ES2563954T3 - Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP - Google Patents

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ES2563954T3
ES2563954T3 ES05761151.9T ES05761151T ES2563954T3 ES 2563954 T3 ES2563954 T3 ES 2563954T3 ES 05761151 T ES05761151 T ES 05761151T ES 2563954 T3 ES2563954 T3 ES 2563954T3
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compound
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English (en)
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Laurence Anne Mevellec
Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Jacobus Alphonsus Josephus Van Dun
Maria Victorina Francisca Somers
Walter Boudewijn Leopold Wouters
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Janssen Pharmaceutica NV
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula** una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que n es 0, 1, 2 o 3, y cuando n es 0, entonces está previsto un enlace directo; Q es -C(>=O)-; X es -CH< e Y es -N< o -NH-; o X es -N< e Y es -CH< o -CH2-; L1 es un enlace directo o -NH-; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de -alcanodiílo de C1-6-, -alquenodiílo de C2-6-, carbonilo o -alcanodiílo de C1-6- sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi o arilo; R1 es hidrógeno, nitro, halo o amino; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-6 o aril-alquilo de C1-6; el resto central también puede estar en puente (es decir, formando un resto bicíclico) con un puente de etileno; Z es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi, ariloxi, amino, ciano, aril-alquil C1-6-amino o benzotiazolil(alquil C1-6)amino o un sistema anular seleccionado de**Fórmula** en los que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de C1-6, alquil C1-6- oxi o trihalometilo; arilo es fenilo, o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6 o alquil C1-6-oxi; con la condición de que cuando Q sea -C(>=O)- y X sea -N< e Y sea -CH< o -CH2- y L1 sea un enlace directo y L2 sea un enlace directo, o el radical bivalente -alcanodiílo de C1-6- o -alcanodiílico de C1-6- sustituido con hidroxi, y R1 sea hidrógeno, y R2 sea hidrógeno o alquilo de C1-6, entonces Z es distinto de hidrógeno, hidroxi o alquilo de C1-6; y con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos**Fórmula**

Description

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Se pretende que las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprendan aquellos compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los que uno o más de los nitrógenos de piperidina, piperazina o piridazinilo están N-oxidados.
Siempre que se use en lo sucesivo en el presente documento, la expresión “compuestos de fórmula (I)” pretende incluir también las formas de N-óxido, las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas.
En Komendy et al., se describe solamente la síntesis de derivados de aminoftalazinonas. Los compuestos descritos en el documento EP 156433 tienen propiedades antivirales. Más en particular, se han descrito los compuestos nº 77, nº 78, nº 79, nº 80, nº 81, nº 82, nº 83 y nº 84 de la presente solicitud. Inesperadamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibidora de PARP.
Un primer grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplica una o más de las siguientes restricciones:
a) n es 0, 1 o 2;
b) R2 es hidrógeno o aril-alquilo de C1-6; c) Z es hidrógeno, alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi, ariloxi, amino, ciano, aril-alquil C1-6-amino o benzotiazolil(alquil C1-6)amino o un sistema anular seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10).
