CN105008354A - 蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式(I)的化合物和/或其药学上可接受的加成盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体，及其混合物。本发明的主题因此也包括式(I)化合物的制备，其用途，特别是抑制例如许多疾病如癌症或免疫系统病症中涉及的蛋白激酶的用途。

Description

蛋白激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及作为蛋白激酶抑制剂的化合物，其制备方法以及其治疗应用。
背景技术
蛋白激酶(PK)的功能障碍/反常是许多病理学的原因，包括肿瘤、免疫、神经、代谢和感染疾病。在开发用于治疗这些病症的小分子以及生物激酶抑制剂方面，引起相当大的注意。
在肿瘤生成期间，许多PK特别地会反常。因此蛋白激酶是抗癌药物的具吸引力的靶点，所述抗癌药物包括小分子抑制剂，其通常作用以阻断ATP或基质结合至酪氨酸激酶的催化功能区；以及单克隆抗体，其可特异性靶向受体酪氨酸激酶(RTK)及其配体。在实体恶性肿瘤中，单一激酶异常为疾病的唯一的原因并不常见，并且肿瘤仅依靠一种不正常活化的信号传递通路也是不太可能的。相反，多种信号传递通路紊乱。此外，即使单一分子异常，也可能具有多种的下游作用。使用同时靶向数个信号传递通路的单一分子的多靶向治疗法(MTKI＝“多靶向激酶抑制剂”)，比单一靶向治疗法更有效。单一靶向治疗法已显示出仅对一些适应症有作用，而大部分的实体瘤出现多种信号传递通路的反常。例如，血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂的组合产生累积的抗肿瘤功效(Potapova等人,Mol Cancer Ther 5,1280–1289,2006)。
肿瘤不仅由肿瘤细胞构成。一个重要的部分是由这些细胞产生的结缔组织或间质(由间质细胞以及胞外基质构成)组成。间质细胞的例子是纤维母细胞、内皮细胞和巨噬细胞。间质细胞在癌症发生中也起到重要作用，其中其特征在于上调或诱导生长因子及其受体、黏附分子、细胞因子、趋化因子和蛋白水解酶(Hofmeister等人,Immunotherapy 57,1–17,2007；Raman等人,Cancer Letters 256,137–165,2007；Fox等人,The Lancet Oncology 2,278–289,2001)。
内皮和肿瘤细胞上与酪氨酸激酶相关的受体VEGFR，因参与血管生成作用，所以在促进癌症方面起到主要作用(Cébe-Suarez等人,Cell Mol Life Sci 63,601–615,2006)。此外，由癌细胞分泌的生长因子TGF-β、PDGF以及FGF2，将正常的纤维母细胞转化成肿瘤相关的纤维母细胞，这使其受体成为激酶抑制剂抑制作用的合适的靶点(Raman等人,2007)。
并且，越来越多的证据提出EGF受体(EGFR)与HER2通路和VEGF依赖性血管生成之间的关联，并且临床前研究显示，EGFR信号传导的直接和间接血管生成作用(Pennell和Lynch,The Oncologist 14,399–411,2009)。已提出上调肿瘤促血管生成因子和EGFR非依赖性肿瘤诱导的血管生成作用，为肿瘤细胞能克服EGFR抑制作用的可能的机制。由EGFR的活化调节的主要信号传递通路是PI3K、MAPK和Stat通路，其会增加细胞增殖、血管生成、抑制细胞凋亡以及细胞周期的进行。在大多数实体瘤如肺癌、乳腺癌、结直肠癌以及头颈癌中，EGFR是过度表达的(Cook和Figg,CA Cancer J Clin 60,222–2432010)。此外，已显示出较高的EGFR表达与转移、降低的存活率和较差的预后有关。
c-Src，一种膜相关的非受体酪氨酸激酶，参与许多重要的信号传递通路，且在细胞功能上具有多效作用。c-Src整合和调节来自多重跨膜受体相关的酪氨酸激酶的信号传导，如EGFR、PDGFR、IGF1R、VEGFR、HER2。以及，这些作用调控细胞的存活、增殖、分化、血管生成、细胞运动性、黏附性以及侵入性(Brunton和Frame,Curr Opin Pharmacol 8,427–432,2008)。在许多类型的癌症中，包括结直肠癌、胃肠癌(肝、胰、胃与食道)、乳腺癌、卵巢癌和肺癌中观察到蛋白c-Src的过度表达以及其活性增加(Yeatman,Nat Rev Cancer 4,470–480,2004)。
在癌症中，EGFR或KRAS的活化导致Ras依赖性Raf活化水平的大幅提高。因此，预期消除Raf的功能将有效治疗许多由EGFR和KRAS病变引发的癌症(Khazak等人,Expert Opin.Ther.Targets 11,1587–1609,2007)。在肿瘤中，除了Raf信号传导的活化之外，许多研究也暗示，Ras-Raf-MAPK信号传递通路的活化，为血管发生和血管生成中的关键步骤。这种活化作用由生长因子受体如VEGFR2、FGFR2诱导，因此抑制Raf的活化作用代表用于调控肿瘤血管生成和血管新生的合理靶点。
虽然VEGFR、PDGFR、EGFR、c-Src和Raf是肿瘤细胞和肿瘤间质细胞上的重要靶点，但其它激酶如FGFR仅作用在间质细胞中，而其它致癌基因常仅作用在肿瘤细胞中。
蛋白激酶是多样信号传递通路(包括免疫细胞)的基本组分。其基本功能使得其为有效的治疗靶点。起初预期的是，高度选择性可能是关键的；然而，随着时间的推移，开始使用“多激酶”抑制剂。此外，使用激酶抑制剂的疾病的范围，也扩大至不仅包括恶性肿瘤，还包括免疫调控疾病/炎性疾病。起初是由Src家族蛋白酪氨酸激酶调控由多链免疫识别受体发出的信号传导的第一步。免疫功能中涉及的MTKI靶向激酶为用于自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、牛皮癣以及炎性肠道疾病的潜在药物(Kontzias等人,F1000Medicine Reports 4,2012)。
之前提到的蛋白激酶也为许多其它生理学和病理学机制，如神经退化和神经保护(Chico等人,Nature Reviews Drug Discovery 8,892–909,2009)、动脉硬化、骨质疏松和骨吸收、黄斑变性、病理性纤维化、囊肿生成(人类常染色体显性多囊肾病…)的主要组分。
在WO2010/092489和相关的专利/专利申请中，我们确定了数个展现出可供这些应用的感兴趣的特性的化合物。然而，我们发现这些化合物的一些特性可通过选择性地作用在其结构的特定区域而得到提升。然而，在WO2010/092489提出申请时，并未精确地阐述这些结构对激酶的作用机制，因此并无法预期我们发现的，在本申请中所公开的结构的高活性。
本发明的主题是提供具有原始骨架的新颖的多靶点激酶抑制剂，其可用于治疗与蛋白激酶的反常相关的病理学，包括肿瘤生成、人类免疫病症、炎性疾病、血栓疾病、神经退行性疾病、骨病、黄斑变性、纤维化、囊肿生成。
本发明的抑制剂可特别用于治疗许多癌症，更特别的是下列的情况：液体肿瘤，如血液学癌症(白血病)，或实体瘤，包括但不限于，鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、胶质细胞肿瘤如胶质母细胞瘤和神经纤维瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、唾腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肉瘤、星状细胞瘤以及各种类型的过度增生性疾病。
发明内容
发明简述
本发明涉及下式(I)的化合物和/或其药学上可接受的加成盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体，及其混合物：
其特征在于，
-R1是C1-C6烷基、羟基、或NR4R5，
-R4和R5独立地为氢原子、和/或C1-C6烷基，
-X是CH2、C(S)或C(O)，
-R2是氢原子、C1-C6烷基或卤素原子，
-Y选自HNC(O)、HNC(S)、HNSO2、HNC(O)CH2、HNC(S)CH2、HNC(O)NH、HNC(S)NH、CH2NHC(O)、C(O)NH和C(O)NHCH2、CH2NHC(S)，优选HNC(O)，
-R3选自：
-芳基，优选被下列单或多取代的苯基：
-羟基，
-卤素原子，
-C1-C6烷基胺，优选二级C1-C6烷基胺，
-C1-C6烷氧基，
-被杂芳基如噻唑或咪唑取代的胺，所述杂芳基任选被甲基单取代，
-C1-C6三氟烷氧基，优选三氟甲氧基，
-C1-C6烷基，优选甲基或异丙基，
-C1-C6三氟烷基，优选三氟甲基，
-杂芳基，如噻唑或咪唑，其任选被甲基单取代，
-脂肪杂环，其任选被甲基、羟基、胺基团、-NHCH3、或-N(CH3)2取
代，
-被杂环取代的C1-C6烷基，其中所述杂环任选被甲基、羟基、胺基团、
-NHCH3、或-N(CH3)2取代，或者
-片段：
-杂芳基，其优选自任选被C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基、卤素原子和/或羟基取代的二氢苯并呋喃、吲哚、苯并二氧戊环、苯并三唑、吡啶，
-非芳香族单取代的环状基团，优选为环状C3-C10烷基，其被羟基、卤素、C1-C6烷基胺、C1-C6烷氧基、C1-C6三氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基单取代。
本发明的另一方面涉及一种制备本文所定义的化合物的方法，其特征在于，其包含至少一个下列步骤：
a)在X是CO的情况下，利用优选被NO2基团取代的芳香族羧酸的肽偶联技术，优选通过使用碳化二亚胺或脲阳离子偶联剂，形成NH-CO键；或者在X是CH2的情况下，通过还原胺化反应，使用优选被NO2基团取代的芳香族醛，优选在硼酸酐的存在下，形成NH-CH2键，
b)优选通过氢化反应，如，例如在钯碳存在下的催化剂氢化反应，在氢气氛下，将NO2基团任选还原成NH2。
本发明的另一方面涉及一种制备本文所定义的化合物的方法，其特征在于，所述方法优选在如上方法的步骤(a)和/或(b)之后包含下列步骤之一：
c1)在Y是HNC(O)NH的情况下，通过将步骤b)之后获得的化合物与异氰酸酯反应形成脲，
c2)在Y是HNC(S)NH的情况下，通过将步骤b)之后获得的化合物与异硫氰酸酯反应形成硫脲，
c3)在Y是HNSO2的情况下，通过将步骤b)之后获得的化合物与氨基磺酰基卤素或磺酰卤素，如磺酰氯或氨基磺酰氯反应，形成磺酰胺，
c4)在Y是HNC(O)的情况下，优选通过将步骤b)之后获得的化合物与活化的羧酸如酰氯反应形成酰胺，或
c5)在Y是HNC(S)的情况下，特别地通过将步骤c4)之后获得的化合物与劳氏试剂反应形成硫酰胺，和
d)任选皂化所获得的产物，优选通过使用KOH。
本发明的另一方面涉及一种制备本文所定义的化合物的方法，其特征在于，所述方法优选在如上方法的步骤(a)和/或(b)之后包含下列步骤之一：
c1)在Y是HNC(O)NH的情况下，通过将步骤b)之后获得的化合物与异氰酸酯反应形成脲，
c2)在Y是HNC(S)NH的情况下，通过将步骤b)之后获得的化合物与异硫氰酸酯反应形成硫脲，
c3)在Y是HNSO2的情况下，通过将步骤b)之后获得的化合物与氨基磺酰基卤素或磺酰卤素，如磺酰氯或氨基磺酰氯反应，形成磺酰胺，
c4)在Y是HNC(O)或HNC(O)CH2的情况下，优选通过使用肽偶联技术将步骤b)之后获得的化合物与活化的羧酸或酰氯反应形成酰胺，
c5)在Y是HNC(S)或HNC(S)CH2的情况下，特别地通过将步骤c4)之后获得的化合物与劳氏试剂反应形成硫酰胺，
d1)任选皂化所获得的产物，优选通过使用KOH，或
d2)任选皂化从步骤c1)至c5)获得的产物，然后与各种烷基胺进行欧联反应。
本发明还涉及一种本文定义的化合物，其特征在于，其是药物。
本发明还涉及一种本文所定义的化合物，其用作如下列疾病中的蛋白激酶抑制剂的用途：肿瘤发生、人类免疫疾病、炎性疾病、血栓疾病、神经退行性疾病、骨病、黄斑变性、纤维化、囊肿生成、过度增生性疾病、癌症，更特别是液体肿瘤如血液学癌症，如白血病、慢性或急性骨髓增生性疾病；或实体瘤，如鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质细胞肿瘤如胶质母细胞瘤与神经纤维瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、唾腺癌、肾肿瘤、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肉瘤和/或星状细胞瘤。
本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于，其含有本文所定义的化合物作为有效成分，以及药学上可接受的赋形剂。
定义
一般地，使用下列定义：
本发明中的表述“肽偶联”意指能够形成酰胺–NH-C(O)-的反应。然而在该反应中使用的技术是肽合成中常见的，即，通过活化羧酸以使胺与其反应。因此，虽然在本发明中没有肽形成，但偶联反应是从肽合成衍生而来，且直接应用于本发明的主题。
所述偶联反应可在冰冷却的温度或室温下，优选在酰化催化剂如二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、N-羟苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基丁二烯亚胺等的存在下，在溶剂如乙醚、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，使用缩合试剂或任何其它偶联试剂来进行，所述缩合试剂如N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)，即水溶性碳化二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、苯并三唑-1-基-氧三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐(BOP)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,2,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-苯并三唑-1-基-四甲基四氟硼酸盐(TBTU)、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二碳化二亚胺。
术语“C(O)”等同于“C＝O”。
术语“C(S)”等同于“C＝S”。
本发明中的表述“烷基”，如没有特别指出，意指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪族基团。本发明的范围涵盖的烷基的例子为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、异丙基等。
本发明中的表述“环烷基”意指具有3至10个碳原子的环烷基。本发明的范围涵盖的烷基的例子为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲环己基等。
