CN113735836B - 哒嗪类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)所示的哒嗪类化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为TYK2抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。

Description

哒嗪类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种新型的哒嗪类化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为TYK2抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。
背景技术
TYK2是非受体酪氨酸激酶JAK家族成员之一。Janus激酶(JAK)由四个家族成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2所组成。当细胞因子受体(Cytokine Receptor)与细胞因子(Cytokine)结合后，通过磷酸化STAT蛋白激活下游信号通路，调控相关基因的转录和表达，实现信号从细胞膜至细胞核的转导。JAK介导的信号转导通路，在细胞因子依赖性调节的细胞增殖、分化、凋亡以及免疫反应等许多功能中起着重要作用，是治疗炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症的热门靶点。
近年来的研究发现，Th17细胞的活化与多种自身免疫疾病，如银屑病(Psoriasis)、多发性硬化症(Multiple Sclerosis,MS)、炎性肠病(Inflammatory BowelDisease,IBD)和狼疮(Lupus)等密切相关。在一些环境刺激下，如创伤或者感染，机体会表达自抗原，从而激活组织中的浸润DC细胞，而活化的DC通过分泌IL-23和TNF-ɑ协同极化T细胞为Th17细胞。活化的Th17细胞通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-6和INF-ɑ等促炎症因子，进一步加剧炎症反应。和IL-23类似，IL-12可以有效地激活Th1细胞分泌IFNg从而引起多种系统性自身免疫疾病例如系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)和狼疮性肾炎(Lupus nephritis,LN)。I型干扰素可以增强B细胞对抗原的反应并且降低B细胞激活的阈值，诱导单核细胞向抗原呈递树突状细胞的转化，进而导致系统性红斑狼疮SLE和狼疮等疾病。在SLE病人的血清中，IFNα(一种I型干扰素)蛋白含量显著的升高，在外周血单个核细胞(PBMC)和受疾病影响的靶器官中，受I型干扰素调控的基因表达也显著性增加。而TYK2作为IL-23、IL-12、IL-17A、IL-17F、IL-6和INF-ɑ等细胞因子下游重要的信号分子，参与调控Th17和Th1细胞的活化。抑制IL23/IL17/IL12/INF-ɑ-TYK2信号通路的过度激活，是治疗Th17和Th1细胞介导的自身免疫疾病的有效手段。当前靶向IL-17，IL-17R和IL-23R的抗体已获批在临床上用于治疗银屑病和炎性肠病等自身免疫疾病。而在系统性红斑狼疮临床试验中，靶向I型干扰素受体的Anifrolumab也显示了显著的疗效。
JAK在结构上有7个同源结构域(JAK Homology Domain，JH)，其中JH1结构域为激酶区，JH2结构域为伪激酶区(对JH1的活性起调节作用)。目前临床在研的TYK2抑制剂，如辉瑞的PF-06700841是通过结合在TYK2的JH1结构域，起到抑制作用的。由于JAK激酶家族的JH1结构域的高度保守，因此这类JH1型TYK2抑制剂的选择性都不太好，均带有强的JAK1/2抑制活性。因而不可避免的引起JAK1/2相关的毒性，限制了其在临床上的疗效。由于TYK2JH2区与其它激酶(除JAK1 JH2)区别较大，为设计高选择性的TYK2抑制剂提供了有利条件，因此开发靶向于TYK2-JH2结构域的别构抑制剂引了制药公司的极大关注。目前BMS开发的TYK2高选择性性抑制剂BMS-986165在一个银屑病的二期临床试验中显示了与抗体接近的疗效(参考文献见Phase 2Trial of Selective Tyrosine Kinase 2Inhibition inPsoriasis.N Engl J Med.2018Oct；379(14):1313-1321)，同时患者耐受性良好，没有观测到与JAK1/2相关的毒性表现。BMS-986165证明了选择性靶向TYK2可以在增加患者获益的情况下，表现出优于JH1型TYK2抑制剂的安全性。而且相比抗体，TYK2小分子抑制剂还具有服用方便的优势。鉴于庞大的自身免疫病市场以及未被满足的市场需求，开发JH2型的高选择性的TYK2抑制剂具有巨大的市场前景。
发明内容
本发明提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003083888990000021
其中，
R1选自4元杂环基或5-6元杂芳基，所述4元杂环基任选被R1a取代，所述5-6元杂芳基被
Figure BDA0003083888990000022
或4元杂环烷基取代，所述4元杂环烷基任选被R1a取代；
R2选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R2a取代；
R3选自
Figure BDA0003083888990000023
n选自0或1；
R1a、R2a独立地选自卤素、CN、OH、＝O或任选被Rc取代的下列基团：NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基氧基或3-6元杂环基氧基；
每一个Rc独立选自卤素、OH、CN、＝O、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；
条件是，当结构单元
Figure BDA0003083888990000031
选自/>
Figure BDA0003083888990000032
且所述/>
Figure BDA0003083888990000033
任选被R1a取代时，R2不为甲基、氘代甲基或乙基。
在一些实施方案中，R1中所述4元杂环基或4元杂环烷基含有1-2个选自O、N或S(O)p的杂原子或杂原子团，其中p为0、1或2，所述4元杂环基或4元杂环烷基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，R1中所述的4元杂环基或4元杂环烷基选自氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基，所述氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，R1选自4元杂环基，所述4元杂环基任选被R1a取代，所述4元杂环基不包含任选被R1a取代的
Figure BDA0003083888990000034
在一些实施方案中，R1选自4元杂环基，所述4元杂环基选自
Figure BDA0003083888990000035
所述
Figure BDA0003083888990000036
任选被R1a取代。
在一些实施方案中，R1选自4元杂环基，所述4元杂环基选自
Figure BDA0003083888990000037
