JP2007517006A - Ｔｉｅ２（ｔｅｋ）活性のあるピリミジン - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｎ、及びｍは、本明細書に定義される通りである］の化合物、又はその塩に関する。本発明はまた、前記化合物の医薬組成物、前記化合物の医薬品としての使用、そして温血動物における抗血管新生効果の産生における使用に関する。本発明はまた、前記化合物の製造の方法に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、抗血管新生活性を保有して、それ故に動物又はヒトの体内で血管新生と関連した疾患状態の治療の方法に有用である化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、該化合物の製造の方法、該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生に使用の医薬品の製造における、該化合物の使用の方法に関する。
Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼ（ＴＥＫとしても知られる）は、内皮細胞と造血細胞において専ら発現されて、血管の形成及び維持に不可欠である（Jones, N. et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2001: 2, 257−67）。
血管新生は、既存の脈環構造からの新たな血管の産生として定義される基本プロセスである。それは、ほとんどすべての臓器の形成及び生理学的機能に必要とされる、生命維持に不可欠であるが複雑な生物学的プロセスである。通常、それは天然において一過性であり、内皮細胞による血管出芽、分岐、及び細管形成が関与する多段階プロセス（内皮細胞（ＥＣ）の活性化、血管の脱安定化、破壊酵素の合成及び放出、ＥＣ遊走、ＥＣ増殖、ＥＣ組織化及び分化、及び血管成熟化のようなプロセスが関与する）において、血管新生因子と血管新生抑制因子の局所バランスにより制御されている。
正常な血管新生は、多様なプロセスにおいて重要な役割を担い、厳密な制御下にある。成体では、生理学的な血管新生は、創傷治癒と、雌の生殖機能と胚の発生のいくつかの構成要因に主に限定される。望まれないか又は病理学的な血管新生では、血管新生因子と血管新生抑制因子の間の局所バランスが破綻して、不適切な、及び／又は構造的に異常な血管形成をもたらす。病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローマ、カポシ肉腫、及び血管腫が含まれる疾患状態と関連づけられてきた（Fan et al, 1995, Trends Pharmacology. Science 16: 57−66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27−31）。癌では、原発性及び続発性の腫瘍が１〜２ｍｍ３を超えて増殖するのに血管新生が必要とされる（Folkman, J. New England Journal of Medicine 1995; 33, 1757−1763）。
進行が異常な血管新生に依存する癌のような疾患では、このプロセスを遮断することが疾患進行の予防をもたらす場合がある（Folkman, J. 1995, Nature Medicine. 1: 27−31）。血管新生の調節において重要な必須の役割を担うと考えられている多くの因子が科学文献に記載されている。血管新生因子の２つの主要なクラスは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）とアンジオポエチンである。これらのポリペプチド成分は、それらのそれぞれの受容体（専ら内皮細胞特異的である膜貫通チロシンキナーゼ）と相互作用して、リガンド仲介性のシグナル伝達を介して細胞応答を引き起こす。ＶＥＧＦとアンジオポエチンは、正常な血管新生と病理学的な血管新生の両方の間の血管新生プロセスの様々な側面を、それらのそれぞれの受容体を介したシグナル伝達により調節するように協同すると推察されてきた。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を通した生化学シグナルの伝達に重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に、形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインへ連結した細胞外リガンド結合ドメインからなる。リガンドの受容体への結合は、受容体に関連したチロシンキナーゼ活性の刺激をもたらし、それが受容体と他の細胞内分子の両方のチロシン残基のリン酸化をもたらす。チロシンリン酸化におけるこれらの変化は、多様な細胞応答をもたらすシグナル伝達カスケードを始動させる。今日まで、アミノ酸配列相同性により定義される、少なくとも１９種の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つは、現在、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ又はＦｌｔ１、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体、ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも呼ばれる）、及び別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ４からなる。これらの関連したＲＴＫのうち２つ、ＦｌｔとＫＤＲは、ＶＥＧＦへ高いアフィニティーで結合することが示された（De Vries et al, 1992, Science 255: 989−991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579−1586）。異種の細胞において発現されるこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流動における変化と関連づけられている。
最近、血管の脱安定化及び成熟化を調節する、専ら内皮細胞特異的な受容体の第二のファミリーが同定された。このＴｉｅ受容体とそのリガンド、アンジオポエチンは、正常な血管新生と病理学的な血管新生の両方の間、ＶＥＧＦと緊密に共同する。膜貫通受容体のＴｉｅ１及びＴｉｅ２は、血管完全性の維持に関与して、血管新生の伸長と血管再構築に関与する内皮細胞特異的なチロシンキナーゼ受容体のファミリーを構成する。構造的に、Ｔｉｅ１とＴｉｅ２は、いくつかの特徴を共有する（例えば、これら受容体の両方の細胞内ドメインは、キナーゼ挿入領域により中断されるチロシンキナーゼドメインをそれぞれ含有する）ので、別個のＲＴＫサブファミリーを構成する。Ｔｉｅ１及びＴｉｅ２受容体の間のアミノ酸レベルでの全体的な配列同一性は４４％であるが、それらの細胞内ドメインは、７６％の相同性を示す。Ｔｉｅ１遺伝子の標的指向された破壊は、広汎な出血と微小血管完全性の不足を特徴とする致命的な表現型をもたらす（Puri, M. et al. 1995 EMBO Journal:1 4: 5884−5891）。Ｔｉｅ２の不足したトランスジェニックマウスは、血管の出芽及び再構築における欠陥を表示し、胚の脈管構造における重篤な欠陥により引き起こされる妊娠中期（Ｅ９．５−１０．５）の致命的な表現型を表示する（Sato, T. et al. 1995 Nature 370: 70−74）。
今日まで、Ｔｉｅ１のリガンドは同定されていないし、そのシグナル伝達能力に関してほとんど知られていない。しかしながら、Ｔｉｅ１は、Ｔｉｅ２受容体とのヘテロ二量体化、従って潜在的に、自己リン酸化するＴｉｅ２の能力を変調させることによりＴｉｅ２シグナル伝達に影響を及ぼすと考えられていて（Marron, M. et al. 2000 Journal of Biological Chemistry: 275, 39741−39746）、最近のキメラＴｉｅ１受容体の研究は、Ｔｉｅ１がＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔシグナル伝達経路を介してアポトーシスを阻害する可能性があることを示した（Kontos, C.D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology: 22, 1704−1713）。対照的に、Ｔｉｅ２では、アンジオポエチンを指定するいくつかのリガンドが同定されていて、その中ではアンジオポエチン１（Ａｎｇ１）が最もよく特性決定されている。Ａｎｇ１の結合は、Ｔｉｅ２受容体の自己リン酸化によるチロシンリン酸化と、引き続き、そのシグナル伝達経路のシグナル伝達による活性化を誘導する。Ａｎｇ２は、内皮細胞においてこれらの効果に拮抗すると報告されている（Maisonpierre, P. et al. 1997 Science: 277, 55−60）。Ｔｉｅ２とそのリガンドのノックアウト及びトランスジェニック操作は、新たな脈管構造の正確な発達には、Ｔｉｅ２シグナル伝達の厳密な空間及び時間的な制御が不可欠であることを示唆する。また、上記受容体との会合に対するそれらの活性（作動的／拮抗的）を修飾する潜在可能性を有する、アンジオポエチンリガンド間のヘテロ二量体化の可能性だけでなく、少なくとも２つの別のリガンド（Ａｎｇ３及びＡｎｇ３）についての報告もある。Ｔｉｅ２受容体のＡｎｇ１による活性化は、アポトーシスを阻害し（Papapetropoulos, A., et al., 2000 Journal of Biological Chemistry: 275 9102−9105）、血管内皮細胞において出芽を促進して（Witzenbicher, B., et al., 1998 Journal of Biological Chemistry: 273, 18514−18521）、in vivo では血管新生の間の血管成熟化を促進して、血管透過性と成体の微小血管からの必然的な漏出を抑制する（Thurston, G. et al., 2000 Nature Medicine: 6, 460-463）。このように、活性化されたＴｉｅ２受容体は、新血管の分岐、出芽、及び生長と、血管完全性を維持するのに重要な辺縁内皮支持細胞の動員及び相互作用に関与すると報告されて、全体的には、微小血管安定性を促進することに一致しているようである。Ｔｉｅ２活性化の非存在、又はＴｉｅ２自己リン酸化の阻害は、血管構造及びマトリックス／細胞接触の損失をもたらす可能性があり（Thurston, G., Cell Tissue Res (2003), 314: 61−69）、次いで、特に生存又は増殖の刺激の非存在下では、内皮細胞死の引き金になり得る。Ｔｉｅ２キナーゼ活性による上記の報告された効果に基づいて、Ｔｉｅ２キナーゼを阻害することは、抗血管新生効果を提供するので、病理学的な血管新生と関連した疾患状態の治療に適用を有する可能性がある。Ｔｉｅ２発現は、多様な腫瘍の新血管新生においてアップレギュレートされていることが示され（例えば、Peters, K.G. et al, British Journal of Cancer 1998; 77,51−56）、Ｔｉｅ２キナーゼ活性を阻害することが抗血管新生活性をもたらすことを示唆する。この仮説を支持した、可溶性Ｔｉｅ２受容体（細胞外ドメイン）を用いた試験（Pengnian, L. et al., 1997, Journal of Clinical Investigation 1997: 100, 2072−2078 及び Pengnian, L. et al., 1998, Proceedings of the National Academy of Sciences 1998: 95, 8829−8834）は、in vivo 腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を示した。さらに、これらの実験はまた、Ｔｉｅ２シグナル伝達経路を正常な健常個体において破壊しても、上記の試験では有害な毒性が観察されなかったので、十分忍容できる可能性があることを示している。
ヒト原発性乳癌の試料とヒト及びマウスの乳癌細胞系についての試験（Stratmann, A., et al., 2001, International Journal of Cancer: 91,273−282）は、腫瘍血管新生のＴｉｅ２依存性の経路がＫＤＲ依存性の経路とともに存在する可能性があり、事実、独立的にも（Siemeister G., et al., 1999 Cancer Research: 59, 3185−3191）、並びに、互いと協奏的にも（例えば、ＶＥＧＦ ＡとＡｎｇ１は、共同して血管新生を誘導して、漏れのない成熟した血管を産生すると報告されている；Thurston, G, et al., 1999 Science: 286, 2511−2514）機能する可能性があることを示している。このような混合した血管新生プロセスが単一の腫瘍の内部に存在することは十分にあり得る。
Ｔｉｅ２はまた、静脈奇形（ＶＭ）と呼ばれる血管異常においてある役割を担うことが示されている（Mulliken, J.B. & Young, A.E. 1998, Vascular Birthmarks: W. B. Saunders, Philadelphia）。そのような欠陥は、遺伝性であるか、又は散発的に起こり得る。ＶＭは、通常、皮膚や粘膜に見出されるが、どの臓器にも罹患し得る。典型的には、病巣は、内皮細胞により裏打ちされた無数の拡張血管チャネルより構成される、海綿状の青〜紫の血管塊として現れる。この疾患の遺伝型の中で最も一般的な欠陥は、Ｔｉｅ２コード配列におけるＴｉｅ２キナーゼ突然変異のＣ２５４５Ｔであるらしく（Calvert, J.T., et al., 1999 Human Molecular genetics: 8, 1279−1289）、これは、キナーゼドメインにおいてＲ８４９Ｗアミノ酸置換をもたらす。このＴｉｅ２突然変異体の解析は、それがリガンドの非存在下でも構成的に活性化されていることを示す（Vikkula, M., et al., 1996 Cell: 87, 1181−1190）。
Ｔｉｅ２発現のアップレギュレーションは、ヒト関節炎の関節の血管滑液パンヌス内でも見出され、このことは不適切な新血管新生の役割と一致している。
このような例は、Ｔｉｅ２リン酸化と後続のシグナル伝達の阻害が、不適切な新血管新生の障害や他の出現を治療するのに有用であるというさらなる示唆を提供する。今日まで、当該技術分野において、Ｔｉｅ２の阻害剤はごく少ししか知られていない。例えば、国際特許出願番号：ＷＯ０４／０１３１４１は、一群の縮合ピリジン及びピリミジンを記載して、国際特許出願番号：ＷＯ０４／０５８７７６は、一群のピリジン及びピリミジン化合物を記載する。従って、Ｔｉｅ２シグナル伝達経路を阻害する／変調させることの十分な治療ポテンシャルを利用し得る、さらなるＴｉｅ２阻害剤を同定するニーズがある。
我々は、ある種の化合物がＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼへの阻害活性を保有して、それ故に、病理学的な血管新生と関連した、癌、関節リウマチのような疾患状態と、活発な血管新生が望まれない他の疾患の治療に有用であることを見出した。
本発明の第一の側面によれば、式Ｉ：
Figure 2007517006
［式中：
Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環を表し；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、
ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキ基と、該モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上のヒドロキシ基により置換されていてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される）の１以上により独立して置換されていてもよく；
そして但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は：フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されていてもよく；
又はＲ３は、上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２を表し；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ａは、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタ又はパラで付き、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そしてここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；
ここで該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は飽和又は部分飽和の８、９又は１０員二環式基であるとき、該環及び二環式基は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第二の側面によれば、式Ｉ［式中：
Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環を表し；
ここで該アルキル及び該シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されていてもよく；
そしてここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該アルキル及び該アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されていてもよく；
又はＲ３は、上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２を表し；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ａは、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ又は（１−６Ｃ）アルキル［前記（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルキルはシアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよい］より選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタ又はパラで付き、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そしてここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該アルキル及び該アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される１以上の基により置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてｍが少なくとも２であるとき、環Ｂ中の隣接炭素原子上の２つの置換基は、一緒にメチレンジオキシ基を表してもよい］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第三の側面によれば、式Ｉ：［式中：
Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環を表し；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキ基と、該モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又はアルカノイルアミノ基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上のヒドロキシ基により置換されていてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される）の１以上により独立して置換されていてもよく；
そして但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されていてもよく；
又はＲ３は、上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２を表し；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ａは、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタ又はパラで付き、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そしてここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は飽和又は部分飽和の８、９又は１０員二環式基であるとき、該環及び二環式基は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の別の側面によれば、式Ｉ［式中：
Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環を表し；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキ基と、該モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又はアルカノイルアミノ基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上のヒドロキシ基により置換されていてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される）の１以上により独立して置換されていてもよく；
そして但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ａは、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタ又はパラで付き、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そしてここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、２つの以下の群の１つより選択され：
（ｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；又は
（ｉｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は：シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；そしてここで該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されていてもよい；
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は飽和又は部分飽和の８、９又は１０員二環式基であるとき、該環及び二環式基は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩が提供される。
式Ｉの化合物の特別な態様は、式Ｉａ：
Figure 2007517006
［式中：
Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環を表し；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、
ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキ基と、該モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又はアルカノイルアミノ基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上のヒドロキシ基により置換されていてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される）の１以上により独立して置換されていてもよく；
そして但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ａは、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタ又はパラで付き、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そしてここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、２つの以下の群の１つより選択され：
（ｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；又は
（ｉｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は：シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；そしてここで該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は飽和又は部分飽和の８、９又は１０員二環式基であるとき、該環及び二環式基は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；そして
Ｒ１０とＲ１１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の別の特定の態様は、式Ｉａ：［式中：
Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環を表し；
ここで該アルキル及び該シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されていてもよく；
そしてここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノにより置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ａは、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ又は（１−６Ｃ）アルキル［前記（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルキルはシアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよい］より選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタ又はパラで付き、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そしてここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該アルキル及び該アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される１以上の基により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてｍが少なくとも２であるとき、環Ｂ中の隣接炭素原子上の２つの置換基は、一緒にメチレンジオキシ基を表してもよく；そして
Ｒ１０とＲ１１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
別の特定の態様は、式Ｉａ：［式中：
Ｒ１とＲ２は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択され；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ａは、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタ又はパラで付き、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該アルキル及び該アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される１以上の基により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてｍが少なくとも２であるとき、環Ｂ中の隣接炭素原子上の２つの置換基は、一緒にメチレンジオキシ基を表してもよく；そして
Ｒ１０とＲ１１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される］の化合物の群とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
別の特定の態様は、式Ｉａ：［式中：
Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキ基と、該モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又はアルカノイルアミノ基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上のヒドロキシ基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される）の１以上により独立して置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ａは、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタ又はパラで付き、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は飽和又は部分飽和の８、９又は１０員二環式基であるとき、該環及び二環式基は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；そして
Ｒ１０とＲ１１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される］の化合物の群とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
本明細書において、一般用語「アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語へ適用され、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシが含まれ、（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、及びエチルアミノが含まれ、そしてジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノが含まれる。一般用語、アリールは、フェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。
上記に定義される式Ｉの化合物のあるものは、１以上の不斉炭素により光学活性型又はラセミ型で存在する場合がある限りにおいて、本発明には、その定義において、上記の活性を保有するあらゆるそのような光学活性型又はラセミ型が含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば、光学的に活性な出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割により行うことができる。同様に、上記の活性は、以下に言及する標準実験技術を使用して、評価することができる。
上記に言及した一般基に適した意義には、以下に説明するものが含まれる。好適な５若しくは６員ヘテロアリール環には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、又はピラジニルが含まれる。特別な５若しくは６員ヘテロアリール環には、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びイソチアゾリルが含まれる。
好適な飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環には、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル（ペルヒドロ−１，４−チアジニル）、（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル）、（７−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル）、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、又はピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル、又はピペラジン−１−イルが含まれる。１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有する、そのような基に適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニルである。飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環は、１以上の（１−６Ｃ）アルキル基及び／又は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい。
好適な８、９又は１０員の二環式基には、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、イミダゾロ［２，１−ｂ］チアゾリル、ジヒドロシクロペンタチアゾリル、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、フロ［３，２−ｂ］フラニル、ピロロピロール、チエノピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］チオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インデニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、デカリン、及びノルボルナンが含まれる。特別な８、９又は１０員の二環式基には、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インデニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルが含まれる。
二環式基は、上記に定義されるような１以上の基：Ｒ６により置換されていてもよい。
基：Ａは、特に、アリール基中又は５若しくは６員ヘテロアリール環中の炭素原子を介してエチニル基へ付くことができる。基：Ｂは、特に、炭素原子を介して基：Ｌへ付くことができる。
本明細書の置換基、例えば、「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ１１）のいずれにも、又は、Ａ、Ｂ又はＬ基内の様々な基に適した意義には：
ハロについて：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（１−６Ｃ）アルキルについて：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル；
（１−６Ｃ）アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルについて：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノについて：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ；
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノについて：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルについて：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
（２−６Ｃ）アルカノイルについて：アセチル及びプロピオニル；
（１−６Ｃ）アルカノイルアミノについて：アセトアミド及びプロピオンアミド；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、及び３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、及び３−エチルアミノプロピル；
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、及び３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、及び３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルについて：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び３−メトキシプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、及び３−シアノプロピル；
（３−７Ｃ）シクロアルキルについて：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル；
（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシについて：メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシヘキソキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、エトキシブトキシ、プロポキシプロポキシ、及びプロポキシブトキシ；
（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシについて：メトキシメトキシメトキシ、メトキシエトキシエトキシ、メトキシプロポキシメトキシ、メトキシブトキシエトキシ、メトキシヘキソキシメトキシ、エトキシエトキシエトキシ、エトキシプロポキシエトキシ、エトキシブトキシメトキシ、プロポキシプロポキシメトキシ、及びプロポキシブトキシメトキシ；
モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルについて：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、及びＮ−プロピルカルバモイル；及び
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルについて：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルが含まれる。
本明細書において、（１−４Ｃ）アルキル基への言及がなされるとき、そのような基は、４までの炭素原子を含有するアルキル基を意味すると理解されたい。当業者は、そのような基の代表例が、４までの炭素原子を含有する（１−４Ｃ）アルキルの下で上記に収載される、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルのようなものであることを理解されよう。同様に、（１−３Ｃ）アルキル基への言及は、３までの炭素原子を含有する、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルのようなアルキル基を意味する。同様の慣例が、上記に収載される（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、及び（２−４Ｃ）アルカノイルのような他の基へ適用される。
式Ｉのある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在する場合があると理解されたい。本発明には、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を示すすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
式Ｉのある化合物が多形を示す場合があること、そして本発明には、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を示すすべてのそのような型が含まれることも理解されたい。
本発明がＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を示す式Ｉの化合物のすべての互変異性型に関することも理解されたい。
本発明の化合物の医薬的に許容される塩が好ましいが、本発明の化合物の他の医薬的に許容されない塩も、例えば、本発明の化合物の医薬的に許容される塩の製造に有用であり得る。
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸のような無機酸又は有機酸との酸付加塩；又は、例えば、十分酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
本発明のさらなる側面としてまた提供されるのは、本明細書の上記又は下記に定義されるような本発明の化合物のプロドラッグである。本発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物をもたらすプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder, et al.（アカデミック・プレス、1985）；
ｂ）「医薬品設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）H. Bundgaard 著、113-191頁 (1991);
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、元の酸又はアルコールを産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルが含まれる）のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステル分解の in vivo 加水分解の結果として元のヒドロキシ基をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルをもたらす）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートをもたらす）、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。
本発明の特に新規な化合物には、例えば、式Ｉの化合物、又はその塩、特に医薬的に許容される塩が含まれ、ここで、他に述べなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍ、及びｎのそれぞれは、上記又は下記のパラグラフ（ａ）〜（ｄｄｄｄ）に定義される意味のいずれかを有する：
（ａ）ｎが２又は３であるとき、Ｒ５は、同じでも異なってもよい；
（ａ’）ｍが２又は３であるとき、Ｒ６は、同じでも異なってもよい；
（ａ’’）Ｌは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−であり、ここでＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである（特に、Ｒ９は水素である）；
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり、ここでＲ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである（特に、Ｒ８は水素である）；
（ｃ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−であり、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される（特に、Ｒ８とＲ９はともに水素であるか、又は別の態様において、Ｒ８とＲ９の一方は水素であり、他方はメチルである）；
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここでＲ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである（特に、Ｒ８は水素であるか、又は別の態様において、Ｒ８はメチルである）；
（ｅ）Ｌは、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）であり、ここでＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである（特に、Ｒ９は水素であるか、別の態様において、Ｒ９はメチルである）；
（ｅ’）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−より選択され、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表す；
（ｆ）環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、１又は２である）は、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、３−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、フェニル、及び３−アセチルアミノフェニルより選択される；
（ｆ’）環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、１又は２である）は、３−アセチルアミノフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−プロピルピペリジン−４−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリド−３−イル、及び４−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イルより選択される；
（ｆ’’）環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、１又は２である）は、２−オキソ−ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−プロピルピペリジン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、４，５−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−アセチルアミノフェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、４−ｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、３−メチル−イソチアゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−イソプロピル−ピラゾール−５−イル、１−ｔ−ブチル−ピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−ピラゾール−３−イル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−トリフルオロ−ピリド−２−イル、３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）ピリド−３−イル、及び４−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イルより選択される；
（ｆ’’’）Ｒ１とＲ２はともに水素であり、Ｒ３とＲ４はともに水素であり、ｎは０であり、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、そして環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、１又は２である）は、３−アセチルアミノフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−プロピルピペリジン−４−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリド−３−イル、及び４−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イルより選択される；
（ｇ）Ｒ１とＲ２は、水素、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキ基と、該モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上（例えば、１又は２）のヒドロキシ基により置換されていてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される）より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよく；
そして但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
（ｈ） Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、（ｇ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｇ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｉ） Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルカノイル基は、（ｇ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｇ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｊ） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（１−６Ｃ）シクロアルキル基は、（ｇ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
ここで該フェニルは、（ｇ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｇ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｋ） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、（ｇ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｇ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｌ） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルカノイル基は、（ｇ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｇ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｍ） Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基と、該モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上（例えば、１又は２）のヒドロキシ基により置換されていてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される）より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよく；
そして但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
（ｎ） Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、（ｍ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｍ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｏ） Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルカノイル基は、（ｍ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｍ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｐ） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、（ｍ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
ここで該フェニルは、（ｍ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｍ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｑ） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、（ｍ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｍ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｒ） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルカノイル基は、（ｍ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｍ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｓ） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルカノイル基は、（ｍ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｍ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｔ） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（１−６Ｃ）アルキルより選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−３Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルである）、又は飽和の５若しくは６員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく、ここで該（１−４Ｃ）アルコキシ、及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、及び該モノ（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−３Ｃ）アルキル基は、１以上（例えば、１又は２）のヒドロキシ基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−３Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される）より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよく；
そして但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
（ｕ） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−３Ｃ）アルカノイル、及び（１−３Ｃ）アルキルより選択される；
ここで該（１−３Ｃ）アルキル及び該（１−３Ｃ）アルカノイル基は、（ｔ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｔ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｖ） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素及び（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）より選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）基は、（ｔ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｔ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｗ） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）である；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）基は、（ｔ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（ｔ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
（ｗ’） Ｒ１とＲ２はともに水素であるか、又はＲ１は水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２は（１−６Ｃ）アルキルである；
ここで（１−６Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環により置換されていてもよく；
ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及び−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシにより置換されていてもよく；
