CN101511828A - 作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是式I的化合物，它们的药用盐，对映异构体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，包含它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基衍生物
本发明涉及新的杂芳基衍生物，涉及它们的制备方法，包含它们的药物组合物和它们的制备以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
背景技术
蛋白激酶(＂PKs＂)是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸上的羟基磷酸化的酶(Hunter，T.，细胞(Cell)50(1987)823-829)。这种表面上简单的活性的结果是令人惊愕的；细胞生长，分化和增殖，即细胞生命的几乎所有方面无论如何都依赖于PK活性。此外，异常的PK活性已经与宿主的疾病相关，所述疾病涵盖从相对没有生命危险的疾病如银屑病到极其致命的疾病如成胶质细胞瘤(脑癌)。
PKs可以便利地分成两类：蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。
PTK活性的一个主要方面是它们涉及生长因子受体。生长因子受体是细胞-表面蛋白。当被生长因子配体结合时，生长因子受体被转化为活性形式，与细胞膜内表面上的蛋白相互作用。这导致所述受体和其它蛋白质的酪氨酸残基上的磷酸化，和导致细胞内各种各样的胞质信号分子形成复合物，其又影响许多细胞应答，如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长、对胞外微环境的代谢作用的表达等。关于更完整的讨论，参见Schlessinger，J.，和Ullrich，A.，神经元(Neuron)，9(1992)383-391，其通过参考结合于此，包括任何附图，相当于在本文中完全阐述。
具有PTK活性的生长因子受体被称为受体酪氨酸激酶(＂RTKs＂)。它们包括一大家族具有各种生物学活性的跨膜受体。目前，已经鉴定了至少十九种(19)不同的RTKs亚家族。这些中的一个实例是称为＂HER＂RTKs的亚家族，其包括EGFR(表皮生长因子受体)，HER2(人表皮生长因子受体2)，HER3和HER4。这些RTKs由胞外糖基化配体结合结构域、跨膜结构域和胞内胞质催化结构域组成，胞内胞质催化结构域可以磷酸化蛋白质上的酪氨酸残基。
另一个RTK亚家族由胰岛素受体(IR)，胰岛素样生长因子I受体(IGF-1R)和胰岛素受体相关受体(IRR)组成。IR和IGF-1R与胰岛素，IGF-I和IGF-II相互作用，形成两个完全胞外的糖基化α亚基和两个β亚基的异四聚体，所述两个β亚基横跨细胞膜并且含有酪氨酸激酶结构域。
另一个RTK亚家族被称为血小板衍生生长因子受体(＂PDGFR＂)组，其包括PDGFRα、PDGFRβ、集落刺激因子1受体(CSF-1R)、c-kit和flt-3。这些受体由糖基化的胞外结构域和胞内结构域组成，所述胞外结构域由5个免疫球蛋白样的环组成，其中所述酪氨酸激酶结构域被激酶插入结构域中断。
另一组是胎儿肝脏激酶(＂Flk＂)受体亚家族，其由于与PDGFR亚家族类似，有时被归类为后组中。该组含有胞外免疫球蛋白环，由激酶插入结构域-受体胎儿肝脏激酶-1(KDR/Flk-1)和fins-样酪氨酸激酶1(Flt-1和Flt-4)组成。
酪氨酸激酶生长因子受体家族的另一个成员是成纤维细胞生长因子(＂FGF＂)受体亚组。该组由四种受体，FGFR1-4和许多配体组成。尽管存在相当多的可变剪接，通常受体由糖基化胞外结构域和胞内结构域组成，所述胞外结构域含有3个免疫球蛋白样环，在所述胞内结构域中酪氨酸激酶序列被激酶插入结构域所中断。
酪氨酸激酶生长因子受体家族还有另一个成员是MET，经常称为c-Met，也叫做人肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶(hHGFR)。c-Met被认为在原发肿瘤生长和转移中发挥作用。
更完全的已知RTK亚家族的列表在Plowman等，DN&P，7(1994)334-339中描述，其通过参考结合于此，包括任何附图，相当于在本文中完全阐述。
除了RTKs以外，还存在完全细胞内的PTKs家族，称为＂非受体酪氨酸激酶＂或＂胞质酪氨酸激酶＂。在本文中将使用该较后的名称，简称为＂CTK＂。CTKs不含有胞外和跨膜结构域。目前，已经鉴定了超过在11个亚家族中的24种CTKs(Src，Frk，Btk，Csk，Abl，Zap70，Fes，Fak，Jak，LIMK和Ack)。Src亚家族迄今为止似乎是最大的CTKs组，并且包括Src，Yes，Fyn，Lyn，Lck，Blk，Hck，Fgr和Yrk。另一个重要的CTKs组是Abl家族，包括Abl和Arg。关于CTKs的更详细的讨论，参见Bolen，J.B.，癌基因(Oncogene)，8(1993)2025-2031，其通过参考结合于此，包括任何附图，相当于在本文中完全阐述。
丝氨酸/苏氨酸激酶，STKs，与CTKs类似，主要是胞内的，但是存在一些STK类型的受体激酶。STKs是最常见的胞质激酶；即在胞质部分而不是胞质细胞器和细胞骨架来发挥它们的功能的激酶。细胞溶胶是其中发生大部分细胞中间代谢和生物合成活动的细胞内区域；例如，蛋白质就是在细胞溶胶中在核糖体上合成的。STKs包括CDk2，Raf，ZC激酶家族，NEK激酶家族，和BUB1
RTKs，CTKs和STKs已经全部涉及宿主中的病原性病症，值得注意地包括癌症。其它已经与PTKs相关的病原性病症非限制性地包括：银屑病，肝硬化，糖尿病，血管发生，纤维化，再狭窄，眼病，类风湿性关节炎和其它炎性疾病，免疫学病症，如自身免疫病，心血管疾病，如动脉粥样硬化和各种各样的肾脏疾病。
关于癌症，提出来解释过度的细胞增殖的两种主要的假说与已知是PK调节的功能相关，所述过度的细胞增殖驱动肿瘤形成。即，已经提出恶性细胞生长由控制细胞分裂和/或分化的机制的故障所导致。已经显示，许多原癌基因的蛋白产物涉及调节细胞生长和分化的信号转导途径。这些原癌基因的蛋白产物包括以上讨论的胞外生长因子，跨膜生长因子PTK受体(RTKs)，胞质PTKs(CTKs)和细胞溶胶STKs。
鉴于PK-相关的细胞活动和广泛多样的人类疾病之间的明显关联，不奇怪的是大量的努力被花费在尝试鉴定调节PK活性的方式。已经进行这些中的一些来鉴定用作PK抑制剂的小分子。WO 2006/066913涉及作为src和lck激酶抑制剂的咪唑并吡啶基苯甲酰胺衍生物和相关的化合物。
WO 2004/024897涉及咪唑并吡啶，其作为IgE免疫应答的调节剂用于治疗变应性和增殖性疾病。
发明概述
本发明涉及通式I的杂芳基衍生物，
Figure A200780032641D00141
式I，
其中，
R1和R2  独立地为氢，卤素，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，
        二氟甲基或二氟甲氧基；
L       是-NH-C(O)-或-C(O)-NH-；
Q       是亚烷基，亚烯基或亚环烷基；
n       是0或1；
环A     是芳基或杂芳基
R3      是a)氢或烷氧基；
        b)-V-苯基，其任选地被以下取代一次或数次：氟，氯，溴，
        烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基或-Y-亚烷基-Z；
        c)杂芳基，其任选地被以下取代一次或数次：氟，氯，烷基，
        烷氧基，氧代，三氟甲基或三氟甲氧基；或
        d)-T-杂环基，其任选地被以下取代一次或数次：烷基，-C(O)-
        烷基，或-S(O)2-烷基；
R4      是氢，卤素，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基或
        -Y-亚烷基-Z；
R5      是氢，烷基，氟，氯，烷氧基或氰基；
V       是单键或-O-；
T       是单键或亚烷基；
X       是N或CH；
Y       是单键，-O-，-NR-，-S-或-S(O)2-；
Z       是-OR，-NRR’，-C(O)-NRR’，氰基，-NRR′-C(O)-烷基，-S(O)2-
        烷基，-S(O)2-NRR’或-NR-S(O)2-烷基；
R和R’  独立地为氢或烷基；
及其所有的药用盐。
根据本发明的化合物显示出作为蛋白激酶抑制剂的活性。许多疾病与蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞反应相关。这些疾病包括自身免疫疾病，炎性疾病，神经疾病和神经变性疾病，癌症，心血管疾病，变态反应和哮喘，阿尔茨海默病或激素相关的疾病。因此，在药物化学领域已经有相当大的努力致力于发现作为有效治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
根据本发明的化合物特别显示作为激酶抑制剂的活性，特别是作为以下激酶抑制剂的活性：Src家族激酶抑制剂(例如Src激酶抑制剂)，Abl家族激酶抑制剂(例如，Abl激酶抑制剂)，PDGFR家族激酶激酶抑制剂(例如PDGFRβ或CSF-1R激酶抑制剂)和EGFR激酶抑制剂，并且因此可以用于治疗所述激酶介导的疾病。
Src，Abl或PDGFR家族激酶抑制和EGFR抑制在肿瘤细胞系中发挥抗增殖作用。这表面Src，Abl或PDGFR家族激酶抑制剂和EGFR激酶抑制剂可以用于治疗即增殖性疾病，如癌症，特别是结直肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，黑素瘤，成神经细胞瘤，子宫颈癌，肾癌(kidney)或肾脏(renal)癌，白血病或淋巴瘤。
进一步已知Src家族激酶涉及各种各样的其它疾病状态。本发明的化合物可以进一步用作Src家族激酶抑制剂，特别是作为Src激酶抑制剂，以预防和治疗例如移植排斥，炎性肠综合征，类风湿性关节炎，银屑病，再狭窄，变应性哮喘，阿尔茨海默病，帕金森病，中风，骨质疏松症和良性疾病(benign)。
另外已知Abl家族激酶涉及各种各样的其它疾病状态。本发明的化合物可以进一步用作Abl家族激酶抑制剂，特别是作为Abl激酶抑制剂，以预防和治疗例如神经变性疾病，类风湿性关节炎和糖尿病，包括I型或II型糖尿病。
另外已知PDGFR家族激酶涉及各种各样的其它疾病状态。本发明的化合物可以进一步用作PDGFR家族激酶抑制剂，特别是作为PDGFR激酶抑制剂，以预防和治疗例如糖尿病，包括I型或II型糖尿病，再狭窄(例如，气囊损伤诱导的再狭窄)，动脉粥样硬化或肺纤维化。
本发明的目的是式I的化合物和它们的互变异构体，药用盐，对映异构体形式，非对映异构体和外消旋物，它们作为蛋白激酶抑制剂的应用，特别是作为Src，Abl或PDGFR家族激酶抑制剂和EGFR激酶抑制剂的应用，上述化合物的制备，包含它们的药物和它们的制备以及上述化合物在治疗、控制或预防疾病，尤其是上述疾病和病症中的应用或在制备相应的药物或药物组合物中的应用，所述疾病和病症如肿瘤或癌症(例如，结直肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，黑素瘤，成神经细胞瘤，子宫颈癌，肾癌或肾脏癌，白血病或淋巴瘤)。
发明详述
1.定义：
用于本文时，术语“烷基”指包含1-6，优选1-4个碳原子的饱和的、直链或支链烃，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基，正戊基，正己基，优选地甲基，乙基，异丙基或叔丁基。
用于本文时，术语“烷氧基”指其中烷基如上定义的烷基-O-基团，优选甲氧基。
用于本文时，术语“卤素”指氟，氯，溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
用于本文时，术语“芳基”是指具有6-10个环碳原子的单-或二环芳族环。该芳基的实例有苯基和萘基，优选苯基。
用于本文时，术语“杂芳基”是指具有5-10个环原子、优选5-6个环原子的单-或二环完全或部分不饱和环系统，其含有至多3个杂原子，优选1或2个杂原子，这些杂原子独立地选自N，O或S，并且其余的环原子是碳原子。优选地，即杂芳基是完全不饱和的。在本发明的一个实施方案中，杂芳基是完全不饱和的，并且L是-C(O)-NH-。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基是完全或部分不饱和的并且L是-NH-C(O)-。
这些完全不饱和的杂芳基的实例包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基等，优选吡唑基，异噁唑基，噁唑基，喹啉基，吡啶基，哒嗪基或嘧啶基。
这些部分不饱和的杂芳基的实例包括5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基，2，3-二氢-1H-吲哚-5-基，2，3-二氢-1H-吲哚-6-基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-基，1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基，1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基，3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基等，优选3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基，5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基，2，3-二氢-1H-吲哚-5-基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-基。
优选地，环A的杂芳基选自吡唑基，异噁唑基，喹啉基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基，5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基，2，3-二氢-1H-吲哚-5-基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-基。
优选地，R3的杂芳基选自吡唑基或噁唑基。
用于本文时，术语＂杂环基＂是指具有5-6个环原子的饱和的单环，其含有至多3个杂原子，优选地1或2个杂原子，所述杂原子独立地选自N，O或S，并且其余的环原子是碳原子。优选地，所述环的至少一个杂原子是N并且其余的杂原子独立地选自N，O或S，该杂环基优选地经由环N原子连接。该饱和杂环基的实例有吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，噁唑烷基，噻唑烷基等，优选吗啉基或哌嗪基，更优选吗啉基。
用于本文时，术语＂亚烷基＂是指含有1-5个碳原子、优选1-3个碳原子的饱和直链或支链(优选直链)烃，如亚甲基，亚乙基，亚丙基(1，3-亚丙基)；四亚甲基(亚丁基)，亚戊基，甲基-亚甲基，二甲基-亚甲基，乙基-亚甲基，甲基-亚乙基(1，2-亚丙基)，乙基-亚乙基，丙基-亚乙基，1-甲基-亚丙基，2-甲基-亚丙基，1-乙基-亚丙基，2-乙基-亚丙基等，优选亚甲基，亚乙基，亚丙基，二甲基-亚甲基或甲基-亚甲基。
用于本文时，术语＂亚烯基＂是指含有一个双键和含有2-5个碳原子、优选地2-3个碳原子的不饱和的直链或支链(优选地直链)烃。这些＂亚烯基＂的实例有亚乙烯基(乙烯撑)，甲基-亚乙烯基，1-亚丙烯基，2-甲基-1-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基，3-亚丁烯基，2-乙基-1-亚丁烯基，2-亚戊烯基，3-亚戊烯基，4-亚戊烯基，4-甲基-3-亚戊烯基等，优选地亚乙烯基或甲基-亚乙烯基，更优选亚乙烯基。
用于本文时，术语“亚环烷基”是指具有3-6个环原子、优选地3-5个环原子的单环饱和烃环。这些亚环烷基的实例有1，2-亚环丙基，1，1-亚环丙基，1，3-亚环丁基，1，3-亚环戊基等，优选1，2-亚环丙基或1，1-亚环丙基，更优选1，2-亚环丙基。
用于本文时，“药用载体”意欲包括与药物给药相容的任何和所有物质，包括溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、和其它与药物给药相容的物质和化合物。只要其不与活性化合物不相容，在本发明的组合物中考虑使用任何常规介质或试剂。辅助性活性化合物也可以掺入到组合物中。
用于本文时，术语化合物的“治疗有效量”指有效防止，减轻或缓和疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活的化合物的量。治疗有效量的确定属于本领域的技术范围内。
根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化并且可以以本领域已知的方式进行确定。在每种具体情况中所述剂量根据个体的需要而调整，所述需要包括施用的具体的化合物，给药途径，治疗的疾病，以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用于体重约为70Kg成人的情况中，约10mg到约10,000mg，优选地约200mg到约1,000mg的每日剂量应该是适合的，但是当指示时，上限可以被超出。每日剂量可以作为单一剂量或分剂量施用，或对于肠胃外施用，其可以作为连续输注给药。
2.详细描述：
R1和R2彼此独立地为氢，卤素，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲基或二氟甲氧基，优选地氢，氟，氯，溴，烷基，烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基，更优选地氢，氯，氟或甲基，还更优选地氢，氯或甲基。优选地R1和R2中只有一个是氢。
L是-NH-C(O)-或-C(O)-NH-。
Q是亚烷基，亚烯基或亚环烷基，优选地亚烯基或亚环烷基，并且更优选地亚烯基。
n是0或1，优选地0。
环A是芳基或杂芳基，优选地苯基或选自下组的杂芳基：吡唑基，异噁唑基，喹啉基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基，5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基，2，3-二氢-1H-吲哚-5-基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-基。
R3是a)氢或烷氧基，优选地氢；
b)-V-苯基，其任选地被以下取代一次或数次，优选地一次或两次：氟，氯，溴，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基或-Y-亚烷基-Z，优选地氯或-Y-亚烷基-Z，
c)杂芳基，其任选地被以下取代一次或数次，优选地一次或两次：氟，氯，烷基，烷氧基，氧代，三氟甲基或三氟甲氧基，优选地烷基；或
d)-T-杂环基，其任选地被以下取代一次或数次，优选地一次或两次：烷基，-C(O)-烷基或-S(O)2-烷基，优选地烷基。
R4是氢，卤素，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基或-Y-亚烷基-Z，优选地氢，氯或烷氧基。
R5是氢，烷基，氟，氯，烷氧基或氰基；优选地氢。
V是单键或-O-；优选地单键。
T是单键或亚烷基，优选地单键。
X是N或CH，优选地CH。
Y是单键，-O-，-NR-，-S-或-S(O)2-，优选地单键，-O-，-NR-或-S-，并且更优选地单键，-O-或-S-；
Z是-OR，-NRR’，-C(O)-NRR’，氰基，-NRR′-C(O)-烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-NRR’或-NR-S(O)2-烷基，优选地-OR，-NRR’或-C(O)-NRR’或氰基，并且更优选地-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基。
R和R’彼此独立地为氢或烷基。
本发明的一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R3   是a)氢；
     b)-V-苯基，其任选地被以下取代一次或数次：氟，氯，溴，
     烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基或-Y-亚烷基-Z；
     c)杂芳基，其任选地被以下取代一次或数次：氟，氯，烷基，
     烷氧基，氧代，三氟甲基或三氟甲氧基；或
     d)-T-杂环基，其任选地被以下取代一次或数次：烷基，-C(O)-
     烷基，或-S(O)2-烷基；并且
R5      是氢，氟，氯，烷氧基或氰基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2 独立地为氢，氯，氟或甲基；
       Q是亚烯基或亚环烷基；
       n是0或1；
环A    是苯基或选自以下组成的组的杂芳基：吡唑基，异噁唑基，
       喹啉基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并
       [1，4]噁嗪-6-基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基，5，6，7，8-四氢
       -喹唑啉-2-基，2，3-二氢-1H-吲哚-5-基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
       噻嗪-7-基；
R3       是a)氢或烷氧基；
       b)-V-苯基，其任选地被以下取代一次或两次：氯，烷氧基，
       或-Y-亚烷基-Z；
       c)杂芳基选自吡唑基或噁唑基，其任选地被烷基取代一次
       或两次；或
       d)-T-吗啉基；
R4     是氢，氯，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或-Y-亚烷
       基-Z；
R5     是氢，烷基，氟，氯，烷氧基或氰基；
T     是单键；
X     是N或CH；
Y     是单键，-O-，-NR-或-S-；
Z     是-OR，-NRR’，-C(O)-NRR’，氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基；
这些化合物，例如，可以选自以下组成的组：
2-氯-5-(3-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
3，4，5-三甲氧基-N-[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，4，5-三甲氧基-N-[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-苯甲酰胺；
1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-5-(3-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
5-[(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
5-[(E)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
4-甲氧基-喹啉-2-羧酸[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
3-(2-氯-苯基)-异噁唑-5-羧酸[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
5-[(Z)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-4-氟-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸[4-氯-2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
4-甲氧基-喹啉-2-羧酸[4-氯-2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[4-氯-2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
2-氯-4-氟-5-(3-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-4-氟-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-4-氟-5-(2，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-4-氟-5-[(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-4-氟-5-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
3-(2-氯-苯基)-异噁唑-5-羧酸[4-氯-2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶--基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-间苯二甲酰胺(isophthalamide)；
N1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
4-甲基-N1-(2-苯基-环丙基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
4-甲基-N1-(3-噁唑-5-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
N1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-间苯二甲酰胺；
N1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
4-甲基-N1-(3-吗啉-4-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
4-甲基-N1-(3-吡唑-1-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；和
2-氯-5-[4-(2-羟乙基)氨基-3-氯-苯甲酰氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1    是氯或烷基；
R2    是氢；
L     是-C(O)-NH-；
Q     是亚烯基或亚环烷基；
n     是0或1；
R3    是a)氢；
      b)-V-苯基，其任选地被氯或-Y-亚烷基-Z取代一次或数次；
      c)杂芳基；或
      d)-T-杂环基；
R4    是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5    是氢；
T     是单键；
X     是CH或N，优选地CH；
Y     是单键，-O-或-S-；
Z     是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基。
本发明的一个实施方案是根据式I的化合物，其中
L     是-C(O)-NH-。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2独立地为氢，氯或烷基；
L     是-C(O)-NH-；
Q     是亚烯基或亚环烷基，优选地亚烯基；
n     是0或1；
R3    是a)氢；
      b)-V-苯基，其任选地被氯或-Y-亚烷基-Z取代一次或数次；
      c)杂芳基；或
      d)-T-杂环基；
R4    是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5    是氢；
V     是单键；
T     是单键；
Y     是单键，-O-或-S-；
Z     是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
X     是CH。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
n     是0；并且
环A   是芳基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2 独立地为氢，氯或烷基；
L是-C(O)-NH-；
Q是亚烯基或亚环烷基，优选地亚烯基；
n     是0；
环A   是芳基；
R3    是a)氢；
      b)-V-苯基，其任选地被氯或-Y-亚烷基-Z取代一次或数次；
      c)杂芳基；或
      d)-T-杂环基；
R4    是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5    是氢；
V     是单键；
T     是单键；
X     是CH；
Y     是单键，-O-或-S-；
Z     是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基。
这些化合物，例如，可以选自以下组成的组：
3′-(2-二甲基氨基-乙氧基)-联苯基-4-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
3′-(1-氨基甲酰基-乙硫基)-联苯基-4-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
联苯基-3-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
联苯基-4-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
2-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
5-(4-叔丁氧基-苯甲酰氨基)-2-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；和
2-氯-5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
n     是0；并且