在一些实施方案中，R1选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基选自咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，所述咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基被
Figure BDA0003083888990000038
或4元杂环烷基取代，所述4元杂环烷基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，R1选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基选自吡唑基或吡啶基，所述吡唑基或吡啶基被4元杂环烷基取代，所述4元杂环烷基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，R1选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基选自吡唑基或吡啶基，所述吡唑基或吡啶基被
Figure BDA0003083888990000039
取代，所述/>
Figure BDA00030838889900000310
任选被R1a取代。
在一些实施方案中，R1选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基选自吡唑基或吡啶基，所述吡唑基或吡啶基被
Figure BDA0003083888990000041
取代。
在一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003083888990000042
或5-6元杂芳基，所述/>
Figure BDA0003083888990000043
任选被R1a取代，所述5-6元杂芳基选自吡唑基或吡啶基，所述吡唑基或吡啶基被4元杂环烷基取代，所述4元杂环烷基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，R1选自4元杂环基或5-6元杂芳基，所述4元杂环基选自
Figure BDA0003083888990000044
Figure BDA0003083888990000045
所述5-6元杂芳基选自吡唑基或吡啶基，所述吡唑基或吡啶基被
Figure BDA0003083888990000046
取代。
在一些实施方案中，R1a选自卤素、CN、OH、＝O或任选被Rc取代的下列基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，每一个Rc独立选自卤素、OH、CN、＝O、NH2或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1a选自卤素、CN、OH、＝O或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1a选自OH或甲基。
在一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003083888990000047
在一些实施方案中，n选自0。
在一些实施方案中，n选自1。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003083888990000048
选自/>
Figure BDA0003083888990000049
Figure BDA00030838889900000410
在一些实施方案中，R2选自任选被R2a取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基。
在一些实施方案中，R2选自任选被R2a取代的以下基团：C1-C3烷基、C3-C6环烷基或5-6元杂环基。
在一些实施方案中，R2选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基或5-6元杂环基。
在一些实施方案中，R2选自C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R2选自甲基。
在一些实施方案中，R2a独立地选自卤素、CN、OH、＝O或任选被Rc取代的下列基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，每一个Rc独立选自卤素、OH、CN、＝O、NH2或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2a独立地选自卤素、CN、OH、＝O或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2a独立地选自OH或甲基。
在一些实施方案中，R3选自
Figure BDA0003083888990000051
在一些实施方案中，R3选自
Figure BDA0003083888990000052
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐，选自以下化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0003083888990000053
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学可接受的盐和药学上可接受的辅料。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备预防或者治疗TYK2相关疾病的药物中的用途。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗TYK2相关疾病中的用途。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物作为选择性TYK2抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。
进一步，本发明涉及预防或者治疗TYK2相关疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还涉及治疗TYK2相关疾病的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本发明所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本发明的优选方案，其中所述的TYK2相关疾病包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症。
术语定义和说明
除非另有说明，本发明说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本发明说明书记载的范围内。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本发明的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子(光学中心)或不对称双键。外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚楔键
Figure BDA0003083888990000061
表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键/>
