JP2011506365A - アルキニルアリール化合物およびその塩、それらを含む医薬組成物、その製造方法並びにその使用 - Google Patents
アルキニルアリール化合物およびその塩、それらを含む医薬組成物、その製造方法並びにその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中、
R1は、Hもしくは−C(O)Rbを表すか、またはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル(ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に1個以上のR6で置換されている)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、−NRd1Rd2、−ORc、−C(O)Rbを表すか、またはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に1個以上のR7で置換されている)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンおよびシアノを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R4、R5、R6、R7は互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2(ここで、C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のR8で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R8は、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−ORc、−SRc、−NRd1Rd2、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキル(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rcは、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ORf、−NRd1Rd2または−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rd1、Rd2 は互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−C(O)Re、−S(O)2Reもしくは−C(O)NRg1Rg2(ここで、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる1個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択されるか;あるいは
Rd1およびRd2は、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、ハロゲン、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRd3、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Rd3は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−ハロアルキルまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rfは、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−アルコキシ、アリールまたは−NRg1Rg2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1、Rg2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1およびRg2は、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく;このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRa、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=NRa)−、−C(O)NRa−、−C(=NRa)NRa−、−S(O)2−、−S(O)(=NRa)−、−S(=NRa)2−、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−および−C(O)NRaC(S)−を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Bは結合であるか、またはC1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンおよびC3−C10−ヘテロシクロアルキレンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
D、Eは互いに独立に、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
X1、X2、X3は互いに独立に、CHまたはCR2または窒素原子であり;
X1、X2、X3のうち0個、1個または2個は窒素であり;かつ
qは0、1または2の整数を表す]
の化合物またはその塩、N−オキシド、溶媒和物もしくはプロドラッグ
{ただし、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の1以上がその分子のある1つの位置並びにその分子の1以上のさらなる位置に存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の2以上は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Raが分子内に2個存在する場合、第一のRaの意味が例えばHであり得、第二のRaの意味が例えばメチルであり得る}
に関する。
R1が、Hもしくは−C(O)Rbを表すか、またはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル(ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に1個以上のR6で置換されている)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、−NRd1Rd2、−ORc、−C(O)Rbを表すか、またはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に1個以上のR7で置換されている)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R3が、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンおよびシアノを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R4、R5、R6、R7が互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2(ここで、C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のR8で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R8が、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rbが、ヒドロキシル、−ORc、−SRc、−NRd1Rd2、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキル(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rcが、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ORf、−NRd1Rd2または−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rd1、Rd2が、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−C(O)Re、−S(O)2Reもしくは−C(O)NRg1Rg2(ここで、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる1個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択されるか;あるいは
Rd1およびRd2が、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、ハロゲン、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRd3、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Rd3が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−ハロアルキルまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rfが、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−アルコキシ、アリールまたは−NRg1Rg2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1、Rg2が互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1およびRg2が、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく;このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRa、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Aが−C(O)−および−C(O)NRa−を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Bが結合であるか、またはC1−C3−アルキレンおよびC3−C6−シクロアルキレンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
D、Eが互いに独立に、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
X1、X2、X3が互いに独立に、CHまたはCR2または窒素原子であり;