环A   是杂芳基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2独立地为氢，氯或烷基；
L     是-C(O)-NH-；
Q     是亚烯基或亚环烷基，优选地亚烯基；
n     是0；
环A   是杂芳基；
R3    是a)氢；
      b)-V-苯基，其任选地被以下取代一次或数次：氯或-Y-亚烷
      基-Z；
      c)杂芳基；或
      d)-T-杂环基；
R4    是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5    是氢；
V     是单键；
T     是单键；
X     是CH；
Y     是单键，-O-或-S-；
Z     是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基。
这些化合物，例如，可以选自以下组成的组：
3-(2-氯-苯基)-异噁唑-5-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；和
5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
n     是1；并且
环A    是芳基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2 独立地为氢，氯或烷基；
L      是-C(O)-NH-；
Q      是亚烯基或亚环烷基，优选地亚烯基；
n      是1；
环A    是芳基；
R3     是a)氢；
       b)-V-苯基，其任选地被氯或-Y-亚烷基-Z取代一次或数次；
       c)杂芳基；或
       d)-T-杂环基；
R4     是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5     是氢；
V      是单键；
T      是单键；
X      是CH；
Y      是单键，-O-或-S-；
Z      是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’ 独立地为氢或烷基。
这些化合物，例如，可以选自以下组成的组：
2-氯-5-((E)-3-苯基-丁-2-烯酰基氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-{3-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-丙烯酰基氨基}-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[3-(3-氰基-苯基)-2-甲基-丙烯酰基氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；和
2-氯-5-{[(1S，2S)-2-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-氨基}-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
n     是1；并且
环A   是杂芳基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2 独立地为氢，氯或烷基；
L     是-C(O)-NH-；
Q     是亚烯基或亚环烷基，优选地亚烯基；
n     是1；
环A   是杂芳基；
R3    是a)氢；
      b)-V-苯基，其任选地被以下取代一次或数次：氯或-Y-亚烷
      基-Z；
      c)杂芳基；或
      d)-T-杂环基；
R4    是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5    是氢；
V     是单键；
T     是单键；
X     是CH；
Y     是单键，-O-或-S-；
Z     是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基。
这些化合物，例如，可以选自以下组成的组：
2-氯-5-((E)-3-嘧啶-5-基-丙烯酰基氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；和
2-氯-5-((E)-3-哒嗪-3-基-丙烯酰基氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
X     是N。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
n     是0；并且
环A是芳基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2 独立地为氢，氯或烷基；
L     是-C(O)-NH-；
Q     是亚烯基或亚环烷基，优选地亚烯基；
n     是0；
环A   是芳基；
R3    是a)氢；
      b)-V-苯基，其任选地被氯或-Y-亚烷基-Z取代一次或数次；
      c)杂芳基；或
      d)-T-杂环基；
R4    是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5    是氢；
V     是单键；
T     是单键；
X     是N；
Y     是单键，-O-或-S-；
Z     是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基。
这些化合物，例如，可以选自以下组成的组：
5-苯甲酰氨基-N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-甲基-苯甲酰胺；
联苯基-3-羧酸[3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰基)-4-甲基-苯基]-酰胺；和
联苯基-4-羧酸[3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰基)-4-甲基-苯基]-酰胺。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
n     是0；和
环A   是杂芳基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2独立地为氢，氯或烷基；
L     是-C(O)-NH-；
Q     是亚烯基或亚环烷基，优选地亚烯基；
n     是0；
环A   是杂芳基；
R3    是a)氢；
      b)-V-苯基，其任选地被氯或-Y-亚烷基-Z取代一次或数次；
      c)杂芳基；或
      d)-T-杂环基；
R4    是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5    是氢；
V     是单键；
T     是单键；
X     是N；
Y     是单键，-O-或-S-；
Z     是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
n     是1；和
环A   是芳基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2 独立地为氢，氯或烷基；
L     是-C(O)-NH-；
Q     是亚烯基或亚环烷基，优选地亚烯基；
n     是1；
环A   是芳基；
R3    是a)氢；
      b)-V-苯基，其任选地被氯或-Y-亚烷基-Z取代一次或数次；
      c)杂芳基；或
      d)-T-杂环基；
R4    是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5    是氢；
V     是单键；
T     是单键；
X     是N；
Y     是单键，-O-或-S-；
Z     是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基。
该化合物例如是：
N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-甲基-5-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)氨基]-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
n     是1；和
环A   是杂芳基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2 独立地为氢，氯或烷基；
L      是-C(O)-NH-；
Q      是亚烯基或亚环烷基，优选地亚烯基；
n      是1；
环A    是杂芳基；
R3     是a)氢；
       b)-V-苯基，其任选地被氯或-Y-亚烷基-Z取代一次或数次：；
       c)杂芳基；或
       d)-T-杂环基；
R4    是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5    是氢；
V     是单键；
T     是单键；
X     是N；
Y     是单键，-O-或-S-；
Z     是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
L     是-NH-C(O)-。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2 独立地为氯或烷基；
L     是-NH-C(O)-；
Q     是亚烷基或亚环烷基，优选地亚环烷基；
n     是0或1，优选地0；
R3    是a)氢；
      b)-V-苯基，其任选地被氯或-Y-亚烷基-Z取代一次或数次；
      c)杂芳基；或
      d)-T-杂环基；
R4    是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5    是氢；
T     是单键；
Y     是单键，-O-或-S-；
Z     是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2 独立地为氯或烷基；
L     是-NH-C(O)-；
Q     是亚烷基或亚环烷基，优选地亚环烷基；
n     是0；
环A    是芳基；
R3     是a)氢；
       b)-V-苯基，其任选地被氯或-Y-亚烷基-Z取代一次或数次；
       c)杂芳基；或
       d)-T-杂环基；
R4    是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5    是氢；
T     是单键；
X     是CH；
Y     是单键，-O-或-S-；
Z     是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基。
这些化合物，例如，可以选自以下组成的组：
4-氯-N1-(4-吗啉-4-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
4-氯-N1-(3-吗啉-4-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐；
4-氯-N1-(3-吡唑-1-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐；和
4-氯-N1-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2 独立地为氯或烷基；
       L是-NH-C(O)-；
Q      是亚烷基或亚环烷基，优选地亚环烷基；
n      是0；
环A    是杂芳基；
R3     是a)氢；
       b)-V-苯基，其任选地被氯或-Y-亚烷基-Z取代一次或数次；
       c)杂芳基；或
       d)-T-杂环基；
R4     是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5     是氢；
T      是单键；
X      是CH；
Y      是单键，-O-或-S-；
Z      是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’ 独立地为氢或烷基。
这些化合物，例如，可以选自以下组成的组：
4-氯-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N1-(4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐；
4-氯-N1-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐；
4-氯-N1-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐；和
4-氯-N1-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2 独立地为氯或烷基；
L     是-NH-C(O)-；
Q     是亚烷基或亚环烷基，优选地亚环烷基；
n     是1；
环A   是芳基；
R3    是a)氢；
      b)-V-苯基，其任选地被以下取代一次或数次：氯或-Y-亚烷
      基-Z；
      c)杂芳基；或
      d)-T-杂环基；
R4    是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5    是氢；
T     是单键；
X     是CH；
Y     是单键，-O-或-S-；
Z     是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；和
R和R’独立地为氢或烷基。
该化合物例如是：
4-氯-N1-((1S，2R)-2-苯基-环丙基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；盐酸盐。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
R1和R2 独立地为氯或烷基；
L     是-NH-C(O)-；
Q     是亚烷基或亚环烷基，优选地亚环烷基；
n     是0；
R3    是a)氢；
      b)-V-苯基，其任选地被以下取代一次或数次：氯或-Y-亚烷
      基-Z；
      c)杂芳基；或
      d)-T-杂环基；
R4    是氢，卤素，烷基，烷氧基，-Y-亚烷基-Z；
R5    是氢；
T     是单键；
X     是N；
Y     是单键，-O-或-S-；
Z     是-NRR’，-C(O)-NRR’或氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中
L     是-NH-C(O)-或-C(O)-NH-；
Q     是亚烷基，亚烯基或亚环烷基；和
n     是0或1；
条件是，如果L是-NH-C(O)-，那么Q不是亚烯基。
本发明的另一个实施方案是制备式I的化合物的方法，其包括下列步骤：
a)使式XIIIa的化合物
式XIIIa，
其中R1，R2和X具有以上关于式I限定的含义，并且RG1是-NH2或-C(O)OH，
与式XIVa的化合物反应，
Figure A200780032641D00362
式XIVa，
其中环A，R3，R4，R5，Q和n具有以上关于式I限定的含义，并且如果RG1是-NH2，那么RG2是-C(O)OH；或者如果RG1是-C(O)OH，那么RG2是-NH2，
以获得式I的化合物，
Figure A200780032641D00363
式I，
其中环A，R1，R2，R3，R4，R5，Q，n，X和L具有以上关于式I限定的含义，
b)分离式I的化合物；和
c)如果需要，将式I的化合物转化为它们的药用盐。
通式I的衍生物或其药用盐，可以通过本领域技术人员已知适合于制备化学相关的化合物的任何方法进行制备。所述方法，当用于制备式I的衍生物或其药用盐时，作为本发明的另外的特征进行提供并且由下列的方案1和2的代表性实施例举例说明，其中除非另外指出，R1，R2，R3，R4，R5，Q，L，X和n具有前述对于式I的给定含义。必要的原材料可以由有机化学的标准方法获得。所述原材料的制备在后附的实施例中描述。备选地，可以采用与属于有机化学家普通技术范畴内的方法类似的方法获得必要的原料。
式I化合物的制备取决于L的性质。例如按照下列方案1制备其中L是-C(O)-NH-的化合物，其命名为Ia。
Figure A200780032641D00371
方案1
在方案1中，R1，R2，R3，R4，R5，Q，X和n具有以上关于式I给出的含义并且L是-NH-C(O)-。
步骤1：三甲基甲硅烷基乙炔(III)可以与2-氨基-3-溴-5-硝基吡啶在所谓的Sonogashira反应的标准条件下在惰性溶剂中偶联，其中使用铜催化剂如CuI或CuCl和钯催化剂如PdCl2(PPh3)2或PdCl2(PhCN)2/PtBu3，以及碱如三乙胺或二异丙基胺，所述惰性溶剂如N-甲基吡咯烷酮(NMP)，四氢呋喃(THF)，二噁烷，二甲基甲酰胺(DMF)，或乙腈。反应在室温或可达160℃的更高温度下进行，以获得式IV的化合物。
步骤2：通过在溶剂如乙醇、DMSO、NMP或四氢呋喃中，在环境温度至170℃范围内的温度下用碱如NaOH，KOH或乙醇钠或叔丁醇钾处理，可以实现化合物IV向文献已知的吖吲哚V的环化。备选地，该环化反应可以在惰性溶剂如NMP或喹啉中，在可达190℃的升高的温度下通过铜(I)盐如CuI或CuCl来催化。
步骤3：通过在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中，在室温下使用披铂木炭作为催化剂，通过多相氢化完成化合物V的硝基的还原，以获得文献已知的氨基-吖吲哚VIa。备选地，可以应用在回流条件下在溶剂如甲醇中使用Pd催化剂和三乙铵甲酸盐的均相氢化。该还原也可以用碱金属如铁或锡，在酸性介质如乙酸或HCl水溶液中、在室温至120℃下进行。另一种适合的还原剂是在水或甲醇中的硫化铵，或在二甲基甲酰胺(DMF)或在HCl水溶液中的氯化锡(II)。
步骤4：从文献中已知并且是在2-氯-3，5-二硝基吡啶(VII)中用氨基置换氯。这是通过在乙醇中在室温下与氨反应来完成。
步骤5：在标准条件下可以完成化合物VIII的两个硝基的同时还原，以获得2，3，5-三氨基吡啶(IX)。可以应用对于步骤3所述的条件，或者可以使用更具还原性的氢化催化剂，如披钯木炭。
步骤6：三氨基化合物IX环化为文献已知的咪唑并吡啶X可以如下实现：氨基的甲酰化反应，接着自发环化，以获得咪唑环。可以使用标准的甲酰化试剂，如在高达150℃的升高的温度下的甲酸，或甲酸酯，如甲酸乙酯或甲酸苯酯。
步骤7：通过n-甲酰部分的简单水解，可以将化合物X转化为文献已知的氨基-咪唑并吡啶VIb。关于该转化的标准条件是在甲醇或乙醇或这些与水的混合物中通过氢氧化钠或氢氧化钾的碱水解，或在水和乙醇或甲醇或二噁烷的混合物中通过盐水或硫酸的酸催化的水解。温度可以在环境温度至100℃之间变化。
步骤8：：可以用适当的羧酸衍生物完成式VI化合物上的氨基部分的酰化。优选地，可以应用分离的式XI的酰氯。备选地，在两步法中，首先活化相应的羧酸。该反应在惰性溶剂或稀释剂中，例如在二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，在活化剂的存在下进行。适当的活化剂有例如草酰或亚硫酰(二)氯，氯甲酸异丁酯，N-羟基苯并三唑，N，N’-羰二咪唑，二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)，2-吗啉代-乙基-异腈(MEI)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等。也可以使用其它活化剂，并且它们是本领域技术人员所公知的。活化的羧酸衍生物(例如式XI的酰氯)有时可以作为中间体分离。然而，该反应经常在单罐法中进行，而不分离活化的羧酸中间体。在第二步中，式VI的胺与适当的活化羧酸反应，获得式XII的化合物。该反应也可以在与活化步骤相同的溶剂中，或在吡啶中，任选地在碱如三乙胺或乙基二异丙基胺的存在下进行，并且可以有时通过N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)等催化。
如果使用过量的苯甲酰氯(XI)，可以发生在XII的杂环核上、例如在N-1(X＝CH)或N-1或N-3(X＝N)上的同时酰化。该双-酰化的中间体可以通过随后在水或甲醇中在室温下用氨处理而容易地裂解为所需的单-酰化的化合物XII。
步骤9：在关于步骤3所述的条件下可以进行硝基的还原。
步骤10：在关于步骤8所述的条件下用适当的式XIV的羧酸进行在中间体XIII中的游离氨基的酰化。如果使用过量的相应的酰氯，可以发生在I的杂环核上，例如在N-1(X＝CH)或N-1或N-3(X＝N)上的同时酰化。通过随后在水或甲醇中在室温下用氨处理，该双-酰化的中间体可以容易地裂解为所需的单-酰化的化合物I。
例如按照下列方案2制备其中L是-NH-C(O)-的式I的化合物，并且将其命名为Ib。
Figure A200780032641D00401
方案2
在方案2中，R1，R2，R3，R4，R5，Q，X和n具有以上关于式I给出的含义并且L是-NH-C(O)-。
步骤11：式VI化合物上的氨基部分的酰化可以用适当的羧酸衍生物来完成。优选地，在两步法中，首先活化相应的羧酸XIV。该反应在惰性溶剂或稀释剂中，例如在二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，在活化剂的存在下进行。适当的活化剂有例如氯甲酸异丁酯，N-羟基苯并三唑，N，N’-羰二咪唑，二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)，2-吗啉代-乙基-异腈(MEI)等。也可以使用其它活化剂，并且它们是本领域技术人员所公知的。活化的羧酸衍生物有时可以作为中间体分离。然而，该反应经常在单罐法中进行，而不分离活化的羧酸中间体。在第二步中，式VI的胺与适当的活化羧酸反应，获得式XVI的酰胺化合物。该反应也可以在与活化步骤相同的溶剂中，或在吡啶中，任选地在碱如三乙胺或乙基二异丙基胺的存在下进行，并且可以有时通过N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)等催化。
如果使用过量的苯甲酸(XIV)，可以发生在XVI的杂环核上、例如在N-1(X＝CH)或N-1或N-3(X＝N)上的同时酰化。该双-酰化的中间体可以通过随后在水或甲醇中在室温下用氨处理而容易地裂解为所需的单-酰化的化合物XVI。
步骤12：通过标准方法，优选地在酸性条件下，在惰性溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二乙醚中，任选地在水的存在下，可以完成化合物XVI中叔丁酯部分的水解，以获得游离酸XVII。在该水解步骤中使用的典型酸是三氟乙酸，盐水，或硫酸。三氟乙酸也可以用作溶剂。
步骤13：通过首先活化羧酸部分和然后将其与式XVIII的胺化合物偶联，完成羧酸中间体XVII向式Ib的酰胺化合物的转化。适当的条件如方案1，步骤8所述。
在基团R3，R4和R5上的某些取代基可能对于上述合成序列的条件不是惰性的，因此可能需要通过本领域已知的标准保护基进行保护。例如，氨基或羟基可以作为叔丁氧羰基衍生物进行保护。备选地，有些取代基可以在反应序列结束时由其它衍生。例如，可以合成携带硝基取代基的式I的化合物，该取代基通过标准方法最终转化为氨基。
式I的化合物可以含有一个或几个手性中心，并且于是可以以外消旋、对映体或非对映体形式存在。可以按照公知的方法将外消旋物分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，可以由外消旋混合物形成可通过结晶分离的非对映体盐，所述的旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，还可以通过使用商购的手性HPLC-相(HPLC：高效液相色谱法)进行的色谱法实现对映体的分离。
包含本发明的化合物或其药用盐和药用载体的药物组合物是本发明的一个目的，其制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将本发明的一种或多种化合物和/或药用盐，以及如果需要，一种或多种其他的有治疗价值的物质与一种或多种药用载体一起形成盖仑制剂给药形式。
依据本发明，本发明的化合物以及它们的药用盐有效用于控制或预防疾病。基于它们的蛋白激酶活性，例如作为Src，Abl或PDGFR家族激酶抑制剂或作为EGFR激酶抑制剂的活性和它们的抗增殖活性，所述化合物有效用于治疗诸如人或动物癌症的疾病和用于生产相应的药物组合物。剂量取决于各种因素，诸如给药方式，物种，年龄和/或个体健康状态。
本发明的一个实施方案是药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种按照式I的化合物以及药用载体。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用载体，所述药物组合物用于治疗Src家族激酶(例如Src激酶)的不适当激活介导的疾病。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用载体，所述药物组合物用于治疗Abl家族激酶(例如Abl激酶)的不适当激活介导的疾病。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用载体，所述药物组合物用于治疗PDGFR家族激酶(例如PDGFRα，PDGFRβ或CSF-1R激酶)的不适当激活介导的疾病。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用载体，所述药物组合物用于治疗EGFR激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种按照式I的化合物，所述药物组合物用于抑制肿瘤生长。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种按照式I的化合物，所述药物组合物用于治疗癌症。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用载体，所述药物组合物用于治疗结直肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，黑素瘤，成神经细胞瘤，子宫颈癌，肾癌(kidney)或肾脏(renal)癌，白血病或淋巴瘤。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物在制备相应的药物组合物中的应用，所述药物组合物用于抑制肿瘤生长。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物在制备相应的药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗结直肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，黑素瘤，成神经细胞瘤，子宫颈癌，肾癌(kidney)或肾脏(renal)癌，白血病或淋巴瘤。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物作为抗增殖剂的应用。
本发明的另一个实施方案是一种或多种式I的化合物用于治疗癌症的应用。
本发明的另一个实施方案是一种治疗癌症的方法，所述方法包括向需要该方法的人施用治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个实施方案是一种治疗癌症的方法，所述方法包括向需要该方法的人施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述癌症是结直肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，黑素瘤，成神经细胞瘤，子宫颈癌，肾癌或肾脏癌，白血病或淋巴瘤。
本发明的化合物可以以它们的药用盐形式存在。术语＂药用盐＂指的是保持式I化合物的生物有效性和性质且由适宜的非毒性有机酸或无机酸形成的常规酸加成盐。酸加成盐的实例包括来源于无机酸的那些和来源于有机酸的那些酸加成盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；所述的有机酸诸如对-甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、乙磺酸、柠檬酸、抗坏血酸等。将药物化合物(即药物)化学改性成盐是药物化学工作者众所周知的技术，目的是为使化合物获得改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。见，例如，在Stahl，P H.和Wermuth，G.，(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts(药物盐手册)，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.等，Organic Proc.Res.Dev.(有机方法研究开发)4(2000)427-435。
药理学活性
式I的化合物和它们的药用盐具有有价值的药理性质。已经发现所述化合物显示作为Src，Abl和PDGFR激酶抑制剂的活性，并且还显示抗增殖活性。因此，本发明的化合物有效用于治疗和/或预防已知具有Src，Abl和PDGFR激酶过表达的疾病，特别是用于治疗和/或预防上述疾病。本发明的化合物作为Src，Abl和PDGFR激酶抑制剂的活性通过例如下列生物测定所证实：
对于Src激酶抑制剂的IC50测定
Src测定如下进行：使用小鼠全长Src蛋白，荧光素标记的肽底物(序列为KVEKIGEGTYGVVYK)，并且通过分子装置(Molecular Devices)的IMAP荧光偏振技术定量。在384孔平板中以系列稀释浓度检测化合物。激酶反应如下进行：在KAB缓冲液(10mM HEPES，pH 7，50mM NaCl，5mM MgCl2，1mM DTT，0.1mM NaVO4，0.02％BSA)中，在24uM ATP的存在下，在37℃温育60分钟。通过IMAP珠混合物(1:400稀释)终止反应。在室温温育2小时后，在LJL Acquest(485nM激发和530nM发射)上分析反应产物。
将FP读数(mP表示)用于计算反应速率。通过Tomtec Quadra工作站将该测定半自动化。结果在表1中显示。
表1
 
