JP2010502660A - プロテインキナーゼインヒビターとしてのヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1とR2は、独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、又はジフルオロメトキシであり;
Lは、−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−であり;
Qは、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
nは、0又は1であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり、
R3は、a)水素又はアルコキシ;
b)−V−フェニル(これは、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール(これは、フッ素、塩素、アルキル、アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシにより、1回又は数回任意に置換される);又は
d)−T−ヘテロシクリル(これは、アルキル、−C(O)−アルキル、又は−S(O)2−アルキルにより、1回又は数回任意に置換される)であり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノであり;
Vは、単結合又は−O−であり;
Tは、単結合又はアルキレンであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、単結合、−O−、−NR−、−S−、又は−S(O)2−であり;
Zは、−OR、−NRR’、−C(O)−NRR’、シアノ、−NRR’−C(O)−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−NRR’、又は−NR−S(O)2−アルキルであり;
RとR’は、独立に水素又はアルキルである)、
及びそのすべての医薬的に許容される塩に関する。
1.定義
本明細書において用語「アルキル」は、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、又はt−ブチルを意味する。
R1とR2は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、又はジフルオロメトキシであり、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシであり、さらに好ましくは水素、塩素、フッ素、又はメチルであり、さらに好ましくは水素、塩素、又はメチルである。好ましくはR1とR2の1つのみが水素である。
Lは、−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−であり;
Qは、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり、好ましくはアルケレン又はシクロアルキレンであり、さらに好ましくはアルケニレンである。
nは、0又は1、好ましくは0である。
b)−V−フェニル(これは、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Y−アルキレン−Z、好ましくは塩素又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回、好ましくは1回又は2回任意に置換される);
c)ヘテロアリール(これは、フッ素、塩素、アルキル、アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシ、好ましくはアルキルにより、1回又は数回、好ましくは1回又は2回任意に置換される);又は
d)−T−ヘテロシクリル(これは、アルキル、−C(O)−アルキル、又は−S(O)2−アルキル、好ましくはアルキルにより、1回又は数回、好ましくは1回又は2回任意に置換される)である。
R5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノ、好ましくは水素である。
Tは、単結合又はアルキレン、好ましくは単結合である。
Xは、N又はCH、好ましくはCHである。
Yは、単結合、−O−、−NR−、−S−、又は−S(O)2−、好ましくは単結合、−O−、−NR−、又は−S−、さらに好ましくは単結合、−O−、又は−S−である。
Zは、−OR、−NRR’、−C(O)−NRR’、シアノ、−NRR’−C(O)−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−NRR’、又は−NR−S(O)2−アルキル、好ましくは−OR、−NRR’又は−C(O)−NRR’、又はシアノ、さらに好ましくは−NRR’、−C(O)−NRR’又はシアノである。
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
ここで
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール(これは、フッ素、塩素、アルキル、アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシにより、1回又は数回任意に置換される);又は
d)−T−ヘテロシクリル(これは、アルキル、−C(O)−アルキル、又は−S(O)2−アルキルにより、1回又は数回任意に置換される)であり;そして
R5は、水素、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノである。
ここで
R1とR2は、独立に水素、塩素、フッ素、又はメチルであり;
Qは、アルケニレン又はシクロアルキレンであり;
nは、0又は1であり;
環Aは、フェニル、又はピラゾリル、イソキサゾリル、キノリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、もしくは3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−イルよりなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R3は、a)水素又はアルコキシ;
b)−V−フェニル(これは、塩素、アルコキシ、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は2回任意に置換される);
c)ピラゾリル又はオキサゾリルから選択されるヘテロアリール(これは、アルキルにより1回又は2回任意に置換される);又は
d)−T−モルホリニルであり;
R4は、水素、塩素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノであり;
Tは、単結合であり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、単結合、−O−、−NR−、又は−S−であり;
Zは、−OR、−NRR’、−C(O)−NRR’、シアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
2−クロロ−5−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
1−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
3,4,5−トリメトキシ−N−[4−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−ベンズアミド;
2,4,5−トリメトキシ−N−[4−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−ベンズアミド;
1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
5−[(E)−3−(2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−2−メチル−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
5−[(E)−3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−2−メチル−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−メチル−5−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
3−(2−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸[4−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
5−[(Z)−3−(2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−2−メチル−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−4−フルオロ−5−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
4−メトキシ−キノリン−2−カルボン酸[4−クロロ−2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−クロロ−2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
2−クロロ−4−フルオロ−5−(3−モルホリン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−4−フルオロ−5−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−4−フルオロ−5−[(E)−3−(2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−4−フルオロ−5−(3,4,5−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
3−(2−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸[4−クロロ−2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
4−メチル−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−N1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イソフタルアミド;
4−メチル−N1−(2−フェニル−シクロプロピル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;
4−メチル−N1−(3−オキサゾール−5−イル−フェニル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;