X1、X2、X3のうち0個、1個または2個が窒素であり;かつ
qが0、1または2の整数を表す、上記の式(I)の化合物、またはその塩、N−オキシド、溶媒和物もしくはプロドラッグ
{ただし、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の1以上がその分子のある1つの位置並びにその分子の1以上のさらなる位置に存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の2以上は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Raが分子内に2個存在する場合、第一のRaの意味が例えばHであり得、第二のRaの意味が例えばメチルであり得る}
に関する。
R1が、Hもしくは−C(O)Rbを表すか、またはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル(ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に1個以上のR6で置換されている)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、−NRd1Rd2、−ORc、−C(O)Rbを表すか、またはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に1個以上のR7で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R3が、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンおよびシアノを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R4、R5、R6、R7が互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2(ここで、C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のR8で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R8が、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rbが、ヒドロキシル、−ORc、−SRc、−NRd1Rd2、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキル(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rcが、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ORf、−NRd1Rd2または−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rd1、Rd2が互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−C(O)Re、−S(O)2Reもしくは−C(O)NRg1Rg2(ここで、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる1個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択されるか;あるいは
Rd1およびRd2が、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、ハロゲン、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRd3、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Rd3が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−ハロアルキルまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rfが、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−アルコキシ、アリールまたは−NRg1Rg2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1、Rg2が、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1およびRg2が、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく;このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRa、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Aが−C(O)−および−C(O)NRa−を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Bが結合であるか、またはC1−C3−アルキレンおよびC3−C6−シクロアルキレンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Dがフェニレンであり;
Eがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
X1、X2、X3が互いに独立に、CHまたはCR2または窒素原子であり;
X1、X2、X3のうち0個、1個または2個が窒素であり;かつ
qが0、1または2の整数を表す、上記の式(I)の化合物、またはその塩、N−オキシド、溶媒和物もしくはプロドラッグ
{ただし、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の1以上がその分子のある1つの位置並びにその分子の1以上のさらなる位置に存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の2以上は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Raが分子内に2個存在する場合、第一のRaの意味が例えばHであり得、第二のRaの意味が例えばメチルであり得る}。
に関する。
R1がC1−C6−アルキルを表し;
R3が水素、C1−C6−アルキルおよびハロゲンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R4、R5が互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2(ここで、C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のR8で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R8が、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rbが、ヒドロキシル、−ORc、−SRc、−NRd1Rd2、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキル(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rcが、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ORf、−NRd1Rd2または−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rd1、Rd2が、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−C(O)Re、−S(O)2Reもしくは−C(O)NRg1Rg2(ここで、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる1個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択されるか;あるいは
Rd1およびRd2が、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、ハロゲン、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRd3、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Rd3が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−ハロアルキルまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rfが、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−アルコキシ、アリールまたは−NRg1Rg2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1、Rg2が、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1およびRg2が、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく;このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRa、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ1以上の二重結合を含んでもよく;
Aが−C(O)−および−C(O)NRa−を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Bが結合であるか、またはC1−C3−アルキレンおよびC3−C6−シクロアルキレンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Dがフェニレンであり;
Eがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
X1がCH基であり;
X2が窒素原子であり;
X3がCH基であり;かつ
qが0、1または2の整数を表す、上記の式(I)の化合物、またはその塩、N−オキシド、溶媒和物もしくはプロドラッグ
{ただし、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の1以上がその分子のある1つの位置並びにその分子の1以上のさらなる位置に存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の2以上は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Raが分子内に2個存在する場合、第一のRaの意味が例えばHであり得、第二のRaの意味が例えばメチルであり得る}