实施例No. IC50 Src激酶抑制[μM]
6-1 0.010
2-3 0.189
1-1，2-1，2-2，3-1，4-2，4-3，4-5，5-6，6-2，6-3，7-1 0.005-1.000
Abl激酶抑制剂的IC 50 测定
使用对应于小鼠Abl(27-末端)的融合蛋白，荧光素标记的肽底物(序列为EAIYAAPFAKKK)进行Abl测定，并且通过分子装置(Molecular Devices)的IMAP荧光偏振技术进行量化。在384孔平板中以系列稀释的浓度测试化合物。在22.8uM ATP存在下，在KAB缓冲液(10mM HEPES，pH 7，50mM NaCl，5mM MgCl2，1mM DTT，0.1mM NaVO4，0.02％BSA)中进行激酶反应，在37℃温育60分钟。用IMAP珠混合物(以1:400稀释)终止反应。在室温温育3小时后，在LJL Acquest(485nM激发并且530nM发射)上分析反应产物。
将FP读数(mP表示)用于计算反应速率。通过Tomtec Quadra工作站将该测定半自动化。结果在表2中显示。
表2
 
实施例No. IC50 Abl激酶抑制[μM]
2-2 0.063
7-1 0.831
1-1，2-1，2-3，4-1，4-2，4-3，4-5，4-6，6-1 0.005-1.000
PDGFR激酶抑制剂的IC 50 测定
测定原理
使用384-孔平板，用人重组PDGFRβ，荧光素标记的肽底物(具有肽序列ALTSNQEYLDLSMPL)和测试化合物(系列稀释)进行PDGFR测定。在48uMATP存在下，在MOPS缓冲液(20mM MOPS pH 7.1，5mM SodiumAcetate，6.25mM MgCl2，0.5mM EDTA，1mM DTT，0.04mM NaVO4，0.02％BSA)中进行激酶反应，在室温温育60分钟。用IMAP珠结合系统(分子装置)终止反应。在室温温育2小时后，在LJL Acquest上分析反应产物。
将FP读数(以mP表示)用于计算反应速率。用Tomtec Quadra工作站使该测定半自动化。结果显示在表3中。
表3
 
