CN117402157A - 吡啶并嘧啶类化合物 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了一类吡啶并嘧啶类化合物，如式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Description
本发明要求2022年7月15日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210832591.3，发明名称为“吡啶并嘧啶类化合物”以及2022年9月8日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211093839.5，发明名称为“吡啶并嘧啶类化合物”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本公开属于医药技术领域，涉及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途。
背景技术
肿瘤的发生与多种癌基因和抑癌基因的失衡有关。几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会汇聚到细胞周期上来。因此，可以说肿瘤是一类细胞周期性疾病(CellCycle Disease，CCD)，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases，CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子。
细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CDK通过对丝氨酸/苏氨酸蛋白的化学作用驱动细胞周期，和周期蛋白协同作用，是细胞周期调控中的重要因子。
在参与细胞周期的CDK亚型中，CDK4/6发挥着不可替代的作用，其中癌症有关的细胞周期突变主要存在于G1期和G1/S期转化过程中，CDK4/6与CyclinD结合形成有激酶活性的复合物，通过抑癌基因Rb产物pRb磷酸化，释放结合的转录因子E2F，启动与S期有关的基因转录，促使细胞通过检验点，并从G1期向S期转移。而CDK2的过表达与细胞周期的异常调节有关，细胞周期蛋白E/CDK2复合物在调节G1/S转换、组蛋白生物合成和中心体复制中也起重要作用。
虽然现有文献中报道了一些CDK2/4/6小分子抑制剂用于治疗癌症，但仍有大量的患者无法得到满意的临床治疗效果。鉴于此，本公开提供一系列结构新颖、药效优良、生物利用度高、成药性好的CDK2/4/6抑制剂，并用于有效治疗CDK2/4/6介导的疾病，包括但不限于癌症等。
发明内容
本公开提供式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物可以抑制CDK(包括CDK2、CDK4和/或CDK6)的活性，从而影响生物学功能。
一种式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1选自H、卤素、NH2、OH、C(O)Ra、C(O)NHRa、C(O)N(Ra)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代；
Ra选自OH、卤素、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基；
R2、R6独立地选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基，所述C1-C6烷基任选地被卤素取代；
R3选自卤素、CN、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基任选地被F、OH、NH2或C1-C3烷基取代；
R4、R5独立地选自H、卤素、CN、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；或者由R4、R5及其连接的C共同形成C3-C5环烷基；
R7选自C1-C6烷基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C6烷基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代；
R8选自H、卤素、NH2、OH、CN、C1-C6烷基；
p、n、m独立地选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，R1选自H、卤素、NH2、OH、C(O)Ra、C(O)NHRa、C(O)N(Ra)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代。在一些实施方案中，R1选自卤素、NH2、OH、C(O)Ra、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述NH2、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，R1选自卤素、NH2、OH、C(O)Ra、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，R1选自卤素、NH2、OH、C(O)Ra、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，R1选自卤素、NH2、OH、C(O)Ra、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，R1选自卤素、NH2、OH、C(O)Ra、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6烷氧基，所述NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，R1选自卤素、OH、C(O)Ra、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，R1选自卤素、NH2、OH、C(O)Ra、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3烷氧基，所述NH2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，R1选自卤素、OH、C(O)Ra、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3烷氧基，所述C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，R1选自F、Cl、OH、C(O)CH3、CH3、CD3、-CH2CN、-OCH3、-OCHF2或-NHCH3。
在一些实施方案中，R1选自F、Cl、OH、C(O)CH3、CH3、CD3、-CH2CN、-OCH3或-OCHF2。
在一些实施方案中，R1为-OCHF2。
在一些实施方案中，Ra选自OH、卤素、NH2、CN、C1-C6烷基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，Ra选自卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或4-10元杂环基。
在一些实施方案中，Ra选自卤素、CN或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Ra选自F、CN、CH3、乙基、异丙基、CD3或
在一些实施方案中，Ra选自F、CN或CH3。
在一些实施方案中，R2选自H、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基，所述C1-C6烷基任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，R2选自H、CH3或CD3。
在一些实施方案中，R2选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2选自H或CH3。
在一些实施方案中，R2选自H。
在一些实施方案中，R6选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R6选自H。
在一些实施方案中，R3选自卤素、CN、NH2、OH、C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被F、OH、NH2或C1-C3烷基取代。
在一些实施方案中，R4、R5独立地选自卤素、CN、NH2、OH或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R4、R5独立地选自OH或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R4、R5独立地选自OH或CH3。
在一些实施方案中，R7选自C1-C6烷基、4-10元杂环基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基、4-10元杂环基或C3-C8环烷基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，R7选自C1-C6烷基或4-10元杂环基，所述C1-C6烷基或4-10元杂环基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，R7选自甲基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或环己基，所述甲基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或环己基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，R7选自甲基或哌啶基，所述甲基或哌啶基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，R7选自甲基、
在一些实施方案中，R7选自甲基或
在一些实施方案中，R8选自H、卤素或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R8选自H。
在一些实施方案中，p选自0、1或2。
在一些实施方案中，p选自0。
在一些实施方案中，n、m独立地选自0或1。
在一些实施方案中，n选自1，m选自0。
在一些实施方案中，式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8如上文定义。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开的式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐，相比于CDK1和/或CDK7和/或CDK9，对CDK2、CDK4和CDK6具有更高的选择性，能够有效降低由CDK1或CDK7或CDK9的抑制所带来的毒性。
另一方面，本公开还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
还一方面，本公开涉及式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于预防或治疗由CDK2/4/6介导的疾病药物中的用途。
