CN109071543A - 抑制raf激酶和血管内皮生长因子受体的吡啶衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物及其用途 - Google Patents

抑制raf激酶和血管内皮生长因子受体的吡啶衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN109071543A
CN109071543A CN201780021642.1A CN201780021642A CN109071543A CN 109071543 A CN109071543 A CN 109071543A CN 201780021642 A CN201780021642 A CN 201780021642A CN 109071543 A CN109071543 A CN 109071543A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
pyridine
amino
purine
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201780021642.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109071543B (zh
Inventor
曹义焕
申熙钟
奇旻孝
权镐晳
李在雄
周定垀
李根国
金钟敏
朴溶彬
康盛铉
曺炯慜
金铉泰
安舜吉
洪成杓
金成蕙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Samjin Pharmaceutical Co Ltd
Industry Academic Cooperation Foundation of INU
Bamichem Co Ltd
Original Assignee
Samjin Pharmaceutical Co Ltd
Industry Academic Cooperation Foundation of INU
Bamichem Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Samjin Pharmaceutical Co Ltd, Industry Academic Cooperation Foundation of INU, Bamichem Co Ltd filed Critical Samjin Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN109071543A publication Critical patent/CN109071543A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109071543B publication Critical patent/CN109071543B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供一种新型吡啶衍生物，其药学上可接受的盐，其制备方法，以及含有其作为活性成分的药物组合物。根据本发明的吡啶衍生物抑制Raf激酶(B‑Raf、Raf‑1、或B‑RafV600E)和参与血管生成的血管内皮生长因子受体(VEGFR2)，因此，可以有利地用于预防或治疗由RAS突变诱导的黑素瘤、结肠直肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等。

Description

抑制RAF激酶和血管内皮生长因子受体的吡啶衍生物，其制备 方法，含有其的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及抑制酪氨酸激酶，特别是所有Raf激酶和血管内皮生长因子2(VEGFR2)的吡啶衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物及其用途。
背景技术
癌症是一种致命疾病，是全世界成人死亡的主要原因之一，其发病率正在增加。目前，各种药物用于治疗癌症。大多数药物通过其细胞毒性治疗癌症，但由于其对癌细胞的低选择性而显示副作用，甚至包括对正常细胞的细胞毒性。此外，对抗癌药物的耐受性使得治疗癌症更加困难。为了克服这些问题，最近通过人类基因组测序鉴定了许多新的分子水平的靶标，并且已经可用于治疗用途。因此，已经积极地进行研究以使治疗效果最大化，同时通过开发选择性作用于细胞中的靶标的抗癌剂来使副作用最小化，而不是使用攻击细胞本身的早先的作用机制。
细胞内信号传导通路在功能上彼此连接，从而形成调节细胞增殖、生长、转移、死亡等的复杂机制。信号传导通路中的蛋白质酪氨酸激酶在调节细胞内功能方面起重要作用，并且在癌细胞中通常观察到其异常表达和突变。蛋白质酪氨酸激酶是催化磷酸基团从ATP转移到位于蛋白质底物上的酪氨酸的酶。许多生长因子受体蛋白质起着酪氨酸激酶的作用，通过这个过程它们会影响信号传导。生长因子与这些受体的相互作用是细胞生长的正常调节中的必要事件。然而，在某些条件下，由于突变或过表达，这些受体的正常信号传导变得不可能，导致各种疾病。此外，蛋白质酪氨酸激酶受体在通过细胞质膜的生化信号级联中起重要作用。这些跨膜分子通常含有细胞内酪氨酸激酶结构域和细胞外配体结合结构域，它们在质膜中彼此连接。受体-配体结合模拟受体与另一种细胞内分子之间的酪氨酸激酶残基的磷酸化，并且由酪氨酸磷酸化引起的变化通过各种细胞应答引发信号传导。蛋白酪氨酸激酶被分为与生长因子相关的几个家族。特别地，已经积极地进行了与VEGF相关的血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶的研究。
VEGFR酪氨酸激酶由受体部分和酪氨酸激酶部分组成，并且其是将细胞外信号转导入细胞的跨膜蛋白。VEGFR酪氨酸激酶被分为VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，并且参与血管生成的主要VEGFR被称为VEGFR2(KDR)。不希望的病理性血管生成与疾病有关，例如糖尿病患者的视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化，卡波西氏肉瘤、血管瘤等[Trends Pharmacol.Sci,1995,16,57-66和Nature Medicine,1995,1,27-31]。与FGF相反，VEGF生长因子因为它们的受体表达有限，而仅在某些内皮细胞中相对活跃。最近报道了VEGF作为正常和病理性血管生成[Jakeman等人,Endocrimology 133:848-859,1993；和Kolch等人,Breast Cancer Research and Treatment 36:139-155,1995]和血管渗透性[Connolly等人,J.Biol.Chem.264:20017-20024,1989]的重要刺激物，并且通过用抗体结合VEGF的VEGF作用的拮抗作用可以导致肿瘤生长的抑制[Nature,1993,362,841-844]。
涉及肿瘤生长、进展和转移的过程由在癌细胞中激活的信号传导通路(signalingpathway)介导。ERK通路通过传递来自配体结合的细胞表面酪氨酸激酶受体(例如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受体酪氨酸激酶)的细胞外信号，在调节哺乳动物细胞生长中起重要作用。ERK通路的激活是通过一连串磷酸化事件开始的，这些事件以Ras的激活开始。Ras的活化导致Raf(丝氨酸-苏氨酸激酶)的募集和活化。然后，激活的Raf磷酸化并激活MEK1/2，然后MEK1/2磷酸化并激活ERK1/2。当激活时，ERK1/2磷酸化多种细胞事件(包括细胞骨架变化和转录激活)中涉及的数个下游靶标(downstream target)。ERK/MAPK通路是细胞增殖中最重要的通路之一，RAF和RAF在Ras-Raf-MEK-ERK信号传导通路中的MEK信号传导中起重要作用，并在肿瘤形成中起主要作用[Nature 2002,417,949-954]。Raf蛋白质包括三种同种型(isoform)(A-raf、B-raf、和C-raf)[Biochim.Biophys.Acta.,2003,1653,25-40]，其中，B-raf和C-raf在将信号从Ras传导至MEK中起重要作用。这些Raf同种型(isoform)具有非常相似的氨基酸序列，但具有不同的生化活性和生物学功能[Exp.Cell.Res.1999,253,34-46]。到目前为止，B-raf最常见的突变是缬氨酸600突变至谷氨酸(V600E)，其已在超过90％的人类癌症中被观察到。因此，选择性靶向B-raf的抗癌剂已经被FDA批准，并用作治疗恶性皮肤黑素瘤的治疗剂。然而，众所周知这些治疗剂通过RAS突变细胞中的反常激活(paradoxicalactivation)刺激B-raf与C-raf的结合，并激活RAF二聚体(dimer)，从而刺激细胞增殖[Nature 2010,464,431–435和Cell,2010,140,209–221]。这是因为，不仅B-raf而且C-raf在具有RAS突变的癌细胞的生长中也起重要作用，因此仅抑制B-raf不能抑制下游信号[Cancer Discov,2011,1,128–136]。另外，临床试验表明，选择性B-raf抑制剂引起不良反应，如与RAS突变相关的皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma)[N.Engl.J.Med.,2011,364,2507–2516]，并且临床前动物试验也表明选择性B-raf抑制剂更会刺激具有RAS突变的癌细胞的生长和转移[Nature,2010,464,431–435和Sci.Signal,2014,7,ra30]。
因此，为了抑制具有RAS突变的癌细胞的生长和增殖，应该抑制所有Raf激酶(B-raf、raf-1和B-raf V600E)，并且为了在体内展现出更大的作用，血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)也应该被抑制。
国际专利公开号WO2008/153947和韩国专利公开号2012-0060744公开了基于3-(9H-嘌呤-6-基)-吡啶-2-基氨基的衍生化合物，其仅抑制酪氨酸激酶受体中的B-raf。
[现有技术]
[专利文献]
国际专利公开号WO 2008/153947；
韩国专利公开号2012-0060744。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种吡啶衍生物，其制备方法，包含其的药物组合物，及其用途。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含吡啶衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分，其用于通过抑制所有Raf激酶(B-Raf、Raf-1和B-Raf V600E)和参与血管生成的血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)来预防或治疗由RAS突变引起的异常细胞生长疾病。
技术方案
本发明人已经发现，根据本发明的吡啶衍生物抑制所有Raf激酶(B-Raf、Raf-1和B-Raf V600E)和参与血管生成的血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)，从而完成了本发明。
有益效果
根据本发明的吡啶衍生物及其药学上可接受的盐可用于通过抑制所有Raf激酶(B-Raf、Raf-1和B-Raf V600E)和参与血管生成的血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)来预防或治疗由RAS突变引起的异常细胞生长疾病。
附图说明
图1显示观察实施例21和30的体内抗肿瘤作用的结果。
图2显示观察实施例33、36和63的体内抗肿瘤作用的结果。
图3显示观察实施例59和60以及比较实施例1的体内抗肿瘤作用的结果。
图4显示观察实施例65、135、139和154的体内抗肿瘤作用的结果。
图5显示观察取决于实施例135的浓度的体内抗肿瘤作用的结果。
具体实施方式
为达到上述目的，本发明提供一种吡啶衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物及其用途。
在下文中，将进一步详细描述本发明。
吡啶衍生化合物
本发明提供一种下式1所示的吡啶衍生物及其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
X为碳原子或氮原子；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基中的一个或多个氢原子可以被卤素取代；
A为 和
B为C1-8烷基、芳基、或杂芳基，
其中芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-SO2R6、C1-8烷氧基、C1-8硫代烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环烷基、C5-8芳基、和5-至8-元杂芳基的取代基取代，
其中取代基中的C1-8烷氧基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素取代，
取代基中的C1-8烷基或C3-6环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被3-至6-元杂环烷基取代，所述杂环烷基为未取代的或被C1-8烷基、-CN或-C(O)NH2取代，
取代基中的3-至6-元杂环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被C1-8烷基或–OH取代；
取代基中的C5-8芳基或5-至8-元杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-C(O)NR3R4、C1-8烷氧基、C1-8硫代烷氧基或C1-8烷基取代，
其中R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基中的一个或多个原子可以被卤素取代。
根据本发明的一个实施方案，式1所示的化合物可以为下式4表示的吡啶衍生物：
[式4]
其中
X为碳原子或氮原子；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基中的一个或多个氢原子可以被卤素取代；
A为 和
B为C1-8烷基、芳基或杂芳基，
其中芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-SO2R6、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环烷基、C5-8芳基、和5-至8-元杂芳基的取代基取代，
其中，取代基中的C1-8烷氧基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素取代，
取代基中的C1-8烷基或C3-6环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被3-至6-元杂环烷基取代，所述杂环烷基为未取代的或被C1-8烷基、-CN或-C(O)NH2取代，
取代基中的3-至6-元杂环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被C1-8烷基或–OH取代；
取代基中的C5-8芳基或5-至8-元杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-C(O)NR3R4、C1-8烷氧基、或C1-8烷基取代，
其中R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基中的一个或多个原子可以被卤素取代。
根据本发明的另一个实施方案，式1所示的化合物可以为下式5表示的吡啶衍生物：
[式5]
其中
X为氮原子；
R1和R2各自独立地为氢或卤素；
A为和
B为芳基或杂芳基，
其中芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、和C1-8烷基的取代基取代，
其中取代基中的C1-8烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被-CN取代。
根据本发明的另一个实施方案,
在上式1中，
X为氮原子；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基，其中C1-4烷基中的一个或多个氢原子可以被卤素取代；
A为 和
B为C1-8烷基、芳基或杂芳基，
其中芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-SO2R6、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环烷基、C5-8芳基、和5-至8-元杂芳基的取代基取代，
取代基中的C1-8烷氧基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素取代；
取代基中的C1-4烷基或C3-6环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被3-至6-元杂环烷基取代，所述杂环烷基为未取代的或被C1-4烷基、-CN或-C(O)NH2取代，
取代基中的3-至6-元杂环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被C1-8烷基或–OH取代；
取代基中的C5-8芳基或5-至8-元杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素或C1-4烷基取代。
根据本发明的另一个实施方案，
在上式1中，
X为碳原子；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基，其中C1-4烷基中的一个或多个氢原子可以被卤素取代；
A为和
B为芳基，
其中芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、C1-4烷氧基或C1-4烷基的取代基取代，
其中，在取代基中的C1-4烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被-CN或-C(O)NH2取代。
除非另有说明，如本文中所使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
除非另有说明，如本文中所使用的术语“烷基”指直链、环状或支链烃基。
除非另有说明，如本文中所使用的术语“环烷基”指环烷基，包括环丙基等。
除非另有说明，如本文中所使用的术语“芳基”指芳香基团，包括苯基、萘基等。
除非另有说明，如本文中所使用的术语“杂环烷基”指环烷基，例如，单环-、双环-或多元环烷基，其包含至少一个，优选一至四个选自O、N和S的杂原子。单杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、哌嗪基及其类似基团。
除非另有说明，如本文中所使用的术语“杂芳基”指单环-、双环-或多元环芳香基团，其包含至少一个，优选一至四个选自O、N和S的杂原子，其中环的一个或多个碳原子被C＝O取代。单环杂芳基的实例包括但不限于噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基及其类似基团。双环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、呋喃妥因基、呋喃并吡啶基、氧代色烯、二氧代异吲哚啉及其类似基团。
根据本发明的一个优选的实施方案，式1所示的吡啶衍生物可以选自以下化合物：
1)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)异丁基酰胺；
5)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-2-甲酰胺；
6)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)呋喃-2-甲酰胺；
7)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)异噁唑-5-甲酰胺；
8)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻唑-5-甲酰胺；
9)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
10)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
11)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-硫代吗啉-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
12)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
13)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
14)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-硫代吗啉-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
15)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
16)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
17)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酰胺；
18)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-吗啉-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
19)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
20)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(1-氰基环丙基)苯甲酰胺；
21)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
22)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺；
23)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
24)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氯苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
25)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,6-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
26)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
27)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
28)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
29)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
30)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
31)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
32)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
33)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟苯甲酰胺；
34)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-硝基苯甲酰胺；
35)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
36)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
37)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氰基苯甲酰胺；
38)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
39)N-(4-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-3-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
40)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
41)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
42)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-氯-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
43)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟苯甲酰胺；
44)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)-4,5-二氟苯甲酰胺；
45)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯苯甲酰胺；
46)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺；
47)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-甲基苯甲酰胺；
48)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-氯苯甲酰胺；
49)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-4-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
50)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
51)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
52)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-硝基苯甲酰胺；
53)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
54)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氨基苯甲酰胺；
55)3-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基氨甲酰基)苯基氨基甲酸甲酯；
56)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
57)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯甲酰胺；
58)N-{2,4-二氟-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-苯基}-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺；
59)1-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
60)1-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
61)4-氯-N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
62)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
63)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
64)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
65)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
66)N-{2-氯-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
67)N-{2-氯-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-氟-5-三氟甲基苯甲酰胺；
68)N-{2-甲基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
69)N-{2-甲氧基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
70)N-{4-甲氧基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
71)N-{4-甲基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
72)N-{2,6-二氟-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
73)2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-N-(3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
74)1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基}脲；
75)1-{3-氟-4-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基}-3-(3-三氟甲基苯基)脲；
76)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基}-2-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺；
77)N-(3-氰基甲基苯基)-4-氟-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯甲酰胺；
78)N-4-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-3-氟苯基-4-(氰基甲基)苯甲酰胺；
79)N-4-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
80)N-2-甲氧基-4-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
81)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑啉-1-甲酰胺；
82)N-(4-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-3-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
83)N-(3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺；
84)N-(5-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
85)N-(3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
86)N-(3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
87)N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
88)3-氟-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-5-三氟甲基苯甲酰胺；
89)4-氯-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-5-三氟甲基苯甲酰胺；
90)N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺；
91)3-(2-氰基丙-2-基)-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
92)3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
93)4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
94)3-(2-氰基丙-2-基)-N-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
95)3-(2-氰基丙-2-基)-N-4-氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
96)3-(2-氰基丙-2-基)-N-2,6-二氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
97)N-{2-氯-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基}-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
98)3-(2-氰基丙-2-基)-N-3-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
99)3-(2-氰基丙-2-基)-N-4-甲基-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
100)3-(2-氰基丙-2-基)-N-{4-甲氧基-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺；
101)N-{3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
102)N-2-氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
103)N-4-氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
104)N-2,4-二氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
105)N-2,6-二氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
106)N-2,4-二氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
107)N-2-氯-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
108)N-4-甲基-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
109)N-4-甲氧基-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
110)N-3-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
111)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
112)5-[3-(9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-[3-(2-氰基丙-2-基)苯基]-2-氟苯甲酰胺；
113)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氟苯甲酰胺；
114)5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基]氨基-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲酰胺；
115)5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基]氨基-N-(3,5-二氟苯基)-2-氟苯甲酰胺；
116)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(2-氰基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺；
117)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
118)1-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
119)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-6-(2-氰基丙-2-基)吡啶酰胺；
120)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
121)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
122)N-3-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
123)1-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
124)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氯苯基-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
125)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(甲硫基)苯甲酰胺；
126)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
127)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氯苯基-3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟苯甲酰胺；
128)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2,4-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
129)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3,4-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
130)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
131)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