实施例No. IC50 PDGFR激酶抑制[μM]
2-1 0.014
6-2 1.119
1-1，2-2，2-3，7-1 0.01-1.000
抗增殖活性
可以通过下列生物学测定证实本发明化合物作为抗增殖剂的活性：
在HCT116细胞上的CellTiter-Glo TM 测定
CellTiter-GloTM发光细胞存活测定(Promega)是基于量化存在的ATP来测定培养物中的活细胞的数目的均相(homogeneous)方法，所述ATP表示代谢活性细胞的存在。
将HCT 116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CC1-247)在含有GlutaMAXTMI(Invitrogen，目录号61870-010)，5％胎牛血清(FCS，西格玛目录号F4135(FBS))；100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep来自Invitrogen目录号15140)的RPMI1640培养基中进行培养。对于测定，将细胞在相同的培养基中接种在384孔平板中，1000个细胞/孔。次日，将测试化合物以30μM-0.0015μM(10个浓度，1:3稀释)的各种浓度加入。5天后，根据生产商的说明书(CellTiter-GloTM发光细胞存活测定，来自Promega)进行CellTiter-GloTM测定。简而言之：将孔-平板平衡到室温约30分钟并且接着加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混合15分钟以诱导细胞裂解。45分钟后，在Victor 2(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。
详述：
第一天：
-培养基：含有GlutaMAXTMI(Invitrogen，目录号61870)，5％FCS(西格玛目录号F4135)，Pen/Strep(Invitrogen，目录号15140)的RPMI 1640。
-HCT116(ATCC-No.CC1-247)：在384孔平板(Greiner 781098，μClear-白色平板)中1000个细胞/60μl。
-在接种后，在37℃，5％CO2下温育平板24小时
第2天：诱导(用化合物进行处理，10个浓度)：
为了获得30μM终浓度作为最高浓度，将3，5μl的10mM化合物贮存液直接加入163μl培养基。接着进行下述稀释方法的步骤e)。
为了获得次高到最低的浓度，根据如下所述的方法(a-e)进行1:3稀释步骤的系列稀释：
a)对于次高浓度，将10μl的10mM化合物的贮存液加入20μl的二甲基亚砜(DMSO)
b)在该DMSO稀释行中稀释8 x 1:3(总是10μl加至20μl DMSO)(得到9个孔，其浓度从3333，3μM到0.51μM)
c)稀释每个浓度1:47，6(3，5μl化合物稀释液加至163μl培养基中)
d)将10μl各个浓度加入细胞平板中的60μl培养基
在每个孔中得到DMSO的最终浓度：0.3％
并且得到从30μM到0.0015μM的10个终浓度的化合物
-一式三份地测试每种化合物
-在37℃，5％CO2温育120小时(5天)
分析：
-每孔加入30μl CellTiter-GloTM试剂(制备自CellTiter-GloTM缓冲液和CellTiter-GloTM底物(冻干)，购自Promega)
-在室温摇动15分钟
-在室温另外温育45分钟，不摇动
测量：
-Victor2扫描多孔分光光度计(Wallac)，发光模式(每次读数0.5秒，477nm)
-使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID商业解决方案有限公司，Guilford，萨里，UK))测定IC50
检测到所有化合物显著抑制HCT 116细胞生存力，如表4所述化合物所例举。
表4
 