N1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;
4−メチル−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−N1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−イソフタルアミド;
4−メチル−N1−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;
4−メチル−N1−(3−ピラゾール−1−イル−フェニル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;及び
2−クロロ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−3−クロロ−ベンゾイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド。
ここで
R1は、塩素又はアルキルであり;
R2は、水素であり;
Lは、−C(O)−NH−であり;
Qは、アルケニレン又はシクロアルキレンであり;
nは、0又は1であり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Tは、単結合であり;
Xは、CH又はN、好ましくはCHであり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
ここで
Lは−C(O)−NH−である。
ここで
R1とR2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり;
Lは、−C(O)−NH−であり;
Qは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり;
nは、0又は1であり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Vは、単結合であり;
Tは、単結合であり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
ここで
XはCHである。
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であり、
ここで
nは、0であり;そして
環Aは、アリールである。
ここで
R1とR2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり;
Lは、−C(O)−NH−であり;
Qは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり;
nは、0であり;
環Aは、アリールであり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Vは、単結合であり;
Tは、単結合であり;
XはCHであり、
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
3’−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
3’−(1−カルバモイル−エチルスルファニル)−ビフェニル−4−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
ビフェニル−3−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
ビフェニル−4−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
2−クロロ−5−(4−モルホリン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−(3−モルホリン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
5−(4−tert−ブトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−クロロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;及び
2−クロロ−5−[3−(シアノ−ジメチル−メチル)−ベンゾイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド。
ここで
nは、0であり;そして
環Aは、ヘテロアリールである。
ここで
R1とR2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり;
Lは、−C(O)−NH−であり;
Qは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり;
nは、0であり;
環Aは、ヘテロアリールであり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Vは、単結合であり;
Tは、単結合であり;
Xは、CHであり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
3−(2−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;及び
5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド。
ここで
nは、1であり;そして
環Aは、アリールである。
ここで
R1とR2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり;
Lは、−C(O)−NH−であり;
Qは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり;
nは、1であり;
環Aは、アリールであり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Vは、単結合であり;
Tは、単結合であり;
Xは、CHであり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
2−クロロ−5−((E)−3−フェニル−ブト−2−エノイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−{3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−アクリロイルアミノ}−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[3−(3−シアノ−フェニル)−2−メチル−アクリロイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(E)−3−(2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;及び
2−クロロ−5−{[(1S,2S)−2−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド。
ここで
nは、1であり;そして
環Aは、ヘテロアリールである。
ここで
R1とR2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり;
Lは、−C(O)−NH−であり;
Qは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり;
nは、1であり;
環Aは、ヘテロアリールであり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Vは、単結合であり;
Tは、単結合であり;
Xは、CHであり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
2−クロロ−5−((E)−3−ピリミジン−5−イル−アクリロイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;及び
2−クロロ−5−((E)−3−ピリダジン−3−イル−アクリロイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド。
ここで
XはNである。
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であり、
ここで
nは、0であり;そして
環Aは、アリールである。
ここで
R1とR2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり;
Lは、−C(O)−NH−であり;
Qは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり;
nは、0であり;
環Aは、アリールであり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Vは、単結合であり;
Tは、単結合であり;
Xは、Nであり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
5−ベンゾイルアミノ−N−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチル−ベンズアミド;
ビフェニル−3−カルボン酸[3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルカルバモイル)−4−メチル−フェニル]−アミド;及び
ビフェニル−4−カルボン酸[3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルカルバモイル)−4−メチル−フェニル]−アミド。
ここで
nは、0であり;そして
環Aは、ヘテロアリールである。
ここで
R1とR2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり;
Lは、−C(O)−NH−であり;
Qは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり;
nは、0であり;
環Aは、ヘテロアリールであり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Vは、単結合であり;
Tは、単結合であり;
Xは、Nであり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
ここで
nは、1であり;そして
環Aは、アリールである。
ここで
R1とR2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり;
Lは、−C(O)−NH−であり;
Qは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり;
nは、1であり;
環Aは、アリールであり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Vは、単結合であり;
