treatment for a symptom, condition, or disease disclosed herein.
  • a crystal or co-crystal of Compound (1) or a salt thereof As a medicine, it is possible to adopt various dosage forms depending on the therapeutic purpose, either by crushing the crystal or without crushing the crystal, and in general, it is possible to use the crystal or co-crystal as a medicine. It can be used in a dosage form used as a.
  • the forms include, for example, oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules, powders, and dry syrups; parenteral preparations such as suppositories, inhalants, nasal drops, ointments, patches, and injections. Any agent may be used.
  • Pharmaceutical compositions suitable for these dosage forms can be prepared by conventional formulation methods known to those skilled in the art using pharmaceutically acceptable carriers.
  • One embodiment of the present invention provides an oral drug containing a crystal of the above-mentioned compound (1) (i.e., a free crystal of compound (1) or a crystal of compound (1) with an acid (salt crystal or co-crystal)).
  • Anti-tumor agents for administration are provided.
  • one embodiment of the present invention is a method for treating a tumor, in which a crystal of the above-mentioned compound (1) (i.e., a free form crystal of compound (1) or a compound (1)) is administered to a subject in need thereof. ) with an acid (salt crystals or co-crystals)).
  • one embodiment of the present invention provides crystals of the above-mentioned compound (1) (i.e., free crystals of compound (1) or acid crystals of compound (1)) for producing an antitumor agent for oral administration.
  • crystals salt crystals or co-crystals
  • one embodiment of the present invention provides crystals of the above-mentioned compound (1) (i.e., free crystals of compound (1) or acid crystals of compound (1)) for use in the treatment of tumors by oral administration. Crystals (salt crystals or co-crystals)) are provided.
  • One form of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a crystal of the above-mentioned compound (1) (i.e., a free crystal of compound (1) or a crystal of compound (1) with an acid (salt crystal or co-crystal)). things are provided.
  • the pharmaceutical composition of one embodiment of the present invention includes the above-mentioned crystals of compound (1) (i.e., free crystals of compound (1) or crystals of compound (1) with an acid (salt crystals or co-crystals). ), and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • one embodiment of the present invention provides a crystal of the above-mentioned compound (1) (i.e., a free crystal of compound (1) or a crystal of compound (1) with an acid) for producing a pharmaceutical composition.
  • salt crystals or co-crystals are provided.
  • Another embodiment of the present invention is a crystal of the above-mentioned compound (1) (i.e., a free crystal of compound (1)) or a crystal of compound (1) with an acid (salt) for use as a medicine.
  • a crystal or co-crystal) is provided.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier substances commonly used as formulation materials, including excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, etc. for solid preparations, and for liquid preparations. It is incorporated as a solvent, solubilizing agent, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent, etc. in pharmaceutical preparations. Further, formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, and stabilizers can also be used as necessary.
  • excipients include starches, saccharides, polysaccharides, and inorganic compounds.
  • starches include potato starch, corn starch, rice starch, partially pregelatinized starch, and the like.
  • sugars include monosaccharides, disaccharides, trisaccharides, and sugar alcohols. Examples include lactose, sucrose, trehalose, D-mannitol, raffinose, xylitol, and erythritol.
  • polysaccharides include cellulose and dextran. Examples include crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and the like.
  • Examples of the inorganic compound include silicic acids, such as light anhydrous silicic acid and calcium silicate.
  • binder include hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol, candy powder, and hypromellose.
  • examples of the disintegrant include sodium starch glycolate, calcium carmellose, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, partially pregelatinized starch, and the like.
  • Examples of the lubricant include talc, magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, stearic acid, and sodium stearyl fumarate.
  • Examples of the coating agent include ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, hypromellose, white sugar, and the like.
  • solvents include water, propylene glycol, and physiological saline.
  • solubilizing agents include alcohols such as polyethylene glycol and ethanol, cyclodextrin, cyclodextrin derivatives, ionic surfactants, and nonionic surfactants, such as sorbitan fatty acid esters such as polysorbate 80, and Examples include sugar fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, and the like.
  • Suspending agents include carrageenan, crystalline cellulose/carmellose sodium, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, gum arabic, and sodium alginate.
  • tonicity agents include sodium chloride, glycerin, potassium chloride, and the like.
  • the pH adjuster/buffer include sodium citrate, hydrochloric acid, lactic acid, phosphoric acid, and sodium dihydrogen phosphate.
  • analgesic agents include procaine hydrochloride, lidocaine, and the like.
  • preservatives include ethyl paraoxybenzoate, cresol, benzalkonium chloride, and the like.
  • antioxidants include sodium sulfite, ascorbic acid, natural vitamin E, and the like.
  • coloring agent examples include titanium oxide, iron sesquioxide, food blue No. 1, and copper chlorophyll.
  • flavoring and flavoring agents include aspartame, saccharin, sucralose, l-menthol, and mint flavor.
  • stabilizer examples include sodium pyrosulfite, sodium edetate, erythorbic acid, magnesium oxide, dibutylhydroxytoluene, and the like.
  • the amount of crystals of Compound (1) i.e. free crystals of Compound (1) or crystals of Compound (1) with acid (salt crystals or co-crystals)
  • the free form of compound (1) per dosage unit is about 0.05 to 1000 mg for oral formulations, and about 0.05 to 1000 mg for injection formulations.
  • the amount is preferably about 0.1 to 500 mg, and for suppositories or external preparations, it is preferably about 1 to 1000 mg.
  • the amount of crystals of Compound (1) i.e., free crystals of Compound (1) or crystals of Compound (1) with acid (salt crystals or co-crystals) per day for each dosage form of the drug.
  • the dosage of Compound (1) varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc. and cannot be determined in general terms, but it is usually about 0.05 to 5000 mg of Compound (1) in free form per day for an adult (body weight 50 kg).
  • the amount may be 0.1 to 1000 mg.
  • TG-DTA measurement Simultaneous differential thermal and thermogravimetric measurement (TG-DTA measurement) was conducted using 1 to 5 mg of the test substance according to the following test conditions.
  • Equipment TG/DTA7200 Manufactured by Hitachi High-Tech Science Co., Ltd.
  • Sample container Aluminum Heating rate: Heating at 10°C/min from 25 to 400°C
  • Atmospheric gas Air (200 mL/min)
  • Control material Empty bread Equipment handling, including data processing, followed the methods and procedures specified for each equipment.
  • the organic layer was washed with diluted aqueous ammonia and water, and activated carbon (33.0 g) and SH silica gel (65.9 g) were added, followed by stirring at 40° C. for 1 hour and at room temperature for 2 hours. After filtering off insoluble materials through Celite, the solvent was distilled off under reduced pressure. Acetonitrile was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The precipitated solid was collected by filtration, washed with acetonitrile, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (37.4 g).
  • Step 2 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl) -5-(quinolin-3-yl) -6-((triethylsilyl)ethynyl) -7H-pyrrolo[2 ,3-d]pyrimidin-4-amine Synthesis of tert-butyl (4-(4-amino-5-(quinolin-3-yl) -6-((triethylsilyl)ethynyl) -7H synthesized as above) -To pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate (65.0g) was added 5-10% hydrochloric acid in methanol (520mL), and nitrogen was added.
  • Step 3 N-(4-(4-amino-5-(quinolin-3-yl) -6-((triethylsilyl)ethynyl) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) 7-(4-aminobicyclo [2.2.1]heptan-1-yl) obtained in synthesis step 2 of -5-methylpyrazine-2-carboxamide ) -5-(quinolin-3-yl) -6-((triethylsilyl)ethynyl) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (48.3g), 5-methylpyrazine-2- 1-(3-dimethylamino) was added to a mixture of carboxylic acid (13.4 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (16.0 g), diisopropylethylamine (24.6 g) and methylene chloride (1450 mL) under a nitrogen atmosphere.
  • Propyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (21.9 g) was added and stirred for 17 hours.
  • the reaction solution was washed with 10% aqueous sodium dihydrogen phosphate solution, saturated aqueous sodium carbonate solution, and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methanol was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated solid was collected by filtration, washed with methanol, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (54.8 g).
  • Step 4 N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2. 1] N-(4-(4-amino-5-(quinolin-3-yl)) obtained in synthesis step 3 of heptane-1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide (compound (1)) -6-((triethylsilyl)ethynyl) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl) -5-methylpyrazine-2-carboxamide Potassium carbonate (7.03 g) was added to a mixture of (80.0 g), methylene chloride (1,000 mL), and methanol (1,000 mL) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 18 hours.
  • a powder X-ray diffraction spectrum (method A) of the type III crystal obtained in step 4 was obtained by the above procedure and is shown in FIG.
  • the characteristic diffraction angles observed in the powder X-ray diffraction spectrum include the following peaks: Characteristic diffraction angles (2 ⁇ 0.2°): 6.6°, 8.8°, 11.6°, 12.3°, 13.8°, 17.9°, 18.6°, 21 .3°, and 22.3° Other peaks were as shown in Table 1 below.
  • a differential thermal-thermogravimetric simultaneous measurement curve of the crystal obtained in Step 4 was obtained by the above procedure and is shown in FIG. An exothermic peak (onset value) in the differential thermogravimetric simultaneous measurement curve was observed at around 228°C.
  • Example 2 N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1 ]
  • Free type III crystals of compound (1) were synthesized in the same manner as in Example 1. . The same applies to other Examples, Reference Examples, and Comparative Examples described later.
  • Tetrahydrofuran (6 mL) was added to free type III crystals (300 mg) of compound (1), and the suspension was stirred at 25°C for about 24 hours, filtered, and the solid was collected and heated at room temperature for about 30 minutes. By drying under reduced pressure for 5 hours, 199.3 mg of the title crystal was obtained.
  • a powder X-ray diffraction spectrum (method A) of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG.
  • the characteristic diffraction angles observed in the powder X-ray diffraction spectrum include the following peaks: Characteristic diffraction angles (2 ⁇ 0.2°): 7.8°, 10.6°, 14.0°, 14.8°, 15.6°, 17.2°, 20.1°, 21 .6°, 22.2°, 24.7°, 25.8° and 28.9° Other peaks were as shown in Table 2 below.
  • a differential thermal and thermogravimetric simultaneous measurement curve of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG. An exothermic peak (onset value) in the differential thermogravimetric simultaneous measurement curve was observed at around 236°C.
  • a powder X-ray diffraction spectrum (method B) of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG.
  • the characteristic diffraction angles observed in the powder X-ray diffraction spectrum include the following peaks: Characteristic diffraction angles (2 ⁇ 0.2°): 7.1°, 7.7°, 13.0°, 17.2°, 18.5°, 21.3°, 22.6°, 23 .5°, 24.2° and 26.1°
  • a differential thermal and thermogravimetric simultaneous measurement curve of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG. An exothermic peak (onset value) in the differential thermogravimetric simultaneous measurement curve was observed at around 225°C.
  • a powder X-ray diffraction spectrum (Method B) of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG.
  • the characteristic diffraction angles observed in the powder X-ray diffraction spectrum were as follows. Characteristic diffraction angles (2 ⁇ 0.2°): 7.1°, 7.8°, 12.8°, 13.6°, 14.2°, 14.8°, 17.0°, 18 .3°, 21.2°, 22.5°, 24.0° and 25.9°
  • a differential thermal-thermogravimetric simultaneous measurement curve of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG.
  • An exothermic peak (onset value) in the differential thermogravimetric simultaneous measurement curve was observed at around 207°C.
  • Test Example 1 Solid Stability Test Free form II crystals, free form III crystals, free form VII crystals, and free form VIII crystals of compound (1) obtained in Examples, Reference Examples, and Comparative Examples were incubated for 4 weeks. Solid state stability during storage was evaluated using the following procedure. Storage conditions: 80°C (closed system) (HIFLEX (high temperature storage machine manufactured by ETAC)) Storage period: 4 weeks Storage amount: Approximately 30mg Storage container: glass bottle The results are shown in Table 3 below.
  • Changes in the amount of related substances were analyzed by HPLC using the following method.
  • a sample for analysis weigh approximately 8 mg of each sample, dissolve it in 1 mL of chloroform/methanol mixture (1:1 v/v), measure out 50 ⁇ L of this solution, and add 950 ⁇ L of acetonitrile/water mixture (7:1 v/v). 3), and 5 ⁇ L of this solution was accurately measured and used.
  • HPLC measurement method Stability test
  • the amount of related substances in the sample solution was measured by HPLC analysis. The handling of the devices, including data processing, was carried out in accordance with the methods and procedures specified for each device.
  • Test Example 2 Dynamic moisture adsorption/desorption (DVS) Test examples, reference examples, and comparative examples Compound (1) obtained in the free form II type crystal, free form III crystal, free form VII type crystal, and free form VIII A moisture adsorption/desorption test was conducted using the molded crystal. The moisture adsorption/desorption test was measured according to the following conditions. Approximately 10 mg of the sample was filled into a dedicated quartz holder, and the weight of the sample at each humidity was continuously measured and recorded under the following conditions. The handling of the devices, including data processing, was carried out in accordance with the methods and procedures specified for each device. Device: VTI SA+ (manufactured by T.A.
  • Drying temperature 60°C Temperature increase rate: 1°C/min Drying equilibrium: Confirm that there is no decrease of 0.01wt% in 5 minutes within a range not exceeding 300 minutes
  • Measurement temperature 25°C Humidification equilibrium: Check that it does not increase by 0.01wt% in 5 minutes within a range not exceeding 120 minutes
  • Relative humidity program Increase 5%RH in increments from 5 to 95%RH, 5% from 95%RH to 5%RH Lowering RH step by step Figures 9 to 12 show weight changes in the range of measurement conditions obtained in these tests.
  • the free type II crystals of compound (1) showed a weight increase of 0.16% under 95% relative humidity in the moisture adsorption/desorption test, which is less than 1%, so it has almost no hygroscopicity. It was determined that there was no.
  • the free type III crystal of compound (1) suddenly exhibits hygroscopicity when the RH exceeds 65%, but water desorption occurs when the humidity is lowered, indicating that this adsorption is reversible. did.
  • the free type VII crystal and the free type VIII crystal showed a mass increase of 1% or more under 95% relative humidity in the moisture adsorption/desorption test, clearly indicating that they have high hygroscopicity. It became. Furthermore, these crystals do not desorb water even when the humidity is lowered, indicating that the reaction is irreversible.
  • the free form II crystal of compound (1) has lower hygroscopicity than the free form III crystal, free form VII crystal, and free form VIII crystal of compound (1), and the development of pharmaceutical products.