に関する。
がある。
以下の段落では、本発明の重要な中間体および化合物の合成のための詳細な一般法を記載する。
個々のヘテロアリールカルバルデヒドを1−プロピルアルコール(〜4〜5mL/mmolのカルバルデヒド)に溶解させ、個々のヒドラジン(1.5〜3.0当量)で処理した後、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator(登録商標))にて100〜120℃で加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルで分液し、水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮して目的生成物を得、これを一般に、それ以上の精製工程を行わずに次の環化に用いた。
個々のヒドラゾン(GP1に記載のように作製)を乾燥THFに溶解させ(〜9mL/mmolヒドラゾン)、50〜60%水素化ナトリウム(1.2〜2.2当量)で処理した後、90分間還流した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。沈殿を濾過した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、目的生成物を得た。母液のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、分析上純粋な生成物の第二のバッチを得た。あるいは、ほとんどの場合で、粗反応混合物を濃縮乾固し、環化生成物を次の変換に十分な純度で得た。
1当量のハロピリミジン中間体、ヨウ化銅(I)(0.2当量)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(0.1当量)をシュレンクフラスコに秤量し、アルゴン雰囲気下に設置し、乾燥DMFに溶解させる(1mL/mmolハロゲン化物)。次に、個々のエチニル(ヘテロ)アリール化合物(1.2当量)およびトリエチルアミン(5〜10当量)を加え、得られた混合物を室温で(特に断りのない限り)、TLCまたはLCMS分析が出発ハロゲン化化合物の完全な消費を示すまで撹拌する。この反応混合物をDCMと水とで分液し、水層をDCMで抽出し(3回)、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮する。標的化合物を結晶化および/またはフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび/または分取HPLC精製により単離する。
トリエチルアミン(2〜10当量)をドープしたTHF中、個々のハロゲン化物(1当量)、ヨウ化銅(I)(10〜20mol%)、個々のアルキン(1〜1.5当量)の混合物に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(PdCl2(PPh3)2)(5〜10mol%)を加える。この混合物を、栓をしたフラスコ内で18時間加熱還流する。室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、濾過し、真空濃縮し、HPLCにより精製する。
不活性雰囲気下、室温で、個々のハロゲン化物のTHF(5mL/mmolハロゲン化物)中の混合物に、アルキン(一般に1.5〜2.0当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(PdCl2(PPh3)2)(5〜10mol%)、ヨウ化銅(I)(20mol%)およびTHF中1Mのフッ化テトラ−N−ブチルアンモニウム溶液(2.0〜3.0当量)を加える。次に、この混合物をマイクロ波オーブンにて80℃で30分間反応させる。室温まで冷却した後、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。カラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより純粋な目的化合物を得る。
個々の(トリメチルシリル)アルキンのTHF(アルキン1g当たりおよそ10mL)中の溶液に、THF中1Mのフッ化テトラ−N−ブチルアンモニウム(1.65当量)溶液を加え、得られた混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌する(一般に、およそ3時間後)。この生成物を水で希釈し、例えばジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィー(必要であれば)を行うことにより単離する。
個々の(ヘテロ)アリールアミン(1当量)をDCM(5〜10mL/mmolアミン)に溶解させ、個々の(市販の)イソシアネート(1〜1.2当量)で処理した。この反応混合物を、TLCおよび/またはLCMSが出発アニリンの完全な消費を示すまで(通常、一晩)室温で撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、水を加え、層に分け、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を所望によりフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび/またはトリチュレーションおよび/または分取HPLCにより精製した。
1.2当量の(ヘテロ)アリールアミン(通常、カップリングされる2つのアミノうち官能基化の低いもの)をアセトニトリル(〜8mL/mmolアミン)に溶解させ、トリホスゲン(0.4当量)で処理し、室温で1時間撹拌したところで、第二の(ヘテロ)アリールアミン(通常、カップリングされる2つのアミノうち官能基化の高いもの)を加え、TLCおよび/またはLCMSが完全な変換を示すまで室温で撹拌を続けた。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、水を加え、層に分け、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を所望によりフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび/またはトリチュレーションおよび/または分取HPLCにより精製した。
個々の(ヘテロ)アリールアミン(1当量)をTHF(〜10mL/mmolアミン)に溶解させ、ピリジン(40当量)、個々の(ヘテロ)アリールカルバミン酸フェニルエステル(1当量;個々の(ヘテロ)アリールアミン前駆体から、WO2007064872またはWO2005110994に記載されている手順と同様にしてクロロギ酸フェニルで処理することにより製造)で処理した。この反応混合物をBiotage Initiatorマイクロ波オーブンにて15分間100℃に加熱し、この時、LCMS分析は通常、完全なターンオーバーを示した(そうでなければ、LCMS分析が完全なターンオーバーを示すまで100℃加熱を続ける)。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をトリチュレーションまたはフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLC精製により単離した。
J. Org. Chem. 2005, 70, 6960と同様。個々の(ヘテロ)アリールアミン(1当量)をTHF(〜2.5mL/mmolアミン)に溶解させ、N−メチルモルホリン(1.2当量)で処理した。得られた溶液を4℃に冷却し、ギ酸クロロ−イソプロペニル(1.2当量)で滴下処理した。TLCまたはLCMS分析が完全なターンオーバーを示すまで、室温で撹拌を続けた。この反応混合物を水でクエンチし、通常、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣のトリチュレーションにより目的カルバミン酸塩を得た。
J. Org. Chem. 2005, 70, 6960と同様。個々の(ヘテロ)アリールアミン(1当量)をTHF(〜4mL/mmolアミン)に溶解させ、N−メチルピロリジン(0.2当量)および個々の(ヘテロ)アリールカルバミン酸イソプロペニルエステル(1〜1.5当量)で処理した。この混合物を55℃で一晩撹拌した。抽出後処理の後、トリチュレーションおよび/またはフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび/または分取HPLC精製により目的尿素を得た。
個々の(ヘテロ)アリールアミン(1当量)と個々のカルボン酸(1.05当量)を酢酸エチルに溶解させ(0.1〜0.2M)、T3P(酢酸エチル中50%溶液、1.2当量)で処理した。得られた混合物を、最終的なターンオーバーまで(TLCまたはLCMS分析に基づく)70℃に加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液し、水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を所望により、トリチュレーションまたはフラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLC分離によりさらに精製した。
中間体1.1
N−[1−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−メト−(E)−イリデン]−N’−メチル−ヒドラジンの製造
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.57 - 8.63 (m, 3 H); 7.22 (s, 1 H); 2.86 (d, 3 H)
MS (ESI): [M+H]+ = 294 (Br2同位体パターン)
2−{N’−[1−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−メト−(E)−イリデン]−ヒドラジノ}−エタノールの製造
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.59 (s, 2 H); 8.55 (t, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 4.70 (t, 1 H); 3.58 (q, 2 H); 3.25 (q, 2 H)
MS (ESI): [M+H]+ = 324 (Br2同位体パターン)
[1−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−メト−(E)−イリデン]−ヒドラジンの製造
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.61 (s, 2 H); 7.96 (s, 2 H); 7.72 (s, 1 H).
