CN103102349A

CN103102349A - 蛋白激酶抑制剂及其组合物和用途

Info

Publication number: CN103102349A
Application number: CN2011103594807A
Authority: CN
Inventors: 校登明; 李继军; 朱岩; 胡远东; 王虎庭; 王哲; 王赞平; 魏永恒; 孙颖慧; 吴琼; 张惠; 彭勇; 孔凡胜; 孙莹; 罗鸿; 韩永信
Original assignee: Centaurus Biopharma Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2011-11-14
Filing date: 2011-11-14
Publication date: 2013-05-15
Anticipated expiration: 2031-11-14
Also published as: CN103102349B

Abstract

本发明涉及一类由通式(I)表示的化合物、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗与蛋白激酶的异常活性相关的疾病和病症的方法和其药用用途。

Description

蛋白激酶抑制剂及其组合物和用途

技术领域

本发明涉及蛋白激酶例如RAF、调节蛋白激酶的化合物及其药物组合物，以及这些化合物或药物组合物通过调剂激酶的活性而预防或治疗相关疾病或病症的应用。

背景技术

本文所引用的参考文献或信息仅为协助读者理解，并非本发明的现有技术。

蛋白激酶又称蛋白质磷酸化酶，由人类基因组中最大的一类基因所编码，在细胞内的分布遍及核、线粒体、微粒体和细胞液。到目前为止，已发现的蛋白激酶约有300种左右。其作用是通过将磷酸基团转移至底物蛋白上，来调控各种蛋白的活性、信号转导通路及细胞生物学过程。在细胞信号传导、细胞周期调控等系统中，蛋白激酶形成了纵横交错的网络。可以说各种特定的疾病都与蛋白激酶的异常调控有关，现已发现有超过400种人类疾病与蛋白激酶相关。

与蛋白激酶异常调节相关的具体疾病举例而非限制性的包括：黑色素瘤、结直肠癌、肠癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、脑肿瘤、睾丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、胶质瘤、肉瘤、甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、白血病、神经纤维瘤、骨髓增生异常综合征、肿瘤血管生成、神经性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌症相关疼痛、偏头痛、心力衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓形成、动脉粥样硬化、多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、帕金森病、阿尔茨海默病、牛皮癣、关节炎、骨关节炎、纤维化病、类风湿性关节炎、炎性肠病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反应、移植物抗宿主病、糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽门螺旋杆菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、发热、败血症、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、肌肉萎缩症、运动神经元疾病、神经肌肉接头疾病、由于内分泌异常导致的疾病、周围神经疾病、腺状体疾病和肌肉的代谢疾病。

本发明的化合物总体上涉及以下蛋白激酶，包括但不限于：Abl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、C-Raf、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/ErBB4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和/或Zap70，包括这些激酶的任何突变，以及其在治疗这些激酶活性调节相关疾病和病症方面的应用。

发明内容

本发明提供了一系列由通式(I)表示的化合物、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗与蛋白激酶的异常活性相关的疾病和病症的方法，还提供了所述化合物在蛋白激酶调节的治疗方法中的新应用，并涉及蛋白即使没得到调节的治疗方法中也可用的化合物。

根据本发明的一个方面，本发明提供如下所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药：

其中：

R¹选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷硫基或卤素，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷硫基任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基和氨基；

R²选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、氨基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；

R³选自-S(＝O)₂R^a；-S(＝O)₂NR^aR^b；-S(＝O)R^a；-S(＝O)NR^aR^b；-C(＝O)R^a；-C(＝O)NR^aR^b；-C(＝O)OR^a；

R^a和R^b各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、氨基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基和由一个或多个卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基；或

R^a和R^b结合形成环烷基或者杂环烷基，并且此环烷基和杂环烷基任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；或

R^a和R^b选自-(CR^cR^d)_nR^e；-(CR^cR^d)_nOR^e；

R^c和R^d各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、氨基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；或

R^c和R^d结合形成环烷基或者杂环烷基，并且上述环烷基和杂环烷基任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；

R^e选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、氨基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；

n是从0到6的整数；

X¹和X²各自独立地选自CR⁴、N、NR⁵以使其所在环形成一个五元的杂环或者杂芳环；

R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、氰基、羟基、-NHC(＝O)-烷基、-S(＝O)₂-烷基、-S(＝O)₂-环烷基、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH-烷基、-N(烷基)-S(＝O)₂-烷基、-C(＝O)-烷基、-NO₂、-NHS(＝O)₂-烷基、-NHS(＝O)₂-环烷基、-NHS(＝O)₂-芳基、-NHS(＝O)₂-杂芳基、-S(＝O)₂N-(烷基)₂、-C(＝O)NH-烷基、-C(＝O)N-(烷基)₂、-S(＝O)-烷基、-S(＝O)-环烷基、-C(＝O)NH₂、三唑、四唑，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；

X³、X⁴、X⁵和X⁶各自独立地选自CR⁶、N、NR⁷以使其所在环形成一个六元的芳环或者杂芳环；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、羟基、-NHC(＝O)-烷基、-S(＝O)₂-烷基、-S(＝O)₂-环烷基、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH-烷基、-N(烷基)-S(＝O)₂-烷基、-C(＝O)-烷基、-NO₂、-NHS(＝O)₂-烷基、-NHS(＝O)₂-环烷基、-NHS(＝O)₂-芳基、-NHS(＝O)₂-杂芳基、-S(＝O)₂N-(烷基)₂、-C(＝O)NH-烷基、-C(＝O)N-(烷基)₂、-S(＝O)-烷基、-S(＝O)-环烷基、-C(＝O)NH₂、三唑、四唑，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；

X⁷、X⁸和X⁹各自独立地选自CR⁸、N、NR⁹以使其所在芳环形成一个六元的芳环或者杂芳环；

R⁸和R⁹各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、氰基、羟基、-NHC(＝O)-烷基、-S(＝O)₂-烷基、-S(＝O)₂-环烷基、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH-烷基、-N(烷基)-S(＝O)₂-烷基、-C(＝O)-烷基、-NO₂、-NHS(＝O)₂-烷基、-NHS(＝O)₂-环烷基、-NHS(＝O)₂-芳基、-NHS(＝O)₂-杂芳基、-S(＝O)₂N-(烷基)₂、-C(＝O)NH-烷基、-C(＝O)N-(烷基)₂、-S(＝O)-烷基、-S(＝O)-环烷基、-C(＝O)NH₂、三唑、四唑，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；和

P、Y和Z独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，上述基团任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、氰基取代。

根据本发明的一些实施方式，本发明的式(I)化合物中的R³具体为-S(＝O)₂R¹⁰，其中，R¹⁰选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、氨基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；或

R¹⁰选自-(CR¹¹R¹²)_mR¹³；-(CR¹¹R¹²)_mOR¹³；其中，R¹¹和R¹²各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、氨基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基和由一个或多个卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基；或R¹¹和R¹²结合形成环烷基或者杂环烷基，并且上述环烷基和杂环烷基任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；且，R¹³选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、氨基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基和由一个或多个卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基；以及m是从0到6的整数。

根据本发明的一些实施方式，本发明的式(I)化合物为式(A)表示的化合物：

其中，R¹、R³、R⁴、X⁷、X⁸、X⁹、P、Y和Z的定义同上。

根据本发明的另一些实施方式，本发明的式(A)化合物中，R¹选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级烷氧基、低级烷硫基或卤素，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷硫基任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基和氨基。

根据本发明的一些实施方式，本发明的式(A)化合物中，R³是-S(＝O)₂R¹⁰，其中，R¹⁰选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级杂环烷基、单环芳基、单环杂芳基、低级烷氧基、低级烷硫基，并且上述基团可任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级环烷基、卤素取代的低级环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级环烷基氨基、芳基和由一个或多个卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基。

根据本发明的一些实施方式，本发明的式(A)化合物中，R⁴选自氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级杂环烷基、单环芳基、单环杂芳基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、氰基、羟基、-NHC(＝O)-低级烷基、-S(＝O)₂-低级烷基、-S(＝O)₂-低级环烷基、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH-低级烷基、-N(低级烷基)-S(＝O)₂-低级烷基、-C(＝O)-低级烷基、-NO₂、-NHS(＝O)₂-低级烷基、-NHS(＝O)₂-低级环烷基、-NHS(＝O)₂-单环芳基、-NHS(＝O)₂-单环杂芳基、-S(＝O)₂N-(低级烷基)₂、-C(＝O)NH-低级烷基、-C(＝O)N-(低级烷基)₂、-S(＝O)-低级烷基、-S(＝O)-低级环烷基、-C(＝O)NH₂、三唑、四唑，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和低级环烷基氨基。

根据本发明的一些实施方式，本发明的式(A)化合物中，X⁷选自CR⁸，且X⁸和X⁹独立地选自CR⁸、N、NR⁹以使其所在芳环形成一个六元的芳环或者杂芳环，其中，R⁸和R⁹独立地选自氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级杂环烷基、单环芳基、单环杂芳基、低级烷氧基、或低级烷硫基、低级烷氧基羰基、氰基、羟基、-NHC(＝O)-低级烷基、-S(＝O)₂-低级烷基、-S(＝O)₂-低级环烷基、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH-低级烷基、-N(低级烷基)-S(＝O)₂-低级烷基、-C(＝O)-低级烷基、-NO₂、-NHS(＝O)₂-低级烷基、-NHS(＝O)₂-低级环烷基、-NHS(＝O)₂-单环芳基、-NHS(＝O)₂-单环杂芳基、-S(＝O)₂N-(低级烷基)₂、-C(＝O)NH-低级烷基、-C(＝O)N-(低级烷基)₂、-S(＝O)-低级烷基、-S(＝O)-低级环烷基、-C(＝O)NH₂、三唑、四唑，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和低级环烷基氨基。

根据本发明的一些实施方式，本发明的式(A)化合物中，P、Y和Z独立地选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级杂环烷基、单环芳基、单环杂芳基，上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基和氰基。

根据本发明的一些实施方式，本发明的式(A)化合物中，P、Y和Z都为氢。

根据本发明的一些实施方式，本发明的式(A)化合物中，R¹选自氢、低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级烷氧基或卤素，所述烷基、环烷基、杂环烷基和烷氧基任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基和氨基。

根据本发明的一些实施方式，本发明的式(A)化合物中，R³是-S(＝O)₂R¹⁰，其中，R¹⁰选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷硫基、单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、低级环烷基或低级杂环烷基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、单环芳基和由一个或多个卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的单环芳基。

根据本发明的一些实施方式，本发明的式(A)化合物中，R³是-S(＝O)₂R¹⁰，其中，R¹⁰选自氢、低级烷基、低级烯基、低级环烷基、单环芳基、单环杂芳基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、单环芳基和由一个或多个卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的单环芳基。

根据本发明的一些实施方式，本发明的式(A)化合物中，R⁴选自氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级烷氧基、氰基或羟基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基和氨基。

根据本发明的一些实施方式，本发明的式(A)化合物中，X⁷选自CR⁸，且X⁸和X⁹各自独立地选自CR⁸、N、NR⁹以使其所在芳环形成一个六元的芳环(例如苯环)或者杂芳环(例如吡啶环)，其中，R⁸和R⁹各自独立地选自氢、卤素、低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基或低级烷氧基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基和氨基。

根据本发明的一些实施方式，本发明提供的式(I)化合物由下式(II)表示：

R¹⁴选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、羟基、-NHC(＝O)-烷基、-S(＝O)₂-烷基、-S(＝O)₂-环烷基、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH-烷基、-N(烷基)-S(＝O)₂-烷基、-C(＝O)-烷基、-NO₂、-NHS(＝O)₂-烷基、-NHS(＝O)₂-环烷基、-NHS(＝O)₂-芳基、-NHS(＝O)₂-杂芳基、-S(＝O)₂N-(烷基)₂、-C(＝O)NH-烷基、-C(＝O)N-(烷基)₂、-S(＝O)-烷基、-S(＝O)-环烷基、-C(＝O)NH₂、三唑、四唑，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；