Figure BDA0003083888990000062
表示脂环化合物的顺反构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。本申请的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的辅料。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“C1-C10烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；优选地，“C1-C10烷基”可以包含“C1-C6烷基”或“C1-C3烷基”，“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，“C1-C3烷基”应理解为表示具有1、2、3个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。
术语“C1-C10烷氧基”可理解为“C1-C10烷基氧基”或“C1-C10烷基-O-”，优选地，“C1-C10烷氧基”可以包含“C1-C6烷氧基”或“C1-C3烷氧基”。
术语“C3-C10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～10个碳原子。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。优选地，“C1-C10环烷基”可以包含“C3-C6环烷基”或“C3-C4环烷基”，术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，术语“C3-C4环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～4个碳原子。
术语“C3-C10环烷基氧基”可理解为“C3-C10环烷基-O-”，优选地，“C3-C10环烷基氧基”可以包含“C3-C6环烷基氧基”。
术语“5-10元杂环基”意指饱和的或部分饱和的一价单环、并环、螺环或桥环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O、B和S的杂原子。特别地，所述杂环基可以包括但不限于5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或部分饱和的6元环如四氢吡啶基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。任选地，所述5-10元杂环基可以是“5-10元杂环烷基”，意指饱和的含1-5个杂原子的一价单环、并环、螺环或桥环；优选地，“5-10元杂环烷基”包括5-6元杂环烷基；根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。
术语“4元杂环基”意指饱和的或部分饱和的一价单环，其包含1-3个，优选1-2个选自N、O和S的杂原子或杂原子团，其中杂原子S可以任选地被氧化(例如S＝O，SO2等)。特别地，所述4元杂环基可以包括但不限于如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或
Figure BDA0003083888990000081
等；在本文中，“4元杂环基”可以包括“4元杂环烷基”，“4元杂环烷基”为饱和的一价4元单环；根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。
术语“3-6元杂环基氧基”是指“3-6元杂环基-O-”。
术语“C6-C10芳基”应理解为优选表示具有6～10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。
术语“5-10元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系，其具有5～10个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子。“5-6元杂芳基”是指具有5或6个环原子，且其包含1-4个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的用量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的“药学上可接受的载体”的实例为：糖类，淀粉类，纤维素及其衍生物等在药物制剂中常用到的辅料。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到100mg/kg体重，优选为0.05到50mg/kg体重，更优选0.1到30mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
具体实施方式
以下实施例详细说明发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
实施例1化合物001的合成
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基-6-(1-甲基氮杂环-3-甲酰胺)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003083888990000111
合成路线和具体合成步骤：
Figure BDA0003083888990000112
第一步：中间体001-a的合成
中间体001-a的合成路线和方法请参照文献Highly Selective Inhibition ofTyrosine Kinase 2(TYK2)for the Treatment of Autoimmune Diseases:Discovery ofthe Allosteric Inhibitor BMS-986165，J Med Chem.2019Oct 24；62(20):8973-8995。
第二步：4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基-6-(1-甲基氮杂环-3-甲酰胺)哒嗪-3-甲酰胺001的合成
室温下将001-a(30mg,0.08mmol)，1-甲基氮芥-3-甲酰胺(27mg，0.24mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，7.3mg，0.008mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos，4.6mg，0.008mmol)，碳酸铯(52mg，0.16mmol)加入到1,4-二氧六环(1.0mL)中，反应液加热到130℃并在氩气保护下搅拌3小时。反应完全后将反应液过滤并将滤液减压浓缩，将粗品用反相Flash，乙腈/水(0.1％氨水)为流动相，纯化得到001(3.9mg，收率：10％)。
LCMS:Rt:5.137min；MS m/z(ESI):452.2[M+H].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.18(brs,1H),8.57(s,1H),8.18(s,1H),7.68(dd,J＝8.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.73(s,3H),3.13-3.09(m,1H),2.86-2.80(m,4H),2.16(s,3H).