  • candidate compounds it can be said to be excellent from the viewpoint of industrial production of pharmaceuticals of stable quality. Since free type III crystals have low hygroscopicity when the RH is less than 65%, they are thought to be useful as drug candidate compounds in a humidity-controlled environment, just like free type II crystals. . It was confirmed that the free form II crystals and the free form III crystals of compound (1) have excellent properties as pharmaceuticals or drug substances.
  • a powder X-ray diffraction spectrum (method A) of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG.
  • the characteristic diffraction angles observed in the powder X-ray diffraction spectrum include the following peaks: Characteristic diffraction angles (2 ⁇ 0.2°): 10.4°, 13.3°, 14.6°, 15.7°, 17.2°, 18.3°, 19.7°, 20 .8°, 22.3° and 27.5° Other peaks were as shown in Table 5 below.
  • a differential thermal and thermogravimetric simultaneous measurement curve of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG. An endothermic peak (onset value) in the differential thermogravimetric simultaneous measurement curve was observed at around 202°C.
  • a powder X-ray diffraction spectrum (method A) of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG.
  • the characteristic diffraction angles observed in the powder X-ray diffraction spectrum include the following peaks: Characteristic diffraction angles (2 ⁇ 0.2°): 12.6°, 14.7°, 15.4°, 15.9°, 17.1°, 18.9°, 22.2°, 24 .1°, 25.8° and 27.4° Other peaks were as shown in Table 6 below.
  • a differential thermal and thermogravimetric simultaneous measurement curve of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG. An endothermic peak (onset value) in the differential thermogravimetric simultaneous measurement curve was observed at around 173°C.
  • a powder X-ray diffraction spectrum (method A) of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG. 17.
  • the characteristic diffraction angles observed in the powder X-ray diffraction spectrum include the following peaks: Characteristic diffraction angles (2 ⁇ 0.2°): 5.6°, 8.7°, 9.6°, 11.2°, 13.0°, 13.9°, 15.2°, 16 .8°, 20.9° and 24.2°
  • a differential thermal and thermogravimetric simultaneous measurement curve of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG.
  • An endothermic peak (onset value) in the differential thermogravimetric simultaneous measurement curve was observed at around 191°C.
  • a powder X-ray diffraction spectrum (Method B) of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG.
  • the characteristic diffraction angles observed in the powder X-ray diffraction spectrum include the following peaks: Characteristic diffraction angles (2 ⁇ 0.2°): 5.4°, 11.0° and 19.1°
  • a differential thermal-thermogravimetric simultaneous measurement curve of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG.
  • An endothermic peak (onset value) in the differential thermogravimetric simultaneous measurement curve was observed at around 149°C.
  • a powder X-ray diffraction spectrum (Method B) of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG.
  • the characteristic diffraction angles observed in the powder X-ray diffraction spectrum include the following peaks: Characteristic diffraction angles (2 ⁇ 0.2°): 5.3°, 8.6°, 10.6°, 11.1°, 12.5°, 13.5°, 17.3°, 19 .7°, 22.3° and 23.1°
  • a differential thermal-thermogravimetric simultaneous measurement curve of the obtained crystal was obtained by the above procedure and is shown in FIG. An exothermic peak (onset value) in the differential thermogravimetric simultaneous measurement curve was observed at around 205°C.
  • Test Example 3 Solid Stability Test Compound (1) obtained in Examples, Reference Examples, and Comparative Examples: Type III crystals with succinic acid, Type I crystals with citric acid, Type IV crystals with citric acid, and sorbic acid. The solid stability of type I crystals with phosphoric acid and type I crystals with phosphoric acid was evaluated when they were stored for 4 weeks. The evaluation method, storage and measurement conditions were in accordance with Test Example 1. The results are shown in Table 7 below.
  • Test Example 4 Type III crystals with succinic acid, Type I crystals with citric acid, and IV crystals with citric acid of compound (1) obtained in the dynamic moisture adsorption/desorption (DVS) test examples, reference examples, and comparative examples.
  • a moisture adsorption/desorption test was conducted using type crystals, type I crystals with sorbic acid, and type I crystals with phosphoric acid. The moisture adsorption/desorption test was measured under the same conditions as Test Example 2. Weight changes in the range of measurement conditions obtained in this test are shown in FIGS. 23 to 27.
  • type III crystals of compound (1) with succinic acid and type I crystals with sorbic acid have a weight of 0.28% and 0.26%, respectively, under 95% relative humidity in the moisture adsorption/desorption test. Since the increase was less than 1%, it was judged that there was almost no hygroscopicity.
  • type I crystals of compound (1) with citric acid, type IV crystals with citric acid, and type I crystals with phosphoric acid were 1 % or more of mass increase was observed, and it became clear that it had high hygroscopicity.
  • the type III crystals of compound (1) with succinic acid and the type I crystals with sorbic acid are the type I crystals of compound (1) with citric acid, the type IV crystals with citric acid, and the type IV crystals with phosphoric acid. It has lower hygroscopicity than Type I crystals, and can be said to be superior from the viewpoint of industrial production of pharmaceuticals of stable quality as candidate compounds for pharmaceutical development. It was confirmed that type III crystals of compound (1) with succinic acid and type I crystals with sorbic acid have excellent properties as pharmaceuticals or drug substances.
  • Test Example 5 Free form (type II crystal) of compound (1) obtained in the test example for measuring plasma concentration , type III crystal of compound (1) with 1 equivalent of succinic acid, and 1 of compound (1) A test was conducted to measure the plasma concentration of type I crystals with an equivalent amount of sorbic acid after oral administration in male beagle dogs under low gastric conditions.
  • Beagle selection In order to select three male beagle dogs to be used in the test, plasma concentrations were measured in five male beagle dogs under low gastric conditions when administered in solution form and when administered in capsule form. AUClast (area under the plasma concentration-time curve from 0 hours after administration to the time when the final concentration can be calculated, calculated using the linear trapezoidal method before Tmax and the logarithmic trapezoidal method after Tmax) during solution state administration and capsule filling administration. and Cmax (maximum plasma concentration) were selected, followed by the free form of compound (1) (type II crystal), the type III crystal of compound (1) with 1 equivalent of succinic acid, and the compound A test was conducted to measure the concentration in plasma after oral administration of Type I crystals (1) with 1 equivalent of sorbic acid in capsules. Preparation of the administration solution, capsule filling, and animal experiments were performed according to the following procedures.
  • the animals were allowed to drink water ad libitum from 30 minutes before compound administration to 2 hours after administration, and at other times.
  • atropine atropine sulfate injection 0.5 mg "Fuso”
  • pentagastrin 0.01 mg/kg intramuscularly.
  • the capsules filled with the compound were orally administered by force, the capsules were self-swallowed with 5 mL of distilled water, and 50 mL of distilled water was then orally administered by force using a catheter.
  • an administration solution in which the compound was dissolved was orally administered at a dose of 20 mg/5 mL/kg using a catheter, and the inside of the catheter was immediately washed with 10 mL of distilled water.
  • pentagastrin was intramuscularly administered again at 0.01 mg/kg.
  • the person collecting the blood held the dog's forelimbs and inflated the blood vessels with a clothespin, etc. Thereafter, the blood collection site was disinfected with alcohol cotton, and approximately 0.2 mL of blood was collected using a heparin-treated syringe and injection needle.
  • the puncture site was held with absorbent cotton to sufficiently stop the bleeding.
  • the collected blood was cooled on ice, and plasma was separated by centrifugation as soon as possible.
  • the separated plasma was quickly frozen with dry ice and then stored frozen in a freezer set at -80°C.
  • Phoenix WinNonlin v7.0.0, Certara USA, Inc.
  • the concentration of compound (1) in each plasma was determined by MRM method and quantified from a calibration curve using LC/MS/MS. AUClast, Cmax, and Tmax (time to reach maximum blood concentration) were calculated.

Abstract

本発明は、ＥＧＦＲ阻害能を有する化合物又はその塩の結晶であって、安定性、吸湿性及び経口吸収性の一以上の特性において良好な結晶を提供する。本発明の一態様によれば、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が所定の角度にピークを有するＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドの結晶形態が提供される。

Description

７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン誘導体の結晶
　本発明は、上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）阻害作用を有する化合物、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン誘導体の結晶及びその結晶化方法等に関する。
　ＥＧＦＲは受容体型チロシンキナーゼであり、正常組織においてはリガンドである上皮成長因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ；ＥＧＦ）と結合して生理機能を発揮し、上皮組織において増殖やアポトーシス阻害等に寄与している（非特許文献１）。
　また、ＥＧＦＲは癌遺伝子の一つでもあり、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅や蛋白質の高発現や変異が様々な癌種、例えば頭頚部癌、乳癌、大腸癌、食道癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、腎癌、膀胱癌、皮膚癌、脳腫瘍等で知られている（非特許文献２）。中でも肺癌による死亡者数は世界全体では年間約１４０万人にも達しており、非小細胞肺癌は肺癌の８０％以上を占めるため有効な治療法の開発が望まれている（非特許文献３）。
　現在、抗腫瘍剤として複数のＥＧＦＲ阻害剤が報告されており、特許文献１には、優れたＥＧＦＲ阻害作用を有する化合物として、下記式（Ｉ）
で表されるピリミジン化合物（化学名：Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（以下、「化合物（１）」ともいう）が記載されている。
　特許文献１には、化合物（１）の製造方法として、７－（４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２．３－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＨＦ溶液にＤＭＦとＤＩＰＥＡ、５－メチルピラジン－２－カルボン酸及びＨＡＴＵを加え、室温で撹拌、さらに濃縮と精製をすることにより、当該化合物が得られることが記載されている。しかしながら特許文献１には、化合物（１）又はその塩がどのような結晶形を形成し得るかについて具体的に示されていない。
国際公開ＷＯ２０２０／１６６６８０号パンフレット
Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，ｖｏｌ．６，ｐｐ８０３－８１１（２００６） Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．　１３，ｐｐ５０６－５１３（２００１） Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ，ｖｏｌ．６９，ｐｐ１－１２（２０１０）
　医薬品の有効活性成分として化合物が使用されるとき、品質を安定に保持するために及び／又は保管管理を容易にするために、化合物の安定な結晶形とすることが望ましい。さらに化合物の結晶形が低吸湿性又は良好な経口吸収性等を有していることが好ましい。しかしながら、特定の化合物又はその塩が結晶を形成するか、そしてどのような結晶形が安定性等の物性に優れるかについては予測が困難である。