本发明中的表述“芳基”意指包含2至10个碳原子的环状(单-或多环)芳香族基团。本发明的范围涵盖的芳基的例子为苯基、萘基等。
本发明中的表述“杂芳基”意指包含2至10个碳原子以及1至3个杂原子(如氮、氧或硫)的环状(单-或多环)芳香族基团。本发明的范围涵盖的杂芳基的例子为吡啶、噻吩、噻唑、咪唑、吡唑、吡咯、喹啉、吲哚、哒嗪、喹喔啉、二氢苯并呋喃、苯并二氧戊环、苯并三唑，优选自二氢苯并呋喃、吲哚、苯并二氧戊环、苯并三唑、吡啶。任选地，所述杂芳基，特别是所优选的杂芳基之一被C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基、卤素原子和/或羟基取代。
本发明中的表述“非芳香族单取代的环状基团”意指非芳香族单取代的杂环基团。
本发明中的表述“杂环基团”意指包含2至10个碳原子以及1至3个杂原子(如氮、氧和硫)的环状基团。所述杂环可以是饱和的，即脂肪族的、非饱和的、或甚至是芳香族的。本发明的范围涵盖的杂环基团的例子是哌嗪基、吗啉基(morpholyl)、四氢呋喃基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹喔啉、二氢苯并呋喃基、吡咯基、哒嗪基、苯并咪唑基、嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基等。
本发明中的表述“脂肪杂环”意指包含一个或数个杂原子的脂肪环状基团，例如吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷。
本发明中的表述“卤素原子”意指：氟、氯、溴或碘原子。
本发明中的表述“烷氧基”意指键合至一个氧的烷基。本发明的范围涵盖的烷氧基的例子为甲氧基、乙氧基等。
本发明中的表述“芳氧基”意指键合至一个氧原子的芳基。本发明的范围涵盖的芳氧基的例子为苯氧基等。
本发明中的表述“磺酰胺基团”意指：
本发明中的表述“N-甲基磺酰胺基团”意指：
本发明中的表述“甲磺酰胺基团”意指：
本发明中的表述“芳烷基”意指被芳基取代的烷基：
本发明中的表述“C1-C6烷基胺基团”或“C1-C6烷基胺基团”意指被胺基团取代的C1-C6烷基：
本发明中的表述“二级C1-C6烷基胺基团”意指被二个C1-C6烷基(相同或不同)取代的胺。
本发明中的表述“羟基”意指：OH。
本发明中的表述“烷氧基烷基”意指烷基，其优选被烷氧基取代：
本发明中的表述“硫烷基”意指：
本发明中的表述“脲基”用作脲或硫脲的通称。
本发明中的表述“取代苯基”意指被下列单或多取代的苯基：
-卤素原子、
-硝基–(NO2)、
-氰基(CN)、
-甲基噻唑基、
-烷氧基、
-芳氧基、
-烷基、
-磺酰胺基团、
-N-甲基磺酰胺基团、
-甲磺酰胺基团、
-杂芳基、
-羟基、
-三级胺基团、
-基团-CONH烷基、
-基团-NHCO烷基。
本发明的术语“吡啶基”意指由吡啶衍生来的基团：
本发明的术语“噻吩基”意指由噻吩衍生来的基团：
本发明的术语“噻唑基”意指由噻唑衍生来的基团：
本发明的术语“咪唑基”意指由咪唑衍生来的基团：
本发明的术语“吡唑基”意指由吡唑衍生来的基团：
本发明的术语“喹喔啉”意指：
本发明的术语“二氢苯并呋喃基”意指由二氢苯并呋喃衍生来的基团：
本发明的术语“吡咯基”意指由吡咯衍生来的基团：
本发明的术语“吲哚基”意指由吲哚衍生来的基团：
本发明的术语“哒嗪基”意指由哒嗪衍生来的基团：
本发明的术语“N-吗啉基”意指由吗啉衍生来的基团：
本发明的术语“苯并咪唑基”意指由苯并咪唑衍生来的基团：
本发明的术语“嘧啶基”意指由嘧啶衍生来的基团：
本发明中的表述“1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基”意指由1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生来的基团：
本发明中的表述“药物组合物”意指任何包含有效剂量的本发明化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。所述赋形剂根据药物形式和所需的施用方法从本领域技术人员已知的一般赋形剂中选择。
本发明中的表述“药学上可接受的加成盐”意指根据本发明的化合物的所有药学上可接受的盐均包括在本发明的范围内，特别是弱酸和弱碱的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐等。
本发明中的表述“对映异构体的混合物”意指对映异构体的任何混合物。所述混合物可以是外消旋的，即50/50重量(w/w)％的各对映异构体；或非外消旋的，即对映异构体中的一者含量较多，如此对映异构体中的一者与另一者相比的重量比率介于50/50％和75/25％之间、介于75/25％和90/10％之间，或高于95％。
本发明中的表述“非对映异构体的混合物”意指任何比例的非对映异构体的任何混合物。
表述“治疗”旨在针对所有类型的动物，优选哺乳动物，更优选人类。在治疗非人类的动物的情况下，指的是兽医治疗。
优选实施方案的详细说明
产物
本发明优选涉及下式(I)的化合物和/或其药学上可接受的加成盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体，及其混合物：
其特征在于，
-R1是C1-C6烷基、羟基、或NR4R5，
-R4和R5独立地为氢原子、和/或C1-C6烷基，
-X是CH2、C(S)或C(O)，
-R2是氢原子、C1-C6烷基或卤素原子，
-Y选自HNC(O)、HNC(S)、HNSO2、HNC(O)CH2、HNC(S)CH2、HNC(O)NH、HNC(S)NH、CH2NHC(O)、C(O)NH和C(O)NHCH2、CH2NHC(S)，优选HNC(O)，
-R3选自：
-芳基，优选被下列单或多取代的苯基：
-羟基，
-卤素原子，
-C1-C6烷基胺，优选二级C1-C6烷基胺，
-C1-C6烷氧基，
-C1-C6三氟烷氧基，优选三氟甲氧基，
-C1-C6烷基，优选甲基或异丙基，
-C1-C6三氟烷基，优选三氟甲基，和/或
-杂芳基，例如噻唑或咪唑，其任选被甲基单取代，
-杂芳基，其优选自任选被C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基、卤素原子和/或羟基取代的二氢苯并呋喃、吲哚、苯并二氧戊环、苯并三唑、吡啶，
-非芳香族单取代的环状基团，优选环状C3-C10烷基，其被羟基、卤素、C1-C6烷基胺、C1-C6烷氧基、C1-C6三氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基单取代，和
-选自下列的片段：
有利地，本发明的化合物(I)和/或其药学上可接受的加成盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体，及其混合物，其特征在于，
-R1是羟基、烷基优选甲基、或NR4R5，其中R4和R5独立地选自氢原子或烷基优选C1-C6，
-X是CH2或C＝O，
-R2是氢原子、甲基或卤素如氟或氯，
-Y选自HNC(O)、HNC(S)、HNSO2、HNC(O)CH2、HNC(O)NH、HNC(S)NH、C(O)NH、C(O)NHCH2、CH2NHC(O)和CH2NHC(S)，
-R3选自：
-被下列单或多取代的苯基：
-羟基，
-卤素原子，
-C1-C6烷基胺，优选二级C1-C6烷基胺，
-C1-C6烷氧基，
-C1-C6三氟烷氧基，优选三氟甲氧基，
-C1-C6烷基，优选甲基、异丙基，
-C1-C6三氟烷基，优选三氟甲基，
-杂芳基，优选自任选被CF3或甲基单取代的噻唑或咪唑，
-杂芳基，其选自任选被C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基、卤素和/或羟基取代的二氢苯并呋喃、吲哚、苯并二氧戊环、苯并三唑、吡啶，
-非芳香族单取代的环状基团，优选环状C3-C10烷基，其被羟基、卤素、C1-C6烷基胺、C1-C6烷氧基、C1-C6三氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基单取代，和
-选自下列的片段：
有利地，本发明的化合物(I)的特征在于，
-X是CH2，
-R2是C1-C6烷基，优选甲基，或卤素原子优选氟或氯原子。
更有利地，本发明的化合物(I)的特征在于，
-R1是C1-C6烷基，优选甲基，或NHMe，
-R2是甲基、氟或氯原子，优选甲基或氯原子，
-Y是HNC(O)、HNC(O)CH2、HNC(O)NH、HNC(S)NH、C(O)NH、C(O)NHCH2、或CH2NHC(O)，优选HNC(O)，
-R3选自：
-被下列单取代的苯基：C1-C6三氟烷基、C1-C6三氟烷氧基、C1-C6烷基、卤素、或优选被CF3或甲基单取代的噻唑基团，
-被C1-C6三氟烷基、C1-C6烷基胺、和/或羟基多取代的苯基，
-吡啶基团，其任选被C1-C6烷基或C1-C6三氟烷基取代，优选被甲基和/或三氟甲基取代，
-选自环状C3-C10烷基的非芳香族环状基团，其被C1-C6烷基和/或C1-C6三氟烷基取代，
-选自以下的片段：
甚至更有利地，所述化合物(I)的特征在于，
-R1是甲基或-NHMe，
-R2是甲基，
-Y是HNC*(O)，其中C*连接至R3，和
-R3选自：
根据本发明的一个优选的实施方案，所述化合物是式(II)的化合物，
-R1、X、R2、Y和R3如上所定义，
优选R3选自：
根据本发明的一个优选的实施方案，式(II)的化合物：
其特征在于，
-R1是甲基或-NHMe，
-X是CH2，
-R2是甲基，
-Y是HNC*(O)，其中C*连接至R3，和
-R3选自：
优选R3选自：
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物(II)的特征在于：
-R1是羟基、甲基或-NHMe，
-X是CH2，
-R2是甲基，
-Y是HNC*(O)，其中C*连接至R3，和
-R3选自：
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物(II)的特征在于：
-R1是羟基、甲基或-NHMe，
-X是CH2，
-R2是甲基，
-Y是HNC*(O)，其中C*连接至R3，和
-R3选自：
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物(II)的特征在于：
-R1是甲基或-NHMe，
-X是CH2，
-R2是甲基，
-Y是HNC*(O)，其中C*连接至R3，和
-R3选自：
在本发明的另一个实施方案中，所有以上详述的特定的实施方案的特征也可为R1是羟基、其对应的盐，和/或X由CH2换成C＝O。
在本发明的一个优选的实施方案中，所有以上详述的特定的实施方案的特征也可以为R1由CH2换成C＝O。
在本发明的一个优选的实施方案中，所有以上详述的特定的实施方案的特征也可以为R1是羟基。
在本发明的一个优选的实施方案中，所有以上详述的特定的实施方案的特征也可以是R1是对应的羟基的盐，优选钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物(I)的特征在于，
-R1是C1-C6烷基，优选甲基，或NR4R5，
-X是CH2或C(O)，
-R2是氢、烷基优选甲基、或卤素原子优选氟，
-Y是HNC*(O)，其中C*连接至R3，或者HNC(O)NH，和
-R3选自：
-被C1-C6三氟烷基、C1-C6烷基单取代的苯基：，
-被C1-C6三氟烷基和C1-C6烷基胺多取代的苯基，
-吡啶基团，其任选被C1-C6三氟烷基取代，优选被三氟甲基取代，
-选自以下的片段：
本文所公开的全部式(I)或(II)的化合物可以为其药学上可接受的加成盐、对映异构体、非对映异构体，及其混合物。
根据本发明的所有化合物可以为溶剂化形式和非溶剂化形式。
产物的合成方法
本发明也涉及起始于例如5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯和1-(5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-乙酮的所述化合物的制备方法。
关键中间体酰胺化合物的合成示于方案1中。
方案1
该方法包含至少以下阶段：
a)优选通过使用MeOH/H2O中的KOH，皂化5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯，以得到其羧酸衍生物，
b)在碱如二异丙基乙基胺(DIEA)、碳化二亚胺如二环碳化二亚胺(DCC)的存在下，包含至少一种活化剂如2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)的偶联反应。
本领域技术人员自然能够应用所有其它熟知的合成技术来获得这些类型的化合物。
关键中间体胺化合物的合成示于方案2。
方案2
其中，R1为烷基，或如上定义的-NR4R5，且R2如上所定义。
该方法包含至少以下阶段：
c)还原反应：例如在氢气氛下，在钯碳的存在下，催化氢化所得到的硝基化合物(Seela,F.,Gumbiowski,R.Heterocycles,1989,29(4),795-805)，
d)偶联反应：例如包含至少一种活化剂如2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，在碱如二异丙基乙基胺(DIEA)、碳化二亚胺如二环碳化二亚胺(DCC)的存在下，
e)还原胺化：例如在氢化硼的存在下，5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯与各种芳香醛反应，得到对应的苄基胺(Wang,Dong Mei等人Journal ofCombinatorial Chemistry,2009,11(4),556-575)
本领域技术人员自然能够应用所有其它熟知的合成技术来获得这些类型的化合物。
在另一个实施方案中，所述方法示于方案3中。
关于本文以上所公开的脲基化合物的合成方法，其中的一种方法示于方案3中：
方案3
其中，R1、R2、R3和X如上定义，且Y是O或S。
合成脲化合物的优选的方法因此包含至少一个步骤：
f)关键中间体胺化合物与各种异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应。
本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得这些类型的脲基化合物。
在另一个实施方案中，所述方法示于方案4中。
关于磺酰胺化合物的合成方法，其中的一种方法示于方案4中。
方案4
其中R1、R2、R3和X如上定义。
合成磺酰胺化合物的该方法包含至少一个步骤：
g)关键中间体胺化合物与各种磺酰氯反应。
本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得这些类型的磺酰胺化合物。
在另一个实施方案中，所述方法示于方案5中。
关于酰胺化合物的合成方法，其中的二种方法示于方案5中：
方案5
其中，R1、R2、R3和X如上定义。
方案5的方法包含至少一个步骤：