实施例2化合物002的合成
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-甲酰胺)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003083888990000121
合成路线和具体合成步骤：
Figure BDA0003083888990000122
第一步：6-((3,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺002-b合成
将6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基-哒嗪-3-羧酰胺001-a(90mg，0.24mmol)和(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(302mg，1.8mmol)一起加热到145℃反应1.5h。LCMS检测原料消失后，将反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相分别经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析纯化得到002-b(107mg，收率>99％)
LCMS:Rt:1.59min；MS m/z(ESI):505.0[M+H].
第二步：6-氨基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺002-c的合成
将002-b(107mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，0℃下向其中滴加三氟乙酸(3.0mL)，然后在25℃下搅拌16小时，LCMS检测到原料消失。将反应液浓缩，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到002-c(145mg,粗品，纯度91％)
LCMS:Rt:0.82min；MS m/z(ESI):355.1[M+H].
第三步：4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-甲酰胺)哒嗪-3-甲酰胺002的合成
将002-c(40mg，0.113mmol),氧杂环丁烷-3-羧酸(23mg，0.226mmol)，4-二甲氨基吡啶(3mg，0.0226mmol)，三乙胺(57mg，0.565mmol)和2-氯-1-甲基吡啶碘化物(43mg，0.17mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，然后在25℃下搅拌16小时。反应结束后，过滤，滤液浓缩、纯化后得到002(3.4mg,收率6.8％)。
LCMS:Rt:4.68min；MS m/z(ESI):439.1[M+H].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),11.00(s,1H),9.19(d,J＝5.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.22(s,1H),7.69(dd,J1＝8.0Hz,J 2＝1.6Hz，1H),7.56(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝0.8Hz，1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),4.69–4.62(m,4H),4.10(t,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.72(d,J＝7.6Hz,3H),2.86(d,J＝4.8Hz，3H).
实施例3化合物003的合成
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基-6-((1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-5-基)氨基)哒嗪-3-羧酰胺
Figure BDA0003083888990000131
合成路线和具体合成步骤：
Figure BDA0003083888990000141
将1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-5-胺(67mg，0.48mmol)，001-a(60mg，0.16mmol)，Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯(tBuBrettphos，16mg，0.032mmol)和碳酸铯(156mg，0.48mmol)溶于1,4-二氧六环(1.5mL)中，反应在120℃下搅拌18小时。反应液经过滤，滤液经浓缩、纯化得003(23.1mg,收率52％)。
LCMS:Rt:3.80min；MS m/z(ESI):477.1[M+H].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.99(s,1H),9.08–9.05(m,1H),9.56(s,1H),7.84(s,1H),7.70–7.67(m，2H),7.59-7.57(m，1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),6.19(s,1H),5.50–5.43(m,1H),4.89–4.81(m,4H),3.95(s,3H),3.75(s,3H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例4化合物004的合成
6-((5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺
Figure BDA0003083888990000142
合成路线和具体合成步骤：
Figure BDA0003083888990000143
将001-a(60mg,0.16mmol)，3-(6-氨基吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇(53mg，0.32mmol)，Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)，t-BuBrettphos(8mg，0.016mmol)，碳酸铯(210mg，0.643mmol)加入到二氧六环(5.0mL)中，反应液用微波加热到130℃并在氩气保护下搅拌2小时。反应完全后，将反应液减压浓缩、纯化得到004(8.2mg，收率：10％)。
LCMS:Rt:5.873min；MS m/z(ESI):504.1[M+H].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.22(s,1H),9.16-9.11(m,1H),8.57(s,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H)，8.17(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.68-7.62(m,3H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),6.40(s,1H),4.76-4.70(m,4H),3.95(s,3H),3.76(s,3H),2.85(t,J＝4.8Hz,3H).
实施例5化合物005的合成
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基-6-(氧杂环丁-3-基氨基)哒嗪-3-羧酸甲酰胺
Figure BDA0003083888990000151
合成路线和具体合成步骤：
Figure BDA0003083888990000152
室温下将三乙胺(285mg,2.80mmol)和3-氧杂环丁胺(102mg，1.40mmol)加入到001-a(50.1mg，0.14mmol)的NMP(3.0mL)溶液中。将该反应液加热到110℃并在氮气保护下封管中搅拌过夜。将反应液真空浓缩得到粗品。将粗品纯化后得到005(3.8mg,收率7.1％)。
LCMS:Rt:2.919min；MS m/z(ESI):411.1[M+H]+,206.2[M/2+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.45(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),4.16(s,3H),3.86-3.72(m,7H),2.95(d,J＝6.4Hz,3H),2.83(s,1H).
