KR102645237B1 - 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 EGFR 을 저해하는 신규 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다. 본 발명의 일 양태에 의하면, 하기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

Description

7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 유도체
본 발명은, 상피 성장 인자 수용체 (Epidermal Growth Factor Receptor ; EGFR) 저해 작용을 갖는 치환 화합물 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
EGFR 은 수용체형 티로신 키나아제로, 정상 조직에 있어서는 리간드인 상피 성장 인자 (Epidermal Growth Factor ; EGF) 와 결합하여 생리 기능을 발휘하고, 상피 조직에 있어서 증식이나 아포토시스 저해 등에 기여하고 있다 (비특허문헌 1).
또, EGFR 은 암 유전자의 하나이기도 하며, EGFR 유전자의 증폭이나 단백질의 고발현이나 변이가 다양한 암종, 예를 들어 두경부암, 유방암, 대장암, 식도암, 췌장암, 폐암, 난소암, 신암 (腎癌), 방광암, 피부암, 뇌종양 등으로 알려져 있다 (비특허문헌 2). 동아시아 및 구미 각국에서는, 인구 10만명당 약 90 명에서 105 명이 매년 암으로 사망하고 있어 사인의 상위를 차지하고 있다 (비특허문헌 3). 그 중에서도 폐암에 의한 사망자수는 세계 전체에서는 연간 약 140 만명에 도달하고 있으며, 비소세포폐암은 폐암의 80 ％ 이상을 차지하기 때문에 유효한 치료법의 개발이 요망되고 있다 (비특허문헌 4).
최근 이들 암의 원인 유전자가 특정되고 있으며, EGFR 유전자의 변이도 그 하나로서 활성형 변이 EGFR 단백질을 가져온다. 활성형 변이 EGFR 단백질이란, 예를 들어, 엑손 19 의 일부 (746-750 아미노산 등) 가 결실된 것 (EGFR (Del19)) 이나 858 번 아미노산이 류신으로부터 아르기닌으로 변이된 것 (EGFR (L858R)) 등으로, 일본에서는, 예를 들어 비소세포폐암의 20 ∼ 40 ％ 에서, 또, 구미에서도 비소세포폐암의 10 ∼ 15 ％ 에서 이러한 변이가 보고되고 있다. 이들 변이를 갖는 비소세포폐암은 EGFR 의 키나아제 활성을 저해하는 약제 (EGFR 저해제) 인 게피티닙 (gefitinib) (상품명 Iressa (등록상표)) 및 엘로티닙 (erlotinib) (상품명 Tarceva (등록상표)) 에 대한 감수성이 높기 때문에, 이들 약제가 일본이나 구미에서 치료약으로서 사용되고 있다. 그러나, 사용 개시로부터 6 - 12 개월이 지나면 게피티닙 (gefitinib) 및 엘로티닙 (erlotinib) 에 대한 내성을 획득하여 치료 효과가 약해지기 때문에, 이 획득 내성이 고감수성 변이형 EGFR 을 갖는 비소세포폐암의 치료상에서 심각한 문제가 되고 있다. 이 획득 내성의 약 50 ％ 는, EGFR 유전자에 제 2 변이가 생긴 결과 790 번 아미노산이 트레오닌으로부터 메티오닌으로 변화한 내성형 변이 EGFR 단백질 (EGFR (Del19/T790M) 이나 EGFR (T790M/L858R)) 의 출현에 의한 것이 판명되어, 이 약제 내성 변이형 EGFR 을 갖는 비소세포폐암에도 유효한 치료약의 개발이 중요한 과제가 되었다 (비특허문헌 5).
그 후, 내성형 변이 EGFR 단백질 (EGFR (Del19/T790M) 이나 EGFR (T790M/L858R)) 에 대해 유효한 EGFR 저해제의 개발이 이루어져 오시머티닙 (osimertinib) (상품명 Tagrisso (등록상표)) 이 일본이나 구미에서 승인되었다. 그 결과, EGFR 양성 폐암에 대한 1 차 치료약인 게피티닙이나 엘로티닙의 뒤에 처방되는 2 차 치료약으로서 임상에서 사용되게 되었다. 그러나, 오시머티닙 사용 후, 약 10 개월이 경과하면 재차 효과가 약해져, 내성을 획득하는 것을 알 수 있었다. 유전자 해석의 결과, 오시머티닙 내성형 변이로서 추가로 797 번 아미노산이 시스테인으로부터 세린으로 변화한 EGFR (Del19/T790M/C797S) 이나 EGFR (T790M/C797S/L858R) 이 출현하는 것이 판명되었다. 그래서, 활성형 변이와 2 개의 내성 변이가 발생한 EGFR 삼중 변이를 갖는 비소세포성 폐암에도 유효한 치료법의 개발이 요구되고 있다 (비특허문헌 6).
최근, 오시머티닙은 종래의 EGFR 양성 비소세포성 폐암에 대한 2 차 치료약으로서의 이용에 추가하여, 1 차 치료약으로도 임상에서도 사용되는 치료 체계로 변화하였다. 이 경우에는 활성형 변이에 추가하여, 새로운 내성 변이로서 797 번 아미노산이 세린으로 변이된 이중 변이형의 EGFR (Del19/C797S) 혹은 EGFR (L858R/C797S) 이 생기는 것이 보고되어 있다. 따라서, 오시머티닙에 약제 내성 혹은 불응답이 된 EGFR 양성 폐암 세포에 효과를 나타내기 위해서는 당해 이중 변이 내성형 EGFR 단백질을 저해하는 EGFR 저해제의 개발이 필요시되고 있다 (비특허문헌 7).
국제 공개 WO2013/118817호 팜플렛
Nature Rev. Cancer, vol.6, pp803-811 (2006) Current Opinion in Oncology, vol.13, pp506-513 (2001) International Agency for Research on Cancer, WHO, Cancer Fact Sheets, "All Cancers" (2018) [2019년 2월 13일 검색], 인터넷 <URL: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf> Lung Cancer, vol.69, pp1-12 (2010) Nature Rev. Cancer, vol.10, pp760-774 (2010) ESMO Open, vol.1, e000060 (2016) J. Clin. Oncol., vol.36, pp841-849 (2018)
이와 같은 치료 체계의 상황으로부터 오시머티닙이 2 차 치료에서 사용되는 경우의 내성형 변이와 1 차 치료에서 사용되는 경우의 내성형 변이의 2 가지 경우에서 유효한 약제의 개발이 요망되고 있다. 즉, 활성형 변이에 추가하여 790 번 아미노산이 메티오닌으로 변이하고 또한 797 번 아미노산이 세린으로 변이하여 엘로티닙, 게피티닙, 오시머티닙 약제 내성 변이형 EGFR 을 발현하고 있는 세포, 혹은 활성형 변이에 추가하여 797 번 아미노산이 세린으로 변화하여 오시머티닙 약제 내성형 변이 EGFR 을 발현하고 있는 세포에 대한 저해 활성에 비해 야생형 EGFR 에 대한 저해 활성이 약한 약제를 투여함으로써, 피부 혹은 소화관에 있어서의 부작용이 강하게 발현되지 않는 투여량에 있어서 약제 내성 변이형 EGFR 을 갖는 비소세포폐암 세포의 증식을 억제 가능한 것이 기대된다.
상기와 같이, EGFR 저해제는, 암 치료에 있어서의 효과가 기대되고 있지만, 활성형 변이와 오시머티닙 내성 변이가 생긴 암에 있어서는, 임상상의 효과가 충분하지 않은 것이 현상황이다.
상기와 같은 상황에서, EGFR 을 저해하는 신규 화합물 또는 그 염이 요구되고 있다. 또한, 변이형 EGFR, 예를 들어 EGFR (Del19/C797S), EGFR (L858R/C797S), EGFR (Del19/T790M/C797S) 이나 EGFR (L858R/T790M/C797S) 을 저해하지만, 야생형의 EGFR (WT) 에 대한 저해 활성이 약한 신규 화합물 또는 그 염도 요구되고 있다.
본 발명자들은 예의 탐색한 결과, 후술하는 식 (I) 로 나타내는 피리미딘계의 신규 화합물 (7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 유도체) 을 알아내었다. 이들 화합물은, 피롤로[2,3-d]피리미딘을 기본 골격으로 하고, 그 5 위치가 퀴놀린 고리로 치환되고, 그리고 7 위치에는 비시클로 고리로 치환된 구조를 특징으로 하는 신규 화합물이다.
즉, 본 발명의 일 형태는, 다음의 [1] ∼ [16] 을 제공한다.
[1]
하기 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure 112021095719626-pct00001
[식 중,
R1 은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C3 알킬기이고,
X 는 NR2R3, OR4 또는 치환기를 가져도 되는 단고리형 혹은 다고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고,
R2 는 수소 원자, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이고,
R3 은, 수소 원자, C(=O)R5, C(=S)R6, S(=O)2R7, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이고,
R4 는, 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 카르보닐아미노기이고,
R5 는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가져도 되는 아미노기, 치환기를 가져도 되는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 치환기를 가져도 되는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고,
R6 은, 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기이고,
R7 은 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 포화 혹은 불포화 복소 고리기, 치환기를 가져도 되는 6-10 원의 방향족 탄화수소기이고,
고리 A 는, 비시클로[2.2.1]헵탄 또는 비시클로[2.2.2]옥탄이고,
n 은 0 내지 3 중 어느 정수를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[2]
R1 이, 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기인, [1] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[3]
X 가, NR2R3, OR4 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고,
R2 가, 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬기이고,
R3 이, C(=O)R5, C(=S)R6 또는 C1-C6 알킬기 (치환기로서 시아노기, 할로겐 원자, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 불포화 복소 고리기를 가져도 된다) 이고,
R4 가, 수소 원자이고,
R5 가, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고,
R6 이, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 또는 C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기인, [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[4] n 이 0 또는 1 인, [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[5] R1 이 수소 원자인, [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[6]
X 가, NR2R3 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고,
R2 가, 수소 원자이고,
R3 이, C(=O)R5 이고,
R5 가, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기인, [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[7]
X 가, NR2R3 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 복소 고리기이고,
R2 가, 수소 원자이고,
R3 이, C(=O)R5 이고,
R5 가, 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 완전 불포화 또는 부분 포화의 복소 고리기인, [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[8]
고리 A 가, 비시클로[2.2.1]헵탄인, [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[9]
n 이 0 인, [1] ∼ [8] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[10]
상기 치환기가, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 하이드록실기, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 알콕시기, 메틸술포닐기, 알콕시알킬기, 플루오로메톡시기, 모노 또는 디알킬아미노기, 카르보닐아미노기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 포화 혹은 불포화 복소 고리기 및 방향족 탄화수소기에서 선택되는, [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[10-1]
상기 치환기가, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 하이드록실기, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 알콕시기, 메틸술포닐기, 알콕시알킬기, 하이드록시알킬기, 플루오로메톡시기, 모노 또는 디알킬아미노기, 모노 또는 디알킬아미노알킬기, 카르보닐아미노기, 옥소기, 옥사이드기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 포스핀옥사이드기, 포화 혹은 불포화 복소 고리기, 복소 고리 알킬기 및 방향족 탄화수소기에서 선택되는, [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[11]
이하의 화합물군 :
(1) 6-에티닐-7-(4-모르폴리노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
(2) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
(3) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2,2-디플루오로아세트아미드
(4) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
(5) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드
(6) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)옥사졸-2-카르복사미드
(7) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피라진-2-카르복사미드
(8) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피리다진-3-카르복사미드
에서 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[11-1]
이하의 화합물군 :
(1) 6-에티닐-7-(4-모르폴리노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
(2) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
(3) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2,2-디플루오로아세트아미드
(4) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
(5) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드
(6) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)옥사졸-2-카르복사미드
(7) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피라진-2-카르복사미드
(8) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피리다진-3-카르복사미드
(9) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
(10) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드
(11) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)이소옥사졸-5-카르복사미드
에서 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[12]
[1] ∼ [11-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제.
[13]
[1] ∼ [11-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 의약 조성물.
[14]
[1] ∼ [11-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 치료 방법.
[14-1]
유효량의 [1] ∼ [11-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을, 그것을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 치료 방법.
[15]
종양을 치료하기 위한, [1] ∼ [11-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[16]
항종양제의 제조를 위한, [1] ∼ [11-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
본 발명의 일 양태에 의하면, EGFR 을 저해하는 상기 일반식 (I) 로 나타내는 신규 화합물 또는 그 염이 제공된다.
하기 식 (I) :
[화학식 2]
Figure 112021095719626-pct00002
[식 중,
R1 은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C3 알킬기이고,
X 는 NR2R3, OR4 또는 치환기를 가져도 되는 단고리형 혹은 다고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고,
R2 는 수소 원자, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이고,
R3 은, 수소 원자, C(=O)R5, C(=S)R6, S(=O)2R7, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이고,
R4 는, 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 카르보닐아미노기이고,
R5 는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가져도 되는 아미노기, 치환기를 가져도 되는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 치환기를 가져도 되는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고,
R6 은, 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기이고,
R7 은 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 포화 혹은 불포화 복소 고리기, 치환기를 가져도 되는 6-10 원의 방향족 탄화수소기이고,
고리 A 는, 비시클로[2.2.1]헵탄 또는 비시클로[2.2.2]옥탄이고,
n 은 0 내지 3 중 어느 정수를 나타낸다.]
로 나타내는 본 발명의 화합물은, 피롤로[2,3-d]피리미딘을 기본 골격으로 하는 화합물이며, 신규 화합물이다.
[치환기의 정의]
본 명세서에 있어서, 「치환기」로는, 그렇지 않은 것이 명시되어 있지 않은 경우, 예를 들어, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 하이드록실기, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 알콕시기, 메틸술포닐기, 알콕시알킬기, 플루오로메톡시기, 모노 또는 디알킬아미노기, 카르보닐아미노기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 포화 혹은 불포화 복소 고리기, 방향족 탄화수소기, 등을 들 수 있고, 상기 치환기가 존재하는 경우, 그렇지 않은 것이 명시되어 있지 않은 경우, 그 개수는 전형적으로는 1 개, 2 개 또는 3 개이고, 바람직하게는 1 개 또는 2 개이며, 가장 바람직하게는 1 개이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 치환기는, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 하이드록실기, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 알콕시기, 메틸술포닐기, 알콕시알킬기, 하이드록시알킬기, 플루오로메톡시기, 모노 또는 디알킬아미노기, 모노 또는 디알킬아미노알킬기, 카르보닐아미노기, 옥소기, 옥사이드기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 포스핀옥사이드기, 포화 혹은 불포화 복소 고리기, 복소 고리 알킬기 및 방향족 탄화수소기에서 선택되어도 된다.