MS (LC-MS):純度 >90%; [M+H]+ = 279 (Br2同位体パターン)
N’−[1−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−メト−(E)−イリデン]−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルの製造
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 11.36 (br., 1 H); 8.74 (s, 2 H); 8.04 (s, 1 H); 1.44 (s, 9 H)
N−[1−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−メト−(E)−イリデン]−N’−エチル−ヒドラジンの製造
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.60 (s, 2 H); 8.53 (t, 1 H); 7.40 (s, 1 H); 3.18 (dq, 2 H); 1.16 (t, 3 H)
4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジンの製造
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.16 (s, 1 H); 8.34 (s, 1 H); 8.16 (s, 1 H); 4.17 (s, 3 H)
MS (ESI): [M+H]+ = 212 (Br 同位体パターン)
2−(4−ブロモ−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−エタノールの製造
LC-MS: [M+H]+ = 243 (Br同位体パターン)
4−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジンの製造
MS (LC-MS): [M+H]+ = 198 (Br2同位体パターン)
4−ブロモ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジンの製造
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.20 (s, 1 H); 8.34 (s, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 4.56 (q, 2 H); 1.42 (t, 3 H)
4−ブロモ−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジンの製造
4−ブロモ−1−(2−ブロモ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジンの製造
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.25 (s, 1 H); 8.37 (s, 1 H); 8.27 (d, 1 H); 4.98 (t, 2 H); 3.96 (t, 2 H)
4−ブロモ−1−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジンの製造
MS (LC-MS): [M+H]+ = 304/306 (Br同位体パターン)
3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニルアミンの製造
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.23 (br. s, 1 H); 8.44 (br. s, 1 H); 8.30 (s, 1 H); 7.11 (t, 1 H); 6.81 - 6.86 (m, 2 H); 6.66 (ddd, 1 H); 5.31 (br. s, 2 H); 4.22 (s, 3 H)
4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニルアミンの製造
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.15 (br. s, 1 H); 8.37 (br. s, 1 H); 8.20 (s, 1 H); 6.96 (d, 1 H); 6.79 (d, 1 H); 6.55 (dd, 1 H); 5.02 (br. s, 2 H); 4.18 (s, 3 H); 2.32 (s, 3 H)
4−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニルアミンの製造
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.20 (br. s, 1 H); 8.40 (br. s, 1 H); 8.19 (s, 1 H); 6.98 (t, 1 H); 6.79 (dd, 1 H); 6.63 (ddd, 1 H); 5.15 (br. s, 2 H); 4.18 (s, 3 H)
実施例化合物1.1
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−ベンズアミドの製造
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.41 (s, 1 H); 9.25 (br. s, 1 H); 8.49 (br. s, 1 H); 8.37 (s, 1 H); 8.17 (s, 1 H); 8.00 (d, 2 H); 7.87 (dt, 1 H); 7.53 - 7.66 (m, 3 H); 7.44 - 7.51 (m, 2 H); 4.24 (s, 3 H)
N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−ベンズアミドの製造
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.33 (s, 1 H); 9.23 (s, 1 H); 8.49 (s, 1 H); 8.30 (s, 1 H); 8.12 (d, 1 H); 7.97 - 8.02 (m, 2 H); 7.76 (dd, 1 H); 7.53 - 7.65 (m, 3 H); 7.37 (d, 1 H); 4.24 (s, 3 H); 2.54 (s, 3 H)
1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−3−フェニル−尿素の製造
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.18 (br. s, 1 H); 8.82 (s, 1 H); 8.74 (s, 1 H); 8.49 (br. s, 1 H); 8.33 (s, 1 H); 7.84 (s, 1 H); 7.40 - 7.45 (m, 3 H); 7.35 (t, 1 H); 7.24 - 7.29 (m, 3 H); 6.95 (t, 1 H); 4.19 (s, 3 H)
MS (ESI): [M+H]+ = 368
1−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−3−フェニル−尿素の製造
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.23 (br. s, 1 H); 8.74 (s, 1 H); 8.72 (s, 1 H); 8.48 (br. s, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 7.84 (d, 1 H); 7.48 (d, 1 H); 7.36 (dd, 1 H); 7.27 - 7.32 (m, 3 H); 6.98 (tt, 1 H); 4.24 (s, 3 H); 2.52 (s, 3 H; DMSOシグナルにより一部隠れている)
MS (ESI): [M+H]+ = 382
1−[2−(3−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−尿素の製造
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.19 (br. s, 2 H); 8.57 (br. s, 1 H); 8.41 (br. s, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 7.81 (s, 1 H); 7.51 - 7.56 (m, 1 H); 7.27 - 7.42 (m, 5 H); 7.20 - 7.24 (m, 1 H); 6.33 (s, 1 H); 4.19 (s, 3 H); 2.87 (sept., 1 H); 1.20 (d, 6 H)
MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 494
1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−尿素の製造
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.18 (s, 1 H); 9.07 (br. s, 1 H); 8.92 (br. s, 1 H); 8.43 (s, 1 H); 8.33 (s, 1 H); 7.95 (br. s, 1 H); 7.84 (br. s, 1 H); 7.60 (d, 1 H); 7.54 (dd, 1 H); 7.43 (dt, 1 H); 7.36 (t, 1 H); 7.30 (dt, 1 H); 4.19 (s, 3 H); 3.49 (s, 2 H); 2.22 - 2.39 (m, 8 H); 2.12 (s, 3 H)