132)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺；
133)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
134)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
135)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
136)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-6-(三氟甲基)吡啶酰胺；
137)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
138)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
139)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
140)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
141)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-环丙基苯甲酰胺；
142)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
143)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
144)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-(三氟甲基)吡啶酰胺；
145)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-甲基苯甲酰胺；
146)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氯苯甲酰胺；
147)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
148)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰胺；
149)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-5-(三氟甲基)烟酰胺；
150)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
151)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-(三氟甲基)异烟酰胺；
152)N-3-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-4-甲氧基苯基-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
153)N-3-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-4-甲基苯基-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
154)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(2-氰基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
155)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(2-氰基丙-2-基)-5-甲基苯甲酰胺；
156)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-溴-3-(2-氰基丙-2-基)-5-甲氧基苯甲酰胺；
157)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；和
158)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
根据本发明的化合物可以形成药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可以是由形成含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐的酸形成的盐，但是本发明的范围不限于此。这种盐的实例包括与无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等；有机碳酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸等；磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等形成的酸加成盐。
另外，根据本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐还可以溶剂化物或水合物存在。
另外，根据本发明的式1所示的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并因此产生外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物和单独的非对映异构体。可以使用常规方法拆分这些异构体。例如，可以通过柱色谱法或HPLC拆分式1所示的化合物的异构体。可选地，可以通过使用已知构型的光学纯的起始原料和/或试剂的立体定向合成来合成对映异构体和其他具有手性中心的化合物。
制备吡啶衍生物的方法
本发明提供一种用于制备本发明吡啶衍生物的方法，该方法包括使式2化合物与式3化合物按照下列反应方案1反应，由此得到式1化合物的步骤：
[反应方案1]
其中X、A、B、R1和R2如上式1中所定义，并且Y为卤素。
在根据本发明的制备方法中，可以使用锂(双三甲基甲硅烷基)酰胺作为碱，并且可以使用四氢呋喃作为溶剂。具体地，式1的吡啶衍生物可以通过将式2的化合物和式3的化合物溶解在作为溶剂的四氢呋喃中，然后在0℃向其中缓慢加入作为碱的锂(双三甲基甲硅烷基)酰胺，然后在室温搅拌1小时来制备。
包含吡啶衍生物作为活性成分的药物组合物，其用途及使用其的治疗方法
本发明提供一种用于预防或治疗由RAS突变引起的异常细胞生长疾病的药物组合物，所述组合物含有由下式1表示的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
其中X、A、B、R1和R2如上所定义。
根据本发明的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐显示出抑制所有Raf激酶(B-Raf、Raf-1和B-RafV600E)和参与血管生成的血管内皮生长因子受体(VEGFR2)的作用。因此，含有根据本发明的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以有效地用于预防或治疗Raf激酶和参与血管生成的血管内皮生长因子受体的过度活化引起的异常细胞生长疾病(由异常活化引起的疾病)。即，所述药物组合物可以有效地用于预防或治疗由RAS突变引起的异常细胞生长疾病。
在本发明中，由RAS突变引起的异常细胞生长疾病可以是选自胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多发性骨髓瘤、血癌、淋巴瘤、纤维腺瘤、炎症、糖尿病、肥胖症、牛皮癣、类风湿性关节炎、血管瘤、急性或慢性肾病、冠状动脉再狭窄、自身免疫疾病、哮喘、神经退行性疾病、急性感染和由血管疾病引起的眼部疾病的任何一种。更优选地，由RAS突变引起的异常细胞生长疾病可以是选自黑素瘤、结直肠癌、前列腺癌、甲状腺癌和卵巢癌中的任何一种。
根据本发明的药物组合物可以进一步含有一种试剂，其选自细胞信号转导抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素剂、抗雄激素剂、细胞分化/增殖/存活抑制剂、细胞凋亡抑制剂、炎症抑制剂和P-糖蛋白抑制剂。根据本发明的药物组合物可以与另外的试剂组合施用或配制。
根据本发明的药物组合物可以根据预期用途口服或胃肠外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或局部)施用。药物组合物的剂量根据患者的体重、年龄、性别、健康状况和饮食、施用时间、施用方式、排泄率、疾病的严重程度等而变化。根据本发明的式1所示的化合物可以约1-1000mg/kg，优选5-100mg/kg的日剂量施用一次或数次。
根据本发明的药物组合物可含有常规的药学上可接受的载体、赋形剂或添加剂。根据本发明的药物组合物可以根据常规方法配制，并且可以作为各种口服剂型提供，例如片剂、丸剂、粉末剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、微乳剂等，或用于胃肠外施用的剂型如肌肉内、静脉内或皮下施用。
当制备本发明的药物组合物作为口服制剂时，可以使用的添加剂或载体的实例包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂等。当制备本发明的药物组合物作为可注射制剂时，可以使用的添加剂或载体的实例包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、糖样溶液、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂，乳化剂等。另外，根据本发明的药物组合物可以进一步含有药学上可接受的添加剂。短语“药学上可接受的”是指生理学上可耐受的添加剂或组合物，当施用至人时其通常不会产生过敏或类似的不良反应，例如胃部不适、头晕等。添加剂的实例包括载体、赋形剂、稀释剂等。添加剂的实例包括载体、赋形剂和稀释剂，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。另外，所述组合物可以进一步含有填充剂、抗凝血剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂、防腐剂等。
本发明还提供式1的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐在预防或治疗由RAS突变引起的异常细胞生长疾病中的用途。
本发明还提供式1的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗由RAS突变引起的异常细胞生长疾病的药物中的用途。
本发明还提供一种用于预防或治疗由RAS突变引起的异常细胞生长疾病的方法，该方法包括向需要预防或治疗由RAS突变引起的异常细胞生长疾病的受试者施用治疗有效量的式1所示的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。在本发明中，“受试者”包括哺乳动物，特别是人。
如本文所使用，术语“治疗有效量”是指式1所示的吡啶衍生物的量，其有效预防或治疗由RAS突变引起的异常细胞生长疾病。
发明方式
在下文中，将参考实施例和实验实施例详细描述本发明。然而，需理解这些实施例仅是用于更好的理解本发明，并非旨在限制本发明的范围。
实施例1.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲 基)苯甲酰胺的制备
步骤1：2,6-二氟-3-硝基苯甲酸的制备
向2,6-二氟苯甲酸(1.4g,9mmol)中加入浓硫酸(5mL)，并于0℃分小批加入硝酸钾(1g,9.9mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌24小时。然后，向反应溶液中倒入冰水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。减压下过滤残余物，并且用乙醚洗涤得到的固体，干燥得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.37(td,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.46(t,J＝9.2Hz,1H)
步骤2：2,6-二氟-3-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
向二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中加入步骤1中制备的2,6-二氟-3-硝基苯甲酸(16g，79mmol)，并缓慢加入草酰氯(14mL，158mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时并浓缩溶剂，并将残余物用二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺稀释并冷却至0℃。向其中分小批加入叠氮化钠(5.6g，87mmol)。将溶液在室温搅拌30分钟后，向其中加入叔丁醇(40mL)。将反应溶液在回流下搅拌3小时。反应完成后，将反应溶液减压浓缩。浓缩后，将残余物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，用无水硫酸镁干燥，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.00(m,1H),7.08(m,1H),6.46(bs,1H),1.51(s,9H)
步骤3：3-氨基-2,6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
将步骤2中制备的2,6-二氟-3-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(1g，3.6mmol)溶解在甲醇溶剂中，并向其中加入钯碳(100mg)，然后在氢气压力下搅拌15小时。反应完成后，将反应溶液通过硅藻土过滤，减压浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.74(m,1H),6.59(m,1H),5.95(bs,1H),3.62(bs,2H),1.51(s,9H)
步骤4：2,6-二氟-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
将步骤3中制备的(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.12mmol)加入并溶解在二氯甲烷溶剂中。向反应溶液中加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(19μL，0.13mmol)和三乙胺(25μL，0.18mmol)，然后在室温搅拌1小时。反应完成后，将反应溶液用水和盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(m,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(td,J＝9.2,1.6Hz,1H)6.06(s,1H),1.54(s,9H)
步骤5：6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的制备
将6-氯-9H-嘌呤(500mg，3.2mmol)、4-甲磺酸(12mg，0.07mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.9mL，9.7mmol)加入到乙酸乙酯溶剂中，然后搅拌。将反应混合物于90℃搅拌约1小时，直至固体完全溶解。通过浓缩除去溶剂后，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.36(s,1H),5.80(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),4.21(m,1H),3.80(m,1H),2.21-1.67(m,6H)
步骤6：6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的制备
在乙醇和水(5/1v/v)的混合溶剂中，加入在步骤5中制备的6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(239mg，1mmol)、2-氟吡啶-3-基硼酸(189mg，1.3mmol)、乙酸钾(216mg，2.2mmol)和双(二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(14mg，0.02mmol)。于80℃，在氮气氛下，将反应混合物回流搅拌2小时。反应完成后，浓缩溶液，用水和盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层并减压浓缩，并通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.09(s,1H),8.91(s,1H),8.56(m,1H),8.47(m,1H),7.62(m,1H),5.84(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),4.04(m,1H),3.76(m,1H),2.38(m,1H),2.03(dd,J＝12.8,2.6Hz,2H),1.79-1.60(m,3H)
步骤7：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基 氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
将步骤4中制备的2,6-二氟-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.09mmol)溶解于乙酸乙酯溶剂中，并向其中加入4M氯化氢溶液(4M 1,4-二氧六环溶液)，然后在室温搅拌2小时。反应完成后，浓缩溶剂，并在减压下过滤，得到N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
将由上述得到的N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(19mg，0.06mmol)和步骤6中制备的6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(16mg，0.054mmol)加入并溶于四氢呋喃溶剂中，然后在0℃向其中缓慢加入锂(双三甲基甲硅烷基)酰胺(270μL，1.0M THF溶液)。将反应溶液在室温搅拌1小时。反应完成后，将水加入到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.66(s,1H),9.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),9.05(s,1H),8.40(s,1H),8.30(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.23(m,1H),8.19(s,1H),8.07(m,2H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(td,J＝9.2,2.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.91(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),4.25(m,1H),3.86(m,1H),2.24-1.61(m,6H)
步骤8：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基) 苯甲酰胺的制备
将步骤7中制备的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(20mg,0.034mmol)加入至1M盐酸水溶液中并回流搅拌2小时。反应完成后，反应溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.72(bs,1H),9.04(s,1H),8.55(s,1H),8.31(s,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(m,1H),7.15(t,J＝9.6Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H)
实施例2.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基- 1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
步骤1：2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基 氨基甲酸叔丁酯的制备
向二氯甲烷溶剂中加入在实施例1的步骤3中制备的3-氨基-2,6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.12mmol)、3-(4-甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(48mg，0.18mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(35mg，0.18mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(15mg，0.12mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液用水和盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.42(s,1H),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),7.64(d,J＝Hz,1H),7.52(s,1H),7.09(td,J＝Hz,1H),2.30(s,3H),1.52(s,9H)
步骤2：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基 氨基)苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
将步骤1中制备的2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(30mg，0.06mmol)加入乙酸乙酯溶剂中，向其中加入氯化氢溶液(4M 1,4-二氧六环溶液)，在室温搅拌2小时。反应完成后，浓缩溶剂，并在减压下过滤，得到N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
将通过上述方法获得的N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(26mg，0.07mmol)和在实施例1的步骤6中制备的6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(18mg，0.059mmol)加入并溶解在四氢呋喃溶剂中，然后在0℃向其中缓慢加入锂(双三甲基甲硅烷基)酰胺(295μL，1.0M THF溶液)。将反应溶液在室温搅拌1小时。反应完成后，将水加入到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.69(s,1H),9.67(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),9.04(s,1H),8.45(s,1H),8.42(s,2H),8.24(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(s,1H),7.87(s,1H),7.76(s,1H),7.10(m,2H),6.95(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.90(m,1H),4.23(m,1H),3.85(m,1H),2.29(s,3H),2.24-1.73(m,6H)
步骤3：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基- 1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
将步骤2中制备的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(20mg，0.030mmol)加入到1M盐酸水溶液中并回流搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.65(bs,1H),9.04(s,1H),8.55(s,1H),8.45(s,1H),8.29(s,2H),8.19(d,J＝4.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.67(m,1H),7.53(s,1H),7.16(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),2.30(s,3H)
实施例3.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-((4-乙基 哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
步骤1：3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2,6-二氟苯 基氨基甲酸叔丁酯的制备
向二氯甲烷溶剂中加入实施例1的步骤3制备的3-氨基-2,6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.12mmol)、4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(50mg,0.18mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(35mg,0.18mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(15mg,0.12mmol)。于室温将混合物搅拌2小时。反应完全后，将反应溶液用水和盐水洗涤，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16-7.98(s,5H),6.98(t,J＝9.2Hz,1H),6.33(s,1H),3.74(s,2H),2.57(bs,8H),2.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.52(s,9H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤2：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基 氨基)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
将步骤1中制备的3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2,6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.06mmol)加入至乙酸乙酯溶剂中，向其中加入氯化氢溶液(4M 1,4-二氧六环溶液)，然后在室温搅拌2小时。反应完成后，通过浓缩除去溶剂，减压过滤残余物，得到N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
将通过以上方法得到的N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(22mg,0.05mmol)和实施例1的步骤6中制备的6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(14mg,0.05mmol)加入并溶解于四氢呋喃溶剂中，于0℃缓慢加入锂(双三甲基甲硅烷基)酰胺(225μL,1.0M THF溶液)。将溶液在室温搅拌1小时。反应完成后，将水加入到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.65(s,1H),9.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H)9.05(s,1H),8.41(s,1H),8.31(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.18(s,1H),8.02(m,3H),7.07(td,J＝9.2,1.6Hz,1H),6.99(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.91(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.23(m,1H),3.86(m,1H),2.47(m,10H),2.25-1.71(m,6H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)
步骤3：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-((4-乙基哌 嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
向步骤2中制备的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(20mg,0.03mmol)加入1M盐酸水溶液，并将混合物回流搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液冷却至室温，并减压过滤产生的固体，用水和二氯甲烷洗涤，于室温干燥，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),9.13(bs,1H),8.71(s,1H),8.39(s,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.87(m,1H),7.49(dd,J＝7.6,6.4Hz,1H),7.43(t,J＝9.2Hz,1H),4.15(s,2H),3.54(m,2H),3.26(m,6H),2.80(m,2H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例4.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)异丁基酰胺 的制备
步骤1：叔丁基(2,4-二氟-1,3-亚苯基)二氨基甲酸苄酯的制备
向二氯甲烷溶剂中，加入在实施例1的步骤3中制备的2,6-二氟-3-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(305mg，1.25mmol)、二异丙基乙基胺(371μL，2.13mmol)和苄基氯(194μL，1.38mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。反应完成后，将反应溶液用水和盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压过滤，然后浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(bs,1H),7.39(m,5H),6.93(td,J＝9.2,1.6Hz,1H),6.82(bs,1H),5.98(bs,1H),5.23(s,2H),1.52(s,9H)。
步骤2：3-氨基-2,4-二氟苯基氨基甲酸苄酯的制备
将步骤1中制备的(2,4-二氟-1,3-亚苯基)二氨基甲酸叔丁基酯(400mg，1.06mmol)加入到乙酸乙酯溶剂中，向其中加入4M氯化氢溶液(4M 1,4-二氧六环溶液)，然后在室温搅拌5小时。反应完成后，将通过浓缩溶剂并在减压下过滤得到的固体用乙醚洗涤，由此得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(m,6H),6.80(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),6.74(bs,1H),5.23(s,2H),3.76(bs,2H)
步骤3：2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨 基)苯基氨基甲酸苄酯的制备
将步骤2中制备的3-氨基-2,4-二氟苯基氨基甲酸酯(100mg，0.32mmol)和实施例步骤6中制备的6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(86mg，0.29mmol)加入并溶于无水四氢呋喃中，然后于0℃向其中缓慢加入锂(双三甲基甲硅烷基)酰胺(1.0MTHF溶液，1.45mL)。将反应混合物搅拌1小时。反应完成后，将水加入到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.57(s,1H),9.66(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),9.02(s,1H),8.39(s,1H),8.28(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),7.92(bs,1H),7.40(m,5H),6.98(m,3H),5.89(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.22(m,1H),3.84(m,1H),2.23-1.68(m,6H)
步骤4：2,6-二氟-N-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯- 1,3-二胺的制备
将步骤3中制备的2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸苄酯(100mg，0.18mmol)溶解在甲醇溶剂中，向其中加入钯碳(50mg)，然后在氢气压下搅拌1小时。反应完成后，将反应溶液通过硅藻土过滤，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.49(s,1H),9.63(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),9.01(s,1H),8.37(s,1H),8.30(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),6.92(m,1H),6.82(td,J＝9.2,2.0Hz,1H),6.60(td,J＝9.2,5.2Hz,1H),5.88(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.23(m,1H),3.83(m,1H),3.49(bs,2H),2.22-1.69(m,6H)
步骤5：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基 氨基)苯基)异丁基酰胺的制备
将步骤4中制备的2,6-二氟-N-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺(30mg，0.07mmol)、异丁酰氯(8μL，0.078mmol)和三乙胺(20μL，0.14mmol)加入到二氯甲烷溶剂中，然后在室温搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液用水和盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.57(s,1H),9.67(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),9.03(s,1H),8.40(s,1H),8.28(m,1H),7.42(s,1H),6.99(m,2H),5.90(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),4.23(m,1H),3.85(m,1H),2.58(m,1H),2.23-1.68(m,6H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)
步骤6：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)异丁基酰胺的 制备
向步骤5中制备的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)异丁基酰胺(20mg,0.040mmol)中加入1M盐酸水溶液并回流搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.69(s,1H),9.67(m,2H),8.98(s,1H),8.64(s,1H),8.19(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.63(m,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.02(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),2.71(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例5.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-2-甲酰 胺的制备
步骤1：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基 氨基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的制备
将实施例4的步骤4中制备的2,6-二氟-N-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺(30mg,0.07mmol)、噻吩-2-羰基氯(8.3μL,0.078mmol)和三乙胺(20μL,0.14mmol)加入至二氯甲烷溶剂中。将混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液用水和盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.61(s,1H),9.65(m,1H),9.02(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(d,J＝6.8Hz,1H),8.22(m,1H),7.60(m,3H),7.14(m,1H),7.03(m,2H),6.94(m,1H),5.88(m,1H),4.22(m,1H),3.83(m,1H),2.22-1.61(m,6H)
步骤2：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-2-甲酰胺 的制备
向步骤1中制备的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(20mg,0.037mmol)中加入1M盐酸水溶液，然后回流搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.65(s,1H),10.26(s,1H),9.68(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),9.05(s,1H),8.75(s,1H),8.23(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.03(m,1H),7.88(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.46(m,1H),7.21(m,2H),7.05(m,1H).