根据本发明的一些实施方式，本发明提供的式(I)化合物为：

在另一方面，本发明涉及包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药的药物组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。此类组合物可以包含助剂、赋形剂、防腐剂、吸收延迟剂、填料、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、其它载体和其它惰性成分中的至少一种。组合物的配制方法是本领域熟知的技术。

在另一方面，本发明提供包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或其药物组合物的试剂盒。

在另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药在制备预防或治疗患有蛋白激酶介导的疾病或病症的对象或处于蛋白激酶介导的疾病或病症的风险中的对象的药物中的应用。

在另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其用作预防或治疗患有蛋白激酶介导的疾病或病症的对象或处于蛋白激酶介导的疾病或病症的风险中的对象的药物。

在另一方面，本发明提供了用于治疗患有蛋白激酶介导的疾病或病症或处于蛋白激酶介导的疾病或病症的风险中的对象的方法，其包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。在本发明的一些实施方式中，本发明提供了用于治疗患有Raf蛋白激酶介导的疾病或病症或处于Raf蛋白激酶介导的疾病或病症的风险中的对象的方法，其包括给所述对象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。Raf蛋白激酶包括但不限于A-Raf、A-Raf突变、B-Raf、B-Raf突变、C-Raf和C-Raf突变。在一些实施方式中。Raf蛋白激酶是B-Raf突变V600E。在一些实施方式中，疾病或病症是通过B-Raf突变V600E的抑制剂可以治疗的疾病，例如癌症。

在另一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法通过给对象施用有效量的包括一种或者多种本发明所述化合物其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药在内的组合物并联合一种或多种在治疗癌症中有效的其它疗法或医疗方法而进行。其它疗法或医疗方法包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力学疗法)或医疗方法(例如外科手术、放射治疗、高热治疗、骨髓或干细胞移植)。

在本发明的一些实施方式中，本发明涉及的所述对象为包括人类的哺乳动物。

在本发明的一些实施方式中，在涉及用一种或多种式(I)化合物治疗或预防疾病或病症方面，所述疾病或病症选自但不限定于黑色素瘤、结直肠癌、肠癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、脑肿瘤、睾丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、胶质瘤、肉瘤、甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、白血病、神经纤维瘤、骨髓增生异常综合征、肿瘤血管生成、神经性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌症相关疼痛、偏头痛、心力衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓形成、动脉粥样硬化、多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、帕金森病、阿尔茨海默病、牛皮癣、关节炎、骨关节炎、纤维化病、类风湿性关节炎、炎性肠病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反应、移植物抗宿主病、糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽门螺旋杆菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、发热、败血症、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、肌肉萎缩症、运动神经元疾病、神经肌肉接头疾病、由于内分泌异常的疾病、周围神经疾病、腺状体疾病和肌肉的代谢疾病。

在本发明的一些实施方式中，本发明涉及的包含本发明的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药的药物组合物中，所述药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。在一些实施方式中，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在其它实施方式中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。在其它实施方式中，式(I)化合物的量在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内。在其它实施方式中，式(I)化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。在一些实施方式中，式(I)化合物的量为约0.001g/天-约7g/天。在其它实施方式中，式(I)化合物的量为约0.002g/天-约6g/天。在其它实施方式中，式(I)化合物的量为约0.005g/天-约5g/天。在其它实施方式中，式(I)化合物的量为约0.01g/天-约5g/天。在其它实施方式中，式(I)化合物的量为约0.02g/天-约5g/天。在其它实施方式中，式(I)化合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。在其它实施方式中，式(I)化合物的量为约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方式中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方式中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在一些实施方式中，以单剂量施用式(I)化合物，每天一次。在其它实施方式中，以多剂量施用式(I)化合物，每天不只一次。在一些实施方式中，每天施用两次式(I)化合物。在其它实施方式中，每天施用三次式(I)化合物。在其它实施方式中，每天施用四次式(I)化合物。在其它实施方式中，每天施用四次以上的式(I)化合物。在一些实施方式中，所述药物组合物施用于哺乳动物。在其它实施方式中，所述哺乳动物是人。在其它实施方式中，所述药物组合物还包含药物载体、赋形剂和/或助剂。在其它实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种治疗剂。

在一些实施方式中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注方式、外用(topical administration)或经直肠施用包含式I化合物的组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物为口服剂型。在其它实施方式中，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释剂型、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在其它实施方式中，所述药物组合物为适合施予单次精确剂量的单位剂型。在其它实施方式中，所述药物组合物还包含药物载体、赋形剂和/或助剂。在一些实施方式中，所述个体是哺乳动物。在其它实施方式中，所述个体是人。在一些实施方式中，包含式I的化合物的所述组合物与其它的治疗组合施用。

在另一方面，本发明涉及制备式I的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药的方法。

发明详述

本发明的权利要求书特别陈述了本发明的新特征。在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。

尽管本文描述了本发明的优选实施方式，但是这些实施方式仅作为示例提供。应理解本文所述的本发明实施方式的变体也可用于实施本发明。本领域普通技术人员应理解，可出现多种变体、变化和替换而不脱离本发明的范围。应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。

本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。

某些化学术语

除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。

应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。

可在参考文献(包括Carey and Sundberg″ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^TH ED.″Vols.A(2000)and B(2001)，Plenum Press，New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。

当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH₂O等同于OCH₂。

除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。

本文所述化合物可具有一个或多个立体异构中心，且各个异构中心可以以R或S构型或其组合的形式存在。类似地，本文所述化合物可具有一个或多个双键，且各双键可以以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合的形式存在。一个特定的立体异构体、结构异构体(regioisomer)、非对映异构体、对映异构体或差向异构体应被理解为包括所有可能的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文所述化合物包括所有构型上不同的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体形式以及其相应的混合物。用于转化特定立体异构体或使特定立体异构体保持原状的技术，以及拆分立体异构体混合物的技术是本领域熟知的，本领域技术人员能够就具体情况选择适合的方法。参见，例如Fumiss et al.(eds.)，VOGEL′S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANICCHEMISTRY 5.sup.TH ED.，Longman Scientific and Technical Ltd.，Essex，1991，809-816；andHeller，Acc.Chem.Res.1990，23，128。

本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。

术语“键”或“单键”是指，通过键使两个原子或两个部分相连得到更大结构部分的化学键。

术语“催化基团”是指通过发挥降低反应活化能的作用而帮助催化的化学功能基团。

术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，根据下文的定义，“任选取代的烷基”是指“未取代的烷基”(未被取代基取代的烷基)或“取代的烷基”(被取代基取代的烷基)。此外，任选取代的基团可以是未被取代(如CH₂CH₃)、完全取代(如CF₂CF₃)、单取代(CH₂CH₂F)或完全取代和单取代之间的取代程度(如CH₂CHF₂、CF₂CH₃、CFHCHF₂等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会被引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式(例如，取代烷基包括任选取代的环烷基，反之，环烷基被定义为包括任选取代的烷基，如此反复)。因此，所述取代基通常应被理解为最大分子量为约1,000道尔顿，更通常地，最大约500道尔顿(除显然需要大分子取代基的情况之外，例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA和RNA等)。

本文所用C₁-C_n包括C₁-C₂、C₁-C₃、......C₁-C_n。举例而言，所述“C₁-C₄”基团是指该部分中具有1-4个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子。因此，举例而言“C₁-C₄烷基”是指在有1-4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的数字范围，例如“1-10”是指给定范围中的各个整数，例如“1-10个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。

本文单独或组合使用的术语“烃基”是指仅包含碳原子和氢原子的化合物或化学基团。

本文单独或组合使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。

本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃。本文的“烷基”可具有1-约18个碳原子，例如具有1-约10个碳原子，优选1-约6个碳原子。本文的“低级烷基”是指碳数较少的烷基，例如其具有1-约8个碳原子，优选1-约6个碳原子，更优选1-约4个碳原子。本文的烷基实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文定义的基团，如“烷基”出现数字范围时，例如“C₁-C₆烷基”或“C_1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。

本文组合使用的“烷基”包括与其他基团结合的烷基，例如烷氧基中的烷基、烷硫基中的烷基、单烷基氨基、二烷基氨基中的“烷基”等。

本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指由上述定义的一价烷基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚甲基(-CH₂)、亚乙基(-CH₂CH₂)、亚丙基(-CH₂CH₂CH₂)和异亚丙基(-CH(CH₃)CH₂)等。

本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键。所述烯基具有但不限于2-约18个碳原子，例如，具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。本文的“低级烯基”是指碳数较少的烯基，例如其具有2-约8个碳原子，优选2-约6个碳原子，更优选2-约4个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH₂)、1-丙烯基(CH₂CH＝CH₂)、异丙烯基(C(CH₃)＝CH₂)、丁烯基和1，3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C₂-C₆烯基”或“C_2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。

本文单独或组合使用的术语“亚烯基”是指由上述定义的一价烯基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚乙烯基(CH＝CH)和亚丙烯基异构体(如CH₂CH＝CH和C(CH₃)＝CH)等。

本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个C≡C三键。所述炔基具有但不限于2-约18个碳原子，例如其具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。本文的“低级炔基”是指碳数较少的炔基，例如其具有2-约8个碳原子，优选2-约6个碳原子，更优选2-约4个碳原子。本文的炔基实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1，3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C₂-C₆炔基”或“C_2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。

本文单独或组合使用的术语“亚炔基”是指由上述定义的一价炔基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-C＝C-)和亚炔丙基(-CH2C≡C-)等。

本文单独或组合使用的术语“脂肪族”是指任选取代的直链或支链、非环状、饱和、部分不饱和或完全不饱和的非芳香烃。因此，该术语总的包括烷基、烯基和炔基基团。

本文单独或组合使用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别指任选取代的烷基、烯基和炔基结构，如上文所述，其中一个或多个骨架链碳原子(在适当的情况下也包括相连的氢原子)分别独立地被替换成杂原子(即，除碳之外的其它原子，例如但不限于氧、氮、硫、硅、磷、锡或其组合)。

本文单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素取代的”是指任选被取代的基团(如烷基、烯基和炔基)的其中一个或多个氢原子被替换成氟、氯、溴、碘原子或其组合。在一些实施方式中，使用彼此相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如二氟甲基、三氟甲基)；在其它实施方式中使用彼此并不完全相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤代烷基的非限定性实例为氟甲基和溴乙基。卤代烯基的非限定性实例为溴乙烯基。卤代炔基的非限定性实例为氯乙炔基。

本文单独或组合使用的术语“全卤代”是指其所有氢原子均被替换成氟、氯、溴、碘原子或其组合的基团。因此，作为非限制性实例，本文定义的术语“全卤代烷基”是指其所有

氢原子均被替换成氟、氯、溴或碘原子或其组合的烷基基团。全卤代烷基的非限定性实例为溴氯氟甲基。全卤代烯基基团的非限定性实例为三氯乙烯基。全卤代炔基基团的非限定性实例为三溴丙炔基。

本文单独或组合使用的术语“碳链”是指任何烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基基团，其可以为线状、环状或其任意组合。如果所述链是接头并且该接头包含作为核心骨架部分的一个或多个环，那么为了计算链长度，该“链”仅包括构成指定环下部或上部的那些碳原子而非二者都包括，在环上部和下部的长度不等的情况下，应使用较短的距离确定链长。如果所述链包含作为骨架部分的杂原子，这些杂原子不计入碳链长度。

本文单独或组合使用的术语“环”、“环状”以及“......元环”是指如本文所述的任意共价闭合的结构，其包括脂环、杂环、芳环、杂芳环和多环稠合环系或多环非稠合环系。环可被任意取代。环可形成稠合环系部分。术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。因此，举例而言，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶为六元环，而环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩为五元环。

