JP2008535780A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式I(式中、R1、R5、R6、D、A、B、L、n、mおよびpは、本明細書中に定義の通りである)を有する化合物またはその塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物に関する。本発明は、更に、該化合物の医薬組成物、温血動物での抗血管新生作用の生成におけるおよび薬剤としての該化合物の使用に関する。本発明は、更に、該化合物の製造方法に関する。
Description
本発明は、抗血管新生活性を有し、したがって、動物またはヒト身体中の血管新生に関連した疾患状態の処置方法に有用である化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、それら化合物の製造方法、それら化合物を活性成分として含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物の抗血管新生作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるそれら化合物の使用方法に関する。
Tie2受容体チロシンキナーゼ(TEKとしても知られる)は、主に、内皮細胞および造血細胞において発現されるが、血管の形成および維持に不可欠である(Jones, N. et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2001: 2, 257-67)。
血管新生は、既存の血管系からの新しい血管の生成として定義される基本的過程である。それは、ほとんどすべての器官の形成および生理学的機能に必要な、生命維持に不可欠でなお複雑でもある生物学的過程である。普通は、それは、本来は一時的であり、内皮細胞(EC)による血管の発芽、分岐および細管形成を伴う(内皮細胞の活性化、血管脱安定化、分解酵素の合成および放出、EC移動、EC増殖、EC組織化および分化、および血管成熟などの過程を伴う)多段過程における血管新生因子および血管新生抑制因子(angiostatic factors)の局所平衡によって制御される。
正常な血管新生は、いろいろな過程において重要な役割を果たし且つ厳重な制御下にある。成人の場合、生理学的血管新生は、主として、創傷治癒およびいくつかの雌性生殖機能成分および胚発生に限られている。望ましくないまたは病的な血管新生の場合、血管新生因子と血管新生抑制因子との間の局所平衡は、異常調節されて、不適当なおよび/または構造的に異常な血管形成をもたらす。病的血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関連している(Fan et al, 1995, Trends Pharmacology. Science. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31)。癌の場合、1〜2mm3を超える原発性腫瘍および続発性腫瘍の成長は、血管新生を必要とする(Folkman, J. New England Journal of Medicine 1995; 33, 1757-1763)。
異常な血管新生に進行が依存している癌などの疾患の場合、その過程をブロックすることで、疾患進行を妨げることができる(Folkman, J. 1995, Nature Medicine. 1: 27-31)。科学文献には、血管新生の調節に重要な臨界的役割を果たしていると考えられる多数の因子が記載されている。二つの主要なクラスの血管新生因子は、血管内皮増殖因子(VEGF)およびアンジオポエチンである。これらポリペプチド部分は、それらのそれぞれの受容体(内皮細胞に主に特異的である膜貫通チロシンキナーゼ)と相互作用し、そしてリガンドに媒介されたシグナル伝達によって細胞応答を引き起こす。VEGFおよびアンジオポエチンは、それらのそれぞれの受容体を介するシグナリングによって、正常および病的双方の血管新生の際の血管新生過程のいろいろな側面を調節するように協同するということが考えられている。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞の原形質膜を越えた生化学的シグナルの伝達に重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連通した細胞外リガンド結合ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合は、受容体上および他の細胞内分子上双方のチロシン残基のリン酸化に至る受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、いろいろな細胞応答に至るシグナリングカスケードを開始する。これまでのところ、アミノ酸配列相同性によって規定された少なくとも19種類の異なったRTKサブファミリーが識別された。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、fms様チロシンキナーゼ受容体FltまたはFlt1、キナーゼインサートドメイン含有受容体KDR(Flk−1とも称される)および別のfms様チロシンキナーゼ受容体Flt4によって構成されている。これら関連したRTKの内のFltおよびKDRの二つは、VEGFを高親和性で結合することが分かった(De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586)。異種細胞中で発現されたこれら受容体へのVEGFの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態の変化およびカルシウムフラックスに関連していた。
最近、血管の脱安定化および成熟を調節する、主に内皮細胞特異的な受容体の第二ファミリーが識別された。Tie受容体およびそれらのリガンドであるアンジオポエチンは、正常および病的双方の血管新生の際にVEGFと密接に協同する。膜貫通受容体Tie1およびTie2は、血管完全性の維持に関与する内皮細胞特異的チロシンキナーゼ受容体のファミリーを構成し、そしてそれらは、血管新生成長および血管再構築に関与している。構造的に、Tie1およびTie2は、多数の特徴を共有し(例えば、これら受容体双方の細胞内ドメインは各々、キナーゼインサート領域によって中断されたチロシンキナーゼドメインを含有する)、したがって、異なったRTKサブファミリーを構成している。Tie1受容体とTie2受容体との間のアミノ酸レベルでの全配列同一性は、44%であるが、それらの細胞内ドメインは、76%の相同性を示す。Tie1遺伝子の標的破壊は、広範囲の出血および不十分な微小血管完全性を特徴とする致死表現型を生じる(Puri, M. et al. 1995 EMBO Journal:14:5884-5891)。Tie2が欠乏したトランスジェニックマウスは、血管の出芽および再構築の欠陥を示し、そして胚性血管系の苛酷な欠陥によって引き起こされる妊娠中期の致死表現型(E9.5〜10.5)を示す(Sato, T. et al. 1995 Nature 370: 70-74)。
これまでのところ、Tie1について識別されたリガンドはなかったし、そのシグナリング能力に関してはほとんど知られていない。しかしながら、Tie1は、Tie2受容体とのヘテロダイマー化によってTie2シグナリングに影響を及ぼすので、自己リン酸化するTie2の能力を潜在的にモジュレーションすると考えられ(Marron, M. et al. 2000 Journal of Biological Chemistry: 275, 39741-39746)、そして最近のキメラTie1受容体研究は、Tie−1が、PI3キナーゼ/Aktシグナル伝達経路によってアポトーシスを阻害することがありうるということを示した(Kontos, C.D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology : 22, 1704-1713)。対照的に、Tie2について、アンジオポエチンと称される多数のリガンドが識別されており、その最も良く特性決定されているのは、アンジオポエチン1(Ang1)である。Ang1の結合は、自己リン酸化によるTie2受容体のチロシンリン酸化、そして引き続き、シグナル伝達によるそのシグナリング経路の活性化を誘導する。Ang2は、内皮細胞中のこれら作用に拮抗すると報告された(Maisonpierre, P. et al. 1997 Science: 277, 55-60)。Tie2およびそのリガンドのノックアウト操作およびトランスジェニック操作は、新しい血管系の正しい発生のために、Tie2シグナリングの厳重な空間的・時間的制御が絶対必要であるということを示唆している。更に、少なくとももう二つのリガンド(Ang3およびAng4)について、更には、受容体との会合でそれらの(アゴニスト/アンタゴニスト)活性を変更する可能性を有するアンジオポエチンリガンド間のヘテロダイマー化の可能性について報告されている。Ang1によるTie2受容体の活性化は、アポトーシスを阻害し(Papapetropoulos, A., et al., 2000 Journal of Biological Chemistry : 275 9102-9105)、血管内皮細胞における出芽を促進し(Witzenbicher, B., et al., 1998 Journal of Biological Chemistry: 273, 18514-18521)、そして血管新生の際の血管成熟を in vivo で促進し且つ成人微小血管からの透過性および結果としての漏出を減少させる(Thurston, G. et al., 2000 Nature Medicine: 6, 460-463)。したがって、活性化されたTie2受容体は、新しい血管の分岐、出芽および成長に、および血管完全性を維持する場合に重要な内皮周囲支持細胞の動員および相互作用に関与していると報告され、そして全体的に、微小血管安定性を促進することと一致していると考えられる。Tie2活性化の不存在またはTie2自己リン酸化の阻害は、血管構造の損失およびマトリックス/細胞接触をもたらすことがあり(Thurston, G., Cell Tissue Res (2003), 314: 61-69)、そして順次、特に、生存または成長刺激物質の不存在下において、内皮細胞死を引き起こすことがありうる。上に報告されたTie2キナーゼ活性による作用に基づいて、Tie2キナーゼを阻害することは、抗血管新生作用を与え、したがって、病的血管新生に関連した疾患状態の療法に適用することができる。Tie2発現は、様々な腫瘍の新生血管系においてアップレギュレーションされることが分かっており(例えば、Peters, K.G. et al, British Journal of Cancer 1998; 77,51-56)、Tie2キナーゼ活性を阻害することは、抗血管新生活性を生じるであろうということが示唆された。この仮説の支持で、可溶性Tie2受容体(細胞外ドメイン)での研究(Pengnian, L. et al., 1997, Journal of Clinical Investigation 1997: 100, 2072-2078 and Pengnian, L. et al., 1998, Proceedings of the National Academy of Sciences 1998: 95, 8829-8834)は、in vivo 腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を示した。更に、これら実験は、正常な健康個体におけるTie2シグナリング経路の破壊が、これら研究において不都合な毒性が認められなかったので、十分に耐性でありうるということも示している。
ヒト原発性乳癌試料、およびヒトおよびネズミ乳癌細胞系の検討(Stratmann, A., et al., 2001, International Journal of Cancer: 91,273-282)は、腫瘍血管新生のTie2依存経路が、KDR依存経路と平行して存在することがあり、実際に、双方が独立して(Siemeister G., et al., 1999 Cancer Research: 59, 3185-3191)、更には、互いに協力して(例えば、VEGF A and Ang1 reported to collaborate to induce angiogenesis and produce non-leaky mature vessels Thurston, G, et al., 1999 Science: 286, 2511-2514)働くことがありうるということを示している。単一腫瘍内にこのような血管新生過程の混合も存在するということは、全く可能である。
Tie2は、更に、静脈奇形(VM)と称される血管異常においてある役割を果たしていることが分かった(Mulliken, J.B. & Young, A.E. 1998, Vascular Birthmarks: W. B. Saunders, Philadelphia)。このような欠陥は、遺伝性でありうるかまたは散発的に生じることがありうる。VMは、皮膚または粘膜に一般的に見出されるが、いずれの器官にも影響することがありうる。典型的に、病変は、内皮細胞が内側にあるきわめて多数の拡張した血管通路から構成される海綿状の青〜紫色の血管塊として現れる。遺伝型のこの疾患の中で、最も一般的な欠陥は、Tie2コード配列中のTie2キナーゼ突然変異C2545Tであると考えられるが(Calvert, J.T., et al., 1999 Human Molecular genetics: 8, 1279-1289)、それは、キナーゼドメイン中にR849Wアミノ酸置換を生じている。このTie2突然変異体の分析は、それが、リガンドの不存在下でも構成的に活性化されるということを示している(Vikkula, M., et al., 1996 Cell: 87, 1181-1190)。
Tie2発現のアップレギュレーションは、更に、ヒト関節炎の関節の血管性滑膜パンヌス内に見出されたが、それは、不適当な新生血管形成の役割と一致している。
このような例は、Tie2リン酸化およびその後のシグナル伝達の阻害が、不適当な新生血管形成の障害および他の出来事を処置する場合に有用であろうという更なる証拠を与える。これまでのところ、当該技術分野において、僅か数種類のTie2阻害剤だけが知られている。例えば、国際特許出願WO04/013141号は、縮合したピリジンおよびピリミジンの群を記載しているし、国際特許出願WO04/058776号は、ピリジンおよびピリミジン化合物の群を記載している。したがって、Tie2シグナリング経路を阻害する/モジュレーションする完全な治療的可能性を活用しうる追加のTie2阻害剤を識別することが要求されている。
このような例は、Tie2リン酸化およびその後のシグナル伝達の阻害が、不適当な新生血管形成の障害および他の出来事を処置する場合に有用であろうという更なる証拠を与える。これまでのところ、当該技術分野において、僅か数種類のTie2阻害剤だけが知られている。例えば、国際特許出願WO04/013141号は、縮合したピリジンおよびピリミジンの群を記載しているし、国際特許出願WO04/058776号は、ピリジンおよびピリミジン化合物の群を記載している。したがって、Tie2シグナリング経路を阻害する/モジュレーションする完全な治療的可能性を活用しうる追加のTie2阻害剤を識別することが要求されている。
本発明者は、ある種の化合物が、Tie2受容体チロシンキナーゼへの阻害活性を有し、したがって、癌、関節リウマチ、および活発な血管新生が望まれない他の疾患のような、病的血管新生に関連した疾患状態の処置に価値があるということを発見した。
本発明の第一の側面により、ヒトなどの温血動物にTie2受容体チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための薬剤の製造における、式I:
{式中、Aは、アリール基、または5員または6員ヘテロアリール環であって、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルより選択されるものであり;
Bは、(3−7C)シクロアルキル環、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、アリール基、5員または6員ヘテロアリール環、または8員、9員または10員二環式基であって、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族であるものであり;
Dは、5員または6員の窒素含有ヘテロアリール環であって、酸素、窒素または硫黄より独立して選択される1個または2個または3個の追加のヘテロ原子を含んでいてよいものであり;
Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位またはパラ位に結合していて、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−C(RaRb)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−C(RaRb)N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−S(O)2N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)C(O)−O−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−O−C(O)−N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり;ここにおいて、
Zは、直接結合、−O−または−N(R8)−であり、ここにおいて、
xおよびyは、独立して、0、1、2または3であり、但し、x+y<4という条件付きであり、そしてLが、基−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、Zが基−N(R8)−である場合、xは0以外であり、ここにおいて、
R8およびR9は、水素または(1−6C)アルキルであり、ここにおいて、
RaおよびRbは、独立して、水素または(1−6C)アルキルであり、またはRaおよびRbは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(3−6C)シクロアルキルであり;そしてここにおいて、
RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で置換されていてよく;
R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシまたは(3−7C)シクロアルキルより選択され、ここにおいて、それら(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルコキシ基および(3−7C)シクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイルまたはジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、これら複素環式環およびヘテロアリール環は、1個またはそれを超える次:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で独立して置換されていてよく;または
R1は、下に定義のような基−NR2R3であり;
pは、0、1、2または3であり;
R2およびR3は、独立して、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(式中、uは、0、1、2、3、4、5または6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され、または
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環であって、NまたはOより選択される別のヘテロ原子を含有してよいものであり;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルコキシ基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルまたは−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rdは、水素または(1−6C)アルキルである]、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、
それら(1−6C)アルコキシ基、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基および(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ基、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ基、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル基、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル基および/または−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基は、1個またはそれを超えるヒドロキシ基で置換されていてよく;ここにおいて、
フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R1および/またはR2中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、1個またはそれを超える次:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または−C(O)(CH2)zR4[式中、zは、0、1、2または3であり、そしてR4は、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される]で独立して置換されていてよく;
但し、R1および/またはR2が、(1C)アルカノイル基である場合、その(1C)アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きであり;
R5は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、(1−6C)アルコキシまたは(1−6C)アルキルより選択され、ここにおいて、(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノで、または1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよく;
nは、0、1、2または3であり;
R6は、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、−S(O)q−(1−6C)アルキル(式中、qは、0、1または2である)、−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rcは、水素または(1−6C)アルキルである]より選択され;または
R6は、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシより選択され、ここにおいて、(1−6C)アルキル基、−S(O)q−(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく;ここにおいて、
(3−7C)シクロアルキル環および飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキルまたはヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1個またはそれを超える基で独立して置換されていてよく;そして
mは、0、1、2または3であり;そして
Bが、(3−7C)シクロアルキル環、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または飽和または部分飽和の8員、9員または10員二環式基である場合、それら環および二環式基は、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、但し、
(i)Dがピリミジン−5−イルであり、ピリミジン−5−イルの4位がR1で置換され、ピリミジン−5−イルの6位が−NR2R3で置換され、そしてLが、−C(RaRb)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)C(RaRb)−、−N(R8)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)O−または−OC(O)−N(R9)−であり、そしてRaまたはRb中の(1−6C)アルキル基が未置換である場合、ピリミジン−5−イルの2位は、水素、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシで置換され得ない;
(ii)Lが、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、x+y>0、Dがピリミジン−5−イルであり、そして1個のR1が基NR2R3である場合、pは3であり、そして他の2個のR1基も、NR2R3基である;
(iii)Lが、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、x+y>0、Dがピリミジン−5−イルであり、そして1個のR1が基NR2R3である場合、pは3であり、そして他の2個のR1基も、NR2R3基である;
(iv)Lが、−C(RaRb)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)C(RaRb)−、−N(R8)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)O−または−OC(O)−N(R9)−であり、Dがピリミジン−5−イルであり、そしてピリミジニル−5−イルの2位が−NR2R3で置換されている場合、ピリミジン−5−イルの4位および6位は双方とも、−NR2R3で置換されているべきである
という条件付きである}
を有する化合物;およびその塩または溶媒和化合物の使用を提供する。
Bは、(3−7C)シクロアルキル環、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、アリール基、5員または6員ヘテロアリール環、または8員、9員または10員二環式基であって、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族であるものであり;
Dは、5員または6員の窒素含有ヘテロアリール環であって、酸素、窒素または硫黄より独立して選択される1個または2個または3個の追加のヘテロ原子を含んでいてよいものであり;
Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位またはパラ位に結合していて、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−C(RaRb)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−C(RaRb)N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−S(O)2N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)C(O)−O−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−O−C(O)−N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり;ここにおいて、
Zは、直接結合、−O−または−N(R8)−であり、ここにおいて、
xおよびyは、独立して、0、1、2または3であり、但し、x+y<4という条件付きであり、そしてLが、基−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、Zが基−N(R8)−である場合、xは0以外であり、ここにおいて、
R8およびR9は、水素または(1−6C)アルキルであり、ここにおいて、
RaおよびRbは、独立して、水素または(1−6C)アルキルであり、またはRaおよびRbは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(3−6C)シクロアルキルであり;そしてここにおいて、
RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で置換されていてよく;
R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシまたは(3−7C)シクロアルキルより選択され、ここにおいて、それら(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルコキシ基および(3−7C)シクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイルまたはジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、これら複素環式環およびヘテロアリール環は、1個またはそれを超える次:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で独立して置換されていてよく;または
R1は、下に定義のような基−NR2R3であり;
pは、0、1、2または3であり;
R2およびR3は、独立して、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(式中、uは、0、1、2、3、4、5または6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され、または
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環であって、NまたはOより選択される別のヘテロ原子を含有してよいものであり;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルコキシ基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルまたは−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rdは、水素または(1−6C)アルキルである]、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、
それら(1−6C)アルコキシ基、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基および(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ基、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ基、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル基、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル基および/または−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基は、1個またはそれを超えるヒドロキシ基で置換されていてよく;ここにおいて、
フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R1および/またはR2中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、1個またはそれを超える次:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または−C(O)(CH2)zR4[式中、zは、0、1、2または3であり、そしてR4は、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される]で独立して置換されていてよく;
但し、R1および/またはR2が、(1C)アルカノイル基である場合、その(1C)アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きであり;
R5は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、(1−6C)アルコキシまたは(1−6C)アルキルより選択され、ここにおいて、(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノで、または1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよく;
nは、0、1、2または3であり;
R6は、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、−S(O)q−(1−6C)アルキル(式中、qは、0、1または2である)、−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rcは、水素または(1−6C)アルキルである]より選択され;または
R6は、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシより選択され、ここにおいて、(1−6C)アルキル基、−S(O)q−(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく;ここにおいて、
(3−7C)シクロアルキル環および飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキルまたはヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1個またはそれを超える基で独立して置換されていてよく;そして
mは、0、1、2または3であり;そして
Bが、(3−7C)シクロアルキル環、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または飽和または部分飽和の8員、9員または10員二環式基である場合、それら環および二環式基は、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、但し、
(i)Dがピリミジン−5−イルであり、ピリミジン−5−イルの4位がR1で置換され、ピリミジン−5−イルの6位が−NR2R3で置換され、そしてLが、−C(RaRb)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)C(RaRb)−、−N(R8)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)O−または−OC(O)−N(R9)−であり、そしてRaまたはRb中の(1−6C)アルキル基が未置換である場合、ピリミジン−5−イルの2位は、水素、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシで置換され得ない;
(ii)Lが、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、x+y>0、Dがピリミジン−5−イルであり、そして1個のR1が基NR2R3である場合、pは3であり、そして他の2個のR1基も、NR2R3基である;
(iii)Lが、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、x+y>0、Dがピリミジン−5−イルであり、そして1個のR1が基NR2R3である場合、pは3であり、そして他の2個のR1基も、NR2R3基である;
(iv)Lが、−C(RaRb)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)C(RaRb)−、−N(R8)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)O−または−OC(O)−N(R9)−であり、Dがピリミジン−5−イルであり、そしてピリミジニル−5−イルの2位が−NR2R3で置換されている場合、ピリミジン−5−イルの4位および6位は双方とも、−NR2R3で置換されているべきである
という条件付きである}
を有する化合物;およびその塩または溶媒和化合物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、上に定義の通りであるが、次の:
(i’)Dがピリミジン−5−イルであり、ピリミジン−5−イルの4位がR1で置換されていて、ピリミジン−5−イルの6位が−NR2R3で置換されていて、そしてLが、−C(RaRb)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)C(RaRb)−、−N(R8)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)O−または−OC(O)−N(R9)−であり、そしてRaまたはRb中の(1−6C)アルキル基が未置換である場合、ピリミジン−5−イルの2位は、水素、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシで置換され得ない;
(ii’)Dがピリミジン−5−イルであり、ピリミジン−5−イルの4位がR1で置換されていて、ピリミジン−5−イルの6位が−NR2R3で置換されていて、x+y>0の場合、ピリミジン−5−イルの2位は、(3−7C)シクロアルキルで置換され得ない;
(iii’)Dがピリミジン−5−イルであり、そしてピリミジニル−5−イルの2位が−NR2R3で置換されている場合、ピリミジン−5−イルの4位および6位は双方とも、−NR2R3で置換されているべきである
という別の条件下にある式(I)の化合物の使用を提供する。
(i’)Dがピリミジン−5−イルであり、ピリミジン−5−イルの4位がR1で置換されていて、ピリミジン−5−イルの6位が−NR2R3で置換されていて、そしてLが、−C(RaRb)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)C(RaRb)−、−N(R8)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)O−または−OC(O)−N(R9)−であり、そしてRaまたはRb中の(1−6C)アルキル基が未置換である場合、ピリミジン−5−イルの2位は、水素、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシで置換され得ない;
(ii’)Dがピリミジン−5−イルであり、ピリミジン−5−イルの4位がR1で置換されていて、ピリミジン−5−イルの6位が−NR2R3で置換されていて、x+y>0の場合、ピリミジン−5−イルの2位は、(3−7C)シクロアルキルで置換され得ない;
(iii’)Dがピリミジン−5−イルであり、そしてピリミジニル−5−イルの2位が−NR2R3で置換されている場合、ピリミジン−5−イルの4位および6位は双方とも、−NR2R3で置換されているべきである
という別の条件下にある式(I)の化合物の使用を提供する。
具体的な態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物にTie2受容体チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための薬剤の製造における、上に定義の通りであるが、但し、Lが、基−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である場合、xまたはyの少なくとも一方は0以外である、またはZは直接結合以外であるという条件付きである式(I)の化合物の使用を提供する。
もう一つの具体的な態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物にTie2受容体チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための薬剤の製造における、上に定義の通りであるが、但し、Lが、基−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である場合、pは少なくとも1であり、そして少なくとも1個のR1基は、未置換の(1−6C)アルキル、未置換の(1−6C)アルコキシまたはヒドロキシ以外であるという条件付きである式(I)の化合物の使用を提供する。
なおもう一つの態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物にTie2受容体チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための薬剤の製造における、上に定義の通りであり、Lが、基−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式(I)の化合物の使用を提供する。
疑わしさを免れるために、Lが示されている場合、示されている式の左手側は、環Aに結合していて、その右手側(ring hand side)は、環Bに結合している。したがって、例えば、Lが、基−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である場合、次の部分
は、部分式
(式中、可変部は、上に定義の通りである)
を有する基である。
具体的な態様において、Dは、NR2R3で置換された完全不飽和のピリミジン−5−イル以外であるが、それは、ジヒドロ−ピリミジン−5−イルのような水素化された形のピリミジン−5−イルであってよいし、そして他のR1置換基を有していてよい。
を有する基である。
具体的な態様において、Dは、NR2R3で置換された完全不飽和のピリミジン−5−イル以外であるが、それは、ジヒドロ−ピリミジン−5−イルのような水素化された形のピリミジン−5−イルであってよいし、そして他のR1置換基を有していてよい。
もう一つの具体的な態様において、Dは、未置換のピリミジン−5−イルである。
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語は、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチルのような、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまり、例えば、(1−6C)アルコキシには、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが含まれ、(1−6C)アルキルアミノには、メチルアミノ、イソプロピルアミノおよびエチルアミノが含まれ、そしてジ−[(1−6Cアルキル)]アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびN−メチル−N−イソプロピルアミノが含まれる。アリールという包括的用語は、フェニルまたはナフチル、具体的には、フェニルを意味する。
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語は、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチルのような、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまり、例えば、(1−6C)アルコキシには、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが含まれ、(1−6C)アルキルアミノには、メチルアミノ、イソプロピルアミノおよびエチルアミノが含まれ、そしてジ−[(1−6Cアルキル)]アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびN−メチル−N−イソプロピルアミノが含まれる。アリールという包括的用語は、フェニルまたはナフチル、具体的には、フェニルを意味する。