본 명세서에 있어서, 「할로겐 원자」로는, 구체적으로는 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 염소 원자, 불소 원자이다.
본 명세서에 있어서, 「알킬기」란, 직사슬형 혹은 분지형의 포화 탄화수소기를 나타내고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「할로알킬기」란, 직사슬형 혹은 분지형의 포화 탄화수소기의 1 개 ∼ 모든 수소 원자가 상기의 할로겐 원자로 치환된 기를 나타내고, 구체적으로는 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「아르알킬기」란, 알킬기의 수소 원자의 하나가 아릴기로 치환되어 있는 기를 나타내고, 구체적으로는, 벤질기 (페닐메틸기), 페네틸기 (페닐에틸기), 나프틸메틸기 및 나프틸에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「알콕시기」란, 상기 알킬기를 갖는 옥시기를 나타내고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「시클로알킬기」란, 단고리형 혹은 다고리형의 포화 탄화수소기를 나타내고, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「모노-C1-C6 알킬아미노기」란, 1 개의 수소 원자 대신에 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 탄화수소기로 치환된 아미노기를 나타내고, 구체적으로는 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「디-C1-C6 알킬아미노기」란, 2 개의 수소 원자 대신에 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 탄화수소기로 치환된 아미노기를 나타내고, 구체적으로는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 에틸메틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「모노 또는 디알킬아미노알킬기」로는, 모노 또는 디알킬아미노기를 적어도 1 개 갖는 상기 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 메틸아미노메틸기, 메틸아미노에틸기, 에틸아미노메틸기, 에틸아미노 프로필기, 디메틸아미노메틸 등의 모노 또는 디-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알콕시알킬기」로는, 상기 알콕시기를 적어도 1 개 갖는 상기 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 메톡시메틸기, 에톡시에틸기, 메톡시에틸기 (예를 들어, 2-메톡시에틸기), 메톡시프로필기 등의 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「포스핀옥사이드기」로는, 상기 옥사이드기를 적어도 1 개 갖는 포스포닐기 (예를 들어, -P(=O)R2 (R 은 각각 할로겐 원자, 알킬기 또는 아릴기) 로 나타내는 기) 를 나타내고, 예를 들어, 메틸포스핀옥사이드기, 디메틸포스핀옥사이드기, 디페닐포스핀옥사이드기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「포화 복소 고리기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 적어도 1 개 (바람직하게는 1 ∼ 5 개, 보다 바람직하게는 1 ∼ 3 개) 갖는 단고리형 혹은 다고리형의 완전 포화의 복소 고리기를 나타내고, 구체적으로는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 옥세타닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「불포화 복소 고리기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 적어도 1 개 (바람직하게는 1 ∼ 5 개, 보다 바람직하게는 1 ∼ 3 개) 갖는 단고리형 혹은 다고리형의 완전 불포화 또는 부분 포화의 복소 고리기를 나타내고, 구체적으로는 완전 불포화의 불포화 복소 고리기로는 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸라닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기 (혹은 이소옥사졸릴기), 옥사디아졸릴기, 티오페닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 아자인돌릴기, 피롤로피리디닐기, 이미다조피리디닐기, 이미다조피라지닐기, 피라졸로피리디닐기, 트리아졸로피리디닐기, 피롤로피리미디닐기, 이미다조피리미디닐기, 피라졸로피리미디닐기, 벤조푸라닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티오페닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조푸라닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기 등을 들 수 있고, 부분 포화의 불포화 복소 고리기로서 인돌리닐기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디하이드로벤조푸라닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「방향족 탄화수소기」란, 불포화 결합을 갖는 탄소 및 수소로 이루어지는 고리형의 치환기로서, 고리형의 π 전자계에 4e＋2 개 (e 는 1 이상의 정수) 의 전자가 포함되는 치환기를 나타내고, 구체적으로는 페닐기, 나프틸기, 테트라하이드로나프틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「복소 고리 알킬기」란, 상기 포화 혹은 불포화 복소 고리를 갖는 상기 알킬기를 나타내고, 구체적으로는 피리딜메틸기, 피롤리딜메틸기, 모르폴리노메틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「비시클로 고리」이란, 적어도 2 개 (예를 들어, 2 또는 3 개) 의 포화 탄화수소 고리가, 인접하는 고리와 적어도 2 개씩의 탄소 원자를 공유하고 있는 다고리형 (예를 들어 2 고리형, 3 고리형) 의 포화 탄화수소를 나타내고, 구체적으로는 비시클로[3.2.1]옥탄, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.1.1]헥산, 비시클로[1.1.1]펜탄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[2.2.1]헵탄 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「스피로 고리」란 단 하나의 원자에 결합한 고리를 갖는 2 고리형 유기 화합물이고, 예를 들어, 스피로[4.5]데칸, 6-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]헵탄 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R1 은 「수소 원자 또는 C1-C3 알킬기」이다.
R1 로 나타내는 「C1-C3 알킬기」로는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
R1 은, 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이고, 가장 바람직하게는 수소 원자이다.
본 명세서에 있어서의 기의 기재에 있어서 「CA-CB」란, 탄소수가 A ∼ B 의 기인 것을 나타낸다. 예를 들어, 「C1-C6 알킬기」는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고, 「C6-C10 방향족 탄화수소기」는, 탄소수 6 ∼ 10 의 방향족 탄화수소기가 결합한 기를 나타낸다. 또 「A ∼ B 원」이란, 고리를 구성하는 원자수 (고리 원수 (員數)) 가 A ∼ B 인 것을 나타낸다. 예를 들어, 「4∼10 원 포화 복소 고리형기」란, 고리 원수가 4 ∼ 10 인 포화 복소 고리형기를 의미한다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, 고리 A 는, 비시클로[2.2.1]헵탄 또는 비시클로[2.2.2]옥탄이고, 바람직하게는 비시클로[2.2.1]헵탄이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, 고리 A 의 결합 형식은 한정되지 않고, 비시클로[2.2.1]헵탄의 경우, 예를 들어 이하의 패턴을 포함한다. 바람직하게는 (1) 이다.
[화학식 3]
Figure 112021095719626-pct00003
비시클로[2.2.2]옥탄의 경우, 예를 들어 이하의 패턴을 포함한다. 바람직하게는 (9) 이다.
[화학식 4]
Figure 112021095719626-pct00004
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, X 는 NR2R3, OR4 또는 치환기를 가져도 되는 단고리형 혹은 다고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이다.
X 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 단고리형 혹은 다고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기」에 있어서의 「단고리형 혹은 다고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기」로는, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는 피리디닐기, 피리미디닐기, 피페라지닐기, 피페라질기, 모르폴리노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]헵탄이고, 보다 바람직하게는 모르폴리노기, 피페라지닐기이고, 보다 바람직하게는 모르폴리노기이다.
X 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 단고리형 혹은 다고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기」에 있어서의 「치환기」로는, 바람직하게는 상기의 치환기이고, 보다 바람직하게는 옥소기, 또는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 옥소기, 또는 메틸기이다.
X 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 단고리형 혹은 다고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기」로는, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피페라지닐기, 1-메틸-2-옥소피페라지닐기, 모르폴리노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]헵탄, 또는 하기 식으로 나타내는 피페라지닐계의 치환기
[화학식 5]
Figure 112021095719626-pct00005
이고, 더욱 바람직하게는 피페라지닐기, 모르폴리노기, 또는 상기 식으로 나타내는 피페라지닐계의 치환기이고, 보다 바람직하게는 모르폴리노기이다.
X 는, 바람직하게는, NR2R3, OR4 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는 NR2R3, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는 NR2R3, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는 NR2R3 이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R2 는, 수소 원자, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이다.
R2 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「C1-C6 알킬기」로는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
R2 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「치환기」로는, 바람직하게는 상기의 치환기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자이다.
R2 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」로는, 바람직하게는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기이고, 가장 바람직하게는 메틸기이다.
R2 는, 바람직하게는, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이고, 가장 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R3 은, 수소 원자, C(=O)R5, C(=S)R6, S(=O)2R7, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이다.
R3 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「C1-C6 알킬기」로는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
R3 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「치환기」로는, 바람직하게는 상기의 치환기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 불포화 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는, 시아노기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 불포화 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는 시아노기 또는 피리디닐기이다.
R3 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」로는, 바람직하게는 치환기로서 시아노기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 불포화 복소 고리기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 시아노메틸기 또는 피리디닐메틸기이다.
R3 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」로는, 바람직하게는 C3-C7 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기이다.
R3 은, 바람직하게는, C(=O)R5, C(=S)R6, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는, C(=O)R5 ; C(=S)R6 ; 또는 치환기로서 시아노기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 불포화 복소 고리기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는, C(=O)R5, 또는 C(=S)R6 이며, 가장 바람직하게는, C(=O)R5 이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R4 는 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 카르보닐아미노기이다.
R4 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」로는, 바람직하게는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
R4 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」로는, 바람직하게는 C3-C7 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기이다.
R4 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 카르보닐아미노기」로는, 바람직하게는 C1-C6 알킬기를 가져도 되는 카르보닐아미노기이고, 보다 바람직하게는 메틸카르보닐아미노기, 디메틸카르보닐아미노기이다.
R4 는, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R5 는, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가져도 되는 아미노기, 치환기를 가져도 되는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 치환기를 가져도 되는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이다.
R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「C1-C6 알킬기」로는, 바람직하게는 메틸기이다.
R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「치환기」로는, 바람직하게는 상기의 치환기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, C1-C6 모노 또는 디알킬아미노기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자, 메톡시기, 에톡시기, 모노메틸아미노기, 디메틸아미노기이고, 가장 바람직하게는 불소 원자이다.
R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」로는, 바람직하게는, 치환기로서 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 불소 원자, 메톡시기, 에톡시기, 모노메틸아미노기 또는 디메틸아미노기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이고, 가장 바람직하게는 디플루오로메틸기이다.
R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」로는, 바람직하게는 C3-C7 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기이다.
R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」로는, 바람직하게는 C1-C6 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 피라진-2-일메톡시기이고, 보다 바람직하게는 에톡시기, 피라진-2-일메톡시기이다.
R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 아미노기」로는, 바람직하게는 C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기이고, 보다 바람직하게는 C1-C6 모노알킬아미노기이고, 보다 바람직하게는 에틸아미노기이다.
R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기」로는, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 완전 포화의 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리노기이다.
R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기」의 「5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기」로는, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 5∼10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 완전 불포화 또는 부분 포화의 복소 고리기이고, 바람직하게는 피리다지닐기, 피리미디닐기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라지닐기, 피리디닐기, 이미다졸릴기, 푸라닐기, 이소옥사졸릴기, 트리아졸로피리디닐기, 트리아졸릴기, 트리아지닐기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이미다조피라지닐기, 피라졸릴기이고, 보다 바람직하게는 이소옥사졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기이고, 보다 바람직하게는 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기」의 「5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기」는, 이미다조피리딜기 또는 이미다조피라질기여도 된다.
R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기」의 「치환기」로는, 바람직하게는 상기의 치환기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, C1-C6 알킬술포닐기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 C6-C10 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, 모노플루오로메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시기, 모노플루오로메톡시기, 디메틸아미노기, 메틸술포닐기, 시클로프로필기, 또는 페닐기이고, 보다 바람직하게는 C1-C6 알킬기이고, 가장 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기」의 「치환기」는, 하이드록시알킬기, 모노 또는 디알킬아미노알킬기, 포스핀옥사이드기 또는 모르폴리노메틸기여도 되고, 바람직하게는 하이드록시메틸기, 메틸아미노메틸기, 디메틸아미노메틸기 또는 모르폴리노메틸기여도 된다.
R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기」로는, 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, C1-C6 알킬술포닐기, C3-C7 시클로알킬기, 및 C6-C10 방향족 탄화수소기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 5∼10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 완전 불포화 또는 부분 포화의 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는, 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, C1-C6 알킬술포닐기, C3-C7 시클로알킬기, 및 C6-C10 방향족 탄화수소기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 가져도 되는, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라지닐기, 피리디닐기, 이미다졸릴기, 푸라닐기, 이소옥사졸릴기, 트리아졸로피리디닐기, 트리아졸릴기, 트리아지닐기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이미다조피라지닐기, 또는 피라졸릴기이고, 보다 바람직하게는, C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라지닐기, 피리디닐기, 이미다졸릴기, 푸라닐기, 이소옥사졸릴기, 트리아졸로피리디닐기, 트리아졸릴기, 트리아지닐기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이미다조피라지닐기, 또는 피라졸릴기이고, 보다 바람직하게는, C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 이소옥사졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기이고, 보다 바람직하게는, C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기」로는, 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, C1-C6 알킬술포닐기, C3-C7 시클로알킬기, 하이드록시알킬기, 모노 또는 디알킬아미노알킬기, 포스핀옥사이드기, 모르폴리노 메틸기, 및 C6-C10 방향족 탄화수소기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 5∼10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 완전 불포화 또는 부분 포화의 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는, 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, C1-C6 알킬술포닐기, C3-C7 시클로알킬기, 하이드록시알킬기, 모노 또는 디알킬아미노알킬기, 포스핀옥사이드기, 모르폴리노 메틸기 및 C6-C10 방향족 탄화수소기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 가져도 되는, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라지닐기, 피리디닐기, 이미다졸릴기, 푸라닐기, 이소옥사졸릴기, 트리아졸로피리디닐기, 트리아졸릴기, 트리아지닐기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이미다조피라지닐기, 이미다조피리딜기, 이미다조피라질기 또는 피라졸릴기이고, 보다 바람직하게는, C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라지닐기, 피리디닐기, 이미다졸릴기, 푸라닐기, 이소옥사졸릴기, 트리아졸로피리디닐기, 트리아졸릴기, 트리아지닐기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이미다조피라지닐기, 이미다조피리딜기, 이미다조피라질기 또는 피라졸릴기이고, 보다 바람직하게는, C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 이소옥사졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기이고, 보다 바람직하게는, C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기여도 된다.