ここで該飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環は、（１−４Ｃ）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｙ（ここでＹは、ヒドロキシ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノより選択される）により置換されていてもよい；
（ｗ''）Ｒ１とＲ２はともに水素であるか、又はＲ１は水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２は（１−６Ｃ）アルキルである；
ここで（１−６Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アリール（特にフェニル）、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環により置換されていてもよく；
ここで該アリール環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１又は２の基により置換されていてもよい；
（ｗ'''） Ｒ１とＲ２はともに水素であるか、又はＲ１は水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２は（１−６Ｃ）アルキルである；
ここで（１−６Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、アリール（特にフェニル）、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環により置換されていてもよく；
ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及び−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシにより置換されていてもよく；
ここでアリール環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｙ（ここでＹは、ヒドロキシ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノより選択される）により置換されていてもよい；
（ｗ''''） Ｒ１とＲ２はともに水素であり、Ｒ３はアミノであり、Ｒ４は水素である；
（ｘ） Ｒ１とＲ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、２−ピリジン−４−イルエチル、２，４−ジメトキシベンジル、及び５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルより独立して選択される；
（ｙ） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、２−ピリジン−４−イルエチル、２，４−ジメトキシベンジル、及び５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルより選択される；
（ｚ） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノ−４−イル−エチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−ヒドロキシエチル、及び２−ピペリジン−１−イルエチルより選択される；
（ｚ’） Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ２は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、４−（ジメチルアミノ）ブチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル、及び２，４−ジメトキシベンジルより選択される；
（ｙ''） Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ２は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、４−（ジメチルアミノ）ブチル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−［（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、１−グリコロイルピロリジン−２−イル）メチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２−イル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、２−ピリジン−４−イルエチル、及び２，４−ジメトキシベンジルより選択される；
（ｚ''） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルプロピル、及び３−ピロリジン−１−イルプロピルより選択される；
（ｚ'''） Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル，及び４−メチル−ピペラジン−１−イルより選択される；
（ａａ）Ｒ１とＲ２は、ともに水素である；
（ｂｂ） Ｒ１とＲ２は、ともに（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）である；
（ｃｃ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルである；
（ｄｄ） Ｒ３は、水素、（１−３Ｃ）アルキル、又は（１−３Ｃ）アルコキシより選択される；
ここで該（１−３Ｃ）アルキル及び該（１−３Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよい；
又は、Ｒ３は、上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２を表す；
（ｅｅ）Ｒ３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルより選択される；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されていてもよい；
又は、Ｒ３は、上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２を表す；
（ｆｆ） Ｒ３は、水素と上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２（特に、−ＮＨ２）より選択される；
（ｇｇ）Ｒ３は水素である；
（ｈｈ） Ｒ３は、上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２（特に、−ＮＨ２）である；
（ｉｉ） Ｒ４は、水素及び（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）より独立して選択される；
（ｊｊ）Ｒ４は水素である；
（ｋｋ）Ｒ３とＲ４は、ともに水素である；
（ｌｌ） Ｒ３は、上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２（特に、−ＮＨ２）であり、Ｒ４は水素である；
（ｍｍ） Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び１，３，５−トリアジニルより選択される；
（ｍｍ’） Ａは、フェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、及びピリミジルより選択される；
（ｎｎ） Ａは、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルより選択される；
（ｏｏ）Ａはフェニルである；
（ｏｏ’）Ａは、フェニル又はピリジルである；
（ｏｏ''） Ａは、フェニル又はピリジルであり、ここで該ピリジル環の窒素は、アルキン結合に対して３位にある；
（ｐｐ）Ａはフェニルであり、ｎは０である；
（ｐｐ’）Ａは、フェニル又はピリジルであり、ｎは０である；
（ｑｑ） ｎは、０、１又は２（特に０又は１、より特に０）である；
（ｒｒ） ｎは、１又は２であり、Ｒ５は、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよい；
（ｒｒ） ｎは、１又は２であり、Ｒ５は、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよい；
（ｒｒ’） ｎは、０又は１であり、ｎが１であるとき、Ｒ５は（１−４Ｃ）アルキル（特にメチル）である；
（ｓｓ） ｎは、１又は２であり、Ｒ５は、シクロプロピル及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよい；
（ｔｔ）Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタで付く；
（ｕｕ） Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタで付き、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す（ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、ここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキルを表す）；
（ｖｖ） Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタで付き、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す（ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立して表し、ここでＲａとＲｂは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立して表す）；
（ｖｖ’） Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でパラで付く；
（ｗｗ） Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でパラで付き、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−を表す（ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表す）；
（ｘｘ） Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び１，３，５−トリアジニル（特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル）より選択され；
ｎは０であり；そして
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタで付き、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す（ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、ここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキルを表す）；
（ｙｙ） Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び１，３，５−トリアジニル（特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル）より選択され；
ｎは０であり；そして
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタで付き、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す（ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立して表し、ここでＲａとＲｂは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立して表す）；
（ｚｚ）Ｂが（３−７Ｃ）シクロアルキル環であるとき、Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルより選択される；
（ｚｚ’） Ｂが飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環であるとき、Ｂは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、及びジヒドロチオピラニルより選択される；
（ｚｚ''） Ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基であるとき、Ｂは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ベンゾジオキシニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロペンタレン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、インドリル、及びナフチリジニルより選択される、
又はＢは、式：
Figure 2007517006
［式中、Ｗは、５〜７員環（架橋原子が含まれる）であり、前記Ｗ環は、炭素原子、又は酸素、窒素、及びイオウより独立して選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで前記二環式環は、全部で４以下のヘテロ原子を含有する］の基である。そのような環の例には、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジニル、４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジニル、４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｄ］イソオキサゾリル、４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イソオキサゾリル、７ａＨ−インドリル、７ａＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、７ａＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジニル、４，７ａ−ジヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロリル、及び４，７ａ−ジヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロリルが含まれる。
（ｚｚ'''） Ｂは、飽和又は部分飽和の４〜６員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である、８、９又は１０員の二環式基より選択される；
（ａａａ） Ｂは、飽和又は部分飽和の４〜６員複素環式環、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される；
（ａａａ’）Ｂは、飽和又は部分飽和の４〜６員複素環式環、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される；
（ａａａ''）Ｂは、飽和又は部分飽和の４〜６員複素環式環、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される；
（ｂｂｂ） Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルより選択される；
（ｃｃｃ） Ｂは、ピペリジニル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルより選択される；
（ｃｃｃ’）Ｂは、フェニル、２，３−ジヒドロ−インデニル、ピペリジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、又はベンゾジオキシニルより選択される；
（ｃｃｃ''）Ｂは、フェニル、ピペリジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、又はテトラヒドロピラニルより選択される；
（ｃｃｃ'''） Ｂは、フェニル、２，３−ジヒドロ−インデニル、ピペリジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、又はテトラヒドロピラニルより選択される；
（ｄｄｄ） Ｂは、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジルより選択される；
（ｅｅｅ） Ｂは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される；
（ｅｅｅ’）Ｂは、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、及びピラゾリルより選択される；
（ｅｅｅ''）Ｂは、イソオキサゾリル及びピラゾリルより選択される；
（ｆｆｆ）Ｂはフェニルである；
（ｇｇｇ）Ｂはイソオキサゾリルである；
（ｈｈｈ）Ｂはピラゾリルである；
（ｉｉｉ） Ｂは、酸素及び窒素より選択される１又は２のヘテロ原子（特に、１のヘテロ原子）を含有する、飽和又は部分飽和の３〜７（特に、４〜６）員複素環式環である；
（ｊｊｊ） Ｂは、Ｎ及びＯより独立して選択される１、２又は３（特に、１又は２）のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である、８、９又は１０員の二環式基である；
（ｋｋｋ）Ａはフェニルであり；
ｎは０であり；そして
Ｂは、飽和又は部分飽和の４〜６員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である、８、９又は１０員の二環式基より選択される；
（ｌｌｌ）Ａはフェニルであり；
ｎは０であり；そして
Ｂは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される；
（ｍｍｍ） Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び１，３，５−トリアジニル（特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル）より選択され；
ｎは０であり；
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタで付き、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し（ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、ここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキルを表す）；そして
Ｂは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される；
（ｎｎｎ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び１，３，５−トリアジニル（特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル）より選択され；
ｎは０であり；
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタで付き、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し（ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立して表し、ここでＲａとＲｂは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルを独立して表す）；そして
Ｂは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される；
（ｏｏｏ）ｍは、０、１又は２（特に、１又は２）である；
（ｐｐｐ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−４Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよい；
（ｑｑｑ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、及びアミノ（特に、フルオロ）より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよい；
（ｒｒｒ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルである）より選択される；又はＲ６は、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−４Ｃ）アルキル及び該（１−４Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、及びアミノ（特に、フルオロ）より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよい；
（ｓｓｓ）Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−４−イルより選択される；
（ｔｔｔ）Ｒ６は、フルオロ、クロロ、アセチルアミノ、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、及びモルホリン−４−イルより選択される；
（ｔｔｔ’）Ｒ６は、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル（ハロ、特にフルオロより独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよい）、（１−６Ｃ）アルコキシ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキル（特に（１−４Ｃ）アルキル）である）、又は飽和３〜７員複素環式環（特にモルホリノ）より独立して選択される；
（ｔｔｔ’’）Ｒ６は、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、アセチルアミノ、又はモルホリノより独立して選択される；
（ｔｔｔ’’’）Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル、飽和３〜７員複素環式環（（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキル（特に（１−４Ｃ）アルキル）である）、（１−６Ｃ）アルキル（ハロ、特にフルオロより独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよい）、又は（１−６Ｃ）アルコキシより独立して選択される；
（ｔｔｔ’’’’）Ｒ６は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、アセチルアミノ、オキソ、シクロプロピル、又は４−メチル−ピペラジン−１−イルより独立して選択される；
（ｔｔｔ’’’’’）Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキルより独立して選択され、特に（１−４Ｃ）アルキル又は（３−５Ｃ）シクロアルキル環より独立して選択され、より特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、又はシクロブチルより独立して選択される；
（ｕｕｕ）Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルより選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−４−イルより独立して選択される；
（ｖｖｖ）Ｂは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジルより選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−４Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より独立して選択される；又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、及びアミノ（特に、フルオロ）より選択される、同じでも異なってもよい、１以上（例えば、１又は２）の基により置換されていてもよい；
（ｗｗｗ）Ｂは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジルより選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−４−イルより独立して選択される；
（ｘｘｘ）Ｂはフェニルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−４−イルより独立して選択される；
（ｙｙｙ）Ｂは、フェニルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ及びトリフルオロメチルより独立して選択される；
（ｚｚｚ）Ｂはイソオキサゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシより独立して選択される；
（ａａａａ）Ｂはイソオキサゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（特に、メチル及びｔｅｒｔ−ブチル、より特に、ｔｅｒｔ−ブチル）より独立して選択される；
（ｂｂｂｂ）Ｂはピラゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシより独立して選択される；
（ｂｂｂｂ’）Ｂはピラゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（特に、メチル及びｔｅｒｔ−ブチル、より特に、ｔｅｒｔ−ブチル）より独立して選択される；
（ｂｂｂｂ’’）Ｂはチアジアゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシより独立して選択される；
（ｂｂｂｂ’’’）Ｂはチアジアゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（特に、メチル及びｔｅｒｔ−ブチル、より特に、ｔｅｒｔ−ブチル）より独立して選択される；
（ｃｃｃｃ）環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、０、１又は２である）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−アセトアミドフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１−メチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−オキソピペリジン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−モルホリン−４−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、及び１−プロピルピペリジン−４−イルより選択される；並びに
（ｄｄｄｄ）環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、１又は２である）は、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−アセトアミドフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−オキソピペリジン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−モルホリン−４−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、及び１−プロピルピペリジン−４−イルより選択される。
式Ｉの化合物の特別な態様は、式Ｉｂ：
Figure 2007517006
［式中：
Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環を表し；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキ基と、該モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上のヒドロキシ基により置換されていてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される）の１以上により独立して置換されていてもよく；
そして但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されていてもよく；