Un segundo grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplica una o más de las siguientes restricciones:
b) cada X es -CH<;
c) cada Y es independientemente -N< o -NH-; e) L2 es un radical bivalente seleccionado de –alquenodiílo de C2-6-, carbonilo o –alcanodiílico de C1-6sustituido con arilo;
f) R1 es nitro, halo o amino;
g) R2 es aril-alquilo de C1-6;
h) Z es alquil C1-6-oxi, ariloxi, amino, ciano, aril-alquil C1-6-amino o benzotiazolil(alquil C1-6)amino o un
sistema anular seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10). Un tercer grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplica
una o más de las siguientes restricciones:
a) nes 0, 2 o 3;
c) cada X es -CH<;
d) cada Y es independientemente -CH< o -CH2-;
f) L2 es un radical bivalente seleccionado de –alcanodiílo de C1-6-, -alquenodiílo de C2-6-, carbonilo o –
alcanodiílo de C1-6-sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi o arilo; g) R1 es nitro, halo o amino; h) R2 es alquilo de C1-6 o aril-alquilo de C1-6; i) Z es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, alqui C1-6-oxi, ariloxi, amino, ciano, aril-alquil C1-6-amino o
benzotiazolil(alquil C1-6)amino o un sistema anular seleccionado de (a-1), (a-2), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a
8), (a-9), (a-10). Un grupo preferido de compuesto consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplica una o más de las siguientes restricciones:
a) n es 1 o 2;
b) Q es -C(=O)-;
c) Y es -N<, -NH-o -CH<;
c) L1 es un enlace directo o el radical bivalente -NH-;
d) L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de carbonilo, -alcanodiílo de C1-6-o – alcanodiílo de C1-6-sustituido con hidroxi;
e) R1 es hidrógeno;
f) R2 es hidrógeno, aril-alquilo de C1-6;
5 g) Z es hidrógeno, alquil C1-6-oxi, ariloxi, amino, o un sistema anular seleccionado de (a-2) o (a-3);
h) R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halo.
Un grupo muy preferido de compuestos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que n es 1 o 2; Q es -C(=O)-; Y es -N<, -NH-o -CH<; L1 es un enlace directo o el radical bivalente -NH-; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de carbonilo, -alcanodiílo de C1-6-o –alcanodiílo de C1-6-sustituido con hidroxi; R1 es
10 hidrógeno; R2 es hidrógeno, aril-alquilo de C1-6; Z es hidrógeno, alquil C1-6-oxi, ariloxi, amino, o un sistema anular seleccionado de (a-2) o (a-3); y R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halo.
Los compuestos más preferidos son los compuestos nº 41, nº 13, nº 62, nº 26, nº 64, nº 2, nº 8, nº 9, nº 34, nº 11, nº 15 y nº 10.
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según los métodos generales descritos en el documento EP156433. Los materiales de partida y algunos de los intermedios son compuestos conocidos y están comercialmente disponibles o se pueden preparar según procedimientos de reacción convencionales conocidos
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Algunos métodos de preparación se describirán en lo sucesivo en el presente documento con más detalle. Otros métodos para obtener compuestos finales de fórmula (I) se describen en los ejemplos.
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Los compuestos de fórmula (I), en la que L1 es un enlace, X es -CH-y Q es -C(=O)-, denominados en el presente documento como compuestos de fórmula (I-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II) con hidrazina. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanol y similar.
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Los compuestos de fórmula (I), en la que Y es -N< y L2 es el radical bivalente –alcanodiílo de C1-6-sustituido con hidroxi, denominados en el presente documento como compuestos de fórmula (I-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (V), en la que t es un número entero con valor 0, 1, 2, 3 o 4, con un compuesto de fórmula (I), en la que L2 es un enlace directo y Z es hidrógeno, denominado en el presente documento como compuestos de fórmula (I-c). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida y similar, o un alcohol, por ejemplo propanol y similar. Se puede utilizar la adición de una base apropiada tal como, por ejemplo, un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo trietilamina o carbonato de sodio.
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Los compuestos de fórmula (I), en la que Y es -N< y L2 es un radical bivalente opcionalmente sustituido –alcanodiílo de C1-6-, denominados en el presente documento como compuestos de fórmula (I-d), se pueden preparar Nalquilando de forma reductora los compuestos de fórmula (I-c), en la que r es un número entero con valor 0, 1, 2, 3, 4
o 5, con un intermedio carbonílico apropiado de fórmula (VIII). Dicha reacción de N-alquilación reductora se puede llevar a cabo convenientemente hidrogenando catalíticamente una mezcla agitada y calentada de los agentes reaccionantes en un disolvente orgánico adecuado inerte para la reacción según procedimientos de hidrogenación catalítica conocidos en la técnica. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol y similares; éteres cíclicos, por ejemplo 1,4-dioxano y similares; hidrocarburos halogenados, por ejemplo triclorometano y similares; N,N-dimetilformamida; dimetilsulfóxido y similares; o una mezcla de 2 o más de tales disolventes. La expresión “procedimientos de hidrogenación catalítica conocidos en la técnica” significa que la reacción se lleva a cabo en atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador apropiado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, platino sobre carbón, y similar. A fin de evitar la hidrogenación adicional indeseada de ciertos grupos funcionales en los agentes reaccionantes y en los productos de reacción, puede ser ventajoso añadir un veneno catalítico apropiado a la mezcla de la reacción, por ejemplo tiofeno y similar.