본 발명의 일 양태에 있어서, R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기」로는, 예를 들어 하기 구조가 포함된다.
[화학식 6]
Figure 112021095719626-pct00006
R5 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기」로는, 바람직하게는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.
R5 는, 바람직하게는, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가져도 되는 아미노기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 치환기를 가져도 되는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는, 치환기로서 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기 ; C1-C6 알콕시기 ; C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기 ; 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, C1-C6 알킬술포닐기, C3-C7 시클로알킬기, 및 C6-C10 방향족 탄화수소기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 5∼10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 완전 불포화 또는 부분 포화의 복소 고리기 ; 또는 6-10 원의 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는, 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기 ; C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 5∼10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 완전 불포화 또는 부분 포화의 복소 고리기이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, R5 는, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가져도 되는 아미노기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 치환기를 가져도 되는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는, 치환기로서 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기 ; C1-C6 알콕시기 ; C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기 ; 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 하이드록시알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬술포닐기, C3-C7 시클로알킬기, 포스핀옥사이드기 및 C6-C10 방향족 탄화수소기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 5∼10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 완전 불포화 또는 부분 포화의 복소 고리기, 복소 고리 알킬기 ; 또는 6-10 원의 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는, 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기 ; C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 5∼10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 완전 불포화 또는 부분 포화의 복소 고리기여도 된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R6 은, 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기이다.
R6 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」로는, 바람직하게는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 에틸기이다.
R6 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기」로는, 바람직하게는 C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기이고, 보다 바람직하게는 C1-C6 모노알킬아미노기이고, 보다 바람직하게는, 에틸아미노기이다.
R6 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」로는, 바람직하게는 C3-C7 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기이다.
R6 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기」의 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기」로는, 바람직하게는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 옥세타닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄이고, 보다 바람직하게는 2,6-디아자시클로[3.3]헵탄이다.
R6 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기」의 「치환기」로는, 바람직하게는 상기의 치환기이고, 보다 바람직하게는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
R6 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기」로는, 바람직하게는, C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는 2-메틸-2,6-디아자시클로[3.3]헵탄이다.
R6 은, 바람직하게는, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 또는 치환기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 또는 C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는 에틸아미노기, 또는 2-메틸-2,6-디아자시클로[3.3]헵탄이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R7 은, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기, 치환기를 가져도 되는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이다.
R7 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」로는, 바람직하게는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
R7 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」로는, 바람직하게는 C3-C7 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이다.
R7 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 할로알킬기」로는, 바람직하게는 C1-C6 할로알킬기이고, 보다 바람직하게는 트리플루오로에틸기이다.
R7 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기」로는, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는 피리디닐기 또는 피리미디닐기이다.
R7 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기」로는, 바람직하게는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, n 은 0 내지 3 중 어느 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1 이며, 더욱 바람직하게는 0 이다.
본 발명의 바람직한 일 양태에 있어서, 일반식 (I) 중,
R1 은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고,
X 는 NR2R3, OR4 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고,
R2 는 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬기이고,
R3 은, 수소 원자, C(=O)R5, C(=S)R6 또는 C1-C6 알킬기 (치환기로서 시아노기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 불포화 복소 고리기를 가져도 된다) 이고,
R4 는, 수소 원자이고,
R5 는, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고,
R6 은, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 또는 C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기이고,
고리 A 는, 비시클로[2.2.1]헵탄 또는 비시클로[2.2.2]옥탄이고,
n 은 0 또는 1 인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 일반식 (I) 중,
R1 은, 수소 원자이고,
X 는, NR2R3 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고,
R2 는, 수소 원자이고,
R3 은, C(=O)R5 이고,
R5 는, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고,
고리 A 는, 비시클로[2.2.1]헵탄 또는 비시클로[2.2.2]옥탄이고,
n 은 0 또는 1 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 일반식 (I) 중,
R1 은, 수소 원자이고,
X 는, NR2R3 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 복소 고리기이고,
R2 는, 수소 원자이고,
R3 은, C(=O)R5 이고,
R5 는, 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기를 가져도 되는 5∼10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 완전 불포화 또는 부분 포화의 복소 고리기이고,
고리 A 는, 비시클로[2.2.1]헵탄이고,
n 은 0 인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이다.
구체적인 본 발명의 화합물로는, 이하의 실시예에서 제조되는 화합물을 예시할 수 있지만, 이들에는 한정되지 않는다.
본 발명의 일 실시형태는, 이하의 (1) ∼ (8) 에서 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이다. 이들 화합물은 특히 약리 활성이 강하고, 높은 혈중 농도의 지속이 보이고, 경구 흡수성이 양호하다.
(1) 6-에티닐-7-(4-모르폴리노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
(2) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
(3) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2,2-디플루오로아세트아미드
(4) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
(5) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드
(6) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)옥사졸-2-카르복사미드
(7) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피라진-2-카르복사미드
(8) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피리다진-3-카르복사미드
(9) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
(10) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드
(11) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)이소옥사졸-5-카르복사미드
<식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조 방법>
다음으로, 본 발명에 관련된 화합물의 제조법에 대해 설명한다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어, 하기의 제조법 또는 실시예에 나타내는 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 단, 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조법은 이들 반응예에 한정되는 것은 아니다. 각 공정에서 얻어지는 생성물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 넘길 수 있다. 또, 하기 제조법에 있어서, 기재의 유무에 상관없이 필요에 따라서 보호기의 도입, 또는 탈보호를 실시해도 되고, 각 공정의 순서는 적절히 변경해도 된다.
[제조법 1]
[화학식 7]
Figure 112021095719626-pct00007
[식 중, Y 는 NH 또는 O, P1 은 수소 원자 또는 아미노기의 보호기, L1, L2, L3 및 L4 는 탈리기를 나타내고, 고리 A 및 n 은, 상기와 동일한 의미이다.]
(공정 1)
본 공정은, 일반식 (II) 로 나타내는 화합물과, 일반식 (III) 으로 나타내는 화합물을 염기 존재하에 있어서 반응시켜, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
일반식 (II) 에 있어서 L1 로 나타내는 탈리기로는, 불소 원자 또는 염소 원자이다. 또 L2 로 나타내는 탈리기로는, 요오드 원자 또는 브롬 원자이다. 일반식 (II) 및 (III) 으로 나타내는 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
일반식 (III) 으로 나타내는 화합물은, 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 10 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰 사용할 수 있다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 인산칼륨, 칼륨-tert-부티레이트 등의 무기 염기를 사용할 수 있다.
당해 염기의 사용량은, 통상, 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 몰 내지 과잉 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 5 분간 내지 7 일간, 바람직하게는 30 분간 내지 24 시간이다.
(공정 2)
본 공정은, 식 (IV) 로 나타내는 화합물과 식 (V) 로 나타내는 화합물의 소노가시라 반응에 의해, 식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
소노가시라 반응의 방법으로는, 통상 공지된 방법 (예를 들어, Chemical Reviews, Vol.1 07, p.874 (2007)) 에 기재된 방법, 또는 거기에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있고, 예를 들어, 천이 금속 촉매 및 염기 존재하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다.
천이 금속 촉매로는, 예를 들어 팔라듐 촉매 (예, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등), 구리 촉매 (예, 브롬화구리, 요오드화구리 등) 등이 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
사용할 수 있는 천이 금속 촉매의 양은, 식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 0.001 ∼ 1 몰의 범위 내가 적당하다.
필요하다면 팔라듐의 리간드로서, 트리페닐포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리-i-프로필비페닐 등을 사용할 수 있다.
사용할 수 있는 반응 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
본 공정에는 염기로서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 칼륨-tert-부티레이트 등의 무기 염기를 사용할 수 있다.
반응 시간은, 통상, 5 분간 내지 7 일간, 바람직하게는 30 분간 내지 24 시간이다.
반응 온도는, 통상, 25 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 30 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
(공정 3)
본 공정은, 일반식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 염기 존재하에 있어서 반응시켜, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정에는 염기로서, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 칼륨-tert-부티레이트 등의 무기 염기를 사용할 수 있다.
사용할 수 있는 반응 용매로는, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 5 분간 내지 7 일간, 바람직하게는 30 분간 내지 24 시간이다.
반응 온도는, 통상, 25 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
(공정 4)
본 공정은, 식 (VII) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재하 또는 비존재하에 있어서 할로겐화하여, 식 (VIII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
일반식 (VIII) 에 있어서 L3 으로 나타내는 탈리기로는, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
본 공정은, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드, 브롬, 및 요오드 등을 사용하여 실시할 수 있다.
용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 반응에 지장이 없는 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다.
사용할 수 있는 염기로서, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 칼륨-tert-부티레이트 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도이다.
반응 시간은, 통상, 10 분 내지 3 일간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
(공정 5)
본 공정은, 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물과, 암모니아 또는 그 염을 반응시켜, 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정에 있어서 사용되는 암모니아 또는 그 염의 양은, 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상, 등몰 ∼ 과잉몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 70 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 5 분간 내지 7 일간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
(공정 6)
본 공정은, 구조식 (IX) 로 나타내는 화합물로부터, 산성 조건하에서, 구조식 (X) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
산으로는 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 메탄술폰산, 토실산 등을 들 수 있다. 산의 사용량은, 구조식 (IX) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 몰 내지 과잉량, 바람직하게는 1 몰 내지 100 몰이다.
반응에 사용하는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 등 혹은 그들의 혼합물이 사용된다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 25 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 5 분간 내지 7 일간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
(공정 7)
본 공정은, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물을, 3-퀴놀린보론산과 커플링 반응시킴으로써, 구조식 (XII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정은, 통상 공지된 방법 (예를 들어, Chemical Reviews, Vol.95, p2457, 1995) 에 준하여 실시할 수 있고, 예를 들어, 천이 금속 촉매 및 염기 존재하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다.
3-퀴놀린보론산의 사용량은, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 내지 10 몰 사용할 수 있고 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.
천이 금속 촉매로는, 예를 들어, 팔라듐 촉매 (예, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 등), 니켈 촉매 (예, 염화니켈 등) 등이 사용되고, 필요에 따라서, 리간드 (예, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등) 를 첨가하여, 금속 산화물 (예, 산화구리, 산화은 등) 등을 공촉매로서 사용해도 된다.
천이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라서 상이하지만, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 몰, 리간드의 사용량은, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4 몰, 바람직하게는 0.01 내지 2 몰, 공촉매의 사용량은, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4 몰, 바람직하게는 0.01 내지 2 몰이다.
염기로는, 예를 들어, 유기 아민 화합물 (예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 알칼리 금속염 (예, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨 등), 금속 수소화물 (예, 수소화칼륨, 수소화나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드, (예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-tert-부톡시드 등) 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 탄화수소계 용매 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소계 용매 (예, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴계 용매 (예, 아세트니트릴 등), 에테르계 용매 (예, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올계 용매 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 5 분간 내지 7 일간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
(공정 8)
본 공정은, 식 (XII) 로 나타내는 화합물을 식 (XIII) 으로 나타내는 화합물과 반응시켜, 식 (XIV) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
일반식 (XIII) 에 있어서 L4 로 나타내는 탈리기로는, 수소 원자 또는 아세틸기이다.
본 공정은, 통상 공지된 방법 (예를 들어, Synthetic Communications, Vol.19, p561, 1989) 에 준하여 실시할 수 있고, 예를 들어, 염기 존재하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다.
염기로는, 예를 들어, 알칼리 금속염 (예, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨 등), 금속 수소화물 (예, 수소화칼륨, 수소화나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드, (예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-tert-부톡시드 등) 등을 들 수 있다.
용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 탄화수소계 용매 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 니트릴계 용매 (예, 아세트니트릴 등), 에테르계 용매 (예, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올계 용매 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, -100 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 5 분간 내지 7 일간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
[제조법 2]
[화학식 8]
Figure 112021095719626-pct00008
[식 중, Y 는 NH 또는 O, P1 은 수소 원자 또는 아미노기의 보호기, L5, L6 및 L7 은 탈리기를 나타내고, R1, 고리 A 및 n 은, 상기와 동일한 의미이다.]
(공정 9)
본 공정은, 일반식 (XV) 로 나타내는 화합물과, 일반식 (XVI) 으로 나타내는 화합물을 염기 존재하에 있어서 반응시켜, 일반식 (XVII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
일반식 (XV) 에 있어서 L5 로 나타내는 탈리기로는, 불소 원자 또는 염소 원자이다. 일반식 (XV) 및 (XVI) 으로 나타내는 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
일반식 (XVI) 으로 나타내는 화합물은, 일반식 (XV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 10 몰 사용할 수 있고 바람직하게는 1 ∼ 3 몰 사용할 수 있다.
본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 인산칼륨, 칼륨-tert-부티레이트 등의 무기 염기를 사용할 수 있다.
당해 염기의 사용량은, 통상, 일반식 (XV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 몰 내지 과잉 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 5 분간 내지 7 일간, 바람직하게는 30 분간 내지 24 시간이다.
(공정 10)
본 공정은, 식 (XVII) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재하 또는 비존재하에 있어서 할로겐화하여, 식 (XVIII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
일반식 (XVIII) 에 있어서 L6 으로 나타내는 탈리기로는, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
본 공정은, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드, 브롬, 및 요오드 등을 사용하여 실시할 수 있다.
용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 반응에 지장이 없는 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다.
사용할 수 있는 염기로서, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 칼륨-tert-부티레이트 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도이다.
반응 시간은, 통상, 10 분 내지 3 일간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
(공정 11)
본 공정은, 일반식 (XVIII) 로 나타내는 화합물과, 암모니아 또는 그 염을 반응시켜, 일반식 (XIX) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정에 있어서 사용되는 암모니아 또는 그 염의 양은, 일반식 (XVIII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상, 등몰 ∼ 과잉 몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 70 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 5 분간 내지 7 일간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
(공정 12)
본 공정은, 일반식 (XIX) 로 나타내는 화합물을, 3-퀴놀린보론산 (일반식 (XX)) 과 커플링 반응시킴으로써, 구조식 (XXI) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정은, 통상 공지된 방법 (예를 들어, Chemical Reviews, Vol.95, p2457, 1995) 에 준하여 실시할 수 있고, 예를 들어, 천이 금속 촉매 및 염기 존재하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다.
3-퀴놀린보론산의 사용량은, 일반식 (XIX) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 내지 10 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.