h)关键中间体胺化合物与各种酰氯或羧酸反应(Mouaddib,A.,Joseph,B.等人,Synthesis,2000,(4),549-556)。
本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得这些类型的酰胺化合物。
另一个实施方案涉及根据下列方案6、方案7、方案8和/或方案9获得的，合成非市售可得的羧酸的方法。
4-氨甲基-3-三氟甲基-苯甲酸或4-氨甲基-3-氟苯甲酸
在本发明中使用的，合成3-取代的4-氨甲基-苯甲酸的方法示于方案6中：
方案6
其中，方案6中的NR6R7可以代表：
合成4-氨甲基-苯甲酸的优选的方法包含至少一个下列步骤：
i)优选在甲醇中，有利地在酸介质中，3-取代的4-甲基-苯甲酸衍生物的酯化反应，得到甲基酯，
j)有利地在作为自由基引发剂的偶氮二异丁腈(AIBN)的存在下，优选通过N-溴琥珀酰亚胺(NBS)进行甲基的自由基溴化反应(Sun,Yewei等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry,2008,16(19),8868-8874)，
k)通过各种一级和二级胺进行溴取代反应，
l)酯优选甲基酯的皂化反应。
本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得3-取代的4-氨甲基-苯甲酸，然而该方法优选包含数个或甚至所有的步骤i)、j)、k)和l)。
3-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸
合成3-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸的方法示于方案7中：
方案7
其中，方案7中的NR6R7代表：
合成3-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸的优选的方法包含至少一个下列步骤：
m)通过各种一级和二级胺的氟取代反应，
n)将腈官能团水解为对应的羧酸。
本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得3-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸，然而所述方法优选包含步骤m)和n)。
3-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸
可用于合成本发明中使用的3-甲基5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸的方法示于方案8中。
方案8
所述方法包含至少一个下列步骤：
o)在作为自由基引发剂的偶氮二异丁腈(AIBN)的存在下，通过N-溴琥珀酰亚胺(NBS)进行甲基的自由基溴化反应(Sun,Yewei等人,Bioorganic&MedicinalChemistry,2008,16(19),8868-8874)，
p)通过N-甲基哌嗪的溴取代反应，
q)例如使用二氧六环中的KOH，将腈官能团水解为对应的羧酸。
本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得3-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸，然而所述方法优选包含数个或甚至全部的步骤o)、p)和q)。
3-二甲氨基-5-三氟甲基-苯甲酸
可用于合成本发明中使用的3-二甲氨基-5-三氟甲基-苯甲酸的方法示于方案9中：
方案9
所述方法包含至少一个下列步骤：
r)优选利用碘甲烷，进行酸以及胺官能团的全甲基化反应，
s)所得到的酯的皂化反应获得对应的羧酸。
本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术，以获得3-二甲氨基-5-甲基-苯甲酸，然而所述方法优选包含数个或甚至全部的步骤r)和s)。
4-氨甲基-苯甲酸
本发明使用的，合成4-氨甲基-苯甲酸的方法示于方案10中。
方案10
其中NR6R7可以表示：
有利地，该方法包含至少一个以下步骤：
t)通过各种一级和二级胺的溴取代反应，
u)甲基酯的皂化反应。
本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术，以获得4-氨甲基-苯甲酸，然而所述方法优选包含数个或甚至全部的步骤t)和u)。
另一个实施方案涉及合成根据以下方案11获得的硫代酰胺的方法：
方案11
其中R1为烷基或如上所定义的-NR4R5，且R2和R3如上所定义。
优选，所述方法包含至少一个下列步骤：
v)用劳氏试剂(Lawesson’s reagent)(LR)处理化合物A以形成其硫代酰胺衍生物化合物B。
本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得化合物B，然而所述方法优选包含步骤v)。
另一个实施方案涉及根据以下方案12从酰胺合成获得硫代酰胺：
其中R2和R3如上所定义。
优选，该方法包含至少一个以下步骤：
w)用劳氏试剂(LR)处理起始酰胺基-胺衍生物，以形成其硫代酰胺衍生物，
x)与各种羧基试剂的偶联反应。
本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得硫代酰胺基-酰胺的最终衍生物，然而所述方法优选包含步骤w)和x)。
另一个实施方案涉及合成根据以下方案获得的酸衍生物(化合物D)的方法：
其中R2、R3、X如上所定义。
该方法包含至少以下阶段：
y)甲基酯化合物C的皂化反应获得羧酸衍生物，即化合物D。
另一个实施方案涉及合成根据以下方案获得的化合物E的方法：
方案14
其中R2、R3、R4、R5和X如上所定义。
有利地，该方法包含至少以下步骤：
z)在碱如二异丙基乙基胺(DIEA)的存在下，使用碳化二亚胺如二环碳化二亚胺(DCC)或N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDCI)，包含至少一种活化剂如2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或1-羟基苯并三唑(HOBT)的偶联反应，优选HOBT、EDCI和DIEA。
本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得化合物E，然而所述方法优选包含步骤z)。
另一个实施方案涉及合成根据以下方案获得的化合物F的方法：
方案15
其中R1为烷基或如上定义的-NR4R5，且R3如上所定义。
优选，该方法包含至少一个以下步骤：
aa)3-氰基-苯甲酸和胺衍生物的肽偶联反应，
bb)将得到的腈还原为对应的醛，
cc)使用5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代衍生物的关键醛化合物的还原胺化。
另一个实施方案涉及合成根据以下方案获得的化合物G的方法：
方案16
其中R3如上所定义，且Y是O或S。
优选地，该方法包含至少一个以下步骤：
dd)使用3-氨甲基-苯甲酸甲酯和羧酸的肽偶联反应，
ee)关键中间体酰胺化合物与劳氏试剂的反应，
ff)得到的酯的皂化反应，得到对应的羧酸，
gg)使用关键羧酸化合物和5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯的肽偶联反应。
用途
本发明还涉及根据本发明的化合物作为蛋白激酶抑制剂的用途。取决于癌症类型，可对准一种或数种激酶蛋白质。
在一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶BRAF的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶EGFR(ErbB1)的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶EGFR(ErbB1)T790M L858R的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FGFR2的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶KDR(VEGFR2)的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶PDGFRA(PDGFR α)的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶SRC的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ABL的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ABL T315I的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FGFR1的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶VEGFR1的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶PDGFRB(PDGFR β)的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ABL E255K的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ABL G250E的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ABL Y253F的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ABL2的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶BLK的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶BMX的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶BRAF V600E的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶BTK的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶CSK的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶EPHA1的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶EPHA2的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶EPHA4的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶EPHB2的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶EPHB4的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶HER2的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ERBB4的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FES的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FGR的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FLT3的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FMS的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FRK的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶FYN的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶HCK的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶LCK的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶LYN的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶MAPK14的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶ERK2的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶PKCθ的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶RET的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶VEGFR3的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作蛋白激酶YES的抑制剂。
优选地，根据本发明的化合物用作任何一种或数种选自BRAF、EGFR(ErbB1)、EGFR(ErbB1)T790M L858R、FGFR2、KDR(VEGFR2)、PDGFRA(PDGFRα)、SRC、ABL、ABL T315I、FGFR1、VEGFR1、PDGFRB(PDGFRβ)的蛋白激酶的抑制剂。