还一方面，本公开涉及式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或治疗由CDK2/4/6介导的疾病中的用途。
还一方面，本公开涉及用于预防或治疗由CDK2/4/6介导的疾病的式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
还一方面，本公开还涉及治疗由CDK2/4/6介导的疾病的方法，该方法包括给以个体治疗上有效剂量的包含本公开的式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述CDK2/4/6介导的疾病为癌症。
在一些实施方案中，所述癌症例如为实体瘤、腺癌或血液学癌症，如乳腺癌或卵巢癌。
术语定义和说明
除非另有说明，本公开中所用的术语具有下列含义，本公开中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中表示连接位点。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚楔键表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键表示一个立体中心的相对构型(如脂环化合物的顺反构型)。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本公开化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本公开包含化合物的所有互变异构形式。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本公开的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本公开化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本公开化合物的定义范围之内。本公开的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，是指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(CH2CH2F、CH2CH2Cl等)、多取代的(CHFCH2F、CH2CHF2、CHFCH2Cl、CH2CHCl2等)或完全被取代的(CF2CF3、CF2CCl3、CCl2CCl3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如Ra、Rb)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个Ra所取代，则每个Ra都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为键。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示R8可在苯环上的任意一个位置发生取代。
本文中的Cm-Cn是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C1-C10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C1-C10烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；术语“C1-C6烷基”可理解为表示具有1至6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等。术语“C1-C3烷基”可理解为表示具有1至3个碳原子的直链或支链饱和烷基。所述“C1-C10烷基”可以包含“C1-C6烷基”或“C1-C3烷基”等范围，所述“C1-C6烷基”可以进一步包含“C1-C3烷基”。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10烯基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，“C2-C10烯基”优选“C2-C6烯基”，进一步优选“C2-C4烯基”，更进一步优选C2或C3烯基。可理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基的具体实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基或(Z)-1-甲基丙-1-烯基等。
术语“烷氧基”是指直链或支链醇类失去羟基上的氢原子产生的基团，可理解为“烷基氧基”或“烷基-O-”。术语“C1-C6烷氧基”可理解为“C1-C6烷基氧基”或“C1-C6烷基-O-”。所述“C1-C10烷氧基”可以包含“C1-C6烷氧基”和“C1-C3烷氧基”等范围，所述“C1-C6烷氧基”可以进一步包含“C1-C3烷氧基”。
术语“氘代烷基”是指烷基上的氢被氘取代，包括单氘代烷基和多氘代烷基。例如，术语“C1-6氘代烷基”是指被一个或多个氘取代的如上所定义的C1-6烷基，包括但不仅限于CD3、CH2CD3等等。
术语“环烷基”是指完全饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。术语“C3-C10环烷基”可理解为表示饱和的单环、并环、螺环或桥环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷基等。术语“C3-C10环烷基”可以包含“C3-C6环烷基”，术语“C3-C6环烷基”可理解为表示饱和的单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)单环、并环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1、2、3、4或5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-P(＝O)2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“3-10元杂环基”是指环原子数目为3、4、5、6、7、8、9或10的杂环基，且其环原子中含有1-5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。“3-10元杂环基”包括“4-7元杂环基”，其中，4元杂环基的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；5元杂环基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑基或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的具体实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基；7元杂环基的具体实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5,5元双环基的具体实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基；5,6元双环基的具体实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基。任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，具体实例包括但不限于二氢异喹啉基等。“4-10元杂环基”可以包含“5-10元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“4-10元杂环烷基”、“5-10元杂环烷基”、“4-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”、“6-8元杂环烷基”等范围，“4-7元杂环基”进一步可以包含“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-7元杂环烷基”、“4-6元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围。本公开中尽管有些双环类杂环基部分地含有一个苯环或一个杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。术语“C6-C20芳基”可理解为具有6～20个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基；或者具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基；或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。术语“C6-C10芳基”可理解为具有6～10个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。术语“C6-C20芳基”可以包含“C6-C10芳基”
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-10元杂芳基”可理解为包括这样的单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，特别是5或6或9或10个环原子，且其包含1、2、3、4或5个，优选1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基或噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基或异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基等。术语“5-6元杂芳基”指具有5或6个环原子的芳族环系，且其包含1-3个，优选1-2个独立选自N、O和S的杂原子。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“治疗有效量”意指
(i)治疗特定疾病、病况或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或病症的一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。
构成“治疗有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“个体”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物可以为人。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising可理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本公开化合物(例如用3H及14C标记)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本公开化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
本文所述的通式(Ⅰ)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
具体实施方式