천이 금속 촉매로는, 예를 들어, 팔라듐 촉매 (예, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 등), 니켈 촉매 (예, 염화니켈 등) 등이 사용되고, 필요에 따라서, 리간드 (예, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등) 를 첨가하고, 금속 산화물 (예, 산화구리, 산화은 등) 등을 공촉매로서 사용해도 된다.
천이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (XIX) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 몰, 리간드의 사용량은, 일반식 (XIX) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4 몰, 바람직하게는 0.01 내지 2 몰, 공촉매의 사용량은, 일반식 (XIX) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4 몰, 바람직하게는 0.01 내지 2 몰이다.
염기로는, 예를 들어, 유기 아민 화합물 (예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 알칼리 금속염 (예, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨 등), 금속 수소화물 (예, 수소화칼륨, 수소화나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드, (예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-tert-부톡시드 등) 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식 (XIX) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 탄화수소계 용매 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소계 용매 (예, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴계 용매 (예, 아세트니트릴 등), 에테르계 용매 (예, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올계 용매 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 5 분간 내지 7 일간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
(공정 13)
본 공정은, 식 (XXI) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재하 또는 비존재하에 있어서 할로겐화하여, 식 (XXII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
일반식 (XXII) 에 있어서 L7 로 나타내는 탈리기로는, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
본 공정은, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드, 브롬, 및, 요오드 등을 사용하여 실시할 수 있다.
용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 반응에 지장이 없는 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다.
사용할 수 있는 염기로서, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 칼륨-tert-부티레이트 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도이다.
반응 시간은, 통상, 10 분 내지 3 일간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
(공정 14)
본 공정은, 식 (XXII) 로 나타내는 화합물과 식 (XXIII) 으로 나타내는 화합물의 소노가시라 반응에 의해, 식 (XXIV) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
소노가시라 반응의 방법으로는, 통상 공지된 방법 (예를 들어, Chemical Reviews, Vol.107, p.874 (2007)) 에 기재된 방법, 또는 거기에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있고, 예를 들어, 천이 금속 촉매 및 염기 존재하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다.
천이 금속 촉매로는, 예를 들어 팔라듐 촉매 (예, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등), 구리 촉매 (예, 브롬화구리, 요오드화구리 등) 등이 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
사용할 수 있는 천이 금속 촉매의 양은, 식 (XXII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 0.001 ∼ 1 몰의 범위 내가 적당하다.
필요하다면 팔라듐의 리간드로서, 트리페닐포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리-i-프로필비페닐 등을 사용할 수 있다.
사용할 수 있는 반응 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
본 공정에는 염기로서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 칼륨-tert-부티레이트 등의 무기 염기를 사용할 수 있다.
반응 시간은, 통상, 5 분간 내지 7 일간, 바람직하게는 30 분간 내지 24 시간이다.
반응 온도는, 통상, 25 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 30 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
[제조법 3]
[화학식 9]
[식 중, Y 는 NH, P1 은 아미노기의 보호기를 나타내고, 고리 A, R1 및 n 은, 상기와 동일한 의미이다.]
(공정 15)
본 공정은, 식 (XXIV) 로 나타내는 화합물의 아미노기의 보호를 탈보호하여, 식 (XXV) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
탈보호의 방법으로는, 통상 공지된 방법, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley ＆ Sons (1981년) 에 기재된 방법, 또는 거기에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
보호기로서 tert-부톡시카르보닐기를 사용한 경우, 탈보호 시약에는 염산, 황산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 시약의 사용량은, 화합물 (XXIV) 1 몰에 대하여, 바람직하게는 1 ∼ 100 몰이다.
반응에 사용하는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름 등 또는 그들의 혼합 용매가 사용된다.
반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 5 분간 내지 7 일간, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
[제조법 4]
[화학식 10]
Figure 112021095719626-pct00010
[식 중, 고리 A, R1, R2, R3 및 n 은, 상기와 동일한 의미이다.]
(공정 16)
본 공정은, 일반식 (XXV) 로 나타내는 화합물과 카르복실산 혹은 산할로겐화물, 혹은 산무수물, 혹은 이소시아네이트, 혹은 이소티오시아네이트, 혹은 아민과의 아실화 반응에 의해, 일반식 (XXVI) 으로 나타내는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이다.
상기 아실화 시약은 일반식 (XXV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰 사용하여 실시된다. 또한, 당해 아실화 시약은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸술폭시드 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상, -78 ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 70 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 3 일간, 바람직하게는 5 분 ∼ 10 시간이다.
반응은, 필요에 따라서 축합제를 사용할 수 있고, 축합제로는, 예를 들어, 디페닐인산아지드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸헥사우로늄 헥사플루오로포스페이트, 카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있다.
또, 상기 반응은 필요에 따라서 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨 tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로는, 일반식 (XXV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰이고, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.
또 본 공정은, 일반식 (XXV) 로 나타내는 화합물과 할로겐화알킬을 염기 존재하에 있어서 반응시켜, 일반식 (XXVI) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수도 있다.
할로겐화알킬은 일반식 (XXV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰 사용하여 실시된다. 또한, 당해 할로겐화알킬은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸술폭시드 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.
염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨 tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로는, 일반식 (XXV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰이고, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.
반응 온도는, 통상, -78 ∼ 200 ℃, 바람직하게는 50 ∼ 100 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 3 일간, 바람직하게는 5 분 ∼ 10 시간이다.
또 본 공정은, 일반식 (XXV) 로 나타내는 화합물과 알데히드 시약을 환원제 존재하, 환원적 아미노화 반응에 넘김으로써, 일반식 (XXVI) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수도 있다.
알데히드 시약은 일반식 (XXV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰 사용하여 실시된다. 또한, 당해 알데히드 시약은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
환원제로는, 특별히 한정되지 않지만, 수소화 금속 착물 등, 예를 들어 0.1 몰 내지 대과잉의 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화트리아세톡시보로히드리드 등을 들 수 있다.
반응은 필요에 따라 첨가제를 추가해도 되고, 산, 염기, 무기염 또는 유기염 등, 예를 들어 0.01 몰 내지 대과잉의 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 염산, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 황산나트륨, 황산마그네슘, 오르토티탄산테트라이소프로필, 염화아연 등을 들 수 있다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부틸알코올 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상, -78 ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 60 ℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 5 분 ∼ 3 일간, 바람직하게는 5 분 ∼ 10 시간이다.
본 발명의 화합물이, 광학 이성체, 입체 이성체, 회전 이성체, 호변 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 특별히 명기하지 않는 한, 어느 이성체도 혼합물도 본 발명의 화합물에 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 특별히 명기하지 않는 한, 라세미체 및 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 화합물의 염이란, 약학적으로 허용 가능한 염을 의미하고, 염기 부가염 또는 산 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 염은, 아모르퍼스여도 되고, 결정이어도 되며, 결정형이 단일이어도 다형 혼합물이어도 본 발명의 화합물 또는 그 염에 포함된다. 결정은, 공지된 결정화법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그 염은, 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 이어도 되고, 무용매화물이어도 되며, 모두 본 발명의 화합물 또는 그 염에 포함된다. 동위 원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I등) 등으로 표지된 화합물도, 본 발명의 화합물 또는 그 염에 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그 염은 의약으로서 사용함에 있어서는, 필요에 따라서 약학적으로 허용 가능한 담체를 배합하여, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 그 형태로는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등의 어느 것이어도 되며, 바람직하게는, 경구제가 채용된다. 이들 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제를 제공한다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 항종양제는 경구 투여용의 항종양제이다. 또, 본 발명의 일 실시형태는, 종양의 예방 및/ 또는 치료 방법으로서, 그것을 필요로 하는 대상에게, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 또, 본 발명의 일 실시형태는, 종양의 예방 및/ 또는 치료 방법으로서, 그것을 필요로 하는 대상에게, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 또, 본 발명의 일 실시형태는, 항종양제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 사용이 제공된다. 또, 본 발명의 일 실시형태는, 경구 투여용의 항종양제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 사용이 제공된다. 또, 본 발명의 일 실시형태는, 종양의 예방 및/ 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 또, 본 발명의 일 실시형태는, 경구 투여하여 종양의 예방 및/ 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서에 있어서, 본 발명의 화합물의 「유효량」이라는 용어는, 대상의 생물학적 또는 의학적 응답, 예를 들어, 효소나 단백질 활성의 감소 혹은 저해를 일으키고, 또는 증상을 개선하고, 상태를 완화시켜, 질환의 진행을 느리게 혹은 지연시키고, 또는 질환을 예방하는, 등의 본 발명의 화합물의 양 (치료 유효량) 을 가리킨다.
본 명세서에 있어서, 「대상」이라는 용어는, 포유 동물 및 비포유 동물을 포함한다. 포유 동물의 예로는, 한정되지 않지만, 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 모르모트, 고슴도치, 캥거루, 두더지, 멧돼지, 곰, 호랑이, 사자 등을 들 수 있다. 비포유 동물의 예로는, 한정되지 않지만, 조류, 어류, 파충류 등을 들 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 대상은 인간이고, 본 명세서에서 개시되는 증상, 상태, 또는 질환을 위한 처치를 필요로 한다고 진단된 인간이어도 된다.
본 발명의 일 형태는, 본 발명의 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물이 제공된다. 본 발명의 일 실시형태의 의약 조성물은, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유한다. 또, 본 발명의 일 실시형태는, 의약 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그 염의 사용이 제공된다. 본 발명의 다른 일 실시형태는, 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그 염이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 그 염은 의약으로서 사용함에 있어서는, 필요에 따라서 약학적으로 허용 가능한 담체를 배합하여, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 그 형태로는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등의 어느 것이어도 되고, 바람직하게는 경구제가 채용된다. 이들 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체로는, 제제 소재로서 관용되는 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 사용되며, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제, 착색제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또, 필요에 따라서 방부제, 항산화제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명의 화합물에 부형제, 필요에 따라서, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명의 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.
상기한 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명의 화합물의 양은, 이것을 적용해야 할 대상의 증상, 그 제형 등에 의해서 일정하지는 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 0.05 ∼ 1000 ㎎, 주사제에서는 0.01 ∼ 500 ㎎, 좌제에서는 1 ∼ 1000 ㎎ 로 하는 것이 바람직하다.
또, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1 일당 투여량은, 대상의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라서 상이하여 일률적으로는 결정할 수 없지만, 본 발명의 화합물로서 통상 성인 (체중 50 ㎏) 1 일당 0.05 ∼ 5000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎ 로 하면 된다.
본 발명의 대상이 되는 종양은 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어, 두경부암, 소화기암 (식도암, 위암, 십이지장암, 간장암, 담도암 (담낭·담관암 등), 췌장암, 대장암 (결장 직장암, 결장암, 직장암, 항문암 등), 폐암 (비소세포폐암, 소세포폐암, 중피종 (흉막 중피종, 복막 중피종, 심막 중피종, 청소 중피종 등)), 유방암, 생식기암 (난소암, 외음부암, 자궁암 (자궁경암, 자궁체암, 자궁내막암 등) 등), 비뇨기암 (신암, 방광암, 전립선암, 정소종양, 요로상피암, 신우암, 요도암 등), 조혈기 종양 (백혈병, 악성림프종, 다발성 골수종 등), 골·연부종양, 횡문근육종, 피부암, 뇌종양, 악성 신경초종, 신경내분비 종양, 갑상선암 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 두경부암, 유방암, 대장암, 식도암, 췌장암, 폐암, 난소암, 신암, 방광암, 피부암, 뇌종양이고, 특히 바람직하게는 폐암이다. 또한, 여기서 암에는, 원발소 뿐만 아니라, 다른 장기 (간장 등) 에 전이된 암을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그 염은, 변이형 EGFR 에 대한 우수한 저해 활성을 가지고 있다. 그러한 변이형 EGFR 의 예로서, 약제 내성 변이형 EGFR 이나 고감수성 변이형 EGFR 을 들 수 있다. 그 때문에, 본 발명의 화합물 또는 그 염은, 변이형 EGFR 을 갖는 전술한 악성 종양에 대해서도, 항종양제로서 유용하다.
본 발명의 일 양태에 의한 화합물 또는 그 염은, 우수한 EGFR 저해 활성을 갖는다. 그 중에서도 EGFR (Del19/C797S), EGFR (L858R/C797S), EGFR (Del19/T790M/C797S) 나 EGFR (L858R/T790M/C797S) 에 대해 우수한 저해 활성을 갖고, 항종양제로서 유용하다. 또, 변이형 EGFR 에 대한 우수한 선택성을 가지고 있고, 야생형 EGFR 이나 다른 키나아제에 의한 부작용이 적다는 이점을 갖는다.
본 명세서에 있어서 「야생형 EGFR」이란, 예를 들어, GenBank 액세션 번호 : NP_005219.2 의 아미노산 배열로 나타낸다.
본 명세서에 있어서 「엑손 19」란, 야생형 EGFR (예를 들어, GenBank 액세션 번호 : NP_005219.2) 의 아미노산 배열에 있어서의 729-823 의 영역을 나타낸다.
본 명세서에 있어서 「Del19」란, 야생형 EGFR 의 엑손 19 영역에 있어서 1 개 이상의 아미노산을 결실한 변이를 나타낸다. 당해 영역의 결실에 추가하여 1 또는 복수의 임의의 아미노산이 삽입된 변이도 포함한다. 엑손 19 결실 변이로는, 엑손 19 영역의 746 번 글루타민산으로부터 750 번 알라닌의 5 아미노산이 결실된 변이 (Del E746-A750 (또는 d746-750 으로도 부른다)), 엑손 19 영역의 747 번 류신으로부터 753 번 프롤린의 7 아미노산이 결실 후에 세린이 삽입된 변이 (Del 747-P753insS), 엑손 19 영역의 747 번 류신으로부터 751 번 트레오닌의 5 아미노산이 결실된 변이 (Del L747-T751), 엑손 19 영역의 747 번 류신으로부터 750 번 알라닌의 4 아미노산이 결실 후에 프롤린이 삽입된 변이 (Del 747-A750insP) 등을 나타낸다. 바람직하게는, 엑손 19 영역의 746 번 글루타민산으로부터 750 번 알라닌의 5 아미노산이 결실된 변이 (Del E746-A750) 를 들 수 있다.