本文单独或组合使用的术语“稠合”是指其两个或多个环共同具有一个或多个键的环结构。

本文单独或组合使用的术语“芳香族/芳族”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环，如双环、三环等。术语芳族化合物包括所有含碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。

本文单独或组合使用的术语“芳香基/芳基”是指任选取代的芳香烃基，其具有6-约20个或6-10个成环碳原子，并包括稠合环和非稠合芳环。稠合芳基包含2-4个芳环稠合的环，其它独立环可以为脂环、杂环、芳环、芳香杂环或其任意组合。此外，术语芳基还包括含6至约12个成环碳原子的稠合环和非稠合环，以及含6至约10个成环碳原子的稠合环和非稠合环。所述芳基包括单环、双环、三环或更多环。单环芳基的非限定性实例包括6至约12个、6至约10个或6至约8个成环碳原子的单环芳基，例如苯基；稠合环芳基包括双环、三环或更多环，如萘基、菲基、蒽基、薁基；非稠合的双芳基包括联苯基。

本文单独或组合所用的术语“亚芳基”是指由上述定义的一价芳基衍生的二价芳基。实例包括但不限于1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基和1，2-亚萘基等。

本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指任意取代的一价芳基，其包含约5至约20个或5至10个骨架成环原子，其中一个或多个成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此；其前提是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。术语杂芳基包括任选取代的具有至少一个杂原子的一价稠合的或非稠合的杂芳基。此外，术语杂芳基还包括含5至约12个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基，以及含5至约10个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基。可通过碳原子或杂原子与杂芳基结合。因此，举例而言，咪唑可通过其任意的碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子相连。类似地，可通过其任意或全部碳原子和/或任意或全部杂原子进一步取代杂芳基基团。稠合的杂芳基可包含2-4个芳香杂环相稠合的稠合环，其它独立环可以为脂环、杂环、芳环、芳香杂环或其任意组合。单环杂芳基的非限定性实例包括5至约12个、5至约10个、5至约7个或6个骨架成环原子的单环杂芳基，例如其非限定性实例包括吡啶基；稠合环杂芳基包括苯并咪唑基(benzimidazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、吖啶基(acridinyl)，非稠合的双杂芳基包括二吡啶基(bipyridinyl)。杂芳基的其它实例包括但不限于：呋喃基(furanyl)、噻吩基(thienyl)、噁唑基(oxazolyl)、吖啶基(acridinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并三唑基(benzotriazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、吲哚基(indolyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、氮茚基(indolizinyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、异氮杂茚基(isoindolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吡啶基(pyridyl)、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、嘌呤基(purinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、喹啉基(quinolinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、三嗪基(triazinyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物(pyridyl-N-oxide)等。

本文单独或组合所用的术语“亚杂芳基”是指由上述定义的杂芳基单自由基衍生的双自由基。实例包括但不限于亚吡啶基和亚嘧啶基。

本文单独或组合使用的术语“杂环基/杂环”是指脂肪杂环。本文中指出杂环的碳原子数目时(例如C₃-C₆杂环)，所述环中必然存在至少一个非碳原子(杂原子)。例如“C₃-C₆杂环”的命名仅涉及环中碳原子的数目，而不涉及环中原子的总数。如“4-6元杂环”的命名是指环中所含的原子总数(即四、五或六元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子，且剩余的2-4个原子为碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多杂原子的杂环而言，所述两个或更多杂原子可以彼此相同或不同。杂环可被任意取代。本文中的“杂环基/杂环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个骨架成环原子。本文的杂环基包含环中都为饱和键的杂环烷基。本文的“低级杂环基”或“低级杂环烷基”是指成环原子数较少的杂环基，例如具有5至约10个或5-约8个或5-约6个成环原子。其它基团可通过杂原子或碳原子与杂环结合(即杂环与母体分子连接或进一步取代)。“杂环基”的非限制性实例包括吖嗪基(azinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、oxepanyl、thiepanyl、oxazepinyl、diazepinyl、thiazepinyl、1，2，3，6-四氢吡啶基(1，2，3，6-tetrahydropyridinyl)、2-吡咯啉基(2-pyrrolinyl)、3-吡咯啉基(3-pyrrolinyl)、吲哚啉基(indolinyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、4H-吡喃基(4H-pyranyl)、二氧杂环己基(dioxanyl)、1，3-二氧戊环基(1，3-dioxolanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、二硫环己基(dithianyl)、二硫环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基(dihydropyranyl)、二氢噻吩基(dihydrothienyl)、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己基(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)、3-氮杂双环[4.1.0]庚基(3-azabicyclo[4.1.0]heptyl)、3H-吲哚基(3H-indolyl)和喹啉基(quinolizinyl)等。该术语还包括糖类的所有环状形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。

本文单独或组合使用的术语“碳环基、碳环”是脂环基和芳基的合称；也就是所有由碳共价闭环的结构，其可以为饱和(即环烷基)、部分不饱和(即环烯基)、完全不饱和或芳族化合物。可由3、4、5、6、7、8、9或9个以上的原子形成碳环。本文中的“碳环基、碳环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个成环原子。碳环可被任意取代。

本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其包含3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子或3-6个成环碳原子，也可包括作为取代基的其它非成环碳原子(例如，甲基环丙基)。本文的“低级环烷基”是指成环碳原子数较少的环烷基，例如具有3至约10个或3-约8个或3-约6个或3-5个成环原子，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。

本文单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘。

本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基(O-烷基)，其包括O-脂基和O-碳环基，其中烷基、脂基和碳环基团可被任选地取代，并且其中的术语烷基、脂基和碳环基如上文的定义。烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。

本文单独或组合使用的术语“烷硫基(alkylthio)”是指烷基硫醚基(-S-烷基)，其包括-S-脂基和-S-碳环基，其中烷基、脂基和碳环基团可被任选地取代，并且其中的烷基、脂基和碳环基如上文的定义。烷硫基的非限定性实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基等。

本文单独或组合使用的术语“低级烷基”、“低级烷氧基”、“低级烷硫基”中的“低级”是指碳原子数为1～8个，优选1～6个或1～5个或1～4个或1～3个或1～2个的所述烷基、烷氧基和烷硫基。

某些药物学术语

本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。

本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。

本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。

本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon；and Remington′s，PharmaceuticalSciences(current edition)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中讨论的那些。在优选的实施方式中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。

本文针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。

本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

本文所用术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。

本文所用术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。

本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本文所述的化合物可具有酸性或碱性基团，因此可与任意的多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，从而形成药学上可接受的盐。这些盐可以通过以下方法制备：在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过本发明化合物的游离碱形式与适合的有机酸或无机酸单独反应，并分离由此形成的盐。药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述化合物与无机酸或有机酸或无机碱或有机碱之间的反应而制备的盐。这些盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、重亚硫酸盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯代苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐(hexyne-1，6-dioate)、羟基苯甲酸盐、y-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。其它酸(如草酸)，尽管其本身在药学上是不可接受的，但可作为中间物在盐的制备过程中使用，以获得本发明的化合物及其在药学上可接受的酸加成盐(参见Berge et al.，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19中的实施例)。此外，本文所述的可包括游离酸基团的化合物可与合适的碱反应(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)，与氨反应，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化羟乙基三甲胺、碳酸钠和IV′(C1-4烷基)4等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和哌嗪等。应理解，本文所述化合物还包括其可能包含的任意碱性含氮基团的季铵化物。可通过季铵化反应获得水溶性或油溶性或可分散的产物。参见，例如上文Berge等人的文献。

本文所用术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本发明化合物与溶剂分子的组合。在某些情况下，溶剂化物指水合物，即溶剂分子为水分子，本发明化合物与水的组合形成水合物。

本文所用术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本发明化合物。

本文所用术语“酯”是指由含氧酸基团和羟基基团衍生的本发明化合物的衍生物，本发明化合物中既可存在含氧酸基团也可存在羟基基团。

本文所用术语“互变异构体”是指通过如氢原子迁移或质子迁移而易于由本发明化合物互变得到的异构体。

本文所使用术语“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本发明的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本发明化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。

本文所述化合物的药学上可接受的前药包括但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-曼尼奇碱(N-Mannich bases)、锡夫氏碱(Schiff base)、氨基酸结合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。各种前药形式是本领域熟知的。参见，例如Design of Prodrugs，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985and Method inEnzymology，Widder，K.et al.，Ed.；Academic，1985，vol.42，p.309-396；Bundgaard，H.″Designand Application of Prodrugs″in A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsenand H.Bundgaard，Ed.，1991，第五章，113-191页；以及Bundgaard，H.，Advanced Drug DeliveryReview，1992，8，1-38，以上文献通过引用并入本文。本文所述前药包括但不限于以下组中的物质和这些物质的组合：胺衍生的前药；羟基前药包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧羰基氧烷基酯、烷基酯、芳基酯和含有二硫化键的酯。

本文所使用术语“增强/提高”等类似词汇是指增大所需效果的效力或延长所需效果的持续时间。因此，在表示增强治疗剂效果时，术语“增强”是指增大或延长其它治疗剂对系统作用的效力或持续时间的能力。

本文所使用术语“增强效果的量(可有效增强作用的量)”是指足以增强其它治疗剂在所需系统中的效果的量。

本文所使用术语“药物组合”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。

本文所用术语“联合施用”、“与......组合施用”和其同义词等是指向同一患者施用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂的治疗策略。在一些实施方式中，将本文所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分的一种组合物。因此，在一些实施方式中，将本发明的化合物和其它药剂混合在一种组合物中施用。

本文所用术语“代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。

本文所用术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。

本文所用术语“代谢的”是指生物体转化特定物质的所有过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)。因此，酶可使化合物产生特异的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。关于代谢的更多信息可参见The Pharmacological Basisof Therapeutics，9th Edition，McGraw-Hill(1996)。

具体实施方式

以下结合实施例示例性阐述本发明的化合物及其制备方法和用途。

实验部分

总方法：涉及对水和/或氧气敏感的实验的所有操作都在预干燥玻璃仪器中于氮气氛下进行。除非另有说明，所有原料均为商业原料，并且在使用前未作进一步纯化。

柱层析采用的是青岛海洋化工所生产的硅胶(200-300目)。薄层色谱采用默克公司(E.Merck)预涂色谱板(硅胶60PF254，0.25毫米)。

核磁共振光谱分析使用的仪器为瓦里安VNMRS-400共振光谱仪。化学位移以四甲基硅烷(TMS＝δ0.00)为内标。核磁共振氢谱数据的记录格式为：质子数，峰型(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常数(以赫兹为单位)。

液质联用使用的是安捷伦LC 1200系列(5微米C18色谱柱)仪器。

合成路线一：

试验条件：a.对甲苯磺酸(催化量)，乙酸乙酯，回流；b.PdCl₂(dppf)，碳酸铯，二氧六环/水，100℃；c.NaHMDS，干燥四氢呋喃，60℃；d.三氟乙酸，甲醇，室温，过夜。

合成路线二：

试验条件：a.对甲苯磺酸(催化量)，乙酸乙酯，回流；b.PdCl₂(dppf)，碳酸铯，干燥甲苯，100℃；c.钯或铜催化的偶联反应；d.三氟乙酸，甲醇，室温，过夜。

实施例1

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤1：6-氯-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤

向6-氯嘌呤(61.8g，0.4mol)的乙酸乙酯(300mL)溶液中加入3，4-二氢吡喃(101g，1.2mol)和催化量对甲苯磺酸(1％)。反应液加热回流2小时，加水，分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得粘稠物在乙醚中重结晶即可得到标题所示化合物(65.8g，69％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.74(1H，s)，8.33(1H，s)，5.80-5.76(1H，m)，4.20-4.16(1H，m)，3.81-3.75(1H，m)，2.09-2.00(3H，m)，1.86-1.65(4H，m)。