Tは、単結合であり;
Xは、Nであり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
N−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチル−5−[(E)−(3−フェニル−アクリロイル)アミノ]−ベンズアミド。
ここで
nは、1であり;そして
環Aは、ヘテロアリールである。
ここで
R1とR2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり;
Lは、−C(O)−NH−であり;
Qは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり;
nは、1であり;
環Aは、ヘテロアリールであり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Vは、単結合であり;
Tは、単結合であり;
Xは、Nであり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
ここで
Lは、−NH−C(O)−である。
ここで
R1とR2は、独立に塩素、又はアルキルであり;
Lは、−NH−C(O)−であり;
Qは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり;
nは、0又は1、好ましくは0であり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Tは、単結合であり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
ここで
R1とR2は、独立に塩素、又はアルキルであり;
Lは、−NH−C(O)−であり;
Qは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり;
nは、0であり;
環Aは、アリールであり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Tは、単結合であり;
Xは、CHであり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
4−クロロ−N1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;
4−クロロ−N1−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド塩酸塩;
4−クロロ−N1−(3−ピラゾール−1−イル−フェニル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド塩酸塩;及び
4−クロロ−N1−[3−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド塩酸塩。
ここで
R1とR2は、独立に塩素、又はアルキルであり;
Lは、−NH−C(O)−であり;
Qは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり;
nは、0であり;
環Aは、ヘテロアリールであり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Tは、単結合であり;
Xは、CHであり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
4−クロロ−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−N1−(4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−イソフタルアミド塩酸塩;
4−クロロ−N1−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド塩酸塩;
4−クロロ−N1−(1−エチル−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド塩酸塩;及び
4−クロロ−N1−(4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−イル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド塩酸塩。
ここで
R1とR2は、独立に塩素、又はアルキルであり;
Lは、−NH−C(O)−であり;
Qは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり;
nは、1であり;
環Aは、アリールであり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Tは、単結合であり;
Xは、CHであり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
4−クロロ−N1−((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;塩酸塩。
ここで
R1とR2は、独立に塩素、又はアルキルであり;
Lは、−NH−C(O)−であり;
Qは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり;
nは、0であり;
R3は、a)水素;
b)−V−フェニル(これは、塩素、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール;又は
d)−T−ヘテロシクリルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素であり;
Tは、単結合であり;
Xは、Nであり;
Yは、単結合、−O−、又は−S−であり;
Zは、−NRR’、−C(O)−NRR’、又はシアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである。
ここで
Lは、−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−であり;
Qは、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
nは、0又は1であり;
ただし、Lが−NH−C(O)−である場合、Qはアルケニレンではない。
a)式XIIIaの化合物
b)式Iの化合物を単離する工程;及び
c)所望であれば、式Iの化合物をその医薬的に許容される塩に変換する工程。
本発明の別の実施態様は、EGFRキナーゼの不適切な活性化により仲介される疾患の治療のための、医薬的に許容される担体とともに1又は複数の式Iの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
式Iの化合物とその医薬的に許容される塩は、有用な薬理学的性質を有する。該化合物は、Src、Abl、及びPDGFRキナーゼのインヒビターとしての活性を示し、また抗増殖活性を示すことがわかっている。従って本発明の化合物はSrc、Abl、及びPDGFRキナーゼの過剰発現が知られている疾患の治療および/または予防、特に上記疾患の治療および/または予防に有用である。Src、Abl、及びPDGFRキナーゼiのインヒビターとしての本化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより証明される:
マウス完全長Srcタンパク質、フルオレセイン標識ペプチド基質(配列KVEKIGEGTYGVVYKを有する)を使用してSrcアッセイを行い、Molecular Devices' IMAP蛍光偏光技術により定量化した。化合物は、384ウェルプレートで連続希釈した濃度で試験した。キナーゼ反応は、KAB緩衝液(10mMヘペス、pH7、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT、0.1mM NaVO4、0.02% BSA)中で、24μM ATPの存在下で、37℃で60分間インキュベートして行った。反応をIMAPビーズミックス(1:400希釈)により停止させた。室温で2時間インキュベート後、反応生成物をLJL Acquest(励起485nM、及び発光530nM)で分析した。
マウスAbl(27-end)に対応する融合タンパク質、フルオレセイン標識ペプチド基質(配列EAIYAAPFAKKKを有する)を使用してAblアッセイを行い、Molecular Devices' IMAP蛍光偏光技術により定量化した。化合物は、384ウェルプレートで連続希釈した濃度で試験した。キナーゼ反応は、KAB緩衝液(10mMヘペス、pH7、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT、0.1mM NaVO4、0.02% BSA)中で、22.8μM ATPの存在下で、37℃で60分間インキュベートして行った。反応をIMAPビーズミックス(1:400希釈)により停止させた。室温で3時間インキュベート後、反応生成物をLJL Acquest(励起485nM、及び発光530nM)で分析した。
アッセイ原理
ヒト組換えPDGFRベータ、フルオレセイン標識ペプチド基質(配列ALTSNQEYLDLSMPLを有する)、及び試験化合物(連続希釈)を用いて、384ウェルプレートを使用してPDGFRアッセイを行った。キナーゼ反応は、MOPS緩衝液(20mM MOPS、pH7.1、5mM 酢酸ナトリウム、6.25mM MgCl2、0.5mM EDTA、1mM DTT、0.04mM NaVO4、0.02% BSA)中で、48μM ATPの存在下で、室温で60分間インキュベートして行った。反応をIMAP Bead Binding System(Molecular Devices)により停止させた。室温で2時間インキュベート後、反応生成物をLJL Acquestで分析した。
抗増殖剤としての本化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより証明される:
CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存活性アッセイ(Promega)は、代謝活性細胞の存在の特徴であるATPの存在の定量に基づく培養物中の生存活性細胞の数を測定する均一法である。
1日目:
− 培地:GlutaMAX(登録商標)I(Invitrogen, カタログ番号61870)、5%胎児牛血清(FCS、Sigma カタログ番号F4135)、Pen/Strep(Invitrogen, カタログ番号15140)を有するRPMI1640
− HCT116(ATCC−No.CCl−247):384ウェルプレートのウェル当たり60μl中に1000細胞(Greiner 781098、μClear-plate white)
− 接種後、プレートを37℃、5%CO2で24時間インキュベート
最高濃度として30μMの最終濃度を得るために、化合物の10mMストック溶液3.5μlを、直接163μlの培地に加えた。次に後述の希釈操作の工程e)を行った。