이하에 실시예 및 시험예를 나타내어, 본 발명을 한층 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에는, 쇼코 사이언티픽사 제조, 또는 바이오타지사 제조 프리팩드 칼럼을 사용하였다.
역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피는 하기 조건으로 실시하였다. 인젝션량과 그래디언트는 적절히 설정하여 실시하였다.
칼럼 : OSAKA SODA 제조 CAPCELL PAK C18 MGIII, 30 × 50 ㎜, 5 ㎛
UV 검출 : 254 ㎚
칼럼 유속 : 40 mL/분
이동상 : 물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)
인젝션량 : 0.1 - 1.0 mL
그래디언트 물/아세토니트릴 10 ％ → 90 ％ (7 분)
NMR 스펙트럼은, AL400 (400 ㎒ ; 닛폰 전자 (JEOL)), Mercury400 (400 ㎒ ; 애질런트·테크놀로지), AVANCE NEO (400 ㎒ ; 브루커), AVANCE III HD (500 ㎒ ; 브루커) 형 스펙트로미터를 사용하여, 중(重)용매 중에 테트라메틸실란을 함유하는 경우에는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하고, 전체 δ 값을 ppm 으로 나타냈다.
또한 LCMS 스펙트럼은 Waters 사 SQD 를 사용하여 하기 2 가지 조건으로 측정하고, [M＋H]＋ 값을 나타내었다.
MS 검출 : ESI positive
UV 검출 : 254 및 210 ㎚
칼럼 유속 : 0.5 mL/분
이동상 : 물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)
인젝션량 : 1 μL
칼럼 : Acquity BEH, 2.1 × 50 ㎜, 1.7 ㎛
그래디언트 :
시간 (분) 물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 STOP
약호의 의미를 이하에 나타낸다.
s : 싱글렛
d : 더블렛
t : 트리플렛
q : 콰르텟
dd : 더블더블렛
m : 멀티플렛
br : 브로드
brs : 브로드싱글렛
DMSO-d6 : 중디메틸술폭시드
CDCl3 : 중클로로포름
THF : 테트라하이드로푸란
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMA : N,N-디메틸아세트아미드
DME : 1,2-디메톡시에탄
DMSO : 디메틸술폭시드
HATU : O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸헥사우로늄헥사플루오로포스페이트
DIPEA : 디이소프로필에틸아민
TBAF : 테트라부틸암모늄플루오라이드
NMP : N-메틸피롤리딘-2-온
DMPU : N,N-디메틸프로필렌우레아
WSC : 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염
HOBT : 1-하이드록시벤조트리아졸
NBS : N-브로모숙신이미드
[제조예 1]
7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
(공정 1)
4,6-디클로로-5-요오드피리미딘 (0.38 g), tert-부틸(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (0.30 g), DIPEA (0.69 ㎖), THF (3 ㎖) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸(4-((6-클로로-5-요오드피리미딘-4-일)아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (제조예 (1-1)) 를 얻었다.
(공정 2)
제조예 (1-1) 의 화합물 (390 ㎎), 트리(2-푸릴)포스핀 (39 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (38 ㎎), 요오드화구리(I) (32 ㎎), 프로파르길알데히드디에틸아세탈 (0.24 ㎖), DIPEA (0.22 ㎖), DMF (5.9 ㎖) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸(4-((6-클로로-5-(3,3-디에톡시프로핀-1-일)피리미딘-4-일)아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (제조예 (1-2)) 를 얻었다.
(공정 3)
제조예 (1-2) 의 화합물 (325 ㎎), TBAF (THF 용액, 1 M, 0.7 ㎖), THF (3.5 ㎖) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (4-(4-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (제조예 (1-3)) 를 얻었다.
(공정 4)
제조예 (1-3) 의 화합물 (329 ㎎), DMF (3.3 ㎖) 의 혼합물에, 실온에서 NBS (72 ㎎) 를 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸(4-(5-브로모-4-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (제조예 (1-4)) 를 얻었다.
(공정 5)
제조예 (1-4) 의 화합물 (358 ㎎), DME (2 ㎖), 암모니아수 (2 ㎖) 의 혼합물을 내압 반응 용기에 넣고, 90 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 THF (1.8 ㎖), 아세트산 (1.8 ㎖), 물 (0.4 ㎖) 을 첨가하여, 45 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸(4-(4-아미노-5-브로모-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (제조예 (1-5)) 를 얻었다.
(공정 6)
제조예 (1-5) 의 화합물 (4.1 g), 3-퀴놀린보론산 (1.8 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (460 ㎎), 탄산나트륨 (2.1 g), DME (4 ㎖), 물 (21 ㎖) 의 혼합물을 질소 분위기하에서 2 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸(4-(4-아미노-6-포르밀-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (제조예 (1-6)) 를 얻었다.
(공정 7)
제조예 (1-6) 의 화합물 (3.9 g), 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (4.8 ㎖), 탄산칼륨 (3.3 g), 메탄올 (60 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (제조예 (1-7)) 를 얻었다.
(공정 8)
제조예 (1-7) 의 화합물의 디클로로메탄 (40 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산 (40 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물 (7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민) 을 얻었다.
[제조예 2]
7-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1 의 공정 1 에서 사용한 tert-부틸(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 대신에, tert-부틸(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를 사용하는 것 이외에는, 제조예 1 (공정 1-8) 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물 (7-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민) 을 얻었다.
[제조예 3]
tert-부틸(4-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트의 제조
(공정 1)
2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)아세트알데히드 (4.6 g), tert-부틸(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (5.0 g), DIPEA (7.7 ㎖), 아세토니트릴 (50 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 농축하였다. 아세트산에틸 (50 ㎖) 과 물 (10 ㎖) 로 희석 후, 불용물을 여과하였다. 유기층을 포화 식염수 염화암모늄 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축함으로써 조 (粗) tert-부틸(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (제조예 (3-1)) 를 얻었다.
(공정 2)
제조예 (3-1) 의 화합물의 NMP (50 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 NBS (4.3 g) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 아황산나트륨 수용액 (5 ㎖) 과 물 (100 ㎖) 을 서서히 첨가하여, 10 분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정함으로써 tert-부틸(4-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (제조예 (3-2)) 를 얻었다.
(공정 3)
제조예 (3-2) 의 화합물 (11.1 g), DME (110 ㎖), 암모니아수 (55 ㎖) 의 혼합물을 내압 반응 용기에 넣고, 100 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 (150 ㎖) 을 첨가하여, 30 분 교반하였다. 생긴 고체를 여과 채취하고, 물로 세정함으로써 tert-부틸(4-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (제조예 (3-3)) 를 얻었다.
(공정 4)
제조예 (3-3) 의 화합물 (4.3 g), 3-퀴놀린보론산 (2.1 g), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (240 ㎎), 탄산나트륨 (2.2 g), THF (44 ㎖), 물 (22 ㎖) 의 혼합물을 질소 분위기하에서 2 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸 (44 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하여, 밤새 교반하였다. 유기층을 분리 후, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고체를 아세토니트릴 (25 ㎖) 에 현탁시켜 5 시간 가열 환류하고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 고체를 여과 채취하고, 아세토니트릴로 세정함으로써 tert-부틸(4-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (제조예 (3-4)) 를 얻었다.
(공정 5)
제조예 (3-4) 의 화합물 (60 ㎎) 의 THF (2 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 NBS (25 ㎎) 를 첨가하여, 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 5 ％ 아황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 tert-부틸(4-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (제조예 (3-5)) 를 얻었다.
[실시예 1]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)벤즈아미드
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (10 ㎎) 의 THF (1 ㎖) 용액에 DIPEA (0.013 ㎖) 를 첨가하고, 벤조일클로라이드 (0.006 ㎖) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 2]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (7 ㎎) 의 THF (1 ㎖) 용액에 DIPEA (0.013 ㎖), 피리미딘-5-카르복실산 (24 ㎎) 을 첨가하고, HATU (10 ㎎) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 역상 분취 HPLC (물 : 아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 3]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피리다진-4-카르복사미드
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (7 ㎎) 의 THF (1 ㎖) 용액에 DIPEA (0.013 ㎖), 피리다진-4-카르복실산 (24 ㎎) 을 첨가하고, HATU (10 ㎎) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 4]
2-((4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)아미노)아세토니트릴
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (10 ㎎) 의 THF (1 ㎖), 아세토니트릴 (1 ㎖) 의 혼합 용액에 DIPEA (0.013 ㎖), 브로모 아세토니트릴 (0.003 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간, 50 ℃ 에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 5]
4-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-메틸피페라진-2-온
(공정 1) 제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (20 ㎎) 의 디클로로메탄 (0.5 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (0.011 ㎖), 브로모아세트산메틸 (0.005 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)글리시네이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1 에서 얻어진 메틸(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)글리시네이트의 메탄올 (0.2 ㎖) 용액에, tert-부틸메틸(2-옥소에틸)카르바메이트 (0.01 ㎖) 를 첨가하고, 교반 하, 0.5 M 시아노수소화붕소나트륨-0.25 M 염화아연메탄올 용액 (0.3 ㎖) 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 다시 0.5 M 시아노수소화붕소나트륨-0.25 M 염화아연메탄올 용액 (0.3 ㎖) 를 첨가하고, 또다시 1 일 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 을 첨가하여, 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 6]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
실시예 1 에서 사용한 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민과 벤조일클로라이드 대신에, 7-(1-아미노-4-비시클로[2.2.2]옥탄일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민과 1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐클로라이드를 각각 사용하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 7]
4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-올
제조예 1 (공정 1) 에서 사용한 tert-부틸(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 대신에, 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-올을 사용하는 것 이외에는, 제조예 1 (공정 1-7) 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 8]
6-에티닐-7-(4-((피리딘-3-일메틸)아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
제조예 2 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (10 ㎎) 의 THF (0.5 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (17 ㎎), DIPEA (0.02 ㎖), 3-(클로로메틸)피리딘염산염 (20 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 9]
6-에티닐-7-(4-모르폴리노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (40 ㎎), DIPEA (0.11 ㎖), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (0.26 ㎖), DMF (5 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 세정하고, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 10]
(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄올
제조예 1 (공정 1) 에서 사용한 tert-부틸(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 대신에, (4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄올을 사용하는 것 이외에는, 제조예 1 (공정 1-7) 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 11]
7-(4-(디메틸아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (10 ㎎) 의 메탄올 (0.5 ㎖), THF (0.5 ㎖) 혼합 용액에 37 ％ 포름알데히드 수용액 (0.01 ㎖) 을 첨가하고, 별도 조정한 0.5 M 시아노수소화붕소나트륨-0.25 M 염화아연메탄올 용액 (0.1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 12]
에틸(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트
실시예 1 에서 사용한 벤조일클로라이드 대신에, 클로로포름산에틸을 사용하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 13]
N-((4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
(공정 1) 실시예 10 에서 얻어지는 (4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄올 (200 ㎎) 의 디클로로메탄 (4.9 ㎖), THF (4.9 ㎖) 의 혼합 용액에 빙욕하 메탄술포닐클로라이드 (0.076 ㎖), 트리에틸아민 (0.272 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 세정하여, (4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸메탄술포네이트를 얻었다.
(공정 2) (4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸메탄술포네이트 (139 ㎎), 아지화나트륨 (55 ㎎), DMSO (5.7 ㎖) 의 혼합 용액을 80 ℃ 에서 24 시간 교반한 후, 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과, 잔류물을 물로 세정하였다. 얻어진 잔류물의 THF 용액 (5.6 ㎖) 에 트리페닐포스핀 (0.089 ㎎) 을 첨가하여, 40 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (0.10 ㎖) 을 첨가하여, 40 ℃ 에서 6 시간 교반하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-(4-(아미노메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻었다.
(공정 3) 7-(4-(아미노메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5 ㎎), 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (1.7 ㎎), HATU (6.9 ㎎) 의 DMSO 용액 (0.5 ㎖) 에 DIPEA (0.0064 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 14]
N-((4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-5-메틸피라진-2-카르복사미드
실시예 13 (공정 3) 에서 사용한 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에, 5-메틸피라진-2-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 13 (공정 3) 과 동일한 방법을 실시함으로써 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 15]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-클로로피라진-2-카르복사미드
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5 ㎎) 의 DMF (1 ㎖) 용액에 DIPEA (0.004 ㎖), 5-클로로피라진-2-카르복실산 (5 ㎎) 을 첨가하고, WSC (4 ㎎) 와 HOBT (3 ㎎) 를 첨가하였다. 50 ℃ 에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 역상 분취 HPLC (물 : 아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 16]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복사미드
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (4 ㎎) 의 THF (1 ㎖) 용액에, DMF (0.05 ㎖) 와 DIPEA (0.006 ㎖), [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (1.7 ㎎) 을 첨가하고, HATU (6 ㎎) 를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 17]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드
실시예 2 에서 사용한 THF 대신에 DMSO 를, 피리미딘-5-카르복실산 대신에, 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산을 각각 사용하는 것 이외에는, 실시예 2 와 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 18]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1,2,3-티아디아졸-5-카르복사미드
실시예 17 에서 사용한 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1,2,3-티아디아졸-5-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 17 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 19]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1,2,4-트리아진-3-카르복사미드
실시예 13 (공정 3) 에서 사용한 7-(4-(아미노메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신에, 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을, 5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에, 1,2,4-트리아진-3-카르복실산나트륨을 사용하는 것 이외에는, 실시예 13 (공정 3) 과 동일한 방법을 실시함으로써 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 20]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드
실시예 17 에서 사용한 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 17 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 21]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (9.5 ㎎) 의 DMF (0.4 ㎖) 용액에 카르보닐디이미다졸 (8 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 피라졸 (5 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 22]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복사미드
실시예 17 에서 사용한 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 17 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 23]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복사미드
실시예 17 에서 사용한 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 17 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 24]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
실시예 1 에서 사용한 벤조일클로라이드 대신에, 1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐클로라이드를 사용하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 25]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복사미드
실시예 17 에서 사용한 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 17 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 26]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복사미드
실시예 17 에서 사용한 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-페닐-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 17 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 27]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2,2-디플루오로아세트아미드
7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (25 ㎎) 의 디클로로메탄 용액 (2 ㎖) 에, 빙욕하에서 2,2-디플루오로아세트산 무수물 (0.0079 ㎖) 의 디클로로메탄 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하여, 빙욕하에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 28]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-메톡시아세트아미드
실시예 13 (공정 3) 에서 사용한 7-(4-(아미노메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신에, 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을, 5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에, 2-메톡시아세트산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 13 (공정 3) 과 동일한 방법을 실시함으로써 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 29]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-3-(플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
(공정 1) 칼륨tert-부톡시드 (6.1 g) 의 THF (50 ㎖) 현탁 용액에 2-아세틸푸란 (3.0 g), 옥살산디에틸 (8.0 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (50 ㎖) 혼합 용액을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 용매를 감압 증류 제거하여 1 M 염산 (20 ㎖) 을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물로 세정하고, 농축함으로써 4-(푸란-2-일)-2,4-디옥소부탄산에틸을 얻었다.