步骤2：2，6-二氟苯甲酸甲酯

将2，6-二氟苯甲酸(100g，0.63mol)溶于二氯亚砜(150mL)中，所得混合物加热回流2小时。将过量二氯亚砜蒸馏去除，向所得残余物中加入吡啶(100mL)并缓慢滴加甲醇(100mL)。反应液常温搅拌2小时，真空浓缩去除溶剂。将所得油状物溶于乙酸乙酯(200mL)，并分别用1N氢氧化钠溶液、1N盐酸、水和饱和食盐水洗。真空浓缩去除溶剂后即可得到油状标题所示化合物(78.8g，73％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.46-7.38(1H，m)，6.98-9.93(2H，m)，3.95(3H，d，J＝2.0Hz)。

步骤3：2，6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯

将2，6-二氟苯甲酸甲酯(68.8g，0.4mol)溶于浓硫酸(300mL)中，分批加入硝酸钾(48.5g，0.48mol)，室温下继续搅拌2小时。将所得反应液缓慢倾倒入碎冰中，过滤，所得固体用大量水洗并干燥即可得到标题所示化合物(89g，100％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.49-8.43(1H，m)，7.56-7.51(1H，m)，3.95(3H，s)。

步骤4：2，6-二氟-3-氨基苯甲酸甲酯

向2，6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(50g，0.23mol)的甲醇溶液中加入钯碳(10％)。所得混合物在氢气氛中常温搅拌过夜，过滤，将所得滤液真空浓缩即可得到标题所示化合物(38.8g，91％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ6.84-6.73(2H，m)，3.94(3H，s)，3.69(2H，br)。

步骤5：2，6-二氟-3-丙磺酰胺基苯甲酸甲酯

向2，6-二氟-3-氨基苯甲酸甲酯(26.3g，0.14mol)的吡啶/二氯乙烷(1∶1)溶液中滴加并磺酰氯(22.0g，0.154mol)，所得反应液在100℃下搅拌5小时。真空浓缩除去溶剂，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)对所得残余物分离得到标题所示化合物(22.3g，54％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.74-7.69(1H，m)，7.02-6.97(1H，m)，6.45(1H，br)，3.98(3H，br)，3.08-3.04(2H，m)，1.93-1.83(2H，m)，1.06(3H，t，J＝7.6Hz)。

步骤6：2，6-二氟-3-丙磺酰胺基苯甲酸

向2，6-二氟-3-丙磺酰胺基苯甲酸甲酯(22.3g，76mmol)的四氢呋喃溶液中加入氢氧化锂(2.5当量)的水溶液，所得混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩去除大部分溶剂，缓慢滴加6N盐酸至pH值＜1。过滤，滤饼用大量水洗，干燥得标题所示化合物(20.4g，96％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.73(1H，s)，7.55-7.49(1H，m)，7.21-7.17(1H，m)，3.09-3.05(2H，m)，1.77-1.64(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.2Hz)。

步骤7：N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

向2，6-二氟-3-丙磺酰胺基苯甲酸(18.9g，68mmol)的四氢呋喃溶液中加入三乙胺(2.5当量)和DPPA(22.4g，82mmol)，常温搅拌3小时，加热至80℃并继续搅拌2小时。向体系中缓慢滴加过量的水，并在80℃下搅拌过夜。冷却后，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相饱和食盐水洗并干燥，真空浓缩去除溶剂。通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)对所得残余物分离得到标题所示化合物(9.5g，55％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ6.92-6.80(2H，m)，6.33(1H，br)，3.84(2H，br)，3.09-3.05(2H，m)，1.93-1.84(2H，m)，1.06(3H，t，J＝7.2Hz)。

步骤8：2-氟吡啶-3-硼酸频哪醇酯

氮气氛，0℃下，向新蒸的二异丙胺(42.5g，0.42mol)的乙醚溶液中滴加正丁基锂(2.5M，175mL)，继续搅拌30分钟。将体系降温至-60℃，缓慢滴加2-氟吡啶(34.0g，0.35mol)的乙醚溶液，保持-60℃继续搅拌1小时。滴加三异丙氧基硼酸酯(82.4g，0.44mol)的乙醚溶液，自然升至室温并继续搅拌2小时。滴加频哪醇(55.6g，0.47mol)的乙醚溶液，10分钟后加入冰醋酸(22.1g，0.37mol)。反应液在室温下搅拌过夜，过滤，滤液用5％氢氧化钠水溶液萃取。用3N盐酸缓慢调节所得水相pH值到6～7，保持体系温度低于5℃，乙酸乙酯萃取。收集有机相并真空浓缩去除溶剂即可得到目标产品(27.0g，34％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.31-8.29(1H，m)，5.19-8.15(1H，m)，7.27-7.16(1H，m)，1.37(12H，s)。

步骤9：6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤

向6-氯-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤(7.16g，30mmol)和2-氟吡啶-3-硼酸频哪醇酯(6.76g，30mmol)的二氧六环溶液中加入水(1/10)、碳酸铯(24.44g，75mmol)和PdCl₂(dppf)(3％)，对反应体系氮气置换。反应液在100℃下搅拌3小时，过滤，真空浓缩去除溶剂。通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)对所得残余物分离得到标题所示化合物(6.6g，74％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.10(1H，s)，8.55-8.50(1H，m)，8.40-8.37(2H，m)，7.42-7.39(1H，m)，5.89-5.85(1H，m)，4.23-4.19(1H，m)3.86-3.79(1H，m)，2.23-2.04(3H，m)，1.89-1.73(3H，m)。

步骤10：N-(2，4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

向6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤(1.0g，3.34mmol)和N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.84g，3.34mmol)的四氢呋喃溶液中缓慢滴加NaHMDS(2M，6.7mL)，所得混合液在60℃下搅拌2小时。冷却后加入3N盐酸淬灭反应，加入饱和碳酸氢钠调节至碱性。乙酸乙酯萃取，干燥，真空浓缩去除溶剂。通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)对所得残余物分离得到标题所示化合物(0.95g，54％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ11.64(1H，s)，9.69-9.66(1H，m)，9.04(1H，d，J＝1.2Hz)，8.40(1H，d，J＝1.4Hz)，8.27-8.25(1H，m)，7.46-7.40(1H，m)，7.05-6.97(2H，m)，6.39(1H，s)，5.91(1H，d，J＝10.4Hz)，4.26-4.22(1H，m)，3.88-3.82(1H，m)，3.13-3.09(2H，m)，2.24-1.71(8H，m)，1.09-1.05(3H，m)。

步骤11：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

将N-(2，4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(185mg，0.35mmol)溶于甲醇和三氟乙酸的混合液(1∶1)中，常温搅拌过夜。向反应体系中缓慢加入饱和碳酸钠溶液调节pH＞10。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗并干燥，真空浓缩去除溶剂。所得粗品在乙醚中重结晶得到标题所示化合物(150mg，96％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ13.84(1H，br)，11.55(1H，s)，9.67(2H，br)，9.02(1H，s)，8.72(1H，s)，8.19-8.18(1H，m)，7.30-7.25(1H，m)，7.19-7.14(1H，m)，7.04-7.01(1H，m)，3.08-3.04(2H，m)，1.79-1.70(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.2Hz)。

实施例2

N-(3-(3-(8-氯-9-氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(8-氯-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

在氮气保护下，向-78℃的N-(2，4-二氟-3-(3-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(实施例1步骤10)(200mg，0.378mmol)的8mL无水四氢呋喃溶液中缓慢滴加LDA(2M，0.66mL)。溶液在-78℃下保持1小时，随后将溶有六氯乙烷(179mg，0.756mmol)的四氢呋喃溶液加入，溶液在-78℃下继续搅拌1小时后，用氯化铵饱和溶液猝灭。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层分出，洗涤，干燥，真空浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)得到标题所示化合物130mg，收率61％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ11.48(1H，s)，9.51-9.48(1H，m)，8.99(1H，s，8.24-8.22(1H，m)，8.27-8.25(1H，m)，7.44-7.38(1H，m)，7.03-6.94(2H，m)，6.38(1H，s)，5.88-5.84(1H，m)，4.26-4.22(1H，m)，3.80-3.74(1H，m)，3.11-3.07(2H，m)，3.03-2.97(1H，m)，2.22-2.15(1H，m)，1.94-1.87(6H，m)，1.05(3H，t，J＝7.2Hz)。

步骤2：N-(3-(3-(8-氯-9-氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤11中所描述的方法由N-(3-(3-(8-氯-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺脱保护得到标题所示化合物。

¹H NMR(CD₃OD)：δ9.46-9.44(1H，m)，8.94(1H，s)，8.15-8.14(1H，m)，7.43-7.36(1H，m)，7.09-7.04(1H，m)，7.02-6.99(1H，m)，3.13-3.09(2H，m)，1.90-1.84(2H，m)，1.07-1.03(3H，m)。

实施例3

N-(2，4-二氟-3-(3-(8-甲基-9-氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤1：6-氯-8-甲基-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤

在氮气保护下，向冷至-78℃的6-氯-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤(实施例1步骤1)(1.00g，4.19mmol)的无水四氢呋喃溶液中缓慢滴加LDA(2M，2.94mL)。溶液在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢加入碘甲烷(2.6mL，41.9mmol)。反应液在-78℃下搅拌3小时，用饱和氯化铵溶液猝灭。加水，用乙酸乙酯萃取，分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩即可得到标题所示化合物(850mg，80％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.67(1H，s)，5.80-5.76(1H，m)，4.23-4.19(1H，m)，3.77-3.70(1H，m)，2.81(3H，s)，2.51-2.43(1H，m)，2.14-2.10(1H，m)，1.94-1.65(4H，m)。

步骤2：6-(2-氟吡啶-3-基)-8-甲基-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤

以类似于实施例1步骤11中所描述的方法由6-氯-8-甲基-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤2-氟吡啶-3-硼酸频哪醇酯(实施例1步骤8)合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.00(1H，s)，8.48-8.44(1H，m)，8.37-8.35(1H，m)，7.39-7.36(1H，m)，5.88-5.85(1H，m)，4.23-4.20(1H，m)，3.79-3.73(1H，m)，2.81(3H，s)，2.57-2.46(1H，m)，2.14-2.09(1H，m)，1.97-1.65(4H，m)。

步骤3：N-(2，4-二氟-3-(3-(8-甲基-9-氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤10中所描述的方法由6-(2-氟吡啶-3-基)-8-甲基-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤和N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(实施例1步骤7)合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ12.26(1H，s)，11.18(1H，s)，10.11(1H，s)，9.74-9.72(1H，m)，9.08(1H，s)，8.35-8.33(1H，m)，7.50-7.44(1H，m)，7.04-6.99(2H，m)，3.19-3.15(2H，m)，2.78(3H，s)，1.96-1.90(2H，m)，1.02(3H，t，J＝7.2Hz)。

实施例4

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤1：N-(4-氟-3-硝基苯基)丙烷-1-磺酰胺

向4-氟-3-硝基苯胺(781mg，5mmol)的吡啶/二氯乙烷混合溶液中滴加丙磺酰氯(784mg，5.5mmol)。所得反应液分别用水，1N氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗，真空浓缩除去溶剂即可得到产物粗品(889mg，68％)，未经纯化直接用于下步反应。

步骤2：N-(4-氟-3-氨基苯基)丙烷-1-磺酰胺

向N-(4-氟-3-硝基苯基)丙烷-1-磺酰胺(680mg，2.6mmol)的乙醇/水(4∶1)混合溶液中加入铁粉(612mg，10.4mmol)和氯化铵(209mg，3.9mmol)，反应混和液在80℃下搅拌2小时，过滤，真空浓缩除去溶剂。通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)对所得残余物分离得到标题所示化合物(513mg，85％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ6.95-6.91(1H，m)，6.77-6.75(1H，m)，6.66(1H，br)，6.49-6.46(1H，m)，3.86(2H，br)，3.07-3.03(2H，m)，1.88-1.82(2H，m)，1.03(3H，t，J＝7.2Hz)。