以下实施例详细说明发明的技术方案，但本公开的保护范围包括但不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
缩略词：
Dioxane：二氧六环；BrettPhos G3 Pd：甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；BrettPhos：2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯；t-BuONa：叔丁醇钠；NIS:N-碘代丁二酰亚胺；DCM:二氯甲烷；DMSO:二甲基亚砜；AgOTf：三氟甲磺酸银；PdCl2(dppf)：[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；ACN：乙腈；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；2-Me-THF：2-甲基四氢呋喃；oxone：过氧单磺酸钾；NBS:N-溴代丁二酰亚胺；CHF2OTf：三氟甲磺酸二氟甲酯；Fe2(acac)3:三乙酰丙酮铁；CD3MgI：甲基-D3-碘化镁；NMP：N-甲基吡咯烷酮；THF：四氢呋喃；NCS:N-氯代丁二酰亚胺；TMSCHN2:(三甲基硅烷基)重氮甲烷；Pd(PPh3)2Cl2：双三苯基膦二氯化钯；LiHMDS：双(三甲基硅基)氨基锂；Xantphos:4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
实施例1：8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-6-甲基-2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤1:1-2的合成
将4-(甲基磺酰基)苯胺(1.00g)溶于8mL甲酸中，加热至55℃搅拌15个小时后反应结束。减压浓缩反应液，加入水10mL，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得标题化合物。
步骤2：1-3的合成
将1-2(0.20g)溶于四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺＝5/1(6mL)中，0℃条件下加入氢化钠(22.3mg，含量60％)，搅拌10分钟，加入1-a(172mg)，0℃搅拌1小时，反应结束。将反应液倒入15mL的冰水中，用35mL的乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，所得残余物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
步骤3:1-4的合成
将1-3(0.15g)溶于乙腈(5mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(119mg)，加热至50℃搅拌10个小时后反应结束。向反应液中加入10mL的水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩后所得残余物通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)，制得标题化合物。
步骤4:化合物1的合成：
将1-4(20.0mg)，甲基硼酸(4.70mg)，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(2.90mg)，碳酸钾(16.4mg)加入到1,4-二氧六环和水体积比4/1的混合溶剂(0.5mL)中，氩气保护下加热至90℃搅拌反应6小时后反应完毕。将反应液减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
LC-MS(ESI):m/z＝429.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),8.80(s,1H),8.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),5.95-5.84(m,1H),4.63(s,1H),3.16(s,3H),2.46-2.39(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.07(s,3H),2.02-1.83(m,3H),1.76-1.69(m,1H),1.03(s,3H).
实施例2:2-(8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙腈
将1-4(100mg),氟化钾(31.6mg),4-异噁唑硼酸频那醇酯(42.3mg)和1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(13.1mg)溶解于二甲基亚砜(1mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，氩气保护下加热至100℃搅拌2小时后反应完毕。加入水和乙酸乙酯，萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
LC-MS(ESI):m/z＝454.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),8.97(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,2H),8.00(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),5.96-5.87(m,1H),4.69(s,1H),3.81(s,2H),3.17(s,3H),2.47-2.39(m,1H),2.30-2.18(m,1H),2.04-1.82(m,3H),1.79-1.70(m,1H),1.04(s,3H).
实施例3：8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-6-(甲基-d3)-2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将1-4(60.0mg)溶于8mL四氢呋喃中，加入三乙酰丙酮铁(39.2mg)，N-甲基吡咯烷酮(2.20mg)，氮气保护下降温至-20℃。缓慢滴加甲基-D3-碘化镁(1M,0.666mL)，滴毕后转移至室温，搅拌12小时后反应完毕。加入20mL的水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
LC-MS(ESI):m/z＝432.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),8.80(s,1H),8.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),5.95-5.84(m,1H),4.63(s,1H),3.16(s,3H),2.46-2.39(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.02-1.83(m,3H),1.76-1.69(m,1H),1.03(s,3H).
实施例4:6-(二氟甲氧基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤1：4-2的合成：
将1-4(50.0mg),Brettphos Pd G3(18.4mg),Brettphos(10.9mg),氢氧化钾(26.8mg)加入到1,4-二氧六环和水体积比3/1的混合溶剂(2mL)中，氩气保护下放入100℃油浴中反应2小时。将反应液减压浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：化合物4的合成：
将4-2(40.0mg)加入到反应瓶中，加入乙腈(0.85mL)，室温搅拌下依次加入氢氧化钾水溶液(6M,0.3mL)和三氟甲磺酸二氟甲酯(37.2mg)，室温下反应30分钟后反应完毕，将反应液倒入水中，用饱和柠檬酸溶液调节pH至7-8，然后用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
LC-MS(ESI):m/z＝481.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),8.91(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.85-7.79(m,3H),7.15(t,J＝74.1Hz,1H),5.96-5.88(m,1H),4.72(s,1H),3.16(s,3H),2.47-2.36(m,1H),2.27-2.15(m,1H),2.06-1.83(m,3H),1.79-1.70(m,1H),1.06(s,3H).
实施例5:6-氟-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤1：5-2的合成
将5-1(300mg)加入到10ml 2-甲基四氢呋喃和2mL水的混合溶液中，冰浴下加入过氧单磺酸钾(840mg)，室温反应8小时后反应完毕，加入40ml饱和食盐水，80ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：化合物5的合成
将5-2(0.20g)溶于四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺＝5/1(6mL)中，0℃条件下加入氢化钠(22.3mg，含量60％)，搅拌10分钟，加入1-2(172mg)，0℃搅拌1小时，反应结束。将反应液倒入15mL的冰水中，用35mL的乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，所得残余物通过柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
LC-MS(ESI):m/z＝433.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),8.86(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.95-7.73(m,3H),5.94(t,J＝8.1Hz,1H),4.74(s,1H),3.16(s,3H),2.48-2.37(m,1H),2.26-2.13(m,1H),2.06-1.85(m,3H),1.81-1.70(m,1H),1.06(s,3H).
实施例6：6-羟基-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
合成步骤参见4-2。
LC-MS(ESI):m/z＝431.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),9.62(s,1H),8.76(s,1H),8.15(d,J＝8.9Hz,2H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),7.08(s,1H),6.01-5.93(m,1H),4.70(s,1H),3.15(s,3H),2.46-2.39(m,1H),2.30–2.21(m,1H),2.09-1.84(m,3H),1.82-1.69(m,1H),1.04(s,3H).