a)2番目に高い濃度のために、化合物の10mMストック溶液10μlを20μlのジメチルスルホキシド(DMSO)に加える
b)このDMSO希釈列で8回1:3希釈(いつも10μlを20μlのDMSOに)(3333.3μMから0.51μMまでの濃度の9つのウェルが得られる)
c)各濃度を1:47.6希釈(3.5μlの化合物を163μlの培地に希釈)
d)各濃度10μlを細胞プレート中の60μlの培地に加えて、各ウェルで最終濃度のDMSO:0.3%を得て、30μM〜0.0015μMの範囲の10個の最終濃度の化合物を得る。
− 各化合物を三重測定で試験する。
− 37℃、5%CO2で120時間(5日間)インキュベート
− ウェル当たり30μlのCellTiter-Glo(登録商標)試薬(Promegaから購入したCellTiter-Glo(登録商標)緩衝液とCellTiter-Glo(登録商標)基質(凍結乾燥)から調製した)を加える
− 室温で15分間振盪する
− 振盪せずに室温で45分間さらにインキュベートする
− Victor 2走査マルチウェル分光光度計(Wallac)、発光モード(0.5秒/読み、477nm)
− 非線形曲線フィット(XLfitソフトウェア(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))を使用してIC50を測定する
1. 品目1、2、3、及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2. 顆粒を50℃で乾燥する。
3. 顆粒を適当な粉砕装置に通す。
4. 品目5を加え、3分間混合する;適当なプレスで圧縮する。
1. 品目1、2、及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2. 品目4と5を加え、3分間混合する。
3. 適当なカプセルに充填する。
1. 4.0gのガラスビーズを特注のチューブGL25.4cmに量り取る(チューブの半分までビーズを充填)。
2. 50mgの化合物を加え、スパテラで分散させ、ボルテックス混合する。
3. 2mlのゼラチン溶液を加え(重量ビーズ:ゼラチン溶液=2.1)、ボルテックス混合する。
4. キャップをし、アルミニウム箔でラップして光を遮る。
5. ミルの釣合重りを準備する。
6. Retschミルで20/sで4時間粉砕する(物質によっては30/sで最大24時間)。
7. 受容バイアルに連結したフィルターホルダー上の2層のフィルター(100μm)を用いて、400gで2分間遠心分離して、ビーズから懸濁物を取り出す。
8. 抽出物を計量シリンダーに移す。
9. 最終容量に達するまで又は抽出物が透明になるまで、少量(ここでは1mlずつ)で洗浄を繰り返す。
10. ゼラチンで最終容量まで満たし、ホモジナイズする。
出発物質
実施例a
5−ニトロ−3−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン
12.0gの2−アミノ−3−ブロモ−5−ニトロピリジン、1.93gのジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)、及び0.524gのヨウ化銅(I)を、窒素下で60mlの無水テトラヒドロフラン(THF)に分散した。7.03gのトリメチルシリルアセチレンと16.71gのトリエチルアミンを加え、混合物を室温(RT)で16時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液から溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘプタン混合液で精製した。
収率 12.2g
5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
4mlのエタノール中の500mgの5−ニトロ−3−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イルアミンの溶液に、93.5mgの水酸化ナトリウムを加え、混合液をマイクロ波オーブン中で照射しながら140℃で30分間(min)攪拌した。この種の20の等しいバッチを一緒にし、溶媒を留去した。残渣を100mlの濃塩酸に溶解し、室温で30分間攪拌した。ここから再度溶媒を留去し、残渣をTHFで30分間還流した。不溶性部分をろ過して除去し、ろ液から溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘプタン混合液で精製した。
収率 2.30g
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン
200mlのTHF中の2.675gの5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを1.0gのパラジウム担持活性炭で大気圧、室温で3時間水素化した(薄層クロマトグラフィー(TLC)対照を用いて)。ろ過して触媒を除去し、ろ液から溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘプタン混合液で精製した。
収率 1.84g
2−クロロ−5−ニトロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド
60mlの無水ピリジン中の1.87gの1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミンを、室温で10mlのジクロロメタン中の6.79gの塩化2−クロロ−5−ニトロベンゾイルの溶液を滴下して処理した。攪拌を一晩続けた。混合液から溶媒を留去し、残渣を25mlのメタノールと10mlの濃アンモニアで室温で2時間処理した。再度溶媒を留去し、残渣を水に分散した。ろ過して粗生成物を単離し、水とジエチルエーテルで完全に洗浄した。
収率 3.85g
5−アミノ−2−クロロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド
600mlのTHF中の3.85gの2−クロロ−5−ニトロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミドを、2.5gのパラジウム担持活性炭で大気圧、室温で一晩水素化した。ろ過して触媒を除去し、ろ液から溶媒を留去した。残渣をシリカのクロマトグラフィーにより、まず酢酸エチルで最後に酢酸エチル/ヘプタン混合液で溶出して精製した。
収率 2.06g
2−アミノ−3,5−ジニトロピリジン
190mlのエタノール中の25gの2−クロロ−3,5−ジニトロピリジンの溶液に、室温で75mlの濃アンモニアを滴下して加えた。1時間(hr)攪拌後、混合物を氷浴で冷却した。ろ過して生成物を単離し、冷水で洗浄した。
収率 22.1gの表題の生成物
2,3,5−トリアミノピリジン
66mlのメタノールと33mlのTHFの混合液中の5gの2−アミノ−3,5−ジニトロピリジンを、800mgの10%パラジウム担持活性炭で室温、大気圧で水素化した。計算量の水素が消費された後、触媒をろ過して除去し、ろ液を真空下で濃縮して3.31gの粗生成物を得て、これはさらに精製することなく次の工程のために使用した。
N−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ホルムアミド
150mlの蟻酸中の3.1gの2,3,5−トリアミノピリジンを110℃で16時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発乾固して4.17gの表題の粗生成物を得た。
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアミン塩酸塩
100mlのメタノールと100mlの濃塩酸中の4.17gのN−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ホルムアミドを60℃で1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を乾燥して4.3gの表題の生成物を得た。
N−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチル−5−ニトロ−ベンズアミド
10mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)と2mlの無水ピリジン中の1.0gの3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアミン塩酸塩を、室温で2.34gの塩化2−メチル−5−ニトロベンゾイルを滴下して処理した。3時間後、真空下で溶媒を留去し、残渣を10mlのメタノールと10mlの濃アンモニアの混合液中で1時間攪拌した。20mlの水を加え、混合物を40℃で真空下で濃縮した。生成物が沈殿し、ろ過して集め、希アンモニアで洗浄した。
収率 乾燥後750mg
5−アミノN−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチル−ベンズアミド
20mlのメタノール中の0.75gのN−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチル−5−ニトロ−ベンズアミドを、10%パラジウム担持活性炭で室温、大気圧で水素化した。3時間後、HPLC/MSにより判定すると変換は完全であり、触媒をろ過して除去した。ろ液から溶媒を留去し、残渣をさらに精製することなく次の工程のために使用した。
収率 0.51g
4−クロロ−イソフタル酸1−tert−ブチルエステル
60mlの無水THF中の5.34gの3−ブロモ−4−クロロ安息香酸tert−ブチルエステルを−78℃に冷却した。ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム溶液12.59ml(1.1当量)をゆっくり加え、−78℃で30分間攪拌を続けた。20gの二酸化炭素を迅速に破砕し、混合物に加えた。冷却をさらに30分間続けた後、混合物を室温まで加温した。室温で1時間後、水と酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相から溶媒を留去し、シリカのクロマトグラフィーによりヘプタン/酢酸エチル勾配で精製した。
収率 2.82gの表題の生成物
4−クロロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド酸tert−ブチルエステル
10mlの無水DMF中の4.16gの4−クロロ−イソフタル酸1−tert−ブチルエステルを2.63gのカルボニルジイミダゾールと室温で1時間攪拌した。1.80gの1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミンと10mgの4−ジメチルアミノピリジンを加え、混合物を60℃に加熱した。4時間後、真空下で溶媒を留去し、残渣を5mlのメタノールと5mlの濃アンモニアの混合液に溶解した。室温で20分間攪拌後、混合液から再度溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘプタン混合液で精製した。