　上記のような状況から、ＥＧＦＲ阻害能を有する化合物又はその塩の結晶であって、安定性、吸湿性及び経口吸収性の一以上の特性において良好な結晶が求められている。
　本発明者らは、鋭意研究を行ったところ、化合物（１）のフリー体の結晶形を複数種得た。さらに塩体の結晶形又は共結晶として、化合物（１）とコハク酸、ソルビン酸、クエン酸又はリン酸との結晶形を得た。
　すなわち、本発明は例えば、次の［１］～［５３］を提供する。
［１］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、
（ｉ）１５．６°、２０．１°、２４．７°及び２８．９°からなる群から選択される１つ以上と、
（ｉｉ）７．８°、１０．６°、１４．０°、１４．８°、１７．２°、２１．６°、２２．２°及び２５．８°からなる群から選択される２つ以上
にピークを有する、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのＩＩ型結晶。
［２］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、前記（ｉ）の群及び前記（ｉｉ）の群から選択される合計５つ以上にピークを有する、［１］に記載の結晶。
［３］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、前記（ｉ）の群及び前記（ｉｉ）の群から選択される合計７つ以上にピークを有する、［１］又は［２］に記載の結晶。
［４］
　図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶である、［１］～［３］のいずれかに記載の結晶。
［５］
　示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピークが２３６℃付近である、［１］～［４］のいずれかに記載の結晶。
［６］
　結晶純度が５０重量％以上（好ましくは７５重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９５重量％以上）である、［１］～［５］のいずれかに記載の結晶。
［７］
　化学純度が９０％以上（好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上）である、［１］～［６］のいずれかに記載の結晶。
［８］
　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドを炭素数３以上の低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、及び酢酸エチルの単溶媒、又はこれらを２種以上含む混合溶媒中で撹拌することを特徴とする、［１］～［７］のいずれかに記載のＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのＩＩ型結晶の製造方法。
［９］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１０．４°、１３．３°、１４．６°、１５．７°、１７．２°、１８．３°、１９．７°、２０．８°、２２．３°及び２７．５°からなる群から選択される３つ以上にピークを有する、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのコハク酸とのＩＩＩ型結晶。
［１０］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１０．４°、１３．３°、１４．６°、１５．７°、１７．２°、１８．３°、１９．７°、２０．８°、２２．３°及び２７．５°からなる群から選択される５つ以上にピークを有する、［９］に記載の結晶。
［１１］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１０．４°、１３．３°、１４．６°、１５．７°、１７．２°、１８．３°、１９．７°、２０．８°、２２．３°及び２７．５°からなる群から選択される７つ以上にピークを有する、［１０］又は［１１］に記載の結晶。
［１２］
　図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶である、［９］～［１１］のいずれかに記載の結晶。
［１３］
　示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピークが２０２℃付近である、［９］～［１２］のいずれかに記載の結晶。
［１４］
　結晶純度が５０重量％以上（好ましくは７５重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９５重量％以上）である、［９］～［１３］のいずれかに記載の結晶。
［１５］
　化学純度が９０％以上（好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上）である、［９］～［１４］のいずれかに記載の結晶。
［１６］
　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドとコハク酸との当量比を１：１～１０とし、アセトニトリル、炭素数２以上の低級アルコール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、及び２－メチルテトラヒドロフランの中から選ばれる単独溶媒、又はこれらを２種以上含む混合溶媒中で撹拌することを特徴とする、［９］～［１５］のいずれかに記載のＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのコハク酸とのＩＩＩ型結晶の製造方法。
［１７］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．６°、１４．７°、１５．４°、１５．９°、１７．１°、１８．９°、２２．２°、２４．１°、２５．８°及び２７．４°からなる群から選択される３つ以上にピークを有する、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのソルビン酸とのＩ型結晶。
［１８］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．６°、１４．７°、１５．４°、１５．９°、１７．１°、１８．９°、２２．２°、２４．１°、２５．８°及び２７．４°からなる群から選択される５つ以上にピークを有する、［１７］に記載の結晶。
［１９］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．６°、１４．７°、１５．４°、１５．９°、１７．１°、１８．９°、２２．２°、２４．１°、２５．８°及び２７．４°からなる群から選択される７つ以上にピークを有する、［１７］又は［１８］に記載の結晶。
［２０］
　図１５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶である、［１７］～［１９］のいずれかに記載の結晶。
［２１］
　示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピークが１７３℃付近である、［１７］～［２０］のいずれかに記載の結晶。
［２２］
　結晶純度が５０重量％以上（好ましくは７５重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９５重量％以上）である、［１７］～［２１］のいずれかに記載の結晶。
［２３］
　化学純度が９０％以上（好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上）である、［１７］～［２２］のいずれかに記載の結晶。
［２４］
　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドとソルビン酸との当量比を１：１～１０とし、アセトニトリル、低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、水、及び酢酸エチルの中から選ばれる単独溶媒、又はこれらを２種以上含む混合溶媒中で撹拌することを特徴とする、［１７］～［２３］のいずれかに記載のＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのソルビン酸とのＩ型結晶の製造方法。
［２５］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、
（ｉ）８．８°、１１．６°及び１７．９°からなる群から選択される１つ以上と、
（ｉｉ）６．６°、１２．３°、１３．８°、１８．６°、２１．３°及び２２．３°からなる群から選択される２つ以上にピークを有する、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのＩＩＩ型結晶。
［２６］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、前記（ｉ）の群及び前記（ｉｉ）の群から選択される合計５つ以上にピークを有する、［２５］に記載の結晶。
［２７］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、前記（ｉ）の群及び前記（ｉｉ）の群から選択される合計７つ以上にピークを有する、［２５］又は［２６］に記載の結晶。
［２８］
　図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶である、［２５］～［２７］のいずれかに記載の結晶。
［２９］
　示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピークが２２８℃付近である、［２５］～［２８］のいずれかに記載の結晶。
［３０］
　結晶純度が５０重量％以上（好ましくは７５重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９５重量％以上）である、［２５］～［２９］のいずれかに記載の結晶。
［３１］
　化学純度が９０％以上（好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上）である、［２５］～［３０］のいずれかに記載の結晶。
［３２］
　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドをメタノール含有溶媒中で撹拌することを特徴とする、［２５］～［３１］のいずれかに記載のＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのＩＩＩ型結晶の製造方法。
［３３］
　［１］～［７］、［９］～［１５］、［１７］～［２３］及び［２５］～［３１］のいずれかに記載の結晶を含有する、医薬組成物。
［３４］
　［１］～［７］、［９］～［１５］、［１７］～［２３］及び［２５］～［３１］のいずれかに記載の結晶及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［３５］
　［１］～［７］、［９］～［１５］、［１７］～［２３］及び［２５］～［３１］のいずれかに記載の結晶を含有する、抗腫瘍剤。
［３６］
　腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、［１］～［７］、［９］～［１５］、［１７］～［２３］及び［２５］～［３１］のいずれかに記載の結晶の有効量を経口投与することを含む方法。
［３７］
　経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための、［１］～［７］、［９］～［１５］、［１７］～［２３］及び［２５］～［３１］のいずれかに記載の結晶の使用。
［３８］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１０．４°、１３．３°、１４．６°、１５．７°、１７．２°、１８．３°、１９．７°、２０．８°、２２．３°及び２７．５°からなる群から選択される３つ以上にピークを有する、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのコハク酸とのＩＩＩ型共結晶。
［３９］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１０．４°、１３．３°、１４．６°、１５．７°、１７．２°、１８．３°、１９．７°、２０．８°、２２．３°及び２７．５°からなる群から選択される５つ以上にピークを有する、［３８］に記載の共結晶。
［４０］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１０．４°、１３．３°、１４．６°、１５．７°、１７．２°、１８．３°、１９．７°、２０．８°、２２．３°及び２７．５°からなる群から選択される７つ以上にピークを有する、［３８］又は［３９］に記載の共結晶。
［４１］
　図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶である、［３８］～［４０］のいずれかに記載の共結晶。
［４２］
　示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピークが２０２℃付近である、［３８］～［４１］のいずれかに記載の共結晶。
［４３］
　結晶純度が５０重量％以上（好ましくは７５重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９５重量％以上）である、［３８］～［４２］のいずれかに記載の共結晶。
［４４］
　化学純度が９０％以上（好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上）である、［３８］～［４３］のいずれかに記載の共結晶。
［４５］
　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドとコハク酸との当量比を１：１～１０とし、アセトニトリル、炭素数２以上の低級アルコール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、及び２－メチルテトラヒドロフランの中から選ばれる単独溶媒、又はこれらを２種以上含む混合溶媒中で撹拌することを特徴とする、［９］～［１５］のいずれかに記載のＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのコハク酸とのＩＩＩ型共結晶の製造方法。
［４６］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．６°、１４．７°、１５．４°、１５．９°、１７．１°、１８．９°、２２．２°、２４．１°、２５．８°及び２７．４°からなる群から選択される３つ以上にピークを有する、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのソルビン酸とのＩ型共結晶。
［４７］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．６°、１４．７°、１５．４°、１５．９°、１７．１°、１８．９°、２２．２°、２４．１°、２５．８°及び２７．４°からなる群から選択される５つ以上にピークを有する、［４６］に記載の共結晶。
［４８］
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．６°、１４．７°、１５．４°、１５．９°、１７．１°、１８．９°、２２．２°、２４．１°、２５．８°及び２７．４°からなる群から選択される７つ以上にピークを有する、［４６］又は［４７］に記載の共結晶。
［４９］
　図１５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶である、［４６］～［４８］のいずれかに記載の共結晶。
［５０］
　示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピークが１７３℃付近である、［４６］～［４９］のいずれかに記載の共結晶。
［５１］
　結晶純度が５０重量％以上（好ましくは７５重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９５重量％以上）である、［４６］～［５０］のいずれかに記載の共結晶。
［５２］
　化学純度が９０％以上（好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上）である、［４６］～［５１］のいずれかに記載の共結晶。
［５３］
　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドとソルビン酸との当量比を１：１～１０とし、アセトニトリル、低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、水、及び酢酸エチルの中から選ばれる単独溶媒、又はこれらを２種以上含む混合溶媒中で撹拌することを特徴とする、［１７］～［２３］のいずれかに記載のＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのソルビン酸とのＩ型共結晶の製造方法。
　本発明の一態様によれば、ＥＧＦＲ阻害能を有する化合物又はその塩の結晶であって、安定性、吸湿性及び経口吸収性の一以上の特性において良好な結晶が提供される。
実施例１で得られた化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ）を表す）。 実施例１で得られた化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶の示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）の結果を示す（左縦軸はＴＧ曲線における重量（％）、右縦軸はＤＴＡ曲線における熱流束（μＶ）、横軸は温度（℃）を表す）。 実施例２で得られた化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ）を表す）。 実施例２で得られた化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶の示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）の結果を示す（左縦軸はＴＧ曲線における重量（％）、右縦軸はＤＴＡ曲線における熱流束（μＶ）、横軸は温度（℃）を表す）。 参考例１で得られた化合物（１）のフリー体ＶＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ）を表す）。 参考例１で得られた化合物（１）のフリー体ＶＩＩ型結晶の示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）の結果を示す（左縦軸はＴＧ曲線における重量（％）、右縦軸はＤＴＡ曲線における熱流束（μＶ）、横軸は温度（℃）を表す）。 比較例１で得られた化合物（１）のフリー体ＶＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ）を表す）。 比較例１で得られた化合物（１）のフリー体ＶＩＩＩ型結晶の示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）の結果を示す（左縦軸はＴＧ曲線における重量（％）、右縦軸はＤＴＡ曲線における熱流束（μＶ）、横軸は温度（℃）を表す）。 試験例２の化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶の動的水分吸脱着（ＤＶＳ）試験の結果を示す。 試験例２の化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶の動的水分吸脱着（ＤＶＳ）試験の結果を示す。 試験例２の化合物（１）のフリー体ＶＩＩ型結晶の動的水分吸脱着（ＤＶＳ）試験の結果を示す。 試験例２の化合物（１）のフリー体ＶＩＩＩ型結晶の動的水分吸脱着（ＤＶＳ）試験の結果を示す。 実施例３で得られた化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ）を表す）。 実施例３で得られた化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶の示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）の結果を示す（左縦軸はＴＧ曲線における重量（％）、右縦軸はＤＴＡ曲線における熱流束（μＶ）、横軸は温度（℃）を表す）。 実施例４で得られた化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ）を表す）。 実施例４で得られた化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶の示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）の結果を示す（左縦軸はＴＧ曲線における重量（％）、右縦軸はＤＴＡ曲線における熱流束（μＶ）、横軸は温度（℃）を表す）。 比較例２で得られた化合物（１）のクエン酸とのＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ）を表す）。 比較例２で得られた化合物（１）のクエン酸とのＩ型結晶の示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）の結果を示す（左縦軸はＴＧ曲線における重量（％）、右縦軸はＤＴＡ曲線における熱流束（μＶ）、横軸は温度（℃）を表す）。 比較例３で得られた化合物（１）のクエン酸とのＩＶ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ）を表す）。 比較例３で得られた化合物（１）のクエン酸とのＩＶ型結晶の示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）の結果を示す（左縦軸はＴＧ曲線における重量（％）、右縦軸はＤＴＡ曲線における熱流束（μＶ）、横軸は温度（℃）を表す）。 比較例４で得られた化合物（１）のリン酸とのＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ）を表す）。 比較例４で得られた化合物（１）のリン酸とのＩ型結晶の示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）の結果を示す（左縦軸はＴＧ曲線における重量（％）、右縦軸はＤＴＡ曲線における熱流束（μＶ）、横軸は温度（℃）を表す）。 試験例４の化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶の動的水分吸脱着（ＤＶＳ）試験の結果を示す。 試験例４の化合物（１）のクエン酸とのＩ型結晶の動的水分吸脱着（ＤＶＳ）試験の結果を示す。 試験例４の化合物（１）のクエン酸とのＩＶ型結晶の動的水分吸脱着（ＤＶＳ）試験の結果を示す。 試験例４の化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶の動的水分吸脱着（ＤＶＳ）試験の結果を示す。 試験例４の化合物（１）のリン酸とのＩ型結晶の動的水分吸脱着（ＤＶＳ）試験の結果を示す。
　本発明は、下記式（Ｉ）で表されるＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドの結晶、及びその酸との結晶（その塩の結晶又は共結晶）に関する。
　具体的には、化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶、フリー体ＩＩＩ型結晶、コハク酸とのＩＩＩ型結晶及びソルビン酸とのＩ型結晶に関する。なお、本明細書中、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型等という記載は、結晶形を区別するための便宜的な名称であり、本発明に係る結晶はこの名称で限定されるものではない。