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Los procedimientos de hidrogenación catalítica conocidos en la técnica como se describen anteriormente también se pueden utilizar para la preparación de compuestos de fórmula (I-c) (por ejemplo), o de compuestos de fórmula I, en la que L2 es un enlace directo o el radical bivalente –alcanodiílo de C1-6-y Z es amino, partiendo de compuestos de fórmula (I) en la que Z-L2-es aril-alquilo de C1-6 (por ejemplo) o aril-alquil C1-6-amino, denominados en el presente documento como compuestos de fórmula (I-e).
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De forma análoga, los compuestos de fórmula (I), en la que X es >N-o L1 es –alcanodiílo de C1-6-NH-, -NH-(por ejemplo) o -NH-alcanodiílo de C1-6-NH-, denominados en el presente documento como compuestos de fórmula (I-l), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (IX) con un intermedio de fórmula (X), en la que W es como se describe anteriormente.
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Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir entre sí vía reacciones conocidas en la técnica o transformaciones de grupos funcionales. Algunas de tales transformaciones ya se describen anteriormente en el presente documento. Otros ejemplos son hidrólisis de ésteres carboxílicos al ácido carboxílico o alcohol correspondiente; hidrólisis de amidas a los ácidos carboxílicos o aminas correspondientes; hidrólisis de nitrilos a las amidas correspondientes; los grupos amino en imidazol o fenilo se pueden sustituir mediante un hidrógeno por reacciones de diazotación conocidas en la técnica y desplazamiento subsiguiente del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes se pueden convertir en ésteres y éteres; las aminas primarias se pueden convertir en aminas secundarias
o terciarias; los dobles enlaces se pueden hidrogenar al enlace sencillo correspondiente; un radical yodo en un grupo fenilo se puede convertir en un grupo éster mediante inserción de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio adecuado.
Los intermedios de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (III) con una 1(3H)isobenzofuranona adecuada de fórmula (IV) en una mezcla de sodio y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol y similar.
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La presente invención se refiere también a compuestos para uso como una medicina, en el que dichos compuestos son compuestos de fórmula (I) como se definen anteriormente.
Los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibidoras de PARP, como se puede observar a partir de la parte experimental con posterioridad.
El término “PARP” es usado en el presente documento para indicar una proteína que tiene actividad de poli-ADPribosilación. Dentro del significado de este término, PARP abarca todas las proteínas codificadas por un gen parp, sus mutantes y sus proteínas de ayuste alternativas. Adicionalmente, como se usa en el presente documento, el término “PARP” incluye análogos de PARP, homólogos y análogos de otros animales.
El término “PARP” incluye, pero no se limita a, PARP-1. Dentro del significado de este término pueden estar abarcadas PARP-2, PARP-3, Vault-PARP (PARP-4), PARP-7 (TiPARP), PARP-8, PARP-9 (Bal), PARP-10, PARP11, PARP-12, PARP-13, PARP-14, PARP-15, PARP-16, TANK-1, TANK-2, y TANK-3.
Los compuestos que inhiben tanto PARP-1 como tanquirasa 2 pueden tener propiedades ventajosas en cuanto que tienen actividades aumentadas de inhibición del crecimiento en células cancerosas.
