TW202321224A - 新型parp7抑制劑及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一類作為PARP7抑制劑的化合物，及其在製備治療相關疾病藥物中的應用。具體公開了式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽，所述化合物可用於治療癌症。

Description

新型PARP7抑制劑及其應用
本申請要求申請日為2021/07/29的中國專利申請2021108626719、申請日為2022/03/03的中國專利申請2022102087593和申請日為2022/07/15的中國專利申請2022108397127的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於藥物化學領域，涉及一種PARP7抑制劑、其製備方法以及其在製備治療相關疾病中的應用，具體涉及式（I）所示化合物及其藥學上可接受的鹽。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族由17個成員組成，其調節的基本細胞過程包括基因表現、蛋白質降解和多細胞應激反應(CoHen, P. Chang, Insights into the biogenesis, function, and regulation of ADP-ribosylation. Nat Chem Biol 14, 236-243(2018))。癌細胞在應激下存活的能力是一種基本的癌症機制和新型治療劑的新途徑。
PARP家族的17個成員，基於催化域內的同源性而在人類基因組中鑑定。但是基於活性的不同，它們被分成三類亞家族，分別是polyPARPs，monoPARPs和無活性的(S.Vyas等，Family-wide analysis of poly (ADP-ribose) polymerase activity. Nat Commun 5, 4426(2014))。大多數PARP家族成員催化單(ADP-核糖)單元在其基質上轉移(MonoPARPS)，其它成員(PARP1，PARP2，TNKS，TNKS2)催化聚(ADP-核糖)單元在基質上的轉移(PolyPARPS)，而PARP13是迄今為止唯一的在體外或體內沒有顯示催化活性的PARP。上述MonoPARPs通過單個ADP-核糖單元來修飾靶標從而實現調節訊號傳遞途徑，這個過程類似於激酶磷酸化。上述PolyPARPs通過被稱為聚(ADP-核糖)的大支鏈聚合物修飾其蛋白質靶標，這種巨大且高度帶電的附著物形成了蛋白質支架，該支架指引蛋白質在細胞內特定位點發揮功能。
PARP系列的PARP1已被證明是一種有效的癌症靶點，該靶點與DNA損傷誘導的細胞應激有關，由基因突變或細胞毒性化療誘發。臨床上有四種已獲批准的藥物，以及其它幾種處於後期開發的藥物(A. Ohmoto, S. Yachida, Current status of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and future directions. Onco Targets Ther 10, 5195-5208(2017))。
PARP7基因位於染色體3(3q25)上，該基因位於鱗狀組織學癌症中頻繁擴增區域。全基因組關聯研究確定了卵巢癌的敏感性基因，表明PARP7在這種癌症類型中的作用(E. L. Goode等，A genome-wide associatin study identifies susceptibility loci for ovarian cancer at 2q31 and 8q24. Nat Genet 42, 874-879(2010))。PARP7具有多種細胞功能。在AHR訊號傳遞下，PARP7作為負反饋機制以調節P4501A1和P4501B1的表現。PARP7也已描述於使肝X受體ADP-核糖基酸，導致其轉錄活性的調節(C. Bigetsboll等，TCDD-Inducible poly-ADP-ribose (TIPARP/PARP7) mono-ADP-ribosylates and co-activates liver X receptors. Biochem J 473, 899-910(2016)。在病毒感染期間，PARP7可以與Sindbis病毒結合以促進病毒RNA降解。此外，在病毒感染的背景下，AHR誘導的PARP7可以與TBK1相互作用，TBK1是在病原體相關分子模式途徑發作期間的主要激酶，導致I型干擾素響應和抗病毒免疫的激活。PARP7顯示其使TBK1發生ADP-核糖基化，防止TBK1激活，從而抑制I型干擾素響應。
研究表明，許多癌細胞依靠PARP7來實現固有的細胞存活，而PARP7使癌細胞能夠“隱藏”在免疫系統之外。因此，抑制PARP7可以有效抑制癌細胞的生長，恢復干擾素訊號的傳遞，有效抑制癌症。PARP7抑制劑在幾種癌症模型中均表現出持續的腫瘤生長抑制作用，有效的抗增殖活性和干擾素訊號傳遞恢復。體內模型也證明誘導了腫瘤特異性適應性免疫記憶。這種作用是通過激活免疫細胞中的IFN-β訊號傳遞，發展免疫記憶來增強免疫系統訊號並實現免疫記憶來抑制腫瘤。研究表明，單獨使用PARP7具有良好的體內功效。現階段臨床試驗的只有Ribon公司在研的一種PARP7抑制劑，除此之外沒有其它相關PARP7抑制劑的報導。因此，有必要開發一類具有PARP7抑制活性的化合物。
本發明的目的在於提供一種具有PARP7抑制活性的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明提供了式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image003
（I） 其中， 環A選自以下基團
Figure 02_image004
(A-1)；
Figure 02_image006
(A-2)；或
Figure 02_image008
(A-3)； T選自CH或N； 環B選自C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基和4-10元雜環基； 環D為4-10元雜環基，所述4-10元雜環基任選被p個獨立地選自R y的取代基取代； Z選自H、Cy 2、-NH-Cy 2、鹵素、C 1-6烷基、C 3-7環烷基醯基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、CN、NO 2；其中Cy 2選自C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基和4-10元雜環基，上述Cy 2基團各自任選被p個獨立地選自R z的取代基取代； R x和R z選自氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、CN、NO 2、NH 2、C 3-7環烷基、羥基C 1-6烷基-、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷基-NH-C(O)-； R y選自氫、C 1-6烷基；所述C 1-6烷基任選被OH、CN、OCH 3取代； Link是連接環A與環D的基團； p選自0、1、2的整數。
具體地，本發明還提供式（II）化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image003
（II） 其中， 環A選自以下基團
Figure 02_image004
（A-1）；或
Figure 02_image006
（A-2）； T選自CH或N； 環B選自C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基和4-10元雜環基； 環D為4-10元雜環基，所述4-10元雜環基任選被p個獨立地選自R y的取代基取代； Z選自H、Cy 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、CN、NO 2；其中Cy 2選自C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基和4-10元雜環基，上述Cy 2基團各自任選被p個獨立地選自R z的取代基取代； R x、R y和R z選自氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、CN、NO 2； Link是連接環A與環D的基團； p選自0、1、2的整數。
在本發明某一些優選實施方案中，所述的如式（I）或（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽中的某些基團如下定義，未提及的基團同本發明任一方案所述（簡稱“在本發明某一些方案中”），R x選自氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基。
在本發明某一些方案中，R x選自H、F、Cl、Br、CH 3、CF 3。
在本發明某一些方案中，R x選自NH 2、-CHF 2、C 2H 5、CN、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
。
在本發明某一些方案中，R x選自H、F、CH 3和CF 3。
在本發明某一些方案中，R z選自氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、CN、NH 2、C 3-7環烷基、羥基C 1-6烷基-、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷基-NH-C(O)-。
在本發明的一些方案中，R z選自H、F、Cl、Br、CH 3、CF 3。
在本發明的一些方案中，R z選自NH 2、-CHF 2、C 2H 5、CN、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
。
在本發明某一些方案中，R z選自
Figure 02_image025
。
在本發明某一些方案中，R z選自H、F、Cl、Br、CH 3、CF 3、NH 2、-CHF 2、CN、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
和
Figure 02_image025
。
在本發明的一些方案中，R y選自H、F、Cl、Br、CH 3、CF 3。
在本發明的一些方案中，R y選自-CH 2CH 3、-CH 2OH、-CH 2CN、-CH 2OCH 3。
在本發明的一些方案中，R y選自H、CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2OH、-CH 2CN、-CH 2OCH 3。
在本發明的一些方案中，Z選自Cy 2、-NH-Cy 2、C 3-7環烷基醯基；其中Cy 2選自C 6-10芳基和5-10元雜芳基，上述Cy 2基團各自任選被p個獨立地選自R z的取代基取代。
在本發明的一些方案中，Z選自
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
；其中p、R x如上文所定義。
在本發明的一些方案中，Z選自
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
；其中p、R z如上文所定義。
在本發明的一些方案中，Z選自
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
；或者Z選自
Figure 02_image043
；其中p、R z如上文所定義。
在本發明的一些方案中，Z選自
Figure 02_image045
；其中p、R z如上文所定義。
在本發明的一些方案中，上述
Figure 02_image047
優選自
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
。
在本發明的一些方案中，上述
Figure 02_image081
優選自
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
。
在本發明的一些方案中，Z還可以選自
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
。
在本發明的一些方案中，環D選自
Figure 02_image107
；其中p、R x如上文所定義。
在本發明的一些方案中，環D選自
Figure 02_image109
；其中p、R y如上文所定義。
在本發明的一些方案中，環D選自
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
；其中p、R y如上文所定義。
在本發明的一些方案中，環D選自
Figure 02_image127
。
在本發明的一些方案中，上述
Figure 02_image129
優選自
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
；結構中“*”代表掌性碳原子。
在本發明的一些方案中，環D還可以可選自
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image127
；結構中“*”代表掌性碳原子。
在本發明的一些方案中，上述式（A-1）選自以下基團：
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
。
在本發明的一些方案中，上述式（A-1）選自以下基團：
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
。
在本發明的一些方案中，上述式（A-2）選自以下基團：
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
；其中p、T和R x如上文所定義。
在本發明的一些方案中，上述式（A-2）還可以選自以下基團：
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
；其中T如上文所定義。
在本發明的一些方案中，上述式（A-2）進一步選自以下基團：
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
。
在本發明的一些方案中，式（A-2）選自以下基團：
Figure 02_image188
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
。
在本發明的一些方案中，上述式（A-3）選自
Figure 02_image206
。
在本發明的一些方案中，Link基團具有如下式（LA）基團：
Figure 02_image208
（LA） 其中， R 1和R 2分別獨立地選自H、C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基，或者R 1和R 2與所在的碳原子形成3-6元碳環，或者R 1和R 2一起形成氧代； R 3和R 4分別獨立地選自H、C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基，或者R 3和R 4一起形成氧代； Y 1和Y 2選自NH、-N(CH 3)-、O、-CH 2NH-、-CH 2O-、Cy 1或單鍵； Cy 1選自C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基和4-10元雜環基，所述基團各自任選被p個獨立地選自R x的取代基取代； Y 3選自NH、O或單鍵； m選自0、1、2的整數； n選自0、1、2、3的整數； r選自0、1的整數； 其中p、R x如上文所定義。
在本發明的一些方案中，Link基團具有如下式（LA）基團；
Figure 02_image210
（LA） 其中， R 1和R 2分別獨立地選自H、C 1-3烷基，或者R 1和R 2與所在的碳原子形成3-6元碳環，或者R 1和R 2一起形成氧代； R 3和R 4選自H、C 1-3烷基，或者R 3和R 4一起形成氧代； Y 1和Y 2選自Y 1a、-CH 2Y 1a-、Cy 1或單鍵； 所述Y 1a選自NH、O； Cy 1選自C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基和4-10元雜環基，所述基團各自任選被p個獨立地選自R x的取代基取代； m選自0、1、2的整數； n選自0、1、2、3的整數； r選自0、1的整數； p和R x如上文所定義。
在本發明的一些方案中，上述Cy 1選自
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image218
；其中p、R x如上文所定義。
在本發明的一些方案中，上述Cy 1選自
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
；其中p、R x如上文所定義。
在本發明的一些方案中，上述式（LA）具有如下結構：
Figure 02_image224
(LA-1)、
Figure 02_image226
(LA-2)、
Figure 02_image228
(LA-3)、
Figure 02_image230
（LA-4）、
Figure 02_image232
（LA-5）、
Figure 02_image234
（LA-6）、
Figure 02_image236
（LA-7）、
Figure 02_image238
（LA-8）、
Figure 02_image240
（LA-9）、
Figure 02_image242
（LA-10）； 其中R 1、R 2、R 3、R 4、Y 1、Y 2、Y 3、m、n、r如上文所定義。
在本發明的一些方案中，上述式（LA）具有如下結構；
Figure 02_image244
(LA-1)、
Figure 02_image246
(LA-2)、
Figure 02_image248
(LA-3)、
Figure 02_image250
（LA-4）、
Figure 02_image232
（LA-5）、
Figure 02_image234
（LA-6）、
Figure 02_image236
（LA-7）、
Figure 02_image238
（LA-8）、
Figure 02_image254
（LA-9）、
Figure 02_image256
（LA-10）； 其中R 1、R 2、R 3、R 4、Y 1a、Cy 1、m、n、r如上文所定義。
在本發明的一些方案中，式（LA）進一步選自如下結構：
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
；
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
；結構中“*”代表掌性碳原子。
在本發明的一些方案中，式（LA）進一步選自如下結構：
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
；結構中“*”代表掌性碳原子。
在本發明的一些方案中，式（LA）還可以選自如下結構：
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
；結構中“*”代表掌性碳原子；p、R x如上文所定義。
在本發明的一些方案中，式（LA）還可以選自如下結構：
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
；結構中“*”代表掌性碳原子；p、R x如上文所定義。
在本發明的一些方案中，上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-1）結構
Figure 02_image348
（I-1）。
在本發明的一些方案中，上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-1a）結構
Figure 02_image350
（I-1a）。
在本發明的一些方案中，上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-1b）結構
Figure 02_image352
（I-1b）。
在本發明的一些方案中，上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-2）結構
Figure 02_image354
（I-2）。
在本發明的一些方案中，上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-2a）結構
Figure 02_image356
（I-2a）。
在本發明的一些方案中，上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-2b）結構
Figure 02_image358
（I-2b）。
在本發明的一些方案中，上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-3）結構
Figure 02_image360
（I-3）。
在本發明的一些方案中，上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-3a）結構
Figure 02_image362
（I-3a）。
在本發明的一些方案中，上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-3b）結構
Figure 02_image364
（I-3b）。
在本發明的一些方案中，上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-4）結構
Figure 02_image366
（I-4）。
在本發明的一些方案中，上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-4a）結構
Figure 02_image368
（I-4a）。
在本發明的一些方案中，上述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-4b）結構
Figure 02_image370
（I-4b）。
在本發明的一些方案中，環B中，所述C 6-10芳基為苯基或萘基，優選為苯基。
在本發明的一些方案中，環B中，所述5-10元雜芳基為包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子的5元或6元雜芳基；優選為包含碳原子和1或2個N環雜原子的5元或6元雜芳基。
在本發明的一些方案中，環B中，所述4-10元雜環基為包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子的，5元或6元，單環，飽和或不飽和環狀基團；優選為包含碳原子和1或2個N環雜原子的，5元或6元，單環，飽和或不飽和環狀基團。
在本發明的一些方案中，環D中，所述4-10元雜環基為包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子的，4、5、6元單環或8、或9元雙環，飽和或不飽和環狀基團；優選為包含碳原子和1或2個N環雜原子的，4、5、6元單環或8、或9元雙環，飽和或不飽和環狀基團。
在本發明的一些方案中，Cy 2中，所述C 6-10芳基為苯基或萘基，優選為苯基。
在本發明的一些方案中，Cy 2中，所述5-10元雜芳基為包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子的5元或6元雜芳基；優選為包含碳原子和1或2個獨立地選自N和S的環雜原子的5元或6元雜芳基。
在本發明的一些方案中，R x和R z中，所述鹵素獨立地為氟、氯、溴或碘，優選為氟、氯或溴。
在本發明的一些方案中，R x和R z中，所述C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、羥基C 1-6烷基-、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷基-NH-C(O)-中C 1-6烷基的獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選為甲基、乙基或異丙基。
在本發明的一些方案中，R x和R z中，所述C 3-7環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在本發明的一些方案中，R y中，所述C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選為甲基或乙基。
在本發明的一些方案中，Cy 1中，所述C 6-10芳基為苯基或萘基，優選為苯基。
在本發明的一些方案中，Cy 1中，所述C 3-7環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，優選為環戊基。
在本發明的一些方案中，Cy 1中，所述5-10元雜芳基為包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子的5元或6元雜芳基；優選為包含碳原子和1個N環雜原子的6元雜芳基。
在本發明的一些方案中，Cy 1中，所述4-10元雜環基為包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子的，5、6元單環、飽和或不飽和環狀基團；優選為包含碳原子和1或2個N環雜原子的，5、6元單環，飽和環狀基團。
本發明還提供化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物選自
Figure 02_image372
Figure 02_image374
Figure 02_image376
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。
本發明還提供以下化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物選自
Figure 02_image436
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Figure 02_image440
Figure 02_image442
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Figure 02_image650
。
本發明還提供以下化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物選自
Figure 02_image652
Figure 02_image654
Figure 02_image656
Figure 02_image658
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Figure 02_image730
Figure 02_image732
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Figure 02_image740
Figure 02_image742
Figure 02_image744
Figure 02_image746
Figure 02_image748
。
本發明還提供藥物組合物，其包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分和藥學上可接受的載體。
本發明還提供一種PARP7抑制劑，其包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物。另外，本發明還提供所述PARP7抑制劑在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療癌症。
本發明還提供根據上述化合物或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療癌症。
本發明還提供一種抑制PARP7活性的方法，包括使上述化合物或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物與所述PARP7接觸。
本發明還提供一種治療癌症的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的上述化合物或其藥學上可接受的鹽。
技術效果：本發明化合物對PARP7有良好的抑制效果，進而獲得了優良的抑制腫瘤生長的活性。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、( R)-和( S)-對映體、非對映異構體、( D)-異構體、( L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，術語“對映異構體”或者“旋光異構體”是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明，術語“順反異構體”或者“幾何異構體”系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明，術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個掌性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明，“(+)”表示右旋，“(-) ”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵（
Figure 02_image750
）和楔形虛線鍵（
Figure 02_image752
）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（
Figure 02_image754
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image756
）表示立體中心的相對構型，用波浪線（
Figure 02_image758
）表示楔形實線鍵（
Figure 02_image750
）或楔形虛線鍵（
Figure 02_image752
），或用波浪線（
Figure 02_image758
）表示直形實線鍵（
Figure 02_image754
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image756
）。
除非另有說明，術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指在室溫下，不同官能團異構體處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(proton tautomer)(也稱質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體(valence tautomer)包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
除非另有說明，術語“富含一種異構體”、“異構體富集”、“富含一種對映體”或者“對映體富集”指其中一種異構體或對映體的含量小於100%，並且，該異構體或對映體的含量大於等於60%，或者大於等於70%，或者大於等於80%，或者大於等於90%，或者大於等於95%，或者大於等於96%，或者大於等於97%，或者大於等於98%，或者大於等於99%，或者大於等於99.5%，或者大於等於99.6%，或者大於等於99.7%，或者大於等於99.8%，或者大於等於99.9%。
除非另有說明，術語“異構體過量”或“對映體過量”指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構體或對映體的含量為90%，另一種異構體或對映體的含量為10%，則異構體或對映體過量（ee值）為80%。
可以通過的掌性合成或掌性試劑或者其他常規技術製備光學活性的( R)-和( S)-異構體以及 D和 L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有掌性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團（如胺基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用掌性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成胺基甲酸鹽）。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（ 3H），碘-125（ 125I）或C-14（ 14C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CRR) 0-，表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是按與從左往右的讀取順序相同的方向進行連接的，例如，
Figure 02_image761
中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構成
Figure 02_image763
。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，當某一基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在H原子時，則連接化學鍵時，該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵（
Figure 02_image765
）、直形虛線鍵（
Figure 02_image767
）、或波浪線（
Figure 02_image769
）表示。例如-OCH 3中的直形實線鍵表示通過該基團中的氧原子與其他基團相連；
Figure 02_image771
中的直形虛線鍵表示通過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連；
Figure 02_image773
中的波浪線表示通過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連；
Figure 02_image775
表示該哌啶基上的任意可連接位點可以通過1個化學鍵與其他基團相連，至少包括
Figure 02_image777
、
Figure 02_image779
、
Figure 02_image781
、
Figure 02_image783
這4種連接方式，即使-N-上畫出了H原子，但是
Figure 02_image775
仍包括
Figure 02_image777
這種連接方式的基團，只是在連接1個化學鍵時，該位點的H會對應減少1個變成相應的一價哌啶基。
除非另有規定，環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，“5-7元環”是指環繞排列5-7個原子的“環”。
除非另有規定，術語“3-6元的碳環”表示由3至6個碳原子組成的飽和碳環。包括3元、4元、5元和6元的碳環。
除非另有規定，術語“C 1-6烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至6個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6和C 5烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C 1-6烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括 n-丙基和異丙基)、丁基(包括 n-丁基，異丁基， s-丁基和 t-丁基)、戊基(包括 n-戊基，異戊基和新戊基)、己基等。
除非另有規定，術語“C 1-4烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至4個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3和C 2-3烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C 1-4烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括 n-丙基和異丙基)、丁基(包括 n-丁基，異丁基， s-丁基和 t-丁基)等。
除非另有規定，術語“C 1-3烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C 1-3烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括 n-丙基和異丙基)等。
除非另有規定，術語“C 1-6烷氧基”表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C 1-6烷氧基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4和C 3烷氧基等。C 1-6烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基(包括 n-丁氧基、異丁氧基、 s-丁氧基和 t-丁氧基)、戊氧基(包括 n-戊氧基、異戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有規定，術語“C 1-3烷氧基”表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定，術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有規定，術語“芳基”是指不飽和的、通常為芳族的烴基，其可為單環或稠合在一起的多個環。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基。優選C 5-10芳基，更優選C 5-6芳基、C 6-10芳基。
除非另有規定，“C 3-7環烷基”表示由3至7個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C 3-7環烷基包括C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5、C 5-6環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C 3-7環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚烷等。
除非另有規定，術語“4-10元雜環基”本身或者與其他術語聯合分別表示由4至10個環原子組成的飽和或不飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該“4-10元雜環基”而言，雜原子可以佔據雜環基與分子其餘部分的連接位置。所述4-10元雜環基包括4-8元、4-7元、4-6元、4-5元、5-8元、5-7元、5-6元、6-8元、7-8元、4元、5元、6元和7元雜環基等。4-10元雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧雜環庚烷基等。
除非另有規定，術語“5-10元雜芳基”意指穩定的單環或者多環的芳族烴，其包含至少一個雜原子（N、O、S、NO、SO、S(O) 2或NR），包括5、6、7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜芳基；優選包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。其實例包括但不限於吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基、喹喔啉基、喹啉基。所述“5-10元雜芳基”優選5-6元雜芳基。
術語“5-6元雜芳基”表示由5至6個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-6元雜芳基包括5元、6元雜芳基。所述5-6元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異噁唑基(3-異噁唑基、4-異噁唑基和5-異噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的常規方法來確認結構，如果本發明涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線衍射法（SXRD），把培養出的單晶用Bruker D8 venture衍射儀收集衍射強度數據，光源為CuKα輻射，掃描方式：φ/掃描，收集相關數據後，進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
如無特殊說明，本發明中矽膠柱層析、矽膠色譜柱層析和矽膠薄層色譜板中所用試劑配比均為體積比。
本發明採用下述縮略詞：HATU代表O-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；DMSO代表二甲亞碸；CD 3OD代表氘代甲醇；CDCl 3代表氘代氯仿；TBSO代表第三丁基二甲基矽基氧基。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
實驗儀器匯總
本發明的化合物結構是通過核磁共振（NMR）或/和液相層析質譜（LC-MS），或超高效液相層析質譜（UPLC-MS）來確定的。NMR化學位移（δ）以百萬分之一（ppm）的單位給出。NMR的測定是用Bruker Neo 400M或者Bruker Ascend 400核磁儀器，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（DMSO- d 6），氘代甲醇（CD 3OD）和氘代氯仿（CDCl 3），重水（D 2O），內標為四甲基矽烷（TMS）。
液相層析質譜LC-MS的測定用Agilent 1260-6125B single quadrupole mass spectrometer，管柱為Welch Biomate column (C18, 2.7 µm, 4.6*50 mm)或者waters H-Class SQD2，管柱為Welch Ultimate column (XB-C18, 1.8 µm, 2.1*50 mm)質譜儀（離子源為電噴霧離子化）。
超高效液相層析質譜UPLC-MS的測定用Waters UPLC H-class SQD質譜儀（離子源為電噴霧離子化）。
HPLC的測定使用Waters e2695-2998或Waters ARC和Agilent 1260或 Agilent Poroshell HPH高效液相色譜。
製備HPLC使用Waters 2555-2489 (10 µm，ODS 250cm ×5cm）或GILSON Trilution LC，管柱為Welch XB-C18 柱 (5µm, 21.2*150 mm)。
掌性HPLC測定使用waters acquity UPC2；管柱為 Daicel chiralpak AD-H (5 µm, 4.6*250 mm), Daicel chiralpak OD-H (5 µm, 4.6*250 mm), Daicel chiralpak IG-3 (3 µm, 4.6*150 mm), Chiral Technologies Europe AD-3 (3 µm, 3.0*150 mm) 和 Trefoil TM Technology Trefoil TM AMY1 (2.5 µm, 3.0*150 mm)。
超臨界流體色譜（SFC）使用waters SFC 80Q，管柱為Daicel Chiralcel OD/OJ/OZ (20 × 250 mm, 10 µm) 或 Daicel Chiralpak IC/IG/IH/AD/AS (20 × 250 mm, 10 µm)。
薄層層析矽膠板使用煙臺江友矽膠開發有限公司GF254矽膠板或乳山市上邦新材料有限公司GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm~0.20 mm，製備型20 x 20 cm，柱層析一般使用於成化工200~300目矽膠為載體。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
中間體 1A
2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1- 胺
Figure 02_image786
步驟 A ：將2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1克，5.5毫莫耳)和1-( N-Boc-胺乙基)哌嗪(1.25克，5.5毫莫耳)溶於 N-甲基嗎啡啉(50 毫升)，加入碳酸鉀(15克，0.11莫耳)，反應液80攝氏度下攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，水洗，乾燥得到1.9克2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基胺基甲酸第三丁酯( 1A-2)。
MS (ESI) M/Z: 376.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (s, 2H), 5.18 (brs, 1H), 4.18 - 3.75 (m, 4H), 3.45 - 3.21 (m, 2H), 2.63 (brs, 6H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 B ：將2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(170毫克，0.45毫莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中，冰浴下加入三氟乙酸(2毫升)，然後於室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮後用飽和碳酸氫鈉溶液中和至中性，水相用乙酸乙酯(100 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到120毫克2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-胺(化合物 1A)。
MS (ESI) M/Z: 276.1 [M+H] +。
中間體 1B
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫噠嗪 -3- 基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image788
步驟 A ：將(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸乙酯(0.5克，2.7毫莫耳)溶於甲苯(10毫升)中，加入三氟丙酮酸甲酯(0.4克，2.7毫莫耳)，反應液40攝氏度攪拌6小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮。所得殘餘物溶於二氯甲烷(10毫升)，加入5%稀鹽酸(5毫升)，反應液室溫攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液中和至中性，水相用二氯甲烷(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到700毫克2-羥基-4-氧代-2-(三氟甲基)己二酸-6-乙酯-1-甲酯 ( 1B-2)，此產物未經純化，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 308.9 [M+Na] +。
步驟 B ：在室溫下，氮氣保護下，將 1B-2(540毫克，1.9毫莫耳)溶於冰醋酸(5毫升)中，加入98%水合肼(476毫克，9.4毫莫耳)，反應液用微波加熱到130攝氏度反應30分鐘。冷卻至室溫後，反應液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液中和至中性，水相用乙酸乙酯(100 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到240毫克 2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯(化合物 1B)。
MS (ESI) M/Z: 249.0 [M-H] -。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.67 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.12 (q, J =7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.20 (t, J =7.1 Hz, 3H)。
中間體 1C
2-( 哌嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶
Figure 02_image790
步驟 A ：將2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(10克，55毫莫耳)和 N-Boc-哌嗪(11克，60毫莫耳)溶於 N-甲基嗎啡啉(50 毫升)，加入碳酸鉀(15克，0.11莫耳)，反應液80攝氏度下攪拌3小時。冷卻至室溫後，反應液傾入水中，充分攪拌後，過濾析出的白色固體，水洗，晾乾得到15克4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯( 1C-2)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (s, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 4H), 3.56 - 3.49 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
步驟 B ：將4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(10克，30毫莫耳)溶於二氯甲烷(20毫升)中，室溫下滴加三氟乙酸(20毫升)，滴畢，反應液於室溫下攪拌2小時。反應液濃縮後傾入水中，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8~9，將析出的白色固體過濾，水洗後晾乾得到4.0克2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(化合物 1C)。