实施例7:8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-6-甲氧基-2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将化合物6(50.0mg)加入到无水甲醇(0.8mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(20.4mg)和(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2M正己烷溶液,0.3mL)，室温搅拌10小时后反应完毕。用少量乙酸将反应淬灭，将反应液减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
LC-MS(ESI):m/z＝445.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.79(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),7.22(s,1H),5.96-5.88(m,1H),4.66(s,1H),3.80(s,3H),3.15(s,3H),2.45-2.36(m,1H),2.28-2.17(m,1H),2.03-1.83(m,3H),1.78-1.70(m,1H),1.02(s,3H).
实施例8:6-氯-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
参考实施例1中1-4的合成方法，不同的是N-溴代丁二酰亚胺替换为N-氯代丁二酰亚胺，同法制得标题化合物。
LC-MS(ESI):m/z＝449.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),8.87(s,1H),8.26(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.9Hz,2H),5.98-5.90(m,1H),4.72(s,1H),3.17(s,3H),2.45-2.35(m,1H),2.27-2.15(m,1H),2.04-1.83(m,3H),1.79-1.70(m,1H),1.05(s,3H).
实施例9:6-乙酰基-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将1-4(62.8mg),双三苯基膦二氯化钯(25.4mg),三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(62.8mg)加入到1,4-二氧六环中(2mL),氮气保护下加热至80℃搅拌4小时后反应完毕。向反应液中加入4N稀盐酸2mL，室温搅拌一小时。随后加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
LC-MS(ESI):m/z＝457.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),9.07(s,1H),8.43(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.96-5.83(m,1H),4.70(s,1H),3.17(s,3H),2.55(s,3H),2.47-2.41(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.04-1.85(m,3H),1.81-1.67(m,1H),1.09(s,3H).
实施例10:2-(8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-((4-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙腈
步骤1：10-2的合成：
将1-a(5.00g)溶解于氨的1,4-二氧六环(0.4M,96.64mL)中，室温搅拌反应10小时后反应完毕。反应液浓缩后用石油醚/乙酸乙酯打浆制得标题化合物。
步骤2:10-3的合成：
将10-2(3.9g),4-((4-溴苯基)磺酰基)-1-甲基哌啶(5.00g)，甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(2.79g)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯(1.61g),叔丁醇钠(4.32g)加入到40mL无水1,4-二氧六环溶液中，氩气保护加热至100℃搅拌6小时后反应完毕。反应液浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤3：10-4的合成：
将10-3(100mg)溶解于2mL二氯甲烷/二甲基亚砜(v:v＝1:1)的混合溶剂中，加入N-碘代丁二酰亚胺(210mg),三氟甲磺酸银(50.0mg),氮气保护下室温搅拌12小时后反应完毕。向反应液中加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥浓缩后制得标题化合物。
步骤4：化合物10的合成：
将10-4(100mg),氟化钾(31.6mg),4-异噁唑硼酸频那醇酯(42.3mg)和1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(13.1mg)溶解于二甲基亚砜(1mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，氩气保护下加热至100℃搅拌2小时后反应完毕。加入水和乙酸乙酯，萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
LC-MS(ESI):m/z＝537.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.97(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,2H),8.00(s,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),5.96-5.87(m,1H),4.69(s,1H),3.81(s,2H),3.13-3.00(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.29-2.17(m,1H),2.11(s,3H),2.03-1.68(m,8H),1.58-1.44(m,2H),1.04(s,3H).
实施例11:6-(二氟甲氧基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-((4-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
合成方法1：
参考实施例4的合成方法，不同的是将步骤中的1-4替换为10-4，同法制得标题化合物。合成方法2：
步骤1：11-3的合成:
将11-1(2.00g)和11-2(6.47g)加入到无水四氢呋喃(36mL)中，冷却至-78℃，缓慢滴加双(三甲基硅基)氨基锂(1.0M in THF,37.40mL)，滴加完毕后-78℃搅拌10分钟，然后将反应液移至室温搅拌过夜。随后将反应液倒入150mL水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：11-4的合成：
将11-3(2.29g)加入到2-甲基四氢呋喃(40mL)和水(8mL)的混合溶剂中，室温搅拌下加入过氧单磺酸钾(11.82g)，搅拌5小时后反应完毕。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得标题化合物。
步骤3：11-5的合成
将11-4(2.35g)加入到圆底烧瓶中，加入氨/1,4-二氧六环溶液(0.4M，150mL)，所得反应液在50℃油浴中反应过夜。将反应液减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤4：化合物11的合成：
将11-5(32.0mg)，11-6(31.2mg)，Brettphos Pd G3(17.8mg)，Brettphos(10.5mg)和叔丁醇钠(28.3mg)加入到无水1,4-二氧六环(2mL)中，氩气保护下加热至100℃搅拌1小时后反应完毕。将反应液减压浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
LC-MS(ESI):m/z＝564.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.91(s,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,2H),7.82(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(t,J＝74.1Hz,1H),5.98-5.86(m,1H),4.72(s,1H),3.14-3.00(m,1H),2.84-2.75(m,2H),2.46-2.38(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.11(s,3H),2.04-1.69(m,8H),1.57-1.43(m,2H),1.05(s,3H).