本発明の化合物をプロファイリングするためのアッセイの選択を、以下の段落で記載する。
以下の段落に記載の通りTie2 ELISAアッセイを使用して、Tie2キナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の細胞活性を測定した。この際、CHO細胞培養物(既知の技術により選択マーカーとしてDHFR欠損を用いてTie2で安定に形質転換されている)を、アンギオポエチン−2によって刺激する。捕捉用の抗Tie2抗体および検出用のHRPと結合した抗ホスホチロシン抗体を使用するサンドイッチ−ELISAにより、Tie2受容体の特異的自己リン酸化を定量する。
96ウェル組織培養プレート、滅菌、Greiner
96ウェルFluoroNuncプレートMaxiSorp Surface C、Nunc
DMSO中での化合物希釈用の96ウェルプレートポリプロピレン
CHO Tie2/DHFR(形質転換された細胞)
PBS−;PBS++、DMSO
Glutamax−Iを含みリボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシドを含まないMEMアルファ培地(MEM alpha Medium)(Gibco #32561-029)、10%透析FCSおよび1%PenStrep添加
溶解バッファー:1錠「Complete」プロテアーゼ阻害剤
1キャップのバナデート(1mL>40mg/mL;使用溶液2mM)
Duschl−Pufferを50mLまで添加
pH7.6
コーティングバッファーpH9.6中の抗Tie2抗体 1:425
保存溶液:1.275mg/mL>使用溶液:3μg/mL
PBST:2瓶 PBS(10x)+10ml Tween、VE−水で満たす
VE−水中のRotiBlock 1:10
3%TopBlock中のHRPコンジュゲート抗ホスホチロシン 1:10000
PBST中3%TopBlock
BM化学発光性ELISA基質(POD)
溶液B 1:100 溶液A
SF9細胞培養培地
SF9細胞培養培地中のAng2−Fc
96ウェル組織培養プレートに5x104細胞/ウェル/98μLを施与する
37℃/5%CO2でインキュベートする
24時間後、所望の濃度に従って化合物を添加する
対照および刺激した同等物(value)にも、化合物を含まない2μL DMSOを添加する
そして室温で数分間混合する
対照を除く全てのウェルに100μL Ang2−Fcを添加し、そしてそれらに昆虫培地を与える
37℃で20分間インキュベートする
PBS++で3回洗浄する
100μl溶解バッファー/ウェルを添加し、室温で2〜3分間振盪する
ELISAに利用するまで溶解物を20℃で保存する
96ウェルFluoroNuncプレートMaxiSorp Surface Cを、コーティングバッファーpH9.6中の抗Tie2 mAb(1:425)でコーティングする;100μL/ウェル 4℃で一晩
PBSTで2回洗浄する
250μL/ウェルのVE−水中RotiBlock(1:10)でプレートを遮断する
室温で2時間または4℃で一晩振盪しながらインキュベートする
PBSTで2回洗浄する
解凍した溶解物をウェルに入れ、4℃で一晩振盪しながらインキュベートする
PBSTで2回洗浄する
100μL/ウェルの3%TopBlock中HRPコンジュゲート抗ホスホチロシン(1:10000)(PBST中3%TopBlock)を添加し、振盪下で一晩インキュベートする
PBSTで6回洗浄する
100μL/ウェルのBM化学発光性ELISA基質(POD)溶液1および2(1:100)を添加する
LumiCountで発光を測定する。
以下の段落に記載の通り2つのTie2 HTRFアッセイを使用して、本発明の化合物のTie2阻害活性を定量した。
昆虫細胞(Hi−5)で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製した、GSTとTie−2の細胞内ドメインとの組換え融合タンパク質をキナーゼとして使用した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH社(Berlin-Buch, Germany)から購入することができるビオチン化ペプチド ビオチン−Ahx−EPKDDAYPLYSDFG(アミド形態のC末端)を使用した。
以下の段落に記載のとおりIns−R HTRFアッセイを使用して、インスリン受容体のキナーゼ活性に対する化合物の阻害活性を定量した。
以下の段落に記載のとおりVEGFR2 HTRFアッセイを使用して、本発明の化合物のVEGFR2阻害活性を定量した。
以下の段落に記載のとおりPDGFRβ HTRFアッセイを使用して、本発明の化合物のPDGFRβ阻害活性を定量した。
以下の段落に記載のとおりTrk−A HTRFアッセイを使用して、本発明の化合物のTrk−A阻害活性を定量した。
Upstate KinaseProfiler(商標)−放射性酵素フィルター結合アッセイ
本発明の化合物を、キナーゼパネルの個々のメンバーを阻害する能力について評価する。本発明の化合物を、この一般的プロトコールに従って、終濃度10μMで、デュプリケートで試験する。キナーゼバッファーの組成および基質は、「Upstate KinaseProfiler(商標)」パネルに含まれる異なるキナーゼによって変化することに留意する。キナーゼバッファー(2.5μl、10x−必要に応じてMnCl2を含有するもの)、活性キナーゼ(0.001〜0.01単位;2.5μL)、キナーゼバッファー中の特異的またはポリ(Glu4−Tyr)ペプチド(5〜500μMまたは0.01mg/ml)およびキナーゼバッファー(50μM;5μl)をエッペンドルフに入れて氷上で混合する。Mg/ATPミックス(10μl;67.5(または33.75)mM MgCl2、450(または225)μM ATPおよび1μCi/μl[γ−32P]−ATP(3000Ci/mmol))を加え、この反応物を約30℃で約10分間インキュベートする。反応混合物を2cmx2cm P81(ホスホセルロース、正荷電ペプチド基質の場合)またはWhatman No. 1(ポリ(Glu4−Tyr)ペプチド基質の場合)濾紙マス目上にスポットする(20μl)。これらのアッセイのマス目を0.75%リン酸で4回各5分間洗浄し、アセトンで1回5分間洗浄する。これらのアッセイのマス目をシンチレーションバイアルに移し、5mlシンチレーションカクテルを加え、Beckman シンチレーションカウンターでペプチド基質への32P取込み(cpm)を計数する。各反応について阻害率を計算する。
本発明の化合物は、VEGFR2キナーゼと、PDGFRβキナーゼおよび/またはTie2キナーゼのバランスのとれた阻害を有し、チロシンキナーゼのクラス内で有利な選択性プロフィールを示すことが分かった。本発明の好ましい化合物は、例えば、インスリン受容体キナーゼ(InsR)および/または神経増殖因子受容体TrkAに対して選択性を示す。本発明のより好ましい化合物は、VEGFR2およびPDGFRβおよびTie2キナーゼを強く阻害し、一方、InsRおよびTrkAに対して選択的である。
- はpIC50 5.0-6.0を表す
+ はpIC50 > 6.0を表す
当業者ならば、上記の情報および当技術分野で入手できる情報を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。本明細書に記載されている本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明に変更および修飾を加えることができることは当業者には明らかなはずである。上記の全ての刊行物、出願および特許/特許出願は、出典明示により本明細書の一部とされる。
Claims (16)
- 一般式(I):
[式中、
R1は、Hもしくは−C(O)Rbを表すか、またはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル(ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に1個以上のR6で置換されている)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、−NRd1Rd2、−ORc、−C(O)Rbを表すか、またはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に1個以上のR7で置換されている)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R3は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンおよびシアノを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R4、R5、R6、R7は互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2(ここで、C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のR8で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R8は、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Raは、水素およびC1−C6−アルキルを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rbは、ヒドロキシル、−ORc、−SRc、−NRd1Rd2、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキル(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rcは、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ORf、−NRd1Rd2または−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rd1、Rd2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−C(O)Re、−S(O)2Reもしくは−C(O)NRg1Rg2ここで、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる1個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択されるか;あるいは