更优选地，根据本发明的化合物用作任何一种或数种选自BRAF、EGFR(ErbB1)、EGFR(ErbB1)T790M L858R、FGFR2、KDR(VEGFR2)、PDGFRA(PDGFRα)、SRC的蛋白激酶的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作A549癌细胞系增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HepG2癌细胞系增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HuCCT1癌细胞系增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HuH6选殖株5癌细胞系增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HuH7癌细胞系增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作PC-3癌细胞系增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作Caki-2癌细胞系增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作MDA-MB-231癌细胞系增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HT29癌细胞系增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BxPC-3癌细胞系增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作H1975癌细胞系增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BaF3WT增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BaF3T315I增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BaF3G250A增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BaF3G250E增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BaF3G250A+E279N增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作BaF3E255K+M351T增殖的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HeLa癌细胞系增殖和移行的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HUVEC原代细胞增殖和移行的抑制剂。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用作HRMEC原代细胞增殖和移行的抑制剂。
优选地，根据本发明的化合物能够抑制至少一种选自A549、HepG2、HuCCT1、HuH6选殖体5、HuH7、HT29、BxPC3、H1975、PC3、Caki-2、MDA-MB-231、Hela的癌细胞系的增殖和/或至少一种选自HUVEC和HRMEC原代细胞的增殖。
本发明的化合物以及理所当然地包含该化合物的药物组合物，可用于治疗与蛋白激酶反常相关的病理学：
-免疫病症、炎性疾病、血栓疾病、神经退行性疾病、骨病、黄斑变性、纤维化、囊肿生成、过度增殖性疾病的情况，
-所有的癌症的情况，更特别地为液体肿瘤如血液学癌症，如白血病、慢性或急性骨髓增殖病症；或实体瘤，如鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、胶细胞肿瘤如胶质母细胞瘤和神经纤维瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、唾腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肉瘤和/或星状细胞瘤，
-慢性或急性骨髓增殖病症的情况，如某些白血病，
-肝、肺、前列腺、肾、乳房、胰腺和结直肠胃肠癌的情况。
有利地，本发明的化合物以及理所当然地包含这些化合物的药物组合物，可用于治疗与疾病情况中的蛋白激酶反常相关的病理学，其中所述疾病选自肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、子宫内膜癌、结直肠癌、化疗抗性癌以及黄斑变性。
根据另一方面，本发明涉及一种包含根据本发明的化合物作为活性成分的药物产品。因此，根据本发明的化合物可用作治疗与蛋白激酶反常相关的病理学的药物产品：
-免疫病症、炎性疾病、血栓疾病、神经退行性疾病、骨病、黄斑变性、纤维化、囊肿生成、过度增殖性疾病的情况，
-所有的癌症的情况，更特别地为液体肿瘤如血液学癌症，如白血病、慢性或急性骨髓增殖病症；或实体瘤，如鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质细胞肿瘤如胶质母细胞瘤和神经纤维瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、唾腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肉瘤和/或星状细胞瘤，
-慢性或急性骨髓增殖病症如某些白血病的情况，
-肝、肺、前列腺、肾、乳腺、胰腺和结直肠胃肠癌的情况。
根据本发明的组合物可用于治疗与蛋白激酶反常相关的病理学：
-免疫病症、炎性疾病、血栓疾病、神经退行性疾病、骨病、黄斑变性、纤维化、囊肿生成、过度增殖性疾病的情况。
-所有的癌症的情况，更特别地为液体肿瘤如血液学癌症，如白血病、慢性或急性骨髓增殖病症；或实体瘤，如鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质细胞肿瘤如胶质母细胞瘤和神经纤维瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、唾腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肉瘤和/或星状细胞瘤的情况。
-慢性或急性骨髓增殖病症如某些白血病的情况，
-肝、肺、前列腺、肾、乳腺、胰腺和结直肠胃肠癌的情况。
并且，有利地，根据本发明的化合物可用于抑制人类或动物疾病中涉及的细胞增殖和/或血管生成。
相同地，根据本发明的组合物可用于抑制人类或动物疾病中涉及的细胞增殖和/或血管生成。
本发明的另一方面涉及一种基本上安全和有效的使用根据本发明的化合物，以提供信息的体外方法(体外诊断装置或成像工具)。举例而言，所述方法使能够预测需要其的患者如呈现癌症的患者是否能够对至少一个根据本发明的化合物产生应答，所述方法包含确定所述患者的样本中至少一种蛋白激酶的蛋白的表达水平、基因修饰(扩增、突变)、活化状态或突变形式的外观，其中所述蛋白激酶选自下列激酶列表：BRAF、EGFR、FGFR2、KDR、PDGFRA、SRC、ABL、FGFR1、VEGFR1、PDGFRB(PDGFRβ)、ABL2、BLK、BMX、BTK、CSK、EPHA1、EPHA2、EPHA4、EPHB2、EPHB4、HER2、ERBB4、FES、FGR、FLT3、FMS、FRK、FYN、HCK、LCK、LYN、MAPK14、ERK2、PKCθ、RET、VEGFR3和YES，优选BRAF、EGFR(ErbB1)、EGFR(ErbB1)T790M L858R、FGFR2、KDR(VEGFR2)、PDGFRA(PDGFRα)、SRC、ABL、ABL T315I、FGFR1、VEGFR1、PDGFRB(PDGFRβ)。
蛋白激酶的表达水平、基因修饰(扩增、突变)、活化状态或突变形式的外观，典型地是利用一般已知的方法确定(见例如经FDA批准的医学设备的体外成像工具：http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm301431.htm)，如实时PCR、免疫组织化学、ELISA、原位杂交荧光(FISH)、显色原位杂交(CISH)。
本发明的另一方面涉及一种体外预测被施用于需要其的患者如呈现癌症的患者的至少一种根据本发明的化合物的方法，其特征在于，其包含下列步骤：
a)使所述化合物与人类组织或细胞样本接触，
b)通过例如IC50和/或通过所存在的蛋白激酶的活性比较，确定化合物对样本的活性，所述蛋白激酶选自下列激酶列表：BRAF、EGFR、EGFR T790M L858R、FGFR2、KDR、PDGFRA、SRC、ABL、ABL T315I、FGFR1、VEGFR1、PDGFRB、ABL E255K、ABL G250E、ABL Y253F、ABL2、BLK、BMX、BRAF V600E、BTK、CSK、EPHA1、EPHA2、EPHA4、EPHB2、EPHB4、HER2、ERBB4、FES、FGR、FLT3、FMS、FRK、FYN、HCK、LCK、LYN、MAPK14、ERK2、PKCθ、RET、VEGFR3和YES；优选BRAF、EGFR(ErbB1)、EGFR(ErbB1)T790M L858R、FGFR2、KDR(VEGFR2)、PDGFRA(PDGFRα)、SRC、ABL、ABL T315I、FGFR1、VEGFR1、PDGFRB(PDGFRβ)。
c)任选用健康的细胞，如所述患者的血液细胞或干细胞或肝细胞，进行与步骤a)相同的试验，以确定根据本发明的化合物对健康细胞的毒性(即，不会出现任何的病理学态样/特性)；
d)选择呈现最佳活性和/或实际上最低毒性的根据本发明的化合物，将其施用至需要其的患者。
用于确定蛋白激酶活性的方法是典型地已知的(如Rosen等人,J Biol Chem.,15；261(29),13754-9.1986；Ma等人,Expert Opin Drug Discov.,3(6),607–621,2008中所报道)。
附图说明
图1是表示一些化合物对A549细胞的抗增殖活性的图。
图2是表示一些化合物对HepG2细胞的抗增殖活性的图。
图3是表示一些化合物对HuCCT1细胞的抗增殖活性的图。
图4是表示一些化合物对HuH6选殖株5细胞的抗增殖活性的图。
图5是表示一些化合物对HuH7细胞的抗增殖活性的图。
图6是表示一些化合物对HT29细胞的抗增殖活性的图。
图7是表示一些化合物对BxPC-3细胞的抗增殖活性的图。
图8是表示一些化合物对H1975细胞的抗增殖活性的图。
图9是表示一些化合物对HUVEC细胞的抗增殖活性的图。
图10是表示化合物OR0720与B-Raf的激酶功能区的活性位点氨基酸(根据其结晶结构)(PDB id＝1UWH)之间的相互作用(疏水接触、氢键和芳香铆合(aromaticstaking))的概略图。
图11是表示化合物OR0720与VEGFR2的激酶功能区的活性位点氨基酸(根据其结晶结构)(PDB id＝4ASD)之间的相互作用(疏水接触、氢键和芳香铆合)的概略图。
图12是表示化合物OR0720与EGFR的激酶功能区的活性位点氨基酸(根据该激酶的同源模型)之间的相互作用(疏水接触、氢键和芳香铆合)的概略图。
图13是表示化合物OR0720与FGFR2的激酶功能区的活性位点氨基酸(根据该激酶的同源模型)之间的相互作用(疏水接触、氢键和芳香铆合)的概略图。
具体实施方式
阅读以下实施例后将能够更好地了解本发明。
本发明的化合物从5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯和1-(5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-乙酮(可从OriBase Pharma公司商购获得)在多阶段合成法中获得，如果需要，可采用平行合成装置(“Synthesis 1”，Heidolph)。各种合成操作方案以及所获得的7-氮杂吲哚类化合物的理化特性详述于下。
以下列条件进行合成和分析：
-1H和13C核磁共振：
仪器：Bruker Avance 400(400MHz)；Bruker Avance 300(300MHz)；Bruker DPX200(200MHz)
使用条件：室温(RT)、以百万分率(ppm)表示的化学位移、以赫兹表示耦合常数(J)、内部参考三甲基硅烷(TMS)、以小写字母(单峰s、宽单峰bs、双峰d、三重峰t、四重峰q、多重峰m)表示的信号的多重性、二甲基亚砜d6、甲醇d4、氯仿d1为氘化溶剂。
-高效液相色谱法(HPLC)：
仪器：Agilent Technology 1260Infinity
使用条件：Zorbax SB-C18，2.1x 50mm，1.8μm；温度：30℃、水/乙腈/甲酸洗脱梯度(90％/10％/0.1％至0％/100％/0.1％)
-质谱分析法(MS)：
仪器：Quadripole Agilent Technologies 6120
使用条件：电喷雾(ESI)，正和/或负模式。
-称重：
仪器：Denver Instrument TP214(精密度0.1mg)
使用条件：重量称至最接近的毫克值。
-平行合成法：
仪器：Heidolph Synthesis 1(16个反应器)
使用条件：16个平行反应，室温或4个加热区，多效蒸发。
-在压力下的反应：
仪器：Parr 300mL高压反应器。
使用条件：在10至35bar氢气下进行氢化反应。
合成
实施例AA：起始结构单元(building block)5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2- 羧酸甲酰胺的合成
方案17表示合成结构单元5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酰胺的一般 方法。
方案17-实施例AA的一般合成方案
步骤1：制备5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的一般操作方案
将5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(6g,27.1mmoles)溶解于甲醇/水混合物(1/1)中。加入氢氧化钾(3eq)，并在回流下将混合物加热过夜。冷却后，用3N盐酸将混合物酸化至pH＝3。滤出沉淀，用水然后是乙醚洗涤，并在真空下干燥。得到淡褐色固体，5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(5.47g)。产率＝98％。ESI-MS：m/z 208([M+H]+)。HPLC纯度：100％。
步骤2：制备5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酰胺的一般操作方案
氩气下，将5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(1.3g,6.5mmoles)、HATU(1.2eq)和DIEA(5eq)溶解于干燥DMF中。室温搅拌15分钟后，加入甲胺盐酸盐(3eq)并允许混合物于室温搅拌过夜。浓缩混合物并用饱和碳酸钠溶液洗涤。滤出沉淀，用水和乙醚洗涤，获得淡褐色固体(1.1g,5mmoles)。产率＝77％。ESI-MS：m/z 221([M+H]+)。HPLC纯度：98％。
实施例A：实施例A的合成
方案18表示实施例A的合成的一般方法
方案18-实施例A的一般合成方案
步骤1：制备5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍生物的一般操作方案
将5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍生物溶解于甲醇中，将其加入至含有10％Pd/C的反应器中并在35bar氢气下搅拌16小时。然后在硅藻土上过滤反应混合物并浓缩以得到需要的化合物。
1-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-乙酮：
产率＝95％。ESI-MS：m/z 176([M+H]+)。HPLC纯度：96％.