上に定義されたある種の式Iの化合物が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、上述の活性を有するいずれかこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準法によって、例えば、光学活性出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に挙げられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
上に挙げられた包括的基に適する意味には、下記のものが含まれる。
適する5員または6員のヘテロアリール環には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、1,3,5−トリアジニルまたはピラジニルが含まれる。具体的な5員または6員ヘテロアリール環には、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイソチアゾリルが含まれる。
適する5員または6員のヘテロアリール環には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、1,3,5−トリアジニルまたはピラジニルが含まれる。具体的な5員または6員ヘテロアリール環には、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイソチアゾリルが含まれる。
適する飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環には、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2,3−ジヒドロ−1,3−チアゾリル、1,3−チアゾリジニル、1,3−オキサゾリジニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル(ペルヒドロ−1,4−チアジニル)、(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル)、(7−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル)、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、1−オキソテトラヒドロチエニル、1,1−ジオキソテトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリノ、1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル、ピペリジノ、ピペリジン−4−イルまたはピペラジン−1−イルが含まれる。1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有するこのような基に適する意味は、例えば、2−オキソピロリジニル、2−チオキソピロリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−チオキソイミダゾリジニル、2−オキソピペリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソイミダゾリジニルまたは2,6−ジオキソピペリジニルである。それら飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環は、1個またはそれを超える(1−6C)アルキル基および/または1個またはそれを超えるヒドロキシで置換されていてよい。疑わしさを免れるために、この定義は、ヒドロキシがオキソ基へと互変異性化しているヒドロキシ置換環系の互変異性体を包含するということは理解されるはずである。
適する8員、9員または10員の二環式基には、チエノ[2,3−b]フラニル、イミダゾロ[2,1−b]チアゾリル、ジヒドロシクロペンタチアゾリル、テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾリル、フロ[3,2−b]フラニル、ピロロピロール、チエノピラゾリル、チエノ[2,3−b]チオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インデニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、デカリンおよびノルボルナンが含まれる。具体的な8員、9員または10員二環式基には、チエノ[2,3−b]フラニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インデニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルおよび1,3−ベンゾジオキソール−5−イルが含まれる。
その二環式基は、本明細書中の前に定義の1個またはそれを超える基R6で置換されていてよい。
酸素、窒素または硫黄より独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を更に含んでいてよい適する5員または6員の窒素含有ヘテロアリール環には、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルが含まれる。
酸素、窒素または硫黄より独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を更に含んでいてよい適する5員または6員の窒素含有ヘテロアリール環には、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルが含まれる。
基Aは、具体的には、アリール基中の、または5員または6員ヘテロアリール環中の炭素原子によってエチニル基に結合していてよい。基Bは、具体的には、炭素原子によって基Lに結合していてよい。
本明細書中のいずれかの置換基、例えば、基「R」(R1〜R11)に、または基A、BまたはL中のいろいろな基に適する意味には、次が含まれる。
ハロには、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード;
(1−6C)アルキルには:メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチル;
(1−6C)アルコキシには:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ;
(1−6C)アルキルスルホニルには:メチルスルホニルおよびエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノには:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノには:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルコキシカルボニルには:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニル;
(1−6C)アルカノイルには:ホルミル、アセチルおよびプロピオニル;
(1−6C)アルコキシカルボニルには、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル;
ヒドロキシ(1−6C)アルキルには:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチルおよび3−ヒドロキシプロピル;
(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルキルには:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよび3−メトキシプロピル;
(3−7C)シクロアルキルには:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル;
(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシには:メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシヘキソキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、エトキシブトキシ、プロポキシプロポキシおよびプロポキシブトキシ;
(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシには:メトキシメトキシメトキシ、メトキシエトキシエトキシ、メトキシプロポキシメトキシ、メトキシブトキシエトキシ、メトキシヘキソキシメトキシ、エトキシエトキシエトキシ、エトキシプロポキシエトキシ、エトキシブトキシメトキシ、プロポキシプロポキシメトキシおよびプロポキシブトキシメトキシ;
モノ(1−6C)アルキルカルバモイルには:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルおよびN−プロピルカルバモイル;そして
ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルには:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルおよびN,N−ジエチルカルバモイル。
ハロには、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード;
(1−6C)アルキルには:メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチル;
(1−6C)アルコキシには:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ;
(1−6C)アルキルスルホニルには:メチルスルホニルおよびエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノには:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノには:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルコキシカルボニルには:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニル;
(1−6C)アルカノイルには:ホルミル、アセチルおよびプロピオニル;
(1−6C)アルコキシカルボニルには、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル;
ヒドロキシ(1−6C)アルキルには:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチルおよび3−ヒドロキシプロピル;
(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルキルには:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよび3−メトキシプロピル;
(3−7C)シクロアルキルには:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル;
(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシには:メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシヘキソキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、エトキシブトキシ、プロポキシプロポキシおよびプロポキシブトキシ;
(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシには:メトキシメトキシメトキシ、メトキシエトキシエトキシ、メトキシプロポキシメトキシ、メトキシブトキシエトキシ、メトキシヘキソキシメトキシ、エトキシエトキシエトキシ、エトキシプロポキシエトキシ、エトキシブトキシメトキシ、プロポキシプロポキシメトキシおよびプロポキシブトキシメトキシ;
モノ(1−6C)アルキルカルバモイルには:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルおよびN−プロピルカルバモイル;そして
ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルには:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルおよびN,N−ジエチルカルバモイル。
本明細書中において、(1−4C)アルキル基が論じられている場合、このような基は、4個までの炭素原子を含有するアルキル基を意味するということは理解されるはずである。当業者は、このような基の代表的な例が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびtert−ブチルなどの、4個までの炭素原子を含有する(1−4C)アルキルのところの上に挙げられたものであるということを理解するであろう。同様に、(1−3C)アルキル基の意味は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルなどの、3個までの炭素原子を含有するアルキル基を意味する。同様の慣例が、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニルおよび(1−4C)アルカノイルなどの上に挙げられた他の基に当てはまる。
式Iのある種の化合物は、非溶媒和の形、更には溶媒和した形、例えば、水和した形、などで存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、Tie2受容体チロシンキナーゼへの阻害作用を示すこのような溶媒和した形をすべて包含するということは理解されるはずである。
更に、式Iのある種の化合物は、多形を示すことがありうるということ、そして本発明は、Tie2受容体チロシンキナーゼへの阻害作用を示すこのような形をすべて包含するということは理解されるはずである。
更に、本発明は、Tie2受容体チロシンキナーゼへの阻害作用を示す式Iの形の化合物の互変異性体すべてに関するということは理解されるはずである。
本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は好適であるが、本発明の化合物の他の薬学的に許容できない塩も、例えば、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩の製造において有用でありうる。
本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は好適であるが、本発明の化合物の他の薬学的に許容できない塩も、例えば、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩の製造において有用でありうる。
式Iの化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Iの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩;または例えば、十分に酸性である式Iの化合物の塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンなどの有機塩基との塩である。
本発明のもう一つの側面として更に提供されるのは、本明細書中の前にまたは以下に定義の本発明の化合物のプロドラッグである。本発明の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて式(I)の化合物を生じるプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグの例には、式(I)の化合物のin-vivo加水分解性エステルが含まれる。
いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
(a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
(b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
(c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
(d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);および
(e)N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
(a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
(b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
(c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
(d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);および
(e)N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物の in-vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、C1−6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル;C1−6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル;C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;およびC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のin-vivo加水分解性エステルには、リン酸エステル(アミドリン酸環状エステルを含めた)などの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解のin-vivo加水分解の結果として、1個または複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシのためのin-vivo加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを生じる)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
式(I)を有する具体的な化合物には、例えば、特に断らない限り、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、L、mおよびnが各々、本明細書中の前に、または以下の段落(a)〜(lllll)に定義されるいずれかの意味を有する式Iの化合物またはそれらの塩、具体的には、薬学的に許容しうる塩が含まれる。
(a)Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合している;
(a’)Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してパラ位に結合している;
(b)Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(b’)Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり(具体的には、xは、1または2である)、そしてRa、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(b'')Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(b''')Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−CH2−であり、ここにおいて、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R8およびR9は、双方とも水素である);
(b'''')Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−O−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてRa、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(b''''')Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−N(R8)−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、Ra、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(b'''''')Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−O−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(b''''''')Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−N(H)−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(c)Lは、−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(c’)Lは、−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(c'')Lは、−N(R8)C(O)−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(c''')Lは、−N(R8)C(O)−CH2−であり、ここにおいて、R8は、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R8は水素である);
(d)Lは、−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR9は、すべて水素である);
(d’)Lは、−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR9は、すべて水素である);
(d'')Lは、−C(O)N(R9)−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR9は、すべて水素である);
(d'')Lは、−C(O)N(R9)−CH2−であり、ここにおいて、R9は、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R9は水素である);
(e)Lは、−N(R8)C(O)−O−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(e’)Lは、−N(R8)C(O)−O−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的にはRa、RbおよびR8は、すべて水素である);
(e'')Lは、−N(R8)C(O)−O−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(e''')Lは、−N(R8)C(O)−O−CH2−であり、ここにおいて、R8は、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R8は水素である);
(f)Lは、−O−C(O)−N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(f’)Lは、−O−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR9は、すべて水素である);
(f'')Lは、−O−C(O)N(R9)−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR9は、すべて水素である);
(f'')Lは、−O−C(O)N(R9)−CH2−であり、ここにおいて、R9は、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R9は水素である);
(g)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(g’)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的にはRa、RbおよびR8は、すべて水素である);
(g'')Lは、−N(R8)S(O)2−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(g''')Lは、−N(R8)S(O)2−CH2−であり、ここにおいて、R8は、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R8は水素である);
(h)Lは、−S(O)2N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(h’)Lは、−S(O)2N(R9)−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的にはRa、RbおよびR9は、すべて水素である);
(h'')Lは、−S(O)2N(R9)−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR9は、すべて水素である);
(h'')Lは、−S(O)2N(R9)−CH2−であり、ここにおいて、R9は、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R9は水素である);
(i)Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);具体的にはLは、−N(H)C(O)N(H)−である;
(j)RaおよびRbは、水素である;
(j’)RaおよびRbは、独立して、水素または(1−6C)アルキルであり、ここにおいて、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシで、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で置換されていてよい;
(j'')RaおよびRbは、独立して、水素または(1−6C)アルキルであり、ここにおいて、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシで、または飽和または部分飽和の5〜6員複素環式環で置換されていてよい;
(j''')RaおよびRbは、独立して、水素、メチルまたはエチルであり、ここにおいて、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシでまたはピロリン−1−イルで置換されていてよい;
(k)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび1,3,5−トリアジニルより選択される;
(k’)Aは、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルより選択される;
(k'')Aは、フェニルまたはピリジルである;
(k''')Aは、フェニルまたはピリジルであり、ここにおいて、ピリジル環中の窒素は、アルキン結合に相対して3位にある;
(k'''')Aは、フェニルまたはチアゾリルである;
(k''''')Aは、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルである;
(l)Aはフェニルである;
(m)Aはピリジルである;
(n)Aは、フェニルまたはピリジルであり、そしてnは0である;
(n’)Aは、フェニルまたはチアゾリルであり、そしてnは0である;
(n'')Aはチアゾリルである;
(n''')Aはチアジアゾリルである;
(n'''')Aはチアゾリルであり、そしてnは0であり、またはnは1であり、そしてR5は(1−4C)アルキルである;
(o)Aはフェニルであり、そしてnは0であり、またはnは1であり、そしてR5は(1−4C)アルキルである;
(p)Aはピリジルであり、そしてnは0であり、またはnは1であり、そしてR5は(1−4C)アルキルである;
(q)Aは、フェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリミジルより選択される。
(a’)Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してパラ位に結合している;
(b)Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(b’)Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり(具体的には、xは、1または2である)、そしてRa、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(b'')Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(b''')Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−CH2−であり、ここにおいて、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R8およびR9は、双方とも水素である);
(b'''')Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−O−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてRa、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(b''''')Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−N(R8)−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、Ra、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(b'''''')Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−O−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(b''''''')Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−N(H)−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、Rb、R8およびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(c)Lは、−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、Rb、R8およびR9は、すべて水素である);
(c’)Lは、−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(c'')Lは、−N(R8)C(O)−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(c''')Lは、−N(R8)C(O)−CH2−であり、ここにおいて、R8は、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R8は水素である);
(d)Lは、−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR9は、すべて水素である);
(d’)Lは、−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR9は、すべて水素である);
(d'')Lは、−C(O)N(R9)−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR9は、すべて水素である);
(d'')Lは、−C(O)N(R9)−CH2−であり、ここにおいて、R9は、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R9は水素である);
(e)Lは、−N(R8)C(O)−O−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(e’)Lは、−N(R8)C(O)−O−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的にはRa、RbおよびR8は、すべて水素である);
(e'')Lは、−N(R8)C(O)−O−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(e''')Lは、−N(R8)C(O)−O−CH2−であり、ここにおいて、R8は、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R8は水素である);
(f)Lは、−O−C(O)−N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(f’)Lは、−O−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR9は、すべて水素である);
(f'')Lは、−O−C(O)N(R9)−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR9は、すべて水素である);
(f'')Lは、−O−C(O)N(R9)−CH2−であり、ここにおいて、R9は、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R9は水素である);
(g)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(g’)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的にはRa、RbおよびR8は、すべて水素である);
(g'')Lは、−N(R8)S(O)2−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(g''')Lは、−N(R8)S(O)2−CH2−であり、ここにおいて、R8は、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R8は水素である);
(h)Lは、−S(O)2N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyは、上に定義の通りであり、そしてZは、−O−または−N(H)−であり、そしてRa、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);
(h’)Lは、−S(O)2N(R9)−(CRaRb)x−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的にはRa、RbおよびR9は、すべて水素である);
(h'')Lは、−S(O)2N(R9)−CRaRb−であり、ここにおいて、Ra、RbおよびR9は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR9は、すべて水素である);
(h'')Lは、−S(O)2N(R9)−CH2−であり、ここにおいて、R9は、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、R9は水素である);
(i)Lは、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xは、上に定義の通りであり、そしてRa、RbおよびR8は、独立して、水素および(1−6C)アルキルより選択される(具体的には、Ra、RbおよびR8は、すべて水素である);具体的にはLは、−N(H)C(O)N(H)−である;
(j)RaおよびRbは、水素である;
(j’)RaおよびRbは、独立して、水素または(1−6C)アルキルであり、ここにおいて、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシで、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で置換されていてよい;
(j'')RaおよびRbは、独立して、水素または(1−6C)アルキルであり、ここにおいて、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシで、または飽和または部分飽和の5〜6員複素環式環で置換されていてよい;
(j''')RaおよびRbは、独立して、水素、メチルまたはエチルであり、ここにおいて、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシでまたはピロリン−1−イルで置換されていてよい;
(k)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび1,3,5−トリアジニルより選択される;
(k’)Aは、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルより選択される;
(k'')Aは、フェニルまたはピリジルである;
(k''')Aは、フェニルまたはピリジルであり、ここにおいて、ピリジル環中の窒素は、アルキン結合に相対して3位にある;
(k'''')Aは、フェニルまたはチアゾリルである;
(k''''')Aは、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルである;
(l)Aはフェニルである;
(m)Aはピリジルである;
(n)Aは、フェニルまたはピリジルであり、そしてnは0である;
(n’)Aは、フェニルまたはチアゾリルであり、そしてnは0である;
(n'')Aはチアゾリルである;
(n''')Aはチアジアゾリルである;
(n'''')Aはチアゾリルであり、そしてnは0であり、またはnは1であり、そしてR5は(1−4C)アルキルである;
(o)Aはフェニルであり、そしてnは0であり、またはnは1であり、そしてR5は(1−4C)アルキルである;
(p)Aはピリジルであり、そしてnは0であり、またはnは1であり、そしてR5は(1−4C)アルキルである;
(q)Aは、フェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリミジルより選択される。
(r)Bが、(3−7C)シクロアルキル環である場合、Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルより選択される;
(s)Bが、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環である場合、Bは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,2,4−オキサジアゾリルおよびジヒドロチオピラニルより選択される;
(t)Bが、5員または6員のヘテロアリール環である場合、Bは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルより選択される;
(u)Bが、N、OおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族である8員、9員または10員の二環式基である場合、Bは、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、ベンゾジオキシニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、1,2,3,4−テトラヒドロペンタレン、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、インドリルおよびナフチリジニルより選択される;またはBは、式:
(s)Bが、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環である場合、Bは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,2,4−オキサジアゾリルおよびジヒドロチオピラニルより選択される;
(t)Bが、5員または6員のヘテロアリール環である場合、Bは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルより選択される;
(u)Bが、N、OおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族である8員、9員または10員の二環式基である場合、Bは、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、ベンゾジオキシニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、1,2,3,4−テトラヒドロペンタレン、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、インドリルおよびナフチリジニルより選択される;またはBは、式:
(式中、Wは、5〜7員環(架橋原子を含めた)であり、このW環は、炭素原子、または場合により、酸素、窒素および硫黄より独立して選択される追加のヘテロ原子を含む)
を有する基であり、ここにおいて、この二環式環は、合計で4個以下のヘテロ原子を含有する。このような環の例には、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジニル、4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]チアジニル、4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジニル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジニル、イソオキサゾロ[5,4−d]ピリミジニル、4H−チオピラノ[3,4−d]イソオキサゾリル、4H−ピラノ[3,4−d]イソオキサゾリル、7aH−インドリル、7aH−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、7aH−ピロロ[2,3−b]ピリミジニル、4,7a−ジヒドロチオピラノ[4,3−b]ピロリルおよび4,7a−ジヒドロピラノ[4,3−b]ピロリルが含まれる。
を有する基であり、ここにおいて、この二環式環は、合計で4個以下のヘテロ原子を含有する。このような環の例には、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジニル、4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]チアジニル、4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジニル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジニル、イソオキサゾロ[5,4−d]ピリミジニル、4H−チオピラノ[3,4−d]イソオキサゾリル、4H−ピラノ[3,4−d]イソオキサゾリル、7aH−インドリル、7aH−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、7aH−ピロロ[2,3−b]ピリミジニル、4,7a−ジヒドロチオピラノ[4,3−b]ピロリルおよび4,7a−ジヒドロピラノ[4,3−b]ピロリルが含まれる。
(v)Bは、アリール、具体的には、フェニルである;