(공정 2) 공정 1 에서 얻어진 4-(푸란-2-일)-2,4-디옥소부탄산에틸 (2.4 g) 의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올 (25 ㎖) 용액에, 메틸히드라진 (1.1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(푸란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산에틸을 얻었다.
(공정 3) 리튬수소화알루미늄 (0.5 g) 의 THF (10 ㎖) 현탁 용액에, 5-(푸란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산에틸 (1.5 g) 을 빙욕하 첨가하였다. 반응액을 60 ℃ 에서 교반하고, 반응 종료 후 실온으로 냉각하고, 황산나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하였다. 잔류물을 여과하고, 용액을 농축한 후에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (5-(푸란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올을 얻었다.
(공정 4) 5-(푸란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올 (0.16 g) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노술페이트플루오라이드 (0.34 ㎖) 를 빙욕하 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-(플루오로메틸)-5-(푸란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸을 얻었다.
(공정 5) 3-(플루오로메틸)-5-(푸란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸 (62 ㎎) 의 아세토니트릴 (2 ㎖), 사염화탄소 (2 ㎖), 물 (3 ㎖) 의 혼합 용액에 과요오드산나트륨 (0.73 g) 과 염화루테늄(III) 수화물 (5 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 잔류물을 여과하고 여과액을 농축함으로써 5-(플루오로메틸)-2-메틸-피라졸-3-카르복실산을 얻었다.
(공정 6) 제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5 ㎎) 의 THF (2 ㎖) 용액에, DMF (0.02 ㎖) 와 DIPEA (0.007 ㎖), 5-(플루오로메틸)-2-메틸-피라졸-3-카르복실산 (2.0 ㎎) 을 첨가하고, HATU (7 ㎎) 를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 30]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-4-(메틸술포닐)피콜린아미드
(공정 1) 메틸4-클로로피콜린산 (343 ㎎), 메탄술핀산나트륨 (204 ㎎), 염화구리(I) (19.8 ㎎), 퀴놀린 (26 ㎎), NMP (3 ㎖) 의 혼합물을, 마이크로 웨이브 조사하, 140 ℃ 에서 5.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 여과 분리하여, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(메틸술포닐)피콜린산메틸을 얻었다.
(공정 2) 4-(메틸술포닐)피콜린산메틸 (113 ㎎) 의 THF 용액 (1.3 ㎖) 에, 0.2 N 수산화나트륨 수용액 (2.6 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 4-(메틸술포닐)피콜린산나트륨을 얻었다.
(공정 3) 실시예 13 (공정 3) 에서 사용한 7-(4-(아미노메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신에, 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을, 5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에, 4-(메틸술포닐)피콜린산나트륨을 사용하는 것 이외에는, 실시예 13 (공정 3) 과 동일한 방법을 실시함으로써 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 31]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-4-메톡시니코틴아미드
실시예 29 에서 사용한 5-(플루오로메틸)-2-메틸-피라졸-3-카르복실산 대신에 4-메톡시니코틴산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 29 (공정 6) 와 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 32]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-(디메틸아미노)피라진-2-카르복사미드
실시예 17 에서 사용한 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 5-(디메틸아미노)피라진-2-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 17 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 33]
N-(4-(4-아미노-6-(프로핀-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
(공정 1) 제조예 3 에서 얻어지는 tert-부틸(4-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 (40 ㎎) 의 DMSO (2 ㎖) 용액에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (10 ㎎), 요오드화구리(I) (6 ㎎), DIPEA (0.02 ㎖), 프로핀 DMF 용액 (1 M, 0.15 ㎖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 분취 HPLC (물 : 아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, tert-부틸(4-(4-아미노-6-(프로핀-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 제조예 1 (공정 8) 에서 사용한 tert-부틸(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 대신에 상기 공정 1 에서 얻어진 tert-부틸(4-(4-아미노-6-(프로핀-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트를 사용하는 것 이외에는 제조예 1 (공정 8) 과 동일한 방법을 실시함으로써, 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-(프로핀-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻었다.
(공정 3) 실시예 15 에서 사용한 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민과 5-클로로피라진-2-카르복실산 대신에 상기 공정 2 에서 얻어진 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-(프로핀-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민과 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 15 와 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 34]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-시아노니코틴아미드
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5 ㎎) 의 DMF (1 ㎖) 용액에 DIPEA (0.004 ㎖), 5-시아노피리딘-3-카르복실산 (5 ㎎) 을 첨가하고, WSC (4 ㎎) 와 HOBT (3 ㎎) 를 첨가하였다. 50 ℃ 에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 역상 분취 HPLC (물 : 아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 35]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-플루오로니코틴아미드
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5 ㎎) 의 DMSO (1 ㎖) 용액에 DIPEA (0.004 ㎖), 5-플루오로피리딘-3-카르복실산 (5 ㎎) 을 첨가하고, WSC (4 ㎎) 와 HOBT (3 ㎎) 를 첨가하였다. 50 ℃ 에서 1 시간 교반 후, 반응 혼합물을 역상 분취 HPLC (물 : 아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 36]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
실시예 17 에서 사용한 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산리튬을 사용하는 것 이외에는, 실시예 17 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 37]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드
실시예 29 에서 사용한 5-(플루오로메틸)-2-메틸-피라졸-3-카르복실산 대신에 5-메틸피라진-2-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 29 (공정 6) 와 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 38]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복사미드
(공정 1) 6-브로모피라진-2-올 (221 ㎎), 4-메틸벤젠술폰산플루오로메틸 (200 ㎎), 탄산세슘 (383 ㎎), DMPU (1.6 ㎖) 의 혼합물을, 70 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-브로모-6-(플루오로메톡시)피라진을 얻었다.
(공정 2) 2-브로모-6-(플루오로메톡시)피라진 (179 ㎎) 의 DMA (1.5 ㎖) 와 메탄올 (3 ㎖) 의 혼합 용액을 내압관에 넣고, 아세트산나트륨 (124 ㎎) 과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (28 ㎎) 을 첨가하여, 일산화탄소 분위기하, 50 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물과 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 여과 분리하여, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복실산메틸을 얻었다.
(공정 3) 실시예 30 (공정 2) 에서 사용한 4-(메틸술포닐)피콜린산메틸 대신에, 6-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복실산메틸을 사용하는 것 이외에는, 실시예 30 (공정 2) 과 동일한 방법을 실시함으로써 6-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복실산나트륨을 얻었다.
(공정 4) 실시예 13 (공정 3) 에서 사용한 7-(4-(아미노메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신에, 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을, 5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에, 6-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복실산나트륨을 사용하는 것 이외에는, 실시예 13 (공정 3) 과 동일한 방법을 실시함으로써 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 39]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트아미드
실시예 1 에서 사용한 벤조일클로라이드 대신에, 무수 아세트산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 40]
7-(4-((디메틸아미노)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
(공정 1) 실시예 10 에서 얻어지는 (4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄올 (30 ㎎), 데스마틴 퍼아이오디난 (47 ㎎), 디클로로메탄 (2.9 ㎖) 의 혼합물을, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 티오 황산나트륨 수용액과 포화 중조수로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르발데히드를 얻었다.
(공정 2) 4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르발데히드 (5 ㎎) 의 메탄올 용액 (0.5 ㎖) 에 2 M 디메틸아민 THF 용액 (0.012 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후, 0.5 M 시아노수소화붕소나트륨-0.25 M 염화아연메탄올 용액 (0.07 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 역상 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 41]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일) 푸란-2-카르복사미드
실시예 1 에서 사용한 벤조일클로라이드 대신에, 2-푸란카르보닐클로라이드를 사용하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 42]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-카르복사미드
실시예 17 에서 사용한 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 이미다조[1,2-a]피라진-8-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 17 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 43]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)이소니코틴아미드
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (9 ㎎) 의 THF (0.5 ㎖) 용액에 DIPEA (0.008 ㎖), 이소니코틴산 (42 ㎎) 을 첨가하고, HATU (13 ㎎) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반 후, 디클로로메탄 (0.5 ㎖) 을 첨가하여, 밤새 교반한 후 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 역상 분취 HPLC (물 : 아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 44]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)이소옥사졸-5-카르복사미드
실시예 1 에서 사용한 벤조일클로라이드 대신에, 이속사졸-5-카르보닐클로라이드를 사용하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 45]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)니코틴아미드
실시예 43 에서 사용한 이소니코틴산 대신에, 니코틴산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 43 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 46]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)옥사졸-2-카르복사미드
실시예 17 에서 사용한 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 옥사졸-2-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 17 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 47]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)옥사졸-5-카르복사미드
실시예 17 에서 사용한 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 옥사졸-5-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 17 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 48]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피라진-2-카르복사미드
실시예 2 에서 사용한 피리미딘-5-카르복실산 대신에, 2-피라진카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 2 와 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 49]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피리다진-3-카르복사미드
실시예 17 에서 사용한 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 피리다진-3-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 17 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 50]
1-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-3-에틸우레아
실시예 1 에서 사용한 벤조일클로라이드 대신에, 에틸이소시아네이트를 사용하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 51]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피리미딘-2-카르복사미드
7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (10 ㎎), 피리미딘-2-카르복실산 (2.5 ㎎), HATU (14.5 ㎎), DIPEA (0.013 ㎖) 의 THF (1 ㎖) 와 DMF (0.01 ㎖) 의 혼합 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 52]
1-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-3-에틸티오우레아
실시예 1 에서 사용한 벤조일클로라이드 대신에, 에틸이소티오시아네이트를 사용하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 53]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)티아졸-2-카르복사미드
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5 ㎎) 의 DMF (1 ㎖) 용액에 DIPEA (0.004 ㎖), 티아졸-2-카르복실산 (5 ㎎) 을 첨가하고, WSC (4 ㎎) 와 HOBT (3 ㎎) 를 첨가하였다. 50 ℃ 에서 1 시간 교반 후, 반응 혼합물을 역상 분취 HPLC (물 : 아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 54]
6-에티닐-7-(4-(((2-플루오로에틸)아미노)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
실시예 40 (공정 1) 에서 얻어지는 4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르발데히드 (7.7 ㎎), 2-플루오로에틸아민염산염 (3.8 ㎎), DIPEA (0.0066 ㎖) 의 메탄올 (0.5 ㎖) 과 THF (0.5 ㎖) 의 혼합 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5 M 시아노수소화붕소나트륨-0.25 M 염화아연메탄올 용액 (0.1 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 역상 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 55]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드
제조예 2 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5 ㎎) 의 DMF (1 ㎖) 용액에 DIPEA (0.004 ㎖), N,N-디메틸글리신 (0.003 ㎖) 을 첨가하고, WSC (4 ㎎) 와 HOBT (3 ㎎) 를 첨가하였다. 60 ℃ 에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 역상 분취 HPLC (물 : 아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 56]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보티오아미드
제조예 2 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (10 ㎎) 의 DMF (1 ㎖) 용액에 DIPEA (0.013 ㎖), 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (9 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 추가로 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄2염산염 (9 ㎎) 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 분취 HPLC (물 : 아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 57]
N-[4-(4-아미노-6-에티닐-5-퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-비시클로[2.2.1]헵탄-1-일]-N,5-디메틸피라진-2-카르복사미드
(공정 1) 실시예 37 에서 얻어지는 N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 (100 ㎎), N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 (1 ㎖) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 디이소프로필에테르 (1 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정함으로써 조 (E)-N-(4-(4-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1 에서 얻어진 조 (E)-N-(4-(4-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 (10 ㎎), THF (1 ㎖) 의 혼합물에 요오드메탄 (0.02 ㎖), 과잉량의 수소화나트륨을 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF (0.2 ㎖) 를 첨가하고, 추가로 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 역상 분취 HPLC (물 : 아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 58]
N-[4-(4-아미노-6-에티닐-5-퀴놀린-3-일피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-비시클로[2.2.1]헵탄-1-일]-N-메틸옥사졸-2-카르복사미드
(공정 1) 실시예 57 에서 사용한 N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 실시예 46 에서 얻어진 N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)옥사졸-2-카르복사미드를 사용하는 것 이외에는 실시예 57 (공정 1) 과 동일한 방법을 실시함으로써, 조 (E)-N-(4-(4-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)옥사졸-2-카르복사미드를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1 에서 얻어진 조 (E)-N-(4-(4-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)옥사졸-2-카르복사미드 (7 ㎎), THF (2 ㎖) 의 혼합물에 요오드메탄 (0.02 ㎖), 과잉량의 수소화나트륨을 첨가하여, 실온에서 15 분간 교반하고, 50 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-N-(4-(4-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-N-메틸 옥사졸-2-카르복사미드를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2 에서 얻어진 (E)-N-(4-(4-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-N-메틸옥사졸-2-카르복사미드 (7 ㎎), 7 M 암모니아메탄올 용액 (1 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 역상 분취 HPLC (물 : 아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 59]
피라진-2-일메틸(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트
피라진-2-일메탄올 (100 ㎎) 의 THF (1 ㎖) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (147 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (15 ㎎) 을 첨가하고, 40 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 60]
2-((4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바모일)피리딘1-옥사이드
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (20 ㎎) 의 DMSO (1 ㎖) 용액에 DIPEA (0.013 ㎖), 피콜린산-N-옥사이드 (7 ㎎) 를 첨가하고, WSC (15 ㎎) 와 HOBT (12 ㎎) 를 첨가하였다. 실온에서 22 시간 교반 후, 반응 혼합물을 역상 분취 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 61]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)모르폴린-4-카르복사미드
제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (7.5 ㎎) 의 THF (1 ㎖) 용액에 DIPEA (0.03 ㎖), tert-부틸 4-(클로로카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (4.7 ㎎) 를 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 역상 분취 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 62]
(S)-N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)모르폴린-2-카르복사미드
(공정 1) 제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (60 ㎎) 의 DMSO (2 ㎖) 용액에 DIPEA (0.04 ㎖), (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (33 ㎎), HATU (69 ㎎) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 (S)-2-((4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1 에서 얻어진 tert-부틸 (S)-2-((4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트 (87 ㎎) 에 클로로포름 (1 ㎖), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 63]
(S)-N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-4-메틸모르폴린-2-카르복사미드
실시예 63 에서 얻은 (S)-N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-4-메틸모르폴린-2-카르복사미드 (72 ㎎), THF (2 ㎖), 37 ％ 포름알데히드 수용액 (0.05 ㎖) 의 혼합물에, 0.5 M 시아노수소화붕소나트륨-0.25 M 염화아연메탄올 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 64]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드
실시예 16 에서 사용한 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 대신에, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 16 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 65]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복사미드
실시예 13 (공정 3) 에서 사용한 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에, 이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 13 (공정 3) 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 66]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-(하이드록시메틸)피라진-2-카르복사미드
(공정 1) 5-포르밀피라진카르복실산메틸 (0.2 g) 의 메탄올 (1.0 ㎖) 용액에 몰레큘러 시브 3A (0.1 g), 오르토포름산메틸 (0.26 ㎖), 파라톨루엔술폰산 일수화물 (0.23 g) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5-(디메톡시메틸)피라진카르복실산메틸을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1 에서 얻어지는 5-(디메톡시메틸)피라진카르복실산메틸 (0.26 g) 의 THF (1.2 ㎖), 메탄올 (1.2 ㎖) 의 혼합 용매에 0 ℃ 에서 0.5 M 수산화나트륨 수용액 (2.4 ㎖) 을 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축함으로써 5-(디메톡시메틸)피라진카르복실산나트륨을 얻었다.