实施例6.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)呋喃-2-甲酰 胺的制备
步骤1：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基 氨基)苯基)呋喃-2-甲酰胺的制备
将实施例4的步骤4中制备的2,6-二氟-N-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺(30mg,0.07mmol)、呋喃-2-羰基氯(8μL,0.078mmol)和三乙胺(20μL,0.14mmol)加入至二氯甲烷溶剂中。将混合物于室温搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液用水和盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.62(s,1H),9.65(m,1H),9.02(s,1H),8.37(s,1H),8.25(m,1H),7.51(s,1H),7.17(d,J＝3.6Hz,1H),6.94(m,2H),6.48(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),5.88(m,1H),4.24(m,1H),3.83(m,1H),2.22-1.69(m,6H)
步骤2：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)呋喃-2-甲酰胺 的制备
向步骤1中制备的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(20mg,0.038mmol)中加入1M盐酸水溶液，然后回流搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液冷却至室温，并减压过滤产生的固体，用水和二氯甲烷洗涤，干燥，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.86(s,1H),11.61(s,1H),10.10(s,1H),9.69(s,1H),9.05(s,1H),8.74(s,1H),8.22(m,1H),7.95(m,1H),7.35(m,4H),7.05(m,1H),6.70(m,1H)
实施例7.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)异噁唑-5-甲 酰胺的制备
步骤1：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基 氨基)苯基)异噁唑-5-甲酰胺的制备
将实施例4的步骤4中制备的2,6-二氟-N-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺(20mg，0.047mmol)、偶氮唑-5-羰基氯(5.0μL，0.052mmol)和三乙胺(7.9μL，0.056mmol)加入到二氯甲烷溶剂中。将混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液用水和盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.67(s,1H),9.69(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),9.05(s,1H),8.46(s,1H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.31(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.22(m,1H),7.08(s,2H),7.00(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.91(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),4.25(m,1H),3.86(m,1H),2.25-1.74(m,6H).
步骤2：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)异噁唑-5-甲酰 胺的制备
向步骤1中制备的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)异噁唑-5-甲酰胺(20mg,0.039mmol)中加入1M盐酸水溶液，然后回流搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液冷却至室温，并减压过滤产生的固体，用水和二氯甲烷洗涤，干燥，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.64(s,1H),10.76(s,1H),9.67(s,1H),9.03(s,1H),8.84(d,J＝1.6Hz,1H),8.72(s,1H),8.22(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.46(m,1H),7.27(m,2H),7.05(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H)
实施例8.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻唑-5-甲酰 胺的制备
步骤1：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基 氨基)苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
将实施例4的步骤4中制备的2,6-二氟-N-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺(30mg，0.07mmol)、噻唑-5-羰基氯(11mg，0.078mmol)和三乙胺(11.8μL,0.084mmol)加入到二氯甲烷溶剂中。然后，将反应物在室温搅拌3小时。反应完成后，将反应溶液用水和盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.64(s,1H),9.67(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),9.52(s,1H),9.04(s,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(m,4H),7.08(td,J＝6.0,2.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.90(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.24(m,1H),3.85(m,1H),2.24-1.73(m,6H).
步骤2：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻唑-5-甲酰胺 的制备
向步骤1中制备的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)噻唑-5-甲酰胺(20mg,0.037mmol)中加入1M盐酸水溶液，然后回流搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液冷却至室温，并减压过滤产生的固体，用水和二氯甲烷洗涤，干燥，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.69(s,1H),10.10(s,1H),9.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),9.29(s,1H),9.06(s,1H),8.76(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.76(m,1H),7.24(td,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H)
实施例9.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基 丙-2-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌 呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺的制备
将实施例4的步骤4中制备的2,6-二氟-N-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺(40mg,0.095mmol)、3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸(20mg,0.11mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(27mg,0.14mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(17mg,0.14mmol)加入至二氯甲烷溶剂中，然后于室温搅拌18小时。反应完成后，将反应溶液用水和盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.64(s,1H),9.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),9.05(s,1H),8.40(s,1H),8.30(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.22(m,2H),7.77(m,2H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(td,J＝9.2,1.6Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.91(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.24(m,1H),3.85(m,1H),2.24-1.70(m,12H)
步骤2：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙- 2-基)苯甲酰胺的制备
向步骤1中制备的3-(2-氰基丙-2-基)-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺(20mg,0.034mmol)中加入1M盐酸水溶液，然后回流搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.62(s,1H),10.32(s,1H),9.67(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),9.05(s,1H),8.74(s,1H),8.23(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.11(m,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(m,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(td,J＝8.4,5.6Hz,1H),7.24(td,J＝10.4,1.2Hz,1H),7.06(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),1.75(s,6H).
实施例10.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基 哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.67(s,1H),9.74(d,J＝6.8Hz,1H),9.06(s,1H),8.33(m,2H),8.20(m,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.46(s,1H),7.08(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.00(m,1H),3.38(t,J＝4.8Hz,4H),2.66(s,4H),2.42(s,3H).
实施例11.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-硫代吗 啉-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-硫代吗啉-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.62(s,1H),10.36(s,1H),9.67(d,J＝6.4Hz,1H),9.04(s,1H),8.73(s,1H),8.22(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.61(s,1H),7.48(m,1H),7.39(s,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(dd,J＝4.8,2.8Hz,1H),3.72(m,4H),2.70(s,4H).
实施例12.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-羟基 哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.53(d,J＝7.2Hz,1H),9.00(s,1H),8.52(s,1H),8.52(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.62(s,1H),7.58(m,1H),7.36(s,1H),7.10(t,J＝9.2Hz,1H),7.00(dd,J＝4.8,3.2Hz,1H),3.74(m,3H),3.07(m,2H),2.00(m,2H),1.65(s,2H).
实施例13.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基哌啶-1- 基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-(4-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.67(s,1H),9.74(s,1H),9.06(d,J＝6.8Hz,1H),8.32(m,2H),8.14(m,2H),7.59(s,1H),7.30(m,2H),7.00(m,2H),3.79(d,J＝9.2Hz,2H),2.84(m,2H),1.77(m,2H),1.68(m,1H),1.32(m,2H),1.00(s,3H)
实施例14.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-硫代吗啉-3-(三氟 甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用4-硫代吗啉-3-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.67(s,1H),9.74(d,J＝6.8Hz,1H),9.07(s,1H),8.34(s,1H),8.32(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),8.17(m,2H),8.04(m,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(m,1H),7.00(m,1H),3.23(t,J＝4.8Hz,4H),2.82(t,J＝4.8Hz,4H).
实施例15.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(4-甲基哌啶-1- 基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.66(s,1H),9.72(d,J＝7.2Hz,1H),9.06(s,1H),8.32(m,2H),8.17(m,2H),7.97(m,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(m,1H),6.99(m,1H),3.22(d,J＝11.6Hz,2H),2.77(t,J＝11.2Hz,2H),1.71(d,J＝12.8Hz,2H),1.53(m,1H),1.47(m,2H),1.01(d,J＝6.0Hz,3H)
实施例16.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-3-(三氟甲基) 苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.63(d,J＝7.2Hz,1H),9.00(s,1H),8.33(d,J＝12.8Hz,2H),8.20(d,J＝3.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(m,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(t,J＝9.2Hz,1H),7.00(m,1H)
实施例17.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1, 4]二噁英-6-甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.64(s,1H),9.74(d,J＝7.2Hz,1H),9.05(s,1H),8.33(s,2H),8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J＝10Hz,1H),7.05(m,1H),6.96(m,2H),4.33(m,4H)
实施例18.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-吗啉-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-吗啉-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.68(s,1H),11.55(brs,1H),9.75(d,J＝6.8Hz,1H),9.06(s,1H),8.32(m,2H),8.19(m,1H),8.05(s,1H),7.62(s,1H),7.50(s,1H),7.27(s,1H),7.08(m,1H),7.00(m,1H),3.90(m,4H),3.29(m,2H)
实施例19.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(吡咯烷-1-基)-3- (三氟甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1使用4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.64(s,1H),9.73(d,J＝6.4Hz,1H),9.06(s,1H),8.32(m,2H),8.24(m,2H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(m,2H),7.06(d,J＝7.2,5.0Hz,1H),7.00(m,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),3.50(m,2H),2.02(m,2H)
实施例20.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(1-氰基 环丙基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了实施例2的步骤1使用3-(1-氰基环丙基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.69(brs,1H),10.29(s,1H),9.67(d,J＝7.2Hz,1H),9.01(s,1H),8.67(s,1H),8.21(dd,J＝2.0,2.8Hz,1H),7.91(m,2H),7.58(m,2H),7.47(m,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(m,1H),1.82(m,2H),1.62(m,2H)
实施例21.
N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲 酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中，使用(3-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，并使用3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.68(brs,1H),10.30(s,1H),9.77(brs,1H),9.11(s,1H),8.69(s,1H),8.36(dd,J＝1.6,2.8Hz,1H),8.10(m,2H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(m,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝9.6Hz,1H),7.04(m,1H),1.77(s,6H)
实施例22：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(1-氨 基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.40(brs,1H),11.67(s,1H),9.71(d,J＝7.2Hz,1H),8.98(s,1H),8.31(s,1H),8.27(dd,J＝1.6,2.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.14(brs,1H),7.99(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝9.2Hz,1H),6.96(m,1H),6.11(brs,1H),5.53(brs,1H),1.64(s,6H)
实施例23.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺的 制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，并使用3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.29(brs,1H),9.65(brs,1H),8.85(s,1H),8.33(d,J＝2.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(m,1H),7.30(m,2H),6.90(m,1H),1.78(s,6H)
实施例24.
N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氯苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲 酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用(3-氨基-4-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，并使用3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.86(brs,1H),12.75(brs,1H),10.26(s,1H),9.75(brs,1H),9.14(s,1H),8.71(s,1H),8.39(dd,J＝2.0,2.8Hz,1H),8.15(m,2H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(dd,J＝2.8,6.0Hz,1H),7.80(m,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(m,1H),1.77(s,6H)
实施例25.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,6-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基) 苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用(3-氨基-2,4-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，并使用3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(brs,1H),10.36(s,1H),9.92(brs,1H),8.92(s,1H),8.59(m,2H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(m,1H),7.09(m,1H),1.78(s,6H)
实施例26.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰 胺的制备
以如实施例1中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例1的步骤4中使用2-(三氟甲基)苯甲酰氯代替3-(三氟甲基)苯甲酰氯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.63(s,1H),10.45(s,1H),9.67(d,J＝7.6Hz,1H),9.02(s,1H),8.68(s,1H),8.21(dd,J＝2.0,2.8Hz,1H),7.80(m,4H),7.61(m,1H),7.22(m,1H),7.03(m,1H)
实施例27.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰 胺的制备
以如实施例1中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例1的步骤4中使用4-(三氟甲基)苯甲酰氯代替3-(三氟甲基)苯甲酰氯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(brs,1H),11.60(s,1H),10.44(s,1H),9.68(brs,1H),9.05(s,1H),8.73(s,1H),8.23(dd,J＝1.6,2.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(m,1H),7.24(m,1H),7.04(m,1H)
实施例28.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氟-5-(三氟甲基) 苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.63(brs,1H),10.54(brs,1H),9.66(d,J＝7.6Hz,1H),9.03(s,1H),8.71(s,1H),8.22(m,2H),8.12(d,J＝9.2Hz,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(m,1H),7.25(m,1H),7.03(m,1H)
实施例29.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲 酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用(3-氨基-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，并使用3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.61(brs,1H),10.29(s,1H),9.66(d,J＝6.0Hz,1H),9.04(s,1H),8.72(s,1H),8.23(dd,J＝2.0,2.8Hz,1H),8.11(t,J＝1.6Hz,1H),7.97(m,1H),7.77(m,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(m,1H),7.23(m,1H),7.03(m,1H),1.76(s,6H)
实施例30.
N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的 制备
以如实施例1中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例1的步骤4中使用(3-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.76(brs,1H),10.46(s,1H),9.78(d,J＝7.2Hz,1H),9.04(s,1H),8.59(s,1H),8.33(m,3H),8.12(m,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.72(m,1H),7.29(t,J＝9.6Hz,1H),7.03(m,1H)
实施例31.
N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰 胺的制备
以如实施例1中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例1的步骤4中使用(5-氨基-2,4-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.90(brs,1H),12.88(brs,1H),10.50(s,1H),9.86(brs,1H),9.07(s,1H),8.80(t,J＝8.4Hz,1H),8.74(s,1H),8.39(dd,J＝2.0,2.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.31(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝10.4Hz,1H),7.11(m,1H)
实施例32.