5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯：
产率＝86％。ESI-MS：m/z 192([M+H]+)。HPLC纯度：97％。
5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酰胺：
产率＝87％。ESI-MS：m/z 191([M+H]+)。HPLC纯度：96％。
步骤2：制备5-(硝基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍生物的一般操 作方案。
将5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍生物和硝基苯甲醛衍生物(1eq)在MeOH中10％AcOH中搅拌2h。然后缓慢加入NaBH3CN(2eq)并在氩气下搅拌混合物48h。蒸发溶剂并加入NaHCO3饱和溶液直至中性。过滤形成的固体并用PET/EtOAc 5/5洗涤。
1-[5-(3-硝基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-乙酮：
产率＝90％。ESI-MS：m/z 311([M+H]+)。HPLC纯度：88％
1-[5-(2-氟-5-硝基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-乙酮：
ESI-MS：m/z 329([M+H]+)。
1-[5-(4-氟-3-硝基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-乙酮：
产率＝85％。ESI-MS：m/z 329([M+H]+)。HPLC纯度：>99％
1-[5-(2-甲基-5-硝基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-乙酮：
产率＝89％。ESI-MS：m/z 325([M+H]+)。HPLC纯度：84％
5-(2-甲基-5-硝基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯：
产率＝82％。ESI-MS：m/z 341([M+H]+)。HPLC纯度：80％
5-(2-甲基-5-硝基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酰胺：
产率＝99％。ESI-MS：m/z 340([M+H]+)。HPLC纯度：97％
步骤3：制备5-(氨基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍生物的一般操 作方案。
将5-(硝基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍生物、甲醇(300mL)、7.2mL HCl 12N和10％钯碳(10％w/w)至于填充有30bar氢气的高压反应器中并搅拌48h。在硅藻土上过滤混合物并用甲醇洗涤。蒸发溶剂，然后加入NaHCO3 (水溶液)。过滤获得的固体，用水洗涤，获得淡棕色固体。
1-[5-(3-氨基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-乙酮：
产率＝87％。ESI-MS：m/z 281([M+H]+)。HPLC纯度：97％
1-[5-(5-氨基-2-氟-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-乙酮：
产率＝77％。ESI-MS：m/z 299([M+H]+)。HPLC纯度：95％
1-[5-(3-氨基-4-氟-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-乙酮：
产率＝75％。ESI-MS：m/z 299([M+H]+)。HPLC纯度：95％
1-[5-(5-氨基-2-甲基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-乙酮：
产率＝70％。ESI-MS：m/z 295([M+H]+)。HPLC纯度：94％
5-(5-氨基-2-甲基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯：
产率＝96％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.08(d,J＝2.6Hz,1H),6.95(d,J＝2.7Hz,1H),6.90(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝2.3Hz,1H),6.36(dd,J＝2.3Hz,1H),5.94(s,1H),4.77(s,2H),4.07(d,J＝5.3Hz,2H),3.83(s,4H).ESI-MS：m/z 311([M+H]+)。HPLC纯度：95％.
5-(5-氨基-2-甲基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酰胺：
产率＝83％。ESI-MS：m/z 310.2([M+H]+)。HPLC纯度：99.5％
步骤4：制备5-(5-苯甲酰胺基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍生物 的一般操作方案。
选择1：通过酰氯的反应合成5-(5-苯甲酰胺基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -2-取代的衍生物
将55μL三乙胺(3eq)和1.5eq酰氯加入至5-(5-氨基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍生物(40mg,0.13mmol)的无水DMF溶液中。于室温将反应混合物搅拌过夜。蒸发DMF，将固体吸收于乙酸乙酯中。用饱和的NaHCO3溶液洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压下蒸发以得到黄色固体。
表1显示根据如上描述的方案18的合成法，利用选择1(即酰氯的反应)合成的化合物。
表1-使用酰氯通过实施例A获得的化合物
选择2：通过羧酸的反应合成5-(5-苯甲酰胺基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -2-取代的衍生物
该合成反应中涉及的所有羧酸均不是市售可得的。首先描述这些所需的羧酸的合成方法：
4-氨甲基-苯甲酸的合成
方案19表示合成4-氨甲基-苯甲酸的一般方法。
方案19
溴甲基上的亲核取代反应的一般程序：
在氩气下，将含有K2CO3(1.5eq)的乙腈(5mL)中的4-(溴甲基)-苯甲酸烷基酯(200mg)和胺衍生物(1.05eq)搅拌并加热至回流过夜。蒸发乙腈，加入水(30mL)并用AcOEt萃取。用水洗涤有机层，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法进行进一步的纯化，获得预期的产物。
4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯甲酸甲酯：
产率＝60％(15.7g)。ESI-MS：M+H]+＝263.1Da。
4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
产率＝64％。ESI-MS：[M+H]+＝277Da。
皂化反应的一般程序：
将酯衍生物溶解于THF(0.8mol/L)中，并加入LiOH(3eq)的水溶液。将混合物加热至回流持续4h。蒸发THF，并于pH＝12用EtOAc提取杂质。用NaCl(固体)饱和水层，并用HCl 6N酸化至pH＝3。用丁-1-醇萃取产物。蒸发丁-1-醇，并用EtOAc洗涤获得的固体以除去盐和杂质。获得白色固体。
4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯甲酸：
产率定量。ESI-MS：[M+H]+＝235.1Da。
4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲酸：
产率定量。ESI-MS：[M+H]+＝249Da。
4-氨甲基-3-三氟甲基-苯甲酸的合成
方案20表示合成4-氨甲基-3-三氟甲基-苯甲酸的一般方法：
方案20
4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸的合成：
将含有NBS(3.9g,22mmol)的CCl4(40mL)中的4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.73g,18.3mmol)和含有25％水的过氧化苯甲酰(0.55g,1.7mmol)搅拌并加热至回流持续6h。蒸发溶剂，加入K2CO3水溶液，并用EtOAc萃取产物以获得淡黄色固体(7.64g,25.7mmol)。产率＝140％(粗产物)。
溴甲基上亲核取代反应的一般程序：
在氩气下，将含有K2CO3(1.5eq)的乙腈(5mL)中的4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(200mg)和胺衍生物(1.05eq)搅拌并加热至回流过夜。蒸发乙腈，加入水(30mL)，并于pH＝12用EtOAc萃取杂质。用NaCl(固体)饱和水层并用HCl 6N酸化至pH＝3。用丁-1-醇萃取产物。蒸发丁-1-醇，并用EtOAc洗涤获得的固体以除去盐和杂质。获得白色固体。
4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸：
产率＝89％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.44(m,1H),8.19(s,1H),8.18(m,1H),7.93(m,1H),3.79(s,2H),2.75(s,3H).ESI-MS：[M+H]+＝303Da。
4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酸
产率：83％。HPLC：92％ESI-MS：[M+H]+＝317Da。
4-氨甲基-3-氟-苯甲酸的合成
方案21表示合成4-氨甲基-3-取代的-苯甲酸的一般方法。
方案21
酯化反应的程序：
将含有H2SO4(0.260mL，4.8mmol)的甲醇(50mL)中的4-甲基-3-氟-苯甲酸(24mmol)搅拌并加热至回流持续一夜。蒸发甲醇，并于pH＝7用EtOAc提取产物。
4-甲基-3-氟-苯甲酸甲酯
产率＝83％(4.0g)，HPLC：98％，ESI-MS：[M+H]+＝169Da。
溴化反应的程序：
将含有NBS(3.9g，22mmol)的CCl4(40mL)中的4-甲基-3-氟苯甲酸甲酯(18.3mmol)和含有25％水的过氧化苯甲酰(0.55g,1.7mmole)搅拌并加热至回流持续6小时。蒸发溶剂，加入K2CO3水溶液，用EtOAc萃取产物以获得淡黄色固体。
4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
产率＝定量(5.9g)，ESI-MS：[M+H]+＝247Da。
在溴甲基上的亲核取代反应的一般程序：
在氩气下，将含有K2CO3(1.5eq)的乙腈(5mL)中的4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(200mg)和胺衍生物(1.05eq)搅拌并加热至回流过夜。蒸发乙腈，并加入水(30mL)，用AcOEt萃取产物。用水洗涤有机层，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法进行进一步的纯化，获得预期的产物。
3-氟-4-(4-甲基哌啶-1-基甲基)-苯甲酸甲酯：
产率＝49％(1.48g)。HPLC：88％，ESI-MS：[M+H]+＝267Da。
4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯
产率：60％(2g)。HPLC：85％ESI-MS：[M+H]+＝281Da。
皂化反应的一般程序：
将酯衍生物溶解于THF(0.8mol/L)中，并加入LiOH(3eq)的水溶液。将混合物加热至回流持续4小时。蒸发THF，并于pH＝12用EtOAc提取杂质。用NaCl(固体)饱和水层，并用HCl 6N酸化至pH＝3。用丁-1-醇萃取产物。蒸发丁-1-醇，并用EtOAc洗涤所获得的固体以除去盐和杂质。获得白色固体。
3-氟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸：
产率＝65％(0.91g)。HPLC：>99％，ESI-MS：[M+H]+＝253Da。
4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-氟-苯甲酸
产率：36％(687mg)。ESI-MS：[M+H]+＝267Da。
5-三氟甲基-苯甲酸3取代的衍生物的合成
方案22表示合成5-三氟甲基-苯甲酸3取代的衍生物的一般方法：
方案22
亲核取代反应的一般程序：
于145℃，搅拌3-氟-5-三氟甲基-苯甲腈(1eq)和对应的胺(3eq)在DMA中的溶液3小时。加入NaCl(水溶液)。将产物吸收于乙酸乙酯中。用水洗涤有机层二次，然后经Na2SO4干燥，并减压下蒸发，以得到白色固体。
3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲腈
产率：74％。HPLC：100％ESI-MS：[M+H]+＝252Da。
3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲腈
产率：定量。HPLC：94％ESI-MS：[M+H]+＝270Da。
腈的水解反应的一般程序：
向腈衍生物的二氧六环(0.13M)溶液中加入H2O中的NaOH(10eq，1g/L)。回流下加热混合物过夜。蒸发二氧六环后，用AcOEt洗涤水层，然后用HCl 2N酸化，用AcOEt萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。
3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酸
产率：99％。HPLC：100％ESI-MS：[M+H]+＝271Da。
3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酸
产率：60％。HPLC：100％。ESI-MS：[M+H]+＝289Da。
用于制备5-(5,2-取代的-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍生物的一般 操作方案
将酸衍生物溶解于含有DIEA(5eq)和HATU(2eq)的无水DMF(0.06mol/L)中。15分钟后，缓慢加入5-{2-取代的-5-氨基-苄氨基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的中间体，于室温搅拌混合物12小时。蒸发DMF，并加入NaHCO3(水溶液)。用EtOAc萃取产物，干燥，过滤并蒸发，以获得暗色混合物。通过用MeOH或EtOAc洗涤或通过二氧化硅柱纯化后，获得呈淡黄色或橙色粉末状的预期产物.