又はＲ３は、上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２を表し；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そしてここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、以下の２つの群の１つより選択され：
（ｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、及び−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；
又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は：シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；そしてここで該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されていてもよい；
（ｉｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよい；
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は飽和又は部分飽和の８、９又は１０員二環式基であるとき、該環及び二環式基は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の別の特定の態様は、式Ｉｃ：
Figure 2007517006
［式中：
Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環を表し；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキ基と、該モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上のヒドロキシ基により置換されていてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される）の１以上により独立して置換されていてもよく；
そして但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されていてもよい；
又はＲ３は、上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２を表し；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ａは、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタ又はパラで付き、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そしてここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、以下の２つの群の１つより選択され：
（ｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、及び−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；
又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は：シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；そしてここで該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されていてもよい；
（ｉｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は飽和又は部分飽和の８、９又は１０員二環式基であるとき、該環及び二環式基は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の別の特定の態様は、式Ｉｄ：
Figure 2007517006
［式中：
Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環を表し；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキ基と、該モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上のヒドロキシ基により置換されていてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される）の１以上により独立して置換されていてもよく；
そして但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されていてもよい；
又はＲ３は、上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２を表し；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ａは、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタ又はパラで付き、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そしてここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、以下の２つの群の１つより選択され：
（ｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、及び−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；
又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は：シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；そしてここで該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されていてもよい；
（ｉｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよい；
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は飽和又は部分飽和の８、９又は１０員二環式基であるとき、該環及び二環式基は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の別の特定の態様は、式Ｉｅ：
Figure 2007517006
［式中：
Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環を表し；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキ基と、該モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上のヒドロキシ基により置換されていてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；
そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される）の１以上により独立して置換されていてもよく；
そして但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されていてもよい；
又はＲ３は、上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２を表し；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ａは、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタ又はパラで付き、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そしてここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
Ｒ６は、以下の２つの群の１つより選択され：
（ｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、及び−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；
又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は：シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；そしてここで該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されていてもよい；
（ｉｉ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよい；
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は飽和又は部分飽和の８、９又は１０員二環式基であるとき、該環及び二環式基は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
本発明の具体的な化合物は、以下：
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−フェニル尿素
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Ｎ−｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素
｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル
｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）尿素
Ｎ−｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）尿素
Ｎ−｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素
Ｎ−（３−｛［（｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）尿素
Ｎ−（３−｛［（｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イルフェニル）尿素
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（１−プロピルピペリジン−４−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−｛［４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−｛［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素の１以上とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる具体的な化合物は、以下：
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−｛３−［（４−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素の１以上とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩は、化学的に関連した化合物の製法へ適用可能であることが知られているどの方法によって製造してもよい。そのような方法は、式Ｉの化合物を製造するために使用されるとき、本発明のさらなる特徴として提供されて、以下の代表的な方法の変形（variants）により例示される。必要な出発材料は、有機化学の標準手順により入手することができる。そのような出発材料の製法は、以下の代表的な方法の変形とともに、付帯の実施例内で記載する。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示するものに類似した手順により入手可能である。
本発明のさらなる側面により、以下に図式的に記載されるように、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ、環Ａ及び環Ｂ、ｎ及びｍは、他に特定しなければ、式Ｉに定義される通りである）を製造する方法を提供する。
方法（ａ）
Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式Ｉの化合物について、式ＩＩ：
Figure 2007517006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、式ＩＶ：
Figure 2007517006
［式中、Ｒ６、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のイソシアネートとの反応；
方法（ｂ）
Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式Ｉの化合物について、上記に定義される式ＩＩの化合物の、式ＩＩＩ：
Figure 2007517006
［式中、Ａｒは、好適なアリール基、例えばフェニルであり、Ｒ６、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のカルバミン酸アリールとの反応；又は
方法（ｃ）
ＬがＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である式Ｉの化合物について、上記に定義される式ＩＩの化合物の、式ＸＩ：
Figure 2007517006
［式中、Ｌｇ１は、好適な置換可能基、例えばハロゲノ（フルオロ、クロロ、又はブロモのような）であり、Ｒ６、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物との反応；又は
方法（ｄ）
ＬがＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）である式Ｉの化合物について、上記に定義される式ＩＩの化合物の、式ＩＸ：
Figure 2007517006
［式中、Ｌｇ２は、好適な置換可能基、例えばヒドロキシ、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、又はブロモのような）、Ｒｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、又はＲｘ−Ｏ−（ここでＲｘは、好適なアルキル又はアリール基である）であり、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物との反応；又は
方法（ｅ）
Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式Ｉの化合物について、上記に定義される式ＩＩの化合物の、式ＸＩＩＩ：
Figure 2007517006
［式中、Ｒ６、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のトリクロロアセチルアミンとの反応；又は
方法（ｆ）
Ｌが−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−である式Ｉの化合物について、式ＸＩＶ：
Figure 2007517006
［式中、Ｌｇ２は、上記に記載のような好適な置換可能基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、式ＸＶ：
Figure 2007517006
［式中、Ｒ６、Ｒ９、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のアミンとの反応；又は
方法（ｇ）
式ＸＶＩ：
Figure 2007517006
［式中、Ｌｇ３は、好適な置換可能基、例えばハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのような）、メチルスルホニル、メチルチオ、又はアリールオキシ（フェノキシのような）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、式：ＨＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１とＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する）のアミンとの反応；又は
方法（ｈ）
式ＸＶＩＩ：
Figure 2007517006
［式中、Ｌｇ４は、好適な置換可能基、例えばハロゲノ（クロロ、ブロモ、又はヨードのような）又はスルホニルオキシ基（トリフルオロメチルスルホニルオキシのような）であり、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、式ＸＶＩＩＩ：
Figure 2007517006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のアルキンとの反応；又は
方法（ｉ）
Ｌが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−である式Ｉの化合物について、式ＸＩＸ：
Figure 2007517006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のイソシアネートの、上記に定義される式ＸＶのアミンとの反応；又は
方法（ｊ）
Ｌが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−である式Ｉの化合物について、式ＸＸ：
Figure 2007517006
［式中、Ａｒは、好適なアリール基、例えばフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、上記に定義される式ＸＶのアミンとの反応、そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）どの保護基も外すこと；
ｉｉｉ）塩を生成すること。
方法（ａ）の反応条件
方法（ａ）の反応は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、ピリジンのようなアミン、又はＮ，Ｎ−ジメチホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、好都合には、例えば、周囲温度〜約６０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度又はその付近で行う。
方法（ｂ）の反応条件
方法（ｂ）の反応は、好都合には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、ピリジン又はトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような）のような有機アミンである。
方法（ｂ）の反応は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、好都合には、例えば、周囲温度〜約１２０℃、好ましくは約８０℃〜約１００℃の範囲の温度で行う。
好都合には、この反応は、マイクロ波ヒーターのような好適な加熱装置を使用して反応体を密封容器において加熱することによって実施してもよい。
方法（ｃ）の反応条件
方法（ｃ）の反応は、好都合には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、ピリジン又はトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような）のような有機アミン塩基、又は、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩である。
方法（ｃ）の反応は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、又はテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテルの存在下に行う。この反応は、好都合には、例えば、約−１０℃〜約３０℃の範囲の温度で、好ましくは０℃又はその付近で行う。
方法（ｄ）の反応条件
Ｌｇ２がヒドロキシであるとき、方法（ｄ）の反応は、好都合には、好適なカップリング剤の存在下に行う。好適なカップリング剤は、例えば、随意にジメチルアミノピリジン又はヒドロキシベンゾトリアゾールのような触媒の存在下にある、好適なペプチドカップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のような好適なカルボジイミドである。
Ｌｇ２が上記に記載のような好適な置換可能基であるとき、方法（ｄ）の反応は、好都合には、好適な塩基の存在下に行ってよい。好適な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基である。別の好適な塩基は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は炭酸カルシウムである。
方法（ｄ）の反応は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、酢酸エチルのようなエステル、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、好都合には、例えば、約０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度又はその付近で行う。
方法（ｅ）の反応条件
方法（ｅ）の反応は、好都合には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、ピリジン又はトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような）のような有機アミン塩基、又は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は炭酸カルシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩である。
方法（ｅ）の反応は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、好都合には、例えば、周囲温度〜約１２０℃、好ましくは約１００℃〜約１２０℃の範囲の温度で行う。
好都合には、この反応は、マイクロ波ヒーターのような好適な加熱装置を使用して反応体を密封容器において加熱することによって実施してもよい。
方法（ｆ）の反応条件
方法（ｆ）の反応は、好都合には、方法（ｄ）について上記に記載した条件の下で行う。
方法（ｇ）の反応条件
方法（ｇ）の反応は、好都合には、触媒量の好適な酸の存在下に行う。好適な酸は、例えば、塩酸である。
方法（ｇ）の反応は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤の非存在下に、又は存在下に行ってよい。好適な不活性溶媒又は希釈剤は、使用するとき、例えば、エタノール、イソプロパノール、又はブタノールのようなアルコール、又はアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒である。この反応は、好都合には、例えば、周囲温度〜約１２０℃、好ましくは約８０℃〜約９０℃の範囲の温度で行う。
方法（ｈ）の反応条件
方法（ｈ）の反応は、好都合には、好適な銅触媒と組み合わせてもよい、好適なパラジウム触媒の存在下に行う。好適なパラジウム触媒は、例えば、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。好適な銅触媒は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）である。
方法（ｈ）の反応は、好都合には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）又はテトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基である。
方法（ｈ）の反応は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、酢酸エチルのようなエステル、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、又はＮ，Ｎ−ジメチホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の非存在下に、又は存在下に行ってよい。この反応は、好都合には、例えば、約−２０℃〜約１００℃の範囲の温度で行う。
方法（ｉ）の反応条件
方法（ｉ）の反応は、好都合には、方法（ａ）について上記に記載した条件の下で行う。
方法（ｊ）の反応条件
方法（ｊ）の反応は、好都合には、方法（ｂ）について上記に記載した条件の下で行う。
方法（ａ）の出発材料
式ＩＩの化合物は、慣用の手順によって入手することができる。例えば、式ＩＩの化合物は、反応スキーム１に例示するように、式ＶＩＩのアルキンと式ＶＩのピリミジンの反応によって入手することができる：
Figure 2007517006
［式中、Ｌｇ４は、上記に記載されるような好適な置換可能基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］。
反応スキーム１の反応は、好都合には、方法（ｈ）について上記に記載したような条件の下で行う。
あるいは、式ＩＩの化合物は、反応スキーム２に例示するように、式ＶＩのピリミジンの式ＶＩａの保護化アルキンと、次いで式ＶＩｂのアミンとの反応によって入手することができる：
Figure 2007517006
［式中、式ＶＩ及びＶＩｂの化合物中のＬｇ４は、それぞれ、上記に記載されるような好適な置換可能基であり、Ｐｇは、好適な保護基、例えば、トリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基、又はＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］。
反応スキーム２の工程（ｉ）は、式ＶＩａの保護化アルキンの式ＶＩのピリミジンへのカップリングである。工程（ｉ）は、方法（ｈ）について上記に記載した条件の下で行う。反応スキーム２の工程（ｉｉ）は、塩基性又は酸性の条件下での該アルキンの脱保護であり、未置換アルキンを提供する。当業者は、工程（ｉｉ）の脱保護に適した条件を容易に選択することができよう。反応スキーム２の工程（ｉｉｉ）は、該アルキンの式ＶＩｂのアミンへのカップリングである。反応スキーム２の工程（ｉｉｉ）は、方法（ｈ）について上記に記載した条件の下で行う。
あるいは、式ＩＩの化合物は、式ＶＩｃ（ここでＬｇ３は、上記に記載した好適な置換可能基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する）の化合物の、式：ＨＮＲ１Ｒ２のアミンとの反応によって入手することができ、方法（ｇ）について上記に記載した反応条件を使用する。
Figure 2007517006
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、及びＶＩｃの出発材料とアミン：ＨＮＲ１Ｒ２は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
式ＩＶのイソシアネートは、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。例えば、当業者が理解するように、該イソシアネートは、対応する酸又は酸クロリドより、例えば、アジド又はジフェニルホスホリルアジドとのクルチウス（Curtis）反応を介して製造することができる。あるいは、該イソシアネートは、好都合には、ホスゲン又はホスゲン同等物、例えばトリホスゲン、ジホスゲン、又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと対応するアミンの反応によって製造することができる（March J.,「最新有機化学（Adv. Org. Chem.）」第４版、1992年、1290頁、ウィリー・インターサイエンス）。
方法（ｂ）の出発材料
式ＩＩの化合物は、上記に考察した慣用の手順によって入手することができる。
式ＩＩＩのカルバミン酸アリールは、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。例えば、該カルバミン酸アリールは、反応スキーム３に例示するように、式Ｖのアミンのクロロギ酸アリールとの反応によって製造することができる：
Figure 2007517006
［式中、Ｒ６、ｍ、Ｂ、及びＡｒは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］。
反応スキーム３の反応は、好都合には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、ピリジン又はトリアルキルアミン（トリエチルアミンのような）のような有機アミン塩基である。