MS (ESI) M/Z: 232.6 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (s, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 4H), 2.98 - 2.89 (m, 4H)。
中間體 1D
1-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪
Figure 02_image792
2-氯-5-(三氟甲基)吡啶代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C。
MS (ESI) M/Z: 232.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.22 (brs, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.85 (brs, 4H), 3.20 (brs, 4H)。
中間體 1E
哌嗪 -1- 基 (5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image794
步驟 A ：在室溫下，將5-(三氟甲基)吡啶甲酸(200毫克，1.05毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)中，隨後，向上述溶液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯(600毫克，1.58毫莫耳)，哌嗪-1-羧酸第三丁酯(234.7毫克，1.26毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(407毫克，3.15毫莫耳)，反應液在室溫下攪拌2小時。將反應液用水(30毫升)淬滅，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相依次用水(30毫升)和飽和食鹽水(30毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到346毫克4-(5-(三氟甲基)吡啶醯)哌嗪-1-羧酸第三丁酯。
MS (ESI) M/Z: 304.0 [M+H] +。
步驟 B ：在室溫下，將4-(5-(三氟甲基)吡啶醯)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(346毫克，0.96毫莫耳)溶於二氯甲烷(6毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(3毫升)。反應液在室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，得到250毫克哌嗪-1-基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮。
MS (ESI) M/Z: 260.1 [M+H] +。
中間體 1F
2-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙烷 -2- 醇
Figure 02_image796
步驟 A ：在室溫下，將2-氯嘧啶-5-羧酸(200毫克，1.26毫莫耳)溶於乙腈(5毫升)中。再向上述溶液中加入哌嗪-1-羧酸第三丁酯(234.6毫克，1.26毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(244.3毫克，1.89毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌16小時，減壓濃縮，得到388毫克2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸。
MS (ESI) M/Z: 253.1 [M+H- t-Bu] +。
步驟 B ：在室溫下，將2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸(1.94克，6.3毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(25毫升)中。隨後，向上述溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(2.88克，7.56毫莫耳)， N-甲基- N-甲氧基胺鹽酸鹽(738毫克，7.56毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(2.44克，18.9毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌3小時，加水(100毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相依次用水(100毫升×2次)和飽和食鹽水(100毫升)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到800毫克4-(5-(甲氧基(甲基)胺甲醯)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯。
MS (ESI) M/Z: 296.2 [M+H- t-Bu] +。
步驟 C ：在室溫下，將4-(5-(甲氧基(甲基)胺甲醯)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(700毫克，1.99毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(20毫升)中。氮氣置換3次後，在冰水浴下向上述溶液中加入緩慢滴加甲基溴化鎂溶液(6毫升，6毫莫耳)。加入飽和氯化銨水溶液(30毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(30毫升)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到580毫克4-(5-乙醯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯。
MS (ESI) M/Z: 251.2 [M+H- t-Bu] +。
步驟 D ：在室溫下，將4-(5-乙醯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(200毫克，0.65毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(5毫升)中。氮氣置換3次後，在冰水浴下向上述溶液中加入緩慢滴加甲基溴化鎂溶液(1.95毫升，1.95毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌3小時，加入飽和氯化銨水溶液(30毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(30毫升)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到100毫克4-(5-(2-羥基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯。
MS (ESI) M/Z: 323.2 [M+H] +。
步驟 E ：在室溫下，將4-(5-(2-羥基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(100毫克，0.31毫莫耳)溶於1,4-二氧六環(2毫升)中。隨後，向上述溶液中加入鹽酸二氧六環溶液(1毫升)。反應液在室溫下攪拌16小時，減壓濃縮得到68.8毫克2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙烷-2-醇。
MS (ESI) M/Z: 205.1 [M+H-H 2O] +。
中間體 1G
5-( 三氟甲基 )-1' ， 2' ， 3' ， 6'- 四氫 -2,4'- 聯吡啶
Figure 02_image798
步驟 A ：在室溫下，將5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶 (1.0克, 5.5毫莫耳)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-羧酸第三丁酯 (2.2克, 7.1毫莫耳)，碳酸鈉(1.16克，11.0毫莫耳)溶解於1,4-二氧六環(30毫升)和水(3毫升)中。氮氣置換15分鐘後，再向其中加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(402.0毫克，0.55毫莫耳)。氮氣置換15分鐘後，反應液在100攝氏度下封管微波攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得殘留物用矽膠柱層析純化得到1.68克5-(三氟甲基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2' H)-羧酸第三丁酯。
MS (ESI) M/Z: 273.1 [M+H- t-Bu] +。
步驟 B ：在室溫下，將5-(三氟甲基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2' H)-羧酸第三丁酯(400毫克，1.22毫莫耳)溶於二氯甲烷(3毫升)中，隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(1毫升)。反應液在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮，得到278毫克5-(三氟甲基)-1'，2'，3'，6'-四氫-2,4'-聯吡啶，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 229.2 [M+H] +。
中間體 1H
2-( 哌啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶
Figure 02_image800
將5-(三氟甲基)-1'，2'，3'，6'-四氫-2,4'-聯吡啶(200毫克，0.87毫莫耳)溶於甲醇(4毫升)中。隨後，向上述溶液中加入10%鈀碳(濕基)(20毫克)。反應體系用氫氣置換3次後，在室溫下攪拌1小時。反應液通過矽藻土過濾，濾餅用甲醇(10毫升×3次)洗滌，減壓濃縮所得200毫克2-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶，粗產品直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 231.2 [M+H] +。
中間體 1I
Figure 02_image802
步驟 A ：將5-溴-2-氯嘧啶(1.0克，5.1毫莫耳)和 N-Boc-哌嗪(1.06克，5.61毫莫耳)溶於 N-甲基嗎啡啉(5 毫升)，加入碳酸鉀(1.4克，10.2莫耳)，反應液80攝氏度下攪拌3小時。冷卻至室溫後，反應液傾入水中，充分攪拌後，過濾析出的白色固體，水洗後，晾乾得到1.7克4-(5-嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯。
步驟 B ：氮氣保護下，將4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(300毫克, 0.87毫莫耳)，環己烯基硼酸 (142毫克, 1.14毫莫耳)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (63毫克, 0.087 毫莫耳)，和碳酸銫(566毫克,1.74毫莫耳)溶解於1,4-二氧六環 (20毫升)中，加熱至100℃攪拌過夜。反應液減壓濃縮，乙酸乙酯(3 × 30 毫升)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(100毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到200毫克4-(5-(環己-1-烯-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯。
MS (ESI) M/Z: 345.3[M+H] +。
步驟 C:將4-(5-(環己-1-烯-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(100毫克，0.28毫莫耳)溶於乙醇(5毫升)中。向上述溶液中加入10%鈀碳(濕基)(10毫克)。反應體系用氫氣置換3次後，室溫下攪拌1小時。反應液通過矽藻土過濾，濾餅用甲醇(3 × 10毫升)洗滌，所得的有機相減壓濃縮得到100毫克4-(5-環己基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯。
MS (ESI) M/Z: 347.3[M+H] +。
步驟 D:在室溫下，將4-(5-環己基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(100毫克，0.29毫莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中。隨後向上述溶液中加入三氟乙酸(1毫升)，反應液在室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮得到71毫克5-環己基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶。
MS (ESI) M/Z: 247.1 [M+H] +。
中間體 1J
Figure 02_image804
在室溫下，將4-(5-乙醯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(80毫克，0.26毫莫耳)溶於1,4-二氧六環(1毫升)中。隨後，向上述溶液中加入鹽酸二氧六環溶液(1毫升)。反應液在室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，得到53.8毫克1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮(中間體 1J)。
MS (ESI) M/Z: 207.2 [M+H] +。
中間體 1K
( R)-2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈
Figure 02_image806
步驟 A ：將( S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯 (117毫克,0.54毫莫耳)和碳酸鉀 (76毫克,0.54毫莫耳)溶解於 N-甲基吡咯烷酮 (2毫升)中。再向其中加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(100毫克, 0.54毫莫耳)，反應液加熱至80℃攪拌2小時，加水(20毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(5毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相依次用水(20毫升)和飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到140毫克( S)-2-(羥甲基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯( 1K-2)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.71 (s, 2H), 4.78 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.06 (brs, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.28 (dd, J= 13.5, 4.3 Hz, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 B ：在室溫下，將( S)-2-(羥甲基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(200毫克，0.55毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中。隨後，在氮氣保護下向上述溶液中加入三乙胺 (167毫克，1.65毫莫耳)，再在冰水浴下向上述溶液中緩慢滴加甲基磺醯氯(95毫克，0.83毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌2小時，加水(30毫升)淬滅。混合液用二氯甲烷(10毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(30毫升)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到200毫克( S)-2-((甲磺醯基)氧基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯( 1K-3)。
MS (ESI) M/Z: 385.0 [M+H- t-Bu] +。
步驟 C ：在室溫下，( S)-2-((甲磺醯基)氧基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(150毫克，0.34毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(80毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三甲基氰矽烷(67.5毫克，0.68毫莫耳)和四丁基氟化銨(0.68毫升，0.68毫莫耳)。反應液在80攝氏度下攪拌16小時。加水(30毫升)淬滅，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(30毫升)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到72毫克( R)-2-(氰甲基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯( 1K-4)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.74 (s, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 D ：在室溫下，將( R)-2-(氰甲基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(72毫克，0.19毫莫耳)溶於二氯甲烷(3毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.6毫升)。反應液在室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮得到54毫克( R) -2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)乙腈(中間體 1K)。
MS (ESI) M/Z: 272.1 [M+H] +。
中間體 1L
( S)-2-(3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶
Figure 02_image808
步驟 B ：把化合物( S)-2-(羥甲基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(100毫克,0.28毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(2毫升)中，加入碘甲烷(58.2毫克，0.41毫莫耳)，然後在冰浴冷卻下，加入氫化鈉(16.6毫克，0.41毫莫耳)。反應液在室溫條件下攪拌2小時，向反應液中加水(20毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(5毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物100毫克( S)-2-(甲氧基甲基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯( 1L-2)。
MS (ESI) M/Z: 321.1 [M+H- t-Bu] +。
步驟：在室溫下，將( S)-2-(甲氧基甲基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(100毫克，0.26毫莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(1毫升)。反應液在室溫下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮得到73毫克( S) -2-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(中間體 1L)。
MS (ESI) M/Z: 277.2 [M+H] +。
實施例 1
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫噠嗪 -3- 基 )- N-(2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 乙醯胺
Figure 02_image810
步驟 A ：將2-(6-氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯(100毫克，0.4毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)，並加入2 M氫氧化鈉溶液(0.2毫升)，反應液室溫攪拌2小時。反應液用稀鹽酸調節pH至3~4後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到81毫克2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸( 1-1)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 222.9 [M+H] +。
步驟 B ：室溫下，將2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸(81毫克，0.36毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)和 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中依次加入2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-胺( 1A，100毫克，0.36毫莫耳)，HATU(205毫克，0.54毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(140毫克，1.1毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌2小時後，用稀鹽酸調節pH至中性後，水相用二氯甲烷(50毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到43毫克2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)- N-(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)乙醯胺(化合物 1)。
MS (ESI) M/Z: 478.1 [M-H] -。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.58 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.15 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.81 (brs, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.23 (q, J= 6.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 6H)。
實施例 2
3-(2-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image812
步驟 A ：將3-氰基-苯乙酸(1.0克，6.2 毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(50毫升)中，冰水浴下分批加入硼氫化鈉(354毫克，9.3毫莫耳)後，滴加三氟化硼乙醚(1.3克，9.3毫莫耳)，滴加完畢後，反應液室溫攪拌3小時。反應液用冰浴冷卻，滴加稀鹽酸淬滅反應後，室溫繼續攪拌30分鐘，水相用乙酸乙酯(100毫升×5次)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到620毫克3-(2-羥乙基)苯甲腈( 2-2)。
MS (ESI) M/Z: 146.1 [M-H] -。
步驟 B ：將3-(2-羥乙基)苯甲腈(500毫克，3.4毫莫耳)溶於乙腈(20毫升)中，並加入丙烯酸甲酯(440毫克，5.1毫莫耳)和碳酸銫(3.3克，10.2毫莫耳)，反應液室溫攪拌過夜。反應液加水淬滅後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到660毫克3-(3-氰基苯乙氧基)丙酸甲酯( 2-3)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 234.2 [M+H] +。
步驟 C ：將3-(3-氰基苯乙氧基)丙酸甲酯(400毫克，1.7毫莫耳)溶於四氫呋喃(5毫升)，加入1 M氫氧化鈉水溶液(5毫升，5毫莫耳)，反應液加熱至50攝氏度攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，傾入水中，用檸檬酸調pH 至3~4，水相用乙酸乙酯(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到370毫克3-(3-胺甲醯苯乙氧基)丙酸( 2-4)。
MS (ESI) M/Z: 239.0 [M+H] +。
步驟 D ：在室溫下，將3-(3-胺甲醯苯乙氧基)丙酸(300毫克，1.2毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)和 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中依次加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(290毫克，1.2毫莫耳)，HATU(500毫克，1.3毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(460毫克，3.6毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。反應液用稀鹽酸調節pH至5~6後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到33.2毫克3-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)苯甲醯胺(化合物 2)。
MS (ESI) M/Z: 452.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.69 - 3.59 (m, 4H), 3.58 - 3.51 (m, 4H), 2.84 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 6.6 Hz, 2H)。
實施例 3
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image814
步驟 A ：氮氣保護下，將活化的鋅粉(0.8克，12毫莫耳)加入乾燥四氫呋喃(20毫升)中，於回流狀態下滴加溴乙酸第三丁酯(1.5克，7.6毫莫耳)，待引發後繼續回流1小時。將5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(300毫克，1.2毫莫耳)加入上述反應液中，再加入催化量三二亞苄基丙酮二鈀（Pd 2(dba) 3）和2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（X-Phos）。隨後，反應液回流攪拌過夜。冷卻至室溫後，反應液加水淬滅，水相用乙酸乙酯(100 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到350毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸第三丁酯( 3-2)。
MS (ESI) M/Z: 292.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.18 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 B ：將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(200毫克，0.7毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)，加入氫化鋰鋁(60毫克，1.5毫莫耳)，反應液加熱回流攪拌5小時。冷卻至室溫後，反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，水相用乙酸乙酯(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到104毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷-1-醇( 3-3)。
MS (ESI) M/Z: 221.9 [M+H] +。
步驟 C ：將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷-1-醇(75毫克，0.34毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(2毫升)，並加入二(對硝基苯)碳酸酯(206毫克，0.68毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(90毫克，0.68毫莫耳)，反應液加熱到80攝氏度攪拌2小時。冷卻至室溫後，反應液加水淬滅，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到130毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基(4-硝基苯基)碳酸酯( 3-4)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 386.9 [M+H] +。
步驟 D ：在室溫下，將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(130毫克，0.34毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(2毫升)中，加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(80毫克，0.34毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(90毫克，0.68毫莫耳)。反應液加熱到80攝氏度攪拌2小時。冷卻至室溫後，反應液加飽和氯化銨溶液淬滅，水相用二氯甲烷(50毫升×2次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到205毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸鹽( 3-5)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 480.2 [M+H] +。
步驟 E ：在室溫下，2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸鹽(200毫克，0.2毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中加入三甲基碘矽烷(400毫克，2毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。冰浴冷卻下，用冰水淬滅反應，飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7-8後，用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到5.6毫克2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸鹽(化合物 3)。
MS (ESI) M/Z: 466.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 2.73 (t, J= 6.2 Hz, 2H)。
實施例 4
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )- N-(2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 乙醯胺
Figure 02_image816
步驟 A ：將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(200毫克，0.7毫莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)，加入三氟乙酸(2毫升)，反應液室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到160 毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸( 4-2)。
MS (ESI) M/Z: 235.7 [M+H] +。
步驟 B ：將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸(160毫克，0.69毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)和 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)，隨後，在冰水浴下向上述溶液中依次加入2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙胺(190毫克，0.69毫莫耳)和HATU(400毫克，1.03毫莫耳)、 N, N-二異丙基乙胺(270毫克，2.07毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。反應液加水淬滅後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到230毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)- N-(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)乙醯胺( 4-3)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 493.1 [M+H] +。
步驟 C ：在室溫下，將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)- N-(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)乙醯胺(200毫克，0.4毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中。隨後，在冰水浴冷卻下，向上述溶液中加入三甲基碘矽烷(800毫克，4毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。冰浴下小心用冰水淬滅，飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7~8後，用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到23.2毫克2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)- N-(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)乙醯胺(化合物 4)。
MS (ESI) M/Z: 479.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.25 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.27 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.88 - 4.63 (m, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.25 - 3.06 (m, 4H)。
實施例 5
N -(2- 氧代 -2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫噠嗪 -3- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image818
步驟 A ：在室溫下，將 N-Boc-甘胺酸(160毫克，0.86毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)和 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中依次加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(200毫克，0.86毫莫耳)和HATU(490毫克，1.29毫莫耳)、 N, N-二異丙基乙胺(350毫克，2.58毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。反應液加水淬滅，水相用二氯甲烷(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到237毫克2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基胺基甲酸第三丁酯( 5-2)。
MS (ESI) M/Z: 412.0 [M+Na] +。
步驟 B ：將2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(237毫克，0.60毫莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中，冰浴下加入三氟乙酸(2毫升)，然後於室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮後用飽和碳酸氫鈉溶液中和，水相用乙酸乙酯(100 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到200毫克2-胺基-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮( 5-3)。
MS (ESI) M/Z: 290.2 [M+H] +。
步驟 C ：在室溫下，將2-(6-氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸(150毫克，0.59毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)和 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中依次加入2-胺基-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(100毫克，0.36毫莫耳)和HATU(205毫克，0.54毫莫耳)、 N, N-二異丙基乙胺(140毫克，1.1毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。用稀鹽酸調節pH至中性後，水相用二氯甲烷(50毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到43毫克 N-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙醯胺(化合物 5)。
MS (ESI) M/Z: 494.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.60 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.41 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 4H)。
實施例 6
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸酯
Figure 02_image820
步驟 A ：在室溫下，將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基4-硝基苯碳酸酯(130毫克，0.34毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(2毫升)中，加入2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙胺(95毫克，0.34毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(90毫克，0.68毫莫耳)。反應液加熱到80攝氏度攪拌2小時。冷卻至室溫後，加飽和氯化銨溶液淬滅，水相用二氯甲烷(50毫升×2次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到60毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)胺基甲酸酯( 6-2)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 523.0 [M+H] +。
步驟 B ：在室溫下，將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)胺基甲酸酯(60毫克，0.11毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中加入三甲基碘矽烷(220毫克，1.1毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。冰浴下小心用冰水淬滅，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7~8後，用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到7毫克2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)乙基2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)胺基甲酸酯(化合物 6)。
MS (ESI) M/Z: 509.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.08 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 4H)。
實施例 7
( S)-5-(2-((2- 氧代 -2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image822
步驟 A ：將5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(500毫克，2.0毫莫耳)加入L-脯胺醇(5毫升)中，加入氯化亞銅(100毫克，1毫莫耳)和氫氧化鉀(224毫克，4毫莫耳)，隨後反應液微波加熱到100攝氏度反應2小時。冷卻至室溫後，反應液加水淬滅，水相用乙酸乙酯(100 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到110毫克( S)-(1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇( 7-2)。
MS (ESI) M/Z: 276.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.79 (s, 1H), 7.30 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 4H)。
步驟 B ：將( S)-(1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇(80毫克，0.29毫莫耳)溶於四氫呋喃(5毫升)，冰浴下加入60%鈉氫(23毫克，0.58毫莫耳)，室溫下攪拌30分鐘，再加入溴乙酸乙酯(90毫克，0.54毫莫耳)，反應液室溫攪拌4小時。反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，水相用乙酸乙酯(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到48毫克( S)-2-((1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酸乙酯( 7-3)。
MS (ESI) M/Z: 362.8 [M+H] +。
步驟 C ：將( S)-2-((1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(48毫克，0.13毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)，並加入2 M氫氧化鈉溶液(0.1毫升)，反應液室溫攪拌2小時。用稀鹽酸調節pH至2~3後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到55毫克( S)-2-((1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酸( 7-4)，直接用於下步反應。
步驟 D ：在室溫下，將( S)-2-((1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酸(55毫克，0.13毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(2毫升)中，加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(30毫克，0.13毫莫耳)、HATU(72毫克，0.19毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(52毫克，0.40毫莫耳)。反應液室溫攪拌2小時。飽和氯化銨溶液淬滅，水相用二氯甲烷(50毫升×2次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到42毫克( S)-2-((1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮( 7-5)。
MS (ESI) M/Z: 548.9 [M+H] +。
步驟 E ：
在室溫下，將( S)-2-((1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(46毫克，0.08毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中加入三甲基碘矽烷(160毫克，0.8毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。冰浴下小心用冰水淬滅，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7~8後，用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物經製備型矽膠板純化得到16.4毫克( S) -5-(2-((2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(化合物 7)。
MS (ESI) M/Z: 534.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.90 (brs, 4H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.56- 3.46 (m, 4H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 4H)。
實施例 8
( R)-5-(2-((2- 氧代 -2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image386
以D-脯胺醇代替L-脯胺醇為溶劑，製備方法參考 實施例 7.