表2显示根据以上所述合成方案22合成的化合物。
表2-通过实施例A使用羧酸获得的化合物
实施例B：5-(5-苯甲酰胺基-2-甲基-苯甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代 的衍生物
方案23表示合成5-(5-苯甲酰胺基-2-甲基-苯甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -2-取代的衍生物的一般方法。
方案23-实施例B的一般合成方案
步骤1：制备5-(2-甲基-5-硝基-苯甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍 生物的一般操作方案.
将5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍生物、2-甲基-5-硝苄基酸(1eq)、HATU(1eq)、DIEA(5eq)溶解于无水DMF中，于室温搅拌48小时。蒸发DMF，加入NaHCO3(水溶液)，产生沉淀并过滤，用水和石油醚/Et2O洗涤。
1-[5-(2-甲基-5-硝基-苯甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-乙酮：
产率＝69％。ESI-MS：m/z 339([M+H]+)。HPLC纯度：100％
5-(2-甲基-5-硝基-苯甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯：
产率＝93％.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,2H),8.37(d,J＝2.5,1H),8.26(dd,J＝2.5,8.4,1H),7.63(d,J＝8.5,1H),7.16(s,1H),3.86(s,3H),3.17(s,1H),2.54(s,3H).ESI-MS：m/z 355([M+H]+).HPLC纯度：95％。
步骤2：制备5-(5-氨基-2-甲基-苯甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍 生物的一般操作方案.
将5-(2-甲基-5-硝基-苄氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍生物、甲醇以及10％钯碳(10％w/w)置于填充30bar氢气的高压反应器中，并搅拌24小时。在硅藻土上过滤混合物，并用甲醇洗涤。蒸发溶剂以获得固体。
1-[5-(5-氨基-2-甲基-苯甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-乙酮：
产率＝99％。ESI-MS：m/z 309([M+H]+)。HPLC纯度：92％
5-(5-氨基-2-甲基-苯甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯：
产率＝81％.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.55(s,2H),7.15(s,1H),6.94(d,J＝8.2,1H),6.71(d,J＝2.3,1H),6.60(m,1H),5.08(s,2H),3.86(s,3H),2.21(s,3H).ESI-MS：m/z 325([M+H]+)。HPLC纯度：95％。
步骤3：制备5-(5-苯甲酰胺基-2-甲基-苯甲酰胺基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取 代的衍生物的一般操作方案
将酸衍生物溶解于含有DIEA(5eq)和HATU(2eq)的无水DMF(0.06mol/L)中。15分钟后，缓慢加入5-{2-甲基-5-[3-氨基]-苯甲酰胺基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-取代的衍生物，并于室温搅拌混合物12小时。蒸发DMF，加入NaHCO3(水溶液)。用EtOAc萃取产物，干燥，过滤并蒸发，以获得暗色混合物。通过用MeOH或EtOAc洗涤或者通过二氧化硅柱纯化后，获得呈淡黄色或橙色粉末状的预期产物。
表3显示根据上述合成方案23合成的化合物.
表3–通过实施例B获得的化合物
实施例C：脲基衍生物的合成
方案24表示合成脲基衍生物的一般方法：
方案1-实施例C的一般合成方案
制备脲基衍生物的一般操作方案。
向氨基衍生物的溶液中加入异氰酸酯或异硫氰酸酯(1eq)。允许混合物于室温搅拌过夜。除去溶剂，并通过反相色谱法纯化粗产物。
表4显示根据方案24中如上描述的合成方法合成的化合物。
表4-通过实施例C获得的化合物
实施例D：苯磺酰胺衍生物的合成
方案25表示合成苯磺酰胺衍生物的一般方法：
方案25-实施例D的一般合成方案
N-{3-[(2-乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-甲基]-4-甲基-苯基}-3-三氟 甲基-苯磺酰胺的合成：
将胺前体(100mg)溶解于吡啶中，并加入磺酰氯(1.5eq)。在氩气下，于室温将混合物搅拌过夜。浓缩粗产物并用NaHCO3溶液洗涤。用EtOAc萃取有机层。蒸发后，在反相色谱法上纯化粗产物。
表5显示根据方案25中如上所述的合成方法合成的化合物。
表5-通过实施例D获得的化合物
实施例E：从实施例E合成化合物
方案26表示从实施例E合成化合物的一般方法。
方案26-实施例E的一般合成方案
步骤1：制备3-氰基-苯甲酰胺中间体的一般操作方案
在氩气下，将3-氰基-苯甲酸(1.2eq)、胺衍生物(1eq)、HOBt(1.2eq)、DIEA(1.2eq)和EDCI.HCl(1.2eq)溶解于干燥DMF(0.15M)中。于室温搅拌该混合物过夜。蒸发DMF，并加入饱和NaHCO3溶液。用EtOAc萃取产物，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。在反相(H2O 1％TFA/MeCN 1％TFA 100/0，0/100)上纯化粗产物。蒸发MeCN。将产物悬浮于H2O中，并用饱和NaHCO3溶液碱化至pH＝8-9。用AcOEt萃取水层三次。蒸发有机层，得到最终化合物。
3-氰基-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺
棕色粉末。产率：47％(563mg)。HPLC：>99％。MS：224(M+1)。
3-氰基-N-(-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺
白色粉末。产率：76％(333mg)。HPLC：99％。MS：305(M+1)。
步骤2：制备3-甲酰基-3-基-苯甲酰胺衍生物的一般操作方案
在氩气下，将3-氰基-苯甲酰胺前体(1eq)溶解于吡啶/水/乙酸(2/1/1；0.01M)的混合物中。加入水中的雷尼镍(～0.03vol)，并在大气压力、氢气氛下，于室温搅拌混合物过夜。然后，经硅藻土床过滤混合物，并用甲醇洗涤。蒸发溶剂。加入饱和NaHCO3溶液。用EtOAc萃取产物，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到最终化合物。
3-甲酰基-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺
黄色油状物。产率：66％(166mg)。HPLC：>99％。MS：227(M+1)。
3-甲酰基-N-(3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺
黄色油状物。产率：83％(42mg)。HPLC：94％。MS：308(M+1)。
步骤3：制备3-[2-乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基]-甲基]-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺(OR0917)的一般操作方案
将1-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-乙酮(1eq)和3-甲酰基-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺(1.1eq)在MeOH/AcOH(10/1；0.06M)的混合物中搅拌2小时。然后，缓慢加入NaBH3CN(1.2eq)，在氩气下，于室温搅拌混合物过夜。通过加入饱和NaHCO3溶液至中性淬灭反应。蒸发MeOH和乙酸。过滤粗产物并用水和Et2O洗涤，然后在反相(H2O 1％TFA/MeCN 1％TFA 100/0，0/100)上纯化。蒸发MeCN。使产物悬浮于H2O中，并用饱和NaHCO3溶液碱化至pH＝8-9。用AcOEt萃取水层三次。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到预期的产物。
表6显示根据方案26中如上所述的合成方法合成的化合物。
表6-通过实施例E获得的化合物
实施例F：从实施例F衍生物合成化合物。
方案27表示从实施例F衍生物合成化合物的一般方法。
方案27-实施例F的一般合成方案
步骤1.制备苯甲酸甲酯的酰胺衍生物的一般操作方案
将3-氨基-苯甲酸甲酯盐酸盐或3-氨甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(1eq)、HOBt(1.2eq)、DIEA(1.2eq)和EDCI.HCl(1.2eq)溶解于干燥DMF(0.17M)中，并在氩气下于室温搅拌30min。加入胺衍生物(1eq)并于室温搅拌混合物过夜。蒸发DMF并加入NaHCO3饱和溶液。用EtOAc萃取产物，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。在反相色谱法上纯化粗产物以在蒸发溶剂后得到预期产物。
3-(3-三氟甲基-苯甲酰胺基)-苯甲酸甲酯
无色油状物。产率：62％(660mg)。HPLC：100％。MS：324(M+1)。
3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺基]-苯甲酸甲酯
无色油状物。产率：92％(827mg)。HPLC：98％。MS：338(M+1)。
3-[(3-三氟甲基-苯甲酰胺基)-甲基]-苯甲酸甲酯
白色粉末。产率：45％(528mg).HPLC：93％。MS：338(M+1)。
3-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺基]-甲基}-苯甲酸甲酯
黑色粉末。产率：定量(1.55g)。HPLC：91％。MS：450(M+1)。
步骤2.制备硫代酰胺衍生物的一般操作方案
于110℃，将苯甲酸甲酯的酰胺衍生物(528mg)和劳氏试剂(方案23中的“LR”)(1.8eq)在26mL甲苯中的混悬液加热3小时。蒸发溶剂，并将饱和NaHCO3溶液加入至粗产物中。用EtOAc萃取产物，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。在硅胶色谱法上纯化粗油状物以在蒸发溶剂后得到预期产物。