この反応は、好都合には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテルの存在下に行う。この反応は、好都合には、例えば、約−２０℃〜約１００℃の範囲の温度で、好ましくは０℃又はその付近で行う。
式Ｖの出発材料とクロロギ酸アリールは、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
方法（ｃ）の出発材料
式ＩＩの化合物は、上記に考察した慣用の手順によって入手することができる。
式ＸＩの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
方法（ｄ）の出発材料
式ＩＩの化合物は、上記に考察した慣用の手順によって入手することができる。
式ＩＸの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
方法（ｅ）の出発材料
式ＩＩの化合物は、上記に考察した慣用の手順によって入手することができる。
式ＸＩＩＩのトリクロロアセチルアミンは、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
方法（ｆ）の出発材料
式ＸＩＶの化合物は、上記に考察した慣用の手順によって入手することができる。
式ＸＶのアミンは、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
方法（ｇ）の出発材料
当業者が理解するように、式ＸＶＩの化合物は、適切な出発材料（例えば、ここで、出発材料は、−ＮＲ１Ｒ２基の代わりに、保護されていてもよい基：Ｌｇ３を有する）を使用して、上記の考察に類似した方法を使用して製造することができる。
式：ＨＮＲ１Ｒ２のアミン類は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
方法（ｈ）の出発材料
式ＸＶＩＩの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又は当業者が理解するように、それらは、適切な出発材料を使用して、上記の記載に類似した方法を使用して製造することができる。例えば、Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式ＸＶＩＩの化合物は、好都合には、反応スキーム４に例示するように、式ＸＶＩＩａのアミンの式ＸＶＩＩｂのカルバミン酸アリールとの反応によって入手することができる：
Figure 2007517006
［式中、Ｌｇ４は、上記に記載のような好適な置換可能基であり、Ｌは−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｎ、ｍ、Ａ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］。
反応スキーム４の反応は、好都合には、方法（ｂ）について上記に記載したような条件の下で行う。
式ＸＶＩＩａ及びＸＶＩＩｂの出発材料は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
式ＸＶＩＩＩのアルキンは、市販されているか、又は当業者が理解するように、それらは、適切な出発材料を使用して、上記の記載に類似した方法を使用して製造することができる。例えば、式ＸＶＩＩＩの化合物は、好都合には、式ＸＶＩＩＩａ：
Figure 2007517006
［式中、Ｌｇ４は、上記に記載のような好適な置換可能基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のピリミジンの、好都合には方法（ｈ）について上記に記載した条件下でのトリメチルシリルアセチレン又は２−メチル−３−ブチン−２−オールとの反応に続く、当該技術分野で知られた標準手順を使用する保護基の除去よって入手することができる。
方法（ｉ）の出発材料
当業者が理解するように、式ＸＩＸのイソシアネートは、好都合には、対応する酸又は酸クロリドより、例えば、アジド又はジフェニルホスホリルアジドとのクルチウス反応を介して製造することができる。あるいは、該イソシアネートは、好都合には、ホスゲン又はホスゲン同等物、例えばトリホスゲン、ジホスゲン、又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと対応するアミンの反応によって製造することができる（March J.,「最新有機化学（Adv. Org. Chem.）」第４版、1992年、1290頁、ウィリー・インターサイエンス）。
式ＸＶのアミンは、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
方法（ｊ）の出発材料
式ＸＸの化合物は、市販されているか、それらは文献に知られているか、又は当業者が理解するように、それらは、適切な出発材料を使用して、上記の記載に類似した方法を使用して製造することができる。
式ＸＶのアミンは、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
式Ｉの化合物は、当該技術分野で慣用的な標準手順を使用して、式Ｉのさらなる化合物へ変換することができる。
使用し得る変換反応のタイプの例には、芳香族置換反応又は求核置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。
芳香族置換反応の特別な例には、ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件下に使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。求核置換反応の特別な例には、標準条件を使用する、アルコキシ基又はモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はＮ含有複素環の導入が含まれる。還元反応の特別な例には、ホウ水素化ナトリウムを用いたカルボニル基のヒドロキシル基への還元、又はニッケル触媒での接触水素化によるか又は塩酸の存在下に加熱しながらの鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元が含まれる。
好適な変換反応の例は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、及びＡが請求項１に定義される通りであり、ＬがＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｂが置換されていてもよいフェニル基である式Ｉのカルバメート化合物の、ＬがＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｂ、及びＡが請求項１に定義される通りである式Ｉの化合物への変換である。そのような変換は、標準手順を使用して、例えば方法（ｂ）について上記に記載の条件下での、例えば該カルバメートの適切なアミンとの反応により達成することができる。
好適な変換反応の別の例は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬが請求項１に定義される通りであり、Ｒ１及び／又はＲ２が水素である式Ｉの化合物の、Ｒ１及び／又はＲ２が、例えば、置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物への変換である。そのような変換は、標準手順を使用して、例えばＲ１及び／又はＲ２の水素原子の一方又は両方を、所望される、置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基へ置換することにより達成することができる。
式Ｉのある化合物は、立体異性型で存在することが可能である。本発明には、式Ｉの化合物のすべての幾何及び光学異性体、並びにラセミ体が含まれるそれらの混合物が含まれると理解される。互変異性体とその混合物も本発明の側面を形成する。
異性体は、慣用技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化により分割又は分離することができる。エナンチオマーは、慣用技術（例、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））を使用して、本化合物のラセミ体や他の混合物の分離により単離することができる。あるいは、所望される光学異性体は、ラセミ化や誘導化を引き起こさない条件下での、例えば、ホモキラル酸と適切な光学活性の出発材料の反応に続く、ジアステレオマー誘導体の慣用手段（例、ＨＰＬＣ、シリカでのクロマトグラフィー）による分離よって作製しても、非キラル出発材料とキラル試薬で作製してもよい。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、慣用技術を使用して、その反応混合物より単離することができる。
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい場合と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応には該基を保護することが望ましい場合がある。保護基は、文献に記載されているか、又は問題の保護基の除去に適していると熟練化学者に知られたどの好都合な方法により除去してよく、そのような方法は、分子中の他所の基をほとんど妨害しない該保護基の除去をもたらすように選択される。
保護基の具体例を以下に便宜上示すが、ここで、例えば、低級アルキルにあるような「低級」は、それが適用される基が、好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味する。これらの例は、網羅的ではないと理解されよう。保護基の除去についての方法の具体例を以下に示す場合、これらも同様に網羅的でない。具体的には言及しない保護基の使用と脱保護の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記の方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
式ＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、及びＶＩｃのある種の中間化合物は新規であり、本発明の別の側面として本明細書に特許請求されると考えられる。
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物のＴｉｅ２阻害剤としての in vitro 効果と、Ｔｉｅ２自己リン酸化の阻害剤としての細胞全体における効果を測定することができる。
ａ．in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害アッセイ
Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの阻害を試験するために、非細胞ベースのプロテインキナーゼアッセイにおいて、チロシン含有ポリペプチド基質のＥＬＩＳＡベースのマイクロタイタープレートアッセイにおけるプロテインキナーゼ酵素リン酸化を阻害するその能力により化合物を評価する。この特別な事例において、アッセイは、３つの異なる組換えヒトチロシンキナーゼ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、及びＦｌｔについてＩＣ５０を決定することであった。
チロシンキナーゼの産生を促進するために、標準の分子生物学クローニング及び突然変異誘発技術を使用して、組換え受容体遺伝子を産生した。これらの遺伝子内にコードされたこれらの組換えタンパク断片は、それぞれの受容体の細胞内部分のＣ末端部分だけからなり、その内部にキナーゼドメインが見出される。このキナーゼドメイン含有断片をコードする組換え遺伝子をクローニングして、標準のバキュロウイルス／Ｓｆ２１系（又は代わりの同等物）において発現させた。
宿主昆虫細胞より、タンパク質の発現に続いて、氷冷溶解緩衝液（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１０％ グリセロール，１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００，１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ））＋プロテアーゼ阻害剤での処理により溶解液を調製してから、遠心分離により澄明にした。Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、及びＦｌｔ１の溶解液をアリコートにおいて−８０℃で保存した。
これらの組換えタンパク質の構成的なキナーゼ活性を、合成ペプチド（グルタミン酸、アラニン、及びチロシンの６：３：１の比率でのランダム共重合体から作製される）をリン酸化するその能力により定量した。具体的には、Ｎｕｎｃ ＭａｘｉｓｏｒｂＴＭ９６ウェルの免疫プレートを１００マイクロリットルの合成ペプチド、Ｓｉｇｍａ Ｐ３８９９でコートして（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌのストック溶液をＰＢＳで１：５００に希釈した後で、プレートコーティングする）、４℃で一晩インキュベートした。プレートを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）において室温で洗浄して、過剰の未結合の合成ペプチドを除去した。
Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、又はＦｌｔ１の活性について、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５マイクロモル濃度（又は、各酵素のＫｍ濃度）のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．２ｍＭ ＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００において、ＤＭＳＯ（２．５％の最終濃度）に溶かした試験化合物と一緒に（最終化合物濃度は、０．０５マイクロモル濃度〜１００マイクロモル濃度に及ぶ）、ペプチドでコートしたプレート中の適切な用時希釈溶解液（それぞれ、１：２００、１：４００、及び１：１０００）の室温で６０分（Ｔｉｅ２）又は２０分（ＫＤＲ，Ｆｌｔ）間のインキュベーションによって評価した。アッセイの液体成分の除去により反応を止めて、続いて、ＰＢＳ−Ｔ（０．５％ Ｔｗｅｅｎ２０入りのリン酸緩衝化生理食塩水）又は代わりの同等の洗浄緩衝液でプレートを洗浄した。
この反応の固定化ホスホ−ペプチド産物を免疫学的な方法によって検出した。はじめに、プレートを、マウスモノクローナル抗ホスホチロシン−ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）共役抗体（アップステートバイオテクノロジー ＵＢＩ製の４Ｇ１０ １６−１０５）とともに室温で４時間インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔでの徹底した洗浄に続き、プレートの各ウェル中のＨＲＰ活性について、２２’−アジノ−ジ［３−エチルベンゾチアゾリンスルホン酸（６）］ジアンモニウム塩結晶、ＡＢＴＳ（Ｓｉｇｍａ Ｐ４９２２−製造業者の使用説明書により調製した）を基質として使用して３０〜４５分間インキュベートして発色を可能にした後で、１００μｌの１Ｍ Ｈ２ＳＯ４を加えて反応を止めて、比色法により測定した。
発色、即ち酵素活性の定量は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＴｈｅｒｍｏＭａｘマイクロプレートリーダーで、４０５ｎｍでの吸光度の測定により達成した。所与の化合物のキナーゼ阻害をＩＣ５０値として表した。これは、このアッセイにおいてリン酸化の５０％阻害をもたらすのに必要とされる化合物の濃度の計算により決定した。リン酸化の範囲は、陽性（担体＋ＡＴＰ）及び陰性（担体−ＡＴＰ）対照の数値より計算した。
ｂ．細胞Ｔｉｅ２自己リン酸化アッセイ
本アッセイは、通常、「活性化」受容体の産生をもたらす（次いで、これがその受容体機能に関連した特別なシグナル伝達経路を始動させる）、Ｔｉｅ２受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力を測定することに基づく。
自己リン酸化は、いくつかの手段によって達成することができる。組換えキナーゼドメインのバキュロウイルス系における発現がリン酸化及び活性化された受容体の産生をもたらし得ることが知られている。また、組換え細胞系における受容体の過剰発現がリガンドの非存在下にそれ自身で受容体の自己リン酸化をもたらし得ることが報告されている（Heldin C-H. 1995 Cell: 80, 213-223; Blume-J. P, Hunter T. 2001 Nature: 411, 355-65）。さらに、キメラ受容体が構築された、数多くの文献例がある。これらの事例では、受容体の天然の外部細胞表面ドメインが、適切なリガンド（例えば、ＴｒｋＡ−Ｔｉｅ２／ＮＧＦリガンド（Marron, M. B., et al., 2000 Journal of Biological Chemistry: 275: 39741-39746）又はＣ−ｆｍｓ−Ｔｉｅ−１／ＣＳＦ−１リガンド（Kontos, C. D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology: 22, 1704-1713）の添加により容易に二量体化することが知られているドメインのそれで置き換えられた。このように、宿主細胞系において発現されるキメラ受容体とそれぞれのリガンドが加えられるとき、これがキメラ受容体のキナーゼドメインの自己リン酸化を誘発させる。このアプローチには、目的の各受容体の天然リガンドを同定して単離しなければならないことに代わって、既知の（そしてしばしば容易に得られる）リガンドを使用することをしばしば可能にする利点がある。
当然ながら、リガンドが利用可能であれば、選択される受容体を発現することか知られている天然の細胞系又は一次細胞を使用して、リガンドで単に刺激して、リガンド誘発性のリン酸化を達成することができる。例えば、ＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３細胞（J. McLean/B. Tuchi，ノースカロライナ大学、チャペル・ヒル、CB-4100, 300 Bynum Hall, Chapel Hill, N. C. 27599-41000，アメリカ、により提供される）又は一次ＨＵＶＥＣ（ヒト臍静脈内皮細胞−様々な市販源より入手可能）において発現されるＴｉｅ２受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力を本アッセイによって測定することができる。
標準精製技術を使用して、どの腫瘍細胞上清より天然のＡｎｇ１リガンドを単離しても、あるいは、標準の分子生物学技術と発現系を使用して、Ａｎｇ１遺伝子を組換え的にクローニングして、発現させてもよい。この場合、リガンドは、そのネイティブ状態でも、又は、例えば、この方法を容易にするための精製タグ（例、ポリヒスチジンペプチド、抗体Ｆｃドメイン）の追加を含有するように遺伝子工学的に処理された組換えタンパク質としても産生するように試みてよい。
ＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３又はＨＵＶＥＣ細胞Ｔｉｅ２受容体のリガンド刺激を例として使用して、Ａｎｇ１リガンド刺激細胞受容体リン酸化アッセイを構築することができて、これを使用して、このプロセスを阻害する化合物のポテンシャルを決定するために分析することができる。例えば、ＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３細胞を、５ｘ１０５細胞／ウェルの初期播種密度より始めて、適切な組織培養基＋１０％胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）において６ウェルプレートで２日間増殖させた。３日目に、１％ ＦＣＳだけを含有する培地で先の培地を置き換えることによって、この細胞を全部で２時間の間血清飢餓状態にした。１時間４０分の血清飢餓の後で、この培地を除去し、１ｍｌの試験化合物希釈液で置き換えた（化合物の希釈は血清飢餓培地で行ったが、ＤＭＳＯ濃度は０．８％未満に保った）。１．５時間の血清飢餓の後で、オルトバナジン酸塩を加えて、０．１ｍＭの最終濃度として、最終１０分間の血清飢餓を行った。
全部で２時間の血清飢餓に続いて、リガンド＋オルトバナジン酸塩を加えて、細胞Ｔｉｅ２受容体の自己リン酸化を刺激した（リガンドは、血清飢餓培地で希釈した精製材料として加えても、例えば、哺乳動物細胞において組換え的に発現される場合は、リガンドを含有する非精製細胞上清として加えてもよい）。
リガンドとともに３７℃で１０分のインキュベーション後、細胞を氷上で冷やして、１ｍＭオルトバナジン酸塩を含有するほぼ５ｍｌの冷ＰＢＳで洗浄し、その後で１ｍｌの氷冷溶解緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．６，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，５０ｍＭ ＮａＦ，０．１％ ＳＤＳ，１％ ＮＰ４０，０．５％ ＤＯＣ，１ｍＭ オルトバナジン酸塩，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＰＭＳＦ，３０μｌ／ｍｌ アプロチニン，１０μｇ／ｍｌ ペプスタチン，１０μｇ／ｍｌ ロイペプチン）をこの細胞へ加えて、１０〜２０分間氷上に放置した。溶解液を取り出して、１．５ｍｌエッペンドルフ管へ移して、１３０００ｒｐｍ、４℃で３分間遠心分離した。８００μｌの各溶解液を免疫沈降のために新鮮な２ｍｌエッペンドルフ管へ移した。３ｍｇ＝１５μｌの抗ホスホチロシン抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ ＰＹ９９−ｓｃ−７０２０）を溶解液へ加えて、４℃で２時間インキュベートした。６００μｌの洗浄済みＭａｇｎａＢｉｎｄビーズ（ヤギ抗マウスＩｇＧ，Ｐｉｅｒｃｅ ２１３５４）を溶解液へ加えて、この管を４℃で一晩回転させた。
試料を磁石中に１分間処理した後で、溶解上清を慎重に除去した。次いで、１ｍｌの溶解緩衝液を先のビーズへ加えて、この工程を２回以上繰り返した。ビーズを２５μｌの９４℃ホット（hot）２ｘＬａｅｍｍｌｉローディング緩衝液＋β−メルカプトエタノールに懸濁させて、室温に１５分間放置した。
先の管を磁石中に１分間曝露することによってビーズを取り出し、ビーズよりそれぞれの免疫沈降物より分離した液体全体をポリアクリルアミドゲル／ＳＤＳタンパク質ゲル（プレキャスト（pre-cast）４〜１２％ ＢｉｓＴｒｉｓ ＮｕＰＡＧＥ／ＭＯＰＳ １２ウェルゲル、Ｎｏｖｅｘ製）上へロードした。タンパクゲルを２００Ｖで操作してから、５０Ｖ／２５０ｍＡで１時間３０分の間、ＮＣ膜上へブロットした。すべてのブロットをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中５％ Ｍａｒｖｅｌで室温に１時間処理して、検出抗体の非特異結合を抑えた。ウサギ抗Ｔｉｅ２（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ ｓｃ−３２４）を０．５％ Ｍａｒｖｅｌ／ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中１：５００希釈で加えて、４℃で一晩インキュベートした。このブロットをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎでしっかり洗浄した後で、０．５％ Ｍａｒｖｅｌ／ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中１：５０００希釈でヤギ抗ウサギ−ＰＯＤコンジュゲート（Ｄａｋｏ Ｐ０４４８）を加えた。この抗体を室温で１時間放置した後で、引き続き、ブロットをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄した。様々な免疫沈降試料のウェスタンブロットについて、ブロットをＬｕｍｉＧＬＯ（ＮＥＢ ７００３）で発色させた。次いで、Ｘ線カセットへ移し、フィルムを１５秒／３０秒及び６０秒露出した。ＦｌｕｏｒＳ ＢｉｏＲａｄイメージ解析システムを使用して、リン酸化Ｔｉｅ２受容体に関連するタンパク質バンドの相対強度を評価した。各試験化合物の希釈系列のリン酸化百分率を決定することにより、適切な対照試料を参照として使用する標準法によって、ＩＣ５０値を計算した。
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予測されるように、構造変化に伴って変動するが、一般に、式Ｉの化合物により保有される活性は、上記の試験（ａ）及び（ｂ）の１以上において、以下の濃度又は用量で明示することができる：
試験（ａ）：−例えば、＜１００μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：−例えば、＜５０μＭの範囲のＩＣ５０；
例えば、表Ａは、本発明による代表的な化合物の活性を例示する。表Ａのカラム２は、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの in vitro 阻害についての試験（ａ）からのＩＣ５０データを示し、カラム３は、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化の阻害についての試験（ｂ）からのＩＣ５０データを示す。
表Ａ：
Figure 2007517006
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であってよい。
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
１以上の賦形剤と組み合わせて、単一の剤形を産生する有効成分の量は、必然的に、治療する宿主と具体的な投与経路に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇ（より好適には、０．５〜１００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）の有効成分を概して含有して、全組成物の約５〜約９８重量パーセントまで変動し得る、適正で好都合な量の賦形剤と複合される。
式Ｉの化合物の治療又は予防の目的のための用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医学の諸原理により、状態の本質及び重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与経路に従って変動するものである。
式Ｉの化合物を治療又は予防の目的に使用する場合、一般に、分割用量で求められるならば、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で１日用量が服用されるようにそれを投与する。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量を投与する。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を概して使用する。同様に、吸入による投与では、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を使用する。しかしながら、経口投与が、特に錠剤の形態で好ましい。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
本明細書において定義される、本発明による化合物は、とりわけ、その抗血管新生効果の故に興味深い。本発明の化合物は、望まれないか又は病理学的な血管新生に関連した、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性の腎症、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰瘢痕形成及び癒着、子宮内膜炎、機能不全性子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる、広範囲の疾患状態の治療又は予防に有用であると期待される。癌はどの組織にも罹患する可能性があり、白血病、多発性骨髄腫、及びリンパ腫が含まれる。特に、本発明のそのような化合物は、有利には、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、及び皮膚の原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を遅らせることが期待される。
我々は、本発明による化合物の抗血管新生特性がそのＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害特性より生じると考えている。故に、本発明の化合物は、Ｔｉｅ２阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するのに有用であると期待される。従って、本発明の化合物は、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの阻害により単独で、又は一部それにより仲介される抗血管新生効果を産生するために使用することができる。