(w)Bは、酸素および窒素より選択される1個または2個のヘテロ原子(具体的には、1個のヘテロ原子)を含有する飽和または部分飽和の3〜7(具体的には、4〜6)員複素環式環である;
(x)Bは、5員または6員ヘテロアリール環である;
(y)Bは、NおよびOより独立して選択される1個、2個または3個(具体的には、1個または2個)のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族である8員、9員または10員二環式基である;
(z)Bは、飽和または部分飽和の4〜6員複素環式環;アリール基;フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルより選択される5員または6員ヘテロアリール環;またはN、OおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族である8員、9員または10員二環式基より選択される;
(aa)Bは、飽和または部分飽和の4〜6員複素環式環;アリール基;またはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルより選択される5員または6員ヘテロアリール環より選択される;
(bb)Bは、飽和または部分飽和の4〜6員複素環式環;またはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルより選択される5員または6員ヘテロアリール環より選択される;
(cc)Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルおよび1,3−ベンゾジオキソール−5−イルより選択される;
(dd)Bは、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピリジルおよびピリミジニルより選択される;
(dd’)Bは、フェニル、シクロブチル、テトラヒドピラニル、テトラヒドロフラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択される;
(dd'')Bは、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピリジルおよびピリミジニルより選択される;
(dd''')Bは、フェニル、イミダゾリル、チエニルおよびイソオキサゾリルより選択される;
(dd'''')Bはイソオキサゾリルである;
(ee)Bは、フェニル、シクロブチル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラヒドピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、イミダゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリルまたはテトラヒドロピラニルより選択される。
(w)Bは、酸素および窒素より選択される1個または2個のヘテロ原子(具体的には、1個のヘテロ原子)を含有する飽和または部分飽和の3〜7(具体的には、4〜6)員複素環式環である;
(x)Bは、5員または6員ヘテロアリール環である;
(y)Bは、NおよびOより独立して選択される1個、2個または3個(具体的には、1個または2個)のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族である8員、9員または10員二環式基である;
(z)Bは、飽和または部分飽和の4〜6員複素環式環;アリール基;フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルより選択される5員または6員ヘテロアリール環;またはN、OおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族である8員、9員または10員二環式基より選択される;
(aa)Bは、飽和または部分飽和の4〜6員複素環式環;アリール基;またはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルより選択される5員または6員ヘテロアリール環より選択される;
(bb)Bは、飽和または部分飽和の4〜6員複素環式環;またはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルより選択される5員または6員ヘテロアリール環より選択される;
(cc)Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルおよび1,3−ベンゾジオキソール−5−イルより選択される;
(dd)Bは、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピリジルおよびピリミジニルより選択される;
(dd’)Bは、フェニル、シクロブチル、テトラヒドピラニル、テトラヒドロフラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択される;
(dd'')Bは、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピリジルおよびピリミジニルより選択される;
(dd''')Bは、フェニル、イミダゾリル、チエニルおよびイソオキサゾリルより選択される;
(dd'''')Bはイソオキサゾリルである;
(ee)Bは、フェニル、シクロブチル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラヒドピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、イミダゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリルまたはテトラヒドロピラニルより選択される。
(ee’)Bは、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラヒドピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、イミダゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリルまたはテトラヒドロピラニルより選択される。
(ff)Bは、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリルおよびピリジルより選択される;
(gg)Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソオキサゾリルより選択される;
(hh)Bは、イソオキサゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルより選択される;
(ii)Bは、イソオキサゾリルおよびピラゾリルより選択される;
(jj)Bはフェニルである;
(kk)Bはイソオキサゾリルである;
(ll)Bはピラゾリルである;
(ll’)Dは、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルより選択される。
(gg)Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソオキサゾリルより選択される;
(hh)Bは、イソオキサゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルより選択される;
(ii)Bは、イソオキサゾリルおよびピラゾリルより選択される;
(jj)Bはフェニルである;
(kk)Bはイソオキサゾリルである;
(ll)Bはピラゾリルである;
(ll’)Dは、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルより選択される。
(ll'')Dは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルより選択される。
(ll''')Dは、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択される;
(ll'''')Dは、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルより選択される。
(ll'''')Dは、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルより選択される。
(ll''''')その環Dは、式I中のアルキニル基に関してメタ位に窒素原子を有する。
(mm)R2およびR3は、独立して、水素、フェニル(CH2)u−(式中、uは、0、1、2、3、4、5または6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルまたは−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rdは、水素または(1−6C)アルキルである]、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、(1−6C)アルコキシ基、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基および(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ基、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ基、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル基、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル基および/または−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基は、1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)ヒドロキシ基で置換されていてよく;ここにおいて、
フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2および/またはR3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または−C(O)(CH2)zR4[式中、zは、0、1、2または3であり、そしてR4は、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される]より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよく;
但し、R2および/またはR3が、(1C)アルカノイル基である場合、その(1C)アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きである;
(nn)R2およびR3は、独立して、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルまたは(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2および/またはR3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(oo)R2およびR3は、独立して、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルカノイル基は、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2および/またはR3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(pp)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(式中、uは、0、1、2、3、4、5または6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(1−6C)シクロアルキル基は、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;ここにおいて、
フェニルは、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(qq)R2は水素、そしてR3は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルまたは(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(rr)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルカノイル基は、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(ss)R2およびR3は、独立して、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(式中、uは、0、1、2、3、4、5または6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルまたは−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rdは、水素または(1−6C)アルキルである]、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、(1−6C)アルコキシ基および(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ基、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ基、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル基、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル基および/または−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基は、1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)ヒドロキシ基で置換されていてよく;ここにおいて、
フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2および/またはR3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または−C(O)(CH2)zR4[式中、zは、0、1、2または3であり、そしてR4は、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される]より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよく;
但し、R2および/またはR3が、(1C)アルカノイル基である場合、その(1C)アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きである;
(tt)R2およびR3は、独立して、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルまたは(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2および/またはR3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(uu)R2およびR3は、独立して、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルカノイル基は、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2および/またはR3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(vv)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(式中、uは、0、1、2、3、4、5または6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;ここにおいて、
フェニルは、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(ww)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(xx)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルカノイル基は、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(yy)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルカノイルおよび(1−6C)アルキルより選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルカノイル基は、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(zz)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルカノイルおよび(1−6C)アルキルより選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルカノイル基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−3C)アルキルアミノ、ジ−[(1−3C)アルキル]アミノ、カルバモイルまたは−N(Rd)C(O)(1−3C)アルキル[式中、Rdは、水素または(1−3C)アルキルである]、または飽和5員または6員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、(1−4C)アルコキシ基および(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルコキシ基と、モノ(1−3C)アルキルアミノ基、ジ−[(1−3C)アルキル]アミノ基および/または−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−3C)アルキル基は、1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)ヒドロキシ基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−3C)アルキルアミノまたはジ−[(1−3C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または−C(O)(CH2)zR4[式中、zは、0、1、2または3であり、そしてR4は、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される]より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよく;
但し、R2および/またはR3が、(1C)アルカノイル基である場合、その(1C)アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きである;
(aaa)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−3C)アルカノイルおよび(1−3C)アルキルより選択され;ここにおいて、
(1−3C)アルキル基および(1−3C)アルカノイル基は、本明細書中の前の(zz)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(zz)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(bbb)R2は水素であり、そしてR3は、水素および(1−6C)アルキル(具体的には、(1−3C)アルキル)より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル(具体的には、(1−3C)アルキル)基は、本明細書中の前の(zz)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(zz)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(ccc)R2は水素であり、そしてR3は(1−6C)アルキル(具体的には、(1−3C)アルキル)であり;ここにおいて、
(1−6C)アルキル(具体的には、(1−3C)アルキル)基は、本明細書中の前の(zz)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(zz)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(ccc’)R2およびR3は、双方とも水素であり、またはR2は水素であり、そしてR3は(1−6C)アルキルであり、ここにおいて、
(1−6Cアルキル)は、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ(1−6C)アルキルアミノ、または飽和3〜7員複素環式環で置換されていてよい;
(ccc'')R2およびR3は、双方とも水素であり、またはR2は水素であり、そしてR3は、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルカノイルであり、ここにおいて、
(1−6Cアルキル)は、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシで置換されていてよい;
(ccc''''')R2は水素であり、そしてR3は、水素、アセチルまたはメトキシエトキシメチルより選択される;
(ddd)R2およびR3は、双方とも水素であり、またはR1は、水素または(1−6C)アルキルであり、そしてR2は、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルカノイルであり;ここにおいて、
(1−6Cアルキル)または(1−6C)アルカノイルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ(1−6C)アルキルアミノ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rdは、水素または(1−6C)アルキルである]、アリール(具体的には、フェニル)、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環で置換されていてよく;ここにおいて、
(1−6C)アルコキシ基、モノ(1−6C)アルキルアミノ基および−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシで置換されていてよく;ここにおいて、
アリール環、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシまたは−C(O)CH2R4(式中、R4は、ヒドロキシまたはジ(1−6C)アルキルアミノより選択される)で置換されていてよい。
(mm)R2およびR3は、独立して、水素、フェニル(CH2)u−(式中、uは、0、1、2、3、4、5または6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルまたは−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rdは、水素または(1−6C)アルキルである]、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、(1−6C)アルコキシ基、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基および(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ基、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ基、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル基、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル基および/または−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基は、1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)ヒドロキシ基で置換されていてよく;ここにおいて、
フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2および/またはR3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または−C(O)(CH2)zR4[式中、zは、0、1、2または3であり、そしてR4は、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される]より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよく;
但し、R2および/またはR3が、(1C)アルカノイル基である場合、その(1C)アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きである;
(nn)R2およびR3は、独立して、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルまたは(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2および/またはR3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(oo)R2およびR3は、独立して、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルカノイル基は、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2および/またはR3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(pp)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(式中、uは、0、1、2、3、4、5または6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(1−6C)シクロアルキル基は、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;ここにおいて、
フェニルは、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(qq)R2は水素、そしてR3は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルまたは(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(rr)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルカノイル基は、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(mm)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(ss)R2およびR3は、独立して、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(式中、uは、0、1、2、3、4、5または6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルまたは−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rdは、水素または(1−6C)アルキルである]、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、(1−6C)アルコキシ基および(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ基、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ基、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル基、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル基および/または−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基は、1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)ヒドロキシ基で置換されていてよく;ここにおいて、
フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2および/またはR3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または−C(O)(CH2)zR4[式中、zは、0、1、2または3であり、そしてR4は、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される]より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよく;
但し、R2および/またはR3が、(1C)アルカノイル基である場合、その(1C)アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きである;
(tt)R2およびR3は、独立して、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルまたは(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2および/またはR3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(uu)R2およびR3は、独立して、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルカノイル基は、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2および/またはR3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(vv)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(式中、uは、0、1、2、3、4、5または6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;ここにおいて、
フェニルは、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(ww)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R2中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(xx)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルカノイル基は、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(yy)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルカノイルおよび(1−6C)アルキルより選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルカノイル基は、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(ss)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよい;
(zz)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−6C)アルカノイルおよび(1−6C)アルキルより選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルカノイル基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−3C)アルキルアミノ、ジ−[(1−3C)アルキル]アミノ、カルバモイルまたは−N(Rd)C(O)(1−3C)アルキル[式中、Rdは、水素または(1−3C)アルキルである]、または飽和5員または6員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、(1−4C)アルコキシ基および(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルコキシ基と、モノ(1−3C)アルキルアミノ基、ジ−[(1−3C)アルキル]アミノ基および/または−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−3C)アルキル基は、1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)ヒドロキシ基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−3C)アルキルアミノまたはジ−[(1−3C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または−C(O)(CH2)zR4[式中、zは、0、1、2または3であり、そしてR4は、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される]より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよく;
但し、R2および/またはR3が、(1C)アルカノイル基である場合、その(1C)アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きである;
(aaa)R2は水素であり、そしてR3は、水素、(1−3C)アルカノイルおよび(1−3C)アルキルより選択され;ここにおいて、
(1−3C)アルキル基および(1−3C)アルカノイル基は、本明細書中の前の(zz)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(zz)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(bbb)R2は水素であり、そしてR3は、水素および(1−6C)アルキル(具体的には、(1−3C)アルキル)より選択され;ここにおいて、
(1−6C)アルキル(具体的には、(1−3C)アルキル)基は、本明細書中の前の(zz)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(zz)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(ccc)R2は水素であり、そしてR3は(1−6C)アルキル(具体的には、(1−3C)アルキル)であり;ここにおいて、
(1−6C)アルキル(具体的には、(1−3C)アルキル)基は、本明細書中の前の(zz)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R3中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の(zz)に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(ccc’)R2およびR3は、双方とも水素であり、またはR2は水素であり、そしてR3は(1−6C)アルキルであり、ここにおいて、
(1−6Cアルキル)は、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ(1−6C)アルキルアミノ、または飽和3〜7員複素環式環で置換されていてよい;
(ccc'')R2およびR3は、双方とも水素であり、またはR2は水素であり、そしてR3は、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルカノイルであり、ここにおいて、
(1−6Cアルキル)は、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシで置換されていてよい;
(ccc''''')R2は水素であり、そしてR3は、水素、アセチルまたはメトキシエトキシメチルより選択される;
(ddd)R2およびR3は、双方とも水素であり、またはR1は、水素または(1−6C)アルキルであり、そしてR2は、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルカノイルであり;ここにおいて、
(1−6Cアルキル)または(1−6C)アルカノイルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ(1−6C)アルキルアミノ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rdは、水素または(1−6C)アルキルである]、アリール(具体的には、フェニル)、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環で置換されていてよく;ここにおいて、
(1−6C)アルコキシ基、モノ(1−6C)アルキルアミノ基および−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシで置換されていてよく;ここにおいて、
アリール環、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシまたは−C(O)CH2R4(式中、R4は、ヒドロキシまたはジ(1−6C)アルキルアミノより選択される)で置換されていてよい。
(eee)R2およびR3は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、アセチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)エチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、3−カルバモイルプロピル、2−(2−メトキシエトキシ)アセチル、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、2−ピリジン−2−イルエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、2−ピリジン−4−イルエチル、2,4−ジメトキシベンジルおよび5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イルより選択される;
(fff)R2は水素であり、そしてR3は、水素、メチル、エチル、プロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)エチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、3−カルバモイルプロピル、2−(2−メトキシエトキシ)アセチル、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、2−ピリジン−2−イルエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、2−ピリジン−4−イルエチル、2,4−ジメトキシベンジルおよび5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イルより選択される;
(ggg)R2は水素であり、そしてR3は、水素、メチル、エチル、プロピル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−モルホリノ−4−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、2−ヒドロキシエチルおよび2−ピペリジン−1−イルエチルより選択される;
(ggg’)R1は水素であり、そしてR2は、(1−6C)アルキル(具体的には(1−3C)アルキル)であるR2より選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル(具体的には(1−3C)アルキル)基は、飽和5員または6員複素環式環で置換されている;
(ggg'')R1は水素であり、そしてR2は、2−モルホリノ−4−イルエチルまたは3−モルホリニル−4−イルプロピルより選択される;
(hhh)R2は、水素またはメチルであり、そしてR3は、水素、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−メトキシエトキシメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)エチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、4−(ジメチルアミノ)ブチル、2−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、2−(2−メトキシエトキシ)アセチル、2−(2−ヒドロキシアセトアミド)エチル、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、2−[(1−メチル−2−モルホリン−4−イルエチル)、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、1−グリコロイルピロリジン−2−イル)メチル、1−(N,N−ジメチルグリシル)ピロリジン−2−イル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、2−ピリジン−2−イルエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、5−t−ブチルイソオキサゾール−3−イル、2−ピリジン−4−イルエチルおよび2,4−ジメトキシベンジルより選択される;
(iii)R2は水素であり、そしてR3は、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、4−メチルピペラジン−1−イルプロピルおよび3−ピロリジン−1−イルプロピルより選択される;
(jjj)R2は水素であり、そしてR3は、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピルおよび4−メチル−ピペラジン−1−イルより選択される;
(kkk)R2およびR3は、双方とも(1−6C)アルキル(具体的には、(1−3C)アルキル)である;
(lll)R2は水素であり、そしてR3はメチルである;
(lll’)R2およびR3は、双方とも水素である;
(mmm)R1は、水素、(1−3C)アルキルまたは(1−3C)アルコキシより選択され、ここにおいて、
(1−3C)アルキル基および(1−3C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイルまたはジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、それら複素環式環およびヘテロアリール環は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよく;または
R1は、上に定義の基−NR2R3である;