MS (ESI) M/Z: 535.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.91 (brs, 4H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 4H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 4H)。
實施例 9
( S)-5-(2-((3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image825
步驟 A ：將( S) -(1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇(100毫克，0.36毫莫耳)溶於乙腈(5毫升)，加入丙烯酸甲酯(46毫克，0.53毫莫耳)和碳酸銫(350毫克，1.07毫莫耳)，反應液加熱至50攝氏度攪拌5小時。飽和氯化銨溶液淬滅，水相用乙酸乙酯(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到50毫克( S)-3-((1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸甲酯( 9-2)。
MS (ESI) M/Z: 363.9 [M+H] +。
步驟 B ：將( S)-3-((1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸甲酯(50毫克，0.14毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)，並加入2 M氫氧化鈉溶液(0.1毫升)，反應液室溫攪拌2小時。稀鹽酸調節pH至2~3後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到50毫克( S)-3-((1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸( 9-3)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 347.2 [M-H] -。
步驟 C ：在室溫下，將( S)-3-((1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(50毫克，0.14毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(2毫升)中，加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(35毫克，0.14毫莫耳)、HATU(80毫克，0.21毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(90毫克，0.68毫莫耳)。反應液室溫攪拌2小時。加飽和氯化銨溶液淬滅，水相用二氯甲烷(50毫升×2次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到35毫克( S)-3-((1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮( 9-4)。
MS (ESI) M/Z: 563.3 [M+H] +。
步驟 D ：在室溫下，將( S)-3-((1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(35毫克，0.06毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中加入三甲基碘矽烷(120毫克，0.6毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。冰浴下小心用冰水淬滅，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7~8後，用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到11毫克( S)-5-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(化合物 9)。
MS (ESI) M/Z: 549.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51 (s, 2H), 8.01 (brs, 1H), 7.21 (brs, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 6H), 3.78 - 3.66 (m, 3H), 3.59 - 3.38 (m, 5H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 1H)。
實施例 10
( R)-5-(2-((3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image390
以D-脯胺醇代替L-脯胺醇為溶劑，製備方法參考 實施例 9。
MS (ESI) M/Z: 549.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 4H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 3H), 3.58 - 3.35 (m, 5H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H)。
實施例 11
( S)-5-(3-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image392
以( S)-3-吡咯烷醇代替L-脯胺醇為溶劑，製備方法參考 實施例 9。
MS (ESI) M/Z: 535.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.49 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.24 (brs, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 5H), 3.81 - 3.68 (m, 3H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.28 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H)。
實施例 12
( R)-5-(3-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image394
以( R)-3-吡咯烷醇代替L-脯胺醇為溶劑，製備方法參考 實施例 9。
MS (ESI) M/Z: 535.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 4H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 4H), 2.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.12 1.89 (m, 4H)。
實施例 13
1-(2-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 乙基 )-2,3,4,6- 四氫吡啶并 [2,3- d] 噠嗪 -5(1 H)- 酮
Figure 02_image829
步驟 A ：將2-甲基煙酸甲酯(2.0克，13.2 毫莫耳)溶於四氯化碳(50毫升)中，加入 N-溴代丁二醯亞胺(7.1克，40毫莫耳)和偶氮二異丁腈(0.2克，1.3毫莫耳)後，於光照下加熱至90攝氏度回流過夜。冷卻至室溫後，反應液用二氯甲烷(200毫升)稀釋，有機相用飽和食鹽水(50 毫升×1次)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到3.5克2-(二溴甲基)煙酸甲酯( 13-2)。
MS (ESI) M/Z: 309.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.90 (dd, J =4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J =8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.38 (dd, J =8.0, 4.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。
步驟 B ：將2-(二溴甲基)煙酸甲酯(2.0克，6.5毫莫耳)和水合肼(3.3克，65毫莫耳)溶於正丁醇(20 毫升)，反應液加熱至120攝氏度下反應4小時。反應液冷至室溫，用乙酸乙酯(200 毫升)稀釋，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到0.9克吡啶并[2,3- d]噠嗪-5(6 H)-酮( 13-3)。
MS (ESI) M/Z: 148.1 [M+H] +。
步驟 C ：在冰浴下，將吡啶并[2,3- d]噠嗪-5(6 H)-酮(0.5克，3.4毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(10毫升)中，加入60%鈉氫(0.2克，5.1毫莫耳)後攪拌30分鐘，滴加2-(三甲矽烷基)乙氧甲基氯(0.85克，5.1毫莫耳)，滴畢，室溫攪拌2小時。反應液用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，有機相飽和食鹽水(20毫升×3次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到0.55克6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡啶并[2,3- d]噠嗪-5(6 H)-酮( 13-4)。
MS (ESI) M/Z: 278.1 [M+H] +。
步驟 D ：在室溫下，將6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡啶并[2,3- d]噠嗪-5(6 H)-酮(0.55克，2.0毫莫耳)溶於甲醇(25毫升)中，並加入催化量鈀碳。隨後，在氫氣氣氛下反應液在室溫下繼續攪拌3小時。過濾，濾液減壓濃縮得到390毫克6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-5(6 H)-酮( 13-5)。
MS (ESI) M/Z: 282.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.30 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.33 (t, J =5.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J =6.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.03 - 0.90 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。
步驟 E ：將6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-5(6 H)-酮(390毫克，1.4毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(10毫升)中，加入60%鈉氫(80毫克，2.8毫莫耳)後攪拌30分鐘，加入(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(400毫克，1.7毫莫耳)，反應液室溫攪拌2小時。反應液傾入水中，水相用乙酸乙酯(100 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到0.8克1-(2-(第三丁基二甲基矽基)乙基)-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-5(6 H)-酮( 13-6)，直接用於下步反應。
步驟 F ：將上述1-(2-(第三丁基二甲基矽基)乙基)-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-5(6 H)-酮(0.4克，0.9毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中，加入四丁基氟化胺三水合物(430毫克，1.4毫莫耳)，反應液在室溫反應1小時。用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，有機相用飽和食鹽水(20毫升×3次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到0.3克1-(2-羥乙基)-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-5(6 H)-酮( 13-7)。
MS (ESI) M/Z: 326.0 [M+H] +。
步驟 G ：將1-(2-羥乙基)-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-5(6 H)-酮(300毫克，0.9毫莫耳)和丙烯酸甲酯(120毫克，1.4毫莫耳)溶於乙腈(15毫升)，加入碳酸銫(0.9克，2.8毫莫耳)，反應液室溫攪拌過夜。反應液傾入水中，水相用乙酸乙酯(100 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到220毫克3-(2-(5-氧代-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4,5,6-四氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-1(2 H)-基)乙氧基)丙酸甲酯( 13-8)。
MS (ESI) M/Z: 412.2 [M+H] +。
步驟 H ：將3-(2-(5-氧代-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4,5,6-四氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-1(2 H)-基)乙氧基)丙酸甲酯(100毫克，0.24毫莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中，室溫下滴加三氟乙酸(2毫升)，滴畢，室溫下繼續攪拌反應2小時。反應液濃縮後傾入水中，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8~9，二氯甲烷(50毫升×3次)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(20毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物溶於四氫呋喃(2毫升)，並加入2 M氫氧化鈉溶液(0.1毫升)，反應液室溫攪拌2小時。反應液用稀鹽酸調節pH至3~4後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到50毫克3-(2-(5-氧代-3,4,5,6-四氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-1(2 H)-基)乙氧基)丙酸( 13-9)。
MS (ESI) M/Z: 268.1 [M+H] +。
步驟 I ：在室溫下，將3-(2-(5-氧代-3,4,5,6-四氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-1(2 H)-基)乙氧基)丙酸(50毫克，0.18毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中依次加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(43毫克，0.18毫莫耳)，HATU(71毫克，0.18毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(77毫克，0.6毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌1小時。向反應體系中加入二氯甲烷(50毫升)稀釋後，有機相先用飽和食鹽水(10毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到13毫克1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-2,3,4,6-四氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-5(1 H)-酮( 化合物 13)。
MS (ESI) M/Z: 481.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.12 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 3.91 (brs, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 4H), 3.65 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.54 (brs, 6H), 3.27 (brs, 2H), 2.57 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H)。
實施例 14
3-((3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,5- a] 吡嗪 -8(7 H)- 酮
Figure 02_image831
步驟 A ：將3-氯吡嗪-2甲胺(1.0克，5.6毫莫耳)懸浮於DMF(50毫升)中，加入三乙胺(1.9毫升， 13.9毫莫耳)，冰浴下滴加乙醯氧基乙醯氯(0.9克，6.7毫莫耳)，室溫下攪拌2小時。反應液用二氯甲烷(200毫升)稀釋，有機相依次用飽和硫酸氫鉀溶液(50毫升×1次)、飽和食鹽水(50 毫升×1次)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到1.2克2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺基)-2-氧乙基乙酸酯( 14-2)。
MS (ESI) M/Z: 265.8 [M+Na] +。
步驟 B ：將2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺基)-2-氧乙基乙酸酯(500毫克，2.0毫莫耳)溶於二氧六環(5毫升)，加入三氯氧磷(0.42毫升，4.5毫莫耳)，反應液加熱至80攝氏度下反應2小時。反應液冷至室溫，傾入冰塊中，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8~9，用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到110毫克(8-氯咪唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)乙酸甲酯( 14-3)。
MS (ESI) M/Z: 225.9 [M+H] +。
步驟 C ：在冰浴下，將(8-氯咪唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)乙酸甲酯(110毫克，0.5毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)中，加入1 M氫氧化鈉溶液(1毫升，1.0毫莫耳)後室溫攪拌30分鐘。反應液用1 N稀鹽酸中和，乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，有機相飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到100毫克(8-氯咪唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)甲醇( 14-4)。
MS (ESI) M/Z:183.5 [M+H] +。
步驟 D ：在室溫下，將(8-氯咪唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)甲醇(280毫克，1.5毫莫耳)和丙烯酸甲酯(520毫克，6.1毫莫耳)溶於乙腈(5毫升)，加入碳酸銫(1.0克，3.0毫莫耳)，反應液室溫攪拌5小時。反應液傾入水中，水相用乙酸乙酯(100 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到120毫克3-((8-氯咪唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)甲氧基)丙酸甲酯( 14-5)。
MS (ESI) M/Z: 269.7 [M+H] +。
步驟 E ：將3-((8-氯咪唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)甲氧基)丙酸甲酯(100毫克，0.37毫莫耳)和溶於二氧六環(2毫升)和濃鹽酸(2毫升)，反應液回流2小時。反應液減壓濃縮得到100毫克3-((8-氧代-7,8-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)甲氧基)丙酸( 14-6)。直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 236.0 [M-H] -。
步驟 F ：在室溫下，將3-((8-氧代-7,8-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)甲氧基)丙酸(80毫克，0.33毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)和 N, N-二甲基甲醯胺(10毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中依次加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(80毫克，0.33毫莫耳)和HATU(200毫克，0.50毫莫耳)、 N, N-二異丙基乙胺(130毫克，1.0毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌1小時。向反應體系中加入二氯甲烷(100毫升)稀釋後，有機相先用飽和食鹽水(20毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到9毫克3-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)甲基)咪唑并[1,5- a]吡嗪-8(7 H)-酮( 化合物 14)。
MS (ESI) M/Z: 474.2 [M+Na] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.56 (brs, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.21 (brs, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (brs, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.04 - 3.83 (m, 6H), 3.74 (brs, 2H), 3.60 (brs, 2H), 2.78 (brs, 2H)。
實施例 15
5-(2-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 乙基 ) 異喹啉 -1(2 H)- 酮
Figure 02_image833
步驟 A ：將5-溴異喹啉(5.0克，24 毫莫耳)溶於二氯甲烷(50毫升)中，冰水浴下分批加入間氯過氧化苯甲酸(6.2克，36毫莫耳)後，室溫下攪拌過夜。反應液過濾，濾餅用二氯甲烷(50毫升×2次)洗滌，得到5克5-溴異喹啉2-氧化物( 15-2)。
MS (ESI) M/Z: 223.4 [M+H] +。
步驟 B ：將5-溴異喹啉2-氧化物(5.0克，22.5毫莫耳)懸浮於水(50 毫升)中，滴加甲基磺醯氯(3毫升)，反應液於室溫下攪拌過夜。飽和碳酸氫鈉溶液中和至中性，水相用乙酸乙酯100 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到1.9 克5-溴異喹啉-1(2 H)-酮( 15-3)。
MS (ESI) M/Z: 224.0 [M+H] +。
步驟 C ：將5-溴異喹啉-1(2 H)-酮(1.5克，6.7毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(10毫升)中，加入60%鈉氫(0.4克，10毫莫耳)後，室溫攪拌30分鐘，滴加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.68克，10毫莫耳)，反應液室溫攪拌4小時。反應液傾入水中，水相用乙酸乙酯(100 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到1.5克5-溴-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)異喹啉-1(2 H)-酮( 15-4)。
MS (ESI) M/Z: 377.9 [M+Na] +。
步驟 D ：以5-溴-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)異喹啉-1(2 H)-酮代替5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶為原料，製備方法參考 3-2得到2-(1-氧代-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,2-二氫異喹啉-5-基)乙酸第三丁酯 ( 15-5)。
MS (ESI) M/Z: 412.1 [M+Na] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.65 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。
步驟 E ：將2-(1-氧代-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,2-二氫異喹啉-5-基)乙酸第三丁酯(189毫克，0.5毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)，加入氫化鋰鋁(50毫克，1.1毫莫耳)，反應液加熱回流攪拌5小時。冷卻至室溫，反應液傾入水中，水相用乙酸乙酯(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到75毫克5-(2-羥乙基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)異喹啉-1(2 H)-酮( 15-6)。
MS (ESI) M/Z: 320.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.92 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.14 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。
步驟 F ：將5-(2-羥乙基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)異喹啉-1(2 H)-酮(75毫克，0.24毫莫耳)溶於乙腈(2毫升)，並加入丙烯酸第三丁酯(45毫克，0.35毫莫耳)和碳酸銫(250毫克，0.8毫莫耳)，反應液加熱到80攝氏度攪拌過夜。冷卻至室溫，反應液加水淬滅後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到56毫克3-(2-(1-氧代-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,2-二氫異喹啉-5-基)乙氧基)丙酸第三丁酯( 15-7)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 448.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.70 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.69 (t, J= 6.6 Hz, 4H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.14 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。
步驟 G ：在室溫下，將3-(2-(1-氧代-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,2-二氫異喹啉-5-基)乙氧基)丙酸第三丁酯(56毫克，125微莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中加入三氟乙酸(2毫升)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。減壓濃縮，所得殘餘物用二氯甲烷(50毫升)稀釋後，飽和碳酸氫鈉溶液中和至中性，水相用二氯甲烷(50毫升×2次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到50毫克3-(2-(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)乙氧基)丙酸( 15-8)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 262.0 [M+H] +。
步驟 H ：在室溫下，將3-(2-(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)乙氧基)丙酸(50毫克，0.19毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)和 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中依次加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(44毫克，0.19毫莫耳)，HATU(55毫克，0.29毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(77毫克，0.6毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。反應液用稀鹽酸調節pH至5~6後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到14毫克5-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)異喹啉-1(2 H)-酮(化合物 15)。
MS (ESI) M/Z: 476.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.65 (brs, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.33 (brs, 1H), 7.62 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (brs, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 4H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.75 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.70 (brs, 2H), 3.54 (brs, 2H), 3.25 - 3.12 (m 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H)。
實施例 16
1-(2-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 乙基 )-1,5- 二氫 -4 H- 吡咯并 [2,3- d] 噠嗪 -4- 酮
Figure 02_image835
步驟 A ：將2-甲基-1 H-吡咯-3-羧酸乙酯(9.0克，58.5毫莫耳)溶於甲苯(200毫升)中，冰水浴下加入四丁基溴化銨(1.88克，5.85毫莫耳)和對甲苯磺醯氯(16.7克， 87.8毫莫耳)，然後滴加10 M氫氧化鈉溶液(58毫升，0.58莫耳)，室溫下攪拌4小時。反應液加水淬滅，水相用乙酸乙酯(200 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到17克2-甲基-1-甲苯磺醯基-1 H-吡咯-3-羧酸乙酯( 16-2)。
步驟 B ：將2-甲基-1-甲苯磺醯基-1 H-吡咯-3-羧酸乙酯(17.0克，55.4毫莫耳)懸浮於冰醋酸(200 毫升)中，滴加液溴(9.75克，60.9毫莫耳)，反應液於120攝氏度下攪拌過夜。冷卻至室溫，減壓濃縮大部分冰醋酸後，所得殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液中和至中性，水相用乙酸乙酯(100 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到8克2-(溴甲基)-1-甲苯磺醯基-1 H-吡咯-3-羧酸乙酯( 16-3)。
MS (ESI) M/Z: 386.0 [M+H] +。
步驟 C ：將2-(溴甲基)-1-甲苯磺醯基-1 H-吡咯-3-羧酸乙酯(8.0克，20.7毫莫耳)溶於乙醇(100毫升)和水(40毫升)中，加入98%水合肼(12.0毫升，0.31莫耳)後，室溫攪拌30分鐘，反應液50攝氏度攪拌過夜。反應液傾入水中，水相用乙酸乙酯(100 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到1.75克1-甲苯磺醯基-1,5,6,7-四氫-1 H-吡咯并[2,3- d]噠嗪-4-酮( 16-4)。
MS (ESI) M/Z: 292.1 [M+H] +。
步驟 D ：將1-甲苯磺醯基-1,5,6,7-四氫-1 H-吡咯并[2,3- d]噠嗪-4-酮(1.7克，5.8毫莫耳)溶於二氯甲烷(100毫升)中，加入2-碘醯基苯甲酸(IBX，3.4克，12.0毫莫耳)，反應液室溫攪拌過夜。過濾除去IBX，濾液先用飽和食鹽水(30毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到1.5克1-甲苯磺醯基-1,5-二氫4 H-吡咯并[2,3- d]噠嗪-4-酮( 16-5)。
MS (ESI) M/Z: 290.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.56 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。
步驟 E ：將1-甲苯磺醯基-1,5-二氫4 H-吡咯并[2,3- d]噠嗪-4-酮(500毫克，1.73毫莫耳)溶於無水 N, N-二甲基甲醯胺(10毫升)，冰浴下加入60%氫化鈉(80毫克，1.9毫莫耳)，反應液室溫攪拌30分鐘。然後滴加2-(三甲矽烷基)乙氧甲基氯(0.32毫克，1.9毫莫耳)，滴畢反應液於室溫下攪拌3小時。反應液傾入水中，水相用檸檬酸調pH至6~7，水相用乙酸乙酯(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物溶於四氫呋喃(2毫升)和水(2毫升)中，加入氫氧化鈉(100毫克，2.5毫莫耳)，反應液室溫攪拌2小時。反應液傾入水中，水相用檸檬酸酸化至pH 5~6，水相用乙酸乙酯(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到145毫克5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,5-二氫-4 H-吡咯[2,3- d]噠嗪-4-酮( 16-6)。
MS (ESI) M/Z: 288.2 [M+Na] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.73 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。
步驟 F ：將5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,5-二氫-4 H-吡咯[2,3- d]噠嗪-4-酮(100毫克，0.38毫莫耳)溶於無水 N, N-二甲基甲醯胺(10毫升)，冰浴下加入60%氫化鈉(30毫克，0.76毫莫耳)，反應液室溫攪拌30分鐘。然後滴加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(110毫克，0.45毫莫耳)，滴畢反應液於80攝氏度攪拌3小時。反應液傾入水中，室溫下攪拌30分鐘。然後水相用檸檬酸中和至pH 6~7，乙酸乙酯(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到100毫克1-(2-羥乙基)-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,5-二氫-4 H-吡咯[2,3- d]噠嗪-4-酮( 16-7)。
MS (ESI) M/Z: 310.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.13 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 1H), 5.51 - 5.48 (m, 2H), 4.24 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.98 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。
步驟 G ：將1-(2-羥乙基)-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,5-二氫-4 H-吡咯[2,3- d]噠嗪-4-酮(100毫克，0.32毫莫耳)溶於乙腈(2毫升)，並加入丙烯酸第三丁酯(62毫克，0.49毫莫耳)和碳酸銫(320毫克，1.0毫莫耳)，反應液加熱到80攝氏度攪拌過夜。反應液加水淬滅後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到45毫克3-(2-(4-氧代-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-1 H-吡咯[2,3- d]噠嗪-1-基)乙氧基)丙酸第三丁酯( 16-8)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 438.1 [M+H] +。
步驟 H ：在室溫下，將3-(2-(4-氧代-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-1 H-吡咯[2,3- d]噠嗪-1-基)乙氧基)丙酸第三丁酯(45毫克，103微莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中加入三氟乙酸(2毫升)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。減壓濃縮，所得殘餘物用二氯甲烷(50毫升)稀釋後，用飽和碳酸氫鈉溶液中和至中性，水相用二氯甲烷(50毫升×2次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到50毫克3-(2-(4-氧代-4,5-二氫-1 H-吡咯并[2,3- d]噠嗪-1-基)乙氧基)丙酸( 16-9)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 252.1 [M+H] +。
步驟 I ：在室溫下，將3-(2-(4-氧代-4,5-二氫-1 H-吡咯并[2,3- d]噠嗪-1-基)乙氧基)丙酸(50毫克，0.18毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)和 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中依次加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(44毫克，0.18毫莫耳)，HATU(55毫克，0.26毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(77毫克，0.6毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。稀鹽酸調節pH至5~6後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到5毫克1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氫-4 H-吡咯并[2,3- d]噠嗪-4-酮( 化合物 16)。
MS (ESI) M/Z: 466.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.15 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.89 (brs, 4H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.69 (brs, 2H), 3.49 (brs, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H)。
實施例 17
5-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image837
步驟 A ：在室溫和氮氣保護下，將5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(2.56克，10毫莫耳)溶於乾燥的四氫呋喃(50毫升)中，降溫至-78攝氏度，將正丁基鋰(2.0 莫耳/升，10毫升，20毫莫耳)逐滴加入至體系中，保證內溫控制在-70攝氏度以下。加畢，體系在-78攝氏度下攪拌1小時，隨後將硼酸三甲酯(1.56克，15毫莫耳)緩慢加入至體系中，升至室溫繼續反應1小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50毫升)淬滅反應，再用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，有機相濃縮。將所得殘餘物溶於二氯甲烷(100毫升)中，並降至0攝氏度，緩慢向體系中加入雙氧水(30%，20毫升)，加畢升至室溫，繼續反應3小時。向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉(20毫升)淬滅反應，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(100毫升×3次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到920毫克6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇( 17-2)。
MS (ESI) M/Z: 194.2 [M+H] +。
步驟 B ：將6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(200毫克，1.04毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，再依次加入丙烯酸甲酯(891.8毫克，10.4毫莫耳)，碳酸銫(677.7毫克，2.08毫莫耳)，室溫下反應4小時。加入乙酸乙酯(100毫升)，再用水(50毫升×3次)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到85毫克3-((6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)丙酸甲酯( 17-3)。
MS (ESI) M/Z: 280.1 [M+H] +。
步驟 C ：將3-((6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)丙酸甲酯(85.0毫克，0.30毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)和水(2毫升)中，再加入氫氧化鋰(14.4毫克，0.6毫莫耳)，反應液室溫下反應2小時。加入水(50毫升)，反應溶液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，水相用三氟乙酸調pH至3~4，減壓濃縮得3-((6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)丙酸三氟乙酸鹽粗品，直接用於下步反應( 17-4)。
MS (ESI) M/Z: 266.3 [M+H] +。
步驟 D ：將3-((6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)丙酸三氟乙酸鹽粗品溶於 N, N-二甲基甲醯胺(3毫升)中，再依次加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(92.7毫克，0.3毫莫耳)，HATU (114.1毫克，0.3毫莫耳)以及三乙胺(242.9毫克，2.4毫莫耳)，加畢反應體系在室溫下反應1小時。向反應液中加入乙酸乙酯(100毫升)，再用水(50毫升×3次)洗滌，有機相濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析純化得到43毫克3-((6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮( 17-5)。
MS (ESI) M/Z: 480.4 [M+H] +。
步驟 E ：將3-((6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(43.2毫克，0.09毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中並降至0攝氏度，將三溴化硼(1莫耳/升，0.9毫升，0.9莫耳)緩慢加入至反應液中，加畢升至室溫反應5小時。減壓濃縮，所得殘餘物，經製備型高效液相色譜純化得到14毫克5-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(化合物 17)。
MS (ESI) M/Z: 466.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.03 (brs, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.75 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 4H), 3.62 - 3.59 (m, 4H), 2.82 (t, J= 6.2 Hz, 2H)。
實施例 18
( R)-1-(1-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 -2- 基 )-1,5- 二氫 -4 H- 吡咯 [2,3- d] 噠嗪 -4- 酮
Figure 02_image839
步驟 A ：將 L-乳酸甲酯(5克，48毫莫耳)溶於二氯甲烷(100毫升)中，冰水浴下加入三乙胺(14.6克，145毫莫耳)，分批加入對甲苯磺醯氯(11克，58毫莫耳)，室溫攪拌2小時。反應液傾入水中，分液。有機相用檸檬酸水溶液(50毫升)、飽和食鹽水(50毫升)依次洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到( S)-2-(對甲苯氧基)丙酸甲酯(10克，無色透明液體)備用。
將5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,5-二氫-4 H-吡咯[2,3- d]噠嗪-4-酮(150毫克，0.57毫莫耳)溶於無水 N, N-二甲基甲醯胺(10毫升)，冰浴下加入60%氫化鈉(50毫克，1.2毫莫耳)，反應液室溫攪拌30分鐘。然後滴加( S) -2-(對甲苯氧基)丙酸甲酯(110毫克，0.45毫莫耳)，滴畢，反應液於80攝氏度攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，傾入水(10毫升)中，室溫下攪拌30分鐘。然後水相用檸檬酸中和至pH 6~7，水相用乙酸乙酯(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到250毫克( R)-2-(4-氧代-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-1 H-吡咯[2,3- d]噠嗪-1-基)丙酸( 18-2)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 338.4 [M+H] +。
步驟 B ：將( R)-2-(4-氧代-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-1 H-吡咯[3,2- d]噠嗪-1-基)丙酸(250毫克，0.57毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(3毫升)，冰水浴下加入硼氫化鈉(45毫克，1.2毫莫耳)並攪拌10分鐘，滴加三氟化硼乙醚(85毫克，0.6毫莫耳)，滴畢，加熱到50攝氏度攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，加水淬滅後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到135毫克( R)-1-(1-羥基丙烷-2-基)-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,5-二氫-4 H-吡咯并[2,3- d]噠嗪-4-酮( 18-3)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 324.3 [M+H] +。
步驟 C ：將( R)-1-(1-羥基丙烷-2-基)-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,5-二氫-4 H-吡咯并[2,3- d]噠嗪-4-酮(135毫克，0.42毫莫耳)溶於乙腈(3毫升)中，並加入丙烯酸第三丁酯(80毫克，0.63毫莫耳)和碳酸銫(410毫克，1.2毫莫耳)，反應液用微波加熱到90攝氏度攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，反應液加水淬滅後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到50毫克( R)-3-(2-(4-氧代-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-1 H-吡咯[2,3- d]噠嗪-1-基)丙氧基)第三丁酯( 18-4)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 452.2 [M+H] +。
步驟 D ：在室溫下，將(( R)-3-(2-(4-氧代-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-1 H-吡咯[2,3- d]噠嗪-1-基)丙氧基)第三丁酯(50毫克，111微莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中加入三氟乙酸(2毫升)。反應液在室溫下繼續攪拌3小時。減壓濃縮, 所得殘餘物用二氯甲烷(50毫升)稀釋後，用飽和碳酸氫鈉溶液中和至中性，水相用二氯甲烷(50毫升×2次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到50毫克( R)-3-(2-(4-氧代-4,5-二氫-1 H-吡咯并[2,3- d]噠嗪-1-基)丙氧基)丙酸( 18-5)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 265.8 [M+H] +。
步驟 E ：在室溫下，將( R)-3-(2-(4-氧代-4,5-二氫-1 H-吡咯并[2,3- d]噠嗪-1-基)丙氧基)丙酸(50毫克，0.18毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)和 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中依次加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(44毫克，0.18毫莫耳)， HATU(55毫克，0.26毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(77毫克，0.6毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時，稀鹽酸調節pH至5~6後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到6毫克( R)-1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基-2-基)-1,5-二氫-4 H-吡咯[2,3- d]噠嗪-4-酮(化合物 18)。
MS (ESI) M/Z: 480.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.10 (brs, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.15 (brs, 1H), 7.20 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 3.86 (q, J= 5.1 Hz, 4H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 1.58 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實施例 19
1-(2-(3- 氧基 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 乙基 )-1,5- 二氫 -4 H- 吡咯 [3,2- c] 吡啶 -4- 酮
Figure 02_image841
步驟 A ：將4-氯-5-氮雜吲哚(1.6克，10.5毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)和二氧六環(5毫升)中，加入甲醇鈉(2.8克，52.5毫莫耳)，然後微波加熱到140攝氏度攪拌40分鐘。冷卻至室溫後，反應液加水淬滅，水相用乙酸乙酯(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×1次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到940毫克4-甲氧基-1 H-吡咯[3,2- c]吡啶( 19-2)。
MS (ESI) M/Z: 149.1 [M+H] +。
步驟 B ：將4-甲氧基-1 H-吡咯[3,2- c]吡啶(200毫克，1.35毫莫耳)溶於無水 N, N-二甲基甲醯胺(10毫升)，冰浴下加入60%氫化鈉(100毫克，2.70毫莫耳)，反應液室溫攪拌30分鐘。然後滴加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(390毫克，1.6毫莫耳)，滴畢，反應液於室溫攪拌過夜。反應液傾入水(10毫升)中，室溫下攪拌30分鐘。然後水相用檸檬酸中和至pH 6~7，水相用乙酸乙酯(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到180毫克1-(2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-4-甲氧基-1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶( 19-3)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 307.4 [M+H] +。
步驟 C ：將1-(2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-4-甲氧基-1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶(180毫克，0.59毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(5毫升)，冰水浴下加入三水合四丁基氟化銨(280毫克，0.88毫莫耳)，然後室溫下攪拌2小時。反應液加水淬滅後，用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到180毫克2-(4-甲氧基-1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶-1-基)乙-1-醇( 19-4)。
MS (ESI) M/Z: 192.9 [M+H] +。
步驟 D ：將2-(4-甲氧基-1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶-1-基)乙-1-醇(100毫克，0.52毫莫耳)溶於乙腈(3毫升)中，並加入丙烯酸甲酯(67毫克，0.78毫莫耳)和碳酸銫(500毫克，1.56毫莫耳)，反應液室溫攪拌過夜。加水淬滅後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到95毫克3-(2-(4-甲氧基-1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶-1-基)乙氧基)丙酸甲酯( 19-5)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 279.1 [M+H] +。
步驟 E ：在室溫下，將3-(2-(4-甲氧基-1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶-1-基)乙氧基)丙酸甲酯(50毫克，0.18微莫耳)溶於冰乙酸(2毫升)中加入48%氫溴酸水溶液(3毫升)。反應液加熱到95攝氏度攪拌過夜。冷卻至室溫後，反應液減壓濃縮。所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到30毫克3-(2-(4-氧代-4,5-二氫-1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶-1-基)乙氧基)丙酸( 19-6)，直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 251.1 [M+H] +。
步驟 F ：在室溫下，將3-(2-(4-氧代-4,5-二氫-1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶-1-基)乙氧基)丙酸(30毫克，0.12毫莫耳)溶於二氯甲烷(3毫升)和 N, N-二甲基甲醯胺(3毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中依次加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(34毫克，0.14毫莫耳)，HATU(55毫克，0.14毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(50毫克，0.36毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時後，用稀鹽酸調節pH至5~6，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到9毫克1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氫-4 H-吡咯[3,2- c]吡啶-4-酮(化合物 19)。
MS (ESI) M/Z: 465.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.30 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.97 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 4H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.52 (t, J= 6.4 Hz, 2H)。
實施例 20