3-(3-三氟甲基-硫代苯甲酰胺基)-苯甲酸甲酯
黄色油状物产率：66％(460mg)。HPLC：99％。MS：340(M+1)。
3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-硫代乙酰胺基]-苯甲酸甲酯
白色固体。产率：49％(428mg)。HPLC：99％。MS：354(M+1)。
3-[(3-三氟甲基-硫代苯甲酰胺基)-甲基]-苯甲酸甲酯
白色粉末。产率：45％(528mg)。HPLC：93％。MS：338(M+1)。
步骤3.甲酯的皂化反应的一般操作方案
将甲酯(1eq)悬浮于溶剂混合物(THF/水或MeOH/水_1/1)中。加入碱性基(LiOH或KOH，3eq)，并在回流下加热混合直至反应完全(TLC控制)。蒸发有机溶剂，中和混合物并用有机溶剂萃取产物。
3-(3-三氟甲基-硫代苯甲酰胺基)-苯甲酸
黄色固体。产率：91％(401mg)。HPLC：93％。MS：326(M+1)。
3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-硫代乙酰胺基]-苯甲酸
产率：51％(208mg)。HPLC：95％。MS：340(M+1)。
3-[(3-三氟甲基-硫代苯甲酰胺基)-甲基]-苯甲酸
黄色粉末。产率：88％(438mg)。HPLC：98％。MS：340(M+1)。
3-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺基]-甲基}-苯甲酸
产率：54％(792mg)。HPLC：93％。MS：436(M+1)。
步骤4.肽样偶联反应的一般操作方案
将酸衍生物和HATU(2eq)溶解于无水DMF(0.1-0.2mol/L)中。30min后，加入5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(1eq)和DIEA(3-4eq)，并于室温搅拌混合物过夜。蒸发DMF并加入饱和NaHCO3溶液。用EtOAc萃取产物，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。在反相上(H2O 1％TFA/MeCN 1％TFA 100/0，0/100)纯化粗产物。蒸发MeCN。将产物悬浮于H2O中，并用饱和NaHCO3溶液碱化至pH＝8-9。用AcOEt萃取水层三次。蒸发有机层，得到最终化合物。
表7显示根据方案27中如上描述的合成方法合成的化合物。
表7-通过实施例F获得的化合物
实施例G：5-取代的-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的合成
方案28表示合成5-取代的-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的一般方法。
方案2-实施例G的一般合成方案
步骤1：制备5-(5-氨基-2-甲基-硫代苯甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸 甲酯的操作方案。
将5-(5-氨基-2-甲基-苯甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(根据专利WO2010092489获得)(1eq)悬浮于氯苯(0.06M)中。加入劳氏试剂(2eq)，并于130℃加热混合物2小时30分。浓缩混合物并在反相色谱法上纯化，得到预期产物。
黄色粉末，产率：11％，ESI-MS：m/z 341([M+H]+)。HPLC纯度：98％。
步骤2：制备酰胺衍生物的一般操作方案。
将酸衍生物溶解于含有DIEA(5eq)和HATU(2eq)的无水DMF(0.06mol/L)中。15min后，缓慢加入胺衍生物(根据专利WO2010092489获得或者根据如上所述的步骤1获得)，并于室温将混合物搅拌12h。蒸发DMF并加入NaHCO3(水溶液)。用EtOAc萃取产物，干燥，过滤并蒸发，以获得暗色混合物。通过用MeOH或EtOAc洗涤或者通过二氧化硅柱纯化后，获得淡黄色或橙色粉末状的预期产物。
5-{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺基]-苄基氨基}-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
产率＝8％。ESI-MS：m/z 541.4([M+H]+)。HPLC纯度：95％
5-{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺基]-苄基氨 基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
产率＝16％。ESI-MS：m/z 595.2([M+H]+)。HPLC纯度：94％
5-{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺基]-苯甲酰胺 基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
产率＝30％。ESI-MS：m/z 609.3([M+H]+)。HPLC纯度：99％
5-{5-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺基]-2-甲基-苄基 氨基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
产率＝28％。ESI-MS：m/z 609.2([M+H]+)。HPLC纯度：95％
5-{5-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺基]-2-甲基-苄 基氨基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
产率＝45％。ESI-MS：m/z 609([M+H]+)。HPLC纯度：99％
5-{2-甲基-5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺基]-苄基氨基}-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
产率＝29％。ESI-MS：m/z 563.2([M+H]+)。HPLC纯度：94.8％
5-{2-甲基-5-[(5-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-硫代苯甲酰胺基}-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
产率：48％，ESI-MS：m/z 514([M+H]+)。HPLC纯度：96％。
步骤3：制备5-(5-苯甲酰胺基-2-甲基-苯甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2- 羧酸衍生物的一般操作方案。
于65℃将甲酯衍生物和氢氧化钾(5eq)在水和甲醇混合物(50/50)中的混悬液加热18小时。蒸发甲醇，并用HCl 6N将pH中和至pH7。蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法(水/乙腈)纯化粗残留物，得到棕色固体。
表8显示根据如上所述的方案28的合成方法合成的化合物。
表8-通过实施例G获得的化合物
实施例H：5-取代的-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的合成
方案29表示合成5-取代的-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的一般方法。
方案3-实施例H的一般合成方案
酰胺化步骤的一般操作方案：
将酸衍生物(1eq)溶解于含有烷基胺(5eq)、DIEA(3eq)、HOBt(1.2eq)和EDCI.HCl(1.2eq)的DMF(0.1M)中。通过微波辐射于140℃加热混合物5min。浓缩混合物并用NaHCO3饱和溶液洗涤。过滤沉淀。在反相上纯化粗产物，得到最终产物。
表9显示根据如上描述的合成方法合成的化合物。
表9-通过实施例H获得的化合物
材料和方法：
1)体外激酶分析(表10至表21)
通过Invitrogen使用Z′-技术评估化合物对包括BRAF、EGFR(ErbB1)、EGFR(ErbB1)T790M L858R、FGFR2、KDR(VEGFR2)、PDGFRA(PDGFRα)、SRC以及其它的数种激酶的抑制活性。简言之，Z′-生化分析法采用荧光基础，酶偶联形式，并以磷酸化和非磷酸化的肽对蛋白水解性裂解的不同敏感度为基础。用二种荧光团标记肽底物—每一端一种—其建立起FRET对。使用放射性量测法定量反应进程，所述放射性量测法计算供体荧光团在400nm激发后，供体发射与受者发射的比率(发射比率)。
在孔中，在1％DMSO(最终)中筛选化合物。对于10个点的滴定，从起始浓度开始，进行3倍连续稀释。在适当的激酶缓冲液中，将所有的肽/激酶混合物稀释成2X工作浓度。在激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2，1mM EGTA)中，将所有的ATP溶液稀释至4X工作浓度。预先使用Z′-分析法测定ATP Km表观(ATP Km apparent)。
在100nM浓度孵育各化合物(除了对于测试针对ABL和ABL T315I的活性，在10μM的浓度孵育化合物)，表10至21总结所获得的结果，其显示化合物的抑制能力。
2)体外细胞增殖分析(表22至表35)
将癌细胞系(5x103细胞/孔)或HUVEC(1x104细胞/孔)或HRMEC(1x104细胞/孔)分配于96孔板中，用逐步提高的浓度(10nM至3μM)一式二份孵育化合物72小时.使用MTT(3[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基溴化四唑)测量细胞增殖.利用Graph-Pad软件(GraphPad Software，La Jolla,CA,USA)的Prism 5.0，从S型剂量-反应曲线计算EC50值，该值被归一化为DMSO-处理的对照孔(0％)和1％SDS对照孔(100％).
3)体内研究(表36)
在无胸腺的雄性裸鼠(HSD，6-7周龄)的右侧腹中，通过皮下植入HepG2细胞(无菌PBS中1x107细胞/mL)，制备人类肝细胞癌小鼠模型。当肿瘤体积达到大约200mm3时，随机分配小鼠为单独载体处理组或ORB化合物处理组(每组六只小鼠)。用载体(PEG400)或OR0720、OR0721、OR0811(20mg/kg一天四次；经口，连续15天)处理小鼠。
每周用游标卡尺以mm3为单位测定肿瘤体积三次，并使用以下方程式计算：肿瘤体积(mm3)＝长(mm)x宽(mm)x宽(mm)x1/2。一周测量体重三次，且每日观察小鼠以监视应激迹象，以检测可能的毒性。使用单因素ANOVA进行统计学比较。用Prism5.0b(GraphPad Software)，通过单因素ANOVA的Bonferroni事后检验分析数据。肿瘤生长抑制(TGI)被计算为，ORB化合物处理组的研究结束时的肿瘤生长与单独载体处理组的肿瘤生长相比减少的百分比.