参考实施例11合成方法2中的步骤，将下表中的原料A替换11-6，合成如下化合物。
实施例25：8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-6-(甲基氨基)-2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将1-4(200mg)加入到5ml二氧六环溶液中，依次加入N-甲基甲酰胺(65.6mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(42.8mg)，醋酸钯(8.30mg)，碳酸铯(361mg)，氩气保护下加热至100℃搅拌12小时后反应完毕，加入40mL饱和食盐水，80mL乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
LC-MS(ESI):m/z＝444.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.03(s,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),5.82-5.73(m,1H),5.17(s,1H),4.50(s,1H),3.16(s,3H),2.79(d,J＝4.5Hz,3H),2.48-2.42(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.95-1.77(m,3H),1.70-1.61(m,1H),1.06(s,3H).
生物学活性及相关性质测试例
实验例1：本申请化合物对CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7和CDK9激酶抑制效果检测
CDK1激酶实验方法概述如下：
使用Perkin Elmer的Lance Ultra TR-FRET激酶检测试剂，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定CDK1的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT和0.01％Tween 20；人源重组CDK1/CycA2蛋白(ProQinase，0134-0054-1)用反应缓冲液稀释成1nM的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成100nM的ULight-4E-BP1激酶底物(PerkinElmeR,TRF0128)和2000μM ATP；检测缓冲液包括用1X检测缓冲液(PerkinElmeR,CR97-100)稀释成2nM Europium-anti-phospho-4E-BP1抗体(PerkinElmeR,TRF0216)和20mM的EDTA。
使用Echo650自动化工作站向384孔检测板(Perkin ElmeR,6007299)中添加100nL化合物溶液，再加入5μL的CDK1激酶溶液，混合均匀后室温孵育5分钟。随后加入5μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置60分钟后，用Envision读板机(Perkin Elmer)在615nm和665nm波长下检测反应进程。信号值(吸光度665nm/吸光度615nm)与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出CDK1激酶的活性。该实验中，未加CDK1激酶蛋白组作为100％抑制组，加CDK1激酶蛋白但是未加化合物组作为0％抑制组。
化合物对CDK1活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)。
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最小抑制百分比，Top为最大抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
CDK2激酶实验方法概述如下：
试验方法：使用Perkin Elmer的Lance Ultra TR-FRET激酶检测试剂，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定CDK2的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：50mMHEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT和0.01％Tween 20；人源重组CDK2/CycE1蛋白(SignalChem，C29-18G-10)用反应缓冲液稀释成20nM的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成100nM的ULight-4E-BP1激酶底物(PerkinElmeR,TRF0128)和400μM ATP；检测缓冲液包括用1X检测缓冲液(PerkinElmeR,CR97-100)稀释成2nM Europium-anti-phospho-4E-BP1抗体(PerkinElmeR,TRF0216)和20mM的EDTA。
使用Echo650自动化工作站向384孔检测板(Perkin ElmeR,6007299)中添加100nL化合物溶液，再加入5μL的CDK2激酶溶液，混合均匀后室温孵育5分钟。随后加入5μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置60分钟后，用Envision读板机(Perkin Elmer)在615nm和665nm波长下检测反应进程。信号值(吸光度665nm/吸光度615nm)与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出CDK2激酶的活性。该实验中，未加CDK2激酶蛋白组作为100％抑制组，加CDK2激酶蛋白但是未加化合物组作为0％抑制组。
化合物对CDK2活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)。
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最小抑制百分比，Top为最大抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
CDK4激酶实验方法概述如下：
使用Perkin Elmer的Lance Ultra TR-FRET激酶检测试剂，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定CDK4的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT和0.01％Tween20；人源重组CDK4/CycD3蛋白(Carna Biosciences，04-105)用反应缓冲液稀释成4nM的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成100nM的ULight-4E-BP1激酶底物(PerkinElmeR,TRF0128)和400μM ATP；检测缓冲液包括用1X检测缓冲液(PerkinElmeR,CR97-100)稀释成2nM Europium-anti-phospho-4E-BP1抗体(PerkinElmeR,TRF0216)和20mM的EDTA。
使用Echo650自动化工作站向384孔检测板(Perkin ElmeR,6007299)中添加100nL化合物溶液，再加入5μL的CDK4激酶溶液，混合均匀后室温孵育5分钟。随后加入5μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置60分钟后，用Envision读板机(Perkin Elmer)在615nm和665nm波长下检测反应进程。信号值(吸光度665nm/吸光度615nm)与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出CDK4激酶的活性。该实验中，未加CDK4激酶蛋白组作为100％抑制组，加CDK4激酶蛋白但是未加化合物组作为0％抑制组。
化合物对CDK4活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)。
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最小抑制百分比，Top为最大抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