収率 3.00gの表題の生成物
4−クロロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド酸
1mlのジクロロメタン中の45mgの4−クロロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド酸tert−ブチルエステルに、室温で1mlのトリフルオロ酢酸を加えた。攪拌を2時間続けて、混合液から真空下で溶媒を留去して、28mgの表題の生成物を得た。
市販されていない置換カルボン酸XIVは以下の操作に従って調製した:
2−(3−ブロモ−フェスルファニル)−プロピオンアミド
50mlのDMF中の5.0gの3−ブロモベンゼンチオールと5.96gの炭酸カリウムの混合物に、室温で3.86gの2−ブロモプロピオンアミドを加えた。混合物を加温し、70℃で3.5時間攪拌した。冷却後、200mlの水を加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。有機相の乾燥と蒸発により、6.5gの表題の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
3’−(1−カルバモイル−エチルスルファニル)−ビフェニル−4−カルボン酸
3.0gの2−(3−ブロモ−フェニルスルファニル)−プロピオンアミド、1.95gの4−カルボキシベンゼン−ボロン酸、及び8.05gの炭酸カリウムを、25mlのジオキサンと25mlの水の混合液中で攪拌した。1.35gのテトラキス−トリフェニルホスフィノ−パラジウムを窒素雰囲気下で加え、混合液を85℃で14時間加熱した。混合液を40mlの水で希釈し、ろ過した。ろ液を濃塩酸でpH2に調整し、沈殿した生成物をろ過して単離した。
収率 2.8g
3’−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−カルボン酸
3’−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−カルボン酸を、実施例p−1と同様に[2−(3−ブロモ−フェノキシ)−エチル]−ジメチル−アミンから出発して調製した。
1−(3−ブロモ−ベンジル)−4−メチル−ピペラジン
2mlのTHF中の0.30gの1−メチルピペラジンを、3mlのTHF中の0.5gの3−ブロモベンジルブロミドの溶液を室温で滴下して加えて処理した。2時間攪拌後、混合物を60℃で30分間加熱した。溶媒を留去し、残渣をヘプタン/ヘプタン/ジクロロメタン/濃アンモニア(4/6/0.5)の勾配を使用してシリカのクロマトグラフィーを行った。
収率 0.16gの表題の生成物
3’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸
98mgの4−カルボキシベンゼンボロン酸、159mgの1−(3−ブロモ−ベンジル)−4−メチル−ピペラジン、410mgの炭酸カリウム、及び69mgのテトラキス−トリフェニルホスフィノ−パラジウムを、アルゴン雰囲気下で1mlのジオキサンと1mlの水の混合液中で85℃で16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、100mlの水で希釈し、ろ過した。生成物が沈殿するまで、ろ液を注意深く濃塩酸で処理した。残渣のろ過と乾燥により、190mgの表題の生成物が得られた。
3’−(1−カルバモイル−エチルスルファニル)−ビフェニル−4−カルボン酸
1.0gの2−(3−ブロモ−フェノキシ)−エチル]−ジメチル−アミン、0.694gの4−カルボキシ−ベンゼンボロン酸、及び2.86gの炭酸カリウムを、5mlのジオキサンと5mlの水の混合液中で攪拌した。窒素雰囲気下で0.478gのテトラキス−トリフェニルホスフィノ−パラジウムを加え、混合物を85℃で14時間加熱した。混合物を15mlの水で希釈し、ろ過した。ろ液を濃塩酸でpH2に調整し、沈殿した生成物をろ過して単離した。
収率 1.06g
3−(1−シアノ−エチル)−安息香酸エチルエステル
20mlのジクロロメタン中の700mgの3−(1−シアノ−エチル)−安息香酸の溶液に、610mgの塩化オキサリルと2滴のDMFを室温で滴下して加えた。1時間攪拌後、10mlのエタノールを加え、さらに1時間攪拌を続けた。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーで酢酸エチル/ヘプタン混合液で精製した。
収率 570mg
3−(1−シアノ−1−メチル−エチル)−安息香酸エチルエステル
3−(1−シアノ−エチル)−安息香酸エチルエステルを、4mlの無水DMFに溶解した。窒素雰囲気下で、138mgの60%水素化ナトリウムと423mgのヨウ化メチルを室温で加えた。混合液を16時間攪拌し、次に1mlのメタノールを加えてクエンチし、溶媒を留去した。残渣をシリカのクロマトグラフィーで酢酸エチル/ヘプタン混合液で精製した。
収率 300mg
3−(1−シアノ−1−メチル−エチル)−安息香酸
1mlのエタノールと0.5mlの水中の300mgの3−(1−シアノ−メチル−エチル)−安息香酸エチルエステルと165mgの水酸化ナトリウムの混合物を、室温で2時間攪拌した。20mlの水を加え、濃塩酸を加えてpHを1〜2に調整した。沈殿した表題の生成物をろ過して単離し、水で洗浄し、乾燥して、184mgを得た。
3−ピリミジン−5−イル−アクリル酸
4.25gの5−ブロモピリミジン、8.83gのtert−ブチルアクリレート、900mgの酢酸パラジウム(II)、1.79gのトリフェニルホスファン、及び351mgのトリエチルアミンを、閉じたガラスバイアルに充填し、攪拌しながら80℃に一晩加熱した。混合物から真空下で溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカパッドでろ過した。ろ液から溶媒を留去して、2.0gの粗3−ピリミジン−5−イル−アクリル酸tert−ブチルエステルを得た。
粗tert−ブチルエステルを20mlのジクロロメタンに溶解し、室温で10mlのトリフルオロ酢酸を加えた。一晩攪拌後、混合物から真空下で溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーで酢酸エチルとメタノールの勾配で精製した。
収率 143mgの表題の生成物
市販されていない置換アミンXVIIIは調製した:
2−(3−ブロモ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル
257mgの95%水素化ナトリウムを、25mlの無水DMF中で室温で窒素雰囲気下で攪拌した。10mlの無水ジエチルエーテル中の1gの3−ブロモフェニルアセトニトリルと1.593gのヨードメタンの溶液を、30℃以下でゆっくり加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次に少量の水を加えてクエンチした。真空下で溶媒を留去して、残渣をシリカのクロマトグラフィーでヘプタン/酢酸エチル勾配で精製した。
収率 0.97gの表題の生成物
2−(3−アミノ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル
1.0gの2−(3−ブロモ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル、204mgのトリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)、及び156mgの(ビフェニル−2−イル)ジシクロヘキシルホスフィンを10mlの無水THFに溶解し、完全に脱気し、窒素をパージした。THF中の10.7mlの1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液を加え、混合物を65℃で18時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥し、溶媒を留去し、シリカのクロマトグラフィーでヘプタン/酢酸エチル勾配で精製した。
収率 481mgの表題の生成物
5−アミノ−1−エチル−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
をWO91/06545とMerterns, A., et al., J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287に記載のように調製した。
7−アミノ−4−メチル−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン
をWO2004/041823に記載のように調製した。
実施例1−1
3’−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド
4mlの無水DMF中の150mgの3’−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−カルボン酸に、114mgのN’−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と60mgの4−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を50℃で30分間攪拌し、次に室温に冷却した。2mlのDMF中の158mgの5−アミノ−2−クロロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド(実施例eから)を加え、混合物を再度50℃に一晩加熱した。溶媒を留去し、残渣を少量のメタノールに溶解し、逆相C−18シリカのクロマトグラフィーにより水メタノール勾配で精製した。
収率 12mgの表題の生成物。
MS (ESI-): m/z = 552.24
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例1−1について記載した方法と同様にして調製した。
ビフェニル−3−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド
500mgのビフェニル−3−カルボン酸を10mlのジクロロメタンに溶解し、1滴のDMFを加えた。385mgの塩化オキサリルを室温で滴下して加え、攪拌を2時間続けた。溶媒を留去し、166mgの上記残渣を2mlの無水ピリジン中の100mgの5−アミノ−2−クロロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド(実施例eから)の溶液に室温で加えた。混合物を一晩攪拌し、溶媒を留去し、残渣を3mlのメタノールと1mlの濃アンモニアに取った。室温で1時間攪拌後、再度溶媒を留去し、残渣を水に分散した。生成物をろ過して単離し、水で完全に洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄した。
収率 84mgの表題の生成物。
MS (ESI+): m/z = 467.25
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例2−1について記載した方法と同様にして調製した。