生物学结果：
体外激酶分析法揭示数个激酶抑制分子结构。超过15个化合物能够抑制至少4种测试的激酶(由于在100nM浓度时抑制百分比超过50％，因此预期对这些激酶的每一个，IC50应小于100nM，但ABL和ABL T315I除外，其IC50预期小于10μM)。应注意，这些化合物对代表不同和远缘激酶家族的激酶(丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶)展现出抑制活性，这些激酶参与简介部分中叙述的肿瘤进展的多重通路(血管生成、移动、转移、肿瘤生长…)。这些化合物是广谱多重靶点激酶抑制剂。所获得的结果呈现于表10至表21。
在模仿血管生成过程的恶性癌细胞系或原代内皮细胞上评估化合物的抗增殖潜能。测定对应于抑制细胞生长水平50％的化合物浓度的EC50。所获得的结果示于表22至表35。
在这些实验中，我们认为EC50高于3μM的化合物对测试的细胞类型无活性。具有1μM和3μM之间EC50的化合物被视为有活性，如索拉非尼(Sorafenib)，其目前市售用于治疗肝细胞癌，其在本文的4种肝癌细胞系(HepG2、HuH7、HuCCT1和HuH6选殖株5)上呈现1μM和3μM之间的EC50。数个化合物在各试验细胞类型中是细胞生长的高强度抑制剂，并呈现对HUVEC的抗血管生成特性。对于所有其它癌细胞系，数个化合物高度抑制细胞生长。总之，这些结果表明，本发明的化合物能够阻断肿瘤生长的至少二个通路(表皮细胞增殖和血管生成)。
在体内，在携带人类肝细胞癌肿瘤的异体移植小鼠中，OR0720、OR0721和OR0811显著地引起肿瘤生长的降低。所获得的结果呈现于表36中。
表10：体外激酶分析。使用ATP Km表观浓度，孵育100nM的各化合物。活性以激酶的抑制作用与对照相比的％表示。
表11：体外激酶分析。使用ATP Km表观浓度，孵育100nM的各化合物。活性以激酶的抑制作用与对照相比的％表示。
表12：体外激酶分析。使用ATP Km表观浓度，孵育100nM的各化合物。活性以激酶的抑制作用与对照相比的％表示。
表13：体外激酶分析。使用ATP Km表观浓度，孵育100nM的各化合物。活性以激酶的抑制作用与对照相比的％表示。
表14：体外激酶分析。使用ATP Km表观浓度，孵育100nM的各化合物。活性以激酶的抑制作用与对照相比的％表示。
表15：体外激酶分析。使用ATP Km表观浓度，孵育100nM的各化合物。活性以激酶的抑制作用与对照相比的％表示。
表16：体外激酶分析。使用ATP Km表观浓度，孵育100nM的各化合物。活性以激酶的抑制作用与对照相比的％表示。
表17：体外激酶分析。使用ATP Km表观浓度，孵育10μM的各化合物。活性以激酶的抑制作用与对照相比的％表示。
表18：体外激酶分析。使用ATP Km表观浓度，孵育10μM的各化合物。活性以激酶的抑制作用与对照相比的％表示。
表19：体外激酶分析。使用ATP Km表观浓度，孵育100nM的各化合物。活性以激酶的抑制作用与对照相比的％表示。
表20：体外激酶分析。使用ATP Km表观浓度，孵育100nM的各化合物。活性以激酶的抑制作用与对照相比的％表示。
表21：体外激酶分析。使用ATP Km表观浓度，孵育100nM的各化合物。活性以激酶的抑制作用与对照相比的％表示。
表22：本发明的化合物对A549细胞系的抗增殖活性。
表23：本发明的化合物对HepG2细胞系的抗增殖活性。
表24：本发明的化合物对HuCCT1细胞系的抗增殖活性。
表25：本发明的化合物对HuH6选殖株5细胞系的抗增殖活性。
表26：本发明的化合物对HuH7细胞系的抗增殖活性。
表27：本发明的化合物对HT29细胞系的抗增殖活性。
表28：本发明的化合物对BxPC-3细胞系的抗增殖活性。
表29：本发明的化合物对H1975细胞系的抗增殖活性。
表30：本发明的化合物对HUVEC细胞系的抗增殖活性。
表31：本发明的化合物对PC3细胞系的抗增殖活性。
表32：本发明的化合物对Caki-2细胞系的抗增殖活性。
表33：本发明的化合物对MDA-MB-231细胞系的抗增殖活性。
表34：本发明的化合物对HeLa细胞系的抗增殖活性。
表35：本发明的化合物对HRMEC细胞系的抗增殖活性。
表36-肝细胞癌小鼠模型中OR0720、OR0721和OR0811的抗肿瘤活性(肿瘤生长抑制-TGI)。每日口服给予小鼠组(n＝6)单独的载体(PEG400)或各OR化合物。**P<0.05对于载体处理组。
癌症类型 肝细胞癌
植入细胞 HepG2
OR0720 66％*
OR0721 54％*
OR0811 75％*

Claims (19)

1.下式(I)的化合物和/或其药学上可接受的加成盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体，及其混合物：
其特征在于，
-R1是C1-C6烷基、羟基、或NR4R5，
-R4和R5独立地为氢原子、和/或C1-C6烷基，
-X是CH2、C(S)或C(O)，
-R2是氢原子、C1-C6烷基或卤素原子，
-Y选自HNC(O)、HNC(S)、HNSO2、HNC(O)CH2、HNC(S)CH2、HNC(O)NH、HNC(S)NH、CH2NHC(O)、C(O)NH、和C(O)NHCH2、CH2NHC(S)，优选HNC(O)，
-R3选自：
-芳基，优选被下列单或多取代的苯基：
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基胺，优选二级C1-C6烷基胺，
-C1-C6烷氧基，
-被杂芳基如噻唑或咪唑取代的胺，所述杂芳基任选被甲基单取代，
-C1-C6三氟烷氧基，优选三氟甲氧基，
-C1-C6烷基，优选甲基或异丙基，
-C1-C6三氟烷基，优选三氟甲基，
-杂芳基，如噻唑或咪唑，其任选被甲基单取代，
-脂肪杂环，其任选被甲基、羟基、胺基团、-NHCH3、或-N(CH3)2取代，
-被杂环取代的C1-C6烷基，其中所述杂环任选被甲基、羟基、胺基团、
-NHCH3、或-N(CH3)2取代，或者
-片段：
-杂芳基，其优选自任选被C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基、卤素原子和/或羟基取代的二氢苯并呋喃、吲哚、苯并二氧戊环、苯并三唑、吡啶，
-非芳香族单取代的环状基团，优选为环状C3-C10烷基，其被羟基、卤素、C1-C6烷基胺、C1-C6烷氧基、C1-C6三氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基单取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
-X是CH2，
-R2是烷基，优选甲基，或卤素原子，优选氟或氯原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，
-R1是C1-C6烷基，优选甲基，或者-NHMe，
-R2是甲基或氯原子，
-Y选自HNC(O)、HNC(O)CH2、HNC(O)NH、HNC(S)NH、C(O)NH、C(O)NHCH2、或CH2NHC(O)，优选HNC(O)，
-R3选自：
-被下列单取代的苯基：C1-C6三氟烷基、C1-C6三氟烷氧基、C1-C6烷基、卤素、或优选被CF3或甲基单取代的噻唑基团，
-被C1-C6三氟烷基、C1-C6烷基胺、和/或羟基多取代的苯基，
-吡啶基团，其任选被C1-C6烷基或C1-C6三氟烷基取代，优选被甲基和/或三氟甲基取代，
-选自环状C3-C10烷基的非芳香族环状基团，其被C1-C6烷基和/或C1-C6三氟烷基取代，和
-选自以下的片段：
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其特征在于，
-R1是甲基或-NHMe，
-R2是甲基，
-Y是HNC*(O)，其中C*连接至R3，和
-R3选自：
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其具有通式(II)：
其特征在于，
-R1是甲基或-NHMe，
-X是CH2，
-R2是甲基，
-Y是HNC*(O)，其中C*连接至R3，和
-R3选自：
优选R3选自：
6.根据权利要求2至5任一项所述的化合物，其特征在于，R1是羟基、其对应的盐，和/或X由CH2换成C＝O。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
-R1是C1-C6烷基，优选甲基，或者NR4R5，
-X是CH2或C(O)，
-R2是氢、烷基优选甲基、或卤素原子优选氟原子，
-Y是HNC*(O)，其中C*连接至R3，或者HNC(O)NH，和
-R3选自：
-被C1-C6三氟烷基、C1-C6烷基单取代的苯基，
-被C1-C6三氟烷基和C1-C6烷基胺多取代的苯基，
-吡啶基团，其任选被C1-C6三氟烷基优选三氟甲基取代，
-选自以下的片段：
8.一种制备根据权利要求1-7所述的化合物的方法，其特征在于，其包含至少一个下列步骤：
a.在X是CO的情况下，利用优选被NO2基团取代的芳香族羧酸的肽偶联技术，优选通过使用碳化二亚胺或脲阳离子偶联剂，形成NH-CO键；或者在X是CH2的情况下，通过还原胺化反应，使用优选被NO2基团取代的芳香族醛，优选在硼酸酐的存在下，形成NH-CH2键，和
b.优选通过氢化反应，如，例如在钯碳存在下的催化剂氢化反应，在氢气氛下，将NO2基团任选还原成NH2。
9.一种制备根据权利要求1-7所述的化合物的方法，其特征在于，所述方法优选在根据权利要求8所述的方法的步骤(a)和(b)之后包含下列步骤之一：
c1)在Y是HNC(O)NH的情况下，通过将步骤b)之后获得的化合物与异氰酸酯反应形成脲，
c2)在Y是HNC(S)NH的情况下，通过将步骤b)之后获得的化合物与异硫氰酸酯反应形成硫脲，
c3)在Y是HNSO2的情况下，通过将步骤b)之后获得的化合物与氨基磺酰基卤素或磺酰卤素，如磺酰氯或氨基磺酰氯反应，形成磺酰胺，
c4)在Y是HNCO的情况下，优选通过将步骤b)之后获得的化合物与活化的羧酸如酰氯反应形成酰胺，或
c5)在Y是HNCS的情况下，特别地通过将步骤c4)之后获得的化合物与劳氏试剂反应形成硫酰胺，
d)任选皂化所获得的产物，优选通过使用KOH。
10.根据权里要求1-7所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法在步骤c1)至c5)之后包含至少以下步骤：
d’)任选皂化，然后与各种烷基胺进行偶联反应。
11.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，其为药物。
12.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其用于抑制人类或动物疾病中涉及的细胞增殖和/或血管生成。
13.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其用作如下列疾病中的蛋白激酶抑制剂的用途：肿瘤发生、人类免疫疾病、炎性疾病、血栓疾病、神经退行性疾病、骨病、黄斑变性、纤维化、囊肿生成、过度增生性疾病、癌症，更特别的是液体肿瘤如血液学癌症，如白血病、慢性或急性骨髓增生性疾病；或实体瘤，如鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质细胞肿瘤如胶质母细胞瘤与神经纤维瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、唾腺癌、肾肿瘤、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肉瘤和/或星状细胞瘤。
14.根据权利要求13所述的化合物的用途，其中所述疾病选自肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、子宫内膜癌、结直肠癌、化疗抗性癌、黄斑变性。
15.一种药物组合物，其特征在于，其含有根据权利要求1至7任一项所述的化合物作为活性成分，以及药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其用作如下列疾病中的蛋白激酶抑制剂的用途：肿瘤发生、人类免疫疾病、炎性疾病、血栓疾病、神经退行性疾病、骨病、黄斑变性、纤维化、囊肿生成、过度增生性疾病、癌症，更特别的是液体肿瘤如血液学癌症，如白血病、慢性或急性骨髓增生性疾病；或实体瘤，如鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质细胞肿瘤如胶质母细胞瘤与神经纤维瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、唾腺癌、肾肿瘤、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肉瘤和/或星状细胞瘤。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述疾病选自肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、子宫内膜癌、结直肠癌、化疗抗性癌、黄斑变性。
18.一种体外预测需要其的患者如呈现癌症的患者是否有可能对根据权利要求1至7所述的化合物的至少一种产生应答的方法，所述方法包含确定所述患者样本中蛋白激酶的表达水平、基因修饰、活化状态或突变形式的外观，其中所述蛋白激酶选自下列激酶列表：BRAF、EGFR、FGFR2、KDR、PDGFRA、SRC、ABL、FGFR1、VEGFR1、PDGFRB、ABL2、BLK、BMX、BTK、CSK、EPHA1、EPHA2、EPHA4、EPHB2、EPHB4、HER2、ERBB4、FES、FGR、FLT3、FMS、FRK、FYN、HCK、LCK、LYN、MAPK14、ERK2、PKCθ、RET、VEGFR3和YES，优选BRAF、EGFR、EGFR T790M L858R、FGFR2、KDR、PDGFRA、SRC、ABL、ABL T315I、FGFR1、VEGFR1、PDGFRB。
19.一种体外预测被施用于需要其的患者如呈现癌症的患者的至少一种根据权利要求1-7任一项所述的化合物的方法，其特征在于，其包含下列步骤：
e)使所述化合物与人类组织或细胞的样本接触，
f)通过例如IC50和/或通过所存在的蛋白激酶的活性比较，确定化合物对样本的活性，所述所存在的蛋白激酶例如可以选自下列激酶列表：BRAF、EGFR、EGFRT790M L858R、FGFR2、KDR、PDGFRA、SRC、ABL、ABL T315I、FGFR1、VEGFR1、PDGFRB；
g)任选用健康细胞，如所述患者的血液细胞或干细胞或肝细胞，进行与步骤e)相同的试验，以确定根据权利要求1至7所述的化合物对健康细胞的毒性；
h)选择呈现最佳活性和/或实际上最低毒性的根据权利要求1至7所述的化合物，将其施用至需要其的患者。
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