より特別には、本発明の化合物は、Ｔｉｅ２に関連したあらゆる形態の癌を阻害すると期待される。例えば、Ｔｉｅ２に関連した原発性及び再発性の固形腫瘍、具体的には、その増殖及び拡散をＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼに有意に依存している腫瘍の増殖である。
本発明のさらなる側面によれば、医薬品としての使用のための、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が、提供される。
本発明の別の側面によれば、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明の別の側面によれば、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明の別の側面によれば、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明の別の側面によれば、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌、及び皮膚癌より選択される癌のヒトのような温血動物における治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明の別の側面によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物においてＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼを阻害する方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明の別の側面によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗血管新生効果を産生する方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明の別の側面によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において癌を治療する方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明の別の側面によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌、及び皮膚癌より選択される癌を治療する方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明の別の側面によれば、ヒトのような温血動物においてＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼを阻害することに使用のための、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の別の側面によれば、ヒトのような温血動物において抗血管新生効果を産生することに使用のための、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の別の側面によれば、癌の治療における使用のための、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の別の側面によれば、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌、及び皮膚癌より選択される癌の治療における使用のための、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
上記に述べたように、本発明の化合物は、乾癬、関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性の腎症、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰瘢痕形成及び癒着、子宮内膜炎、機能不全性子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる、望まれないか又は病理学的な血管新生により仲介される他の疾患に抗する活性を保有する。
本明細書に定義される抗血管新生活性は、単独療法として適用しても、又は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質、及び／又は治療法を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続又は分離投与により達成することができる。医科腫瘍学の分野では、それぞれの癌患者を治療するのに、異なる形態の治療法の組合せを使用することが通常の実践である。医科腫瘍学において、そのような併用治療の他の成分は、上記に定義される細胞周期阻害治療薬に加えて、外科手術、放射線療法、又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）抗侵襲剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤、又は、例えば、ヨーロッパ特許出願番号５６２７３４に開示される、（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−｛２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル｝−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸のような好ましい代謝拮抗剤の１つ）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、及びフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４号に開示される化合物のように血管内皮増殖因子を阻害するものと他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）のように、上記に明確化した機序と異なる機序により作用する抗血管新生剤；
（ｖｉ）生物療法的な治療アプローチ、例えば、受容体リガンドを隔離する、受容体へのリガンド結合を遮断する、又は受容体シグナル伝達を減少させる（例えば、受容体分解の亢進又は発現レベルの低下により）ペプチド又はタンパク質（抗体又は可溶性の外部受容体ドメイン構築体のような）を使用するもの；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex vivo 及び in vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
そのような併用治療は、治療薬の個別成分の同時、連続、又は分離投薬により達成してよい。そのような組合せ品は、本発明の化合物を上記に記載した投与量範囲で、そして他の医薬活性剤をその承認された投与量範囲で利用する。
本発明のこの側面によれば、癌の併用治療のための、上記に定義される式Ｉの化合物と上記に定義される追加の抗腫瘍物質を含んでなる医薬品が提供される。
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物における細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
以下に、本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、ここでは他に述べなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣ−ＭＳにより追跡して、反応時間は例示用にのみ示す；
（ｖ）最終生成物は、満足できるプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを示した；
（ｖｉ）収率は例示用にのみ示し、必ずしも、入念なプロセス開発により入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）示す場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して３００ＭＨｚで決定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，ブロード；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比は、容積／容積（ｖ／ｖ）用語で示す；そして
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで操作した；所定のイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により実施した；ｍ／ｚの数値を示す；一般に、親の質量を示すイオンだけを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）他に述べなければ、不斉に置換された炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（ｘｉｉ）合成について、先の実施例の記載に類似していると記載する場合、使用する量は、先の実施例で使用したものに対してミリモル濃度比の同等物である；
（ｘｖｉ）以下の略語を使用した；
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＤＭＴＭＭ ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ｉＰｒＭｇＣｌ イソプロピルマグネシウムクロリド
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ−ＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＣＸ 混合型陽イオン交換樹脂
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＰｈＴｏｓＭＩＣ α−トシルベンジルイソシアニド
ＰＯＣｌ３ オキシ塩化リン
ＲＰＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
（ｘｖｉｉ）合成について、酸付加塩（例、ＨＣｌ塩）をもたらすものとして記載する場合、この塩の化学量論については註を付けない。他に述べなければ、すべてのＮＭＲデータはフリー塩基材料に基づいて報告し、特性決定に先立って、単離塩をフリー塩基型へ変換する。
実施例１
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−フェニル尿素
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｍ８７５８１０）（４５．０ｍｇ）をＴＨＦ中に撹拌して、イソシアン酸フェニル（３３．４ｍｇ）を滴下した。３０分後、メチルエチレンジアミン−ポリスチレン（４００ｍｇ）を加えて、撹拌を３０分間続けた。この反応混合物を濾過し、濃縮して黄色い固形物を得て、これをＤＣＭ（７ｍＬ）で摩砕して、表題化合物（３８ｍｇ，５６％）をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 6.61 (bs, 4H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.72-8.76 (m, 2H)；MS m/e MH+ 345。
中間体の製法
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−４，６−ジアミン
４，６−ジアミノ−５−ヨードピリミジン（J. Med. Chem., 2001, 44, 2133-2138）（２．３６ｇ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５０ｍｇ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）−トリエチルアミン（２０ｍＬ）中に撹拌して、窒素で１０分間脱気した。３−エチニルアニリン（１．２９ｇ）を加え、この混合物を９５℃まで２０時間加熱した。溶媒を蒸発させて、ＤＣＭ中１〜１０％（ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア）を溶離液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）での摩砕によるさらなる精製によって、表題化合物（９７０ｍｇ，４３％）を茶褐色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 3.72 (bs, 2H), 5.17 (bs, 4H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 8.08 (s, 1H)；MS m/e MH+ 226。
実施例２
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
塩化フェニルアセチル（５５．７ｍｇ）とピリジン（４７．５ｍｇ）を５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−４，６−ジアミン（６７．６ｍｇ）のＴＨＦ撹拌溶液へ加えた。６０分後、この反応混合物を濃縮して、黄色い固形物を得た。ＤＣＭ中１〜５％（ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア）を溶離液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２３．２ｍｇ，２３％）を黄色い固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 3.66 (s, 2H), 6.55 (bs, 4H), 7.26-7.42 (m, 8H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 344。
実施例３
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素
出発材料：中間体１と３，４−ジクロロフェニルイソシアネート。
1H NMR (DMSO-d6) 6.57 (bs, 2H), 7.31-7.45 (m, 6H), 7.76-8.84 (m, 4H), 9.50-9.60 (m, 1H), 12.74 (bs, 1H)；MS m/e MH+414。
実施例４
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
出発材料：中間体１と２−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート。
1H NMR (DMSO-d6) 6.54 (s, 4H), 7.26-7.72 (m, 6H), 7.83 (s, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.37 (bs, 1H), 11.65 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 413。
実施例５
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
出発材料：中間体１、３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート。
1H NMR (DMSO-d6) 6.55 (s, 4H), 7.28-7.55 (m, 5H), 7.75 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.65 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 413。
実施例６
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
出発材料：中間体１と４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート。
1H NMR (DMSO-d6) 6.55 (s, 4H), 7.268-7.84 (m, 8H), 8.80 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.65 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 413。
実施例７
Ｎ−｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例７は、中間体１の代わりに中間体２を、イソシアン酸フェニルの代わりに２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用して、実施例１に類似した方法によって製造した。
1H NMR (DMSO-d6) 6.54 (s, 4H), 7.38-7.57 (m, 4H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.62-8.65 (m, 1H), 8.95 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H)；MS m/e MH+431。
実施例８
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体１）（５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）撹拌懸濁液へ６０℃でホスゲンの溶液（トルエン中２０％溶液）（２．３ｍＬ）を滴下した。１時間後、温度を高めて、一晩還流した。この反応混合物を真空で濃縮して、トルエンと共沸させた。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｍ−アニシジン（２７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ）をイソシアネートのＴＨＦ（１ｍＬ）撹拌懸濁液へ加えた。１０分後、水（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。ＤＣＭ中１〜１０％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３２ｍｇ，３９％）を白い固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 3.72 (s, 3H), 6.48-6.61 (m, 5H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.70 (s, 1H)；MS m/e MH+ 375。
実施例９
｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル
５−［（４−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体２）（１．０ｇ）及びピリジン（０．７２ｍＬ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）撹拌溶液へ０℃でクロロギ酸フェニル（０．８４ｍＬ）を滴下した。２時間後、水（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を１０分間撹拌してから、真空で濃縮した。得られた固形物を水に続いてエーテルで摩砕してから、６０℃の真空で乾燥させて、表題化合物（１．２１ｇ，７９％）を茶褐色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 6.47-6.61 (bs, 4H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.38-7.54 (m, 4H), 7.62-7.69 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)；MS m/e MH+ 346。
実施例１０
｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル
実施例１０は、実施例９に類似した方法によって製造して、エーテルでの摩砕に次いで、ＤＣＭ中１〜１０％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィー、それに続くメタノールでの摩砕により精製を行った。
出発材料：中間体１とクロロギ酸フェニル。
1H NMR (DMSO-d6) 6.53 (s, 4H), 7.17-7.46 (m, 8H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 10.24 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 346。
実施例１１
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−［（４−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体２）（３０．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ）、及び（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（中間体３）（４４．０ｍｇ）をマイクロ波条件（ＣＥＭエクスプローラー、８０℃、５０Ｗ）下に２０分間照射した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中１〜１０％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（１１ｍｇ，２１％）を黄色い固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.38 (s, 9H), 6.52 (bs, 4H), 7.49-7.52 (d, 2H), 7.63-7.66 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 9.18 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 409。
中間体３
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール（０．５ｇ）及びピリジン（０．５１ｍＬ）へ０℃でクロロギ酸フェニル（０．６ｍＬ）を滴下した。２時間後、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で失活させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。イソヘキサン中２０〜５０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（０．８１９ｍｇ，９３％）を黄色い固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.38 (s, 9H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 2H)；MS m/e MH+278。
中間体４〜８は、適切なアミノ複素環を使用することによって、中間体３に類似した方法によって製造した。
中間体４
（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル
出発材料：クロロギ酸フェニルと５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール。
1H NMR (DMSO-d6) 2.17 (s, 3H), 5.93 (s, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 2H), 11.79 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 219。
中間体５
（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル
出発材料：クロロギ酸フェニルと３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール。
1H NMR (DMSO-d6) 1.28 (s, 9H), 6.42 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 2H), 11.13 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 261。
中間体６
［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸フェニル
出発材料：クロロギ酸フェニルと２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン。
1H NMR (DMSO-d6) 7.22-7.30 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.59-8.61 (d, 1H), 11.23 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 283。
中間体７
［３−（アセチルアミノ）フェニル］カルバミン酸フェニル
出発材料：クロロギ酸フェニルと３−アミノ−アセトアニリド。
1H NMR (DMSO-d6) 2.01 (s, 3H), 7.17-7.30 (m, 6H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H), 10.16 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 271。
中間体８
（３−メチルイソチアゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル
出発材料：クロロギ酸フェニルと５−アミノ−３−メチルイソチアゾール。
1H NMR (DMSO-d6) 2.30 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 2H), 11.90 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 235。
実施例１２〜１５は、中間体２を適切なカルバミン酸フェニルと反応させることによって、実施例１１に類似した方法によって製造した。
実施例１２
Ｎ−｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）尿素
出発材料：中間体２と中間体８。
1H NMR (DMSO-d6) 2.28 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.68 (bs, 4H), 7.46-7.49 (d, 2H), 7.64-7.66 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.44 (bs, 1H)；MS m/e MH+366。 実施例１３
Ｎ−｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）尿素
出発材料：中間体２と中間体４。
1H NMR (DMSO-d6) 2.16 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 6.66 (bs, 4H), 7.44-7.47 (d, 2H), 7.62-7.65 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H)；MS m/e MH+350。
実施例１４
Ｎ−｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素
出発材料：中間体２と中間体６。
1H NMR (DMSO-d6) 7.37 (d, 1H), 7.54-7.57 (d, 2H), 7.70-7.73 (d, 2H), 7.88 (bs, 4H), 8.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.53-8.55 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)；MS m/e MH+ 414。
実施例１５
Ｎ−（３−｛［（｛４−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
出発材料：中間体２と中間体７。
1H NMR (DMSO-d6) 2.05 (s, 3H), 6.85-7.05 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.15 (bs, 4H), 7.48-7.50 (d, 2H), 7.64-7.68 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.78-8.82 (d, 1H), 9.88 (s, 1H)；MS m/e MH+ 402。