Rd1およびRd2は、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、ハロゲン、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRd3、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Rd3は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−ハロアルキルまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Reは、−NRg1Rg2、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rfは、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−アルコキシ、アリールまたは−NRg1Rg2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1、Rg2は、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1およびRg2は、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく;このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRa、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=NRa)−、−C(O)NRa−、−C(=NRa)NRa−、−S(O)2−、−S(O)(=NRa)−、−S(=NRa)2−、−C(S)NRa−、−C(O)C(O)−、−C(O)C(O)NRa−、−C(O)NRaC(O)−、−C(S)NRaC(O)−および−C(O)NRaC(S)−を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Bは結合であるか、またはC1−C6−アルキレン、C3−C10−シクロアルキレンおよびC3−C10−ヘテロシクロアルキレンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
D、Eは互いに独立に、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
X1、X2、X3は互いに独立に、CHまたはCR2または窒素原子であり;
X1、X2、X3のうち0個、1個または2個は窒素であり;かつ
qは0、1または2の整数を表す]
の化合物またはその塩、N−オキシド、溶媒和物もしくはプロドラッグ
{ただし、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の1以上がその分子のある1つの位置並びにその分子の1以上のさらなる位置に存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の2以上は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Raが分子内に2個存在する場合、第一のRaの意味が例えばHであり得、第二のRaの意味が例えばメチルであり得る}。 - R1が、Hもしくは−C(O)Rbを表すか、またはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル(ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に1個以上のR6で置換されている)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、−NRd1Rd2、−ORc、−C(O)Rbを表すか、またはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に1個以上のR7で置換されている)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R3が、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンおよびシアノを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R4、R5、R6、R7が互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2(ここで、C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のR8で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R8が、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Raが、水素およびC1−C6−アルキルを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rbが、ヒドロキシル、−ORc、−SRc、−NRd1Rd2、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキル(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rcが、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ORf、−NRd1Rd2または−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rd1、Rd2が、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−C(O)Re、−S(O)2Reもしくは−C(O)NRg1Rg2(ここで、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる1個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択されるか;あるいは
Rd1およびRd2が、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、ハロゲン、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRd3、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Rd3が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−ハロアルキルまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Reが、−NRg1Rg2、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rfが、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−アルコキシ、アリールまたは−NRg1Rg2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1、Rg2が互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1およびRg2が、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく;このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRa、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Aが−C(O)−および−C(O)NRa−を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Bが結合であるか、またはC1−C3−アルキレンおよびC3−C6−シクロアルキレンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
D、Eが互いに独立に、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