步骤3：N-(4-氟-3-(3-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤11中所描述的方法由6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤(实施例1步骤9)和N-(3-氨基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ12.89(1H，d，J＝2.0Hz)，9.76-9.74(1H，m)，9.06(1H，s)，8.75-8.72(1H，m)，8.40-8.38(2H，m)，7.13-7.00(2H，m)，6.94-6.90(1H，m)，6.29(1H，s)，5.91-5.88(1H，m)，4.25-4.21(1H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3.14-3.10(2H，m)，2.23-1.69(8H，m)，1.05(3H，t，J＝7.2Hz)。

步骤4：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤11中所描述的方法由N-(4-氟-3-(3-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺脱保护得到标题所示化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.81(1H，d，J＝1.6Hz)，9.81-9.70(2H，m)，9.02(1H，s)，8.72(1H，s)，8.64-8.62(1H，m)，8.38-8.36(1H，m)，7.24(1H，dd，J＝8.8Hz，11.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝4.8Hz，8.0Hz)，6.85-6.81(1H，m)，3.08-3.04(2H，m)，1.76-1.67(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)。

实施例5

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-4-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤1：N-(4-氯-3-硝基苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例4步骤1中所描述的方法由4-氯-3-硝基苯胺和丙磺酰胺合成标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42-7.39(1H，m)，3.17-3.13(2H，m)，1.93-1.83(2H，m)，1.06(3H，t，J＝7.2Hz)。

步骤2：N-(4-氯-3-氨基苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例4步骤2中所描述的方法由N-(4-氯-3-硝基苯基)丙烷-1-磺酰胺还原得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.17(1H，1H，J＝8.4Hz)，6.87(1H，br)，6.74(1H，d，J＝2.8Hz)，6.50-6.47(1H，m)，4.18(2H，br)，3.10-3.06(2H，m)，1.89-1.79(2H，m)，1.02(3H，t，J＝7.2Hz)。

步骤3：N-(4-氯-3-(3-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤10中所描述的方法由N-(4-氯-3-氨基苯基)丙烷-1-磺酰胺和6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤合成标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ12.92(1H，s)，9.71(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，9.08(1H，s)，8.80(1H，d，J＝2.8Hz)，8.42-8.39(2H，m)，7.39(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝4.8Hz，8.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz)，6.40(1H，s)，5.93-5.90(1H，m)，4.27-4.23(1H，m)，3.89-3.83(1H，m)，3.19-3.15(2H，m)，2.37-1.71(8H，m)，1.07(3H，t，J＝7.2Hz)。

步骤4：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-4-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤11中所描述的方法由N-(4-氯-3-(3-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺脱保护得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ13.03(1H，br)，9.91-9.81(2H，m)，9.10(1H，s)，8.80(1H，d，J＝2.4Hz)，8.74(1H，s)，8.40(1H，dd，J＝2.0Hz，4.8Hz)，7.45(1H，8.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝4.8Hz，8.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz)，3.16-3.12(2H，m)，1.77-1.68(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.2Hz)。

实施例6

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-4-甲苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤1：N-(4-甲基-3-硝基苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例4步骤1中所描述的方法由4-甲基-3-硝基苯胺和丙磺酰胺合成标题所示化合物粗品，未经纯化，直接用于下步反应。

步骤2：N-(4-甲基-3-氨基苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例4步骤2中所描述的方法由N-(4-甲基-3-硝基苯基)丙烷-1-磺酰胺还原得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，6.62(1H，d，J＝2.0Hz)，6.45(1H，dd，J＝2.4Hz，8.0Hz)，3.69(2H，br)，3.06-3.03(2H，m)，1.89-1.79(2H，m)，1.01(3H，t，J＝7.6Hz)。

步骤3：N-(4-甲基-3-(3-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤10中所描述的方法由N-(4-甲基-3-氨基苯基)丙烷-1-磺酰胺和6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤合成标题所示化合物。

步骤4：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-4-甲苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤11中所描述的方法由N-(4-甲基-3-(3-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺合成标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ12.22(1H，s)，9.77(2H，dd，J＝1.6Hz，8.0Hz)，9.01(1H，s)，8.39-8.38(2H，m)，8.28(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.00-6.92(2H，m)，6.33(1H，s)，3.18-3.14(2H，m)，1.95-1.89(2H，m)，1.05(3H，t，J＝7.2Hz)。

实施例7

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟-4-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤1：2-氟-3-氨基-6-氯苯甲酸苄酯

氮气氛，-78℃下，向2-氟-4-氯苯胺(5.0g，34.3mmol)的无水四氢呋喃(50.0mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M，14.7mL)，控制温度不要超过-78℃，在此条件下搅拌20分钟，加入1，2-双(氯甲基硅基)乙烷(7.8g，36.1mmol)的四氢呋喃(20.0mL)溶液，搅拌30分钟后，再次逐滴加入正丁基锂(2.5M，15.6mL)，然后升至室温搅拌1小时，之后再降到-78℃，逐滴加入正丁基锂(2.5M，15.6mL)，在此温度下搅拌75分钟，加入氯甲酸苄酯(7.4g，41.2mmol)，逐步升至室温，并在室温条件下搅拌1小时，加水(15mL)淬灭，真空浓缩，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得粘稠物经过硅胶柱色谱(展开剂，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)精制得到目标产物(4.3g，45％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.48-7.37(5H，m)，7.07(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，6.87(1H，t，J＝8.0Hz)，5.61(2H，s)，3.81(1H，s)。

步骤2：2-氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)-6-氯苯甲酸苄酯

将三乙胺(5.4mL，38.5mmol)加入到2-氟-3-氨基-6-氯苯甲酸苄酯(4.3g，15.4mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌10分钟，丙基磺酰氯(3.6mL，32.3mmol)缓慢加入到反应体系中，在室温下搅拌3小时。加入水，用二氯甲烷(50mL*3)萃取分液，无水硫酸钠干燥有机层，并真空浓缩。所得粘稠物经过硅胶柱色谱(展开剂，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)精制得到目标产物(5.5g，72％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.45-7.28(7H，m)，5.42(2H，s)，3.66-3.58(2H，m)，3.52-3.43(2H，m)，1.08(6H，t，J＝8.0Hz)。

步骤3：2-氟-3-(丙基磺酰胺基)-6-氯苯甲酸

将氢氧化钾水溶液(1M，100.0mL)加入到2-氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)-6-氯苯甲酸苄酯(5.5g，11.1mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，反应体系加热到100℃，反应16小时。反应体系冷却至室温，真空浓缩，用稀盐酸调节pH值到2，析出沉淀，抽滤，收集滤饼，干燥即可得到目标产物(2.2g，68％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.93(1H，s)，7.49(1H，t，J＝8.0Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz)，3.16-3.11(2H，m)，1.78-1.68(2H，m)，0.97(3H，t，J＝8.0Hz)。

步骤4：N-(2-氟-3-氨基-4-氯苯基)-1-丙基磺酰胺

以类似于实施例1步骤7中所描述的方法由2-氟-3-(丙基磺酰胺基)-6-氯苯甲酸合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.02(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，6.90(1H，t，J＝8.0Hz)，6.38(1H，s)，4.11(2H，s)，3.10-3.07(2H，m)，1.89-1.82(2H，m)，1.02(3H，t，J＝8.0Hz)。

步骤5：N-(2-氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃基)-9H-6-嘌呤基)-2-吡啶氨基)-4-氯苯基)-1-丙基磺酰胺

以类似于实施例1步骤10中所描述的方法由N-(2-氟-3-氨基-4-氯苯基)-1-丙基磺酰胺和6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ11.83(1H，s)，9.66(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，9.03(1H，s)，8.41(1H，s)，8.22-8.21(1H，m)，7.44-7.42(1H，m)，7.28-7.27(1H，m)，6.97-6.96(1H，m)，6.47(1H，s)，5.91(1H，d，J＝2.8Hz)，4.24-4.22(1H，m)，3.89-3.82(1H，m)，3.13-3.11(2H，m)，2.32-2.12(5H，m)，2.02-1.88(4H，m)，1.01(3H，t，J＝8.0Hz)。

步骤6：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟-4-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤11中所描述的方法由N-(2-氟-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃基)-9H-6-嘌呤基)-2-吡啶氨基)-4-氯苯基)-1-丙基磺酰胺脱保护得到标题所示化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.82(1H，s)，11.86(1H，s)，9.88(1H，s)，9.79(1H，s)，9.04(1H，s)，8.73(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，7.38-7.33(1H，m)，7.31-7.29(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，3.13-3.10(2H，m)，1.83-1.78(4H，m)，0.96(3H，t，J＝8.0Hz)。

实施例8

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤1：2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸

将2-氯-6-氟苯甲酸(5.0g，28.6mmol)溶解在浓硫酸(15.0mL)中，在冰水浴条件下逐滴加入发烟硝酸(1.3mL，35.3mmol)，在此条件下搅拌10分钟，撤去冰水浴，室温搅拌30分钟。将反应液倒入到冰水中，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩即可得到目标产物(5.7g，90％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.12-8.08(1H，m)，7.28(1H，s)，7.12(1H，t，J＝8.0Hz)。

步骤2：2-氯-3-氨基-6-氟苯甲酸

将锌粉(17.0g，260mmol)缓慢加入到2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸(5.7g，26mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中，室温搅拌10分钟，饱和氯化铵水溶液(100mL)缓慢加入到反应体系中，在室温下搅拌20小时。抽滤，滤液用乙酸乙酯(150mL*3)萃取分液，无水硫酸钠干燥有机层，并真空浓缩即可得到目标产物(2.7g，55％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ6.88(1H，t，J＝8.0Hz)，6.76-6.71(1H，m)，4.02(2H，s)。

步骤3：2-氯-3-氨基-6-氟苯甲酸甲酯

将浓硫酸(3.0mL)加入到2-氯-3-氨基-6-氟苯甲酸(5.5g，11.1mmol)的甲醇(60mL)溶液中，反应体系加热回流，反应24小时。反应体系冷却至室温，真空浓缩，用饱和碳酸氢钠调节pH值到8，用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取分液，无水硫酸钠干燥有机层，并真空浓缩，所得粘稠物经过硅胶柱色谱(展开剂，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到目标产物(1.1g，41％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ6.82(1H，t，J＝8.0Hz)，6.69-6.63(1H，m)，4.02(2H，s)，3.97(3H，s)。

步骤4：2-氯-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸甲酯

以类似于实施例7步骤2中所描述的方法由2-氯-3-氨基-6-氟苯甲酸甲酯和丙基磺酰氯合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.25-7.18(2H，m)，4.01(3H，s)，3.66-3.58(4H，m)，3.52-3.43(4H，m)，1.08(6H，t，J＝8.0Hz)。

步骤5：2-氯-3-(丙基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸

以类似于实施例7步骤3中所描述的方法由2-氯-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸甲酯合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.12(1H，s)，7.39(1H，m)，7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，3.16-3.13(2H，m)，1.78-1.69(2H，m)，0.98(3H，t，J＝8.0Hz)。

步骤6：N-(2-氯-3-氨基-4-氟苯基)-1-丙基磺酰胺

以类似于实施例1步骤7中所描述的方法由2-氯-3-(丙基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.02(1H，m)，6.95(1H，t，J＝8.0Hz)，6.36(1H，s)，4.18(2H，s)，3.06-3.02(2H，m)，1.88-1.84(2H，m)，1.02(3H，t，J＝8.0Hz)。

步骤7：N-(2-氯-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃基)-9H-6-嘌呤基)-2-吡啶氨基)-4-氟苯基)-1-丙基磺酰胺