(nnn)R1は、水素または(1−6C)アルキルより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイルまたはジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、それら複素環式環およびヘテロアリール環は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよく;または
R1は、上に定義の基−NR2R3である;
(ooo)R1は、水素および上に定義の基−NR2R3(具体的には、−NH2)より選択される;
(ppp)R1は水素である;
(qqq)pは0であり、またはpは、1、2または3であり、そしてR3は、独立して、ヒドロキシおよび(1−6C)アルコキシまたは上に定義の基−NR2R3(具体的には、−NH2)より選択される;
(qqq’)pは0であり、またはpは1であり、そしてR3は、独立して、ヒドロキシおよび(1−6C)アルコキシまたは上に定義の基−NR2R3(具体的には、−NH2)より選択される;
(qqq’)R1は、水素または上に定義の基−NR2R3(具体的には、−NH2)より選択される;
(qqq'')R1は、水素または−NH2より選択される。
(fff)R2は水素であり、そしてR3は、水素、メチル、エチル、プロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)エチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、3−カルバモイルプロピル、2−(2−メトキシエトキシ)アセチル、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、2−ピリジン−2−イルエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、2−ピリジン−4−イルエチル、2,4−ジメトキシベンジルおよび5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イルより選択される;
(ggg)R2は水素であり、そしてR3は、水素、メチル、エチル、プロピル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−モルホリノ−4−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、2−ヒドロキシエチルおよび2−ピペリジン−1−イルエチルより選択される;
(ggg’)R1は水素であり、そしてR2は、(1−6C)アルキル(具体的には(1−3C)アルキル)であるR2より選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル(具体的には(1−3C)アルキル)基は、飽和5員または6員複素環式環で置換されている;
(ggg'')R1は水素であり、そしてR2は、2−モルホリノ−4−イルエチルまたは3−モルホリニル−4−イルプロピルより選択される;
(hhh)R2は、水素またはメチルであり、そしてR3は、水素、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−メトキシエトキシメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)エチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、4−(ジメチルアミノ)ブチル、2−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、2−(2−メトキシエトキシ)アセチル、2−(2−ヒドロキシアセトアミド)エチル、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、2−[(1−メチル−2−モルホリン−4−イルエチル)、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、1−グリコロイルピロリジン−2−イル)メチル、1−(N,N−ジメチルグリシル)ピロリジン−2−イル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、2−ピリジン−2−イルエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、5−t−ブチルイソオキサゾール−3−イル、2−ピリジン−4−イルエチルおよび2,4−ジメトキシベンジルより選択される;
(iii)R2は水素であり、そしてR3は、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、4−メチルピペラジン−1−イルプロピルおよび3−ピロリジン−1−イルプロピルより選択される;
(jjj)R2は水素であり、そしてR3は、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピルおよび4−メチル−ピペラジン−1−イルより選択される;
(kkk)R2およびR3は、双方とも(1−6C)アルキル(具体的には、(1−3C)アルキル)である;
(lll)R2は水素であり、そしてR3はメチルである;
(lll’)R2およびR3は、双方とも水素である;
(mmm)R1は、水素、(1−3C)アルキルまたは(1−3C)アルコキシより選択され、ここにおいて、
(1−3C)アルキル基および(1−3C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイルまたはジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、それら複素環式環およびヘテロアリール環は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよく;または
R1は、上に定義の基−NR2R3である;
(nnn)R1は、水素または(1−6C)アルキルより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイルまたはジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよく、ここにおいて、それら複素環式環およびヘテロアリール環は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で独立して置換されていてよく;または
R1は、上に定義の基−NR2R3である;
(ooo)R1は、水素および上に定義の基−NR2R3(具体的には、−NH2)より選択される;
(ppp)R1は水素である;
(qqq)pは0であり、またはpは、1、2または3であり、そしてR3は、独立して、ヒドロキシおよび(1−6C)アルコキシまたは上に定義の基−NR2R3(具体的には、−NH2)より選択される;
(qqq’)pは0であり、またはpは1であり、そしてR3は、独立して、ヒドロキシおよび(1−6C)アルコキシまたは上に定義の基−NR2R3(具体的には、−NH2)より選択される;
(qqq’)R1は、水素または上に定義の基−NR2R3(具体的には、−NH2)より選択される;
(qqq'')R1は、水素または−NH2より選択される。
(rrr)R1は、独立して、(1−6C)アルキル(具体的には、(1−3C)アルキル)より選択される;
(sss)R5は、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシより選択される;
(ttt)R5は、(1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコキシより選択される;
(uuu)R5は、メチルおよびメトキシより選択される;
(vvv)nは、0、1または2(具体的には、0または1、より具体的には、0)である;
(www)nは、1または2であり、そしてR5は、独立して、ハロ、(1−6C)アルコキシおよび(1−6C)アルキルより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノで、または1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよい;
(xxx)nは、1または2であり、そしてR5は、独立して、シアノ、ハロ、(1−6C)アルコキシおよび(1−6C)アルキルより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノで、または1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよい;
(yyy)nは、0または1であり、そしてnが1である場合、R5は、(1−4C)アルキル(具体的には、メチル)である;
(zzz)nは、1または2であり、そしてR5は、独立して、シクロプロピルおよび(1−6C)アルキルより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基は、シアノで、または1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよい;
(aaaa)nは1であり、そしてR5は、(1−6C)アルキル、具体的には、(1−3C)アルキルである;
(bbbb)nは0である;
(cccc)nは1である;
(dddd)R6は、独立して、ハロ、シアノ、(3−4C)シクロアルキル環、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環または−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rcは、水素または(1−6C)アルキルである]より選択され;または
R6は、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(eeee)R6は、独立して、ハロ、シアノ、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環または−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rcは、水素または(1−6C)アルキルである]より選択され;または
R6は、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノ(具体的には、フルオロ)より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(ffff)R6は、独立して、ハロ、シアノ、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環または−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rcは、水素または(1−3C)アルキルである]より選択され;または
R6は、(1−4C)アルキルまたは(1−4C)アルコキシより選択され、ここにおいて、
(1−4C)アルキル基および(1−4C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノ(具体的には、フルオロ)より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(ggg)R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびモルホリン−4−イルより選択される;
(hhhh)R6は、フルオロ、クロロ、アセチルアミノ、メチル、プロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシおよびモルホリン−4−イルより選択される;
[このケースの具体例]
(iiii)R6は、独立して、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、または飽和3〜7員複素環式環(具体的には、モルホリン−4−イルまたはピペリジン−1−イル)より選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシは、1〜3個のハロ、具体的には、フルオロで置換されていてよく、ここにおいて、
飽和3〜7員複素環式環は、ヒドロキシ(1−2C)アルキルで置換されていてよい;
(iiii’)R6は、独立して、ヒドロキシ、ハロ(具体的には、クロロまたはフルオロ)、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、ジ−(1−6C)アルキルアミノ、または飽和3〜7員複素環式環(具体的には、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イルまたはピペラジン−1−イル)より選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシは、1〜3個のハロ、具体的には、フルオロで置換されていてよく、ここにおいて、
飽和3〜7員複素環式環は、(1−2C)アルキルまたはヒドロキシ(1−2C)アルキルで置換されていてよい;
(iiii'')R6は、独立して、(1−6C)アルキル(ハロ、具体的には、フルオロより独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい)、ハロまたは(1−6C)アルコキシより選択される;
(iiii''')R6は、独立して、(1−6C)アルキルより選択される;
(jjjj)R6は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イルまたはピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イルより選択される;
(jjjj’)R6は、独立して、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イルまたはピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル、4−メチルピペルジン−1−イルより選択される;
(jjjj'')R6は、独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはメトキシより選択される;
(jjjj''')R6は、独立して、t−ブチルより選択される;
(kkkk)R6は、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、tert−ブチル、メトキシ、アセチルアミノまたはモルホリノより選択される。
(sss)R5は、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシより選択される;
(ttt)R5は、(1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコキシより選択される;
(uuu)R5は、メチルおよびメトキシより選択される;
(vvv)nは、0、1または2(具体的には、0または1、より具体的には、0)である;
(www)nは、1または2であり、そしてR5は、独立して、ハロ、(1−6C)アルコキシおよび(1−6C)アルキルより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノで、または1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよい;
(xxx)nは、1または2であり、そしてR5は、独立して、シアノ、ハロ、(1−6C)アルコキシおよび(1−6C)アルキルより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノで、または1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよい;
(yyy)nは、0または1であり、そしてnが1である場合、R5は、(1−4C)アルキル(具体的には、メチル)である;
(zzz)nは、1または2であり、そしてR5は、独立して、シクロプロピルおよび(1−6C)アルキルより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基は、シアノで、または1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよい;
(aaaa)nは1であり、そしてR5は、(1−6C)アルキル、具体的には、(1−3C)アルキルである;
(bbbb)nは0である;
(cccc)nは1である;
(dddd)R6は、独立して、ハロ、シアノ、(3−4C)シクロアルキル環、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環または−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rcは、水素または(1−6C)アルキルである]より選択され;または
R6は、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(eeee)R6は、独立して、ハロ、シアノ、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環または−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rcは、水素または(1−6C)アルキルである]より選択され;または
R6は、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノ(具体的には、フルオロ)より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(ffff)R6は、独立して、ハロ、シアノ、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環または−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rcは、水素または(1−3C)アルキルである]より選択され;または
R6は、(1−4C)アルキルまたは(1−4C)アルコキシより選択され、ここにおいて、
(1−4C)アルキル基および(1−4C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノ(具体的には、フルオロ)より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(ggg)R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびモルホリン−4−イルより選択される;
(hhhh)R6は、フルオロ、クロロ、アセチルアミノ、メチル、プロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシおよびモルホリン−4−イルより選択される;
[このケースの具体例]
(iiii)R6は、独立して、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、または飽和3〜7員複素環式環(具体的には、モルホリン−4−イルまたはピペリジン−1−イル)より選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシは、1〜3個のハロ、具体的には、フルオロで置換されていてよく、ここにおいて、
飽和3〜7員複素環式環は、ヒドロキシ(1−2C)アルキルで置換されていてよい;
(iiii’)R6は、独立して、ヒドロキシ、ハロ(具体的には、クロロまたはフルオロ)、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、ジ−(1−6C)アルキルアミノ、または飽和3〜7員複素環式環(具体的には、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イルまたはピペラジン−1−イル)より選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシは、1〜3個のハロ、具体的には、フルオロで置換されていてよく、ここにおいて、
飽和3〜7員複素環式環は、(1−2C)アルキルまたはヒドロキシ(1−2C)アルキルで置換されていてよい;
(iiii'')R6は、独立して、(1−6C)アルキル(ハロ、具体的には、フルオロより独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい)、ハロまたは(1−6C)アルコキシより選択される;
(iiii''')R6は、独立して、(1−6C)アルキルより選択される;
(jjjj)R6は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イルまたはピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イルより選択される;
(jjjj’)R6は、独立して、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イルまたはピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル、4−メチルピペルジン−1−イルより選択される;
(jjjj'')R6は、独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはメトキシより選択される;
(jjjj''')R6は、独立して、t−ブチルより選択される;
(kkkk)R6は、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、tert−ブチル、メトキシ、アセチルアミノまたはモルホリノより選択される。
(llll)R6は、独立して、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル、飽和3〜7員複素環式環((1−4C)アルキルまたはヒドロキシ(1−4C)アルキルで置換されていてよい)、−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rcは、水素または(1−6C)アルキル(具体的には、(1−4C)アルキル)である]、(1−6C)アルキル(ハロ、具体的には、フルオロより独立して選択される3個までの基で置換されていてよい)、または(1−6C)アルコキシ(ハロ、具体的には、フルオロより独立して選択される3個までの基で置換されていてよい)より選択される。
(llll’)R6は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル、飽和3〜7員複素環式環((1−4C)アルキルまたはヒドロキシ(1−4C)アルキルで置換されていてよい)、−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rcは、水素または(1−6C)アルキル(具体的には、(1−4C)アルキル)である]、(1−6C)アルキル(飽和3〜7員複素環式環で、またはハロ、具体的には、フルオロより独立して選択される3個までの基で置換されていてよい)、(1−6C)アルコキシ(ハロ、具体的には、フルオロより独立して選択される3個までの基で置換されていてよい)、またはジ−(1−6C)アルキルアミノより選択される;
(mmmm)R6は、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、アセチルアミノ、オキソ、シクロプロピル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルおよび4−メチルピペラジン−1−イルより選択される。
(mmmm)R6は、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、アセチルアミノ、オキソ、シクロプロピル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルおよび4−メチルピペラジン−1−イルより選択される。
(mmmm’)R6は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、1−シアノエチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、オキソ、シクロプロピル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルおよび4−メチルピペラジン−1−イルメチルより選択される;
(mmmm'')R6は、独立して、ハロ(クロロなど)、トリフルオロメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、モルホリン−4−イルまたはピペリジン−1−イルより選択される;
(mmmm''')少なくとも1個のR6基は、アミノ、モノ(C1−6-アルキル)アミノ、ジメチルアミノなどのジ−(C1−6-アルキル)アミノより選択される;
(nnnn)mは、1または2である;
(oooo)mは1である;
(pppp)mは2である;
(qqqq)環B−R6は、mが1または2である場合、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)]フェニル、5−メチルフラン−2−イルおよび4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イルより選択される;
(qqqq’)環B−R6は、mが1または2である場合、2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−(ジメチルアミン)フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、モルホリン−4−イル−5−フルオロフェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)]フェニル、5−メチルフラン−2−イル、2−(4−メチルピペルジン−1−イル)フェニルおよび4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イルより選択される;
(qqqq''')環B−R6は、mが1または2である場合、2−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロチエン−5−イル、1−メチルイミダゾール−4−イル、3−メトキシフェニルおよび3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルより選択される;
(qqqq'''')環B−R6は、mが1または2である場合、2−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロチエン−5−イル、1−メチルイミダゾール−4−イル、3−メトキシフェニルおよび3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルより選択される;
(qqqq''''')環B−R6は、mが1である場合、5−t−ブチルイソオキサゾール−3−イルである;
(rrrr)環B−R6は、mが1または2である場合、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4,5−ジフルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−シアノフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−アセチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル、5−メチルフラン−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−イソプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、4−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−t−ブチルイソオキサゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、4−t−ブチルチアゾール−2−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、4−メチルイソチアゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、2−クロロチエン−5−イル、1−メチル−3−t−ブチルピラゾール−5−イル、1−メチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−メチル−3−イソプロピルピラゾール−5−イル、1−t−ブチルピラゾール−4−イル、1−t−ブチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−エチルピラゾール−3−イル、1−イソプロピルピラゾール−3−イル、5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、4−トリフルオロピリド−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリド−3−イルおよび4−(トリフルオロメチル)ピリド−2−イル;5−メチルピラジン−2−イルおよび4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イルより選択される;
(rrrr’)環B−R6は、mが1または2である場合、2−ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、2−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4,5−ジフルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−シアノフェニル、3−(1−シアノエチル)フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(ジメチルアミン)フェニル、3−アセチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、2−モルホリン−4−イル−5−フルオロフェニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチルフェニル、2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル、5−メチルフラン−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−イソプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、4−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−t−ブチルイソオキサゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、4−t−ブチルチアゾール−2−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、4−メチルイソチアゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、2−クロロチエン−5−イル、1−メチル−3−t−ブチルピラゾール−5−イル、1−メチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−メチル−3−イソプロピルピラゾール−5−イル、1−t−ブチルピラゾール−4−イル、1−t−ブチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−エチルピラゾール−3−イル、1−イソプロピルピラゾール−3−イル、5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、4−トリフルオロピリド−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリド−3−イルおよび4−(トリフルオロメチル)ピリド−2−イル;5−メチルピラジン−2−イルおよび4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イル;ベンゾジオキソリルより選択される;
(rrrr'')環B−R6は、mが1または2である場合、2−ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、2−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4,5−ジフルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−シアノフェニル、3−(1−シアノエチル)フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(ジメチルアミン)フェニル、3−アセチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、2−モルホリン−4−イル−5−フルオロフェニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチルフェニル、2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル、5−メチルフラン−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−イソプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、4−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−t−ブチルイソオキサゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、4−t−ブチルチアゾール−2−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、4−メチルイソチアゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、2−クロロチエン−5−イル、1−メチル−3−t−ブチルピラゾール−5−イル、1−メチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−メチル−3−イソプロピルピラゾール−5−イル、1−t−ブチルピラゾール−4−イル、1−t−ブチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−エチルピラゾール−3−イル、1−イソプロピルピラゾール−3−イル、5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、4−トリフルオロピリド−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリド−3−イルおよび4−(トリフルオロメチル)ピリド−2−イル;5−メチルピラジン−2−イル、4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イル;ベンゾジオキソリルおよび2−(ジメチルアミノ)フェニルより選択される;
(ssss)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび1,3,5−トリアジニル(具体的には、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニル)より選択され;
nは0であり;そして
Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合していて、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり;
Zは、直接結合、−O−または−N(R8)−であり、
xおよびyは、独立して、0、1、2または3であり、但し、x+y<4という条件付きであり、
R8、R9、RaおよびRbは、水素または(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で置換されていてよい(具体的には、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、未置換である);
(tttt)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび1,3,5−トリアジニル(具体的には、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニル)より選択され;
nは0であり;そして
Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合していて、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり;
Zは、直接結合、−O−または−N(R8)−であり、
xおよびyは、独立して、0、1、2または3であり、但し、x+y<4という条件付きであり、
R8、R9、RaおよびRbは、水素または(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で置換されていてよく(具体的には、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、未置換であり);
Dは、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択される;
(uuuu)Aはフェニルであり;
nは0であり;そして
Bは、飽和または部分飽和の4〜6員複素環式環;アリール基;フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルより選択される5員または6員ヘテロアリール環;またはN、OおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有していてよく且つ飽和、部分飽和または芳香族である8員、9員または10員二環式基より選択される;
(vvvv)Aはフェニルであり;
nは0であり;そして
Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソオキサゾリルより選択される;
(wwww)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび1,3,5−トリアジニル(具体的には、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニル)より選択され;
nは0であり;
Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合していて、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり;
Zは、直接結合、−O−または−N(R8)−であり、
xおよびyは、独立して、0、1、2または3であり、但し、x+y<4という条件付きであり、
R8、R9、RaおよびRbは、水素または(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で置換されていてよく(具体的には、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、未置換であり);
Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソオキサゾリルより選択される;
(xxxx)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび1,3,5−トリアジニル(具体的には、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニル)より選択され;
nは0であり;
Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合していて、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり;
Zは、直接結合、−O−または−N(R8)−であり、
xおよびyは、独立して、0、1、2または3であり、但し、x+y<4という条件付きであり、
R8、R9、RaおよびRbは、水素または(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で置換されていてよく(具体的には、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、未置換であり);そして
Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソオキサゾリルより選択される;
(yyyy)mは、0、1または2(具体的には、1または2)である;
(zzzz)Bは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルおよび1,3−ベンゾジオキソール−5−イルより選択され;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびモルホリン−4−イルより選択される;
(aaaaa)Bは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリルおよびピリジルより選択され;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、ハロ、シアノ、(3−4C)シクロアルキル環、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環または−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rcは、水素または(1−6C)アルキルである]より選択され;または
R6は、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノ(具体的には、フルオロ)より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(bbbbb)Bは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリルおよびピリジルより選択され;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびモルホリン−4−イルより選択される;
(ccccc)Bはフェニルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびモルホリン−4−イルより選択される;
(ddddd)Bフェニルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロおよびトリフルオロメチルより選択される;
(eeeee)Bはイソオキサゾリルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される;
(fffff)Bはイソオキサゾリルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル(具体的には、メチルおよび tert−ブチル、より具体的には、tert−ブチル)より選択される;
(ggggg)Bはピラゾリルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される;
(hhhhh)Bはピラゾリルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル(具体的には、メチルおよび tert−ブチル、より具体的には、tert−ブチル)より選択される;
(iiiii)Bはチアジアゾリルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される;
(jjjjj)Bはチアジアゾリルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル(具体的には、メチルおよび tert−ブチル、より具体的には、tert−ブチル)より選択される;