N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基) 苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用(5-氨基-2,4-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，并使用3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.89(brs,1H),12.87(s,1H),10.32(s,1H),9.85(brs,1H),9.05(s,1H),8.78(t,J＝8.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.38(dd,J＝2.0,2.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(m,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝10.0Hz,1H),7.11(m,1H),1.77(s,6H)
实施例33.
N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟 苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用(5-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，并使用3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟-苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(s,1H),12.64(brs,1H),10.38(s,1H),9.78(brs,1H),9.13(s,1H),8.72(s,1H),8.36(dd,J＝1.6,2.8Hz,1H),8.12(m,1H),8.02(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(m,2H),7.30(t,J＝9.2Hz,1H),7.06(m,1H),1.78(s,6H)
实施例34.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-硝基苯甲酰胺的制 备
以如实施例1中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例1的步骤4中使用3-硝基苯甲酰氯代替3-(三氟甲基)苯甲酰氯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.67(brs,1H),10.62(s,1H),9.67(brs,1H),9.03(s,1H),8.23(s,1H),8.70(s,1H),8.50(m,3H),8.22(dd,J＝1.6,3.2Hz,1H),7.87(m,1H),7.51(m,1H),7.25(t,J＝8.4Hz,1H),7.04(m,1H)
实施例35.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺的 制备
以如实施例1中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例1的步骤4中使用3-甲氧基苯甲酰氯代替3-(三氟甲基)苯甲酰氯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.92(brs,1H),11.65(brs,1H),10.16(s,1H),9.72(brs,1H),9.05(s,1H),8.73(s,1H),8.23(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),7.52(m,4H),7.21(m,2H),7.04(m,1H),3.84(s,3H)
实施例36.
N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲 酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用(3-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，并使用3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.87(brs,1H),12.65(brs,1H),10.55(s,1H),9.79(brs,1H),9.13(s,1H),8.73(s,1H),8.36(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(m,1H),7.31(t,J＝9.6Hz,1H),7.05(m,1H)
实施例37.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氰基苯甲酰胺的制 备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-氰基苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.88(brs,1H),11.64(s,1H),10.43(s,1H),9.71(d,J＝6.8Hz,1H),9.05(s,1H),8.74(s,1H),8.42(s,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(dd,J＝1.6,2.8Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(m,1H),7.23(m,1H),7.04(m,1H)
实施例38.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(三氟甲 基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.87(brs,1H),11.63(brs,1H),10.31(s,1H),9.72(brs,1H),9.05(s,1H),8.74(s,1H),8.29(m,2H),8.23(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),7.46(m,2H),7.23(t,J＝8.8Hz,1H),7.04(m,1H),3.99(s,3H)
实施例39：N-(4-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-3-氟苯基)-3-(2-氰基丙- 2-基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用(4-氨基-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，并使用3-(2-氰基丙-2-基)-苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.88(brs,1H),12.88(s,1H),10.45(s,1H),9.85(d,J＝7.6Hz,1H),9.02(s,1H),8.67(s,1H),8.62(t,J＝9.2Hz,1H),8.39(dd,J＝2.8,2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(m,1H),1.77(s,6H)
实施例40.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-硝基-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.87(brs,1H),11.71(brs,1H),10.83(s,1H),9.74(brs,1H),9.05(m,2H),8.75(m,2H),8.23(dd,J＝1.6,2.8Hz,1H),7.55(m,1H),7.27(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(m,1H)
实施例41.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-3-(2-氰基丙- 2-基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.69(s,1H),10.38(s,1H),9.66(d,J＝8Hz,1H),8.99(s,1H),8.64(S,1H),8.2(m,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J＝6.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(m,1H),7.03(dd,J＝7.8Hz,4.4Hz,1H),1.87(S,6H)
实施例42：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-氯-3- (2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用2-氯-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.66(s,1H),10.50(s,1H),9.66(d,J＝6.4Hz,1H),9.00(s,1H),8.66(s,1H)8.21(dd,J＝4.8Hz,1.6Hz,1H),7.67(m,2H),7.59(m,1H),7.53(m,1H),7.23(m,1H),7.03(dd,J＝7.6Hz,4.8Hz,1H),1.84(s,6H)
实施例43.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)- 5-氟苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.64(brs,1H),10.40(s,1H),9.67(brs,1H),9.03(s,1H),8.71(s,1H),8.22(dd,J＝4.8Hz,1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(m,1H),7.48(m,1H),7.25(t,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8Hz,4.8Hz,1H),1.76(s,6H)
实施例44.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)- 4,5-二氟苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-(2-氰基丙-2-基)-4,5-二氟苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68(brs,1H),10.41(s,1H),9.67(brs,1H),9.01(s,1H),8.68(s,1H),8.21(dd,J＝4.8Hz,1.6Hz,1H),8.09(m,1H),7.91(d,J＝5.6Hz,1H),7.46(m,1H),7.24(m,1H),7.03(dd,J＝8Hz,4.8Hz,1H),1.82(s,1H)
实施例45.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-氯苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.88(brs,1H),11.61(brs,1H),10.34(s,1H),9.71(brs,1H),9.05(s,1H),8.74(s,1H),8.23(dd,J＝4.8Hz,2Hz,1H),8.03(m,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(m,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(m,1H),7.23(m,1H),7.04(dd,J＝4.8Hz,2Hz,1H)
实施例46.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)苯甲 酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-(二甲基氨基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.64(brs,1H),10.05(s,1H),9.68(brs,1H),9.02(s,1H),8.69(s,1H),8.22(dd,J＝4.6Hz,2Hz,1H),7.45(m,1H),7.28(m,5H),7.03(dd,J＝7.6Hz,4.2Hz,1H),6.94(m,1H),2.96(s,6H)
实施例47.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-甲基苯甲酰胺的制 备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-甲基苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.87(brs,1H),11.59(brs,1H),10.13(s,1H),9.67(brs,1H),9.04(s,1H),8.72(s,1H),8.22(dd,J＝4.6Hz,2Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(m,1H),7.45(m,3H),7.21(m,1H),7.04(dd,J＝7.6Hz,4.8Hz,1H),2.40(s,3H)
实施例48.N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-氯苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，并使用3-氯苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.67(brs,1H),10.35(s,1H),9.77(brs,1H),9.04(s,1H),8.61(s,1H),8.36(m,1H),8.22(s,1H),8.05(s,1H),7.95(m,1H),7.68(m,1H),7.60(m,2H),7.48(m,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(m,1H)
实施例49.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-4-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲 酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用(5-氨基-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，并使用3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(brs,1H),10.39(s,1H),9.84(brs,1H),9.04(s,1H),8.96(m,1H),8.41(m,1H),8.06(m,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(m,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(m,1H),7.30(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.11(dd,J＝4.8Hz,2.8Hz,1H),1.76(s,6H)
实施例50.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的 制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用(5-氨基-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，并使用3-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.91(brs,1H),10.55(s,1H),9.84(d,J＝8Hz,1H),9.02(s,1H),8.99(dd,J＝7.6Hz,2.4Hz,1H),8.68(s,1H),8.42(dd,J＝4.6Hz,1.6Hz,1H),8.30(m,2H),7.98(d,J＝7.2Hz),7.80(t,J＝8Hz,1H),7.50(m,1H),7.31(m,1H),7.12(dd,J＝8Hz,4.8Hz,1H)
实施例51.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，并使用3-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.61(brs,1H),10.50(s,1H),9.71(brs,1H),9.10(s,1H),8.72(s,1H),8.39(dd,J＝4.4Hz,2Hz,1H),8.31(m,3H),7.98(d,J＝8Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(m,1H),7.49(m,1H),7.34(m,1H),7.34(t,J＝8Hz,1H),7.06(dd,J＝8Hz,4.8Hz,1H)
实施例52.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-硝基苯甲酰胺的制 备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用4-硝基苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.60(brs,1H),10.54(s,1H),9.66(brs,1H),9.03(s,1H),8.71(s,1H),8.38(d,J＝8.8Hz,2H),8.22(m,3H),7.51(m,1H),7.24(t,J＝8.8Hz,1H),7.04(dd,J＝8Hz,4.4Hz,1H)
实施例53.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺的 制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用4-甲氧基苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.61(brs,1H),10.00(s,1H),9.66(brs,1H),9.03(m,1H),8.70(m,1H),8.21(m,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,2H),7.46(m,1H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(m,3H),3.84(s,3H)
实施例54.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氨基苯甲酰胺的制 备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-氨基苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.60(s,1H),9.95(s,1H),9.66(d,J＝6.8Hz,1H),9.03(s,1H),8.70(s,1H),8.22(dd,J＝4.8Hz,2Hz,1H),7.43(m,1H),7.15(m,4H),7.03(dd,J＝7.6Hz,3.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(s,2H)
实施例55.
3-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基氨甲酰基)苯基氨基甲 酸甲基酯的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3-甲氧基羰基氨基苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.62(s,1H),10.19(s,1H),9.87(s,1H),9.67(brs,1H),9.03(s,1H),8.71(s,1H),8.22(dd,J＝4.8Hz,1.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝8Hz,1H),7.45(m,2H),7.21(t,J＝9.2Hz,1H),7.03(dd,J＝7.6Hz,4.8Hz,1H),3.68(s,3H)
实施例56.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用吡嗪-2-羧酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(s,1H),11.63(s,1H),10.51(s,1H),9.68(s,1H),9.31(s,1H),9.05(t,1H),8.97(d,J＝2.4Hz 1H),8.84(t,1H),8.73(s,1H),8.24-8.23(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.26(t,1H),7.06-7.03(m,1H)
实施例57.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(s,1H),11.60(s,1H),10.18(s,1H),9.69(s,1H),9.05(d,J＝7.2Hz,1H),8.73(s,1H),8.24-8.22(m,1H),8.00(d,J＝7.2Hz,2H),7.63-7.60(m,1H),7.56-7.45(m,3H),7.22(t,1H),7.06-7.03(m,1H)
实施例58.
N-2,4-二氟-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-苯基-3,5-双三氟甲基苯甲 酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤1中使用3,5-双三氟甲基苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(s,1H),11.59(s,1H),10.71(s,1H),9.65(s,1H),9.62(d,1H),9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.41(s,1H),8.21(q,1H),7.54-7.50(m,1H),7.24(t,1H),7.05-7.02(m,1H)
实施例59.
1-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用2,6-二氟-[3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基脲基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.66(bs,1H),9.64(d,J＝6.8Hz,1H),9.53(bs,1H),8.99(s,1H),8.83(s,1H),8.65(s,1H),8.21(s,2H),7.85(m,3H),7.59(s,1H),7.50(s,1H),7.16(t,J＝9.6Hz,1H),7.03(m,1H),2.17(s,3H)
实施例60.
1-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪- 1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用2,6-二氟-[3-(3-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基苯基)脲基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.58(bs,1H),9.65(d,J＝7.6Hz,1H),9.61(s,1H),9.04(s,1H),8.75(s,1H),8.73(s,1H),8.22(d,J＝3.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.88(m,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(m,1H),7.06(m,1H),3.79(s,2H),3.11(m,6H),2.50(m,4H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例61.
4-氯-N-2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基-3-(三氟甲基)苯甲酰 胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-4-氟苯基]氨甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.24(s,1H),9.67(dd,1H),9.52(s,1H),9.15(s,1H),8.96(s,1H),8.66(s,1H),8.41(dd,1H),8.33(dd,1H),8.09(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.50-7.46(m,1H),7.22(q,1H),7.03(q,1H)
实施例62.
N-2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲 酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-氟-3-(3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.59(s,1H),10.81(s,1H),9.73(s,1H),9.11(s,1H),9.07(s,1H),8.79(s,1H),8.74(s,1H),8.71(s,1H),8.35(dd,1H),8.19(dd,2H),7.73-7.69(m,1H),7.32(q,1H),7.04(q,1H)
实施例63.
N-2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-氟-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.84(s,1H),12.59(s,1H),10.44(s,1H),9.74(s,1H),9.11(s,1H),8.35(dd,1H),8.10(dd,1H),7.92(s,1H),7.84(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.50(s,1H),7.29(t,1H),7.04(dd,1H),3.93(s,3H)
实施例64.
N-2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰 胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-6-甲基吡啶-2-羰基)氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.84(brs,1H),12.48(s,1H),10.38(s,1H),9.11(s,1H),8.72(s,1H),8.64(dd,1H),8.35(q,1H),8.01-7.96(m,2H),7.65-7.61(m,1H),7.57(dd,1H),7.32(dd,1H),7.05(dd,1H),2.63(s,3H)
实施例65.
N-2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺 的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[3-(3,5-双三氟甲基苯甲酰氨基)-4-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(s,1H),12.51(s,1H),10.71(s,1H),9.68(dd,1H),9.14(s,1H),8.93(s,1H),8.65(s,1H),8.40(s,1H),8.34(dd,1H),8.17(dd,1H),7.73-7.69(m,1H),7.30(dd,1H),7.01(dd,1H)
实施例66.
N-2-氯-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-氯-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(s,1H),12.75(s,1H),10.46(s,1H),9.75(d,1H),9.12(s,1H),8.70(s,1H),8.39-8.36(m,2H),8.31(d,1H),8.00(d,1H),7.86-7.80(m,2H),7.50(d,1H),7.08(dd,1H)
实施例67.
N-2-氯-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基-3-氟-5-三氟甲基苯甲酰胺 的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-氯-3-(3-氟-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.84(s,1H),12.65(s,1H),10.54(s,1H),9.71(dd,1H),9.19(d,1H),8.96(s,1H),8.39(dd,1H),8.29(s,1H),8.24(s,1H),8.16-8.14(m,2H),8.00(d,1H),7.85(dd,1H),7.50(d,1H),7.08(dd,1H)
实施例68.
N-2-甲基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺的制 备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-甲基-3-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.81(s,1H),12.63(s,1H),10.27(s,1H),9.74(brs,1H),9.11(s,1H),8.36-8.31(m,3H),7.98(d,1H),7.89(d,1H),7.80(t,1H),7.66(dd,1H),7.01(dd,1H),2.19(s,1H)
实施例69.
N-2-甲氧基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺的 制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-甲氧基-3-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.61(s,1H),9.99(s,1H),9.86(d,1H),9.11(s,1H),8.77(s,1H),8.31(s,1H),8.27(d,1H),8.21(dd,1H),8.02(d,1H),7.97(d,1H),7.78(t,1H),7.55(dd,1H),7.18(d,1H),3.87(s,3H)
实施例70.
N-4-甲氧基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺的 制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[2-甲氧基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.98(s,1H),10.50(s,1H),9.83(d,1H),9.12(s,1H),8.81(s,1H),8.76(s,1H),8.35(dd,1H),8.33(s,1H),8.29(d,1H),7.95(d,1H),7.78(t,1H),7.55(dd,1H),7.14-7.11(m,2H),3.97(s,3H)
实施例71.
N-4-甲基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺的制 备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.34(s,1H),10.46(s,1H),9.77(d,1H),9.06(s,1H),8.70-8.65(m,2H),8.34(dd,1H),8.31(s,1H),8.27(d,1H),7.94(d,1H),7.77(t,1H),7.46(dd,1H),7.23(d,1H),7.02(dd,1H),2.44(s,3H)
实施例72.
N-2,6-二氟-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺的 制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[2,4-二氟-3-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.58(s,1H),10.55(s,1H),10.04(dd,1H),8.72-8.67(m,2H),8.39(s,1H),8.33(d,1H),8.28(dd,1H),8.20(s,1H),8.03(d,1H),7.83(t,1H),7.20(t,1H),7.03(dd,1H)
实施例73.