以类似于实施例1步骤10中所描述的方法由N-(2-氯-3-氨基-4-氟苯基)-1-丙基磺酰胺和6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ11.79(1H，s)，9.58(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，9.03(1H，s)，8.41(1H，s)，8.12-8.08(1H，m)，7.44-7.42(1H，m)，7.18-7.16(1H，m)，6.98-6.96(1H，m)，6.47(1H，s)，5.91(1H，d，J＝2.8Hz)，4.24-4.22(1H，m)，3.86-3.82(1H，m)，3.12-3.11(2H，m)，2.32-2.12(5H，m)，2.02-1.89(4H，m)，0.98(3H，t，J＝8.0Hz)。

步骤8：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤10中所描述的方法由N-(2-氯-3-(3-(9-(四氢-2H-吡喃基)-9H-6-嘌呤基)-2-吡啶氨基)-4-氟苯基)-1-丙基磺酰胺合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.89(1H，s)，11.88(1H，s)，9.88(1H，s)，9.79(1H，s)，9.04(1H，s)，8.73(1H，s)，8.19(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，7.38-7.29(2H，m)，7.03(1H，dd，J＝2.0Hz，2.0Hz)，3.12-3.10(2H，m)，1.82-1.79(4H，m)，0.99(3H，t，J＝8.0Hz)。

实施例9

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟-4-氯苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2-氟-4-氯苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺

将N-(2-氟-3-氨基-4-氯苯基)-3-氟丙基磺酰胺(100mg，0.4mmol)和6-(2-(3-氟吡啶基)-9-(2-四氢吡喃基)基)-9H-嘌呤(111mg，0.4mmol)溶解在无水四氢呋喃(20.0mL)溶液中，逐滴加入六甲基二硅基胺基钠(2M，0.6mL)，反应液在室温下搅拌10分钟，然后加热至60℃反应2小时。冷却至室温，加入稀盐酸调节pH值为2，在室温下搅拌20分钟，再用饱和碳酸氢钠水溶液将pH值调为8，室温搅拌10分钟，之后用乙酸乙酯(15mL*3)萃取分液，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得粘稠物经过硅胶柱色谱(展开剂，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)精制得到目标产物(98mg，47％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.88(1H，s)，11.77(1H，s)，9.96(1H，s)，9.71(1H，s)，9.04(1H，s)，8.73(1H，s)，8.18(1H，d，J＝4.8Hz)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30(1H，t，J＝8.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，4.60(1H，t，J＝6.0Hz)，4.48(1H，t，J＝6.0Hz)，3.25-3.21(2H，m)，2.05-1.99(2H，m)。

实施例10

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例9中所描述的方法由6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤和N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ11.43(1H，s)，9.76(1H，s)，9.61-9.58(1H，q，J＝1.6Hz)，9.07(1H，m)，8.95(1H，m)，8.20-8.18(1H，q，J＝1.6Hz)，7.31-7.25(1H，m)，7.20-7.15(1H，m)，7.04-7.01(1H，q，J＝4.4Hz)，5.88-5.84(1H，d，J＝2.0Hz)，4.58(1H，t，6.0Hz)，4.47(1H，t，6.0Hz)，4.06-4.02(1H，m)，3.77-3.71(1H，m)，3.20-3.17(2H，m)，2.38-2.31(1H，m)，2.15-1.99(3H，m)，1.81-1.73(1H，m)，1.62-1.59(1H，m)。

实施例11

N-(3-(3-(9-氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)-1-氯甲基磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9-氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)-1-氯甲基磺酰胺

以类似于实施例9中所描述的方法由6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤和N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-1-氯甲基磺酰胺合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CD₃OD)：δ9.62(1H，s)，9.01(1H，s)，8.52(1H，s)，8.16-8.15(1H，m)，7.43-7.38(1H，m)，7.10-7.06(1H，m)，7.04-7.00(1H，m)，4.80(2H，m)。

实施例12

N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)乙烷-1-磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)乙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例9中所描述的方法由6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤和N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)乙烷-1-磺酰胺合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CD₃OD)：δ9.20-9.18(1H，m)，8.71(1H，s)，8.21(1H，s)，8.02-8.00(1H，m)，7.24-7.18(1H，m)，6.93-6.89(1H，m)，6.83-6.78(1H，m)，2.98-2.92(2H，m)，1.31-1.26(3H，m，J＝4.8Hz)。

实施例13

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)甲磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)甲磺酰胺

以类似于实施例9中所描述的方法由6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤和N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)甲磺酰胺合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ13.82(1H，br)，11.53(1H，s)，9.78-9.50(2H，m)，9.00(1H，s)，8.69(1H，s)，8.19-8.15(1H，m)，7.30-7.24(1H，m)，7.23-7.12(1H，m)，7.04-6.95(1H，m)，3.00(3H，s)。

实施例14

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)-3，4-二氟苯磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)-3，4-二氟苯磺酰胺

以类似于实施例9中所描述的方法由6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤和N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-3，4-二氟苯磺酰胺合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.82(1H，br)，11.45(1H，s)，10.33(1H，s)，9.62(1H，d，J＝1.6Hz)，8.97(1H，s)，8.64(1H，s)，8.14-8.13(1H，m)，7.78-7.71(1H，m)，7.69-7.62(1H，m)，7.58-7.54(1H，m)，7.19-7.08(2H，m)，6.99-6.94(1H，m)。

实施例15

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)苯磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)苯磺酰胺

以类似于实施例9中所描述的方法由6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤和N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)苯磺酰胺合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.81(1H，br)，11.43(1H，s)，10.16(1H，s)，9.62(1H，m)，8.96(1H，s)，8.68(1H，s)，8.18-8.15(1H，m)，7.75-7.70(2H，m)，7.63-7.60(1H，m)，7.58-7.51(2H，m)，7.15-7.02(2H，m)，7.00-6.95(1H，m)。

实施例16

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺

以类似于实施例9中所描述的方法由6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤和N-(2，6-二氟-3-氨基苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.88(1H，s)，11.82(1H，s)，9.96(1H，s)，9.65(1H，s)，8.98(1H，s)，8.71(1H，s)，8.11(1H，d，J＝2.8Hz)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，7.88(2H，d，J＝8.0Hz)，7.16-7.14(2H，m)，7.00-6.99(1H，m)。

实施例17

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)-4-氯苯磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)-4-氯苯磺酰胺

以类似于实施例9中所描述的方法由6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤和N-(2，6-二氟-3-氨基苯基)-4-氯苯磺酰胺合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.88(1H，s)，11.52(1H，s)，10.23(1H，s)，9.75(1H，s)，9.02(1H，s)，8.75(1H，s)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，7.68(2H，d，J＝8.0Hz)，7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.16-7.13(2H，m)，7.01-7.00(1H，m)。

实施例18

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)嘧啶-2-基胺)-2，4-二氟苯基)-3，3，3-三氟丙基-1-磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)嘧啶-2-基胺)-2，4-二氟苯基)-3，3，3-三氟丙基-1-磺酰胺

以类似于实施例9中所描述的方法由6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤和N-(2，6-二氟-3-氨基苯基)-3，3，3-三氟丙基-1-磺酰胺合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CD₃OD)：δ9.56(1H，br)，8.94(1H，s)，8.45(1H，s)，8.07-8.08(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝1.6，7.2Hz)，6.93-6.96(1H，m)，3.29-3.33(2H，m)，2.64-2.71(2H，m)。

实施例19

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)嘧啶-2-基胺)-2，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙基磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)嘧啶-2-基胺)-2，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙基磺酰胺

向N-(3-(9氢-嘌呤-6-基)嘧啶-2-基)-2，6-二氟苯基-1，3-二胺(10mg，0.029mmol)的吡啶溶液(1mL)中加入2，2，2-三氟乙基磺酰氯(6.0mg，0.03mmol)，所得混合液在室温下搅拌20小时。真空浓缩去除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到目标化合物(6.87mg，48％)。

¹H NMR(CD₃OD)：δ9.55(1H，s)，8.91(1H，s)，8.05(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，7.27-7.33(1H，m)，6.98-7.03(1H，m)，6.91-6.94(1H，m)，4.13(2H，q，J＝9.6Hz)。

实施例20

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)嘧啶-2-基胺)-2，4-二氟苯基)乙烯磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)嘧啶-2-基胺)-2，4-二氟苯基)乙烯磺酰胺

以类似于实施例19中所描述的方法由N-(3-(9氢-嘌呤-6-基)嘧啶-2-基)-2，6-二氟苯基-1，3-二胺和2-氯乙烷磺酰氯合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CD₃OD)：δ9.64(1H，br)，9.02(1H，s)，8.53(1H，s)，8.17(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，7.33-7.39(1H，m)，7.00-7.08(2H，m)，6.73-6.79(1H，m)，6.11-6.15(1H，m)，5.97-6.00(1H，m)。

实施例21

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-氨基)-2，4-二氟苯基)-2-苯基环丙基-1-磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-氨基)-2，4-二氟苯基)-2-苯基环丙基-1-磺酰胺

以类似于实施例19中所描述的方法由N-(3-(9氢-嘌呤-6-基)嘧啶-2-基)-2，6-二氟苯基-1，3-二胺和2-苯基环丙基-1-磺酰氯合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CD₃OD)：δ9.55(1H，br)，8.96(1H，s)，8.50(1H，s)，8.08(1H，d，J＝4.8Hz)，7.34-7.36(1H，m)，6.93-7.09(6H，m)，2.79-2.83(1H，m)，2.41-2.43(1H，m)，1.54-1.57(1H，m)，1.40-1.43(1H，m)。

实施例22

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-氨基)-2，4-二氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基-1-磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-氨基)-2，4-二氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基-1-磺酰胺

以类似于实施例19中所描述的方法由N-(3-(9氢-嘌呤-6-基)嘧啶-2-基)-2，6-二氟苯基-1，3-二胺和2-(4-甲氧基苯基)环丙基-1-磺酰氯合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CD₃OD)：δ9.50(1H，br)，8.93(1H，s)，8.50(1H，s)，8.07(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，7.34-7.36(1H，m)，7.02-7.05(1H，m)，6.95-6.98(1H，m)，6.82-6.85(2H，m)，6.61-6.64(2H，m)，3.50(3H，s)，2.71-2.74(1H，m)，2.36-2.38(1H，m)，1.50-1.53(1H，m)，1.34-1.36(1H，m)。

实施例23

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-氨基)-2，4-二氟苯基)-4-氟苯磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-氨基)-2，4-二氟苯基)-4-氟苯磺酰胺

以类似于实施例19中所描述的方法由N-(3-(9氢-嘌呤-6-基)嘧啶-2-基)-2，6-二氟苯基-1，3-二胺和4-氟苯磺酰氯合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.95(1H，br)，11.45(1H，br)，10.05(1H，br)，9.65(1H，br)，8.98(1H，s)，8.72(1H，s)，8.14(1H，d，J＝3.6Hz)，7.77-7.79(2H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.11-7.15(2H，m)，7.00-7.03(1H，m)。

实施例24

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-氨基)-2，4-二氟苯基)噻吩-3-磺酰胺

步骤1：N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-氨基)-2，4-二氟苯基)噻吩-3-磺酰胺

以类似于实施例19中所描述的方法由N-(3-(9氢-嘌呤-6-基)嘧啶-2-基)-2，6-二氟苯基-1，3-二胺和噻吩-3-磺酰氯合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CD₃OD)：δ9.45(1H，br)，8.86(1H，s)，8.40(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，7.87(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝2.8，4.8Hz)，7.21(2H，m)，6.88(2H，m)。

实施例25

N-(3-(3-(1氢-吡咯并[3，4-d]-6-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤1：4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶

向4-氯-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶(2.00g，12.9mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中加入3，4-二氢吡喃(3.29g，39.1mmol)和催化量对甲苯磺酸(1％)。反应液加热回流3小时，加水，分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到目标化合物(0.85g，29％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.62(1H，s)，7.93(1H，s)，5.53-5.56(1H，m)，3.92-3.95(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，2.08-2.14(1H，m)，1.89-1.99(3H，m)，1.60-1.75(2H，m)。