CDK6激酶实验方法概述如下：
使用Perkin Elmer的Lance Ultra TR-FRET激酶检测试剂，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定CDK6的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT和0.01％Tween20；人源重组CDK6/CycD3蛋白用反应缓冲液稀释成4nM的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成100nM的ULight-4E-BP1激酶底物(PerkinElmeR,TRF0128)和400μM ATP；检测缓冲液包括用1X检测缓冲液(PerkinElmeR,CR97-100)稀释成2nM Europium-anti-phospho-4E-BP1抗体(PerkinElmeR,TRF0216)和20mM的EDTA。
使用Echo650自动化工作站向384孔检测板(Perkin ElmeR,6007299)中添加100nL化合物溶液，再加入5μL的CDK6激酶溶液，混合均匀后室温孵育5分钟。随后加入5μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置60分钟后，用Envision读板机(Perkin Elmer)在615nm和665nm波长下检测反应进程。信号值(吸光度665nm/吸光度615nm)与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出CDK6激酶的活性。该实验中，未加CDK6激酶蛋白组作为100％抑制组，加CDK6激酶蛋白但是未加化合物组作为0％抑制组。
化合物对CDK6活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)。
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最小抑制百分比，Top为最大抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
CDK7激酶实验方法概述如下：
使用Perkin Elmer的Lance Ultra TR-FRET激酶检测试剂，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定CDK7的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、0.01％Tween 20；人源重组CDK7CycHMAT1蛋白(Cana，04-108)用反应缓冲液稀释成10nM的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成100nM的ULight-4E-BP1激酶底物(PerkinElmer，TRF0128)和120μM ATP；检测缓冲液包括用1X检测缓冲液(PerkinElmer，CR97-100)稀释成2nM Europium-anti-phospho-4E-BP1抗体(PerkinElmer，TRF0216)和20mM的EDTA。
使用Echo650自动化工作站向384孔检测板(Perkin Elmer，6007299)中添加100nL化合物溶液，再加入5μL的CDK7激酶溶液，混合均匀后室温孵育5分钟。随后加入5μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置60分钟后，用Envision读板机(Perkin Elmer)在615nm和665nm波长下检测反应进程。信号值(吸光度665nm/吸光度615nm)与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出CDK7激酶的活性。该实验中，未加CDK7激酶蛋白组作为100％抑制组，加CDK7激酶蛋白但是未加化合物组作为0％抑制组。
化合物对CDK7活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)。
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最小抑制百分比，Top为最大抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
CDK9激酶实验方法概述如下：
使用Perkin Elmer的Lance Ultra TR-FRET激酶检测试剂，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定CDK9的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT和0.01％Tween20；人源重组CDK9/CycT1蛋白用反应缓冲液稀释成0.6nM的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成100nM的ULight-4E-BP1激酶底物(PerkinElmeR,TRF0128)和300μM ATP；检测缓冲液包括用1X检测缓冲液(PerkinElmeR,CR97-100)稀释成2nM Europium-anti-phospho-4E-BP1抗体(PerkinElmeR,TRF0216)和20mM的EDTA。
使用Echo650自动化工作站向384孔检测板(Perkin ElmeR,6007299)中添加100nL化合物溶液，再加入5μL的CDK9激酶溶液，混合均匀后室温孵育5分钟。随后加入5μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育15分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置60分钟后，用Envision读板机(Perkin Elmer)在615nm和665nm波长下检测反应进程。信号值(吸光度665nm/吸光度615nm)与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出CDK9激酶的活性。该实验中，未加CDK9激酶蛋白组作为100％抑制组，加CDK9激酶蛋白，但是未加化合物组作为0％抑制组。
化合物对CDK9活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)。
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最小抑制百分比，Top为最大抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
试验结果：在本实验条件下，测试化合物对CDK2和/或CDK4和/或CDK6具有良好的抑制活性。相比于CDK1和/或CDK9，本申请实施例化合物对CDK2和/或CDK4和/或CDK6具有更高的选择性，能够有效降低由CDK1或CDK9的抑制所带来的毒性。测试化合物相应的活性测试结果具体见表1。
表1测试化合物对CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7和CDK9激酶抑制活性测试结果
“-”表示未进行测试。
实验例2：本公开化合物对OVCAR3、MCF7细胞增殖的抑制效果检测
试验方法：通过BrdU酶联免疫吸附(ELISA)方法评估本公开的化合物对OVCAR3细胞增殖的影响。
OVCAR3细胞(ATCC，HTB-161)在含有2μg/mL牛胰岛素Insulin(翊圣，40107ES60)，20％FBS(Gibco，10099)和100U/mL青链霉素混合液(Thermofisher,15140122)的RPMI1640(Gibco，A10491-01)完全培养基中培养，当细胞在培养容器中覆盖率达80-90％时，将细胞吹散后种植于384孔板(Corning，3570)，每孔4000细胞(40μLRPMI1640完全培养基)，然后将384孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中培养过夜。
过夜后使用Echo650自动化工作站每孔加入80nL稀释后的化合物，轻轻混匀，然后将384孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中继续培养。24小时后按照Cell ProliferationELISA,BrdU检测试剂盒(Roch，11669915001)的方法检测OVCAR3细胞DNA合成过程中的BrdU掺入量。该实验中，未加细胞组(用1640培养基替代)作为100％抑制组，加细胞但是未加化合物的组作为0％抑制组。