La presente invención contempla también el uso de compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y trastornos en un animal descritos en el presente documento, en el que dichos compuestos son compuestos de fórmula (I)
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las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables o las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la que n es 0, 1, 2 o 3, y cuando n es 0, entonces está previsto un enlace directo; 5 Q es -C(=O)-; X es -CH< e Y es -N< o -NH-; o X es -N< e Y es -CH< o -CH2-;
L1 es un enlace directo o -NH-; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de -alcanodiílo de C1-6-, -alquenodiílo de C2-6-, carbonilo o -alcanodiílo de C1-6-sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi o arilo;
10 R1 es hidrógeno, nitro, halo o amino; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-6 o aril-alquilo de C1-6; el resto central
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también puede estar en puente (es decir, formando un resto bicíclico) con un puente de etileno;
Z es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi, ariloxi, amino, ciano, aril-alquil C1-6-amino o benzotiazolil(alquil C1-6)amino o un sistema anular seleccionado de
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en los que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de C1-6, alquil C1-6oxi o trihalometilo; y
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Ejemplo A2
a) Preparación del intermedio 2
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Se añadió tetraquis(isopropanolato)titanio (50 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de éster etílico del ácido 4
5 oxo-2-(fenilmetil)-1-piperidincarboxílico (0,14 moles) y bencilamina (0,14 moles) en EtOH (300 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió una disolución de hidroborato de sodio (5,3 g) en EtOH (150 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se hidrolizó con agua, se filtró a través de celita y se evaporó. El residuo se recogió en DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (38,5 g) se purificó mediante cromatografía en
10 columna sobre gel de sílice (20-45 m) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 60/40). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó, produciendo 10 g (27%) de intermedio 2.
b) Preparación del intermedio 3
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El intermedio 2 (0,0571 moles) en EtOH (300 ml) se hidrogenó a 50ºC con Pd/C (10 g) como catalizador durante una 15 noche bajo una presión de 3 bares en un aparato Parr. Tras la captación de H2 (1 eq.), el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con EtOH, y el filtrado se evaporó, produciendo 13,4 g (93%) de intermedio 3.
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparación del compuesto 1
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Una mezcla de intermedio 1 (0,098 moles) y monohidrato de hidrazina, (0,22 moles) en EtOH (350 ml) se agitó y se puso a reflujo toda la noche. La mezcla se evaporó, se añadió agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CHCl3/MeOH 98,5/1,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. Una parte (2,5 g) del
25 residuo (10,5 g, 33,5%) se cristalizó en 2-propanol, produciendo 1,5 g (20,1%) de compuesto 1, punto de fusión 222ºC.
Ejemplo B2
a) Preparación del compuesto 23
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30 Una mezcla de compuesto 1 (0,028 moles) en MeOH (150 ml) se hidrogenó con Pd/C al 10% (2 g) como catalizador a 50ºC. Tras la captación de H2 (1 eq.), el catalizador se filtró sobre Hyflo, y el filtrado se evaporó, produciendo 6,8 g (100%) de compuesto 23.
b) Preparación del compuesto 2
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Ejemplo B6
Preparación del compuesto 6
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Se añadió isocianatotrimetil-silano (0,00523 moles) gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla de compuesto 4 (0,00436 moles) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en MeOH caliente. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío. El residuo (0,8 g, 67%) se recogió en MeOH y DCM. La mezcla se agitó. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, produciendo 0,55 g (46%) de compuesto 6, punto de fusión >300ºC.
Ejemplo B7
Preparación del compuesto 7
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Una mezcla de compuesto 4 (0,013 moles), cloro-acetonitrilo (0,014 moles) y carbonato de sodio (0,065 moles) en DMF (150 ml) se agitó a 70ºC durante 3 horas, se enfrió, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (6,1 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 m) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en MeOH. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0,33 g (10%) de compuesto 7, punto de fusión 259ºC.