2−クロロ−5−[4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド
200mgの4−(2−カルボキシフェニル)−3,5−ジメチルピラゾール(Fluorochemから購入した)を2mlの無水DMFに溶解した。225mgのN−メチルモルホリンを加え、混合物を0℃に冷却した。278mgのクロロ蟻酸イソブチルをゆっくり加え、混合物を室温まで戻した。さらに2時間攪拌を続け、次に真空下で溶媒を除去して680mgの残渣を得た。320mgのこの残渣を1mlの無水DMFに溶解し、1mlの無水DMF中の100mgの1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミンの溶液に室温で加えた。一晩攪拌を続けた後、数mlの水を加え、混合物から真空下で溶媒を留去した。残渣を5mlのメタノールに溶解し、1mlの濃アンモニアで室温で1時間攪拌して、ビスアシル化反応生成物を切断した。これを再度蒸発乾固し、残渣をC−18逆相シリカのクロマトグラフィーにより水/メタノール勾配で精製した。最初の溶出生成物は2−クロロ−5−[4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド(3mg)であり、2番目は[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル(8mg)であった。
MS (ESI-): m/z = 483.40
3−(2−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(0.084g,0.26ミリモル)とトリエチルアミン(50μl,0.35ミリモル)を、DMF(1ml)中の3−(2−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−イソキサゾール−5−カルボン酸(0.058g,0.26ミリモル)の溶液に加え、反応物を室温で10分間攪拌した。5−アミノ−2−クロロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド(0.05Og,0.175ミリモル)を反応混合物に加え、さらに24時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、次にメタノール(3ml)と水酸化アンモニウム(1ml)を残渣に加え、混合物をさらに3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をアセトニトリル:水(1:1,5ml)で粉砕した。固体をろ過して3−(2−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド 0.033g(37%収率)を得た。
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例4−1について記載した方法と同様にして調製した。
2−クロロ−5−((E)−3−ピリミジン−5−イル−アクリロイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド
TBTU(0.225g,0.70ミリモル)とトリエチルアミン(64μl,0.45ミリモル)を、DMF(2ml)中の(E)−3−ピリミジン−2−イル−アクリル酸(0.079g,0.53ミリモル)の溶液に加え、反応物を室温で10分間攪拌した。5−アミノ−2−クロロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド(0.1g,0.35ミリモル)を反応混合物に加え、70℃でさらに24時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、次にメタノール(5ml)と水酸化アンモニウム(2ml)を残渣に加え、混合物をさらに3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、固体をアセトニトリル:水(1:1,5ml)で粉砕した。固体をろ過して3−(2−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド 0.065g(44%収率)を得た。
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例5−1について記載した方法と同様にして調製した。
5−ベンゾイルアミノ−N−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチル−ベンズアミド
50mgの5−アミノ−N−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチル−ベンズアミド(実施例kから)を0.5mlの無水DMFと0.5mlのピリジンに溶解し、66mgの塩化ベンゾイルを室温で滴下して処理した。16時間後、真空下で溶媒を留去し、残渣を2mlのメタノールと1mlの濃アンモニアの混合物中で室温で1時間攪拌した。真空下で溶媒を留去し、残渣をHPLC/MSによりメタノール/水/酢酸で精製した。生成物を含む画分をプールし、真空下で濃縮した。沈殿した生成物をろ過して集め、希アンモニアで洗浄して、11mgの表題の生成物を得た。
MS (ESI+): m/z = 372.3
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例6−1について記載した方法と同様にして調製した。
4−クロロ−N1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド
1mlの無水DMF中の100mgの4−クロロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミドを56.5mgのカルボニルジイミダゾールで処理し、室温で1時間攪拌した。69mgの4−モルホリノ−アニリンと10mgの4−ジメチルアミノピリジンを加え、混合物を室温で3時間攪拌した。真空下で溶媒を留去し、残渣を3mlのメタノールと0.5mlの濃アンモニアに溶解した。室温で20分間攪拌後、溶媒を除去し、残渣を分取HPLC/MSにより精製した。
収率 55mgの表題の生成物。
4−クロロ−N1−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド塩酸塩
塩化チオニル(0.170g,1.43ミリモル)とDMF(1滴)をTHF(8ml)中の4−クロロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド酸(0.15g,0.48ミリモル)の溶液に加え、反応物を50℃で16時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して粗酸塩化物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例8−1について記載した方法と同様にして調製した。
実施例d−1
2−メチル−5−ニトロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド
ベンゼン(40ml)中の2−メチル−4−ニトロ安息香酸(2g,11ミリモル)の溶液に塩化チオニル(2ml)を加え、3時間還流した。反応混合物を濃縮し、無水アセトニトリル(20ml)で希釈した。この溶液に、無水K2CO3(2g,14ミリモル)次にアセトニトリル(20ml)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン(実施例c),1.4g,11ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水で希釈し、15分間攪拌し、ろ過した。固体残渣を酢酸エチルで洗浄して、2.4gの表題の粗生成物を得た。LC−MS:(m/z297)。
5−アミノ−2−メチル−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド
メタノール(50ml)中の実施例d−1からの粗生成物(2.4g)の溶液にZn末(2g)と塩化アンモニウム(3g)水溶液を加え、反応混合物を1時間還流した。反応混合物を冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、15分間攪拌し、ろ過し、高真空下で乾燥した。粗塊体をアンモニウム水中で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールで洗浄して、1.3g(46.4%、2工程)の表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.21 (s, 3H), 5.08 (bs, 2H), 6.42-6.43 (m, 1H), 6.57-6.59 (m, 1H), 6.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.68 Hz, 1H), 8.36-8.42 (dd, J = 1.88 Hz, 22.4 Hz, 2H), 10.18 (s, 1H), 11.56 (s, 1H)。
実施例9−1〜9−12を、下記の2つの方法の1つにより調製した:
(i)CH3CN(5ml)とK2CO3(2ミリモル)中の5−アミノ−2−メチル−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド(0.5ミリモル)の溶液に、適切な酸塩化物(0.5ミリモル)[酸とSOCl2とから無水ベンゼン中で3時間還流して調製した]を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、水で洗浄し、再結晶化又は分取HPLCで精製して純粋な9−1〜9−12を得た。
(ii)DMF(5ml)中の5−アミノ−2−メチル−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド(0.5ミリモル)の溶液に、適切な酸(0.5ミリモル)、HBTU(0.5ミリモル)、HOBT(0.5ミリモル)、及びヒューニッヒ塩基(0.6ミリモル)を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分取HPLCにより精製して純粋な9−1〜9−12を得た。
実施例d−2
2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロ安息香酸
濃硫酸(259ml)中の2−クロロ4−フルオロ−安息香酸(50g,28.6ミリモル)の攪拌溶液に、硝化酸混液(103ml,濃硫酸−発煙硝酸,1:1)を0℃で滴下ロートからゆっくり加えた。反応塊体を0℃で1時間攪拌した。これを2時間攪拌して室温まで加温した。反応塊体を粉砕した氷中に注いだ。固体をろ過し、乾燥した。粗物質を酢酸エチルから再結晶化して表題の生成物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, 1H, J = 11.08 Hz), 8.55 (d, J = 8.16 Hz). FIA MS: (m/z 119)。