(cccc)環B−R6は、mが、0、1または2である場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−アセトアミドフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−アセトアミドフェニル、5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1−メチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−tert−ブチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、4−モルホリン−4−イルフェニル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−エチルピペリジン−4−イルおよび1−プロピルピペリジン−4−イルより選択される;そして
(kkkkk)環B−R6は、mが1または2である場合、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−アセトアミドフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−アセトアミドフェニル、5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−tert−ブチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、4−モルホリン−4−イルフェニル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−エチルピペリジン−4−イルおよび1−プロピルピペリジン−4−イルより選択される。
(mmmm'')R6は、独立して、ハロ(クロロなど)、トリフルオロメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、モルホリン−4−イルまたはピペリジン−1−イルより選択される;
(mmmm''')少なくとも1個のR6基は、アミノ、モノ(C1−6-アルキル)アミノ、ジメチルアミノなどのジ−(C1−6-アルキル)アミノより選択される;
(nnnn)mは、1または2である;
(oooo)mは1である;
(pppp)mは2である;
(qqqq)環B−R6は、mが1または2である場合、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)]フェニル、5−メチルフラン−2−イルおよび4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イルより選択される;
(qqqq’)環B−R6は、mが1または2である場合、2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−(ジメチルアミン)フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、モルホリン−4−イル−5−フルオロフェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)]フェニル、5−メチルフラン−2−イル、2−(4−メチルピペルジン−1−イル)フェニルおよび4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イルより選択される;
(qqqq''')環B−R6は、mが1または2である場合、2−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロチエン−5−イル、1−メチルイミダゾール−4−イル、3−メトキシフェニルおよび3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルより選択される;
(qqqq'''')環B−R6は、mが1または2である場合、2−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロチエン−5−イル、1−メチルイミダゾール−4−イル、3−メトキシフェニルおよび3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルより選択される;
(qqqq''''')環B−R6は、mが1である場合、5−t−ブチルイソオキサゾール−3−イルである;
(rrrr)環B−R6は、mが1または2である場合、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4,5−ジフルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−シアノフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−アセチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル、5−メチルフラン−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−イソプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、4−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−t−ブチルイソオキサゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、4−t−ブチルチアゾール−2−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、4−メチルイソチアゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、2−クロロチエン−5−イル、1−メチル−3−t−ブチルピラゾール−5−イル、1−メチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−メチル−3−イソプロピルピラゾール−5−イル、1−t−ブチルピラゾール−4−イル、1−t−ブチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−エチルピラゾール−3−イル、1−イソプロピルピラゾール−3−イル、5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、4−トリフルオロピリド−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリド−3−イルおよび4−(トリフルオロメチル)ピリド−2−イル;5−メチルピラジン−2−イルおよび4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イルより選択される;
(rrrr’)環B−R6は、mが1または2である場合、2−ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、2−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4,5−ジフルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−シアノフェニル、3−(1−シアノエチル)フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(ジメチルアミン)フェニル、3−アセチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、2−モルホリン−4−イル−5−フルオロフェニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチルフェニル、2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル、5−メチルフラン−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−イソプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、4−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−t−ブチルイソオキサゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、4−t−ブチルチアゾール−2−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、4−メチルイソチアゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、2−クロロチエン−5−イル、1−メチル−3−t−ブチルピラゾール−5−イル、1−メチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−メチル−3−イソプロピルピラゾール−5−イル、1−t−ブチルピラゾール−4−イル、1−t−ブチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−エチルピラゾール−3−イル、1−イソプロピルピラゾール−3−イル、5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、4−トリフルオロピリド−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリド−3−イルおよび4−(トリフルオロメチル)ピリド−2−イル;5−メチルピラジン−2−イルおよび4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イル;ベンゾジオキソリルより選択される;
(rrrr'')環B−R6は、mが1または2である場合、2−ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、2−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4,5−ジフルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−シアノフェニル、3−(1−シアノエチル)フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(ジメチルアミン)フェニル、3−アセチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、2−モルホリン−4−イル−5−フルオロフェニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチルフェニル、2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル、5−メチルフラン−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−イソプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、4−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−t−ブチルイソオキサゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、4−t−ブチルチアゾール−2−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、4−メチルイソチアゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、2−クロロチエン−5−イル、1−メチル−3−t−ブチルピラゾール−5−イル、1−メチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−メチル−3−イソプロピルピラゾール−5−イル、1−t−ブチルピラゾール−4−イル、1−t−ブチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−エチルピラゾール−3−イル、1−イソプロピルピラゾール−3−イル、5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、4−トリフルオロピリド−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリド−3−イルおよび4−(トリフルオロメチル)ピリド−2−イル;5−メチルピラジン−2−イル、4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イル;ベンゾジオキソリルおよび2−(ジメチルアミノ)フェニルより選択される;
(ssss)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび1,3,5−トリアジニル(具体的には、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニル)より選択され;
nは0であり;そして
Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合していて、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり;
Zは、直接結合、−O−または−N(R8)−であり、
xおよびyは、独立して、0、1、2または3であり、但し、x+y<4という条件付きであり、
R8、R9、RaおよびRbは、水素または(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で置換されていてよい(具体的には、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、未置換である);
(tttt)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび1,3,5−トリアジニル(具体的には、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニル)より選択され;
nは0であり;そして
Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合していて、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり;
Zは、直接結合、−O−または−N(R8)−であり、
xおよびyは、独立して、0、1、2または3であり、但し、x+y<4という条件付きであり、
R8、R9、RaおよびRbは、水素または(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で置換されていてよく(具体的には、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、未置換であり);
Dは、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択される;
(uuuu)Aはフェニルであり;
nは0であり;そして
Bは、飽和または部分飽和の4〜6員複素環式環;アリール基;フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジニルより選択される5員または6員ヘテロアリール環;またはN、OおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有していてよく且つ飽和、部分飽和または芳香族である8員、9員または10員二環式基より選択される;
(vvvv)Aはフェニルであり;
nは0であり;そして
Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソオキサゾリルより選択される;
(wwww)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび1,3,5−トリアジニル(具体的には、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニル)より選択され;
nは0であり;
Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合していて、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり;
Zは、直接結合、−O−または−N(R8)−であり、
xおよびyは、独立して、0、1、2または3であり、但し、x+y<4という条件付きであり、
R8、R9、RaおよびRbは、水素または(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で置換されていてよく(具体的には、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、未置換であり);
Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソオキサゾリルより選択される;
(xxxx)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび1,3,5−トリアジニル(具体的には、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニル)より選択され;
nは0であり;
Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合していて、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり;
Zは、直接結合、−O−または−N(R8)−であり、
xおよびyは、独立して、0、1、2または3であり、但し、x+y<4という条件付きであり、
R8、R9、RaおよびRbは、水素または(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で置換されていてよく(具体的には、RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、未置換であり);そして
Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソオキサゾリルより選択される;
(yyyy)mは、0、1または2(具体的には、1または2)である;
(zzzz)Bは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルおよび1,3−ベンゾジオキソール−5−イルより選択され;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびモルホリン−4−イルより選択される;
(aaaaa)Bは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリルおよびピリジルより選択され;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、ハロ、シアノ、(3−4C)シクロアルキル環、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環または−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rcは、水素または(1−6C)アルキルである]より選択され;または
R6は、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシより選択され、ここにおいて、
(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノ(具体的には、フルオロ)より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい1個またはそれを超える(例えば、1個または2個の)基で置換されていてよい;
(bbbbb)Bは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリルおよびピリジルより選択され;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびモルホリン−4−イルより選択される;
(ccccc)Bはフェニルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびモルホリン−4−イルより選択される;
(ddddd)Bフェニルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロおよびトリフルオロメチルより選択される;
(eeeee)Bはイソオキサゾリルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される;
(fffff)Bはイソオキサゾリルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル(具体的には、メチルおよび tert−ブチル、より具体的には、tert−ブチル)より選択される;
(ggggg)Bはピラゾリルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される;
(hhhhh)Bはピラゾリルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル(具体的には、メチルおよび tert−ブチル、より具体的には、tert−ブチル)より選択される;
(iiiii)Bはチアジアゾリルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される;
(jjjjj)Bはチアジアゾリルであり;
mは、1または2であり;そして
R6は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル(具体的には、メチルおよび tert−ブチル、より具体的には、tert−ブチル)より選択される;
(cccc)環B−R6は、mが、0、1または2である場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−アセトアミドフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−アセトアミドフェニル、5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1−メチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−tert−ブチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、4−モルホリン−4−イルフェニル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−エチルピペリジン−4−イルおよび1−プロピルピペリジン−4−イルより選択される;そして
(kkkkk)環B−R6は、mが1または2である場合、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−アセトアミドフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−アセトアミドフェニル、5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、1−tert−ブチル−3−シクロプロピルピラゾール−5−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、4−モルホリン−4−イルフェニル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−エチルピペリジン−4−イルおよび1−プロピルピペリジン−4−イルより選択される。
(lllll)R1およびR2は、双方とも水素であり、R3およびR4は、双方とも水素であり、nは0であり、Lは−NHC(O)NH−であり、そして環B−R6は、mが1または2である場合、3−アセチルアミノフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3,4−ジクロロフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、1−メチル−3−tert−ブチルピラゾール−5−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリド−3−イルおよび4−(トリフルオロメチル)ピリド−2−イルより選択される;
(mmmmm)Ryは基NR1R2であり、Rxは基R3aであり、そしてRzは基R4aであり、そしてR3aおよびR4aは水素であり、環Aは、フェニルまたはピリジルであり、nは、0または1であり、そしてnが1である場合、R5はメチルであり、Lは−NHC(O)NH−CH2−であり、環B−R6は、2−クロロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニルまたは2−ピペリン(piperin)−1−イルフェニルより選択される。
(mmmmm)Ryは基NR1R2であり、Rxは基R3aであり、そしてRzは基R4aであり、そしてR3aおよびR4aは水素であり、環Aは、フェニルまたはピリジルであり、nは、0または1であり、そしてnが1である場合、R5はメチルであり、Lは−NHC(O)NH−CH2−であり、環B−R6は、2−クロロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニルまたは2−ピペリン(piperin)−1−イルフェニルより選択される。
式Iの化合物の具体的な態様は、式Ib:
(式中、Aは、フェニルまたはピリジルより選択され;
Bは、イソオキサゾリルまたはピラゾリルより選択され;
Dは、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択され;そして
R1、R2、R3、R5、R6、L、n、mおよびpは、上に定義の通りである)
を有する化合物およびその塩、具体的には、その薬学的に許容しうる塩である。
Bは、イソオキサゾリルまたはピラゾリルより選択され;
Dは、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択され;そして
R1、R2、R3、R5、R6、L、n、mおよびpは、上に定義の通りである)
を有する化合物およびその塩、具体的には、その薬学的に許容しうる塩である。
式(I)を有するある種の化合物は新規であり、これらは、本発明のもう一つの側面を形成する。具体的には、本発明は、式(IC)
[式中、A、B、D、R1、R5、R6、p、nおよびmは、式(I)に関して上に定義の通りであり、次の:
(A)Lが、基−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−またはN(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である場合、xまたはyの少なくとも一方は0以外である、またはZは直接結合以外である;
(B)Lが、基C(RaRb)C(O)N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)yであり、xが0であり、yが0であり、そしてZが直接結合である場合、Bは、置換された1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−3−イル基以外である;
(C)Lが、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位であり、そして−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−N(R8)C(O)−O−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyが双方とも0であり、そしてZが直接結合である場合、環Aは、チアゾリル環以外である;および
(D)Lが−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、Zが直接結合である場合、x+yは、1以外である;
(E)Lが、基−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−S(O)2N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、そしてxおよびyが双方とも0であり、そしてZが直接結合である場合、Dは、チアゾール基以外である;および
(F)Lが、基−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyが双方とも0であり、そしてZが直接結合であり、そしてここにおいて、Bが、6員アリール基、6員の窒素含有ヘテロアリール基、または窒素原子を含有する9員または10員二環式基である場合、R6は、置換されていてよいN連結したピロリジン基以外である、
という条件下にある]
を有する化合物を提供する。
(A)Lが、基−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−またはN(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である場合、xまたはyの少なくとも一方は0以外である、またはZは直接結合以外である;
(B)Lが、基C(RaRb)C(O)N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)yであり、xが0であり、yが0であり、そしてZが直接結合である場合、Bは、置換された1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−3−イル基以外である;
(C)Lが、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位であり、そして−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−N(R8)C(O)−O−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyが双方とも0であり、そしてZが直接結合である場合、環Aは、チアゾリル環以外である;および
(D)Lが−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、Zが直接結合である場合、x+yは、1以外である;
(E)Lが、基−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−S(O)2N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、そしてxおよびyが双方とも0であり、そしてZが直接結合である場合、Dは、チアゾール基以外である;および
(F)Lが、基−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyが双方とも0であり、そしてZが直接結合であり、そしてここにおいて、Bが、6員アリール基、6員の窒素含有ヘテロアリール基、または窒素原子を含有する9員または10員二環式基である場合、R6は、置換されていてよいN連結したピロリジン基以外である、
という条件下にある]
を有する化合物を提供する。
式(IC)の化合物の具体的な態様において、Lが、基C(RaRb)C(O)N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)yである場合、xまたはyの少なくとも一方は0以外である、またはZは直接結合以外である。
式(IC)の化合物のもう一つの具体的な態様において、Lが、基C(RaRb)C(O)N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)yであり、xが0であり、yが0であり、そしてZが直接結合である場合、Bは、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有してよい8員二環式基以外である。
好適には、式(IC)の化合物において、Aは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル以外であり、具体的には、Aはフェニルである。
一つの態様において、式(IC)の化合物において、xは0より大である、および/またはZは直接結合以外である。
一つの態様において、式(IC)の化合物において、xは0より大である、および/またはZは直接結合以外である。
式(IC)中の基A、B、D、R1、R5、R6、p、nおよびmの具体的な例は、式(I)に関して上に記載のものであるが、条件(A)〜(D)を条件とする。
式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、式Iの新規な化合物を製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの側面として提供され、次の代表的な変法によって詳しく説明される。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、次の代表的な変法と一緒に、および、実施例中に記載される。或いは、必要な出発物質は、示されたものに類似した手順によって入手可能であるが、それらは、有機化学者の常套技術の範囲内である。
式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、式Iの新規な化合物を製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの側面として提供され、次の代表的な変法によって詳しく説明される。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、次の代表的な変法と一緒に、および、実施例中に記載される。或いは、必要な出発物質は、示されたものに類似した手順によって入手可能であるが、それらは、有機化学者の常套技術の範囲内である。
本発明のもう一つの側面により、下に模式的に記載のような、式IC(式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L、環A、環B、環D、n、mおよびpは、特に断らない限り、式Iに定義の通りである)を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法を提供する。
方法(a) Lが、−N(R8)C(O)N(H)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式II:
(式中、R1、R5、R8、n、p、DおよびAは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する化合物と、式III:
を有する化合物と、式III:
(式中、R6、Ra、Rb、x、y、m、BおよびZは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するイソシアネートとの反応;または
方法(b) Lが、−N(R8)C(O)N(H)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式IV:
を有するイソシアネートとの反応;または
方法(b) Lが、−N(R8)C(O)N(H)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式IV:
(式中、Arは、適するアリール基、例えば、フェニルであり、そしてZ、R6、Ra、Rb、x、y、mおよびBは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するアリールカルバメートとの反応;または
方法(c) Lが、−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−C(RaRb)N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式V:
を有するアリールカルバメートとの反応;または
方法(c) Lが、−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−C(RaRb)N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式V:
(式中、Wは、−C(RaRb)−または直接結合であり、そしてR1、R5、R8、Ra、Rb、n、p、AおよびDは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する化合物と、式VI:
を有する化合物と、式VI:
[式中、Lg2は、適する置換可能な基、例えば、ハロゲノ(クロロ、ブロモなど)、O−トシル、O−メシルまたはトリフルオロスルホニルオキシであり、そしてZ、R6、Ra、Rb、m、x、yおよびBは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する]
を有する複素環との反応;または
方法(d) Lが、−N(R8)C(O)N(H)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式VII:
を有する複素環との反応;または
方法(d) Lが、−N(R8)C(O)N(H)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式VII:
(式中、R6、Ra、Rb、x、y、m、BおよびZは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するトリクロロアセチルアミンとの反応;または
方法(e) Lが、−N(H)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式VIII:
を有するトリクロロアセチルアミンとの反応;または
方法(e) Lが、−N(H)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式VIII:
(式中、R1、R5、n、p、AおよびDは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するイソシアネートと、式IX
を有するイソシアネートと、式IX
(式中、R6、R9、Ra、Rb、m、x、y、BおよびZは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するアミンとの反応;または
方法(f) Lが、−N(H)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式X:
を有するアミンとの反応;または
方法(f) Lが、−N(H)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式X:
(式中、Arは、適するアリール基、例えば、フェニルであり、そしてR1、R5、n、p、AおよびDは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する化合物と、上に定義の式IXのアミンとの反応;または
方法(g) Lが、−C(RaRb)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式XI:
を有する化合物と、上に定義の式IXのアミンとの反応;または
方法(g) Lが、−C(RaRb)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式XI:
(式中、Lg2は、上記のような適する置換可能な基であり、Wは、−C(RaRb)−または直接結合であり、そしてZ、R1、R5、Ra、Rb、n、p、AおよびDは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する化合物と、式XII:
を有する化合物と、式XII:
(式中、R6、R9、Ra、Rb、m、x、yおよびBは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するアミンとの反応;または
方法(h) Lが、N(R8)C(O)−O−である式ICの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式XIII:
を有するアミンとの反応;または
方法(h) Lが、N(R8)C(O)−O−である式ICの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式XIII:
[式中、Lg1は、適する置換可能な基、例えば、ハロゲノ(フルオロ、クロロまたはブロモなど)であり、そしてR6、mおよびBは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する]
を有する化合物との反応;または
方法(i) Lが、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式XIV:
を有する化合物との反応;または
方法(i) Lが、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式XIV:
(式中、R1、R5、R8、n、p、AおよびDは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する化合物と、式XV:
を有する化合物と、式XV:
[式中、R6、Ra、Rb、x、y m、ZおよびBは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有し、そしてLg1は、適する置換可能な基、例えば、ハロゲノ(フルオロ、クロロまたはブロモなど)である]
を有する活性化されたスルホニルとの反応;または
方法(j) Lが、−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式XVI:
を有する活性化されたスルホニルとの反応;または
方法(j) Lが、−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式XVI:
(式中、R1、R5、n、p、A、DおよびLg1は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する化合物と、式XVII:
を有する化合物と、式XVII:
(式中、R6、R8、Ra、Rb、x、y、m、ZおよびBは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するアミンとの反応;または
方法(k) Zが、−O−または−N(Ra)−である式ICの化合物について、式XVIII:
を有するアミンとの反応;または
方法(k) Zが、−O−または−N(Ra)−である式ICの化合物について、式XVIII:
(式中、Yは、−S(O)2N(R8)−または−N(R8)S(O)2−であり、そしてR1、R5、R8、Ra、Rb、n、p、x、y、A、DおよびZは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する化合物と、式XIX:
を有する化合物と、式XIX:
(式中、Lg1は、適する置換可能な基、例えば、ハロゲノ(フルオロ、クロロ、ブロモなど)、O−トシル、O−メシルまたはトリフルオロスルホニルオキシであり、そしてR6、Ra、Rb、y、mおよびBは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する化合物との反応;
方法(l) Zが、−O−または−N(Ra)−である式ICの化合物について、式XX:
を有する化合物との反応;
方法(l) Zが、−O−または−N(Ra)−である式ICの化合物について、式XX:
(式中、Yは、−S(O)2N(R8)−または−N(R8)S(O)2−であり、Lg2は、上記のような適する置換可能な基であり、そしてR1、R5、R8、Ra、Rb、n、p、x、AおよびDは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する化合物と、式XXI:
を有する化合物と、式XXI:
(式中、R6、Ra、Rb、m、yおよびBは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する化合物との反応;または
方法(m) 基R1が、−NR2R3である式ICの化合物について、式XXII:
を有する化合物との反応;または
方法(m) 基R1が、−NR2R3である式ICの化合物について、式XXII:
(式中、Lg3は、適する置換可能な基、例えば、ハロゲノ(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなど)、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、メチルチオまたはアリールオキシ(フェノキシなど)であり、そしてR1、R5、R6、n、m、p、A、B、DおよびLは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する化合物と、式HNR2R3(式中、R2およびR3は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)を有するアミンとの反応;または
方法(n) 式XXIII:
を有する化合物と、式HNR2R3(式中、R2およびR3は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)を有するアミンとの反応;または
方法(n) 式XXIII:
(式中、Lg4は、適する置換可能な基、例えば、ハロゲノ(クロロ、ブロモまたはヨードなど)またはスルホニルオキシ基(トリフルオロメチルスルホニルオキシなど)であり、そしてR5、R6、n、m、A、BおよびLは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する化合物と、式XXIV:
を有する化合物と、式XXIV:
(式中、R1、pおよびDは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する複素環との反応;または
方法(o) 式XXV:
を有する複素環との反応;または
方法(o) 式XXV:
(式中、R5、R6、n、m、A、BおよびLは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するアルキンと、式XXVI:
を有するアルキンと、式XXVI:
(式中、Lg5は、置換可能な基、ハロゲノ(クロロ、ブロモまたはヨードなど)またはスルホニルオキシ基(トリフルオロメチルスルホニルオキシなど)であり、そしてR1、pおよびDは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する複素環との反応;そしてその後、必要ならば、
(i)式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物へと変換する;
(ii)いずれの保護基も除去する;
(ii)塩または溶媒和化合物を形成する。
を有する複素環との反応;そしてその後、必要ならば、
(i)式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物へと変換する;
(ii)いずれの保護基も除去する;
(ii)塩または溶媒和化合物を形成する。
方法(a)の反応条件
方法(a)の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒;テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;ピリジンなどのアミン;またはN,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、周囲温度〜約60℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
方法(a)の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒;テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;ピリジンなどのアミン;またはN,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、周囲温度〜約60℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
方法(b)の反応条件
方法(b)の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン(トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど)のような有機アミン塩基である。
方法(b)の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン(トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど)のような有機アミン塩基である。
方法(b)の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;またはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、周囲温度〜約120℃、好ましくは、約80℃〜約100℃の範囲内の温度で行われる。
好都合には、この反応は、密封容器中の反応物を、マイクロ波ヒーターなどの適する加熱装置を用いて加熱することによって行うこともできる。
方法(c)の反応条件
Lg2がヒドロキシである場合、方法(c)の反応は、好都合には、適するカップリング剤の存在下で行われる。適するカップリング剤は、例えば、適するペプチドカップリング剤、例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などの適するカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾール(CDI)であり、これらは場合により、ジメチルアミノピリジンまたはヒドロキシベンゾトリアゾールなどの触媒の存在下であってよい。
方法(c)の反応条件
Lg2がヒドロキシである場合、方法(c)の反応は、好都合には、適するカップリング剤の存在下で行われる。適するカップリング剤は、例えば、適するペプチドカップリング剤、例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などの適するカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾール(CDI)であり、これらは場合により、ジメチルアミノピリジンまたはヒドロキシベンゾトリアゾールなどの触媒の存在下であってよい。
Lg2が、上記のようないずれか適する置換可能な基である場合、方法(d)の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行うことができる。適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどである。別の適する塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウムである。
方法(c)の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、酢酸エチルなどのエステル;ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒;テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;トルエンなどの芳香族溶媒;またはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、約0℃〜約120℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
方法(d)の反応条件
方法(d)の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン(トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど)のような有機アミン塩基;または例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である。
方法(d)の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン(トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど)のような有機アミン塩基;または例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である。
方法(d)の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;またはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、周囲温度〜約120℃、好ましくは、約100℃〜約120℃の範囲内の温度で行われる。
好都合には、この反応は、密封容器中の反応物を、マイクロ波ヒーターなどの適する加熱装置を用いて加熱することによって行うこともできる。
方法(e)の反応条件
方法(e)の反応は、好都合には、方法(a)について上に記載のような条件下で行われる。
方法(e)の反応条件
方法(e)の反応は、好都合には、方法(a)について上に記載のような条件下で行われる。
方法(f)の反応条件
方法(f)の反応は、好都合には、方法(b)について上に記載のような条件下で行われる。
方法(f)の反応は、好都合には、方法(b)について上に記載のような条件下で行われる。
方法(g)の反応条件
方法(g)の反応は、好都合には、方法(c)について上に記載のような条件下で行われる。
方法(g)の反応は、好都合には、方法(c)について上に記載のような条件下で行われる。
方法(h)の反応条件
方法(h)の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン(トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど)のような有機アミン塩基;または例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である。
方法(h)の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン(トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど)のような有機アミン塩基;または例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である。
方法(h)の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒;またはテトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどのエーテルの存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、約−10℃〜約30℃の範囲内の温度で、好ましくは、0℃またはその付近の温度で行われる。
方法(i)の反応条件
方法(i)の反応は、好都合には、塩化メチレン、THFまたはピリジンなどの適する溶媒または希釈剤の存在下において、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で行われる。その反応は、好都合には、周囲温度〜100℃の温度で行われる。
方法(i)の反応は、好都合には、塩化メチレン、THFまたはピリジンなどの適する溶媒または希釈剤の存在下において、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で行われる。その反応は、好都合には、周囲温度〜100℃の温度で行われる。
方法(j)の反応条件
方法(j)の反応は、好都合には、方法(i)について上に記載のような条件下で行われる。
方法(j)の反応は、好都合には、方法(i)について上に記載のような条件下で行われる。
方法(k)の反応条件
方法(k)の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン(トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど)のような有機アミン塩基;または例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である。
方法(k)の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン(トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど)のような有機アミン塩基;または例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である。
方法(k)の反応は、好都合には、適する溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、またはジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、大気圧下において、例えば、ほぼ周囲温度〜約100℃の範囲内の温度で行われる。
方法(l)の反応条件
方法(l)の反応は、好都合には、方法(k)について上に記載のような条件下で行われる。
方法(l)の反応は、好都合には、方法(k)について上に記載のような条件下で行われる。
方法(m)の反応条件
方法(m)の反応は、触媒量の適する酸の存在下で行うことができる。適する酸は、例えば、塩化水素である。
方法(m)の反応は、触媒量の適する酸の存在下で行うことができる。適する酸は、例えば、塩化水素である。
方法(m)の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤の存在下または不存在下で行うことができる。用いられる場合の適する不活性溶媒または希釈剤は、例えば、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール;またはアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒である。その反応は、好都合には、例えば、周囲温度〜約120℃、好ましくは、ほぼ周囲温度〜約60℃の範囲内の温度で行われる。
方法(n)の反応条件
方法(n)の反応は、好都合には、適するパラジウム触媒の存在下において、場合により、適する銅触媒との組合せで行われる。適するパラジウム触媒は、例えば、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、二塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムまたはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。適する銅触媒は、例えば、ヨウ化銅(I)である。
方法(n)の反応は、好都合には、適するパラジウム触媒の存在下において、場合により、適する銅触媒との組合せで行われる。適するパラジウム触媒は、例えば、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、二塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムまたはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。適する銅触媒は、例えば、ヨウ化銅(I)である。
方法(n)の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、トリアルキルアミン(例えば、トリエチルアミン)またはテトラメチルグアニジンなどの有機アミン塩基である。
方法(n)の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、酢酸エチルなどのエステル;テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;またはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下または不存在下で行うことができる。その反応は、好都合には、例えば、約−20℃〜約100℃の範囲内の温度で行われる。
方法(o)の反応条件
方法(o)の反応は、好都合には、方法(n)について上に記載のような条件下で行われる。
方法(o)の反応は、好都合には、方法(n)について上に記載のような条件下で行われる。
方法(a)の出発物質
式IIの化合物は、慣用的な手順によって得ることができる。例えば、式IIの化合物は、反応スキーム1:
式IIの化合物は、慣用的な手順によって得ることができる。例えば、式IIの化合物は、反応スキーム1:
(式中、Lg4は、上記のような適する置換可能な基であり、そしてR1、R5、R8、n、p、AおよびDは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
に示されるように、式XXVIIの複素環と式XXVIIIのアルキンとの反応によって得ることができる。
に示されるように、式XXVIIの複素環と式XXVIIIのアルキンとの反応によって得ることができる。
反応スキーム1の反応は、好都合には、方法(n)について上に記載のような条件下で行われる。
或いは、式IIの化合物は、反応スキーム2:
或いは、式IIの化合物は、反応スキーム2:
(式中、式XXVIIおよび式XXXを有する化合物中のLg4は各々、上記のような適する置換可能な基であり、Pgは、適する保護基、例えば、トリメチルシリルまたは tert−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル基、またはMe2(OH)C−であり、そしてR1、R5、R8、n、p、AおよびDは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
に示されるように、式XXVIIのピリミジンと、式XXIXを有する保護されたアルキンとの反応後、式XXXのアミンとの反応によって得ることができる。
に示されるように、式XXVIIのピリミジンと、式XXIXを有する保護されたアルキンとの反応後、式XXXのアミンとの反応によって得ることができる。
反応スキーム2の工程(i)は、式XXIXを有する保護されたアルキンの、式XXVIIの複素環へのカップリングである。工程(i)は、方法(n)について上に記載のような条件下で行われる。反応スキーム2の工程(ii)は、未置換のアルキンを与える塩基性または酸性の条件下のアルキンの脱保護である。当業者は、工程(ii)に適当な脱保護条件を選択することができるということを理解するであろう。反応スキーム2の工程(iii)は、アルキンの、式XXXのアミンへのカップリングである。反応スキーム2の工程(iii)は、方法(o)について上に記載のような条件下で行われる。
或いは、式IIの化合物は、式XXXI(式中、R1、R5、R8、n、p、AおよびDは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)を有する化合物と、式HNR2R3(式中、R1およびR2は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)を有するアミンとの反応により、方法(n)について上に記載のような反応条件を用いて得ることができる。
式XXVII、式XXVIII、式XXIX、式XXXおよび式XXXIを有する出発物質およびアミンHNR2R3は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
式IIIのイソシアネートは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。例えば、当業者が理解すると考えられるように、イソシアネートは、好都合には、該当する酸または酸塩化物から、例えば、アジドまたはジフェニルホスホリルアジドとのCurtis反応によって製造することができる。或いは、イソシアネートは、好都合には、該当するアミンと、ホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、トリホスゲン、ジホスゲンまたはN,N’−カルボニルジイミダゾールとの反応によって製造することができる(March J., Adv. Org. Chem., 4th edition, 1992, page 1290, Wiley Interscience)。
方法(b)の出発物質
式IIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
式IVのアリールカルバメートは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。例えば、アリールカルバメートは、反応スキーム3:
式IIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
式IVのアリールカルバメートは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。例えば、アリールカルバメートは、反応スキーム3:
(式中、R6、Ra、Rb、m、x、y、B、ZおよびArは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
に示されるように、式XXXIIのアミンと、アリールクロロホルメートとの反応によって製造することができる。
に示されるように、式XXXIIのアミンと、アリールクロロホルメートとの反応によって製造することができる。
反応スキーム3の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン(トリエチルアミンなど)のような有機アミン塩基である。
その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどのエーテルの存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、約−20℃〜約100℃の範囲内の温度で、好ましくは、0℃またはその付近の温度で行われる。
式XXXIIの出発物質およびアリールクロロホルメートは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
方法(c)の出発物質
式Vの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
式Vの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
式VIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
方法(d)の出発物質
式IIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
方法(d)の出発物質
式IIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
式VIIのトリクロロアセチルアミンは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
方法(e)の出発物質
当業者が理解すると考えられるように、式VIIIのイソシアネートは、好都合には、該当する酸または酸塩化物から、例えば、アジドまたはジフェニルホスホリルアジドとのCurtis反応によって製造することができる。或いは、イソシアネートは、好都合には、該当するアミンと、ホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、トリホスゲン、ジホスゲンまたはN,N’−カルボニルジイミダゾールとの反応によって製造することができる(March J., Adv. Org. Chem., 4th edition, 1992, page 1290, Wiley Interscience)。
当業者が理解すると考えられるように、式VIIIのイソシアネートは、好都合には、該当する酸または酸塩化物から、例えば、アジドまたはジフェニルホスホリルアジドとのCurtis反応によって製造することができる。或いは、イソシアネートは、好都合には、該当するアミンと、ホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、トリホスゲン、ジホスゲンまたはN,N’−カルボニルジイミダゾールとの反応によって製造することができる(March J., Adv. Org. Chem., 4th edition, 1992, page 1290, Wiley Interscience)。
式IXのアミンは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
方法(f)の出発物質
式Xの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、または当業者が理解すると考えられるように、それらは、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができる。
式Xの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、または当業者が理解すると考えられるように、それらは、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができる。
式IXのアミンは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
方法(g)の出発物質
式XIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
式XIIのアミンは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
式XIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
式XIIのアミンは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
方法(h)の出発物質
式IIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
式XIIIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
式IIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
式XIIIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
方法(i)の出発物質
式XIVの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
式XVを有する活性化されたスルホニルは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。例えば、当業者が理解すると考えられるように、活性化されたスルホニルは、好都合には、該当するスルホン酸から、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルとの反応により、還流下で加熱することによって製造することができる。
式XIVの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
式XVを有する活性化されたスルホニルは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。例えば、当業者が理解すると考えられるように、活性化されたスルホニルは、好都合には、該当するスルホン酸から、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルとの反応により、還流下で加熱することによって製造することができる。
方法(j)の出発物質
式XVIの化合物は、式IIの化合物の製造について上に記載されたのに類似した手順によって得ることができる。当業者は、反応スキーム1および2における基−NHR8が、−SO2−Lg1へと容易に変換されうる適する基、例えば、−SO3H(塩素化によって−SO2−Lg1へと変換される)、−SC(=NH)−NH2(酸化的ハロゲン化によって−SO2−Lg1へと変換される)、ブロモまたはヨード(グリニャール形成後、塩化スルフリルとの反応によって−SO2−Lg1へと変換される)またはアミノ基(ジアゾニウム塩形成後、二酸化硫黄および塩化銅(I)との反応によって−SO2−Lg1へと変換される)で置き換えられうるということを理解すると考えられる。
式XVIの化合物は、式IIの化合物の製造について上に記載されたのに類似した手順によって得ることができる。当業者は、反応スキーム1および2における基−NHR8が、−SO2−Lg1へと容易に変換されうる適する基、例えば、−SO3H(塩素化によって−SO2−Lg1へと変換される)、−SC(=NH)−NH2(酸化的ハロゲン化によって−SO2−Lg1へと変換される)、ブロモまたはヨード(グリニャール形成後、塩化スルフリルとの反応によって−SO2−Lg1へと変換される)またはアミノ基(ジアゾニウム塩形成後、二酸化硫黄および塩化銅(I)との反応によって−SO2−Lg1へと変換される)で置き換えられうるということを理解すると考えられる。
式XVIIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
方法(k)の出発物質
式XVIIIの化合物は、上の「方法(a)の出発物質」の式IIの化合物の製造手順に類似した慣用的な手順によって得ることができる。
式XVIIIの化合物は、上の「方法(a)の出発物質」の式IIの化合物の製造手順に類似した慣用的な手順によって得ることができる。
式XIXの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
方法(l)の出発物質
式XXの化合物は、上の「方法(a)の出発物質」の式IIの化合物の製造手順に類似した慣用的な手順によって得ることができる。
式XXの化合物は、上の「方法(a)の出発物質」の式IIの化合物の製造手順に類似した慣用的な手順によって得ることができる。
式XXIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
方法(m)の出発物質
当業者が理解すると考えられるように、式XXIIの化合物は、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができるが、例えば、ここにおいて、出発物質は、−NR2R3基の代わりに、保護されていてよい基Lg3を有する。
当業者が理解すると考えられるように、式XXIIの化合物は、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができるが、例えば、ここにおいて、出発物質は、−NR2R3基の代わりに、保護されていてよい基Lg3を有する。
式HNR2R3のアミンは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
方法(n)の出発物質
式XXIIIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、または当業者が理解すると考えられるように、それらは、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができる。例えば、式XXIII(式中、Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である)を有する化合物は、好都合には、反応スキーム4:
式XXIIIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、または当業者が理解すると考えられるように、それらは、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができる。例えば、式XXIII(式中、Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である)を有する化合物は、好都合には、反応スキーム4:
(式中、Lg4は、上記のような適する置換可能な基であり、Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、そしてR5、R6、R8、Ra、Rb、n、m、x、y、A、BおよびZは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
に示されるように、式XXXIIIのアミンと、式XXXIV(上記の通り)を有する活性化されたスルホニルとの反応によって得ることができる。
に示されるように、式XXXIIIのアミンと、式XXXIV(上記の通り)を有する活性化されたスルホニルとの反応によって得ることができる。
反応スキーム4の反応は、好都合には、方法(a)について上に記載のような条件下で行われる。
式XXXIIIの出発物質は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
式XXXIIIの出発物質は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
式XXIVのアルキンは、商業的に入手可能であるし、または当業者が理解すると考えられるように、それらは、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができる。例えば、式XXIVの化合物は、好都合には、式XXXIV:
(式中、Lg4は、上記のような適する置換可能な基であり、そしてR1、pおよびDは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する複素環と、トリメチルシリルアセチレンまたは2−メチル−3−ブチン−2−オールとの、好都合には、方法(c)について上に記載の条件下における反応後、当該技術分野において知られている標準的な手順を用いた保護基の除去によって得ることができる。
を有する複素環と、トリメチルシリルアセチレンまたは2−メチル−3−ブチン−2−オールとの、好都合には、方法(c)について上に記載の条件下における反応後、当該技術分野において知られている標準的な手順を用いた保護基の除去によって得ることができる。
方法(o)の出発物質
式XXVの化合物は、上記の方法(a)に類似した手順を用いて製造することができる。
式XXVIの化合物は、商業的に入手可能であるし、または当業者が理解すると考えられるように、それらは、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができる。
式XXVの化合物は、上記の方法(a)に類似した手順を用いて製造することができる。
式XXVIの化合物は、商業的に入手可能であるし、または当業者が理解すると考えられるように、それらは、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができる。
式Iの化合物は、当該技術分野において慣用的な標準的な手順を用いて、式Iの更に別の化合物へと変換することができる。
用いることができる変換反応タイプの例には、芳香族置換反応または求核置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。
用いることができる変換反応タイプの例には、芳香族置換反応または求核置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。
芳香族置換反応の具体的な例には、フリーデル・クラフツ条件下においてアルキルハライドおよびルイス酸(三塩化アルミニウムなど)を用いたアルキル基の導入;およびハロゲノ基の導入が含まれる。求核置換反応の具体的な例には、標準的な条件を用いたアルコキシ基またはモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはN含有複素環の導入が含まれる。還元反応の具体的な例には、水素化ホウ素ナトリウムでのカルボニル基のヒドロキシ基への還元;またはニッケル触媒での接触水素化による、または塩酸の存在下で加熱しながらの鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元が含まれる。
適する変換反応の一例は、R1、R2、R3、R4、R5、nおよびAが、請求項1に定義の通りであり、Lが、N(H)C(O)−O−であり、Bが、置換されていてよいフェニル基である式Iのカルバメート化合物の、LがN(H)C(O)NHであり、そしてR1、R2、R3、R4、R5、n、BおよびAが、請求項1に定義の通りである式Iの化合物への変換である。このような変換は、標準的な手順を用いて、例えば、カルバメートと適当なアミンとの、例えば、方法(b)について上に記載のような条件下の反応によって達成することができる。
適する変換反応の別の例は、R2、R3、R4、R5、R6、n、m、A、BおよびLが、請求項1に定義の通りであり、そしてR1および/またはR2が水素である式Iの化合物の、R1および/またはR2が、例えば、置換されていてよい(1−6C)アルコキシカルボニル基である式Iの化合物への変換である。このような変換は、標準的な手順を用いて、例えば、一つのまたは双方の水素原子R1および/またはR2の、所望の置換されていてよい(1−6C)アルコキシカルボニル基への置換によって達成することができる。
式Iを有するある種の化合物は、立体異性体で存在することができる。本発明が、式Iのそれら化合物の幾何異性体および光学異性体、およびラセミ体を含めたそれらの混合物をすべて包含するということは理解されるであろう。互変異性体およびそれらの混合物も、本発明の側面を形成する。
異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分割するまたは分離することができる。鏡像異性体は、慣用的な技法(例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC))を用いたそれら化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離することができる。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化を引き起こすことがない条件下における適当な光学活性出発物質の反応によって、または例えば、ホモキラル酸での誘導体化後、ジアステレオマー誘導体の慣用的な手段(例えば、HPLC、シリカ上のクロマトグラフィー)による分離によって製造することができるし、またはアキラル出発物質およびキラル試薬で製造することができる。すべての立体異性体が、本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、慣用的な技法を用いて、それらの反応混合物から単離することができる。
本明細書中に述べられた若干の反応において、それら化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要である/望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況、および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる(実例については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい)。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられた若干の反応においてその基を保護することが望まれることがありうる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、文献に記載されている、または熟練した化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
本明細書中に述べられた若干の反応において、それら化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要である/望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況、および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる(実例については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい)。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられた若干の反応においてその基を保護することが望まれることがありうる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、文献に記載されている、または熟練した化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
保護基の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、例えば、低級アルキルの場合のような「低級」は、それが当てはまる基が、好ましくは、1〜4個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が完全なものではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらも同様に、完全なものではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
更に、本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入;フリーデル・クラフツ条件下において、例えば、アシルハライドおよびルイス酸(三塩化アルミニウムなど)を用いたアシル基の導入;フリーデル・クラフツ条件下においてアルキルハライドおよびルイス酸(三塩化アルミニウムなど)を用いたアルキル基の導入;およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化、または塩酸の存在下で加熱しながらの鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
式II、式XIV、式XVI、式XIX、式XXおよび式VIcを有するある種の中間体化合物は、新規であり且つ本明細書中において本発明のもう一つの側面として請求の範囲に記載されると考えられる。
生物学的検定
次の検定を用いて、in vitroのTie2阻害剤としておよび全細胞中のTie2自己リン酸化阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定することができる。
次の検定を用いて、in vitroのTie2阻害剤としておよび全細胞中のTie2自己リン酸化阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定することができる。
a.In vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害検定
Tie2受容体チロシンキナーゼの阻害について調べるために、非細胞ベースのプロテインキナーゼ検定において、ELISAに基づくマイクロタイタープレート検定におけるチロシン含有ポリペプチド基質のプロテインキナーゼ酵素リン酸化を阻害する能力によって化合物を評価した。この具体的な場合の検定は、3種類の異なった組換えヒトチロシンキナーゼTie2、KDRおよびFltのIC50を決定することであった。
Tie2受容体チロシンキナーゼの阻害について調べるために、非細胞ベースのプロテインキナーゼ検定において、ELISAに基づくマイクロタイタープレート検定におけるチロシン含有ポリペプチド基質のプロテインキナーゼ酵素リン酸化を阻害する能力によって化合物を評価した。この具体的な場合の検定は、3種類の異なった組換えヒトチロシンキナーゼTie2、KDRおよびFltのIC50を決定することであった。