(공정 3) 제조예 1 에서 얻어지는 7-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (200 ㎎) 의 DMSO (5.1 ㎖) 용액에 DIPEA (0.26 ㎖), 상기 공정 2 에서 얻어지는 5-(디메톡시메틸)피라진카르복실산나트륨 (0.11 g), HATU (0.29 g) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후에 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸 (4 ㎖), 메탄올 (4 ㎖) 의 혼합 용매에 현탁시켜, 실온에서 1 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하고, 메탄올로 세정함으로써, N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-(디메톡시메틸)피라진-2-카르복사미드를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3 에서 얻어지는 N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-(디메톡시메틸)피라진-2-카르복사미드 (0.33 g) 의 THF (3.3 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산 (3.3 ㎖), 물 (1.6 ㎖) 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 아세트산에틸-THF (1 : 1) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축함으로써 조 N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-포르밀피라진-2-카르복사미드를 얻었다.
(공정 5) 상기 공정 4 에서 얻어지는 조 N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-포르밀피라진-2-카르복사미드 (10 ㎎) 의 THF (1 ㎖), 메탄올 (1 ㎖) 의 혼합 용액에, 수소화붕소나트륨 (1.4 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 역상 분취 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 67]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-((메틸아미노)메틸)피라진-2-카르복사미드
실시예 66 (공정 4) 에서 얻어지는 조 N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-포르밀피라진-2-카르복사미드 (10 ㎎) 의 THF (0.5 ㎖), 메탄올 (0.5 ㎖) 혼합 용액에 2 M 메틸아민메탄올 용액 (0.03 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5 M 시아노수소화붕소나트륨-0.25 M 염화아연메탄올 용액 (0.1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 추가로 2 M 메틸아민메탄올 용액 (0.03 ㎖) 을 첨가한 후, 30 분 후에 0.5 M 시아노수소화붕소나트륨-0.25 M 염화아연메탄올 용액 (0.1 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 역상 분취 HPLC 로 정제함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 68]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-((디메틸아미노)메틸)피라진-2-카르복사미드
실시예 67 에서 사용한 2 M 메틸아민메탄올 용액 대신에, 디메틸아민염산염을 사용하고, 추가로 DIPEA (0.06 ㎖) 를 첨가하는 것 이외에는, 실시예 67 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 69]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-(모르폴리노메틸)피라진-2-카르복사미드
실시예 67 에서 사용한 2 M 메틸아민메탄올 용액 대신에 모르폴린을 사용하는 것 이외에는, 실시예 67 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 70]
N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-(디메틸포스포릴)피콜린아미드
(공정 1) 6-브로모니코틴산메틸 (0.05 g) 의 1,4-디옥산 (1 ㎖) 용액에 인산삼칼륨 (0.15 g), 디메틸포스핀옥사이드 (0.036 ㎖), 니켈(II) 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판클로라이드 (0.013 g) 를 첨가하고, 질소 분위기하, 120 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 5-(디메틸포스포릴)피콜린산메틸을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1 에서 얻어지는 5-(디메틸포스포릴)피콜린산메틸 (0.019 g) 의 THF (0.5 ㎖), 메탄올 (0.5 ㎖) 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 농축함으로써 조 5-(디메틸포스포릴)피콜린산을 얻었다.
(공정 3) 실시예 13 (공정 3) 에서 사용한 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에, 상기 공정 2 에서 얻어지는 조 5-(디메틸포스포릴)피콜린산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 13 (공정 3) 과 동일한 방법을 실시함으로써, 상기 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1 ∼ 70 의 화합물의 화학 구조식 및 물성값을 이하의 표 1 에 나타낸다.
[표 1]
Figure 112021095719626-pct00011
비교예 A
(R)-1-(3-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
[화학식 11]
Figure 112021095719626-pct00025
비교예 B
(R)-1-(3-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
[화학식 12]
Figure 112021095719626-pct00026
국제 공개 WO2013/118817호 팜플렛에 기재된 방법에 준하여 합성하였다.
시험예
상기 실시예 및 비교예의 화합물을, 이하의 시험법을 사용하여 평가하였다.
시험예 1 각종 EGFR 키나아제 활성 저해 작용 시험 (in vitro)
1) EGFR (d746-750/T790M/C797S) 키나아제 저해 활성 측정
상기 실시예 및 비교예의 화합물의 EGFR (d746-750/T790M/C797S) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다. 이 저해 활성 측정의 재료 중, 키나아제 단백질은 아미노 말단에 글루타티온-S-트랜스페라아제 (GST) 태그를 융합시킨 인간 EGFR (d746-750/T790M/C797S) 의 세포질내 도메인을 바큘로바이러스 발현계에 의해 곤충 세포 Sf9 에서 발현시키고, 글루타티온 세파로스 칼럼으로 정제한 것 (서열 번호 1) 을 사용하였다. 기질 펩티드로는 퍼킨 엘머사의 LabChip (등록상표) 시리즈 시약 FL-Peptide 22 를 참고하여, N 말단을 비오틴화한 펩티드 (biotin-EEPLYWSFPAKKK) 를 합성하였다.
저해 활성 측정 방법은 다음과 같다. 먼저, 본 발명의 화합물 각각을 디메틸술폭시드 (DMSO) 로 용해한 후, DMSO 로 계열 희석을 조제하였다. 다음으로, 화합물의 계열 희석 용액 (키나아제 반응시의 DMSO 의 종농도는 2.5 ％) 혹은 DMSO (종농도는 2.5 ％) 와, 키나아제 반응용 완충액 (카르나바이오사이언스 주식회사) 중에 기질 펩티드 (종농도는 250 nM), 염화마그네슘 (종농도는 10 mM), 염화망간 (종농도는 10 mM), ATP (종농도는 6 μM) 를 함유하는 용액을 혼합하고, 다시 EGFR (d746-750/T790M/C797S) 단백질을 첨가하여 25 ℃ 에서 120 분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 실시하였다. 거기에, 종농도 24 mM 이 되도록 EDTA 를 첨가하여 반응을 정지시키고, 유로퓸 라벨화 항인산화 티로신 항체 PT66 (Perkin Elmer사) 와 SureLight APC-SA (Perkin Elmer사) 를 함유하는 인산화티로신 검출액을 첨가하여, 실온에서 2 시간 이상 가만히 두었다. 백 그라운드로는, 화합물의 DMSO 용액 대신에 DMSO 를 사용하고, EGFR (d746-750/T790M/C797S) 단백질 첨가 전에 EDTA 를 첨가하여 25 ℃ 에서 120 분간 인큐베이션하였다. 이것에도 검출액을 첨가하여 2 시간 이상 가만히 두었다. 마지막으로, 모든 당해 시험 샘플에 대해 PHERAstar FS(BMG LABTECH사) 로 파장 337 ㎚ 의 여기광 조사시의 형광량을 620 ㎚ 와 665 ㎚ 의 2 파장으로 측정하고, 2 파장의 형광량의 비를 데이터로서 얻었다.
측정 데이터의 해석에서는, 먼저 DMSO 를 종농도 2.5 ％ 첨가하여 키나아제 반응을 실시한 샘플에 있어서의 형광량비 데이터를 인산화 반응 저해율 0 ％, 백그라운드에 있어서의 형광량비 데이터를 인산화 반응 저해율 100 ％ 로 하고, EGFR (d746-750/T790M/C797S) 에 의한 인산화 반응을 50 ％ 억제하는 화합물 농도를 IC50 값 (nM) 이라고 정의하였다.
또, 대조 화합물로서, 이하의 이미 알려진 EGFR 저해 활성을 갖는 비교예 A (WO2013/118817 에 있어서의 실시예 3) 및 비교예 B (WO2013/118817 에 있어서의 실시예 35) 를 사용하였다.
측정 데이터를 표 2 에 나타낸다.
2) EGFR (L858R/T790M/C797S) 키나아제 저해 활성 측정
본 발명의 화합물의 EGFR (L858R/T790M/C797S) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.
사용한 재료, 측정 방법, 데이터 해석 방법은, EGFR (d746-750/T790M/C797S) 키나아제 저해 활성 측정의 섹션에 나타낸 것과 거의 동일하다. 단, 재료 중 키나아제 단백질은 아미노 말단에 GST 태그를 융합한 인간 EGFR (L858R/T790M/C797S) 의 세포질내 도메인을 바큘로바이러스 발현계에 의해 곤충 세포 Sf9 에서 발현시키고, 글루타티온 세파로스 칼럼으로 정제한 것 (서열 번호 2) 을 사용하였다. 측정 방법 중 ATP 의 종농도는 0.5 μM 로 하였다. 최종적으로, 데이터 해석에 의해 각 화합물의 EGFR (L858R/T790M/C797S) 에 대한 IC50 값 (nM) 을 구하였다.
또, 대조 화합물로서, 이하의 이미 알려진 EGFR 저해 활성을 갖는 비교예 A (WO2013/118817 에 있어서의 실시예 3) 및 비교예 B (WO2013/118817 에 있어서의 실시예 35) 를 사용하였다.
측정 데이터를 표 3 에 나타낸다.
3) EGFR (d746-750/C797S) 키나아제 저해 활성 측정
본 발명의 화합물의 EGFR (d746-750/C797S) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.
사용한 재료, 측정 방법, 데이터 해석 방법은, EGFR (d746-750/T790M/C797S) 키나아제 저해 활성 측정의 섹션에 나타낸 것과 거의 동일하다. 단, 재료 중 키나아제 단백질은 Signal Chem 사로부터 구입한 정제 재조합 인간 EGFR (d746-750/C797S) 단백질을, 키나아제 반응용 완충액은, 13.5 mM Tris (pH 7.5), 2 mM dithiothreitol, 0.009 ％ Tween-20 을 사용하고, 측정 방법 중 ATP 의 종농도는 14 μM, 염화 마그네슘의 종농도는 20 mM, 염화 망간의 종농도는 12.5 mM, 키나아제 반응의 인큐베이션은 60 분간, 키나아제 반응 정지에 사용한 EDTA 의 종농도는 40 mM 으로 하였다. 최종적으로, 데이터 해석에 의해 각 화합물의 EGFR (d746-750/C797S) 에 대한 IC50 값 (nM) 을 구하였다.
또, 대조 화합물로서 이하의 이미 알려진 EGFR 저해 활성을 갖는 비교예 A (WO2013/118817 에 있어서의 실시예 3) 및 비교예 B (WO2013/118817 에 있어서의 실시예 35) 를 사용하였다.
측정 데이터를 표 4 에 나타낸다.
4) EGFR (L858R/C797S) 키나아제 저해 활성 측정
본 발명의 화합물의 EGFR (L858R/C797S) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.
사용한 재료, 측정 방법, 데이터 해석 방법은, EGFR (d746-750/C797S) 키나아제 저해 활성 측정의 섹션에 나타낸 것과 거의 동일하다. 단, 재료 중 키나아제 단백질은 Signal Chem 사로부터 구입한 정제 재조합 인간 EGFR (C797S/L858R) 단백질을 사용하고, 측정 방법 중 ATP 의 종농도는 4 μM, 키나아제 반응의 인큐베이션은 90 분간으로 하였다. 최종적으로, 데이터 해석에 의해 각 화합물의 EGFR (L858R/C797S) 에 대한 IC50 값 (nM) 을 구하였다.
또, 대조 화합물로서, 이하의 이미 알려진 EGFR 저해 활성을 갖는 비교예 A (WO2013/118817 에 있어서의 실시예 3) 및 비교예 B (WO2013/118817 에 있어서의 실시예 35) 를 사용하였다.
측정 데이터를 표 5 에 나타낸다.
5) EGFR (WT)
본 발명의 화합물의 EGFR (WT) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.
사용한 재료, 측정 방법, 데이터 해석 방법은, EGFR (d746-750/T790M/C797S) 키나아제 저해 활성 측정의 섹션에 나타낸 것과 거의 동일하다. 단, 재료 중 키나아제 단백질로는, 카르나바이오사이언스사로부터 구입한 정제 재조합 인간 EGFR (WT) 를 사용하고, 측정 방법 중, ATP 의 종농도는 1.5 μM 로 하였다. 최종적으로, 데이터 해석에 의해 각 화합물의 EGFR (WT) 에 대한 IC50 값 (nM) 을 구하였다.
또, 대조 화합물로서, 이하의 이미 알려진 EGFR 저해 활성을 갖는 비교예 A (WO2013/118817 에 있어서의 실시예 3) 및 비교예 B (WO2013/118817 에 있어서의 실시예 35) 를 사용하였다.