2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド
ベンゼン(40ml)中の実施例d−2からの2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロ安息香酸(2g,9.1ミリモル)の溶液に塩化チオニル(2ml)を加え、3時間還流した。反応混合物を濃縮し、無水アセトニトリル(20ml)で希釈した。この溶液にK2CO3(2g,14ミリモル)を加え、次にアセトニトリル(20ml)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン(実施例c),1.2g,9.1ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をcintered faunalでろ過した。残渣を無水アセトニトリルで数回洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、2.8gの表題の粗生成物を得た。LC−MS:(m/z 335)。
5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド
酢酸エチル(50ml)中の実施例d−3からの粗生成物(2.8g)の攪拌溶液に、SnCl2(7.5g)を加えた。反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を1(N)NaOHでクエンチし、セライトパッドでろ過した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(3×50ml)。有機物を減圧下で濃縮し、Et2Oで洗浄して1.1g(40.4%,2工程)の表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.56 (bs, 2H), 6.43-6.44 (m, 1H), 6.94-6.96 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 2.92 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H), 11.60 (s, 1H)。
実施例10−1〜10−12を、下記の3つの方法の1つにより調製した:
i)CH3CN(5ml)中の5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド(0.5ミリモル)の溶液に、Cs2CO3(2.5ミリモル)と適切な酸塩化物(0.5ミリモル)[酸とSOCl2とから無水ベンゼン中で3時間還流して調製した]を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチル(10ml)で希釈し、水(2×5ml)で洗浄した。有機物を濃縮し、粗物質を再結晶化又は分取HPLCで精製して純粋な10−1〜10−10を得た。
実施例l−1
4−メチル−イソフタル酸1−tert−ブチルエステル
トリフルオロホウ酸中の溶液を0℃で攪拌して、3−アミノ−4−メチル安息香酸をジアゾ化した。NaNO2をゆっくり加え、同じ温度で1時間攪拌した。白色の固体をろ過した。固体を冷却水で洗浄し、次にEt2Oで洗浄した。粗ジアゾニウム塩を空気乾燥し、凍結保存した。
4−メチル−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド酸tert−ブチルエステル
ii)THF(5ml)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン(実施例c),0.5ミリモル)と実施例l−1からの4−メチル−イソフタル酸1−tert−ブチルエステル(0.5ミリモル)の溶液に、TBTU(0.5ミリモル)、HOBT(0.5ミリモル)、及びヒューニッヒ塩基(0.6ミリモル)を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチル( )で希釈し、1(N)NaOHで洗浄した。有機物を濃縮して2.8gの表題の粗生成物を得た。LC−MS:(m/z 352)。
4−メチル−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド酸
TFA(5ml)中の実施例m−1)からの粗生成物(2.8g)の溶液を室温で2時間攪拌した。TFAを完全に除去して表題の生成物を得た。LC−MS(m/z 296)。
実施例11−1〜11−9を、下記の方法により調製した:
DMF(5ml)中の4−メチル−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド酸(0.5ミリモル)の溶液に、適切なアミン(0.5ミリモル)、HBTU(0.5ミリモル)、HOBT(0.5ミリモル)、及びヒューニッヒ塩基(0.6ミリモル)を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分取HPLCにより精製して純粋な11−1〜11−9を得た。
2−クロロ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−3−クロロ−ベンゾイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド
実施例2−7からの50mgの2−クロロ−5−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミドと1gの2−アミノエタノールを、140℃で1時間加熱した。高真空下で混合物を濃縮し、残渣を少量のメタノールに取り、水を添加して粗生成物を沈殿させた。シリカのクロマトグラフィーで酢酸エチルにより18.9mgの表題の生成物を得た。
Claims (12)
- 式Iの化合物:
R1とR2は、独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、又はジフルオロメトキシであり;
Lは、−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−であり;
Qは、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
nは、0又は1であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり、
R3は、a)水素又はアルコキシ;
b)−V−フェニル(これは、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は数回任意に置換される);
c)ヘテロアリール(これは、フッ素、塩素、アルキル、アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシにより、1回又は数回任意に置換される);又は
d)−T−ヘテロシクリル(これは、アルキル、−C(O)−アルキル、又は−S(O)2−アルキルにより、1回又は数回任意に置換される)であり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノであり;
Vは、単結合又は−O−であり;
Tは、単結合又はアルキレンであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、単結合、−O−、−NR−、−S−、又は−S(O)2−であり;
Zは、−OR、−NRR’、−C(O)−NRR’、シアノ、−NRR’−C(O)−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−NRR’、又は−NR−S(O)2−アルキルであり;
RとR’は、独立に水素又はアルキルである)、
及びそのすべての医薬的に許容される塩。 - 前記式中、
R1とR2は、独立に水素、塩素、フッ素、又はメチルであり;
Qは、アルケニレン又はシクロアルキレンであり;
nは、0又は1であり;
環Aは、フェニル、又はピラゾリル、イソキサゾリル、キノリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、もしくは3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−イルよりなる群から選択されるヘテロアリールであり、
R3は、a)水素又はアルコキシ;
b)−V−フェニル(これは、塩素、アルコキシ、又は−Y−アルキレン−Zにより、1回又は2回任意に置換される);
c)ピラゾリル又はオキサゾリルから選択されるヘテロアリール(これは、アルキルシにより1回又は2回任意に置換される);又は
d)−T−モルホリニルであり;
R4は、水素、塩素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−Y−アルキレン−Zであり;
R5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノであり;
Tは、単結合であり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、単結合、−O−、−NR−、又は−S−であり;
Zは、−OR、−NRR’、−C(O)−NRR’、シアノであり;そして
RとR’は、独立に水素又はアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 前記式中、Lは−C(O)−NH−である、請求項1に記載の化合物。
- 前記式中、Lは−NH−C(O)−である、請求項1に記載の化合物。
- 前記式中、XはCHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記式中、XはNである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下よりなる群から選択される請求項1の化合物:
3’−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
3’−(1−カルバモイル−エチルスルファニル)−ビフェニル−4−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
ビフェニル−3−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
ビフェニル−4−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
2−クロロ−5−(4−モルホリン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−(3−モルホリン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