　本明細書において、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））の酸との結晶とは、塩の結晶又は酸との共結晶を示す。塩の結晶は、化合物（１）と酸の分子とがイオン結合で結合した結晶であり、共結晶は、化合物（１）と酸の分子とが非イオン性の相互作用により結合した結晶である。本発明において、化合物（１）の酸との結晶は、塩の結晶であっても共結晶であってもよく、その両方の意味を包含する。例えば、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのコハク酸とのＩＩＩ型結晶であれば、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのコハク酸塩のＩＩＩ型結晶又はＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのコハク酸とのＩＩＩ型共結晶の意を示す。本発明の一実施形態において、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのコハク酸とのＩＩＩ型共結晶及びその製造方法、又はＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのソルビン酸とのＩ型共結晶及びその製造方法が提供される。
　結晶は、原子や分子が規則的な繰り返し構造を配置している固体を示し、繰り返し構造を持たないアモルファス（非晶質体）の固体とは異なる。粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＤ測定）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）、熱重量－示差熱同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）、単結晶解析などの方法により、結晶又はアモルファスの固体を調べることができる。結晶多形は、同一分子であって結晶中の原子や分子の配列が異なるものを示し、ＸＲＤ測定で得られるピークが結晶多形の間で異なることが知られている。また、それぞれの結晶多形の間で溶解性、経口吸収性及び／又は安定性などが異なることが知られている。
　本明細書中、「結晶」、「アモルファス」なる語は、通常の意味で用いられ、結晶であることは、Ｘ線回折スペクトルにより確認することができる。
　なお粉末Ｘ線回折パターンは、データの性質上、結晶の同一性を認定する際は、回折角や全体的なパターンが重要である。粉末Ｘ線回折パターンの相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件、測定機器のメンテナンス状態、及び測定サンプルの調製方法によって多少変動し得るものであるから、厳密に解されるべきではない。本明細書において、「図に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトル」とは、図に示される粉末Ｘ線回折スペクトルに対してピーク位置や強度の多少の変動を考慮して当業者が同一と認識し得る粉末Ｘ線回折スペクトルを意味する。例えば、回折角（２θ）の数値は、±０．２°程度の範囲で測定誤差を有し得る。
　本明細書中で単に「化合物（１）」と記載した場合は、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドを意味し、「結晶」及び「アモルファス」のいずれをも含む意味で用いられる。
　本明細書中で「化合物（１）の結晶」と記載した場合は、化合物（１）のフリー体の結晶、及び、化合物（１）と酸との結晶（化合物（１）の塩の結晶及び化合物（１）の共結晶）のいずれをも含む意味で用いられる。
　本明細書中で結晶を構成する化合物（１）以外の分子（塩又は共結晶を構成する他の分子）が特定されていない結晶は、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのフリー体の結晶を意味し、フリー体Ｉ型などの単一の結晶形に限定されるものではなく、複数のフリー体結晶を包含し得る。
　本明細書中で当量と書かれていた場合は、モル当量を意味する。
　化合物（１）と酸との結晶（その塩の結晶又は共結晶）において、化合物（１）に対する酸の当量は、例えばＮＭＲやイオンクロマトグラフィーで分析できる。本明細書中で結晶は、水和物、又は無水物どちらであってもよい。
　化合物（１）、又はその塩のラベル体、すなわち、化合物（１）や化合物（１）の塩、１つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も、本発明に包含される。
　結晶は、化合物（１）の結晶を含むものであればよく、単一結晶であってもそれ以外の化合物（１）の結晶を含む多形混合物であってもよい。具体的には結晶の純度が４０重量％以上（すなわち４０重量％以上が単一の結晶）であってもよい。結晶の純度が５０重量％以上（すなわち５０重量％以上が単一の結晶）であることが好ましく、結晶の純度が７５重量％以上（すなわち７５重量％以上が単一の結晶）であることがより好ましく、結晶の純度が９０重量％以上（すなわち９０重量％以上が単一の結晶）であることがより好ましく、結晶の純度が９５重量％以上（すなわち９５重量％以上が単一の結晶）であることがさらに好ましく、結晶の純度が９８重量％以上（すなわち９８重量％以上が単一の結晶）であることがさらに好ましく、結晶の純度が９９重量％以上（すなわち９９重量％以上が単一の結晶）であることが特に好ましい。この純度は示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）等の分析を行うことにより測定することができる。
　本明細書において、化学純度とは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した際の純度であり、化合物（１）の化学純度と記載したときには、化合物（１）をＨＰＬＣで測定した際の純度をいう。その際に、純度測定に用いる検出器の波長は適宜設定することができる。具体的には、化合物（１）の結晶の化学純度は９０％以上が好ましく、９５％以上がより好ましく、９８％以上がさらに好ましく、９９％以上が特に好ましい。
　各種パターンから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の誤差が生じる場合がある。したがって、本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ）の数値は、±０．２°程度の範囲で測定誤差を有し得る。すなわち、本明細書において、「回折角（２θ±０．２°）」と表記した場合、回折角（２θ）の数値に±０．２°の測定誤差が許容されることを意味する。例えば、回折角（２θ±０．２°）で「６．６°」と記載されている場合、６．６°±０．２°の回折角まで許容されることを意味し、「６．４°～６．８°」の回折角を包含する。また、当該値は、Ｂｒａｇｇ　ｆｏｒｍｕｌａ（２ｄ ｓｉｎθ＝ｎλ）で求めることができ、測定する波長によって変化する。すなわち上記式に測定波長を代入することにより、別の測定波長における回折角度に変換することも可能である。たとえば、ＣｕＫαの特性Ｘ線である１．５４Åの波長λで回折角（２θ）の数値がそれぞれ６．６°、８．８°であり、ｄとｎの値が不変であれば、０．７５Åでの回折角（２θ）はそれぞれ３．２°、４．３°である。
　本発明の結晶化方法に使用される化合物（１）としては、例えば、本明細書に記載の方法で製造したものが挙げられる。結晶化にあたっては、化合物（１）を合成後、結晶として取り出さないままのもの、又は一旦結晶（粗結晶）として取り出したものを使用することが可能である。
　本明細書において、「室温」は通常約１８℃から約２５℃を示す。
　本明細書において、「低級アルコール」とは、直鎖であっても、分岐鎖を有するものであってもよく、炭素数が１～５のアルコールを示す。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ペンタノールなどが挙げられる。
　示差熱熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）曲線における吸熱ピークは、１分あたりの昇温の幅、試料の化学純度等により測定温度が変化することがあり、通常±５．０℃を意味する。よって、本発明に係る結晶を（ＴＧ－ＤＴＡ測定した際には、ピーク（オンセット値）の誤差は±５．０℃を考慮する。その際に使用する「付近」という用語は±５．０℃を意味する。
　本発明の一実施形態は、化合物（１）のフリー体結晶（ＩＩ型及びＩＩＩ型結晶）、化合物（１）のコハク酸との結晶（ＩＩＩ型結晶）、化合物（１）のソルビン酸との結晶（Ｉ型結晶）に関する。本発明者らは、化合物（１）のフリー体結晶のうち、フリー体ＩＩ型結晶及びＩＩＩ型結晶が安定性を示すこと、及び再現よく取得できること、更にフリー体ＩＩ型結晶は、低吸湿性及び良好な経口吸収性という医薬品製造において有利な性質を有することを見出した。更に、所定の酸との結晶形又は共結晶のうち、コハク酸との結晶及びソルビン酸との結晶は、安定性、低吸湿性、再現よく取得できること及び良好な経口吸収性を示すことを見出した。
　本明細書において、結晶の安定性は、例えば、後述の試験例１に示す固体安定性試験によって評価することができる。発明の一実施形態における化合物（１）の結晶は、試験例１に記載の条件で４週間保存した後の化学純度の変化が、好ましくは±０．１５％以下であり、より好ましくは±０．１０％以下であり、さらに好ましくは±０．０５％以下である。
　本明細書において、結晶の吸湿性は、後述の試験例２に示す動的水分吸脱着（ＤＶＳ）試験によって評価することができる。発明の一実施形態における化合物（１）の結晶は、試験例２に記載の条件で評価した場合に、重量増加率が好ましくは５％未満であり、より好ましくは３％未満であり、さらに好ましくは１％未満である。
　本明細書において、結晶の経口吸収性は、後述の試験例５に示す血漿中濃度測定試験によって評価することができる。
　本発明の一実施形態は、上述した化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））を含む抗腫瘍剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、上述した化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明の一実施形態は、抗腫瘍剤を製造するための化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））の使用が提供される。さらに、本発明の一実施形態は、腫瘍の治療に使用するための化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））が提供される。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶は、化合物（１）の他の塩又は他の結晶と比較して、取得再現性、固体安定性に優れる等、医薬品製造において有利な性質を有する。加えて、実施例、参考例及び比較例で得られた結晶の試験例に示される通り、本発明に係る結晶（フリー体の他の型、酸との結晶）の中間体としても有用な結晶である。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶、コハク酸とのＩＩＩ型結晶、ソルビン酸とのＩ型結晶は、化合物（１）の他の塩又は他の結晶と比較して、低吸湿性で、取得再現性、固体安定性、又は経口吸収性に優れる等の医薬品製造において有利な性質を有する。
　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））
　化合物（１）は、優れたＥＧＦＲ阻害作用を有する化合物として特許文献１に開示された下記の構造を有する化合物である。
　本発明に用いる化合物（１）は特に限定されないが、例えば、下記の製造方法で製造したものを用いることができる。
（化合物（１）の製造方法）
　化合物（１）は、例えば、特許文献１に記載の方法又は本明細書に記載の方法で製造することができる。他にも特許文献１及び本明細書に記載された中間体を出発原料として、公知の反応を組み合わせることにより製造することができる。各工程で得られる生成物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。また、下記の製造方法において、記載の有無にかかわらず、必要に応じて保護基の導入、又は脱保護を行ってもよく、各工程の順序は適宜変更してもよい。
　ここではさらにｔｅｒｔ－ブチル (４－(４－アミノ－６－ブロモ－５－(キノリン－３－イル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル)カーバメートを出発物質として化合物（１）を製造する方法について記載する。
　（工程１）
　ｔｅｒｔ－ブチル (４－(４－アミノ－５－(キノリン－３－イル) －６－((トリエチルシリル)エチニル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル)カーバメートの合成
　特許文献１に記載の方法又は公知の方法により得られたｔｅｒｔ－ブチル (４－(４－アミノ－６－ブロモ－５－(キノリン－３－イル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル)カーバメートにＴＥＳ（トリエチルシリル）で保護されたアセチレン誘導体を薗頭カップリング（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ）することにより得ることができる。
　当該反応では触媒を用いることができ、例えば、パラジウム触媒を単独で使用するか、又は必要に応じて活性化剤を組み合わせて使用することができる。
　パラジウム触媒として、特に制限されないが、炭素担持パラジウム（Ｐｄ－Ｃ）、アルミナ担持パラジウム、シリカゲル固定化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロ（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などを挙げることができる．触媒のリガンドとして、特に制限されないが、トリ（ｏ －トリル）ホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、［４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンティン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、ビス（２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテルなどを挙げることができる。触媒のリガンドは、予めパラジウム触媒に配位されたものを使用してもよいし、パラジウム触媒と触媒のリガンドを別々に溶媒に投入し、反応溶媒中で配位させてもよい。
　パラジウム触媒は上記の通り挙げられるが、好ましくは、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）である。また、そのリガンドとして、好ましくはジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンである。
　活性化剤として、銅触媒、銀触媒、４級アンモニウム、アミン水溶液などを使用することができる。銅触媒としては、１価の銅イオンを持つ塩が挙げられ、具体的にはハロゲン化銅（I）（フッ化銅（I）、塩化銅（I）、臭化銅（I）、ヨウ化銅（I）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（I）など）が挙げられる。銀触媒としては、１価の銀イオンを持つ塩が挙げられ、具体的には酸化銀（I）が挙げられる。４級アンモニウムとしては、水酸化４級アンモニウム（水酸化テトラｎ－ブチルアンモニウム：ＴＢＡＯＨ、水酸化テトラエチルアンモニウム：ＴＥＡＯＨ、水酸化ｎ－ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、コリン水酸化物など）が挙げられる。アミン水溶液としては、アンモニア、１級アミン、２級アミン、３級アミンなどの水溶液を用いることが挙げられる。活性剤として、好ましくは銅触媒であり、より好ましくは１価の銅イオンを持つ塩であり、さらに好ましくは臭化銅（I）、ヨウ化銅（I）、またはトリフルオロメタンスルホン酸銅（I）であり、特に好ましくはヨウ化銅（I）である。
　薗頭カップリング（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ）の塩基としては、アルキン基の導入が達成できる塩基であれば特に制限されないが、例えば、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ－メチルモルホリン、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、モルホリン、キノリン、ピペリジン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基、またはアルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸バリウム、炭酸カルシウム）、アルカリ金属リン酸塩（リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸セシウムなど）などの無機塩基を挙げることができる。好ましくは有機塩基であり、より好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
　薗頭カップリングの溶媒としては、当該反応を行うことが出来る溶媒であれば特に制限されないが、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン１，４－ジオキサン、トルエンを挙げることが出来る。好ましくは、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。
　薗頭カップリングの反応時間は、アルキン基の導入が達成できる時間であれば特に制限されず、適宜設定することができる。例えば０．５～８時間、好ましくは０．５～５時間、さらに好ましくは１～３時間である。
　薗頭カップリングの反応温度は、アルキン基の導入が達成できる温度であれば特に制限されず、適宜設定することができる。例えば２５～１２０℃、好ましくは、５０～１１０℃、さらに好ましくは８０～１００℃である。
　（工程２）
７－(４－アミノビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル) －５－(キノリン－３－イル) －６－((トリエチルシリル)エチニル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－アミンの合成
　上記のように合成したｔｅｒｔ－ブチル (４－(４－アミノ－５－(キノリン－３－イル) －６－((トリエチルシリル)エチニル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル)カーバメートの保護基であるＢｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）を脱保護することにより、得ることができる。
　アミンの保護基の脱保護は、保護基に合わせて公知の方法により、脱保護をすることができる。酸性条件下での脱保護、還元条件下での脱保護、塩基性条件下での脱保護、パラジウム触媒での脱保護等である。例えばＢｏｃであれば、酸性条件下で脱保護を行うことが一般的であり、脱保護が進行する限りどのような酸を用いて酸性条件を設定してもよい。好ましくは、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸である。また、酸性条件を設定するための酸の量は、反応が進行する限り特に制限されない。
　アミンの保護基の脱保護反応に用いる溶媒は、当該反応が進行するものであれば特に制限されるものではない。後述するケイ素連結保護基の脱保護工程に用いられるものと同じ溶媒から選択することができる。好ましくは、メタノール、エタノール、２－プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、さらに好ましくは、メタノール、エタノール、２－プロパノール、さらにより好ましくはメタノールである。また使用する溶媒量は、反応が進行する限り特に制限されないが、反応物１ｋｇに対して、１～１００Ｌが好ましく、５～５０Ｌがさらに好ましく、１０～３０Ｌがさらにより好ましい。
　（工程３）
Ｎ－(４－(４－アミノ－５－(キノリン－３－イル) －６－((トリエチルシリル)エチニル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル) －５－メチルピラジン－２－カルボキサミドの合成
　工程２で得られた７－(４－アミノビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル) －５－(キノリン－３－イル) －６－((トリエチルシリル)エチニル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－アミンに、５－メチルピラジン－２－カルボン酸を縮合させることにより得ることができる。
　縮合反応に用いる縮合剤は、反応が進行するものであれば特に制限されない。例えば、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドまたはその塩酸塩（ＷＳＣまたはＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－シクロヘキシル－３－（２－モルホリノエチル)カルボジイミド　メト－ｐ－トルエンスルホナート（ＣＭＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１，３－ビス（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イルメチル）カルボジイミド（ＢＤＤＣ）などのカルボジイミド縮合剤と１－ヒドロキシベンゾトリアゾ－ル（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾ－ル（ＨＯＡｔ）、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセタート（Ｏｘｙｍａ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ペンタフルオロフェノールなどの活性化エステル構築用アルコールの組合せ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾ－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）などのウロニウム縮合剤、２－クロロ－６－メチル－１，３－ジフェニルピリジニウム　テトラフルオロボレート、１－メチル－２－クロロピリジニウム　ヨージドなどの２－ハロ－Ｎ－アルキルピリジニウム塩（向山縮合試薬）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）（ＣＤＴ）などのイミダゾール縮合剤、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロファート、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロファート、ヘキサフルオロリン酸１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＡＯＰ）などのホスホニウム縮合剤、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－（オクトキシ－２－オキソエチル）ジメチルアンモニウムトリフルオロメタンスルホネートなどのトリアジン縮合剤、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）などが挙げられる。好ましくは、カルボジイミド縮合剤と活性化エステル構築用アルコールの組合せであり、より好ましくはＥＤＣとＨＯＢｔの組合せである。なお、これらの縮合剤等にはポリマーで担持された試薬を含む。