步骤2：4-(2-氟吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶

以类似于实施例1步骤9中所描述的方法由2-氟吡啶-3-硼酸频哪醇酯和4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.15(1H，s)，8.51-8.56(1H，m)，8.44-8.46(1H，m)，8.33-8.34(1H，m)，6.14-6.17(1H，m)，4.10-4.17(1H，m)，3.81-3.88(1H，m)，2.63-2.73(1H，m)，2.18-2.21(1H，m)，2.00-2.02(2H，m)，1.80-1.85(3H，m)。

步骤3：N-(2，4-二氟-3-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤10中所描述的方法由N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺和4-(2-氟吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶合成得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ11.06(1H，s)，9.09(1H，s)，8.44(1H，s)，8.34-8.37(1H，m)，8.29-8.31(1H，m)，7.39-7.45(1H，m)，6.98-7.04(2H，m)，6.35(1H，s)，6.15-6.18(1H，m)，4.14-4.18(1H，m)，3.82-3.88(1H，m)，3.07-3.11(2H，m)，2.61-2.71(1H，m)，2.17-2.22(1H，m)，2.00-2.04(1H，m)，1.80-1.94(5H，m)，1.05(3H，t，J＝7.2Hz)。

步骤4：N-(3-(3-(1氢-吡咯并[3，4-d]-6-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤11中所描述的方法由N-(2，4-二氟-3-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺脱保护得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ11.35(1H，s)，11.21(1H，br)，9.14(1H，s)，8.49(1H，s)，8.42(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，8.36(1H，dd，J＝1.6Hz，4.8Hz)，7.43-7.48(1H，m)，7.35(1H，s)，7.01-7.04(2H，m)，3.10-3.14(2H，m)，1.88-1.94(2H，m)，1.05(3H，t，J＝7.2Hz)。

实施例26

N-(3-(3-(7氢-吡咯并[2，3-d]-6-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤1：4-(2-氟嘧啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(300mg，1.95mmol)和2-氟吡啶-3-硼酸频哪醇酯(653mg，2.93mmol)的乙二醇二甲醚溶液(40mL)中加入水(10mL)、碳酸钠(414mg，3.90mmol)和Pd(PPh₃)₄(5％)，对反应体系氮气置换。反应液在80℃下搅拌20小时，过滤，真空浓缩去除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到目标化合物(202mg，48％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.36(1H，s)，8.89(1H，s)，8.37-8.44(1H，m)，7.67-7.68(1H，m)，7.58-7.61(1H，m)，6.56-6.58(1H，m)。

步骤2：N-(3-(3-(7氢-吡咯并[2，3-d]-6-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

向4-(2-氟嘧啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.8mg，0.027mmol)和N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(6.7mg，0.027mmol)的叔丁醇溶液(3mL)中加入浓盐酸(0.15mL)，所得混合液在微波反应下150℃，搅拌2小时。真空浓缩去除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到目标化合物(1.11mg，9％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ11.42(1H，s)，10.27(1H，s)，9.18(1H，s)，9.08(1H，s)，8.37(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.33(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，7.49-7.54(1H，m)，7.42-7.47(1H，m)，6.97-7.04(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，3.15(2H，t，J＝8.0Hz)，1.91-1.97(2H，m)，1.03(3H，t，J＝7.6Hz)。

实施例27

N-(3-(3-(9氢-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-4-甲苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤1：2-氨基酸频哪醇酯

向临溴苯胺(860mg，5mmol)和联硼酸频哪醇酯(1.91g，7.5mmol)的二氧六环溶液中加入PdCl₂(dppf)(5％)和醋酸钾(980mg，10mmol)，混合液在氮气氛下80℃搅拌过夜，过滤，真空浓缩除去溶剂。通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)对残余物分离得到标题所示化合物(517mg，47％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.61(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，7.23-7.19(1H，m)，6.67(1H，t，J＝7.6Hz)，6.59(1H，d，J＝8.0Hz)，4.72(2H，br)，1.34(12H，s)。

步骤2：2-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)苯胺

向6-氯-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤(119mg，0.5mmol)和2-氨基酸频哪醇酯(219mg，1.0mmol)的甲苯溶液中加入碳酸铯(489mg，1.5mmol)和PdCl₂(dppf)(73mg，0.1mmol)，所得混合液在氮气氛下80℃搅拌48小时。过滤，真空浓缩除去溶剂，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)对残余物分离得到标题所示化合物(35mg，12％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.97-8.94(2H，m)，8.31(1H，s)，7.27-7.23(1H，m)，6.89-6.85(1H，m)，6.78-6.76(1H，dd，J＝1.2Hz，8.0Hz)，6.44(1H，d，J＝13.6Hz)，5.86(1H，dd，J＝2.4Hz，10.4Hz)，4.22-4.18(1H，m)，3.85-3.78(1H，m)，2.20-2.06(3H，m)，1.84-1.62(3H，m)。

步骤3：N-(4-甲基-3-(2-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)苯胺基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

向2-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)苯胺(35mg，0.12mmol)和N-(3-溴-4-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺(38mg，0.13mmol)的甲苯溶液中加入X-Phos(6mg，10％)、Pd₂(dba)₃(6mg，5％)和碳酸铯(78mg，0.23mmol)，所得混合液在氮气氛下80℃搅拌过夜。过滤，真空浓缩除去溶剂，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)对残余物分离得到标题所示化合物(13mg，21％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ10.89(1H，s)，8.97-8.94(2H，m)，8.36(1H，s)，7.37-7.31(2H，m)，7.20-7.16(2H，m)，7.05-7.01(1H，m)，6.82-6.79(1H，m)，6.24(1H，s)，5.88-5.85(1H，m)，4.23-4.19(1H，m)，3.85-3.79(1H，m)，3.06-3.02(2H，m)，2.23-2.07(3H，m)，1.88-1.67(5H，m)，1.01(3H，t，J＝7.2Hz)。

以类似于实施例1步骤11中所描述的方法由N-(4-甲基-3-(2-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)苯胺基)苯基)丙烷-1-磺酰胺脱保护得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ10.98-10.91(2H，m)，9.05-9.00(2H，m)，8.30(1H，s)，7.38-7.34(1H，m)，7.22-7.19(1H，m)，7.05-7.00(1H，m)，6.90-6.86(2H，m)，5.30(1H，s)，3.10-3.06(2H，m)，2.35(3H，s)，1.89-1.81(2H，m)，1.02(3H，t，J＝7.2Hz)。

实施例28

N-(3-(2-(9氢-嘌呤-6-基)苯胺)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤1：1，3-二氟-2-碘基苯

在氮气保护-78℃下向1，3-二氟苯(10.00g，87mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中慢慢滴加2.5摩尔/升的正丁基锂(42mL，105mmol)。加毕维持在-78℃下10分钟然后升至室温维持5分钟。然后将碘(26.7g，105mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液慢慢滴入上述反应液，室温搅拌4小时。反应完毕，慢慢加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取。所得有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到1，3-二氟-2-碘基苯(12.5g，74％)。

¹H NMR(CDCl3)：δ7.24-7.30(1H，m)，6.89(2H，dd，J＝6.6Hz，8.4Hz).

步骤2：2，4-二氟-3-碘硝基苯

在0℃下向1，3-二氟-2-碘基苯(3.00g，12.5mmol)的浓硫酸(10mL)溶液中慢慢滴加浓硝酸(1.97g，31.3mmol)和浓硫酸(1mL)的混合溶液。加毕，室温搅拌4小时。用水稀释反应，5％氢氧化钠水溶液调pH值到9，用乙酸乙酯萃取。所得有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到2，4-二氟-3-碘硝基苯(3.1g，89％)。

¹H NMR(CDCl3)：δ8.12-8.17(1H，m)，7.04-7.08(1H，m)。

步骤3：2，4-二氟-3-碘苯胺

向2，4-二氟-3-碘硝基苯(1.14g，4mmol)和二氯化锡二水合物(2.71g，12mmol)的混合物中慢慢滴加浓盐酸(4mL)。加毕，加热至50℃维持1小时。冷却，用水稀释反应，5％氢氧化钠水溶液调pH值到9，用二氯甲烷萃取。所得有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到2，4-二氟-3-碘苯胺(0.93g，91％)。

1H NMR(CDCl3)：δ6.70-6.93(2H，m)，6.65(2H，br)。

步骤4：N-(2，4-二氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺

向2，4-二氟-3-碘苯胺(255mg，1mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液中依次慢慢滴加吡啶(1mL)、丙基磺酰氯(157mg，1.1mmol)。反应液加热回流2小时，冷却后真空浓缩去除溶剂。将所得油状物溶于乙酸乙酯(20mL)，并分别用5％碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到N-(2，4-二氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺(298mg，83％)。

1H NMR(CDCl3)：δ7.56-7.58(1H，m)，6.90-6.95(1H，m)，6.44(1H，br)，3.03-3.07(2H，m)，1.84-1.90(2H，m)，1.03-1.07(3H，m)。

步骤5：N-(2，4-二氟(3-(2-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)苯氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

在氮气保护下向2-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)苯胺(50mg，0.17mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中加入N-(2，4-二氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺(61mg，0.17mmol)和无水碳酸钾(70mg，0.51mmol)和铜粉(20mg)。反应液加热回流过夜。冷却后，真空浓缩，余物加水稀释并用乙酸乙酯萃取。所得有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)对残余物进行分离得到N-(2，4-二氟(3-(2-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)苯氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(7mg，8％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ11.01(1H，s)，9.02(1H，d，J＝7.6Hz)，8.99(1H，s)，8.38(1H，s)，7.32-7.36(2H，m)，7.02-7.08(2H，m)，6.74-6.76(1H，d，J＝4.4Hz)，6.40(1H，s)，5.87-5.89(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，3.80-3.84(1H，m)，3.03-3.08(2H，m)，2.05-2.18(3H，m)，1.65-1.86(5H，m)，1.08-1.10(3H，m)。

步骤6：N-(2，4-二氟(3-(2-(9氢-嘌呤-6-基)苯氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤11中所描述的方法由N-(2，4-二氟(3-(2-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)苯氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺脱保护得到标题所示化合物。

¹H NMR(CD₃OD)：δ8.95(1H，s)，8.75-8.77(1H，m)，8.45(1H，s)，7.31-7.33(1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.03-7.05(2H，m)，6.76-6.77(1H，m)，3.04-3.06(2H，m)，1.80-1.86(2H，m)，1.02-1.04(3H，m)。

实施例29

N-(2-(2-(9氢-嘌呤-6-基)苯胺)-4-吡啶基)丙烷-1-磺酰胺

步骤1：2-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)苯胺

向30mL的CEM微波合成管中加入6-氯-9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤(220mg，0.92mmol)，2-氨基苯基频哪醇硼酸酯(250mg，1.20mmol)，无水碳酸钾(380mg，2.76mmol)，四三苯基磷钯(106mg，0.09mmol)，乙腈(5mL)和水(2mL)，慢慢鼓入氮气2分钟。将反应管放入CEM微波合成仪中加热至170℃维持15分钟。冷却，真空浓缩，残留物倒入水中，乙酸乙酯萃取，分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1到3∶1)对残余物进行分离得到所需产物(120mg，44％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.97(1H，d，J＝4.4Hz)，8.94(1H，s)，8.31(1H，s)，7.24-7.26(1H，m)，6.85-6.90(1H，m)，6.77(1H，d，J＝4.4Hz)，6.37(2H，s)，5.84-5.88(1H，m)，4.18-4.23(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，2.05-2.18(3H，m)，1.65-1.86(3H，m)。

步骤2：N-(2-氯吡啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺

向2-氯-4-氨基吡啶(1.00g，7.80mmol)的1，2-二氯乙烷(30mL)溶液中依次慢慢滴加吡啶(3mL)、丙基磺酰氯(1.28g，8.9mmol)。反应液加热回流过夜，冷却后真空浓缩去除溶剂。将所得油状物溶于乙酸乙酯(60mL)，并分别用5％碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)对残余物进行分离得到所需产物(400mg，22％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.27(1H，d，J＝5.6Hz)，7.40(1H，br)，7.15(1H，d，J＝2.0Hz)，7.00-7.03(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝2.0Hz)，3.14-3.18(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)，1.08-1.10(3H，m)。

步骤3：N-(2-(2-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)苯氨基)-4-吡啶基)丙烷-1-磺酰胺

向2-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)苯胺(20mg，0.067mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入N-(2-氯吡啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺(16mg，0.067mmol)。向所得混合溶液中通氮气5分钟后依次加入Pd₂(dba)₃(3mg，0.006mmol)，Xant-Phos(4mg，0.006mmol)和叔丁醇钠(10mg，0.17mmol)，然后在CEM微波合成仪中加热至170℃维持2小时。冷却后，加水稀释并用乙酸乙酯萃取。所得有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)对残余物进行分离得到所需产物(5mg，15％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ11.44(1H，s)，9.04(1H，s)，8.76-8.78(1H，m)，8.38(1H，s)，8.09-8.15(2H，m)，7.18-7.20(1H，m)，6.69(1H，d，J＝2.0Hz)，6.53-6.56(1H，dd，J＝2.0Hz，5.6Hz)，5.84-5.88(1H，m)，4.18-4.21(1H，m)，3.80-3.84(1H，m)，3.14-3.18(2H，m)，2.05-2.18(3H，m)，1.65-1.92(5H，m)，1.08-1.10(3H，m)。

步骤4：N-(2-(2-(9-氢-嘌呤-6-基)苯氨基)-4-吡啶基)丙烷-1-磺酰胺

以类似于实施例1步骤11中所描述的方法由N-(2-(2-(9-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-9氢-嘌呤-6-基)苯氨基)-4-吡啶基)丙烷-1-磺酰胺脱保护得到标题所示化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ11.82(1H，s)，9.14(1H，s)，8.95(1H，s)，8.43(1H，s)，8.33(1H，s)，8.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49-7.53(1H，m)，7.16-7.20(2H，m)，6.85-6.88(1H，m)，6.59(1H，d，J＝2.0Hz)，3.21-3.25(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)，1.08-1.10(3H，m)。

体外活性试验

B-RAF激酶活性试验：本专利采取匀相时间分辨荧光(HTRF)方法建立了B-RAF的激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。在该试验中，激酶的活性以底物(非磷酸化的无活性Mek)的磷酸化水平为指标。底物被磷酸化之后，能够被Eu标记的特异性抗体((Anti-PhosphoMek1/2(Ser217/221)-Cryptate，购买于Cisbio)识别，同时加入D2标记的HIS抗体(Anti-6HIS-d2，购买于Cisbio)，与Mek底物末端的HIS标签结合，这样Eu与D2的距离足够接近，在320nm波长下激发，二者之间能够发生能量转移，在665nm下可以检测到特定的荧光，该荧光的强度直接反应酶的活性。

化合物的活性测定(IC50值测定)：将化合物从1mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释，每个浓度取4μL加入到96μL的反应缓冲液中(50mM HEPES pH 7.4，10mM MgCl₂，1mM EGTA，0.01％Tween-20，0.005％BAS，2mM DTT)，取2.5μL加入到384孔板(OptiPlate-384，PerkinElmer)，然后加入5μL的B-RAF激酶，离心混匀，再加入2.5μL的ATP(2M)启动反应。将384孔板放于孵育箱中23℃反应60分钟，然后加入5μL的Eu-抗体，5μL的D2-抗体停止反应。在孵育箱中孵育1小时后，在Envision(PerkinElmer)上读取荧光值。化合物的IC50值使用GraFit6.0软件计算得到。

生物活性列表

Claims

1.式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，

其中：

R¹选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷硫基或卤素，所述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基和低级环烷基氨基；

R^a和R^b各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、氨基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基、芳基和由一个或多个卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基；或

R^a和R^b选自-(CR^cR^d)_nR^e和-(CR^cR^d)_nOR^e；

n是从0到6的整数；

R⁸和R⁹各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、氰基、羟基、-NHC(＝O)-烷基、-S(＝O)₂-烷基、-S(＝O)₂-环烷基、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH-烷基、-N(烷基)-S(＝O)₂-烷基、-C(＝O)-烷基、-NO₂、-NHS(＝O)₂-烷基、-NHS(＝O)₂-环烷基、-NHS(＝O)₂-芳基、-NHS(＝O)₂-杂芳基、-S(＝O)₂N-(烷基)₂、-C(＝O)NH-烷基、-C(＝O)N-(烷基)₂、-S(＝O)-烷基、-S(＝O)-环烷基、-C(＝O)NH₂、三唑、四唑，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中，

R³是-S(＝O)₂R¹⁰；

R¹⁰选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、氨基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基和由一个或多个卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基；或

R¹⁰选自-(CR¹¹R¹²)_mR¹³；-(CR¹¹R¹²)_mOR¹³；

R¹¹和R¹²各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、氨基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；或

R¹¹和R¹²结合形成环烷基或者杂环烷基，并且上述环烷基和杂环烷基任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基、芳基和由一个或多个卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基；

R¹³选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、氨基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；

m是从0到6的整数。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中，所述化合物由下式(A)表示：

其中，R¹、R³、R⁴、X⁷、X⁸、X⁹、P、Y和Z的定义同权利要求1或2。

4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中，

R¹选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级烷氧基、低级烷硫基或卤素，所述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基和氨基；

R³是-S(＝O)₂R¹⁰，其中，

R¹⁰选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级杂环烷基、单环芳基、单环杂芳基、低级烷氧基、低级烷硫基，并且上述基团可任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级环烷基、卤素取代的低级环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级环烷基氨基、芳基和由一个或多个卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基；

R⁴选自氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级杂环烷基、单环芳基、单环杂芳基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、氰基、羟基、-NHC(＝O)-低级烷基、-S(＝O)₂-低级烷基、-S(＝O)₂-低级环烷基、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH-低级烷基、-N(低级烷基)-S(＝O)₂-低级烷基、-C(＝O)-低级烷基、-NO₂、-NHS(＝O)₂-低级烷基、-NHS(＝O)₂-低级环烷基、-NHS(＝O)₂-单环芳基、-NHS(＝O)₂-单环杂芳基、-S(＝O)₂N-(低级烷基)₂、-C(＝O)NH-低级烷基、-C(＝O)N-(低级烷基)₂、-S(＝O)-低级烷基、-S(＝O)-低级环烷基、-C(＝O)NH₂、三唑、四唑，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和低级环烷基氨基；

X⁷选自CR⁸，且X⁸和X⁹独立地选自CR⁸、N、NR⁹以使其所在芳环形成一个六元的芳环或者杂芳环，其中

R⁸和R⁹独立地选自氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级杂环烷基、单环芳基、单环杂芳基、低级烷氧基、或低级烷硫基、低级烷氧基羰基、氰基、羟基、-NHC(＝O)-低级烷基、-S(＝O)₂-低级烷基、-S(＝O)₂-低级环烷基、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH-低级烷基、-N(低级烷基)-S(＝O)₂-低级烷基、-C(＝O)-低级烷基、-NO₂、-NHS(＝O)₂-低级烷基、-NHS(＝O)₂-低级环烷基、-NHS(＝O)₂-单环芳基、-NHS(＝O)₂-单环杂芳基、-S(＝O)₂N-(低级烷基)₂、-C(＝O)NH-低级烷基、-C(＝O)N-(低级烷基)₂、-S(＝O)-低级烷基、-S(＝O)-低级环烷基、-C(＝O)NH₂、三唑、四唑，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和低级环烷基氨基；

P、Y和Z独立地选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级杂环烷基、单环芳基、单环杂芳基，上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基和氰基。

5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中，P、Y和Z都为氢。

6.如权利要求4或5所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中，

R¹选自氢、低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级烷氧基或卤素，所述烷基、环烷基、杂环烷基和烷氧基任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基和氨基；和/或

R³是-S(＝O)₂R¹⁰，其中，R¹⁰选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、低级烷硫基、低级环烷基或低级杂环烷基，并且上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、单环芳基和由一个或多个卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的单环芳基。

7.如权利要求4～6中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中，R⁴选自氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级烷氧基、氰基或羟基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基和氨基。

8.如权利要求4～7中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中，

X⁷选自CR⁸，且X⁸和X⁹各自独立地选自CR⁸、N、NR⁹以使其所在芳环形成一个六元的芳环或者杂芳环，

R⁸和R⁹各自独立地选自氢、卤素、低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基或低级烷氧基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基和氨基。

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，所述化合物由下式之一表示：

10.一种药物组合物，其包含：药学上可接受的载体和权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。

11.治疗患有蛋白激酶介导的疾病或病症的对象或处于蛋白激酶介导的疾病或病症的风险中的对象的方法，其包括给所述对象施用有效量的权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或权利要求10所述的组合物。

12.权利要求11所述的方法，其中所述对象为包括人类的哺乳动物。

13.权利要求11或12所述的方法，其中所述疾病或病症选自黑色素瘤、结直肠癌、肠癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、脑肿瘤、睾丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、胶质瘤、肉瘤、甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、白血病、神经纤维瘤、骨髓增生异常综合征、肿瘤血管生成、神经性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌症相关疼痛、偏头痛、心力衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓形成、动脉粥样硬化、多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、帕金森病、阿尔茨海默病、牛皮癣、关节炎、骨关节炎、纤维化病、类风湿性关节炎、炎性肠病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反应、移植物抗宿主病、糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽门螺旋杆菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、发热、败血症、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、肌肉萎缩症、运动神经元疾病、神经肌肉接头疾病、由于内分泌异常导致的疾病、周围神经疾病、腺状体疾病和肌肉的代谢疾病。

14.权利要求1-9中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药在制备预防或治疗患有蛋白激酶介导的疾病或病症的对象或处于蛋白激酶介导的疾病或病症的风险中的对象的药物中的应用。

15.如权利要求14所述的应用，其中所述对象为包括人类的哺乳动物。

16.权利要求14或15所述的应用，其中所述疾病或病症选自黑色素瘤、结直肠癌、肠癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、脑肿瘤、睾丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、胶质瘤、肉瘤、甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、白血病、神经纤维瘤、骨髓增生异常综合征、肿瘤血管生成、神经性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌症相关疼痛、偏头痛、心力衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓形成、动脉粥样硬化、多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、帕金森病、阿尔茨海默病、牛皮癣、关节炎、骨关节炎、纤维化病、类风湿性关节炎、炎性肠病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反应、移植物抗宿主病、糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽门螺旋杆菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、发热、败血症、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、肌肉萎缩症、运动神经元疾病、神经肌肉接头疾病、由于内分泌异常导致的疾病、周围神经疾病、腺状体疾病和肌肉的代谢疾病。

17.试剂盒，其包含权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或权利要求10所述的组合物。

18.权利要求17所述的试剂盒，其中所述化合物或组合物用于预防或治疗患有蛋白激酶介导的疾病或病症的对象或处于蛋白激酶介导的疾病或病症的风险中的对象。

19.权利要求17或18所述的试剂盒，其中所述疾病或病症选自：黑色素瘤、结直肠癌、肠癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、脑肿瘤、睾丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、胶质瘤、肉瘤、甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、白血病、神经纤维瘤、骨髓增生异常综合征、肿瘤血管生成、神经性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌症相关疼痛、偏头痛、心力衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓形成、动脉粥样硬化、多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、帕金森病、阿尔茨海默病、牛皮癣、关节炎、骨关节炎、纤维化病、类风湿性关节炎、炎性肠病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反应、移植物抗宿主病、糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽门螺旋杆菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、发热、败血症、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、肌肉萎缩症、运动神经元疾病、神经肌肉接头疾病、由于内分泌异常导致的疾病、周围神经疾病、腺状体疾病和肌肉的代谢疾病。