2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-N-(3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的制 备
步骤1：[4-氟-3-(3-三氟甲基苯基氨甲酰基)苯基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氟苯甲酸(1g，4.6mmol)、(3-三氟甲基)苯胺(0.74g，4.6mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(1.3g，6.9mmol)和1-羟基苯并三唑(1.9g，6.9mmol)加入到DMF溶剂中，然后在室温搅拌12小时。反应完成后，将反应溶液用水和盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.87(s,1H),8.23(S,1H),8.14(d,1H),7.69(d,1H),7.55(t,1H),7.37(d,1H),6.58(d,2H),4.25(m,1H),1.55(s,9H)
步骤2：2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-N-(3-三氟甲基苯基)苯甲酰 胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用步骤1中制备的[4-氟-3-(3-三氟甲基苯基氨甲酰基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.98(s,1H),10.81(s,1H),9.80(d,1H),8.99(s,2H),8.49(s,1H),8.33-8.31(m,1H),8.25(s,1H),8.15(dd,1H),8.05-8.01(m,1H),7.94(d,1H),7.61(t,1H),7.47(d,1H),7.33(t,1H),7.03(dd,1H)
实施例74.
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基 脲的制备
步骤1：3-[3-(4-氯-3-三氟苯基)脲基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
将(3-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4mmol)和1-氯-4-异氰酸基-2-三氟甲基苯(1g，4.6mmol)加入至乙酸乙酯溶剂中，然后于40℃搅拌2小时。反应完成后，将反应溶液用水和盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.79(s,1H),8.37(s,1H),8.32(d,1H),7.77(d,1H),7.56(m,1H),7.07(m,1H),6.92(m,1H),4.22(m,1H),1.55(s,9H)
步骤2：1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨 基]苯基脲的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用步骤1中制备的3-[3-(4-氯-3-三氟苯基)脲基-4-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(s,1H),10.81(s,1H),12.40(s,1H),9.97(s,1H),9.73(d,1H),9.09(s,1H),8.85(s,1H),8.73(s,1H),8.39(dd,1H),8.29(dd,1H),8.09(d,1H),7.67-7.61(m,2H),7.61(t,1H),7.47-7.43(m,1H),7.25(dd,1H),7.05(dd,1H)
实施例75.
1-3-氟-4-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-(3-三氟甲基苯基)脲的制 备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用2-氟-4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.86(s,1H),12.75(s,1H),9.80(s,1H),9.33(s,1H),9.15(s,1H),8.72(s,1H),8.39(dd,1H),8.12(dd,1H),8.04(s,1H),7.95(t,1H),7.56-7.50(m,2H),7.42(d,1H),7.31(d,1H),7.05(dd,1H)
实施例76.
N-2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺 的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[2-(3-三氟甲基苯基)乙酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.82(s,1H),12.37(s,1H),10.04(s,1H),9.68(brs,1H),9.06(s,1H),8.70(s,1H),8.31-8.26(m,2H),7.73(s,1H),7.67-7.54(m,4H),7.22(dd,1H),7.01(dd,1H).3.88(s,2H)
实施例77.
N-(3-氰基甲基苯基)-4-氟-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯甲酰胺的制 备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[5-(3-氰基甲基苯基氨甲酰基)-2-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),10.38(s,1H),9.68(brs,1H),9.83(d,1H),9.20(dd,1H),9.05(s,1H),8.72(s,1H),8.44(dd,2H),7.87(s,1H),7.72(d,1H),7.66-7.63(m,1H),7.46(dd,1H).7.38(t,1H),7.14(dd,1H),7.08(d,1H),4.07(s,2H)
实施例78.
N-4-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-3-氟苯基-4-(氰基甲基)苯甲酰胺的 制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-[4-(氰基甲基)苯甲酰氨基]-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.89(s,1H),13.00(s,1H),10.68(s,1H),10.35(s,1H),9.87(d,1H),9.22(d,1H),9.07(s,1H),8.75(s,1H),8.46-8.44(m,2H),8.02(d,1H),7.91(d,1H),7.79(d,2H),7.68-7.62(m,1H).7.52-7.46(m,1H),7.32(d,1H),7.14(dd,1H),4.01(s,2H)
实施例79.
N-4-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.86(s,1H),12.66(s,1H),10.45(s,1H),9.78(s,1H),9.13(s,1H),8.71(s,1H),8.36(dd,1H),8.31(s,1H),8.27(d,1H),7.95(d,1H),7.85(d,2H),7.80-7.74(m,3H).7.01(dd,1H)
实施例80.
N-2-甲氧基-4-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺的 制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[3-甲氧基-4-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.86(s,1H),12.69(s,1H),9.83(s,1H),9.78(d,1H),9.16(s,1H),8.72(s,1H),8.39(dd,1H),8.31(s,1H),8.26(d,1H),7.95(d,1H),7.77(t,2H),7.51(d,1H).7.40(dd,1H),7.04(dd,1H)
实施例81.
N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧 代咪唑啉-1-甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用(2,6-二氟-3-[3-(4-氟苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羰基]氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.64(s,1H),10.60(d,J＝2.4Hz,1H),9.65(brs,1H),8.72(s,1H),8.24(m,1H),8.01(m,1H),7.63(m,2H),7.28(m,3H),7.25(m,1H),3.96(s,4H)
实施例82.
N-(4-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-3-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲 酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同的方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-[3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰氨基]-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.88(brs,1H),12.88(s,1H),10.45(s,1H),9.85(d,J＝7.6Hz,1H),9.02(s,1H),8.67(s,1H),8.62(t,J＝9.2Hz,1H),8.39(dd,J＝2.8,2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(m,1H),1.77(s,6H).(m,1H),7.63(m,2H),7.28(m,3H),7.25(m,1H),3.96(s,4H)
实施例83.
N-(3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(1- 氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：4-(2-氟吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.65mmol)、2-氟吡啶-3-基硼酸(119mg，0.846mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(30mg，0.026mmol)和碳酸钙(179mg，1.3mmol)加入到二甲氧基乙烷和水的混合溶剂中。将溶液在100℃回流搅拌6小时。反应完成后，将反应溶液减压浓缩，残余物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后，然后进行柱色谱法纯化，得到33mg(收率23.9％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.33(brs,1H),8.87(s,1H),8.43(d,J＝3.6Hz,1H),8.38(t,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝4.6Hz,1H),7.58(t,J＝5.5Hz,1H),6.55(t,J＝3Hz,1H)
步骤2：4-(2-氟吡啶-3-基)-7-(甲氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
将步骤1中制备的4-(2-氟吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(50mg，0.233mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中。将溶液冷却至0℃，并向其中分批缓慢加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体(60％dispersion in mineral oil)，14mg，0.3495mmol)。然后，将溶液在0℃搅拌30分钟，然后向其中加入氯甲基醚(0.02mL，0.2563mmol)，然后在室温搅拌3小时。反应完成后，将反应溶液加入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到46mg(产率：73.7％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),8.40-8.36(m,2H),7.44-7.40(m,2H),6.72(t,J＝4.1Hz,1H),5.68(s,2H),3.35(s,3H)
步骤3：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(2,4-二氟-3-(3-(7-(甲氧基甲基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺的制备
将N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺(30mg，0.1162mmol)和步骤2中制备的4-(2-氟吡啶-3-基)-7-(甲氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(40mg，0.1278mmol)溶解于四氢呋喃溶剂中。将溶液冷却至0℃，并向其中分批缓慢加入锂(双三甲基甲硅烷基)酰胺(1.0M THF溶液，0.581mL，0.3495mmol)。然后，将溶液在0℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌5小时。反应完成后，加入少量1M盐酸水溶液除去剩余的锂(双三甲基甲硅烷基)酰胺，然后向反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到57mg(产率：89％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.86(brs,1H),8.99(s,1H),8.31-8.28(m,2H),8.24-8.19(m,1H),8.00(brs,2H),7.79-7.73(m,2H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝3.5Hz,1H),7.05(t,J＝9.4Hz,1H),6.95-6.91(m,2H),5.07(s,2H),3.35(s,3H),1.78(s,6H)
步骤4：N-(3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯 基)-3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺的制备
将步骤3中制备的3-(2-氰基丙-2-基)-N-(2,4-二氟-3-(3-(7-(甲氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺(50mg，0.0975mmol)溶解于三氟乙酸(1.8mL)和水(0.2mL)的混合溶液中。将溶液在80℃回流搅拌24小时。将反应溶液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到5mg(产率：9.7％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.88(s,1H),9.80(brs,1H),8.94(s,1H),8.32(d,J＝7.5Hz,1H),8.28(d,J＝4.3Hz,1H),8.19(brs,1H),8.02(s,1H),7.96(s,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.04(t,J＝9Hz,1H),6.95-6.92(m,1H),6.89(brs,1H),5.57(brs,1H),5.27(brs,1H),1.64(s,6H)
实施例84.N-(5-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯 基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：4-(2-氟吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
以如实施例83的步骤1相同的方式获得标题化合物。
步骤2：N-(5-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯 基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺的制备
将步骤1制得的4-(2-氟吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(20mg,0.0934mmol)和N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺(32mg,0.1027mmol)溶解于四氢呋喃溶剂中。将溶液冷却至0℃，并向其中缓慢分小批加入锂(双三甲基甲硅烷基)酰胺(1.0M THF溶液，0.467mL，0.467mmol)。然后，将溶液在0℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌5小时。反应完成后，通过加入少量1M盐酸水溶液除去剩余的锂(双三甲基甲硅烷基)酰胺，然后向反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，用甲醇和二氯甲烷的混合溶液洗涤得到的固体，得到18mg(产率：37.8％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.48(brs,1H),11.98(s,1H),10.24(s,1H),8.92(s,1H),8.66(t,J＝8.4Hz,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),8.35-8.33(m,1H),8.10(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.77-7.74(m,2H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(t,J＝10.6Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),6.94(d,J＝3.6Hz,1H),1.74(s,6H)
实施例85.N-(3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯 基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.91(brs,1H),9.33(brs,1H),8.97(s,1H),8.33-8.28(m,2H),8.25-8.19(m,1H),8.00(brs,2H),7.79-7.73(m,2H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.46-7.45(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.91-6.90(m,1H),1.78(s,6H)
实施例86.N-(3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)- 3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.41(brs,1H),12.01(s,1H),10.26(brs,1H),8.89(s,1H),8.49-8.47(m,2H),8.40-8.38(m,1H),8.11(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.77-7.74(m,2H),7.60(t,1H),7.19-7.13(m,2H),7.11-7.08(m,1H),6.93(d,J＝3.6Hz,1H)
实施例87.N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3- 三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(5-氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.49(s,1H),8.96(s,1H),8.38(dd,1H),8.26-8.34(m,3H),7.98-8.03(m,2H),7.77-7.82(m,1H),7.72(d,1H),7.61-7.65(m,1H),7.23-7.27(q,1H),7.01-7.04(q,1H),6.87(d,1H)
实施例88.3-氟-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯 基-5-三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-5-三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.50(s,1H),8.96(s,1H),8.38(dd,1H),8.32(dd,1H),8.22(s,1H),8.11(d,1H),8.03(dd,1H),7.98(d,1H),7.72(d,1H),7.25(t,1H),7.03(q,1H),6.87(d,1H)
实施例89.4-氯-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯 基-5-三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(5-氨基-2-氟苯基)-4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例90.N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3, 5-双三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(5-氨基-2-氟苯基)-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例91.3-(2-氰基丙-2-基)-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡 啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(5-氨基-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.44(s,1H),11.49(s,1H),10.25(s,1H),8.96(s,1H),8.38(dd,1H),8.11(s,1H),7.93-8.00(m,2H),7.73-7.78(m,1H),7.72(d,1H),7.64-7.58(m,2H),7.20-7.27(m,1H),7.02(q,1H),6.87(d,1H),1.75(6H,s).
实施例92.3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(5-氨基-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.44(brs,1H),11.50(s,1H),10.25(brs,1H),8.97(s,1H),8.38(dd,1H),8.32(dd,1H),7.99-8.03(m,2H),7.78-7.81(m,1H),7.72(d,1H),7.61-7.67(m,2H),7.25(q,1H),7.02(q,1H),6.87(d,1H),1.75(6H,s)
实施例93.4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(5-氨基-2-氟苯基)-4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例94.3-(2-氰基丙-2-基)-N-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2- 基氨基]苯基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例95.3-(2-氰基丙-2-基)-N-4-氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡 啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-4-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例96.3-(2-氰基丙-2-基)-N-2,6-二氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-2,6-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例97.N-2-氯-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3- (2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(5-氨基-2-氯苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例98.3-(2-氰基丙-2-基)-N-3-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡 啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-5-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例99.3-(2-氰基丙-2-基)-N-4-甲基-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基) 吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例100.3-(2-氰基丙-2-基)-N-4-甲氧基-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例101.N-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟 甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例102.N-2-氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基- 3-三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例103.N-4-氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基- 3-三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-4-氟苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例104.N-2,4-二氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯 基-3-三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例105.N-2,6-二氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯 基-3-三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-2,6-二氟苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例106.N-2,4-二氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基]苯 基-3-三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例107.N-2-氯-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基- 3-三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(5-氨基-2-氯苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例108.N-4-甲基-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯 基-3-三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例109.N-4-甲氧基-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯 基-3-三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例110.N-3-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基- 3-三氟甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例84中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例84的步骤2中使用N-(3-氨基-5-氟苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺代替N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺。
实施例111.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氟-3-(三氟 甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-氟-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.50(s,1H),10.48(s,1H),9.69(dd,1H),9.16(s,1H),8.95(s,1H),8.43-8.32(m,3H),8.11(dd,1H),7.74-7.66(m,2H),7.27(dd,1H),7.02(q,1H)
实施例112.5-[3-(9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-[3-(2-氰基丙-2-基)苯基]-2-氟苯甲 酰胺的制备
以如实施例73中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例73的步骤2中使用3-[(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)氨甲酰基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替[4-氟-3-(3-三氟甲基苯基氨甲酰基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.84(s,1H),12.59(s,1H),9.77(d,1H),9.12(s,1H),8.71(s,1H),8.34(d,3H),7.89(s,1H),7.73(s,1H),7.28(m,4H),7.03(q,1H),6.95(m,1H),1.44(s,6H).
实施例113.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氟苯甲酰胺 的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-氟-3-(3-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.82(s,1H),12.50(s,1H),10.27(s,1H),9.75(s,1H),9.10(s,1H),8.69(s,1H),8.34(q,1H),8.08(dd,1H),7.86(d,1H),7.80(dd,1H),7.69(m,1H),7.58(m,1H),7.47(m,1H),7.28(t,1H),7.02(q,1H)
实施例114.5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基]氨基-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲 酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-氟-3-(3,4-二氟苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.82(s,1H),12.59(s,1H),10.28(s,1H),9.73(d,1H),9.09(s,1H),8.68(s,1H),8.33(q,1H),8.03(m,2H),7.89(q,1H),7.72-7.62(m,2H),7.25(t,1H),7.02(q,1H)
实施例115.5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基]氨基-N-(3,5-二氟苯基)-2-氟苯甲 酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-氟-3-(3,5-二氟苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(s,1H),12.60(s,1H),10.36(s,1H),9.76(s,1H),9.11(s,1H),8.34(q,1H),8.09(q,1H),7.69(m,3H),7.53(m,1H),7.26(t,1H),7.03(q,1H)
实施例116.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(2-氰基丙- 2-基)-4-氟苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[3-(2-氰基丙-2-基)-4-氟苯甲酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(s,1H),12.62(s,1H),10.32(s,1H),9.77(d,1H),9.11(s,1H),8.71(s,1H),8.34(q,1H),8.12-8.07(m,3H),7.68(t,1H),7.48(m,1H),7.26(t,1H),7.02(q,1H),1.81(s,6H).