Ejemplo B8
Preparación del compuesto 8
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Una mezcla de compuesto 7 (0,0027 moles) en MeOH/NH3 7N (30 ml) se hidrogenó bajo una presión de 3 bares durante 24 horas con níquel Raney (0,73 g) como catalizador. Tras la captación de H2 (2 equiv.), el catalizador se filtró a través de celita, y el filtrado se evaporó. El residuo (0,48 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 m) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 85/14/1 hasta 83/15/2). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0,3 g (40,5%) de compuesto 8, punto de fusión 202ºC.
Ejemplo B9
a) Preparación del compuesto 17
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Una mezcla de 1,4-dicloroftalazina (0,05 moles), monohidrocloruro de 4-piperidincarbonitrilo (0,045 moles) y carbonato de sodio (0,301 moles) en DMF (100 ml) se agitó a 130ºC durante 5 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (16 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 m) (eluyente: DCM/MeOH 98/2). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó, produciendo 7,5 g (61,1%) de compuesto 17.
b) Preparación del compuesto 18
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Una mezcla de compuesto 17 (0,024 moles) y acetato de sodio (0,036 moles) en ácido acético (77 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en agua. La mezcla se basificó con carbonato de potasio sólido. Se añadió DCM. Se separó un sólido por filtración y se secó, produciendo 4,67 g (76%) de compuesto 18, punto de fusión 253ºC.
Preparación del compuesto 9
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Una mezcla de compuesto 18 (0,016 moles) en MeOH/NH3 7N (150 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una presión de 3 bares durante 18 horas con níquel Raney (4,2 g) como catalizador. Tras la captación de H2 (2 equiv.), el catalizador se filtró a través de celita, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo (5,3 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 m) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 88/12/1). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo: 2,8 g (67,7%) de compuesto 9, punto de fusión 182ºC.
Ejemplo B10
a) Preparación del compuesto 19
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Una mezcla de 1,4-dicloroftalazina (0,00502 moles), intermedio 3 (0,00452 moles) y carbonato de sodio (0,01004 moles) en DMF (15 ml) se agitó a 130ºC durante 5 horas, se llevó hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (1,2 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 m) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1 hasta 85/15/0,1). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,7 g, 33%) se cristalizó en acetonitrilo y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, produciendo 0,32 g (15%) de compuesto 19, punto de fusión 161ºC.
b) Preparación del compuesto 16
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Una mezcla de compuesto 19 (0,0087 moles) y acetato de sodio (0,01306 moles) en ácido acético (40 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó hasta sequedad. Se añadió ácido clorhídrico al 10% (40 ml). La mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 1 hora y después se llevó hasta la temperatura ambiente. Se añadió DCM. La mezcla se basificó con disolución diluida de NH4OH y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 m) (eluyente: DCM/MeOH 97,5/2,5). Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo (1,4 g, 40%) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, produciendo 0,95 g (27%) de compuesto 16, punto de fusión 140ºC.
c) Preparación del compuesto 10
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Una mezcla de 1-(3-cloropropoxi)-4-fluoro-benceno (0,025 moles), compuesto 23 (0,02 moles) y carbonato de sodio (0,06 moles) en DMF (150 ml) se agitó a 60ºC durante 12 h. La mezcla se enfrió, se vertió en agua con hielo, se acidificó con HCl y se neutralizó con NH3. El precipitado se separó por filtración y se cristalizó en MeOH. El precipitado se separó por filtración y se secó a 60ºC. El residuo (2,1 g) se convirtió en la sal del ácido clorhídrico
(1:1) en 2-propanol. El precipitado se separó por filtración y se lavó con 2-propanol y DIPE. El residuo se secó a temperatura ambiente, produciendo 1,2 g (14,4%) de compuesto 13, punto de fusión 227,6ºC.