実施例１６〜１８は、中間体２の代わりに中間体１を適切なカルバミン酸フェニルとともに使用すること以外は、実施例１１に類似した方法によって製造した。
実施例１６
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）尿素
出発材料：中間体１と中間体８。
1H NMR (DMSO-d6) 2.27 (s, 3H), 6.56 (bs, 4H), 6.65 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.35 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 366。
実施例１７
Ｎ−（３−｛［（｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
出発材料：中間体１と中間体７。
1H NMR (DMSO-d6) 2.03 (s, 3H), 6.54 (bs, 4H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.88 (s, 1H)；MS m/e MH+ 402。
実施例１８
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素
出発材料：中間体１と中間体６。
1H NMR (DMSO-d6) 6.57 (bs, 4H), 7.28-7.41 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.52-8.55 (d, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)；MS m/e MH+ 414。
実施例１９及び２０は、エーテルでの摩砕によって精製を行うこと以外は、実施例１６に類似した方法によって製造した。
実施例１９
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）尿素
出発材料：中間体１と中間体４。
1H NMR (DMSO-d6) 2.16 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 6.56 (bs, 4H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.11 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 350。
実施例２０
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
出発材料：中間体１と中間体３。
1H NMR (DMSO-d6) 1.38 (s, 9H), 6.56 (bs, 4H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.06 (s, 1H)；MS m/e MH+409。
実施例２１
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体１）（０．４９４ｇ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、及び（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（中間体５）（０．６９ｇ）を４時間還流した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中１〜１０％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（５５８ｍｇ，６５％）をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 6.49 (s, 1H), 6.57 (bs, 4H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)；MS m/e MH+ 409。
実施例２２
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）尿素
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体１）（５０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１４１ｍｇ）、Ｎ−（トリクロロアセチル）−３，４−エチレンジオキシアニリン（中間体９）（７９ｍｇ）を１００℃で５日間加熱した。ＲＰＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ ０〜７０％）による精製によって、表題化合物（８ｍｇ，９％）をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 4.14-4.24 (m, 4H), 6.75-6.79 (m, 2H), 7.07-7.10 (d, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.86 (bs, 4H), 8.16 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；MS m/e MH+ 403。
中間体９
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アセトアミド
３，４−エチレンジオキシアニリン（１５．１２ｇ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）冷却（氷浴）撹拌溶液へ不活性雰囲気下に塩化トリクロロアセチル（１２．３ｍＬ）を１０分にわたり滴下した。紫色の沈殿が観察され、これを周囲温度でさらに撹拌しながら再び溶かした。４時間後、この反応混合物を真空で濃縮し、エタノールより再結晶させて、表題化合物（２５．７９ｇ，８７％）を固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 4.22 (s, 4H), 6.83-6.87 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 10.59 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 296。
中間体１０
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルフェニル）アセトアミド
中間体１０は、３，４−エチレンジオキシアニリンの代わりにＮ−（２−アミノフェニル）モルホリンを使用することによって、中間体９に類似した方法によって製造した：
1H NMR (DMSO-d6) 2.81-2.89 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 10.21 (bs, 1H)；MS m/e MH+323。
実施例２３
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イルフェニル）尿素
実施例２３は、中間体９の代わりに中間体１０を使用すること以外は、実施例２２に類似した方法によって製造した。
1H NMR (DMSO-d6) 2.76-2.83 (m, 4H), 3.80-3.88 (m, 4H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.31-7.49 (m, 3H), 7.87-7.90 (s, 1H), 7.99-8.10 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)；MS m/e MH+ 430。
実施例２４
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例１０）（５０ｍｇ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（３４ｍｇ）、及びトリエチルアミン（４４ｍｇ）を不活性雰囲気下に還流で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈した。生成物を濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物（４１ｍｇ，７７％）をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.36-1.46 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.63-2.67 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.53 (s, 4H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)；MS m/e MH+ 366。
実施例２５
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（１−プロピルピペリジン−４−イル）尿素
実施例２５は、１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−プロピルピペリジン−４−アミンを使用することによって、実施例２４に類似した方法によって製造した。
1H NMR (DMSO-d6) 0.87 (t, 3H), 1.37-1.48 (m, 4H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.52 (s, 4H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H)；MS m/e MH+ 394。
実施例２６
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体１）（６７．６ｍｇ）のＴＨＦ撹拌溶液へ塩化フェニルアセチル（５５．７ｍｇ）とピリジン（４７．５ｍｇ）を加えた。６０分後、この反応混合物を濃縮して、黄色い固形物を得た。ＤＣＭ中１〜５％（ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア）を溶離液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２３ｍｇ，２３％）を黄色い固形物として得た；
1H NMR (DMSO-d6) 3.66 (s, 2H), 6.55 (bs, 4H), 7.26-7.42 (m, 8H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 344。
実施例２７
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
２−メトキシフェニル酢酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をＨＡＴＵ（１２０ｍｇ）とポリマー支持化ＤＩＰＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，３．９ミリモルｇ−１，３００ｍｇ）へ加えた。この混合物を５分間振り混ぜた。５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体１）（６８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えて、撹拌を一晩続けた。樹脂を濾過により除去して、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間に分画した。この有機物をさらに水（１０ｍＬ）とブライン（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で蒸発させた。ＤＣＭでの摩砕によって、表題化合物（６３ｍｇ，５６％）を固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 3.63 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.51 (bs, 4H) 6.89 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 10.04, s, 1H)；MS m/e MH+ 374。
実施例２８〜３０は、２−メトキシフェニル酢酸の代わりに適切な酸を使用することによって、実施例２７に類似した方法によって製造した。
実施例２８
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
出発材料：中間体１と３−トリフルオロメチルフェニル酢酸。
1H NMR (DMSO-d6) 3.78 (s, 2H), 6.52 (bs, 4H), 7.29 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53-7.66 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 10.25 (s, 1H)；MS m/e MH+ 412。
実施例２９
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
出発材料：中間体１と４−トリフルオロメチルフェニル酢酸。
1H NMR (DMSO-d6) 3.77 (s, 2H), 6.44-6.63 (bs, 4H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.83 (s, 2H), 10.25 (s, 1H)；MS m/e MH+ 412。
実施例３０
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
出発材料：中間体１と３−メトキシフェニル酢酸。
1H NMR (DMSO-d6) 3.61 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.78-6.95 (m, 6H), 7.19-7.33 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 10.30 (s, 1H)；MS m/e MH+ 374。
実施例３１
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）（１９５ｍｇ）、エーテル中ＨＣｌ（１．０Ｍ，０．１ｍＬ）、液体アンモニア（３ｍＬ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液をマイクロ波（１３０℃，６００Ｗ）において４時間照射した。この反応混合物を真空で濃縮してから、ＲＰＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ，１０〜９０％）により精製して、表題化合物（１１ｍｇ）を無色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 9.61 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.26-7.44 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 1.29 (s, 9H)；MS m/e MH+ 377。
中間体１１
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−エチニルフェニル）尿素
５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミン（１．４ｇ）及び炭酸ジスクシンイミジル（２．５６ｇ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液を８０℃まで４時間加熱した。この溶液を周囲温度へ冷やし、３−エチニルアニリン（１．１７ｇ）を加え、この混合物を８０℃でさらに１６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をエーテルと水の間に分画し、有機相を水で洗浄してから、真空で濃縮した。イソヘキサンからの摩砕によって、表題化合物（１．５７ｇ）を無色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 9.53 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 1.28 (s, 9H)；MS m/e MH+ 284。
中間体１２
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
４−クロロ−５−ヨードピリミジン（Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(7), 2719−2724）（２．４０ｇ）及びＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−エチニルフェニル）尿素（中間体１１）（３．１ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）脱気溶液へ二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．５ｍｇ）、及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加えてから、５０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、水を加えてから、ＤＣＭへ抽出した。有機層を水に次いでブラインで洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物（４．５０ｇ）を茶褐色の泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
MS m/e MH+ 396 (35Cl), 398 (37Cl)。
実施例３２
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−｛［４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］エチニル｝フェニル）尿素
実施例３２は、アンモニアの代わりにメチルアミンを使用することによって、実施例３１に類似した方法を使用して製造した。
1H NMR (DMSO-d6) 9.61 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, br, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.31-7.61 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 2.98 (d, 3H), 1.28 (s, 9H)；MS m/e MH+ 391。
実施例３３
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−｛［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）（２００ｍｇ）、ＨＣｌ（エーテル中１．０Ｍ）（０．１ｍＬ）、及びＮ−イソプロピルプロパン−１，３−ジアミン（０．１４ｍＬ）のＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）溶液を５０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ３（５０％飽和水溶液）を加えてこの混合物をＤＣＭへ抽出し、水で洗浄して、真空で濃縮した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３））による精製によって、表題化合物（７２ｍｇ）を黄色い固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 9.41 (s, br, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.38 (t, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.63 (q, 1H), 2.71-2.81 (m, 3H), 1.82 (p, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.00 (d, 6H)；MS m/e MH+ 476。
実施例３４及び３５は、Ｎ−イソプロピルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに適切なアミンを使用することによって、実施例３３に類似した方法によって製造して、ＲＰＨＰＬＣによりさらに精製した。
実施例３４
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発材料：中間体１２と１−（２−アミノエチル）ピロリジン。
1H NMR (DMSO-d6) 9.68 (s, 1H), 9.51 (s, br, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, br, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.39 (dd, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.28 (s, 9H)；MS m/e MH+ 474。
実施例３５
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
出発材料：中間体１２と３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール。
1H NMR (DMSO-d6) 10.01 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33-7.45 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.29 (s, 9H)；MS m/e MH+ 500。
以下の実施例は、アンモニアの代わりに適切なアミンを使用することによって、実施例３１と同様のやり方で製造した。
実施例３６
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
ＳＭ（出発材料）：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン。ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ３水）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーに続く、ＲＰＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ ０〜７０％）による精製。
1H NMR (DMSO-d6) 1.28 (s, 9H), 1.88-2.03 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 3.02-3.18 (m, 2H), 3.48-3.62 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.27-7.46 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.62 (br, 1H), 9.89 (s, 1H)；MS m/e MH+ 462。
実施例３７
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、エタノールアミン。ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ３水）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーに続く、ＲＰＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ ０〜７０％）による精製。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 3.55-3.61 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.29-7.48 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 8.19 (s, br, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.61 (s, 1H)；MS m/e MH+ 421。
実施例３８
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、２−モルホリン−４−イルエタンアミン。ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ３水）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 2.40-2.57 (m, 6H), 3.50-3.59 (m, 6H), 6.50 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.24-7.42 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)；MS m/e MH+ 490。
実施例３９
Ｎ−［３−（｛４−［（４−アミノブチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、１，４−ブタンジアミン。ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ３水）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製。
1H NMR (CDCl3) 1.29 (s, 9H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 3.37-3.49 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.43 (s, 1H)；MS m/e MH+ 448。
実施例４０
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−アミン。ＤＣＭ中０〜１０％（ＤＣＭ中１％ ＮＨ３水、１０％ ＭｅＯＨ）に次いでＥｔＯＡｃ中２０％ ＥｔＯＨを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィー２回による精製。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 1.57-1.64 (m, 4H), 1.68-1.79 (m, 2H), 2.37-2.57 (m, 6H), 3.49 (q, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.25-7.44 (m, 4H), 7.78 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)；MS m/e MH+ 488。
実施例４１
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、２，４−ジメトキシベンジルアミン。ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ３水）に次いでイソヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィー２回による精製。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.57 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)；MS m/e MH+ 527。
実施例４２
Ｎ−［３−（｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、１，２−ジアミノエタン。ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ３水）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製に続く、エーテル及びＤＣＭからの摩砕。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 2.75 (t, 2H), 3.36-3.49 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.21-7.46 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)；MS m/e MH+ 420。
実施例４３