X1、X2、X3が互いに独立に、CHまたはCR2または窒素原子であり;
X1、X2、X3のうち0個、1個または2個が窒素であり;かつ
qが0、1または2の整数を表す、請求項1に記載の化合物、またはその塩、N−オキシド、溶媒和物もしくはプロドラッグ
{ただし、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の1以上がその分子のある1つの位置並びにその分子の1以上のさらなる位置に存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の2以上は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Raが分子内に2個存在する場合、第一のRaの意味が例えばHであり得、第二のRaの意味が例えばメチルであり得る}。 - R1が、Hもしくは−C(O)Rbを表すか、またはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル(ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に1個以上のR6で置換されている)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、−NRd1Rd2、−ORc、−C(O)Rbを表すか、またはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に1個以上のR7で置換されている)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R3が、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンおよびシアノを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R4、R5、R6、R7が互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2(ここで、C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のR8で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R8が、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Raが、水素およびC1−C6−アルキルを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rbが、ヒドロキシル、−ORc、−SRc、−NRd1Rd2、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキル(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rcが、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ORf、−NRd1Rd2または−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rd1、Rd2が、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−C(O)Re、−S(O)2Reもしくは−C(O)NRg1Rg2(ここで、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる1個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択されるか;あるいは
Rd1およびRd2が、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、ハロゲン、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRd3、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Rd3が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−ハロアルキルまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Reが、−NRg1Rg2、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rfが、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−アルコキシ、アリールまたは−NRg1Rg2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1、Rg2が、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1およびRg2が、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく;このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRa、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Aが−C(O)−および−C(O)NRa−を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Bが結合であるか、またはC1−C3−アルキレンおよびC3−C6−シクロアルキレンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Dがフェニレンであり;
Eがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
X1、X2、X3が互いに独立に、CHまたはCR2または窒素原子であり;
X1、X2、X3のうち0個、1個または2個が窒素であり;かつ
qが0、1または2の整数を表す、請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその塩、N−オキシド、溶媒和物もしくはプロドラッグ
{ただし、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の1以上がその分子のある1つの位置並びにその分子の1以上のさらなる位置に存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の2以上は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Raが分子内に2個存在する場合、第一のRaの意味が例えばHであり得、第二のRaの意味が例えばメチルであり得る}。 - R1がC1−C6−アルキルを表し;
R3が水素、C1−C6−アルキルおよびハロゲンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R4、R5が互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2(ここで、C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のR8で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
R8が、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)Rb、−S(O)2Rb、−ORc、−NRd1Rd2および−OP(O)(ORc)2を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Raが水素であり;
Rbが、ヒドロキシル、−ORc、−SRc、−NRd1Rd2、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキル(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rcが、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ORf、−NRd1Rd2または−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rd1、Rd2が、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−C(O)Re、−S(O)2Reもしくは−C(O)NRg1Rg2(ここで、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる1個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択されるか;あるいは