Ejemplo B14
a) Preparación del compuesto 20
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Una mezcla de 1,4-dicloro-6-nitro-ftalazina (0,0557 moles), éster etílico del ácido 4-amino-1-piperidincarboxílico (0,0501 moles) y carbonato de sodio (0,0836 moles) en DMF (150 ml) se agitó a 130ºC toda la noche y después se llevó hasta la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en DCM. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó
15 (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 m) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,4). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo (6,5 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, produciendo 6,2 g (29%) de compuesto 20, punto de fusión 199ºC.
b) Preparación del compuesto 21
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Una mezcla de compuesto 20 (0,0155 moles) y acetato de sodio (0,0233 moles) en ácido acético (50 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó hasta sequedad. Se añadió ácido clorhídrico al 10% (50 ml). La mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 1 hora, se llevó hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo, se basificó con una disolución concentrada de NH4OH y se agitó. El precipitado se separó por filtración, se
25 lavó con agua, se lavó con 2-propanona y con éter dietílico y se secó a vacío, produciendo 5,3 g (95%) de compuesto 21, punto de fusión 286ºC.
c) Preparación del compuesto 22
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Una mezcla de compuesto 21 (0,11 moles) en ácido clorhídrico 10N (100 ml) se agitó y se puso a reflujo toda la
30 noche y se llevó hasta la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en MeOH y EtOH. La mezcla se agitó. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, produciendo 3,5 g (98%) de compuesto 22, punto de fusión 300ºC.
d) Preparación del compuesto 14
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Se burbujeó N2 a través de una mezcla de compuesto 22 (0,00614 moles) en MeOH (30 ml) y THF (30 ml). Se añadió níquel Raney (2 g) en porciones. Se burbujeó N2 a través de la mezcla. La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una presión de 3 bares durante 2 horas. Tras la captación de H2 (3 equiv.), el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con DCM y con MeOH, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en MeOH y EtOH. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío. El residuo se recogió en MeOH caliente. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, produciendo 0,47 g (24%) de compuesto 14, punto de fusión >300ºC.
La Tabla F-1 enumera los compuestos que se prepararon según uno de los Ejemplos anteriores.
Tabla F-1
Comp. nº 1; Ej. [B1]; p.f. 222ºC
Comp. nº 2; Ej. [B2]; p.f. 226,9ºC