实施例117.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氯-3-(2-氰 基丙-2-基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[3-(2-氰基丙-2-基)-4-氯苯甲酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.55(s,1H),10.38(s,1H),9.73(d,1H),9.12(s,1H),8.71(s,1H),8.34(q,1H),8.13-8.10(m,2H),8.01(dd,1H),7.74(d,1H),7.68(t,1H),7.27(t,1H),7.03(q,1H),1.88(s,6H)
实施例118.1-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-[3-(三氟甲 基)苯基]脲的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.84(s,1H),12.36(s,1H),9.74(d,1H),9.43(s,1H),9.09(s,1H),8.70(s,1H),8.62(s,1H),8.43n(d,1H),8.32(dd,1H),8.01(s,1H),7.60-7.48(m,3H),7.32(d,1H),7.20(q,1H),7.00(q,1H)
实施例119.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-6-(2-氰基丙- 2-基)吡啶酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[6-(2-氰基丙-2-基)吡啶酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.78(t,1H),12.53(s,1H),10.40(s,1H),9.73(s,1H),9.10(s,1H),8.69(s,1H),8.67(s,1H),8.64(t,1H),8.35(q,1H),8.22-8.15(m,2H),7.93(q,1H),7.67-7.63(m,1H),7.30(dd,1H),7.03(q,1H),1.82(s,6H)
实施例120.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-氟-5-(三氟 甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-氟-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.80(s,1H),12.55(s,1H),10.41(s,1H),9.72(s,1H),9.08(s,1H),8.67(s,1H),8.33(q,1H),8.29(d,1H),8.09(d,1H),8.01(m,1H),7.70-7.61(m,2H),7.26(t,1H),7.02(q,1H)
实施例121.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-氟-3-(三氟 甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-氟-3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.82(d,1H),12.52(s,1H),10.47(s,1H),9.72(s,1H),9.10(s,1H),8.69(s,1H),8.34(q,1H),8.27(d,1H),8.02(t,1H),7.96(t,1H),7.66(m,1H),7.53(t,1H),7.26(t,1H),7.04(q,1H)
实施例122：N-3-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(三氟甲基) 苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用2-氟-3-[3-(三氟甲基)苯甲酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(d,1H),12.89(s,1H),10.48(s,1H),9.83(s,1H),9.01(s,1H),8.71(s,1H),8.58(m,1H),8.42(q,1H),8.36(s,1H),8.31(d,1H),8.00(d,1H),7.79(t,1H),7.18(m,2H),7.11(q,1H)
实施例123.1-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-[4-(三氟甲 基)苯基]脲的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.84(s,1H),12.36(s,1H),9.74(d,1H),9.43(s,1H),9.09(s,1H),8.70(s,1H),8.62(s,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.01(s,1H),7.60-7.48(m,3H),7.20(m,2H),7.00(q,1H)
实施例124.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氯苯基-3,5-双(三氟 甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氯-3-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(d,1H),12.73(s,1H),10.70(s,1H),9.73(s,1H),9.12(s,1H),8.71(s,1H),8.66(s,2H),8.42(s,1H),8.38(q,1H),8.17(d,1H),7.84(q,1H),7.51(d,1H),7.07(q,1H)
实施例125.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(甲硫基)苯 甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[3-(甲硫基)苯甲酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.82(s,1H),12.56(s,1H),10.19(s,1H),9.73(s,1H),9.10(s,1H),8.68(s,1H),8.34(q,2H),8.07(t,1H),7.86(s,1H),7.75(d,1H),7.68(t,1H),7.45(m,2H),7.24(t,1H),7.02(q,1H),2.60(s,3H)
实施例126.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(甲磺酰基) 苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[3-(甲磺酰基)苯甲酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.82(s,1H),12.56(s,1H),10.50(s,1H),9.75(s,1H),9.10(s,1H),8.68(s,1H),8.54(q,2H),8.32(m,2H),8.17-8.12(m,2H),7.83(t,1H),7.70(m,1H),7.27(t,2H),7.03(q,1H),1.35(s,3H)
实施例127.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氯苯基-3-(2-氰基丙- 2-基)-5-氟苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟苯甲酰氨基]-4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(s,1H),12.70(s,1H),10.39(s,1H),9.73(d,1H),9.14(s,1H),8.72(s,1H),8.38(q,1H),8.13(d,1H),8.04(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.65(d,1H),7.50(d,1H),7.07(q,1H),1.77(s,6H)
实施例128.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2,4-双(三氟 甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[2,4-双(三氟甲基)苯甲酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.82(d,1H),12.43(s,1H),10.56(s,1H),9.71(s,1H),9.10(s,1H),8.70(s,1H),8.33(q,1H),8.28(dd,1H),8.22(d,1H),8.20(s,1H),7.99(d,1H),7.85(m,1H),7.26(t,1H),7.03(q,1H)
实施例129.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3,4-双(三氟 甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[3,4-双(三氟甲基)苯甲酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.81(d,1H),12.57(s,1H),10.69(s,1H),9.75(s,1H),9.11(s,1H),8.70(s,1H),8.45(d,1H),8.34(dd,1H),8.26(d,1H),8.16(dd,1H),7.70(m,1H),7.28(t,1H),7.03(q,1H)
实施例130.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2,5-双(三氟 甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[2,5-双(三氟甲基)苯甲酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.84(d,1H),12.45(s,1H),10.58(s,1H),9.72(s,1H),9.10(s,1H),8.71(s,1H),8.33(dd,1H),8.28(d,1H),8.17(s,1H),8.12(s,2H),7.67(m,1H),7.26(t,1H),7.03(q,1H)
实施例131.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(三氟甲氧 基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.82(d,1H),12.55(s,1H),10.36(s,1H),9.72(s,1H),9.11(d,1H),8.70(s,1H),8.35(dd,1H),8.09(dd,1H),8.06(d,1H),7.96(s,1H),7.68(t,2H),7.63(d,1H),7.26(t,1H),7.02(q,1H)
实施例132.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3,5-二甲氧基 苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[3-(3,5-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.82(d,1H),12.54(s,1H),10.12(s,1H),9.73(s,1H),9.12(d,1H),8.72(s,1H),8.34(dd,1H),8.04(dd,1H),7.67(m,1H),7.26(t,1H),7.17(d,2H),7.04(q,1H),6.72(t,1H),3.83(s,6H).
实施例133.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氟-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.82(s,1H),12.55(s,1H),10.51(s,1H),9.73(s,1H),9.12(d,1H),8.72(s,1H),8.34(dd,1H),8.12(dd,1H),8.07(d,1H),8.00(m,2H),7.69(m,1H),7.28(t,1H),7.04(q,1H)
实施例134.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-甲氧基-3- (三氟甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.84(s,1H),12.55(s,1H),10.28(s,1H),9.74(s,1H),9.11(d,1H),8.70(s,1H),8.34(dd,1H),8.30(d,2H),8.08(dd,1H),7.67(m,1H),7.43(d,1H),7.25(t,1H),7.04(q,1H)
实施例135.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氯-5-(三氟 甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(s,1H),12.58(s,1H),10.56(s,1H),9.73(s,1H),9.11(s,1H),8.70(s,1H),8.36-8.34(m,2H),8.31(s,2H),8.13-8.17(m,2H),7.69(m,1H),7.27(t,1H),7.03(q,1H)
实施例136.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-6-(三氟甲基) 吡啶酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[6-(三氟甲基)吡啶酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(s,1H),12.53(s,1H),10.30(s,1H),9.72(s,1H),9.11(s,1H),8.70(s,1H),8.46(q,1H),8.44(d,1H),8.40(d,1H),8.38-8.35(m,1H),8.22(d,1H),7.66(m,1H),7.30(t,1H),7.03(q,1H)
实施例137.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氟-3-甲基 苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-氟-3-(4-氟-3-甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.82(s,1H),12.53(s,1H),10.13(s,1H),9.72(s,1H),9.11(d,1H),8.70(s,1H),8.34(dd,1H),8.07(dd,1H),7.96(d,1H),7.88(m,1H),7.67(m,1H),7.33-7.24(m,2H),7.02(q,1H),2.32(s,3H)
实施例138.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-甲基-3-(三 氟甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.56(s,1H),10.40(s,1H),9.74(d,1H),9.12(d,1H),8.72(s,1H),8.33(dd,1H),8.30(s,1H),8.18(d,1H),8.08(dd,1H),7.67(m,1H),7.63(d,1H),7.28(t,1H),7.05(q,1H),2.50(s,3H)
实施例139.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-甲基-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.81(s,1H),12.57(s,1H),10.39(s,1H),9.74(s,1H),9.11(s,1H),8.70(s,1H),8.34(q,1H),8.13-8.10(m,3H),7.82(s,1H),7.69(m,1H),7.26(t,1H),7.03(q,1H),2.49(s,3H)
实施例140.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-甲氧基-5- (三氟甲氧基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.58(s,1H),10.37(s,1H),9.75(d,1H),9.12(s,1H),8.73(s,1H),8.32(q,1H),8.05(t,1H),7.68(t,1H),7.64(s,1H),7.54(s,1H),7.29(t,1H),7.21(s,1H),7.06(q,1H),3.90(s,3H)
实施例141.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-环丙基苯甲 酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[3-(3-环丙基苯甲酰氨基)-4-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.56(s,1H),10.13(s,1H),9.74(d,1H),9.12(s,1H),8.73(s,1H),8.32(q,1H),8.04(dd,1H),7.75(d,1H),7.68-7.65(m,2H),7.33(d,1H),7.27(t,1H),7.05(q,1H),2.06-1.99(m,3H),1.03-0.98(m,2H),0.810-0.76(m,1H)
实施例142.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氯-5-(三氟 甲氧基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(s,1H),12.57(s,1H),10.48(s,1H),9.73(s,1H),9.11(s,1H),8.71(s,1H),8.34(q,1H),8.14(s,1H),8.11(dd,1H),7.94(s,1H),7.88(s,1H),7.69(m,1H),7.27(t,1H),7.03(q,1H)
实施例143.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氟-3-(三氟 甲氧基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(s,1H),12.57(s,1H),10.40(s,1H),9.74(s,1H),9.11(s,1H),8.71(s,1H),8.34(q,1H),8.19-8.10(m,4H),7.75-7.69(m,2H),7.27(t,1H),7.03(q,1H)
实施例144.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-(三氟甲基) 吡啶酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[4-(三氟甲基)吡啶酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(s,1H),12.53(s,1H),10.50(s,1H),9.72(s,1H),9.10(s,1H),9.06(d,1H),8.70(s,1H),8.52(d,1H),8.39(s,1H),8.35(d,1H),8.13(d,1H),7.66(m,1H),7.30(t,1H),7.03(q,1H)
实施例145.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-甲基苯甲酰 胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[4-氟-3-(3-甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(s,1H),12.53(s,1H),10.10(s,1H),9.72(s,1H),9.11(s,1H),8.70(s,1H),8.34(q,1H),8.07(dd,1H),7.83(s,1H),7.79(t,1H),7.67(m,1H),7.42(d,2H),7.24(t,1H),7.02(q,1H),2.41(s,3H).
实施例146.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氯苯甲酰胺 的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用[3-(3-氯苯甲酰氨基)-4-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.54(s,1H),10.38(s,1H),9.74(s,1H),9.11(s,1H),8.71(s,1H),8.34(q,1H),8.09-8.06(m,2H),7.97(d,1H),7.72-7.68(m,2H),7.56(t,1H),7.26(t,1H),7.03(q,1H)
实施例147.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氯-3-(三氟 甲氧基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),10.46(s,1H),9.72(s,1H),9.11(s,1H),8.70(s,1H),8.34(q,1H),8.14-8.08(m,3H),7.91(d,1H),7.69(m,1H),7.27(t,1H),7.03(q,1H)
实施例148.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氟-2-(三氟 甲基)异烟酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.86(s,1H),12.54(s,1H),10.72(s,1H),9.76(s,1H),9.11(s,1H),8.75(d,1H),8.72(s,1H),8.36(q,1H),8.34(t,1H),8.11(t,1H),7.65(m,1H),7.29(t,1H),7.04(q,1H)
实施例149.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-5-(三氟甲基) 烟酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[5-(三氟甲基)烟酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),10.70(s,1H),9.74(s,1H),9.42(s,1H),9.21(s,1H),9.11(s,1H),8.75(s,1H),8.71(s,1H),8.34(q,1H),8.17(dd,1H),7.69(m,1H),7.28(t,1H),7.03(q,1H)
实施例150.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-甲氧基-3- (三氟甲氧基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(s,1H),12.60(s,1H),10.21(s,1H),9.77(s,1H),9.12(s,1H),8.71(s,1H),8.35(q,1H),8.12-8.06(m,2H),8.01(s,1H),7.68(m,1H),7.40(d,1H),7.25(t,1H),7.03(q,1H),3.96(s,3H)
实施例151.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-(三氟甲基) 异烟酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用4-氟-3-[2-(三氟甲基)异烟酰氨基]苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(s,1H),12.58(s,1H),10.72(s,1H),9.72(s,1H),9.11(d,1H),9.01(d,1H),8.70(s,1H),8.41(s,1H),8.34(q,1H),8.23(d,1H),8.18(q,1H),7.70(m,1H),7.29(t,1H),7.03(q,1H)
实施例152.N-3-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-4-甲氧基苯基-3-(2-氰 基丙-2-基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用5-[3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰氨基]-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(s,1H),12.89(s,1H),10.22(s,1H),9.72(s,1H),9.10(s,1H),9.03(s,1H),8.69(s,1H),8.40(s,1H),8.60(s,1H),7.94(d,1H),7.73(d,1H),7.55(t,1H),7.37(d,1H),7.03(d,2H),4.01(s,3H),1.74(s,6H)
实施例153.N-3-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-4-甲基苯基-3-(2-氰基 丙-2-基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用5-[3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(s,1H),12.31(s,1H),10.27(s,1H),9.81(s,1H),9.08(s,1H),9.03(s,1H),8.72(s,1H),8.63(d,1H),8.33(q,1H),8.04(d,1H),7.94(d,1H),7.73(dd,1H),7.57(t,1H),7.43(dd,1H),7.23(d,1H),7.03(d,2H),2.49(s,3H),1.75(s,6H)
实施例154.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(2-氰基丙- 2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[3-(2-氰基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.58(s,1H),10.57(s,1H),9.74(s,1H),9.12(s,1H),8.71(s,1H),8.44(s,1H),8.36-8.35(m,2H),8.13(dd,1H),8.08(s,1H),7.69(m,1H),7.28(t,1H),7.03(q,2H)
实施例155.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(2-氰基丙- 2-基)-5-甲基苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[3-(2-氰基丙-2-基)-5-甲基苯甲酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.82(s,1H),12.55(s,1H),10.22(s,1H),9.72(s,1H),9.12(s,1H),8.71(s,1H),8.35(dd,1H),8.09(dd,1H),7.92(s,1H),7.82(s,1H),7.69(m,1H),7.59(s,1H),7.25(t,1H),7.02(q,2H),2.45(s,3H),1.87(s,6H)
实施例156.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-溴-3-(2-氰 基丙-2-基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[2-溴-3-(2-氰基丙-2-基)-5-甲氧基苯甲酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(s,1H),12.42(s,1H),10.38(s,1H),9.70(s,1H),9.09(d,1H),8.70(s,1H),8.34(dd,1H),8.27(dd,1H),7.66(m,1H),7.24(t,1H),7.16(d,1H),7.13(d,1H),7.03(q,2H),3.87(s,3H)
实施例157.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氰基-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(s,1H),12.58(s,1H),10.56(s,1H),9.73(s,1H),9.11(s,1H),8.70(s,1H),8.36-8.34(m,2H),8.31(s,2H),8.13-8.17(m,2H),7.69(m,1H),7.27(t,1H),7.03(q,1H)
实施例158.N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-溴-5-(三氟 甲基)苯甲酰胺的制备
以如实施例2中描述的相同方式合成标题化合物，除了在实施例2的步骤2中使用3-[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯代替2,6-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.84(s,1H),12.59(s,1H),10.57(s,1H),9.74(s,1H),9.10(s,1H),8.68(s,1H),8.36-8.34(m,2H),8.30(s,2H),8.13-8.17(m,2H),7.68(m,1H),7.27(t,1H),7.02(q,1H)
下表1总结了实施例1至158制备的化合物的结构。
[表1]
实验实施例1对于VEGFR-2酪氨酸激酶抑制活性的实验
使用可从Promega商购的ADP-GloTM激酶测定试剂盒分析本发明化合物对VEGFR-2酪氨酸激酶的抑制活性。在分析原理中，激酶、底物和ATP彼此反应，然后向其中加入ADP-GloTM溶液。除去ATP，同时留下产生的ADP，并通过使用激酶检测试剂将剩余的ADP转化为ATP，并使ATP与荧光素底物反应，并测量发射的冷光。具体地，向每个孔中加入5μl每种化合物(5X)，并向每个孔中加入10μl激酶，然后向每个孔中加入10μl激酶底物和ATP溶液的1:1混合物(底物：5μg/5μl；ATP：20μM/5μl)。使这些物质在光屏蔽条件下在反应器中反应(30℃和800rpm)30分钟，并向每个孔中加入25μl ADP-GloTM溶液，并使其在光屏蔽条件下反应40分钟(RT；150至170rpm)。向每个孔中加入50μl激酶检测试剂，并允许在光屏蔽条件下反应30分钟(RT；150-170rpm)，然后用光度计(Molecular Devices，LMax II 384)测量每个孔的冷光，并转换为IC50值。
VEGFR-2分析
KDR：50ng；
底物：5μg；
ATP：20mM；
Tris-HCl：40mM；
MgCl2：20mM；
DTT：50μM；
BSA：0.1mg/ml；
反应时间：30min(30℃)/40min/30min；
检测：LMaxII-384。
实验中使用的溶剂如下分配和使用。
2X缓冲液：将试剂盒中包括的400μl 5X缓冲液、1μl DTT(0.1M)、和599μl DIW混合成1ml体积。
1X缓冲液：将2X缓冲液与DIW以1:1的比例混合。
酶：将包含在试剂盒中的10μg/100μl小瓶中含有的酶以4μl(400ng)的量分配并储存在-70℃。使用时，将76μl的1X缓冲液加入到储存的酶中，然后向每个孔中加入10μl。
ATP溶液：将试剂盒中包含的10mM ATP以25μl的量分配并储存在-70℃。使用时，将储存的ATP用2X缓冲液稀释至250μM(5X)的浓度。
底物：将包含在试剂盒中的1mg/1ml小瓶中含有的底物以40μl(40μg)的量分配并储存在-70℃。使用时，将储存的底物与ATP溶液以1:1的比例混合，并将10μl混合物加入到孔中。
合成了韩国专利申请公开号2012-0060744的实施例18中公开的化合物并用作对照，并且将该化合物获得的实验结果值表示为比较实施例1。本发明化合物和比较实施例1的VEGFR抑制活性如下表2所示。
[表2]
实验实施例2.对于Raf激酶抑制活性的实验
为了检测本发明化合物对Raf激酶(B-Raf、C-Raf、B-RafV600E)的抑制活性，进行了以下实验。
(1)连续信号转导反应
向离心管中加入20μl稀释溶剂(20mM MOPS，pH7.2，25mMβ-甘油磷酸酯，5mM EGTA，1mM原钒酸钠，1mM二硫苏糖醇)和20μl Mg/ATP混合物(500μM ATP和75mM氯化镁)。然后，加入每种式1的衍生化合物。作为对照，在不添加实施例化合物的情况下，添加1ng活化的raf、0.4ng灭活的MEK1和1μg灭活的MAPK2。通过离心将管中的溶液浓缩在管底部，然后允许其在30℃反应30分钟，取出4μl混合物溶液并用于下一个实验步骤。
(2)底物蛋白质MBP被MAPK2磷酸化
向(1)中采集的4μl混合物溶液中加入10μl稀释溶剂、20μg MBP作为底物、和10μl稀释的[γ-32P]ATP(1μCi/μL)。通过离心将管中的溶液浓缩在管底部，然后允许其在30℃反应30分钟。将25μl反应溶液小心地放在2cm×2cm P81滤纸的中心30秒。然后，用0.75％的磷酸溶液将滤纸洗涤三次，每次持续10分钟，用丙酮洗涤一次持续5分钟。然后，将滤纸转移到闪烁瓶中，并向其中加入5ml闪烁混合物。与对照相比，通过用闪烁计数器读取放射性来测量Raf活性抑制率(IC50)。测量结果如下表3所示。
[表3]
实验实施例3.MTT试验
MTT试验经常用于初步筛选抗癌剂的敏感性和检查细胞毒性。当癌细胞用不同浓度的任何抗癌剂处理预定时间以诱导细胞死亡，然后用MTT处理时，并且当测量甲瓒的形成时，可以确定抗癌剂的浓度，在该浓度下约50％细胞存活。该浓度值被称为IC50。药物之间的IC50值不同，因此其可以是药物的特征。使用该方法，可以定量地比较抗癌剂对细胞增殖的作用。因此，为了测量样品的细胞毒性，使用CellTiter 96非放射性细胞增殖测定试剂盒(CellTiter 96Non-radioactive Cell Proliferation Assay Kit)(Promega)进行MTT试验。
用血细胞计数器计数细胞悬浮液中的细胞，然后将200μL细胞悬浮液以所需浓度(根据细胞系确定细胞量)加入96孔板的每个孔中。细胞接种后，将细胞在CO2培养箱中于37℃孵育过夜。细胞稳定一天后，用所需浓度的化合物处理细胞。将细胞在CO2培养箱中于37℃孵育3天，然后取出样品，并向每个孔中加入200μL MTT溶液。孵育2小时后，小心摇动MTT稀释液，向各孔中加入200μL DMSO，然后用平板振荡器振荡60分钟。使用ELISA读数器测量570nm波长处的吸光度，从而确定每个化合物的IC50值(吸光度表示由细胞减少的MTT的量，并且与每个孔中存在的活细胞的数量成比例)。
合成了韩国专利申请公开号2012-0060744的实施例18中公开的化合物并用作对照，并且将该化合物获得的实验结果值表示为比较实施例1。结果显示在下表4和5中。
[表4]
[表5]
实验实施例4.对人结直肠癌LS513细胞系异种移植体的抗肿瘤作用
LS513人结肠直肠癌细胞系购自ATCC，并于37℃，在5％CO2培养箱中，与含有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的RPMI-1640b培养基孵育。
在该实验中，使用5至6周龄的雌性Balb/c nu/nu裸鼠(体重18至20g)。小鼠由NaraBiotech Co.，Ltd提供。在实验过程中，将所有动物圈养在小鼠恒温/恒湿架子上(Individually Ventilated Cages System，LAB&BIO)。
用灭菌器对每个笼子(37.2cm长×19.2cm宽×13.1cm高)进行灭菌，并在每个笼中接收8只小鼠。将小鼠维持在卫生环境中，控制温度为20至24℃，湿度为40至70％，12小时光照/12小时黑暗循环。允许小鼠随意接近灭菌的饲料和饮用水。根据SamjinPharmaceutical Co.，Ltd的实验动物护理指南进行这些动物的护理和处理。