( R)-1-(1-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 -2- 基 )-1,5- 二氫 -4 H- 吡咯 [3,2- c] 吡啶 -4- 酮
Figure 02_image410
以4-甲氧基-1 H-吡咯[3,2- c]吡啶( 19-2)代替5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,5-二氫-4 H-吡咯[2,3- d]噠嗪-4-酮( 16-6)為原料，製備方法參考實施例 16和實施例 19。
MS (ESI) M/Z: 479.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.73 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.21 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.54 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 4H), 3.72 - 3.55 (m, 4H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實施例 21
( S)-1-(1-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 -2- 基 )-1,5- 二氫 -4 H- 吡咯 [3,2- c] 吡啶 -4- 酮
Figure 02_image412
以4-甲氧基-1 H-吡咯[3,2- c]吡啶( 19-2)代替5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,5-二氫-4 H-吡咯[2,3- d]噠嗪-4-酮( 16-6)為原料，製備方法參考實施例 16和實施例 19。
MS (ESI) M/Z: 479.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.73 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.21 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.54 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.71 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.42 (m, 4H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 1.37 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實施例 22
1-(2-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 乙基 ) 吡啶并 [2,3- d] 噠嗪 -2, 5(1 H, 6 H)- 二酮
Figure 02_image844
步驟 A ：將4,5-二溴噠嗪-3-酮(2.0克，7.9毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(15毫升)中，加入 N, N-二異丙基乙胺(2.0克，15.8毫莫耳)和苄氧乙胺(1.8克，11.8毫莫耳)，然後微波加熱到125攝氏度攪拌40分鐘。冷卻至室溫後，反應液加水淬滅，水相用乙酸乙酯(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×1次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到1.2克5-((2-(苄氧基)乙基)胺基)-4-溴吡嗪-3(2 H)-酮( 22-2)。
MS (ESI) M/Z: 325.7 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 4H)。
步驟 B ：將5-((2-(苄氧基)乙基)胺基)-4-溴吡嗪-3(2 H)-酮(1.0克，3.1毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(10毫升)，冰浴下加入60%氫化鈉(250毫克，6.2毫莫耳)，反應液室溫攪拌30分鐘。然後滴加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.0克，6.2毫莫耳)，滴畢，反應液於室溫攪拌3小時。反應液傾入水(10毫升)中，室溫下攪拌30分鐘。然後水相用檸檬酸中和pH至6~7，水相用乙酸乙酯(50 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升×2次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到320毫克5-((2-(苄氧基)乙基)胺基)-4-溴-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)噠嗪-3(2 H)-酮( 22-3)。
MS (ESI) M/Z: 455.9 [M+H] +。
步驟 C ：將5-((2-(苄氧基)乙基)胺基)-4-溴-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)噠嗪-3(2 H)-酮(200毫克，0.44毫莫耳)溶於無水 N, N-二甲基甲醯胺(10毫升)，加入丙烯酸甲酯(76毫克，0.88毫莫耳)、三乙胺(89毫克，0.88毫莫耳)和Xphos-Pd(G2)(催化量)，氮氣除氧置換後，微波加熱到120攝氏度攪拌40分鐘。冷卻至室溫後，反應液加水淬滅後，用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到170毫克( E)-3-(5-((2-(苄氧基)乙基)胺基)-3-氧代-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫噠嗪-4-基)丙烯酸甲酯( 22-4)。
MS (ESI) M/Z: 460.3 [M+H] +。
步驟 D ：將( E)-3-(5-((2-(苄氧基)乙基)胺基)-3-氧代-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫噠嗪-4-基)丙烯酸甲酯(170毫克，0.37毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)，加入甲醇鈉(40毫克，0.75毫莫耳)，然後加熱到70攝氏度攪拌2小時。反應液加水淬滅後，用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到120毫克1-(2-(苄氧基)乙基)-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡啶并[2,3- d]噠嗪-2,5(1 H，6 H)-二酮( 22-5)。
MS (ESI) M/Z: 428.3 [M+H] +。
步驟 E ：將1-(2-(苄氧基)乙基)-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡啶并[2,3- d]噠嗪-2,5(1 H，6 H)-二酮(340毫克，0.79毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)，然後加入鈀碳(催化量)，氫氣置換後，在室溫下攪拌4~5小時。反應液過濾後減壓濃縮，得到230毫克1-(2-羥乙基)-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡啶并[2,3- d]噠嗪-2,5(1 H，6 H)-二酮( 22-6)。
MS (ESI) M/Z: 338.1 [M+H] +。
步驟 F ：將1-(2-羥乙基)-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡啶并[2,3- d]噠嗪-2,5(1 H，6 H)-二酮(180毫克，0.54毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)，加入丙烯酸甲酯(230毫克，2.67毫莫耳)和碳酸銫(525毫克，1.60毫莫耳)，然後室溫下攪拌過夜。反應液加水淬滅後，用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到56毫克3-(2-(2,5-二氧基-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5,6-二氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-1(2 H)-基)乙氧基)丙酸甲酯( 22-7)。
MS (ESI) M/Z: 446.3 [M+Na] +。
步驟 G ：將3-(2-(2,5-二氧基-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5,6-二氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-1(2 H)-基)乙氧基)丙酸甲酯(56毫克，0.13毫莫耳)溶於甲醇(2毫升)和水(2毫升)，加入氫氧化鈉(10毫克，0.26毫莫耳)，然後室溫下攪拌2小時。反應液加水淬滅後，用稀鹽酸酸化到pH 2~3後，用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到38毫克3-(2-(2,5-二氧基-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5,6-二氫吡啶并[2,3- d]噠嗪-1(2 H)-基)乙氧基)丙酸( 22-8)，粗品直接進行下一步反應。
步驟 H ：將3-(2-(2,5-二氧基-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5,6-二氫吡啶并[3,2- d]噠嗪-1(2 H)-基)乙氧基)丙酸(36毫克，88微莫耳)溶於二氯甲烷(3毫升)和 N, N-二甲基甲醯胺(3毫升)中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中依次加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(23毫克，97微莫耳)，HATU(100毫克，97微莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(50毫克，0.36毫莫耳)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。反應液用稀鹽酸調節pH至5~6後，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到80毫克1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡啶并[2,3- d]噠嗪-2,5(1 H，6 H)-二酮( 22-9)，粗品直接進行下一步反應。
MS (ESI) M/Z: 646.2 [M+Na] +。
步驟 I ：在室溫下，將1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡啶并[3,2- d]噠嗪-2,5(1 H，6 H)-二酮(80毫克，88微莫耳)溶於二氯甲烷(1毫升)中，隨後加入三氟乙酸(1毫升)。反應液在室溫下繼續攪拌2小時。減壓濃縮，殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到5.5毫克1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)吡啶并[2,3- d]噠嗪-2,5(1 H，6 H)-二酮(化合物 22)。
MS (ESI) M/Z: 494.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.06 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 4H), 3.67 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 2.49 - 2.45 (m, 2H)。
實施例 23
6-(2- 氧代 -2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -3(2 H)- 酮
Figure 02_image416
以中間體 1C代替 1A，製備方法參考實施例 1。
MS (ESI) M/Z: 437.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.54 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H)。
實施例 24
5-(2- 氧代 -2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image847
步驟 A ：將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(200毫克，0.45毫莫耳)溶於冰醋酸(2毫升)和水(2毫升)中，再加入48%氫溴酸(1毫升)，然後加熱到100攝氏度攪拌2小時。冷卻至室溫後，反應液減壓濃縮。殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH 4~5，水相用乙酸乙酯(30 毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升×1次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到125毫克2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸( 24-2)。
MS (ESI) M/Z: 221.8 [M+H] +。
步驟 B ：以2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸( 24-2)和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶 ( 1C)為原料，製備方法參考實施例 1。
MS (ESI) M/Z: 436.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.55 - 8.50 (m, 2H), 7.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.55 (s, 2H)。
實施例 25
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image849
步驟 A：將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(1.0 克, 3.43 毫莫耳)溶解到甲苯(30 毫升)中，再依次加入多聚甲醛(463毫克, 5.15 毫莫耳)，碳酸鉀(948.1毫克，6.86 毫莫耳)，以及四正丁基硫酸氫銨(116.4 毫克, 0.34毫莫耳)。加畢，反應體系在80 ℃下攪拌0.5 小時至原料消失。降至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯(50 毫升 x 3次)洗滌，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到801毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯 ( 25-2)。
MS (ESI) M/Z: 304.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
步驟 B：將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯(801 毫克, 2.64 毫莫耳)溶解在甲醇(15 毫升)中，再加入Pd/C (80 毫克)，用氫氣置換三次，室溫下反應0.5小時至原料消失。過濾，乙酸乙酯(10 毫升 x 3次)洗滌，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到403.1毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸第三丁酯( 25-3)。
MS (ESI) M/Z: 306.2 [M+H] +。
步驟 C：將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸第三丁酯(403.1 毫克, 1.32 毫莫耳)以及四氫呋喃(10 毫升)加入乾燥的，氮氣置換過的100 毫升的三頸瓶中，降溫至0℃，緩慢向體系中滴加四氫鋰鋁的四氫呋喃溶液(1.2 毫升, 2.5 莫耳/升)；加畢，升至室溫反應1小時。向體系中加入乙酸乙酯(50 毫升), 再降溫至0℃，緩慢向體系中滴加水(10 毫升)，水相用乙酸乙酯(10 毫升 x 3次)萃取，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到161.6毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-醇( 25-4)。
MS (ESI) M/Z: 236.2 [M+H] +。
步驟 D： 將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-醇(161.6 毫克, 0.69 毫莫耳)溶解在DMF(10 毫升)中，再依次加入二(對硝基苯)碳酸酯(312.6 毫克, 1.03 毫莫耳)，三乙胺(138.6 毫克, 1.37 毫莫耳)，體系在室溫下反應1小時至原料消失。向體系中加入乙酸乙酯(150 毫升)，再用水(10 毫升 x 5次)萃取，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到326.9毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基(4-硝基苯基)碳酸酯( 25-5)。
MS (ESI) M/Z: 401.0 [M+H] +。
步驟 E：將 2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基(4-硝基苯基)碳酸酯(326.9毫克，0.69 毫莫耳)溶解在1，4-二氧六環(5 毫升)中，再在室溫下緩慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(3.45 毫升, 1 莫耳/升)，加畢，室溫下反應3小時至原料消失。向反應體系中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10 毫升)淬滅反應，再用乙酸乙酯(50 毫升 x 3次)萃取。有機相減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到187.2毫克2-(6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基(4-硝基苯基)碳酸酯( 25-6)。
MS (ESI) M/Z: 387.0 [M+H] +。
步驟 F： 將2-(6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基(4-硝基苯基)碳酸酯(187.2 毫克, 0.485 毫莫耳)溶解在DMF(5 毫升)，再加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(123.8 毫克, 0.534 毫莫耳)，室溫下反應0.5小時至原料消失。加入乙酸乙酯(100 毫升)，再用水(10 毫升 x 5次)洗滌，有機相濃縮，殘餘物用高效液相色譜分離得到182.1毫克2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)丙基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯甲酸鹽(化合物 25)。
MS (ESI) M/Z: 480.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.25 (s, 1H), 8.78 - 8.68 (m, 2H), 7.91 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.80 (brs, 4H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.19 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
實施例 26 和實施例 27
( S)-2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
( R)-2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image851
化合物 26：
將化合物 25進行掌性拆分，拆分條件如下：
掌性柱：Daicel IG-3 (25*250mm, 10 µm)，溫度：30 ℃，流動相：CO 2/MeOH (0.2%Methanol Ammonia) = 65/35，流速：100 g/min，壓力：100 bar，檢測波長：214 nm，循環時間：10 min。滯留時間：t R= 0.987 min，ee值：100%。絕對構型未知，化合物 27的對映異構體。
MS (ESI) M/Z: 478.1 [M-H] -。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.24 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.19 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
化合物 27：
將化合物 25進行掌性拆分，拆分條件如下：
掌性柱：Daicel IG-3 (25*250mm, 10µm)，溫度：30 ℃，流動相：CO 2/MeOH (0.2%Methanol Ammonia) = 65/35，流速：100 g/min，壓力：100 bar，檢測波長：214 nm，循環時間：10 min。滯留時間：t R= 1.718 min，ee值：100%。絕對構型未知，化合物 26的對映異構體。
MS (ESI) M/Z: 478.2 [M-H] -。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.24 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.45 - 3.40 (m, 4H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.19 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
實施例 28
5-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image853
步驟 A ：在三口瓶中加入鈉氫(15克，57.6毫莫耳)，置換氮氣後在冰浴下加入 N, N-二甲基甲醯胺(100毫升)，然後在冰浴下向上述溶液中緩慢加入苄醇(7.8克，72.1毫莫耳)，該溶液在冰浴下攪拌30分鐘，加入5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(15克，57.6毫莫耳)的 N, N-二甲基甲醯胺(20毫升)溶液，反應在室溫下攪拌過夜。加水(200毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(80毫升×2次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(60毫升×1次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物2-(苄氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶(12.0克，白色固體，收率62.6 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 5.50 (s, 2H)。
步驟 B：氮氣保護條件下在密封罐中，將化合物2-(苄氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶 (200毫克, 0.60毫莫耳)，丙烯酸第三丁酯 (92毫克, 0.72毫莫耳)，醋酸鈀 (13 毫克, 0.06 毫莫耳)， N, N-二異丙基乙胺(154毫克，1.2毫莫耳)溶解於 N, N-二甲基甲醯胺 (2 毫升)中。反應液加熱至100℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應液減壓濃縮，並用乙酸乙酯(3 x 10 毫升)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(10毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到142毫克3-(6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯( 28-3)。
MS (ESI) M/Z: 380.0 [M+H] +。
步驟 C：在室溫下，將化合物3-(6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯(142毫克，0.37毫莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(1毫升)。反應液在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮，得到化合物86毫克3-(6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸( 28-4)。
MS (ESI) M/Z: 234.0 [M+H] +。
步驟 D：在室溫下，將化合物3-(6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸(86毫克，0.37毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 毫升)中。隨後，向上述溶液中加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(127毫克，0.55毫莫耳)、HATU(210毫克，0.55毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(143毫克，1.11毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入水(20毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用水(10毫升×3次)飽和食鹽水(10毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到119毫克3-(6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 28-5)。
MS (ESI) M/Z: 448.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.64 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.50 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 6H), 3.73 - 3.62 (m, 2H)。
步驟 E：將化合物3-(6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(100毫克，0.22毫莫耳)溶於甲醇(3毫升)中。隨後，向上述溶液中加入10%鈀碳(濕基，20毫克)。反應體系用氫氣置換3次後，在室溫下攪拌1小時。反應液通過矽藻土過濾，濾餅用甲醇(10毫升×3次)洗滌，所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到40毫克5-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-3-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮 (化合物 28)。
MS (ESI) M/Z: 450.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.16 (s, 1H), 8.73 (d, J= 0.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 4H), 3.63 - 3.48 (m, 4H), 2.64 (s, 4H)。
實施例 29
( S)-(1-(6- 氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 甲基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image855
步驟 A：在三口瓶中加入碘化亞銅(28 毫克，0.15 毫莫耳)，L-脯胺酸(20毫克，0.18毫莫耳)，2-(苄氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶(1.0克，3毫莫耳)，( S)-吡咯烷-2-基甲醇(364毫克，1.8毫莫耳)和二甲基亞碸(10 mL)，置換氮氣後加熱至90攝氏度攪拌2小時。冷卻至室溫後，加水(200毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(80毫升×2次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(60毫升×1次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到200毫克( S)-(1-(6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇( 29-2)。
MS (ESI) M/Z: 353.0 [M+H] +。
步驟 B：將( S)-(1-(6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇 (150毫克, 0.43毫莫耳)，二(對硝基苯)碳酸酯(259 毫克，0.85毫莫耳)，二異丙基乙胺(109毫克，0.85毫莫耳)溶解於 N， N-二甲基乙醯胺溶液中 (5 毫升)中。反應液室溫攪拌3小時。向反應液中加入水(200毫升)淬滅，用乙酸乙酯(3 x 10 毫升)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(10毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到( S)-(1-(6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯( 29-3)。
MS (ESI) M/Z: 518.0 [M+H] +。
步驟 C：在室溫下，將( S)-(1-(6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(230毫克，0.44毫莫耳)溶於DMF (4毫升)中。隨後，向上述溶液中加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(103毫克，0.44毫莫耳)、和 N, N-二異丙基乙胺(114毫克，0.88毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌3小時。向反應液中加入水(20毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用水(10毫升×3次)飽和食鹽水(10毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到240毫克( S)-(1-(6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸鹽( 29-4)。
步驟 D：將( S)-(1-(6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸鹽(100毫克，0.16毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中。隨後，在冰浴冷卻下，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)。在室溫下攪拌1小時。用碳酸氫鈉中和至pH 8~9，乙酸乙酯萃取，合併有機相。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到51毫克( S)-(1-(6-氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸鹽 (化合物 29)。
MS (ESI) M/Z: 521.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.82 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 6H), 3.45 (brs, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.02 - 2.82 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 1H)。
實施例 30
3-( 三氟甲基 )-5-(3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苄基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image857
步驟 A：在三口瓶中加入活化鋅粉(2.0克，30.7毫莫耳)，置換氮氣後在加入四氫呋喃(10毫升)，然後向上述溶液中緩慢加入三甲基氯矽烷(0.05 mL)，該溶液在室溫下攪拌45分鐘，加入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.4克，19.23毫莫耳)，反應在75攝氏度下攪拌1小時後冷卻至室溫備用。
在另一三口瓶中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137 毫克，0.15 毫莫耳)，2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(86 毫克，0.18毫莫耳)，2-(苄氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶(1.0克，3毫莫耳)加入四氫呋喃(10.5 mL)，置換氮氣後滴加入上述鋅試劑並加熱至70攝氏度攪拌16小時。冷卻至室溫，加水(200毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(80毫升×2次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(60毫升×1次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到1.1克3-((6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯( 30-2)。
MS (ESI) M/Z: 402.0 [M+H] +。
步驟 B：將3-((6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯 (900毫克, 2.2毫莫耳)，溶解於氫氧化鋰(917毫克，22毫莫耳)的水/四氫呋喃溶液 (V/V = 1/1, 30 毫升) 中。反應液加熱至50℃攪拌過夜。冷卻至室溫，將溶液調節pH至5~6，並用乙酸乙酯(3 x 10 毫升)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(10毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到480毫克3-((6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酸( 30-3)。
MS (ESI) M/Z: 388.0 [M+H] +。
步驟 C：在室溫下，將3-((6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酸(380毫克，0.98毫莫耳)溶於DMF (8毫升)中。隨後，向上述溶液中加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(341毫克，1.47毫莫耳)、HATU(560毫克，1.47毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(380毫克，2.94毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌16小時。向反應液中加入水(20毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用水(10毫升×3次)飽和食鹽水(10毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到480毫克(3-((6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮( 30-4)。
MS (ESI) M/Z: 602.4 [M+H] +。
步驟 D：將(3-((6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(200毫克，0.33毫莫耳)溶於甲醇(8毫升)中。隨後，向上述溶液中加入10%濕鈀碳(176毫克)。反應體系用氫氣置換3次後，在室溫下攪拌1小時。反應液通過矽藻土過濾，濾餅用甲醇(10毫升×3次)洗滌，所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到147毫克3-(三氟甲基)-5-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)吡啶-2(1 H)-酮 (化合物 30)。
MS (ESI) M/Z: 512.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.23 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.04 - 3.83 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.72 (brs, 2H), 3.43 (brs, 2H)。
實施例 31
5-((3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ) 胺基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image859
步驟 A：氮氣保護條件下，將2-(苄氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶 (200毫克, 0.60毫莫耳)，3-胺基丙酸第三丁酯 (130毫克, 0.9毫莫耳)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (55 毫克, 0.06 毫莫耳)，2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(57毫克，0.12毫莫耳)，碳酸銫(390毫克，1.2毫莫耳)溶解於1,4-二氧六環 (5 毫升)中。反應液加熱至110 ℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，反應液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到117毫克3-((6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)丙酸第三丁酯( 31-2)。
MS (ESI) M/Z: 397.2 [M+H] +。
步驟 B：在室溫下，將3-((6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)丙酸第三丁酯(142毫克，0.37毫莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(1毫升)。反應液在室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮得到72毫克3-((6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)丙酸( 31-3)。
MS (ESI) M/Z: 251.0 [M+H] +。
步驟 C：在室溫下，將3-((6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)丙酸(72毫克，0.29毫莫耳)溶於DMF (1 毫升)中。隨後，向上述溶液中加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(100毫克，0.43毫莫耳)、HATU(165毫克，0.43毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(112毫克，0.87毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌2小時，向反應液中加入水(20毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用水(10毫升×3次)飽和食鹽水(10毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到20.6毫克5-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(化合物 31)。
MS (ESI) M/Z: 465.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.68 (brs, 1H), 8.73 (d, J= 0.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.11 - 4.90 (m, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 4H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H)。
實施例 32
N -(2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺
Figure 02_image861
步驟 A：在室溫下，將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷-1-醇(640毫克，2.9毫莫耳)，疊氮磷酸二苯酯(1.6克，5.8毫莫耳)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.32克，8.7毫莫耳)溶於甲苯(8毫升)中。氮氣置換後，將反應液加熱至110 oC攪拌16小時。冷卻至室溫後，將反應液減壓濃縮。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相依次用水(50毫升)和飽和食鹽水(50毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到550毫克5-(2-疊氮乙基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶( 32-2)。
MS (ESI) M/Z: 247.1 [M+H] +。
步驟 B：在室溫下，將5-(2-疊氮乙基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶 (100毫克，0.41毫莫耳)溶於四氫呋喃(3毫升)中。再向其中加入三苯基膦(214.8毫克，0.82毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相依次用水(30毫升)和飽和食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到45毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷-1-胺( 32-3)。
MS (ESI) M/Z: 221.1 [M+H] +。
步驟 C：在室溫下，將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷-1-胺(110毫克，0.5毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(3毫升)中。再向其中加入二(對硝基苯)碳酸酯(304.2毫克，1.0毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(129.2毫克，1.0毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌16小時。加水(30毫升)淬滅，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到120毫克4-硝基苯基(2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)胺基甲酸酯( 32-4)。
MS (ESI) M/Z: 386.0 [M+H] +。
步驟 D：在室溫下，將4-硝基苯基(2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)胺基甲酸酯(120毫克，0.31毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。再向其中加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(143.8毫克，0.62毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(120.2毫克，0.93毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌16小時。加水(30毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到140毫克 N-(2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺( 32-5)。
MS (ESI) M/Z: 479.0 [M+H] +。
步驟 E：將 N-(2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺(90毫克，0.19毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三甲基碘矽烷(152.0毫克，0.76毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌16小時。加水(10毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相依次用飽和硫酸鈉水溶液(30毫升×2次)和飽和食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到57毫克 N-(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺 (化合物 32)。
MS (ESI) M/Z: 465.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.04 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.79 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.39 - 3.36 (m, 4H), 3.21 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H)。
實施例 33
1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image863
步驟 A ：將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸(1.1克，4.68毫莫耳)、二甲羥胺鹽酸鹽(428毫克，7.02毫莫耳)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(983毫克，5.14毫莫耳)、1-羥基苯并三唑(695毫克，5.14毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(15毫升)中。隨後，向上述溶液中加入 N-甲基嗎啉(1.41克，14.0毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌5小時。加水(50毫升)，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(40毫升×1次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。殘餘物用矽膠柱層析純化得到1.3克 N-甲氧基-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)- N-甲基乙醯胺( 33-2)。
MS (ESI) M/Z: 279.0 [M+H] +。
步驟 B ：將 N-甲氧基-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)- N-甲基乙醯胺(1.1克，3.95毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中。隨後，冰浴冷卻下，下向上述溶液中加入甲基格氏試劑(11.8毫升，11.8毫莫耳)。在冰浴下攪拌2小時。加飽和氯化銨(50毫升)淬滅，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(40毫升×1次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到900毫克1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-酮( 33-3)。
MS (ESI) M/Z: 234.0 [M+H] +。
步驟 C：將1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-酮(800毫克，3.4毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中。隨後，冰浴冷卻下，向上述溶液中加入硼氫化鈉(194毫克，5.1毫莫耳)。在室溫下攪拌3小時。加飽和碳酸氫鈉(50毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(40毫升×1次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到800毫克1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇( 33-4)。
MS (ESI) M/Z: 236.0 [M+H] +。
步驟 D：在室溫下，將1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇(760毫克，3.23毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(10毫升)中。再向其中加入二(對硝基苯)碳酸酯(1.96克，6.46毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(834毫克，6.46毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌6小時。加水(30毫升)淬滅反應，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到1克1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-基(4-硝基苯基)碳酸酯( 33-5)。
MS (ESI) M/Z: 401.0 [M+H] +。
步驟 E：將1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-基(4-硝基苯基)碳酸酯(1克，2.5毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三甲基碘矽烷(1毫升)。反應液在室溫下攪拌3小時。加水(30毫升)淬滅，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到900毫克1-(6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-基(4-硝基苯基)碳酸酯( 33-6)。
MS (ESI) M/Z: 387.0 [M+H] +。
步驟 F：在室溫下，將1-(6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-基(4-硝基苯基)碳酸酯(600毫克，1.55毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(15毫升)中。再向其中加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(360毫克，1.5毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(400毫克，3.05毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌16小時。加水(30毫升)淬滅，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到600毫克1-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)丙烷-2-基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸鹽 (化合物 33)。
MS (ESI) M/Z: 480.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.73 (m, 1H), 3.89 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 3.44 (brs, 4H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 34 和實施例 35
( R)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image865
將化合物 33經掌性色譜柱製備分離(分離柱: OD-H (250mm*30mm, 5 µm)；流動相: CO 2: (0.1%胺水乙醇溶液) = 60 ：40，流速：50毫升/分鐘，壓力：100 bar，檢測波長：220nm得到。
化合物 34：
分析條件：OD-H (0.46 cm I.D.*5cm L)；CO 2: (0.05%二乙胺乙醇溶液) = 70 ：30，流速：2.5毫升/分鐘，檢測波長：254nm；滯留時間: 1.132 min；ee: 100%； 絕對構型未知，化合物 35的對映異構體。
MS (ESI) M/Z: 480.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.73 (m, 1H), 3.89 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
化合物 35:
分析條件：OD-H (0.46 cm I.D.*5cm L)；CO 2: (0.05%二乙胺乙醇溶液) = 70 ：30，流速：2.5毫升/分鐘，檢測波長：254nm；滯留時間: 1.709 min； ee: 100%； 絕對構型未知，化合物 34的對映異構體。
MS (ESI) M/Z: 480.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.22 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.74 (m, 1H), 3.89 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 36
( R)-(1-(6- 氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 甲基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image867
以( R)-吡咯烷-2-基甲醇代替( S)-吡咯烷-2-基甲醇為原料，製備方法參考實施例 29。
MS (ESI) M/Z: 521.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.82 (brs, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 6H), 3.45 (brs, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 1H)。
實施例 37 和實施例 38
5-(4- 氧代 -4-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮 ( 實施例 37)
5-(4- 氧代 -4-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮 ( 實施例 38)
Figure 02_image869
步驟 A ：將5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(2.56克, 10毫莫耳)，丙烯酸甲酯(1.722克, 20毫莫耳)，醋酸鈀(112.3毫克，0.5毫莫耳)，三苯基膦(157.4毫克, 0.6毫莫耳)和三乙胺(2.024克, 20毫莫耳)溶於1, 4-二氧六環(50毫升)，封管加熱至110 ℃反應過夜。向反應體系中加入1 N鹽酸調pH至5-6，再用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用製備型高效液相色譜純化得到905毫克4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁-3-烯酸( 37-2)和3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁-3-烯酸( 38-1)的混合物。
MS (ESI) M/Z: 262.2 [M+H] +。
步驟 B ：將4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁-3-烯酸和3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁-3-烯酸的混合物(905毫克, 3.46毫莫耳)溶解在甲醇(15毫升)中，再加入Pd/C (90毫克)，H 2置換三次，室溫下反應2小時。過濾，濾餅用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗滌，有機相減壓濃縮，所得殘餘物矽膠柱層析純化得到220毫克4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁酸( 37-3)和3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁酸( 38-2)混合物。
MS (ESI) M/Z: 264.0 [M+H] +。
步驟 C ：在室溫下，將4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁酸和3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁酸混合物 (220 毫克, 0.83毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (3毫升)中，隨後向上述溶液中加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(194.0毫克，0.84毫莫耳)，HATU(319.4毫克，0.84毫莫耳)和三乙胺(429.7毫克，4.2 毫莫耳)，室溫下反應0.5小時。向反應體系加入乙酸乙酯(100 毫升)，再用水(10 毫升×5次)洗滌，有機相濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化分別得到200毫克4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酮( 37-4)和100毫克3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酮( 38-3)。