　縮合反応に用いる溶媒は、当該反応が進行するものであれば特に制限されるものではない。ケイ素連結保護基の脱保護工程に用いられるものと同じ溶媒から選択することができる。好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、アセトニトリルテトラヒドロフラン、さらに好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、さらにより好ましくはジクロロメタン、クロロホルムである。また使用する溶媒量は、反応が進行する限り特に制限されないが、反応物１ｋｇに対して、５～１００Ｌが好ましく、１５～５０Ｌがさらに好ましく、２５～３５Ｌがさらにより好ましい。
　（工程４）
Ｎ－(４－(４－アミノ－６－エチニル－５－(キノリン－３－イル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル) －５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））の合成
　工程３で得られたＮ－(４－(４－アミノ－５－(キノリン－３－イル) －６－((トリエチルシリル)エチニル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル) －５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのアセチレンの保護基であるＴＥＳを塩基性条件下で脱保護することにより得ることができる。
　塩基性条件にするための試薬は、反応が進行する限り特に制限されるものではないが、例えば、無機塩基として、金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等）、金属水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウム等）、金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等）等が挙げられ、有機塩基として、金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等）、金属アミド（ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等）、アルキル金属化合物（ｎ－ブチルリチウム、トリメチルアルミニウム等）、アルキルアミン（トリエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ピペリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等）、複素環アミン類（ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、イミダゾール等）及びフッ化４級アンモニウム（フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム）などを挙げることができる。好ましくは、塩基性条件にするための試薬はフッ化物イオンを含まない試薬であり、より好ましくは、金属炭酸塩であり、更に好ましくは炭酸カリウムである。これらを単独または組み合わせて、目的のｐＨに調整することができる。
　当該試薬の使用量は、反応が進行する限り特に制限されるものではないが、例えば出発化合物（式（ＩＩ）で表される化合物）１モルに対して、０．１～５０モル用いることができる。好ましくは０．１～１０モル、さらに好ましくは０．１～２モルである。
　脱保護工程の溶媒は、ｐＨを塩基性条件にすることができ、反応に用いる化合物を溶解することができるものであれば特に制限されるものではない。例えば、Ｃ５～Ｃ１０炭化水素、Ｃ６～Ｃ１４芳香族炭化水素、Ｃ１～Ｃ６アルコール、Ｃ３～Ｃ１０脂肪族カルボン酸エステル、Ｃ３～Ｃ１０ケトン、Ｃ４～Ｃ１０エーテル、非プロトン性極性有機溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。なお、本明細書においてＣ数字で表される記載は炭素数を意味し、かかる化合物に含まれる炭素の総数を意味する。
　Ｃ５～Ｃ１０炭化水素は、炭素数が５～１０の炭化水素であり、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。
　Ｃ６～Ｃ１４芳香族炭化水素は、炭素数が６～１４の芳香族炭化水素であり、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、トルエン、キシレン、クメン、スチレン、フェナントレン等が挙げられる。
　Ｃ１～Ｃ６アルコールは、炭素数が１～６のアルコールであり、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノールなど挙げられる。
　Ｃ３～Ｃ１０脂肪族カルボン酸エステルは、炭素数が３～１０の脂肪族カルボン酸エステルであり、ギ酸プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、ブタン酸メチル、ブタン酸エチルなどが挙げられる。
　Ｃ３～Ｃ１０ケトンは、炭素数が３～１０のケトンであり、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、イソプロピルメチルケトン、シクロヘキサノン等が挙げられる。
　Ｃ４～Ｃ１０エーテルとは、炭素数が４～１０のエーテルであり、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等が挙げられる。
　非プロトン性極性有機溶媒とは、イオン化するプロトンが存在しない溶媒であり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。
　なお、ここに記載の工程１～４に従って化合物（１）を製造した場合、化合物（１）のＩＩＩ型結晶が生成され得る。
　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））のフリー体ＩＩＩ型結晶
　本発明の一態様によれば、化合物（１）のフリー体のＩＩＩ型結晶が提供される。本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶は、図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトル又はこれと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
　ここで、本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける特徴的なピークとしては、回折角（２θ±０．２°）で、６．６°、８．８°、１１．６°、１２．３°、１３．８°、１７．９°、１８．６°、２１．３°、及び２２．３°から選択される１つ以上を挙げることができる。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、
（ｉ）８．８°、１１．６°及び１７．９°からなる群から選択される１つ以上と、
（ｉｉ）６．６°、１２．３°、１３．８°、１８．６°、２１．３°及び２２．３°からなる群から選択される２つ以上
にピークを有する。すなわち、上記（ｉ）の群及び上記（ｉｉ）の群から選択される合計３つ以上にピークを有する。本発明の好ましい実施形態における化合物（１）のフリー体のＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、上記（ｉ）の群及び上記（ｉｉ）の群から選択される合計４つ以上、好ましくは５つ以上、より好ましくは合計６つ以上、さらに好ましくは７つ以上にピークを有する。本発明の他の実施形態において、化合物（１）のフリー体のＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、上記（ｉ）の群及び上記（ｉｉ）の群から選択される合計８つ又は全てにピークを有していてもよい。他の実施形態において、化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶は、上記（ｉ）の群から選択される２つ以上、３つ以上又は全てにピークを有していてもよい。さらに他の実施形態において、化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶は、上記（ｉｉ）の群から選択される３つ以上、４つ以上、５つ以上又は全てにピークを有していてもよい。さらに他の実施形態において、上記以外の実施例に記載の回折角（２θ±０．２°）の１つ以上にさらにピークを有していてもよい。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶は示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２３～２３３℃、言い換えると２２８℃付近に有する。他の一実施形態では、化合物（１）のフリー体のＩＩＩ型結晶は図２に示される示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）の曲線を有する。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、
（ｉ）８．８°、１１．６°及び１７．９°からなる群から選択される１つ以上と、
（ｉｉ）６．６°、１２．３°、１３．８°、１８．６°、２１．３°及び２２．３°からなる群から選択される２つ以上
にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２８℃付近に有する。本発明の好ましい実施形態における化合物（１）のフリー体のＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、上記（ｉ）の群及び上記（ｉｉ）の群から選択される合計４つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２８℃付近に有する結晶であり、好ましくは５つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２８℃付近に有する結晶であり、より好ましくは合計６つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２８℃付近に有する結晶であり、さらに好ましくは７つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２８℃付近に有する結晶である。本発明の他の実施形態において、化合物（１）のフリー体のＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、上記（ｉ）の群及び上記（ｉｉ）の群から選択される合計８つ又は全てにピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２８℃付近に有していてもよい。他の実施形態において、化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶は、上記（ｉ）の群から選択される２つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２８℃付近に有していてもよく、３つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２８℃付近に有していてもよく、又は全てにピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２８℃付近に有していてもよい。さらに他の実施形態において、化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶は、上記（ｉｉ）の群から選択される３つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２８℃付近に有していてもよく、４つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２８℃付近に有していてもよく、５つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２８℃付近に有していてもよく、又は全てにピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２２８℃付近に有していてもよい。
（化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶の製造方法）
　本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶は、例えば、化合物（１）を、メタノール含有溶媒、例えば水とメタノールの混合溶媒、にて撹拌することにより、得ることができる。メタノール含有溶媒としては、メタノールと水の混合溶媒の他にメタノールとＮ－メチル－２－ピロリドンの組み合わせなどを挙げることができる。好ましくは、メタノールとＮ－メチル－２－ピロリドンの混合溶媒である。
　溶媒量は、特に限定されるものではないが、化合物（１）に対して５～５０（容量／重量）倍が好ましく、５～３０（容量／重量）倍がより好ましく、５～１０（容量／重量）倍がさらにより好ましい。
　撹拌時間は、適宜設定することができるが、１０分～１２０時間の間で行うことができる。１～２４時間が好ましく、１～５時間がより好ましく、１～３時間がさらにより好ましい。
　撹拌温度は、適宜設定することができるが、６０℃程度未満がよい。１０～５０℃が好ましく、２０～４０℃がさらに好ましく、２０～３０℃がさらにより好ましい。使用した溶媒を除去するのに、減圧乾燥など、公知の乾燥方法を用いて乾燥を行ってもよい。この方法で製造することにより、化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶の大量製造が容易にできる。　
　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））のフリー体ＩＩ型結晶
　本発明の一態様によれば、化合物（１）のフリー体のＩＩ型結晶が提供される。本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶は、図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトル又はこれと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
　ここで、本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける特徴的なピークとしては、回折角（２θ±０．２°）で、７．８°、１０．６°、１４．０°、１４．８°、１５．６°、１７．２°、２０．１°、２１．６°、２２．２°、２４．７°、２５．８°及び２８．９°から選択される１つ以上を挙げることができる。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体のＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、
（ｉ）１５．６°、２０．１°、２４．７°及び２８．９°からなる群から選択される１つ以上と、
（ｉｉ）７．８°、１０．６°、１４．０°、１４．８°、１７．２°、２１．６°、２２．２°及び２５．８°からなる群から選択される２つ以上
にピークを有する。すなわち、上記（ｉ）の群及び上記（ｉｉ）の群から選択される合計３つ以上にピークを有する。本発明の好ましい実施形態における化合物（１）のフリー体のＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、上記（ｉ）の群及び上記（ｉｉ）の群から選択される合計４つ以上、好ましくは５つ以上、より好ましくは合計６つ以上、さらに好ましくは７つ以上にピークを有する。本発明の他の実施形態において、化合物（１）のフリー体のＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、上記（ｉ）の群及び上記（ｉｉ）の群から選択される合計８つ、９つ、１０個、１１個又は全てにピークを有していてもよい。他の実施形態において、化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶は、上記（ｉ）の群から選択される２つ以上、３つ以上又は全てにピークを有していてもよい。さらに他の実施形態において、化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶は、上記（ｉｉ）の群から選択される３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上又は全てにピークを有していてもよい。さらに他の実施形態において、上記以外の実施例に記載の回折角（２θ±０．２°）の１つ以上にさらにピークを有していてもよい。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶は示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３１～２４１℃、言い換えると２３６℃付近に有する。他の一実施形態では、化合物（１）のフリー体のＩＩ型結晶は図４に示される示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）の曲線を有する。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体のＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、
（ｉ）１５．６°、２０．１°、２４．７°及び２８．９°からなる群から選択される１つ以上と、
（ｉｉ）７．８°、１０．６°、１４．０°、１４．８°、１７．２°、２１．６°、２２．２°及び２５．８°からなる群から選択される２つ以上
にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有する。本発明の好ましい実施形態における化合物（１）のフリー体のＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、上記（ｉ）の群及び上記（ｉｉ）の群から選択される合計４つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有する結晶であり、好ましくは５つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有する結晶であり、より好ましくは合計６つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有する結晶であり、さらに好ましくは７つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有する結晶である。本発明の他の実施形態において、化合物（１）のフリー体のＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、上記（ｉ）の群及び上記（ｉｉ）の群から選択される合計８つ、９つ、１０個、１１個又は全てにピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有していてもよい。他の実施形態において、化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶は、上記（ｉ）の群から選択される２つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有していてもよく、３つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有していてもよく、又は全てにピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有していてもよい。さらに他の実施形態において、化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶は、上記（ｉｉ）の群から選択される３つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有していてもよく、４つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有していてもよく、５つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有していてもよく、６つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有していてもよく、７つ以上にピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有していてもよく、又は全てにピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピーク（オンセット値）を２３６℃付近に有していてもよい。
（化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶の製造方法）
　本発明の一実施形態における化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶は、例えば、化合物（１）をテトラヒドロフラン等の溶媒中で撹拌することにより、得ることができる。
　使用する溶媒は、テトラヒドロフランの他に、炭素数３以上の低級アルコール、アセトン、酢酸エチル、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどが例示でき、これらを単独又は混合して使用してもよい。好ましくは、テトラヒドロフランである。
　溶媒量は、特に限定されるものではないが、化合物（１）に対して５～５０（容量／重量）倍が好ましく、５～３０（容量／重量）倍がより好ましく、５～２０（容量／重量）倍がさらにより好ましい。
　撹拌時間は、適宜設定することができるが、１０分～１２０時間の間で行うことができる。２～４８時間が好ましく、５～２４時間がより好ましい。
　撹拌温度は、適宜設定することができるが、６０℃程度未満がよい。２０～５０℃が好ましく、２０～３０℃がさらに好ましく、２５℃がさらにより好ましい。使用した溶媒を除去するのに、減圧乾燥など、公知の乾燥方法を用いて乾燥を行ってもよい。
　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））のコハク酸とのＩＩＩ型結晶
　本発明の一態様によれば、化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶が提供される。本発明の一実施形態における化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶は、図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトル又はこれと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