.C4H4O4 .H2O; (ENDO); Comp. nº 3; Ej. [B3]; p.f. 164,4ºC
.1/2 C4H4O4 .1/2 H2O; Comp. nº 4; Ej. [B4]; p.f. 264,9ºC
Comp. nº 5; Ej. [B5]; p.f. 222ºC
Comp. nº 6; Ej. [B6]; p.f. >300ºC
Comp. nº 7; Ej. [B7]; p.f. 259ºC
Comp. nº 8; Ej. [B8]; p.f. 202ºC
Comp. nº 9; Ej. [B9]; p.f. 182ºC
(CIS); Comp. nº 10; Ej. [B10]; p.f. 238ºC
(ENDO); Comp. nº 11; Ej. [B11]; p.f. 218,6ºC
.2 HCl .H2O; Comp. nº 12; Ej. [B12]; p.f. 171,8ºC
.HCl; Comp. nº 13; Ej. [B13]; p.f. 227,6ºC
.HCl .H2O; Comp. nº 14; Ej. [B14]; p.f. >300ºC
.HBr; (ENDO); Comp. nº 15; Ej. [B3]; p.f. >299ºC
(CIS); Comp. nº 16; Ej. [B10]; p.f. 140ºC
(Referencia)
Comp. nº 23; Ej. [B2]
Comp. nº 17; Ej. [B9]
Comp. nº 18; Ej. [B9]; p.f. 253ºC
CIS; Comp. nº 19; Ej. [B10]; p.f. 161ºC
Comp. nº 24; Ej. [B11]
Comp. nº 20; Ej. [B14]; p.f. 199ºC
Comp. nº 21; Ej. [B 14]; p.f. 286ºC
Comp. nº 22; Ej. [B14]; p.f. 300ºC
Comp. nº 25; Ej. [B1] p.f. 228,4ºC
Comp. nº 26; Ej. [B2]; p.f. 214,6ºC
[S-(R*,S*)]; Comp. nº 27 ; Ej. [B2]; p.f. 232,7ºC
.HCl; [S-(R*,S*)]; Comp. nº 28; Ej. [B2]
.2 HCl; Comp. nº 29; Ej. [B3]
Comp. nº 30; Ej. [B3]; p.f. 163,7ºC
(Referencia)
Comp. nº 31; Ej. [B4]; p.f. 177ºC
Comp. nº 32; Ej. [B7]; p.f. 230ºC
Comp. nº 33; Ej. [B8]; p.f. 250ºC
.2 HBr; Comp. nº 34; Ej. [B10]
(Referencia)
(TRANS); Comp. nº 35; Ej. [B10]; p.f. 110ºC
.2 HCl; Comp. nº 36; Ej. [B10]; p.f. 248ºC
(Referencia)
.2HCl .H2O; Comp. nº 37; Ej. [B10]; p.f. 240ºC
Comp. nº 38; Ej. [B10]; p.f. 218ºC
.2HCl .H2O; Comp. nº 39; Ej. [B10]; p.f. >260ºC
.2HCl; Comp. nº 40; Ej. [B10]; p.f. 260ºC
imagen40
imagen41
.2 HBr; Comp. nº 41; Ej. [B10]
Comp. nº 42; Ej. [B11]; p.f. 194ºC
Comp. nº 43; Ej. [B11]; p.f. 227ºC
.C4H4O4; Comp. nº 44; Ej. [B11]; p.f. 207,8ºC
Comp. nº 45; Ej. [B11]; p.f. 205ºC
.HCl .H2O; Comp. nº 46; Ej. [B11]; p.f. 253,1ºC
Comp. nº 47; Ej. [B11]; p.f. 182ºC
Comp. nº 48; Ej. [B11]
.2 C2H2O4; Comp. nº 49; Ej. [B11]; p.f. 131,5ºC
Comp. nº 50; Ej. [B11]; p.f. 177,9ºC
Comp. nº 51; Ej. [B11]; p.f. 221,1ºC
.HCl; Comp. nº 52; Ej. [B11]; p.f. 150,6ºC
.HCl. H2O; Comp. nº 53; Ej. [B11]; p.f. 208,4ºC
Comp. nº 54; Ej. [B11]; p.f. 270,8ºC
Comp. nº 55; Ej. [B11]; p.f. 170,9ºC
Comp. nº 56; Ej. [B11]; p.f. 224,5ºC
imagen42
(Referencia)
.C4H4O4; Comp. nº 57; Ej. [B12]; p.f. 190,2ºC
Comp. nº 58; Ej. [B12]; p.f. 168ºC
.2 HCl.2 H2O; Comp. nº 59; Ej. [B12]; p.f. 234,4ºC
.C2H2O4; (ENDO); Comp. nº 60; Ej. [B12]; p.f. 178,5ºC
Comp. nº 61; Ej. [B12]; p.f. 183,5ºC
.HCl .1/2 H2O .1/2 C3H8O; Comp. nº 62; Ej. [B13]; p.f. 277,7ºC
.2 HCl .H2O; Comp. nº 63; Ej. [B13]; p.f. 289,2ºC
.HCl; Comp. nº 64; Ej. [B13]; p.f. 288,5ºC
2 HCl.1/2 H2O; (E); Comp. nº 65; Ej. [B13]; p.f. 225,7ºC
(E); Comp. nº 66; Ej. [B13]; p.f. 203,1ºC
.HCl.1/2 H2O; Comp. nº 67; Ej. [B13]; p.f. 218,3ºC
Comp. nº 68; Ej. [B13]; p.f. 161,9ºC
Comp. nº 69; Ej. [B13]; p.f. 251,8ºC