实施例No. IC50 HCT 116[μM]
1-1 1.81
4-5 0.38
1-2，2-1，2-2，2-3，4-1，4-3，4-4，4-6，4-7，8-1，8-2，8-3，8-5，8-7，8-8 0.10-10.00
可以将根据本发明的化合物和它们的药用盐用作药物，例如以药物组合物的形式存在。所述药物组合物可以口服施用，例如以片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬和软明胶胶囊，溶液，乳剂或混悬剂的形式施用。然而，给药也可以以直肠方式进行，例如以栓剂形式，或以肠胃外形式进行，例如以注射液形式进行。
可以通过加工本发明的化合物和药物惰性无机或有机载体来获得上述药物组合物。例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等作为片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊的所述载体。用于软明胶胶囊的适合的载体是例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。但是取决于活性物质的性质，通常在软明胶胶囊的情况中不需要载体。用于生产溶液和糖浆的适合的载体是例如水，多元醇，甘油，植物油等。用于栓剂的适合的载体是例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的有治疗价值的物质。
药物组合物包含例如下列各项：
a)片剂制剂(湿法制粒)：
Figure A200780032641D00481
制备方法：
1.混合1，2，3和4项并且用纯化水成粒。
2.在50℃干燥所述颗粒。
3.将所述颗粒通过适合的研磨设备。
4.加入第5项并且混合3分钟；在适合的压片机上进行压缩。
b)胶囊制剂：
Figure A200780032641D00491
制备方法：
1.在适合的混合器中混合项目1，2和3达30分钟。
2.加入项目4和5并且混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
c)微混悬剂：
1.在定制的管GL25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量:明胶溶液＝2:1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml梯级)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
提供下列实施例以辅助理解本发明，本发明的真实范围在后附的权利要求中限定。要理解的是，可以在阐述的方法中进行修饰，条件是不背离本发明的精神。
实验方法
原材料
实施例a
5-硝基-3-三甲基硅烷基乙炔-吡啶-2-基胺
将12.0g 2-氨基-3-溴-5-硝基吡啶，1.93g二氯双(三苯膦)钯(II)和0.524g碘化铜(I)在氮气下分散在60ml无水四氢呋喃(THF)中。加入7.03g三甲基甲硅烷基乙炔和16.71g三乙胺，将混合物室温(RT)搅拌16小时。过滤混合物，蒸发滤液，通过硅胶色谱法在乙酸乙酯/庚烷混合物中纯化残余物。
产率12.2g
实施例b
5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向500mg 5-硝基-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺在4ml乙醇中的溶液加入93.5mg氢氧化钠，并将混合物在微波炉中辐照下在140℃搅拌30分钟。合并20批相等的该类别的混合物并蒸发。将残余物溶解在100ml浓盐酸中并在室温下搅拌30分钟。将其再次蒸发，将残余物与THF回流30分钟。通过过滤去除不溶性部分，蒸发滤液，将残余物在硅胶上在乙酸乙酯/庚烷混合物中色谱分离。
产率2.30g
实施例c
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺
将在200ml THF中的2.675g 5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在1.0g批铂木炭上在大气压、室温下氢化3小时(薄层色谱法(TLC)控制)。通过过滤去除催化剂，蒸发滤液，通过硅胶色谱法在乙酸乙酯/庚烷混合物中纯化残余物。
产率1.84g
实施例d
2-氯-5-硝基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
将在60ml无水吡啶中的1.87g 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺在室温下用6.79g 2-氯-5-硝基苯甲酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液逐滴处理。持续搅拌过夜。蒸发混合物，将残余物用25ml甲醇和10ml浓氨水室温下处理2小时。再次蒸发溶剂，将残余物分散在水中。通过过滤分离粗产物，用水和二乙醚充分洗涤。
产率3.85g
实施例e
5-氨基-2-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
将在600ml THF中的3.85g 2-氯-5-硝基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺通过2.5g披铂木炭在大气压、室温下氢化过夜。通过过滤去除催化剂，蒸发滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物，其中首先用乙酸乙酯洗脱，最后用乙酸乙酯/甲醇混合物洗脱。
产率2.06g
实施例f
2-氨基-3，5-二硝基吡啶
在室温下向25g 2-氯-3，5-二硝基吡啶在190ml乙醇中的溶液滴加75ml浓氨水。在搅拌1小时(hr)后，在冰浴中冷却混合物。通过过滤分离产物，用冷水洗涤。
产率22.1g的标题产物
实施例g
2，3，5-三氨基吡啶
将在66ml甲醇和33ml THF的混合物中的5g 2-氨基-3，5-二硝基吡啶通过800mg 10％披钯木炭在室温和大气压下氢化。在消耗计算量的氢后，滤去催化剂，真空浓缩滤液，获得3.31g粗产物，其在不进一步纯化下用于下一步骤。
实施例h
N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-甲酰胺
将在150ml甲酸中的3.1g的2，3，5-三氨基吡啶在110℃搅拌16小时。真空蒸发混合物至干燥，获得4.17g粗制标题产物。
实施例i
3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺盐酸盐
将在100ml甲醇和100ml浓盐酸中的4.17g N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-甲酰胺在60℃搅拌1小时。蒸发溶剂，干燥残余物，获得4.3g的标题产物。
实施例j
N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-甲基-5-硝基-苯甲酰胺
将在10ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和2ml无水吡啶中的1.0g的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺盐酸盐在室温下用2.34g 2-甲基-5-硝基苯甲酰氯逐滴处理。在3小时后，真空去除溶剂，将残余物在10ml甲醇和10ml浓氨水的混合物中搅拌1小时。加入20ml水，40℃真空浓缩混合物。将产物沉淀和通过过滤收集，用稀氨水洗涤。
产率在干燥后750mg。
实施例k
5-氨基-N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-甲基-苯甲酰胺
将0.75g的N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-甲基-5-硝基-苯甲酰胺在20ml甲醇中通过10％披钯木炭在室温和大气压下氢化。在3小时后，通过HPLC/MS判断，转化完成，滤去催化剂。蒸发滤液，在不进一步纯化下将残余物用于之后的步骤。
产率0.51g
实施例l
4-氯-间苯二甲酸1-叔丁酯
将在60ml无水THF中的5.34g 3-溴-4-氯苯甲酸叔丁酯冷却至-78℃。缓慢加入12.59ml(1.1当量)的正丁基锂在己烷中的1.6M溶液，在-78℃持续搅拌30分钟。快速碾碎20g固体二氧化碳并加入到混合物中。持续冷却另外30分钟，之后使得混合物升温至室温。在室温下1小时后，加入水和乙酸乙酯，分离有机相。将水相用乙酸乙酯萃取，蒸发合并的有机相，通过硅胶色谱法在庚烷/乙酸乙酯梯度中纯化。
产率2.82g的标题产物。
实施例m
4-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酸叔丁酯
将在10ml无水DMF中的4.16g 4-氯-间苯二甲酸1-叔丁酯与2.63g羰二咪唑室温搅拌1小时。加入1.80g 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺和10mg4-二甲基氨基吡啶，将混合物加热至60℃。在4小时后，真空去除溶剂，将残余物溶解在5ml甲醇和5ml浓氨水的混合物中。在室温搅拌20分钟后，再次蒸发混合物，通过硅胶色谱法在乙酸乙酯/庚烷混合物中纯化残余物。
产率3.00g的标题产物。
实施例n
4-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酸
在室温下向在1ml二氯甲烷中的45mg 4-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酸叔丁酯加入1ml三氟乙酸。持续搅拌2小时，真空蒸发混合物，获得28mg的标题产物。
按照下列步骤制备不可商购的取代的羧酸XIV：
实施例o
2-(3-溴-苯硫基)-丙酰胺
在室温下向5.0g 3-溴苯硫醇和5.96g碳酸钾在50ml DMF中的混合物加入3.86g 2-溴丙酰胺。将混合物升温并在70℃搅拌3.5小时。在冷却后，加入200ml水，将混合物用二氯甲烷萃取3次。干燥和蒸发有机相，获得6.5g的标题产物，其在不进一步纯化下使用。
实施例p-1
3′-(1-氨基甲酰基-乙硫基)-联苯基-4-羧酸
将3.0g 2-(3-溴-苯硫基)-丙酰胺，1.95g的4-羧基苯-硼酸，和8.05g碳酸钾在25ml二噁烷和25ml水的混合物中搅拌。在氮气氛下加入1.35g四-三苯膦基-钯，将混合物加热至85℃达14小时。用40ml水稀释混合物，并过滤。将滤液用浓HCl调节至pH 2，通过过滤分离沉淀的产物。
产率2.8g
实施例p-2
3′-(2-二甲基氨基-乙氧基)-联苯基-4-羧酸
类似于实施例p-1，从[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺起始，制备3′-(2-二甲基氨基-乙氧基)-联苯基-4-羧酸。
实施例q
1-(3-溴-苄基)-4-甲基-哌嗪
将在2ml THF中的0.30g 1-甲基哌嗪在室温下用0.5g3-溴苄基溴在3ml THF中的溶液逐滴处理。在搅拌2小时后，将混合物加热至60℃ 30分钟。蒸发溶剂，将残余物在硅胶上色谱分离，其中使用庚烷至庚烷/二氯甲烷/浓氨水(4/6/0.5)的梯度。
产率0.16g的标题产物
实施例r
3′-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯基-4-羧酸
将98mg 4-羧基苯硼酸，159mg 1-(3-溴-苄基)-4-甲基-哌嗪，410mg碳酸钾，和69mg四-三苯膦基-钯在氩气气氛下在1ml二噁烷和1ml水的混合物中在85℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用100ml水洗涤并过滤。将滤液小心用浓HCl处理，直至产物沉淀。过滤和干燥残余物，获得190mg的标题产物。
实施例s
3′-(1-氨基甲酰基-乙硫基)-联苯基-4-羧酸
将1.0g 2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺，0.694g的4-羧基-苯硼酸，和2.86g碳酸钾在5ml二噁烷和5ml水的混合物中搅拌。在氮气氛下加入0.478g四-三苯膦基-钯，将混合物在85℃搅拌14小时。将混合物用15ml水洗涤并过滤。用浓HCl将滤液调节至pH 2，通过过滤分离沉淀的产物。
产率1.06g
实施例t
3-(1-氰基-乙基)-苯甲酸乙酯
在室温下向700mg 3-(1-氰基-乙基)-苯甲酸在20ml二氯甲烷中的溶液滴加610mg草酰氯和2滴DMF。在搅拌1小时后，加入10ml乙醇，继续搅拌另外1小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥二氯甲烷相，蒸发，通过硅胶色谱法在乙酸乙酯/庚烷混合物中纯化残余物。
产率570mg.
实施例u
3-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苯甲酸乙酯
将3-(1-氰基-乙基)-苯甲酸乙酯溶解在4ml无水DMF中。在氮气氛下，室温下加入138mg的60％氢化钠和423mg甲基碘。搅拌混合物16小时，然后通过加入1ml甲醇猝灭，并蒸发。通过硅胶色谱法在乙酸乙酯/庚烷中纯化残余物。
产率300mg.
实施例v
3-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苯甲酸
将300mg 3-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苯甲酸乙酯和165mg氢氧化钠在1ml乙醇和0.5ml水中的混合物在室温下搅拌2小时。加入20ml水，通过加入浓盐酸将pH调节至1-2。标题产物沉淀，通过过滤分离，用水洗涤并干燥，获得184mg。
实施例w
3-嘧啶-5-基-丙烯酸
将4.25g5-溴嘧啶，8.83g丙烯酸叔丁酯，900mg乙酸钯(II)，1.79g三苯膦(phosphane)和351mg三乙胺装入密封的玻璃管中，在搅拌下加热至80℃过夜。真空蒸发混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯中，通过硅胶垫过滤。蒸发滤液，获得2.0g粗制3-嘧啶-5-基-丙烯酸叔丁酯。
将粗制叔丁酯溶解在20ml二氯甲烷中，室温加入10ml三氟乙酸。在搅拌过夜后，真空蒸发混合物，通过硅胶色谱法在乙酸乙酯和甲醇的梯度中纯化残余物。
产率143mg的标题产物。
制备不可商购的取代的胺XVIII：
实施例x
2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙腈
将257mg 95％氢化钠在25ml无水DMF中在氮气氛下室温搅拌。在低于30℃下缓慢加入1g 3-溴苯基乙腈和1.593g碘甲烷在10ml无水二乙醚中的溶液。室温搅拌混合物过夜，然后通过加入少量水猝灭。真空蒸发溶剂，通过硅胶色谱法在庚烷/乙酸乙酯梯度中纯化残余物。
产率0.97g的标题产物。
实施例y
2-(3-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈
将1.0g 2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙腈，204mg三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)和156mg(联苯基-2-基)二环己基膦溶解在10ml无水THF中，彻底脱气和用氮气吹洗。加入10.7ml二(三甲基甲硅烷基)酰胺在THF中的1M溶液并将混合物在65℃搅拌18小时。加入水和乙酸乙酯，分离有机相。用乙酸乙酯萃取水相，干燥合并的有机相，蒸发并通过硅胶色谱法在庚烷/乙酸乙酯梯度中纯化。
产率481mg的标题产物。
实施例z
5-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
如WO 91/06545和Mertens，A.，等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)30(1987)1279-1287所述进行制备。
实施例z-a
7-氨基-4-甲基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
如WO 2004/041823所述进行制备。
终产物
实施例1-1
3′-(2-二甲基氨基-乙氧基)-联苯基-4-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(pyridin)]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
向在4ml无水DMF中的150mg 3′-(2-二甲基氨基-乙氧基)-联苯基-4-羧酸加入114mg N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐和60mg4-二甲基氨基吡啶。将混合物在50℃搅拌30分钟，然后冷却至室温。加入在2ml DMF中的158mg的5-氨基-2-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺(来自实施例e)，将混合物再次加热至50℃过夜。蒸发溶剂，将残余物溶解在少量甲醇中，通过在反相C-18硅胶上的色谱法在水/甲醇梯度中纯化。
产率12mg的标题产物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝11.62(br，1H)，10.57(s，2H)，8.40(d，2H)，8.07(d，3H)，7.99(d，1H)，7.88(d，2H)，7.58(d，1H)，7.48(m，1H)，7.41(m，1H)，2.36-7.25(m，2H)，7.01(d，1H)，6.47(d，1H)，4.15(t，2H)，2.65(t，2H)，2.23(s，6H)
MS(ESI-)：m/z＝552.24
实施例1-2
类似于关于实施例1-1所述的方法，使用适当的原材料，制备下列实施例。
 