5−(4−tert−ブトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−クロロ−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[3−(シアノ−ジメチル−メチル)−ベンゾイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
3−(2−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド:
2−クロロ−5−((E)−3−フェニル−ブト−2−エノイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−{3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−アクリロイルアミノ}−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[3−(3−シアノ−フェニル)−2−メチル−アクリロイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(E)−3−(2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−{[(1S,2S)−2−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−((E)−3−ピリミジン−5−イル−アクリロイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−((E)−3−ピリダジン−3−イル−アクリロイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
5−ベンゾイルアミノ−N−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチル−ベンズアミド;
ビフェニル−3−カルボン酸[3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルカルバモイル)−4−メチル−フェニル]−アミド;
ビフェニル−4−カルボン酸[3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルカルバモイル)−4−メチル−フェニル]−アミド;
N−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチル−5−[(E)−(3−フェニル−アクリロイル)アミノ]−ベンズアミド;
4−クロロ−N1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;
4−クロロ−N1−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド塩酸塩;
4−クロロ−N1−(3−ピラゾール−1−イル−フェニル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド塩酸塩;
4−クロロ−N1−[3−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド塩酸塩;
4−クロロ−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−N1−(4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−イソフタルアミド塩酸塩;
4−クロロ−N1−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド塩酸塩;
4−クロロ−N1−(1−エチル−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド塩酸塩;
4−クロロ−N1−(4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−イル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド塩酸塩;
4−クロロ−N1−((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;塩酸塩;
2−クロロ−5−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
1−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−クロロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
3,4,5−トリメトキシ−N−[4−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−ベンズアミド;
2,4,5−トリメトキシ−N−[4−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−ベンズアミド;
1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
2−メチル−5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
5−[(E)−3−(2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−2−メチル−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
5−[(E)−3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−2−メチル−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
4−メトキシ−キノリン−2−カルボン酸[4−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
2−メチル−5−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
3−(2−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸[4−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
5−[(Z)−3−(2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−2−メチル−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−4−フルオロ−5−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
1−フェニル−1H−ピラゾール−S−カルボン酸[4−クロロ−2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
4−メトキシ−キノリン−2−カルボン酸[4−クロロ−2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−クロロ−2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
2−クロロ−4−フルオロ−5−(3−モルホリン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−4−フルオロ−5−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−4−フルオロ−5−(2,4,5−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−4−フルオロ−5−[(E)−3−(2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−4−フルオロ−5−(3,4,5−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
3−(2−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸[4−クロロ−2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド;
4−メチル−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−N1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イソフタルアミド;
N1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;
4−メチル−N1−(2−フェニル−シクロプロピル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;
4−メチル−N1−(3−オキサゾール−5−イル−フェニル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;
N1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;
4−メチル−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−N1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−イソフタルアミド;
N1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;
4−メチル−N1−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;
4−メチル−N1−(3−ピラゾール−1−イル−フェニル)−N3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イソフタルアミド;及び
2−クロロ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−3−クロロ−ベンゾイルアミノ]−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド。 - 請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法であって、
a)式XIIIaの化合物
b)式Iの化合物を単離する工程;及び
c)所望であれば、式Iの化合物をその医薬的に許容される塩に変換する工程、
を含んでなる方法。 - 医薬的に許容される担体と一緒に、活性成分として1又は複数の請求項1〜7に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 癌の治療のための請求項8に記載の医薬組成物。
- 癌の治療のための請求項1〜7に記載の1又は複数の化合物の使用。
- 癌の治療用の医薬の製造のための、請求項1〜7に記載の1又は複数の化合物の使用。
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