チロシンキナーゼの生産を容易にするために、組換え受容体遺伝子を、標準的な分子生物学クローニング技術および突然変異誘発技術を用いて生産した。これら遺伝子内にコードされたこれら組換えタンパク質フラグメントは、それぞれの受容体の細胞内部分C末端部分だけから成り、その中にキナーゼドメインが見出される。キナーゼドメイン含有フラグメントをコードしている組換え遺伝子を、標準的なバキュロウイルス/Sf21系(または別の同等物)中でクローン化し且つ発現させた。
溶解産物を、タンパク質発現後の宿主昆虫細胞から、プロテアーゼ阻害剤を加えた氷冷溶解緩衝液(20mM N−2−ヒドロキシエチルピペリジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)pH7.5、150mM NaCl、10%グリセロール、1% Triton X−100、1.5mM MgCl2、1mMエチレングリコールビス(β−アミノエチルエーテル)N’,N’,N’,N’−四酢酸(EGTA)での処理によって調製後、遠心分離によって清澄にした。Tie2、KDRおよびFlt1の溶解産物を、小分けして−80℃で貯蔵した。
これら組換えタンパク質の構成的キナーゼ活性は、合成ペプチド(6:3:1の比率のグルタミン酸、アラニンおよびチロシンのランダムコポリマーから製造される)をリン酸化するそれらの能力によって決定した。具体的には、Nunc MaxisorbTM96ウェルイムノプレートを、100マイクロリットルの合成ペプチドSigma P3899(PBS中の1mg/mlの原溶液を、プレート被覆の前に、PBS中で1:500に希釈した)で被覆し、そして4℃で一晩インキュベートした。プレートを、50mM HEPES pH7.4中において室温で洗浄して、過剰の未結合合成ペプチドを除去した。
Tie2、KDRまたはFlt1の活性は、ペプチド被覆プレート中の適当な新たに希釈された溶解産物(それぞれ、1:200、1:400および1:1000)を、100mM HEPES pH 7.4、5マイクロモル(またはそれぞれの酵素のKm濃度)のアデノシン三リン酸(ATP)、10mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.2mM DL−ジチオトレイトール(DTT)、0.1% Triton X−100中において、DMSO中に溶解した試験化合物(2.5%の最終濃度)と一緒に、室温で60分間(Tie2)または20分間(KDR、Flt)インキュベーションすることによって評価したが、最終化合物濃度は、0.05マイクロモル〜100マイクロモルであった。その検定の液体成分の除去後、PBS−T(0.5% Tween 20を含むリン酸緩衝化生理食塩水)または別の同等の洗浄緩衝液でプレートを洗浄することによって、反応を止めた。
その反応の固定されたホスホペプチド生成物は、免疫学的方法によって検出した。最初に、プレートを、ネズミ単クローン性抗ホスホチロシン−HRP(西洋ワサビペルオキシダーゼ)結合抗体(Upstate Biotechnology UBI 16−105からの4G10)と一緒に、室温で4時間インキュベートした。PBS−Tで十分に洗浄後、プレートの各ウェル中のHRP活性を、比色定量的に測定したが、22’−アジノジ−[3−エチルベンゾチアゾリンスルホネート(6)]ジアンモニウム塩結晶ABTS(Sigma P4922−製造者取扱説明書によって調製された)を30〜45分間インキュベートされた基質として用いて発色させた後、100μlの1M H2SO4を加えて、反応を止めた。
発色およびそれによる酵素活性の定量は、Molecular Devices ThermoMax マイクロプレートリーダーにおいて405nmでの吸光度の測定によって行った。ある与えられた化合物のキナーゼ阻害を、IC50値として表した。これは、この検定においてリン酸化の50%阻害を与えるのに必要とされた化合物濃度の計算によって決定した。リン酸化の範囲は、正(ビヒクル+ATP)および負(ビヒクル−ATP)の対照値から計算した。
b. 細胞Tie2自己リン酸化検定
この検定は、受容体機能に関連した具体的なシグナル伝達経路を順次開始する「活性化された」受容体の生産を普通にもたらすTie2受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力を測定することに基づいている。
この検定は、受容体機能に関連した具体的なシグナル伝達経路を順次開始する「活性化された」受容体の生産を普通にもたらすTie2受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力を測定することに基づいている。
自己リン酸化は、多数の手段によって達成することができる。バキュロウイルス系における組換えキナーゼドメインの発現は、リン酸化され且つ活性化された受容体の生産をもたらすことがありうるということが知られている。更に、組換え細胞系における受容体の過発現は、それ自体、リガンドの不存在下における受容体自己リン酸化をもたらすことがありうるということが報告されている(Heldin C-H. 1995 Cell : 80, 213-223; Blume-J. P, Hunter T. 2001 Nature: 411, 355-65)。更に、キメラ受容体が構築されていた多数の文献例がある。これらの場合、その受容体の天然の外部細胞表面ドメインは、適当なリガンド(例えば、TrkA−Tie2/NGFリガンド(Marron, M.B., et al., 2000 Journal of Biological Chemistry : 275:39741-39746)またはC−fms−Tie−1/CSF−1リガンド(Kontos, C.D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology : 22, 1704-1713)の付加によって容易に二量体化されることが知られているドメインのそれと置き換えられていた。したがって、宿主細胞中で発現されたキメラ受容体およびそれぞれのリガンドが加えられる場合、これは、キメラ受容体のキナーゼドメインの自己リン酸化を誘導する。このアプローチは、目的の受容体各々の天然リガンドを識別し且つ単離するべきである代わりに、既知の(そしてしばしば、容易に得られる)リガンドを用いることをしばしば可能にする利点を有する。
当然ながら、リガンドが入手可能な場合、選ばれた受容体を発現し且つリガンドで簡単に刺激されて、リガンドに誘発されたリン酸化を達成することが知られている天然の細胞系または一次細胞を用いることができる。例えば、EA.hy926/B3細胞(J. McLean/ B. Tuchi, Univ.of N. Carolina at Chapel Hill, CB- 4100, 300 Bynum Hall, Chapel Hill, N.C. 27599-41000, USA によって供給される)または一次HUVEC(ヒト臍静脈内皮細胞−いろいろな市販元から入手可能)中で発現されるTie2受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力は、この検定によって測定することができる。
天然のAng1リガンドは、標準的な精製技術を用いて、どちらかの腫瘍細胞上澄みから単離することができるし、または或いは、Ang1遺伝子は、標準的な分子生物学技術および発現系を用いてクローン化し且つ組換え発現させることができる。この場合、リガンドを、その自然状態で生じるかまたは、例えば、追加の精製標識(例えば、ポリヒスチジンペプチド、抗体Fcドメイン)を含有して、その方法を容易にするように遺伝子操作されていてよい組換えタンパク質として生じることを試みることができる。
EA.hy926/B3かまたはHUVEC細胞Tie2受容体のリガンド刺激を例として用いると、Ang1リガンドで刺激された細胞受容体リン酸化検定を構築することができるが、それは、この方法を阻害する化合物の可能性を決定するように分析するのに用いることができる。例えば、EA.hy926/B3細胞を、6ウェルプレート中において、10%ウシ胎児血清(FCS)を加えた適当な組織培養培地中で、5x105個/ウェルの初期播種細胞密度で出発して2日間成長させた。第三日目に、先の培地を、1%FCSのみを含有する培地と交換することにより、それら細胞を、合計2時間血清飢餓状態にした。1時間40分の血清飢餓の後、その培地を除去し、そして1mlの試験化合物希釈液(0.8%未満のDMSO濃度を依然として保持している血清飢餓培地中で作られた化合物希釈液)と交換した。1.5時間の血清飢餓の後、オルトバニデート(orthovanidate)を、0.1mMの最終濃度へと、最後の10分間の血清飢餓の間に加えた。
合計2時間の血清飢餓の後、オルトバンジエート(orthovandiate)を加えたリガンドを加えて、細胞Tie2受容体の自己リン酸化を刺激した(リガンドは、血清飢餓培地中で希釈された精製材料としてかまたは、例えば、哺乳動物細胞を組換え発現させた場合、リガンドを含有する非精製細胞上澄みとして加えることができる)。リガンドと一緒に37℃で10分間インキュベーション後、それら細胞を、氷上で冷却し、1mMオルトバナデートを含有する約5mlの冷PBSで洗浄し、その後、1mlの氷冷溶解緩衝液((20mM Tris pH7.6、150mM NaCl、50mM NaF、0.1%SDS、1%NP40、0.5%DOC、1mMオルトバナデート、1mM EDTA、1mM PMSF、30μl/mlのアプロチニン、10μg/mlのペプスタチン、10μg/mlのロイペプチン)を細胞に加え、そして氷上に10〜20分間置いた。溶解産物を取り出し、1.5ml Eppendorf 管に移し、そして4℃において13000rpmで3分間遠心分離した。各800μlの溶解産物を、免疫沈降のために新しい2ml Eppendorf 管に移した。3mg=15μlの抗ホスホチロシン抗体(Santa Cruz PY99−sc−7020)を、溶解産物に加え、そして4℃で2時間インキュベートさせた。600μlの洗浄された MagnaBind ビーズ(ヤギ抗マウスIgG、Pierce 21354)を、溶解産物に加え、そしてそれら管を、4℃で一晩回転させた。
試料を、マグネット中で1時間処理後、溶解上澄みを注意深く除去した。次に、1mlの溶解緩衝液をビーズに加え、この工程を更に2回繰り返した。それらビーズを、β−メルカプトエタノールを加えた25μlの94℃高温の2x Laemmli ローディング緩衝液中に懸濁させ、そして室温で15分間放置した。
マグネット中でそれら管を1分間暴露することによってビーズを除去し、そして、各々の免疫沈降物からのビーズから分離した全液体を、ポリアクリルアミド/SDSタンパク質ゲル(Novex からのプレキャスト済み4〜12%BisTris NuPAGE/MOPS 12ウェルゲル)上にロードした。タンパク質ゲルを、200Vで流した後、NCメンブラン上に50V/250mAで1時間30分間ブロッティングした。すべてのブロットを、室温においてPBS−Tween 中の5% Marvel で1時間処理して、検出抗体の非特異的結合を減少させた。ウサギ抗Tie2(Santa Cruz sc−324)を、0.5% Marvel/PBS−Tween 中の1:500希釈で加え、そして4℃で一晩インキュベートさせた。それらブロットを、PBS−Tween で厳密に洗浄後、ヤギ抗ウサギ−PODコンジュゲート(Dako P0448)を、0.5% Marvel/PBS−Tween中の1:5000希釈で加えた。その抗体を、室温で1時間置いた後、それらブロットをPBS−Tweenで洗浄した。いろいろな免疫沈降試料のウェスタンブロットは、それらブロットをLumiGLO(NEB7003)で展開させた。そしてX線カセットに移し、フィルムを15秒間/30秒間および60秒間露出させた。リン酸化したTie2受容体に属するタンパク質バンドの相対強度は、FluorS BioRad画像分析装置システムを用いて評価した。各々の試験化合物希釈列のリン酸化百分率は、IC50値が標準法によって計算されたものから、適当な対照試料を標準として用いて決定した。
式Iの化合物の薬理学的性質は、考えられる構造変化で異なるが、概して、式Iの化合物が有する活性は、上の(a)および(b)の一つまたはそれを超える試験において、次の濃度または用量で示すことができる。
1(a):−例えば、<100μMの範囲内のIC50;
試験(b):−例えば、<50μMの範囲内のIC50。
例として、表Aは、本発明による代表的な化合物の活性を示す。表Aの第2列は、試験(a)によるTie2受容体チロシンキナーゼの in vitro 阻害についてのIC50データを示し、第3列は、試験(b)によるTie2受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化の阻害についてのIC50データを示している。
試験(b):−例えば、<50μMの範囲内のIC50。
例として、表Aは、本発明による代表的な化合物の活性を示す。表Aの第2列は、試験(a)によるTie2受容体チロシンキナーゼの in vitro 阻害についてのIC50データを示し、第3列は、試験(b)によるTie2受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化の阻害についてのIC50データを示している。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式ICの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のそれら組成物は、経口使用に(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として)、局所使用に(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として)、吸入による投与用に(例えば、微粉散剤または液状エアゾル剤として)、吹入による投与用に(例えば、微粉散剤として)または非経口投与用に(例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として)適する形であってよい。
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用的な手順によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および/または保存剤を含有してよい。
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約5〜約98重量%であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、0.5mg〜0.5gの活性剤(より好適には、0.5〜100mg、例えば、1〜30mg)を含有するであろう。
式Iの化合物の治療目的または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例にしたがって、疾患状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
治療目的または予防目的に式Iの化合物を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、0.1mg/kg〜75mg/kg体重の範囲内の1日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路を用いる場合、概して、更に低用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、0.1mg/kg〜30mg/kg体重の範囲内の用量が、概して用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、0.05mg/kg〜25mg/kg体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、具体的には、錠剤の形での経口投与が好適である。典型的に、単位剤形は、約0.5mg〜0.5gの本発明の化合物を含有するであろう。
本明細書中に定義の本発明による化合物は、特に、それらの抗血管新生作用について興味深い。本発明の化合物は、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた、望ましくないまたは病的な血管新生に関連した広範囲の疾患状態の広範囲の疾患状態の処置または予防に有用であると考えられる。癌は、いずれの組織にも影響することがありうるし、それには、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫が含まれる。具体的には、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および続発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅らせると考えられる。
本発明者は、本発明による化合物の抗血管新生性は、それらのTie2受容体チロシンキナーゼ阻害性に由来すると考えている。したがって、本発明の化合物は、このような処置を必要としている温血動物にTie2阻害作用を生じるのに有用であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、Tie2受容体チロシンキナーゼの阻害によって単独でまたは部分的に媒介される抗血管新生作用を生じるのに用いることができる。
より具体的には、本発明の化合物は、Tie2に関連したいずれの形の癌も阻害すると考えられる。例えば、Tie2に関連している原発性および続発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてTie2受容体チロシンキナーゼに有意に依存している腫瘍の成長。
本発明のもう一つの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式ICの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の抗血管新生作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Iの化合物(式ICの化合物など)またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の抗血管新生作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Iの化合物(式ICの化合物など)またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Iの化合物(式ICの化合物など)またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌および皮膚癌より選択される癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Iの化合物(式ICの化合物など)またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、Tie2受容体チロシンキナーゼを阻害する処置を必要としているヒトなどの温血動物のTie2受容体チロシンキナーゼを阻害する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Iの化合物(式ICの化合物など)またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、抗血管新生作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗血管新生作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Iの化合物(式ICの化合物など)またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物の癌を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Iの化合物(式ICの化合物など)またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌または皮膚癌より選択される癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物の癌を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Iの化合物(式ICの化合物など)またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物のTie2受容体チロシンキナーゼを阻害するのに用いるための、本明細書中の前に定義の式Iの化合物(式ICの化合物など)またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用を生じるのに用いるための、本明細書中の前に定義の式Iの化合物(式ICの化合物など)またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、癌の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式Iの化合物(式ICの化合物など)またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌または皮膚癌より選択される癌の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式Iの化合物(式ICの化合物など)またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌または皮膚癌より選択される癌の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式Iの化合物(式ICの化合物など)またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本明細書中の前に述べられたように、更に、本発明の化合物は、乾癬、関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた、望ましくないまたは病的な血管新生によって媒介される他の疾患に対して活性を有するであろうと考えられる。
本明細書中に定義の抗血管新生活性は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および/または処置を伴ってよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。医学腫瘍学の分野において、異なった形の処置の組合せを用いて各々の癌患者を処置することは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、このような共同処置の内の他の一つまたは複数の成分は、本明細書中の前に定義の細胞周期阻害処置の他に、外科手術、放射線療法または化学療法であってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
(i)抗浸潤薬(例えば、マリマスタト(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(ii)医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬/抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬、または例えば、(2S)−2−{o−フルオロ−p−[N−{2,7−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロパ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸)のような、欧州特許出願第562734号に開示された好適な代謝拮抗薬のもの);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン(idarubicin)、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系);有糸分裂阻止薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン(vinorelbine)のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類(taxoids));およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン(topotecan)およびカンプトテシン)のようなもの;
(iii)細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド(bicalutamide)、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)および酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン(leuprorelin)およびブセレリン(buserelin))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)およびエクセメスタン(exemestane))、およびフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤のようなもの;
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼの阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(CP358774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる;
(v)抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなどの、国際特許出願WO97/22596号、WO97/30035号、WO97/32856号およびWO98/13354号に開示された化合物のような、本明細書中に定義のものとは異なった機構で働くもの;および他の機構で働くもの(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンギオスタチン(angiostatin));
(vi)生物療法的治療アプローチ、例えば、(例えば、増大した受容体分解または低下した発現レベルによって)受容体リガンドを隔離する(sequest)か、受容体へのリガンド結合をブロックするかまたは、受容体シグナリングを減少させるペプチドまたはタンパク質(抗体または可溶性外部受容体ドメイン構築など)を用いるもの
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの;
(viii)遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ;シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのGDEPT(遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法(gene-directed enzyme pro-drug therapy))アプローチ;および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの;および
(ix)免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ;T細胞アネルギーを減少させるアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ;および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
(ii)医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬/抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬、または例えば、(2S)−2−{o−フルオロ−p−[N−{2,7−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロパ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸)のような、欧州特許出願第562734号に開示された好適な代謝拮抗薬のもの);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン(idarubicin)、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系);有糸分裂阻止薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン(vinorelbine)のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類(taxoids));およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン(topotecan)およびカンプトテシン)のようなもの;
(iii)細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド(bicalutamide)、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)および酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン(leuprorelin)およびブセレリン(buserelin))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)およびエクセメスタン(exemestane))、およびフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤のようなもの;
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼの阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(CP358774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる;
(v)抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなどの、国際特許出願WO97/22596号、WO97/30035号、WO97/32856号およびWO98/13354号に開示された化合物のような、本明細書中に定義のものとは異なった機構で働くもの;および他の機構で働くもの(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンギオスタチン(angiostatin));
(vi)生物療法的治療アプローチ、例えば、(例えば、増大した受容体分解または低下した発現レベルによって)受容体リガンドを隔離する(sequest)か、受容体へのリガンド結合をブロックするかまたは、受容体シグナリングを減少させるペプチドまたはタンパク質(抗体または可溶性外部受容体ドメイン構築など)を用いるもの
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの;
(viii)遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ;シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのGDEPT(遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法(gene-directed enzyme pro-drug therapy))アプローチ;および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの;および
(ix)免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ;T細胞アネルギーを減少させるアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ;および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
本発明のこの側面により、医薬製品であって、本明細書中の前に定義の式Iの化合物と、癌の共同処置について本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍物質を含む医薬製品を提供する。
治療薬でのそれらの使用に加えて、式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物での細胞周期活性阻害剤の作用の評価のためのin vitroおよびin vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
ここで、本発明を、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
(i)温度は、摂氏度(℃)で与えられている;作業は、室温または周囲温度で、すなわち、18〜25℃の範囲内の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた;溶媒の蒸発は、減圧下(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)において60℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを用いて行った;
(iii)クロマトグラフィーとは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で行った;
(iv)概して、反応経過は、TLCおよび/または分析LC−MSで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている;
(v)最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび/または質量スペクトルデータを有した;
(vi)収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない;更に多量の物質が必要とされた場合には、製造を繰り返した;
(vii)与えられている場合のNMRデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を用いて300MHzで決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に相対する百万分率(ppm)で与えられている主な特徴的プロトンのδ値の形である;次の略語を用いた:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,幅広;
(viii)化学記号は、それらの通常の意味を有する;SI単位および記号を用いる;
(ix)溶媒比は、容量:容量(v/v)という用語で与えられている;そして
(x)質量スペクトル(MS)は、直接暴露プローブを用いた化学イオン化(CI)モードにおいて70電子ボルトの電子エネルギーで行った;表示された場合のイオン化は、 電子衝撃(EI)、高速原子衝撃(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)で行った;m/zの値が与えられている;概して、親質量を示すイオンのみが報告されている;そして特に断らない限り、引用される質量イオンは、MH+である;
(xi)特に断らない限り、不斉置換された炭素および/または硫黄原子を含有する化合物は、分割していない;
(xii)ある合成が、前の実施例に記載されたのに類似していると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例で用いられた量へのモル比当量である;
(xvi)次の略語を用いた:
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMTMM 4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン−4−イウムクロリド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc 酢酸エチル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
iPrMgCl イソプロピルマグネシウムクロリド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m−CPBA メタクロロ過安息香酸
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
MCX 混合陽イオン交換樹脂
MTBE メチル tert−ブチルエーテル
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
POCl3 オキシ塩化リン
RPHPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
(xvii)ある合成が、酸付加塩(例えば、HCl塩)をもたらすと記載されている場合、この塩の化学量論については注釈していない。特に断らない限り、NMRデータはすべて、遊離塩基材料について報告していて、単離された塩は、特性決定の前に遊離塩基形に変換されている。
(i)温度は、摂氏度(℃)で与えられている;作業は、室温または周囲温度で、すなわち、18〜25℃の範囲内の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた;溶媒の蒸発は、減圧下(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)において60℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを用いて行った;
(iii)クロマトグラフィーとは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で行った;
(iv)概して、反応経過は、TLCおよび/または分析LC−MSで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている;
(v)最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび/または質量スペクトルデータを有した;
(vi)収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない;更に多量の物質が必要とされた場合には、製造を繰り返した;
(vii)与えられている場合のNMRデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を用いて300MHzで決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に相対する百万分率(ppm)で与えられている主な特徴的プロトンのδ値の形である;次の略語を用いた:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,幅広;
(viii)化学記号は、それらの通常の意味を有する;SI単位および記号を用いる;
(ix)溶媒比は、容量:容量(v/v)という用語で与えられている;そして
(x)質量スペクトル(MS)は、直接暴露プローブを用いた化学イオン化(CI)モードにおいて70電子ボルトの電子エネルギーで行った;表示された場合のイオン化は、 電子衝撃(EI)、高速原子衝撃(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)で行った;m/zの値が与えられている;概して、親質量を示すイオンのみが報告されている;そして特に断らない限り、引用される質量イオンは、MH+である;
(xi)特に断らない限り、不斉置換された炭素および/または硫黄原子を含有する化合物は、分割していない;
(xii)ある合成が、前の実施例に記載されたのに類似していると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例で用いられた量へのモル比当量である;
(xvi)次の略語を用いた:
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMTMM 4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン−4−イウムクロリド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc 酢酸エチル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
iPrMgCl イソプロピルマグネシウムクロリド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m−CPBA メタクロロ過安息香酸
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
MCX 混合陽イオン交換樹脂
MTBE メチル tert−ブチルエーテル
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
POCl3 オキシ塩化リン
RPHPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
(xvii)ある合成が、酸付加塩(例えば、HCl塩)をもたらすと記載されている場合、この塩の化学量論については注釈していない。特に断らない限り、NMRデータはすべて、遊離塩基材料について報告していて、単離された塩は、特性決定の前に遊離塩基形に変換されている。
実施例1
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−[3−(ピリミジン−5−イルエチニル)フェニル]尿素
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−[3−(ピリミジン−5−イルエチニル)フェニル]尿素
(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(中間体2)(160mg)を、THF(10mL)中の[3−(ピリミジン−5−イルエチニル)フェニル]アミン(中間体1)(100mg)およびトリエチルアミン(0.086mL)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、75℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル(20mL)で摩砕し(triturated)、そして得られた固体を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10%MeOHを溶離剤として用いて精製した。得られた生成物を、エーテル(20mL)で摩砕して、標題化合物を無色固体(120mg,65%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 6.50 (s, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 1H), 7.34 - 7.45 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 9.58 (s, 1H)
MS m/e(M+H)+ 362。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 6.50 (s, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 1H), 7.34 - 7.45 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 9.58 (s, 1H)