Rd1およびRd2が、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、ハロゲン、−NRg1Rg2、−ORf、−C(O)Re、−S(O)2Reまたは−OP(O)(ORf)2で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRd3、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Rd3が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキルおよびC3−C10−シクロアルキルは、1個以上のC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−ハロアルキルまたはC1−C6−アルコキシで置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Reが、−NRg1Rg2、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rfが、水素、−C(O)Re、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−アルコキシ、アリールまたは−NRg1Rg2で置換されていてもよい)を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1、Rg2が、互いに独立に、水素、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Rg1およびRg2が、それらが結合されている窒素原子と一緒に3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる1個以上のC1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく;このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる1個以上のNH、NRa、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる1個以上の−C(O)−、−S(O)−および/または−S(O)2−基が挿入されていてもよく、かつ、1以上の二重結合を含んでもよく;
Aが−C(O)−および−C(O)NRa−を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Bが結合であるか、またはC1−C3−アルキレンおよびC3−C6−シクロアルキレンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され;
Dがフェニレンであり;
Eがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
X1がCH基であり;
X2が窒素原子であり;
X3がCH基であり;かつ
qが0、1または2の整数を表す、請求項1ないし請求項3のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、N−オキシド、溶媒和物もしくはプロドラッグ
{ただし、Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の1以上がその分子のある1つの位置並びにその分子の1以上のさらなる位置に存在する場合、該Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のRa、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Rd3、Re、Rf、Rg1、Rg2またはR8の2以上は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Raが分子内に2個存在する場合、第一のRaの意味が例えばHであり得、第二のRaの意味が例えばメチルであり得る}。 - N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−ベンズアミド;
N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−ベンズアミド;
2,4−ジクロロ−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−ベンズアミド;
2,4−ジクロロ−N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−ベンズアミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−フルオロ−5−メチル−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−ベンズアミド;
2−フルオロ−5−メチル−N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−ベンズアミド;
1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−3−フェニル−尿素;
1−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−3−フェニル−尿素;
1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
1−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
1−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−尿素;
1−[2−(3−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−尿素;
1−[5−イソプロピル−2−(3−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−尿素;
N−[4−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
1−[4−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;および
1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−尿素
からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1ないし請求項5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を製造する方法であって、一般式1:
の中間化合物を、場合により、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で、適宜官能基化されたイソシアネート(尿素に至る)、適宜官能基化された塩化スルホニル(スルホニルアミドに至る)または適宜官能基化された酸塩化物(カルボン酸アミドに至る)などの求電子物質と反応させ、それにより、式I:
の化合物を得る工程を含む、方法。 - 請求項1ないし請求項5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を製造する方法であって、一般式15:
の中間化合物を、遷移金属により触媒されるカップリングなどのカップリング反応により、一般式19:
の化合物と反応させ、それにより、式(I):
の化合物を得る工程を含む、方法。 - 請求項1ないし請求項5のいずれか一項に記載の、または請求項6ないし請求項11のいずれか一項に記載の方法により得られる、一般式(I)の化合物、または該化合物の薬学上許容される塩もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物もしくはプロドラッグと薬学上許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
- 調節不全血管成長疾患または調節不全血管成長を伴う疾患の処置を目的とする医薬組成物を製造するための、請求項1ないし請求項5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記疾患が腫瘍および/またはその転移である、請求項13に記載の使用。
- 前記疾患が慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、並びに真性赤血球増加症および骨髄繊維症などの他の骨髄前駆体過形成の群から選択されるか、または網膜症、他の血管形成依存性の眼疾患、特に、角膜移植拒絶もしくは加齢性黄斑変性であるか、または関節リウマチ、および血管形成に関連する他の炎症性疾患、特に、乾癬、遅延型過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、およびクローン病などの腸の炎症性疾患であるか、または冠動脈および末梢動脈疾患であって、アテローム斑形成の抑制のためであるか、または、繊維症、硬変、手根管症候群などの間質増殖に関連するか、もしくはフィブリンまたは細胞外マトリックスの沈着に関連する病的な間質反応疾患を特徴とする疾患であるか、または、子宮内膜症、子癇前症、閉経後の出血および卵巣過剰刺激症などの病的特徴を有する血管形成、炎症および間質性のプロセスの阻害が阻害され得る婦人科疾患であるか、または腹水、浮腫、例えば脳腫瘍関連の浮腫、高山性外傷、低酸素性脳浮腫、肺浮腫および黄斑浮腫または火傷および外傷後の浮腫、慢性肺疾患、成人性呼吸窮迫症候群、骨吸収および良性増殖性疾患、例えば、筋腫、良性前立腺肥大であるか、または特に瘢痕形成の軽減のため、および損傷神経の再生中の瘢痕形成の軽減のための創傷治癒である、請求項13に記載の使用。
- 有効量の請求項1ないし請求項5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を投与することによる、調節不全血管成長疾患または調節不全血管成長を伴う疾患の処置方法。
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