　ここで、本発明の一実施形態における化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける特徴的なピークは、回折角（２θ±０．２°）として、１０．４°、１３．３°、１４．６°、１５．７°、１７．２°、１８．３°、１９．７°、２０．８°、２２．３°及び２７．５°からなる群から選択される１つ以上を挙げることができる。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶は、上記特徴的なピークから選択される３つ以上のピークを有する結晶であり、好ましくは上記特徴的なピークから選択される４つ以上のピークを有する結晶であり、より好ましくは上記特徴的なピークから選択される５つ以上のピークを有する結晶であり、さらに好ましくは上記特徴的なピークから選択される６つ以上のピークを有する結晶であり、一層好ましくは上記特徴的なピークから選択される７つ以上のピークを有する結晶である。本発明の他の実施形態において、化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶は、上記特徴的なピークから選択される８つ以上、９つ以上又は全てにピークを有していてもよい。さらに他の実施形態において、上記以外の実施例に記載の回折角（２θ±０．２°）の１つ以上にさらにピークを有していてもよい。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶は示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を１９７～２０７℃、言い換えると２０２℃付近に有する。他の一実施形態では、化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶は図１４に示される示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）の曲線を有する。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける特徴的なピークは、回折角（２θ±０．２°）として、１０．４°、１３．３°、１４．６°、１５．７°、１７．２°、１８．３°、１９．７°、２０．８°、２２．３°及び２７．５°からなる群から選択される１つ以上、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を２０２℃付近に有する。本発明の一実施形態における化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶は、上記特徴的なピークから選択される３つ以上のピークを有する結晶であり、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を２０２℃付近に有し、好ましくは上記特徴的なピークから選択される４つ以上のピークを有する結晶であり、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を２０２℃付近に有し、より好ましくは上記特徴的なピークから選択される５つ以上のピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を２０２℃付近に有する結晶であり、さらに好ましくは上記特徴的なピークから選択される６つ以上のピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を２０２℃付近に有する結晶であり、一層好ましくは上記特徴的なピークから選択される７つ以上のピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を２０２℃付近に有する結晶である。本発明の他の実施形態において、化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶は、上記特徴的なピークから選択される８つ以上、９つ以上又は全てにピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を２０２℃付近に有していてもよい。
　本明細書において、化合物（１）とコハク酸とのＩＩＩ型結晶としては化合物（１）とコハク酸との塩又は共結晶であればよい。好ましくは、化合物（１）とコハク酸との当量比が１：１～１０、好ましくは１：１～５、さらに好ましくは１：１～３、さらにより好ましくは、１：１または１：３である。
（化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶の製造方法）
　本発明の一実施形態における化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶は、例えば、化合物（１）をコハク酸と共にアセトニトリル等の溶媒中で撹拌することにより、得ることができる。
　使用する溶媒は、アセトニトリルの他に、炭素数２以上の低級アルコール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランなどの溶媒が例示できる。好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、及び２－メチルテトラヒドロフランである。
　溶媒量は、特に限定されるものではないが、化合物（１）に対して５～５０（容量／重量）倍が好ましく、５～２０（容量／重量）倍がより好ましく、５～９（容量／重量）倍がさらにより好ましい。
　撹拌時間は、適宜設定することができるが、１０分～２４時間が好ましく、３０分～３時間がより好ましく、１～２時間がさらにより好ましい。
　撹拌温度は、適宜設定することができるが、６０℃程度未満がよい。３０～５０℃が好ましく、４０～５０℃がさらに好ましく、５０℃がさらにより好ましい。
　使用した溶媒を除去するのに、減圧乾燥など、公知の乾燥方法を用いて乾燥を行ってもよい。
　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））のソルビン酸とのＩ型結晶
　本発明の一態様によれば、化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶が提供される。本発明の一実施形態における化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶は、図１５に示される粉末Ｘ線回折スペクトル又はこれと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
　ここで、本発明の一実施形態における化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける特徴的なピークは、回折角（２θ±０．２°）として、１２．６°、１４．７°、１５．４°、１５．９°、１７．１°、１８．９°、２２．２°、２４．１°、２５．８°及び２７．４°からなる群から選択される１つ以上を挙げることができる。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶は、上記特徴的なピークから選択される３つ以上のピークを有する結晶であり、好ましくは上記特徴的なピークから選択される４つ以上のピークを有する結晶であり、より好ましくは上記特徴的なピークから選択される５つ以上のピークを有する結晶であり、さらに好ましくは上記特徴的なピークから選択される６つ以上のピークを有する結晶であり、さらに好ましくは上記特徴的なピークから選択される７つ以上のピークを有する結晶である。本発明の他の実施形態において、化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶は、上記特徴的なピークから選択される８つ以上、９つ以上又は全てにピークを有していてもよい。さらに他の実施形態において、上記以外の実施例に記載の回折角（２θ±０．２°）の１つ以上にさらにピークを有していてもよい。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶は、示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を１６８～１７８℃、言い換えると１７３℃付近に有する。他の一実施形態では、化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶は図１６に示される示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ）の曲線を有する。
　本発明の一実施形態における化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける特徴的なピークは、回折角（２θ±０．２°）として、１２．６°、１４．７°、１５．４°、１５．９°、１７．１°、１８．９°、２２．２°、２４．１°、２５．８°及び２７．４°からなる群から選択される１つ以上を有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を１７３℃付近に有する。本発明の一実施形態における化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶は、上記特徴的なピークから選択される３つ以上のピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を１７３℃付近に有する結晶であり、好ましくは上記特徴的なピークから選択される４つ以上のピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を１７３℃付近に有する結晶であり、より好ましくは上記特徴的なピークから選択される５つ以上のピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を１７３℃付近に有する結晶であり、さらに好ましくは上記特徴的なピークから選択される６つ以上のピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を１７３℃付近に有する結晶であり、さらに好ましくは上記特徴的なピークから選択される７つ以上のピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を１７３℃付近に有する結晶である。本発明の他の実施形態において、化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶は、上記特徴的なピークから選択される８つ以上、９つ以上又は全てにピークを有し、かつ示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピーク（オンセット値）を１７３℃付近に有していてもよい。
　本明細書において、化合物（１）とソルビン酸とのＩ型結晶としては化合物（１）とソルビン酸との塩又は共結晶であればよい。好ましくは、化合物（１）とソルビン酸との当量比が１：１～１０、好ましくは１：１～５、さらに好ましくは１：１～３、さらにより好ましくは１：１である。
（化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶の製造方法）
　本発明の一実施形態における化合物（１）のソルビン酸とのＩ型結晶は、例えば、化合物（１）をソルビン酸と共にアセトニトリルにて撹拌することにより、得ることができる。
　使用する溶媒は、アセトニトリルの他に、低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、水、酢酸エチルなどが例示できる。好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、及び水である。
　溶媒量は、特に限定されるものではないが、化合物（１）に対して５～５０（容量／重量）倍が好ましく、５～２０（容量／重量）倍がより好ましく、５～１０（容量／重量）倍がさらにより好ましい。
　撹拌時間は、適宜設定することができるが、１０分～１２０時間が好ましく、１～１０時間がより好ましく、２～７．５時間がさらにより好ましい。
　撹拌温度は、適宜設定することができるが、６０℃程度未満がよい。３０～５０℃が好ましく、４０～５０℃がさらに好ましく、５０℃がさらにより好ましい。
　使用した溶媒を除去するのに、減圧乾燥など、公知の乾燥方法を用いて乾燥を行ってもよい。
（結晶の精製及びその他の操作）
　析出した結晶は、例えば、ろ過、水又は有機溶媒による洗浄、減圧乾燥等の公知の分離精製手段によって、前記結晶の溶解溶液、混合溶液等から単離精製することができる。洗浄に使用される有機溶媒としては、例えば、低級アルコール、アセトン、アセトニトリル等が挙げられる。
　各結晶を製造する場合、特定の溶媒に目的とする結晶を種晶として添加することにより、製造することもできる。その特定の溶媒とは、上記に示した各結晶の取得に使用する溶媒を用いることができる。
（活性及び用途）
　本発明の一実施形態における化合物（１）の結晶は、優れたＥＧＦＲ阻害活性を有する。中でもＥＧＦＲ（Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）やＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）に対して優れた阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。また、本発明の一実施形態における化合物（１）の結晶は、変異型ＥＧＦＲに対する優れた選択性を有しており、野生型ＥＧＦＲや他のキナーゼによる副作用が少ないという利点を有する。
　本明細書において「野生型ＥＧＦＲ」とは、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＮＰ＿００５２１９．２のアミノ酸配列で示される。
　本明細書において「エクソン１９」とは、野生型ＥＧＦＲ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＮＰ＿００５２１９．２）のアミノ酸配列における７２９－８２３の領域を示す。
　本明細書において「Ｄｅｌ１９」とは、野生型ＥＧＦＲのエクソン１９領域において１つ以上のアミノ酸を欠失した変異を示す。当該領域の欠失に加えて１又は複数の任意のアミノ酸が挿入された変異も包含する。エクソン１９欠失変異としては、エクソン１９領域の７４６番グルタミン酸から７５０番アラニンの５アミノ酸が欠失した変異（Ｄｅｌ　Ｅ７４６－Ａ７５０（又はｄ７４６－７５０とも称す））、エクソン１９領域の７４７番ロイシンから７５３番プロリンの７アミノ酸が欠失後にセリンが挿入された変異（Ｄｅｌ　Ｌ７４７－Ｐ７５３ｉｎｓＳ）、エクソン１９領域の７４７番ロイシンから７５１番トレオニンの５アミノ酸が欠失した変異（Ｄｅｌ　Ｌ７４７－Ｔ７５１）、エクソン１９領域の７４７番ロイシンから７５０番アラニンの４アミノ酸が欠失後にプロリンが挿入された変異（Ｄｅｌ　Ｌ７４７－Ａ７５０ｉｎｓＰ）等を示す。好ましくは、エクソン１９領域の７４６番グルタミン酸から７５０番アラニンの５アミノ酸が欠失した変異（Ｄｅｌ　Ｅ７４６－Ａ７５０）が挙げられる。
　本発明の結晶は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前に行われる術前補助化学療法であってもよい。
　本発明の対象となる腫瘍は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫（胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、精巣中皮腫等））、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、外陰部癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、尿路上皮癌、腎盂癌、尿道癌等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、横紋筋肉腫、皮膚癌、脳腫瘍、悪性神経鞘腫、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌等が挙げられる。好ましくは、頭頚部癌、乳癌、大腸癌、食道癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、腎癌、膀胱癌、皮膚癌、脳腫瘍であり、特に好ましくは肺癌である。なお、ここで癌には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓など）に転移した癌を含む。更に、本発明の一実施形態による化合物（１）の結晶は、変異型ＥＧＦＲに対する優れた阻害活性を有している。そのような変異型ＥＧＦＲの例として、薬剤耐性変異型ＥＧＦＲや高感受性変異型ＥＧＦＲが挙げられる。そのため、本発明の化合物又はその塩は、変異型ＥＧＦＲを有する前述の悪性腫瘍に対しても、抗腫瘍剤として有用である。
　本明細書において、化合物の「有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素やタンパク質活性の減少もしくは阻害を引き起こし、又は症状を改善し、状態を緩和し、疾患の進行を遅くもしくは遅延させる、などの、本発明の化合物の量（治療有効量）を指す。
　本明細書において、「対象」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。一実施形態において、対象はヒトであり、本明細書で開示される症状、状態、又は疾患のための処置を必要とすると診断されたヒトであってもよい。
　化合物（１）若しくはその塩の結晶又は共結晶を医薬として用いるにあたっては、当該結晶を粉砕するか又は粉砕することなく、治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、一般的に医薬品として利用される剤形で用いることができる。該形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤等の経口剤；坐剤、吸入剤、点鼻剤、軟膏剤、貼付剤、注射剤等の非経口剤のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、薬学的に許容される担体を用いて、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　本発明の一実施形態は、上述した化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体の結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））を含む経口投与用の抗腫瘍剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、上述した化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体の結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））の有効量を経口投与することを含む方法を提供する。また、本発明の一実施形態は、経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための、上述した化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体の結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））の使用が提供される。また、本発明の一実施形態は、経口投与して腫瘍の治療に使用するための、上述した化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体の結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））が提供される。
　本発明の一形態は、上述した化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体の結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））を含む医薬組成物が提供される。本発明の一実施形態の医薬組成物は、上述した化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体の結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））、及び薬学的に許容される担体を含む。また、本発明の一実施形態は、医薬組成物を製造するための、上述した化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体の結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））の使用が提供される。本発明の別の一実施形態は、医薬として使用するための、上述した化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体の結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））が提供される。
　薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等が挙げられ、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤としては、デンプン類、糖類、多糖類、無機化合物等が挙げられる。デンプン類の例としては、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプン、部分α化デンプンなどが挙げられる。糖類としては、単糖、二糖、三糖や糖アルコールが挙げられる。例えば、乳糖、白糖、トレハロース、Ｄ－マンニトール、ラフィノース、キシリトール、エリスリトールなどが挙げられる。多糖類として、セルロース、デキストランなどが挙げられる。例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。無機化合物として、ケイ酸類等が挙げられ、例えば、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
　結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アメ粉、ヒプロメロース等が挙げられる。
　崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
　滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
　コーティング剤としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒプロメロース、白糖等が挙げられる。
　溶剤としては、水、プロピレングリコール、生理食塩液が挙げられる。
　溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、エタノール等のアルコール、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等が挙げられ、例えば、ポリソルベート８０等のソルビタン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、カラギーナン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウムが挙げられる。
　等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、塩化カリウム等が挙げられる。
　ｐＨ調節剤・緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、塩酸、乳酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
　無痛化剤としては、プロカイン塩酸塩、リドカイン等が挙げられる。
　防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、クレゾール、ベンザルコニウム塩化物等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、天然ビタミンＥ等が挙げられる。
　着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、食用青色１号、銅クロロフィル等が挙げられる。
　矯味・矯臭剤としてはアスパルテーム、サッカリン、スクラロース、ｌ－メントール、ミントフレーバー等が挙げられる。
　安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酸化マグネシウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。　