化合物对OVCAR3细胞增值抑制的百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)。
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最小抑制百分比，Top为最大抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
通过BrdU酶联免疫吸附(ELISA)方法评估本公开的化合物对MCF7细胞增殖的影响。
MCF7细胞(ATCC，HTB-22)在含有10μg/mL牛胰岛素Insulin(翊圣，40107ES60)，1％NEAA(Thermofisher,11140050),10％FBS(Gibco，10099)和100U/mL青链霉素混合液(ThermofisheR,15140122)的DMEM(Gibco，11995073)完全培养基中培养，当细胞在培养容器中覆盖率达80-90％时，将细胞吹散后种植于384孔板(Corning，3570)，每孔2000个细胞(40μLDMEM1640完全培养基)，然后将384孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中培养过夜。
过夜后使用Echo650自动化工作站每孔加入80nL稀释后的化合物，轻轻混匀，然后将384孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中继续培养。24小时后按照Cell ProliferationELISA,BrdU检测试剂盒(Roch，11669915001)的方法检测MCF7细胞DNA合成过程中的BrdU掺入量。该实验中，未加细胞组(用DMEM培养基替代)作为100％抑制组，加细胞但是未加化合物组作为0％抑制组。
化合物对MCF7细胞增值抑制的百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最小抑制百分比，Top为最大抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。测试化合物相应的活性测试结果具体见表2。
表2 测试化合物对OVCAR3、MCF7细胞增殖抑制活性测试结果
“-”表示未进行测试。
实验例 3本申请化合物对 OVCAR3、MCF7细胞中磷酸化RB蛋白抑制的效果
试验方法：通过酶联免疫吸附(ELISA)方法评估本申请的化合物对OVCAR3细胞中Rb蛋白磷酸化的影响。
OVCAR3细胞(ATCC，HTB-161)在含有2μg/mL牛胰岛素Insulin(翊圣，40107ES60),20％FBS(Gibco，10099)和100U/mL青链霉素混合液(Thermofisher,15140122)的RPMI1640(Gibco，A10491-01)完全培养基中培养，当细胞在培养容器中覆盖率达80-90％时，使用胰酶消化细胞并将细胞吹散后种植于96孔板(Corning，3599)，每孔40000个细胞(100μLRPMI1640完全培养基)，然后置于37℃、5％CO2的培养箱中培养过夜。
过夜后使用Echo650自动化工作站每孔加入200 nL稀释后的化合物，轻轻混匀，然后于37℃、5％CO2的培养箱中继续培养。24小时后取出于室温，吸走培养液，每孔加入60μL的CST细胞裂解液(CST，9803)，然后将50μL细胞裂解液上清液转移至已包被了抗phospho-Ser807/811 Rb的抗体的96孔板，按照Phospho-Rb(Ser807/811)Sandwich ELISA检测试剂盒(CST，13152)的方法检测Rb蛋白的磷酸化。该实验中，未加细胞组(用1640培养基替代)作为100％抑制组，加细胞但是未加化合物的组作为0％抑制组。
化合物对OVCAR3细胞中Rb蛋白磷酸化抑制的百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最小抑制百分比，Top为最大抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
通过酶联免疫吸附(ELISA)方法评估本申请化合物对MCF7细胞中Rb蛋白磷酸化的影响。
MCF7细胞(ATCC，HTB-161)在含有10μg/mL牛胰岛素Insulin(翊圣，40107ES60),1％NEAA(ThermofisheR,11140050),10％FBS(Gibco，10099)和100U/mL青链霉素混合液(Thermofisher,15140122)的DMEM(Gibco，11995073)完全培养基中培养，当细胞在培养容器中覆盖率达80-90％时，使用胰酶消化细胞并将细胞吹散后种植于96孔板(Corning，3599)，每孔25000细胞(100μLDMEM完全培养基)，然后将96孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中培养过夜。
过夜后使用Echo650自动化工作站每孔加入200nL稀释后的化合物，轻轻混匀，然后将96孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中继续培养。24小时后取出于室温，吸走培养液，每孔加入60μL的CST细胞裂解液(CST，9803)，然后将50μL细胞裂解液上清液转移至已包被了抗phospho-Ser807/811Rb的抗体的96孔板，按照Phospho-Rb(Ser807/811)Sandwich ELISA检测试剂盒(CST，13152)的方法检测Rb蛋白的磷酸化。该实验中，未加细胞组(用DMEM培养基替代)作为100％抑制组，加细胞但是未加化合物的组作为0％抑制组。
化合物对MCF7细胞中Rb蛋白磷酸化抑制的百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)。
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最小抑制百分比，Top为最大抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
测试化合物相应的活性测试结果具体见表3。
表3测试化合物对OVCAR3、MCF7细胞中磷酸化Rb蛋白抑制活性测试结果
“-”表示未进行测试。
实验例4本申请化合物的药代动力学性质检测
试验动物：
健康成年BALB/c小鼠，雌性，平均分组，每组3只，3只灌胃，3只静脉，小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物生产许可证号：SCXK(浙)2019-0001。
药物配制：
称取一定量本申请化合物，溶于DMSO 5％+PG 20％+无水乙醇5％+solutol 10％+水60％，配制成10mg/mL，用于灌胃。称取一定量本申请化合物，溶于DMSO 1％+PG 4％+无水乙醇1％+solutol 2％+水92％，配制成1mg/mL，用于静脉注射。
给药方式：
灌胃组：BALB/c小鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为10mg/kg，给药体积均为1mL/kg。
静脉组：BALB/c小鼠禁食过夜后静脉给药，给药剂量均为3mg/kg，给药体积均为3mL/kg。
操作方法：
小鼠灌胃或静脉给药后，于给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，由眼眶采血40μL，5μL EDTA-K2抗凝，12000rpm，4℃，5分钟离心分离血浆，于-20℃保存。
测定不同浓度的药物灌胃或静脉给药后小鼠血浆中待测化合物含量：取样品室温融解，涡旋1min；定量转移15μL至2mL96孔板中，加入150μL内标沉淀剂，振荡(1200rpm*3min)；离心(4000rpm*15min)，转移上清100μL至1mL 96孔板中；氮气吹干，加入100μL复溶液(乙腈：水＝1：9)，振荡摇匀(900rpm*3min),20μL进样分析。LC/MS/MS条件：流动相A:0.1％甲酸水溶液，流动相B：0.1％甲酸乙腈，色谱柱：ACE C18 5μm(3.0mm*50mm)，柱温：35℃，流速0.5mL/min。
试验结果：
在本实验条件下，测试化合物表现出较好的药代动力学性质，结果具体见表4和表5。
表4小鼠单次灌胃给予化合物后药代动力学参数
表5小鼠单次静脉给予化合物后药代动力学参数
实验例5、本发明化合物对CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4酶活性的抑制作用