MS m/e(M+H)+ 362。
中間体1
3−(ピリミジン−5−イルエチニル)フェニル]アミン
3−(ピリミジン−5−イルエチニル)フェニル]アミン
パラジウム(活性炭上10wt.%)(0.2g)を、DIPEA(50mL)中の5−ブロモピリミジン(2.0g)および3−エチニルアニリン(1.47g)の不活性雰囲気下の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、80℃で4時間撹拌した。その反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜50%EtOAcを溶離剤として用いて精製して、標題化合物をベージュ色固体(0.7g,28%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 5.29 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.74 - 6.79 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 8.96 (s, 2H), 9.16 (s, 1H)
MS m/e(M+CH3CN)+ 237。
1H NMR (DMSO-d6) 5.29 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.74 - 6.79 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 8.96 (s, 2H), 9.16 (s, 1H)
MS m/e(M+CH3CN)+ 237。
中間体2
(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル
(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル
クロロギ酸フェニル(52mL)を、THF(1.0L)およびピリジン(60mL)中の3−アミノ−5−tert−ブチルイソオキサゾール(52.3g)の0℃溶液に滴下した。添加を終えた時点で、水(500mL)を加え、そして反応混合物を、周囲温度に加温しながら45分間撹拌した後、エーテル(3x300ml)中に抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、真空中で濃縮し、トルエンおよびクロロホルムと一緒に共沸させて、標題化合物を無色固体(96.3g,99%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.28 (s, 9H), 6.42 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 2H), 11.13 (bs, 1H);
MS m/e MH+ 261。
1H NMR (DMSO-d6) 1.28 (s, 9H), 6.42 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 2H), 11.13 (bs, 1H);
MS m/e MH+ 261。
実施例2
N−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]フェニル}−N’−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素
N−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]フェニル}−N’−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素
2−アミノ−5−ヨードピリジン(220mg)およびN−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−(3−エチニルフェニル)尿素(中間体3)(283mg)を、DMF(8mL)およびトリエチルアミン(2mL)中に溶解させ、窒素で15分間脱気した。塩化パラジウム(II)(dppf)(37mg)およびCuI(4mg)を加え、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。水中への沈殿後、粗生成物を濾過によって集め、水で洗浄し、そして固体を真空乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる、DCM中の0〜50%EtOAcを溶離剤として用いた精製は、標題化合物を無色固体(134mg)として生じた。
1H NMR (DMSO-d6) 9.55 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.5 (s, 1H) 6.4 (s, 2H), 1.28 (s, 9H)。
MS m/e MH+ 376。
1H NMR (DMSO-d6) 9.55 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.5 (s, 1H) 6.4 (s, 2H), 1.28 (s, 9H)。
MS m/e MH+ 376。
中間体3
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−(3−エチニルフェニル)尿素
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−(3−エチニルフェニル)尿素
MeCN(30mL)中の5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−アミン(1.4g)および炭酸ジスクシンイミジル(2.56g)の溶液を、80℃に4時間加熱した。その溶液を周囲温度に冷却し、3−エチニルアニリン(1.17g)を加え、そして混合物を80℃で更に16時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、エーテルと水とに分配し、有機相を水で洗浄後、真空中で濃縮した。イソヘキサンからの摩砕は、標題化合物を無色固体(1.57g)として生じた。
1H NMR (DMSO-d6) 9.53 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 1.28 (s, 9H);
MS m/e MH+ 284。
1H NMR (DMSO-d6) 9.53 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 1.28 (s, 9H);
MS m/e MH+ 284。
次の実施例を、実施例2と同様に製造した。
実施例3
N−2{3−[(2−アミノピリジン−3−イル)エチニル]フェニル}−N’−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素
実施例3
N−2{3−[(2−アミノピリジン−3−イル)エチニル]フェニル}−N’−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素
SM:中間体3、2−アミノ−3−ヨードピリジン
1H NMR (DMSO-d6) 9.55(s, 1H),8.85 (s,1H), 7.75(s, 1H),7.6 (m,1H), 7.2-7.4 (m, 4H), 6.6 (s, 1H),6.5 (s,1H), 6.3(s, 2H), 1.28 (s, 9H)。
MS m/e MH+ 376。
1H NMR (DMSO-d6) 9.55(s, 1H),8.85 (s,1H), 7.75(s, 1H),7.6 (m,1H), 7.2-7.4 (m, 4H), 6.6 (s, 1H),6.5 (s,1H), 6.3(s, 2H), 1.28 (s, 9H)。
MS m/e MH+ 376。
実施例4
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−[3−(1H−ピラゾール−4−イルエチニル)フェニル]尿素
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−[3−(1H−ピラゾール−4−イルエチニル)フェニル]尿素
SM:中間体3、4−ヨード−1H−ピラゾール
1H NMR (DMSO-d6) 13.1(s, 1H),9.55 (s,1H), 8.55(s, 1H),7.9 (s,2H), 7.7(s, 1H),7.3 (m,2H), 7.1(m, 1H),6.5 (S,1H), 1.28(s, 9H)。
MS m/e MH+ 350。
1H NMR (DMSO-d6) 13.1(s, 1H),9.55 (s,1H), 8.55(s, 1H),7.9 (s,2H), 7.7(s, 1H),7.3 (m,2H), 7.1(m, 1H),6.5 (S,1H), 1.28(s, 9H)。
MS m/e MH+ 350。
実施例5
N−{3−[(5−アミノピラジン−2−イル)エチニル]フェニル}−N’−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素
N−{3−[(5−アミノピラジン−2−イル)エチニル]フェニル}−N’−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素
SM:中間体3、5−ブロモピラジン−2−アミン
1H NMR (DMSO-d6) 9.55(s, 1H),8.9 (s,1H), 8.15(s, 1H),7.9 (s,1H), 7.7(s, 1H),7.35 (m,2H), 7.15(m, 1H),6.9 (s,2H), 6.5(s, 1H),1.28 (s,9H)。
MS m/e MH+ 377。
1H NMR (DMSO-d6) 9.55(s, 1H),8.9 (s,1H), 8.15(s, 1H),7.9 (s,1H), 7.7(s, 1H),7.35 (m,2H), 7.15(m, 1H),6.9 (s,2H), 6.5(s, 1H),1.28 (s,9H)。
MS m/e MH+ 377。
実施例6
N−(5−{[3−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]エチニル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
N−(5−{[3−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]エチニル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
SM:中間体3、1−(5−ブロモ−1,3−チアゾリル)エタノン
1H NMR (DMSO-d6) 12.4(s, 1H),9.55 (s,1H), 8.9(s, 1H),7.8 (s,1H), 7.7(s, 1H),7.35 (m,2H), 7.15(m, 1H),6.5 (s,1H), 2.15(s, 3H),1.28 (s,9H)。
MS m/e MH+ 424。
1H NMR (DMSO-d6) 12.4(s, 1H),9.55 (s,1H), 8.9(s, 1H),7.8 (s,1H), 7.7(s, 1H),7.35 (m,2H), 7.15(m, 1H),6.5 (s,1H), 2.15(s, 3H),1.28 (s,9H)。
MS m/e MH+ 424。
実施例7
N−{3−[(6−アミノピリダジン−3−イル)エチニル]フェニル}−N’−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素
N−{3−[(6−アミノピリダジン−3−イル)エチニル]フェニル}−N’−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素
SM:中間体3、6−ブロモピリダジン−3−アミン
1H NMR (DMSO-d6) 9.55(s, 1H),8.9 (s,1H), 7.8(s, 1H),7.4 (m,4H), 7.2(m, 1H),6.8 (s,2H), 6.5(s, 1H),1.28 (s,9H)。
MS m/e MH+ 377。
1H NMR (DMSO-d6) 9.55(s, 1H),8.9 (s,1H), 7.8(s, 1H),7.4 (m,4H), 7.2(m, 1H),6.8 (s,2H), 6.5(s, 1H),1.28 (s,9H)。
MS m/e MH+ 377。
実施例8
N−(5−{[3−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]エチニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
N−(5−{[3−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]エチニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
DMF(4mL)、トリエチルアミン(1mL)、氷AcOH(0.11mL)およびPOCl3(0.19mL)中のN−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]フェニル}−N’−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素(実施例2)(420mg)の溶液を、65℃で16時間加熱した。水で沈殿後、粗生成物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる、DCM中の0〜100%EtOAcを用いた精製は、標題化合物を無色固体(30mg)として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) 10.68 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 2.1 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)。
MS m/e MH+ 418。
1H NMR (DMSO-d6) 10.68 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 2.1 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)。
MS m/e MH+ 418。
次の実施例を、実施例8と同様に製造した。
実施例9
N−(5−{[3−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]エチニル}ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド
実施例9
N−(5−{[3−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]エチニル}ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド
SM:実施例2、2−メトキシエトキシ酢酸
1H NMR (DMSO-d6) 10.13 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.15 ( m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.2 (M, 1H), 6.5 (s, 1H) 4.15 (s, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (s, 3H H2O で不明瞭), 1.28 (s, 9H)。
MS m/e MH+ 492。
1H NMR (DMSO-d6) 10.13 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.15 ( m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.2 (M, 1H), 6.5 (s, 1H) 4.15 (s, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (s, 3H H2O で不明瞭), 1.28 (s, 9H)。
MS m/e MH+ 492。
実施例10
N−(5−{[3−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]エチニル}ピラジン−2−イル)アセトアミド
N−(5−{[3−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]エチニル}ピラジン−2−イル)アセトアミド
SM:実施例5、酢酸(90℃に上昇した反応温度)
1H NMR (DMSO-d6) 10.98 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)。
MS m/e MH+ 419。
1H NMR (DMSO-d6) 10.98 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)。
MS m/e MH+ 419。
実施例11
N−(5−{[3−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]エチニル}ピラジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド
N−(5−{[3−({[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]エチニル}ピラジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド
SM:実施例5、2−メトキシエトキシ酢酸
1H NMR (DMSOd6) 10.55 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (S, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (s, 3H H2O で不明瞭), 1.28 (s, 9H)。
MS m/e MH+ 493。
1H NMR (DMSOd6) 10.55 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (S, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (s, 3H H2O で不明瞭), 1.28 (s, 9H)。
MS m/e MH+ 493。
実施例12
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{3−[(4−メトキシピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}尿素
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{3−[(4−メトキシピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}尿素
MeOH中の7N NH3(10mL)中のN−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}尿素(中間体4)(200mg)の溶液を、周囲温度で5日間撹拌した。その溶液を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエーテル中に溶解させ、濾過した後、RPHPLC(H2O:MeCN,10〜90%)によって精製して、標題化合物を無色固体(27mg)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 4.04 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.58 (s, 1H);
MS m/e MH+ 392。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 4.04 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.58 (s, 1H);
MS m/e MH+ 392。
中間体4
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}尿素
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}尿素
二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(170mg)、CuI(12.5mg)およびトリエチルアミン(10mL)を、DMF(50mL)中の4−クロロ−5−ヨードピリミジン(Chem.Pharm.Bull.1986, 34(7), 2719-2724)(2.40g)およびN−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−(3−エチニルフェニル)尿素(中間体3)(3.1g)の脱気済み溶液に加えた後、50℃で1.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水を加えた後、DCM中に抽出した。有機層を、水で、次に塩水で洗浄し、真空中で濃縮して、標題化合物を褐色泡状物(4.50g)として得て、それを、更に精製することなく用いた。
MS m/e MH+ 396(35Cl),398(37Cl)。
MS m/e MH+ 396(35Cl),398(37Cl)。
実施例13
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{3−[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}尿素
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{3−[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}尿素
THF(10ml)中のN−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{3−[(4−クロロピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}尿素(中間体4)(600mg)および2M HCl(5ml)の溶液を、50℃で10時間加熱した後、真空中で濃縮した。残留物をDCM中に溶解させ、50%飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10%(MeOH中の(MeOH中の10%7N NH3))を溶離剤として用いて精製後、RPHPLC(H2O:MeCN,10〜90%)によって精製して、標題化合物を無色固体(62mg)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.30 (s, 9H), 6.55 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.59 (s, 1H);
MS m/e MH+ 378。
1H NMR (DMSO-d6) 1.30 (s, 9H), 6.55 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.59 (s, 1H);
MS m/e MH+ 378。
Claims (21)
- ヒトなどの温血動物にTie2受容体チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための薬剤の製造における、式I:
Bは、(3−7C)シクロアルキル環、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、アリール基、5員または6員ヘテロアリール環、または8員、9員または10員二環式基であって、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族であるものであり;
Dは、5員または6員の窒素含有ヘテロアリール環であって、酸素、窒素または硫黄より独立して選択される1個または2個または3個の追加のヘテロ原子を含んでいてよいものであり;
Lは、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位またはパラ位に結合していて、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−C(RaRb)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−C(RaRb)N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−S(O)2N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)C(O)−O−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−O−C(O)−N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり;ここにおいて、
Zは、直接結合、−O−または−N(R8)−であり、ここにおいて、
xおよびyは、独立して、0、1、2または3であり、但し、x+y<4という条件付きであり、そしてLが、基−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、Zが基−N(R8)−である場合、xは0以外であり、ここにおいて、
R8およびR9は、水素または(1−6C)アルキルであり、ここにおいて、
RaおよびRbは、独立して、水素または(1−6C)アルキルであり、またはRaおよびRbは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(3−6C)シクロアルキルであり;そしてここにおいて、
RaおよびRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で置換されていてよく;
R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシまたは(3−7C)シクロアルキルより選択され、ここにおいて、それら(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルコキシ基および(3−7C)シクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイルまたはジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、該複素環式環およびヘテロアリール環は、1個またはそれを超える次:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環で独立して置換されていてよく;または
R1は、以下に定義のような基−NR2R3であり;
pは、0、1、2または3であり;
R2およびR3は、独立して、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(式中、uは、0、1、2、3、4、5または6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(式中、vは、0、1、2、3、4、5または6である)、または5員または6員ヘテロアリール環より選択され、または
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環であって、NまたはOより選択される別のヘテロ原子を含有してよいものであり;ここにおいて、
(1−6C)アルキル基、(1−6C)アルコキシ基、(1−6C)アルカノイル基および(3−6C)シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルまたは−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rdは、水素または(1−6C)アルキルである]、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または5員または6員ヘテロアリール環より独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、
それら(1−6C)アルコキシ基、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基および(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ基、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ基、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル基、ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル基および/または−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基、は、1個またはそれを超えるヒドロキシ基で置換されていてよく;ここにおいて、
フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノより独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく;そしてここにおいて、
R1および/またはR2中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、1個またはそれを超える次:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または−C(O)(CH2)zR4[式中、zは、0、1、2または3であり、そしてR4は、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より選択される]で独立して置換されていてよく;
但し、R1および/またはR2が、(1C)アルカノイル基である場合、その(1C)アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きであり;
R5は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、(1−6C)アルコキシまたは(1−6C)アルキルより選択され、ここにおいて、(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノで、または1個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよく;
nは、0、1、2または3であり;
R6は、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、−S(O)q−(1−6C)アルキル(式中、qは、0、1または2である)、−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル[式中、Rcは、水素または(1−6C)アルキルである]より選択され;または
R6は、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシより選択され、ここにおいて、(1−6C)アルキル基、−S(O)q−(1−6C)アルキル基および(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1個またはそれを超える基で置換されていてよく;ここにおいて、
(3−7C)シクロアルキル環および飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキルまたはヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1個またはそれを超える基で独立して置換されていてよく;そして
mは、0、1、2または3であり;そして
Bが、(3−7C)シクロアルキル環、または飽和または部分飽和の3〜7員複素環式環、または飽和または部分飽和の8員、9員または10員二環式基である場合、それら環および二環式基は、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、但し、
(i)Dがピリミジン−5−イルであり、ピリミジン−5−イルの4位がR1で置換され、ピリミジン−5−イルの6位が−NR2R3で置換され、そしてLが、−C(RaRb)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)C(RaRb)−、−N(R8)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)O−または−OC(O)−N(R9)−であり、そしてRaまたはRb中の(1−6C)アルキル基が未置換である場合、ピリミジン−5−イルの2位は、水素、(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシで置換され得ない;
(ii)Lが、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、x+y>0、Dがピリミジン−5−イルであり、そして1個のR1が基NR2R3である場合、pは3であり、そして他の2個のR1基も、NR2R3基である;
(iii)Lが、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、x+y>0、Dがピリミジン−5−イルであり、そして1個のR1が基NR2R3である場合、pは3であり、そして他の2個のR1基も、NR2R3基である;
(iv)Lが、−C(RaRb)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)C(RaRb)−、−N(R8)C(O)N(R9)−、−N(R8)C(O)O−または−OC(O)−N(R9)−であり、Dがピリミジン−5−イルであり、そしてピリミジニル−5−イルの2位が−NR2R3で置換されている場合、ピリミジン−5−イルの4位および6位は双方とも、−NR2R3で置換されていなければならない、
という条件付きである}
を有する化合物;およびその塩または溶媒和化合物の使用。 - Dが、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリルおよびピリダジニルより選択される、請求項1に記載の使用。
- Aがフェニルである、請求項1に記載の使用。
- Lが、−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、R8、R9、Ra、Rb、Z、xおよびyが、請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の使用。
- Bが、5員または6員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の使用。
- 式(IC)
(A)Lが、基−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−またはN(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である場合、xまたはyの少なくとも一方は0以外である、またはZは直接結合以外である;
(B)Lが、基C(RaRb)C(O)N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)yであり、xが0であり、yが0であり、そしてZが直接結合である場合、Bは、置換された1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−3−イル基以外である;
(C)Lが、環A上に、エチニル基の結合点に関してメタ位であり、そして−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−N(R8)C(O)−O−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyが双方とも0であり、そしてZが直接結合である場合、環Aは、チアゾリル環以外である;
(D)Lが−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、Zが直接結合である場合、x+yは、1以外である;
(E)Lが、基−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−S(O)2N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、そしてxおよびyが双方とも0であり、そしてZが直接結合である場合、Dは、チアゾール基以外である;および
(F)Lが、基−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、xおよびyが双方とも0であり、そしてZが直接結合であり、そしてここにおいて、Bが、6員アリール基、6員の窒素含有ヘテロアリール基、または窒素原子を含有する9員または10員二環式基である場合、R6は、置換されていてよいN連結したピロリジン基以外である
という条件下にある]
を有する化合物。 - Lが、基C(RaRb)C(O)N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)yである場合、xまたはyの少なくとも一方が0以外である、またはZは直接結合以外である、請求項7に記載の化合物。
- Lが、基−N(R8)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、ここにおいて、R8、R9、Ra、Rb、Z、xおよびyが、請求項1に定義の通りである、請求項7に記載の化合物。
- Dが、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリルおよびピリダジニルより選択される、請求項7〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Aがフェニルである、請求項7〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、5員または6員ヘテロアリール環である、請求項7〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである、請求項12に記載の化合物。
- 療法に用いるための、請求項7〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬組成物であって、請求項7〜14のいずれか1項に記載の化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体との組合せで含む医薬組成物。
- Tie2受容体チロシンキナーゼを阻害する処置を必要としているヒトなどの温血動物のTie2受容体チロシンキナーゼを阻害する方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
- 抗血管新生作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗血管新生作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
- 癌の処置を必要としている温血動物の癌を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
- 温血動物の抗血管新生作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項1に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 温血動物の癌の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項1に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 請求項7に定義の式(IC)の化合物を製造する方法であって、次の内の一つ:
方法(a) Lが、−N(R8)C(O)N(H)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式II:
を有する化合物と、式III:
を有するイソシアネートとの反応;または
方法(b) Lが、−N(R8)C(O)N(H)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式IV:
を有するアリールカルバメートとの反応;または
方法(c) Lが、−N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−C(RaRb)N(R8)C(O)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式V:
を有する化合物と、式VI:
を有する複素環との反応;または
方法(d) Lが、−N(R8)C(O)N(H)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式VII:
を有するトリクロロアセチルアミンとの反応;または
方法(e) Lが、−N(H)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式VIII:
を有するイソシアネートと、式IX
を有するアミンとの反応;または
方法(f) Lが、−N(H)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式X:
を有する化合物と、上に定義の式IXのアミンとの反応;または
方法(g) Lが、−C(RaRb)C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−または−C(O)N(R9)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式XI:
を有する化合物と、式XII:
を有するアミンとの反応;または
方法(h) Lが、N(R8)C(O)−O−である式ICの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式XIII:
を有する化合物との反応;または
方法(i) Lが、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式XIV:
を有する化合物と、式XV:
を有する活性化されたスルホニルとの反応;または
方法(j) Lが、−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式ICの化合物について、式XVI:
を有する化合物と、式XVII:
を有するアミンとの反応;または
方法(k) Zが、−O−または−N(Ra)−である式ICの化合物について、式XVIII:
を有する化合物と、式XIX:
を有する化合物との反応;
方法(l) Zが、−O−または−N(Ra)−である式ICの化合物について、式XX:
を有する化合物と、式XXI:
を有する化合物との反応;または
方法(m) 基R1が、−NR2R3である式ICの化合物について、式XXII:
を有する化合物と、式HNR2R3(式中、R2およびR3は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項7に定義の通りである)を有するアミンとの反応;または
方法(n) 式XXIII:
を有する化合物と、式XXIV:
を有する複素環との反応;または
方法(o) 式XXV:
を有するアルキンと、式XXVI:
を有する複素環との反応
を含み;そしてその後、必要ならば、
(i)式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物へと変換すること;
(ii)いずれの保護基も除去すること;
(ii)塩または溶媒和化合物を形成すること
を含む方法。
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