측정 데이터를 표 6 에 나타낸다.
시험예 1 의 1) 에서 5) 의 결과로부터, 본 발명의 화합물은, EGFR (d746-750/C797S), EGFR (L858R/C797S) 뿐만 아니라, EGFR (d746-750/T790M/C797S) 및 EGFR (L858R/T790M/C797S) 에 대해서도, 이미 알려진 화합물과 비교하여 강력한 저해 활성을 갖는 것이 확인되었다. 또, 비교예 A, B 와의 대비로부터 6 위치의 알킨과 7 위치에 비시클로 고리 구조를 갖는 것이, 저해 활성에 현저한 영향을 미치는 것이 분명해졌다. 이와 같은 치환기에 의한 활성의 차이는 전혀 밝혀져 있지 않아, 놀랄만한 지견이다.
시험예 2 야생형 및 변이형 EGFR 발현 세포주에 대한 증식 억제 활성 시험 (in vitro)
(1) EGFR (d746-750/T790M/C797S) 를 유전자 도입하여 안정 발현하고 있는 마우스 세포주 Ba/F3-EGFR (d746-750/T790M/C797S), EGFR (L858R/T790M/C797S) 를 유전자 도입하여 안정 발현하고 있는 마우스 세포주 Ba/F3-EGFR (L858R/T790M/C797S), 야생형 EGFR 을 유전자 도입하여 안정 발현하고 있는 마우스 세포주 Ba/F3-EGFR (WT) 를 각각 RPMI-1640 세포 배양 배지 (RPMI-1640, 10 ％ FBS, 페니실린 100 unit/㎖, 스트렙토마이신 0.1 ㎎/㎖) 에 현탁시켰다. 마우스 세포주 Ba/F3-EGFR (WT) 에는 RPMI-1640 세포 배지로 EGF 최종 농도 50 ng/㎖ 를 함유한 배지를 사용하여 현탁하였다. 또한, EGFR (d746-750/T790M/C797S) 를 유전자 도입하여 안정 발현하고 있는 마우스 세포주 Ba/F3-EGFR (d746-750/T790M/C797S), EGFR (L858R/T790M/C797S) 를 유전자 도입하여 안정 발현하고 있는 마우스 세포주 Ba/F3-EGFR (L858R/T790M/C797S), 야생형 EGFR 을 유전자 도입하여 안정 발현하고 있는 마우스 세포주 Ba/F3-EGFR (WT) 는, WO2018/079310 에 있어서의 시험예 1 에 준하여, 서열 번호 1 과 서열 번호 2 의 단백질을 코드하는 뉴클레오티드 서열을 사용하여 제작하였다. 세포 현탁액을 96 웰 평저 플레이트의 각 웰에 파종하였다. 본 발명의 화합물을 DMSO 에 용해하고, DMSO 를 사용하여 피검 화합물의 계열 희석을 조제하였다 (종농도의 1000 배). 피검 화합물의 DMSO 용액 혹은 DMSO 를 각 세포의 RPMI-1640 세포 배양 배지에서 희석하고, 이것을 세포 배양 플레이트의 각 웰에 DMSO 의 종농도가 0.1 ％ 가 되도록 첨가하여, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 3 일간 배양하였다. 피검 화합물 DMSO 용액 첨가 전 및 첨가 배양 후의 세포수의 계측은 CellTiter-Glo (등록상표) (프로메가사) 를 사용하여, 프로메가사가 추천하는 프로토콜에 근거하여 실시하였다.
각 세포에 있어서, 이하의 식으로부터 피검 화합물을 여러 가지 농도로 첨가한 웰의 세포 증식 저해율을 산출하였다. 그리고, 피검 화합물마다 각 농도에 있어서의 저해율을 플롯하고, 커브 피팅 소프트웨어 XLfit (IDBS 사) 에 의해 세포 생존률이 50 ％ 가 되는 피검 화합물의 농도 IC50 (nM) 를 구하였다.
세포 생존률 (％) = T/C × 100
T : 피검 화합물 용액을 첨가하여 3 일간 배양한 웰의 발광 강도
C : DMSO 를 첨가하여 3 일간 배양한 웰의 발광 강도
또, 대조 화합물로서 이하의 이미 알려진 EGFR 저해 활성을 갖는 비교예 A (WO2013/118817 에 있어서의 실시예 3) 및 비교예 B (WO2013/118817 에 있어서의 실시예 35) 를 사용하였다.
이들의 결과를 표 7 에 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 야생형 EGFR 발현 세포주에 대해 약한 증식 억제 효과를 나타내었다. 이것과 비교하여, EGFR (d746-750/T790M/C797S) 발현 세포주, 및 EGFR (L858R/T790M/C797S) 발현 세포주에 대해서는 강한 증식 억제 효과를 갖는 것이 나타났다. 이 결과로부터, 본 발명의 화합물은 변이형 EGFR 발현 세포주에 대하여, 선택적으로 증식 억제 작용을 나타내는 것이 분명해졌다.
시험예 3 각종 EGFR 키나아제 활성 저해 작용 시험 (in vitro)
1) EGFR (d746-750/T790M/C797S) 키나아제 저해 활성 측정
시험예 1 의 1) 과 동일한 순서로, 상기 실시예의 화합물의 EGFR (d746-750/T790M/C797S) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다. 측정 데이터를 표 8 에 나타낸다.
2) EGFR (L858R/T790M/C797S) 키나아제 저해 활성 측정
시험예 1 의 2) 와 동일한 순서로, 본 발명의 화합물의 EGFR (L858R/T790M/C797S) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다. 측정 데이터를 표 9 에 나타낸다.
3) EGFR (d746-750/C797S) 키나아제 저해 활성 측정
시험예 1 의 3) 과 동일한 순서로, 본 발명의 화합물의 EGFR (d746-750/C797S) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다. 측정 데이터를 표 10 에 나타낸다.
4) EGFR (L858R/C797S) 키나아제 저해 활성 측정
시험예 1 의 4) 와 동일한 순서로, 본 발명의 화합물의 EGFR (L858R/C797S) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다. 측정 데이터를 표 11 에 나타낸다.
5) EGFR (WT)
시험예 1 의 5) 와 동일한 순서로, 본 발명의 화합물의 EGFR (WT) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다. 측정 데이터를 표 12 에 나타낸다.
시험예 2 의 1) 에서 5) 의 결과로부터, 본 발명의 화합물은, EGFR (d746-750/C797S), EGFR (L858R/C797S) 뿐만 아니라, EGFR (d746-750/T790M/C797S) 및 EGFR (L858R/T790M/C797S) 에 대해서도, 강력한 저해 활성을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 4 야생형 및 변이형 EGFR 발현 세포주에 대한 증식 억제 활성 시험 (in vitro)
시험예 2 와 동일한 순서로, 본 발명의 화합물의 야생형 및 변이형 EGFR 발현 세포주에 대한 증식 억제 활성을 시험하였다. 측정 데이터를 표 13 에 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 야생형 EGFR 발현 세포주에 대해 약한 증식 억제 효과를 나타내었다. 이것과 비교하여, EGFR (d746-750/T790M/C797S) 발현 세포주, 및 EGFR (L858R/T790M/C797S) 발현 세포주에 대해서는 강한 증식 억제 효과를 갖는 것이 나타났다. 이 결과로부터, 본 발명의 화합물은 변이형 EGFR 발현 세포주에 대하여, 선택적으로 증식 억제 작용을 나타내는 것이 분명해졌다.
서열 :
EGFR d746-750/T790M/C797S
(서열 번호 1)
EGFR L858R/T790M/C797S
(서열 번호 2)
서열표 프리텍스트
서열 번호 1 및 2 : 합성 단백질
SEQUENCE LISTING <110> TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD. <120> 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine derivatives <130> G2250 <150> JP2019-025844 <151> 2019-02-15 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 759 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic Protein <400> 1 Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu 20 25 30 Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu 35 40 45 Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys 50 55 60 Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn 65 70 75 80 Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu 85 90 95 Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser 100 105 110 Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu 115 120 125 Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn 130 135 140 Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp 145 150 155 160 Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu 165 170 175 Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr 180 185 190 Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala 195 200 205 Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Gly Ser Arg Arg 210 215 220 Arg His Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg 225 230 235 240 Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala 245 250 255 Leu Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu 260 265 270 Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu 275 280 285 Gly Glu Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Thr Ser Pro Lys Ala 290 295 300 Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser Val Asp Asn 305 310 315 320 Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln 325 330 335 Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Ser Leu Leu Asp Tyr Val Arg 340 345 350 Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn Trp Cys Val 355 360 365 Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg Leu Val His 370 375 380 Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro Gln His Val 385 390 395 400 Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala Glu Glu Lys 405 410 415 Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu 420 425 430 Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser 435 440 445 Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser Lys Pro Tyr 450 455 460 Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu Lys Gly Glu 465 470 475 480 Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met 485 490 495 Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys Phe Arg Glu 500 505 510 Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Tyr Leu 515 520 525 Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro Thr Asp Ser 530 535 540 Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp Asp Val Val 545 550 555 560 Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Phe Phe Ser Ser Pro 565 570 575 Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu Ser Ala Thr Ser Asn 580 585 590 Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn Gly Leu Gln Ser Cys Pro 595 600 605 Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly 610 615 620 Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu 625 630 635 640 Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn 645 650 655 Pro Val Tyr His Asn Gln Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro 660 665 670 His Tyr Gln Asp Pro His Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu 675 680 685 Asn Thr Val Gln Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala 690 695 700 His Trp Ala Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp 705 710 715 720 Tyr Gln Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe 725 730 735 Lys Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln 740 745 750 Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala 755 <210> 2 <211> 764 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic Protein <400> 2 Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu 20 25 30 Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu 35 40 45 Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys 50 55 60 Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn 65 70 75 80 Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu 85 90 95 Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser 100 105 110 Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu 115 120 125 Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn 130 135 140 Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp 145 150 155 160 Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu 165 170 175 Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr 180 185 190 Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala 195 200 205 Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Gly Ser Arg Arg 210 215 220 Arg His Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg 225 230 235 240 Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala 245 250 255 Leu Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu 260 265 270 Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu 275 280 285 Gly Glu Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala 290 295 300 Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met 305 310 315 320 Ala Ser Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu 325 330 335 Thr Ser Thr Val Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Ser Leu 340 345 350 Leu Asp Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu 355 360 365 Leu Asn Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp 370 375 380 Arg Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys 385 390 395 400 Thr Pro Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Arg Ala Lys Leu Leu 405 410 415 Gly Ala Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile 420 425 430 Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln 435 440 445 Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe 450 455 460 Gly Ser Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile 465 470 475 480 Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp 485 490 495 Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg 500 505 510 Pro Lys Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp 515 520 525 Pro Gln Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro 530 535 540 Ser Pro Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp 545 550 555 560 Met Asp Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly 565 570 575 Phe Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu 580 585 590 Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn Gly 595 600 605 Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg Tyr Ser 610 615 620 Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp Asp Thr Phe 625 630 635 640 Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro Lys Arg Pro Ala 645 650 655 Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln Pro Leu Asn Pro Ala 660 665 670 Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro His Ser Thr Ala Val Gly 675 680 685 Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr 690 695 700 Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser 705 710 715 720 Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys 725 730 735 Pro Asn Gly Ile Phe Lys Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu 740 745 750 Arg Val Ala Pro Gln Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala 755 760

Claims (16)

  1. 하기 일반식 (I)

    [식 중,
    R1 은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C3 알킬기이고,
    X 는 NR2R3, OR4 또는 치환기를 가져도 되는 단고리형 혹은 다고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고,
    R2 는 수소 원자, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이고,
    R3 은, 수소 원자, C(=O)R5, C(=S)R6, S(=O)2R7, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이고,
    R4 는, 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 카르보닐아미노기이고,
    R5 는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가져도 되는 아미노기, 치환기를 가져도 되는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 치환기를 가져도 되는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고,
    R6 은, 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기이고,
    R7 은 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 포화 혹은 불포화 복소 고리기, 치환기를 가져도 되는 6-10 원의 방향족 탄화수소기이고,
    고리 A 는, 비시클로[2.2.1]헵탄 또는 비시클로[2.2.2]옥탄이고,
    n 은 0 내지 3 중 어느 정수를 나타내고,
    상기 치환기가, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 하이드록실기, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 알콕시기, 메틸술포닐기, 알콕시알킬기, 하이드록시알킬기, 플루오로메톡시기, 모노 또는 디알킬아미노기, 모노 또는 디알킬아미노알킬기, 카르보닐아미노기, 옥소기, 옥사이드기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 포스핀옥사이드기, 포화 혹은 불포화 복소 고리기, 복소 고리 알킬기 및 방향족 탄화수소기에서 선택되는 치환기이다.]
    로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X 가, NR2R3, OR4 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고,
    R2 가, 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬기이고,
    R3 이, C(=O)R5, C(=S)R6 또는 C1-C6 알킬기 (치환기로서 시아노기, 할로겐 원자, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 불포화 복소 고리기를 가져도 된다) 이고,
    R4 가, 수소 원자이고,
    R5 가, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고,
    R6 이, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 또는 C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 4-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리기인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1 인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 수소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    X 가, NR2R3 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 혹은 불포화 복소 고리기이고,
    R2 가, 수소 원자이고,
    R3 이, C(=O)R5 이고,
    R5 가, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 모노 혹은 디알킬아미노기, 치환기를 가져도 되는 5-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 6-10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    X 가, NR2R3 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 5-7 원의 단고리형의 포화 복소 고리기이고,
    R2 가, 수소 원자이고,
    R3 이, C(=O)R5 이고,
    R5 가, 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알킬기를 가져도 되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 5∼10 원의 단고리형 혹은 다고리형의 완전 불포화 또는 부분 포화의 복소 고리기인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    고리 A 가, 비시클로[2.2.1]헵탄인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    n 이 0 인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 이하의 화합물군 :
    (1) 6-에티닐-7-(4-모르폴리노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
    (2) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
    (3) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2,2-디플루오로아세트아미드
    (4) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
    (5) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드
    (6) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)옥사졸-2-카르복사미드
    (7) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피라진-2-카르복사미드
    (8) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피리다진-3-카르복사미드
    (9) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
    (10) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드
    (11) N-(4-(4-아미노-6-에티닐-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)이소옥사졸-5-카르복사미드
    에서 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 종양의 치료용 의약 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양을 치료하기 위한, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항종양제의 제조를 위해 사용되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 삭제
  16. 삭제
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