本发明化合物对CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4酶活性的抑制采用如下试验方法测定。
一、试验材料及仪器
1.人肝微粒体(Corning 452117)
2.Na2HPO4(Sigma SLBZ6180)
3.KH2PO4(Sigma SLBT6559)
4.NADPH(Solarbio 705Y021)
5.阳性底物双氯芬酸(Sigma SLBV3438)、右美沙芬(TRC 3-EDO-175-1)和咪达唑仑(Cerilliant FE01161704)
6.阳性抑制剂磺胺苯吡唑(D.Ehrenstorfer GmbH 109012)、奎尼丁(TCI WEODL-RE)和酮康唑(Sigma 100M1091V)
7.AB Sciex Triple Quad 5500液质联用仪
二、试验步骤
1. 100mM磷酸缓冲液(PBS)的配制：称取7.098g Na2HPO4，加入500mL纯水超声溶解，作为溶液A。称取3.400g KH2PO4，加入250mL纯水超声溶解，作为溶液B。将A溶液放置在搅拌器上缓慢加入B溶液直到pH值达到7.4配制成100mM的PBS缓冲液。
2.用100mM的PBS缓冲液配制10mM的NADPH溶液。用DMSO稀释10mM的本发明化合物储备液得到200×浓度的化合物工作液(6000、2000、600、200、60、20、0μM)。用DMSO稀释阳性抑制剂储备液得到200×浓度的阳性抑制剂工作液(磺胺苯吡唑，1000、300、100、30、10、3、0μM；奎尼丁/酮康唑，100、30、10、3、1、0.3、0μM)。用水、乙腈或乙腈/甲醇配制200×浓度的底物工作液(120μM双氯芬酸、400μM右美沙芬和200μM咪达唑仑)。
3.取2μl 20mg/ml的肝微粒体溶液、1μl底物工作液、1μl化合物工作液和176μlPBS缓冲液，混合均匀，置于37℃水浴中预孵育15分钟。阳性对照组加入1μl双氯芬酸、右美沙芬或咪达唑仑工作液代替化合物工作液。同时将10mM的NADPH溶液一起在37℃水浴中预孵育15分钟。15分钟后，取20μl NADPH加入到各个孔中，启动反应，37℃下孵育5分钟(CYP2C9)、20分钟(CYP2D6)或5分钟(CYP3A4)。所有孵育样品设双样本。孵育相应时间后向所有样本中加入400ul含内标的冰甲醇终止反应。涡旋混匀，3220g、4℃离心40分钟。离心结束后转移100μL上清液到进样板，加入100μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
数值经Excel XLfit 5.3.1.3计算得到本发明化合物对CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的IC50值见表6。
表6本发明化合物对CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的IC50值
| 实施例编号 | CYP2C9(μM) | CYP2D6(μM) | CYP3A4(μM) |
| 实施例4 | - | >30 | >30 |
“-”表示未进行测试。
Claims (15)
1.一种式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1选自H、卤素、NH2、OH、C(O)Ra、C(O)NHRa、C(O)N(Ra)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代；
Ra选自OH、卤素、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基；
R2、R6独立地选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基，所述C1-C6烷基任选地被卤素取代；
R3选自卤素、CN、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基任选地被F、OH、NH2或C1-C3烷基取代；
R4、R5独立地选自H、卤素、CN、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；或者由R4、R5及其连接的C共同形成C3-C5环烷基；
R7选自C1-C6烷基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C6烷基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代；
R8选自H、卤素、NH2、OH、CN、C1-C6烷基；
p、n、m独立地选自0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自卤素、NH2、OH、C(O)Ra、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述NH2、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、4-10元杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代。
3.根据权利要求2所述式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自卤素、NH2、OH、C(O)Ra、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6烷氧基，所述NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被Ra取代；或者R1选自F、Cl、OH、C(O)CH3、CH3、CD3、-CH2CN、-OCH3、-OCHF2或-NHCH3。
4.根据权利要求1-3中任一项所述式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：Ra选自卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或4-10元杂环基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自H、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基，所述C1-C6烷基任选地被卤素取代。
6.根据权利要求5所述式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自H或C1-C6烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：R4、R5独立地选自卤素、CN、NH2、OH或C1-C6烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：R7选自C1-C6烷基、4-10元杂环基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基、4-10元杂环基或C3-C8环烷基任选地被Ra取代。
9.根据权利要求1-8中任一项所述式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：R8选自H、卤素或C1-C6烷基。
10.根据权利要求9中任一项所述式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：R8选自H。
11.根据权利要求1-10中任一项所述式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：n选自1，m选自0。
12.根据权利要求1所述式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8如权利要求1的定义。
13.根据权利要求1所述式(I)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-13中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
15.权利要求1-13中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，或权利要求14所述药物组合物在制备预防或者治疗由CDK2/4/6介导的疾病药物中的用途。
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