实施例6化合物006的合成
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(氧杂环丁-3-基氨基)哒嗪-3-羧酸甲酰胺
Figure BDA0003083888990000161
合成路线和具体合成步骤：
Figure BDA0003083888990000162
第一步：6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-羧酰胺006-b合成
将006-a(200mg，0.56mmol，参照专利文献WO2018183649A1制备获得)，HOBT(83mg,0.62mmol)，EDCI(119mg,0.62mmol)，氘代甲胺盐酸盐(79mg,1.12mmol)和N-甲基咪唑(32mg,0.39mmol)溶于乙腈(5.5mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.5mL)中，反应在35℃下搅拌2小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化得到006-b(140mg,收率66％)。
LCMS:Rt:1.20min；MS m/z(ESI):377.1[M+H].
第二步：4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-5-基)氨基)哒嗪-3-羧酰胺006的合成
将1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-5-胺(89mg，0.638mmol)与006-b(80mg，0.213mmol)，Pd2(dba)3(29mg，0.032mmol)，tBuBrettphos(31mg，0.064mmol)和碳酸铯(278mg，0.852mmol)溶于1,4-二氧六环(1.5mL)中，反应在120℃下搅拌18小时。反应液经过滤，浓缩，经制备液相纯化得006(22.5mg,收率22％)。
LCMS:Rt:3.85min；MS m/z(ESI):480.3[M+H].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.99(s,1H),9.04(s,1H),8.56(s,1H),7.84(s,1H),7.70–7.67(m，2H),7.58(d，J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),6.19(s,1H),5.48–5.45(m,1H),4.89–4.81(m,4H),3.94(s,3H),3.75(s,3H).
生物学活性及相关性质测试例
测试实施例1：对Jurkat细胞中STAT3磷酸化的抑制作用
实验原理：将Jurkat细胞与化合物和刺激剂共孵育后，使用Cisbio公司的STAT3磷酸化检测试剂盒，通过均相时间分辨荧光(HTRF)的方法检测荧光能量的转移，从而反映对磷酸化的抑制作用。
实验仪器：
仪器 品牌 型号
生物安全柜 Thermo Scientific 1300Series A2
离心机 Eppendorf 5702
CO2培养箱 Thermo Scientific 1300SERIES A2
细胞计数仪 Invitrogen C10281
Envision Perkin Elmer 2014
实验材料：
Figure BDA0003083888990000171
实验方法：
将9μL/孔Jurkat细胞种在384孔板中，溶液为HBSS，细胞密度为100000/孔，加入60nL/孔的待测化合物，在37℃，5％CO2的培养箱中孵育5分钟。然后加入3μL/孔的刺激剂IFN，终浓度为250ng/mL，孵育15分钟。使用Cisbio公司的pSTAT3试剂盒对STAT3的磷酸化程度进行检测，最终在Envision酶标仪上读取发射光665nm和615nm下的荧光信号，计算半数抑制浓度(IC50)。
表1本发明化合物对Jurkat细胞中STAT3磷酸化的抑制作用
实施例化合物编号 Jurkat pStat3 IC50(nM)
002 191.0
003 3.0
004 10.1
006 3.0
测试实施例2对NK92细胞中STAT5磷酸化的抑制作用
实验原理：将NK92细胞与化合物和刺激剂孵育后，使用Perkin Elmer公司的STAT5磷酸化检测试剂盒，通过AlphaLISA的方法检测STAT5的磷酸化，从而反映对JAK1/3的抑制作用。
实验仪器：
仪器 品牌 型号
生物安全柜 Thermo Scientific 1300Series A2
离心机 Eppendorf 5702
CO2培养箱 Thermo Scientific 1300SERIES A2
细胞计数仪 Invitrogen C10281
Envision Perkin Elmer 2014
移液工作站 Beckman Echo 650
实验材料：
Figure BDA0003083888990000181
Figure BDA0003083888990000191
实验方法：