实施例No. 系统名 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO) MS(方法)
1-2 3′-(1-氨基甲酰基-乙硫基)-联苯基-4-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 δ＝11.62(br，1H)，10.58(s，1H)，10.56(s，1H)，8.43(s，1H)，8.40(m，1H)，8.14-8.06(m，3H)，7.99(m，1H)，7.90-7.84(d，1H)，7.76(s，1H)，7.65(d，1H)，7.59(d，1H)，7.55(s，1H)，7.51-7.42(m，3H)，7.12(br，2H)，6.48(m，1H)，3.99(q，1H)，1.40(d，3H) 570.22(ESI+)
实施例2-1
联苯基-3-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
将500mg联苯基-3-羧酸溶解在10ml二氯甲烷中，加入1滴DMF。室温滴加385mg草酰氯，持续搅拌2小时。蒸发溶剂。
在室温下将166mg的上述残余物加入100mg 5-氨基-2-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺(来自实施例e)在2ml无水吡啶中的溶液。搅拌混合物过夜，蒸发，将残余物置入3ml甲醇和1ml浓氨水中。在室温搅拌1小时后，再次蒸发溶剂，将残余物分散在水中。通过过滤分离产物，用水和随后用二乙醚充分洗涤。
产率84mg的标题产物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝11.62(br，1H)，10.58(br，2H)，8.40(d，2H)，8.26(s，1H)，8.11-7.85(m，4H)，7.78(m，2H)，7.70-7.37(m，6H)，6.48(s，1H)
MS(ESI+)：m/z＝467.25
实施例2-2至2-8
类似于关于实施例2-1所述的方法，使用适当的原材料，制备下列实施例。
 
实施例No. 系统名 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO) MS(方法)
2-2 联苯基-4-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 d＝11.52(br，1H)，10.57(br，2H)，8.34-8.26(m，2H)，8.02-7.96(m，3H)，7.89(m，1H)，7.78(d，2H)，7.68(d，2H)，7.48(d，1H)，7.45-7.30(m，4H)，6.37(m，1H) 467.29(ESI+)
2-3 2-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺 d＝11.61(br，1H)，10.54(br，1H)，10.22(br，1H)，8.42(m，1H)，8.38(m，1H)，8.05(m，1H)，7.96(m，1H)，7.92(m，2H)，7.53(d，1H)，7.48(m，1H)，7.05(d，2H)，6.47(m，1H)，3.76(t，4H)，3.27(t，4H) 476.32(ESI+)
2-4 2-氯-5-((E)-3-苯基-丁-2-烯酰基氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺 d＝11.61(br，1H)，10.53(br，1H)，10.38(br，1H)，8.42(d，1H)，8.37(d，1H)，7.96(d，1H)，7.75(m，1H)，7.61-7.37(m，7H)，6.47(m，1H)，6.43(d，1H)，2.57(s，3H) 431.09(ESI+)
 
实施例No. 系统名 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO) MS(方法)
2-5 2-氯-5-{3-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-丙烯酰基氨基}-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺 d＝11.60(br，1H)，10.54(s，1H)，10.41(s，1H)，8.42(m，1H)，8.37(m，1H)，7.69(d，1H)，7.81(m，1H)，7.62-7.50(m，4H)，7.48(m，1H)，7.00(d，2H)，6.67(d，1H)，6.47(m，1H)，4.05(t，2H)，2.38(t，2H)，2.17(s，6H)，1.86(m，2H) 516.13(ESI-)
2-6 2-氯-5-[3-(3-氰基-苯基)-2-甲基-丙烯酰基氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺 d＝11.61(br，1H)，10.53(s，1H)，10.25(s，1H)，8.39(m，2H)，7.98(m，1H)，7.93(m，1H)，7.89(m，1H)，7.82(m，2H)，7.67(m，1H)，7.55(d，1H)，7.48(m，1H)，7.25(m，1H)，7.46(m，1H)，2.13(s，3H) 456.12(ESI+)
2-7 2-氯-5-(3-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
2-8 1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
实施例3-1
2-氯-5-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
将200mg 4-(2-羧基苯基)-3，5-二甲基吡唑(商购自Fluorochem)溶解在2ml无水DMF中。加入225mg N-甲基吗啉，将混合物冷却至0℃。缓慢加入278mg氯甲酸异丁酯，适当混合物达到室温。持续搅拌另外2小时，然后真空蒸发溶剂，获得680mg残余物。将320mg的该残余物溶解在1ml无水DMF，并在室温下加入100mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺在1ml无水DMF中的溶液。持续搅拌过夜，之后加入几ml的水，真空蒸发混合物。将残余物溶解在5ml甲醇中，与1ml浓氨水在室温下搅拌1小时，以裂解任何双-酰化的反应产物。将它再次蒸发至干燥，通过在C-18反相硅胶上的色谱法在水/甲醇梯度中纯化。首先洗脱的产物是2-氯-5-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺(3mg)，第二个是[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-氨基甲酸异丁酯(8mg)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝12.14(br，1H)，11.60(br，1H)，10.52(br，1H)，10.24(br，1H)，8.39(d，1H)，8.35(d，1H)，7.84(d，1H)，7.69-7.50(m，2H)，7.57-7.43(m，4H)，7.27(d，1H)，6.45(m，1H)，2.07(br，3H)，2.01(br，3H)
MS(ESI-)：m/z＝483.40
实施例4-1
3-(2-氯-苯基)-异噁唑-5-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
将2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.084g，0.26mmol)和三乙胺(50μL，0.35mmol)加入3-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-异噁唑-5-羧酸(0.058g，0.26mmol)在DMF(1ml)中的溶液，室温搅拌反应10分钟。将5-氨基-2-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺(0.050g，0.175mmol)加入反应混合物，搅拌另外24小时。减压去除溶剂，然后将甲醇(3ml)和氢氧化铵(1ml)加入到残余物中，搅拌混合物另外3小时。减压去除溶剂，将获得的固体用乙腈：水(1:1，5ml)研制。过滤固体，获得3-(2-氯-苯基)-异噁唑-5-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺0.033g(37％产率)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝11.57(br，1H)，11.06(br，1H)，10.54(br，1H)，8.43(d，1H)，8.37(m，1H)，8.03(d，1H)，7.96(m，1H)，7.80(m，1H)，7.72(s，1H)，7.71(m，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.55(m，1H)，7.48(m，1H)，6.48(m，1H)。
实施例4-2 to 4-7
类似于关于实施例4-1所述的方法，使用适当的原材料，制备下列实施例。
 
实施例No. 系统名 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO) MS(方法)
4-2 5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 δ＝11.56(br，1H)，10.50(s，1H)，10.07(s，1H)，8.43(m，1H)，8.36(m，1H)，8.34(s，1H)，8.02(m，1H)，7.92(m，1H)，7.62-7.49(m，6H)，7.47(m，1H)，6.47(m，1H)
4-3 2-氯-5-(3-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺 δ＝11.57(br，1H)，10.51(s，1H)，10.38(s，1H)，8.42(d，1H)，8.36(d，1H)，8.03(d，1H)，7.96(m，1H)，7.56(d，1H)，7.47(m，2H)，7.43-7.37(m，2H)，7.19(m，1H)，6.47(m，1H)，3.78(t，4H)，3.20(t，4H)
4-4 2-氯-5-[(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺 δ＝11.57(s，1H)，10.51(s，1H)，10.45(s，1H)，8.42(d，1H)，8.36(d，1H)，7.96(d，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.60(m，1H)，7.54(d，1H)，7.48(m，1H)，7.42(m，1H)，7.12(d，1H)，7.03(m，1H)，6.88(d，1H)，6.47(m，1H)，3.91(s，3H)
 
