CN102971316A

CN102971316A - 稠双环激酶抑制剂

Info

Publication number: CN102971316A
Application number: CN2011800236682A
Authority: CN
Inventors: M·J·马尔维希尔; A·G·施泰尼希; A·P·克鲁; 金美钟; 安德鲁·克莱因伯格; A·H·李; 王警
Original assignee: OSI Pharmaceuticals LLC
Current assignee: OSI Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2010-05-14
Filing date: 2011-05-16
Publication date: 2013-03-13
Also published as: EA201291246A1; EP2569314A1; US20130253197A1; EP2569314B1; AU2011252784A1; AR081039A1; US20110281888A1; ES2604481T3; WO2011143645A1; PT2569314T; JP2013526569A; KR20130118213A; BR112012028674A2; US8445510B2; TW201141863A; ZA201208489B; CA2790847A1; MX2012013206A; PL2569314T3; SG184822A1

Abstract

式的化合物I，如在以下示出和在本文定义：

Description

稠双环激酶抑制剂

本申请要求美国申请号61/334734(2010年5月14日提交)的权益，其通过引用以其整体并入本文。

技术领域和背景技术

本发明至少部分地涉及癌症治疗、某些化合物、和用所述化合物治疗肿瘤和癌症的方法。

RON(受体酪氨酸激酶(recepteur d’origine nantais))是受体酪氨酸激酶，其是MET原癌基因家族的一部分。它通过结合到其天然配体MSP被激活，并经过PI3K和MAPK通路进行信号传导。RON可以通过机理诸如受体的过度表达和/或组成性活性剪接变体的存在，在癌症中失调。已经显示抑制RON导致增殖、细胞凋亡的诱导的减少并影响细胞转移。RON过度表达在各种人癌症中观察到，并且显示伴随着疾病进展的增加的表达。

MET(也已知为Met、c-Met、cMet)是受体酪氨酸激酶，其是由50kDaα-亚基和145kDaβ-亚基组成的异源二聚体蛋白(Maggiora等人，J.CellPhysiol.,173:183–186,1997)。它通过结合到其天然配体HGF(肝细胞生长因子，也知道为分散因子)上被激活，并且经过PI3K和MAPK通路进行信号传导。MET可以通过机理诸如自分泌/旁分泌HGF激活、受体的过度表达、和/或激活突变的存在，在癌症中失调。MET的显著表达在各种人肿瘤诸如结肠癌、肺癌、前列腺癌(包括骨转移)、胃癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌及恶性黑色素瘤(Maulik等人，Cytokine&Growth Factor Reviews,13:41-59,2002)中观察到。MET也在动脉粥样硬化和肺纤维化中涉及。抑制MET可以引起细胞的运动性、增殖和转移的降低，例如在Chemical&Engineering News2007,85(34),15-23中综述。

在多种癌中已经检测到MET升高表达，包括在肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、胰腺癌、头和颈部、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾、神经胶质瘤、黑色素瘤、以及一些肉瘤中。参见Christensen等人，Cancer Letters,225(1)1–26(2005);Comoglio等人，Nature Reviews Drug Disc.,7(6):504-516(2008)。MET基因扩增和得到的过度表达已经在胃和结肠直肠癌中报道。Smolen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103(7):2316-2321(2006);Zeng等人，Cancer Letters,265(2):258-269(2008)。一起考虑，MET原癌基因在人癌症中起作用，并且其过度表达与不佳预后相关。在临床前异种移植物系统中对于小分子抑制剂、抗-MET抗体或抗-HGF抗体的MET功能的取消已经显示出影响，当MET信号传导作为增殖和细胞存活的主要驱动力。Comoglio等人，Nature Reviews Drug Disc.,7(6):504–516(2008);Comoglio等人，Cancer & Metastasis Reviews,27(1):85–94(2008)。

当人癌症进展到更侵袭、转移状态时，根据细胞和组织情况，观察到多重信号传导程序调节细胞存活和迁移程序。Gupta等人，Cell,127:679–695(2006)。最近的数据突出上皮癌症细胞的转分化到更间充质样的状态，类似于上皮-间质转化(EMT)的过程(Oft等人，Genes&Dev.,10:2462–2477(1996);Perl等人，Nature,392:190–193(1998))，以促进细胞侵袭和转移。Brabletz等人，NatureRev.,5:744–749(2005);Christofori,Nature,41:444-450(2006)。由EMT样转变，间充质样肿瘤细胞被认为以增值能力为代价增加迁移能力。已经假定上皮间质转化(MET)再生更增殖性状态，并且允许类似于原发性肿瘤宏转移在远处形成。Thiery,Nature Rev.Cancer,2(6):442–454(2002)。MET和RON激酶已经显示在EMT过程中起作用。Camp等人，Cancer,109(6):1030–1039(2007);Grotegut等人，EMBOJ.,25(15):3534–3545(2006);Wang等人，Oncogene,23(9):1668–1680(2004)。在文献中已经说明，在体外RON和MET可以形成异源二聚体并经过这种RON-MET二聚体进行信号传导。

已知MET和RON相互作用并影响另一种的激活。而且，当与单独的每一种受体相比时，两种受体的共表达与膀胱癌、CRC和乳癌患者中的最差临床预后联系。由于已经观察到癌症中MET和RON的共表达，这种“相互干扰(cross-talk)”可以有助于肿瘤生长。

ALK(变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase))是属于胰岛素受体亚家族的酪氨酸激酶。在各种癌症中已经确认组成型激活融合蛋白、激活突变、或基因扩增，例如，在神经母细胞瘤中的激酶结构域突变(Eng C.,Nature,2008,455,883-884)、棘皮动物微管结合蛋白样4(EML4)基因-非小细胞肺癌中ALK融合(NSCLC)(Soda M.等人，Nature,2007,448,561-566)、TPM3和炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)中TPM4-ALK融合(Lawrence B.等人，Am.J.Pathol.,2000,157,377-384)、和间变性大细胞淋巴瘤中核磷酸蛋白(NPM)-ALK融合(ALCL)(Morris S.W.等人,Science,1994,263,1281-1284)。包埋(harboring)这种突变或融合蛋白的细胞系已经显示对于ALK抑制的敏感(McDermottU.等人，CancerRes.,2008,68,3389-3395)。

以下文献也将谈到：WO10/104945;WO10/059771;WO10/039248;WO09/140549;WO09/094123;WO08/124849;WO08/53157;WO08/051808;WO08/051805;WO08/039457;WO08/008539;WO07/138472;WO07/132308;WO07/075567;WO07/067537;WO07/064797;WO07/002433;WO07/002325;WO05/062795;WO05/010005;WO05/004607;WO03/82868;US7585876;US7452993;US7259154;US7230098;US6235769;US2010/256365;US2010/063031;US2009/143352;US2009/076046;US2009/005378;US2009/005356;US2008/293769;US2008/221197;US2008/221148;US2008/167338;US2007/032519;US2007/287711;US2007/123535;US2007/072874;US2007/066641;US2007/060633;US2007/049615;US2007/043068;US2007/032519;US2006/178374;US2006/128724;US2006/046991;US2005/182060;US2004/116488;美国申请号61/334690(在2010年5月14日提交);Wang等人，J.Appl.Poly.Sci.,109(5),3369-3375(2008);Zou等人，Cancer Res.,67(9),4408(2007);Arteaga,NatureMedicine,13,6,675(2007年6月);Engelman,Science,316,1039(2007年5月);Saucier,PNAS,101,2345(2004年2月)。

有对于在增殖性疾病中使用的有效治疗的需求，包括对于原发性癌症的治疗、转移性疾病的预防、和靶向治疗，包括受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如MET、RON和ALK抑制剂，双和多靶向抑制剂，包括选择性抑制剂(诸如对于极光激酶B(AKB)和/或KDR的选择性)，和对于有效、口服可生物利用和有效的抑制剂，和维持对于上皮细胞到上皮细胞导向治疗的灵敏的抑制剂。

发明概述

在一些方面，本发明涉及式I(和其药学上可接受盐)的化合物：

其中R17和R18中的至少一个是取代基，X是任选的取代基，Y₁-Y₅独立地是碳或杂原子，R1^a-R1^e独立地是任选的取代基，和G1是任选的取代基。

本发明包括化合物和其盐以及它们的物理形式、化合物的制备、有用的中间体、和药物组合物以及其制剂。

在一些方面，本发明的化合物作为激酶的抑制剂是有用，在一些实施方式中，包括MET、ALK、和RON激酶中的至少一种。在一些方面，本发明的化合物作为选择性抑制剂是有用的。在一些实施方式中，本发明的化合物作为对于MET、ALK、和RON中的至少一种相对于其它激酶目标诸如KDR和/或AKB的选择性抑制剂是有用的。

在一些方面，本发明的化合物在治疗患者中的增殖性疾病是有用的，特别是癌症，包括由MET、ALK、和RON中至少一种介导的癌症，单独地或者与气体治疗剂组合，或者对于其用MET、ALK、和RON激酶中至少一种的有效抑制剂治疗是有用的。

具体实施方式

化合物

在一些方面，本发明涉及以上式I的化合物和其盐，其中(亚属1)：

X选自H、C_1-3脂族、或-OC_1-3脂族，它们中任一个任选地用卤素或-CN取代；

W–V是C-N或N-C；

Y₁和Y₂独立地是N或CH，条件是Y₁和Y₂中不多于一个是N；Y₃是NH或CH；Y₄是N或CH;Y₅是N或C，条件是Y₄和Y₅中不多于一个是N；

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e每一个独立地选自H、脂族、环、-O-脂族、-O-环、硫化物、砜、亚砜、氨基、酰氨基、羧基、酰基、脲基、或–S-环，前述中的任一个是任选取代的、卤素、或-CN；

G1选自H、脂族、或环，其任一个是任选取代的；

R17和R18独立地选自H、脂族、-O-脂族、环、酰氨基、羧基、或氨基，前述任一个是任选取代的、–CN、或卤素，条件是R17和R18中的至少一个不是H。

在式I或其亚属1的一些方面(亚属2)：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e每一个独立地选自H、卤素、–CN、C_1-6脂族、C_3-7碳环、–CF₃、–OCHF₂、–OCF₃、-OC_0-6脂族、-OC_3-7碳环、–O-杂环基、–O-杂芳基、-S-杂芳基、-S(O)_mC_1-6脂族、-SO₂N(C_0–6脂族)(C_0-6脂族)、-N(C_0–6脂族)(C_0-6脂族)、-N(C_0–6脂族)C(=O)C_0-6脂族、-N(C_0–6脂族)C(=O)OC_0-6脂族、-N(C_0–6脂族)C(=O)N(C_0–6脂族)(C_0-6脂族)、–C(=O)C_0-6脂族、–C(=O)OC_0-6脂族、–C(=O)N(C_0–6脂族)(C_0–6脂族)、-N(C_0-6脂族)-杂环基、-N(C_0–6脂族)-杂芳基、芳基、杂芳基、或杂环基；其中杂环基任选地用一个或多个氧基、C_1-6脂族、C(=O)OC_1-6脂族、C(=O)C_0-6脂族、C(=O)N(C_0–6脂族)(C_0-6脂族)、SO₂N(C_0–6脂族)(C_0-6脂族)、或SO₂C_1-6脂族任选取代；进一步地，其中前述任一个含有脂族、碳环、杂环基、芳基、或杂芳基任选地用一个或多个卤素、-CN、C_1-6脂族、-OC_0–6脂族、-N(C_0-6脂族)(C_0-6脂族)、C(=O)N(C_0–6脂族)(C_0-6脂族)、C(=O)OC_0-6脂族、C(=O)C_0-6脂族、C_3-7碳环、杂环基、芳基、或杂芳基取代；

G1是被一个或多个以下基团任选取代的_4-8杂环烷基：-CN、-OR⁶、卤素、-R⁶、氧、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、或-C(O)C(O)OR⁶；

或G1是被一个或多个以下基团任选取代的_3-8环烷基：-CN、-OR⁶、卤素、氧、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、-C(O)C(O)OR⁶、或-C_1-6脂族，所述脂族被卤素或-OC_0-5脂族任选取代；

或G1是被一个或多个以下基团任选取代的C_1-6脂族：-CN、-OR⁶、–R⁶、氧代、-NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、-C(O)C(O)OR⁶、-OC(O)R^b、-NR⁶C(O)R^b、-NR⁶S(O)₂R⁷、-(CR⁸R⁹)_nC(O)R^b、-(CR⁸R⁹)_nC(O)OR⁶、-(CR⁸R⁹)_nC(O)NR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nS(O)₂NR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nNR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nOR⁶、-(CR⁸R⁹)_nS(O)_mR⁶、-NR¹⁰C(O)NR⁶R⁷、-NR¹⁰S(O)₂NR⁶R⁷、或-NR¹⁰S(O)NR⁶R⁷;

其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、和R^b每一个独立地是-C_0-5脂族或C_3-7环脂族，每一个独立地被一个或多个以下基团任选取代：卤素、-OCF₃、或-OC_0-3脂族;或NR⁶R⁷定义为被一个或多个C_1-6脂族任选取代的_4-7杂环脂族；

R17和R18中的一个选自H、-OC_1-6脂族、-C_1-6脂族、–CN、卤素、–CF₃、–OCF₃、C_3-7环脂族、–C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、或-N(C_0-6脂族)(C_0-6脂族)；其中任何所述脂族基团可以被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、或C_1-6烷氧基;并且R17和R18中的另一个是-CN、卤素、或C_1-3脂族；

每一个m独立地为0-2;和每一个n独立地为0-7。

在式I的一些实施方式中，G1是_4-10杂环或_3-10环脂族，是饱和或非饱和的，并且每一个被任选地取代。非限制性取代基可以包括一个或多个独立的-CN、-OR⁶、卤素、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、-C(O)C(O)OR⁶、或-C_1-6脂族，所述脂族被卤素或-OC_0-5脂族任选取代；其中所述变量是非限制的，并且在本文可以是如在任一的可适用的定义中。在其一些实施方式中，G1是芳基或杂芳基，它们中的任一个可以是单-或多-环，并且可以是类似地任选取代的。

为免生疑问，G1环基团可以包括任何多环部分，如适用，包括桥和螺环系统。例如，环脂族可以包括双环诸如双环[3.1.0己基、或螺环诸如螺[3.3]庚烷基。杂环可以包括双环诸如氮杂双环[3.2.1]辛基，或螺环诸如2-氮杂螺[3.3]庚基、或2,7-二氮杂螺[3.5]壬基。在双环的情况下，这可以选自碳双环和杂双环，其任一个可以稠合、桥连、或螺环，并且它们中任一个是任选取代的。非限制性取代基可以包括一个或多个独立的-CN、-OR⁶、卤素、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、-C(O)C(O)OR⁶、或-C_1-6脂族，所述脂族被卤素或-OC_0-5脂族任选取代；其中所述变量是非限制性的，并且在本文可以是如在任一的可适用的定义中。

在式I的一些实施方式中，G1是C_1-12脂族，其被一个或多个杂原子任选地中断、和任选取代。非限制性取代基可以包括以下独立的一种或多种：-CN、-OR⁶、-R⁶、氧代、-NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、-C(O)C(O)OR⁶、-OC(O)R^b、-NR⁶C(O)R^b、-NR⁶S(O)₂R⁷、-(CR⁸R⁹)_nC(O)R^b、-(CR⁸R⁹)_nC(O)OR⁶、-(CR⁸R⁹)_nC(O)NR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nS(O)₂NR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nNR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nOR⁶、-(CR⁸R⁹)_nS(O)_mR⁶、-NR¹⁰C(O)NR⁶R⁷、-NR¹⁰S(O)₂NR⁶R⁷、或-NR¹⁰S(O)NR⁶R⁷；

其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、和R^b每一个可以独立地是非限制性取代基-C_0-5脂族或C_3-7环脂族，每一个独立任选地被一个或多个杂原子所中断和任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-OCF₃、或-OC_0-3脂族；或NR⁶R⁷限定为被一个或多个C_1-6脂族任选取代的_4-7杂环。

在以上的一些实施方式中，G1、或R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、和R^b可以被进一步任选取代。

如以上说明，已经发现G1位置容忍高度的结构和官能团变异性，因此在G1上的任选取代基(一个或多个)是非限制性的。

在式I或其亚属1或2(亚属3)的一些方面，化合物具有下式：

在以上一些可选实施方式中，化合物核是吡咯并[2,3-b]吡嗪。

在式I或其亚属1-3的一些方面中(亚属4)：

R^1a和R^1e每一个独立是卤素、–CN、C_1-3脂族、-OC_0-3脂族，其中甲基或甲氧基可以被1-3个氟原子是独立取代的；和

R^1b、R^1c、和R^1d每一个独立是H、卤素、-CN、C_1-3脂族、-OC_0-3脂族，其中甲基或甲氧基可以被1-3个氟原子独立取代；和其中脂族被一个或多个以下基团任选取代：-OC_0–6脂族、-N(C_0–6脂族)(C_0–6脂族)、-C(=O)N(C_0–6脂族)(C_0–6脂族)、-C(=O)OC_0-6脂族、-C(=O)C_0–6脂族、或_5-6杂芳基。

在式I或其亚属1-4的一些方面中(亚属5):R17和R18独立地是卤素、H、C_1-3脂族、或-CN，条件是R17和R18中的至少一个是C_1-3脂族。

在式I或其亚属1-5的一些方面中(亚属6):X是甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基，其任一个用卤素或-CN任选取代。在其一些方面，X是甲基或氟甲基。

在式I或其亚属1-6的一些方面中(亚属7)：X是甲基、乙基、或甲氧基。

在式I或其亚属1-7的一些方面中(亚属8)：

G1是任选地被以下基团取代的_4-6杂环烷基：卤素、-R⁶、氧代、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、或-C(O)C(O)OR⁶；

或G1是任选地被以下基团取代的_3-7环烷基：卤素、-CN、-OR⁶、氧代、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、或-C(O)C(O)OR⁶，或-C_1-6脂族，所述脂族被卤素或-OC_0-5脂族任选地取代；和

其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、和R^b每一个独立地是-C_0-5脂族或C_3-7环烷基，每一个独立任选地被卤素、-OCF₃、或-OC_0-3脂族取代；或NR⁶R⁷限定为被-C_1-6脂族任选取代的_4-7杂环烷基。

在式1或其亚属1-8的一些方面中(亚属9)：

R^1a和R^1e每一个独立地选自卤素、–CN、C_1-3脂族、或-OC_1-3脂族，其中脂族可以被1-3个氟原子取代；

R^1b和R^1d每一个独立地选自H、卤素、–CN、C_1-3脂族、或-OC_1-3脂族，其中所述脂族c可以被1-3个氟原子取代；和

R^1c是H。

在式1或其亚属1-9的一些方面中(亚属10)：

G1是被1-3个独立以下基团任选取代的_3-7环烷基：卤素、-CN、-OR⁶、氧、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、-C(O)C(O)OR⁶、或-C_1-3脂族，所述脂族任选地被卤素或-OC_0-5脂族取代；

其中R⁶、R⁷、和R^b每一个独立地为C_0-5脂族或C_3-7环烷基；或NR⁶R⁷限定为被C_1-6脂族任选取代的_4-7杂环烷基。

在式1或其亚属1-9的一些方面中(亚属11)：

G1是被以下1–3个独立的基团任选取代的-C_1-6脂族：-OR⁶、-R⁶、氧代、-NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、-C(O)C(O)OR⁶、-OC(O)R^b、-NR⁶C(O)R^b、-NR⁶S(O)₂R⁷、-(CR⁸R⁹)_nC(O)R^b、-(CR⁸R⁹)_nC(O)OR⁶、-(CR⁸R⁹)_nC(O)NR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nS(O)₂NR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nNR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nOR⁶、-(CR⁸R⁹)_nS(O)_mR⁶、-NR¹⁰C(O)NR⁶R⁷、-NR¹⁰S(O)₂NR⁶R⁷、-NR¹⁰S(O)NR⁶R⁷、或被C_1-6脂族任选取代的_4-7杂环烷基；

其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、和R^b每一个独立地为-C_0-5脂族或-C_3-7环烷基；或者-NR⁶R⁷限定为C_1-6脂族任选取代的_4-7杂环烷基。

在式1或其亚属1-9的一些方面中(亚属12)：

G1是被1-3个独立的以下基团任选取代的_4-6杂环烷基：卤素、-R⁶、氧、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、或-C(O)-C(O)OR⁶；

其中R⁶、R⁷、和R^b每一个独立为C_0-5脂族或C_3-7环烷基；或-NR⁶R⁷限定为-C_1-6脂族任选取代的_4-7杂环烷基。

在式1或其亚属1-12的一些方面中(亚属13)：

R^1a是卤素、或是被1-3个氟原子任选取代的甲氧基；和

R^1d和R^1e独立地是卤素。

在式1或其亚属1-13的一些方面中(亚属14)：G1是被1-3个独立的卤素、-OH、-OCH₃、或C_1-3脂族任选取代的_4-7杂环烷基。

在式1或其亚属1的一些方面中，提供以下式的化合物或盐(亚属15)：

其中：

G1是被一个或多个独立的卤素、-OH、-OC_1-3脂族、或-C_1-3脂族任选取代的_3-7环；

R^1a是卤素、或被1-3个卤素任选取代的甲氧基；

R^1d和R^1e独立地是卤素。

在其一些方面中，G1可以是碳环或杂环(选自饱和、不饱和或芳香族)，它们是任选取代的。

在式1或其亚属1-15的一些方面中(亚属16)：

G1是用一个或多个独立的卤素、-OH、-OCH₃、或-C_1-3脂族任选取代的_4-7环烷基；

R^1a是卤素、或是由1-3个氟原子任选取代的甲氧基；

R^1d和R^1e独立地是卤素。

在式1或其亚属1-16的一些方面中，当式I的Y₄或Y₅是N时，化合物或盐作为基本没有其(S)-1-(苯基)乙基对映异构体的物质存在，当式Y₄或Y₅不是N时，化合物或盐作为基本没有其(R)-1-(苯基)乙基对映异构体的物质存在。

在一些方面，本发明包括式1的化合物或其药学上可接受的盐，在任一的上述叙述中，其在细胞分析中显示MET的抑制，具有大约50nM或更小、100nM或更小、200nM或更小、或400nM或更小的IC₅₀。

在一些方面，本发明包括在一些方面，本发明包括式1的化合物或其药学上可接受的盐，在任一的上述叙述中，其在细胞分析中显示RON的抑制，具有大约50nM或更小、100nM或更小、200nM或更小、或400nM或更小的IC₅₀。

在一些方面，本发明包括式1的化合物或其药学上可接受的盐，在任一的上述叙述中，其在细胞分析中显示ALK的抑制，具有大约50nM或更小、100nM或更小、200nM或更小、或400nM或更小的IC₅₀。

在一些方面，本发明包括式1的化合物或其药学上可接受的盐，在任一的上述叙述中，其在任一的上述参数内显示MET和RON的抑制。

在一些方面，本发明包括式1的化合物或其药学上可接受的盐，在任一的上述叙述中，其在细胞分析中对于MET的选择性超过KDR和/或超过AKB是大约10倍或更多、20倍或更多、或40-倍或更多。

在一些方面，本发明的化合物可以是AXL、Tie-2、Flt3、FGFR3、Abl、Jak2、c-Src、IGF-1R、IR、TRK、PAK1、PAK2、和TAK1激酶中的一种或多种的抑制剂。在一些方面，本发明的化合物可以是Blk、c-Raf、PRK2、Lck、Mek1、PDK-1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII、和Tie-2激酶中的一种或多种的抑制剂。

本发明包括式1的化合物或其药学上可接受的盐，其对于有效的人口服给药是充分地口服生物可利用的。

本发明包括式1的化合物或其药学上可接受的盐，其具有有效的人给药口服或其它方式具有合适的治疗窗口。

以上每个变量定义包括其任何子集，并且式1的化合物包括这些变量或变量子集的任何组合。

在一些方面，化合物或盐选自本文的任一的实施例。

在一些方面，化合物或盐选自：

反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基环己烷甲酰胺;

反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酰胺;

(2R)-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇;

(2S)-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇;

反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇;

(1R,2S,4S)-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环戊烷-1,2-二醇;

反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己烷甲酰胺;

反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]环己醇;

反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基]环己醇;

顺式-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环丁醇;

反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]环己醇;

反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1H-吡唑-1-基]环己醇;

反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(²H₃)甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇;

顺式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇;

(2R)-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇;

4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己酮;

反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己胺;

反式-4-{4-[3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}(2-²H)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}环己醇;

3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-5-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;

1-{4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}乙酮;

反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)环己醇;

反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基]环己醇;

反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇;

反式-4-(4-{3-[(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基](2,2,2-²H₃)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇;

反式-4-(4-{3-[(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基](1-²H)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇;

反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氟乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇;

反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-2-氟乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇;

反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-2-氟乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇;

1-[5-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]哌啶-4-醇;或

反式-4-[5-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]环己醇。

在本发明的一些方面，化合物或盐作为基本纯物质存在。

在一些方面，化合物或盐在药物组合物中，所述组合物包括与或不与一种或多种药物载体制剂的化合物或盐。

本发明包括化合物和其盐、以及它们物理形式、化合物的制备、有用中间体、和药物组合物和其制剂。

本发明的化合物和权利要求中术语“化合物”包括任何药学上可接受的盐或溶剂合物，和任何无定形或晶体形式，或互变异构体，无论在上下文中是否特定地说明。

本发明包括化合物的异构体。化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，可以作为两个或两个以上立体异构体存在。当本发明的化合物含有链烯基或亚链烯基时，几何（顺/反）(或Z/E)异构体是可能的。当化合物例如含有酮基或肟基或芳族部分时，互变异构现象('互变异构')可以发生。单个化合物可以显示多种类型的异构。

本发明包括任何立体异构体——即使没有特定地示出、单独地以及混合物，几何异构体和其药学上可接受的盐。当没有明确的立体化学描述或示出化合物或立构中心时，它应该被认为包含所有可能的单独异构体、构型和其混合物。因此，含有立体异构体的混合物的材料样品将被立体异构体的列举或者没有明确立体化学的列举所包含。同样考虑它们是描述化合物的任何顺/反异构体或者互变异构体。

在本发明的范围内包括本发明化合物的所有的立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括显示多种类型的异构的化合物以及它们的一种或多种的混合物。

当式(I)的化合物的互变异构体存在时，本发明的式(I)的化合物包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，除了当具体说明之外。

本发明的化合物不限于含有以它们天然同位素丰度的所有原子的那些。本发明包括其中一个或多个氢、碳或其它原子被它们的不同同位素取代的化合物。这些化合物作为代谢药物动力学研究和结合分析中的研究和诊断工具可以是有用的。化合物或化合物内原子的列举包括同位素(isotopologs)，即，其中化合物或化合物仅关于同位素富集和/或同位素富集的位置中变化的种类。对于非限制性实例，在一些情况中可以期望富集具有氘(D)的一个或多个氢原子或富集具有¹³C的碳。适合于在本发明的化合物中包含的同位素的其它实例包括氢、氯、氟、碘、氮、氧、磷和硫的同位素。本发明的一些同位素标记的化合物在药物和/或底物组织分布研究中可能是有用的。具有较重同位素如氘的取代可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如，增加体内半衰期或减小的剂量要求，因此在一些情况下可以是优选地。具有正电子发出的同位素的取代可以在研究受体受体占据(substrate receptor occupancy)的正电子发射断层扫描(PET)研究中有用。

进一步地，化合物可以是无定形的或者可以以各种晶体形式或多晶型物存在或进行制备，包括溶剂合物和水合物。本发明包括以任何纯度级别在本文提供的任何形式。化合物自身的列举意味着不论任何非特定的立体化学、物理形式以及不论是否与溶剂或水结合的化合物。

本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。在本文使用术语“溶剂合物”描述包括本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子如乙醇的分子络合物。当溶剂是水时使用术语“水合物”。根据本发明药学上可接受的溶剂化物包括水合物和溶剂合物，其中结晶的溶剂可以是同位素取代的，例如，D₂O、d6-丙酮、d6-DMSO。

在本发明的范围内也包括络合物诸如包合物、药物-宿主包含络合物(drug-hostinclusion complexes)，其中与前述溶剂合物相比，药物和宿主以化学计量或非化学计量的量存在。也包括含有可以是化学计量或非化学计量的量的两种或更多种有机和/或无机成分的药物的络合物。得到的络合物可以是电离的、部分电离或非电离的。

本发明包括本发明化合物的前药，当给与患者时，所述前药可以转化成本发明化合物，例如通过水解裂解。根据本发明的前药例如可以通过用本领域技术人员已知在本领域已知作为‘前-部分’的某些部分取代本发明化合物中存在的合适官能度产生。本发明的特别有利的衍生物和前药是那些：当这些化合物给与患者时增加化合物的生物利用度、增加母体化合物递送到特定的生物腔、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢或改变排泄速度的化合物。

本发明化合物的药学上可接受盐可以通过化合物的溶液和期望的酸或碱混合在一起容易地制备，视情况而定。盐可以从溶液中沉淀和通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂进行回收。盐中电离的程度可以从完全电离的变为为几乎非电离的。

是碱的化合物能够与不同的无机和有机酸形成各种不同的盐。可以用于制备这些碱性化合物的药学上可接受的酸式加成盐的酸是形成可接受的酸加成盐的那些。当本发明的化合物是碱时，其对应的盐可以由药学上可接受的无毒的酸便利地制备，包括无机和有机酸。这些酸例如包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙基磺酸(ethanesulfonic)、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸(isethionic)、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等等。其他盐是天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸钙、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、乙二磺酸盐(edisylate)、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖醛酸盐(glucuronate)、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、丙二酸盐、硫酸二甲酯(methylsulfate)、萘酸盐、2-萘磺酸盐(2-napsylate)、烟酸盐、乳清酸盐(orotate)、草酸盐、棕榈酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、磷酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

当本发明的化合物是酸时，其相应的盐可以由药学上可接受的碱方便地制备，无机碱和有机碱。衍生自这些无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(高氧化态和低氧化态)、铁、亚铁、锂、镁、锰(高氧化态和低氧化态)、钾、钠、锌等等的盐。来自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，以及环胺盐和取代的胺盐，诸如天然存在和合成的取代胺。可以形成盐的其它药学上可接受的有机碱包括离子交换树脂诸如，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N'、N'-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨乙醇、1,2-乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡胺(methylglucamine)、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。其他的例子包括：苄星、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、葡甲胺和吡酮胺乙醇胺(olamine)。

制备

本发明包括在此描述的中间体、实例和合成方法。

式I的化合物可以通过以下描述的方法、连同在有机化学领域已知的合成方法、或本领域技术人员熟知的改进和衍生进行制备。在本文使用的原料是商业可得到的或者可以通过在本领域常规的方法制备(诸如，在标准参照书中公开的那些方法，准参照书诸如the Compendium of Organic SyntheticMethods,Vol.I-VI(Wiley-Interscience);或R.C.Larock的the Comprehensive OrganicTransformations,(Wiley-Interscience)]。优选的方法包括但不限于在以下描述的那些。

在任一的以下合成序列期间，保护在任一关注的分子上的灵敏或活性基团可能是必要和/或期望的。这可以通过常规的保护基团的方法实现，诸如在以下描述的那些：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1981;T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,JohnWiley&Sons,1991,以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicChemistry,John Wiley&Sons,1999，它们通过引用并入本文。

式I的化合物、或其药学上可接受的盐可以根据在此以下讨论的反应方案和本领域一般技术进行制备。除非另外表明，在方案中的取代基如以上定义。产物的分离和纯化通过标准步骤完成，这些对于化学的普通技术人员是已知的。

当提及总的或示例性合成步骤时，如果没有表明，根据总的或示例性步骤，本领域技术人员容易确定合适的试剂。一些总的步骤作为制备特定化合物的实施例给出。本领域技术人员容易使这种步骤适应于其它化合物的合成。示出结构中或在总的步骤中提及的结构中未取代位置的表示是为了方便，而不是排除在本文其它地方描述的取代。对于可以存在的特定基团，在总的步骤中作为R基团或者作为没有示出的任选的取代基，指该文档的其它部分中的描述，包括权利要求、发明概述和具体实施方式。

总的合成

除非另外表明，在方案中的取代基是如上定义。产物的分离和纯化通过标准步骤实现，它们对于化学领域普通技术人员是已知的。在以下总的描述中，R¹表明一个或多个取代基R^1a-R^1e。

式Ia的化合物(也知道为7-氮杂吲哚或吡咯并[2,3-b]吡啶)是式I的化合物，其中Y3=NH、Y5=C、以及Y2、Y4和Y1=CH。这些化合物、或它们的药学上可接受的盐可以通过本文以下讨论的反应方案和本领域一般技术进行制备。

式Ia

方案1

式Ia的化合物可以如在方案1中由IIa-A进行制备，其中R¹和R²是如先前定义，A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I，或三氟甲烷磺酸酯(盐)，和B(OR)₂是合适的硼酸/酯。在式Ia的化合物的典型制备中，式IIa-A的化合物与在合适溶剂中的合适硼酸/酯(R²-B(OR)₂)经过典型的Suzuki偶联步骤进行反应。在以上方法中使用的合适溶剂包括但不限于醚诸如THF、甘醇二甲醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等等;DMF;DMSO;MeCN;醇诸如MeOH、EtOH、异丙醇、三氟乙醇,等等；和氯化溶剂诸如DCM或氯仿(CHCl₃)。如果期望，可以使用这些溶剂的混合物；然而，优选的溶剂是二甲氧基乙烷/水和二氧杂环己烷/水。以上方法可以在约0°C和约120°C之间的温度进行。优选地，该反应在60°C和约100°C之间的温度进行。以上的方法优选地在大约大气压力下进行，虽然可以使用更高或更低的压力。优选地使用基本等摩尔量的反应物，虽然可以使用更高或更低的量。本领域技术人员将意识到替代的方法可以应用于由IIa-A制备式Ia的化合物。例如，式IIa-A的化合物可以与合适溶剂中的合适的有机锡试剂R²–SnBu₃等等经过典型的Stille偶联步骤进行反应。

方案2

式IIa-A的化合物可以如方案2中进行制备，其中R¹为如先前定义和A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I，或三氟甲烷磺酸酯(盐)。在典型制备中，IIIa-A可以与合适的甲基源在路易士酸存在下在合适溶剂中反应。在以上方法中使用的合适的甲基源包括但不限于Me₃Al、Me₂Zn、Me₂AlCl、甲基格氏试剂。优选的甲基源是Me₂Zn。甲基源也可以原位生成，诸如通过甲基格氏试剂与氯化锌反应，并不分离使用得当的试剂用于上述方法。在上述方法中使用的合适的路易士酸包括但不限于BF₃·OEt₂、AlCl₃、TiCl₄等等。优选的路易士酸是BF₃·OEt₂。在上述方法中使用的合适的溶剂包括但不限于醚诸如THF、甘醇二甲醚等等；DMF;DMSO;MeCN;甲苯;环己烷，和氯化溶剂诸如DCM或氯仿(CHCl₃)。如果期望，可以使用这些溶剂的混合物；然而，优选的溶剂是THF。以上方法可以在约-78°C和约120°C之间的温度进行。优选地，该反应可以在40℃和约70℃之间进行。优选地使用过量的甲基源和路易士酸。

类似于式IIIa-A的那些、其中用甲氧基基团替代羟基的化合物也可以用于上述方法，使用相同路易士酸和甲基源。

类似于式IIIa-A的那些、其中用烷基替代甲基的化合物也可以用于上述方法可以通过用烷基源替代甲基源、在其它方式类似的反应条件下进行制备。例如，使用试剂诸如Et₂Zn可以引入乙基，和使用试剂诸如PrZnBr可以引入丙基。

式Ia的化合物、其中X=CN可以通过式IIIa-A与合适的氰化物源在合适的路易士酸存在下进行反应、然后与硼酸/酯R²-B(OR)₂经过方案1中如上描述的Suzuki偶联步骤进行反应进行制备。氰化的合适试剂包括但不限于TMSCN作为氰化物源，InBr₃作为路易士酸，和氯化溶剂诸如DCM。优选地，氰化可以在约0℃和约60℃之间的温度进行。

方案3

式IIIa-A的化合物可以如在方案3中制备，其中R¹为如先前定义，和A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I。在典型的制备中，IVa-A用在合适溶剂中的苯甲醛V、在合适的碱存在下、在合适的反应温度进行处理。在以上方法中使用的合适的溶剂包括但不限于醚诸如THF、甘醇二甲醚等等；DMF、DMSO；MeCN；氯化溶剂诸如DCM或氯仿(CHCl₃)；醇诸如MeOH、EtOH、异丙醇、或三氟乙醇。如果期望，可以使用这些溶剂的混合物或者不使用溶剂。优选的溶剂MeOH。在以上方法中使用的合适的碱包括但不限于KOH、NaOH、LiOH、KOtBu、NaOtBu和NaHMDS等等。优选的碱是KOH。以上方法可以在约-78°C和约120°C之间的温度进行。优选地，该反应在约20℃和约60℃之间的温度进行。产生本发明的化合物的以上方法优选地在大约大气压下进行，虽然可以使用更高或更低的压力。优选地使用基本等摩尔量的反应物，虽然可以使用更高或更低的量。

当醇用作为溶剂时，也可以得到式IIIa-A的化合物的类似物、其中羟基用烷氧基替代。例如，用MeOH作为溶剂，可以得到甲氧基类似物。

方案4

式Ia的化合物可以如在方案4中制备，其中R¹和R²是如先前定义，A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I，或三氟甲烷磺酸酯(盐)，和B(OR)₂是合适的硼酸/酯。化合物IIa-B可以与合适溶剂中的合适的偶联伴侣(R²-A¹¹)经过Suzuki偶联步骤进行反应。在上述方法中的中使用的合适溶剂包括但不限于醚诸如THF、甘醇二甲醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等等;DMF;DMSO;MeCN;醇诸如MeOH、EtOH、异丙醇、三氟乙醇等等；和氯化溶剂诸如DCM或氯仿(CHCl₃)。如果期望，可以使用这些溶剂的混合物，但是，优选的溶剂是二甲氧基乙烷/水。以上方法可以在约–78°C和约120°C之间的温度进行。优选地，该反应在60℃和约100℃之间进行。以上方法优选地在大约大气压下进行，虽然可以使用更高或更低的压力。优选地使用基本等摩尔量的反应物，虽然可以使用更高或更低的量。

本领域技术人员将意识到可选的方法可以用于由R²-A¹¹制备式Ia的化合物，例如，经过典型的Stile偶联步骤。

方案5

式IIa-B的化合物可以如在方案5中制备，其中R¹为如先前定义，A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I，或三氟甲烷磺酸酯(盐)，和B(OR)₂是合适的硼酸/酯。在典型的制备中，式IIa-A的化合物可以与合适溶剂中的合适的偶联伴侣(联硼酸频那醇酯或频那醇硼烷))在钯催化下进行反应。在上述方法中使用的合适溶剂包括但不限于醚诸如THF、甘醇二甲醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等等;DMF;DMSO;MeCN;醇诸如MeOH、EtOH、异丙醇、三氟乙醇等等；和氯化溶剂诸如DCM或氯仿(CHCl₃)。如果期望，可以使用这些溶剂的混合物，但是，优选的溶剂是二氧杂环己烷或DMSO。以上方法可以在约0°C和约120°C之间的温度进行。优选地，该反应在60℃和约100℃之间进行。以上方法优选地在大约大气压下进行，虽然可以使用更高或更低的压力。优选地使用基本等摩尔量的反应物，虽然可以使用更高或更低的量。

本领域技术人员将意识到可选的方法可以应用于制备式IIa-B的化合物。例如，经过卤素-金属交换(例如，卤素-锂交换)和用硼烷基化试剂诸如三异丙基硼酸盐猝灭。

方案6

手性拆分：式Ia的化合物具有在方案6中示出的碳手性中心。光学活性纯异构体Ia-ena-A和Ia-ena-B可以通过手性拆分进行制备，经过产生两种非对映异构体IIa-A-dia-A和IIa-A-dia-B的化学反应。在这两种非对映异构体通过闪色谱或结晶分离后，每种非对映异构体可以进行在方案6中示出的Suzuki偶联反应，单独地产生Ia-ena-A和Ia-ena-B。

在IIa-A-dia-A和IIa-A-dia-B的典型制备中，式IIa-A的化合物与手性助剂在偶联试剂存在下反应，提供IIa-A-dia-A和IIa-A-dia-B，它们通过色谱分离。在上述方法中使用的合适的手性助剂包括但不限于氨基酸和它们的衍生物、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸等等。然而，优选的手性助剂是Fmoc-L-亮氨酸。在上述方法中使用的合适溶剂包括但不限于醚诸如THF、甘醇二甲醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等等；DMF；DMSO；MeCN；醇诸如MeOH、EtOH、异丙醇,三氟乙醇等等；和氯化溶剂诸如DCM或氯仿(CHCl₃)。如果期望，可以使用这些溶剂的混合物；但是，优选的溶剂是DMF。在上述方法中使用的合适的偶联试剂包括但不限于DCC、EDC、TBTU、HBTU等等。优选的偶联试剂是TBTU。上述方法可以在约–78°C和约120°C之间的温度进行。优选地，该反应在0°C和约60°C之间的温度进行。上述方法优选地在大约大气压下进行，虽然如果期望，可以使用更高或更低的压力。优选地使用基本等摩尔量的反应物，虽然可以使用更高或更低的量。

在纯化和分离之后，IIa-A-dia-A和IIa-A-dia-B个别地与合适的硼酸/酯(R²-B(OR)₂)反应，经过如在方案1中示出的典型的Suzuki偶联步骤，提供Ia-ena-A和Ia-ena-B。

本领域技术人员将意识到作为共价连接手性助剂到化合物IIa-A的替代，他可以形成非对映盐，所述盐可以通过结晶分离。中和分离的非对映盐提供IIa-A的分离对映异构体。合适的手性助剂包括但不限于氨基酸和它们的衍生物、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸等等。

方案7

可选地，光学活性纯的异构体可以如在方案7中独立地从相应的光学活性纯的IIa-A-ena-A和IIa-A-ena-B通过Suzuki偶联反应进行制备。光学活性纯IIa-A-ena-A和IIa-A-ena-B可以由消旋混合物IIa-A通过如在方案7中的手性色谱的分离进行制备。

通过色谱分离IIa-A-ena-A和IIa-A-ena-B的合适系统包括但不限于手性HPLC(高效液相色谱法)系统、手性SFC(超临界色谱流体色谱法)系统等等。在分离之后，IIa-A-ena-A和IIa-A-ena-B都可以单独地与合适的硼酸/酯(R²-B(OR)₂)反应，提供Ia-ena-A和Ia-ena-B，经过如方案1中典型的Suzuki偶联步骤。

对于本领域技术人员明显的是，合成路径/顺序可以根据期望进行修改，用于制备特定的化合物。例如，基团R²在类似于方案1、5和4的条件下可以安置在化合物IVa-A上。得到的化合物可以用合适的苯甲醛在类似于方案3的条件下处理，然后类似于方案2引入甲基。

本领域技术人员将意识到方案1、4-7中示出的反应可以在类似条件下进行，使用其中示出的甲基被在变量X所限定范围内的其它烷基或烷氧基所替代。

式Ib的化合物{也知道为4-氮杂吲哚或吡咯并[3,2-b]吡啶}是式I的化合物，其中Y5=N，和Y2、Y3、Y4和Y1=CH。这些化合物、或其药学上可接受的盐可以根据在此以下讨论的反应方案很本领域常识进行制备。

式Ib

方案8

式Ib的化合物可以如在方案8中由IIb-A进行制备，其中R¹和R²如先前定义，X是C_1-3烷基、A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I、或三氟甲烷磺酸酯(盐)，和B(OR)₂是合适的硼酸/酯。在式Ib的化合物的典型制备中，式IIb-A的化合物与合适溶剂中的合适的硼酸/酯(R²-B(OR)₂)经过Suzuki偶联步骤进行反应，应用基本上类似于对于式Ia的化合物描述那些的反应条件。本领域技术人员将意识到可选的方法可以适合应用于由IIb-A制备式Ib的化合物。例如，式IIb-A的化合物可以与在合适溶剂中的合适有机锡试剂R²–SnBu₃等经过典型的Stille偶联步骤进行反应。

方案9

式IIb-A的化合物可以如方案9由IVb-A进行制备，其中R¹为如先前定义，X是C_1-3烷基和A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I，或三氟甲烷磺酸酯(盐)，和LG是合适的离去基团诸如卤素Cl、Br、或I，或合适的磺酸酯诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。在典型的制备中，IVb-A用在合适溶剂中的VI在合适碱存在下在合适的反应温度进行处理。在上述方法中使用的合适溶剂包括但不限于醚诸如THF、甘醇二甲醚等等;DMF、DMSO;MeCN。如果期望，可以使用这些溶剂的混合物或不使用溶剂。优选的溶剂是THF和DMF。在上述方法中使用的合适的碱包括但不限于KOH、NaOH、LiOH、NaH、KOtBu、NaOtBu和NaHMDS等等。优选的碱是NaH。上述方法可以在约–78°C和约120°C之间温度进行。优选地，反应在20℃和约60℃之间进行。产生本发明的化合物的上述方法优选地在大约大气压下进行，虽然可以使用更高或更低的压力。优选地使用基本等摩尔量的反应物，虽然可以使用更高或更低的量。

方案10

式Ib的化合物也可以如方案10中进行制备，其中R¹和R²为如先前定义，A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I，或三氟甲烷磺酸酯，和B(OR)₂是合适的硼酸/酯。化合物IIb-B可以与在合适溶剂中的偶联伴侣(R²-A¹¹)经过典型的Suzuki偶联步骤进行反应。在上述方法中使用的合适溶剂包括但不限于醚诸如THF、甘醇二甲醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等等;DMF;DMSO;MeCN;和醇诸如MeOH,EtOH,异丙醇,三氟乙醇等等。如果期望，可以使用这些溶剂的混合物；然而，优选的溶剂是二甲氧基乙烷/水。上述方法可以在约0°C和约120°C之间的温度进行。优选地，该反应在60°C和约100°C之间进行。以上方法优选地在大约大气压下进行，虽然可以使用更高或更低的压力。优选地使用基本等摩尔量的反应物，虽然如果期望可以使用更高或更低的量。

本领域技术人员将意识到可选的方法可以适用于由R²-A¹¹制备式Ib的化合物，例如，经过典型的Stille偶联步骤。

方案11

式IIb-B的化合物可以如方案11中进行制备，其中R¹为如先前定义，A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I，或三氟甲磺酸酯(盐)，和B(OR)₂是合适的硼酸/酯。在典型的制备中，式IIb-A的化合物可以与在合适溶剂中的合适的偶联伴侣(联硼酸频那醇酯或频那醇硼烷))在钯催化下反应。在上述方法中使用的合适溶剂包括但不限于醚诸如THF、甘醇二甲醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等等;DMF;DMSO;MeCN;和醇诸如MeOH、EtOH、异丙醇、三氟乙醇。如果期望，可以使用这些溶剂的混合物；然而，优选的溶剂是DMSO或二氧杂环己烷。上述方法可以在约0°C和约120°C之间的温度进行。优选地，该反应在60°C和约100°C之间进行。以上方法优选地在大约大气压下进行，虽然可以使用更高或更低的压力。优选地使用基本等摩尔量的反应物，虽然如果期望可以使用更高或更低的量。

本领域技术人员将意识到到可选的方法可以应用于制备式IIb-B的化合物。例如，经过卤素-金属交换(例如，卤素-锂交换)和用硼烷基化试剂诸如三异丙基硼酸盐猝灭。

对于本领域技术人员明显的是，合成路径/顺序可以根据期望进行修改，用于制备特定的化合物。例如，基团R²在类似于方案8、10和11的条件下可以安置在化合物IVb-A上。

方案12

式Ib的化合物在连接4-氮杂核与X以及用R1取代的苯环的碳原子具有手性中心。光学纯IIb-A-ena-A和IIb-A-ena-B可以通过分离消旋混合物IIb-A进行制备，通过如在方案12中具有光学活性纯的固定相的色谱进行分离。类似地，光学活性纯的Ib-A-ena-A和Ib-A-ena-B可以通过分离消旋化合物Ib进行制备。分离消旋的IIb或Ib的合适色谱系统包括但不限于手性HPLC(高效液相色谱法)系统、手性SFC(超临界流体色谱法)系统等等。

本领域技术人员将意识到作为通过色谱方法分离对映体的替代，他可以形成非对映盐，所述盐可以通过结晶分离。中和分离的非对映盐提供IIb或Ib的分离对映异构体。合适的手性助剂包括但不限于氨基酸和它们的衍生物、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸等等。

方案13

可选地，光学活性富集/纯IIb-A-ena-A和IIb-A-ena-B可以通过使用用于方案9中示出的反应的光学活性纯VI得到。式VI的化合物可以如在方案13中示出由酮VIII通过还原给出醇VII得到，醇VII然后在本领域技术人员已知的典型条件下转化为VI。消旋化合物VII和VI可以通过以上描述色谱方法分离成为它们的对映异构体。可选地，光学活性富集VII可以通过使用对映纯还原剂直接由VIII得到。VII的酶拆分可以用于得到光学活性富集VII，通过转化VII为其乙酸乙酯，和使用合适的酶水解一种对映体，优先于水解另一种对映体。

式Ic的化合物{也已知为吡唑并[3,4-b]吡啶}是式I的化合物，其中Y4=N、Y3=NH、Y5=C和Y2、Y1=CH。这些化合物、或其药学上可接受的盐可以根据在此以下讨论的反应方案和本领域常识进行制备。

式Ic

方案14

式Ic的化合物可以如在方案14中由IIc-A进行制备，其中R¹和R²为如先前定义，X是C_1-3烷基，A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I，或三氟甲烷磺酸酯(盐)，和B(OR)₂是合适的硼酸/酯。在式Ic化合物的典型制备中，式IIc-A的化合物与在合适溶剂中的合适的硼酸/酯[R²-B(OR)₂]经过典型的Suzuki偶联步骤进行反应，应用基本类似于用于式Ia的化合物描述的那些的反应条件。本领域技术人员将意识到可选的方法可以应用于由IIc-A制备式Ic的化合物。例如，式IIc-A的化合物可以与在合适溶剂中的合适有机锡试剂R²-SnBu₃等等经过典型的Still偶联步骤进行反应。可选地，式IIc-A的化合物可以首先转化为式IIc-B的硼酸/酯，然后经过典型的Suzuki偶联步骤与R²-A¹¹反应，应用基本类似于在方案4和5中式Ia的化合物描述的那些的条件。本领域技术人员将意识到可选的方法可以应用于由²-A¹¹制备式Ic的化合物，例如，经过典型的Stille偶联步骤。

方案15

式IIc-A的化合物可以如在方案15中制备，其中R¹为如先前定义，X是C_1-3烷基，A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I，和A¹²是F或Cl。式IX的化合物中的仲醇可以通过各种方法在本领域已知的条件下进行氧化，例如，使用金属基氧化剂诸如氯铬吡啶或硫基氧化剂诸如在Swern反应中。式IX的化合物与肼反应给出式IIc-A的化合物。该反应可以用无水肼或水合肼进行。该反应的典型溶剂包括醇溶剂诸如乙醇或异丙醇，虽然可以使用其它溶剂。该反应可以在约0°C和约140°C之间温度进行。优选地，该反应在接近溶剂的回流温度进行。当在密封容器中进行该反应时，可以使用更高的温度。

方案16

式X的化合物可以如在方案16中由XI或XIII制备，其中R¹为如先前定义，X是C_1-3烷基，A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I,A¹²是F或Cl，和A¹³是Br或I。XI中使用使用有机锂或-镁试剂的A¹³的选择性卤素-金属交换生成阴离子，所述阴离子与醛XII反应。优选试剂XI是5-溴-2-氯-3-碘吡啶，和卤素-金属交换用在THF中iPrMgCl在约–50°C进行。另一种合适的试剂XI是3-溴-2,5-二氯吡啶，和卤素-金属交换用nBuLi在约-70°C进行。可选地，阴离子可以通过XIII在C3脱保护生成，其然后与相同醛XII反应，提供式X的化合物。优选的试剂XIII是5-溴-2-氟吡啶，和脱保护可以用THF中的LDA在约-75°C进行。

方案17

式XII的化合物可以如在方案17中示出制备，其中R¹为如先前定义，X是C_1-3烷基，和LG是合适的离去基团诸如卤素Cl、Br、或I，或合适磺酸酯诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。式的化合物VI中的离去基团LG可以用氰化物替代以得到化合物XIV。合适的反应条件包括但不限于在大约60–90°C使VI与NaCN在DMF中反应。氰基然后还原提供醛XII。合适的反应条件包括但不限于使XIV与氢化二异丁基铝在甲苯中在约0–60°C反应。根据R¹取代基，本领域技术人员将决定其它反应条件是否可以更合适的。

式的化合物Ic在连接吡唑并吡啶核与X和具有R1取代基的苯环的碳原子具有手性中心。光学活性纯化合物Ic和IIc可以通过消旋化合物的分离进行制备，通过在光学活性纯的固定相上的色谱进行分离，如描述用于方案12中的式Ib和IIb的化合物。可选地，式的化合物Ic或IIc可以与手性助剂反应提供非对映异构体，其通过色谱法分离，然后去除手性助剂，如在方案6中描述用于式IIa的化合物。而且，可以形成非对映异构体盐，其可以通过结晶分离。分离的非对映异构体盐的中和提供IIc或Ic的分离的对映异构体。

式的化合物Id{也知道为吡咯并[2,3-b]吡嗪}是式I的化合物，其中Y3=NH、Y5=C、Y1=N和Y2、Y4=CH。这些化合物或它们药学上可接受的盐可以根据讨论用于式Ia的化合物的反应方案1-7和本领域常识进行制备。

式Id

式Id的化合物在连接吡咯并吡嗪与X和具有R1取代基的苯环的碳具有手性中心。光学活性纯的化合物Id可以通过讨论用于式Ia的化合物的方法和本领域常识进行制备。

式Ie的化合物{也知道为吡咯并[2,3-c]哒嗪}是式I的化合物，其中Y3=NH、Y5=C、Y2=N、和Y4&Y1=CH。这些化合物或它们的药学上可接受的盐可以根据在此以下讨论反应方案和本领域常识进行制备。

式Ie

方案18

式Ie的化合物，其中X=C_1-3烷基，可以由IVe如在方案18中制备，其中R¹和R²是如先前定义的。在典型制备中，IVe用苯甲醛V处理，给出式IIIe的化合物，其然后路易斯酸存在下与烷基转移试剂反应，提供化合物Ie。典型的反应条件类似于在方案2和3中描述用于式Ia的化合物的那些，除了与苯甲醛V反应需要较高温度之外，优选在100°C和约120°C之间。当使用醇作为溶剂时，也可以得到式IIIe的化合物的类似物，其中羟基用烷氧基替代。例如，用甲醇作为溶剂，可以得到甲氧基类似物。

方案19

式IVe的化合物可以由IVe-Cl如在方案19中制备，其中R²如先前定义，和B(OR)₂是合适的硼酸/酯。在式IVe的化合物的典型制备中，式IVe-Cl的化合物与在合适溶剂中合适的硼酸/酯[R²-B(OR)₂]经过Suzuki偶联步骤进行反应，应用基本类似于描述用于式Ia的化合物的那些的反应条件。本领域技术人员将意识到可选的方法可以应用于由IVe-Cl制备式IVe的化合物。例如，式IVe-Cl的化合物可以与在合适溶剂中的合适的有机锡试剂R²–SnBu₃等等经过典型的Stille偶联步骤进行反应。

方案20

式IVe-Cl的化合物可以如在方案20中制备，从已知的4-溴-6-氯-哒嗪-3-基胺(化合物XV)开始。XV与TMS-乙炔使用钯催化剂和CuI的Sonogashira偶联、然后用三氟乙酸酸酐的酰化给出化合物XVII，其随后通过用在N-甲基吡咯烷酮中CuI加热进行环化。

式的化合物Ie在连接吡咯并哒嗪核与X和用R1取代的苯环的碳原子具有手性中心。光学活性纯化合物Ie可以通过用于式Ia的化合物讨论的方法和本领域常识进行制备。

以上描述用于制备本发明的化合物的应用的结构单元R²-A¹¹和R²-B(OR)₂可以如下进行制备。

R^2a=R²，其中W-V=C-N;R^2b=R²，其中W-V=N-C。

方案21

R²-A¹¹→R²-B(OR)₂

结构单元R²-B(OR)₂可以如在方案21中由结构单元R²-A¹¹进行制备，其中R²为如先前定义，A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I，或三氟甲烷磺酸酯(盐)，和B(OR)₂是合适的硼酸/酯。转化可以通过钯催化在类似于在方案4、11和14中以上描述的那些的条件下实现。化合物R²-A^11--其中A¹¹是Br或I-的可选路径，由与有机锂或-镁试剂的卤素-金属交换、然后与硼试剂反应组成。A¹¹=I的合适试剂包括但不限于作为有机镁试剂的iPrMgCl、iPrMgBr、或iPrMgCl·LiCl和作为硼试剂的MeOB(频哪醇)或B(OMe)₃。A¹¹=Br的合适试剂包括但不限于作为有机锂试剂的nBuLi和作为硼试剂的MeOB(频哪醇)或B(OMe)₃。

方案22

如在方案22中示出，含有R^2a的结构单元可以通过烷基化在氮原子上没有取代的吡唑XVIII进行制备，其中烷基化剂是LG-G¹，其中LG是离去基团诸如卤素Cl、Br、和I，或甲苯磺酸酯、甲基磺酸酯、或三氟甲烷磺酸酯。A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I。如果R¹⁷≠R¹⁸，可以生成区域异构体，其产生于在吡唑的两个氮原子中任一个的烷基化。该反应也可以用代替A¹¹、具有合适的硼酸/酯B(OR)₂的吡唑进行。

方案23

如在方案23中示出，式XX的含有R^2a的结构单元,其在C5没有被取代，即R¹⁸=H，可以通过用在溶剂诸如THF中的强碱诸如LDA或LiTMP脱保护、然后与合适的亲电子试剂反应在C5进行选择性功能化。亲电子试剂和生成的取代基R¹⁸的实例包括但不限于甲基碘(R¹⁸=甲基)、乙基碘(R¹⁸=乙基)、C₂Cl₆(R¹⁸=Cl)、N-氟苯磺酰亚胺(R¹⁸=F)、DMF(R¹⁸=CHO)、CO₂(R¹⁸=CO₂H)。该反应也可以用替代A¹¹、具有合适的硼酸/酯B(OR)₂的吡唑进行。

方案24

如在方案24中示出，在式XIX的含有R^2a的结构单元中吡唑环也可以重新合成，通过肼衍生物H₂N-NH-G¹与,3-二羰基-型的缩合，然后与卤化剂反应引入A¹¹。卤化剂的实例包括但不限于三溴吡啶鎓或NBS(A¹¹=Br)、NIS或ICl(A¹¹=I)、或NCS(A¹¹=Cl)。

方案25

含有R^2b的式XXVII-A/-B的结构单元中咪唑环，其中R¹⁸是H、脂族、或环烷基，可以如在方案25中示出重新合成。羧酸HO₂C–G¹与氨基乙醛缩醛(aminoacetaldehydeacetal)XXIII在酰胺形成的典型条件下反应(例如，EDCI+HOBt，混合酸酐，TBTU)给出酰胺，当用乙酸中NH₄OAc加热时，其环化形成咪唑环，产生式XXVI的化合物。氨基乙醛缩醛XXIII中R¹⁸可以是H、脂族、或环烷基；如果XXIII中R¹⁸=H，那么通过用R¹⁸-LG烷基化XXVI引入R¹⁸≠H是方便的，其中LG是离去基团诸如Cl、Br、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。在到XXVI的可选路径中，氨基乙醛缩醛XXIII在CuCl存在下、没有溶剂与腈反应得到式XXV的脒，其用在醇溶剂诸如乙醇或甲醇中的HCl或TFA环化给出式XXVI的咪唑(如在Tetrahedron Letters 2005,46,8369-8372中描述)。咪唑XXVI可以在C5卤化给出式XXVII-A的化合物，用合适的卤化剂诸如NBS(A¹¹=Br)、NIS或ICl(A¹¹=I)、或NCS(A¹¹=Cl)，在溶剂诸如THF、EtOAc、DCM、DMF等等中。也可以在由铱配合物和2,2’-联吡啶组成的催化剂存在情况下，在C5硼化给出式XXVII-B的化合物，用频那醇硼烷或联硼酸频那醇酯。优选的催化剂包括[Ir(OMe)(COD)]₂和2,2’-二叔丁基-联吡啶。

含有R^2b的结构单元，其中R¹⁷≠H和R¹⁸是H、脂族、或环烷基，可以通过以下相同路径进行制备，但是从在缩醛碳原子用R¹⁷取代的缩醛XXIII的类似物开始。可选地，通过使用>2当量的卤化剂，可以在C4和C5卤化咪唑XXVI，也可以在C4卤化咪唑XXVII-A，得到化合物，其中R¹⁷=卤素。由于在C5vs.C4的卤素的不同反应性，可以选择性地修饰每个位置，使得R¹⁷=卤素转化为如上定义的其它官能团。

方案26

式XXVI的咪唑如在方案26中示出也可以由2-溴咪唑XXVIII或咪唑XXIX进行制备，根据G¹取代基，通过各种方法。例如，XXVIII中的Br可以被亲核试剂替代或者在过渡金属催化的反应中进行反应。溴-锂交换生成可以与亲电子试剂反应的阴离子；相同的阴离子也可以通过用强碱诸如LDA、LiTMP、或BuLi脱保护XXIX得到。

功能化和构建吡唑和咪唑环的进一步方法可以在一般的文献中找到，例如，Volume 3 of Comprehensive Heterocyclic Chemistry II(Pergamon)。

在R¹⁷、R¹⁸、和G¹中存在的官能团可以通过本领域已知技术人员已知的方法和一般的文献进一步地修饰，一般文献诸如书：R.C.Larock的ComprehensiveOrganic Transformations。

方案27

式Ia的化合物，其中X=CH₂F，可以如在方案27中示出进行制备，其中R¹和R²是如先前定义，和A¹¹是卤素诸如Cl、Br、或I，或三氟甲烷磺酸酯。在式XXX-A的化合物的典型制备中，式IIIa-A的化合物、或式IIIa-A的化合物的类似物-其中羟基被烷氧基替代，首先与在合适溶剂诸如THF或氯化溶剂像DCM或DCE中的亚硫酰氯反应然后蒸发至干燥。残渣然后重新溶解在溶剂诸如THF中，然后在-78℃加入锂化1-(氟(苯磺酰基)甲磺酰苯的溶液，随后升温至环境温度，给出XXX-A。在式XXXI的化合物的典型制备中，式XXX-A的化合物与合适的硼酸/酯(R²-B(OR)₂)在类似于在方案1中描述的那些的条件下进行反应。本领域技术人员将意识到可选的方法可以应用于由XXX-A制备式XXXI的化合物。例如，式XXX-A的化合物可以与在合适溶剂中的合适的有机锡试剂R²–SnBu₃等等经过典型的Stille偶联步骤进行反应。式XXXI的化合物可以脱磺酰化给出式Ia-CH₂F的化合物(=式Ia，其中X=CH₂F)，使用试剂诸如但不限于在缓冲醇溶液中的钠汞齐或甲醇中的镁。用钠汞齐脱磺酰基化的优选反应条件将取决于钠含量；例如，20%钠汞齐可以使反应在–60至–78°C进行，而5%钠汞齐可能需要更高的温度，诸如–20°C至室温。根据取代基R¹和R²的性质，条件可能需要进行修改以阻止副产物的形成，副产物诸如但不限于R¹或R²中存在的任何卤素原子的还原。脱磺酰化的合适溶剂包括但不限于醇诸如MeOH、EtOH、或异丙醇。合适的缓冲盐包括但不限于磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、相应的钾盐、或它们的混合物。

除了1-(氟(苯磺酰基)甲磺酰苯之外的亲核CH₂F基团合适等价物在文献中是已知的，并且可以在此使用，例如，2-氟-1,3-苯并二硫杂环-1,1,3,3-四氧化物(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,1642–1647)。

外消旋的式Ia-CH₂F的化合物可以通过在以上方案6和7中概述的任一方法和本领域技术人员知道的其它方法拆分成对映异构体。

对于本领域技术人员显而易见的是，根据特定化合物的制备需要，可以修改合成路径/顺序。

制备和中间体

除非另外说明，所有材料/试剂从商业供应商得到，并且不进一步纯化使用。¹HNMR(400MHz或300MHz)和¹³CNMR(100.6或75MHz)光谱在Bruker或Varian设备上、在室温记录，其中四甲基硅烷或残留溶剂峰作为内标。线位置或多重峰以ppm(δ)给出，和耦合常数(J)以赫兹(Hz)作为绝对值给出。¹HNMR光谱中峰裂数缩写如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)，m_c(中心多重峰)，br或宽(broad)(加宽)，AA’BB’。¹³CNMR光谱中单个峰裂数使用DEPT135脉冲序列测定和缩写如下：+(CH或CH₃)，-(CH₂)，C_quart(C)。通过预先涂布铝箔和使用UV光可见的硅胶60F₂₅₄(0.2mm)上的薄层色谱(TLC)监测反应。闪色谱使用硅胶(400-230目)进行。制备性TLC在WhatmanLK6F硅胶

上实现，大小20×20cm板、具有500或1000μm的厚度。硅藻土填料(Hydromatrix)(=硅藻土)从Varian购买。化合物的质量定向HPLC纯化在由以下组成的Waters系统上进行：2767样品管理器、2525二元梯度模块(Binary Gradient Module)、660控制器、2996光电二极管阵列检测器、电离的微质量ZQ2000、PhenomenexLuna 5μC18(2)

150×21.2mm 5μ柱，其中流动相位为0.01%甲酸乙腈(A)和HPLC水中的0.01%甲酸(B)，流速为20mL/min，和运行时间为13min。LC-MS数据在ZQ2、ZQ3、或UPLC-ACQUITY上收集。ZQ2是是Agilent1100HPLC，其装备Gilson215液体处理器、Gilson819注射模块、和电离的Waters微质量ZQ2000。ZQ3是Agilent 1100HPLC，其装置HP系列1100自动注射器和用于电离的Waters微质量ZQ2000。两个系统都使用XterraMSC18、5μ颗粒大小、4.6x50mm，其中流动相是乙腈(A)和HPLC水中的0.01%甲酸(B)。流速是1.3mL/min，运行时间是5min，和梯度情况是：对于极性_5min是0.00min 5%A、3.00min 90%A、3.50min 90%A、4.00min5%A、5.00min 5%A，对于非极性_5min是0.00min 25%A、3.00min 99%A、3.50min 99%A、4.00min 25%A、5.00min25%A。所有的Waters微质量ZQ2000设备使用正(ES+)或负(ES-)模式的电喷雾电离。ZQ2和ZQ3的Waters微质量ZQ2000设备也可以使用正(AP+)或负(AP–)模式的大气压化学电离。WatersUPLC-ACQUITY系统由与ACQUITYSQMS连接的ACQUITY样品管理器和ACQUITYPDA检测器组成。它使用

C182.1×50mm1.7μm柱，其中流动相是水中的0.1%甲酸(A)和乙腈中的0.1%甲酸(B)。流速是1.0mL/min，运行时间是2min，和用于分析的梯度情况是0.00min 95%A、1.50min 1%A、1.85min 1%A、2.0min 95%A。UV检测是在254nm，和MS使用正(ES+)模式的电喷雾电离。化合物的HPLC纯化在由以下组成的Waters系统上进行：2767样品管理器、1525EF二元泵、和2487双波长吸收检测器。系统使用Phenomene x LunaC18(2)、5μ颗粒大小、50x21.2mm柱，其中流动相为乙腈/0.25%甲酸和HPLC水/0.25%甲酸。可选地，使用Gilson系统(“GilsonHPLC”)，其由215液体处理器、819注射模块、322泵、和设定在254和210nm的155UV/VIS双波长检测器。该系统使用Phenomenex LunaC18(2)、5μ颗粒大小、50x21.2mm或60x21.2mm柱，其中流动相为乙腈和HPLC水中的0.1%甲酸。流速是15mL/min，和运行时间是25min。测定对映异构体纯度的HPLC系统由Agilent1100HPLC和Chiralcel或Chiralpak4.6x150mm柱(DaicelChemicalInd.,Ltd.)组成，用乙腈/水混合物进行洗脱。所有的熔点使用Mel-TempII装置测定，和未校正。元素分析通过AtlanticMicrolab,Inc.,Norcross,GA得到。

5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氯-3-氟苯基)甲醇(5.05g,12.9mmol)溶解在无水THF(100mL)中。BF₃·OEt₂(10.66mL,6.5eq.)在-78°C加入到该溶液。在加入ZnMe₂(35.60mL,5.5eq.,2N in甲苯)的溶液之前，生成的溶液在相同温度搅拌10min。使生成的混合物在1h中升温至室温。溶液然后在65°C搅拌3.5h。反应通过LC-MS检测。在实现>95%转化后，使反应冷却至室温。然后，其进一步冷却下降到–78°C，和通过加入饱和NH₄Cl水溶液(10mL)猝灭。混合物缓慢升温至室温。溶剂在减压下去除。将NaHCO₃水溶液加入到残渣，和然后用CHCl₃(100mL x 4)提取。合并有机提取物，干燥(Na₂SO₄)，和在真空中浓缩给出粗残渣，其通过闪色谱纯化(洗脱剂:己烷中10%乙酸乙酯)。¹H NMR (400MHzDMSO-d₆):δ=11.85(br.s.,1H),8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.49–7.59(m,2H),7.41(dd,J=8.8,8.6Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),5.11(q,J=7.3Hz,1H),1.80(d,J=7.3Hz,3H);¹³C NMR(100.6MHz,DMSO-d₆):δ=156.74(J_CF=247.4Hz),146.91,142.24,141.02,129.37,127.56,125.98,121.73(J_CF=19.8Hz),120.18,115.98(J_CF=23.4Hz),113.62,109.99,33.53,15.94.MS(ES+):m/z=386.93,388.91,390.89[MH⁺].HPLC:t_R=4.17min(ZQ3,极性_5min)。

(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氯-3-氟苯基)甲醇

氢氧化钾(0.199g,3.553mmol)在0°C氮气气氛下加入到MeOH(5mL)中的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.100g,0.508mmol)和2,6-二氯-3-氟苯甲醛(0.107g,0.558mmol)的搅拌的混合物。生成的混合物然后在室温搅拌过夜。该混合物然后倒入水(50mL)中，用2N HCl酸化，和用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。合并有机物，干燥(Na₂SO₄)，和在减压下浓缩给出粗残渣，残渣然后通过色谱(洗脱剂:己烷中20%乙酸乙酯)纯化。MS(ES+):m/z=388.85,390.84,392.83[MH⁺]。HPLC:t_R=3.29min(ZQ3,极性_5min)。

5-溴-3-[1-(2,6-二氯苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

使用(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氯苯基)甲醇，根据以上描述用于合成5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的方法进行制备。MS(ES+):m/z 368.89,370.86,372.88[MH⁺];HPLC:t_R=3.25min(ZQ3,极性_5min)。

(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氯苯基)甲醇

使用2,6-二氯苯甲醛，根据以上描述用于合成(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氯-3-氟苯基)甲醇的方法进行制备。MS(ES+):m/z 370.85,372.85,374.83[MH⁺];HPLC:t_R=3.25min(ZQ3,极性_5min)。

3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

(1,1'-双-(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(47.10mg,0.0644mmol)在氮气气氛下加入到1,4-二氧杂环己烷(15mL)中的5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500.0mg,1.288mmol)、醋酸钾(379mg,3.86mmol)、联硼酸频那醇酯(425.3mg,1.675mmol)的搅拌混合物。该混合物然后在85°C搅拌过夜。LC-MS表明反应完全。溶剂然后在减压下去除，给出残渣，其然后通过闪色谱进一步纯化(洗脱剂：DCM中的25%乙酸乙酯)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.20(s,12H),1.86(d,J=7.3Hz,3H),5.27(q,J=7.0Hz,1H),7.17(t,J=8.7Hz,1H),7.33(d,J=1.3Hz,1H),7.40(br.s.,1H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),8.43(d,J=1.5Hz,1H).MS(ES+):m/z=434.02,435.06,437.07,438.11[MH⁺].HPLC:t_R=4.22min(ZQ3,极性_5min)。

3-[(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

(1,1'-双-(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(70mg,0.090mmol)在氮气气氛下加入到1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的5-溴-3-[(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(450.0mg,1.160mmol)、醋酸钾(341mg,3.48mmol)、联硼酸频那醇酯(412mg,1.62mmol)的搅拌的混合物。该混合物然后在80°C搅拌过夜。溶剂在减轻下去除给出残渣，其然后在DCM中重新溶解和干装填在硅胶之上。使用柱色谱纯化，用30-40%EtOAc/己烷洗脱。含有产物的部分在真空中浓缩提供为黄色树胶的标题化合物。¹H NMR和LCMS数据与外消旋化合物的数据匹配。

((S)-1-{5-溴-3-[(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-3-甲基丁基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯和((S)-1-{5-溴-3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-3-甲基丁基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

DIPEA(0.224mL,1.28mmol)和TBTU(124.1mg,0.386mmol)加入到DMF(4.00mL)中的5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100.0mg,0.257mmol)、(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(Fmoc-L-亮氨酸)(136.6mg,0.386mmol)的搅拌混合物。得到的混合物在室温搅拌16h。溶剂然后在减压下去除给出残渣，其通过闪色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯/DCM:100/3/25,v/v/v)纯化，给出作为纯化合物的两种非对映异构体。

更大极性的非对映异构体：((S)-1-{5-溴-3-[(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-3-甲基丁基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯。MS(ES+):m/z 722.06,724.07,726.03[MH⁺],HPLC:t_R=3.76min(ZQ3,非常非常非-极性_5min)。较小极性的非对映异构体:((S)-1-{5-溴-3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-3-甲基丁基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯。MS(ES+):m/z 722.06,724.07,726.03[MH⁺],HPLC:t_R=3.84min(ZQ3,非常非常非-极性_5min)。

5-溴-3-[(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

NaOH(在H₂O中5N,1mL)在0℃在搅拌下加入到THF(20mL)中((S)-1-{5-溴-3-[(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-3-甲基丁基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(722mg,1.00mmol)的溶液。在那温度搅拌1h后，溶剂在减压下去除给出残渣，残渣然后通过闪色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯:75/25,v/v)纯化，给出标题化合物。¹H NMR和LCMS数据与外消旋化合物的数据匹配。旋光度:[α]²⁵ _D=–112.8°(c=1.0,MeOH);[α]²⁵ _D=–152.6°(c=1.0,CH₂Cl₂)。HPLC(Chiralcel OD-RH,溶剂60:40乙腈/水等度洗脱(isocratic)，流速0.5mL/min，柱温度30°C,在220nm进行UV检测):t_R=28.0min.C₁₅H₁₀BrCl₂FN₂(388.07):计算值:C 46.43,H 2.60,Br 20.59,Cl18.27,F 4.90,N 7.22;测量值：C 46.36,H 2.49,Br20.38,Cl18.31F 4.79,N 7.09。使用该物质、结合到cMet的制备的国际专利申请号PCT/US09/65058实施例85的晶体结构确认了如所示的绝对构型。

5-溴-3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

用((S)-1-{5-溴-3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-3-甲基丁基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯开始，根据以上描述对于(S)对映异构体的步骤。¹H NMR和LCMS数据与外消旋化合物的数据匹配。旋光度:[α]²⁵ _D=+115.7°(c=1.0,MeOH);[α]²⁵ _D=+151.7°(c=1.0,CH₂Cl₂)。HPLC(Chiralcel OD-RH,溶剂60:40乙腈/水等度洗脱,流速0.5mL/min，柱温度30°C，在220nm UV检测):t_R=32.1min。

2,6-二氯-3-氟苯甲醛

将溴化钠溶液(54g,0.53mol,在90mL水中)加入到二氯甲烷(450mL)中的(2,6-二氯-3-氟苯基)甲醇(100g,0.51mol)的溶液。快速搅拌的双相混合物冷却至–7°C和加入TEMPO(1.54g,0.0100mol)。用碳酸氢钠(75g)饱和的0.81M次氯酸钠(823mL,0.66mol)的溶液在1h的时间段中逐滴加入，同时保持温度在–2°C以下。在加入后，反应混合物搅拌30min。两层分离，DCM层用硫代硫酸钠的水溶液洗涤。DCM层干燥(Na₂SO₄)和不使用真空在旋转蒸发器上浓缩(醛是挥发性的)，给出为固体的标题化合物，mp.63-65°C。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ=7.23(dd,1H,J=7.8,9.0Hz),7.35(dd,1H,J=4.5,9.3Hz),10.2(s,1H)。

可选的制备：在30分钟时间段中2.5M的己烷中n-BuLi的溶液(267mL,0.666mol)在-78℃逐滴加入到THF(1.4L)中2,4-二氯-1-氟苯(100g,0.606mol)的溶液，维持温度在-70至-78°C之间。在-78°C搅拌1.5h，缓慢地加入甲酸甲酯(72.6mL,1.21mol)，然后反应混合物搅拌过夜，升温至室温。该反应用饱和NH₄Cl(200mL)水溶液猝灭，然后分离有机层。有机溶剂通过在大气压下蒸馏去除，和含有小量THF的原料由己烷重结晶，给出标题化合物。

(2,6-二氯-3-氟苯基)甲醇

BH₃·THF(592mL,592mmol,THF中1M溶液)在室温逐滴加入到THF(200mL)中2,6-二氯-3-氟苯甲酸(125g,0.59mol)的溶液。该反应混合物加热回流12h。用甲醇(200mL)猝灭硼烷，和生成的溶液浓缩至干燥。残渣再与甲醇共蒸发以去除大部分硼酸三甲酯。将碳酸钠水溶液(50g，在500mL中)加入到该残渣。混合物冷却，滤出白色细粉沉淀给出标题化合物。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ=2.10(t,1H,J=6.9Hz),4.96(d,2H,J=6.9Hz),7.09(dd,1H,J=8.1,9.0Hz),7.29(dd,1H,J=4.8,9.0Hz)。

2,6-二氯-3-氟苯甲酸

溴(86mL,1.68mol)逐滴加入到水(800mL)中的氢氧化钠(252g,6.3mol)的冷却(-5°C)溶液。该反应混合物的温度在加入期间保持在–5°C以下。二氧杂环己烷(800ml)中的1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙酮(100g,480mmol)的溶液在1h中加入到次溴酸钠的溶液，同时保持温度在0°C以下。该反应混合物升温至室温和搅拌2h。在TLC显示不存在原料后，用亚硫酸钠(100g，100mL水中)破坏过量的次溴酸钠。生成的溶液加热至90℃持续2h。该反应混合物在剧烈搅拌下用浓HCl酸化。酸性溶液浓缩去除所有的二氧杂环己烷，然后用二氯甲烷提取(2x500mL)。有机层干燥(Na₂SO₄)和浓缩给出油状残渣，其用己烷研磨后给出为白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ=7.20(dd,1H,J=8.7,8.4Hz),7.33(dd,1H,J=9.3,4.5Hz)。

5-溴-3-[(1S)-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

5-溴-3-[1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的外消旋混合物通过SFC分离成为对映异构体，SFC使用手性固定相(柱:ChiralPak AD-20um,300×30mm I.D.;溶剂50:50scCO₂/甲醇等度洗脱,流速120mL/min;在265nmUV检测;外消旋材料以80mg/mL溶解在THF/MeOH中)。旋光度:[α]²⁵ _D=–69.0°(c=1.0,DCM)。分析SFC(ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,溶剂60:40scCO₂/甲醇(0.05%二乙胺)等度洗脱,流速2.4mL/min,在220nm UV检测):t_R=4.5min。

5-溴-3-[(1R)-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

旋光度:[α]²⁵ _D=69.6°(c=1.0,MeOH)。分析SFC(ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,溶剂60:40scCO₂/甲醇(0.05%二乙胺)等度洗脱,流速2.4mL/min,在220nm UV检测):t_R=2.7min。

5-溴-3-[1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

BF₃·OEt₂(78mL,615mol)加入到-60°C的THF(500mL)中的5-溴-3-[(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-羟甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30g,78mmol)的溶液，并且该反应混合物搅拌30min。乙醚中(900mL,522mmol)冷却的0.58M的二甲锌的溶液通过套管在氮气下缓慢地加入到反应烧瓶。在加入完成后，该混合物在-50°C至-60°C搅拌30分钟，和温度在3h的时间段中升到室温。然后升温至40–45°C，和在该温度搅拌过夜。一些二甲锌蒸汽，其通过在回流冷凝器之后的氮阱逸出，用氯化铵溶液猝灭。该反应混合物再次冷却到-50°C，并通过由注射器通过隔膜加入的饱和氯化铵溶液(500mL)缓慢地猝灭。该混合物升温至室温，用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)进一步地稀释，然后层分离。水相用乙酸乙酯提取(2x100mL)，随后合并的有机相用水、随后盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)和浓缩给出黄色残渣，其用己烷研磨后给出固体。该固体重新溶解在二氯甲烷:乙酸乙酯(90:10,100mL)中，和通过硅胶快速过滤型柱，使用二氯甲烷-乙酸乙酯(97:3)。洗脱液蒸发后给出固体(25g)，其由乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，给出标题化合物化合物(15g,50%)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):=1.76(d,3H,J=7.2Hz),3.67(s,3H),5.05(q,1H,J=7.2Hz),6.71(dd,1H,J=4.0,4.4Hz),7.00(t,1H,J=8.0Hz),7.76(s,1H),8.25(s,1H),9.25(s,1H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz):δ=154.84,152.39(J_CF=238.3Hz),147.14,142.41,132.70,128.38,125.68,120.96,120.40(J_CF=17.9Hz),115.57,114.58(J_CF=22.7Hz),111.88(J_CF=7.4Hz),110.32,56.70,30.26,17.42。

以上使用的二甲锌/醚溶液如下进行制备(可选地，可以使用商业的甲苯中2M溶液)：

在三升二颈烧瓶中，亚硫酰二氯(100mL)加入到氯化锌(98g,719mmol)，和该混合物在回流下加热2h。它冷却到大约50°C，和在1h的时间段中真空下蒸馏亚硫酰二氯。固体残渣在45℃真空下进一步干燥约1小时，以保证完全去除亚硫酰二氯。烧瓶然后冷却至室温，并装备滴液漏斗和回流冷凝器，然后对于它在氮气下加入750mL干燥乙醚。MeMgBr(乙醚中的3M溶液，480mL,1.44mol)在搅拌下在1h的时间段中逐滴加入到该混合物，保持乙醚温和回流。在加入之后，该混合物进一步搅拌1h，在冰浴中冷却，和在氮气下保持在冰箱中。在沉降之上的溶液是Zn(Me)₂(0.58摩尔溶液)，其在下个反应中使用。说明：当暴露于空气时，二甲锌的溶液是高度易燃的，应该非常小心地处理。

5-溴-3-[(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-羟甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

甲醇(200mL)中的2-氯-3-氟-6-甲氧基苯甲醛(10.55g,55.82mmol)、5-溴-7-氮杂吲哚(10.0g,50.76mmol)和KOH(4.0g,71mmol)的溶液在环境温度搅拌12h。该反应混合物用水猝灭，过滤结晶的固体，和干燥给出为白色固体的标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz

:=3.71(s,3H),5.69(d,1H,J=6.3Hz),6.55(d,1H,J=4.5Hz),7.07(dd,1H,J=4.5,4.2Hz),7.19(s,1H),7.32(t,J=8.0Hz),8.30(s,1H),9.60(s,1H),11.38(s,br,1H)。

2-氯-3-氟-6-甲氧基苯甲醛

己烷中2.5M叔丁基锂(107mL,267.5mmol)加入到在-78°C的甲基叔丁基醚(200mL,经过无水MgSO₄干燥)中3-氯-4-氟苯甲醚(28.5g,178mmol)的溶液。在3h后，甲酸甲酯(18.76mL)逐滴加入，同时保持温度在-60°C以下。在45分钟后，该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(250mL)猝灭，有机层分离。水层用乙酸乙酯(2x100mL)提取，和合并的有机层用水(200mL)、然后盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和浓缩给出残渣，其在用己烷研磨后给出固体。过滤该固体，再次在己烷中吸收，和在蒸汽浴上加热。其冷却，过滤淡黄色期望的固体和空气干燥给出标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=10.48(d,J=0.8Hz,1H),7.31(dd,J=9.4,7.8Hz,1H),6.88(dd,J=7.8,3.8Hz,1H),3.92(s,3H)。

5-溴-3-[(1S)-(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

5-溴-3-[1-(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的外消旋混合物通过使用手性固定相的SFC分离成为对映异构体。旋光度:[α]²⁵ _D=–76.2°(c=1.0,MeOH)。分析SFC(ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,溶剂60:40scCO₂/甲醇(0.05%二乙胺)等度洗脱,流速2.4mL/min,在220nm UV检测):t_R=3.2min。

5-溴-3-[(1R)-(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

旋光度:[α]²⁵ _D=76.4°(c=1.0,MeOH).分析SFC(ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,溶剂60:40scCO₂/甲醇(0.05%二乙胺)等度洗脱,流速2.4mL/min,在220nm UV检测):t_R=2.7min。

5-溴-3-[1-(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

BF₃·OEt₂(7.1mL,56.3mmol)加入到THF(30mL)中的5-溴-3-[(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)-甲氧基甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0g,7.2mmol)的冷却(-78°C)溶液。该反应混合物搅拌1h，和逐滴加入甲苯中2M二甲锌溶液(28mL,56mmol)。该反应混合物在50℃搅拌12h，和用饱和氯化铵水溶液猝灭。分离有机层，和水层用乙酸乙酯提取(2x30mL)。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和浓缩给出淡黄色残渣。该残渣吸附在硅胶之上和通过小硅胶垫纯化(100%DCM →5%甲醇/DCM)。得到的固体用二异丙醚重结晶给出标题化合物。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):=1.25(t,3H,J=7.0Hz),1.79(d,3H,J=7.0Hz),3.74(bs,1H),3.96(q,1H,J=7.0Hz),5.05(q,1H,J=7.0Hz),6.66-6.69(m,1H),6.97(t,1H,J=9.0Hz),7.69(s,1H),8.25(s,1H),9.24(s,1H)。

5-溴-3-[(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)-甲氧基甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

甲醇(30mL)中的2-氯-6-乙氧基-3-氟苯甲醛(2.0g,9.8mmol)、5-溴-7-氮杂吲哚(1.8g,8.9mmol)和KOH(797mg,14.2mmol)的溶液在室温搅拌48h。该反应混合物浓缩至干燥和用饱和氯化铵水溶液稀释。水层用乙酸乙酯(2x30mL)提取。合并的有机层干燥(Na₂SO₄)和浓缩给出残渣，该残渣通过柱色谱纯化(5/95,甲醇/DCM)，给出为泡沫固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):=1.35(t,3H,J=7.2Hz),3.43(s,3H),4.0(q,1H,J=7.2Hz),4.07(q,1H,J=7.2Hz),6.39(s,1H),6.81(dd,1H,J=4.0,9.2Hz),7.01(t,1H,J=8.4Hz),8.06(d,1H,J=2.0Hz),8.29(d,1H,J=2.0Hz),9.49(s,1H).

2-氯-6-乙氧基-3-氟苯甲醛

LDA(18M，THF/庚烷/乙基苯中;40mL,72mmol)加入到THF(100mL)中2-氯-4-乙氧基-1-氟苯(5.0g,28.6mmol)的冷却(-78°C)溶液。在7分钟后，逐滴加入DMF(7mL,85.8mmol)，同时保持温度在-60°C以下。在40分钟后，该反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭。有机层分离，和水层用乙酸乙酯(2x50mL)洗涤。合并的有机层用水(30mL)、然后盐水洗涤。有机层干燥(Na₂SO₄)，和浓缩给出目标化合物和区域异构体醛为1:1的混合物。该混合物通过柱色谱(5/95,乙酸乙酯/己烷)纯化，给出为白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):=1.46(t,3H,J=7.2Hz),4.11(q,2H,J=7.2Hz),6.84–6.86(m,1H),7.25–7.28(m,1H),10.48(s,1H)。

2-氯-4-乙氧基-1-氟苯

丙酮(20mL)中3-氯-4-氟苯酚(2.0g,13.7mmol)、硫酸二乙酯(1.58mL,17.8mmol)和K₂CO₃(9.4g,68.5mmol)的混合物在回流下加热3h。过滤该反应混合物和浓缩。残渣用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(30mL)和盐水洗涤。有机层进行干燥(Na₂SO₄)和浓缩给出为液体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):=1.39(t,3H,J=7.2Hz),3.97(q,2H,J=7.2Hz),6.71–6.74(m,1H),6.89–6.91(m,1H),7.02(t,1H,J=8.8Hz)。

2-氯-6-二氟甲氧基-3-氟苯甲醛

含20%水的乙酸(80ml)加入到2-氯-4-二氟甲氧基-3-二甲氧基甲基-1-氟苯(45.0g,166mmol)中，并在50°C加热16h。该反应混合物在冰浴中冷却和用饱和碳酸钠水溶液碱化。该反应混合物用乙酸乙酯(200mL,100ml)提取；合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤和浓缩给出粗产物。其通过硅胶上色谱纯化，用己烷中的10%乙酸乙酯洗脱。分离纯的化合物28.0g(75%收率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ=10.41(s,1H),7.37(dd,J=8.8,8.0Hz,1H),7.22(dd,J=9.2,4.0Hz,1H),6.58(t,J=73.0Hz,1H)。

可选的制备：Amberlyst-15树脂(540g，用水预先洗涤)加入到丙酮(650mL)和水(150mL)中粗2-氯-4-二氟甲氧基-3-二甲氧基甲基-1-氟苯(181g,670mmol)的溶液，和该混合物使用机械搅拌器在室温搅拌40h。Amberlyst-15树脂通过使用在烧结漏斗上的硅藻土床过滤去除，和滤液在旋转蒸发器上在室温蒸发(说明:醛在减压下在较高温度蒸发)。残渣通过在硅胶上柱色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(5%-10%)得到标题化合物(60g,40%)。

2-氯-4-二氟甲氧基-3-二甲氧基甲基l-1-氟苯

在单颈烧瓶中，3-氯-2-二甲氧基甲基-4-氟苯酚(22g,100mmol)、氯二氟乙酸钠(30.3g,200mmol)和碳酸钾(27.5g,200mmol)在氮气气氛下吸收在DMF(145mL)中，和在90℃加热16h。该反应混合物冷却至室温，倒入水中，和用乙酸乙酯提取(2x 200mL,100mL)。合并的有机层用水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤和浓缩给出粗产物，该粗产物通过在硅胶上柱色谱纯化，使用己烷中10%乙酸乙酯作为洗脱剂给出17g(63%收率)的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ=7.11-7.13(m,2H),6.45(t,J=75Hz,1H),5.70(s,1H),3.46(s,6H)。

3-氯-2-二甲氧基甲基-4-氟苯酚

2-氯-3-氟-6-羟基苯甲醛(79.0g,452mmol)放在装备冷凝器和氮气入口的单颈烧瓶中。原甲酸三甲酯(96.0g,99.0mL,905mmol)和甲醇(40mL)中硝酸铵(3.6g,45mmol)溶液加入到上述单颈烧瓶中，和加热至回流16小时。该反应混合物冷却至室温，倒入饱和碳酸钠水溶液，搅拌几分钟，和用乙酸乙酯(300mL,200mL)提取。合并的有机层用水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，和浓缩给出粗产物。粗产物通过在硅胶上的柱色谱纯化，使用在己烷中10%乙酸乙酯作为洗脱剂给出65g(64%收率)的标题化合物。¹HNMR(CDCl₃,300MHz):δ=8.52(s,1H),7.04(dd,J=9.0Hz,1H),6.74–6.78(m,1H),5.84(s,1H),3.47(s,6H)。

2-氯-3-氟-6-羟基苯甲醛

2-氯-3-氟-6-甲氧基苯甲醛(46.0g,245mmol)加到装备氮气入口、温度计和额外的漏斗的三颈烧瓶中。加入DCM(800mL)和使用丙酮/干冰浴冷至–70至–78°C。三溴化硼(25.4mL,269mmol)在200mL的二氯甲烷中稀释，和在1小时的时间段中缓慢地加入到该反应混合物。使该反应混合物升温至室温和搅拌16h。然后改反应混合物在冰浴中冷却至0℃，和通过在30分钟的时间段中加入甲醇(150mL)猝灭并在室温搅拌20分钟。去除溶剂，和残渣用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠、然后水进行洗涤。有机层经过硫酸钠干燥，过滤和浓缩给出粗产物。通过在硅胶上柱色谱进行纯化，用在二氯甲烷中的2→3%甲醇洗脱，给出34g(80%收率)的标题化合物。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ=11.68(s,1H),10.39(s,1H),7.26–7.35(m,1H),6.86–6.90(m,1H)。

实施例：以下是严格地非限制性实施例。

实施例1:3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

5-溴-3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(12mg,0.031mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(13.0mg,0.0626mmol)、碳酸钾(0.0130g,0.0938mmol)和4:1二氧杂环己烷:水(4:1,1,4-二氧杂环己烷:H₂O,0.31mL,3.1mmol)的混合物加入到微波容器中，和该容器脱气3x。该反应在微波中100°C加热30min。该反应混合物在真空中浓缩和通过HPLC纯化提供标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.82(d,J=7.3Hz,3H),2.23(s,3H),3.66(br.s.,3H),5.12(d,J=6.8Hz,1H),6.91(dd,J=9.0,4.2Hz,1H),7.10(t,J=9.0Hz,1H),7.36(d,J=1.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.62(br.s.,1H),8.18(d,J=1.8Hz,1H).MS(ES+):m/z=384.96/386.94(100/65)[MH⁺].HPLC:t_R=3.19min(ZQ3,极性_5min)。

实施例2:3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

根据实施例1的步骤。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.81(d,J=7.1Hz,3H),2.14(s,3H),3.56–3.71(m,3H),3.85(s,3H),5.11(q,J=6.8Hz,1H),6.90(dd,J=9.1,4.0Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.63(s,1H),8.14(s,1H).MS(ES+):m/z=399.00/400.97(100/80)[MH+].HPLC:t_R=3.42min(ZQ3,极性_5min)。

实施例3:3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

根据实施例1的步骤。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.82(d,J=7.3Hz,3H),2.22(s,3H),3.55–3.73(m,3H),3.84(s,3H),5.12(q,J=6.7Hz,1H),6.91(dd,J=9.0,4.2Hz,1H),7.10(t,J=8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.38–7.48(m,2H),8.13(d,J=1.8Hz,1H).MS(ES+):m/z=399.00/400.97(100/80)[MH⁺].HPLC:t_R=3.44min(ZQ3,极性_5min)。

实施例4:3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

根据实施例1的步骤。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.85(d,J=7.3Hz,3H),2.00–2.13(m,3H),2.18(s,3H),3.71(s,3H),3.81(s,3H),5.18(d,J=7.1Hz,1H),6.96(dd,J=9.1,4.0Hz,1H),7.15(t,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.77(s,1H),8.21(s,1H).MS(ES+):m/z=412.98/415.98(100/70)[MH⁺].HPLC:t_R=3.49min (ZQ3,极性_5min).。

实施例5:1-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇

5-溴-3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20.0mg,0.0521mmol)、1-[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇(30.7mg,0.104mmol)、Pd(PPh₃)₄(3.01mg,0.00261mmol)、K₂CO₃(21.6mg,0.156mmol)和4:1二氧杂环己烷:水的混合物在100℃微波45分钟。溶液直接用于HPLC纯化，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.23(s,3H),1.24(s,3H),1.80(d,J=7.3Hz,3H),2.07(s,3H),2.17(s,3H),3.65(br.s.,3H),4.01(s,2H),5.06–5.15(m,1H),6.89(dd,J=9.1,4.0Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.36(d,J=1.3Hz,1H),7.99(d,J=1.8Hz,1H).MS(ES+):m/z=471.03/473.01(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=3.47min(极性_5min,ZQ3)。

1-[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇

硼氢化钠(21.61mg,0.9005mmol)加入到DMF(4mL,50mmol)中3,5-二甲基吡唑-4-硼酸、频哪醇酯(200.0mg,0.9005mmol)的溶液，和搅拌10min。加入环氧乙烷、2,2-二甲基-(0.4mL,4mmol)，和该混合物加热至80℃过夜。该物质用EtOAc提取，用水洗涤(3x)。有机层在真空中浓缩，提供为棕色油的标题化合物MS(ES+):m/z=295.06(100)[MH⁺].HPLC:t_R=3.29min(极性_5min,ZQ3)。

实施例6:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30.0mg,0.0696mmol)、1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-3,5-二甲基-1H-吡唑(60.5mg,0.139mmol)、Pd(PPh₃)₄(4.02mg,0.00348mmol)、NaHCO₃(17.6mg,0.209mmol)和4:1二氧杂环己烷:水的混合物加热至80°C过夜。加入H₂O中2M的HCl(0.5mL,1mmol)，和该溶液在室温搅拌1h。该物质在真空中浓缩，在MeOH(1mL)中重新溶解，和通过注射器过滤器垫用于HPLC纯化。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.42–1.57(m,2H),1.80(d,J=7.1Hz,3H),1.87–2.02(m,3H),2.03(s,3H),2.04–2.12(m,3H),2.14(s,3H),3.64(br.s.,3H),3.66–3.72(m,1H),4.11(tt,J=11.5,3.9Hz,1H),5.04–5.14(m,1H),6.89(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.95(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=497.21/499.21(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.40min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-3,5-二甲基-1H-吡唑

反式-4-(4-碘代-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇(206.0mg,0.6434mmol)、叔丁基二甲基氯甲硅烷(0.194g,1.29mmol)、4-二甲基氨基吡啶(20mg,0.1mmol)、咪唑(131mg,1.93mmol)和DCM(4mL,60mmol)的混合物在室温搅拌20min。该物质转移至分液漏斗，用DCM和饱和NaHCO₃提取。有机层干装载到硅胶之上用于柱色谱，用3%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。MS(ES+):m/z=435.14(100)[MH⁺].HPLC:t_R=2.26min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

反式-4-(4-碘代-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-碘代-3,5-二甲基-1H-吡唑(425.0mg,1.173mmol)、吡啶对甲苯磺酸盐(589.7mg,2.347mmol)、丙酮(20mL,300mmol)和H₂O(20mL,1000mmol)的混合物加热至60°C过夜形成酮。有机溶剂在真空中去除，和物质用DCM和水提取。有机层在真空中干燥，在EtOH (10mL,200mmol)中重新溶解，随后加入硼氢化钠(53.27mg,1.408mmol)。该混合物在室温搅拌3h。该物质在真空中浓缩，用EtOAc提取，和用水(3x)洗涤。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用1–2%MeOH/乙醚洗脱。顺式产物首先洗脱，然后是反式产物。含有反式产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):=1.26–1.41(m,2H),1.69–1.83(m,4H),1.85–1.93(m,2H),2.07(s,3H),2.24(s,3H),3.40–3.50(m,1H),4.01-4.12(m,1H),4.62(d,J=4.3Hz,1H).MS(ES+):m/z=321.04(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.28min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-碘代-3,5-二甲基-1H-吡唑

氢化钠(56.20mg,2.342mmol)加入到DMF(7mL,100mmol)中的3,5-二甲基-4-碘代吡唑(400.0mg,1.802mmol)的溶液，和该溶液在室温搅拌10分钟。加入DMF中的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基4-甲基苯磺酸盐(619.1mg,1.982mmol)——根据US 4,360,531实施例1.B制备——的溶液，和该混合物加热至50°C过夜。该物质用EtOAc提取，然后用水(3x)洗涤。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用20-30%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):=1.61-1.80(m,6H),1.94-2.06(m,2H),2.08(s,3H),2.25(s,3H),3.82-3.93(m,4H),4.23(tt,J=11.5,3.7Hz,1H).MS(ES+):m/z=364.07(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.51min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例7:1-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇

使用实施例5描述的步骤、使用2-甲基-1-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-醇替代1-[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.19(s,6H),1.80(d,J=7.3Hz,3H),2.16(s,3H),3.64(br.s.,3H),4.03(s,2H),5.10(q,J=7.4Hz,1H),6.89(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.67(s,1H),8.16(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=457.17/458.18(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.48min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

2-甲基-1-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-醇

THF(1.339mL,2.678mmol)中2M的异丙基氯化镁溶液在室温加入到THF(10mL,200mmol)中1-(4-碘代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(250.0mg,0.8925mmol)的溶液，和使该反应搅拌1h。随后加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.5850mL,3.570mmol)，和该混合物在室温搅拌2h。加入饱和NH₄Cl进行猝灭，和有机溶剂在真空中去除。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩提供为白色固体的标题化合物。该物质不进一步纯化在下个步骤中使用。

1-(4-碘代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇和1-(4-碘代-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇

4-碘代-5-甲基-1H-吡唑(500.0mg,2.404mmol)、环氧乙烷、2,2-二甲基-(2mL,20mmol)、K₂CO₃(398.7mg,2.885mmol)、1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(63.54mg,0.2404mmol)和DMF(10mL,100mmol)的混合物加热至70°C过夜。该溶液用EtOAc提取，和用水(3x)洗涤。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用5%MeOH/Et₂O洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩提供为白色固体的标题化合物。3-甲基异构体：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):=1.03(s,6H),2.10(s,3H),3.92(s,2H),4.66(s,1H),7.68(s,1H).5-甲基异构体：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):=1.08(s,6H),2.29(s,3H),4.01(s,2H),4.63(s,1H),7.44(s,1H)。

实施例8:1-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇

使用实施例5的步骤、使用2-甲基-1-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-醇替代1-[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.24(d,J=1.8Hz,6H),1.80(d,J=7.1Hz,3H),2.26(s,3H),3.65(br.s.,3H),4.09(s,2H),5.05–5.15(m,1H),6.89(dd,J=9.0,4.2Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.40–7.46(m,1H),7.51(s,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=457.18/458.17(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.47min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

2-甲基-1-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-醇

在0°C的THF(0.80mL,1.6mmol)中2M异丙基氯化镁的溶液加入到THF(8mL,100mmol)中1-(4-碘代-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(150.0mg,0.5355mmol)的溶液，和使该反应在30分钟中升温至室温。然后加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.35mL,2.1mmol)，和该混合物在室温搅拌过夜。加入饱和NH₄Cl进行猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩提供为白色固体的标题化合物。该物质不进一步纯化在下个步骤中使用。

实施例9:(2S)-3-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇

使用实施例5描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.80(d,J=7.1Hz,3H),2.15(s,3H),3.48-3.57(m,2H),3.65(br.s.,3H),3.93-4.02(m,1H),4.03-4.11(m,1H),4.25(dd,J=13.9,4.0Hz,1H),5.05-5.16(m,1H),6.90(dd,J=9.2,3.9Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.48(s,1H),7.69(s,1H),8.16(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=459.16/461.16(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.29min (极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

(2S)-3-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇

在0℃的THF中2M异丙基氯化镁(0.18mL,0.36mmol)加入到THF(1mL,10mmol)中(S)-3-(4-碘代-3-甲基吡唑-1-基)-丙烷-1,2-二醇(20.0mg,0.0709mmol)和(S)-3-(4-碘代-5-甲基吡唑-1-基)-丙烷-1,2-二醇(20.0mg,0.0709mmol)的溶液，和使该反应在30分钟中升温至室温。2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.070mL,0.43mmol)随后加入，和该混合物在室温搅拌30分钟。加入饱和NH₄Cl进行猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩提供为透明油的标题化合物。其不进一步纯化在Suzuki偶联中使用。

实施例10:(2S)-3-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇

使用实施例5描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.80(d,J=7.1Hz,3H),2.26(s,3H),3.48–3.59(m,2H),3.65(br.s.,3H),4.03(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.14(dd,J=14.1,7.6Hz,1H),4.20–4.28(m,1H),5.11(q,J=6.5Hz,1H),6.89(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),7.08(t,J=9.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.43(br.s.,1H),7.51(s,1H),8.13(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=459.16/461.16(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.28min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

(2S)-3-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇

在0°C的THF中2M异丙基氯化镁in (0.18mL,0.36mmol)的溶液加入到THF中(S)-3-(4-碘代-5-甲基吡唑-1-基)-丙烷-1,2-二醇(20.0mg,0.0709mmol)的溶液(1mL,10mmol)，然后使该反应在30分钟中升温至室温。然后加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.070mL,0.43mmol)，和该混合物在室温搅拌30分钟。加入饱和NH₄Cl进行猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩提供为透明油的标题化合物。其不进一步纯化在Suzuki偶联中使用。

实施例11:1-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-乙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇

使用实施例5描述的步骤、使用-[5-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇替代1-[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.01(t,J=7.5Hz,3H),1.22(s,6H),1.79(d,J=7.1Hz,3H),2.73(q,J=7.6Hz,2H),3.61(br.s.,3H),4.08(s,2H),5.04–5.14(m,1H),6.88(dd,J=9.0,4.2Hz,1H),7.04–7.11(m,1H),7.35(s,1H),7.44(s,1H),7.49(s,1H),8.12(s,1H).MS(ES+):m/z=471.19/473.19(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.55min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-[3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇和1-[5-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇

5-乙基-4-碘代-1H-吡唑(100.0mg,0.4504mmol)、环氧乙烷、2,2-二甲基-(0.2mL,2mmol)、K₂CO₃(124.5mg,0.9008mmol)、1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(11.90mg,0.04504mmol)和DMF(3mL,40mmol)的混合物加热至80℃过夜。该物质用EtOAc提取，用水(3x)洗涤。有机层在真空中浓缩，在己烷中重新溶解，和装载硅胶用于柱色谱。该物质用10-30%EtOAc/己烷进行洗脱。含有每种纯区域异构体的部分在真空中浓缩。每一种在THF(3mL,40mmol)中溶解，加入THF(0.90mL,1.8mmol)中2M异丙基氯化镁，和在室温搅拌20min。该溶液用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.37mL,2.3mmol)猝灭，和搅拌20min。加入饱和NH₄Cl到每一种混合物，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩提供为透明油的标题化合物。3-乙基异构体:¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.18–1.20(m,3H),1.31(s,12H),2.75(q,J=7.5Hz,2H),4.02(s,2H),7.73(s,1H).5-乙基异构体:¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.14–1.17(m,3H),1.32(s,12H),2.95(q,J=7.6Hz,2H),4.05(s,2H),7.60(s,1H).

实施例12:1-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-乙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇

使用实施例5描述的步骤、使用1-[3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇替代1-[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.06(t,J=7.6Hz,3H),1.19(s,6H),1.79(d,J=7.1Hz,3H),2.54(qd,J=7.5,2.9Hz,2H),3.62(br.s.,3H),4.05(s,2H),5.09(q,J=7.3Hz,1H),6.89(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.64(s,1H),8.13(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=471.19/473.20(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.51min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例13:(2R)-3-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇

5-溴-3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100.0mg,0.2606mmol)、1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(175mg,0.521mmol)、Pd(PPh₃)₄(15.1mg,0.0130mmol)、K₂CO₃(108mg,0.782mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(10mL,100mmol)的混合物加热至95°C持续5h。在冷却至室温后，加入H₂O中的2M的HCl(13mL,2.6mmol)，和该混合物加热至40°C持续2h。有机溶剂在真空中去除，和该物质用DCM和NaHCO₃提取。有机层经过柱色谱纯化，用3–5%MeOH/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，在MeOH中重新溶解，在室温加入Et₂O中的2.0M的HCl(1mL,2mmol)。该溶液搅拌30分钟，和在真空中浓缩提供为盐酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.79(d,J=7.1Hz,3H),2.00-2.07(m,3H),2.17(s,3H),3.51–3.59(m,2H),3.63(br.s.,3H),3.98–4.09(m,2H),4.12-4.19(m,1H),5.09(q,J=6.8Hz,1H),6.88(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.07(t,J=8.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.97(d,J=1.8Hz,1H).MS(ES+):m/z=473.07/475.06(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=3.13min(极性_5min,ZQ3)。

1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑

在室温的THF中2M异丙基氯化镁(0.5354mL,1.071mmol)加入到THF(5mL,60mmol)中1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-4-碘代-3,5-二甲基-1H-吡唑(180.0mg,0.5354mmol)的溶液，和该混合物搅拌10分钟。加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.2632mL,1.606mmol)，和该混合物在室温搅拌20分钟。该反应用饱和NH₄Cl猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩提供为透明油的标题化合物。该物质不进一步纯化在下个步骤中使用。

1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-4-碘代-3,5-二甲基-1H-吡唑

3,5-二甲基-4-碘代吡唑(200.0mg,0.9008mmol)、((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(515.9mg,1.802mmol)、K₂CO₃(136.9mg,0.9909mmol)、1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(23.81mg,0.09008mmol)和DMF(4mL,50mmol)的混合物加热至70℃过夜。该物质在EtOAc中提取，和用水(3x)洗涤。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用20–30%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩提供为白色固体的标题化合物。

实施例14:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基环己烷甲酰胺

反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸(9.00mg,0.0176mmol)、二甲基胺盐酸(14.4mg,0.176mmol)、TBTU(8.48mg,0.0264mmol)、DIPEA(0.0153mL,0.0881mmol)和DCM(3mL,50mmol)的混合物在室温搅拌1min。该溶液在真空中浓缩，在MeOH(1mL)中重新溶解，和经过HPLC纯化。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.65-1.77(m,2H),1.80(d,J=7.3Hz,3H),1.89–1.97(m,2H),1.98-2.08(m,4H),2.23(s,3H),2.81(m,J=11.8,11.8,3.4,3.3Hz,1H),2.95(s,3H),3.16(s,3H),3.65(br.s.,3H),4.16–4.30(m,1H),5.06-5.15(m,1H),6.89(dd,J=9.0,4.4Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.48(s,1H),8.11(s,1H).MS(ES+):m/z=538.24/540.24(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.45min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例15:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸

氢氧化锂(4.44mg,0.186mmol)和H₂O(1mL,60mmol)加入到MeOH(3mL,70mmol)中反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(20.0mg,0.0371mmol)的溶液。该混合物在室温搅拌2h。有机溶剂在真空中去除，和该物质用DCM和水(pH=2)提取。有机层在真空中浓缩提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=511.19/513.19(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.44min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例16:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯

5-溴-3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(57.8mg,0.150mmol)、反式-4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己烷甲酸乙酯(60.0mg,0.166mmol)、Pd(PPh₃)₄(8.70mg,0.00753mmol)、氟化钾(26.2mg,0.452mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(3mL,30mmol)的混合物加热至90°C持续2h。有机溶剂在真空中去除，和该物质用DCM和水提取。有机层经过柱色谱纯化，用1–3%MeOH/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=539.16/541.16(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=3.98min(极性_5min,ZQ3)。

反式-4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己烷甲酸乙酯

在室温的THF中2M异丙基氯化镁(0.5522mL,1.104mmol)加入到THF (5mL,60mmol)中反式-4-(4-碘代-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(100.0mg,0.2761mmol)的溶液，和该混合物搅拌30min。加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.2262mL,1.380mmol)，和该混合物在室温搅拌2h。该反应用饱和NH₄Cl猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩提供为透明油的标题化合物。该物质不进一步纯化在下个步骤中使用。

反式-4-(4-碘代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯和反式-4-(4-碘代-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯

3-甲基-4-碘代吡唑(500.0mg,2.404mmol)、顺式-4-(甲苯-4-磺酰基氧)-环己烷甲酸乙酯(1.569g,4.808mmol)、K₂CO₃(664.4mg,4.808mmol)、1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(127.1mg,0.4808mmol)和DMF(10mL,100mmol)的混合物加热至80℃过夜。该物质用EtOAc提取，和用水(3x)洗涤。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用己烷中10–20%EtOAc洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。3-甲基异构体:MS(ES+):m/z=363.06(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.61min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).5-甲基异构体:MS(ES+):m/z=363.06(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.63min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

可选的条件：氢化钠(176.4mg,7.353mmol)加入到DMF(20mL,200mmol)中的3-甲基-4-碘代吡唑(1.529g,7.353mmol)的溶液，并且搅拌直到冒泡停止。加入顺式-4-(甲苯-4-磺酰基氧)-环己烷甲酸乙酯(1.200g,3.676mmol)，和该混合物加热至80°C过夜。该物质用EtOAc提取，和用水(3x)洗涤。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用己烷中10–20%EtOAc洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。

顺式-4-(甲苯-4-磺酰基氧)-环己烷甲酸乙酯甲酸乙酯

三乙胺(6.96mL,49.9mmol)在室温加入到顺式-4-羟基环己烷甲酸乙酯(4.30g,25.0mmol)、对甲苯磺酰氯(7.14g,37.4mmol)和DCM(100mL,2000mmol)的溶液。该混合物在25℃搅拌过夜。溶液转移至分液漏斗，用2M HCl洗涤去除碱，然后用饱和NaHCO₃洗涤。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用10–20%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):=1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.52–1.67(m,8H),2.31–2.40(m,1H),2.42(s,3H),4.05(q,J=7.1Hz,2H),4.66(br.s.,1H),7.47(m,J=7.8Hz,2H),7.80(m,J=8.3Hz,2H).

顺式-4-羟基环己烷甲酸乙酯

硫酸(0.1mL,2mmol)加入到EtOH(20mL,300mmol)中的顺式-4-羟基环己烷羧酸(4.00g,27.7mmol)的溶液，和该溶液加热至70℃持续2h。在冷却至室温后，缓慢地加入Na₂CO₃溶液，使溶液pH=8。有机溶剂在真空中去除，和该物质用EtOAc提取，和用水洗涤。有机层在真空中浓缩提供为透明油的标题化合物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):=1.17(t,J=7.1Hz,3H),1.42-1.56(m,6H),1.73-1.86(m,2H),2.26-2.39(m,1H),3.60-3.71(m,1H),4.04(q,J=7.1Hz,2H),4.38(d,J=3.5Hz,1H)。

实施例17:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基环己烷甲酰胺

使用实施例14描述的步骤、使用甲胺盐酸替代二甲基胺盐酸盐进行制备。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):=1.67–1.78(m,2H),1.80(d,J=7.1Hz,3H),1.94–2.05(m,6H),2.23(s,3H),2.25–2.34(m,1H),2.74(d,J=4.5Hz,3H),3.65(br.s.,3H),4.16-4.27(m,1H),5.10(q,J=6.9Hz,1H),6.89(dd,J=9.1,3.8Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=1.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.48(s,1H),7.92(d,J=4.5Hz,1H).MS(ES+):m/z=524.20/526.21(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.39min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例18:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酰胺

使用实施例14描述的步骤、使用氯化铵替代二甲基胺盐酸盐进行制备。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):=1.62–1.76(m,2H),1.80(d,J=7.1Hz,3H),1.89–2.08(m,6H),2.22(s,3H),2.30–2.40(m,1H),3.64(br.s.,3H),4.15-4.26(m,1H),5.10(q,J=7.0Hz,1H),6.84–6.93(m,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.47(s,1H),8.11(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=510.19/512.20(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.35min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例19:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酰胺

使用实施例14描述的步骤、使用氯化铵替代二甲基胺盐酸盐进行制备。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):=1.60-1.75(m,2H),1.80(d,J=7.3Hz,3H),1.82-1.94(m,2H),2.00–2.07(m,2H),2.14(s,3H),2.15–2.26(m,2H),2.29–2.39(m,1H),3.64(br.s.,3H),4.11(dddd,J=11.8,8.0,3.9,3.8Hz,1H),5.10(q,J=7.1Hz,1H),6.83-6.94(m,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.46(s,1H),7.72(s,1H),8.15(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=510.20/512.21(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.36min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例20:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸

氢氧化锂(4.44mg,0.186mmol)和H₂O(1mL,60mmol)加入到MeOH(3mL,70mmol)中反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(20.0mg,0.0371mmol)的溶液。该混合物在室温搅拌2h。有机溶剂在真空中去除，和该物质用DCM和水(pH=2)提取。有机层在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=511.20/513.20(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.45min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例21:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯

5-溴-3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(57.8mg,0.150mmol)、反式-4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己烷甲酸乙酯(60.0mg,0.166mmol)、Pd(PPh₃)₄(8.70mg,0.00753mmol)、氟化钾(26.2mg,0.452mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(3mL,30mmol)的混合物加热至90°C持续2h。有机溶剂在真空中去除，和该物质用DCM和水提取。有机层经过柱色谱纯化，用1–3%MeOH/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=539.18/541.20(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.70min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

反式-4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己烷甲酸乙酯

在室温的THF (0.66mL,1.3mmol)中2M异丙基氯化镁加入到THF(6mL,80mmol)中反式-4-(4-碘代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(120.0mg,0.3313mmol)的溶液，和该混合物搅拌30分钟。加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.27mL,1.7mmol)，和该混合物在室温搅拌2h。该反应用饱和NH₄Cl猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩提供为透明油的标题化合物。

实施例22:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基环己烷甲酰胺

使用实施例14描述的步骤、使用甲胺盐酸替代二甲基胺盐酸盐进行制备。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):=1.63–1.75(m,2H),1.80(d,J=7.1Hz,3H),1.86(dd,J=12.5,3.2Hz,2H),1.97(br.s.,2H),2.13(s,3H),2.17(d,J=13.1Hz,2H),2.22–2.32(m,1H),2.73(s,3H),3.64(br.s.,3H),4.06-4.16(m,1H),5.10(q,J=6.9Hz,1H),6.85–6.94(m,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.71(s,1H),8.16(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=524.22/526.22(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.39min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例23:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基环己烷甲酰胺

使用实施例14描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.62-1.74(m,2H),1.79(d,J=7.1Hz,3H),1.83-1.97(m,4H),2.13(s,3H),2.14-2.21(m,2H),2.72–2.83(m,1H),2.94(s,3H),3.14(s,3H),3.63(br.s.,3H),4.12(m,J=11.6,11.6,3.8,3.7Hz,1H),5.02-5.14(m,1H),6.88(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.07(t,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=1.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.71(s,1H),8.13(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=538.24/540.24(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.46min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例24:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基环己烷甲酰胺

使用实施例14描述的步骤、使用甲胺盐酸进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.72(dd,J=11.4,5.6Hz,2H),1.79(d,J=7.1Hz,3H),1.92-2.02(m,6H),2.04(s,3H),2.14(s,3H),2.28(tt,J=12.1,3.0Hz,1H),2.73(d,J=4.5Hz,3H),3.63(br.s.,3H),4.10-4.18(m,1H),5.09(q,J=7.1Hz,1H),6.88(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.07(t,J=8.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.95(s,1H).MS(ES+):m/z=538.24/540.25(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.39min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例25:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸

氢氧化锂(1.95mg,0.0814mmol)和H₂O(0.4mL,20mmol)加入到MeOH(1mL,30mmol)中反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(9.00mg,0.0163mmol)的溶液。该混合物在室温搅拌2h。有机溶剂在真空中去除，和在pH 2，该物质用DCM和水提取。有机层在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=525.21/527.21(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.45min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例26:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯

5-溴-3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(57.8mg,0.150mmol)、反式-4-[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己烷甲酸乙酯(62.3mg,0.166mmol)、Pd(PPh₃)₄(8.70mg,0.00753mmol)、氟化钾(26.2mg,0.452mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(3mL,30mmol)的混合物加热至90°C持续2h。有机溶剂在真空中去除，和该物质用DCM和水提取。有机层经过柱色谱纯化，用1-3%MeOH/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=553.24/555.24(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.71min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

反式-4-[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己烷甲酸乙酯

在室温，THF(0.5316mL,1.063mmol)中2M异丙基氯化镁加入到THF(5mL,60mmol)中反式-4-(4-碘代-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(100.0mg,0.2658mmol)的溶液，和该混合物搅拌30分钟。加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.2178mL,1.329mmol)，和该混合物在室温搅拌过夜。该反应用饱和NH₄Cl猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩提供为透明油的标题化合物。

反式-4-(4-碘代-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯

3,5-二甲基-4-碘代吡唑(300.0mg,1.351mmol)、顺式-4-(甲苯-4-磺酰基氧)-环己烷甲酸乙酯(573.4mg,1.756mmol)、K₂CO₃(373.5mg,2.702mmol)、1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(71.43mg,0.2702mmol)和DMF(6mL,70mmol)的混合物加热至80℃过夜。该物质用EtOAc提取，和用水(3x)洗涤。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用己烷中10–20%EtOAc洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。MS(ES+):m/z=377.03(100)[MH⁺].HPLC:t_R=3.74min(极性_5min,ZQ3)。

实施例27:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

使用实施例5描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.42–1.59(m,2H),1.80(d,J=7.3Hz,3H),1.89–2.14(m,6H),2.22(s,3H),3.52–3.76(m,4H),4.06–4.25(m,1H),5.03–5.15(m,1H),6.89(dd,J=8.7,3.9Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.39(br.s.,1H),7.46(s,1H),8.09(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=483.17/485.19(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.43min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

反式-4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己醇

在室温，THF(0.73mL,1.5mmol)中2M异丙基氯化镁加入到THF (9mL,100mmol)中反式-4-(4-碘代-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇(150.0mg,0.4900mmol)的溶液。加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.32mL,2.0mmol)，和该混合物在室温搅拌2h。该反应用饱和NH₄Cl猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩提供为透明油的标题化合物。

反式-4-(4-碘代-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-碘代-5-甲基-1H-吡唑(300.0mg,0.8616mmol)、吡啶对甲苯磺酸盐(433.0mg,1.723mmol)、丙酮(10mL,200mmol)和H₂O(10mL,800mmol)的混合物加热至60℃过夜，形成酮。有机溶剂在真空中去除，和该物质用DCM和水提取。有机层在真空中干燥，重新溶解在EtOH(7mL,100mmol)中，和加入硼氢化钠(39.12mg,1.034mmol)。该混合物在室温搅拌3h。该物质在真空中浓缩，用EtOAc提取，和用水(3x)洗涤。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用1–2%MeOH/乙醚洗脱。顺式产物首先洗脱，然后是反式产物。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=307.02(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.26min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-碘代-3-甲基-1H-吡唑和1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-碘代-5-甲基-1H-吡唑

4-碘代-5-甲基-1H-吡唑(1.00g,4.81mmol)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基4-甲基苯磺酸盐(3.004g,9.615mmol)、K₂CO₃(1.329g,9.615mmol)、1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(254.1mg,0.9615mmol)和DMF(15mL,190mmol)的混合物加热至80°C持续72小时。该物质用EtOAc提取，和用水(3x)洗涤。有机层经过柱色谱纯化，用10–20%EtOAc/己烷洗脱。含有分开的区域异构体的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。3-甲基异构体:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):=1.03(s,6H),2.10(s,3H),3.92(s,2H),4.66(s,1H),7.68(s,1H).MS(ES+):m/z=281.01(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.22min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).5-甲基异构体:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):=1.08(s,6H),2.29(s,3H),4.01(s,2H),4.63(s,1H),7.44(s,1H).MS(ES+):m/z=281.01(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.19min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例28:反式-4-(4-{3-[(1S)1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

使用实施例5描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.42-1.55(m,2H),1.81(d,J=7.1Hz,3H),1.85-1.97(m,2H),2.06-2.19(m,7H),3.58-3.74(m,4H),4.05-4.17(m,1H),5.05-5.17(m,1H),6.92(br.s.,1H),7.10(t,J=8.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.47(br.s.,1H),7.72(s,1H),8.16(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=483.19/485.20(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.44min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

反式-4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己醇

在室温，THF(0.7349mL,1.470mmol)中2M异丙基氯化镁加入到THF(9mL,100mmol)中反式-4-(4-碘代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇(150.0mg,0.4900mmol)的溶液，和该混合物搅拌30分钟。加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.3212mL,1.960mmol)，和该混合物在室温搅拌2h。该反应用饱和NH₄Cl猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩提供为透明油的标题化合物。

反式-4-(4-碘代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-碘代-3-甲基-1H-吡唑(300.0mg,0.8616mmol)、吡啶对甲苯磺酸盐(433.0mg,1.723mmol)、丙酮(10mL,200mmol)和H₂O(10mL,800mmol)的混合物加热至60℃过夜，形成酮。有机溶剂在真空中去除，和该物质用DCM和水提取。有机层在真空中干燥，重新溶解在EtOH(7mL,100mmol)中，加入硼氢化钠(39.12mg,1.034mmol)。该混合物在室温搅拌3h。该物质在真空中浓缩，用EtOAc提取，用水(3x)洗涤。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用1–2%MeOH/乙醚洗脱。顺式产物首先洗脱，然后是反式产物。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=307.02(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.25min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例29:3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9.00mg,0.0209mmol)、4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(9.57mg,0.0418mmol)、Pd(PPh₃)₄(1.21mg,0.00104mmol)、K₂CO₃(0.00866g,0.0627mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(0.8mL,8mmol)的混合物在微波反应器中95°C加热20min。该溶液直接用于HPLC纯化，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.78(d,J=7.1Hz,3H),3.62(br.s.,3H),3.96(s,3H),5.08(q,J=6.9Hz,1H),6.86(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.017.09(m,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.78(s,1H),8.10(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=453.11/455.11(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.36min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

二氧杂环己烷(7mL)中的5-溴-3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(303.8mg,0.7919mmol)、联硼酸频那醇酯(294.2mg,1.158mmol)、(1,1'双-(二苯基膦)-二茂铁)二氯化钯(70.7mg,0.0966mmol)、和醋酸钾(239.0mg,2.435mmol)的悬浮液在80°C加热20.5h的时间段。该反应烧瓶从热中拿开，和加入二氧杂环己烷(3mL)中的另外试剂[联硼酸频那醇酯(290.3mg,1.143mmol)、(1,1'双-(二苯基膦)-二茂铁)二氯化钯(59.7mg,0.0816mmol)、和醋酸钾(245.6mg,2.502mmol)]。该反应然后再次在80℃加热另一个8h。该反应再次从热中拿开，加入加入二氧杂环己烷(3mL)中的另外试剂[联硼酸频那醇酯(319.9mg,1.260mmol)、(1,1'双-(二苯基膦)-二茂铁)二氯化钯(79.8mg,0.109mmol)、和醋酸钾(267.2mg,2.722mmol)]，和该反应混合物加热至80℃持续另一个4h。该反应冷却至环境温度和在真空中浓缩。该粗物质在CH₂Cl₂和MeOH的混合物中重新溶解，吸附在预装填的硅胶装载柱体(RediSep Rf，25gram)之上，和使用TeledyneISCO系统[RediSepRf(24克二氧化硅柱)]纯化，使用30–50%EtOAc:庚烷梯度。含有产物的部分汇集在一起，和在真空中浓缩。该物质经过Teledyne/ISCO系统[RediSepRf 5g预装载硅胶柱体/12g二氧化硅柱]纯化第二次，用10–80%EtOAc:庚烷溶剂系统洗脱。含有产物的部分合并和在真空中浓缩。产物残渣溶解在最小限度的EtOAc中，和用庚烷沉淀；和滤出固体和干燥，给出为纯白固体的标题化合物。滤液在真空中浓缩，和第二次重结晶，给出第二组的标题化合物。¹HNMR(DMSO–d₆)δ=11.53(s,1H),8.36(d,J=1.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.33(d,J=1.3Hz,1H),7.25(t,J=9.0Hz,1H),7.02(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),5.04(q,J=7.1Hz,1H),3.75(br s,3H),1.74(d,J=7.3Hz,3H),1.28(d,J=2.0Hz,12H).MS(ES⁺):m/z429.96/430.91/432.96(49/100/73)[MH⁺].HPLC:t_R=4.02min(ZQ3,极性_5min)。

实施例30:1-[4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇

使用实施例29描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.22(s,6H),1.79(d,J=7.1Hz,3H),3.64(br.s.,3H),4.17(s,2H),5.05-5.15(m,1H),6.88(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.06(t,J=8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.55(s,1H),7.80(s,1H),8.14(s,1H).MS(ES+):m/z=511.13/513.14(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.63min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-[4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇

2,2-二甲基环氧乙烷(0.5mL,6mmol)加入到4-溴-3-三氟甲基-1H-吡唑(200.0mg,0.9304mmol)、K₂CO₃(200.0mg,1.447mmol)和DMF(3mL,40mmol)的混合物，和该混合物在密封管中加热至90℃持续2h。该物质转移至分液漏斗，用EtOAc提取，和用水(3x)洗涤。有机层装载在硅胶上用于柱色谱法，用10–30%EtOAc/庚烷洗脱。含有3-三氟甲基产物的部分在真空中浓缩，提供为棕色油的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.17(s,6H),4.13(s,2H),7.87(s,1H).MS(ES+):m/z=287.00/289.00(100/100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.35min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例31:(1R,2S，4S)-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇

使用实施例29描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.80(d,J=7.1Hz,3H),2.14–2.26(m,7H),3.64(br.s.,3H),4.35(t,J=4.3Hz,2H),5.07(dt,J=14.8,7.4Hz,2H),6.85–6.93(m,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.48(s,1H),8.10(s,1H).MS(ES+):m/z=485.08/487.09(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=3.08min(极性_5min,ZQ3).

(1R,2S,4s)-4-(4-碘代-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇

N-甲基吗啡(morphone)-N-氧化物(2.10g,18.6mmol)在室温加入到丙酮/水(67.5mL,8:1)混合物中的1-(环戊-3-烯-1-基)-4-碘代-5-甲基-1H-吡唑(3.00g,10.9mmol)的溶液。在2分钟后，加入OsO₄(138mg,0.547mmol)，和得到的混合物然后在室温搅拌18h。该反应混合物通过加入含水Na₂S₂O₃(0.2M,30mL)进行猝灭，和用二氯甲烷提取。有机层用含水Na₂S₂O₃洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。粗残渣通过使用乙酸乙酯的柱色谱纯化，产生为粘性油的标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl₃):δ=7.30(s,1H),4.82(m,1H),4.34(br s,2H),3.72(br s,2H),2.24(s,3H),2.19(m,4H)和2.17(s,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ=151.30,133.82,72.90,59.38,59.08,38.76,14.36和13.84。

1-(环戊-3-烯-1-基)-4-碘代-5-甲基-1H-吡唑和1-(环戊-3-烯-1-基)-4-碘代-3-甲基-1H-吡唑

NaH(60%,1.3g,34.5mmol)分批地加入到DMF(20mL)中3-甲基-4-碘代-1H-吡唑(6.00g,28.8mmol)的冰冷却溶液，和在室温搅拌1h。将甲磺酸环戊烯-3-基酯(5.13g,31.7mmol)加入到该溶液，和在60°C加热过夜。该反应混合物倒入水中，和用乙酸乙酯(60mL)提取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤，和浓缩。粗残渣通过使用己烷中5%乙酸乙酯的柱色谱进行纯化，给出为油的分离的标题化合物。3-甲基异构体:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ=7.45(s,1H),5.77(s,2H),4.99(m,1H),2.82(m,4H),2.32(s,3H)。5-甲基异构体:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ=7.36(s,1H),5.77(m,2H),4.94(m,1H),2.88(m,2H),2.68–2.61(m,2H)and 2.22(s,3H)。

甲磺酸环戊-3-烯基酯

TEA(23.0mL,160mmol)、然后DMAP(100mg)加入到干燥二氯甲烷(150mL)中的3-环戊烯-1-醇(9.00g,107mmol)的溶液。甲磺酰氯(14.72g,128mmol)在10–20°C经过15分钟缓慢地加入到该溶液，和在室温搅拌过夜。饱和NaHCO₃水溶液(50mL)加入到该反应混合物，和在室温搅拌15分钟。有机层分离，用水、然后盐水洗涤，和经过NaSO₄干燥。过滤和浓缩给出为油的标题化合物，其不纯化在下个反应中使用。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ=5.72(s,2H),5.38(m_c,1H),3.00(s,3H),2.81–2.61(m,4H)。

实施例32:(1R,2S，4S)-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇

使用实施例29描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.80(d,J=7.1Hz,3H),2.14(s,3H),2.17–2.31(m,4H),3.64(br.s.,3H),4.25–4.36(m,2H),4.92–5.03(m,1H),5.10(q,J=7.2Hz,1H),6.89(d,J=9.1Hz,1H),7.03–7.12(m,1H),7.33(s,1H),7.45(br.s.,1H),7.70(s,1H),8.07–8.17(m,1H).MS(ES+):m/z=485.08/487.08(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=3.11min(极性_5min,ZQ3)。

(1R,2S,4s)-4-(4-碘代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇

N-甲基吗啡-N-氧化物(1.09g,9.30mmol)在室温加入到丙酮/水(36mL,8:1)的混合物中1-(环戊-3-烯-1-基)-4-碘代-3-甲基-1H-吡唑(1.50g,5.47mmol)的溶液。在2分钟后，加入OsO₄(69mg,0.273mmol)，和得到的混合物然后在室温搅拌18h。该反应混合物通过加入含水的Na₂S₂O₃(0.2M,30mL)猝灭，和用二氯甲烷提取。有机层用含水Na₂S₂O₃洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。粗残渣通过使用乙酸乙酯的柱色谱纯化，产生为无色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ=7.39(s,1H),4.91(m,1H),4.39(br s,2H),3.04(s,2H),2.23(s,3H)and2.17(m,4H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ=143.30,143.23,139.88,73.22,59.49,56.44,38.31和11.55。

实施例33:(1R,2S，4S)-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇

使用实施例29描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.80(d,J=7.3Hz,3H),2.05(s,3H),2.12(s,3H),2.16–2.23(m,4H),3.64(br.s.,3H),4.36(t,J=4.4Hz,2H),5.01(quint,J=7.8Hz,1H),5.09(q,J=7.0Hz,1H),6.89(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=499.14/501.13(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=3.12min(极性_5min,ZQ3).

(1R,2S,4s)-4-(4-碘代-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇

N-甲基吗啡-N-氧化物(3.0g,26mmol)在室温加入到丙酮/水(90mL,8:1)的混合物中1-(环戊-3-烯-1-基)-4-碘代-3,5-二甲基-1H-吡唑(3.90g,13.5mmol)的溶液。在2分钟后，加入OsO₄(120mg,0.472mmol)，和生成的混合物然后在室温搅拌18h。该反应混合物通过加入含水Na₂S₂O₃(0.2M,30mL)猝灭，和用二氯甲烷提取。有机层用含水Na₂S₂O₃洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。粗残渣通过使用乙酸乙酯的柱色谱纯化，产生为无色固体的标题化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ=4.90(m,1H),4.43(br s,2H),2.24(s,3H),2.20(m,4H),2.17(s,3H).¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ=149.57,140.36,73.19,62.87,56.07,38.33,14.36,12.23。

1-(环戊-3-烯-1-基)-4-碘代-3,5-二甲基-1H-吡唑

NaH(60%,1.08g,27mmol)分批地加入到DMF(15mL)中3,5-二甲基-4-碘代-1H-吡唑(5.00g,22.5mmol)的冰冷却溶液，并在室温搅拌1h。甲磺酸环戊-3-烯基酯(4.00g,24.7mmol)加入到该溶液，和在60℃加热过夜。该反应混合物倒入水中，和用乙酸乙酯提取(60mL)。乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。粗残渣通过使用己烷中5-10%乙酸乙酯的柱色谱进行纯化，给出为油的标题化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ=5.75(s,2H),4.97(m,1H),2.79(d,4H,J=7.2Hz),2.28(s,3H),2.22(s,3H)。

实施例34:(2R)-3-[4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇

3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0mg,0.0232mmol)、4-溴-1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(15.3mg,0.0464mmol)、Pd(PPh₃)₄(1.34mg,0.00116mmol)、K₂CO₃(9.63mg,0.0696mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(0.5mL,5mmol)的混合物在微波反应器中95℃加热20分钟。加入H₂O(0.1mL,1mmol)中12M的HCl，和该溶液加热至45°C持续1h。该溶液直接用于HPLC纯化，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.79(d,J=7.1Hz,3H),3.56(d,J=5.3Hz,2H),3.63(br.s.,3H),4.04(dd,J=8.1,3.8Hz,1H),4.19(dd,J=13.9,8.1Hz,1H),4.38(dd,J=13.9,3.8Hz,1H),5.10(q,J=7.0Hz,1H),6.87(dd,J=9.0,4.2Hz,1H),7.06(t,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.82(s,1H),8.13(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=513.06/515.06(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=3.26min(极性_5min,ZQ3)。

4-溴-1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑和4-溴-1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑

4-溴-3-三氟甲基-1H-吡唑(400.0mg,1.861mmol)、甲苯-4-磺酸(S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲酯(799.2mg,2.791mmol)、K₂CO₃(400.0mg,2.894mmol)和DMF(6mL,80mmol)的混合物加热至90°C持续2h。该物质用EtOAc提取，用水(3x)洗涤。有机层干燥装载在硅胶上，和经过柱色谱纯化，用10–30%EtOAc/庚烷洗脱。含有每种纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。

3-三氟甲基异构体:¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.31(s,3H),1.34(s,3H),3.78(dd,J=8.6,5.8Hz,1H),4.10(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),4.22–4.31(m,1H),4.36(dd,J=14.1,4.0Hz,1H),4.41–4.49(m,1H),7.92(s,1H).MS(ES+):m/z=329.01/331.01(100/100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.59min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).5-三氟甲基异构体:MS(ES+):m/z=329.01/331.01(100/100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.62min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例35:(2R)-3-[4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇

使用实施例34描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.79(d,J=7.1Hz,3H),3.50-3.72(m,5H),4.15(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.31(dd,J=14.0,8.2Hz,1H),4.45(dd,J=14.1,4.3Hz,1H),5.09(q,J=6.9Hz,1H),6.87(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.06(t,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.57(s,1H),8.09(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=513.06/515.05(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=3.24min(极性_5min,ZQ3)。

实施例36:(2S)-3-[4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇

使用实施例34描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.79(d,J=7.3Hz,3H),3.50–3.61(m,2H),3.63(br.s.,3H),4.08-4.19(m,1H),4.30(dd,J=14.1,8.1Hz,1H),4.45(dd,J=14.1,4.3Hz,1H),5.09(q,J=7.2Hz,1H),6.88(dd,J=9.0,4.4Hz,1H),7.07(t,J=8.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.46(s,1H),7.57(s,1H),8.09(d,J=1.5Hz,1H).MS(ES+):m/z=513.06/515.05(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=3.24min(极性_5min,ZQ3).

4-溴-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑和4-溴-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑

4-溴-3-三氟甲基-1H-吡唑(400.0mg,1.861mmol)、甲苯-4-磺酸(R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲酯(799.2mg,2.791mmol)、K₂CO₃(400.0mg,2.894mmol)和DMF(6mL,80mmol)的混合物加热至90°C持续2h。该物质用EtOAc提取，用水(3x)洗涤。有机层干燥装载在硅胶之上，和经过柱色谱纯化，用10-30%EtOAc/庚烷洗脱。含有每种纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。

3-三氟甲基异构体:¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.34(s,3H),1.31(s,3H),3.78(dd,J=8.8,5.8Hz,1H),4.10(dd,J=8.7,6.4Hz,1H),4.22-4.30(m,1H),4.36(dd,J=14.1,4.0Hz,1H),4.45(dd,J=5.8,4.3Hz,1H),7.93(s,1H).MS(ES+):m/z=329.01/331.01(100/100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.59min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).5-三氟甲基异构体:MS(ES+):m/z=329.01/331.01(100/100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.62min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例37:(2S)-3-[4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇

使用实施例34描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.78(d,J=7.1Hz,3H),3.56(d,J=5.3Hz,2H),3.64(br.s.,3H),3.98-4.08(m,1H),4.19(dd,J=13.9,8.1Hz,1H),4.38(dd,J=14.0,3.7Hz,1H),5.10(q,J=6.7Hz,1H),6.87(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.06(t,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=1.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.83(s,1H),8.10–8.14(m,1H).MS(ES+):m/z=513.06/515.05(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=3.24min(极性_5min,ZQ3)。

实施例38:4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-胺

使用实施例29描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.80(d,J=7.1Hz,3H),3.67(s,3H),3.69(br.s.,3H),5.09–5.18(m,1H),6.90(dd,J=9.0,3.9Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.32(s,1H),7.50(br.s.,1H),8.18(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=400.13/402.13(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.33min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例39:4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺

4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(20.0mg,0.0976mmol)、NH₄Cl(52.2mg,0.976mmol)、TBTU(62.6mg,0.195mmol)、DIPEA(0.0340mL,0.195mmol)和DMF(2mL,20mmol)的混合物在室温搅拌10分钟。该物质用EtOAc提取，和用饱和NaHCO₃(3x)洗涤，以去除羧酸原料。有机层在真空中浓缩。加入3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.0mg,0.0348mmol)、(1,1’双-(二苯基膦)-二茂铁)二氯化钯(3.57mg,0.00488mmol)、K₂CO₃(20.2mg,0.146mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(1mL,10mmol)，和该混合物加热至95℃持续30分钟。液该溶液直接用于HPLC纯化，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.80(d,J=7.1Hz,3H),3.70(br.s.,3H),3.96(s,3H),5.14(q,J=7.2Hz,1H),6.88(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),7.05(t,J=8.8Hz,1H),7.30(d,J=1.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.72(s,1H),8.22(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=428.11/430.12(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.33min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例40:反式-4-[4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]环己醇

使用实施例29描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.40–1.55(m,2H),1.79(d,J=7.1Hz,3H),2.00–2.05(m,2H),2.07–2.21(m,4H),3.64(br.s.,3H),3.66–3.73(m,1H),4.31(dddd,J=15.0,7.5,3.8,3.5Hz,1H),5.04–5.14(m,1H),6.88(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),7.42(br.s.,1H),7.54(s,1H),8.06(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=537.14/539.16(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.59min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

反式-4-[4-溴-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]环己醇

4-溴-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(500mg,1.41mmol)、吡啶对甲苯磺酸盐(800mg,3mmol)、丙酮(20mL,300mmol)和H₂O(20mL,1000mmol)的混合物加热至60°C过夜，形成酮。有机溶剂在真空中去除，和该物质用DCM和水提取。有机层在真空中干燥，重新溶解在EtOH(10mL,200mmol)中，和加入硼氢化钠(79.89mg,2.112mmol)。该混合物在室温搅拌3h。该物质在真空中浓缩，用EtOAc提取，和用水(3x)洗涤。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用Et₂O洗脱。顺式-产物首先洗脱，然后反式-产物。含有反式-产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=313.02/315.02(100/100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.46min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

4-溴-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑和4-溴-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑

4-溴-3-三氟甲基-1H-吡唑(1.50g,6.98mmol)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基4-甲基苯磺酸盐(2.834g,9.071mmol)、K₂CO₃(1.929g,13.96mmol)、和DMF(22mL,280mmol)的混合物加热至90°C持续2小时。该物质用EtOAc提取，和用水(3x)洗涤。有机层经过柱色谱纯化，用10–20%EtOAc/己烷洗脱。含有分离的区域异构体的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。3-三氟甲基异构体:¹HNMR(400MHz,CD₃OD):=1.73(td,J=12.9,5.3Hz,2H),1.82–1.92(m,2H),2.02–2.18(m,4H),3.91-4.03(m,4H),4.31(dt,J=10.4,5.2Hz,1H),7.96(s,1H).MS(ES+):m/z=355.02/357.02(100/100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.63min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).5-三氟甲基异构体:MS(ES+):m/z=355.02/357.02(100/100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.58min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例41:4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸(20.0mg,0.0913mmol)、NH₄Cl(48.8mg,0.913mmol)、TBTU(58.6mg,0.183mmol)、DIPEA(0.159mL,0.913mmol)和DMF(2mL,20mmol)的混合物在室温搅拌10分钟。该物质用EtOAc提取，和用饱和NaHCO₃(3x)洗涤，去除羧酸原料。有机层在真空中浓缩。3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.0mg,0.0348mmol)、(1,1’双-(二苯基膦)-二茂铁)二氯化钯(3.34mg,0.00456mmol)、K₂CO₃(18.9mg,0.137mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(1mL,10mmol)，和该混合物加热至95℃持续30分钟。该溶液直接用于HPLC纯化，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.80(d,J=7.3Hz,3H),2.04(s,3H),3.66(br.s.,3H),3.95(s,3H),5.11(q,J=6.8Hz,1H),6.90(dd,J=9.0,4.2Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),7.45(s,1H),8.07(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=442.14/444.14(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.37min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例42:(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇

THF(0.49mL,0.49mmol)中1.0M的BH₃·THF溶液加入到THF(3mL,40mmol)中4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(20.0mg,0.0976mmol)的溶液，和生成的溶液加热至60℃过夜。该物质用EtOAc提取，和用饱和NaHCO₃(3x)洗涤，去除羧酸原料。有机层在真空中浓缩。加入3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.0mg,0.0348mmol)、(1,1双-(二苯基膦)-二茂铁)二氯化钯(3.57mg,0.00488mmol),K₂CO₃(20.2mg,0.146mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(1mL,10mmol)，和该混合物加热至95℃持续30分钟。该溶液直接用于HPLC纯化，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR (400MHz,CD₃OD):=1.80(d,J=7.1Hz,3H),3.68(br.s.,3H),3.90(s,3H),4.45–4.55(m,2H),5.10–5.16(m,1H),6.89(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.07(t,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=1.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.68(s,1H),8.27(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=415.12/417.13(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.35min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例43:4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(20.0mg,0.0976mmol)、NH₄Cl(52.2mg,0.976mmol)、TBTU(62.6mg,0.195mmol)、DIPEA(0.170mL,0.976mmol)和DMF(2mL,20mmol)的混合物在室温搅拌10分钟。该物质用EtOAc提取，和用饱和NaHCO₃(3x)洗涤，去除羧酸原料。有机层在真空中浓缩。加入3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.0mg,0.0348mmol)、(1,1’双-(二苯基膦)-二茂铁)二氯化钯(3.57mg,0.00488mmol)、K₂CO₃(20.2mg,0.146mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(1mL,10mmol)，和该混合物加热至95℃持续30分钟。该溶液直接用于HPLC纯化，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.79(d,J=7.3Hz,3H),3.70(br.s.,3H),3.99(s,3H),5.09-5.16(m,1H),6.90(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.50(s,1H),7.59(br.s.,1H),8.20(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=428.11/430.12(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.34min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例44:(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇

THF(0.49mL,0.49mmol)中1.0M的BH₃·THF加入到THF(3mL,40mmol)中的4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(20.0mg,0.0976mmol)的溶液，和生成的溶液加热至60℃过夜。该物质用EtOAc提取，和用饱和NaHCO₃(3x)洗涤以去除羧酸原料。有机层在真空中浓缩。加入3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.0mg,0.0348mmol)、(1,1’双-(二苯基膦)-二茂铁)二氯化钯(3.57mg,0.00488mmol)、K₂CO₃(20.2mg,0.146mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(1mL,10mmol)，和该混合物加热至95°C持续30分钟。该溶液直接用于HPLC纯化，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.80(d,J=7.1Hz,3H),3.67(br.s.,3H),3.96(s,3H),4.55(s,2H),5.08–5.17(m,1H),6.90(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.53(s,1H),8.15–8.22(m,1H).MS(ES+):m/z=415.13/417.13(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.37min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例45:(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇

THF(0.456mL,0.456mmol)中1.0M的BH₃·THF加入到THF(3mL,30mmol)中4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸(20.0mg,0.0913mmol)的溶液，和该混合物加热至60°C过夜。该物质用EtOAc提取，和用饱和NaHCO₃(3x)洗涤。有机层在真空中浓缩。加入3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.0mg,0.0348mmol)、(1,1’双-(二苯基膦)-二茂铁)二氯化钯(3.34mg,0.00456mmol)、K₂CO₃(18.9mg,0.137mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(1mL,10mmol)，和该混合物加热至95℃持续30分钟。该溶液直接用于HPLC纯化，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.80(d,J=7.1Hz,3H),2.04(s,3H),3.64(br.s.,3H),3.89(s,3H),4.46(s,2H),5.05–5.15(m,1H),6.88(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.07(t,J=8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.38(br.s.,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=429.14/431.15(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.38min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例46:4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈

亚硫酰二氯(0.1mL,1mmol)在0℃加入到DMF(2mL,20mmol)中4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(10.0mg,0.0490mmol)的溶液，和使该混合物升温至室温。该物质用EtOAc提取，和用饱和NaHCO₃(3x)洗涤。有机层在真空中浓缩。加入3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0mg,0.0232mmol)、(1,1’双-(二苯基膦)-二茂铁)二氯化钯(1.79mg,0.00245mmol)、K₂CO₃(10.0mg,0.0724mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(1mL,10mmol)，和该混合物在微波反应器中100℃加热30分钟。该溶液直接用于HPLC纯化，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.80(d,J=7.3Hz,3H),3.72(br.s.,3H),4.00(s,3H),5.15(q,J=6.7Hz,1H),6.90(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.05(t,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.98(s,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=410.05/412.06(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=4.08min(极性_5min,ZQ3)。

实施例47:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-乙基-1H-吡唑-1-基)环己醇

使用实施例5描述的步骤进行制备。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):=1.02(t,J=7.6Hz,3H),1.40-1.54(m,2H),1.79(d,J=7.1Hz,3H),1.83-1.94(m,2H),2.05–2.16(m,4H),2.51(qd,J=7.5,2.7Hz,2H),3.62(br.s.,3H),3.65-3.71(m,1H),4.11(tt,J=11.8,3.6Hz,1H),5.09(q,J=7.2Hz,1H),6.89(dd,J=8.7,3.9Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.67(s,1H),8.05-8.14(m,1H).MS(ES+):m/z=497.31/499.31(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.28min(极性_2min,UPLC-ACQUITY).

反式-4-[3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己醇

THF(0.70mL,1.4mmol)中的2M异丙基氯化镁加入到在室温THF(10mL,100mmol)中反式-4-(3-乙基-4-碘代-1H-吡唑-1-基)环己醇(150.0mg,0.4685mmol)的溶液，和该混合物搅拌1h。该反应用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.31mL,1.9mmol)猝灭，和使其在室温搅拌1h。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取。有机层在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。该物质不进一步纯化在下个步骤中使用。

反式-4-(3-乙基-4-碘代-1H-吡唑-1-基)环己醇

1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-乙基-4-碘代-1H-吡唑(300.0mg,0.8282mmol)、吡啶对甲苯磺酸盐(416.3mg,1.656mmol)、丙酮(10mL,200mmol)和H₂O(10mL,800mmol)的混合物加热至70℃过夜，形成酮。有机溶剂在真空中去除，和该物质用EtOAc提取，用饱和NaHCO₃洗涤，然后用0.5M HCl洗涤。有机层在真空中干燥，重新溶解在EtOH(7mL,100mmol)中，加入硼氢化钠(47.00mg,1.242mmol)。该混合物在室温搅拌1h。该物质在真空中浓缩，用DCM和水提取。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用15-40%EtOAc/庚烷洗脱。顺式-产物首先洗脱，然后反式-产物。含有反式-产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.14–1.21(m,3H),1.37–1.50(m,2H),1.75–1.89(m,2H),1.98–2.11(m,4H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),3.63(m,J=10.8,10.8,3.7,3.4Hz,1H),4.08(tt,J=12.0,3.6Hz,1H),7.65(s,1H)。

1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-乙基-4-碘代-1H-吡唑和1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-乙基-4-碘代-1H-吡唑

5-乙基-4-碘代-1H-吡唑(500.0mg,2.252mmol)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基4-甲基苯磺酸酯(914.5mg,2.928mmol)、氢化钠(64.85mg,2.702mmol)和DMF(7.0mL,91mmol)的混合物加热至85°C过夜。该混合物用EtOAc稀释，和用水(3x)洗涤。有机层经过柱色谱纯化，用10-20%EtOAc/己烷洗脱。两种区域异构体在一起洗脱。该部分在真空中浓缩，重新溶解在MeOH中，和经过SFC纯化。含有每种纯区域异构体的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。3-乙基异构体:¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.18(t,J=7.6Hz,3H),1.64–1.78(m,2H),1.85(m,J=14.4,3.3,3.2,3.2Hz,2H),1.98-2.12(m,4H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),3.89-4.01(m,4H),4.11-4.22(m,1H),7.65(s,1H).5-乙基异构体:1.14(t,J=7.6Hz,3H),1.68–1.91(m,6H),2.16–2.33(m,2H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),3.89-4.02(m,4H),4.21-4.34(m,1H),7.41(s,1H).

实施例48:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-乙基-1H-吡唑-1-基)环己醇

使用实施例5描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.11(t,J=7.5Hz,3H),1.45–1.58(m,2H),1.79(d,J=7.1Hz,3H),1.93(td,J=6.6,3.4Hz,2H),2.01–2.14(m,4H),2.55–2.72(m,2H),3.61(br.s.,3H),3.66–3.73(m,1H),4.09-4.21(m,1H),5.09(q,J=7.2Hz,1H),6.89(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.39(d,J=1.5Hz,1H),7.46(s,1H),8.09(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=497.18/499.18(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.43min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例49:反式-4-(5-氯-4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.43–1.58(m,2H),1.81(d,J=7.1Hz,3H),1.93–2.07(m,4H),2.12(dd,J=12.8,3.4Hz,2H),3.56–3.78(m,4H),4.34–4.46(m,1H),5.07–5.18(m,1H),6.90(dd,J=9.0,3.9Hz,1H),7.10(t,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),7.72(s,2H),8.27(s,1H).MS(ES+):m/z=503.14/505.14(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.48min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑

THF中的2M异丙基氯化镁(0.10mL,0.20mmol)加入到在室温的THF(1mL,20mmol)中1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-氯-4-碘代-1H-吡唑(30.0mg,0.0680mmol)的溶液，和该混合物搅拌20分钟。该反应用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.045mL,0.27mmol)猝灭，和使其在室温搅拌1h。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取。有机层在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。该物质不进一步纯化在下个步骤中使用。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=0.12(s,6H),0.93(s,9H),1.33(s,8H),1.46–1.60(m,2H),1.86–2.09(m,6H),3.70–3.82(m,1H),4.38(ddd,J=10.5,5.2,5.1Hz,1H),7.69(s,1H).

1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-氯-4-碘代-1H-吡唑

THF(3mL,40mmol)中的1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基]-4-碘代-1H-吡唑(50.0mg,0.123mmol)的溶液冷却至-78°C，和加入环己烷中1.5M的LDA(0.107mL,0.160mmol)。在搅拌5分钟后，加入在THF中的六氯乙烷(35.0mg,0.148mmol)的溶液，和该混合物在-78°C搅拌30分钟。加入饱和NH₄Cl猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用1–3%EtOAc/庚烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=0.11(s,6H),0.93(s,9H),1.46–1.60(m,2H),1.88–2.08(m,6H),3.69–3.80(m,1H),4.32-4.43(m,1H),7.58(s,1H)。

1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-1H-吡唑

反式-4-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)环己醇(1.00g,3.42mmol)、叔丁基二甲基氯甲硅烷(1.03g,6.85mmol)、4-二甲基氨基吡啶(80mg,0.7mmol)、咪唑(699mg,10.3mmol)和DCM(20mL,300mmol)的混合物在室温搅拌20分钟。该物质转移至分液漏斗，用DCM和饱和NaHCO₃提取。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用3%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。一般收率是≥95%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):=0.05(s,6H),0.86(s,9H),1.33–1.47(m,2H),1.70–1.91(m,4H),1.96(d,J=11.9Hz,2H),3.58–3.75(m,1H),4.11-4.21(m,1H),7.49(s,1H),7.92(s,1H).MS(ES+):m/z=407.05(100)[MH⁺].HPLC:t_R=3.22min(v.v非-极性_5min,ZQ3)。

反式-和顺式-4-(4-碘代吡唑-1-基)环己醇

硼氢化钠(0.29g,7.6mmol)在室温、氮气气氛下加入到4-(4-碘代吡唑-1-基)环己酮(4.50g,15.5mmol)的EtOH(20mL)中溶液。该混合物在室温搅拌2h。工作流程：蒸发溶剂，和加入水到残渣，和用EtOAc(3x60mL)提取。合并的有机提取物经过Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空中浓缩，给出纯白色固体。该物质通过硅胶上柱色谱纯化，用40%EtOAc/己烷洗脱。得到的第一个(较小极性)点鉴定为顺式异构体，和得到的第二个（较大极性）点鉴定为反式异构体。可选地，反式异构体通过从EtOAc/己烷中结晶可以从顺/反异构体的混合物中分离，所述顺/反异构体的混合物在以上描述的还原中得到。

顺式-异构体：纯白色固体，mp.98-99°C。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ=1.63-1.74(m,4H),1.87-1.96(m,4H),2.09-2.19(m,2H),4.07–4.20(m,2H),7.50(s,2H).¹³C NMR(100.6MHz,CDCl₃,DEPT135):δ=143.57(+),131.11(+),64.88(+),60.69(+),55.47(C_quart),31.59(-),27.09(-)。

反式-异构体：白色固体，mp.82-86°C.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=1.42-1.51(m,2H),1.79(brs,1H),1.77-1.99(m,2H),2.09-2.22(m,4H),3.74(br.tt,J=10.8,4.0Hz,1H),4.13(tt,J=11.6,3.8Hz,1H),7.44(d,J=0.4Hz,1H),7.50(d,J=0.4Hz,1H).¹³C NMR(100.6MHz,CDCl₃,DEPT135):δ=143.79(+),131.40(+),69.37(+),60.57(+),55.43(C_quart),33.93(-),30.94(–).MS(ES+):m/z=293.11[MH⁺].HPLC:t_R=2.58min(极性_5min,ZQ3)。

4-(4-碘代吡唑-1-基)环己酮

丙酮(300mL)和H₂O(300mL)中的1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-碘代-1H-吡唑(20.0g,59.8mmol)、吡啶对甲苯磺酸盐(30.1g,120mmol)的混合物在65℃加热16h。该反应混合物在EtOAc(200mL)和H₂O(100mL)之间分配，和层分离。水层用EtOAc(3x100mL)重新提取，和合并的有机部分用盐水(1x)洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中浓缩，生成17.1g(98%收率)为白色固体的标题化合物。该物质不进一步纯化在下个步骤中使用。¹H NMR (400MHz,CDCl₃):δ=7.54(s,1H),7.52(s,1H),4.62(tt,J=4.0,10.1Hz,1H),2.64–2.38(m,6H),2.36–2.24(m,2H).MS(ES+):m/z=291.00[MH⁺].HPLC:t_R=3.37min(极性_5min,ZQ3).

1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-碘代-1H-吡唑

无水脱气DMF(600mL)中的4-碘代吡唑(23.8g,123mmol)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基4-甲基苯磺酸酯(根据US 4,360,531制备)(42.2g,135mmol)、和Cs₂CO₃(60.0g,184mmol)的溶液加热至100°C持续4h。该反应混合物加入另外的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基4-甲基苯磺酸酯(5.20g,16.6mmol)和Cs₂CO₃(16.0g,49.1mmol)，并在100°C加热持续另外16h。该反应混合物冷却至环境温度，在EtOAc(400mL)和饱和NaHCO₃水溶液(200mL)之间分配，和层分离。水层用EtOAc(3x150mL)重新提取，和合并的有机部分用H₂O(3x150mL)、盐水(1x100mL)洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中浓缩，产生45g的纯白色固体。该固体由i-PrOH(250mL)结晶，和通过烧结漏斗过滤白色晶体，产生为白色晶体的标题化合物(31g,76%收率)。来自母液的第二组晶体是稍微较小纯度的。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=7.49(s,1H),7.48(s,1H),4.22(tt,J=4.2,11.2Hz,1H),3.99-3.95(m,4H),2.18–1.99(m,4H),1.91–1.83(m,2H),1.77–1.65(m,2H).MS(ES+):m/z=334.93[MH⁺].HPLC:t_R=3.74min(极性_5min,ZQ3)。

实施例50:1-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺

(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(100.0mg,0.5235mmol)、叠氮磷酸二苯酯(0.141mL,0.654mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.106mL,0.707mmol)和DCM(5mL,80mmol)的混合物在室温搅拌过夜。该溶液在真空中干燥，并且3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.0mg,0.0348mmol)、Pd(PPh₃)₄(2mg,0.002mmol),(1,1’双-(二苯基膦)-二茂铁)二氯化钯(2mg,0.003mmol)、K₂CO₃(15.0mg,0.108mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(3mL,30mmol)加入到烧瓶。该混合物加热至95°C持续1h。该反应冷却至60°C，和加入PPh₃(30.0mg,0.114mmol)。该溶液在65°C加热，直到所有叠氮化物还原为伯胺。有机溶剂在真空中去除，和在pH=2，该物质用DCM和水提取。去除有机层，和用饱和K₂CO₃使得水层pH=9。该物质用DCM提取，和有机层在真空中浓缩，重新溶解在MeOH(1mL)中，和经过HPLC纯化。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.83(d,J=7.3Hz,3H),3.69(s,3H),3.96(s,3H),4.09(q,J=14.5Hz,2H),5.09–5.17(m,1H),6.92(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.12(t,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=1.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.74(s,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=414.02/416.01(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=2.77min(极性_5min,ZQ3)。

实施例51:(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇

使用实施例34描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.81(d,J=7.3Hz,3H),2.13(s,3H),3.66(s,3H),3.82(s,3H),4.44(s,2H),5.13(q,J=6.9Hz,1H),6.90(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=1.3Hz,1H),7.40-7.46(m,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=429.13/431.13(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.34min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

4-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑

THF(2mL,20mmol)中4-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑(130.0mg,0.4258mmol)的溶液冷却至-78°C，和加入环己烷中1.5M的LDA(0.85mL,1.3mmol)。在搅拌1h后，缓慢地加入甲基碘(0.1mL,2mmol)，和该混合物在-78°C搅拌1h。加入饱和NH₄Cl进行猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩，提供为黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=0.07(s,6H),0.86(s,9H),2.21(s,3H),3.73(s,3H),4.50(s,2H)。

4-溴-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑

(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(100.0mg,0.5235mmol)、叔丁基二甲基氯甲硅烷(236.7mg,1.570mmol)、4-二甲基氨基吡啶(12.79mg,0.1047mmol)、1H-咪唑(106.9mg,1.570mmol)和DCM (40mL,700mmol)的混合物在室温搅拌1h。该物质转移至分液漏斗，并在DCM和水之间分配。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用2%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。MS(ES+):m/z=305.06/307.06(100/100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.82min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例52:顺式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

5-溴-3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200.0mg,0.5213mmol)、1-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(328.8mg,0.7820mmol)、Pd(PPh₃)₄(30.12mg,0.02606mmol)、K₂CO₃(216.1mg,1.564mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(10mL,100mmol)的混合物加热至95℃持续2h。该溶液冷却至室温，然后加入H₂O中12M的HCl(0.4344mL,5.213mmol)。该物质在真空中浓缩，和用DCM和饱和NaHCO₃提取。有机层干燥装载在硅胶之上，和经过柱色谱纯化，用2-4%(7NNH₃，MeOH中)/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为淡黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.69–1.80(m,4H),1.82(d,J=7.3Hz,3H),1.94-2.05(m,2H),2.25(s,3H),2.32-2.46(m,2H),3.67(br.s.,3H),4.02–4.08(m,1H),4.17-4.27(m,1H),5.08–5.17(m,1H),6.91(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.10(t,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=1.3Hz,1H),7.38-7.45(m,1H),7.47(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=483.16/485.18(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.46min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑

THF中1.3M的异丙基氯化镁(6.367mL,8.278mmol)加入到在室温的THF(20mL,200mmol)中1-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-5-甲基-1H-吡唑(870.0mg,2.069mmol)的溶液，并且该混合物搅拌1h。该反应用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(1.696mL,10.35mmol)猝灭，和使其在室温搅拌1h。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取。有机层在真空中浓缩，提供为黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD₃OD):=0.12(s,6H),0.97(s,9H),1.33(s,9H),1.60–1.75(m,4H),1.83–1.92(m,2H),2.32–2.40(m,2H),2.47(s,3H),4.07-4.21(m,2H),7.58(s,1H)。

实施例53:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基环己胺

1,2-二氯乙烷(3mL,40mmol)中4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己酮(12.0mg,0.0250mmol)、二甲基胺盐酸盐(20.34mg,0.2495mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(10.58mg,0.04990mmol)和三乙胺(0.06mL,0.4mmol)的混合物在密封管中加热至60°C持续1h。该溶液用DCM和保护NaHCO₃提取，并且有机层装载在硅胶之上用于柱色谱，用3–7%(7N NH₃，MeOH中)/DCM洗脱。含有顺式和反式产物的部分分开地在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.42–1.65(m,2H),1.82(d,J=7.1Hz,3H),1.95–2.19(m,6H),2.24(s,3H),2.36–2.42(m,6H),2.44–2.53(m,1H),3.66(br.s.,3H),4.13–4.26(m,1H),5.12(q,J=7.1Hz,1H),6.91(dd,J=9.0,4.2Hz,1H),7.10(t,J=9.0Hz,1H),7.36(d,J=1.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.49(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=510.25/512.25(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.18min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例54:顺式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基环己胺

从上述反应作为白色固体得到。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.77-1.94(m,7H),2.18-2.34(m,7H),2.58(s,6H),2.75(dq,J=7.1,3.6Hz,1H),3.66(br.s.,3H),4.38-4.49(m,1H),5.11(q,J=6.7Hz,1H),6.91(dd,J=9.1,4.0Hz,1H),7.10(t,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=1.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.46(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=510.25/512.25(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.20min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例55:4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己酮

顺式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇(140.0mg,0.2899mmol)、戴斯-马丁高价碘(184.4mg,0.4348mmol)和DCM(10mL,200mmol)的溶液在室温搅拌1h。该物质用DCM和饱和NaHCO₃提取，并且有机层装载在硅胶之上用于柱色谱，用2–4%MeOH/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为褐色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=481.18/483.18(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.49min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例56:3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-{5-甲基-1-[顺式-4-(哌嗪-1-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己酮(12.0mg,0.0250mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(46.47mg,0.2495mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(10.58mg,0.04990mmol)和1,2-二氯乙烷(3mL,40mmol)的混合物在密封管中加热至60°C持续1h。该溶液用DCM和饱和NaHCO3提取，并且有机层在真空中浓缩。该物质溶解在1,4-二氧杂环己烷(35mL,450mmol)中，加入1,4-二氧杂环己烷中4M的HCl(1mL,4mmol)，和使该溶液在室温搅拌4h。该物质在真空中浓缩，装载在硅胶之上用于柱色谱，和用5-10%(7N NH₃，MeOH中)/DCM洗脱。含有顺式产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.59-1.77(m,4H),1.82(d,J=7.3Hz,3H),2.16-2.36(m,8H),2.57(br.s.,4H),2.95(t,J=4.9Hz,4H),3.66(br.s.,3H),4.28-4.38(m,1H),5.12(q,J=7.1Hz,1H),6.90(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.10(t,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=1.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.46(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=551.27/553.27(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.15min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例57:1-{4-[顺式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己基]哌嗪-1-基}乙酮

4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己酮(12.0mg,0.0250mmol)、1-乙酰基哌嗪(31.98mg,0.2495mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(10.58mg,0.04990mmol)和1,2-二氯乙烷(3mL,40mmol)的混合物在密封管中加热至60℃持续6h。该溶液用DCM和饱和NaHCO₃提取，并且有机层装载在硅胶之上用于柱色谱，用3–7%(7NNH₃，MeOH中)/DCM洗脱。含有产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.63–1.73(m,3H),1.81(d,J=7.1Hz,3H),2.00(s,3H),2.10–2.14(m,4H),2.25–2.43(m,4H),2.58–2.66(m,4H),3.59–3.70(m,8H),4.34(tdd,J=9.3,9.3,4.7,4.3Hz,1H),5.12(q,J=6.8Hz,1H),6.90(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=1.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.47(s,1H),8.12(s,1H).MS(ES+):m/z=593.27/595.27(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.19min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例58:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己胺

使用实施例29描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.61–1.74(m,2H),1.81(d,J=7.3Hz,3H),2.04–2.15(m,4H),2.16–2.24(m,2H),2.26(s,3H),3.24(tt,J=11.9,4.0Hz,1H),3.65(br.s.,3H),4.20-4.32(m,1H),5.11(q,J=6.5Hz,1H),6.90(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.51(s,1H),8.12(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=482.20/484.20(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.09min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

反式-4-(4-碘代-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己胺

甲磺酰氯(0.2022mL,2.613mmol)加入到顺式-4-(4-碘代-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇(400.0mg,1.306mmol)、三乙胺(0.5463mL,3.920mmol)和DCM(10mL,200mmol)的溶液，和该反应在室温搅拌2h。该物质用DCM和水提取，其滴定至pH=5。有机层在真空中浓缩，重新溶解在DMF(5mL,60mmol)中，随后加入叠氮钠(169.9mg,2.613mmol)。该混合物加热至90°C持续3h。该物质用EtOAc提取，和用水(2x)洗涤。有机层在真空中浓缩，重新溶解在1,4-二氧杂环己烷(5mL,60mmol)中，加入PPh₃(514.0mg,1.960mmol)。该混合物加热至70°C持续3h。溶剂在真空中去除，该物质用DCM和水提取，其滴定至pH=2。丢弃有机层，加入更多的DCM，和水层滴定至pH=9。有机层在真空中浓缩，提供为淡黄色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=306.04(100)[MH⁺].HPLC:t_R=0.89min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例59:3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

先前脱气4:1二氧杂环己烷:水(1.0mL)中4-溴-5-氯-1-甲基-1H-吡唑(10.2mg,0.0522mmol)、3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基-苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15mg,0.035mmol)、碳酸钾(14.4mg,0.104mmol)、和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)、二氯甲烷(1.42mg,0.00174mmol)的溶液抽空和加入N₂(2x)，并在微波条件下加热[Biotage,100°C,30min,高吸附]。该反应然后加入另外的4-溴-5-氯-1-甲基-1H-吡唑(10.2mg,0.0522mmol)和加入Pd(PPh₃)₄(2.01mg,0.00174mmol)，然后抽空和加入N₂(2x)和在微波条件下加热[Biotage,100°C,30min,高吸附]。小的水层从MW容器中去除，和粗样品通过HPLC纯化，生成为纯白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)

=1.80(d,J=7.1Hz,3H),3.64(br.s.,3H),3.88(s,3H),5.11(d,J=6.8Hz,1H),6.89(dd,J=4.0,8.6Hz,1H),7.08(dd,J=8.8,8.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.65-7.73(m,2H),8.22-8.29(m,1H).MS(ES+):m/z 419.05,421.03(76/24)[MH⁺].HPLC:t_R=3.70min(极性_5min,ZQ3)。

4-溴-5-氯-1-甲基-1H-吡唑

H₂O(20.4mL)中12.0M的HCl中4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(2.04g,11.6mmol)的溶液冷却至0°C，随后在10分钟时间段中加入在H₂O(18.0mL)中亚硝酸钠(0.880g,12.7mmol)溶液。该反应在0℃搅拌另外10分钟，然后分批地加入到H₂O(10.2mL)中12.00M的HCl中氯化亚铜(1.15g,11.6mmol)溶液，并在室温搅拌另外3h。该反应混合物在CHCl₃和H₂O之间分层和分离。水相用CHCl₃(3x)重新提取，和合并的有机部分用饱和NaHCO₃洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中浓缩。生成的粗黄色固体通过在硅胶上色谱纯化[ISCO Combiflash,24g柱体，用100%庚烷→庚烷中30.7%EtOAc洗脱]，生成为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):=7.48(s,1H),3.88(s,3H).MS(ES+):m/z 194.92,196.95,198.94(100/68/17)[MH⁺].HPLC:t_R=3.07min(极性_5min,ZQ3)。

实施例60:3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在先前脱气的4:1二氧杂环己烷:水(1.0mL)中4-溴-3-氯-1-甲基-1H-吡唑(0.0136g,0.0697mmol)、3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基-苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.020g,0.046mmol)、碳酸钾(0.0193g,0.139mmol)和Pd(PPh₃)₄(5.37mg,0.00464mmol)的溶液抽空，和加入N₂(2x)，并在微波条件下加热[Biotage,100°C,30min,高吸附]。这通过吉尔森HPLC纯化。合并的部分在真空中浓缩，生成为纯白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.80(d,J=7.3Hz,3H),3.60–3.71(m,2H),3.87(s,3H),5.11(q,J=7.1Hz,1H),6.89(dd,J=4.2,9.0Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,2H),7.72–7.77(m,2H),7.80(s,2H),8.20(d,J=1.8Hz,2H).MS(ES+):m/z 419.05,421.03(76,24)[MH⁺].HPLC:t_R=1.84min(极性_3min,TOF)。

4-溴-3-氯-1-甲基-1H-吡唑

H₂O(14.8mL)中12.0M的HCl中4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.48g,8.40mmol)的溶液冷却至0°C，随后在10分钟时间段中加入在H₂O(13.0mL)中亚硝酸钠(0.637g,9.24mmol)的溶液。该反应在0℃搅拌另外10分钟，然后分批加入到H₂O(7.39mL)中的12.00M的HCl中的氯化亚铜(0.831g,8.40mmol)的溶液，并在室温搅拌另外3h。该反应混合物在CHCl₃和H₂O之间分配，和分离。水相用CHCl₃(3x)重新提取，和合并的有机部分用饱和NaHCO₃洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中浓缩。粗反应产物通过在硅胶上色谱纯化[ISCO Combiflash,24g柱体,100%庚烷→庚烷中50%EtOAc]，生成586mg、36%收率、白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):=3.85(s,3H),7.36(s,1H).MS(ES+):m/z 194.98,196.96,198.94(100/68/17)[MH⁺].HPLC:t_R=2.98min(极性_5min,ZQ3)。

实施例61:3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在先前脱气的4:1二氧杂环己烷:水(1.50mL)中4-溴-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(0.0399g,0.209mmol)、3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基-苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.0300g,0.0697mmol)、碳酸钾(0.0289g,0.209mmol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)·二氯甲烷(2.84mg,0.00348mmol)的溶液抽空，和加入N₂(2x)，并在微波条件下加热[Biotage,100°C,30min,高吸附]。该反应混合物加入额外量的4-溴-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(0.0399g,0.209)，随后加入Pd(PPh₃)₄(4.02mg,0.00348mmol)，并抽空和加入N₂气体(3x)，并在微波条件下加热[Biotage,100°C,45min,高吸附]。去除二氧杂环己烷层，并用CHCl₃稀释，和加入硅胶。样品然后干燥装载，通过在硅胶上色谱进行纯化[ISCO Combiflash,12g柱体,100%DCM→DCM中5%MeOH]。这生成了为纯白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.78(d,J=7.1Hz,3H),3.75(s,3H),3.93(s,3H),5.07(q,J=6.8Hz,1H),6.83–6.91(m,1H),7.09(dd,J=8.8,8.8Hz,1H),7.27(d,J=1.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.83(br.s.,1H),8.27(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z 415.06,417.07(76/24)[MH⁺].HPLC:t_R=3.97min(极性_5min,ZQ3)。

4-溴-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑

MeOH(50.0mL)中3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(0.500g,4.46mmol)的溶液冷却至0℃，和分部地加入三溴化吡啶鎓(1.43g,4.46mmol)。该溶液在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌另外16h。该反应混合物加入NaHCO₃(2.5mL)，然后用H₂O稀释，和用CHCl₃(3x)提取。合并的有机部分经过Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空中浓缩，生成为红色油的标题化合物。该物质不进一步纯化在下一个步骤中使用。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ=3.66(s,3H),4.07(s,3H),7.30(s,1H).MS(ES+):m/z190.98,192.99(49.5/50.5)[MH⁺].HPLC:t_R=2.29min(极性_5min,ZQ3)。

3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑

4-甲基苯磺酸酯(0.308mL,2.04mmol)加入无水DMF(3.0mL)中的1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(0.200g,2.04mmol)和碳酸钾(0.564g,4.08mmol)的溶液，和在室温搅拌16h。该反应混合物倒入在H₂O(16mL)中的2.0M的HCl，并用石油醚(3x)提取。水相中加入固体Na₂CO₃，直到为碱性，随后用乙醚(3x)提取。合并的醚合物部分用H₂O(1x)、盐水(1x)洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中浓缩，生成115mg、50.3%收率的为透明黄色油的标题化合物。该样品不进一步纯化用于下个步骤中。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=3.70(s,3H),3.81(s,3H),5.64(d,J=2.5Hz,1H),7.33(d,J=2.3Hz,1H).MS(ES+):m/z 113.01[MH⁺].HPLC:t_R=2.37min(极性_5min,ZQ3)。

1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮

无水THF(17.7mL)中2-氯-2-烯酸甲酯(3.00g,24.9mmol)中在5分钟时间段中在室温逐滴加入N-甲基肼(2.65mL,49.8mmol)。该反应在室温搅拌另外16h。该反应混合物在EtOAc和H₂O之间分配和分离。水相用EtOAc(3x)重新提取，和合并的有机部分经过Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空中浓缩，生成2.05g、84%收率为纯白色固体的标题化合物。该物质不进一步纯化在下个步骤中使用。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=3.65(s,3H),5.49(d,J=2.5Hz,1H),7.24(d,J=2.3Hz,1H).MS(ES+):m/z 99.32[MH⁺].HPLC:t_R=1.19min(极性_5min,ZQ3)。

实施例62:3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

先前脱气的4:1二氧杂环己烷:水(10mL)中的4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(0.0133g,0.0697mmol)、3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.020g,0.046mmol)、碳酸钾(0.0193g,0.139mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)、二氯甲烷(3.79mg,0.00464mmol)的溶液抽空，和加入N₂(2x)，并在微波条件下加热[Biotage,100°C,30min,高吸附]。这通过吉尔森HPLC进一步纯化。合并的部分在真空中浓缩，生成为纯白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.80(d,J=7.3Hz,3H),3.63(s,3H),3.67(br.s.,2H),3.72(s,3H),5.07–5.16(m,1H),6.91(dd,J=4.2,9.0Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,8.8Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.52(s,2H),7.67(s,1H).MS(ES+):m/z 415.09,417.07[MH⁺].HPLC:t_R=3.95min(极性_5min,ZQ3)。

4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑

MeOH(50.0mL)中5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(0.500g,4.46mmol)的溶液冷却至0°C，并且分批地加入三溴化吡啶鎓(1.43g,4.46mmol)。该溶液在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌另外16h。该反应混合物中加入饱和NaHCO₃(2.5mL)，和用H₂O稀释，并用CHCl₃(3x)提取。合并的有机部分经过Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空中浓缩，生成647mg、76%收率的为红色油的标题化合物。该物质不进一步纯化在下个步骤中使用。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=3.66(s,3H),4.07(s,3H),7.30(s,1H).MS(ES+):m/z 190.98,192.99(49.5/50.5)[MH⁺].HPLC:t_R=3.33min(极性_5min,ZQ3)。

5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑

无水DMF(3.0mL)中1-甲基-1H-吡唑-5-ol(0.250g,2.55mmol)和碳酸钾(o.704g,5.10mmol)的溶液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(0.384mL,2.55mmol)，并在室温搅拌16h。该反应混合物倒入在H₂O(20.0mL)中2.0M的HCl中，并且用石油醚(3x)提取。水相中加入NaHCO₃，直到为碱性的，和用乙醚提取(3x)。合并的醚合物部分用H₂O(1x)、盐水(1x)洗涤，并经过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中浓缩，生成为透明、琥珀色油的标题化合物。这个样品不进一步纯化在下个步骤中使用。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=3.58(s,3H),3.91(s,3H),5.63(d,J=2.3Hz,1H),7.26(d,J=2.3Hz,1H).MS(ES+):m/z 113.0(100)[MH⁺].HPLC:t_R=2.46min(非极性_5min,ZQ3)。

实施例63:5-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

先前脱气的4:1二氧杂环己烷:水(150mL)中的4-溴-5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑(0.0219g,0.104mmol)、3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.030g,0.070mmol)、碳酸钾(0.0289g,0.209mmol)和Pd(PPh₃)₄(8.04mg,0.00697mmol)的溶液抽空，并加入N₂(2x)，和在微波条件下加热[Biotage,100°C,30min,高吸附]。这通过吉尔森HPLC进一步纯化，生成为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.82(d,J=7.3Hz,3H),2.13(s,3H),3.66(br.s.,3H),3.84(s,3H),5.12(q,J=7.2Hz,1H),6.91(dd,J=4.2,9.0Hz,1H),7.09(dd,J=8.8,8.8Hz,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.45(s,2H).MS(ES+):m/z 433.03,435.01(76/24)[MH⁺].HPLC:t_R=4.25min(极性_5min,ZQ3)。

4-溴-5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑

四氯化碳(2.0mL)中5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑(0.500g,3.83mmol)的溶液中加入NBS(0.750g,4.21mmol)，并在室温搅拌16h。该反应混合物加入硅胶，和通过在硅胶上色谱纯化[ISCO Combiflash,12g柱体,用100%庚烷→庚烷中10%EtOAc洗脱]。这生成419mg、52%收率的为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=2.23(s,3H),3.81(s,3H).MS(ES+):m/z 208.96,210.93(76/24)[MH⁺].HPLC:t_R=2.62min(极性_5min,ZQ3)。

实施例64:3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

先前脱气的4:1二氧杂环己烷:水(1.50mL)中的5-碘代-1-甲基-1H-咪唑(0.0217g,0.104mmol)、3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基-苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.030g,0.070mmol)、碳酸钾(0.0289g,0.209mmol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)、二氯甲烷(2.84mg,0.00348mmol)的溶液抽空，和加入N₂(2x)，并在微波条件下加热[Biotage,100°C,30min,高吸附]。该反应混合物在EtOAc和H₂O之间分配和分离。水相用EtOAc(3x)反萃取，和合并的有机部分经过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中浓缩，生成棕色油粗产物。该粗产物通过硅胶上色谱纯化[ISCO Combiflash,12g柱体,用100%DCM→DCM中8%MeOH洗脱]。这生成为纯白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.82(d,J=7.3Hz,3H),3.51(s,3H),3.66(br.s.,3H),5.12(q,J=7.1Hz,1H),6.90(dd,J=4.2,9.0Hz,1H),6.95(s,1H),7.08(dd,J=8.8,8.8Hz,1H),7.41(d,J=1.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.69(s,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z 385.11,387.07(76/24)[MH⁺].HPLC:t_R=2.87min(极性_5min,ZQ3)。

实施例65:3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

先前脱气的4:1二氧杂环己烷:水(150mL中的5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(0.0183g,0.104mmol)、3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基-苯基)-乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.030g,0.070mmol)、碳酸钾(0.0289g,0.209mmol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)、二氯甲烷(2.84mg,0.00348mmol)的溶液抽空，和加入N₂(2x)，并在微波条件下加热[Biotage,100°C,30min,高吸附]。该反应混合物通过吉尔森HPLC纯化，生成为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.80(d,J=7.1Hz,3H),2.58(s,3H),3.47(s,3H),3.67(s,3H),5.12(q,J=7.1Hz,1H),6.90(dd,J=4.3,9.1Hz,1H),7.08(dd,J=9.0,9.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.46(d,J=1.0Hz,1H),7.56(s,1H),8.18(d,J=1.8Hz,1H).MS(ES+):m/z 399.12,401.11(76/24)[MH⁺].HPLC:t_R=2.77min(极性_5min,ZQ3)。

实施例66:(2R)-3-(4-{3-[(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.87(d,J=7.3Hz,3H),2.01(s,3H),2.15(s,3H),3.49-3.60(m,2H),3.96-4.08(m,2H),4.09-4.19(m,1H),5.27(q,J=7.2Hz,1H),7.09(d,J=1.8Hz,1H),7.17(t,J=8.6Hz,1H),7.41(d,J=1.5Hz,2H),8.01(s,1H).MS(ES+):m/z=477.13/479.14(100/68)[MH⁺].HPLC:t_R=1.36min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例67:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

使用实施例5描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.44–1.57(m,2H),1.88(d,J=7.1Hz,3H),1.92–2.13(m,6H),2.18(s,3H),3.67(tt,J=10.9,4.2Hz,1H),4.18(tt,J=11.0,4.4Hz,1H),5.28(q,J=6.7Hz,1H),7.15–7.22(m,2H),7.32(br.s.,1H),7.41(d,J=1.3Hz,1H),7.44(s,1H),8.17(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=487.15/489.15(100/68)[MH⁺].HPLC:t_R=1.48min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例68:(2S)-3-(3-氯-2-{(1S)-1-[5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}-4-氟苯氧基)丙烷-1,2-二醇

4:1的1,4-二氧杂环己烷(2mL)与H₂O(0.5mL)的混合物中5-溴-3-[(1D)-1-(2-氯-6-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(29.2mg,0.0500mmol)、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸、频哪醇酯(20.7mg,0.0885mmol)、Pd(PPh₃)₄(2.8mg,0.0024mmol)、和碳酸钾(33.2mg,0.240mmol)的悬浮液进行微波加热20分钟[Biotage,95°C]。该反应再次进行微波加热另外20分钟，其生成保护的中间体3-[(1S)-1-(2-氯-6-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-氟苯基)乙基]-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。打开微波容器，1,4-二氧杂环己烷中4.0M的HCl(1mL,4mmol)加入到搅拌悬浮液，并且该反应在室温搅1h，其生成BOC-保护的中间体3-[(1S)-1-(2-氯-6-{[(2S)-2,3-二羟基丙基]氧基}-3-氟苯基)乙基]-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。加入37%HCl(1mL,10mmol)，和在室温搅拌1h。加入另外的37%HCl(1mL,10mmol)，并且该反应在室温搅拌15h。该反应混合物在真空中浓缩。样品溶解在CH₂Cl₂和MeOH的混合物中，通过注射器过滤器以去除过量K₂CO₃，随后在真空中浓缩。该粗产物吸附在预填充的二氧化硅装载柱体[RediSepRf，5克]之上，和使用Teledyne/ISCO纯化系统[RediSepRf 4克二氧化硅]，使用0–20%7N NH₃(MeOH):EtOAc的溶剂梯度洗脱。含有产物的部分合并和在真空中浓缩。样品溶解在MeOH中，注射器过滤，和使用MDP纯化第二次，在酸性条件下(TFA)。含有产物的部分进行合并，和在真空中浓缩。样品溶解在最小限度的MeOH中，注射器过滤，和使用HPLC纯化第三次，在酸性条件下(甲酸)。含有产物的部分合并和在真空中浓缩，产生为透明和无色膜的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=8.10(br s,1H),7.44(s,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.08(dd,J=8.8Hz,1H),6.90(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),5.12(br d,J=6.6Hz,1H),3.83–3.90(m,1H),3.81(s,3H),3.76–3.80(m,1H),3.70(br s,1H),3.42–3.51(m,1H),3.34–3.42(m,1H),2.18(s,3H),1.83(d,J=7.1Hz,3H).MS(ES⁺):m/z 459.08/461.03(100/74)[MH⁺].HPLC:t_R=2.93min(ZQ3,极性_5min).

5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-6-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯

DMF(2mL)中((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(103.6mg,0.3618mmol)加入到DMF(3mL)中5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-羟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(84.5mg,0.180mmol)和碳酸钾(104.5mg,0.7561mmol)的悬浮液，然后该反应混合物加热至60°C持续总共23h。加入EtOAc以稀释反应混合物，和进行标准的水相工作流程。合并的有机层用盐水洗涤，经过无水Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空中浓缩。该粗产物吸附到预填充的硅胶装载柱体[RediSepRf 5克]之上，并且使用Teledyne/ISCO系统[RediSepRf 12gGold Silica]纯化，用5-20%EtOAc:庚烷溶剂系统洗脱。含有产物的部分合并和在真空中浓缩。得到的该物质溶解在MeOH中，通过注射器过滤器，和通过MDP进行第二次纯化，在酸性条件下(甲酸)。含有产物的部分汇集在一起，和在真空中浓缩，提供为透明和无色膜的标题物质。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=8.43(d,J=2.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.53(s,1H),7.02(dd,J=9.1,8.3Hz,1H),6.70(dd,J=9.1,4.0Hz,1H),4.92(q,J=7.0Hz,1H),4.31(quint,J=5.7Hz,1H),3.97(dd,J=8.3,6.6Hz,1H),3.91(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),3.65(br s,1H),3.46(br s,1H),1.76(d,J=7.1Hz,3H),1.69(s,9H),1.36(d,J=5.3Hz,6H).MS(ES⁺):m/z 605.30/606.98/608.99(23/61/9)[MH⁺+Na].HPLC:t_R 4.15min(ZQ3,非极性_5min)。

实施例69:(2R)-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇

5-溴-3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10.0mg,0.0192mmol)、1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(12.9mg,0.0385mmol)、Pd(PPh₃)₄(1.1mg,0.00096mmol)、K₂CO₃(7.98mg,0.00577mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(0.7mL,8mmol)的混合物在微波反应器中在100°C加热45分钟。加入H₂O中的12M的HCl(0.04mL,0.5mmol)，和该溶液加热至40℃持续20分钟。该溶液直接用于HPLC纯化，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.84(d,J=7.3Hz,3H),2.04(s,3H),2.17(s,3H),3.50–3.61(m,2H),3.96–4.10(m,2H),4.13-4.19(m,1H),5.07–5.15(m,1H),6.43(br.s.,1H),7.12(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),7.19(t,J=8.7Hz,1H),7.28(d,J=1.8Hz,1H),7.41(d,J=1.3Hz,1H),7.96–8.04(m,1H).MS(ES+):m/z=509.15/511.15(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.33min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

5-溴-3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-羟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,2.13mmol)、二氟氯乙酸乙酯(2.700mL,21.29mmol)、K₂CO₃(882.7mg,6.387mmol)和DMF(40mL,500mmol)的混合物在密封管中加热至70°C持续6h。该物质用EtOAc提取，和用水(3x)洗涤。有机层经过柱色谱纯化，用3–10%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为淡黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.67–1.69(m,9H),1.80(d,J=7.1Hz,3H),4.94–5.03(m,1H),6.63(s,1H),7.15(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),7.22–7.28(m,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=1.5Hz,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=519.03/521.03(75/100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.93min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-羟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

CH₂Cl₂(40mL)中5-溴-3-[(1S)-1-{6-[(叔丁氧基羰基)氧基]-2-氯-3-氟苯基}乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.982g,3.478mmol)的溶液中加入哌啶(12mL,120mmol)，并在室温搅拌16h。该反应混合物用CH₂Cl₂稀释，和用0.5NHCl(4x50mL)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经过无水Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空中浓缩。该粗产物吸附在预填充的硅胶装载柱体之上[RediSepRf，5g]，并使用Teledyne/ISCO系统[RediSepRf 24克二氧化硅]进一步纯化，用10-50%EtOAc:庚烷溶剂梯度洗脱。含有期望产物的部分汇集在一起，和在真空中浓缩，产生为白色固体的标题物质。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=8.39(d,J=2.3Hz,1H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H),6.97(dd,J=8.8,8.3Hz,1H),6.67(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),4.93(qd,J=7.1,1.3Hz,1H),1.78(d,J=7.1Hz,3H),1.68(s,9H).MS(ES+):m/z 412.78/414.75/416.76(75/100/27)[MH+–C₄H₈].HPLC:t_R=4.13min(ZQ3,极性_5min)。

5-溴-3-[(1S)-1-{6-[(叔丁氧基羰基)氧基]-2-氯-3-氟苯基}乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

NaH(矿物油中60%分散体)(311.9mg,7.798mmol)分批地加入到THF(15mL)中2-[(1S)-1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]-3-氯-4-氟苯酚(708.2mg,1.916mmol)的冷却溶液(–40°C)中。在1h的时间段中，使该混合物升温至–10°C，在此之后，其冷却回到–40°C。加入THF(3mL)中的二碳酸二叔丁酯(1.786g,8.183mmol)的溶液，和该反应混合物在17h的时间段中缓慢地升温至室温。该反应混合物冷却回到0°C，在此之后加入饱和NH₄Cl水溶液。在升温至室温后，加入EtOAc和水，然后进行标准水相工作流程。合并的有机层用盐水洗涤，经过无水Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空中浓缩，给出为稠黄色油的标题物质。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=8.45(d,J=2.3Hz,1H),7.58(d,J=1.5Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.11(dd,J=9.0,8.0Hz,1H),6.99(dd,J=9.1,4.8Hz,1H),4.80(qd,J=7.1,1.0Hz,1H),1.76(d,J=7.3Hz,1H),1.69(s,3H),1.38(s,3H).MS(ES⁺):m/z513.02/515.02/517.02(72/100/31)[MH⁺–C₄H₈].HPLC:t_R=2.10min(UPLC-ACQUITY,极性_3min)。

2-[(1S)-1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]-3-氯-4-氟苯酚

在10分钟的时间段中，CH₂Cl₂(8mL,8mmol)中1.0M的三溴化硼分批地加入到冷却至–78°C的CH₂Cl₂(25mL)中5-溴-3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.015g,2.646mmol)的溶液。持续18h，使该溶液升温至环境温度(丙酮/干冰浴在1.5h去除)。该反应混合物冷却至0°C，在其之后加入甲醇猝灭该反应。在室温搅拌30分钟后，该反应溶液在真空中浓缩。该样品重新悬浮在CH₂Cl₂中，用饱和NaHCO₃水溶液进行标准水相工作流程。有机层用盐水洗涤，经过无水Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空中浓缩。该粗产物溶解在最小限度CH₂Cl₂/MeOH中，吸附在预装填二氧化硅固体装载柱体(RediSepRf25g大小)之上，和通过,ISCO/Teledyne纯化系统[RediSepRf二氧化硅柱,12g大小]进行纯化，使用0–50%EtOAc:CH₂Cl₂溶剂梯度。含有产物的部分进行合并和在真空中浓缩，给出为黄色固体的标题物质。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=9.50(br s,1H),8.34(s,1H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),6.99(dd,J=8.6,8.6Hz,1H),6.62(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),5.03(dtd,J=7.3,7.2,1.3Hz,1H),1.77(d,J=7.1Hz,3H).MS(ES⁺):m/z 370.97/372.98(100/43)[MH⁺].HPLC:t_R=1.56min(TOF,极性_3min)。

实施例70:(2S)-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇

5-溴-3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(45.0mg,0.0866mmol)、1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(41.85mg,0.1299mmol)、Pd(PPh₃)₄(5.002mg,0.004329mmol)、K₂CO₃(35.90mg,0.2597mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(2mL,20mmol)的混合物加热至95°C持续2h。该溶液冷却至室温，和加入在H₂O中12M的HCl(0.072mL,0.87mmol)。该物质在真空中浓缩，并用DCM和饱和NaHCO₃提取。有机层干燥装载在硅胶之上和经过柱色谱纯化，用2–4%(7N NH₃，MeOH中)/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，重新溶解在MeOH中，和在室温加入Et₂O中2.0M的HCl(0.4329mL,0.8658mmol)。该溶液在真空中浓缩，提供为盐酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.85(d,J=7.3Hz,3H),2.27(s,3H),3.50–3.63(m,2H),4.00–4.09(m,1H),4.15(dd,J=14.1,7.6Hz,1H),4.25(dd,J=14.3,4.4Hz,1H),5.12(q,J=7.1Hz,1H),6.44(br.s.,1H),7.14(dd,J=8.7,4.4Hz,1H),7.20(t,J=8.7Hz,1H),7.35–7.45(m,2H),7.52(s,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=494.99/496.98(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.29min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑

THF中1.3M的异丙基氯化镁(0.53mL,0.68mmol)加入到在室温的THF (1mL,20mmol)中的1-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-4-碘代-5-甲基-1H-吡唑(55.0mg,0.171mmol)的溶液，和该混合物搅拌1h。该反应用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.14mL,0.85mmol)猝灭，和使其在室温搅拌1h。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取。有机层经过柱色谱纯化，用5–10%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=322.21/323.20/324.20(50/100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.49min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-4-碘代-5-甲基-1H-吡唑

THF(6mL,70mmol)中1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-4-碘代-1H-吡唑(700mg,2.27mmol)的溶液冷却至-78°C，加入在环己烷中1.5M的LDA(4.5mL,6.8mmol)。在搅拌1h后，缓慢地加入甲基碘(1.41mL,22.7mmol)，和该混合物在-78°C搅拌1h。加入饱和NH₄Cl就行猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层经过柱色谱纯化，用5–10%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=323.06(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.20min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-4-碘代-1H-吡唑

4-碘代吡唑(1.00g,5.16mmol)、(R)-(-)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基对甲苯磺酸酯(1.624g,5.671mmol)、Cs₂CO₃(2.52g,7.73mmol)和DMF(8mL,100mmol)的混合物加热至100°C持续2h。该溶液用EtOAc提取，和用水(2x)洗涤。有机层在真空中浓缩，和经过柱色谱纯化，用2–10%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=309.00(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.32min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例71:(2S)-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.85(d,J=7.3Hz,3H),2.15(s,3H),3.46–3.57(m,2H),3.94–4.01(m,1H),4.02-4.10(m,1H),4.25(dd,J=13.9,4.0Hz,1H),5.12(q,J=7.0Hz,1H),6.45(br.s.,1H),7.14(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),7.20(t,J=8.6Hz,1H),7.42(d,J=1.3Hz,1H),7.46–7.54(m,1H),7.71(s,1H),8.21(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=495.14/497.14(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.31min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例72:1-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.01(t,J=7.6Hz,3H),1.22(s,6H),1.84(d,J=7.1Hz,3H),2.68–2.78(m,2H),4.09(s,2H),5.11(q,J=7.0Hz,1H),6.39(br.s.,1H),7.12(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),7.20(t,J=8.7Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),7.50(s,1H),8.11-8.21(m,1H).MS(ES+):m/z=507.18/509.18(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.59min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例73:1-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.06(t,J=7.6Hz,3H),1.19(s,6H),1.84(d,J=7.1Hz,3H),2.54(qd,J=7.5,2.8Hz,2H),4.05(s,2H),5.11(q,J=6.9Hz,1H),6.39(br.s.,1H),7.13(dd,J=8.7,4.7Hz,1H),7.21(t,J=8.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.43(d,J=1.8Hz,1H),7.65(s,1H),8.10–8.21(m,1H).MS(ES+):m/z=507.18/509.18(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.56min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例74:反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇

5-溴-3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg,0.135mmol)、反式-4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己醇(53.6mg,0.175mmol)、Pd(PPh₃)₄(7.78mg,0.00673mmol)、K₂CO₃(0.0558g,0.404mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(5mL,50mmol)的混合物加热至95°C持续2h。该溶液冷却至45°C，和加入在H₂O中12M的HCl(0.2mL,2mmol)，搅拌另外2h。该溶液在真空中浓缩和转移至分液漏斗。该物质用DCM和饱和NaHCO₃提取。有机层装载在硅胶之上用于柱色谱，用2-4%(7NNH₃，在MeOH中)/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，重新溶解在MeOH中，在室温加入Et₂O中的2.0M的HCl (1mL,2mmol)。该溶液搅拌1h，和在真空中浓缩，提供为盐酸盐的标题化合物。¹H NMR (游离碱;400MHz,CD₃OD):=1.45-1.57(m_c,2H),1.84(d,J=7.0Hz,3H),1.91–2.12(m,6H),2.22(s,3H),3.67(tt,J=10.8,4.4Hz,1H),4.18(tt,J=11.0,4.4Hz,1H),5.11(q,J=7.2Hz,1H),6.44(brt,J=73.8Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),7.19(dd,J=8.8,8.4Hz,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.39(d,J=1.2Hz,1H),7.46(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H).¹H NMR(HCl salt;400MHz,CD₃OD):δ=1.45-1.57(m_c,2H),1.89(d,J=7.0Hz,3H),1.91–2.12(m,6H),2.23(s,3H),3.67(tt,J=11.2,4.2Hz,1H),4.24(tt,J=11.0,4.4Hz,1H),5.20(q,J=7.2Hz,1H),6.71(brt,J=73.6Hz,1H),7.19(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),7.26(dd,J=8.8,8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),7.98(d,J=1.6Hz,1H),8.38(d,J=1.6Hz,1H).MS(ES+):m/z=519.16/521.18(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.45min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

可选地，在其它类似条件下，可以使用1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑来替代反式-4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己醇。TBDMS基团在用H₂O中12M的HCl处理期间去除。

1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑

THF中1.3M的异丙基氯化镁(8.4mL,11mmol)加入到在室温的THF(60mL,700mmol)中1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-5-甲基-1H-吡唑(1.15g,2.74mmol)的溶液，和该溶液搅拌1h。该溶液用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(2.24mL,13.7mmol)淬灭，和使其在室温搅拌1h。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取。有机层干燥装载在硅胶之上和经过柱色谱纯化，用2-7%EtOAc/庚烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):=0.12(s,6H),0.93(s,9H),1.32(s,12H),1.47–1.60(m,2H),1.84–2.06(m,6H),2.46(s,3H),3.72–3.82(m,1H),4.10-4.22(m,1H),7.59(s,1H).

1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-5-甲基-1H-吡唑

THF(20mL,200mmol)中的1-(反式-4-{[叔丁基（二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-1H-吡唑(2.00g,4.92mmol)的溶液冷却至–78°C，并加入在环己烷中的1.5M的二异丙基氨基锂(4.26mL,6.40mmol)。在搅拌5min分钟后，缓慢地加入甲基碘(2mL,20mmol)，和该混合物在–78°C搅拌30分钟。加入饱和NH₄Cl猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用1%EtOAc/庚烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄):=0.11(s,6H),0.93(s,9H),1.48-1.60(m,2H),1.85-2.05(m,6H),2.34(s,3H),3.70-3.81(m,1H),4.16-4.26(m,1H),7.43(s,1H)。

实施例75:(1R,2S,4S)-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环戊烷-1,2-二醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.84(d,J=7.1Hz,3H),2.15–2.25(m,7H),4.30–4.40(m,2H),5.01–5.14(m,2H),6.44(br.s.,1H),7.08–7.15(m,1H),7.16–7.22(m,1H),7.36(s,1H),7.39(s,1H),7.49(s,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=521.14/523.14(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.37min (极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

(1R,2S,4S)-4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环戊烷-1,2-二醇

THF中2M异丙基氯化镁(2.0mL,4.0mmol)在室温加入到THF(20mL,200mmol)中的(1R,2S,4S)-4-(4-碘代-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇(300.0mg,0.9736mmol)的溶液，并且该混合物搅拌30分钟。加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.64mL,3.9mmol)，和该混合物在室温搅拌2h。该反应用饱和NH₄Cl猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩提供为白色固体的标题化合物。该物质不进一步纯化在下个步骤中使用。

实施例76:反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己烷甲酰胺

5-溴-3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg,0.135mmol)、反式-4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己烷甲酸乙酯(97.6mg,0.269mmol)、Pd(PPh₃)₄(7.78mg,0.00673mmol)、氟化钾(23.5mg,0.404mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(5mL,50mmol)的混合物在微波反应器中95°C加热30分钟。该物质用DCM和水提取，和有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用1–2%MeOH/DCM洗脱。含有中间体的部分在真空中浓缩，和重新溶解在MeOH中。加入在H₂O中12M的HCl(0.4mL,5mmol)，和该溶液加热至45°C持续1h以去除BOC基团。加入氢氧化锂一水合物(56.5mg,1.35mmol)，使得pH=12，和该溶液加热至40°C持续2h，以水解酯。该物质在真空中浓缩，和用DCM和水转移至分液漏斗。水层加入2M HCl，使得pH=6，和提取该物质。有机层在真空中浓缩，重新溶解在DCM(10mL,200mmol)中，在室温加入NH₄Cl (72.0mg,1.35mmol)、TBTU(64.9mg,0.202mmol)和DIPEA(0.0704mL,0.404mmol)。该溶液搅拌20分钟，然后用DCM和水提取。有机层经过柱色谱纯化，用2-5%(7N NH₃，MeOH中)/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):

=1.65–1.78(m,2H),1.84(d,J=7.3Hz,3H),1.94–2.08(m,6H),2.22(s,3H),2.35(tt,J=12.3,3.3Hz,1H),4.21(m,J=10.0,10.0,5.2,5.1Hz,1H),5.10(q,J=7.0Hz,1H),6.44(br.s.,1H),7.08–7.16(m,1H),7.16–7.21(m,1H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),7.39(d,J=1.0Hz,1H),7.48(s,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=546.16/548.16(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.40min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例77:反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.02(t,J=7.6Hz,3H),1.41–1.54(m,2H),1.83(d,J=7.3Hz,3H),1.84–1.94(m,2H),2.03–2.17(m,4H),2.44–2.58(m,2H),3.66(tt,J=11.0,4.1Hz,1H),4.10(m,J=11.8,11.8,3.9,3.8Hz,1H),5.09(q,J=7.1Hz,1H),6.38(br.s.,1H),7.12(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),7.20(t,J=8.6Hz,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.40(d,J=1.8Hz,1H),7.67(s,1H),8.13(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=533.16/535.17(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.47min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例78:反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基]环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.11(t,J=7.6Hz,3H),1.45-1.59(m,2H),1.83(d,J=7.3Hz,3H),1.88-1.98(m,2H),2.00–2.15(m,4H),2.52–2.72(m,2H),3.63-3.74(m,1H),4.15(tt,J=11.5,4.1Hz,1H),5.11(q,J=7.3Hz,1H),6.38(br.s.,1H),7.13(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.20(t,J=8.7Hz,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.41(d,J=1.0Hz,1H),7.47(s,1H),8.12(s,1H).MS(ES+):m/z=533.18/535.19(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.45min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例79:顺式-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-1-甲基环丁醇

THF中1.4M甲基溴化镁(0.058mL,0.082mmol)加入到在–78°C的THF(1.0mL,10mmol)中3-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环丁酮(8.00mg,0.0164mmol)的溶液，和使该混合物升温至室温和搅拌2h。加入饱和NH₄Cl进行猝灭，和该物质用DCM和水提取。有机层重新溶解在MeOH(0.7mL)中，和经过HPLC纯化。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):

=1.45(s,3H),1.84(d,J=7.1Hz,3H),2.18(s,3H),2.55–2.63(m,2H),2.65–2.75(m,2H),4.49(quin,J=8.1Hz,1H),5.11(q,J=7.0Hz,1H),6.43(br.s.,1H),7.08–7.16(m,1H),7.16–7.21(m,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.50(s,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=505.16/507.16(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.47min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例80:3-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环丁酮

5-溴-3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(41.1mg,0.0791mmol)、1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(38.0mg,0.119mmol)、Pd(PPh₃)₄(4.57mg,0.00396mmol)_、K₂CO₃(32.8mg,0.237mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(3mL,30mmol)的混合物加热至95°C持续1h。使该溶液冷却至室温，和加入在H₂O中2M的HCl(2mL,4mmol)。该混合物在45℃加热过夜。有机溶剂在真空中去除，和该物质用DCM和饱和NaHCO₃提取。有机层装载在硅胶之上用于柱色谱，用1-3%MeOH/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=489.09/491.09(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=4.04min(极性_5min,ZQ3).

1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑

THF中2M异丙基氯化镁(0.23mL,0.46mmol)加入到THF(3mL,40mmol)中的1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-4-碘代-5-甲基-1H-吡唑(50.0mg,0.156mmol)的溶液，和该混合物在室温搅拌1h。该反应用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.10mL,0.62mmol)猝灭，和使其在室温搅拌1h。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取。有机层在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。该物质不进一步纯化在下个步骤中使用。

1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-4-碘代-3-甲基-1H-吡唑和1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-4-碘代-5-甲基-1H-吡唑

4-碘代-5-甲基-1H-吡唑(1.401g,6.734mmol)、2-溴-5,8-二氧杂螺[3.4]新烷(1.00g,5.18mmol)、氢化钠(149.2mg,6.216mmol)、和DMF(16mL,210mmol)的混合物加热至90°C持续2小时。该物质用EtOAc提取，和用水(3x)洗涤。有机层经过柱色谱纯化，用3–6%EtOAc/己烷洗脱。含有分开的区域异构体的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。3-甲基异构体:¹H NMR(400MHz,CD₃OD):

=2.20(s,3H),2.73–2.86(m,4H),3.86–3.97(m,4H),4.61(quin,J=8.0Hz,1H),7.72(s,1H)。

2-溴-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷

苯(40mL)中3-溴环丁酮(5.90g,39.6mmol)、1,2-乙二醇(8.6mL,158mmol,4eq.)和PPTS(1.90g,7.92mmol)的混合物使用Dean-Stark组件加热至回流。在12h后，使该反应混合物冷却和用水(2x30mL)洗涤。有机相干燥(Na₂SO₄)和浓缩。残渣使用柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷1:5)，给出标题化合物(51%收率，从3-氧代环丁烷羧酸开始)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):=2.77–2.82(m,4H),2.95-3.00(m,4H),4.19–4.23(m,1H)。

3-溴环丁酮

CCl₄(20mL)中溴(0.51mL,10mmol)溶液加热至70°C，和在30分钟时间中加入3-氧代环丁烷羧酸(1.14g,10mmol)和红色氧化汞(1.56g,7.9mmol)的混合物。在1h后，该反应混合物变为无色的。滤出固体和溶剂在30℃使用旋转蒸发器去除(产物是易挥发的，22°C/0.5mm)。该残渣溶解在己烷中，通过二氧化硅过滤和浓缩，给出含有CCl₄的标题化合物。它在下个步骤中直接使用。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):=3.44-3.50(m,2H),3.723.80(m,2H),4.51-4.55(m,1H)。

实施例81:顺式-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环丁醇

3-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H)吡唑-1-基]环丁酮(10.0mg,0.0204mmol)、氢化钠(3.87mg,0.102mmol)和EtOH(1mL，20mmol)的混合物在室温搅拌30分钟。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取。有机层在真空中浓缩，重新溶解在MeOH(0.7mL)中，和经过HPLC纯化。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.84(d,J=7.1Hz,3H),2.17(s,3H),2.48–2.58(m,2H),2.78–2.87(m,2H),4.07-4.17(m,1H),4.34-4.45(m,1H),5.10(q,J=7.2Hz,1H),6.42(br.s.,1H),7.07–7.15(m,1H),7.15–7.21(m,1H),7.36(s,1H),7.39(d,J=1.0Hz,1H),7.50(s,1H),8.14(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=491.15/493.15(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.41min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例82:反式-4-[5-氯-4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.45–1.59(m,2H),1.86(d,J=7.1Hz,3H),1.95–2.06(m,4H),2.06–2.17(m,2H),3.68(tt,J=11.0,4.2Hz,1H),4.34-4.45(m,1H),5.13(q,J=7.3Hz,1H),6.41(br.s.,1H),7.08–7.18(m,1H),7.18–7.24(m,1H),7.42(d,J=1.3Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.73(s,1H),8.30(s,1H).MS(ES+):m/z=539.13/541.13(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.48min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

实施例83:反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.45–1.59(m,2H),1.88(d,J=7.3Hz,3H),1.98–2.14(m,6H),3.70(tdd,J=11.0,11.0,4.3,4.1Hz,1H),4.36–4.45(m,1H),4.51-4.59(m,2H),5.18(q,J=1.0Hz,1H),6.61(t,J=1.0Hz,1H),7.13–7.20(m,1H),7.21–7.27(m,1H),7.56–7.61(m,2H),7.84(s,1H),8.38(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=535.18/537.18(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.33min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

[1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇

THF中1.3M的异丙基氯化镁(0.28mL,0.37mmol)加入到在室温THF (2mL,20mmol)中[1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-1H-吡唑-5-基]甲醇(40.0mg,0.0916mmol)的溶液，和该混合物搅拌1h。该反应用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.075mL,0.46mmol)猝灭，和使其在室温搅拌1h。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取。有机层在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。该物质不进一步纯化在下个步骤中使用。MS(ES+):m/z=437.29(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.94min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

[1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-1H-吡唑-5-基]甲醇

硼氢化钠(6.53mg,0.173mmol)在室温加入到EtOH(3mL,50mmol)中的1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-1H-吡唑-5-甲醛(50.0mg,0.115mmol)的溶液，和该混合物搅拌10分钟。该溶液干燥装载在硅胶之上，和经过柱色谱纯化，用3-5%EtOH/庚烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=437.08(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.88min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-1H-吡唑-5-甲醛

THF(6mL,70mmol)中1-[4-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-环己基]-4-碘代-1H-吡唑(100.0mg,0.2461mmol)的溶液冷却至-78°C，和加入在环己烷中的1.5M的LDA(0.213mL,0.320mmol)。在搅拌5分钟后，缓慢地加入DMF(0.1mL,1mmol)，和该混合物在-78°C搅拌30min。加入饱和NH₄Cl进行猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用1-3%EtOAc/庚烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。MS(ES+):m/z=435.10(100)[MH⁺].HPLC:t_R=2.18min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例84:反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1H-吡唑-1-基]环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.51(qd,J=11.9,5.6Hz,2H),1.85(d,J=7.1Hz,3H),1.93–2.06(m,4H),2.11(d,J=12.4Hz,2H),3.67(tt,J=11.0,4.2Hz,1H),4.24(tt,J=10.5,5.4Hz,1H),5.12(q,J=7.2Hz,1H),6.47(br.t,J=1.0,1.0Hz,1H),7.08–7.18(m,1H),7.18–7.25(m,1H),7.40(d,J=1.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.64(d,J=3.3Hz,1H),8.32(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=523.07/525.06(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=3.91min(极性_5min,ZQ3)。

1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑

THF中1.3M的异丙基氯化镁(0.58mL,0.75mmol)加入到在室温THF(2mL,20mmol)中1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-氟-4-碘代-1H-吡唑(80.0mg,0.188mmol)的溶液，和该混合物搅拌1h。该反应用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.15mL,0.94mmol)猝灭，和使其在室温搅拌1h。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取。有机层干燥装载在硅胶之上，和经过柱色谱纯化，用2–7%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=425.28(100)[MH⁺].HPLC:t_R=2.23min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-氟-4-碘代-1H-吡唑

THF(2mL,20mmol)中1-[4-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-环己基]-4-碘代-1H-吡唑(200.0mg,0.4922mmol)的溶液冷却至-78°C，和加入环己烷中的1.5M的LDA(0.98mL,1.5mmol)。在搅拌30分钟后，缓慢地加入N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(620.8mg,1.969mmol)，和该混合物在-78°C搅拌30分钟。加入饱和NH₄Cl猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用1%EtOAc/庚烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。MS(ES+):m/z=425.10(100)[MH⁺].HPLC:t_R=2.22min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例85:反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(²H₃)甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.44–1.60(m,2H),1.86(d,J=7.1Hz,3H),1.91–2.15(m,6H),3.65–3.74(m,1H),4.20(tt,J=11.0,4.4Hz,1H),5.07–5.18(m,1H),6.46(br.s.,1H),7.15(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),7.21(t,J=8.7Hz,1H),7.39(d,J=1.8Hz,1H),7.41(d,J=1.3Hz,1H),7.48(s,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=522.17/524.18(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.41min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-(²H₃)甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑

THF中1.3M的异丙基氯化镁(2.07mL,2.69mmol)加入到在室温的THF(5mL,70mmol)中1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-5-(²H₃)甲基-1H-吡唑(285.0mg,0.6731mmol)的溶液，和该混合物搅拌2h。该反应用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.55mL,3.4mmol)猝灭，和使其在室温搅拌3h。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取。有机层干燥装载在硅胶之上和经过柱色谱纯化，用2–7%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):=0.07(s,6H),0.87(s,9H),1.24(s,12H),1.37–1.52(m,2H),1.73–1.94(m,6H),3.62–3.74(m,1H),4.05–4.15(m,1H),7.45(s,1H)。

1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-5-(²H₃)甲基-1H-吡唑

THF(3mL,40mmol)中1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-1H-吡唑(300.0mg,0.7382mmol)的溶液冷却至-78°C，和加入环己烷中1.5M的LDA(2.0mL,3.0mmol)。在搅拌30分钟后，缓慢地加入碘甲烷-d₃(0.2mL,4mmol)，和该混合物在–78°C搅拌30分钟。加入饱和NH₄Cl猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用1%EtOAc/庚烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为透明油的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):=0.06(s,6H),0.87(s,9H),1.37-1.52(m,2H),1.74–1.93(m,6H),3.61-3.74(m,1H),4.18(dt,J=10.3,5.1Hz,1H),7.42(s,1H)。

实施例86:顺式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.68–1.81(m,4H),1.86(d,J=7.3Hz,3H),1.93–2.04(m,2H),2.25(s,3H),2.32–2.46(m,2H),4.00-4.09(m,1H),4.22(tt,J=11.6,3.5Hz,1H),5.13(q,J=7.1Hz,1H),6.45(br.s.,1H),7.07–7.18(m,1H),7.18–7.24(m,1H),7.37–7.44(m,2H),7.47(s,1H),8.15(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=519.14/521.14(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.46min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例87:(2R)-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇

5-溴-3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg,0.0962mmol)、1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(46.50mg,0.1443mmol)、Pd(PPh₃)₄(5.558mg,0.004810mmol)、K₂CO₃(39.89mg,0.2886mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(2mL,20mmol)中的混合物加热至95°C持续2h。该溶液冷却至室温，和加入在H₂O中12M的HCl(0.08017mL,0.9620mmol)。该物质在真空中浓缩，和用DCM和饱和NaHCO₃提取。有机层干燥装载在硅胶之上和经过柱色谱纯化，用3-6%(7N NH₃，MeOH中)/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，重新溶解在MeOH中，在室温加入Et₂O中2.0M的HCl(0.4810mL,0.9620mmol)。该溶液在真空中浓缩，提供为盐酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.85(d,J=7.1Hz,3H),2.27(s,3H),3.52-3.63(m,2H),4.00-4.08(m,1H),4.11-4.19(m,1H),4.26(dd,J=14.1,4.3Hz,1H),5.12(q,J=7.2Hz,1H),6.44(br.s.,1H),7.14(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),7.20(t,J=8.7Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.52(s,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=495.11/497.11(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.29min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑

THF中1.3M的异丙基氯化镁(0.64mL,0.83mmol)加入到在室温THF(2mL,20mmol)1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-4-碘代-5-甲基-1H-吡唑(67.0mg,0.208mmol)中的溶液，和该混合物搅拌1h。该反应用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.1704mL,1.040mmol)猝灭，和使其在室温搅拌1h。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取。有机层在真空中浓缩提供为透明油的标题化合物。MS(ES+):m/z=322.21/323.20/324.22(50/100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.49min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-4-碘代-5-甲基-1H-吡唑

环己烷中1.5M的LDA(3.25mL,4.87mmol)加入到冷却至–78°C的THF(4mL,50mmol)中1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-4-碘代-1H-吡唑(500mg,1.62mmol)的溶液。在搅拌1h后，缓慢地加入甲基碘(1.01mL,16.2mmol)，和该混合物在–78°C搅拌1h。加入饱和NH₄Cl猝灭，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取，和有机层在真空中浓缩。该物质经过柱色谱纯化，用5–10%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=323.06(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.20min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-4-碘代-1H-吡唑

4-碘代吡唑(1.00g,5.16mmol)、((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.624g,5.671mmol)、Cs₂CO₃(2.52g,7.73mmol)和DMF(5mL,60mmol)的混合物加热至100°C持续2h。该溶液用EtOAc提取，和用水(2x)洗涤。有机层在真空中浓缩，和经过柱色谱纯化，用2–10%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.34(d,J=8.8Hz,6H),3.76(dd,J=8.6,6.1Hz,1H),4.08(dd,J=8.6,6.3Hz,1H),4.23–4.37(m,2H),4.39-4.46(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.77(s,1H).MS(ES+):m/z=309.01(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.34min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例88:4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己酮

反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇(70.0mg,0.135mmol)、戴斯-马丁高价碘(85.82mg,0.2023mmol)、NaHCO₃(22.66mg,0.2698mmol)和DCM(4mL,70mmol)的溶液在室温搅拌5分钟。该物质用DCM和饱和NaHCO₃提取，和有机层装载到硅胶之上用于柱色谱，用2–4%MeOH/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=517.11/519.08(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=3.99min(极性_5min,ZQ3)。

实施例89:N-{反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己基}-N-甲基甘氨酸

三乙胺(14.68mg,0.1451mmol)加入到4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己酮(15.0mg,0.0290mmol)、肌氨酸甲酯盐酸盐(20.25mg,0.1451mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(12.30mg,0.05803mmol)和1,2-二氯乙烷(4mL,50mmol)的混合物，和该反应加热至50°C过夜。该物质在DCM和水之间分配，有机层在真空中浓缩。加入氢氧化锂一水合物(6.088mg,0.1451mmol)和MeOH(2mL,50mmol)，和该混合物加热至50°C持续3h。该溶液在真空中浓缩，和粗产物重新溶解在最小限度DMF中。该溶液经过HPLC纯化，和含有分开的顺式和反式产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.75–1.89(m,5H),2.01–2.14(m,4H),2.18–2.23(m,2H),2.23(s,3H),2.90(s,3H),3.40(tdd,J=12.0,12.0,3.1,2.8Hz,1H),3.65(br.s.,2H),4.22–4.34(m,1H),5.06–5.14(m,1H),6.43(br.s.,1H),7.12(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.18(t,J=8.6Hz,1H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),7.40(d,J=1.3Hz,1H),7.49(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=590.14/592.17(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.01min(极性_2min,UPLC-ACQUITY)。

实施例90:N-{顺式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己基}-N-甲基甘氨酸

从前述实施例描述的反应进行分离。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.83(d,J=7.3Hz,3H),1.89-2.05(m,4H),2.14-2.24(m,5H),2.35-2.51(m,2H),2.90(s,3H),3.45-3.55(m,1H),3.68(br.s.,2H),4.56(br.s.,1H),5.10(q,J=7.0Hz,1H),6.43(br.s.,1H),7.12(dd,J=8.5,4.7Hz,1H),7.18(t,J=8.7Hz,1H),7.34–7.38(m,1H),7.38–7.41(m,1H),7.45(s,1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H).MS(ES+):m/z=590.16/592.14(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.06min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例91:1-{反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己基}-L-脯氨酸

三乙胺(39.15mg,0.3869mmol)加入到4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己酮(20.0mg,0.0387mmol)、H-L-PRO-OME HCl(64.08mg,0.3869mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(32.80mg,0.1548mmol)和1,2-二氯乙烷(5mL,70mmol)的混合物，和该反应加热至50°C过夜。该物质在DCM和水之间分配，有机层在真空中浓缩。加入氢氧化锂一水合物(8.118mg,0.1934mmol)和MeOH(3mL,60mmol)，和该混合物加热至50°C持续3h。该溶液在真空中浓缩，和粗产物重新溶解在最低限度DMF中。该溶液经过HPLC纯化，和含有分开的顺式和反式产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.74–1.83(m,2H),1.84(d,J=7.3Hz,3H),1.91(ddd,J=17.1,6.6,3.8Hz,1H),1.97-2.14(m,5H),2.18–2.27(m,5H),2.27–2.45(m,2H),3.21–3.29(m,1H),3.33–3.42(m,1H),3.67–3.79(m,1H),4.08(dd,J=9.7,4.2Hz,1H),4.22–4.32(m,1H),5.11(q,J=7.2Hz,1H),6.44(br.s.,1H),7.12(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),7.19(t,J=8.6Hz,1H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),7.40(d,J=1.0Hz,1H),7.49(s,1H),8.13(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=616.22/618.20(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.06min(极性_2min,UPLC-ACQUITY)。

实施例92:1-{顺式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己基}-L-脯氨酸

从前述实施例描述的反应中分离。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.84(d,J=7.3Hz,3H),1.91-1.99(m,4H),2.002.14(m,2H),2.21(s,3H),2.22-2.33(m,4H),2.33-2.47(m,2H),3.19-3.28(m,1H),3.47(dd,J=5.6,3.5Hz,1H),3.71-3.82(m,1H),4.06(dd,J=9.9,4.0Hz,1H),4.44–4.54(m,1H),5.10(q,J=7.2Hz,1H),6.43(br.s.,1H),7.12(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),7.19(t,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.45(s,1H),8.12(s,1H).MS(ES+):m/z=616.22/618.21(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.11min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例93:反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己胺

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.59–1.73(m,2H),1.84(d,J=7.1Hz,3H),2.03–2.12(m,4H),2.14–2.22(m,2H),2.24(s,3H),3.18–3.26(m,1H),4.19–4.30(m,1H),5.11(q,J=7.4Hz,1H),6.44(br.s.,1H),7.08–7.16(m,1H),7.16–7.21(m,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.40(d,J=1.3Hz,1H),7.50(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=518.18/520.19(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.14min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

反式-4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己胺

THF中1.3M的异丙基氯化镁(1.7mL,2.2mmol)加入到在室温THF(4mL,60mmol)中反式-4-(4-碘代-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己胺(170.0mg,0.5571mmol)的溶液，和该混合物搅拌1h。该反应用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.46mL,2.8mmol)猝灭，和使其在室温搅拌2h。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取。有机层在真空中浓缩，提供为标题化合物，和不进一步纯化使用。

实施例94和95:反式-4-{4-[3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}(2-²H)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}环己醇和反式-4-{4-[3-{(1R)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}(2-²H)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}环己醇

5-溴-3-{1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}(2-²H)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150.0mg,0.3566mmol)、1-(反式-4-{[叔丁基（二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(224.9mg,0.5349mmol)、Pd(PPh₃)₄(20.60mg,0.01783mmol)、K₂CO₃(148mg,1.07mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O (6mL,60mmol)的混合物加热至95°C持续1h。该溶液冷却至室温，和加入在H₂O中12M的HCl(0.2mL,3mmol)，和该溶液加热至45°C持续1h。该溶液冷却至室温，用饱和K₂CO₃进行碱化，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和饱和NaHCO₃提取，和有机层经过柱色谱纯化，用1–3%(7N NH₃，MeOH中)/DCM洗脱。含有产物的部分在真空中浓缩，重新溶解在最低限度MeOH中，和经过使用具有手性固定相柱的SFC分离，提供为白色固体的标题化合物。基于保留时间与未含重氢类似物的那些的比较，归属对映异构体。

实施例94(S):¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.43–1.58(m,2H),1.83(d,J=7.3Hz,3H),1.90–2.11(m,6H),2.22(s,3H),3.67(tt,J=11.0,4.2Hz,1H),4.12-4.23(m,1H),5.10(q,J=7.1Hz,1H),6.43(br.s.,1H),7.05–7.16(m,1H),7.16–7.21(m,1H),7.37(d,J=1.5Hz,1H),7.47(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=520.14/522.14(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.37min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。分析SFC (ChiralPak IA 4.6x100mm I.D.,溶剂90:10scCO₂/甲醇(0.2%异丙胺)等度洗脱，流速4.0mL/min,在254nm UV检测):t_R=14.7min。

实施例95(R):¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.42–1.59(m,2H),1.84(d,J=7.1Hz,3H),1.90–2.14(m,6H),2.22(s,3H),3.67(tdd,J=10.9,10.9,4.3,4.2Hz,1H),4.12-4.24(m,1H),5.10(q,J=7.1Hz,1H),6.45(br.s.,1H),7.07-7.16(m,1H),7.16–7.22(m,1H),7.37(s,1H),7.46(s,1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H).MS(ES+):m/z=520.14/522.14(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.37min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。分析SFC(ChiralPak IA 4.6x100mm I.D.,solvent 90:10scCO₂/甲醇(0.2%异丙胺)等度洗脱,流速4.0mL/min,在254nm UV检测):t_R=12.0min。

5-溴-3-{1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}(2-²H)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

BF₃·OEt₂(1.7mL,13.6mmol)加入到在-78°C的THF(5mL)中[5-溴(2-²H)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基][2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]甲醇和5-溴-3-{[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基](甲氧基)甲基}(2-²H)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.740g,≈1.7mmol)的混合物的溶液，和该混合物搅拌30min。缓慢地加入甲苯中2.0M的二甲基锌(6.8mL,13.6mmol)的溶液。该反应混合物在-78°C搅拌1h，在2h中缓慢地升温至室温，和然后在50°C加热16h。该混合物然后冷却至-78°C，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，和升温至室温。水层用乙酸乙酯(3x 30mL)提取。合并的有机提取物用水(40mL)洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。残渣通过柱色谱纯化，使用己烷中5-20%乙酸乙酯洗脱，给出标题化合物(0.410g,57%)。¹H NMR(CDCl₃,300MHz

:δ=1.79(d,J=7.0Hz,3H),5.01(q,J=7.0Hz,1H),5.94(t,J=75Hz,1H),7.00–7.10(m,2H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),8.28(d,J=2.1Hz,1H),9.18(brs,1H)。

[5-溴(2-²H)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基][2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]甲醇和5-溴-3-{[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基](甲氧基)甲基}(2-²H)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

甲醇(20mL)中5-溴(2,3-²H₂)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.532g,2.67mmol)、2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯甲醛(0.622g,2.8mmol)和KOH(0.209g,3.7mmol)的混合物在密封管中在55°C搅拌24h。该反应混合物用水猝灭，和用乙酸乙酯(2x30mL)提取。有机层经过硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩，给出≈1:1的标题混合物，其这样在下个反应中使用。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ=3.40(s,3H),5.96(t,J=75Hz,2H),7.00–7.20(m,4H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.75(d,J=1.8Hz,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.35(d,J=2.1Hz,1H),8.90(brs,1H),8.98(brs,1H)。

5-溴-1-(苯磺酰基)(2,3-²H₂)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和5-溴(2,3-²H₂)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

D₂O中20%DCl(20mL)加入到二氧杂环己烷(20mL)中5-溴-1-(苯磺酰基)-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g,4.89mmol)的溶液，和该混合物在85℃加热72h。该反应混合物用水(20mL)稀释，用NaHCO饱和溶液中和，和用乙酸乙酯(3x40mL)提取。合并的有机层经过硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩，给出残渣，其通过在硅胶上的柱色谱纯化，用己烷中10%乙酸乙酯洗脱，给出5-溴(2,3-²H₂)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.090g,9%)。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ=8.04(d,J=1.8Hz,1H),8.18(d,J=1.8Hz,1H),9.87(brs,1H)。也分离的一种是5-溴-1-(苯磺酰基)(2,3-²H₂)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.25g,15%).¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ=7.24–7.60(m,3H),7.94(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=6.8Hz,2H),8.42(d,J=1.8Hz,1H)。

5-溴-1-(苯磺酰基)-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

LDA(2M，THF中;16.0mL,32mmol)在-78°C在15分钟中缓慢地加入到干燥THF(60mL)中5-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.0g,17.8mmol)的充分搅拌溶液。该反应混合物在-70°C搅拌1h，然后冷却回到-78°C。缓慢地加入三甲基氯硅烷(4.1mL,32mmol)，和使该反应混合物在4h中升温至环境温度(TLC监测:己烷中20%乙酸乙酯)。溶剂在减压下去除，保持温度在40°C以下，给出残渣。残渣用乙酸乙酯(2x 50mL)提取，和用水(40mL)、然后盐水(10mL)洗涤，和经过硫酸钠干燥。溶剂在减压下去除，产生棕色固体，其通过柱色谱纯化，用己烷中10%乙酸乙酯洗脱，产生为白色固体的标题化合物(4.8g,66%)。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ=0.51(s,9H),6.72(s,1H),7.47-4.59(m,3H),7.91(d,J=2.1Hz,1H),8.09-8.12(m,2H),8.37(d,J=2.1Hz,1H)。

5-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在0℃的NaH(60%油悬浮;3.0g,75mmol)加入到干燥THF(100mL)中5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0g,50.7mmol)的充分搅拌溶液，并搅拌30分钟。缓慢地加入苯磺酰氯(10.7g,60mmol)，和该混合物在环境温度搅拌16h(TLC监测:己烷中60%乙酸乙酯)。溶剂在减压下去除，将水(25mL)加入到该残渣，和该混合物用二氯甲烷(3x100mL)提取。合并的有机层经过硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩。因此得到的残渣由二氯甲烷结晶，产生标题化合物(13.0g,76%)。¹HNMR(CDCl₃,300MHz):δ=6.55(d,J=4.2Hz,1H),7.46–7.62(m,3H),7.74(d,J=4.0Hz,1H),7.97(d,J=2.1Hz,1H),8.15–8.18(m,2H),8.44(d,J=2.1Hz,1H)。

实施例96:3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-5-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

5-溴-3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg,0.115mmol)、4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(58.73mg,0.1501mmol)、Pd(PPh₃)₄(6.670mg,0.005772mmol)、氟化钾(20.12mg,0.3463mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(3mL,30mmol)的混合物在微波反应器中100°C加热30min。加入H₂O中12M的HCl(0.19mL,2.3mmol)，然后该溶液加热至30°C过夜。有机溶剂在真空中去除，和该物质用DCM和饱和NaHCO3提取。有机层在真空中浓缩，和经过柱色谱纯化，用3–8%(7N NH₃，MeOH中)/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.84(d,J=7.3Hz,3H),1.87-1.96(m,2H),2.00-2.12(m,2H),2.23(s,3H),2.72-2.82(m,2H),3.15-3.23(m,2H),4.31(tt,J=11.6,3.9Hz,1H),5.11(q,J=7.3Hz,1H),6.43(br.s.,1H),7.12(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),7.18(t,J=8.7Hz,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.48(s,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=504.15/506.16(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.15min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

THF中1.3M的异丙基氯化镁(5.5mL,7.2mmol)加入到在室温的THF(20mL,300mmol)中4-(4-碘代-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700.0mg,1.789mmol)的溶液，和该混合物搅拌1h。该溶液用2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(15mL,8.9mmol)猝灭，和使其在室温搅拌2h。加入水，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和水提取。有机层干燥装载在硅胶上用于柱色谱法，用10%EtOAc/庚烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.30(s,12H),1.48(s,9H),1.84(d,J=10.4Hz,2H),1.99(dtd,J=12.6,12.3,12.3,4.5Hz,2H),2.47(s,3H),2.94(br.s.,2H),4.21(d,J=13.6Hz,2H),4.30-4.42(m,1H),7.57(s,1H).MS(ES+):m/z=391.26/392.26/393.27(50/100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.70min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例97:1-{4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}乙酮

3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-5-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(40.0mg,0.0794mmol)、乙酸(23.8mg,0.397mmol)、TBTU(51.0mg,0.159mmol)、三乙胺(40.2mg,0.397mmol)和DCM(4mL,60mmol)的混合物在室温搅拌10分钟。该溶液用EtOAc提取，用1M HCl洗涤，然后用饱和NaHCO₃洗涤。有机层在真空中浓缩，装载到硅胶之上和经过柱色谱纯化。该产物用2-3%(7N NH₃，MeOH中)/DCM洗脱，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.84(d,J=7.3Hz,3H),1.93–2.04(m,3H),2.12(dd,J=15.4,2.5Hz,1H),2.16(s,3H),2.26(s,3H),2.76–2.88(m,1H),3.32-3.35(m,1H),4.08(dd,J=14.0,1.9Hz,1H),4.43-4.54(m,1H),4.64-4.73(m,1H),5.11(q,J=7.0Hz,1H),6.43(br.s.,1H),7.12(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),7.19(t,J=8.7Hz,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.48(s,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=546.17/548.18(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.43min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例98:反式-4-[4-(3-{(1R)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.44-1.57(m,2H),1.84(d,J=7.1Hz,3H),1.91–2.14(m,6H),2.22(s,3H),3.67(tt,J=11.0,4.2Hz,1H),4.12-4.24(m,1H),5.11(q,J=7.5Hz,1H),6.44(br.s.,1H),7.12(dd,J=8.7,4.7Hz,1H),7.19(t,J=8.7Hz,1H),7.33–7.41(m,2H),7.46(s,1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H).MS(ES+):m/z=519.12/521.13(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.38min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例99:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)环己醇

先前脱气二氧杂环己烷/H₂O(5:1)(4.00mL)中1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-3-甲氧基-1H-吡唑(0.088g,0.20mmol)、3-[(S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.0699g,0.162mmol)、碳酸钾(0.0673g,0.487mmol)、氟化钾(0.00943g,0.162mmol)的溶液中加入Pd(PPh₃)₄(0.00937g,0.00811mmol)，和抽空，然后加入N₂(3x)，并在微波条件下加热[Biotage,100°C,40min,高吸附]。该反应混合物加入另外量的Pd(PPh₃)₄(0.00938g,0.00812mmol)和1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-3-甲氧基-1H-吡唑(0.0354g,0.0812mmol)，抽空和加入N₂气体(3x)，并在微波条件下加热[Biotage,100°C,30min,高吸附]。该反应混合物中加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)·二氯甲烷(0.00663g,0.00812mmol)，并抽空和加入N₂，并且在微波条件下加热[Biotage,100°C,30min,高吸附]。该反应停止和加入1,4-二氧杂环己烷中4M的HCl(0.500mL)，并且在微波条件下加热[Biotage,60°C,15min,高吸附]。该反应混合物在CHCl₃和饱和NaHCO₃之间分配和分离。水相用CHCl₃(3x)重新提取和合并的有机部分用盐水(1x)洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中浓缩，产生粗暗棕色油。其通过在硅胶上色谱纯化[ISCO Combiglash,12g金柱体，用DCM中2%MeOH→DCM中10%MeOH洗脱]，产生为黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.42–1.54(m,2H),1.80(d,J=7.3Hz,3H),1.83–1.94(m,1H),2.05-2.18(m,3H),3.59-3.71(m,3H),3.94(s,2H),3.95–4.04(m,1H),5.09(q,J=7.0Hz,1H),6.89(dd,J=4.3,8.8Hz,1H),7.11(dd,J=8.8,8.8Hz,1H),7.28(d,J=1.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.85(s,1H),8.29(d,J=1.8Hz,1H).MS(ES+):m/z 499.18(75),501.14(25)[MH⁺].HPLC:t_R=2.56min(非极性_5min,ZQ3)。

实施例100:反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基]环己醇

在先前脱气的二氧杂环己烷/H₂O(5:1)(2.03mL)中的1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.0305g,0.0698mmol)、5-溴-3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.0330g,0.0635mmol)、碳酸钾(0.0263g,0.190mmol)、和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)·二氯甲烷(5.18mg,0.00635mmol)的溶液抽空，和加入N₂(3x)，并加热至100°C持续1h。该反应混合物中加入另外量的1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.00800g,0.0183mmol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)·二氯甲烷(5.18mg,0.00634mmol)，并抽空，然后加入N₂气体(3x)，并在100°C加热另外1h。该反应加入1,4-二氧杂环己烷中的4M的HCl(0.500mL)，并加热至50°C持续45分钟。该反应混合物在CHCl₃和饱和NaHCO₃之间分配和分离。水相用CHCl₃/MeOH(4x)重新提取和合并的有机部分经过Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空中浓缩，产生为粗棕色油。该粗物质通过在硅胶上色谱进一步纯化[ISCO Combiflash,4g金柱体,用100%DCM→DCM中8%MeOH洗脱]，产生为橙色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.40–1.53(m,2H),1.79–1.92(m,5H),2.02-2.15(m,4H),3.60-3.70(m,1H),3.89-4.01(m,4H),5.09(q,J=7.2Hz,1H),7.11(br.s.,1H),7.17–7.24(m,1H),7.32(d,J=1.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.80(d,J=1.8Hz,1H),8.30(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z 535.05(75),537.02(25)[MH⁺],HPLC:t_R=2.63min(非极性_5min,ZQ3)。

1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑

无水脱气THF(2.0mL)中1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-3-甲氧基-1H-吡唑(0.0500g,0.114mmol)的溶液冷却至-10°C，在氩气气氛下在5分钟时间段中逐滴加入THF中1.30M的异丙基氯化镁(0.352mL,0.458mmol)。该溶液维持在-10°C持续40min，然后加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.0939mL,0.573mmol)并在0℃搅拌另外1h。该反应混合物用饱和NH₄Cl(2.0mL)猝灭，并在EtOAc和H₂O之间分配。水相用EtOAc(3x)重新提取，和合并的有机部分用盐水(1x)洗涤，经过Na₂SO4干燥，过滤和在真空中浓缩，产生粗黄色油。该粗产物通过在硅胶上柱色谱纯化[ISCO Combiflash,4g金柱体，用100%庚烷→庚烷中30%EtOAc洗脱]，产生为白色蜡状固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=–0.02–0.02(m,6H),0.79–0.84(m,9H),1.19(s,12H),1.32–1.44(m,2H),1.66–1.78(m,2H),1.85–1.92(m,2H),1.94–2.02(m,2H),3.60–3.69(m,1H),3.76–3.79(m,3H),3.86(tt,J=3.8,12Hz,1H),7.50(s,1H).MS(ES+):m/z 436.27,437.26,438.29[MH⁺].HPLC:t_R=4.05min(vv非极性_5min,ZQ3)。

1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-4-碘代-3-甲氧基-1H-吡唑

无水DCM(10.8mL)中的反式-4-(4-碘代-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)环己醇(0.359g,1.11mmol)、1H-咪唑(0.228g,3.34mmol)、和4-二甲基氨基吡啶(0.0272g,0.223mmol)的溶液中加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(0.336g,2.23mmol)，并在室温搅拌20分钟。该反应物在CHCl₃和1M NaHCO₃之间分配和分离。水相用CHCl₃(3x)重新提取，和合并的有机部分用盐水(1x)洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中浓缩，产生无色油的粗物质。该粗物质通过在硅胶上色谱纯化[用己烷中5%EtOAc洗脱]，产生为透明无色油的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=0.09(d,J=0.51Hz,6H),0.91(s,9H),1.41–1.54(m,2H),1.74–1.87(m,2H),1.93–2.09(m,4H),3.68–3.77(m,1H),3.86(d,J=0.5Hz,3H),3.96(tt,J=3.9,12Hz,1H),7.48(s,1H).MS(ES+):m/z 437.17(100)[MH⁺].HPLC:t_R=4.98min(vv非极性_5min,ZQ3)。

反式-4-(4-碘代-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)环己醇

1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-碘代-3-甲氧基-1H-吡唑(1.00g,2.74mmol)、丙酮(40.3mL)中吡啶对甲苯磺酸盐(1.38g,5.49mmol)和H₂O(44.5mL)的混合物加热至60°C持续23h。该反应混合物在真空中浓缩，去除丙酮，然后在EtOAc和H₂O之间分配和分离。水相用EtOAc(3x)重新提取，和合并的有机部分用盐水(1x)洗涤，和经过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中浓缩，产生890mg的黄色油。其溶解在无水EtOH(16.0mL)中，加入硼氢化钠(0.156g,4.12mmol)，并在室温搅拌1h。该反应混合物在CHCl₃和1M NaHCO₃之间分配和分离。水相用CHCl3(3x)重新提取，和合并的有机部分用盐水(1x)洗涤，通过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中浓缩。该粗物质通过在硅胶上柱色谱纯化[ISCO CombiFlash，用庚烷中20%EtOAc→庚烷中75%EtOAc洗脱]，生成为透明无色油的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.36-1.49(m,2H),1.73-1.86(m,2H),2.00-2.10(m,4H),3.61(tt,J=4.0,11Hz,1H),3.86(s,3H),3.96(tt,J=3.8,12Hz,1H),7.48(s,1H).MS(ES+):m/z 323.08[MH⁺].HPLC:t_R=3.40min(非极性_5min,ZQ3)。

1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-碘代-3-甲氧基-1H-吡唑

无水脱气DMF(26.1mL)中的4-碘代-3-甲氧基-1H-吡唑(0.783g,3.50mmol)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基4-甲基苯磺酰酯(1.20g,3.84mmol)、和Cs₂CO₃(1.71g,5.24mmol)的溶液加热至100°C持续3h。根据LCMS，仍然有原料(吡唑)，因此该反应混合物中加入另外的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基4-甲基苯磺酸酯(0.437g,1.40mmol)和Cs₂CO₃(0.683g,2.10mmol)，并加热至100°C持续另外16h。该反应混合物在EtOAc(100mL)和H₂O(25mL)之间分配和分离。水相用EtOAc(3x)重新提取，和合并的有机部分用H₂O(3x 25mL)、盐水(1x)洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中浓缩，产生1.29g的粗橙色油/固体混合物。该粗物质由甲醇结晶，通过烧结漏斗过滤白色晶体，生成为白色晶体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.63–1.74(m,2H),1.81–1.89(m,2H),1.98–2.07(m,4H),3.87(s,3H),3.91–3.99(m,4H),4.00–4.09(m,1H),7.48(s,1H).MS(ES+):m/z 365.05[MH⁺].HPLC:t_R=3.98min(极性_5min,ZQ3)。

4-碘代-3-甲氧基-1H-吡唑

无水DMF(8.00mL)中3-甲氧基-1H-吡唑(0.500g,5.10mmol)的溶液冷却至–30°C，并加入NIS(1.15g,5.10mmol)。该反应混合物在–30°C搅拌1.5h。该反应混合物中加入在–30°C的H₂O，然后该反应中加入EtOAc和分离。水相用EtOAc(3x)重新提取，和合并的有机部分用H₂O(2x)、1M Na₂S₂O₃(1x)、盐水(1x)洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中干浓缩，生成为淡黄色固体的标题化合物。该物质不进一步纯化用于下一个步骤中。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=3.88(s,3H),7.50(s,1H).MS(ES+):m/z 225.04[MH⁺].HPLC:t_R=2.97min(极性_5min,ZQ3)。

3-甲氧基-1H-吡唑

2-丁酮(36.0mL)中1-乙酰基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(1.50g,11.9mmol)、碳酸钾(1.64g,11.9mmol)的溶液中加入硫酸二甲酯(1.24mL,13.1mmol)，并加热至回流持续90分钟。加入另外量的硫酸二甲酯(0.225mL,2.38mmol)，并且该反应加热持续另外1h。使该反应混合物冷却至室温和通过烧结漏斗过滤，滤液在真空中浓缩，产生暗黄色油。该粗油中加入溶解在THF/MeOH的1:1混合物(40mL)中10M NaOH(0.595mL)，并在室温搅拌30分钟。该反应混合物在真空中浓缩，并在乙酸乙酯和盐水之间分配和分离。有机相经过Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中浓缩，产生为橙色油的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):=3.92(s,3H),5.75(d,J=2.5Hz,1H),7.37(d,J=2.5Hz,1H).MS(ES+):m/z 99.13(100)[MH⁺].HPLC:t_R=1.56min(极性_5min,ZQ3)。

1-乙酰基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮

吡啶(20.4mL,252mmol)中1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(4.50g,26.8mmol)的混合物加热至95°C，然后在15分钟时间段中加入吡啶(9.64mL,119mmol)中的乙酸酐(5.10mL,54.0mmol)的溶液。该反应在95℃加热另外1h。该反应混合物在真空中浓缩，产生暗红色油，其也能够甲醇研磨和过滤，产生为淡黄色固体的标题化合物。第二组的产物从母液中分离。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):=2.48(s,3H)6.00(d,J=3.0Hz,1H),8.12(d,J=3.0Hz,1H),10.95(br.s.,1H).MS(ES+):m/z 127.23(100)[MH⁺].HPLC:t_R=0.82min(极性_5min,ZQ3)。

实施例101:(2R)-3-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.15(t,J=5.9Hz,3H),1.81(d,J=7.1Hz,3H),2.03(s,3H),2.16(s,3H),3.47–3.69(m,3H),3.89-4.09(m,3H),4.11-4.20(m,1H),5.08(q,J=6.6Hz,1H),6.83(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),7.00–7.08(m,1H),7.26(s,1H),7.35(s,1H),7.97(s,1H).MS(ES+):m/z=487.18/489.19(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.36min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例102:3-氯-4-氟-2-[(1S)-1-{5-[1-(反式-4-羟基环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基]苯酚

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.44-1.57(m,2H),1.82(d,J=7.1Hz,3H),1.89–2.01(m,4H),2.05–2.11(m,2H),2.22(s,3H),3.67(m,J=10.9,10.9,4.3,4.2Hz,1H),4.15-4.23(m,1H),5.04–5.14(m,1H),6.68(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),6.92(t,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.50(d,J=1.5Hz,1H),8.09(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=469.15/471.16(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.30min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例103:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.16(t,J=5.7Hz,3H),1.44-1.59(m,2H),1.81(d,J=7.3Hz,3H),1.89–2.14(m,6H),2.21(s,3H),3.56-3.73(m,2H),3.95(qd,J=7.1,6.8Hz,1H),4.13-4.24(m,1H),5.03-5.13(m,1H),6.84(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.06(t,J=9.0Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.45(s,1H),8.09(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=497.31/499.33(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.28min(极性_2min,UPLC-ACQUITY).

实施例104:反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-3-氟-6-(丙-2-基氧基)苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇

异丙基碘(16.06mg,0.09451mmol)加入到DMF(0.8mL,10mmol)中的5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-羟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(13.0mg,0.0277mmol)和K₂CO₃(12.7mg,0.0919mmol)的溶液，和该混合物加热至40°C持续2h。该反应混合物用EtOAc稀释和用水(3x)洗涤。有机层在真空中浓缩，并加入反式-4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己醇(12.71mg,0.04151mmol)、Pd(PPh3)4(1.599mg,0.001384mmol)、K₂CO₃(3eq)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(1mL,10mmol)。该混合物在微波反应器中95℃加热20分钟。加入H₂O中12M的HCl(0.069mL,0.83mmol)，并且该溶液加热至45°C持续1h。该溶液直接用于HPLC纯化，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=0.68(br.s.,3H),1.24(d,J=5.8Hz,3H),1.45-1.57(m,2H),1.80(d,J=7.1Hz,3H),1.94–2.11(m,6H),2.19(s,3H),3.68(tt,J=11.0,4.2Hz,1H),4.12–4.24(m,1H),4.35-4.51(m,1H),5.01–5.12(m,1H),6.83(dd,J=8.3,3.8Hz,1H),7.05(t,J=8.8Hz,1H),7.33(dd,J=2.9,1.6Hz,2H),7.45(s,1H),8.09(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=511.34/513.33(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.33min(极性_2min,UPLC-ACQUITY)。

实施例105:反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-3-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇

2,2,2-三氟甲基三氟甲磺酸酯(21.94mg,0.09451mmol)加入到DMF(0.8mL,10mmol)中5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-羟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(13.0mg,0.0277mmol)和K₂CO₃(12.7mg,0.0919mmol)的溶液，和该混合物在室温搅拌1h。该反应混合物用EtOAc稀释，和用水(3x)洗涤。有机层在真空中浓缩，并加入反式-4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]环己醇(12.71mg,0.04151mmol)、Pd(PPh₃)₄(1.599mg,0.001384mmol)、K₂CO₃(3eq)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(1mL,10mmol)。该混合物在微波反应器中95°C加热20min。加入H₂O中12M的HCl(0.069mL,0.83mmol)，并且该溶液加热至45°C持续1h。该溶液直接用于HPLC纯化，和含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.43–1.59(m,2H),1.82(d,J=7.1Hz,3H),1.89–2.14(m,6H),2.22(s,3H),3.61–3.73(m,1H),4.07-4.26(m,2H),4.42(dd,J=14.4,5.3Hz,1H),5.11(q,J=7.5Hz,1H),6.91(dd,J=8.7,3.7Hz,1H),7.10–7.16(m,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),7.45(s,1H),8.10(s,1H).MS(ES+):m/z=551.32/553.33(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.28min(极性_2min,UPLC-ACQUITY)。

实施例106:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.45–1.58(m,2H),1.85(d,J=7.3Hz,3H),1.93–2.04(m,4H),2.06–2.13(m,2H),2.18(s,3H),3.69(tt,J=10.9,4.2Hz,1H),3.83(br.s.,3H),3.95(br.s.,3H),4.18(tt,J=11.1,4.3Hz,1H),5.35(q,J=7.2Hz,1H),6.75(s,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),7.35(d,J=1.5Hz,1H),7.46(s,1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H).MS(ES+):m/z=529.17/531.17(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.40min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

5-溴-3-[(1S)-1-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

该标题化合物由已知的2,6-二氯-3,5-di甲氧基苯甲醛[Synth.Commun.2000,30(12),2133–2141]、根据合成由2-氯-3-氟-6-甲氧基苯甲醛合成5-溴-3-[(1S)-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的步骤(见上)进行制备。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):=1.74(d,J=7.2Hz,3H),3.90(brs,6H),5.14(q,J=7.0Hz,1H),6.84(s,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.46(s,1H),8.16(d,J=2.4Hz,1H),11.75(brs,1H)。

实施例107:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-{2-氯-3-氟-6-[(²H₃)甲氧基]苯基}乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

碘代甲烷-d₃(0.026mL,0.43mmol)加入DMF(2mL,30mmol)中的5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-羟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(40.0mg,0.0852mmol)和K₂CO₃(35.31mg,0.2555mmol)的溶液，和该混合物在室温搅拌30分钟。该反应混合物用EtOAc稀释，和用水(3x)洗涤。有机层在真空中浓缩，并加入1-(反式-4-{[叔丁基(甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(53.71mg,0.1277mmol)、Pd(PPh₃)₄(4.920mg,0.004258mmol)、K₂CO₃(3eq)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(3mL,30mmol)。该混合物在微波反应器中95°C加热20min。加入H₂O中12M的HCl(0.21mL,2.6mmol)，和该溶液加热至45°C持续1h。该物质在真空中浓缩，用DCM和饱和NaHCO₃提取，并且装载在硅胶之上用于柱色谱。该产物用1–3%(7N NH₃，MeOH中)/DCM洗脱，和含有产物的部分在真空中浓缩，重新溶解在MeOH中，加入在Et₂O中2.0M的HCl(0.43mL,0.86mmol)。该溶液在室温搅拌30分钟，和在真空中浓缩，提供为HCl盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.44–1.59(m,2H),1.81(d,J=7.1Hz,3H),1.93–2.14(m,6H),2.24(s,3H),3.69(tt,J=11.0,4.2Hz,1H),4.20(tdd,J=11.1,11.1,4.5,4.2Hz,1H),5.11(q,J=7.0Hz,1H),6.89(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=1.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.48(s,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=486.21/488.21(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.39min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例108:(2,6-二氯-3-氟苯基){5-[1-(反式-4-羟基环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙腈

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.46-1.61(m,2H),1.93-2.17(m,6H),2.34(s,3H),3.70(tt,J=11.0,4.2Hz,1H),4.17–4.30(m,1H),6.52-6.60(m,1H),7.37-7.48(m,2H),7.56(s,1H),7.61(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),8.27(d,J=1.5Hz,1H).MS(ES+):m/z=498.12/500.12(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.30min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2,6-二氯-3-氟苯基)乙腈

(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氯-3-氟苯基)甲醇l(150.0mg,0.3846mmol)加入到DCM(5.00mL,78.0mmol)中三甲基甲硅烷基氰化物(0.51mL,3.8mmol)和溴化铟(III)(34.1mg,0.0961mmol)的搅拌混合物。生成的混合物在室温搅拌过夜。溶剂在减压下去除和残渣通过硅胶色谱进行纯化(DCM/己烷1:1作为洗脱剂)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=6.52(s,1H),7.39(d,J=1.0Hz,1H),7.45(t,J=8.7Hz,1H),7.63(dd,J=9.1,4.8Hz,1H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),8.31(d,J=2.3Hz,1H).MS(ES+):m/z 397.85,399.88,401.85[MH+].HPLC:t_R=4.19min(OpenLynx,极性_5min)。

实施例109:二氯-3-氟-苯基)-{5-[5-氟-1-(4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-乙腈

使用实施例69描述的步骤进行制备。通过Teledyne/ISCO纯化，用DCM中0→10%MeO洗脱，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.37-1.60(m,2H),1.88-2.20(m,6H),3.57-3.76(m,1H),4.15-4.35(m,1H),6.56(s,1H),7.38-7.50(m,2H),7.63(dd,J=9.1,4.8Hz,1H),7.75(d,J=3.5Hz,1H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H)。

实施例110:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)(1-²H)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.45-1.58(m,2H),1.79(s,3H),1.91-2.05(m,4H),2.08(d,J=12.6Hz,2H),2.22(s,3H),3.56-3.79(m,4H),4.15-4.23(m,1H),6.89(dd,J=8.5,3.8Hz,1H),7.09(t,J=8.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.40(br.s.,1H),7.47(s,1H),8.11(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=484.18/486.19(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.39min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例111:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)(2,2,2-²H₃)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)(2,2,2-²H₃)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50.0mg,0.129mmol)、1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(81.56mg,0.1940mmol)、Pd(PPh₃)₄(7.471mg,0.006466mmol)、K₂CO₃(53.62mg,0.3879mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O (3mL,30mmol)的混合物加热至95°C持续2h。该溶液冷却至室温，和加入H₂O中12M的HCl(0.108mL,1.29mmol)。该物质在真空中浓缩，并用DCM和饱和NaHCO₃提取。有机层干燥装载在硅胶之上和经过柱色谱纯化，用2–4%(7N NH₃，MeOH中)/DCM。含有纯产物的部分在真空中浓缩，重新溶解在MeOH中，和在室温加入在Et₂O中的2.0M的HCl(0.65mL,1.3mmol)。该溶液在真空中浓缩，提供为HCl盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.45–1.60(m,2H),1.94–2.05(m,4H),2.07–2.15(m,2H),2.24(s,3H),3.58–3.76(m,4H),4.15-4.25(m,1H),5.09(s,1H),6.89(dd,J=9.1,4.0Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.48(s,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=486.17/488.17(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.39min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)(2,2,2-²H₃)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

外消旋的5-溴-3-[1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)(2,2,2-²H₃)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶如描述用于不-含重氢的化合物、由5-溴-3-[(2-氯-6-甲氧基-3-氟苯基)-羟甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶进行制备，除了使用由商业可得的CD₃MgI制备的Et₂O中Zn(CD₃)₂的溶液以外。该外消旋混合物通过SFC在手性固定相上分离成为对映异构体。(1S)对映异构体的分析SFC(ChiralPak IA 4.6x100mm I.D.,溶剂90:10scCO₂/甲醇等度洗脱,流速4.0mL/min,在254nm UV检测):t_R=3.8min。

实施例112:反式-4-(4-{3-[1-(6-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.45-1.59(m,2H),1.83(d,J=7.1Hz,3H),1.93–2.16(m,6H),2.24(s,3H),3.37(br.s.,3H),3.69(tt,J=11.0,4.3Hz,1H),4.20(tt,J=11.1,4.4Hz,1H),5.02(q,J=7.0Hz,1H),7.05(dd,J=11.0,9.0Hz,1H),7.19(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),7.40(d,J=1.3Hz,1H),7.44(d,J=1.8Hz,1H),7.49(s,1H),8.15(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=483.19/485.19(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.41min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

5-溴-3-[1-(6-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

该化合物由6-氯-3-氟-2-甲氧基苯甲醛、根据由2-氯-3-氟-6-甲氧基苯甲醛合成5-溴-3-[1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的步骤(见上)进行制备。6-氯-3-氟-2-甲氧基苯甲醛由已知的6-氯-2,3-二氟苯甲醛通过与氢氧化钠在甲醇中反应进行制备。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):=1.78(d,J=7.2Hz,3H),3.44(brs,3H),4.94(q,J=7.2Hz,1H),6.93(dd,J=9.0,9.0Hz,1H),7.09(dd,J=8.7,4.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.71(d,J=1.5Hz,1H),8.28(d,J=1.5Hz,1H),9.68(brs,1H)。

实施例113:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基](2,2,2-²H₃)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

5-溴-3-[(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基](2,2,2-²H₃)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg,0.0956mmol)、1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(60.32mg,0.1435mmol)、Pd(PPh₃)₄(5.526mg,0.004782mmol)、K₂CO₃(39.66mg,0.2869mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(2mL,20mmol)的混合物加热至95°C持续2h。该溶液冷却至室温，和加入在H₂O中12M的HCl(0.079mL,0.96mmol)。该反应混合物在真空中浓缩，和在DCM和饱和NaHCO₃之间分配。有机层干燥装载在硅胶之上和经过柱色谱纯化，用2-4%(7N NH₃，MeOH中)/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，重新溶解在MeOH中，在室温加入在Et₂O中2.0M的HCl(0.48mL,0.96mmol)。该溶液在真空中浓缩，提供为盐酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.45–1.59(m,2H),1.92-2.15(m,6H),2.24(s,3H),3.69(tt,J=11.0,4.2Hz,1H),4.20(tt,J=11.1,4.5Hz,1H),5.10(s,1H),6.45(br.s.,1H),7.09-7.17(m,1H),7.17-7.22(m,1H),7.40(dd,J=5.2,1.6Hz,2H),7.48(s,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=522.18/524.19(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.41min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

5-溴-3-[(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基](2,2,2-²H₃)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

二氟氯乙酸乙酯(0.64mL,5.1mmol)加入到5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-羟苯基)(2,2,2-²H₃)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(240.0mg,0.5077mmol)、K₂CO₃(140.3mg,1.015mmol)和DMF(5mL,60mmol)的溶液，和该反应加热至70°C持续4h。该溶液冷却至室温，并用EtOAc提取。有机层用饱和NaHCO₃(2x)洗涤，并在真空中浓缩。该物质经过柱色谱纯化，用5–10%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=522.04/524.04/526.04(85/100/30)[MH⁺].HPLC:t_R=1.99min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-羟苯基)(2,2,2-²H₃)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

通过THF中悬浮氢化钠(48.30mg,2.013mmol)加入到0°C的THF中2-[(1S)-1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2,2,2-²H₃)乙基]-3-氯-4-氟苯酚(250.0mg,0.6709mmol)的溶液。加入THF(10mL,100mmol)中二碳酸二叔丁酯(585.7mg,2.684mmol)的溶液，并且该反应升温至室温过夜。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和饱和NaHCO₃提取。有机层在真空中浓缩，重新溶解在DCM(50mL,800mmol)中，加入哌啶(5mL,50mmol)。该反应加热至32°C过夜，以去除O-BOC基团。该溶液用DCM和水提取，其使用2M HCl滴定至pH=5。有机层在真空中浓缩，和经过柱色谱纯化，用10–20%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=472.05/474.06/476.05(85/100/30)[MH⁺].HPLC:t_R=1.86min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

2-[(1S)-1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2,2,2-²H₃)乙基]-3-氯-4-氟苯酚

DCM中1.0M的BBr₃(3.04mL,3.04mmol)缓慢地加入到DCM(5.7mL,90mmol)中5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)(2,2,2-²H₃)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(235.0mg,0.6078mmol)的-78°C溶液。使该溶液升温至室温过夜。烧瓶冷却至0°C，然后该反应用MeOH(5mL)、然后MeOH中7N NH₃(5mL)进行猝灭。溶剂在真空中去除，和该物质用DCM和饱和NaHCO₃提取。有机层在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。该物质不进一步纯化使用。MS(ES+):m/z=413.02/415.02/417.02(80/100/30)[MH⁺].HPLC:t_R=1.56min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

实施例114:反式-4-(4-{3-[(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基](1-²H)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

5-溴-3-[(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基](1-²H)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg,0.0960mmol)、1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(60.56mg,0.1440mmol)、Pd(PPh₃)₄(5.548mg,0.004801mmol)、K₂CO₃(39.81mg,0.2880mmol)和4:1二氧杂环己烷:H₂O(2mL,20mmol)的混合物加热至95°C持续2h。该溶液冷却至室温，和加入H₂O中12M的HCl(0.08001mL,0.9602mmol)。该反应混合物在真空中浓缩，和残渣在DCM和饱和NaHCO₃之间分配。有机层干燥装载在硅胶之上和经过柱色谱纯化，用2–4%(7N NH₃，MeOH中)/DCM洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，重新溶解在MeOH中，在室温加入在Et₂O中2.0M的HCl(0.48mL,0.96mmol)。该溶液在真空中浓缩，提供为盐酸盐的标题化合物。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):=1.45–1.59(m,2H),1.84(s,3H),1.90–2.15(m,6H),2.23(s,3H),3.69(tt,J=11.0,4.1Hz,1H),4.19(tdd,J=11.1,11.1,4.5,4.3Hz,1H),6.45(br.s.,1H),7.08–7.16(m,1H),7.16–7.22(m,1H),7.36–7.44(m,2H),7.48(s,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z=520.16/522.17(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.41min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

5-溴-3-[(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基](1-²H)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

二氟氯乙酸乙酯(0.70mL,5.5mmol)加入到5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-羟苯基)(1-²H)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(258.0mg,0.5481mmol)、K₂CO₃(151.5mg,1.096mmol)和DMF(5mL,70mmol)的混合物，和该反应加热至70°C持续4h。该溶液冷却至室温，和用EtOAc提取。有机层用饱和NaHCO₃(2x)洗涤，并在真空中浓缩。该物质经过柱色谱纯化，用5–10%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=520.97/522.97/524.98(85/100/30)[MH⁺].HPLC:t_R=1.99min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-羟苯基)(1-²H)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

THF中氢化钠(48.30mg,2.013mmol)的悬浮液加入到0°C的THF(10mL,100mmol)中2-[(1S)-1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(1-²H)乙基]-3-氯-4-氟苯酚(248.6mg,0.6709mmol)的溶液。加入THF中二碳酸二叔丁酯(585.7mg,2.684mmol)的溶液，并且该反应升温至室温过夜。加入饱和NH₄Cl，和在真空中去除有机溶剂。该物质用DCM和饱和NaHCO₃提取。有机层在真空中浓缩，重新溶解在DCM(50mL,800mmol)中，加入哌啶(4mL,40mmol)。该反应加热至32°C过夜，以去除O-BOC基团。溶液用DCM和水提取，其用2M HCl滴定至pH=5。有机层在真空中浓缩，和经过柱色谱纯化，用10–20%EtOAc/己烷洗脱。含有纯产物的部分在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。MS(ES+):m/z=470.03/472.04/474.04(85/100/30)[MH⁺].HPLC:t_R=1.86min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

2-[(1S)-1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(1-²H)乙基]-3-氯-4-氟苯酚

DCM中1.0M的BBr₃(3.3mL,3.3mmol)缓慢地加入到DCM(15mL,230mmol)中5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)(1-²H)乙基]-1H)吡咯并[2,3-b]吡啶(255.0mg,0.6629mmol)的–78°C溶液。使该溶液升温至室温过夜。该烧瓶冷却至0°C，和该反应用MeOH(5mL)、然后MeOH中7N NH₃(5mL)猝灭。该溶剂在真空中去除，和该物质用DCM和饱和NaHCO₃提取。有机层在真空中浓缩，提供为白色固体的标题化合物。该物质不进一步纯化使用。MS(ES+):m/z=369.98/371.98/373.98(85/100/30)[MH⁺].HPLC:t_R=1.56min(极性_3min,UPLC-ACQUITY).

5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)(1-²H)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

外消旋5-溴-3-[1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)(1-²H)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶如没有重氢的化合物描述地进行制备，除了在序列的第一个步骤中锂化3-氯-4-氟苯甲醚与DMF-_d7反应、而不是与甲酸甲酯反应之外。该外消旋化合物通过SFC在手性固定相上分离成为对映异构体。(1S)对映异构体的SFC(ChiralPak IA4.6x100mm I.D.,溶剂90:10scCO₂/甲醇等度洗脱,流速4.0mL/min,在254nm的UV检测):t_R=3.8min。

实施例115:3-氯-6-氟-2-(1-{5-[1-(反式-4-羟基环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)-苯酚

5-溴-3-[1-(6-氯-3-氟-2-羟苯基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(100.00mg,0.21289mmol)、1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(134mg,0.319mmol)、Pd(PPh₃)₄(12.3mg,0.0106mmol),碳酸钾(147.1mg,1.064mmol)和4:1二氧杂环己烷:水(4:1,1,4-二氧杂环己烷:H₂O,8mL,80mmol)的混合物在在微波反应器中100°C加热30min。反应混合物冷却至室温，加入H₂O中12M HCl(0.8mL,10mmol)，并且该溶液在40°C加热2h。通过Teledyne/ISCO纯化，用DCM中0→15%MeOH洗脱，提供为白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.37–1.59(m,2H),1.84(d,J=7.3Hz,3H),1.89–2.14(m,6H),2.16–2.27(m,3H),3.68(ddd,J=10.9,6.8,4.3Hz,1H),4.08–4.26(m,1H),5.09(br.s.,1H),6.76–6.88(m,1H),6.90–7.00(m,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),7.44–7.56(m,2H),8.09(d,J=2.0Hz,1H)。

5-溴-3-[1-(6-氯-3-氟-2-羟苯基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

该标题化合物由5-溴-3-[1-(6-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、根据描述用于由5-溴-3-[1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备5-溴-3-[1-(2-氯-3-氟-6-羟苯基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯的步骤进行制备。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):=8.42(d,J=2.1Hz,1H),7.62–7.59(m,2H),6.97–6.93(m,2H),5.37(d,J=5.1Hz,1H),4.87(q,J=7.2Hz,1H),1.79(d,J=7.2Hz,3H),1.68(s,9H)。

实施例116:反式-4-(4-{3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氟乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

钠汞齐(5%钠;0.28g,0.67mmol)加入到–20°的甲醇(5.00mL,123mmol)和THF(0.300mL,3.70mmol)中C5-[1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氟-2,2-双(苯磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30.00mg,0.03333mmol)和磷酸氢二钠(94.64mg,0.6667mmol)的混合物。生成的混合物在–15°C和–5°C之间搅拌1.5h。通过过滤去除无机不溶物，该混合物转移至另一个烧瓶。将饱和NH₄Cl(2ml)的水溶液加入到该甲醇混合物，然后在减压下去除溶剂给出残渣，该残渣通过DCM稀释和通过DCM(20mL x 3)提取。合并有机相，干燥和浓缩给出脱磺酰基中间体[MS(ES+):m/z 619.23,621.23[MH⁺]。HPLC:t_R=2.02min(极性_3min,TOF)]。该中间体溶解在0°C的THF(0.3mL)中，加入2.0M aq.HCl(0.50mL,1.0mmol)，然后生成的混合物在室温搅拌30分钟。缓慢地加入NaHCO₃(112.0mg,1.333mmol)到该混合物，调节pH=≈9。然后该溶剂在减压下去除给出残渣，其通过DCM稀释和通过DCM (20mL x 3)提取。有机相合并，干燥，和浓缩给出粗残渣，其通过硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：DCM中5%MeOH)给出标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.48-1.60(m,2H),1.94-2.16(m,6H),2.26(s,3H),3.63-3.77(m,1H),4.15–4.28(m,1H),5.20-5.54(m,2H),5.62-5.75(m,1H),7.28(t,J=8.6Hz,1H),7.35-7.64(m,4H),8.20(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z 505.06,507.07[MH⁺].HPLC:t_R=1.33min(极性_3min,TOF)。

5-[1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氟-2,2-双(苯磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

(1,1'-双-(二苯基膦)-二茂铁)二氯化钯(15.99mg,0.02185mmol)在氮气气氛下加入到1,4-二氧杂环己烷(10.00mL,128.1mmol)和H₂O(2.500mL,138.8mmol)中1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(202.16mg,0.48079mmol)、氟化钾(76.18mg,1.311mmol)和3-[2,2-双-苯磺酰基-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氟乙基]-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300.00mg,0.43708mmol)的混合物，生成的混合物然后在90°C搅拌90分钟。然后该溶剂在减压下去除给出残渣，该残渣通过硅胶色谱进一步纯化(洗脱剂：DCM中20-30%AcOEt)，给出标题化合物。MS(ES+):m/z 899.20,901.21[MH⁺].HPLC:t_R=1.98min(极性_3min,TOF)。

3-[2,2-双-苯磺酰基-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氟乙基]-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在–78°C的己烷中2.5M的n-BuLi(1.18mL,2.95mmol)加入到THF(8.0mL)中1-(氟(苯磺酰基)甲磺酰基)苯(836mg,2.66mmol)的搅拌溶液；在使用之前，该生成混合物在–78°C搅拌30分钟。在0℃的亚硫酰二氯(0.12mL,1.6mmol)加入到THF(5.0mL,62mmol)中(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氯-3-氟苯基)甲醇(250.0mg,0.6410mmol)的搅拌溶液。生成的混合物在室温搅拌30分钟，然后去除溶剂和残渣在高真空下干燥。将THF(10.0mL)、然后将先前制备溶液(锂化1-(氟(苯磺酰基)甲磺酰基)苯)通过套管在-78℃加入到该残渣。使生成的混合物在约1小时内升温至室温。然后在减压下去除溶剂给出残渣，其通过DCM稀释和通过DCM(20mL x 3)提取。有机相进行合并，干燥(Na₂SO₄)和浓缩给出残渣，其通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM中20%AcOEt)，给出标题化合物。MS(ES+):m/z684.92,686.92,688.92[MH⁺].HPLC:t_R=1.65min(极性_3min,TOF)。

实施例117&118:反式-4-(4-{3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氟乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇和反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氟乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

实施例116的外消旋化合物进行手性SFC分离给出两种对映异构体。制备SFC(ChiralPak IA 21x250mm I.D.,溶剂50:50scCO₂/甲醇(0.1%异丙胺)等度洗脱,流速30mL/min,在254nm紫外检测):t_R=13.1min[(1R)对映异构体=实施例117];t_R=18.5min[(1S)对映异构体=实施例118]。两种对映异构体的¹HNMR和LC-MS数据与外消旋化合物得到的数据完全相同。分析SFC (ChiralPak IA4.6x100mm I.D.,溶剂70:30scCO₂/甲醇(0.2%异丙胺)等度洗脱，流速4.0mL/min,在254nm紫外检测):t_R=1.8min[(1R)对映异构体=实施例117];t_R=3.2min[(1S)对映异构体=实施例118].

实施例119:反式-4-(4-{3-[1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-2-氟乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

该标题化合物根据实施例116的步骤进行制备，由(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)甲醇开始。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.46–1.60(m,2H),1.94–2.17(m,6H),2.31(s,3H),3.65–3.71(m,1H),3.74(s,3H),4.15–4.27(m,1H),5.02–5.35(m,2H),5.35–5.45(m,1H),6.94(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.14(t,J=8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.53(s,1H),7.70(s,1H),8.17(s,1H).MS(ES+):m/z 501.11,503.13[MH⁺].HPLC:t_R=1.30min(极性_3min,TOF).

实施例120&121:反式-4-(4-{3-[(1R)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-2-氟乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇和反式-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-2-氟乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇

实施例119的外消旋化合物进行手性SFC分离给出两种对映异构体。制备SFC(ChiralPak IA 21x250mm I.D.,溶剂45:55scCO₂/甲醇(0.2%异丙胺)等度洗脱,流速30mL/min,在254nm紫外检测):t_R=9.4min[(1R)对映异构体=实施例120];t_R=11.4min[(1S)对映异构体=实施例121]。对映异构体的¹HNMR和LC-MS数据与从外消旋化合物得到的数据完全相同的。分析SFC(ChiralPak IA 4.6x100mm I.D.,溶剂70:30scCO₂/甲醇(0.2%异丙胺)等度洗脱,流速4.0mL/min,在254nm紫外检测):t_R=1.5min[(1R)对映异构体=实施例120];t_R=2.1min[(1S)对映异构体=实施例121]。

实施例122:反式-4-[4-(3-{1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-2-氟乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇

该标题化合物根据实施例116的步骤进行制备，由(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2-氯-6-二氟甲氧基-3-氟苯基)甲醇开始。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ=1.46–1.62(m,2H),1.92–2.16(m,6H),2.31(s,3H),3.63–3.77(m,1H),4.16-4.30(m,1H),5.09–5.40(m,2H),5.48(dt,J=14.7,7.1Hz,1H),6.65(t,J=73.5Hz,1H),7.18–7.24(m,1H),7.25–7.33(m,1H),7.39(s,1H),7.53(s,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H).MS(ES+):m/z 537.15,539.16[MH⁺].HPLC:t_R=1.36min(极性_3min,TOF)。

实施例123&124:反式-4-[4-(3-{(1R)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-2-氟乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇和反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-2-氟乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]环己醇

实施例122的外消旋化合物进行手性SFC分离给出两种对映异构体。制备SFC(ChiralPak IA 21x250mm I.D.,溶剂60:40scCO₂/异丙醇(0.2%异丙胺)等度洗脱,流速30mL/min，在254nm紫外检测):t_R=21.6min[(1R)对映异构体=实施例123];t_R=29.8min[(1S)对映异构体=实施例124].两种对映异构体的¹HNMR和LC-MS数据与外消旋混合物得到的数据完全相同。分析SFC(ChiralPak IA4.6x100mm I.D.,溶剂80:20scCO₂/异丙醇(0.2%异丙胺)等度洗脱,流速4.0mL/min,在254nm紫外检测):t_R=4.9min[(1R)对映异构体=实施例123];t_R=7.1min[(1S)对映异构体=实施例124]。

实施例125:1-[5-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]哌啶-4-醇

使用实施例69描述的步骤进行制备，除了使用硼酸盐制备的庚烷溶液替代分离的硼酸盐外。该标题化合物得到为浅米黄色固体。MS(ES+):m/z=520.19/522.15(100/53)[MH⁺].HPLC:t_R=2.13min(非极性_5min,ZQ3)。

4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-咪唑-2-基]哌啶

微波容器中4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶(0.100g,0.340mmol)、[Ir(OMe)(COD)]₂(8.2mg,0.012mmol)、4,4'-二-叔丁基[2,2']联吡啶(4.9mg,0.018mmol)、和联硼酸频那醇酯(88.0mg,0.346mmol)的混合物吸收在庚烷(10mL,6.8mmol)中。该混合物用氮气冲洗、在微波反应器中密封和加热至100°C持续30分钟。该反应混合物的LC/MS表明咪唑原料彻底和完全转化为硼酸盐。不分离该标题化合物；相反，在下个步骤中直接使用庚烷溶液。MS(ES+):m/z=339.34/340.26/341.31(48/100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=2.44min(非极性_5min,ZQ3).UV:λ_max≈240nm。

4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶

1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-ol(0.200g,1.10mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(0.333g,2.21mmol)、4-二甲基氨基吡啶(30mg,0.2mmol)、1H-咪唑(225mg,3.31mmol)和DCM(6.0mL,94mmol)的混合物在环境温度搅拌1h。该反应混合物用DCM稀释至≈60mL，用饱和NaHCO₃溶液、水、和盐水洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空中浓缩。该残渣在硅胶上进行色谱[Isco Combiflash,2.5g装载柱/12g柱，用DCM→DCM中5%MeOH洗脱]。含有标题化合物的组分进行合并和在真空中干燥过夜，给出为黄色油的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=6.77(d,J=1.2Hz,1H),6.65(d,J=1.4Hz,1H),3.85(tt,J=8.0,3.8Hz,1H),3.47(s,3H),3.28-3.21(m,2H),2.91(br ddd,J=12.0,9.0,3.0Hz,2H),1.92-1.84(m,2H),1.73-1.64(m,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H).MS(ES+):m/z=296.29(100)[MH⁺].HPLC:t_R=3.22min(very极性_5min,ZQ3).UV:λ_max≈240nm。

1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-醇

N-甲基-2-溴咪唑(7.3g,45.3mmol)和4-羟基哌啶(11.4g,113mmol,2.5eq)的混合物在140°C搅拌16h。在冷却至室温后，该反应混合物用10%NaOH水溶液稀释至pH 12。有机层分离和水层用乙酸乙酯(2x25mL)提取。该合并的有机层用水(20mL)、然后盐水(20mL)洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，和在真空下蒸发。该固体残渣通过用二氯甲烷中的5%-20%甲醇洗脱的柱色谱纯化，给出为黄色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ=6.64(d,J=0.9Hz,1H),6.75(d,J=0.9Hz,1H),3.85–3.84(m,1H),3.47(s,3H),3.24–3.22(m,2H),2.94-2.92(m,2H),2.01–1.98(m,2H),1.71–1.69(m,2H).MS(ES+):m/z=182.28(100)[MH⁺].HPLC:t_R=0.74&1.13min(非常极性_5min,ZQ3)。

实施例126:反式-4-[5-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]环己醇

使用实施例69描述的步骤进行制备，除了使用硼酸酯制备的庚烷溶液替代分离的硼酸酯之外。该标题化合物得到为浅米黄色固体。MS(ES+):m/z=519.14/521.12(100/51)[MH⁺].HPLC:t_R=2.10min(非极性_5min,ZQ3).

2-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-咪唑

微波容器中2-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1-甲基-1H-咪唑(0.157g,0.533mmol)、[Ir(OMe)(COD)]₂(13mg,0.019mmol)、4,4'-二-叔丁基-[2,2']联吡啶(7.7mg,0.029mmol)、和联硼酸频那醇酯(138mg,0.544mmol)的混合物吸收在庚烷(1.5mL,10mmol)中。该混合物用氮气吹洗、密封和微波反应器中加热至100°C持续30min。该反应混合物的LC/MS表明咪唑原料彻底和完全转化为硼酸酯。不分离该标题化合物；代替地，在下个步骤中直接使用庚烷溶液。MS(ES+):m/z=338.30/339.24/340.31(48/100/51)[MH⁺].HPLC:t_R=2.40min(非极性_5min,ZQ3).UV:λ_max≈220nm。

2-(反式4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1-甲基-1H-咪唑

反式-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)环己醇(0.106g,0.588mmol)、叔丁基二甲基甲氯硅烷(0.177g,1.18mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg,0.1mmol)、1H-咪唑(120mg,1.76mmol)和DCM(3.0mL,47mmol)的混合物在环境温度搅拌1.5h。该反应混合物用DCM稀释至≈60mL，用饱和NaHCO₃溶液、水、和盐水洗涤，经过Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空中浓缩。残渣在硅胶上进行色谱[Isco Combiflash,2.5g装载柱/12g柱，用DCM→DCM中4.9%MeOH洗脱]。含有标题化合物的部分进行合并和在真空中干燥过夜，给出为黄色油的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ=6.97(brs,1H),6.78(s,1H),3.69(tt,J=10.6,4.0Hz,1H),3.61(s,3H),2.60(tt,J=11.8,3.2Hz,1H),2.04-1.96(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.87-1.72(brm,2H),1.47-1.36(m,2H),0.89(s,9H),0.07(s,6H).MS(ES+):m/z=295.24(100)[MH⁺].HPLC:t_R=3.20min(非常极性_5min,ZQ3).UV :λ_max=216nm。

反式-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)环己醇

AcOH(3.0mL,53mmol)中反式-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺(265mg,1.08mmol)和醋酸铵(2.2g,29mmol)的混合物加热至回流(油浴温度125°C)持续16.5h。将10NNaOH(≈10mL)和水(≈10mL)加入到该冷却的溶液，和该混合物用DCM(3x20mL)提取。合并的DCM提取物用盐水洗涤，经过MgSO₄干燥，过滤，和浓缩给出为淡橙色固体的标题化合物。另外的物质通过用NaCl饱和先前提取物的水层和用更多DCM(4x25mL)提取得到。淡橙色固体在硅胶上进行色谱[Isco Combiflash,2.5g装载柱/4g金柱，用DCM→MeOH中10%7NNH₃洗脱]，给出为黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=6.92(d,J=1.4Hz,1H),6.77(d,J=1.4Hz,1H),3.73(tt,J=10.8,4.2Hz,1H),3.60(s,3H),2.60(tt,J=12.0,3.6Hz,1H),2.18–2.08(m,2H),1.99–1.91(m,2H),1.88(brs,1H),1.83–1.71(m,2H),1.46–1.35(m,2H).MS(ES+):m/z=181.13(100)[MH⁺].HPLC:t_R=0.69min(very极性_5min,ZQ3).UV:λ_max=216nm。

反式-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺

DMF(25mL,320mmol)中的反式-4-羟基环己烷羧酸(1.00g,6.94mmol)、2,2-二甲氧基-N-甲基乙胺0.909g,7.63mmol)、和1-羟基苯并三唑一水物(1.17g,7.63mmol)的溶液在环境温度加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.46g,7.63mmol)，和该溶液在环境温度搅拌过夜。大部分DMF在真空中蒸发，和残渣在水和EtOAc之间分配。层分离，和水层用EtOAc(4x25mL)提取，用NaCl饱和，并再次用EtOAc(5x25mL)提取。合并的EtOAc提取物用盐水洗涤，经过MgSO₄干燥，过滤，和在真空中浓缩，给出为黄色油的标题化合物，其不进一步纯化在下一个步骤中使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=4.48(t,J=5.4Hz,1H,较多旋转异构体),4.39(t,J=5.4Hz,1H,较少旋转异构体)，3.70-3.61(m,1H),3.45–3.42(m,2H),3.43(s,6H,较少旋转异构体),3.40(s,6H,较多旋转异构体),3.11(s,3H,较多旋转异构体),2.97(s,3H,较少旋转异构体),2.56(tt,J=11.6,3.8Hz,1H,较少旋转异构体),2.46(tt,J=11.8,3.4Hz,1H,较多旋转异构体),2.11–2.00(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.71-1.55(m,3H),1.36-1.23(m,2H).MS(ES+):m/z=268.11(87)[MNa⁺],246.15(42)[MH+],214.13(100)[MH⁺-MeOH].HPLC:t_R=2.36min(极性_5min,ZQ3)。

实施例127:(2R)-3-(3-氯-2-{(1S)-1-[5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}-4-氟苯氧基)丙烷-1,2-二醇

使用实施例69描述的步骤进行制备。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):=1.82(d,J=7.1Hz,3H),2.18(s,3H),3.46–3.57(m,2H),3.58–3.77(m,2H),3.81(s,3H),3.95(br.s.,1H),5.13(q,J=6.7Hz,1H),6.85–6.95(m,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.38(s,1H),7.43(s,1H),8.11(br.s.,1H).MS(ES+):m/z=459.16/461.15(100/50)[MH⁺].HPLC:t_R=1.23min(极性_3min,UPLC-ACQUITY)。

5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-6-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-氟苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

DMF(3mL)中5-溴-3-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-6-羟基苯基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(82.9mg,0.176mmol)、(R)-(-)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基对甲苯磺酸酯(77.8mg,0.272mmol)、和碳酸钾(102.5mg,0.7416mmol)的悬浮液进行微波加热[Biotage,110°C]持续90min。加入EtOAc稀释该反应混合物和进行标准水相后处理。该合并的有机层用盐水洗涤，经过无水Na₂SO₄干燥，过滤，和在真空中浓缩。该粗物质吸附在预装填的硅胶装载柱体[RediSepRf5g]之上，并且使用Teledyne/ISCO系统[RediSepRf二氧化硅12克金柱]，用520%EtOAc:庚烷的溶剂系统洗脱。含有产物的部分进行合并和在真空中浓缩。回收的物质在最少MeOH中溶解，通过注射器过滤器，和通过MDP纯化第二次，在酸性条件下(甲酸)。部分进行合并和在真空中浓缩，给出为纯白色固体的标题物质。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=8.42(d,J=2.3Hz,1H),7.50(d,J=1.5Hz,1H),7.47(d,J=2.3Hz,1H),7.01(dd,J=9.1,8.3Hz,1H),6.70(dd,J=9.1,4.0Hz,1H),4.91(q,J=6.8Hz,1H),4.01–4.18(m,2H),3.813.89(m,1H),3.78(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),3.73(br s,1H),1.73(d,J=7.1Hz,3H),1.68(s,9H),1.34(d,J=14.9Hz,6H).MS(ES⁺):m/z604.96/606.80/608.57(21/100/24)[MH⁺+Na].HPLC:t_R=4.13min(ZQ3,非极性_5min)。

生物数据

本发明的化合物对于c-MET的细胞活性可以通过以下步骤测定。MKN45细胞以5000细胞/孔密度细胞平铺在Falcon 307296-孔板的菌种生长培养基(RPMI,10%FBS,1%L-谷氨酰胺)中，和在37°C、5%CO₂温育过夜。接下来的一天，十分之一体积的10X浓度的化合物以6-点稀释系列加入到孔。该稀释系列由DMSO中的最初1:5稀释、然后菌种生长培养基中1:10稀释组成，0.5%的细胞上的最终DMSO浓度。对照孔用0.5%DMSO处理。稀释的典型范围为10μM至3nM。当化合物加入到细胞之后，平板在37°C、5%CO₂温育4小时。平板然后在PBS中洗涤，和在triton-基裂解缓冲液中进行裂解。裂解产物转移至由Biosource(Cat#KHO0281)制备的预涂布捕获板。磷酸化MET水平通过与对磷酸化MET([pYpYpY1230/1234/1235])的兔多克隆抗体温育、然后与结合HRP的抗兔抗体温育进行测量。信号在Wallac Victor平板读数器上450nm处测量。对照孔的DMSO信号定义为100%和磷酸化MET的抑制百分比表示为对照的百分比。IC₅₀值根据使用标准四参数模型的对照数据的百分比进行测定。

本发明的示例性化合物的IC₅₀值使用MKN45细胞系根据本文描述的步骤以至少两次试验在MET细胞机械分析中测定，IC₅₀值如下进行缩写和在表1中示出：A,IC₅₀≤0.05μM;B,0.05μM<IC₅₀≤0.2μM;C,0.2μM<IC₅₀≤1μM;D,IC₅₀>1μM;ND,没有测定。表1的实施例#对应于在实施例部分中说明的化合物实施例数字。

表1:MET细胞机械分析中实施例IC₅₀值(MKN45)

抑制剂对于MKN45细胞的增殖作用使用以下方案测定。MKN45细胞平铺在康宁391796-孔白色组织培养处理平板中，在菌种生长培养基(RPMI,10%FCS)中，在135μL总体积中以5000细胞/孔的密度，在37°C、5%CO₂、95%湿度过夜。接下来一天，十分之一体积的10X浓度的化合物以8点稀释系列加入到孔中。该稀释系列由以下组成：DMSO中10mM化合物的原液的最初1:5稀释，接着在DMSO中1:4稀释系列，然后在菌种生长培养基中1:20稀释，然后1:10稀释加入到细胞板中。细胞上的最终DMSO浓度是0.1%，有用0.1%DMSO和没有DMSO处理的对照孔。典型的稀释范围为10μM至0.6nM，当化合物加入到孔之后，平板在37°C、5%CO₂、95%湿度温育3天。在第三天上，在使所有孔和试剂达到室温后，25μL的CellTiter-Glo试剂(Promega#G7573)加入到孔。该板在平台上摇动10分钟，然后读取0.1秒的发光。对照孔的信号作为100%生长，而生长抑制表达为对照的百分比。IC₅₀值使用标准四参数模型根据对照数据的百分比测定。

本发明的示例性化合物IC₅₀值使用MKN45细胞系根据本文描述的步骤以至少两次试验在细胞增殖分析中测定，IC₅₀值如下进行缩写和在表2中示出：A,IC₅₀≤0.05μM;B,0.05μM<IC₅₀≤0.2μM;C,0.2μM<IC₅₀≤1μM;D,IC₅₀>1μM;ND,没有测定。表2的实施例#对应于在实施例部分中说明的化合物实施例数字。

MKN45是人胃癌细胞系，其显示高水平的c-MET的扩增和c-MET的组成性激活。用选择的c-MET抑制剂处理该细胞系导致诱导细胞凋亡和抑制增殖，而非-MET-扩增细胞系不受影响[Smolen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103(7):2316–2321(2006)]。该细胞系因此被c-MET所“引发”，抗增殖作用与c-MET磷酸化作用非常相关，使得细胞增殖IC₅₀值可以用于作为c-MET细胞机械IC₅₀值的替代。在本文描述的分析条件下，IC₅₀值几乎1:1相关。

表2：MKN45细胞增殖分析中实施例的IC₅₀值

实施例	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
											增殖IC₅₀	A	B	A	C	B	A	A	A	A	A

实施例	31	32	33	34	35	36	37	38	39	40
											增殖IC₅₀	A	A	A	B	B	B	C	A	B	B

实施例	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60
											增殖IC₅₀	B	A	A	A	ND	B	A	A		B

实施例	91	92	93	94	95	96	97	98	99	100
											增殖	B	C	A	A	C	A	A	D	A	A

IC50

对于RON的本发明的化合物的细胞活性可以通过以下步骤测定。海拉细胞平铺在Falcon 307296-孔板中，在菌种生长培养基(DMEM,10%FBS,1%L-谷氨酰胺)，以10000细胞/孔的密度，和在37°C、5%CO₂温育过夜。接下来一天，细胞在50μL OPTI-MEM的存在下用每个孔中0.2μgsfRON-pcDNA质粒DNA与0.5μL Lipofectamine2000进行转染，在37°C、5%CO₂温育过夜。Costar 391596-孔分析板用2.0μg/mL的兔抗-RON抗体包被，密封，和在4°C温育过夜。在第三天上，包被板用PBS清洗和用3%BSA封闭。对于sfRON转染细胞，十分之一体积的10X浓度的化合物以6-点稀释系列加入到孔。该稀释系列由以下组成：DMSO中化合物的10mM DMSO原液溶液的最初1:5稀释，接着在菌种生长培养基中1:10稀释，在细胞上的最终DMSO浓度为0.5%。对照孔用0.5%DMSO处理。稀释的典型范围为10μM至3nM。当化合物加入到孔后，平板在37°C、5%CO₂温育4小时。该板然后在PBS中清洗，然后在triton-基裂解缓冲液中裂解。裂解产物转移至封闭的捕获板。磷酸化RON浓度通过用磷酸化RON的山羊多克隆抗体([pYpY1238/1239])温育、然后用连接HRP的抗山羊抗体温育进行测量。信号在Wallac Victo板读数器上用亮度测量。对照孔的DMSO信号定义为100%，和磷酸化RON的抑制百分比表述为对照百分比。IC₅₀值使用标准四参数模型根据对照数据的百分比测定。

本发明的示例性化合物IC₅₀值使用海拉细胞系根据本文描述的步骤以至少两次试验在sfRON细胞机械分析中测定，IC₅₀值如下进行缩写和在表3中示出：A,IC₅₀≤0.2μM;B,0.2μM<IC₅₀≤1.0μM;C,IC₅₀>1μM;ND,没有测定。表3的实施例#对应于在实施例部分中说明的化合物实施例数字。

表3:sfRON机械分析中的实施例的IC₅₀值(海拉)

对于极光B的本发明化合物的细胞活性可以通过以下步骤测定。在完全菌种生长培养基(McCoy’s 5A,10%FCS,1%L-谷氨酰胺)中生长的HT-29细胞平铺在96孔组织培养板(Falcon 3072)的孔中，以4x10⁴细胞/0.09ml培养基/孔的细胞密度。细胞随后在5%CO₂、湿润、37°C培养箱中温育过夜。接下来一天，在培养基中系列稀释的测试化合物的10μl的10x原液加入到孔中，和在37°C温育1h，在该时间花萼海绵诱癌素A(Cell Signaling(细胞信号传导)#9902)以100nM的浓度加入，然后细胞在5%CO₂、湿润、37°C培养箱中温育另外30分钟。然后对培养基吸气和使用Triton基裂解缓冲液进行细胞裂解。裂解产物转移至预包被的抗组蛋白H3抗体包被板，其由细胞信号传导在它们的PathScan磷酸化组蛋白H3(Ser10)ELISA试剂盒(#7155)中提供。在用裂解产物温育过夜后，根据制造商的说明书继续进行ELISA。信号在Wallac Victor板读数器上在450nm测量。DMSO对照处理的细胞作为100%信号，而极光B激酶抑制剂作为100%抑制。磷酸化组蛋白H3(Ser10)的抑制百分比表达为对照%。IC₅₀值使用标准四参数模型根据对照数据百分比进行计算。

本发明的示例性化合物IC₅₀值使用HT-29细胞系根据本文描述的步骤以至少两次试验在极光B细胞机械分析中测定，IC₅₀值如下进行缩写和在表4中示出：A,IC₅₀≤0.2μM;B,0.2μM<IC₅₀≤1.0μM;C,IC₅₀>1μM;ND,没有测定。如果仅单次试验的数据是可得的，缩写为斜体字。表4的实施例#对应于在实施例部分中说明的化合物实施例数字。

表4:极光B机械分析中实施例的IC₅₀值(HT-29)

抑制剂对于卡帕斯(Karpas)-299细胞(DSMZ no.ACC 31)的作用使用以下方案测定。卡帕斯-299细胞平铺在96孔白色组织培养处理板(康宁3917)中平铺，在菌种生长培养基(RPMI,10%FCS)中，在135μL的总体积中5000细胞/孔的密度，和在37°C、5%CO₂、95%湿度温育过夜。接下来一天，十分之一体积的化合物的10x浓度以8点稀释系列加入到孔中。化合物由10mM原液溶液在DMSO中系列稀释(1:4)，然后在菌种生长培养基中稀释至10x工作浓度(5%DMSO)。含有菌种生长培养基或菌种生长培养基/0.5%DMSO的对照孔被包括在所有测试板中。典型稀释范围是10μM至0.1nM。当化合物加入到孔以后，平板在37°C、5%CO₂、95%湿度温育3天。在72小时后，所有孔和试剂平衡到室温，然后将15μL的CellTiter-Glo试剂(Promega#G7573)加入到每个孔。该板在平板上在室温摇动10分钟，然后读取发光。对照孔的信号的值设定为100%生长和生长抑制表述为对照的百分比。IC₅₀值使用标准四参数拟合曲线方程根据对照数据的百分比测定。

本发明的示例性化合物IC₅₀值使用卡帕斯-299细胞系根据本文描述的步骤以至少两次试验在细胞增殖分析中测定，IC₅₀值如下进行缩写和在表5中示出：A,IC₅₀≤0.05μM;B,0.05μM<IC₅₀≤0.2μM;C,0.2μM<IC₅₀≤1μM;D,IC₅₀>1μM;ND,没有测定。表5的实施例#对应于在实施例部分中说明的化合物实施例数字。

卡帕斯-299细胞系具有a t(2;5)染色体易位和表达NPM-ALK融合蛋白，产生组成激活的ALK。在对NPM-ALK总的酪氨酸磷酸化的抑制显示强相关的浓度，小分子ALK抑制剂抑制卡帕斯-299细胞的生长[Christensen等人，Mol.Cancer Ther.6(12):3314–22(2007)]。对于这个“ALK-引发”细胞系，细胞增殖IC₅₀值因此可以用作为p-ALK细胞机械IC₅₀值的替代。

表5:卡帕斯-299细胞增殖分析中的实施例的IC₅₀值

组合物

本发明包括含有本发明的化合物或其药学上可接受盐的药物组合物，其被制剂用于给与的期望模式，具有或不具有一种或多种药学上可接受和有用的载体。化合物也可以包括在结合一种或多种其它治疗活性化合物的药物组合物中。

本发明的药物组合物包括作为活性成分的本发明的化合物(或其药学上可接受盐)、任选的药学上可接受载体(一种或多种)以及任选的其它治疗成分或佐剂。组合物包括适合于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给与，虽然在任何特定情况中的最合适途径将取决于具体的受体、活性成分被给与的状况的性质和严重性。药物组合物可以以单位剂量形式方便地存在，并且通过药学领域任一熟知的方法进行制备。

本发明的化合物可以与根据常规药学上配合技术结合作为固有混合物中的活性成分。根据期望用于给与的制剂的形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)，载体可以采用各种不同形式。因此，本发明的药物组合物可以呈现为适合于口服给与给与的分离单元，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性成分。进一步地，组合物可以呈现为粉剂、颗粒剂、溶液剂、水性液体中的悬浮液、非水性液体、水包油乳剂或者油包水液体乳剂。除了以上说明的通常的剂型之外，式1表示的化合物或其药学上可接受的盐业也可以通过控释装置和/或递送设备给与。该组合物可以通过药剂学的任一方法进行制备。一般而言，这些方法包括使活性成分与载体结合的步骤，所述载体构成一种或多种必要成分。一般而言，组合物通过均匀和密切地混合活性成分与液体载体或精细分割的固体载体或者两者进行制备。产物然后可以便利地形成为期望呈现的形状。

使用的药物载体例如可以是固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、阿拉伯胶、刺槐、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实施例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实施例包括二氧化碳和氮气。

含有本发明的组合物的片剂可以通过压缩或模制进行制备，任选地与一种或多种附属的成分或佐剂在一起。压缩的片剂可以通过在合适机器中压缩进行制备，自由流动形式诸如粉末或颗粒的活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂进行混合。模制片剂可以通过在合适机器中模制、用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行制备。每个片剂优选地含有约0.05mg至约5g的活性成分，和每个扁囊剂或胶囊优选地含有约0.05mg至约5g的活性成分。

意欲用于口服给与到人的制剂可以包含约0.05mg至约5g的活性成分，与合适和方便量的载体材料进行配合，所述载体材料可以占总的组合物的约5%至约95%。单位剂量形式一般含有约1mg至约2g之间的活性成分，典型地为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。

本发明的化合物可以高纯度地被提供用于制剂，例如按重量计至少90%、95%或98%纯。

适合于肠胃外给与的本发明的药物组合物可以制备为水中的活性化合物的溶液或悬浮液。合适的表面活性剂可以包括例如，诸如，羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇和其混合物在油中进行制备。进一步地，可以包括防腐剂，以防止微生物的有害生长。

适合于可注射使用的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。而且，组合物可以是以这种无菌可注射溶液或分散体的临时准备的无菌粉剂的形式。在所有情况中，最终的可注射形式必须是无菌的，和必须是容易可注射(syringability)有效流动的。药物组合物在制造和贮存的条件下必须是稳定的；因此，优选地应该预防微生物诸如细菌和真菌的污染作用地被保存。载体可以是溶剂或者分散介质，例如含有水、乙醇、多羟基化合物（例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇）、植物油和其合适的混合物。

本发明的药物组合物可以是适合于局部使用的形式，诸如，例如，气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、爽身粉(dusting powder)等等。进一步地，组合物可以是适合于在透皮装置中使用的形式。这些制剂可以使用本发明的式1或其药学上可接受的盐经过常规加工方法进行制备。作为实施例,乳膏或软膏通过混合亲水物质和水进行制备，在一起它们占化合物的约5wt%至约10wt%，以产生具有期望稠度(consistency)的乳膏或软膏。

本发明的药物组合物可以是以适合于直肠给与的形式，其中载体是固体。优选地是混合物形成单位剂量栓剂。合适载体包括可可脂和其它在本领域中通常使用的材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔融的载体(一种或多种)混合、然后在模中冷却和成形方便地形成。

除了前述载体成分之外，以上描述的药物制剂适当时可以包括一种或多种另外的载体成分，诸如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。而且，可以包括其它佐剂，以使得制剂与意欲的接受者的血液等渗。含有式1描述的化合物或其药学上可接受盐的组合物也可以以粉剂或者浓缩液形式进行制备。

用途

本发明的化合物抑制动物——包括人中的酪氨酸激酶的活性，和在治疗和/或预防各种疾病和状况——诸如增生过多的病症，例如癌症——中是有用的。具体地，本文公开的化合物是MET、RON、和ALK激酶中至少一种的抑制剂。

在一些方面，本发明的化合物作为激酶抑制剂是有用的，激酶包括以下的一种或多种：AXL、Tie-2、Flt3、FGFR3、Abl、Jak2、c-Src、IGF-1R、IR、TRK、PAK1、PAK2、和TAK1激酶。在一些方面，本发明的化合物是激酶抑制剂，激酶包括以下的一种或多种：Blk、c-Raf、PRK2、Lck、Mek1、PDK-1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII、和Tie-2激酶。

在一些方面，本发明的化合物作为MET和/或、RON、和/或ALK的选择性抑制剂是有用的。在一些实施方式中，相对于其它激酶靶标诸如KDR和/或极光激酶B (AKB)，化合物作为MET和/或、RON、和/或ALK的选择性抑制剂是有用的。在一些方面，本发明的化合物作为MET、RON、和ALK的一种或多种的选择性抑制剂是有用的，具有超过光激酶B (AKB)的选择性。在一些方面，本发明的化合物作为MET、RON、和ALK的一种或多种的选择性抑制剂是有用的，具有超过对于AKB的选择性的至少约2、4、8、10、16、20、32、40-倍、或更大。

在一些方面，本发明包括治疗癌症、肿瘤、和肿瘤转移的方法，包括给与需要其的哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物或盐。

在一些方面，本发明的化合物单独地或与其它作用剂结合在治疗增殖性疾病、特别是癌症是特别有用的，包括由MET、和/或RON、和/或ALK介导的癌症。

在一些方面，本发明包括治疗至少部分地由RON和/或MET介导的癌症的方法，包括给与需要其的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或盐。

在一些方面，本发明包括治疗选自以下的癌症的方法：膀胱癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、或胰腺癌、卵巢癌、胃癌、头颈部癌、前列腺癌、肝癌、肾癌、神经胶质瘤、或肉瘤癌，包括给与需要其的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或盐。

在其一些方面，在治疗有效的组合方案中，给与至少一种另外的抗癌剂。在其一些方面，另外的作用剂包括作用于涉及补偿信号或干扰RON、MET、或ALK中至少一种的生物靶标的作用剂。在其一些方面，在组合治疗方案中作用剂表现出协同作用。在其一些方面，至少一种另外的抗癌剂包括VEGF、IGF-1R、或EGFR抑制剂。

本发明的式I的化合物在治疗各种癌症中是有用的，包括但不限于：实体瘤，肉瘤，纤维肉瘤，骨瘤，恶性黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，畸胎瘤，造血恶性肿瘤，和恶性腹水。更具体地说，癌症包括但不限于：肺癌，膀胱癌，胰腺癌，肾癌，胃癌，乳腺癌，结肠癌，前列腺癌（包括骨转移瘤），肝细胞癌，卵巢癌，食管鳞状细胞癌，黑色素瘤，间变性大细胞淋巴瘤，炎症性肌纤维母细胞瘤，和胶质母细胞瘤。

在一些方面，上述方法用于治疗膀胱癌、大肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、或胰腺癌中的一种或多种。在一些方面，上述方法用于治疗卵巢癌、胃癌、头和颈部癌、前列腺癌、肝细胞癌、肾癌、神经胶质瘤或肉瘤癌的一种或多种。

在一些方面，本发明包括方法，包括以上的方法，其中所述化合物用于抑制EMT。

在一些方面，本发明包括治疗癌症的方法，包括给与需要其的哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物或盐，其中至少一种另外活性抗癌剂用于作为本方法的一部分。在一些方面，另外的作用剂(一种或多种)是EGFR抑制剂和/或IGF-1R抑制剂。

一般而言，在每天约0.01mg/kg至约150mg/kg体重级别的剂量水平在治疗上述状况是有用的，或可选地为每个病人每天约0.5mg至约7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和状况、中枢神经系统(CNS)的疾病和状况可以通过给与每天每公斤的体重的约0.01至50mg的化合物可以被有效治疗，或可选地每个病人每天约0.5mg至约3.5g。

但是，应该理解，任何具体病人的具体剂量将取决于各种因素，包括年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和进行治疗的具体疾病的严重性。

在一些方面，本发明包括治疗癌症的方法，包括给与需要其的哺乳动物治疗有效的本发明的有效量的化合物或盐，其中至少一种另外活性抗癌剂用于作为方法的一部分。

总的定义和缩写

除非另外指出，以下总的惯例和定义适用。除了在本文另外指出，语言和术语给与如本领域技术人员所理解的它们最宽的合理解释。给出的任何实施例是非限制性的。

本文的任何标题或副标题是为了阅读者的方面和/或形式顺从，并不是限制性的。

本文化合物的列举是开放的，和包含含有列举化合物的任何物质或组合物(例如，含有消旋异构体、互变异构体、差向异构体、立体异构体、不纯的混合物等等)。由于化合物的盐、溶剂合物或、水合物、多晶形物、或其它络合物包括化合物自身，化合物的列举包括含有这些形式的物质。同位素标记的化合物也被包括，除了当特定排除之外。例如，氢不限于含有零个中子的氢。

本发明的术语"活性剂"指以任何盐、多晶形物、晶体、溶剂合物或水合形式的本发明的化合物。

术语“药学上可接受的盐(一种或多种)”在本领域是已知的，和包括酸或碱基团的盐，其可以在化合物中存在和被制备，或者由药学上可接受的碱或酸产生。

在本文术语“取代的”和在式中含有的取代指用指定的基团替代特定结构中的一个或多个氢基团，或者，如果没有指定，用任何化学上可行的基团替代。当在特定结构中的多于一个位置可以用多于一个的选自指定基团的取代基取代时，取代基在每一个位置可以是相同的或不同的(独立地选择)，除非另外指出。在一些情况中，特定结构中的两个位置可以用一个共同的取代基取代。应该理解化学上不可能或者高度不稳定的结构是不期望的或意欲的，如本领域技术人员所意识到。

在说明书和权利要求书中，当主题(例如，在特定分子位置的取代)被列举为选自可能性的组时，列举特定意欲包括列举基团的任何子集。在多个可变位置或取代基的情况下，也考虑组或可变子集的任何组合。

除非另外指出，取代基、双基或其它基团在本文可以通过任何合适位置结合到引用的主题分子。例如，术语“吲哚基”包括1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基等等。

描述某些部分的碳含量的惯例是"(C_a-_b)"或“C_a-C_b”，指该部分可以含有“a”至“b”个碳原子的任何数量。C₀烷基指：当其是连接部分时，单共价化学键，和当是末端部分时，氢。类似地，"x-y"可以指含有x至y个原子的部分，例如，_5-6杂环烷基指具有5个或6个环成员的杂环烷基。"C_x-y"可以用于定义基团中碳的数量。例如，“C_0-12烷基”指具有0-12个碳原子的烷基，其中C₀烷基指：当是连接基团时，单个共价化学键，和当是末端基团时，氢。

术语“不存在”，如本文使用描述结构变量(例如，“-R-是不存在”)指双基R不具有原子，和仅代表在其它邻接原子之间的键，除非另外指出。

除非另外指出(例如通过连接"-")，化合物名称部分的连接是在最右边的列举部分。即，取代基名称开始于末端部分，以任何桥连部分继续，和以连接部分结束。例如，"杂芳基硫代C_1-4烷基”是通过硫代硫连接至C_1-4烷基的杂芳基，该烷基连接至具有取代基的化学种类。

术语"脂肪族"指任何烃部分，和可以包含直链、支链和环状部分，并可以是饱和或未饱和的。该术语例如包括烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环等等。

术语"烷基"指是直链或支链的任何饱和烃基团。烷基的实施例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等等。

术语"烯基"指任何烯键式不饱和直链或支链烃基。代表性的实施例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等等。

术语"炔基"指任何炔键式不饱和直链或支链烃基。代表性的实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等等。

术语“烷氧基”指—O-烷基、—O-链烯基或—O-炔基。"卤代烷氧基"指--O-(卤代烷基)基团。代表性实施例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等等。

"卤代烷基"指用一个或多个相同或不同卤原子取代的烷基，优选为低级烷基。

"羟基烷基"指用一个、两个或三个羟基取代的烷基，优选为低级烷基；例如，羟甲基、1或2-羟基乙基、1,2-,1,3-,或2,3-二羟基丙基等等。

术语“烷酰基”指-C(O)-烷基、C(O)-链烯基或-C(O)-炔基。

"烷基硫代"指--S-(烷基)或--S-(未取代的环烷基)基团。代表性的实施例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基等等。

术语"环"指具有或不具有杂原子(N,O,或S(O)_0-2)的任何环系统，且可以是饱和的或未饱和的。环系统可以是桥环的，和可以包括稠环。环系统的实例可以使用术语诸如"_x-y环"，其指可以具有x至y个环原子的环状系统。例如,术语“_9-10碳环”指可以是饱和的、未饱和的或芳香的5,6或6,6稠双环碳环系统。它也可以指稠合一个5或6员饱和或未饱和的碳环基团的苯基。这些基团的非限制性实施例包括萘基、1,2,3,4四氢萘基、茚基、2,3-二氢化茚基等等。

术语“碳环”指在环(一个或多个)中只含有碳原子的环状环部分，不考虑芳香性。3-10员碳环指化学上可行的具有3至10个环原子的单环和稠合双环碳环。类似地，4-6员碳环指具有4至6个环碳的单环碳环环部分，和9-10员碳环指具有9至10个环碳的稠合双环碳环环部分。

术语"环烷基"指非芳香3-12个碳单环、双环、或多环脂肪族环部分。环烷基可以是双环烷基、多环烷基、桥环或螺环烷基。一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全共轭的π-电子系统。环烷基基团的没有限制的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等等。

术语"未饱和碳环"指含有至少一个双键或三键的任何环烷基。术语"环链烯基"指在环部分具有至少一个双键的环烷基。

术语“双环烷基”和“多环烷基”指由具有两个或更多个共同的原子的两个或更多个环烷基部分组成的结构。如果环烷基部分正好具有两个共同的原子的，它们被称为是“稠合的”。实例包括但不限于双环[3.1.0]己基、全氢萘基等等。如果环烷基部分具有多于两个的共同原子，它们称为是“桥连的”。实施例包括但不限于双环[2.2.1]庚基(“降莰基”)、双环[2.2.2]辛基等等。

术语“螺烷基”指由恰好具有一个共同原子的两个环烷基部分组成的结构。实例包括但不限于螺[4.5]癸烷、螺[2.3]己基等等。

术语“芳族”指含有4n+2pi电子的平面环部分，其中n是整数。

术语“芳基”指在其环系统中只含碳原子的芳香族部分。非限制性实施例包括苯基、萘基和蒽基。术语“芳基-烷基”或"芳基烷基"或“芳烷基”指与末端芳基形成桥连部分的任何烷基。

"芳烷基"指烷基，优选为低级烷基，其被如上定义的芳基取代；例如，--CH₂苯基、--(CH₂)₂苯基、--(CH₂)₃苯基、CH₃CH(CH₃)CH₂苯基等等，以及其衍生物。

术语"杂环"指含有至少一个杂原子(N,O,或S(O)_0-2)的环状环部分，包括杂芳基、杂环烷基——包括不饱和的杂环环。

术语“杂环烷基”指3-12个环原子的非芳香单环、双环、或多环杂环环部分，含有至少一个具有一个或多个杂原子的环。环也可以具有一个或多个双键。但是，环不具有完全共轭的π-电子系统。杂环烷基环的实例包括：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环戊烷、氧杂环辛烷、硫杂环丁烷、噻唑烷、

唑烷、氧氮杂环丁烷、吡唑烷、异

唑烷、异噻唑烷、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环戊烷、硫杂环己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、氮杂环戊烷、1,4-二氮杂草、氮杂环己烷、[1,3]二氧杂环乙烷、

唑烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1,2,3,6-四氢吡啶等等。杂环烷基环的其它实例包括含硫环的氧化形式。因此，四氢噻吩-1-氧化物、四氢噻吩-1，1-二氧化物、硫代吗啉-1-氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、噻唑烷-1-氧化物和噻唑烷-1,1-二氧化物也被认为是杂环烷基环。术语“杂环烷基”也包括稠合环系统和可以包括部分或全部不饱和的碳环环，诸如苯环，以形成苯并稠合杂环烷基环。例如，3,4-二氢-1,4-苯并二氧环己烯、四氢喹啉、四氢异喹啉等等。术语“杂环烷基”也包括杂双环烷基、杂多环烷基或杂螺烷基，其是双环烷基、多环烷基、或螺烷基，其中一个或多个碳原子被一个或多个选自O、N和S的杂原子替代。例如，2-氧杂-螺[3.3]庚烷、2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、6-氧杂-2-硫杂-螺[3.4]辛烷、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-双环[2.2.2]辛烷等等是这样的杂环烷基。

饱和杂环基团的实施例包括、但不限于：环氧乙烷基、环硫杂乙烷基(thiaranyl)、吖丙啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thiatanyl)、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯烷基、1,4-二氧杂环己基、1,4-氧硫杂环己基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-吖噻烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-氧硫氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基。

非芳基杂双环基团包括饱和和不饱和系统，和可以包括在它们的环系统中只有4个原子的基团。杂环基团包括苯并-稠合环系统和用一个或多个氧代部分替代的环系统。硫环的列举被理解是当可行时包括硫醚、亚砜或砜。杂环基团也包括部分不饱和或全饱和的4-10员环系统，例如，大小为4至8个原子的单环和双环系统，包括芳香的6-员芳基或稠合非芳香环的杂芳基环。也包括是4-6员环系统(“4-6员杂环”)，其包括5-6员杂芳基，和包括基团诸如氮杂环丁烷基和哌啶基。杂环可以是当这种是可能时的杂原子连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。其它杂环包括咪唑并(4,5-b)吡啶-3-基和苯并咪唑-1-基。

杂环基团的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代(thiomorpholino)、噻烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基(thietanyl)、高吡咯烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环戊基(oxazepinyl)、二氮杂环戊基(diazepinyl)、硫氮杂环戊基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基(dioxolanyl)、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、喹嗪基等等。

术语"不饱和杂环"指含有至少一个不饱和键的杂环烷基。术语“杂双环烷基”指其中至少一个碳原子用杂原子替代的双环烷基结构。术语“杂螺烷基”指其中至少一个碳原子用杂原子替代的螺烷基结构。

部分未饱和杂脂环的实例包括但不限：3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基,和1,2,5,6-四氢吡啶基。

术语“杂芳基”("heteroaryl"或“hetaryl”)表示单环的、双环的或多环的5-12个环原子的芳香杂环环部分。这样的杂芳基环的实例包括、但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、

唑基、异

唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、和三嗪基。术语“杂芳基”也包括具有部分或完全不饱和的稠合的碳环系统的杂芳基环，诸如苯环，以形成苯并稠合的杂芳基。例如，苯并咪唑、苯并

唑、苯并噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉、喹喔啉等。此外，术语”杂芳基”包括稠合的5-6、5-5、6-6环系统，其任选地具有1个在环接头处的氮原子。这样的杂芳基环的实例包括、但不限于：吡咯并嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪基等。如果适用，杂芳基可以通过它们的碳原子或杂原子连接到其它基团上。例如，吡咯可以在氮原子或在任意碳原子处连接。

杂芳基包括例如5和6员单环，诸如吡嗪基和吡啶基，和9和10员稠合双环部分，诸如喹啉基。杂芳基的其它实施例包括喹啉-4-基、7-甲氧基-喹啉-4-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、和吡啶-2-基。杂芳基的其它实例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异

唑基、噻唑基、

唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、肉啉基、吲唑基、二氢吲哚基(indolizinyl)、2,3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、

二唑基、噻二唑基、呋咕基、苯并呋咕基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并

唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋吡啶基(furopyridinyl)等等。5-6员杂芳香基的实例包括：噻吩基、异

唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-

二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-

二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-

二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,4-

二唑基、1,2,5-三嗪基、1,3,5-三嗪基等等。

"杂芳烷基"基团指烷基，优选为低级烷基，其被杂芳基取代；例如，--CH₂吡啶基、--(CH₂)₂嘧啶基、--(CH₂)₃咪唑基等等，以及其衍生物。

药学上可接受的杂芳基是足够稳定地连接到本发明的化合物、制剂成为药物组合物和随后给与到需要其的患者的一种。

单环杂芳香基的实例包括、但不限于：吡咯基、呋喃基,噻吩基、吡唑基、咪唑基,异

唑基、

唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑、1-氧杂-2,4-二唑、1-氧杂-2,5-二唑、1-氧杂-3,4-二唑、1-硫杂-2,3-二唑、1-硫杂-2,4-二唑、1-硫杂-2,5-二唑、1-硫杂-3,4-二唑、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。

稠合环杂芳基的实例包括、但不限于：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、氮杂喹唑啉(azaquinazoline)、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7–二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、2,6-二氮杂萘基、2,7-二氮杂萘基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、嘧啶并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。

"芳硫基"指如本文定义的--S-芳基或--S-杂芳基基团。代表性实施例包括但不限于苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基等等，以及其衍生物。

术语“9-10员杂环”指稠合的5,6或6,6双环杂环环部分，其可以是饱和的、不饱和的或芳香性的。术语“9-10员稠合的双双杂环”也指苯基稠合一个5或6员杂环基。实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并唑基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-基、二氢酞嗪基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、1,3-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2H-苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、5-氧代-2,3二氢-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶基、1,3-苯并噻唑基、1,4,5,6四氢哒嗪基、1,2,3,4,7,8六氢化蝶啶基、2-硫代-2,3,6,9-四氢-1H-嘌呤-8-基、3,7-二氢-1H-嘌呤-8-基、3,4-二氢嘧啶-1-基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧己烯基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2H-色烯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢2,3-二氮杂萘基、2,3-二氢-1H-吲哚基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氢化蝶啶-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-基、1,3-二甲基-6-氧代-2-硫代-2,3,6,9-四氢-1H-嘌呤基、1,2-二氢异喹啉基、2-氧代-1,3-苯并

唑基、2,3-二氢-5H-1,3-噻唑并-[3,2-a]嘧啶基、5,6,7,8-四氢-喹唑啉基、4-氧代苯并二氢吡喃基、1,3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、呋喃并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、

唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、3,4-二氢嘧啶-1-基咪唑基吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、吡唑并[3,4]吡啶、1,2-二氢异喹啉基、肉啉基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧环己烯4-基、4,5,6,7-四氢-苯并[b]-噻吩基-2-基、1,8-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪、4,8-二羟基-喹啉基、1-氧代-1,2-二氢-异喹啉基、4-苯基-[1,2,3]噻二唑基等等。

"芳氧基"指如本文定义的--O-芳基或--O-杂芳基。代表性实施例包括、但不限于：苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等等，以及其衍生物。

本领域技术人员理解“氧代”需要与氧连接的原子的第二个键。因此，应该理解氧代不可以被取代在芳基或杂芳基环之上。

术语“卤素”(″halo"或"halogen")指氟、氯、溴或碘。

"酰基"指-C(O)R基团，其中R可以选自以下非限制的基团：氢、或任选取代的低级烷基、三卤素化甲基、未取代的环烷基、芳基。"硫代酰基"或"硫代羰基"指--C(S)R"基团，其中R为如上定义。

术语“保护基团”指可以连接至官能团和在稍后阶段中除去以暴露完整的官能团的合适的化学基团。各种官能团的合适的保护基团的实例在以下描述：OrganicSynthesis,第二版,John Wiley和Sons(1991和稍后版本)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser和Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley和Sons(1994)；和L.Paquette,ed.Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley和Sons(1995)。除非另外指出，如本文使用的术语“羟基保护基团”包括Ac、CBZ和本领域技术人员熟知的各种羟基保护基团，包括在Greene中提到的基团。

如本文使用，术语"药学上可接受的盐"指保持母体化合物的生物有效性和性质、并不呈现难以克服的安全性或毒性问题的那些盐。

术语“药物组合物”指以任何形式适合于有效给与到对象的活性化合物，例如，化合物和至少一种药学上可接受的载体的混合物。

如本文使用，生理上/药学上可接受的载体”指不会引起对生物体的显著的刺激并且不取消给与化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂

"药学上可接受的赋形剂"指加入到药物组合物中以进一步促进化合物的给与的惰性物质。赋形剂的非限制的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

术语“治疗”(“treat,”“treatment,”和“treating”)指逆转、减轻、抑制这种术语应用的病症或状况的进展，或部分或完全地阻止这种术语应用的病症或状况，或这种病症或状况的一种或多种症状。“预防”指在感染出现之前治疗。

“治疗有效量”指被给与的化合物的量，其将在一定程度上缓解被治疗的病症的一种或多种的症状，或导致该进展的抑制或状况的至少部分的逆转。

以下缩写可以进行使用：

min. 分钟(一分钟或多分钟)

h 小时(一小时或多小时)

d 天(一天或多天)

RT或rt 室温

t_R 保留时间

L 升

mL 毫升

mmol 毫摩尔

μmol 微摩尔

equiv.或eq.相等

NMR 核磁共振

MDP(S) 质量定向的HPLC纯化(系统)

LC/MS 液相色谱法质谱法

HPLC 高效液相色谱

TLC 薄层色谱法

CDCl₃ 氘化的氯仿

CD₃OD或MeOD 氘化的甲醇

DMSO-d₆ 氘化的二甲基亚砜

LDA 异丙胺基锂

DCM 二氯甲烷

THF 四氢呋喃

EtOAc 乙酸乙酯

MeCN 乙腈

DMSO 二甲基亚砜

Boc 叔丁氧基羰基

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF N，N-二甲基基甲酰胺

DIPEA 二异丙基乙胺

PS-DIEA 聚合物-支撑的二异丙基乙胺

PS-PPh₃-Pd 聚合物支撑的Pd(PPh₃)₄

EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

HOBt 1-羟基苯并三唑

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’,N’-四甲基氢化脲(uranium)四氟硼酸

TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基

TFA 三氟乙酸。

Claims

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

W-V是C-N或N-C；

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e每一个独立地选自H、脂族、环、-O-脂族、-O-环、硫化物、砜、亚砜、氨基、酰氨基、羧基、酰基、脲基、或–S-环，被任选取代的前述中的任一个、卤素、或-CN；

G1选自H、脂族、或环，其任一个是任选取代的；

R17和R18独立地选自H、脂族、-O-脂族、环、酰氨基、羧基、或氨基、被任选取代的前述中的任一个、-CN、或卤素，条件是R17和R18中的至少一个不是H。

2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e每一个独立地选自H、卤素、-CN、C_1-6脂族、C_3-7碳环、-CF₃、-OCHF₂、-OCF₃、-OC_0-6脂族、-OC_3-7碳环、-O-杂环基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-S(O)_mC_1-6脂族、-SO₂N(C_0–6脂族)(C_0-6脂族)、-N(C_0–6脂族)(C_0-6脂族)、-N(C_0–6脂族)C(=O)C_0-6脂族、-N(C_0–6脂族)C(=O)OC_0-6脂族、-N(C_0–6脂族)C(=O)N(C_0–6脂族)(C_0-6脂族)、-C(=O)C_0-6脂族、-C(=O)OC_0-6脂族、-C(=O)N(C_0–6脂族)(C_0–6脂族)、-N(C_0-6脂族)-杂环基、-N(C_0–6脂族)-杂芳基、芳基、杂芳基、或杂环基；其中杂环基任选地用一个或多个氧基、C_1-6脂族、C(=O)OC_1-6脂族、C(=O)C_0-6脂族、C(=O)N(C_0–6脂族)(C_0-6脂族)、SO₂N(C_0–6脂族)(C_0-6脂族)、或SO₂C_1-6脂族任选取代；进一步地，其中含有脂族、碳环、杂环基、芳基、或杂芳基的前述任一个任选地用一个或多个卤素、-CN、C_1-6脂族、–OC_0-6脂族、-N(C_0-6脂族)(C_0-6脂族)、C(=O)N(C_0–6脂族)(C_0-6脂族)、C(=O)OC_0-6脂族、C(=O)C_0-6脂族、C_3-7碳环、杂环基、芳基、或杂芳基取代；

R17和R18中的一个选自H、-OC_1-6脂族、-C_1-6脂族、–CN、卤素、–CF₃、-OCF₃、C_3-7环脂族、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、或N(C_0-6脂族)(C_0-6脂族)；其中任何所述脂族基团可以被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、或C_1-6烷氧基;并且R17和R18中的另一个是-CN、卤素、或C_1-3脂族；

每一个m独立地为0-2；和每一个n独立地为0-7。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，具有下式：

4.根据权利要求1-3任一所述的化合物或盐，其中：

R^1a和R^1e每一个独立是卤素、–CN、C_1-3脂族、-OC_0-3脂族，其中甲基或甲氧基可以被1-3个氟原子独立取代；和

R^1b、R^1c、和R^1d每一个独立是H、卤素、–CN、C_1-3脂族、-OC_0-3脂族，其中甲基或甲氧基可以被1-3个氟原子独立取代；和其中脂族被一个或多个以下基团任选取代：–OC_0–6脂族、-N(C_0–6脂族)(C_0–6脂族)、-C(=O)N(C_0–6脂族)(C_0-6脂族)、-C(=O)OC_0-6脂族、-C(=O)C_0-6脂族、或_5-6杂芳基。

5.根据权利要求1-4任一所述的化合物或盐，其中：

R17和R18独立地是卤素、H、C_1-3脂族、或-CN，条件是R17和R18中的至少一个是C_1-3脂族。

6.根据权利要求1-5任一所述的化合物或盐，其中：X是甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基，其任一个用卤素或–CN任选取代。

7.根据权利要求1-5任一所述的化合物或盐，其中：X是甲基、乙基、或甲氧基。

8.根据权利要求1-7任一所述的化合物或盐，其中：

G1是被以下基团任选取代的_4-6杂环烷基：卤素、-R⁶、氧代、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、或-C(O)C(O)OR⁶；

或G1是地被以下基团任选取代的_3-7环烷基：卤素、-CN、-OR⁶、氧代、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、或-C(O)C(O)OR⁶，或-C_1-6脂族，所述脂族被卤素或-OC_0-5脂族任选地取代；和

其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、和R^b每一个独立地是-C_0-5脂族或C_3-7环烷基，每一个被卤素、-OCF₃、或-OC_0-3脂族独立任选地取代；或NR⁶R⁷限定为被-C_1-6脂族任选取代的_4-7杂环烷基。

9.根据权利要求1-8任一所述的化合物或盐，其中：

R^1a和R^1e每一个独立地选自卤素、-CN、C_1-3脂族、或-OC_1-3脂族，其中脂族可以被1-3个氟原子取代；

R^1b和R^1d每一个独立地选自H、卤素、-CN、C_1-3脂族、或-OC_1-3脂族，其中所述脂族c可以被1-3个氟原子取代；和

R^1c是H。

10.根据权利要求1-9任一所述的化合物或盐，其中：

G1是被1-3个独立的以下基团任选取代的_3-7环烷基：卤素、-CN、-OR⁶、氧代、-S(O)_mR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-C(O)R^b、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁶、-C(O)C(O)OR⁶、或-C_1-3脂族，所述脂族任选地被卤素或-OC_0-5脂族取代；

11.根据权利要求1-9任一所述的化合物或盐，其中：

12.根据权利要求1-9任一所述的化合物或盐，其中：

13.根据权利要求1-12任一所述的化合物或盐，其中：

R^1a是卤素、或是被1-3个氟原子任选取代的甲氧基；和

R^1d和R^1e独立地是卤素。

14.根据权利要求1-13任一所述的化合物或盐，其中：G1是被1-3个独立的卤素、-OH、-OCH₃、或C_1-3脂族任选取代的_4-7杂环烷基。

15.根据权利要求1所述的化合物或盐，具有下式：

其中：

R^1a是卤素、或被1-3个卤素任选取代的甲氧基；

R^1d和R^1e独立地是卤素。

16.根据权利要求1-15任一所述的化合物或盐，其中：

R^1a是卤素、或是由1-3个氟原子任选取代的甲氧基；

R^1d和R^1e独立地是卤素。

17.根据权利要求1-16任一所述的化合物或盐，当式I的Y₄或Y₅是N时，化合物或盐作为基本没有其(S)-1-(苯基)乙基对映异构体的物质存在，当式Y₄或Y₅不是N时，化合物或盐作为基本没有其(R)-1-(苯基)乙基对映异构体的物质存在。

18.根据权利要求1-17任一所述的化合物或盐，其作为基本纯物质存在。

19.根据权利要求1-18任一所述的化合物或盐，其在细胞机械分析中显示MET的抑制，具有大约50nM或更小的IC₅₀。

20.根据权利要求1-19任一所述的化合物或盐，其在细胞机械分析中显示RON和/或ALK的抑制，具有大约200nM或更小的IC₅₀。

21.根据权利要求1-20任一所述的化合物或盐，其在细胞分析中对于MET的选择性超过KDR大约40-倍或更多。

22.根据权利要求1-21任一所述的化合物或盐，其在细胞分析中对于MET的选择性超过激光激酶B(AKB)是大约40-倍或更多。

23.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自本文的实施例1-127中的任一个。

24.根据权利要求1所述的化合物或盐，选自：

反式-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(²H₃)m乙基-1H-吡唑-1-基]环己醇;

25.药物组合物，其包含权利要求1-24任一所述的化合物或盐，所述化合物或盐与或不与一种或多种药物载体进行制剂。

26.治疗有效量的权利要求1-24任一所述的化合物或盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用，该药品对于抑制RON、MET、或ALK中的至少一种是有效的。

27.治疗有效量的权利要求1-24任一所述的化合物或盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用，所述癌症选自膀胱癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、或胰腺癌、卵巢癌、胃癌、头颈部癌、前列腺癌、肝癌、肾癌、神经胶质瘤、或肉瘤癌。

28.权利要求26或27任一的应用，其中在治疗有效的组合治疗方案中所述药品与至少一种另外抗癌剂配合使用。

29.根据权利要求28所述的应用，其中在组合治疗方案中的抗癌剂表现出协同作用。

30.根据权利要求28或29所述的应用，其中至少一种另外抗癌剂包括VEGF、IGF-1R、或EGFR抑制剂。