　経口用固形製剤を調製する場合は、化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体の結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　注射剤を調製する場合は、化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体の結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））にｐＨ調整剤・緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　各投与単位形態中に配合されるべき化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体の結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、化合物（１）のフリー体換算で、経口剤では約０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では約０．１～５００ｍｇ、坐剤又は外用剤では約１～１０００ｍｇとするのが望ましい。
　また、各投与形態を有する薬剤の化合物（１）の結晶（すなわち、化合物（１）のフリー体の結晶又は化合物（１）の酸との結晶（塩の結晶若しくは共結晶））の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり化合物（１）のフリー体換算で、約０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよい。
　以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者により種々の変更及び／又は修飾が可能であろうことは理解される。したがって、そのような変更及び／又は修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に包含される。
　以下の化合物の実施例において、％は特記しない限り重量パーセントを示す。
粉末Ｘ線回折測定
　粉末Ｘ線回折は、試験物質適量を必要に応じてメノウ製乳鉢で軽く粉砕した後、次のいずれかの試験条件に従って測定した。
装置：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製ＥＭＰＹＲＥＡＮ（Ａ法）
反射法（集中法）
ターゲット：Ｃｕ
Ｘ線菅電流：４０ｍＡ
Ｘ線菅電圧：４５ｋＶ
走査範囲　：２θ＝５．０～４０．０°
ステップ　：２θ＝０．０１３１°
平均時間／ステップ：８．６７０ｓ
スキャンスピード：０．００１５°／ｓ
発散スリット：１°
散乱スリット：２．０　ｍｍ
受光スリット：８．０　ｍｍ

装置：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製ＥＭＰＹＲＥＡＮ（Ｂ法）
透過法
ターゲット：Ｃｕ
Ｘ線菅電流：４０ｍＡ
Ｘ線菅電圧：４５ｋＶ
走査範囲　：２θ＝２．０～４０．０°
ステップ　：２θ＝０．００６６°
平均時間／ステップ：８．６７０ｓ
スキャンスピード：０．０００８°／ｓ
発散スリット：１／２°
散乱スリット：２．０　ｍｍ
受光スリット：無し
　データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。
　なお、各種スペクトルから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少変動する場合がある。したがって、それらの数値は厳密に解されるべきではない。
　示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ－ＤＴＡ測定）は、試験物質１～５ｍｇにつき、次の試験条件に従い試験を行った。
装置：ＴＧ／ＤＴＡ７２００
日立ハイテクサイエンス株式会社製
試料容器：アルミニウム製
昇温速度：２５～４００℃まで１０℃／分で昇温
雰囲気ガス：空気（２００ｍＬ／分）
対照物質：空パン
　データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。
実施例１　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））のIII型結晶の製造
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル (４－(４－アミノ－５－(キノリン－３－イル) －６－((トリエチルシリル)エチニル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル)カーバメートの合成
　特許文献１に記載の方法により合成したｔｅｒｔ－ブチル (４－(４－アミノ－６－ブロモ－５－(キノリン－３－イル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル)カーバメート（６５．９ｇ）にＮ－メチルピロリドン（１５００ｍＬ）を加えて窒素雰囲気下９０℃で３０分間撹拌して溶解した。３５℃まで冷却したのち、ジイソプロピルエチルアミン（４６．５ｇ）、トリエチルシリルアセチレン（３３．７ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．５７ｇ）、ジクロロビス[ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(４－ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II)（８．５０ｇ）、Ｎ－メチルピロリドン（８０ｍＬ）を加えて窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。４０℃まで冷却したのち、１０％リン酸二水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。有機層を希アンモニア水、水で洗浄して、活性炭（３３．０ｇ）、ＳＨシリカゲル（６５．９ｇ）を加えて４０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別したのち、溶媒を減圧下留去して得られた残留物にアセトニトリルを加えて、室温で１５時間撹拌した。析出した固体を濾取してアセトニトリルで洗浄して減圧乾燥することで標題化合物（３７．４ｇ）を得た。
　（工程２）７－(４－アミノビシクロ[２．２．１]ヘプタン-1-イル) －５－(キノリン－３－イル) －６－((トリエチルシリル)エチニル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－アミンの合成
　上記のように合成したｔｅｒｔ－ブチル (４－(４－アミノ－５－(キノリン－３－イル) －６－((トリエチルシリル)エチニル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル)カーバメート（６５．０ｇ）に５－１０％塩酸メタノール溶液（５２０ｍＬ）を加えて窒素雰囲気下５０℃で３時間撹拌した。氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、ｐＨを１２付近とした。析出した固体を濾取して５０％メタノールで洗浄して減圧乾燥することで標題化合物（５０．３ｇ）を得た。
　（工程３）Ｎ－(４－(４－アミノ－５－(キノリン－３－イル) －６－((トリエチルシリル)エチニル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル) －５－メチルピラジン－２－カルボキサミドの合成
　工程２で得られた７－(４－アミノビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル) －５－(キノリン－３－イル) －６－((トリエチルシリル)エチニル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－アミン（４８．３ｇ）、５－メチルピラジン－２－カルボン酸（１３．４ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１６．０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４．６ｇ）及び塩化メチレン（１４５０ｍＬ）の混合物に窒素雰囲気下、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．９ｇ）を加えて１７時間撹拌した。反応液を１０％リン酸二水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別して溶媒を減圧下留去して得られた残留物にメタノールを加えて室温で２時間撹拌した。析出した固体を濾取してメタノールで洗浄して減圧乾燥することで標題化合物（５４．８ｇ）を得た。
　（工程４）Ｎ－(４－(４－アミノ－６－エチニル－５－(キノリン－３－イル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル)－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））の合成
　工程３で得られたＮ－(４－(４－アミノ－５－(キノリン－３－イル) －６－((トリエチルシリル)エチニル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル) －５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（８０．０ｇ）、塩化メチレン（１，０００ｍＬ）及びメタノール（１，０００ｍＬ）の混合物に窒素雰囲気下、炭酸カリウム（７．０３ｇ）を加えて１８時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別して溶媒を減圧下留去して得られた残留物にメタノールと水を加えて１時間撹拌した。析出した固体を濾取して５０％メタノールで洗浄して減圧乾燥することで標題化合物（６４．５ｇ）を淡黄色固体（III型結晶）として得た。得られた淡黄色固体の構造を１Ｈ－ＮＭＲ（機器Ｂｒｕｋｅｒ社製　ＡＶＮＥＯ４００、４００ＭＨｚ　ＳＣＡＮＳ４　ＤＭＳＯ－ｄ６）で分析した結果、Ｎ－(４－(４－アミノ－６－エチニル－５－(キノリン－３－イル) －７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)ビシクロ[２．２．１]ヘプタン－１－イル) －５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））であることを確認した。
　工程４で得られたIII型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ａ法）を上記の手順で得、図１に示した。粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて観察された特徴的な回折角には、以下のピークが含まれる。
　特徴的な回折角（２θ±０．２°）：６．６°、８．８°、１１．６°、１２．３°、１３．８°、１７．９°、１８．６°、２１．３°、及び２２．３°
　その他のピークは下記表１のとおりであった。
　工程４で得られた結晶の示差熱－熱重量同時測定曲線を上記の手順で得、図２に示した。示差熱－熱重量同時測定曲線における発熱ピーク（オンセット値）が２２８℃付近で観察された。
実施例２　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））のII型結晶の製造
　化合物（１）のフリー体III型結晶は実施例１と同様の方法にて合成した。後述の他の実施例、参考例及び比較例においても同様である。
　化合物（１）のフリー体III型結晶（３００ｍｇ）にテトラヒドロフラン（６ｍL）を添加し、２５℃で懸濁液を約２４時間撹拌した後、濾取し、固体を回収し、室温で約３０．５時間減圧乾燥することで標記結晶を１９９．３ｍｇ得た。
　得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ａ法）を上記の手順で得、図３に示した。
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて観察された特徴的な回折角には、以下のピークが含まれる。
　特徴的な回折角（２θ±０．２°）：７．８°、１０．６°、１４．０°、１４．８°、１５．６°、１７．２°、２０．１°、２１．６°、２２．２°、２４．７°、２５．８°及び２８．９°
　その他のピークは下記表２のとおりであった。
　得られた結晶の示差熱－熱重量同時測定曲線を上記の手順で得、図４に示した。示差熱－熱重量同時測定曲線における発熱ピーク（オンセット値）が２３６℃付近で観察された。
参考例１　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））のVII型結晶の製造
　化合物（１）のフリー体III型結晶（３００ｍｇ）に水・エタノール混合液（１：１ｖ／ｖ）（６ｍＬ）を添加し、５０℃で懸濁液を約２時間撹拌した後、濾取し、固体を回収し、フリー体ＶＩＩ型を得た。これを室温で約６５時間減圧乾燥することで標記結晶を２８６．９ｍｇ得た。
　得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｂ法）を上記の手順で得、図５に示した。粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて観察された特徴的な回折角には、以下のピークが含まれる。
　特徴的な回折角（２θ±０．２°）：７．１°、７．７°、１３．０°、１７．２°、１８．５°、２１．３°、２２．６°、２３．５°、２４．２°及び２６．１°
　得られた結晶の示差熱－熱重量同時測定曲線を上記の手順で得、図６に示した。示差熱－熱重量同時測定曲線における発熱ピーク（オンセット値）が２２５℃付近で観察された。
比較例１　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））のVIII型結晶の製造
　化合物（１）のフリー体III型結晶（１０.０ｇ）を４５℃でジメチルスルホキシド（１４０ｍＬ）に溶解後、３０～３５℃に冷却、その後、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）及び水（３７．５ｍＬ）添加し、室温で５．５時間撹拌した後、濾取し、固体を回収し、これを５０℃で減圧乾燥することで標記結晶を９．６ｇ得た。
　得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｂ法）を上記の手順で得、図７に示した。粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて観察された特徴的な回折角は以下のとおりであった。
特徴的な回折角（２θ±０．２°）：７．１°、７．８°、１２．８°、１３．６°、１４．２°、１４．８°、１７．０°、１８．３°、２１．２°、２２．５°、２４．０°及び２５．９°
　得られた結晶の示差熱－熱重量同時測定曲線を上記の手順で得、図８に示した。示差熱－熱重量同時測定曲線における発熱ピーク（オンセット値）が２０７℃付近で観察された。
試験例１　固体安定性試験
　実施例、参考例及び比較例で得られた化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶、フリー体ＩＩＩ型結晶、フリー体ＶＩＩ型結晶、フリー体ＶＩＩＩ型結晶を４週間保存したときの固体安定性を以下の手順で評価した。

保存条件：８０℃（閉鎖系）（ＨIＦＬＥＸ（ＥＴＡＣ社製高温保管機））
保存期間：４週間
保存量：約３０ｍｇ
保存容器：ガラス瓶
　　　　　 
　結果を以下の表３に示す
　類縁物質量（化合物（１）以外に検出された物質の量）の変化は、以下の方法でＨＰＬＣにて分析を行った。分析用のサンプルとして、各試料を約８ｍｇ秤量し、これをクロロホルム・メタノール混合液（１：１ｖ／ｖ）１ｍＬに溶解させ、この液を５０μＬ測りとって９５０μＬのアセトニトリル・水混合液（７：３）で希釈し、この液を５μＬ正確に測りとったものを用いた。

ＨＰＬＣ測定法（安定性試験）
　試料溶液中の類縁物質量をＨＰＬＣ分析にて測定した。なお、データ処理を含む装置の取扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。
カラム：ＧＬサイエンス製　ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＳｗｉｆｔ　Ｃ１８　（２．１×５０ｍｍ、１．９μｍ）
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
流量：０．３ｍＬ／分
サンプルクーラー：１０℃
サンプル濃度：０．１ｍｇ／ｍＬ
移動相Ａ：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ　リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）／アセトニトリル（９５：５）混液
移動相Ｂ：アセトニトリル
　グラディエントを表４に示す。
　その結果、化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶、フリー体ＩＩＩ型結晶、フリー体ＶＩＩ型結晶は類縁物質の増加がほとんど認められず、極めて安定な結晶であることが判明した。
試験例２　動的水分吸脱着（ＤＶＳ）試験
　実施例、参考例及び比較例で得られた化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶、フリー体ＩＩＩ型結晶、フリー体ＶＩＩ型結晶、フリー体ＶＩＩＩ型結晶を用いて水分吸脱着試験を行った。
　水分吸脱着試験は、次の条件に従って測定した。
　試料およそ１０ｍｇを専用の石英製ホルダーに充填し、以下の条件下に試料の各湿度における重量を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。

装置：ＶＴＩ　ＳＡ＋（ティー・エイ・インスツルメント社製）
乾燥温度：６０℃
昇温速度：１℃／ｍｉｎ
乾燥の平衡：３００分を超えない範囲で、５分間で０．０１ｗｔ％減少しないことを確認測定温度：２５℃
加湿の平衡：１２０分を超えない範囲で、５分間で０．０１ｗｔ％増加しないことを確認相対湿度プログラム：５～９５％ＲＨまで５％ＲＨずつ上げ、９５％ＲＨ～５％ＲＨまで５％ＲＨずつ下げる
　これらの試験で得られた測定条件範囲における重量変化を図９～図１２に示す。
　図に示すように化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶は水分吸脱着試験において９５％の相対湿度下で０．１６％の重量増加であり、１％に満たないことから、ほとんど吸湿性がないと判断された。化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶は、ＲＨ６５％を超えると急激に吸湿性を示すが、湿度を低下させると水分の脱着が起こっていることから、この吸着は可逆的であることが判明した。一方でフリー体ＶＩＩ型結晶及びフリー体ＶＩＩＩ型結晶は図に示すように、水分吸脱着試験において９５％の相対湿度下で１％以上の質量増加が認められ、高い吸湿性を有することが明らかとなった。さらにこれらの結晶は、湿度を低下させても水分の脱着が起こらないことから、不可逆的な反応であることが明らかとなった。
　上記結果から、化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶は、化合物（１）のフリー体ＩＩＩ型結晶、フリー体ＶＩＩ型結晶及びフリー体ＶＩＩＩ型結晶と比較して吸湿性が低く、医薬品の開発候補化合物において、安定した品質の医薬品の工業的生産の観点で優れているといえる。フリー体ＩＩＩ型結晶は、ＲＨが６５％未満であれば、吸湿性が低いことから、湿度を調整した環境下では、フリー体ＩＩ型結晶同様、医薬品の候補化合物として有用であると考えられた。化合物（１）のフリー体ＩＩ型結晶及びフリー体ＩＩＩ型結晶は医薬品又は医薬品原薬として、優れた性質を有することが確認された。
実施例３　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））のコハク酸とのＩＩＩ型結晶の製造
　化合物（１）のフリー体III型結晶（１０ｇ）にコハク酸（６．８８ｇ）及びアセトニトリル（９０ｍL）を添加し、５０℃で懸濁液を約１時間撹拌した後、濾取し、固体を回収した。これを２度エタノールで懸濁洗浄し、４０℃で約１９．５時間減圧乾燥することで標記結晶を１１．７１ｇ得た。
　得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ａ法）を上記の手順で得、図１３に示した。粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて観察された特徴的な回折角には、以下のピークが含まれる。
　特徴的な回折角（２θ±０．２°）：１０．４°、１３．３°、１４．６°、１５．７°、１７．２°、１８．３°、１９．７°、２０．８°、２２．３°及び２７．５°
　その他のピークは下記表５のとおりであった。
　得られた結晶の示差熱－熱重量同時測定曲線を上記の手順で得、図１４に示した。示差熱－熱重量同時測定曲線における吸熱ピーク（オンセット値）が２０２℃付近で観察された。
実施例４　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））のソルビン酸とのＩ型結晶の製造
　化合物（１）のフリー体III型結晶（５００ｍｇ）にソルビン酸（１０９ｍｇ）及びアセトニトリル（５ｍL）を添加し、５０℃で懸濁液を約７．５時間撹拌した後、濾取し、固体を回収し、４０℃で約１３．５時間減圧乾燥することで標記結晶を５６８．４ｍｇ得た。
　得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ａ法）を上記の手順で得、図１５に示した。
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて観察された特徴的な回折角には、以下のピークが含まれる。
　特徴的な回折角（２θ±０．２°）：１２．６°、１４．７°、１５．４°、１５．９°、１７．１°、１８．９°、２２．２°、２４．１°、２５．８°及び２７．４°
その他のピークは下記表６のとおりであった。
　得られた結晶の示差熱－熱重量同時測定曲線を上記の手順で得、図１６に示した。示差熱－熱重量同時測定曲線における吸熱ピーク（オンセット値）が１７３℃付近で観察された。
比較例２　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））のクエン酸とのＩ型結晶の製造
　化合物（１）のフリー体III型結晶（５００ｍｇ）にクエン酸（５６０ｍｇ）及びエタノール１０ｍＬを添加し、２５℃で懸濁液を約５．５時間撹拌した後、濾取し、固体を回収し、これを４０℃で約１３．５時間減圧乾燥することで標記結晶を６６４．３ｍｇ得た。
　得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ａ法）を上記の手順で得、図１７に示した。粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて観察された特徴的な回折角には、以下のピークが含まれる。
　特徴的な回折角（２θ±０．２°）：５．６°、８．７°、９．６°、１１．２°、１３．０°、１３．９°、１５．２°、１６．８°、２０．９°及び２４．２°
　得られた結晶の示差熱－熱重量同時測定曲線を上記の手順で得、図１８に示した。示差熱－熱重量同時測定曲線における吸熱ピーク（オンセット値）が１９１℃付近で観察された。
比較例３　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））のクエン酸とのIV型結晶の製造
　化合物（１）のフリー体III型結晶（１００ｍｇ）にクエン酸（３７．３ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を添加し、５０℃で懸濁液を約４７．５時間撹拌した後、濾取し、固体を回収し、これを４０℃で約１８．５時間減圧乾燥することで標記結晶を８５．６ｍｇ得た。
　得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｂ法）を上記の手順で得、図１９に示した。粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて観察された特徴的な回折角には、以下のピークが含まれる。