实施例No. 系统名 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO) MS(方法)
4-5 5-(4-叔丁氧基-苯甲酰氨基)-2-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺 δ＝11.57(br，1H)，10.51(s，1H)，10.37(s，1H)，8.42(d，1H)，8.36(d，1H)，8.04(d，1H)，7.96-7.91(m，3H)，7.55(d，1H)，7.47(m，1H)，7.12(m，2H)，6.47(m，1H)，1.38(s，9H)
4-6 2-氯-5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺 δ＝11.57(br，1H)，10.54(s，1H)，10.52(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(d，1H)，8.07(m，1H)，8.02(d，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.78(m，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.47(m，1H)，6，47(m，1H)，1.76(s，6H)
4-7 2-氯-5-{[(1S，2S)-2-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-氨基}-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺 δ＝11.56(br，1H)，10.49(s，1H)，10.46(s，1H)，8.40(d，1H)，8.34(d，1H)，7.88(d，1H)，7.69(m，1H)，7.49(d，1H)，7.47(m，1H)，7.12(m，2H)，6.87(m，2H)，6.46(m，1H)，3.73(s，3H)，2.36(m，1H)，2.00(m，1H)，1.47(m，1H)，1.33(m，1H)
实施例5-1
2-氯-5-((E)-3-嘧啶-5-基-丙烯酰基氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
将TBTU(0.225g，0.70mmol)和三乙胺(64μL，0.45mmol)加入到(E)-3-嘧啶-2-基-丙烯酸(0.079g，0.53mmol)在DMF(2ml)中的溶液，室温搅拌反应10分钟。将5-氨基-2-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺(0.1g，0.35mmol)加入到反应混合物中，70℃搅拌另外24小时。减压去除溶剂，然后将甲醇(5ml)和氢氧化铵(2ml)加入残余物，搅拌混合物另外3小时。减压去除溶剂，将固体用乙腈；水(1:1，5ml)研制。过滤固体，获得3-(2-氯-苯基)-异噁唑-5-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺0.065g(44％产率)
实施例5-2
类似于关于实施例5-1所述的方法，使用适当的原材料，制备下列实施例。
 
实施例No. 系统名 1H-NMR(400MHz，D6-DMS O) MS(方法)
5-2 2-氯-5-((E)-3-哒嗪-3-基-丙烯酰基氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺 δ＝11.57(br，1H)，10.74(s，1H)，10.52(s，1H)，9.22(m，1H)，8.42(d，1H)，8.37(d，1H)，7.99(d，1H)，7.97(m，1H)，7.84(m，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.57(d，1H)，7.48(m，1H)，7.44(d，1H)，6.48(m，1H)
实施例6-1
5-苯甲酰氨基-N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-甲基-苯甲酰胺
将50mg的5-氨基-N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-甲基-苯甲酰胺(来自实施例k)溶解在0.5ml无水DMF和0.5ml吡啶中，在室温下用66mg苯甲酰氯逐滴处理。在16小时后，真空去除溶剂，将残余物在室温下在2ml甲醇和1ml浓氨水的混合物中搅拌1小时。真空去除溶剂，将残余物通过HPLC/MS在甲醇/水/乙酸中纯化。合并含有产物的级分，并真空浓缩。通过过滤收集沉淀的产物，用稀氨水洗涤，获得11mg的标题产物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝13.05和12.59(s，1H，互变异构体)，10.62和10.51(s，1H，互变异构体)，10.36(s，1H)，8.65-8.45(m，2H，互变异构体)，8.41(s，1H)，8.03-7.92(m，3H)，7.85(m，1H)，7.64-7.51(m，3H)，7.32(d，1H)，2.39(s，3H)
MS(ESI+)：m/z＝372.3
实施例6-2至6-4
类似于关于实施例6-1所述的方法，使用适当的原材料，制备下列实施例。
 
实施例No. 系统名 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO) MS(方法)
6-2 联苯基-3-羧酸[3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰基)-4-甲基-苯基]-酰胺 d＝10.60(br，1H)，1045(s，1H)，8.60(br，1H)，8.56(br，1H)，8.47(br，1H)，8.25(m，1H)，7.97(m，2H)，7.89(m，2H)，7.78(m，2H)，7.65(m，1H)，7.53(m，2H)，7.43(m，1H)，7.34(d，1H)，2.40(s，3H) 448.2(ESI+)
6-3 联苯基-4-羧酸[3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰基)-4-甲基-苯基]-酰胺 δ13.21(br，1H)，11.01(s，1H)，10.83(s，1H)，9.00(d，2H)，8.84(s，1H)，8.51(m，2H)，8.42(s，1H)，8.35-8.23(m，3H)，8.19(m，2H)，7.94(m，2H)，7.86(m，1H)，7.75(m，1H)，2.82(s，3H) 448.5(ESI+)
6-4 N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-甲基-5-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)氨基]-苯甲酰胺 d＝12.80(br，1H)，10.58(s，1H)，10.33(s，1H)，8.56(m，2H)，8.40(s，1H)，7.86(s，1H)，7.74(m，1H)，7.67-7.55(m，3H)，7.49-7.38(m，3H)，7.30(d，1H)，6.84(d，1H)，2.37(s，3H) 398.2(ESI+)
实施例7-1
4-氯-N1-(4-吗啉-4-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺
将在1ml无水DMF中的100mg的4-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲氨酸用56.5mg羰二咪唑处理，室温搅拌1小时。加入69mg4-吗啉代-苯胺和10mg 4-二甲基氨基吡啶，将混合物室温搅拌3小时。真空去除溶剂，将残余物溶解在3ml甲醇和0.5ml浓氨水的混合物中。在室温搅拌20分钟后，去除溶剂，通过制备HPLC/MS纯化残余物。
产率55mg的标题产物。
实施例8-1
4-氯-N1-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐
将亚硫酰(二)氯(0.170g，1.43mmol)和DMF(1滴)加入到4-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酸(0.15g，0.48mmol)在THF(8ml)中的溶液，在50℃搅拌反应16小时。减压浓缩反应，获得粗制酰氯，其在不进一步纯化下使用。
将6-苯氧基-吡啶-3-基胺(0.078g，0.42mmol)加入4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯甲酰氯在DCM(5ml)中的溶液，将反应室温搅拌2小时。减压去除溶剂，将粗产物用乙腈:水(1:1，10ml)研制。过滤固体，获得4-氯-N1-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺，为盐酸盐，0.086g，两步(37％产率)。
实施例8-2至8-8
类似于关于实施例8-1所述的方法，使用适当的原材料，制备下列实施例。
 
实施例No. 系统名
8-2 4-氯-N3-(1H-吡吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N1-(4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐
8-3 4-氯-N1-((1S，2R)-2-苯基-环丙基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐
 
实施例No. 系统名
8-4 4-氯-N1-(3-吗啉-4-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐
8-5 4-氯-N1-(3-吡唑-1-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐
8-6 4-氯-N1-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐
8-7 4-氯-N1-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐
8-8 4-氯-N1-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐
8-9 4-氯-N1-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺
8-10 4-氯-N1-[(1S，2R)-2-(2，5-二氯-苯基)-环丙基]-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺
8-11 4-氯-N1-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺
8-12 4-氯-N1-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺
实施例9-1至9-12
实施例d-1
2-甲基-5-硝基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
向2-甲基-4-硝基苯甲酸(2g，11mmol)在苯(40ml)中的溶液加入亚硫酰(二)氯(2ml)，并回流3小时。将反应混合物浓缩，用无水乙腈(20ml)稀释。向该溶液中加入无水K2CO3(2g，14mmol)，接着加入1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(实施例c)，1.4g，11mmol)在乙腈(20ml)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压去除溶剂，用水稀释，搅拌15分钟并过滤。将固体残余物用EtOAc洗涤，获得2.4g的粗制标题产物。LC-MS：(m/z297)
实施例e-1
5-氨基-2-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
向来自实施例d-1的粗产物(2.4g)在甲醇(50ml)中的溶液加入Zn粉(2g)和氯化铵水溶液(3g)，将反应混合物回流1小时。冷却反应混合物，过滤，减压浓缩，用水稀释，搅拌15分钟，过滤并在高真空下干燥。将粗制物在氨水中搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，用MeOH洗涤，获得1.3g(46.4％，两步)的标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.21(s，3H)，5.08(bs，2H)，6.42-6.43(m，1H)，6.57-6.59(m，1H)，6.69(d，J＝2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.12Hz，1H)，7.43(t，J＝2.68Hz，1H)，8.36-8.42(dd，J＝1.88Hz，22.4Hz，2H)，10.18(s，1H)，11.56(s，1H)。
实施例9-1至9-12的一般制备：
通过以下给出的两种方法之一制备实施例9-1至9-12：
(i)向5-氨基-2-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺(0.5mmol)在CH3CN(5ml)中的溶液和K2CO3(2mmol)加入适当的酰氯(0.5mmol)[在无水苯中在回流下3小时制备自酸和SOCl2]并在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，用水洗涤，通过再结晶或通过制备HPLC纯化，获得纯的9-1至9-12。
(ii)向5-氨基-2-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺(0.5mmol)在DMF(5ml)中的溶液加入适当的酸(0.5mmol)，HBTU(0.5mmol)，HOBT(0.5mmol)和Hunig’s碱(0.6mmol)，在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，用水洗涤，通过硅胶柱色谱法或通过制备HPLC纯化，获得纯的9-1至9-12。
类似于上述两种方法之一，使用适当的原材料，制备下列实施例。
 
实施例No. 系统名
9-1 3，4，5-三甲氧基-N-[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-苯甲酰胺
 
实施例No. 系统名
9-2 2，4，5-三甲氧基-N-[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-苯甲酰胺
9-3 1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
9-4 2-甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
9-5 5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
9-6 2-甲基-5-(3-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
9-7 5-[(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
9-8 5-[(E)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
9-9 4-甲氧基-喹啉-2-羧酸[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
9-10 2-甲基-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
9-11 3-(2-氯-苯基)-异噁唑-5-羧酸[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
9-12 5-[(Z)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
实施例10-1至10-12
实施例d-2
2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸
在0℃下从滴液漏斗向2-氯4-氟-苯甲酸(50g，28.6mmol)在浓H2SO4(259ml)中的搅拌溶液缓慢加入硝化混合物(103ml，浓H2SO4-发烟HNO3，1:1)。将反应物在0℃搅拌1小时。将其升温至室温，搅拌2小时。将反应物倒入碎冰中。过滤固体并干燥。通过从EtOAc再结晶，纯化粗制物，获得标题产物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.04(d，1H，J＝11.08Hz)，8.55(d，J＝8.16Hz)。FIAMS：(m/z119)。
实施例d-3
2-氯-4-氟-5-硝基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
向来自实施例d-2的2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(2g，9.1mmol)在苯(40ml)中的溶液加入亚硫酰(二)氯(2ml)并回流3小时。将反应混合物浓缩，用无水乙腈(20ml)稀释。向该溶液中加入无水K2CO3(2g，14mmol)，接着加入1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(实施例c)，1.2g，9.1mmol)在乙腈(20ml)中的溶液，室温下搅拌反应混合物16小时。通过烧结漏斗(cintered faunal)过滤反应混合物。将残余物用无水乙腈洗涤数次。减压去除溶剂，2.8g的粗制标题产物。LC-MS：(m/z335)
实施例e-2
5-氨基-2-氯-4-氟-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
向来自实施例d-3的粗制产物(2.8g)在EtOAc(50ml)中的搅拌溶液加入SnCl2(7.5g)。搅拌反应混合物16小时。将反应混合物用1(N)NaOH猝灭，过滤通过硅藻土垫。分离有机层。用EtOAc(3x50ml)萃取水层。减压浓缩有机物，用Et2O洗涤，获得1.1g(40.4％，两步)的标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 5.56(bs，2H)，6.43-6.44(m，1H)，6.94-6.96(d，J＝9.36Hz，1H)，7.27(d，J＝11.2Hz，1H)，7.45(t，J＝2.92Hz，1H)，8.33(d，J＝2.16Hz，1H)，8.38(d，J＝2.32Hz，1H)，10.39(s，1H)，11.60(s，1H)。
实施例10-1至10-10的一般制备：
通过以下给出的三种方法之一制备实施例10-1至10-10：
i)向5-氨基-2-氯-4-氟-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺(0.5mmol)在CH3CN(5ml)中的溶液加入Cs2CO3(2.5mmol)，和适当的酰氯(0.5mmol)[在无水苯中在回流下3小时制备自酸和SOCl2]，并在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，用EtOAc(10ml)稀释，用水(2x5ml)洗涤。浓缩有机物，将粗制物通过再结晶或通过制备HPLC纯化，获得纯的10-1至10-10。
ii)向5-氨基-2-氯-4-氟-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺(0.5mmol)在DMF(5ml)中的溶液加入适当的酸(0.5mmol)，HBTU(0.5mmol)，HOBT(0.5mmol)和Hunig’s碱(0.6mmol)，并在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，用EtOAc(10ml)稀释，用水(2x5ml)洗涤。浓缩有机物，将粗产物通过硅胶柱色谱法或通过制备HPLC纯化，获得纯的10-1至10-10。
iii)在0℃下向NaH(0.5mmol)在THF(3ml)中的悬浮液加入5-氨基-2-氯-4-氟-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺(0.5mmol)，并在室温下搅拌1小时。在0℃将溶解在THF(2ml)中的适当的酰氯加入9的搅拌溶液中，将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。将反应用NH4Cl饱和溶液猝灭。将反应物用50ml EtOAc稀释，用水(2x25ml)洗涤。浓缩有机物，将粗制物通过制备HPLC纯化，获得纯的10-1至10-10。
类似于上述三种方法之一，使用适当的原材料，制备下列实施例。
 