Comp. nº 70; Ej. [B13]; p.f. >300ºC
Comp. nº 71; Ej. [B13]; p.f. 274,1ºC (Referencia)
Comp. nº 72; Ej. [B13]; p.f. 186,5ºC (Referencia)
Comp. nº 73; Ej. [B13]; p.f. 203ºC (Referencia)
Comp. nº 74; Ej. [B13]; p.f. 184,6ºC (Referencia)
Comp. nº 75; Ej. [B13]; p.f. 202,6ºC (Referencia)
Comp. nº 76; Ej. [B13]; p.f. 198,8ºC (Referencia)
imagen43
imagen44
Comp. nº 77; EP156433 (Referencia)
Comp. nº 78; EP156433 (Referencia)
Comp. nº 79; EP156433 (Referencia)
Comp. nº 80; EP156433 (Referencia)
imagen45
imagen46
enzima TANK-2 a un 50% del control) usando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo por encima y por debajo del nivel del 50%. En el presente documento, los efectos de los compuestos de ensayo se expresan como pIC50 (valor del logaritmo negativo del valor de IC50). Se incluyeron 3-aminobenzamida y 4-amino-1,8naftalimida como compuesto de referencia para validar el ensayo de SPA. En este documento, el ensayo se describió usando placas de 96 pocillos. En el ensayo que usa placas de 384 pocillos, se usaron las mismas concentraciones finales y se adaptaron los volúmenes. Si estaban disponibles los resultados de las placas de 96 pocillos, estos resultados se incorporaron en la Tabla 2; de lo contrario, se mostraron los resultados del ensayo de placas de 384 pocillos.
Tabla 2
Compuesto nº
Ensayo de filtro in vitro PARP-1 pIC50 Ensayo de SPA in vitro PARP-1 pIC50 Ensayo de SPA in vitro TANK-2 pIC50
1
7,26 6,547 5,074
2
7,764
3
6,69 6,367 5,297
4
7,15 6,601 <5
5
6,569 <5
6
6,71 <5
7
7,051 5,017
8
7,537 <5
9
7,809 <5
10
7,615 <5
11
7,523 7,062 5,671
12
6,726 5,942 5,033
13
7,719 7,122 <5
14
6,116 <5
15
7,45 6,858 <5
16
6,423 <5
19
<5
20
<5
24
6,411 6,012 5,36
25
6,62 5,525 <5
26
7,761 <5
27
6,668 6,067 <5
28
7,343
29
6,52 5,749 <5
30
6,638 6,355 5,398
31
6,926 <5
32
6,963 5,034
33
6,813 <5
34
7,306 6,922 <5
35
6,751 <5
36
7,077 5,504
37
7,209 <5
38
6,83 <5
39
6,672 <5
40
6,664 <5
41
7,424 <5
42
6,748 <5
43
7,246 <5
44
6,656 5,949 <5
45
6,961 5,265
46
6,874 6,074 <5
47
6,741 5,196
48
6,789 5,513 <5
49
6,287 5,418 5,806
50
6,192 5,601 <5
51
6,523 6,365 <5
52
6,448 6,362 5,184
53
6,664 5,972 <5
54
7,037
55
6,677 5,782 5,825
56
6,111 5,249 <5
57
6,326 5,705 5,294
58
6,501 5 5,045
59
6,09 5,482 <5
61
6,528 5,888 <5
62
7,413
63
6,837 6,165 <5
64
7,535
65
7,04 6,07 <5
66
7,016 6,115 5,364
67
6,633 6,519 <5
68
7,301 6,563 <5
69
6,902 5,667 5,258
imagen47
Los compuestos pueden ser evaluados adicionalmente en un ensayo celular de quimio-y/o radiosensibilización, un ensayo que mida la inhibición de la actividad de PARP-1 endógena en estirpes celulares de cáncer, y finalmente en un ensayo de radiosensibilización in vivo.

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
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