　特徴的な回折角（２θ±０．２°）：５．４°、１１．０°及び１９．１°
　得られた結晶の示差熱－熱重量同時測定曲線を上記の手順で得、図２０に示した。示差熱－熱重量同時測定曲線における吸熱ピーク（オンセット値）が１４９℃付近で観察された。
比較例４　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物（１））のリン酸とのＩ型結晶の製造
　化合物（１）のフリー体III型結晶（３００ｍｇ）にリン酸（３９.7μＬ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を添加し、５０℃で懸濁液を約３時間撹拌した後、濾取し、固体を回収し、これを室温で約４０分減圧乾燥することで標記結晶を１１１．６ｍｇ得た。
　得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｂ法）を上記の手順で得、図２１に示した。粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて観察された特徴的な回折角には、以下のピークが含まれる。
　特徴的な回折角（２θ±０．２°）：５．３°、８．６°、１０．６°、１１．１°、１２．５°、１３．５°、１７．３°、１９．７°、２２．３°及び２３．１°
　得られた結晶の示差熱－熱重量同時測定曲線を上記の手順で得、図２２に示した。示差熱－熱重量同時測定曲線における発熱ピーク（オンセット値）が２０５℃付近で観察された。
試験例３　固体安定性試験
　実施例、参考例及び比較例で得られた化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶、クエン酸とのＩ型結晶、クエン酸とのＩＶ型結晶、ソルビン酸とのＩ型結晶及びリン酸とのＩ型結晶を４週間保存したときの固体安定性を評価した。評価方法、保存及び測定条件は、試験例１に従った。
　結果を以下の表７に示す。
　その結果、化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶及びソルビン酸とのＩ型結晶は類縁物質の増加がほとんど認められず、極めて安定な結晶であることが判明した。一方で、化合物（１）のクエン酸とのＩ型結晶、クエン酸とのＩＶ型結晶及びリン酸とのＩ型結晶は純度低下が認められ、不安定な結晶であることが判明した。
試験例４　動的水分吸脱着（ＤＶＳ）試験
　実施例、参考例及び比較例で得られた化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶、クエン酸とのＩ型結晶、クエン酸とのＩＶ型結晶、ソルビン酸とのＩ型結晶及びリン酸とのＩ型結晶を用いて水分吸脱着試験を行った。
　水分吸脱着試験は、試験例２と同様の条件で測定した。
　本試験で得られた測定条件範囲における重量変化を図２３～図２７に示す。
　図に示すように化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶及びソルビン酸とのＩ型結晶は水分吸脱着試験において９５％の相対湿度下でそれぞれ０．２８％及び０．２６％の重量増加であり、１％に満たないことから、ほとんど吸湿性がないと判断された。一方、化合物（１）のクエン酸とのＩ型結晶、クエン酸とのＩＶ型結晶及びリン酸とのＩ型結晶は図に示すように、水分吸脱着試験において９５％の相対湿度下で１％以上の質量増加が認められ、高い吸湿性を有することが明らかとなった。
　上記結果から、化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶及びソルビン酸とのＩ型結晶は、化合物（１）のクエン酸とのＩ型結晶、クエン酸とのＩＶ型結晶及びリン酸とのＩ型結晶と比較して吸湿性が低く、医薬品の開発候補化合物において、安定した品質の医薬品の工業的生産の観点で優れているといえる。化合物（１）のコハク酸とのＩＩＩ型結晶及びソルビン酸とのＩ型結晶は医薬品又は医薬品原薬として、優れた性質を有することが確認された。
試験例５　血漿中濃度測定試験
　実施例で得られた化合物（１）のフリー体（ＩＩ型結晶）、化合物（１）の１当量のコハク酸とのＩＩＩ型結晶、及び化合物（１）の１当量のソルビン酸とのＩ型結晶について、低胃内条件に設定した雄性ビーグル犬における、経口投与後の血漿中濃度測定試験を行った。
　（ビーグル犬の選定）
　試験に使用する雄性ビーグル犬３頭を選別するために、低胃内条件に設定した５頭の雄性ビーグル犬において、溶液状態投与時とカプセル充填投与時の血漿中濃度測定を行った。溶液状態投与時とカプセル充填投与時において、ＡＵＣlast（Ｔｍａｘ以前は線形台形法、Ｔｍａｘ以降は対数台形法にて算出した投与後０時間～最終濃度算出可能時点の血漿中濃度－時間曲線下面積）及びＣｍａｘ（最高血漿中濃度）の差が大きな３頭を選別し、続く化合物（１）のフリー体（ＩＩ型結晶）、化合物（１）の１当量のコハク酸とのＩＩＩ型結晶、及び化合物（１）の１当量のソルビン酸とのＩ型結晶のカプセル充填における経口投与後の血漿中濃度測定試験を行った。投与液の調製、カプセル充填、及び動物実験は以下の手順にて行った。
　（投与液の調製、カプセル充填、及び動物実験方法）
　化合物（１）のフリー体を０．１規定塩酸含有２０％ＨＰ―β―ＣＤ溶液に溶解し、２０ｍｇ／５ｍＬの溶液を調製した。化合物（１）のフリー体（ＩＩ型結晶）、１当量のコハク酸とのＩＩＩ型結晶、及び１当量のソルビン酸とのＩ型結晶を、それぞれ化合物（１）（フリー体）に分子量換算して２０ｍｇ／ｋｇとなるようにゼラチンカプセルに充填した。
　試験に使用した雄性ビーグル犬は、化合物（１）の投与前日午前１１時～１２時頃から絶食し、化合物投与後８時間の採血後に給餌した。給水に関しては、化合物投与３０分前から投与後２時間は絶水、その他の時間は自由に摂れる状態とした。
　化合物の投与３０分前にアトロピン（アトロピン硫酸塩注０．５ｍｇ「フソー」）を０．０２ｍｇ／ｋｇにて静脈内投与し、続けてペンタガストリンを０．０１ｍｇ／ｋｇにて筋肉内投与した。アトロピンを投与してから３０分後に、化合物を充填したカプセルを強制経口投与し、５ｍLの蒸留水でカプセルを自己嚥下させ、更にカテーテルを用いて蒸留水５０ｍＬを強制経口投与した。もしくは、化合物を溶解した投与液をカテーテルを用いて２０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与し、ただちに蒸留水１０ｍＬにてカテーテル内を洗浄した。
　化合物投与後１５分及び１時間の採血後に、再度ペンタガストリンを０．０１ｍｇ／ｋｇにて筋肉内投与した。
　投与前及び投与後（０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間後）に、採血者がイヌの前肢を握り、洗濯ばさみ等で血管を怒張させた後、採血部位をアルコール綿で消毒し、ヘパリン処理シリンジと注射針を用いて約０．２ｍＬ採血した。採血後穿刺部位を脱脂綿で抑え止血を十分に行った。採取した血液は氷冷し、可能な限り速やかに遠心操作により血漿を分離した。分離した血漿はドライアイスで速やかに凍結した後、－８０℃に設定した冷凍庫で冷凍保存した。
　ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて、ＭＲＭ法で測定し検量線から定量した各血漿中の化合物（１）の濃度から、Ｐｈｏｅｎｉｘ　ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ７．０．０、Ｃｅｒｔａｒａ　ＵＳＡ、Ｉｎｃ．）を用いて、ＡＵＣlast、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ（最高血中濃度到達時間）を算出した。
　結果を表８に示す。化合物（１）のフリー体II型結晶、コハク酸とのIII型結晶、及びソルビン酸とのI型結晶は、生体内においても薬効を発揮する結晶形であることが想定された。以上より、いずれの結晶形も経口投与可能な形態であることが確認された。　
　なお、本明細書に記載した全ての文献及び刊行物は、その目的にかかわらず参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。また、本明細書は、本願の優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願2022-071154号(2022年4月22日出願)の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。
　本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら新規な実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれるとともに、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。

Claims (33)

  1. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、
    （ｉ）１５．６°、２０．１°、２４．７°及び２８．９°からなる群から選択される１つ以上と、
    （ｉｉ）７．８°、１０．６°、１４．０°、１４．８°、１７．２°、２１．６°、２２．２°及び２５．８°からなる群から選択される２つ以上
    にピークを有する、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのＩＩ型結晶。
  2. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、前記（ｉ）の群及び前記（ｉｉ）の群から選択される合計５つ以上にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  3. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、前記（ｉ）の群及び前記（ｉｉ）の群から選択される合計７つ以上にピークを有する、請求項１又は２に記載の結晶。
  4. 　図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶である、請求項１～３のいずれか１項に記載の結晶。
  5. 　示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピークが２３６℃付近である、請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶。
  6. 　結晶純度が９５重量％以上である、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶。
  7. 　化学純度が９５％以上である、請求項１～６のいずれか１項に記載の結晶。
  8. 　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドを炭素数３以上の低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、及び酢酸エチルの単溶媒、又はこれらを２種以上含む混合溶媒中で撹拌することを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載のＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのＩＩ型結晶の製造方法。
  9. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１０．４°、１３．３°、１４．６°、１５．７°、１７．２°、１８．３°、１９．７°、２０．８°、２２．３°及び２７．５°からなる群から選択される３つ以上にピークを有する、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのコハク酸とのＩＩＩ型結晶。
  10. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１０．４°、１３．３°、１４．６°、１５．７°、１７．２°、１８．３°、１９．７°、２０．８°、２２．３°及び２７．５°からなる群から選択される５つ以上にピークを有する、請求項９に記載の結晶。
  11. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１０．４°、１３．３°、１４．６°、１５．７°、１７．２°、１８．３°、１９．７°、２０．８°、２２．３°及び２７．５°からなる群から選択される７つ以上にピークを有する、請求項１０又は１１に記載の結晶。
  12. 　図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶である、請求項９～１１のいずれか１項に記載の結晶。
  13. 　示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピークが２０２℃付近である、請求項９～１２のいずれか１項に記載の結晶。
  14. 　結晶純度が９５重量％以上である、請求項９～１３のいずれか１項に記載の結晶。
  15. 　化学純度が９５％以上である、請求項９～１４のいずれか１項に記載の結晶。
  16. 　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドとコハク酸との当量比を１：１～１０とし、アセトニトリル、炭素数２以上の低級アルコール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、及び２－メチルテトラヒドロフランの中から選ばれる単独溶媒、又はこれらを２種以上含む混合溶媒中で撹拌することを特徴とする、請求項９～１５のいずれか１項に記載のＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのコハク酸とのＩＩＩ型結晶の製造方法。
  17. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．６°、１４．７°、１５．４°、１５．９°、１７．１°、１８．９°、２２．２°、２４．１°、２５．８°及び２７．４°からなる群から選択される３つ以上にピークを有する、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのソルビン酸とのＩ型結晶。
  18. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．６°、１４．７°、１５．４°、１５．９°、１７．１°、１８．９°、２２．２°、２４．１°、２５．８°及び２７．４°からなる群から選択される５つ以上にピークを有する、請求項１７に記載の結晶。
  19. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．６°、１４．７°、１５．４°、１５．９°、１７．１°、１８．９°、２２．２°、２４．１°、２５．８°及び２７．４°からなる群から選択される７つ以上にピークを有する、請求項１７又は１８に記載の結晶。
  20. 　図１５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶である、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の結晶。
  21. 　示差熱－熱重量同時測定により決定した吸熱ピークが１７３℃付近である、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の結晶。
  22. 　結晶純度が９５重量％以上である、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の結晶。
  23. 　化学純度が９５％以上である、請求項１７～２２のいずれか１項に記載の結晶。
  24. 　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドとソルビン酸との当量比を１：１～１０とし、アセトニトリル、低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、水、及び酢酸エチルの中から選ばれる単独溶媒、又はこれらを２種以上含む混合溶媒中で撹拌することを特徴とする、請求項１７～２３のいずれか１項に記載のＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのソルビン酸とのＩ型結晶の製造方法。
  25. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、
    （ｉ）８．８°、１１．６°及び１７．９°からなる群から選択される１つ以上と、
    （ｉｉ）６．６°、１２．３°、１３．８°、１８．６°、２１．３°及び２２．３°からなる群から選択される２つ以上
    にピークを有する、Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのＩＩＩ型結晶。
  26. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、前記（ｉ）の群及び前記（ｉｉ）の群から選択される合計５つ以上にピークを有する、請求項２５に記載の結晶。
  27. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、前記（ｉ）の群及び前記（ｉｉ）の群から選択される合計７つ以上にピークを有する、請求項２５又は２６に記載の結晶。
  28. 　図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同一の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶である、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の結晶。
  29. 　示差熱－熱重量同時測定により決定した発熱ピークが２２８℃付近である、請求項２５～２８のいずれか１項に記載の結晶。
  30. 　結晶純度が９５重量％以上である、請求項２５～２９のいずれか１項に記載の結晶。
  31. 　化学純度が９５％以上である、請求項２５～３０のいずれか１項に記載の結晶。
  32. 　Ｎ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドをメタノール含有溶媒中で撹拌することを特徴とする、請求項２５～３１のいずれか１項に記載のＮ－（４－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミドのＩＩＩ型結晶の製造方法。
  33. 　請求項１～７、９～１５、１７～２３及び２５～３１のいずれか１項に記載の結晶を含有する、医薬組成物。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003519698A (ja) * 2000-01-07 2003-06-24 トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析
WO2020166680A1 (ja) * 2019-02-15 2020-08-20 大鵬薬品工業株式会社 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003519698A (ja) * 2000-01-07 2003-06-24 トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析
WO2020166680A1 (ja) * 2019-02-15 2020-08-20 大鵬薬品工業株式会社 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン誘導体

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Pharmaceutical affairs bureau notification", 1 May 2001, PHARMACEUTICAL PHARMACY EXAMINATION AND MANAGEMENT DIVISION, MINISTRY OF HEALTH, LABOR AND WELFARE JAPAN, JP, article "3.3.1.c Polymorphic forms", pages: 1 - 46, XP009550334 *
BYRN STEPHEN, ET AL.: "Pharmaceutical solids: a strategic approach to regulatory consideration", PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 12, no. 7, 1 January 1995 (1995-01-01), pages 945 - 954, XP055395840 *
HIROSHI OSHIMA: "Kessho Takei-Gitakei no Sekishutsu Kyodo to Seigyo - Crystallization of Polymorphs and Pseudo-polymorphs and Its Control", PHARM STAGE, TECHNICAL INFORMATION INSTITUTE, JP, vol. 6, no. 10, 1 January 2007 (2007-01-01), JP , pages 48 - 53, XP008184800, ISSN: 1346-3918 *
MITSUHISA YAMANO: "Approach to Crystal Polymorph in Process Research of New Drug", YUKI GOSEI KAGAKU KYOKAISHI - JOURNAL OF SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY, YUKI GOSEI KAGAKU KYOKAI, JP, vol. 65, no. 9, 1 September 2007 (2007-09-01), JP , pages 907 - 913, XP055358201, ISSN: 0037-9980, DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.65.907 *
NORIYUKI TAKATA: "Soyaku Dankai ni Okeru Gen'yaku Form Screening to Sentaku - API form screening and selection in drug discovery stage", PHARM STAGE, TECHNICAL INFORMATION INSTITUTE, JP, vol. 6, no. 10, 1 January 2007 (2007-01-01), JP , pages 20 - 25, XP008145548, ISSN: 1346-3918 *
STEPHEN M BERGE , LYLE D BIGHLEY , DONALD C MONKHOUSE: "Pharmaceutical salts", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY AND AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, US, vol. 66, no. 1, 1 January 1977 (1977-01-01), US , pages 1 - 19, XP002675560, ISSN: 0022-3549, DOI: 10.1002/jps.2600660104 *
YOKO KAWAGUCHI ET AL.: " Drug and crystal polymorphism ", JOURNAL OF HUMAN ENVIRONMENTAL ENGINEERING, vol. 4, no. 2, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 310 - 317, XP055358191 *

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