NK92细胞在NK92完全培养中进行培养，当细胞在培养容器中覆盖率达80-90％时将细胞取出，室温1000rpm离心5分钟，然后转移至无血清的RPMI-1640培养液中继续培养4小时。取出细胞，室温1000rpm离心5分钟，将NK92细胞然后转移到HBSS溶液中，调整细胞细胞密度为1*10^7cells/ml。将细胞吹散后种植于384孔，每孔6*10^4细胞(6μL/孔)。然后使用Echo650自动化移液工作站向384孔板中添加40nL/孔的化合物DMSO溶液(化合物的最终浓度是最高为20μM，4倍系列稀释至最低浓度0.02μM)。然后将384孔板置于37℃的培养箱中孵育5分钟，加入2μL/孔的IL-2溶液，IL-2的最终浓度是100ng/ml，继续将细胞在37℃进行培养。15分钟后使用PerkinElmer公司的AlphaLISA p-STAT5(Tyr694/699)试剂盒对STAT5的磷酸化程度进行检测，最终在Envision酶标仪上读取AlphaLISA的信号值，计算半数抑制浓度(IC50)。
表2本发明化合物对NK92细胞中STAT5磷酸化的抑制作用
实施例化合物编号 NK92 pStat5 IC50(nM)
006 3850
测试实施例3、本发明化合物在肝微粒体中的代谢稳定性测定
本发明化合物在肝微粒体中的代谢稳定性采用如下试验方法测定。
一、试验材料及仪器
1.肝微粒体来源：人肝微粒体(Corning 452117)CD-1小鼠肝微粒体(XENOTECHM1000)
2.Na2HPO4(天津市光复精细化工研究所20180130)
3.KH2PO4(天津市光复精细化工研究所20180920)
4.MgCl2(天津市光复精细化工研究所20191216)
5.NADPH(Solarbio 1216C022)
6.阳性对照化合物维拉帕米(Sigma MKBV4993V)
7.AB Sciex Triple Quad 4000液质联用仪
二、试验步骤
1.100mM磷酸缓冲液(PBS)的配制：称取7.098g Na2HPO4，加入500mL纯水超声溶解，作为溶液A。称取3.400g KH2PO4，加入250mL纯水超声溶解，作为溶液B。将A溶液放置在搅拌器上缓慢加入B溶液直到pH值达到7.4配制成100mM的PBS缓冲液。
2.反应体系的配制
按下表配制反应体系
Figure BDA0003083888990000201
3.将反应体系置于37℃水浴中预孵育10分钟。向反应体系中加入40μL 10mMNADPH溶液(NADPH由100mM的磷酸缓冲液溶解)，NADPH的最终浓度为1mM。用40μL磷酸缓冲液代替NADPH溶液作为阴性对照。阴性对照的作用是排除化合物自身化学稳定性的影响。
4.在反应体系中加入4μL 100μM的本发明化合物和阳性对照化合物维拉帕米启动反应，化合物的最终浓度为1μM。
5.在0.5、15、30、45和60分钟，涡旋振荡器充分混匀后，分别取出50μL孵育样品，用4倍的含有内标的冰乙腈终止反应。样品在3,220g转速下离心45分钟。离心结束后转移90μL上清液到进样板，加入90μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
所有的数据均通过Microsoft Excel软件进行计算。通过提取离子图谱检测峰面积。通过对母药消除百分比的自然对数与时间进行线性拟合，检测母药的体外半衰期(t1/2)。
体外半衰期(t1/2)通过斜率计算：
in vitro t1/2＝0.693/k
体外固有清除率(单位μL/min/mg protein)用下列公式计算：
in vitro CLint＝k×volume of incubation(μL)/amount of proteins(mg)经上述公式计算得到的t1/2和CLint值见表3。
表3本发明化合物肝微粒体中的半衰期值和固有清除率值
Figure BDA0003083888990000211
/>

Claims (6)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004142303040000011
其中，
R1选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基被4元杂环烷基取代，所述4元杂环烷基任选被R1a取代；
R2选自甲基；
R3选自
Figure FDA0004142303040000012
n选自0；
R1a选自卤素、CN、OH、＝O或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1中所述5-6元杂芳基选自吡唑基或吡啶基，所述吡唑基或吡啶基被
Figure FDA0004142303040000013
取代，所述/>
Figure FDA0004142303040000014
任选被R1a取代。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自
Figure FDA0004142303040000015
4.以下化合物或其药学可接受的盐：
Figure FDA0004142303040000016
/>
Figure FDA0004142303040000021
5.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
6.权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求5所述的药物组合物在制备预防或者治疗TYK2相关疾病的药物中的用途。
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