实施例No. 系统名
10-1 2-氯-4-氟-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
10-2 1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸[4-氯-2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
10-3 4-甲氧基-喹啉-2-羧酸[4-氯-2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
10-4 5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[4-氯-2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
10-5 2-氯-4-氟-5-(3-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
10-6 2-氯-4-氟-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
10-7 2-氯-4-氟-5-(2，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
 
实施例No. 系统名
10-8 2-氯-4-氟-5-[(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
10-9 2-氯-4-氟-5-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
10-10 3-(2-氯-苯基)-异噁唑-5-羧酸[4-氯-2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
实施例11-1至11-9
实施例l-1
4-甲基-间苯二甲酸1-叔丁酯
通过在0℃在四氟硼酸中搅拌溶液，将3-氨基-4-甲基苯甲酸重氮化。缓慢加入NaNO2，在相同温度下搅拌1小时。过滤白色固体。用冷却水接着用Et2O洗涤固体。将粗制重氮盐风干和在冷冻下保存。
将上述重氮盐在MeOH溶液中羰基化。将氩气通过溶液15分钟。在氩气氛下在室温下将Pd(OAc)2加入反应混合物。室温下在搅拌下将一氧化碳通过溶液1小时。将反应混合物过滤通过硅藻土床。浓缩有机物，粗制物通过柱色谱法纯化，获得4-甲基-间苯二甲酸3-甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.58(3H，s)，3.85(3H，s)，7.47(1H，d，J＝7.97Hz)，8.01(1H，dd，J＝1.64Hz，J＝7.88Hz)，8.37(1H，d，J＝1.48Hz)，13.19(1H，bs)。FIA MS：(m/z 194)。
向上述单-酯在THF中的搅拌的溶液中在0℃缓慢加入4-DMAP。将(BOC)2O缓慢加入反应混合物，室温下搅拌过夜。浓缩反应物，通过柱色谱法纯化，获得4-甲基-间苯二甲酸1-叔丁酯3-甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.57(9H，s)，2.50(3H，s)，3.85(3H，s)，7.46(1H，d，J＝8.04Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.84Hz，J＝7.96Hz)，8.30(1H，d，J＝1.8Hz)。FIA MS：(m/z 250)
向上述混合的甲基-(叔丁基)酯在DMF-H2O中的搅拌溶液中加入NaOH。室温下搅拌反应混合物过夜。在反应完成后，通过使用1(N)HCl将反应物调节至中性。将反应物用EtOAc萃取。浓缩有机物；通过柱色谱法纯化残余物，获得4-甲基-间苯二甲酸1-叔丁酯，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.54(9H，s)，2.53(3H，s)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.68Hz，J＝7.96Hz)，8.31(1H，d，J＝1.44Hz)，13.15(1H，bs)。FIA MS：(m/z 236)。
实施例m-1
4-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酸叔丁酯
ii)向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(实施例c)，0.5mmol)和来自实施例1-1的4-甲基-间苯二甲酸1-叔丁酯(0.5mmol)在THF(5ml)中的溶液加入TBTU(0.5mmol)，HOBT(0.5mmol)和Hunig’s碱(0.6mmol)，室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，将残余物用EtOAc()稀释，用1(N)NaOH洗涤。浓缩有机物，获得2.8g粗制标题产物。LC-MS：(m/z 352)。
实施例n-1
4-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酸
将来自实施例m-1)的粗产物(2.8g)在TFA(5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。完全去除TFA，获得标题产物。LC-MS(m/z296)
实施例11-1至11-9的一般制备：
通过以下提供的方法制备实施例11-1至11-9：
向4-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酸(0.5mmol)在DMF(5ml)中的溶液加入适当的胺(0.5mmol)，HBTU(0.5mmol)，HOBT(0.5mmol)和Hunig’s碱(0.6mmol)，室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，用水洗涤，通过硅胶柱色谱法或通过制备HPLC纯化，获得纯的11-1至11-9。
类似于上述方法，使用适当的原材料，制备下列实施例。
 
实施例No. 系统名
11-1 4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-间苯二甲酰胺
 
实施例No. 系统名
11-2 N1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺
11-3 4-甲基-N1-(2-苯基-环丙基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺
11-4 4-甲基-N1-(3-噁唑-5-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺
11-5 N1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺
11-6 4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-间苯二甲酰胺
11-7 N1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺
11-8 4-甲基-N1-(3-吗啉-4-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺
11-9 4-甲基-N1-(3-吡唑-1-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺
实施例12
2-氯-5-[4-(2-羟乙基)氨基-3-氯-苯甲酰氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
将50mg来自实施例2-7的2-氯-5-[3-氯-4-氟-苯甲酰氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺和1g的2-氨基乙醇加热至140℃达1小时。将混合物在高真空下浓缩，将残余物置入少量甲醇中，通过加入水沉淀粗制产物。在硅胶上在乙酸乙酯中色谱分离，获得18.9mg的标题产物。

Claims (12)

1.根据式I的化合物，
Figure A200780032641C00021
式I
其中，
R1和R2 独立地为氢，卤素，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲基或二氟甲氧基；
L      是-NH-C(O)-或-C(O)-NH-；
Q      是亚烷基，亚烯基或亚环烷基；
n      是0或1；
环A    是芳基或杂芳基
R3     是a)氢或烷氧基；
b)-V-苯基，其任选地被以下取代一次或数次：氟，氯，溴，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基或-Y-亚烷基-Z；
c)杂芳基，其任选地被以下取代一次或数次：氟，氯，烷基，氧基，氧代，三氟甲基或三氟甲氧基；或
d)-T-杂环基，其任选地被以下取代一次或数次：烷基，-C(O)-烷基，或-S(O)2-烷基；
R4     是氢，卤素，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基或-Y-亚烷基-Z；
R5     是氢，烷基，氟，氯，烷氧基或氰基；
V      是单键或-O-；
T      是单键或亚烷基；
X      是N或CH；
Y      是单键，-O-，-NR-，-S-或-S(O)2-；
Z      是-OR，-NRR’，-C(O)-NRR’，氰基，-NRR′-C(O)-烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-NRR’或-NR-S(O)2-烷基；
R和R’独立地为氢或烷基；
及其所有的药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1和R2 独立地为氢，氯，氟或甲基；
Q      是亚烯基或亚环烷基；
n      是0或1；
环A    是苯基或杂芳基，所述杂芳基选自以下组成的组：吡唑基，异噁唑基，喹啉基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基，5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基，2，3-二氢-1H-吲哚-5-基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-基；
R3     是a)氢或烷氧基；
b)-V-苯基，其任选地被以下取代一次或两次：氯，烷氧基，或-Y-亚烷基-Z；
c)杂芳基选自吡唑基或噁唑基，其任选地被烷基取代一次或两次；或
d)-T-吗啉基；
R4     是氢，氯，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或-Y-亚烷基-Z；
R5     是氢，烷基，氟，氯，烷氧基或氰基；
T      是单键；
X      是N或CH；
Y      是单键，-O-，-NR-或-S-；
Z      是-OR，-NRR’，-C(O)-NRR’，氰基；并且
R和R’独立地为氢或烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中
L是-C(O)-NH-。
4.根据权利要求1的化合物，其中
L是-NH-C(O)-。
5.根据权利要求1至4中任何一项的化合物，其中
X是CH。
6.根据权利要求1至4中任何一项的化合物，其中
X是N。
7.根据权利要求1的化合物，其选自以下组成的组：
3′-(2-二甲基氨基-乙氧基)-联苯基-4-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
3′-(1-氨基甲酰基-乙硫基)-联苯基-4-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
联苯基-3-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
联苯基-4-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
2-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
5-(4-叔丁氧基-苯甲酰氨基)-2-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
3-(2-氯-苯基)-异噁唑-5-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
2-氯-5-((E)-3-苯基-丁-2-烯酰基氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-{3-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-丙烯酰基氨基}-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[3-(3-氰基-苯基)-2-甲基-丙烯酰基氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；和
2-氯-5-{[(1S，2S)-2-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-氨基}-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-((E)-3-嘧啶-5-基-丙烯酰基氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-((E)-3-哒嗪-3-基-丙烯酰基氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
5-苯甲酰氨基-N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-甲基-苯甲酰胺；联苯基-3-羧酸[3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰基)-4-甲基-苯基]-酰胺；
联苯基-4-羧酸[3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰基)-4-甲基-苯基]-酰胺；
N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-甲基-5-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)氨基]-苯甲酰胺；
4-氯-N1-(4-吗啉-4-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
4-氯-N1-(3-吗啉-4-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐；
4-氯-N1-(3-吡唑-1-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐；
4-氯-N1-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐；
4-氯-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N1-(4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐；
4-氯-N1-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐；
4-氯-N1-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐；
4-氯-N1-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺盐酸盐；
4-氯-N1-((1S，2R)-2-苯基-环丙基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；盐酸盐；
2-氯-5-(3-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[4-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
3，4，5-三甲氧基-N-[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，4，5-三甲氧基-N-[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-苯甲酰胺；
1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-5-(3-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
5-[(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
5-[(E)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
4-甲氧基-喹啉-2-羧酸[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
3-(2-氯-苯基)-异噁唑-5-羧酸[4-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
5-[(Z)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-2-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-4-氟-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸[4-氯-2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
4-甲氧基-喹啉-2-羧酸[4-氯-2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[4-氯-2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
2-氯-4-氟-5-(3-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-4-氟-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-4-氟-5-(2，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-4-氟-5-[(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
2-氯-4-氟-5-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；
3-(2-氯-苯基)-异噁唑-5-羧酸[4-氯-2-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺；
4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-间苯二甲酰胺；
N1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
4-甲基-N1-(2-苯基-环丙基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
4-甲基-N1-(3-噁唑-5-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
N1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-间苯二甲酰胺；
N1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲基-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
4-甲基-N1-(3-吗啉-4-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；
4-甲基-N1-(3-吡唑-1-基-苯基)-N3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-间苯二甲酰胺；和
2-氯-5-[4-(2-羟乙基)氨基-3-氯-苯甲酰氨基]-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺。
8.制备权利要求1中的式I的化合物的方法，其包括下列步骤：
a)使式XIIIa的化合物
Figure A200780032641C00091
式XIIIa，
其中R1，R2和X具有以上对于权利要求1中的式I给定的含义，并且RG1是-NH2或-C(O)OH，
与式XIVa的化合物反应，
Figure A200780032641C00092
式XIVa，
其中环A，R3，R4，R5，Q和n具有以上对于权利要求1中的式I给定的含义，并且如果RG1是-NH2，那么RG2是-C(O)OH；或者如果RG1是-C(O)OH，那么RG2是-NH2，
以获得式I的化合物，
Figure A200780032641C00093
式I，
其中环A，R1，R2，R3，R4，R5，Q，n，X和L具有以上对于权利要求1中的式I给定的含义，
b)分离式I的化合物；和
c)如果需要，将式I的化合物转化为它们的药用盐。
9.药物组合物，其包含作为活性成分的一种或多种根据权利要求1至7所述的化合物以及药用载体。
10.根据权利要求8的药物组合物，其用于治疗癌症。
11.一种或多种根据权利要求1至7所述的化合物用于治疗癌症的应用。
12.一种或多种根据权利要求1至7所述的化合物用于制备治疗癌症的药物的应用。
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