使小鼠适应圈养设施1周，然后将0.1mL含有1×107个细胞的细胞悬浮液皮下注射到每只小鼠的右侧腹中。细胞移植后，测量形成的肿瘤的体积，将形成体积为150mm3或更大的肿瘤的小鼠随机分成组(每组7至8只动物)，用试验化合物和对照物处理。将载体(cremophor ELP/二甲基乙酰胺/羟基丙基-β-环糊精/DW，19.2/6.4/16/58.8％，w/w，pH3)一天两次口服给予对照组，并且测试化合物每天两次以60mg/kg或30mg/kg的剂量口服给予试验组。药物的施用持续14天。在试验组中，实施例65、135、139和154的测试化合物以50mg/kg的剂量每天一次口服给予试验组，并且持续施用药物13天。另外，实施例135的测试化合物分别以12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg的浓度口服施用一次，并且持续施用药物21天。从施用开始日起每隔3天，用数字游标卡尺测量肿瘤的长轴和短轴，并使用以下等式计算肿瘤体积并记录：
肿瘤体积(TV)＝长轴x短轴2/2。
使用以下等式计算绝对肿瘤体积的肿瘤生长抑制。在下式中，V0是药物施用第一天(第0天)的肿瘤体积，Vt是最后一次药物施用后的肿瘤体积。
肿瘤生长抑制(TGI)＝[1-(Vt-V0)化合物-处理组/(Vt-V0)载体对照组]x 100％。
实施例21和30的化合物的体内抗肿瘤作用的观察结果表明，两个化合物均显示出比对照更高的抗肿瘤作用，并且抗肿瘤作用与化合物的浓度成比例。对于实施例21的化合物，在用30mg/kg化合物处理的组中观察到与对照组相比约66.7％(P<0.01)的抗肿瘤作用，并且在用60mg/kg化合物处理的组中观察到90.3％(P<0.01)的抗肿瘤作用。类似地，对于实施例30的化合物，在用30mg/kg化合物处理的组中观察到76.9％(P<0.01)的抗肿瘤作用，并且在用60mg/kg化合物处理的组中观察到88.7％(P<0.01)的抗肿瘤作用(图1)。
与载体对照相比，实施例33、36和63的化合物也显示出优异的抗肿瘤作用。实施例33的化合物的抗肿瘤作用为96.0％(P<0.01)，实施例36的化合物为78.5％(P<0.01)，实施例63的化合物为57.9％(P<0.01)(图2)。
比较观察实施例59和60的化合物以及比较实施例1的化合物(韩国专利申请公开号2012-0060744的实施例18的化合物)的体内抗肿瘤作用，结果观察到，与载体对照相比，比较实施例1的化合物显示出3.82％(P>0.05)的抗肿瘤作用，实施例59的化合物显示出83.51％(P<0.01)的抗肿瘤作用，并且实施例60的化合物显示出69.06％(P<0.01)的抗肿瘤作用(图3)。
比较观察实施例65、135、139和154的化合物的体内抗肿瘤作用，结果观察到，实施例65、135、139和154的化合物分别显示出95.42％(P<0.01)、92.66％(P<0.01)、91.04％(P<0.01)和83.19％(P<0.01)的抗肿瘤作用(图4)。
根据实施例135的浓度的体内抗肿瘤作用，观察到12.5mg/kg的实施例135中的抗肿瘤作用为52.36％，25mg/kg的实施例135中的抗肿瘤作用为74.73％，50mg/kg的实施例135中的抗肿瘤作用为86.85％(图5)。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种下式I至III所示的吡啶衍生物及其药学上可接受的盐：
[式I]
[式II]
[式III]
其中
X为CH或N；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基中的一个或多个氢原子可以被卤素取代，并且A和B不能同时为H；
R1和R2为卤素；
A为 和
B为C1-8烷基、芳基、或杂芳基，
其中芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-SO2R6、C1-8烷氧基、C1-8硫代烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环烷基、C5-8芳基、和5-至8-元杂芳基的取代基取代，
其中取代基中的C1-8烷氧基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素取代，
取代基中的C1-8烷基或C3-6环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被3-至6-元杂环烷基取代，所述杂环烷基为未取代的或被C1-8烷基、-CN或-C(O)NH2取代，
取代基中的3-至6-元杂环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被C1-8烷基或–OH取代；
取代基中的C5-8芳基或5-至8-元杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-C(O)NR3R4、C1-8烷氧基、C1-8硫代烷氧基或C1-8烷基取代，其中R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基中的一个或多个原子可以被卤素取代。
2.根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，
其中
X为CH或N；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基中的一个或多个氢原子可以被卤素取代，并且A和B不能同时为H；
R1和R2为卤素；
A为 和
B为C1-8烷基、芳基或杂芳基，
其中芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-SO2R6、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环烷基、C5-8芳基、和5-至8-元杂芳基的取代基取代，
其中
取代基中的C1-8烷氧基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素取代，
取代基中的C1-8烷基或C3-6环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被3-至6-元杂环烷基取代，所述杂环烷基为未取代的或被C1-8烷基、-CN或-C(O)NH2取代，
取代基中的3-至6-元杂环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被C1-8烷基或–OH取代；
取代基中的C5-8芳基或5-至8-元杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-C(O)NR3R4、C1-8烷氧基、或C1-8烷基取代，其中R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基中的一个或多个原子可以被卤素取代。
3.根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，
X为N；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基，其中C1-4烷基中的一个或多个氢原子可以被卤素取代，并且A和B不能同时为H；
R1和R2为卤素；
A为 和
B为C1-8烷基、芳基或杂芳基，
其中芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-SO2R6、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环烷基、C5-8芳基、和5-至8-元杂芳基的取代基取代，
取代基中的C1-8烷氧基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素取代；
取代基中的C1-4烷基或C3-6环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被3-至6-元杂环烷基取代，所述杂环烷基为未取代的或被C1-4烷基、-CN或-C(O)NH2取代，
取代基中的3-至6-元杂环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被C1-8烷基或–OH取代；
取代基中的C5-8芳基或5-至8-元杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素或C1-4烷基取代。
4.根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中
X为CH；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基，其中C1-4烷基中的一个或多个氢原子可以被卤素取代，并且A和B不能同时为H；
R1和R2为卤素；
A为和
B为芳基，
其中芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、C1-4烷氧基或C1-4烷基的取代基取代，
其中，在取代基中的C1-4烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被-CN或-C(O)NH2取代。
5.根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述吡啶衍生物选自以下化合物：
1)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)异丁基酰胺；
5)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-2-甲酰胺；
6)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)呋喃-2-甲酰胺；
7)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)异噁唑-5-甲酰胺；
8)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻唑-5-甲酰胺；
9)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
10)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
11)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-硫代吗啉-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
12)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
13)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
14)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-硫代吗啉-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
15)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
16)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
17)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酰胺；
18)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-吗啉-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
19)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
20)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(1-氰基环丙基)苯甲酰胺；
21)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
22)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺；
24)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氯苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
25)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,6-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
26)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
27)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
28)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
29)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
30)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
31)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
32)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
33)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟苯甲酰胺；
34)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-硝基苯甲酰胺；
35)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
36)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
37)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氰基苯甲酰胺；
38)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
40)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
41)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
42)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-氯-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
43)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟苯甲酰胺；
44)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)-4,5-二氟苯甲酰胺；
45)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯苯甲酰胺；
46)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺；
47)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-甲基苯甲酰胺；
52)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-硝基苯甲酰胺；
53)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
54)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氨基苯甲酰胺；
55)3-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基氨甲酰基)苯基氨基甲酸甲酯；
56)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
57)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯甲酰胺；
58)N-{2,4-二氟-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-苯基}-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺；
59)1-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
60)1-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
61)4-氯-N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
62)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
63)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
64)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
65)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
66)N-{2-氯-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
67)N-{2-氯-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-氟-5-三氟甲基苯甲酰胺；
68)N-{2-甲基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
69)N-{2-甲氧基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
72)N-{2,6-二氟-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
73)2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-N-(3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
74)1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基}脲；
76)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基}-2-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺；
81)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑啉-1-甲酰胺；
83)N-(3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺；
84)N-(5-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
85)N-(3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
86)N-(3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
87)N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
88)3-氟-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-5-三氟甲基苯甲酰胺；
89)4-氯-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-5-三氟甲基苯甲酰胺；
90)N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺；
91)3-(2-氰基丙-2-基)-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
92)3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
93)4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
96)3-(2-氰基丙-2-基)-N-2,6-二氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
97)N-{2-氯-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基}-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
102)N-2-氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
104)N-2,4-二氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
105)N-2,6-二氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
106)N-2,4-二氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
107)N-2-氯-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
111)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
112)5-[3-(9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-[3-(2-氰基丙-2-基)苯基]-2-氟苯甲酰胺；
113)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氟苯甲酰胺；
114)5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基]氨基-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲酰胺；
115)5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基]氨基-N-(3,5-二氟苯基)-2-氟苯甲酰胺；
116)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(2-氰基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺；
117)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
118)1-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
119)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-6-(2-氰基丙-2-基)吡啶酰胺；
120)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
121)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
122)N-3-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
123)1-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
124)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氯苯基-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
125)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(甲硫基)苯甲酰胺；
126)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
127)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氯苯基-3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟苯甲酰胺；
128)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2,4-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
129)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3,4-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
130)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
131)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
132)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺；
133)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
134)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
135)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
136)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-6-(三氟甲基)吡啶酰胺；
137)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
138)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
139)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
140)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
141)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-环丙基苯甲酰胺；
142)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
143)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
144)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-(三氟甲基)吡啶酰胺；
145)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-甲基苯甲酰胺；
146)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氯苯甲酰胺；
147)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
148)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰胺；
149)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-5-(三氟甲基)烟酰胺；
150)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
151)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-(三氟甲基)异烟酰胺；
154)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(2-氰基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
155)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(2-氰基丙-2-基)-5-甲基苯甲酰胺；
156)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-溴-3-(2-氰基丙-2-基)-5-甲氧基苯甲酰胺；
157)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；和
158)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
6.一种制备根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包含使式2化合物与式3化合物按照下列反应方案1反应，由此获得式1的化合物的步骤：
[反应方案1]
其中X、A、B、R1和R2如权利要求1所定义，和Y为卤素。
7.一种用于预防或治疗由RAS突变引起的异常细胞生长疾病的药物组合物，所述组合物包含根据权利要求1至5中任一项所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
8.根据权利要求7中所述的药物组合物，其中，所述由RAS突变引起的异常细胞生长疾病选自胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑色素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多发性骨髓瘤、血癌、淋巴瘤、纤维性瘤、炎症、糖尿病、肥胖、牛皮癣、类风湿性关节炎、血管瘤、急性或慢性肾病、冠状动脉再狭窄、自身免疫性疾病、哮喘、神经退行性疾病、急性感染、和由血管疾病引起的眼部疾病的任何一种。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述由RAS突变引起的异常细胞生长疾病选自黑色素瘤、结直肠癌、前列腺癌、甲状腺癌和卵巢癌的任何一种。

Claims (10)

1.一种下式1所示的吡啶衍生物及其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
X为碳原子或氮原子；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基中的一个或多个氢原子可以被卤素取代；
A为 和
B为C1-8烷基、芳基、或杂芳基，
其中芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-SO2R6、C1-8烷氧基、C1-8硫代烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环烷基、C5-8芳基、和5-至8-元杂芳基的取代基取代，
其中取代基中的C1-8烷氧基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素取代，
取代基中的C1-8烷基或C3-6环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被3-至6-元杂环烷基取代，所述杂环烷基为未取代的或被C1-8烷基、-CN或-C(O)NH2取代，
取代基中的3-至6-元杂环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被C1-8烷基或–OH取代；
取代基中的C5-8芳基或5-至8-元杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-C(O)NR3R4、C1-8烷氧基、C1-8硫代烷氧基或C1-8烷基取代，其中R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基中的一个或多个原子可以被卤素取代。
2.根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述吡啶衍生物由下式4表示：
[式4]
其中
X为碳原子或氮原子；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基中的一个或多个氢原子可以被卤素取代；
A为 和
B为C1-8烷基、芳基或杂芳基，
其中芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-SO2R6、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环烷基、C5-8芳基、和5-至8-元杂芳基的取代基取代，
其中
取代基中的C1-8烷氧基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素取代，
取代基中的C1-8烷基或C3-6环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被3-至6-元杂环烷基取代，所述杂环烷基为未取代的或被C1-8烷基、-CN或-C(O)NH2取代，
取代基中的3-至6-元杂环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被C1-8烷基或–OH取代；
取代基中的C5-8芳基或5-至8-元杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-C(O)NR3R4、C1-8烷氧基、或C1-8烷基取代，其中R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基中的一个或多个原子可以被卤素取代。
3.根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述吡啶衍生物由下式5表示：
[式5]
其中
X为氮原子；
R1和R2各自独立地为氢或卤素；
A为和
B为芳基或杂芳基，
其中芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、和C1-8烷基的取代基取代，
其中取代基中的C1-8烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被-CN取代。
4.根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，在式1中，
X为氮原子；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基，其中C1-4烷基中的一个或多个氢原子可以被卤素取代；
A为 和
B为C1-8烷基、芳基或杂芳基，
其中芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR3R4、-NHC(O)OR5、-SO2R6、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-至6-元杂环烷基、C5-8芳基、和5-至8-元杂芳基的取代基取代，
取代基中的C1-8烷氧基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素取代；
取代基中的C1-4烷基或C3-6环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被3-至6-元杂环烷基取代，所述杂环烷基为未取代的或被C1-4烷基、-CN或-C(O)NH2取代，
取代基中的3-至6-元杂环烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被C1-8烷基或–OH取代；
取代基中的C5-8芳基或5-至8-元杂芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被卤素或C1-4烷基取代。
5.根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中
X为碳原子；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基，其中C1-4烷基中的一个或多个氢原子可以被卤素取代；
A为和
B为芳基，
其中芳基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被选自卤素、-CF3、C1-4烷氧基或C1-4烷基的取代基取代，
其中，在取代基中的C1-4烷基中的一个或多个氢原子可以各自独立地被-CN或-C(O)NH2取代。
6.根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述吡啶衍生物选自以下化合物：
1)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)异丁基酰胺；
5)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-2-甲酰胺；
6)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)呋喃-2-甲酰胺；
7)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)异噁唑-5-甲酰胺；