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−ジアミノエタン。実施例４２と同じ精製。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 2.12-2.37 (m, 8H), 3.41-3.57 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.26-7.46 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.57 (s, 1H)；MS m/e MH+ 448。
実施例４４
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアミノブタン。実施例４２と同じ精製。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 1.44-1.64 (m, 4H), 2.38 (s, 6H), 2.50-2.61 (m, 2H), 3.36-3.54 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.24-7.42 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.58 (s, 1H)；MS m/e MH+ 476。
実施例４５
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［Ｎ−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−Ｎ−メチル−アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、１，１，２−トリメチル−１，２−ジアミノエタン。実施例４２と同じ精製。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 2.48 (s, 6H), 2.57-2.70 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)；MS m/e MH+ 462。
実施例４６
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、２−ピペリジン−１−イルエタンアミン。実施例４２と同じ精製。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 1.30-1.80 (m, 6H), 2.39-2.60 (m, 2H), 2.82-3.03 (m, 2H), 3.46-3.85 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 7.25-7.51 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.58 (s, 1H)；MS m/e MH+ 488。
実施例４７
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン。実施例４２と同じ精製。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 1.85-2.04 (m, 2H), 2.45-2.52 (m, 4H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.22-3.70 (m, 6H), 6.47 (s, 1H), 7.27-7.51 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.57 (s, 1H)；MS m/e MH+ 504。
実施例４８
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−アミン。実施例４２と同じ精製。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 1.48-2.05 (m, 8H), 2.67-3.62 (m, 8H), 6.47 (s, 1H), 7.25-7.48 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.57 (s, 1H)；MS m/e MH+ 502。
実施例４９
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
ＳＭ：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体１２）、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン。実施例４２と同じ精製。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 1.68-1.84 (m, 2H), 2.22-2.78 (m, 13H), 3.41-3.56 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.26-7.46 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.58 (s, 1H)；MS m/e MH+ 516。
実施例５０
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素（中間体１５）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液、２−モルホリン−４−イルエタンアミン（０．１８ｍＬ）、及びエーテル中２．０Ｍ ＨＣｌ（１滴）を一緒に４５℃で１６時間加熱した。周囲温度へ冷却後、シリカゲルを加えて、溶媒を真空で除去した。ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ３水）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーに続く、ＲＰＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ ０〜７０％）による精製に次いで、Ｎａ２ＣＯ３水溶液での処理と濾過による採取によって、表題化合物（３５ｍｇ）を無色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.20 (s, 9H), 2.42 (t, 4H), 2.53 (t, 2H), 3.50-3.58 (m, 6H), 3.59 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)；MS m/e MH+ 503。
中間体１３
３−エチニルフェニルカルバミン酸フェニル
３−エチニルアニリン（２０．０ｍＬ）及びピリジン（２４．１ｍＬ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液へ０℃でクロロギ酸フェニルを滴下した。生じる溶液を０℃で３．５時間撹拌した。ピリジン（７．５ｍＬ）を加え、追加のクロロギ酸フェニル（６ｍＬ）を滴下した。水（５０ｍＬ）を加えて、ＴＨＦを真空で除去した。生じる水性懸濁液をエーテルへ抽出し、１Ｍ ＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物（２７．５ｇ，７８％）を薄褐色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) 3.06 (s, 1H), 7.00 (s, br, 1H), 7.14-7.31 (m, 5H), 7.35-7.51 (m, 3H), 7.56 (s, 1H)；MS m/e (M-H)- 236。
中間体１４
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−（３−エチニルフェニル）尿素
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７９２ｍｇ）、３−エチニルフェニルカルバミン酸フェニル（中間体１３）（１．１９ｇ）、及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を６０℃まで２４時間加熱した。追加のトリエチルアミン（０．５ｍＬ）と３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ）を加え、この混合物をさらに４時間加熱して、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭと５０％飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の間に分配した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を５０％飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄して、真空で濃縮した。ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨに続き、ＤＣＭ中２０〜５０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（７２５ｍｇ，４９％）を白い固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) 1.30 (s, 9H), 3.08 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.40 (dt, 1H), 7.46 (s, 1H)；MS m/e MH+ 297。
中間体１５
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（｛４−クロロピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］尿素
４−クロロ−５−ヨードピリミジン（Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(7), 2719-2724）（５９０ｍｇ）、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−（３−プロプ−１−イニルフェニル）尿素（中間体１４）（７２５ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４０ｍｇ）、及びヨウ化銅（３ｍｇ）のＤＭＦ（１２．５ｍＬ）脱気溶液へトリエチルアミン（５．０ｍＬ）を加えた。この混合物を６０℃まで６．５時間加熱して、真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶かして、さらに精製せずに使用した。
MS m/e MH+ 409, 411。
以下の実施例は、実施例２１と同様のやり方で製造した。
実施例５１
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
ＳＭ：｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝カルバミン酸フェニル（実施例１０）、１−インダンアミン。
1H NMR (DMSO-d6) 1.74-1.86 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.75-3.01 (m, 2H), 5.19 (q, 1H), 6.54 (s, 4H), 6.59 (d, 1H), 7.22-7.32 (m, 6H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)；MS m/e MH+ 385。

Claims (16)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2007517006
     ［式中：
    Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環を表し；
    ここで該（１−６Ｃ）アルキル、該（１−６Ｃ）アルカノイル、及び該（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、
    ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキ基と、該モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基中の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上のヒドロキシ基により置換されていてもよく；
    ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；
    そしてここでＲ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される）の１以上により独立して置換されていてもよく；
    そして但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
    Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該アルキル及び該アルコキシ基は：フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されていてもよく；
    又はＲ３は、上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２を表し；
    Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
    Ａは、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
    Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタ又はパラで付き、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そしてここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
    Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、部分飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環式基を表し；
    Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
    Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく；
    ここで該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されていてもよく；そして
    ｍは、０、１、２又は３であり；
    そしてＢが（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は飽和又は部分飽和の８、９又は１０員二環式基であるとき、該環及び二環式基は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい］の化合物とその塩。
  2. 請求項１に記載の式Ｉ［式中：
    Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
    Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されていてもよい］の化合物とその塩。
  3. 請求項１に記載の式Ｉ［式中：
    Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは、０、１、２、３、４、５又は６である）より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環を表し；
    ここで該アルキル及び該シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されていてもよく；
    そしてここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノにより置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該アルキル及び該アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されていてもよく；
    又はＲ３は、上記に定義される基：−ＮＲ１Ｒ２を表し；
    Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
    Ａは、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
    Ｒ５は、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ又は（１−６Ｃ）アルキル［前記（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルキルはシアノ又は１以上のフルオロにより置換されていてもよい］より選択され；
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｌは、エチニル基の付加点に関して環Ａ上でメタ又はパラで付き、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−を表し、ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そしてここでＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；
    Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
    Ｒ６は、ハロ、シアノ、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又はアルカノイルアミノ基：−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該アルキル及び該アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される１以上の基により置換されていてもよく；そして
    ｍは、０、１、２又は３であり；
    そしてｍが少なくとも２であるとき、環Ｂ中の隣接炭素原子上の２つの置換基は、一緒にメチレンジオキシ基を表してもよい］の化合物とその塩。
  4. Ａが、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、又はピリミジニルより選択される、請求項１、２、及び３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｂが、フェニル、２，３−ジヒドロインデニル、ピペリジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、又はテトラヒドロピラニルより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−（ここでＲ８とＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表す）より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１とＲ２がともに水素であるか、又はＲ１が水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２が（１−６Ｃ）アルキルである［ここで（１−６Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、アリール（特に、フェニル）、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環により置換されていてもよく；
    ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及び−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシにより置換されていてもよく；そして
    ここでアリール環、飽和又は部分飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｙ（ここでＹは、ヒドロキシ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノより選択される）により置換されていてもよい］、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ３とＲ４がともに水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ６が、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル、飽和の３〜７員複素環式環（（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキル（特に（１−４Ｃ）アルキル）である）、（１−６Ｃ）アルキル（ハロにより置換されていてもよい）、又は（１−６Ｃ）アルコキシより独立して選択されて、ｍが、１又は２より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 実施例１〜５１のいずれか１つ以上である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
  12. 医薬品として使用の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  13. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤として使用の医薬品の製造における使用。
  14. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
  15. 請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ、環Ａ及び環Ｂ、ｎ及びｍは、他に特定しなければ、請求項１に定義される通りである）を製造する方法であって：
    （ａ）Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式Ｉの化合物について、式ＩＩ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、式ＩＶ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ｒ６、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のイソシアネートとの反応；又は
    （ｂ）Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式Ｉの化合物について、上記に定義される式ＩＩの化合物の、式ＩＩＩ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ａｒは、好適なアリール基、例えばフェニルであり、Ｒ６、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のカルバミン酸アリールとの反応；又は
    （ｃ）ＬがＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である式Ｉの化合物について、上記に定義される式ＩＩの化合物の、式ＸＩ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ｌｇ１は、好適な置換可能基、例えばハロゲノ（フルオロ、クロロ、又はブロモのような）であり、Ｒ６、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物との反応；又は
    （ｄ）ＬがＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）である式Ｉの化合物について、上記に定義される式ＩＩの化合物の、式ＩＸ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ｌｇ２は、好適な置換可能基、例えばヒドロキシ、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、又はブロモのような）、Ｒｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、又はＲｘ−Ｏ−（ここでＲｘは、好適なアルキル又はアリール基である）であり、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物との反応；又は
    （ｅ）Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式Ｉの化合物について、上記に定義される式ＩＩの化合物の、式ＸＩＩＩ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ｒ６、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のトリクロロアセチルアミンとの反応；又は
    （ｆ）Ｌが−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−である式Ｉの化合物について、式ＸＩＶ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ｌｇ２は、上記に記載のような好適な置換可能基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、式ＸＶ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ｒ６、Ｒ９、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のアミンとの反応；又は
    （ｇ）式ＸＶＩ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ｌｇ３は、好適な置換可能基、例えばハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのような）、メチルスルホニル、メチルチオ、又はアリールオキシ（フェノキシのような）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、式：ＨＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１とＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する）のアミンとの反応；又は
    （ｈ）式ＸＶＩＩ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ｌｇ４は、好適な置換可能基、例えばハロゲノ（クロロ、ブロモ、又はヨードのような）又はスルホニルオキシ基（トリフルオロメチルスルホニルオキシのような）であり、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、式ＸＶＩＩＩ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のアルキンとの反応；又は
    （ｉ）Ｌが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−である式Ｉの化合物について、式ＸＩＸ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のイソシアネートの、上記に定義される式ＸＶのアミンとの反応；又は
    （ｊ）Ｌが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−である式Ｉの化合物について、式ＸＸ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ａｒは、好適なアリール基、例えばフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、上記に定義される式ＸＶのアミンとの反応、そしてその後必要ならば：
    ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
    ｉｉ）どの保護基も外すこと；
    ｉｉｉ）塩を生成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  16. 請求項１５に定義される、式ＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＩＸ、及びＸＸより選択される化合物、又は式ＶＩｃ：
    Figure 2007517006
     ［式中、Ｌｇ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びｎは、請求項１５に定義される通りである］の化合物、又はその塩。
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