MS (ESI) M/Z: 478.2 [M+H] +。
化合物 37-4:
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (brs, 4H), 3.72 (brs, 2H), 3.52 (brs, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.40 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H)。
化合物 38-3:
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51 (s, 2H), 8.24 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 3H), 2.63 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.36 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
步驟 D ：將4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酮(100毫克，0.21 毫莫耳)和3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酮(100毫克，0.21 毫莫耳) 分別溶解在1，4-二氧六環(5毫升)中，再在室溫下分別緩慢滴加三溴化硼(3.45毫升, 1 莫耳/升)，加畢，室溫下反應3小時。向反應體系中分別加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)淬滅反應，再分別用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用製備型高效液相色譜純化，減壓凍乾，分別得到17.8毫克5-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(化合物 37)和36.1毫克5-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(化合物 38)。
化合物 37：
MS (ESI) M/Z: 464.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 4H), 2.42 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H)。
化合物 38：
MS (ESI) M/Z: 464.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 2H), 7.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.46 (m, 4H), 3.08 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.17 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實施例 39
5-((1 R, 2 S)-2-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 環戊基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image871
步驟 A ：將5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(3.85克，15毫莫耳)以及四氫呋喃(50毫升)加入至乾燥的100 毫升的三頸瓶中，降溫至-78℃，緩慢向體系中滴加正丁基鋰(9.4毫升，15毫莫耳)，加畢後攪拌1小時，隨後加入三氟化硼乙醚(11.25毫升，11.2毫莫耳)以及氧化環戊烯(736.5毫克，7.5毫莫耳)，繼續在-78 ℃下反應1小時。向體系加入水(10毫升)淬滅反應，再用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到1.03克(1 S，2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶-3-基)環戊烷-1-醇( 39-1)。
MS (ESI) M/Z: 262.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 2H)。
步驟 B ：將(1 S，2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶-3-基)環戊烷-1-醇(261毫克，1毫莫耳)以及丙烯酸甲酯(860毫克，10毫莫耳)溶解在乾燥的四氫呋喃(10毫升)中，隨後加入氫化鈉(60%，80毫克，2毫莫耳)，室溫下反應4小時。向體系加入水(10毫升)淬滅反應，再用乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到138.2毫克3-(1 S，2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環戊基)氧基丙酸甲酯( 39-2)。
MS (ESI) M/Z: 348.2 [M+H] +。
步驟 C ：在室溫下，將3-(1 S，2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環戊基)氧基丙酸甲酯(130毫克，0.375毫莫耳)溶解在甲醇(2毫升)和水(1毫升)中，再將氫氧化鋰(18毫克，0.75毫莫耳)加入，室溫下反應2小時。加入水(15毫升)，用乙酸乙酯(15 mL×3次)萃取，水相加入1 N鹽酸調pH至5-6，再用乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取，有機相減壓濃縮，所得殘餘物3-((1 S，2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環戊基)氧基)丙酸( 39-3)直接用於下步反應。
MS (ESI) M/Z: 334.4 [M+H] +。
步驟 D ：在室溫下，將3-((1 S，2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環戊基)氧基)丙酸溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (3毫升)中，隨後向上述溶液中加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(96毫克，0.413 毫莫耳)，HATU(157毫克，0.413毫莫耳)和三乙胺(191.8毫克，1.875毫莫耳)，室溫下反應0.5小時。向反應體系加入乙酸乙酯(100毫升)，再用水(10毫升×5次)洗滌，有機相濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到159.8 毫克3-((1 S，2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環戊基)氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮( 39-4)。
MS (ESI) M/Z: 548.2 [M+H] +。
步驟 E ：將3-((1 S，2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環戊基)氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(159.8 毫克，0.292 毫莫耳)溶解在乾燥的二氯甲烷中，再緩慢滴加三甲基碘矽烷(116.8毫克，0.59毫莫耳), 室溫反應2小時，加入飽和硫代硫酸鈉(1毫升) 淬滅反應，再用乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取，有機相濃縮，所得殘餘物用製備型高效液相色譜純化得到116.2毫克5-((1 R，2 S)-2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)環戊基)-3-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(化合物 39)。
MS (ESI) M/Z: 534.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.20 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 5H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 5H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 2H)。
實施例 40
5-(4- 氟 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苄基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image450
以2-(苄氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶，5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯為原料，製備方法參考實施例 30。
MS (ESI) M/Z: 530.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.25 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.85 (d, J= 2.1Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.37 (dd, J= 6.5, 2.1Hz, 1H), 7.26 (t, J= 9.0Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H)。
實施例 41
(1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 環丙基 ) 甲基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image873
步驟 A：將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(500 毫克，1.71 毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(7毫升)中。冰浴下向上述溶液中加入鈉氫(200.5 毫克，5.1 毫莫耳)，加料完畢繼續攪拌15分鐘後加入1, 2-二溴乙烷(317.9毫克，1.7毫莫耳)，回復至室溫攪拌1.5小時。加水和乙酸乙酯(20毫升)。分離合併有機相，有機相用飽和食鹽水(40毫升×1次)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到220毫克1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丙烷-1-羧酸第三丁酯( 41-1)。
MS (ESI) M/Z: 318.3 [M+H] +。
步驟 B：將1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丙烷-1-羧酸第三丁酯(220毫克，0.75毫莫耳)溶於四氫呋喃溶液(5毫升)中，冰浴下加入氫化鋁鋰四氫呋喃溶液(2.5莫耳/升，0.45毫升，1.1毫莫耳)，加料完畢後在冰浴下繼續攪拌1.5小時。冰浴下緩慢加入十水合硫酸鈉至反應液無氣泡產生。矽藻土過濾後濾液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(40毫升×1次)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到100毫克(1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丙基)甲醇( 41-2)。
MS (ESI) M/Z: 248.1 [M+H] +。
步驟 C ：室溫下，將(1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丙基)甲醇(100毫克，0.4毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(3毫升)中，向其中加入二(對硝基苯)碳酸酯(184毫克，0.6毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(129毫克，1.0毫莫耳)，反應液在室溫下攪拌6小時。加水(30毫升)淬滅，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到100毫克(1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丙基)2-(4-硝基苯氧基)乙酸甲酯( 41-3)。
MS (ESI) M/Z: 413.2 [M+H] +。
步驟 D ：將(1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丙基)2-(4-硝基苯氧基)乙酸甲酯(100毫克，0.23毫莫耳)溶於二氯甲烷(4毫升)中，然後加入三甲基碘矽烷(0.1毫升)，加料完畢後室溫下攪拌3小時。加水(30毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合併有機相後用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到30毫克(1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丙基)2-(4-硝基苯氧基)乙酸甲酯( 41-4)。
MS (ESI) M/Z: 399.3 [M+H] +。
步驟 E ：將(1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丙基)2-(4-硝基苯氧基)乙酸甲酯(30毫克，0.07毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(3毫升)中，隨後加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(25毫克，0.11毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(27毫克，0.21毫莫耳)，室溫下攪拌16小時。加水(20毫升)淬滅，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×1次)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到1.5毫克(1-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1, 6-二氫吡啶-3-基)環丙基)甲基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸鹽。
MS (ESI) M/Z: 492.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.87 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.45 (s, 4H), 0.88 - 0.81 (m, 4H)。
實施例 42
1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-( 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image454
以2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 33。
MS (ESI) M/Z: 412.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.38 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.74 (d, J= 4.4 Hz, 0.4H), 2.70 (d, J= 4.3 Hz, 0.6H), 2.63 (d, J= 8.0 Hz, 0.6H), 2.59 (d, J= 7.9 Hz, 0.3H),1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 43
1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image456
以2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯-5-甲基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 33。
MS (ESI) M/Z: 426.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.85 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.60 - 3.38 (m, 6H), 2.74 (d, J= 4.4 Hz, 0.3H), 2.70 (d, J= 4.3 Hz, 0.7H), 2.62 (d, J= 8.0 Hz, 0.7H), 2.59 (d, J= 8.0 Hz, 0.3H), 2.09 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 44
1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image458
以2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶和2,5-二氯嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 33。
MS (ESI) M/Z: 446.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.85 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.55 (s, 6H), 2.74 (d, J= 4.4 Hz, 0.3H), 2.70 (d, J= 4.3 Hz, 0.6H), 2.62 (d, J= 8.0 Hz, 0.6H), 2.59 (d, J= 8.0 Hz, 0.3H),1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 45
1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1, 6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image460
以2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯-5-氰基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 33。
MS (ESI) M/Z: 437.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.86 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.74 (d, J= 4.4 Hz, 0.3H), 2.70 (d, J= 4.3 Hz, 0.7H), 2.63 (d, J= 8.0 Hz, 0.7H), 2.59 (d, J= 7.9 Hz, 0.3H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 46
1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1, 6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(3- 氰基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image462
以2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯-3-氰基吡啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 33。
MS (ESI) M/Z: 436.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.43 (dd, J= 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.97 (dd, J= 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 8H), 2.73 (d, J= 4.4 Hz, 0.3H), 2.70 (d, J= 4.3 Hz, 0.7H), 2.63 (d, J= 7.9 Hz, 0.6H), 2.59 (d, J= 8.1 Hz, 0.3H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 47
5-((1 R ， 2 R)-2-(3- 氧代 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 環戊基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image880
步驟 A ：室溫氮氣保護下，將(1 S, 2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶-3-基)環戊烷-1-醇(600毫克, 2.3毫莫耳)溶解在四氫呋喃(20毫升)中，隨後向上述反應液中依次加入三苯基膦(1.27克, 4.83毫莫耳)，對硝基苯甲酸(807.1毫克, 4.83毫莫耳)以及偶氮二甲酸二乙酯 (801.3毫克, 4.6毫莫耳)，加畢後升溫至60 oC反應2小時。向體系加入水 (10毫升)淬滅，乙酸乙酯(15 毫升×3次)萃取，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到975.4 毫克中間體(1 R, 2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環戊基(4-硝基苯基)碳酸酯。
將上述所得(1 R, 2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環戊基(4-硝基苯基)碳酸酯(975.4毫克，2.29 毫莫耳) 溶解在甲醇(20毫升)中，加入氫氧化鈉(146.4 毫克，3.66毫莫耳)，室溫下反應2小時。向體系加入1 N鹽酸調pH至6-7，乙酸乙酯(25 mL×3次)萃取，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到458.4毫克(1 R, 2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶-3-基)環戊烷-1-醇( 47-1)。
MS (ESI) M/Z: 262.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.24 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 4H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H)。
步驟 B-E ：(1 R, 2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶-3-基)環戊烷-1-醇代替(1 S, 2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶-3-基)環戊烷-1-醇，製備方法參考 實施例 39。
MS (ESI) M/Z: 534.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.12 (s, 1H), 8.73 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 5H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 4H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.53 (m, 2H)。
實施例 48
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image882
步驟 A ：將5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(6克，23毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(200毫升)中，乾冰丙酮浴冷卻，滴加入正丁基鋰的四氫呋喃溶液(2.5 M，9.7毫克，23毫莫耳)。滴加完畢，反應液在此溫度下繼續攪拌一小時。隨後依次加入( S)-2-甲基環氧乙烷(700毫克，11.7毫莫耳)和三氟化硼的乙醚溶液(5.3克，17.5毫莫耳)，該溶液在乾冰丙酮浴下繼續攪拌三個小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(80毫升)淬滅。加入乙酸乙酯(150毫升)萃取，分離併合並有機相，有機相用2 M的氫氧化鈉水溶液(50毫升×1次)，飽和食鹽水(80毫升×1次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到2.1克( S)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇( 48-2)。
MS (ESI) M/Z: 236.2 [M+H] +。
步驟 B ：( S)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇代替2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷-1-醇為原料，製備方法參 考實施例 3 ， 步驟 C。
MS (ESI) M/Z: 401.0 [M+H] +。
步驟 C ：將( S)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-基(4-硝基苯基)碳酸酯(2克，0.5毫莫耳)溶於二氯甲烷(4毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三甲基碘矽烷(0.2毫升)。反應液在室溫下攪拌3小時。加水(30毫升)淬滅，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到900毫克( S)-3-(6-氧基)苯基-1-三氟-2-三氟-1-三氟-6-氧基-1-三氟-1-吡啶基碳酸酯( 48-4)。
MS (ESI) M/Z: 387.2 [M+H] +。
步驟 D：在室溫下，將( S)-3-(6-氧基)苯基-1-三氟-2-三氟-1-三氟-6-氧基-1-三氟-1-吡啶基碳酸酯(200毫克，0.51毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。再向其中加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(180毫克，0.77毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(0.28毫升，1.54毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌16小時。加水(30毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到111毫克( S)-1-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)丙烷-2-基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸鹽。
MS (ESI) M/Z: 480.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.96 - 4.73 (m, 1H), 3.89 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 49
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1, 6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image466
以哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)噻唑為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 485.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 8H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
實施例 50
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1, 6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image885
步驟 A：在室溫下，將2-氯嘧啶-5-碳醛(300.0毫克，2.08毫莫耳)，溶於 N-甲基吡咯烷酮(6毫升)中。依次加入哌嗪-1-羧酸第三丁酯(387 毫克，2.08 毫莫耳)和碳酸鉀(345 毫克， 2.5 毫莫耳)。反應液在80攝氏度下攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加水(25毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(15毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到136毫克4-(5-甲醯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯( 84-2)。
MS (ESI) M/Z: 237.0 [M+H- t-Bu] +。
步驟 B：在室溫下，將化合物4-(5-甲醯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(136毫克，0.68毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中。隨後，把反應液降至0攝氏度，向上述反應液加入二乙胺基三氟化硫(0.85毫升，3.41毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌16小時。向反應液中加水(15毫升)淬滅。混合液用二氯甲烷(5毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(10毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到122毫克4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯( 84-3)。
MS (ESI) M/Z: 264.4 [M+H- t-Bu] +。
步驟 C-D：以4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 462.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.85 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.98 (t, J= 55.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 3.86 (brs, 2H), 3.63 (brs, 2H), 3.43 (brs, 4H), 2.72 (dd, J= 13.9, 4.5 Hz, 1H), 2.61 (dd, J= 14.1, 7.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 51
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1, 6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (( S)-1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 胺基甲酸酯
Figure 02_image470
以( S)-吡咯烷-3-基胺基甲酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 480.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.68 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.34 (m, 2H), 4.96 - 4.67 (m, 1H), 4.37 - 3.97 (m, 1H), 3.82 - 3.51 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 52
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1, 6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (( R)-1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 胺基甲酸酯
Figure 02_image472
以( R)-吡咯烷-3-基胺基甲酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 480.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.10 (s, 1H), 8.68 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.14 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。
實施例 53
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1, 6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ( R)-3-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image474
以( R)-3-胺基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 480.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.17 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.36 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 0.5H), 7.76 (s, 0.5H), 7.53 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 0.6H), 3.54 - 3.37 (m, 2.4H), 3.24 - 3.18 (m, 0.5H), 3.11 - 3.06 (m, 0.5H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.17 - 1.13 (m, 3H)。
實施例 54
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1, 6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 3-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image476
以( R)-3-胺基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 466.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 (s, 1H), 8.67 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.73 (brs, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.14 (brs, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.14 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 55
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1, 6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸酯
Figure 02_image478
以哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 494.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.17 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 1.15 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。
實施例 56
(1 S, 2 R)-2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 環戊基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image892
步驟 A-C ：(1 S，2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶-3-基)環戊烷-1-醇代替1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇為原料，製備方法參考 實施例 33。
MS (ESI) M/Z: 506.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.92 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 3.81 (brs, 4H), 3.46 (brs, 4H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H)。
實施例 57
5-((1 R, 2 S)-2-(2- 氧代 -2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 環戊基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image894
步驟 A-D ：(1 S，2 R)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶-3-基)環戊烷-1-醇代替( S)-(1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇為原料，製備方法參考 實施例 7 ， 步驟 B-E。
MS (ESI) M/Z: 520.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.20 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.91 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.90 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.52 - 3.37 (m, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H)。
實施例 58
5-(2-((2- 氧代 -2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 環戊基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image896
步驟 A ：將5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(1.0 克, 3.9毫莫耳)，環戊烯-1-羧酸甲酯(1.0 克, 7.8毫莫耳)，醋酸鈀(88.0 毫克, 0.4毫莫耳)，氟化銫(1.2 克, 7.8毫莫耳)以及 N, N-二甲基甲醯胺 (30 mL)加入至乾燥的100 毫升單口瓶中，N 2置換三次，隨後於130 oC油浴加熱反應過夜。冷卻至室溫，加矽藻土過濾，用乙酸乙酯 (30 mL)洗滌濾渣。有機相用水(50毫升x 3次)洗滌，飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得362毫克5-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環戊-1-烯-1-羧酸甲酯 ( 58-2)。
MS (ESI) M/Z: 302.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.14 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.80 - 2.47 (m, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 1H)。
步驟 B ：將5-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環戊-1-烯-1-羧酸甲酯(330.0 毫克, 1.1 毫莫耳)以及鈀/碳(33 毫克)溶解在甲醇(10 毫升)中，隨後用氫氣置換三次，室溫反應4小時。矽藻土過濾，減壓濃縮，粗品未經純化直接用於下步反應( 58-3)。
MS (ESI) M/Z: 304.2 [M+H] +。
步驟 C ：冰浴冷卻下，將上述粗品溶解在無水四氫呋喃(10 毫升)中，隨後往體系中緩慢加入氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液 (2.5 M， 0.13 毫升，0.3毫莫耳)，冰浴冷卻下繼續攪拌反應0.5小時。加入水(15 毫升)淬滅反應，隨後再加入1 N稀鹽酸調節體系至澄清。乙酸乙酯(15毫升x 3次)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(15 毫升)洗滌有機相一次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到237毫克(2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環戊基)甲醇( 58-4)。
MS (ESI) M/Z: 276.2 [M+H] +。
步驟 D-G ：(2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環戊基)甲醇代替( S)-(1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇為原料，製備方法參考 實施例 7 ， 步驟 B-E(化合物 58)。
MS (ESI) M/Z: 534.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.29 - 3.78 (m, 7H), 3.69 (brs, 2H), 3.49 (brs, 3H), 3.30 (brs, 1H), 3.13 (brs, 2H), 2.47 (brs, 1H), 2.04 (brs, 2H), 1.89 (brs, 2H)。
實施例 59
(2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 環戊基 ) 甲基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image486
(2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環戊基)甲醇代替( S)-(1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇為原料，製備方法參考 實施例 3 ， 步驟 C-E。
MS (ESI) M/Z: 520.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.60 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 4H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.14 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 1H)。
實施例 60
5-(1- 氧代 -1-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙烷 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image898
步驟 A ：2-(苄氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶為原料，製備方法參考 實施例 3 ， 步驟 A。
MS (ESI) M/Z: 368.0 [M+H] +。
步驟 B：將2-(6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(1.0克, 2.72毫莫耳)，多聚甲醛(163毫克，4.05毫莫耳)，四正丁基硫酸氫胺(46毫克，0.13毫莫耳)，碳酸鉀(752 毫克,5.44毫莫耳)溶於甲苯溶液中(12毫升)中。反應液加熱至80℃攪拌過夜。加水(80毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(80毫升×2次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(60毫升×1次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到400毫克2-(6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯( 60-3)。
MS (ESI) M/Z: 380.0 [M+H] +。
步驟 C：將2-(6-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯(320毫克，0.84毫莫耳)溶於甲醇(8毫升)中。隨後，向上述溶液中加入10%鈀碳(濕基)(447毫克)。反應體系用氫氣置換3次後，在室溫下攪拌2小時。反應液通過矽藻土過濾，濾餅用甲醇(10毫升×3次)洗滌濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到90毫克2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)丙酸第三丁酯( 60-4)。
MS (ESI) M/Z: 292.0 [M+H] +。
步驟 D-E ：2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)丙酸第三丁酯代替2-(6-氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯，製備方法參考 實施例 1。
MS (ESI) M/Z: 450.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.19 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.90 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.68 (m, 5H), 3.68 - 3.48 (m, 3H), 1.28 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實施例 61
5-(3- 甲基 -5-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苄基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H )- 酮
Figure 02_image490
3-(溴甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯代替3-(溴甲基)苯甲酸甲酯，製備方法參考 實施例 30。
MS (ESI) M/Z: 526.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.22 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.01 -3.79 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。
實施例 62
1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image901
以2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料，製備方法參考 實施例 33。
MS (ESI) M/Z: 479.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 - 7.68 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.20 - 4.60 (m, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 6H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
實施例 63
1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image494
以2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯-5-溴嘧啶為原料，製備方法參考 實施例 33。
MS (ESI) M/Z: 492.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 8.49 (d, J= 0.4 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.99 - 4.71 (m, 1H), 3.77 (brs, 2H), 3.56 (brs, 2H), 3.41 (brs, 4H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 64
1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image904
以2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯-5-氰基吡啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 33。
MS (ESI) M/Z: 436.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 8.51 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.74 (m, 1H), 3.70 (brs, 2H), 3.56 (brs, 2H), 3.43 (brs, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 65
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image498
以2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯-5-氟嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 430.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.85 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 3.74 (brs, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3.41 (brs, 4H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 66
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (S)-3-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image500
以( S)-3-胺基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 480.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 (s, 1H), 8.66 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.36 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 1H), 3.64 - 3.40 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.22 - 2.02 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.14 (t, J= 6.3 Hz, 3H)。
實施例 67
1-(5- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image908
以5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶代替2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶為原料，製備方法參考 實施例 33。
MS (ESI) M/Z: 426.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 8.73 (d, J= 0.6 Hz, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 3.89 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 3.45 (brs, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 68
5-(2- 氟 -5-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苄基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image504
2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶和(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯為原料，製備方法參考 實施例 30。
MS (ESI) M/Z: 530.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.24 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 3.89 (brs, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (brs, 2H), 3.45 (brs, 2H)。
實施例 69 和實施例 70
(1 S, 2 R)-2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 環戊基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
(1 R, 2 S)-2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 環戊基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image910
將化合物 56經掌性色譜柱製備分離 Daicel OD (25*250mm, 10 µm)；溫度: 30 ℃；流動相: CO 2/0.2% NH 3in MeOH = 75/25；流速: 100 g/min；壓力: 100 bar；檢測波長: 214 nm。
化合物 69：
分析條件：Daicel OD-3 (4.6*100 mm 3 µm)；溫度: 40 ℃；流動相: CO 2/0.2% NH 3in MeOH = 80/20；流速: 3 mL/min；壓力: 2000 psi；滯留時間: 1.433 min；ee: 100%；絕對構型未知，化合物 70的對映異構體。
MS (ESI) M/Z: 506.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.20 (s, 1H), 8.73 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 3.81 (brs, 4H), 3.46 (brs, 4H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.55 (m, 4H)。
化合物 70:
分析條件：Daicel OD-3 (4.6*100 mm 3 µm)；溫度: 40 ℃；流動相: CO 2/0.2% NH 3in MeOH = 80/20；流速: 3 mL/min；壓力: 2000 psi；滯留時間: 3.255 min；ee: 100%；絕對構型未知，化合物 69的對映異構體。
MS (ESI) M/Z: 506.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.92 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.84 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 3.81 (brs, 4H), 3.46 (brs, 4H), 2.97 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.55 (m, 4H)。
實施例 71
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基甲酸酯
Figure 02_image912
以氮雜環丁烯-3-基胺基甲酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 466.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.24 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.89 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.00 - 3.81 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實施例 72
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image512
以哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 494.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.63 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 3H), 2.89 (brs, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 1.17 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 73
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ( R)-3-( 羥甲基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image514
以( R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 510.0 [ M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.92 - 4.71 (m, 3H), 4.50 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.06 (brs, 1H), 3.90 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.16 (brs, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 1.17 (s, 3H)。
實施例 74
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 7-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,7- 二氮螺環 [3.5] 壬烷 -2- 羧酸鹽
Figure 02_image516
以2,7-二氮螺環[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 520.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 5H), 3.60 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 1.69 (brs, 4H), 1.15 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 75
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 羥甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image518
以哌嗪-1-羧酸第三丁酯和(2-氯嘧啶-5-基)甲醇為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 442.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 5.09 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.77 (m, 1H), 4.33 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.80 (brs, 2H), 3.56 (brs, 2H), 3.39 (brs, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 76
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image520
以哌嗪-1-羧酸第三丁酯和5-氯吡嗪-2-甲腈為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 437.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.17 (s, 1H), 8.59 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.66 (m, 1H), 3.81 (brs, 4H), 3.47 (brs, 4H), 2.84 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 77
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 5-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡咯 [3,4-c] 吡咯 -2(1 H)- 羧酸鹽
Figure 02_image522
以六氫吡咯[3,4- c]吡咯-2(1 H)-羧酸第三丁酯和(2-氯嘧啶-5-基)甲醇為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 506.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.80 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 3.00 (brs, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 1.14 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 78
( S )-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 (R)-2-( 羥甲基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸酯
Figure 02_image919
以( R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 510.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.13 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.78 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.42 (brs, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.24 - 2.96 (m, 5H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 1.18 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 79
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ( S)-2-( 羥甲基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image921
以( S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 510.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.15 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 4.08 (brs, 1H), 3.86 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.22 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.09 (brs, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 1.18 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 80
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ( S)-3-( 羥甲基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image528
以( S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 510.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.23 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.89 - 4.68 (m, 3H), 4.50 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.36 (m, 2H), 3.23 - 2.83 (m, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 1.18 (d, J= 6 Hz, 3H)。
實施例 81
( S)-1-(4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image924
步驟 A ：將5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(1.28克，5毫莫耳)溶解於無水四氫呋喃(15毫升)中，降溫至-78 ℃，緩慢滴加二異丙基胺基鋰四氫呋喃溶液(2.0 莫耳/升，2.75毫升，5.5毫莫耳)，加畢繼續在-78 ℃攪拌0.5小時。再將碘甲烷 (781.0毫克, 5.5 毫莫耳)緩慢加入，-78 ℃下反應1小時。加入飽和氯化銨水溶液(5毫升)淬滅，乙酸乙酯 (50毫升×3次)萃取，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到1.12克5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶( 81-1)。
MS (ESI) M/Z: 270.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.36 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.56 (q, J= 2.6 Hz, 3H)。
步驟 B-E ：5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，製備方法參考 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 494.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.73 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 3.90 (brs, 2H), 3.70 (brs, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 4H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 3H), 1.23 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實施例 82
(1 S, 2 S)-2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 環戊基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image532
(1 S, 2 S)-2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶-3-基)環戊烷-1-醇代替1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇為原料，製備方法參考 實施例 39。
MS (ESI) M/Z: 506.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.85 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 3.89 (brs, 2H), 3.58 (brs, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H)。
實施例 83
5-((2 S)-2-((1- 氧代 -1-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image534
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和2-溴丙酸甲酯為原料，製備方法參考 實施例 7。
MS (ESI) M/Z: 549.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.77 - 8.68 (m, 2H), 7.70 (d, J= 31.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.37 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.68 (m, 5H), 3.66 - 3.46 (m, 5H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 1.97 - 1.73 (m, 3H), 1.25 - 1.20 (m, 3H)。
實施例 84
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image926
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶為原料，以2-氯-5-甲基嘧啶代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 426.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.25 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 3.88 - 3.34 (m, 8H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 85
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image928
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和2,5-二氯嘧啶啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 446.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.92 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 3.88 - 3.38 (m, 8H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 86
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image930
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和中間體 1D為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 479.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 3.76 - 3.39 (m, 8H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 87
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 甲胺醯 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image932
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和 N-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲醯胺為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 469.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 7.85 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 3.88 (brs, 2H), 3.66 (brs, 2H), 3.42 (brs, 4H), 2.78 - 2.67 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實施例 88
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(6-( 甲胺醯 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image544
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和 N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶醯胺為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 468.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 8.27 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 3.62 - 3.14 (m, 8H), 2.78 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 89
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 2-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -7(8 H)- 羧酸鹽
Figure 02_image546
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和2-(三氟甲基)-5,6-二氫-8 H-7λ 2-[1,2,4]三唑并[5,1- c]吡嗪為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 440.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 (s, 1H), 7.87 (brs, 1H), 7.59 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.67 (m, 3H), 4.23 (brs, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 90
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-( 環丙烷羰基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image548
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和1-環丙甲醯基哌嗪為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 402.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.19 (s, 1H), 7.84 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 3.81 - 3.32 (m, 8H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.18 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.77 - 0.68 (m, 4H)。
實施例 91
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ( R)-2- 甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image935
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 494.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.85 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 2H), 4.26 (brs, 1H), 3.83 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實施例 92
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ( S)-2- 甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image552
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 494.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.83 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.24 (dd, J= 13.4, 4.0 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.96 (brs, 3H)。
實施例 93
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ( S)-3- 甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image937
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 494.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.81 (brs, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.85 (brs, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.96 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 2H), 2.93 (brs, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.13 - 0.95 (m, 3H)。
實施例 94
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ( R)-3- 甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image939
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 494.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.98 - 4.79 (m, 2H), 4.46 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.82 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.20 - 2.88 (m, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.13 - 0.90 (m, 3H)。
實施例 95
3-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image941
步驟 A ：室溫下，將5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶 (100毫克, 0.4毫莫耳)，(3-羥基苯基)硼酸 (69毫克, 0.5毫莫耳)，碳酸鈉(85毫克，0.8毫莫耳)溶解於1,4-二氧六環(2毫升)和水(0.2毫升)中。氮氣置換15分鐘後，再向其中加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(29.0毫克，0.045毫莫耳)，反應液在120攝氏度下封管微波反應1小時。將反應液減壓濃縮，所得殘留物用矽膠柱層析純化得到135毫克3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚 ( 95-2)。
MS (ESI) M/Z: 270.1 [M+H] +。
步驟 B：室溫下，將3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚(135毫克，0.5毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(3毫升)中，再向其中加入二(對硝基苯)碳酸酯(305毫克，1.0毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(129毫克，1.0毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌2小時，加水(30毫升)淬滅，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相先用水(10毫升×3次)和飽和食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到93毫克3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基(4-硝基苯基)碳酸酯( 95-3)。
MS (ESI) M/Z: 435.3 [M+H] +。
步驟 C：將3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基(4-硝基苯基)碳酸酯(90毫克，0.2毫莫耳)溶於二氯甲烷(1毫升)中，隨後，向上述溶液中加入三甲基碘矽烷(0.06毫升)。反應液在室溫下攪拌3小時，加冰水(10毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相先用飽和硫代硫酸鈉溶液(20毫升)洗滌，再用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到50毫克4-硝基苯基(3-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)碳酸酯( 95-4)。
MS (ESI) M/Z: 421.3 [M+H]+。
步驟 D：以4-硝基苯基(3-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)碳酸酯和中間體 1C為原料，製備方法參考實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 514.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.64 (s, 1H), 8.76 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.08 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 3.97 (brs, 4H), 3.73 (brs, 2H), 3.57 (brs, 2H)。
實施例 96
5-(3-(2- 氧代 -2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1 H)- 酮
Figure 02_image943
步驟 A ：以(3-(2-甲氧基-2-氧乙基)苯基)硼酸為原料，製備方法參考實施例 95-2。
MS (ESI) M/Z: 326.0 [M+H] +。
步驟 B ：在室溫下，將2-(3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(125毫克，0.38毫莫耳)溶於四氫呋喃(3毫升)和水(1毫升)中。再向其中加入氫氧化鋰一水合物(46毫克，1.92毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌18小時。加水(5毫升)淬滅，用1莫耳的稀鹽酸把pH調到5，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到118毫克2-(3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙酸( 96-3)。
MS (ESI) M/Z:312.0 [M+H] +。
步驟 C：將2-(3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙酸(60毫克，0.2毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(1毫升)中。隨後，向上述溶液中加入 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(110毫克， 0.3毫莫耳)。再向其中加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(67毫克，0.3毫莫耳)和 N,N-二異丙基乙胺(73毫克，0.57毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌2小時。加水(20毫升)淬滅，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合併有機相，有機相先用水(20毫升×3次)洗滌，再用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到72毫克2-(3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮( 96-4)。
MS (ESI) M/Z: 526.0 [M+H] +。
步驟 D：以2-(3-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮為原料，製備方法參考 95-4得到52.3毫克5-(3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮 ( 化合物 96)。
MS (ESI) M/Z: 512.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.63 (s, 1H), 8.73 (d, J= 1.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.68 - 3.54 (m, 4H)。
實施例 97
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image945
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 476.1 [M-H] -。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (s, 1H), 7.84 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 3.48 (brs, 4H), 3.30 - 3.07 (m, 4H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 98
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 5-( 三氟甲基 )-3', 6'- 二氫 -[2,4'- 聯吡啶 ]-1'(2' H)- 羧酸鹽
Figure 02_image947
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和中間體 1G為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 476.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.67 (s, 1H), 8.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4. 90 - 4.76 (m, 1H), 4.08 (brs, 2H), 3.68 - 3.46 (m, 2H), 2.77 - 2.53 (m, 4H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 99
( S) -1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image949
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和中間體 1H為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 478.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.88 (brs, 1H), 8.13 (dd, J= 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.05 - 2.77 (m, 3H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.41 (m, 2H), 1.18 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 100
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image568
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和中間體 1F為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 468.2 [M-H] -。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.17 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.85 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 3.77 (brs, 2H), 3.55 (brs, 2H), 3.39 (brs, 4H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 101
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 甲磺醯基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image952
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯-5-(甲磺醯)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 490.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.17 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.86 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.74 (m, 1H), 4.00 - 3.64 (m, 4H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 102
1-(1- 氧代 -1,2- 二氫異喹啉 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸酯
Figure 02_image954
步驟 A：向反應瓶中依次加入4-溴-1-甲氧基異喹啉(500.0毫克，2.1毫莫耳)，烯丙基硼酸頻哪醇酯(105.0毫克，6.3毫莫耳)，四(三苯基膦)鈀(245.0毫克，0.21毫莫耳)，碳酸鉀(435.0毫克，3.2毫莫耳)和1,4-二氧六環(5.0毫升)，氮氣保護下於110 oC加熱反應4小時。反應液冷卻至室溫後，用矽藻土過濾，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到368.0毫克4-烯丙基-1-甲氧基異喹啉( 102-2)。
MS (ESI) M/Z: 200.2 [M+H] +。
步驟 B：4-烯丙基-1-甲氧基異喹啉(368.0毫克，2.0毫莫耳)，氯化鈀(35.5毫克，0.2毫莫耳)，二氧化錳(695.2毫克，8.0毫莫耳)，溶於乙腈/水混合溶劑(v/v = 7/1， 12毫升)，反應液60℃下反應過夜。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，有機相減壓濃縮，所得粗產品1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙烷-2-酮，直接用於下步反應 ( 102-3)。
MS (ESI) M/Z: 216.2 [M+H] +。
步驟 C ：室溫下，將1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙烷-2-酮粗產品溶於甲醇(12.0毫升)中，隨後加入硼氫化鈉(226.8毫克，6.0毫莫耳)，反應液室溫下攪拌15分鐘。減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到310.0毫克1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙烷-2-醇( 102-4)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.30 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 4H), 3.09 (dd, J= 14.1, 4.9 Hz, 1H), 2.97 (dd, J= 14.1, 8.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。
Step D-F: 以1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙烷-2-醇代替1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇，製備方法參考 實施例 33。
MS (ESI) M/Z: 462.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.21 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.22 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 3.94 - 3.57 (m, 4H), 3.42 (brs, 4H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實施例 103
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶醯 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image574
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和中間體 1E為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 507.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.19 (s, 1H), 9.04 - 8.97 (m, 1H), 8.38 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 3.83 - 3.33 (m, 8H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 1.18 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 104
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ( R)-3-( 羥甲基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image576
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 3。
MS (ESI) M/Z: 496.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.90 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.85 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.75 (brs, 1H), 4.50 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.07 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.88 (brs, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 3.23 - 2.90 (m, 3H), 2.72 (t, J= 6.4 Hz, 2H)。
實施例 105
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸乙酯
Figure 02_image578
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯-5-甲基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 3。
MS (ESI) M/Z: 412.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.92 (brs, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.89 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 2.72 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H)。
實施例 106
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 4-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image580
以2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶和中間體 1D為原料，製備方法參考 實施例 3。
MS (ESI) M/Z: 465.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 (brs, 1H), 8.43 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 4H), 2.73 (t, J= 6.3 Hz, 2H)。
實施例 107
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ( R)-2-( 羥甲基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image956
以2-(甲氧基)-5-溴-3-(三氟甲基)吡啶，( R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 3。
MS (ESI) M/Z: 496.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.15 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.77 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.08 (brs, 1H), 3.86 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.12 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 6.3 Hz, 2H)。
實施例 108
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ( S)-2- 甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image958
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 3。
MS (ESI) M/Z: 480.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.96 (brs, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.25 (brs, 1H), 4.16 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 3.26 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.73 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 0.99 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實施例 109
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ( R)-2- 甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image960
步驟 A：將5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(30克，117毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(500毫升)中。隨後，在乾冰丙酮浴冷卻下，加入1.6摩的正丁基鋰的四氫呋喃溶液(73毫升117.3毫莫耳)。反應液保持乾冰丙酮浴冷卻，攪拌反應一小時後，依次加入環氧乙烷溶液(3莫耳/升的四氫呋喃溶液，26毫升，78.1毫莫耳)和47%的三氟化硼的乙醚溶液(30克，101.5毫莫耳)。反應液繼續在乾冰丙酮浴冷卻下攪拌反應三個小時。加水(200毫升)淬滅，乙酸乙酯(200毫升)萃取分離並合併有機相，有機相用飽和食鹽水(200毫升×1次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到12.5克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷-1-醇( 3-3)。
MS (ESI) M/Z: 222.0 [M+H] +。
步驟 C：將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(6克，15.5毫莫耳)溶於乙腈(60毫升)中。隨後，向上述溶液中加入55%的氫碘酸水溶液(6毫升)。反應液在室溫下攪拌過夜，在冰水浴冷卻下加碳酸氫鈉水溶液(50毫升)淬滅並將溶液調至pH 8。混合液加入飽和硫代硫酸鈉溶液(50毫升)，過濾，所得固體用分別用水和乙醇洗滌得到產物5克4-硝基苯基(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)乙基)碳酸酯( 109-4)。
MS (ESI) M/Z: 373.1 [M+H] +。
步驟 D：以4-硝基苯基(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)乙基)碳酸酯和( R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 480.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 4.25 (brs, 1H), 4.16 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.27 (dd, J= 13.4, 3.9 Hz, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.73 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 0.99 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實施例 110
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ( S)-2-( 羥甲基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image588
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109。
MS (ESI) M/Z: 496.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (s, 1H), 8.72 (d, J= 1.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.78 (brs, 1H), 4.67 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.43 (brs, 1H), 4.16 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.07 (brs, 1H), 3.86 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (dd, J= 13.6, 4.3 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (t, J= 6.3 Hz, 2H)。
實施例 111
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ( S)-3-( 羥甲基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image590
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( S )-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109。
MS (ESI) M/Z: 496.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.15 (s, 1H), 8.72 (d, J= 0.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.50 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.08 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.88 (brs, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.10 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 2.99 (brs, 1H), 2.72 (t, J= 6.4 Hz, 2H)。
實施例 112
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ( R)-3- 甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image592
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109。
MS (ESI) M/Z: 480.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (brs, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.90 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.47 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (brs, 1H), 2.73 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.06 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
實施例 113
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ( S)-3- 甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image594
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109。
MS (ESI) M/Z: 480.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.47 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.17 (brs, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.97 (brs, 1H), 2.73 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.06 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實施例 114
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 4-(5-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image596
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯嘧啶-5-羧酸為原料，製備方法參考 中間體 1F和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 454.0 [M-H] -。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (s, 2H), 7.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 4H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 2.72 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H)。
實施例 115
N - 甲基 - N-(2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺
Figure 02_image964
步驟 A ：在0攝氏度下，將化合物2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷-1-醇(780毫克，3.53毫莫耳)溶於二氯甲烷(40毫升)中。隨後，向其中加入戴斯-馬丁氧化劑(1.79 克， 4.23 毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌3小時。過濾，濾餅用二氯甲烷(10毫升×3次)洗滌，濾液用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘留物矽膠柱層析純化得到620毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醛( 115-2)。
MS (ESI) M/Z: 220.2 [M+H] +。
步驟 B ：在0攝氏度下，將化合物2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醛(620毫克，2.83毫莫耳)溶於無水甲醇(20毫升)中。隨後，向其中加入冰醋酸(0.2 毫升)，甲胺的四氫呋喃溶液(2.1 毫升， 4.25 毫莫耳)和醋酸硼氫化鈉(1.2 克， 5.66 毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌3小時。加水(50毫升)淬滅反應，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到320毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)- N-甲基乙烷-1-胺( 115-3)。
MS (ESI) M/Z: 235.2 [M+H] +。
步驟 C ：在室溫下，將2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)- N-甲基乙烷-1-胺(320毫克，1.37毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。再向其中加入二(對硝基苯)碳酸酯(833毫克，2.74毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(354毫克，2.74毫莫耳)。反應液在室溫下攪拌2小時，加水(30毫升)淬滅。混合液用乙酸乙酯(5毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到67毫克4-硝基苯基(2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯( 115-4)。
MS (ESI) M/Z: 400.2 [M+H] +。
步驟 D：將4-硝基苯基(2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(67毫克，0.17毫莫耳)溶於乙腈(0.7毫升)中。隨後，向上述溶液中加入氫碘酸(0.14毫升)。反應液在室溫下攪拌過夜。在冰浴條件下加碳酸氫鈉水溶液(20毫升)淬滅並將溶液調至pH 8。混合液用二氯甲烷洗滌(5毫升)三次，加入飽和的硫代硫酸鈉溶液(20毫升)，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到20毫克4-硝基苯基甲基(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯( 115-5)。
MS (ESI) M/Z: 386.1 [M+H] +。
步驟 E ：以4-硝基苯基甲基(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 479.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.16 (s, 1H), 8.71 (d, J= 0.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.62 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。
實施例 116
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丁烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image600
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( S)-(-)-1,2-環氧丁烷為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 494.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.20 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.83 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 3.90 (brs, 2H), 3.68 (brs, 2H), 3.44 (brs, 4H), 2.74 (dd, J= 14.3, 4.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J= 14.3, 8.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實施例 117
( R)-1- 羥基 -3-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image602
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( R)-第三丁基二甲基(環氧乙烷-2-基甲氧基)矽烷為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109。
MS (ESI) M/Z: 496.20 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.13 (brs, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.90 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 3.88 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 6H), 2.75 (dd, J= 14.2, 4.5 Hz, 1H), 2.64 (dd, J= 14.3, 8.1 Hz, 1H)。
實施例 118
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 4-(5- 環己基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸酯
Figure 02_image604
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和中間體 1I為原料，製備方法參考 實施例 109。
MS (ESI) M/Z: 480.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.19 (brs, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.90 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.49 - 3.36 (m, 4H), 2.72 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 5H), 1.44 - 1.21 (m, 5H)。
實施例 119
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 4-(5- 環戊基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image606
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和環戊烯基硼酸為原料，製備方法參考 中間體 1I和 實施例 109。
MS (ESI) M/Z: 466.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.17 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.90 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.72 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H)。
實施例 120
( S)-1-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5- 乙醯嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image608
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和中間體 1J為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 454.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.19 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 7.86 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 3.94 (brs, 2H), 3.73 (brs, 2H), 3.44 (brs, 4H), 2.72 (dd, J= 14.2, 4.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J= 14.2, 7.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實施例 121
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ( S)-2- 乙基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image610
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( S)-2-乙基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109。
MS (ESI) M/Z: 494.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 4.18 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.03 (brs, 1H), 3.89 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 3.17 (dd, J= 13.5, 3.9 Hz, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.73 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 0.73 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
實施例 122
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ( R)-2- 乙基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image612
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和( R)-2-乙基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109。
MS (ESI) M/Z: 494.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.20 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.90 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.18 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.03 (brs, 1H), 3.89 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.17 (dd, J= 13.5, 3.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.73 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 0.73 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實施例 123
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ( R)-3- 乙基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image614
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和第三丁基( R)-3-乙基哌嗪-1-羧酸酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109。
MS (ESI) M/Z: 494.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.91 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.59 (brs, 1H), 4.73 (brs, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.06 (m, 2H), 4.03 - 3.80 (m, 2H), 3.16 - 2.78 (m, 3H), 2.73 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 0.75 (brs, 3H)。
實施例 124
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ( S)-3- 乙基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image616
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和第三丁基( S)-3-乙基哌嗪-1-羧酸酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109。
MS (ESI) M/Z: 494.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.91 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.73 (brs, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 3.16 - 2.80 (m, 3H), 2.73 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 0.75 (brs, 3H)。
實施例 125
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 8-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜環 [3.2.1] 辛烷 -3- 羧酸酯
Figure 02_image618
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109。
MS (ESI) M/Z: 492.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (d, J= 0.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.49 (brs, 1H), 4.76 (d, J= 15.5 Hz, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.08 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 2.71 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H)。
實施例 126
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 3-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯
Figure 02_image620
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109。
MS (ESI) M/Z: 492.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.45 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 4.29 (brs, 2H), 4.18 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.04 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.54 (q, J= 7.1 Hz, 2H)。
實施例 127
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 4-(5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image622
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 466.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.29 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.61 - 3.56 (m, 4H), 2.83 (t, J= 6.3 Hz, 2H)。
實施例 128
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ( R)-2-( 氰基甲基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image624
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和中間體 1K為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 505.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.58 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 2H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.04 (brs, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 2H)。
實施例 129
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 -2-( 甲氧基甲基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image626
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和中間體 1L為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 510.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 (s, 2H), 7.91 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 3H), 3.87 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 3.14 (brs, 3H), 3.09 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 6.1 Hz, 2H)。
實施例 130
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 4-(3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image628
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 483.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.48 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 13.4, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 4H), 2.80 - 2.75 (m, 4H), 2.07 - 2.02 (m, 2H)。
實施例 131
4-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )- N-(2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺
Figure 02_image969
步驟 A-C：以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 510.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.76 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.50 (brs, 8H), 2.73 (d, J= 4.9 Hz, 2H)。
步驟 D：在室溫下將2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)乙基4-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸鹽溶於5毫升無水甲醇中，加入鈀/碳催化劑(20%)。反應液在室溫下攪拌5小時，過濾，濾餅用甲醇(5 毫升×3次)洗滌，得到的濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到25毫克4-(3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)- N-(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)乙基)哌嗪-1-甲醯胺( 化合物 131)。
MS (ESI) M/Z: 480.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 3.11 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.83 (t, J= 6.3 Hz, 2H)。
實施例 132
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 4-(3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image971
步驟 A ：以哌嗪-1-羧酸第三丁酯 和3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶為原料，製備方法參考 1C-2。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.71 - 8.57 (m, 1H), 8.35 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 4H), 3.40 - 3.36 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 B ：在室溫下，將4-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯 (100毫克, 0.24毫莫耳)，三甲基環三硼氧烷 (0.21毫升, 0.73毫莫耳)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (17.6毫克, 0.024毫莫耳)和碳酸鈉 (51毫克, 0.48毫莫耳) 溶於1,4-二氧六環 (1毫升) 和水 (0.1毫升) 中。氮氣置換後，反應液封管加熱至100℃攪拌16小時。將反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到80毫克4-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯( 132-3)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.43 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 4H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 C ：在室溫下，將4-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(80毫克，0.23毫莫耳)溶於1,4-二氧六環(1毫升)中。隨後，向上述溶液中加入鹽酸二氧六環溶液(1毫升)。反應液在室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮得到57毫克1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪( 132-4)。
MS (ESI) M/Z: 246.1 [M+H] +。
步驟 D-E ：以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 479.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.97 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 3.22 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.83 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)。
實施例 133
( S)-1-(2- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸酯
Figure 02_image973
步驟 A:將3-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶 (3.03 克, 15 毫莫耳)溶解在四氫呋喃(30毫升)中，降溫至-78 ℃，緩慢滴加正丁基鋰(14毫升, 1.6 N，22.4毫莫耳)。加畢，-78 ℃下攪拌15分鐘，隨後將碘(4.57克, 18 毫莫耳)溶解在四氫呋喃(15毫升)中，緩慢滴加到上述反應中，繼續反應1小時。向反應體系加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(10毫升)，室溫攪拌10分鐘，乙酸乙酯(50 毫升×3)萃取，有機相合併濃縮，殘餘物經矽膠柱層析得1.24克3-碘-2-甲氧基-6-甲基吡啶( 133-2)。
MS (ESI) M/Z: 249.9 [M+H] +。
步驟 B ：無水氮氣保護下, 將3-碘-2-甲氧基-6-甲基吡啶(2.7克, 10.84 毫莫耳)溶解在DMF (40毫升)中，再加入溴化銅(240 毫克, 1.08 毫莫耳), 隨後往體系中緩慢滴加2, 2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(5.21克, 27.1 毫莫耳)，加畢，升溫至110 ℃反應2小時。反應降至室溫，加入乙酸乙酯(300毫升)，再用水(100 毫升×5)洗滌，有機相濃縮，殘餘物用矽膠柱層析得到1.4克2-甲氧基-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶 ( 133-3)。
MS (ESI) M/Z: 192.1 [M+H] +。
步驟 C ：將2-甲氧基-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(500毫克, 2.62 毫莫耳)溶解在DMF (5毫升)中，再將二溴海因(786.6毫克, 2.75 毫莫耳)加入至體系中，室溫下反應3小時。加入乙酸乙酯(100毫升)，再用水(100 毫升×5)洗滌，有機相濃縮，殘餘物矽膠柱層析得到445毫克3-溴-6-甲氧基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶( 133-4)。
步驟 D ：將3-溴-6-甲氧基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶(400毫克, 1.48 毫莫耳)溶解在四氫呋喃(10毫升)中，體系降溫至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(1.6 M in THF, 0.13毫升)。加畢，保溫-78℃攪拌1小時，隨後加入( S)-環氧丙烷(86毫克, 1.48 毫莫耳)和三氟化硼乙醚(252.1毫克, 1.78 毫莫耳)，繼續在-78℃下反應1小時。向體系中加入水(10毫升)淬滅反應，再用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到85毫克(2 S)-1-(6-甲氧基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-醇 ( 133-5)。
MS (ESI) M/Z: 250.0 [M+H] +。
步驟 E-G ：以(2 S)-1-(6-甲氧基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-醇為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 494.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 3.86 (brs, 2H), 3.71 (brs, 2H), 3.42 (brs, 4H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 134
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image636
以(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸和2-溴苯酚為原料，製備方法參考 實施例 95。
MS (ESI) M/Z: 514.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.63 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.98 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.2 Hz, 1H),7.51 (dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 3.85 (brs, 4H), 3.64 (brs, 2H), 3.48 (brs, 2H)。
實施例 135
4- 甲基 -3-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1, 6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸酯
Figure 02_image638
以(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸和3-溴-4-甲基苯酚為原料，製備方法參考 實施例 95。
MS (ESI) M/Z: 528.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.55 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.92 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 3.95 (brs, 4H), 3.70 (brs, 2H), 3.55 (brs, 2H), 2.25 (s, 3H)。
實施例 136
6'- 氧代 -5'-( 三氟甲基 )-1', 6'- 二氫 -[3,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸酯
Figure 02_image975
以(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸和5-溴吡啶-3-醇為原料，製備方法參考 實施例 95。
MS (ESI) M/Z: 515.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.80 (brs, 1H), 8.79 - 8.74 (m, 3H), 8.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 4.00 (brs, 4H), 3.77 (brs, 2H), 3.60 (brs, 2H)。
實施例 137
6'- 氧代 -5'-( 三氟甲基 )-1', 6'- 二氫 -[2,3'- 聯吡啶 ]-4- 基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸酯
Figure 02_image977
以(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸和2-溴吡啶-4-醇為原料，製備方法參考 實施例 95。
MS (ESI) M/Z: 515.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 2H), 8.60 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 5.5, 2.1 Hz, 1H), 3.97 (brs, 4H), 3.74 (brs, 2H), 3.59 (brs, 2H)。
實施例 138
3- 甲基 -5-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1, 6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸酯
Figure 02_image644
以(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸和3-溴-5-甲基苯酚為原料，製備方法參考 實施例 95。
MS (ESI) M/Z: 528.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)δ 12.64 (brs,1H), 8.77 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.97 (brs, 4H), 3.73 (brs, 2H), 3.58 (brs, 2H), 2.37 (s, 3H)。
實施例 139
4- 氟 -3-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸酯
Figure 02_image646
以(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸和3-溴-4-氟苯酚為原料，製備方法參考 實施例 95。
MS (ESI) M/Z: 532.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.70 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 6.8, 2.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 3.96 (brs, 4H), 3.72 (brs, 2H), 3.57 (brs, 2H)。
實施例 140
3-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 (R)-2- 甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image648
以(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸和( R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 實施例 95。
MS (ESI) M/Z: 528.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.64 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.23 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 4.48 (brs, 1H), 4.02 (brs, 1H), 3.44 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)。
實施例 141
3-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 (R)-3-( 羥甲基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image650
以(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸和( R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 實施例 95。
MS (ESI) M/Z: 543.5 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 13.03 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.12 - 8.10 (m, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 5.05 (brs, 1H), 4.77 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.33 - 4.22(m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.49 - 3.21 (m, 3H)。
實施例 142
3-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ( S)-3-( 羥甲基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image980
以(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸和( S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 實施例 95。
MS (ESI) M/Z: 543.5 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.66 (s, 1H), 8.76 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 8.23 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 - 7.38 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.08 - 4.90 (m, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 1H), 4.47 - 3.93 (m, 2H), 3.78 - 3.52 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 1H)。
實施例 143
3-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ( R)-3-( 羥甲基 )-4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image982
以(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸和( R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 實施例 95。
MS (ESI) M/Z: 543.5 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 13.03 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.83 (s, 0.5H), 7.71 (s, 0.5H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 5.05 (brs, 1H), 4.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 1H), 4.04 - 3.78 (m, 2H), 3. 54 - 3.19 (m, 3H)。
實施例 144
2-(6- 氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 4-(5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image984
以(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸和6-氯煙鹼腈為原料，製備方法參考 實施例 48。
MS (ESI) M/Z: 422.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.20 (brs, 1H), 8.50 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 9.1, 2.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 2.72 (t, J= 6.2 Hz, 2H)。
實施例 145
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 S ， 6 S)-2,6- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image986
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(2 S，6 S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 493.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.22 (s, 1H), 8.76 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.32 – 3.99 (m, 6H), 3.66 (dd, J= 13.9, 4.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.13 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
實施例 146
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 S ， 5 R)-2,5- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image988
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(2 S，5 R)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 494.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.22 (s, 1H), 8.73 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.91 (d, J= 24.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.10 (m, 4H), 3.68 (dd, J= 29.3, 13.7 Hz, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 1.15 - 0.95 (m, 6H)。
實施例 147
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 R ， 5 S)-2,5- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image990
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(2 R，5 S)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 494.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.18 (s, 1H), 8.73 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 4H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 1.12 - 1.00 (m, 6H)。
實施例 148
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 R ， 6 R)-2,6- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image992
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(2 R，6 R)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 494.7 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.23 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 4H), 4.09 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 3.66 (dd, J= 13.8, 3.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 1.13 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
實施例 149
2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)乙基(3 R，5 R)-3,5-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸鹽
Figure 02_image994
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(3 R，5 R)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 493.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.23 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.91 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 2H), 4.31 - 4.09 (m, 2H), 3.71 (dd, J= 13.4, 1.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 3.56 (dd, J= 13.5, 3.7 Hz, 1H), 2.75 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J= 6.9 Hz, 6H)。
實施例 150
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 S ， 6 R)-2,6- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image996
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(2 S，6 R)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 493.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.25 (s, 1H), 8.72 (d, J= 0.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.60 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 4.24 - 4.11 (m, 4H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 2.74 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 1.05 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。
實施例 151
2-(6- 氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 R ， 6 S)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image998
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶,2-氯-5-環丙基嘧啶和(2 S，6 R)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 466.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.21 (brs, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.87 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.02 (m, 4H), 2.99 (dd, J= 13.0, 4.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 0.89 - 0.82 (m, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H)。
實施例 152
2-(6- 氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1000
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 438.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.90 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.40 (m, 1H), 4.15 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 2.72 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.68 - 0.55 (m, 2H)。
實施例 153
2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)乙基(3 R，5 S)-3,5-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸鹽
Figure 02_image1002
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(3 R，5 S)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 494.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.22 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.00 - 4.77 (m, 2H), 4.46 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (dd, J= 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.20 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.13 - 0.89 (m, 3H)。
實施例 154
2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 R ， 5 R)-2,5- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1004
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(2 R，5 R)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 494.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.96 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 2.69 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 1.13 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。
實施例 155
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ( 2R ， 5S )-2,5- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1006
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(2 R，5 S)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 508.6 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.25 (s, 1H), 8.72 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.98 - 4.76 (m, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 3.68 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 0.5H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 0.5H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 1.21 (dd, J= 14.0, 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H), 1.02 (dd, J= 14.0, 6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.4 Hz, 1.5H)。
實施例 156
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 R ， 6 S)-2,6- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1008
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(2 R，6 S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 508.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.95 - 4.79 (m, 1H), 4.60 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.03 (t, J= 6.8 Hz, 6H)。
實施例 157
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (3 R ， 5 R)-3,5- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1010
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(3 R，5 R)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 508.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.19 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.96 - 4.80 (m, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
實施例 158
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 R ， 6 R)-2,6- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1012
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(2 R，6 R)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 508.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 4H), 3.66 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 1.21 (dd, J= 5.9, 1.7 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。
實施例 159
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 S ， 6 S)-2,6- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1014
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(2 S，6 S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 508.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.77 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 4H), 3.65 (dd, J= 13.7, 4.0 Hz, 2H), 2.77 (dd, J= 14.1, 4.2 Hz, 1H), 2.59 (dd, J= 14.1, 7.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.11 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
實施例 160
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 S ， 5 R)-2,5- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1016
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(2 S，5 R)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 508.7 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.89 (s, 0.5 H), 7.82 (s, 0.5H), 7.60 (s, 0.5H), 7.54 (s, 0.5H), 5.03 - 4.81 (m, 4H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 3.84 - 3.60 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.79 - 2.55 (m, 2H), 1.19 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J= 6.6 Hz, 1.5H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 1.5H), 0.97 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
實施例 161
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 R ， 5 R)-2,5- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1018
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(2 R，5 R)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 508.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.75 (dd, J= 14.2, 6.6 Hz, 1H), 4.32 (brs, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 3H), 1.17 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 162
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (3 S ， 5 R)-3,5- 二甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1020
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶和(3 S，5 R)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 508.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.20 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.86 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 5.07 - 4.82 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 2H), 3.92 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 3.18 - 2.95 (m, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.18 - 0.94 (m, 6H)。
實施例 163
2-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 R ， 6 S)-2,6- 二甲基 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1022
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 R，6 S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-甲基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 440.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.50 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 4H), 2.99 (dd, J= 13.0, 4.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
實施例 164
2-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 S ， 6 S)-2,6- 二甲基 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1024
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 S，6 S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-甲基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 440.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.96 (brs, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 3H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 2.72 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.08 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
實施例 165
2-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (3 S ， 5 R)-3,5- 二甲基 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1026
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(3 S，5 R)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-甲基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 440.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.64 (brs, 2H), 4.34 - 4.07 (m, 2H), 3.97 - 3.73 (m, 2H), 3.16 - 2.92 (m, 2H), 2.75 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.02 (brs, 6H)。
實施例 166
2-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 S ， 5 R)-2,5- 二甲基 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1028
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 S，5 R)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-甲基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 440.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 4H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.04 - 1.96 (m, 6H)。
實施例 167
2-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 R ， 5 R)-2,5- 二甲基 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1030
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 R，5 R)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-甲基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 440.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (s, 2H), 7.91 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J= 14.4, 6.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.77 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.14 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
實施例 168
2-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 R ， 5 S)-2,5- 二甲基 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1032
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 R，5 S)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-甲基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 440.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.90 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 1H), 4.33 - 4.08 (m, 4H), 3.72 - 3.56 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 6H)。
實施例 169
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 R ， 5 R)-2,5- 二甲基 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1034
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 R，5 R)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-甲基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 454.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (s, 2H), 7.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.86 (m, 1H), 4.58 (dd, J= 14.4, 6.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.20 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
實施例 170
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 S ， 5 R)-2,5- 二甲基 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1036
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 S，5 R)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-甲基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 454.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.20 (s, 1H), 8.23 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 25.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 21.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.83 (m, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.25 - 1.13 (m, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 3H), 0.95 (d, J= 6.7 Hz, 1.5H), 0.90 (d, J= 6.7 Hz, 1.5H)。
實施例 171
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 S ， 6 S)-2,6- 二甲基 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1038
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 S，6 S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-甲基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 454.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 4.01 (dd, J= 13.6, 1.9 Hz, 2H), 3.54 (dd, J= 13.6, 4.0 Hz, 2H), 2.75 (dd, J= 14.0, 4.3 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 14.2, 7.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.09 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
實施例 172
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 R ， 5 S)-2,5- 二甲基 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1040
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 S，5 R)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-甲基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 454.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.25 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 - 4.67 (m, 2H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.64 (t, J= 13.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.08 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 3H), 0.94 (dd, J= 16.4, 6.4 Hz, 3H)。
實施例 173
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 R ， 5 S)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1042
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 R，5 S)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 480.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.25 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.90 - 4.67 (m, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 3H), 1.03 (dd, J= 6.3, 3.6 Hz, 3H), 0.93 (dd, J= 17.2, 6.6 Hz, 3H), 0.88 - 0.83 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H)。
實施例 174
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 R ， 6S)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1044
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 R，6 S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 479.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.49 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.21 - 1.11 (m, 3H), 1.08 - 0.95 (m, 6H), 0.90 - 0.82 (m, 2H), 0.66 - 0.59 (m, 2H)。
實施例 175
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 R ， 6 R)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1046
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 R，6 R)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 480.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.24 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.79 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J= 13.5, 1.6 Hz, 2H), 3.54 (dd, J= 13.6, 3.9 Hz, 2H), 2.74 (dd, J= 14.2, 4.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J= 14.3, 7.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H)。
實施例 176
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1048
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 452.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 1H), 4.91 - 4.72 (m, 1H), 3.83 - 3.46 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 4H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H)。
實施例 177
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 S ， 6 S)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1050
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 S，6 S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 480.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.12 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 4.00 (d, J= 13.6, 2H), 3.54 (dd, J= 13.6, 4.0 Hz, 2H), 2.76 (dd, J= 14.1, 4.3 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 14.1, 7.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.68 - 0.60 (m, 2H)。
實施例 178
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 S ， 5 R)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1052
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 S，5 R)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 480.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.87 (s, 0.5H), 7.81 (s, 0.5H), 7.58 (s, 0.5H), 7.53 (s, 0.5H), 5.00 - 4.83 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.81 - 2.54 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.19 (t, J= 5.2 Hz, 3H), 1.07 - 0.99 (m, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 5H), 0.69 - 0.57 (m, 2H)。
實施例 179
( S)-1-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 (2 R ， 5 R)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1054
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 R，5 R)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 48 。
MS (ESI) M/Z: 480.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (s, 2H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 3H), 1.16 - 1.07 (m, 6H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.65 - 0.57 (m, 2H)。
實施例 180
2-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 R ， 5 R)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1056
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 R，5 R)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 466.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (s, 2H), 7.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J= 14.4, 6.4 Hz, 1H), 4.38 - 4 .28 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.77 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.78- 1.69 (m, 1H), 1.14 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.63 - 0.56 (m, 2H)。
實施例 181
2-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (3 S ， 5 R)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1058
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(3 S，5 R)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 466.6 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.29 (brs, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.90 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.64 (brs, 2H), 4.26 - 4.16 (m 2H), 3.94 - 3.76 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.01 (s, 6H), 0.88 - 0.85 (m, 2H), 0.64 - 0.62 (m, 2H)。
實施例 182
2-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 S ， 6 S)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1060
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 S，6 S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 466.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.56 (dd, J= 13.6, 4.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.95 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.57 (m, 2H)。
實施例 183
2-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 S ， 5 R)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1062
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 S，5 R)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 466.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.24 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.90 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.87 - 4.67 (m, 1H), 4.31 - 4.08 (m, 4H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.09 - 0.94 (m, 6H), 0.92 - 0.82 (m, 2H), 0.70 - 0.55 (m, 2H)。
實施例 184
2-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 R ， 5 S)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1064
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 R，5 S)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 466.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.89 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.85 - 4.65 (m, 1H), 4.36 - 4.05 (m, 4H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.09 - 0.90 (m, 6H), 0.90 - 0.78 (m, 2H), 0.66 - 0.58 (m, 2H)。
實施例 185
2-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 R ， 6 R)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1066
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 R，6 R)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-環丙基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 466.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.99 (dd, J= 13.6, 1.7 Hz, 2H), 3.54 (dd, J= 13.5, 3.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.10 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H)。
實施例 186
2-(6- 氧 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 (2 S ， 6 R)-4-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 羧酸鹽
Figure 02_image1068
以5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，(2 S，6 R)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯和2-氯-5-甲基嘧啶為原料，製備方法參考 中間體 1C和 實施例 109 。
MS (ESI) M/Z: 454.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.50 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.74 (dd, J= 14.2, 4.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J= 14.2, 7.9 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.03 (t, J= 6.7 Hz, 6H)。
生物學測試評價：
一、 PARP1 體外酶學實驗
本實驗檢測受試化合物對PARP1酶活性的抑制效果，對受試化合物進行梯度稀釋，複孔檢測。
1 準備組蛋白包被的 384 孔盤
向每個孔中加入25 μl組蛋白溶液，並在4ºC下培育過夜。
2 準備PBST 緩衝液、封閉緩衝液和檢測緩衝液
3 使用PBST 緩衝液清洗組蛋白包被的384 孔盤3次。在常溫條件下，用50 μl封閉緩衝液封閉1h。使用PBST 緩衝液清洗盤3次。
4 化合物準備：
在96孔源盤中準備 1000x 化合物。將1 μl化合物從源盤轉移到96孔中間盤。搖動並以1000rpm的速度離心1 分鐘。
將5 μl DMSO溶液轉移到每個孔中。
5 酶促反應：
25℃培育PARP1 & DNA混合物10 分鐘。
加入10 μl PARP1&DNA(需要最小對照)，與化合物在室溫下培育10 分鐘，然後將10 μL DNA加入陰性對照孔中。
每孔加入10 μl 2.5x NAD+，25℃培育60分鐘。使用 PBST 緩衝液清洗盤3 次。
6 檢測：
添加20 μl的抗聚/單ADP核糖兔單株抗體(anti-Poly/Mono-ADP Ribose Rabbit mAb, cell signaling technology公司，貨號：7074P2)。
在常溫下培育1.5 小時，並使用PBST 緩衝液清洗盤3 次。
加入20 μl按照1:2000比例稀釋的抗兔IgG HRP-linked抗體(anti-rabbit IgG, HRP-linked Antibody)。
在常溫下培育1 小時，然後使用PBST 緩衝液洗滌盤3 次。
7 加入25 μl的Femto-ECL Substrate A和Femto-ECLSubstrate B (1:1)混合物。
8 立即在Envision 儀器上進行化學發光檢測。
9 數據處理
使用等式 (1) 在 Excel 中擬合數據以獲得抑制值 等式 (1)： inh %= ( Max-Signal)/ (Max-Min)*100
使用等式 (2) 擬合 XL-Fit 中的數據以獲得 IC 50值 等式 (2)： Y = Bottom + (Top-Bottom) / (1+(IC50/X)*HillSlope) Y是抑制百分比，X是化合物濃度。
二、 PARP 2, 3, 5A, 5B, 7, 12, 15 體外酶學實驗
本實驗檢測受試化合物對PARP2, 3, 5A, 5B, 7, 12,15酶活性的抑制效果，對受試化合物進行梯度稀釋，複孔檢測。
1.準備組蛋白包被的384 孔盤向每個孔中加入25 μl組蛋白溶液，並在4ºC下培育過夜。
2 .準備PBST 緩衝液、封閉緩衝液和檢測緩衝液
3 .使用PBST 緩衝液清洗組蛋白包被的384 孔盤3 次。在常溫條件下使用50 μl封閉液封閉1 小時。使用PBST 緩衝液清洗盤3 次。
4. 化合物準備：
在96孔源盤中準備2000x 化合物。從源盤轉移50 nl 化合物至96 孔中間盤，每孔補充39.95 μl檢測緩衝液。搖勻並以1000rpm的速度離心1 分鐘。
將5 μl化合物DMSO溶液轉移到每個孔中。
5 酶促反應：
將酶混合物在25℃條件下培育10 分鐘。
加入10 μl酶混合物，在室溫下與化合物一起培育 10 分鐘
並將10 μl檢測緩衝液加入檢測盤的陰性對照孔中。
每孔加入10 μl 2.5x Biotin-NAD+，25℃條件下培育60分鐘。
使用PBST 緩衝液洗盤3 次。
6.檢測：
添加25 μl的 Stre-HRP。
在常溫條件下培育1 小時，並使用PBS 緩衝液清洗盤3 次。
添加25 μl 的 QuantaRed Enhancer mix。培育10 分鐘。
加入2.5 μl QuantaRed Stop Solution停止過氧化物酶反應，搖動平板10-30 秒。
7.使用Paradigm 立即讀盤，檢測Ex550/Em620讀值。
8. 數據處理
使用等式 (1) 在 Excel 中擬合數據以獲得抑制值 等式 (1)： inh %=( Max-Signal)/ (Max-Min)*100
使用等式 (2) 擬合 XL-Fit 中的數據以獲得 IC 50值 等式 (2)： Y=Bottom + (Top-Bottom) / (1+(IC50/X)*HillSlope) Y是抑制百分比，X是化合物濃度。
結果如表1所示，結論：本發明代表性化合物能有效抑制PARP7酶活，部分化合物對PARP1, 2, 3, 5A, 5B, 12, 15具有較好的選擇性。
表1：PARP7酶學抑制結果
實施例 PARP 7 IC 50(nM)
3 1.8
5 5.83
7 2.79
9 7.6
10 6.7
13 5.98
17 2.79
22 3.6
25 0.8
26 0.6
27 1.1
28 0.9
29 5.6
30 0.9
31 1.19
32 0.44
33 0.9
35 0.53
36 0.38
37 0.9
38 1.1
39 1.5
40 0.7
41 1.1
42 1.46
43 0.9
44 0.8
45 2.26
46 1.94
47 7.22
49 0.76
50 0.52
51 1.34
52 1.18
53 2.3
54 6.23
55 3.42
56 2.27
57 0.74
58 3.18
59 1.06
60 7.02
61 0.72
62 2.09
63 3.12
64 1.99
65 0.65
66 1.82
67 0.76
68 1.11
70 0.91
72 4.98
73 0.75
75 0.83
76 0.67
77 2.15
78 1.4
79 0.68
80 1.5
81 0.75
82 1.44
83 1.38
84 0.52
85 0.56
86 0.6
87 0.5
88 1.98
90 1.08
91 0.78
92 0.19
93 0.78
94 0.68
95 0.72
96 1.03
97 0.86
98 0.83
99 0.56
100 0.61
101 0.67
102 0.95
104 0.53
105 0.92
106 0.46
107 0.72
108 0.63
109 0.38
110 0.65
111 0.61
112 0.62
113 0.65
114 0.53
115 1.0
116 0.81
117 0.62
118 0.93
119 0.24
120 0.66
121 0.54
122 0.69
123 0.87
124 0.48
125 0.71
126 1.0
127 0.49
128 0.81
129 0.39
130 0.77
131 1.3
132 0.78
133 0.76
134 1.92
135 2.78
136 3.53
137 2.4
138 1.8
139 0.90
140 2.86
141 0.85
142 0.74
143 0.61
144 1.5
145 2.3
146 0.64
147 0.74
148 0.77
149 0.64
150 0.71
151 1.1
152 0.76
153 0.65
154 1.1
155 0.59
156 0.98
157 0.90
158 5.0
159 0.90
160 1.3
161 0.91
162 1.2
163 0.75
164 5.6
165 1.0
166 0.65
167 1.5
168 0.90
169 0.70
170 0.87
171 1.4
172 0.84
173 0.74
174 1.3
175 0.76
176 1.7
177 0.78
178 1.4
179 1.0
180 1.0
181 1.3
182 5.5
183 1.0
184 1.2
結論：本發明代表性化合物能有效抑制PARP7酶活。
三、小鼠和大鼠體內藥代動力學測定
1.實驗目的：
以雄性C57BL/6小鼠或SD雄性大鼠為受試動物，研究本發明化合物單次靜脈推注和口服投藥後在體內血漿的藥代動力學行為。
2.試驗方案
2.1試驗動物
健康成年C57BL/6小鼠或SD大鼠(3只/組)，雄性，供應商為上海吉輝實驗動物飼養有限公司和維通利華實驗動物技術有限公司。
2.2投藥
靜脈推注和口服實驗組均為3只小鼠或大鼠，靜脈推注投藥劑量為1 mg/kg，投藥體積為5 mL/kg；口服投藥劑量為5 mg/kg，投藥體積為10 mL/kg。投藥溶媒為5% DMSO / 5% Kolliphor HS 15 / 90% Saline。
2.3實驗器材
離心機購自Eppendorf 公司，移液器購自Eppendorf 公司。
2.4樣品採集
動物投藥後，在0.0833(IV)、0.25、0.5、1、2、4、8和24小時，靜脈採血各0.02 mL，置於EDTA-K2 試管中，於4 °C、4600 rmp離心5 min分離血漿，於-80 °C保存。
2.5樣品處理
1)10 μL血漿樣品加入200 μL乙腈沉澱，渦旋混合後離心15分鐘。
2)取處理後上清液用水稀釋後通過LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
2.6生物分析
液相條件：Shimadzu LC-30AD
質譜條件：AB Sciex API 5500
色譜柱：Phenomenex Kinetex 2.6 µm C18
流動相：A：5 mM醋酸銨水溶液(含0.05%甲酸)；B：乙腈(含0.1% 甲酸)流速： 0.5 mL/min
洗提梯度：
時間 (min) A (%) B (%)
0.00 85.0 10.0
0.50 85.0 10.0
2.00 5.00 95.0
2.20 5.00 95.0
2.21 85.0 10.0
2.50 85.0 10.0
3.實驗結果與分析
藥代動力學參數用WinNonlin 8.0計算得到，小鼠或大鼠靜脈注射和口服藥物的藥代動力學參數見下表2和表3:
表2. 小鼠或大鼠靜脈注本發明代表性化合物的藥代動力學參數
實施例 動物 Dose (mg/kg) CL (L/hr/kg) V ss(L/kg) T 1/2(hr) AUC (hr*ng/mL)
RBN-2397 C57BL/6小鼠 1 3.4 0.6 0.2 288
SD大鼠 1 5.1 1.2 0.2 193
實施例 3 C57BL/6小鼠 1 0.09 0.6 6.1 10408
SD大鼠 1 0.2 0.9 4.7 5745
實施例 35 C57BL/6小鼠 1 0.4 1.5 4.2 2573
SD大鼠 1 1.7 3.3 3.5 633
實施例 93 SD大鼠 1 1.0 1.9 1.9 978
實施例 109 C57BL/6小鼠 1 0.1 0.6 6.3 8096
SD大鼠 1 0.9 2.1 2.3 1056
表3. 小鼠或大鼠口服本發明代表性化合物的藥代動力學參數
實施例編號 動物 Dose (mg/kg) C max(ng/mL) AUC (hr*ng/mL) F (%)
RBN-2397 C57BL/6小鼠 5 612 203 14
SD大鼠 5 319 264 27
實施例 3 C57BL/6小鼠 5 9313 42155 80
SD大鼠 5 2350 13798 47
實施例 35 C57BL/6小鼠 5 3750 6759 52
SD大鼠 5 434 1059 35
實施例 93 SD大鼠 5 809 3833 77
實施例 109 C57BL/6小鼠 5 8493 29551 72
SD大鼠 5 1313 5384 99
結論：同樣劑量下，本發明代表性化合物經靜脈推注和口服投藥後在小鼠和大鼠血漿中的暴露量顯著高於對照化合物RBN-2397。
對照化合物RBN-2397的結構如下：
Figure 02_image1070
。
Figure 111128299-A0101-11-0001-2
無。

Claims (38)

  1. 一種式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image003
    （I） 其中， 環A選自以下基團
    Figure 03_image004
    (A-1)；
    Figure 03_image006
    (A-2)；或
    Figure 03_image008
    (A-3)； T選自CH或N； 環B選自C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基和4-10元雜環基； 環D為4-10元雜環基，所述4-10元雜環基任選被p個獨立地選自R y的取代基取代； Z選自H、Cy 2、-NH-Cy 2、鹵素、C 1-6烷基、C 3-7環烷基醯基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、CN、NO 2；其中Cy 2選自C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基和4-10元雜環基，上述Cy 2基團各自任選被p個獨立地選自R z的取代基取代； R x和R z選自氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、CN、NO 2、NH 2、C 3-7環烷基、羥基C 1-6烷基-、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷基-NH-C(O)-； R y選自氫、C 1-6烷基；所述C 1-6烷基任選被OH、CN、OCH 3取代； Link是連接環A與環D的基團； p選自0、1、2的整數。
  2. 一種式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image003
    （I） 其中， 環A選自以下基團
    Figure 03_image004
    （A-1）；或
    Figure 03_image006
    （A-2）； T選自CH或N； 環B選自C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基和4-10元雜環基； 環D為4-10元雜環基，所述4-10元雜環基任選被p個獨立地選自R x的取代基取代； Z選自H、Cy 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、CN、NO 2；其中Cy 2選自C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基和4-10元雜環基，上述Cy 2基團各自任選被p個獨立地選自R x的取代基取代； R x選自氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、CN、NO 2； Link是連接環A與環D的基團； p選自0、1、2的整數。
  3. 如請求項1或2所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R x選自氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基。
  4. 如請求項3所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R x選自H、F、CH 3和CF 3。
  5. 如請求項1所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R x選自H、F、Cl、Br、CH 3、CF 3、NH 2、-CHF 2、C 2H 5、CN、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    。
  6. 如請求項1所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R z選自氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、CN、NH 2、C 3-7環烷基、羥基C 1-6烷基-、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷基-NH-C(O)-。
  7. 如請求項6所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R z選自H、F、Cl、Br、CH 3、CF 3、NH 2、-CHF 2、C 2H 5、CN、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    和
    Figure 03_image025
    。
  8. 如請求項1所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R y選自H、F、Cl、Br、CH 3、CF 3、-CH 2CH 3、-CH 2OH、-CH 2CN、-CH 2OCH 3。
  9. 如請求項8所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R y選自H、CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2OH、-CH 2CN、-CH 2OCH 3。
  10. 如請求項1所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z選自Cy 2、-NH-Cy 2、C 3-7環烷基醯基；其中Cy 2選自C 6-10芳基和5-10元雜芳基，上述Cy 2基團各自任選被p個獨立地選自R z的取代基取代； p如請求項1所定義； R z如請求項1、6或7所定義。
  11. 如請求項1所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， Z選自
    Figure 03_image1073
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image1075
    、
    Figure 03_image1077
    、
    Figure 03_image1079
    、
    Figure 03_image1080
    、
    Figure 03_image1082
    ； 或者Z選自
    Figure 03_image043
    ； p如請求項1所定義； R z如請求項1、6或7所定義。
  12. 如請求項11所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
    Figure 03_image047
    選自
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    。
  13. 如請求項11所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
    Figure 03_image081
    選自
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    。
  14. 如請求項11所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z還選自
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    。
  15. 如請求項1所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，環D選自
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image1099
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    ； p如請求項1所定義； R y如請求項1、8或9所定義。
  16. 如請求項15所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
    Figure 03_image129
    選自
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    ；結構中“*”代表掌性碳原子。
  17. 如請求項15所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，環D還選自
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image127
    ； 結構中“*”代表掌性碳原子。
  18. 如請求項1-17任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式（A-1）選自以下基團：
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    。
  19. 如請求項1-17任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式（A-2）選自以下基團：
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    ； p和T如請求項1或2所定義； R x如請求項1-5任一項所定義。
  20. 如請求項19所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式（A-2）選自以下基團：
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    。
  21. 如請求項1-17任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式（A-3）選自
    Figure 03_image206
    。
  22. 如請求項1-21任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Link基團具有如下式（LA）基團：
    Figure 03_image208
    （LA） 其中， R 1和R 2分別獨立地選自H、C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基，或者R 1和R 2與所在的碳原子形成3-6元碳環，或者R 1和R 2一起形成氧代； R 3和R 4分別獨立地選自H、C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基，或者R 3和R 4一起形成氧代； Y 1和Y 2選自NH、-N(CH 3)-、O、-CH 2NH-、-CH 2O-、Cy 1或單鍵； Cy 1選自C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基和4-10元雜環基，所述基團各自任選被p個獨立地選自R x的取代基取代； Y 3選自NH、O或單鍵； m選自0、1、2的整數； n選自0、1、2、3的整數； r選自0、1的整數； p如請求項1或2所定義； R x如請求項1-5任一項所定義。
  23. 如請求項1-21任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Link基團具有如下式（LA）基團；
    Figure 03_image210
    （LA） 其中， R 1和R 2分別獨立地選自H、C 1-3烷基，或者R 1和R 2與所在的碳原子形成3-6元碳環，或者R 1和R 2一起形成氧代； R 3和R 4選自H、C 1-3烷基，或者R 3和R 4一起形成氧代； Y 1和Y 2選自Y 1a、-CH 2Y 1a-、Cy 1或單鍵； 所述Y 1a選自NH、O； Cy 1選自C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基和4-10元雜環基，所述基團各自任選被p個獨立地選自R x的取代基取代； m選自0、1、2的整數； n選自0、1、2、3的整數； r選自0、1的整數； p如請求項1或2所定義； R x如請求項1-5任一項所定義。
  24. 如請求項22或23所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Cy 1選自
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    ； p如請求項1或2所定義； R x如請求項1-5任一項所定義。
  25. 如請求項22或23所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式（LA）具有如下結構：
    Figure 03_image224
    (LA-1)、
    Figure 03_image226
    (LA-2)、
    Figure 03_image228
    (LA-3)、
    Figure 03_image230
    （LA-4）、
    Figure 03_image232
    （LA-5）、
    Figure 03_image234
    （LA-6）、
    Figure 03_image236
    （LA-7）、
    Figure 03_image238
    （LA-8）、
    Figure 03_image240
    （LA-9）、
    Figure 03_image242
    （LA-10）； 其中R 1、R 2、R 3、R 4、Y 1、Y 2、Y 3、m、n、r如請求項22或23所定義。
  26. 如請求項23所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式（LA）具有如下結構；
    Figure 03_image244
    (LA-1)、
    Figure 03_image246
    (LA-2)、
    Figure 03_image248
    (LA-3)、
    Figure 03_image250
    （LA-4）、
    Figure 03_image232
    （LA-5）、
    Figure 03_image234
    （LA-6）、
    Figure 03_image236
    （LA-7）、
    Figure 03_image238
    （LA-8）、
    Figure 03_image254
    （LA-9）、
    Figure 03_image256
    （LA-10）； 其中R 1、R 2、R 3、R 4、m、n、r如請求項23所定義； Y 1a如請求項23所定義； Cy 1如請求項23或24所定義。
  27. 如請求項25所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式（LA）具有如下結構：
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    ；
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image310
    、
    Figure 03_image312
    ； 結構中“*”代表掌性碳原子。
  28. 如請求項25所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式（LA）具有如下結構：
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image332
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    ； 結構中“*”代表掌性碳原子；p如請求項1或2所定義； R x如請求項1-5任一項所定義。
  29. 如請求項1、3-28任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽具有式（I-1）、（I-2）、（I-3）或（I-4）結構：
    Figure 03_image348
    （I-1）
    Figure 03_image354
    （I-2）
    Figure 03_image360
    （I-3）
    Figure 03_image366
    （I-4）。
  30. 如請求項1、3-28任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足下述條件中的一種或多種： （1）環B中，所述C 6-10芳基為苯基或萘基，優選為苯基； （2）環B中，所述5-10元雜芳基為包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子的5元或6元雜芳基；優選為包含碳原子和1或2個N環雜原子的5元或6元雜芳基； （3）環B中，所述4-10元雜環基為包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子的，5元或6元，單環，飽和或不飽和環狀基團；優選為包含碳原子和1或2個N環雜原子的，5元或6元，單環，飽和或不飽和環狀基團； （4）環D中，所述4-10元雜環基為包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子的，4、5、6元單環或8、或9元雙環，飽和或不飽和環狀基團；優選為包含碳原子和1或2個N環雜原子的，4、5、6元單環或8、或9元雙環，飽和或不飽和環狀基團； （5）Cy 2中，所述C 6-10芳基為苯基或萘基，優選為苯基； （6）Cy 2中，所述5-10元雜芳基為包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子的5元或6元雜芳基；優選為包含碳原子和1或2個獨立地選自N和S的環雜原子的5元或6元雜芳基； （7）R x和R z中，所述鹵素獨立地為氟、氯、溴或碘，優選為氟、氯或溴； （8）R x和R z中，所述C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、羥基C 1-6烷基-、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷基-NH-C(O)-中C 1-6烷基的獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選為甲基、乙基或異丙基； （9）R x和R z中，所述C 3-7環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基； （10）R y中，所述C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選為甲基或乙基。
  31. 如請求項22或23任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足下述條件中的一種或多種： （1）Cy 1中，所述C 6-10芳基為苯基或萘基，優選為苯基； （2）Cy 1中，所述C 3-7環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，優選為環戊基； （3）Cy 1中，所述5-10元雜芳基為包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子的5元或6元雜芳基；優選為包含碳原子和1個N環雜原子的6元雜芳基； （4）Cy 1中，所述4-10元雜環基為包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子的，5、6元單環、飽和或不飽和環狀基團；優選為包含碳原子和1或2個N環雜原子的，5、6元單環，飽和環狀基團。
  32. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物選自
    Figure 03_image372
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    。
  33. 如請求項1-32任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療癌症。
  34. 一種藥物組合物，其包含如請求項1-32任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分和藥學上可接受的載體。
  35. 一種PARP7抑制劑，其包含如請求項1-32任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項34所述的藥物組合物。
  36. 一種如請求項1-32任一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽或請求項34所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療癌症。
  37. 一種抑制PARP7活性的方法，包括使請求項1-32任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或請求項34所述的藥物組合物與所述PARP7接觸。
  38. 一種治療癌症的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的請求項1-32任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
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