8)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻唑-5-甲酰胺；
9)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
10)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
11)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-硫代吗啉-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
12)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
13)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
14)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-硫代吗啉-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
15)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
16)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
17)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酰胺；
18)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-吗啉-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
19)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
20)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(1-氰基环丙基)苯甲酰胺；
21)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
22)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺；
23)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
24)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氯苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
25)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,6-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
26)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
27)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
28)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
29)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
30)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
31)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
32)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
33)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟苯甲酰胺；
34)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-硝基苯甲酰胺；
35)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
36)N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
37)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氰基苯甲酰胺；
38)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
39)N-(4-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-3-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
40)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
41)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
42)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-氯-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
43)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟苯甲酰胺；
44)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)-4,5-二氟苯甲酰胺；
45)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯苯甲酰胺；
46)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺；
47)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-甲基苯甲酰胺；
48)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-氯苯甲酰胺；
49)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-4-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
50)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
51)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
52)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-硝基苯甲酰胺；
53)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
54)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氨基苯甲酰胺；
55)3-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基氨甲酰基)苯基氨基甲酸甲酯；
56)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
57)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯甲酰胺；
58)N-{2,4-二氟-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-苯基}-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺；
59)1-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
60)1-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
61)4-氯-N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
62)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
63)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
64)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
65)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
66)N-{2-氯-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
67)N-{2-氯-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-氟-5-三氟甲基苯甲酰胺；
68)N-{2-甲基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
69)N-{2-甲氧基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
70)N-{4-甲氧基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
71)N-{4-甲基-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
72)N-{2,6-二氟-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
73)2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-N-(3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
74)1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基}脲；
75)1-{3-氟-4-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基}-3-(3-三氟甲基苯基)脲；
76)N-{2-氟-5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基}-2-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺；
77)N-(3-氰基甲基苯基)-4-氟-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯甲酰胺；
78)N-4-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-3-氟苯基-4-(氰基甲基)苯甲酰胺；
79)N-4-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
80)N-2-甲氧基-4-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
81)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑啉-1-甲酰胺；
82)N-(4-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-3-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
83)N-(3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺；
84)N-(5-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
85)N-(3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
86)N-(3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
87)N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
88)3-氟-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-5-三氟甲基苯甲酰胺；
89)4-氯-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-5-三氟甲基苯甲酰胺；
90)N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺；
91)3-(2-氰基丙-2-基)-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
92)3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
93)4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)-N-2-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
94)3-(2-氰基丙-2-基)-N-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
95)3-(2-氰基丙-2-基)-N-4-氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
96)3-(2-氰基丙-2-基)-N-2,6-二氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
97)N-{2-氯-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基}-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
98)3-(2-氰基丙-2-基)-N-3-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
99)3-(2-氰基丙-2-基)-N-4-甲基-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基苯甲酰胺；
100)3-(2-氰基丙-2-基)-N-{4-甲氧基-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺；
101)N-{3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺；
102)N-2-氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
103)N-4-氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
104)N-2,4-二氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
105)N-2,6-二氟-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
106)N-2,4-二氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
107)N-2-氯-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
108)N-4-甲基-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
109)N-4-甲氧基-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
110)N-3-氟-5-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基]苯基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
111)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
112)5-[3-(9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-[3-(2-氰基丙-2-基)苯基]-2-氟苯甲酰胺；
113)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氟苯甲酰胺；
114)5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基]氨基-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲酰胺；
115)5-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基]氨基-N-(3,5-二氟苯基)-2-氟苯甲酰胺；
116)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(2-氰基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺；
117)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
118)1-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
119)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-6-(2-氰基丙-2-基)吡啶酰胺；
120)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
121)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
122)N-3-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
123)1-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
124)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氯苯基-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
125)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(甲硫基)苯甲酰胺；
126)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
127)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氯苯基-3-(2-氰基丙-2-基)-5-氟苯甲酰胺；
128)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2,4-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
129)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3,4-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
130)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
131)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
132)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺；
133)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
134)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
135)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
136)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-6-(三氟甲基)吡啶酰胺；
137)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
138)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
139)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
140)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
141)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-环丙基苯甲酰胺；
142)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
143)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
144)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-(三氟甲基)吡啶酰胺；
145)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-甲基苯甲酰胺；
146)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氯苯甲酰胺；
147)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
148)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰胺；
149)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-5-(三氟甲基)烟酰胺；
150)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
151)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-(三氟甲基)异烟酰胺；
152)N-3-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-4-甲氧基苯基-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
153)N-3-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-4-甲基苯基-3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酰胺；
154)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(2-氰基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
155)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-(2-氰基丙-2-基)-5-甲基苯甲酰胺；
156)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-2-溴-3-(2-氰基丙-2-基)-5-甲氧基苯甲酰胺；
157)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；和
158)N-5-[(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)氨基]-2-氟苯基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
7.一种制备根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包含使式2化合物与式3化合物按照下列反应方案1反应，由此获得式1的化合物的步骤：
[反应方案1]
其中X、A、B、R1和R2如权利要求1所定义，和Y为卤素。
8.一种用于预防或治疗由RAS突变引起的异常细胞生长疾病的药物组合物，所述组合物包含根据权利要求1至4中任一项所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
9.根据权利要求8中所述的药物组合物，其中，所述由RAS突变引起的异常细胞生长疾病选自胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑色素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多发性骨髓瘤、血癌、淋巴瘤、纤维性瘤、炎症、糖尿病、肥胖、牛皮癣、类风湿性关节炎、血管瘤、急性或慢性肾病、冠状动脉再狭窄、自身免疫性疾病、哮喘、神经退行性疾病、急性感染、和由血管疾病引起的眼部疾病的任何一种。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述由RAS突变引起的异常细胞生长疾病选自黑色素瘤、结直肠癌、前列腺癌、甲状腺癌和卵巢癌的任何一种。
CN201780021642.1A 2016-02-03 2017-01-11 抑制raf激酶和血管内皮生长因子受体的吡啶衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物及其用途 Active CN109071543B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160013643 2016-02-03
KR10-2016-0013643 2016-02-03
PCT/KR2017/000387 WO2017135589A1 (ko) 2016-02-03 2017-01-11 라프 키나제 및 혈관내피성장인자 수용체를 저해하는 피리딘 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109071543A true CN109071543A (zh) 2018-12-21
CN109071543B CN109071543B (zh) 2021-07-16

Family

ID=59499973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780021642.1A Active CN109071543B (zh) 2016-02-03 2017-01-11 抑制raf激酶和血管内皮生长因子受体的吡啶衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物及其用途

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10844062B2 (zh)
EP (1) EP3412670B1 (zh)
JP (1) JP6768838B2 (zh)
KR (1) KR102031033B1 (zh)
CN (1) CN109071543B (zh)
AU (1) AU2017215928A1 (zh)
BR (1) BR112018015980A2 (zh)
CA (1) CA3013569A1 (zh)
CL (1) CL2018002095A1 (zh)
PH (1) PH12018501645A1 (zh)
RU (1) RU2018131437A (zh)
SG (1) SG11201806596TA (zh)
WO (1) WO2017135589A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102337870B1 (ko) * 2020-02-03 2021-12-10 순천대학교 산학협력단 세포자멸사를 유도하는 치환된 다이아릴우레아 화합물 및 이를 포함하는 항암용 조성물
WO2022178256A1 (en) * 2021-02-18 2022-08-25 Black Diamond Therapeutics, Inc. 6-substituted-9h-purine derivatives and related uses
WO2023183444A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-28 Vibliome Therapeutics, Llc Modulators of protein kinases
WO2023218245A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative compounds, and pharmaceutical composition comprising thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120007540A (ko) * 2009-04-28 2012-01-20 암젠 인크 ＰＩ3 키나제 및/또는 ｍＴＯＲ의 억제제
CN103102349A (zh) * 2011-11-14 2013-05-15 北京赛林泰医药技术有限公司 蛋白激酶抑制剂及其组合物和用途
CN103387576A (zh) * 2013-08-09 2013-11-13 中国药科大学 基于嘌呤结构的芳酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
US20140296261A1 (en) * 2011-11-14 2014-10-02 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Kinase modulating compounds, compositions containing the same and use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8557830B2 (en) 2007-06-07 2013-10-15 Amgen Inc. RAF kinase modulators and methods of use
US9216981B2 (en) 2010-12-02 2015-12-22 Medpacto, Inc. Purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition with inhibitory activity against Raf kinase, containing same as active ingredient

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120007540A (ko) * 2009-04-28 2012-01-20 암젠 인크 ＰＩ3 키나제 및/또는 ｍＴＯＲ의 억제제
CN103102349A (zh) * 2011-11-14 2013-05-15 北京赛林泰医药技术有限公司 蛋白激酶抑制剂及其组合物和用途
US20140296261A1 (en) * 2011-11-14 2014-10-02 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Kinase modulating compounds, compositions containing the same and use thereof
CN103387576A (zh) * 2013-08-09 2013-11-13 中国药科大学 基于嘌呤结构的芳酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WEIMIN YANG等: "Design, synthesis and biological evaluation of bis-aryl ureas and amides based on 2-amino-3-purinylpyridine scaffold as DFG-out B-Raf kinase inhibitors", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109071543B (zh) 2021-07-16
BR112018015980A2 (pt) 2018-12-18
KR102031033B1 (ko) 2019-11-18
PH12018501645A1 (en) 2019-05-27
EP3412670A4 (en) 2019-07-17
WO2017135589A1 (ko) 2017-08-10
KR20170092453A (ko) 2017-08-11
RU2018131437A3 (zh) 2020-03-03
EP3412670A1 (en) 2018-12-12
AU2017215928A1 (en) 2018-08-23
WO2017135589A9 (ko) 2017-10-19
CA3013569A1 (en) 2017-08-10
JP2019509334A (ja) 2019-04-04
US10844062B2 (en) 2020-11-24
SG11201806596TA (en) 2018-09-27
US20190300531A1 (en) 2019-10-03
EP3412670B1 (en) 2022-03-09
CL2018002095A1 (es) 2019-01-11
JP6768838B2 (ja) 2020-10-14
RU2018131437A (ru) 2020-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108794411B (zh) 某些化学实体、组合物及方法
CN101558040B (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的二氢吡啶衍生物
CN100391958C (zh) 化合物
JP5537561B2 (ja) 異常細胞増殖疾患の治療のための蛋白質キナーゼの阻害剤である新規インダゾール誘導体、これの薬学的に許容可能な塩及びこれを有効成分として含有する薬学的組成物
CN103354809B (zh) 一种芳基脲类化合物、其中间体及其应用
CN109843858A (zh) 某些化学实体、组合物及方法
KR101675984B1 (ko) 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
JP2008525409A (ja) 治療用化合物としてのピラジンおよびピリジンならびにその誘導体
CN103087066A (zh) 卤代芳基取代的氨基嘌呤、其组合物及其治疗方法
CN102746285A (zh) 作为hedgehog途径调节剂的化合物和组合物
CN109071543A (zh) 抑制raf激酶和血管内皮生长因子受体的吡啶衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物及其用途
EA022075B1 (ru) Азотсодержащие гетероарильные соединения
JP6896701B2 (ja) イミダゾリルアミド誘導体
CN102731413A (zh) 一种脲类化合物、其制备方法、其中间体及其应用
CN101233129A (zh) 取代的联芳杂环衍生物作为蛋白激酶抑制剂治疗癌症及其他疾病
WO2012089106A1 (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的芳炔类衍生物及其医疗用途
CA2832321A1 (en) Pyridopyrazine derivatives and their use
JP2018535270A (ja) ５員複素環式アミド系ｗｎｔ経路阻害剤
CN101142215A (zh) 卤代芳基取代的氨基嘌呤、其组合物及其治疗方法
CN104955826A (zh) 可用于治疗神经学疾病和病症的螺-喹唑酮衍生物
JP2024534526A (ja) ピリジン系誘導体及びその使用
CN110511218A (zh) 一类并环吡唑啉酮甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN104177312B (zh) 一种含硒化合物及其医药用途
KR101154539B1 (ko) 신규 아미노피라졸 아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2010531316A (ja) キナーゼ阻害剤としてのベンズイミダゾールアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant