ES2473344T3

ES2473344T3 - Las pirazoloquinolonas son potentes inhibidoras de la PARP

Info

Publication number: ES2473344T3
Application number: ES07757073.7T
Authority: ES
Inventors: Thomas D. Penning; Gui-Dong Zhu; Virajkumar B. Gandhi; Jianchun Gong; Vincent L. Giranda
Original assignee: Abbott Laboratories; AbbVie Inc
Current assignee: Abbott Laboratories; AbbVie Inc
Priority date: 2006-02-15
Filing date: 2007-02-15
Publication date: 2014-07-04
Anticipated expiration: 2027-02-15
Also published as: US8546368B2; KR20080094729A; GT200800158A; JP5242419B2; EP1989204B1; US20140213610A1; JP2009526869A; WO2007095628A1; EP2468748A1; ECSP088676A; BRPI0707902A2; CN101421268A; ZA200806646B; CR10277A; ES2587827T3; AU2007214411A1; IL193272A0; AU2007214411B2; CN101421268B; EP1989204A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 ó 8 miembros, el cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo C1-C6, alquinilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo y (NRARB)sulfonilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo; X es NR4; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6; y RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo; donde el arilo, cicloalquilo y heterociclo representados por R3 en solitario o como parte de otro resto, están independientemente sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilo, alquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde los restos de sustituyentes están adicionalmente sin sustituir.

Description

Las Pirazoloquinolonas son potentes inhibidoras de la PARP

5 Esta solicitud reivindica su prioridad sobre la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. Serie N� 60/773.513, presentada el 15 de febrero de 2006.

Campo de la técnica

10 La presente invención se refiere a las pirazoloquinolonas, su preparación, y su uso como inhibidoras de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa para la preparación de fármacos.

Antecedente

15 La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o poli (ADP-ribosa) sintasa (PARS) tiene un papel esencial al facilitar la reparación de ADN, controlar la transcripción de ARN, mediar en la muerte celular y la regulaci�n de la respuesta inmunitaria. Estas acciones hacen que los inhibidores de la PARP se conviertan en dianas para un amplio espectro de trastornos. Los inhibidores de la PARP han demostrado tener una eficacia en numerosos modelos de enfermedad, particularmente en modelos de daño por reperfusi�n tras isquemia, enfermedad inflamatoria,

20 enfermedades degenerativas, protección de los efectos adversos de los compuestos citot�xicos, y la potenciación de la terapia citot�xica contra el cáncer. La PARP se ha evidenciado en la infección por retrovirus y por tanto los inhibidores de la PARP pueden utilizarse en la terapia anti-retroviral. Los inhibidores de la PARP han sido eficaces en la prevención del daño por reperfusi�n tras isquemia en modelos de infarto de miocardio, choque, otros daños neuronales, trasplante de órganos, as� como en reperfusi�n del ojo, ri��n, intestino y músculo esquel�tico. Los

25 inhibidores han sido eficaces en enfermedades inflamatorias tales como artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino grueso, inflamación del SNC tales como EM y encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uve�tis. Los inhibidores de la PARP también son beneficiosos en varios modelos de enfermedades degenerativas incluyendo la diabetes (as� como sus complicaciones) y enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de la PARP pueden mejorar la toxicidad hepática por sobredosis de paracetamol, toxicidades

30 cardíaca o renal por agentes antineopl�sicos basados en doxorrubicina o platino, as� como el daño de la piel secundario a mostazas sulfuradas. En varios modelos de cáncer, los inhibidores de la PARP potencian los efectos de la radiación y quimioterapia aumentando la muerte celular de las células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, disminuyendo la metástasis, y prolongando la supervivencia de los animales que albergan un cáncer.

35 El documento EP 0104 522 describe ciertos derivados pirazolo (3,4-b) piridina, que tienen actividad analgésica, ansiol�tica, antiinflamatoria y depresora del SNC, junto con su respectivo proceso de producción y composiciones farmacéuticas que comprenden las dichas pirazolopiridinas.

El documento EP 1 566 380 se refiere a un compuesto de isoquinolina, una forma �pticamente activa de la misma,

40 una sal farmac�uticamente aceptable de la misma, una adducci�n en agua de la misma, un hidrato de la misma y un solvato de la misma, as� como un agente para la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad producida por hiperreactividad de la poli (ADP-ribosa) polimerasa, que contiene el compuesto, y un agente para la profilaxis y/o el tratamiento del infarto cerebral, particularmente como un agente para la profilaxis y/o el tratamiento del infarto cerebral agudo.

Resumen de la invención

50 y sales terapéuticamente aceptables, donde

R1 y R2 junto con los átomos a los que est�n unidos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 � 8 miembros, el cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo C1-C6, alquinilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo y (NRARB)sulfonilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo, y X es NR4;

5 R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6; y RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo; donde el arilo, cicloalquilo y heterociclo representados por R3 en solitario o como parte de otro resto, est�n independientemente sin sustituir o sustituidos con 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilo, alquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde los restos de sustituyentes est�n

15 adicionalmente sin sustituir.

Descripci�n detallada de la invención

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, donde X es NR4.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, donde R1 y R2 junto con los átomos a los que est�n unidos forman un cicloalquilo de 6 miembros.

25 En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, donde R3 es un heterociclo.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, donde R3 es pirrolidinilo.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, donde R1 y R2 junto con los átomos a los que est�n unidos forman un cicloalquilo de 6 miembros; y R3 es pirrolidinilo.

35 En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo terapéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para inhibir la PARP en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al animal una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente

45 aceptable del mismo para tratar el cáncer en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para disminuir el volumen de un tumor en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para tratar la

55 leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama, o carcinomas cervicales en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para potenciar la terapia citot�xica del cáncer en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para potenciar la

65 terapia por radiación en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para tratar el daño por reperfusi�n tras una isquemia asociada con, pero sin limitarse a estos, infarto de miocardio, choque, otros

5 daños neuronales, y trasplante de órganos, en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para la reperfusi�n incluyendo, pero sin limitarse a esto, reperfusi�n del ojo, ri��n, intestino y músculo esquel�tico, en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para tratar

15 enfermedades inflamatorias que incluyen, pero sin limitarse a estos, artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino grueso, inflamación del SNC, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uve�tis en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para tratar enfermedades o trastornos inmunol�gicos tales como artritis reumatoide y choque séptico en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

25 También se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para tratar enfermedades degenerativas incluyendo, pero sin limitarse a estas, diabetes y enfermedad de Parkinson, en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para tratar la hipoglucemia en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

35 También se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para tratar la infección por retrovirus en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para tratar la toxicidad hepática tras la sobredosis de paracetamol en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

45 También se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para tratar toxicidades cardíaca y renal por agentes antineopl�sicos basados en doxorrubicina y platino en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para tratar el daño de la piel secundario a mostazas sulfuradas en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

55 También se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para la inhibición del crecimiento tumoral en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento.

Tambi�n se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para inhibir la enzima PARP en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento.

Tambi�n se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para

65 preparar un medicamento para tratar el cáncer en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento.

Tambi�n se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar la leucemia, el cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama, o carcinomas cervicales en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento.

5 También se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para potenciar la terapia citot�xica del cáncer en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para potenciar la radiación en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

15 También se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar el daño por reperfusi�n tras la isquemia que se asocia con, pero sin limitarse a estos, infarto de miocardio, choque, otros daños neuronales, y trasplante de órganos, en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar la reperfusi�n incluyendo, pero sin limitarse a estos, reperfusi�n del ojo, ri��n, intestino y músculo esquel�tico, en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento que

25 comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula

(I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar enfermedades inflamatorias que incluyen, pero sin limitarse a estos, artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino grueso, inflamación del SNC, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar y uve�tis en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

35 También se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar enfermedades inmunol�gicas o trastornos tales como artritis reumatoide y choque séptico en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para para tratar una enfermedad degenerativa que incluye, pero sin limitarse a estas, diabetes y enfermedad de Parkinson, en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de

45 Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar la hipoglucemia en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar una infección por retrovirus en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente

55 aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar la toxicidad hepática siguiente a una sobredosis de paracetamol en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar las toxicidades cardíaca y renal por agentes antineopl�sicos basados en

65 doxorrubicina y platino en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal

terap�uticamente aceptable del mismo.

Tambi�n se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar el daño de la piel secundario a mostazas sulfuradas en un mamífero en el que 5 se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Definiciones

Como se usa a lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados:

El término "alquenilo", como se usa en este documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la

15 eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 2propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo y 3-decenilo.

El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.

El término "alcoxialquilo", como se usa en este documento, se refiere al menos a un grupo alcoxi, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero sin limitación, terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2

25 metoxietilo y metoximetilo.

El término "alcoxicarbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero sin limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y tercbutoxicarbonilo.

El término "alcoxicarbonilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en este documento.

35 El término "alquilo", como se usa en este documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.

El término "alquilo C1-C6", como se usa en este documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

El término "alquilo C1" se refiere a metilo.

45 El término "alquilo C2" se refiere a etilo.

El término "alquilo C3" se refiere a prop-1-ilo y prop-2-ilo (isopropilo).

El término "alquilo C4" se refiere a but-1-ilo, but-2-ilo, 2-metilprop-1-ilo y 2-metilprop-2-ilo (terc-butilo).

El término "alquilo C5" se refiere a 2,2-dimetilprop-1-ilo (neo-pentilo), 2-metilbut-1-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo y pent-3-ilo.

55 El término "alquilo C6" se refiere a 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2,3-dimetilbut-1-ilo, 2,3-dimetilbut-2-ilo, 3,3-dimetilbut-1-ilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 2-etilbut-1-ilo, hex-1-ilo, hex-2-ilo, hex-3-ilo, 2-metilpent-1-ilo, 2-metilpent-2-ilo, 2-metilpent-3-ilo, 3-metilpent-1-ilo, 3-metilpent-2-ilo, 3-metilpent-3-ilo, 4-metilpent-1-ilo y 4-metilpent-2-ilo.

El término "alquilcarbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero sin limitación, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1oxopropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentilo.

El término "alquilcarboniloxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se define

65 en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero sin limitación, acetiloxi, etilcarboniloxi y terc-butilcarboniloxi.

El término "-alquil-O-C(O)-(NRARB)", como se usa en este documento, se refiere a un grupo (NRARB)carboniloxi, como se define en este documento, unido a la molécula precursora a través de un grupo alquilo.

El término "alquilsulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular 5 precursor a través de un sulfonilo.

El término "alquiltio", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero sin limitación, metiltio, etiltio, terc-butiltio y hexiltio.

El término "alquiltioalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquiltio, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de alquiltioalquilo incluyen, pero sin limitación, metiltiometilo y 2-(etiltio)etilo.

15 El término "alquinilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero sin limitación, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.

El término "arilo,", como se usa en este documento, se refiere a un grupo fenilo o un grupo naftilo.

Los grupos arilo est� sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo,

25 halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo y tetrazolilo.

El término "arilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo arilo, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 1-metil-3fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo.

El término "arilalcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo arilo, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero sin limitación, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi y 5-fenilpentiloxi.

35 El término "arilalcoxicarbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo arilalcoxi, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de arilalcoxicarbonilo incluyen, pero sin limitación, benciloxicarbonilo y naft-2-ilmetoxicarbonilo.

El término "carbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -C(O)-.

El término "carboxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -CO2H.

45 El término "carboxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo carboxi, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.

El término "ciano", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -CN.

El término "cianoalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo ciano unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.

El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos, los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,

55 cicloheptilo y ciclooctilo.

Los grupos cicloalquilo est�n sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 � 4 sustituyentes seleccionados entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, oxo, -NRARB y (NRARB)carbonilo.

El término "cicloalquilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo,

65 ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo.

El término "formilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -C(O)H.

El término "formilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo formilo, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo. 5 El término "halo" o "halógeno", como se usa en este documento, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F.

El término "haloalcoxi", como se usa en este documento, se refiere al menos a un halógeno, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi.

El término "haloalquilo", como se usa en este documento, se refiere al menos a un halógeno, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en este documento. Los

15 ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo.

El término "heteroarilo,", como se usa en este documento, se refiere a un anillo heteroarilo monoc�clico o un anillo heteroarilo bic�clico. El anillo heteroarilo monoc�clico es un anillo de 5 � 6 miembros. El anillo de 5 miembros tiene dos dobles enlaces y contiene uno, dos, tres o cuatro hetero�tomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. El anillo de 6 miembros tiene tres dobles enlaces y contiene uno, dos, tres o cuatro hetero�tomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. El anillo heteroarilo bic�clico consiste en el anillo heteroarilo de 5 � 6 miembros condensado a un grupo fenilo, o el anillo heteroarilo de 5 � 6 miembros est� condensado a otro anillo heteroarilo de 5 � 6 miembros. Los hetero�tomos de nitrógeno

25 contenidos en el heteroarilo pueden oxidarse opcionalmente para dar el N-óxido. El heteroarilo est� conectado al resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono contenido en el heteroarilo, manteniendo al mismo tiempo la valencia apropiada. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinnolinilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, N-óxido de piridinio, quinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo y triazinilo.

Los grupos heteroarilo est�n sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 � 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxi alquilo,

35 mercapto, nitro, -NRARB y (NRARB)carbonilo.

El término "heteroarilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un heteroarilo, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero sin limitación, piridinilmetilo.

El término "heterociclo" o "heteroc�clico", como se usa en este documento, se refiere a un anillo heteroc�clico monoc�clico o bic�clico. El anillo heteroc�clico monoc�clico consiste en un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 y 8 miembros que contiene al menos un hetero�tomo independientemente seleccionado entre O, N y S. El anillo de 3 � 4 miembros contiene 1 hetero�tomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 5 miembros contiene cero 45 o un doble enlace y uno, dos o tres hetero�tomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 6 � 7 miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres hetero�tomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. El anillo heteroc�clico bic�clico consiste en un anillo heteroc�clico monoc�clico condensado a un grupo cicloalquilo, o el anillo heteroc�clico monoc�clico condensado a un grupo fenilo, o el anillo heteroc�clico monoc�clico condensado a otro anillo heteroc�clico monoc�clico. El heterociclo est� conectado al resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono o de nitrógeno contenido en el heterociclo, manteniendo al mismo tiempo la valencia apropiada. Los ejemplos representativos de heterociclo incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurano�lo,

55 tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo y tritianilo.

Los heterociclos est�n sin sustituir o sustituidos con 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, tetrahidropiranilo y heteroarilalquilo, donde el heteroarilo es piridinilo.

El término "heterocicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un heterociclo, como se define en este 65 documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en este documento.

El término "heterociclocarbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo heterociclo, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de heterociclocarbonilo incluyen, pero sin limitación, 1,3-benzodioxol-4ilcarbonilo, piridin-3-ilcarbonilo, pirimidin-2-ilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, tetrahidropiran-3-ilcarbonilo,

5 tetrahidro-2H-piran-2-ilcarbonilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonilo, tetrahidrotien-2-ilcarbonilo y tetrahidrotien-3ilcarbonilo.

El término "heterociclocarbonilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo heterociclocarbonilo, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en este documento.

El término "heterociclosulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo heterociclo, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, como se define en este documento.

15 El término "hidroxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -OH.

El término "hidroxialquilo", como se usa en este documento, se refiere al menos a un grupo hidroxi, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero sin limitación, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo.

El término "mercapto", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -SH.

25 El término "nitro", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -NO2.

La expresión "no aromático", como se usa en este documento, se refiere a que un anillo no aromático de 4 miembros contiene cero dobles enlaces, un anillo no aromático de 5 miembros contiene cero o un doble enlace, un anillo no aromático de 6, 7 u 8 miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces.

El término "NRARB", como se usa en este documento, se refiere a dos grupos, RA y RB, que est�n unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. Cada uno de RA y RB es independientemente hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo. Los ejemplos representativos de NRARB incluyen, pero sin limitación, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino.

35 El término "(NRARB)carbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo NRARB, como se define en este documento; unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de (NRARB)carbonilo incluyen, pero sin limitación, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.

El término "(NRARB)carboniloxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo (NRARB)carbonilo como se define en este documento unido al resto molecular precursor a través de un oxígeno.

El término "NRCRD", como se usa en este documento, se refiere a dos grupos, RC y RD, que est�n unidos al resto

45 molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. Cada uno de RC y RD es independientemente hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo. Los ejemplos representativos de NRCRD incluyen, pero sin limitación, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino.

El término "(NRCRD)carbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo NRCRD, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de (NRCRD)carbonilo incluyen, pero sin limitación, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.

El término "(NRCRD)carbonilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo (NRCRD)carbonilo, como

55 se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en este documento.

El término "(NRCRD)sulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo NRCRD, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de (NRCRD)sulfonilo incluyen, pero sin limitación, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo.

El término "NRARB", como se usa en este documento, se refiere a dos grupos, RA y RB, que est�n unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. Cada uno de RA y RB es independientemente hidrógeno,

65 alquilo, cicloalquilo y alquilcarbonilo. Los ejemplos representativos de NRARB incluyen, pero sin limitación, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino.

El término "(NRARB)carbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo NRARB, como se define en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de (NRARB)carbonilo incluyen, pero sin limitación, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.

5 El término "oxo", como se usa en este documento, se refiere a un resto =O.

El término "sulfinilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -SO-.

10 El término "sulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -SO2-.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de estereois�meros, donde est�n presentes centros asimétricos o quirales. Los estereois�meros se designan (R) o (S) dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Las expresiones (R) y (S) usadas en este documento son 15 configuraciones como se definen en las IUPAC 1974 Recommendations en la Sección E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30. La presente invención contempla diversos estereois�meros y mezclas de los mismos, y se incluyen específicamente dentro del alcance de esta invención. Los estereois�meros incluyen enanti�meros, diastere�meros y mezclas de enanti�meros o diastere�meros. Los estereois�meros individuales de compuestos de la presente invención pueden prepararse de forma sintética a partir de materiales de

20 partida disponibles en el mercado que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas rac�micas seguido de resolución ya conocida por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) la unión de una mezcla de enanti�meros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastere�meros por recristalizaci�n o cromatograf�a y la liberación del producto �pticamente puro del auxiliar, o (2) la separación directa de la mezcla de enanti�meros ópticos en columnas de cromatograf�a quiral.

25 Los compuestos de la presente invención se nombraron mediante ACD/ChemSketch, versión 5.06 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se les dio nombres que parecían coherentes con la nomenclatura ACD.

30 Determinación de la actividad biológica

Inhibici�n de la PARP

Se adquirieron el dinucle�tido Nicotinamida [2, 5, 8-3H] adenina y perlas de estreptavidina SPA en Amersham

35 Biosciences (RU), se adquirieron poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) recombinante humana purificada de E. coli y 6-biotina-17-NAD+ en Trevigen, Gaithersburg, MD. Se adquirieron NAD+, histona, aminobenzamida, 3-amino benzamida, y ADN de timo de ternera (ADNdc) en Sigma, St. Louis, MO. Se adquirió un oligonucle�tido con estructura tallo-lazo que contenía la secuencia MCAT en Qiagen. Los oligos se disolvieron a 1 mM en tampón de hibridación que contenía Tris HCl 10 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, y NaCl 50 mM, se incubaron durante 5 min a 95 �C, y

40 a continuación se hibridaron a 45 �C durante 45 minutos. Se consiguió Histona H1 (pura electrofor�ticamente en un 95%) en Roche, Indianapolis, IN. Se prepar� la histona H1 biotinilada tratando la proteína con Sulfo-NHS-LC-Biotina de Pierce Rockford, IL. Se llev� a cabo la reacción de biotinilaci�n por adición lenta e intermitente de 3 equivalentes de Sulfo-NHS-LC-Biotina 10 mM a 100 !M de Histona H1 en solución salina tamponada fosfato, pH 7,5, a 4 �C removiendo suavemente durante 1 minuto y a continuación se incub� a 4 �C durante 1 hora. Las microplacas

45 revestidas (FlashPlate Plus) se adquirieron en Perkin Elmer, Bostin, MA.

El ensayo PARP1 se llev� a cabo en tampón de ensayo PARP que contenía 50 mM de Tris pH 8,0, DTT 1 mM, MgCl2 4 mM. Las reacciones PARP contenían [3H]-NAD+ 1,5 !M (1,6 uCi/mmol), histona H1 biotinilada 200 nM, sIDNA 200 nM, y enzima PARP 1 nM. Se llevaron a cabo autorreacciones utilizando la detección basada en perlas 50 SPA en volúmenes de 100 !l en placas blancas de 96 pocillos. Las reacciones se iniciaron añadiendo 50 !l de mezcla de sustrato 2x NAD+ a una mezcla de 50 !l de 2x enzima que contiene PARP y ADN. Estas reacciones se pararon añadiendo 150 !l de benzamida 1,5 mM (∀ 1000 veces su CI50). Se transfirieron 170 !l de las mezclas de reacción de parada a las placas Flash con estreptavidina, se incubaron durante 1 h, y se hizo el recuento utilizando un contador de centelleo en microplacas TopCount. Los datos de la Ki se determinaron por las curvas de inhibición a

55 varias concentraciones de sustrato y se muestran en la Tabla 1 para los compuestos de la presente invención.

Tabla 1

PARP (Ki, nM)

46: 14,2 7,1 158 4,5 21,5 6,3 13 450 81

11: 62 59 19,6 1,6 11,6 22,5 43 29 1,7

9: 29 16,8 64 3,5 3,1 5,7 13,3 800 180

52: 10 34 55 2,6 472 4,1 6,3 3 10

11: 2,8 1,2 69 3,3 20,7 2,4 15,3 >8300 3,6

PARP (Ki, nM)

24,9: 6 91 3,1 4,6 47 6,5 15,7 16,2 4,5

6,1: 1,1 1,6 2,9 3,6 6,1 23 3,7 18,6 5

3,5: 116 4,3 8,2 4,9 5,5 5,5 ,7 56 395

2,7: 800 9,6 16,4 5,3 9,5 8,5 31 226 20,2

10,3: 866 5,8 11,4 3,5 4,5 17 45 35 12,2

5,3: 2,4 5,4 3700 3,2 5,6 13 44 11,9 2,8

9,8: 11,3 2,1 6,5 4,6 34 33 52 1,1 2,0

40: 4,3 3,4 18 6,5 17 211 4 20 5,6

321: 2,9 57 39 20 19 256 6 10 2

109: 1,8 35 2 32 26 315 7 23 2,5

456: 4 52 4 42 242 24 6 37 3,9

590: 2,7 90 4 5 14 15 8 31 3

640: 2 135 5 122 14 2 5 41 7,2

2,7: 4,7 129 10 65 18 2 6 27 16

8: 54 131 251 1 53 134 86 69 167

20: 49 228 233 23 135 65 181 25 183

18: 59 3 12 30 27 217 26 65 239

5: 49 ,4 3 5 40 245 17 88 9

3: 39 14 25 12 60 72 61 27 155

307: 162

Ensayo celular PARP

5 Se trataron células C41 con un compuesto de la presente invención durante 20 minutos en una placa de 96 pocillos. Se activ� entonces la PARP dañando el ADN con H2O2 durante 10 minutos. Las células se lavaron entonces con PBS enfriado en hielo una vez y se fijaron con metanol:acetona (7:3) pre-enfriados a -20 �C durante 10 minutos. Después de secarlo, las placas se rehidrataron con PBS y se bloque� con leche en polvo desnatada al 5% en PBStween (0,05%) (solución de bloqueo) durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las células se incubaron con

10 anticuerpo anti-PAR 10H (1:50) en solución de bloqueo a 37 �C durante 60 minutos, luego se lavaron cinco veces con PBS Tween20, y después se incubaron con anticuerpo de cabra anti-ratón con fluoresce�na 5(6)-isotiocianato acoplados (1:50) y 1 !g/ml de 4’,6-diamino-2-fenilindol (DAPI) en solución de bloqueo a 37 �C durante 60 minutos. Después de lavarlas con PBS-Tween 20 5 veces, se llev� a cabo el análisis utilizando un Lector de fluorescencia de microplacas fmax (Molecular Devices, Sunnyvalle, CA), fijado a una longitud de onda de excitación de 490 nm y una

15 longitud de onda de emisión de 460 nm (DAPI). La actividad de la PARP (señal FITC) se normalizó con el número de células (DAPI).

El ensayo celular mide la formación de poli ADP-ribosa por la PARP en las células y demuestra que los compuestos de la presente invención penetran las membranas celulares e inhiben la PARP en las células intactas. Las CE50 para

20 los compuestos representativos de la presente invención se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Actividad celular EC50 (nM)

2,3: 1,5 45 1 18 2,6 7 0,3 11,9 35

0,9: 46 1 14 115 <0,3 >1000 0,5 12,1 4,8

11: >1000 1,3 1,2 0,6 17,5 463 0,2 3,7 4,5

0,3: 1,2 ,6 2,3 7 ,5 1,9 ,6 1,2 ,5

1,4: ,8 ,6 1 1,7 ,3 ,9 ,5 1,6 ,4

,3
,3: ,7 17 2,1 ,7 2,7 ,5 1,9 >300

,7: 1,8 3,2 ,4 2,3 ,5 3,6 ,5 5,7 7,6

,5: ,8 3,2 ,7 40 1,1 1,5 ,6 1
,5

,5: ,3 5,6 ,3 4,1 3,4 1,8 ,5 4
,5

,6
,6: 2,4 ,7 3,5 1,7 ,9 ,6 3,3 1,5

>300
>300: ,7 6,2 >300 10,6 8,7 >300 1,5 3,1

,5: 2,4 1,8 14 >300 >1000 14 >300 63 7,9

Actividad celular EC50 (nM)

,8: 5,6 4,5 15 16 259 112 52 8,2 8,9

>300: 57 >300 >300 191 >300 61

Como inhibidores de la PARP, los compuestos de la presente invención tienen numerosas aplicaciones terapéuticas que est�n relacionadas con la daño de reperfusi�n tras isquemia, enfermedades inflamatorias, enfermedades degenerativas, protección de los efectos adversos de los compuestos citot�xicos, y potenciación de la terapia

5 citot�xica del cáncer. En particular, los compuestos de la presente invención potencian la radiación y la quimioterapia aumentando la muerte celular de las células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, disminuyen la metástasis y prolongan la supervivencia de animales con tumores. Los compuestos de Fórmula (I) pueden tratar la leucemia, el cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama, y carcinomas cervicales.

10 0117 Otras aplicaciones terapéuticas incluyen, pero sin limitarse a estas, la infección por retrovirus, artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino grueso, inflamación del SNC, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, uve�tis, diabetes, enfermedad de Parkinson, infarto de miocardio, choque, otros daños neuronales, trasplante de órganos, reperfusi�n del ojo, reperfusi�n del ri��n, reperfusi�n del intestino, reperfusi�n del músculo esquel�tico, toxicidad hepática por sobredosis de paracetamol,

15 toxicidades cardíaca y renal por agentes antineopl�sicos a base de doxorrubicina y platino, y daño de la piel secundario a mostazas sulfuradas (G. Chen y col. Cancer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303; C. Thiemermann y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 679-683 D. Weltin y col. Int. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265-271; H. Kr�ger y col. Inflammation 20 (1996), 203-215; W. Ehrlich y col. Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172; C. Szabo y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 3867-3872; S. Cuzzocrea y col. Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76; V.

20 Burkhart y col., Nature Medicine (1999), 5314-19).

Cuando se utilizan en los tratamientos anteriores u otros tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención como un zwitterion o como una sal farmac�uticamente aceptable. Por una “cantidad terapéuticamente eficaz” del compuesto de la invención se quiere 25 decir una cantidad suficiente del compuesto para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno que mejora con un inhibidor de la PARP con la relación beneficio/riesgo razonable que se aplica a cualquier tratamiento m�dico. Se entender�, sin embargo, que el uso total diario de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidir� el m�dico que instaure el tratamiento dentro del ámbito del buen juicio m�dico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específica para un paciente en particular depender� de una variedad de factores que

30 incluyen el trastorno que se va a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas m�dicas. Por ejemplo, est� dentro de la experiencia de la técnica empezar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los que se necesitan para alcanzar el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se alcance el efecto deseado.

35 Por “sal farmac�uticamente aceptable” se quiere decir aquellas sales que son, dentro del ámbito del sano juicio m�dico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuestas innecesarias y similares y acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmac�uticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Las sales se pueden preparar in situ durante el

40 aislamiento final y purificación de los compuestos de la presente invención o de forma separada haciendo reaccionar la base libre de un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado. Los ácidos representativos incluyen, pero sin limitarse a estos, acético, cítrico, asp�rtico, benzoico, benzensulf�nico, but�rico, fum�rico, clorhídrico, bromh�drico, yodh�drico, l�ctico, maleico, metansulf�nico, pamoico, pect�nico, piv�lico, propi�nico, succ�nico, tartárico, fosf�rico, glut�mico, y p-toluensulf�nico. También, la base nitrogenada contiene grupos que se pueden

45 cuaternizar con agentes tales como alquil haluros inferiores tales como cloruros, bromuros o yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; dialquil sulfatos como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; haluros de cadena pesada tales como cloruros, bromuros o yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; arilalquil haluros como bromuros de benzilo y fenetilo y otros. Se obtienen de esta manera productos solubles o dispersables en agua o aceite.

50 Un compuesto de la presente invención se puede administrar como una composición farmacéutica que contenga un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más excipientes farmac�uticamente aceptables. Un vehículo o excipiente farmac�uticamente aceptable se refiere a una carga sólida semis�lida o líquida, un diluyente, material encapsulante o auxiliar de la formulación de cualquier tipo y que no sea tóxico. Las composiciones se pueden administrar por vía parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, por vía típica (como polvos,

55 ungüentos, gotas o parches transd�rmicos), vía rectal o bucal. El término “parenteral” se utiliza en el presente documento para referirse a modos de administración que incluyen la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.

Las composiciones para inyección parenteral comprenden soluciones estériles acuosas o no acuosas, dispersiones,

60 suspensiones o emulsiones farmac�uticamente aceptables, as� como polvos estériles para reconstituir en soluciones inyectables o dispersiones estériles justo antes de su uso. Los ejemplos de vehículos acuosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos adecuados incluyen el agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como el aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como el etil oleato. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, utilizando materiales de revestimiento tales como lecitina, manteniendo el tamaño necesario de las partículas en el caso de dispersiones y utilizando tensioactivos.

5 Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. Se debe asegurar la prevención de la acción de los microorganismos incluyendo varios agentes antibacterianos y antif�ngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido s�rbico fenol, y similares, También es deseable incluir agentes isot�nicos tales como azúcares, cloruro sádico

10 y similares. Se puede conseguir la absorción prolongada de la forma farmacéutica por la inclusión de agentes de retrasan la absorción, tales como el monoestearato de aluminio y la gelatina.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfol�pidos y otras sustancias lip�dicas. Los liposomas est�n 15 formados por cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, aceptable fisiológicamente y que se pueda metabolizar capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfol�pidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la

20 técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.

La dosis total diaria de las composiciones de la invención que se administra a un ser humano u otro mamífero huésped en dosis única o divididas puede ser una cantidad de, por ejemplo, de 0,0001 a 300 mg/kg de peso corporal 25 diariamente y más habitualmente de 1 a 300 mg/kg de peso corporal. La dosis de 0,0001 a 300 mg/kg de peso corporal se puede dar dos veces al día.

Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los ejemplos que se indican a continuación son: DBU para 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulf�xido; Et2O para

30 éter diet�lico; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; HPLC para cromatograf�a líquida de alto rendimiento; LDA para diisopropilamida de litio; MeOH para metanol; psi para libra por pulgada cuadrada; TFA para ácido trifluoroac�tico; THF para tetrahidrofurano, y TMS para trimetilsilano.

Los compuestos que tienen la fórmula I pueden prepararse mediante procesos químicos sintéticos, cuyos ejemplos

35 se muestran a continuación en este documento. Est� pensado que el orden de las etapas en los procesos puede variarse, que los reactivos, disolventes y condiciones de reacción pueden sustituirse por los que se han mencionado específicamente, y que los restos vulnerables pueden protegerse y desprotegerse, según sea necesario.

Esquema 1

Los compuestos de fórmula (4) donde X y R3 son como se definen en la fórmula (I) y el anillo A es cicloalquilo o heterociclo, sin sustituir o sustituido como se define en la fórmula (I), pueden prepararse a partir de aminas de fórmula (1) como se muestra en el Esquema 1.

45 Las aminas de fórmula (1) pueden hacerse reaccionar con cetonas cíclicas sin sustituir o sustituidas de fórmula (2) en presencia de ácido, tal como, pero sin limitación, ácido acético, para proporcionar alquenos de fórmula (3). La reacción se realiza generalmente a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70 �C.

50 Los compuestos de fórmula (3) cuando se tratan con isocianatos, tales como, pero sin limitación, isocianatos de etilo, en piridina o 4-metilpiridina, a reflujo, proporcionan compuestos de fórmula (4).

Esquema 2

Los aminopirazoles (7), donde R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I), pueden prepararse a partir de la reacción de hidrazinas de fórmula (5) con una a-cianocetona de fórmula (6), en un disolvente, tal como etanol y similares, a la temperatura de reflujo del disolvente empleado.

Esquema 3

10 Los compuestos de fórmula (8), donde X y R3 son como se definen en la fórmula (I), Y es NRARB, alcoxi o haloalcoxi, y el anillo A es cicloalquilo o heterociclo, sin sustituir o sustituido como se define en la fórmula (I), y RA y RB son como se definen en la fórmula (I), pueden prepararse mediante (a) halogenaci�n al�lica, tal como cloraci�n o bromaci�n del anillo A, y (b) desplazamiento del haluro con un nucle�filo apropiado de fórmula Y-H.

15 La halogenaci�n al�lica de de compuestos de fórmula (4) puede realizarse por tratamiento de (4) con un agente de halogenaci�n, tal como, pero sin limitación, bromosuccinimida o clorosuccinimida, en presencia de cantidad catalítica de iniciador radical, tal como, pero sin limitación, 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) o ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), a temperatura elevada (por ejemplo 40 �C-70 �C) o a temperatura ambiente.

20 El desplazamiento del haluro con un nucle�filo puede conseguirse en presencia de una base, tal como, pero sin limitación, trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 �C.

25 Esquema 4

Los compuestos de fórmula (11), donde X es como se define en la fórmula (I), Q es alquilenilo, el anillo A es cicloalquilo o heterociclo, sin sustituir o sustituido como se define en la fórmula (I), el anillo B es arilo, heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo, cada uno de los cuales est� independientemente sin sustituir o sustituido como se describe

30 en la fórmula (I), y R101 y R102 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y heterociclo, pueden prepararse a partir de aminas primarias de fórmula (9) como se muestra en el Esquema 4.

Las aminas primarias de fórmula (9) pueden monoalquilarse mediante compuestos de fórmula R101-Z, donde Z es haluros, triflatos o mesilatos, en presencia de una base, tal como, pero sin limitación, trietilamina o

35 diisopropiletilamina, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 �C. La segunda alquilaci�n puede conseguirse con compuestos de fórmula R102-Z usando condiciones de reacción similares para proporcionar los compuestos de fórmula (11). La alquilaci�n puede realizarse secuencialmente o en una etapa.

40 Como alternativa, los compuestos de fórmula (10) pueden obtenerse a partir de aminas primarias de fórmula (9) a través de condiciones de aminaci�n reductora donde (9) se tratan con cetonas o aldeh�dos, en presencia de un ácido, tal como, pero sin limitación, ácido acético, y un agente reductor, tal como, pero sin limitación, cianoborohidruro sádico. Los compuestos de fórmula (11), donde RA y RB son independientemente alquilo, cicloalquilo o heterociclo, pueden prepararse a partir de (10) usando condiciones de reacción similares.

Esquema 5

Los compuestos de fórmula (14), donde X es como se define en la fórmula (I), Q es alquilenilo, el anillo A es

R101 y R102

10 cicloalquilo o heterociclo, sin sustituir o sustituido como se define en la fórmula (I), yson independientemente alquilo, cicloalquilo o heterociclo, pueden prepararse a partir de aminas primarias de fórmula

(12) como se muestra en el Esquema 5, usando las condiciones de reacción que se han descrito en el Esquema 4.

Los siguientes Ejemplos pretenden ser ilustrativos, y no limitantes, del alcance de la invención como se define en las

15 reivindicaciones adjuntas. Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante una diversidad de rutas sintéticas.

Ejemplo 1

20 1,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� como se describe en Winters, G; Sala, A; De Paoli, A.; Ferri, V. Synthesis 1984, 1052-1054.

25 Ejemplo 2

9-ciclobutilamino-1,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 2A

30 9-bromo-1,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

Una solución del Ejemplo 1 (966 mg, 4,45 mmol) en una mezcla de cloroformo (30 ml) y N,N'-dimetilformamida (2 ml) se trat� con N-bromosuccinimida (791 mg, 4,45 mmol) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) catalítico (5 mg) a 65 �C

35 durante 18 horas. La mezcla se enfri�, se concentr�, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lav� con agua, se concentr� y se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexanos para proporcionar 1,14 g (87%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+.

40 Ejemplo 2B

9-ciclobutilamino-1,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

Etapa A

45 A una solución del Ejemplo 2A (40 mg, 0,14 mmol) en 1:1 de tetrahidrofurano/N,N'-dimetilformamida (4 ml) se le añadieron ciclobutilamina (20 mg, 0,28 mmol) y diisopropiletilamina (49 !l, 0,28 mmol) y la mezcla se calentó a 50 �C durante 18 horas. La mezcla se enfri�, se concentr�, y el residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 70% en hexanos para dar el compuesto del título.

50 Etapa B

La purificación de la base libre de la Etapa A por HPLC (Zorbax, C-18, columna 250 x 2,54, Fase móvil A: ácido trifluoroac�tico al 0,1% en agua; B: ácido trifluoroac�tico al 0,1% en acetonitrilo; gradiente al 0-100%) proporcion� 12

55 mg (30%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. 1H RMN (CD3OD) # 1,85-1,97 (m, 3H), 1,982,12 (m, 2H), 2,18-2,39 (m, 4H), 2,40-2,53 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,76-2,90 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,04-4,19 (m, 1H), 4,79 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 13,70 (s a, 1H).

Ejemplo 3

1,3-dimetil-9-morfolin-4-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

5 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en la Etapa A del Ejemplo 2B, sustituyendo ciclobutilamina por morfolina (rendimiento del 21%). 1H RMN (CDCl3) # 1,60 (s, 1H), 1,65-1,79 (m, 2H), 1,84-1,96 (m, 1H), 2,04-2,16 (m, 1H), 2,50-2,57 (m, 2H), 2,57-2,64 (m, 6H), 3,54-3,62 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,08 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 13,70 (s a, 1H).

10 Ejemplo 4

1,3-dimetil-9-piperidin-1-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en la Etapa A del Ejemplo

15 2B, sustituyendo ciclobutilamina por piperidina (rendimiento del 72%). 1H RMN (DMSO-d6) # 1,26-1,39 (m, 4H), 1,421,50 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 2H), 1,71-1,82 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 2,32-2,39 (m, 2H), 2,39-2,44 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 3,22-3,28 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 1H), 13,76 (s a, 1H).

Ejemplo 5

20 1,3-dimetil-9-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en la Etapa A del Ejemplo 2B, sustituyendo ciclobutilamina por 1-metilpiperazina (rendimiento del 37%). 1H RMN (C5D5N) # 1,52-1,66 (m, 2H),

25 1,74-1,83 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,27-2,36 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,76-2,79 (m, 1H), 3,01-3,12 (m, 3H), 3,13-3,24 (m, 2H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 14,18 (s a, 1H).

Ejemplo 6

30 1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Una mezcla de 8,5 g de piridina y 10 ml de ácido clorhídrico concentrado se calentó a 230 �C, se a�adi� al Ejemplo 1 (217 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se calentó a 230 �C durante 2 horas. Después de un periodo de refrigeración, se a�adi� agua y la suspensión se neutralizó con hidróxido sádico al 10%. Se a�adi� diclorometano (50 ml), la mezcla

35 se filtr� y el sólido se recogió, se lav� con diclorometano y agua y se secó. La purificación por HPLC (Zorbax, C-18, columna 250 x 2,54, Fase móvil A: ácido trifluoroac�tico al 0,1% en agua; B: ácido trifluoroac�tico al 0,1% en acetonitrilo; gradiente al 0-100%) proporcion� 173 mg (73%) del compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. 1H RMN (DMSO-d6) # 1,63-1,73 (m, 4H), 2,29-2,34 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,75-2,80 (m, 2H), 11,28 (s a, 1H).

Ejemplo 7

1-metil-3-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

45 Ejemplo 7A

4-ciclohex-1-enil-5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina

Una solución de 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol (8,66 g, 50 mmol) en ácido acético (70 ml) se trat� con ciclohexanona

50 (10,6 ml, 100 mmol) a temperatura ambiente durante 40 horas. Los volátiles se retiraron y el residuo se diluyó con agua y se a�adi� hidróxido sádico al 10% hasta el pH = 12. La mezcla se agit� con 10 ml de hexano durante 30 minutos y el sólido se recogió por filtración, se lav� con agua y hexano y se secó para dar 9,43 g (74%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 254 (M+H)+.

55 Ejemplo 7B

1-metil-3-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

A una solución del Ejemplo 7A (1,26 g, 5 mmol) en piridina (10 ml) se le a�adi� isocianato de etilo (1,18 ml, 15

60 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 7 horas, se enfri�, se concentr� y el residuo se tritur� con metanol. El sólido se recogió por filtración, se lav� con metanol y se secó para dar 493 mg (35%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6) # 1,72-1,83 (m, 4H), 2,49-2,55 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,05 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43-7,53 (m, 2H), 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 11,27 (s a, 1H).

Ejemplo 8

3-(2-dimetilaminoetil)-1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

5 Ejemplo 8A

4-ciclohex-1-enil-2-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina

Una solución de 2-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina (0,998 g, 5,93 mmol) en ácido acético (10 ml) se

10 trat� con ciclohexanona (1,23 ml, 11,86 mmol) a temperatura ambiente durante dos días. Los volátiles se retiraron y el residuo se repartió entre hidróxido sádico diluido y acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con agua, se concentr� y el residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando metanol al 10% en diclorometano para dar un sólido (1,10 g, 75%). MS (DCI): m/z 249 (M+H)+.

15 Ejemplo 8B

3-(2-dimetilaminoetil)-1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

A una solución del Ejemplo 8A (1,05 g, 4,22 mmol) en piridina (10 ml) se le a�adi� isocianato de etilo (1,0 ml, 12,68

20 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfri�, se agit� con 15 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente durante 5 minutos y el sólido se recogió por filtración, se lav� con acetato de etilo y se secó para dar 793 mg del compuesto del título. Las aguas madre se concentraron y el residuo se recristaliz� en acetato de etilo para dar 300 mg más del compuesto del título (rendimiento total del 94%). 1H RMN (DMSO-d6) # 1,64-1,75 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 2,34-2,39 (m, 5H), 2,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,83-2,87 (m, 2H), 4,18 (t, J = 6,6 Hz,

25 2H).

Ejemplo 9

3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

30 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 8, sustituyendo 2-(2dimetilaminoetil)-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina por 1-metil-1H-pirazol-5-ilamina. 1H RMN (DMSO-d6): # 1,67-1,77 (m, 4H), 2,38 (d a, J = 1,8 Hz, 2H), 2,72 (d a, J = 1,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 11,90 (s a, 1H).

35 Ejemplo 10

1-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-isoxazolo[5,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 10A

40 4-Ciclohex-1-enil-3-metil-isoxazol-5-ilamina

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3metil-1-fenilpirazol por 5-amino-3-metilisoxazol (rendimiento del 72%). MS (DCI/NH3) m/z 179 (M+H)+.

45 Ejemplo 10B

1-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-isoxazolo[5,4-c]isoquinolin-5-ona

50 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B, sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 10A (rendimiento del 67%). 1H RMN (DMSO-d6) # 1,69-1,79 (m, 4H), 2,46 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,95 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 12,16 (s a, 1H).

Ejemplo 11

55 1-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-isoxazolo[5,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 11A

60 4-ciclohex-1-enil-3-fenilisoxazol-5-ilamina

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol por 5-amino-3-fenilisoxazol (rendimiento del 50%). MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+.

Ejemplo 11B

1-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-isoxazolo[5,4-c]isoquinolin-5-ona

5 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B, sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 11A (rendimiento del 3%). 1H RMN (C5D5N) # 1,43-1,52 (m, 2H), 1,651,75 (m, 2H), 2,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,50-7,57 (m, 3H), 7,80-7,87 (m, 2H), 14,15 (s a, 1H).

Ejemplo 12

3-metil-1-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

Ejemplo 12A

15 4-ciclohex-1-enil-2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-ilamina

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol por 5-amino-1-metil-3-fenilpirazol (rendimiento del 36%). MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+.

Ejemplo 12B

3-metil-1-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

25 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B, sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 12A (rendimiento del 66%). 1H RMN (C5D5N) # 1,44-1,56 (m, 2H), 1,661,76 (m, 2H), 2,68 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,89 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 14,15 (s a, 1H).

Ejemplo 13

3-bencil-1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 13A

35 2-bencil-4-ciclohex-1-enil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol por 2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina (rendimiento del 45%). MS (DCI/NH3) m/z 268 (M+H)+.

Ejemplo 13B

3-bencil-1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

45 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B, sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 13A (rendimiento del 55%). 1H RMN (C5D5N) # 1,64-1,78 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,80-2,91 (m, 4H), 5,67 (s, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 2H), 14,15 (s a, 1H).

Ejemplo 14

3-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 14A

55 4-ciclohex-1-enil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3metil-1-fenilpirazol por 5-amino-1-fenilpirazol (rendimiento del 18%). MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+.

Ejemplo 14B

3-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

65 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B, sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 14A (rendimiento del 23%). 1H RMN (C5D5N) # 1,66-1,80 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 2H), 14,15 (s a, 1H).

Ejemplo 15

5 3-metil-1-tiofen-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

Ejemplo 15A

10 4-ciclohex-1-enil-2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-ilamina

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol por 5-amino-1-metil-3-(2-tienil)pirazol (rendimiento del 30%). MS (DCI/NH3) m/z 260 (M+H)+.

Ejemplo 15B

3-metil-1-tiofen-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

20 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B, sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 15A (rendimiento del 73%). 1H RMN (C5D5N) -1,54-1,60 (m, 2H), 1,691,77 (m, 2H), 2,87 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 4,02 (s, 3H), 7,24 (dd, J = 5,2, 3,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 14,15 (s a, 1H).

25 Ejemplo 16

1-isopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 16A

30 4-ciclohex-1-enil-5-isopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol por 3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina (rendimiento del 13%). MS

35 (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+.

Ejemplo 16B

1-isopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

40 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B, sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 16A (rendimiento del 44%). 1H RMN (C5D5N) # 1,51 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,68-1,81 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,32-3,47 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 13,45 (a, s 1H).

45 Ejemplo 17

1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

Ejemplo 17A

50 4-ciclohex-1-enil-5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol por 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina (rendimiento del 50%). MS

55 (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+.

Ejemplo 17B

1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

60 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B, sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 17A (rendimiento del 83%). 1H RMN (C5D5N) # 0,92-1,01 (m, 2H), 1,171,28 (m, 2H), 1,69-1,82 (m, 4H), 2,16-2,27 (m, 1H), 2,86 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 13,46 (s a, 1H).

Ejemplo 19

1-ciclopropil-3-metil-4,6,8,9-tetrahidro-3H-7-oxa-2,3,4-triaza-ciclopenta[a]naftalen-5-ona (comparativo)

5 Ejemplo 19A 5-ciclopropil-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7A,

sustituyendo 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol por 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina y sustituyendo ciclohexanona por tetrahidro-4H-piran-4-ona (rendimiento del 67%). MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+.

Ejemplo 19B

15 1-ciclopropil-3-metil-4,6,8,9-tetrahidro-3H-7-oxa-2,3,4-triaza-ciclopenta[a]naftalen-5-ona

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B, sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 19A (rendimiento del 20%). 1H RMN (DMSO-d6) # 0,77-0,83 (m, 2H), 0,83-0,90 (m, 2H), 2,04-2,18 (m, 1H), 2,96-3,11 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 11,99 (s a, 1H)

Ejemplo 20

1-(3-clorofenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención) 25

Ejemplo 20A

5-(3-clorofenil)-4-ciclohex-1-enil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol por 5-(3-clorofenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (rendimiento del 14%). MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)+.

Ejemplo 20B

35 1-(3-clorofenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B, sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 20A (rendimiento del 3%). 1H RMN (DMSO-d6) # 1,52-1,62 (m, 2H), 1,641,74 (m, 2H), 2,37-2,48 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 7,47-7,51 (m, 3H), 7,53-7,58 (m, 1H), 12,04 (s a, 1H).

Ejemplo 21

3-metil-1-tiofen-2-il-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona (invención) 45

Ejemplo 21A

4-ciclopent-1-enil-2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-ilamina

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol por 5-amino-1-metil-3-(2-tienil)pirazol y sustituyendo ciclohexanona por ciclopentanona (rendimiento del 20%). MS (DCI/NH3) m/z 246 (M+H)+.

Ejemplo 21B

55 3-metil-1-tiofen-2-il-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B, sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 21A (rendimiento del 70%). 1H RMN (DMSO-d6) # 2,07 (dt, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,15 (dd, J = 4,6, 4,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 11,94 (s a, 1H).

Ejemplo 22

65 1-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona (invención)

Ejemplo 22A

4-ciclopent-1-enil-5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina

5 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol por 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina y sustituyendo ciclohexanona por ciclopentanona (rendimiento del 30%). MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+.

Ejemplo 22B

10 1-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B, sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 22A (rendimiento del 60%). 1H RMN (DMSO-d6) # 0,74-0,83 (m, 2H), 0,88

15 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 2H), 1,97-2,12 (m, 3H), 2,65 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 11,78 (s a, 1H).

Ejemplo 23

20 1-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8,9,10-hexahidro-3H-2,3,4-triazaciclohepta[e]inden-5-ona (invención)

Ejemplo 23A

4-Ciclohept-1-enil-5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina

25 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol por 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina y sustituyendo ciclohexanona por cicloheptanona (rendimiento del 6%). MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+.

30 Ejemplo 23B

1-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8,9,10-hexahidro-3H-2,3,4-triazaciclohepta[e]inden-5-ona

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B,

35 sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 23A (rendimiento del 30%). 1H RMN (DMSO-d6) # 0,76-0,80 (m, 2H), 0,82-0,89 (m, 2H), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,59-1,66 (m, 2H), 1,83 (ddd, J = 11,2, 6,0, 5,7 Hz, 2H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,14-3,22 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 11,70 (s a, 1H).

Ejemplo 24

40 3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)-pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (invención)

Ejemplo 24A

45 éster met�lico del ácido N-carbobenciloxipirrolidin-3-carbox�lico

A una solución de ácido N-carbobenciloxipirrolidin-3-carbox�lico (10,15 g, 40,72 mmol) y yodometano (5,08 ml, 81,44 mmol) en N,N'-dimetilformamida (80 ml) se le a�adi� hidrogenocarbonato pot�sico en polvo (8,15 g, 81,44 mmol) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y

50 salmuera y la fase orgánica se lav� con agua y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5-50% en hexano para dar el compuesto del título (10,59 g, 99%). MS (DCI): m/z 264 (M+H)+.

Ejemplo 24B

55 3-(2-cianoacetil)-pirrolidin-1-carboxilato de bencilo

A una solución de acetonitrilo (708 !l, 13,5 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le a�adi� n-butil litio (solución 1,6 M en hexano, 7,75 ml, 12,4 mmol) a -78 �C. La solución se agit� a -78 �C durante 10 minutos y se a�adi� una solución

60 del Ejemplo 24A (3,0 g, 11,34 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agit� a -78 �C durante 1 hora y se calentó hasta -20 �C durante 3 horas. Se a�adi� agua y la mezcla se acidific� a pH 3 con ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera y la fase orgánica se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 30-80% en hexano para dar el compuesto del título (1,91 g, 61%). MS (DCI): m/z 273 (M+1)+.

Ejemplo 24C

3-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirrolidin-1-carboxilato de bencilo

5 Una solución del Ejemplo 24B (1,9 g, 7 mmol) y metilhidrazina (367 !l, 7 mmol) en etanol (15 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentr� y el residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando metanol al 0-15% en diclorometano para dar el compuesto del título (1,78 g, 85%). MS (DCI): m/z 301 (M+1)+.

Ejemplo 24D

3-(5-amino-4-ciclohex-1-enil-1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo

Una solución del Ejemplo 24C (1,78 g, 5,92 mmol) y ciclohexanona (1,23 ml, 11,85 mmol) en ácido acético (10 ml)

15 se agit� a temperatura ambiente durante una noche y a 55 �C durante 1 día. El ácido acético se retir� y el residuo se repartió entre una solución de bicarbonato sádico y acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con agua, se concentr� y el residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 70-90% en hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (1,19 g, 53%). MS (DCI): m/z 381 (M+H)+.

Ejemplo 24E

3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)-pirrolidin-1-carboxilato de bencilo

25 A una solución en agitaci�n del Ejemplo 24D (0,967 g, 2,54 mmol) en piridina (10 ml) se le a�adi� isocianato de etilo (0,6 ml, 7,62 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentr� y el residuo se recristaliz� en metanol. El sólido de color blanco se recogió por filtración, se lav� con metanol y se secó para dar el compuesto del título (794 mg, 77%). 1H RMN (DMSO-d6): # 1,66-1,77 (m, 4H), 2,01-2,17 (m, 1H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,37-2,43 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 2H), 3,33-3,46 (m, 1H), 3,49-3,64 (m, 2H), 3,68-3,76 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,77-3,85 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 5H).

Ejemplo 25

3-metil-1-pirrolidin-3-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

35 Una solución del Ejemplo 24E (766 mg, 1,88 mmol) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y metanol (30 ml) se trat� con paladio al 10% sobre carbono (150 mg) en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. El material sólido se retir� por filtración y el filtrado se concentr� para proporcionar el compuesto del título (564 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6): # 1,67-1,79 (m, 4H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,38-2,43 (m, 2H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3,16-3,26 (m, 2H), 3,30 (dd, J = 11,0, 8,0 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 11,2, 7,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,81-3,88 (m, 1H).

Ejemplo 26

45 3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

A una solución del Ejemplo 25 (86 mg, 0,316 mmol) en metanol (6 ml) se le a�adi� formaldeh�do (37% en peso en agua, 118 !l, 1,58 mmol) a temperatura ambiente y la solución se agit� durante 1 hora. Se a�adi� cianoborohidruro sádico (99 mg, 1,58 mmol) y la mezcla se agit� durante una noche y se concentr�. El residuo se purificó por HPLC (Zorbax, C-18, columna 250 x 2,54, Fase móvil A: ácido trifluoroac�tico al 0,1% en agua; B: ácido trifluoroac�tico al 0,1% en acetonitrilo; gradiente al 0-100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato (110 mg, 79%). 1H RMN (CD3OD): # 1,77-1,87 (m, 4H), 2,24-2,37 (m, 1H), 2,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 13,6, 6,0 Hz, 0,5H), 2,90-2,96 (m, 2,5H), 3,02 (s, 1H), 3,08 (s, 1H), 3,24-3,31 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 1,4, 7,8 Hz, 0,5H), 3,62 (dd, J = 1,3, 7,6 Hz, 0,5H), 3,72-3,83 (m, 0,5H), 3,84 (s, 3H), 3,84 (m, 0,5H), 3,97-4,03 (m, 0,5H),

55 4,04-4,14 (m, 1H), 4,19-4,26 (m, 0,5H).

Ejemplo 27

1-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo formaldeh�do por acetona (rendimiento del 77%). 1H RMN (CD3OD): # 1,39-1,46 (m, 6H), 1,77-1,88 (m, 4H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,44-2,53 (m, 2,5H), 2,54-2,62 (m, 0,5H), 2,87-3,00 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,51-3,56 (m, 0,5H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 0,5H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 11,6, 7,3

65 Hz, 0,5H), 3,97 (dd, J = 11,4, 5,0 Hz, 0,5H), 4,03-4,11 (m, 0,5H), 4,14-4,21 (m, 0,5H).

Ejemplo 28

3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

5 La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo formaldeh�do por propionaldeh�do (rendimiento del 67%). 1H RMN (CD3OD): # 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,75-1,89 (m, 6H), 2,21-2,35 (m, 1H), 2,43-2,54 (m, 2,5H), 2,58-2,66 (m, 0,5H), 2,89-2,99 (m, 2H), 3,193,26 (m, 1H), 3,29-3,35 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 11,5, 8,1 Hz, 0,5H), 3,64 (dd, J = 11,0, 7,4 Hz, 0,5H), 3,71-3,82 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,98 (dd, J = 11,4, 7,67 Hz, 0,5H), 4,04-4,11 (m, 1H), 4,17-4,23 (m, 0,5H).

Ejemplo 29

1-(1-ciclopropilmetilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

15 La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo formaldeh�do por ciclopropanocarboxialdeh�do (rendimiento del 66%). 1H RMN (CD3OD): # 0,45-0,50 (m, 2H), 0,74-0,79 (m, 2H), 1,14-1,23 (m, 1H), 1,77-1,88 (m, 4H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,47-2,54 (m, 2,5H), 2,59-2,67 (m, 0,5H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 3,29-3,40 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 0,5H), 3,69 (dd, J = 11,6, 7,6 Hz, 0,5H), 3,76-3,84 (m, 1H), 3,84 (s, 1,5H), 3,85 (s, 1,5H), 3,97-4,04 (m, 0,5H), 4,08-4,16 (m, 1H), 4,18-4,24 (m, 0,5H).

Ejemplo 30

1-(1-ciclobutilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

25 La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo formaldeh�do por ciclobutanona (rendimiento del 69%). 1H RMN (CD3OD): # 1,77-1,88 (m, 4H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,21-2,33 (m, 3H), 2,34-2,43 (m, 2H), 2,49 (t, J = 5,8 Hz, 2,5H), 2,54-2,63 (m, 0,5H), 2,873,00 (m, 2H), 3,19-3,27 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 0,5H), 3,53 (dd, J = 11,6, 7,6 Hz, 0,5H), 3,62-3,74 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88-3,93 (m, 1H), 3,95-4,01 (m, 0,5H), 4,02-4,06 (m, 0,5H), 4,07-4,13 (m, 0,5H), 4,16-4,22 (m, 0,5H).

Ejemplo 31

35 (S)-3-metil-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 24B-E y el Ejemplo 25, sustituyendo el Ejemplo 24A por N-carbobenciloxi-L-prolina metil éster. 1H RMN (CD3OD): # 1,78-1,91 (m, 4H), 2,13-2,20 (m, 1H), 2,22-2,31 (m, 2H), 2,47-2,57 (m, 3H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 1H), 3,51-3,61 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,98-5,41 (m, 1H).

Ejemplo 32

(S)-3-Metil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

45 Una solución del Ejemplo 31 (100 mg, 0,37 mmol), trietilamina (52 !l, 0,37 mmol) y formaldeh�do (37% en agua, 31 !l, 1,11 mmol) en 1:1 de metanol/N,N'-dimetilformamida (6 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron cianoborohidruro sádico (70 mg, 1,11 mmol) y cloruro de cinc (50 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se agit� a 50 �C durante 18 horas. La mezcla se concentr� y el residuo se purificó por HPLC (Zorbax C-8, ácido trifluoroac�tico al 0,1%/acetonitrilo/agua) para proporcionar la sal trifluoroacetato del compuesto del título. El tratamiento de una solución en metanol de la sal trifluoroacetato con una solución de ácido clorhídrico en éter dio el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato (13 mg, 12%). 1H RMN (CD3OD): # 1,79-1,91 (m, 4H), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 2H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 2,93-3,01 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,32-3,39 (m, 1H), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,97 (t, J = 8,4 Hz, 1H).

Ejemplo 33

(S)-3-metil-1-(1-propil-pirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título en forma de la sal clorhidrato se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 32, sustituyendo formaldeh�do por propionaldeh�do (rendimiento del 10%). 1H RMN (CD3OD): # 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,64-1,77 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,48-2,56 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 1H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,91-3,00 (m, 1H), 3,07-3,16 (m, 1H), 3,22-3,29 (m, 2H), 3,85-3,90 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 5,01 (t, J = 8,4 Hz, 1H).

Ejemplo 34

(S)-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

5 La sal clorhidrato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 32, sustituyendo formaldeh�do por acetona (rendimiento del 42%). 1H RMN (CD3OD): # 1,33 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 6H), 1,79-1,92 (m, 4H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 2H), 2,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,812,91 (m, 1H), 2,92-3,01 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 3,69-3,77 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 5,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H).

10 Ejemplo 35 (A-936655,3)

(S)-1-(1-ciclopropilmetilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal clorhidrato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el

15 Ejemplo 32, sustituyendo formaldeh�do por ciclopropano carboxaldeh�do (rendimiento del 36%). 1H RMN (CD3OD): # 0,35-0,42 (m, 2H), 0,65-0,71 (m, 2H), 1,06-1,13 (m, 1H), 1,78-1,92 (m, 4H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,48-2,55 (m, 2H), 2,67-2,76 (m, 1H), 2,79-2,88 (m, 1H), 2,91-3,00 (m, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 3,36-3,42 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,96-4,01 (m, 1H), 5,02 (t, J = 8,5 Hz, 1H).

20 Ejemplo 36

(S)-1-(1-ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

25 Ejemplo 32, sustituyendo formaldeh�do por ciclobutanona (rendimiento del 27%). 1H RMN (CD3OD): # 1,71-1,83 (m, 4H), 1,85-1,93 (m, 3H), 1,94-2,02 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 3H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,32-2,39 (m, 1H), 2,49-2,56 (m, 2H), 2,62-2,71 (m, 1H), 2,83-2,91 (m, 1H), 2,91-3,00 (m, 1H), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,94-4,00 (m, 1H), 4,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H).

30 Ejemplo 37

(S)-1-(1-isobutilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

35 Ejemplo 32, sustituyendo formaldeh�do por isobutiraldeh�do (rendimiento del 29%). 1H RMN (CD3OD): # 1,09 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,07-2,12 (m, 1H), 2,14-2,19 (m, 1H), 2,23-2,30 (m, 1H), 2,51 (s, 2H), 2,66-2,74 (m, 1H), 2,79-2,88 (m, 1H), 2,91-3,00 (m, 1H), 3,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,11-3,16 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,93-3,97 (m, 1H), 5,00-5,06 (m, 1H).

40 Ejemplo 38

3-metil-1-metilaminometil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 38A

45 éster benc�lico del ácido metil-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-ilmetil)carb�mico

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 24B-E, sustituyendo el Ejemplo 24A por (benciloxicarbonilmetilamino)acetato de metilo. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+.

50 Ejemplo 38B

3-metil-1-metilaminometil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

55 Una solución del Ejemplo 38A (160 mg) en ácido trifluoroac�tico (10 ml) se calentó a 60 �C durante 18 horas. La mezcla se enfri�, se diluyó con acetonitrilo y se concentr�. El residuo se purificó por HPLC (Zorbax C-8, ácido trifluoroac�tico al 0,1%/acetonitrilo/agua) y la sal trifluoroacetato se disolvió en metanol y se trat� con una solución de ácido clorhídrico en éter para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato (82 mg, 79%). 1H RMN (DMSO-d6): # 1,67-1,79 (m, 4H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,66 (t, J = 4,3 Hz, 3H), 2,84-2,95 (m, 2H), 3,86 (s, 3H),

60 4,40-4,44 (m, 2H), 9,06 (s a, 1H), 12,17 (s a, 1H).

Ejemplo 39

[4-(3-metil-5-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)bencil]carbamato de bencilo (invención) 65

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 24B-E, sustituyendo el Ejemplo 24A por 4-(benciloxicarbonilaminometil) benzoato de bencilo. 1H RMN (DMSO-d6) # 1,48-1,59 (m, 2H), 1,62-1,74 (m, 2H), 2,36-2,49 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,28 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,35-7,41 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H).

Ejemplo 40

1-(4-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

Una solución del Ejemplo 39 (90 mg, 0,2 mmol) en ácido trifluoroac�tico (10 ml) se agit� a 50 �C durante 4 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentr� y el residuo se purificó por HPLC (Zorbax, C-18, columna 250 x 2,54, Fase móvil A ácido trifluoroac�tico al 0,1% en agua, B ácido trifluoroac�tico al 0,1% en acetonitrilo, gradiente al 0-100%) para proporcionar 70 mg del compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. 1H RMN (CD3OD) # 1,53-1,63 (m, 2H), 1,71-1,80 (m, 2H), 2,42-2,54 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 4,21 (s,

15 2H), 7,52-7,65 (m, 4H).

Ejemplo 41

1-(4-dimetilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 40. 1H RMN (CD3OD) # 1,58-1,65 (m, 2H), 1,73-1,81 (m, 2H), 2,49 (c, J = 6,4 Hz, 4H), 2,91 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,58-7,68 (m, 4H).

25 Ejemplo 42

1-[4-(isopropilamino-metil)-fenil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 40, y sustituyendo formaldeh�do por acetona. 1H RMN (CD3OD) # 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,52-1,65 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 2,41-2,54 (m, 4H), 3,44-3,55 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 7,56-7,67 (m, 4H).

Ejemplo 43

35 1-(4-ciclohexilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 40 y sustituyendo formaldeh�do por ciclohexanona. 1H RMN (CD3OD) # 1,20-1,32 (m, 2H), 1,32-1,50 (m, 3H), 1,54-1,64 (m, 2H), 1,70-1,82 (m, 3H), 1,92 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 2H), 2,16-2,27 (m, 2H), 2,39-2,55 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 4H).

Ejemplo 44

45 1-(4-ciclopentilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 40 y sustituyendo formaldeh�do por ciclopentanona. 1H RMN (CD3OD) # 1,50-1,63 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 6H), 1,81-1,94 (m, 2H), 2,12-2,32 (m, 2H), 2,33-2,61 (m, 4H), 3,52-3,77 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,43-7,71 (m, 4H).

Ejemplo 45

1,3-dimetil-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona (comparativo)

55 El compuesto del título se prepar� como se describe en Winters, G; Sala, A; De Paoli, A.; Ferri, V. Synthesis 1984, 1052-1054.

Ejemplo 46

1-(4-cicloheptilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 40 y sustituyendo formaldeh�do por cicloheptanona. 1H RMN 65 (CD3OD) # 1,52-1,59 (m, 4H), 1,61-1,68 (m, 4H), 1,71-1,78 (m, 4H), 1,78-1,90 (m, 2H), 2,10-2,28 (m, 2H), 2,37-2,59

(m, 4H), 3,26-3,43 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 7,45-7,69 (m, 4H).

Ejemplo 47

5 1-[4-(isobutilaminometil)fenil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 40 y sustituyendo formaldeh�do por 2-metilpropionaldeh�do. 1H RMN (CD3OD) # 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,50-1,67 (m, 2H), 1,67-1,85 (m, 2H), 1,95-2,16 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 4H), 2,94 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 7,44-7,76 (m, 4H).

Ejemplo 48

1-4-(ciclobutilaminometil)fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

15 La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 40 y sustituyendo formaldeh�do por ciclobutanona. 1H RMN (CD3OD) # 1,42-1,66 (m, 2H), 1,69-1,83 (m, 2H), 1,86-2,02 (m, 2H), 2,17-2,30 (m, 2H), 2,28-2,42 (m, 2H), 2,41-2,58 (m, 4H), 3,81-3,90 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 7,34-7,77 (m, 4H).

Ejemplo 49

1-{4-[(ciclopropilmetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

25 La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 40 y sustituyendo formaldeh�do por ciclopropil aldeh�do. 1H RMN (CD3OD) # 0,26-0,53 (m, 2H), 0,59-0,81 (m, 2H), 1,02-1,24 (m, 1H), 1,49-1,65 (m, 2H), 1,68-1,85 (m, 2H), 2,342,59 (m, 4H), 3,00 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 7,50-7,71 (m, 4H).

Ejemplo 50

1-{4-[(bisciclopropilmetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se aisl� en forma de un subproducto a partir de la síntesis del Ejemplo

35 49. 1H RMN (CD3OD) # 0,20-0,49 (m, 4H), 0,80 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 1,01-1,26 (m, 2H), 1,52-1,69 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,37-2,61 (m, 4H), 2,88-3,19 (m, 2H), 3,19-3,36 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 7,48-7,81 (m, 4H).

Ejemplo 51

3-metil-1-(4-propilaminometilfenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 40 y sustituyendo formaldeh�do por propionaldeh�do. 1H RMN (CD3OD) # 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,48-1,65 (m, 2H), 1,66-1,86 (m, 4H), 2,37-2,60 (m, 4H), 2,92-3,16 (m, 2H), 3,92

45 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,39-7,81 (m, 4H).

Ejemplo 52

1-dimetilaminometil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El uso del procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 38 proporcion� la sal trifluoroacetato del compuesto del título. El tratamiento de la solución en metanol de la sal trifluoroacetato con una solución de ácido clorhídrico en éter dio el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato (rendimiento del 30%). 1H RMN (CD3OD) # 1,78-1,92 (m, 4H), 2,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,02

55 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,63 (s, 2H).

Ejemplo 53

1-[(isopropilmetilamino)metil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 38 y sustituyendo formaldeh�do por acetona. El tratamiento de la solución en metanol de la sal trifluoroacetato con una solución de ácido clorhídrico en éter dio el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato (rendimiento del 39%). 1H RMN (CD3OD) # 1,45 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz, 6H), 1,7865 1,93 (m, 4H), 2,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,93-2,98 (m, 2H), 3,80-3,88 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,43 (d, J =

14,7 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 14,7 Hz, 1H).

Ejemplo 54

5 (S)-3-metil-1-piperidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en los Ejemplos 24 y 25, sustituyendo ácido 1-N-carboxibencilpirrolidin-3-carbox�lico por ácido (R)-(+)-1-(carboxibencil)2-piperidina carbox�lico seguido de purificación por HPLC (Zorbax, C-18, columna 250 x 2,54, Fase móvil A: ácido

10 trifluoroac�tico al 0,1% en agua; B: ácido trifluoroac�tico al 0,1% en acetonitrilo; gradiente al 0-100%). 1H RMN (CD3OD) # 1,76-1,83 (m, 4H), 1,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,87-1,90 (m, 1H), 1,93-2,03 (m, 2H), 2,28 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,44-2,57 (m, 2H), 2,78-2,88 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 3,16-3,27 (m, 1H), 3,47 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

15 Ejemplo 55

3-metil-1-{4-[(2-metiltetrahidrofurano-3-ilamino)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5

ona (comparativo)

20 La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 40 y sustituyendo formaldeh�do por 2-metiltetrahidrofurano-3ona. 1H RMN (CD3OD) # 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,69-1,84 (m, 2H), 2,10-2,24 (m, 1H), 2,40-2,57 (m, 4H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,94-4,01 (m, 2H), 4,00-4,14 (m, 1H), 4,18-4,27 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 7,477,75 (m, 4H).

Ejemplo 56

1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

30 Ejemplo 56A

3-[(4-metoxibencilamino)metil]benzoato de metilo

A una solución de 4-metoxibencilamina (5,6 g, 41,2 mmol) en metanol (100 ml) se le a�adi� 3-formilbenzoato de

35 metilo (5,2 g, 31,7 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agit� durante 30 minutos y se a�adi� cianoborohidruro sádico (3,0 g). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche y se concentr� a aproximadamente 20 ml. Se a�adi� agua (100 ml) y la mezcla se acidific� con ácido clorhídrico 2 N a un pH de 3. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera y la fase orgánica se separ� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando metanol al 10% en acetato de etilo para dar 6,0 g

40 (67%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 286 (M+H)+.

Ejemplo 56B

3-{[benciloxicarbonil-(4-metoxibencil)amino]metil}benzoato de metilo

45 A una mezcla del Ejemplo 56A (6 g, 21 mmol), carbonato pot�sico (5 g, 36 mmol), dioxano (150 ml) y agua (50 ml) se le a�adi� cloroformato de bencilo (3,4 ml, 23 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agit� durante una noche. Se a�adi� piperazina catalítica y la mezcla se agit� durante 30 minutos más y se concentr�. El residuo se repartió entre ácido clorhídrico diluido y acetato de etilo, y la fase orgánica se lav� con agua y se concentr�. El

50 residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20% en hexano para dar 8,2 g (93%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 420 (M+H)+.

Ejemplo 56C

55 [3-(2-cianoacetil)bencil]-(4-metoxibencil)carbamato de bencilo

Una solución de acetonitrilo (1,46, 28 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml) se trat� con n-butil litio (solución 1,6 M en hexano, 14 ml, 22,2 mmol) a -78 �C durante 10 minutos. Se a�adi� una solución del Ejemplo 56B (7,8 g, 18,6 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agit� a -78 �C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora.

60 Después de la inactivaci�n con agua, la mezcla se acidific� con ácido clorhídrico 2 N a un pH de 3. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera y la fase orgánica se lav� con agua y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano para dar 7,7 g (96%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 429 (M+H)+.

Ejemplo 56D

[3-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil]-(4-metoxibencil)carbamato de bencilo

5 A una suspensión del Ejemplo 56C (7,7 g, 18 mmol) en etanol (60 ml) se le a�adi� metilhidrazina (1,4 ml, 27 mmol) a temperatura ambiente y la solución se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentr� y el residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo para dar 4,5 g (56%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 456 (M+H)+.

10 Ejemplo 56E

[3-(5-amino-4-ciclohex-1-enil-1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil]-(4-metoxibencil)carbamato de bencilo

Una solución del Ejemplo 56D (4,5 g, 10 mmol) en ácido acético (100 ml) se trat� con ciclohexanona (2 ml, 20 mmol)

15 a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se concentr� y el residuo se repartió entre hidróxido sádico diluido y acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con agua y se concentr� y el residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo para dar 3,8 g (71%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 537 (M+H)+.

20 Ejemplo 56F

(4-metoxibencil)-[3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)bencil]carbamato de bencilo

A una solución del Ejemplo 56E (3,8 g, 7,1 mmol) en piridina (100 ml) se le a�adi� isocianato de etilo (1,6 ml, 21

25 mmol) y la solución se agit� a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, se enfri�, se concentr�, y el residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo para dar 3,4 g (85%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 563 (M+H)+.

Ejemplo 56G

30 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

Una solución del Ejemplo 56F (3,4 g) en ácido trifluoroac�tico (20 ml) se agit� a 55 �C durante 6 horas. La mezcla se concentr� y el residuo se purificó por HPLC (Zorbax, C-18, columna 250 x 2,54, Fase móvil A: ácido trifluoroac�tico

35 al 0,1% en agua; B: ácido trifluoroac�tico al 0,1% en acetonitrilo; gradiente al 0-100%) para dar el compuesto del título (1,3 g, 50%) en forma de la sal trifluoroacetato. 1H RMN (CD3OD) # 2,28-2,40 (m, 2H), 2,44-2,57 (m, 2H), 3,083,37 (m, 4H), 4,69 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 8,26-8,37 (m, 3H), 8,43 (s, 1H).

Ejemplo 57

40 1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

Ejemplo 57A

45 [3-(3-metil-5-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)bencil]carbamato de bencilo El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 24B-E, sustituyendo el Ejemplo 24A por 3-(benciloxicarbonilaminometil) benzoato de metilo.

50 Ejemplo 57B 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� como se describe en el Ejemplo 40, sustituyendo el

55 Ejemplo 39 por el Ejemplo 57A.

Ejemplo 57C

1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

60 La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 57B, MS (DCI): m/z 337 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): # 1,58-1,64 (m, 2H), 1,74-1,79 (m, 2H), 2,46-2,53 (m, 4H), 2,90 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,60-7,62 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 2H); An�l. Calc. para C20H24N4O�1,5 TFA: C, 54,44; H, 5,06; N, 11,04. Observado: C, 54,14; H, 4,75; N, 11,01.

Ejemplo 58

3-metil-1-[(2S)-1-propilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

5 La sal clorhidrato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 54, y sustituyendo formaldeh�do por propionaldeh�do. La sal trifluoroacetato se trat� con una solución 1,0 M de HCl en éter para producir la sal HCl. MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): # 0,86 (t, J = 7,36 Hz, 3H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,73-1,79 (m, 2H), 1,79-1,84 (m, J = 8,59 Hz, 2H), 1,84-1,90 (m, 2H), 1,90-1,97 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,49-2,58 (m, 2H),

10 2,76-2,88 (m, 1H), 2,93-3,07 (m, 3H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,76 (d, J = 11,97 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,66 (dd, J = 11,66, 2,76 Hz, 1H). An�l. Calc. para C19H28N4O�1,9 HCl: C, 57,38; H, 7,58; N, 14,09. Observado: C, 57,08; H, 7,97; N, 13,79.

Ejemplo 59

15 1-azetidin-3-il-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con los procedimientos para los Ejemplos 24A24E y el Ejemplo 25, sustituyendo ácido N-carbobenciloxipirrolidin-3-carbox�lico por ácido N-carbobenciloxiazetidin

20 3-carbox�lico. MS (DCI): m/z 259 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): # 1,66-1,75 (m, 4H), 2,37-2,41 (m, 2H), 2,70 (s a, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,22-4,31 (m, 4H), 4,42 (c, J = 8,08 Hz, 1H), 8,94 (s a, 1H), 11,92 (s a, 1H); An�l. Calc. para C14H18N4O�1,32 TFA: C, 48,88; H, 4,76; N, 13,70. Observado: C, 48,86; H, 4,53; N, 13,80.

Ejemplo 60

25 1-(1-ciclobutilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 59, y formaldeh�do por ciclobutanona. MS (DCI): m/z 313 (M+H)+; 1H RMN

30 (500 MHz, Piridina-d5): # 1,51-1,77 (m, 6H), 2,07-2,14 (m, 2H), 2,30-2,37 (m, 2H), 2,70 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,91-3,96 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,37 (t, J = 7,93 Hz, 2H), 4,61-4,66 (m, 1H), 4,71 (t, J = 8,85 Hz, 2H); An�l. Calc. para C18H24N4O�1,6 TFA: C, 51,46; H, 5,21; N, 11,32. Observado: C, 51,46; H, 5,32; N, 11,28.

Ejemplo 61

35 1-[4-(aminometil)bencil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para los Ejemplos 24B24E y el Ejemplo 25, sustituyendo el Ejemplo 24A por 4-((benciloxicarbonilamino)metil)fenil)acetato de metilo. MS

40 (DCI): m/z 323 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): # 1,61-1,72 (m, 4H), 2,42 (t, J = 5,37 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 5,98 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,29 Hz, 2H).

Ejemplo 62

45 3-metil-1-[(2R)-1-(2-feniletil)pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

La sal clorhidrato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo formaldeh�do por fenilacetaldeh�do, y sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 102. La sal trifluoroacetato se trat� con una solución 1,0 M de HCl en éter para producir la sal HCl. MS (DCI/NH3) m/z 377

50 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 1,75-1,89 (m, 4H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,46-2,55 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 2H), 2,93-3,03 (m, 1H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 1H), 3,46-3,54 (m, 1H), 3,59-3,68 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,92-3,97 (m, 1H), 5,04 (t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H).

55 Ejemplo 63

3-metil-1-piperidin-3-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con procedimientos para los Ejemplos 24A-24E y el Ejemplo 25,

60 sustituyendo pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-bencilo por piperidin-1,3-dicarboxilato de 1-bencilo. El producto en forma de la sal TFA se trat� con una solución 1,0 M de HCl en éter para producir la sal HCl. MS (DCI/NH3) m/z 287 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 1,65-1,78 (m, 5H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 2H), 2,81-2,97 (m, 3H), 2,99-3,11 (m, 1H), 3,27 (d, J = 12,21 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 11,90 Hz, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,79 (s, 3H). An�l. Calc. para C16H22N4O�2,4HCl: C, 51,40; H, 6,58; N, 14,99. Observado: C, 51,69; H, 6,46; N, 14,64.

Ejemplo 64

3-metil-1-piperidin-4-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

5 El compuesto del título se prepar� como la sal trifluoroacetato de acuerdo con el procedimiento para los Ejemplos 24A-24E y el Ejemplo 25, sustituyendo pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-bencilo por piperidin-1,4-dicarboxilato de 1bencilo. MS (DCI/NH3) m/z 287 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 1,67-1,79 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 1,972,05 (m, 2H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,06 (c, J = 11,60 Hz, 2H), 3,27-3,34 (m, 3H), 3,77 (s, 3H); An�l. Calc. para C16H22N4O�1,0 TFA: C, 54,00; H, 5,79; N, 13,99. Observado: C, 53,98; H, 5,61; N, 13,87.

Ejemplo 65

1-ciclopropil-3,7-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

15 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para los Ejemplos 7A-7B, sustituyendo ciclohexanona por 4-metilciclohexanona. Rendimiento: 47%. MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): # 0,72-0,76 (m, 1H), 0,82-0,87 (m, 3H), 1,04 (d, J = 6,41 Hz, 3H), 1,26-1,38 (m, 1H), 1,67-1,78 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 16,48, 3,97 Hz, 1H), 2,88-3,01 (m, 1H), 3,16 (d, J = 20,14 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 11,86 (s a, 1H). An�l. Calc. para C15H19N3O: C, 70,01; H, 7,44; N, 16,33. Observado: C, 70,00; H, 7,56; N, 16,36.

Ejemplo 66

1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridin-5-ona (comparativo) 25

Ejemplo 66A

1-ciclopropil-3-metil-5-oxo-4,5,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c][2,7]naftiridin-7(6H)-carboxilato de bencilo

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para los Ejemplos 7A-7B, sustituyendo ciclohexanona por 4-oxo-1-piperidin carboxilato de bencilo. MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+.

Ejemplo 66B

35 1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridin-5-ona

Una solución del Ejemplo 66A (180 mg, 0,48 mmol) en ácido trifluoroac�tico (5 ml) se calentó a 50 �C durante 16 h. Después de un periodo de refrigeración, se a�adi� acetonitrilo y la mezcla se concentr� en un evaporador rotatorio. El residuo se separ� por HPLC (Zorbax C-18, TFA al 0,1%/CH3CN/H2O) para proporcionar el producto del título en forma de la sal trifluoroacetato. Este producto se trat� con una solución 1,0 M de HCl en éter para producir la sal HCl. Rendimiento: 92 mg (60%). MS (DCI/NH3) m/z 245 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): # 0,77-0,85 (m, 2H), 0,86-0,92 (m, 2H), 2,04-2,17 (m, 1H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,33-3,41 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,84-3,96 (m, 2H), 5,27 (s a, 1H), 9,64 (s a, 1H). An�l. Calc. para C13H16N4O�2,1HCl: C, 48,91; H, 5,69; N, 17,46. Observado: C, 48,91; H, 5,88; N, 17,11.

Ejemplo 67

3-etil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 69A69F, sustituyendo 2-metil pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (R)-1-bencilo por 2-metil pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (∃)-1bencilo y sal HCl (2,2,2-Trifluoro-etil)-hidrazina por etilhidrazina. MS (DCI): m/z 301 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): # 1,42 (t, J = 7,36 Hz, 2H), 1,75-1,91 (m, 4H), 2,02-2,26 (m, 2H,) 2,23-2,37 (m, 1H), 2,52 (t, J = 5,68 Hz, 2H), 2,59-2,77 (m, 1H), 2,77-2,89 (m, 1H), 2,88-3,03 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,26-3,41 (m, 1H), 3,75-3,93 (m, 1H), 4,30

55 (c, J = 7,36 Hz, 2H), 4,96 (t, J = 8,29 Hz, 1H).

Ejemplo 68

1-{4-[(dimetilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

La sal trifluoroacetato del compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 61. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): # 1,61 (m, 4H), 2,34-2,37 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 4,22 (d, J = 5,19 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 9,61 (s, 1H). An�l. Calc. para C21H26N4O�2 TFA: C,

65 51,90; H, 4,88; N, 9,68. Observado: C, 51,91; H, 4,20; N, 9,42.

Ejemplo 69

1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5ona (comparativo) 5

Ejemplo 69A

2-(2-cianoacetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo

10 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 24B, sustituyendo el Ejemplo 24A por 2-metil pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (R)-1-bencilo. MS (DCI): m/z 273 (M+1)+.

Ejemplo 69B

15 éster benc�lico del ácido (R)-2-[5-amino-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-pirrolidin-1-carbox�lico

A una solución del Ejemplo 69A (3,0 g, 11 mmol) en etanol (10 ml) se le añadieron sal HCl (2,2,2-Trifluoro-etil)hidrazina (2,3 g, 11 mmol) y trietilamina (1,84 ml, 13,2 mmol) a ta. La solución se calentó a reflujo durante 4 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se concentr� y el residuo se separ� por

20 cromatograf�a ultrarrápida para dar el Ejemplo 69B. Rendimiento: 3,5 g (88%). MS (DCI): m/z 369 (M+H)+.

Ejemplo 69C

�ster benc�lico del ácido (R)-2-[5-amino-4-ciclohex-1-enil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-pirrolidin-1-carbox�lico

25 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 24D, sustituyendo el Ejemplo 24C por el Ejemplo 69B. Rendimiento: 50%. MS (DCI): m/z 449 (M+H)+.

Ejemplo 69D

30 (2R)-2-[5-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para 24E, sustituyendo el Ejemplo 24D por el 35 Ejemplo 69D. Rendimiento: 33%. MS (DCI): m/z 475 (M+H)+.

Ejemplo 69E

1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

40 Una solución del Ejemplo 69D (0,55 g, 1,16 mmol) en TFA (10 ml) se calentó a 50 �C durante 6 h. Los productos volátiles se retiraron y el producto residual se purificó por HPLC (C-18, gradiente al 0-100% de CH3CN con TFA al 0,1% en agua con TFA al 0,1%) para proporcionar el Ejemplo 69E. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.

45 Ejemplo 69F

1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26,

50 sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 69E. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) # 1,74-1,98 (m, 5H), 2,04-2,26 (m, 2H), 2,26-2,39 (m, 1H), 2,53-2,67 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,82-2,95 (m, 1H), 2,98 (s, 2H), 3,00-3,09 (m, 1H), 3,30-3,43 (m, 1H), 3,67-3,94 (m, 1H), 4,95-5,21 (m, 3H).

Ejemplo 70

55 3-metil-1-(1-metilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 63. El producto se trat� con una solución 1,0 M de HCl en éter para producir la sal HCl. Rendimiento:

60 31%. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, piridina-d5): # 1,65-1,75 (m, 4H), 1,77-1,84 (m, 1H), 1,851,93 (m, 1H), 2,24-2,32 (m, 1H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,78-2,83 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,08-3,15 (m, 1H), 3,29-3,42 (m, 2H), 3,47-3,57 (m, 1H), 3,82-3,91 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,38-4,47 (m, 1H), 5,40 (s a, 1H). An�l. Calc. para C17H24N4O�2,1 HCl: C, 54,17; H, 6,98; N, 14,86. Observado: C, 54,37; H, 6,95; N, 14,56.

Ejemplo 71

etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo (comparativo)

5 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 69A-69F, sustituyendo la sal HCl (2,2,2-Trifluoro-etil)-hidrazina por 2-hidrazino-etanol. MS (DCI): m/z 388 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) # 0,94 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,62-1,96 (m, 4H), 2,06-2,24 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,69-2,75 (m, 1H), 2,77-2,86 (m, 1H), 2,89-3,09 (m, 4H), 3,32-3,43 (m, 2H), 3,62-3,92 (m, 1H), 4,31-4,43 (m, 1H), 4,42-4,63 (m, 3H), 4,96 (t, J = 8,39 Hz, 1H).

Ejemplo 72

3-{5-oxo-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanamida (comparativo) 15

Ejemplo 72A

(2R)-2-[3-(2-cianoetil)-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 69D, sustituyendo la sal HCl (2,2,2-Trifluoro-etil)-hidrazina por 3-hidrazino-propionitrilo. MS (DCI): m/z 446 (M+H)+;

Ejemplo 72B

25 3-{5-oxo-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanamida

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 69E, sustituyendo el Ejemplo 69D por el Ejemplo 72A. MS (DCI): m/z 330 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) # 1,721,94 (m, 4H), 2,07-2,32 (m, 3H), 2,42-2,58 (m, 3H), 2,79 (t, J = 6,41 Hz, 2H), 2,83-3,00 (m, 2H), 3,37-3,50 (m, 1H), 3,48-3,65 (m, 1H), 4,42-4,55 (m, 2H), 5,11-5,22 (m, 1H).

Ejemplo 73

3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

35 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26 sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 64. El producto se trat� con una solución 1,0 M de HCl en éter para producir la sal HCl. Rendimiento: 59%. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 1,77-1,88 (m, 5H), 2,07-2,18 (m, 2H), 2,19-2,25 (m, 2H), 2,50 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,96-3,02 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,57-3,65 (m, 2H), 3,83 (s, 3H). An�l. Calc. para C17H24N4O�2,1 HCl: C, 54,18; H, 6,98; N, 14,86. Observado: C, 54,11; H, 7,09; N, 14,70.

Ejemplo 74

3-{1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-345 il}propanonitrilo (comparativo)

Ejemplo 74A

3-{5-oxo-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 69E, sustituyendo el Ejemplo 69D por el Ejemplo 72A. MS (DCI): m/z 326 (M+H)+.

Ejemplo 74B

55 3-{1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 74A. MS (DCI): m/z 326 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) # 1,86 (d, J = 5,52 Hz, 3H), 2,04-2,42 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,07 (t, J = 6,29 Hz, 2H), 3,31-3,47 (m, 1H), 3,60-3,97 (m, 1H), 4,32-4,74 (m, 2H), 5,01 (t, J = 7,98 Hz, 1H).

Ejemplo 75

65 3-[2-(dimetilamino)bencil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo) El compuesto del título se prepar� de acuerdo con los procedimientos para los Ejemplos 69B-69E, sustituyendo la sal HCl (2,2,2-Trifluoro-etil)-hidrazina por (2-hidrazino-fenil)-dimetil-amina. MS (DCI): m/z 392 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) # 1,54-2,00 (m, 4H), 2,07-2,32 (m, 3H), 2,44-2,67 (m, 3H), 2,95 (t, J = 5,98 Hz, 2H), 3,01 (s, 6H), 3,353,47 (m, 1H), 3,46-3,62 (m, 1H), 5,18 (t, J = 7,36 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 7,04-7,21 (m, 2H), 7,34-7,44 (m, 1H), 7,47

5 7,50 (m, 1H).

Ejemplo 76

1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5

ona (comparativo)

Ejemplo 76A

3-(3-hidroxibencil)-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

15 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 69E, sustituyendo la sal HCl (2,2,2-Trifluoro-etil)-hidrazina por 3-hidroxibencilhidrazina. MS (DCI): m/z 365 (M+H)+;

Ejemplo 76B

1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 76A, y formaldeh�do por ciclobutanona. MS (DCI): m/z 419 (M+H)+; 1H

25 RMN (400 MHz, CD3OD) # 1,55-1,77 (m, 3H), 1,76-2,01 (m, 5H), 2,08-2,38 (m, 5H), 2,54 (t, J = 5,68 Hz, 2H), 2,582,75 (m, 1H), 2,77-3,03 (m, 2H), 3,12-3,28 (m, 1H), 3,63-3,77 (m, 1H), 3,80-4,01 (m, 1H), 4,93 (t, J = 7,67 Hz, 1H), 5,29-5,43 (m, 1H), 5,44-5,61 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,59-6,78 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,82 Hz, 1H).

Ejemplo 77

3-[3-(dimetilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 77A

35 (2R)-2-[5-oxo-3-(3-oxopropil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo

Una solución del Ejemplo 72A (2,0 g, 4,5 mmol) en ácido acético (10 ml) se trat� con níquel Raney (200 mg) a ta. La mezcla de reacción se agit� en una atmósfera de hidrógeno durante 6 h. El material sólido se retir� por filtración y el filtrado se concentr�. El residuo se separ� por cromatograf�a ultrarrápida para dar el Ejemplo 77A. Rendimiento: 0,5 g (25%). MS (DCI): m/z 449 (M+H)+.

Ejemplo 77B

45 (2R)-2-{3-[3-(dimetilamino)propil]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il}pirrolidin-1carboxilato de bencilo

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo formaldeh�do por el Ejemplo 77A, y el Ejemplo 25 por dimetil amina. MS (DCI): m/z 4 480 (M+H)+.

Ejemplo 77C

3-[3-(dimetilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

55 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 69E, sustituyendo el Ejemplo 69D por el Ejemplo 77B. MS (DCI): m/z 344 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) # 1,731,94 (m, 5H), 2,07-2,36 (m, 6H), 2,44-2,67 (m, 3H), 2,87 (s, 6H), 2,91-3,07 (m, 1H), 3,06-3,24 (m, 2H), 3,39-3,51 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 5,21 (t, J = 7,17 Hz, 2H).

Ejemplo 78

1-ciclobutil-3-[3-(etilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 78A

65 3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanonitrilo El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 85B-85D, sustituyendo el Ejemplo 85A por 3-hidrazino-propionitrilo. MS (DCI): m/z 299 (M+H)+;

Ejemplo 78B

5 3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanal

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 77A, sustituyendo el Ejemplo 72A por el Ejemplo 78A. MS (DCI): m/z 4 300 (M+H)+.

Ejemplo 78C

1-ciclobutil-3-[3-(etilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

15 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo formaldeh�do por el Ejemplo 78B y el Ejemplo 25 por etilamina. MS (DCI): m/z 329 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) # 1,15 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,56-1,80 (m, 3H), 1,77-1,90 (m, 1H), 1,92-2,08 (m, 4H), 2,22-2,32 (m, 4H), 2,33-2,41 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,83-3,07 (m, 4H), 3,54-3,91 (m, 2H), 4,25 (t, J = 6,71 Hz, 1H), 8,41 (s, 2H).

Ejemplo 79

1-ciclobutil-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

25 sustituyendo formaldeh�do por el Ejemplo 78B y el Ejemplo 25 por pirrolidina. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) # 1,60-1,77 (m, 4H), 1,77-1,89 (m, 2H), 1,92-2,03 (m, 3H), 2,05-2,16 (m, 2H), 2,16-2,40 (m, 6H), 2,79 (s, 2H), 2,86-3,03 (m, 2H), 3,04-3,21 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 10,37, 5,19 Hz, 3H), 3,67-3,95 (m, 2H), 4,23 (t, J = 6,71 Hz, 1H), 9,64 (s, 1H).

Ejemplo 80

1-ciclobutil-3-[3-(dimetilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

35 sustituyendo formaldeh�do por el Ejemplo 78B y el Ejemplo 25 por dimetil amina. MS (DCI): m/z 329 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) # 1,52-1,78 (m, 3H), 1,78-1,88 (m, 1H), 1,91-2,06 (m, 1H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,21-2,35 (m, 4H), 2,37 (s, 2H), 2,72 (d, J = 4,88 Hz, 6H), 2,79 (s, 2H), 2,90-3,12 (m, 2H), 3,71-3,91 (m, 2H), 4,24 (t, J = 6,87 Hz, 2H), 10,63 (s, 1H).

Ejemplo 81

�cido 3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanoico (comparativo)

Una suspensión del Ejemplo 78A (100 mg, 0,34 mmol) en HCl 6 N (20 ml) se calentó a 100 �C durante 20 h.

45 Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido formado se recogió por filtración, se lav� con agua y MeOH para dar el Ejemplo 81 (100 mg, 90%). MS (DCI): m/z 318 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) # 1,60-1,77 (m, 5H), 1,76-1,91 (m, 1H), 1,90-2,08 (m, 1H), 2,16-2,31 (m, 4H), 2,30-2,43 (m, 2H), 2,65-2,86 (m, 5H), 3,77 (t, J = 8,31 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 12,00 (s, 2H).

Ejemplo 82

3-isopropil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 69A

55 69F, sustituyendo 2-metil pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (R)-1-bencilo por 2-metil pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (∃)-1bencilo y la sal HCl (2,2,2-Trifluoro-etil)-hidrazina por isopropilhidrazina. MS (DCI): m/z 315 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 1,51 (dd, J = 6,71, 3,66 Hz, 6H), 1,71-1,95 (m, 3H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,24-2,37 (m, 1H), 2,41-2,56 (m, 2H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,77-2,89 (m, 1H), 2,90-3,03 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,29-3,44 (m, 2H), 3,77-3,96 (m, 1H), 4,73-4,91 (m, 2H).

Ejemplo 83

4-[(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzonitrilo (comparativo) 65

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 85A-85D, sustituyendo piridin-3aldeh�do por 4-cianobenzaldeh�do. MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CDCl3): # 1,56-1,59 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,91-1,98 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 2,32-2,39 (m, 2H), 2,41-2,50 (m, 5H), 2,86 (t, J = 5,34 Hz, 2H), 3,77-3,82 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 14,20 (s a, 1H).

Ejemplo 84

1-ciclobutil-3-{4-[(isopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 84A

4-[(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzaldeh�do

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 77A, sustituyendo el Ejemplo 72 15 por el Ejemplo 83A. MS (DCI): m/z 362 (M+H)+.

Ejemplo 84B

1-ciclobutil-3-{4-[(isopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo formaldeh�do por el Ejemplo 84A y el Ejemplo 25 por isopropil amina. MS (DCI): m/z 405 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): # 1,35 (d, J = 6,71 Hz, 6H), 1,55-1,82 (m, 3H), 1,90 (s, 1H), 1,95-2,15 (m, 1H), 2,17-2,51 (m, 6H), 2,50-2,67 (m, 2H), 2,68-2,88 (m, 1H), 3,27 (d, J = 5,80 Hz, 1H), 3,71-3,85 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 5,46 (s, 2H),

25 7,23 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 9,54 (s, 2H).

Ejemplo 85

1-ciclobutil-3-(piridin-3-ilmetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 85A

Piridin-3-ilmetil-hidrazina

35 A una solución de piridin-3-aldeh�do (5 g, 46,7 mmol) en metanol (100 ml) se le a�adi� hidrazina (1,05 ml, 46,7 mmol). La mezcla de reacción se agit� a ta durante 1 h. Después de la purga con nitrógeno, se a�adi� Pd al 10%/C (200 mg). La mezcla de reacción se purg� con hidrógeno y se agit� en una atmósfera de hidrógeno a ta durante una noche. El material sólido se retir�, y el filtrado se concentr� para dar el Ejemplo 85A en bruto. Este material se us� sin purificación adicional. Rendimiento: 5,2 g (91%). MS (DCI): m/z 124 (M+H)+.

Ejemplo 85B

5-Ciclobutil-2-piridin-3-ilmetil-2H-pirazol-3-ilamina

45 A una solución de 3-ciclobutil-3-oxo-propionitrilo (3,3 g, 32 mmol) en etanol (100 ml) se le a�adi� al Ejemplo 85A (3,9 g, 32 mmol) a ta. La solución se calentó a reflujo durante 4 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se concentr� y el residuo se separ� por cromatograf�a ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de MeOH al 015% en CH2Cl2) para dar el Ejemplo 85B (6,8 g). Rendimiento: 93%. MS (DCI): m/z 229 (M+H)+.

Ejemplo 85C

5-Ciclobutil-4-ciclohex-1-enil-2-piridin-3-ilmetil-2H-pirazol-3-ilamina

A una solución del Ejemplo 85B (4 g, 17,5 mmol) en ácido acético (150 ml) se le a�adi� ciclohexanona (3 ml). La

55 solución se agit� a 50 �C durante 24 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se concentr�. El aceite residual se repartió entre una solución de bicarbonato sádico y acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con agua y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna ultrarrápida para dar el Ejemplo 85C. Rendimiento: 3,2 g (59%). MS (DCI): m/z 309 (M+H)+.

Ejemplo 85D

1-ciclobutil-3-(piridin-3-ilmetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

A una solución del Ejemplo 85C (4 g, 18 mmol) en piridina anhidra (50 ml) se le a�adi� isocianato de etilo (3 ml) en

65 una atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a 50 �C durante 6 h y a reflujo durante una noche. Los productos volátiles se retiraron y el sólido residual se purificó por cromatograf�a ultrarrápida para dar el Ejemplo 85D.

Rendimiento: 4,2 g (70%). MS (DCI): m/z 335 (M+H)+, 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 1,58 (s, 1H), 1,72-1,86 (m, 5H), 1,87-2,17 (m, 2H), 2,27-2,61 (m, 6H), 2,84 (s, 2H), 3,62-3,90 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 7,80, 4,75 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H).

5 Ejemplo 86

1-ciclobutil-3-(piperidin-3-ilmetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El Ejemplo 85D se hidrogen� en presencia de paladio al 10% sobre carbono durante una noche para proporcionar el

10 Ejemplo 86 (1,8 g). Rendimiento: 56%. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) # 0,92-1,28 (m, 1H), 1,49-1,62 (m, 1H), 1,62-1,76 (m, 7H), 1,74-1,91 (m, 1H), 1,91-2,08 (m, 1H), 2,12-2,44 (m, 6H), 2,57-2,89 (m, 4H), 3,01 (d, J = 11,60 Hz, 1H), 3,10-3,29 (m, 1H), 3,71-3,84 (m, 1H), 3,98-4,22 (m, 2H).

Ejemplo 87

15 1-ciclobutil-3-{3-[(dimetilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 87A

20 3-[(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzonitrilo El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 85B-85D, sustituyendo el Ejemplo 85A por 3-hidrazinometil-benzonitrilo. MS (DCI): m/z 359 (M+H)+.

25 Ejemplo 87B 3-[(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzaldeh�do El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 77A, sustituyendo el Ejemplo

30 72A por el Ejemplo 87A. MS (DCI): m/z 362 (M+H)+.

Ejemplo 87C

1-ciclobutil-3-{3-[(dimetilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

35 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo formaldeh�do por el Ejemplo 87B y el Ejemplo 25 por dimetilamina. MS (DCI): m/z 391 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 1,72-1,85 (m, 5H), 1,84-2,00 (m, 1H), 1,96-2,18 (m, 1H), 2,28-2,41 (m, 4H), 2,48 (t, J = 5,34 Hz, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,91 (t, J = 5,19 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 8,54 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 7,11-7,31 (m, 1H),

40 7,38-7,43 (m, 1H), 7,46 (t, J = 7,48 Hz, 1H).

Ejemplo 88

1-ciclobutil-3-[3-(hidroximetil)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

45 Una solución del Ejemplo 87B (50 mg, 0,14 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se trat� con borohidruro sádico (20 mg, 0,58 mmol) a ta durante 1 h. Los volátiles se retiraron y el sólido residual se purificó por HPLC (C-18, gradiente de CH3CN al 0-100% con TFA al 0,1% en agua con TFA al 0,1%) para dar el Ejemplo 88 en forma de la sal TFA. Rendimiento: 36 mg (72%). MS (DCI): m/z 364 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): # 1,71 (d, J = 4,27 Hz, 5H),

50 1,74-1,88 (m, 1H), 1,87-2,08 (m, 1H), 2,16-2,33 (m, 4H), 2,39 (s, 1H), 2,43-2,56 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 3,64-3,90 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 5,40-5,45 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,29-7,53 (m, 2H), 8,17 (s, 2H).

Ejemplo 89

55 1-ciclobutil-3-[(1-metilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25 por el 86. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) # 1,15-1,41 (m, 1H), 1,59-1,84 (m, 6H), 1,85-1,96 (m, 1H), 1,96-2,20 (m, 2H), 2,24-2,59 (m, 7H), 2,80-2,85 (m, 3H), 2,86-2,98 (m, 4H),

60 3,31-3,41 (m, 1H), 3,48 (d, J = 12,58 Hz, 1H), 3,77-3,95 (m, 1H), 4,08-4,29 (m, 2H).

Ejemplo 90

(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)acetato de etilo (comparativo) 65 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 85B-85D, sustituyendo el Ejemplo 85A por éster etílico del ácido hidrazino-acético. MS (DCI): m/z 330 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): # 1,27 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 1,70-1,85 (m, 4H), 1,85-1,97 (m, 1H), 1,96-2,20 (m, 1H), 2,27-2,45 (m, 4H), 2,48 (t, J = 4,91 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 4,91 Hz, 2H), 3,69-3,94 (m, 1H), 4,22 (c, J = 7,06 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H).

Ejemplo 91

1-ciclobutil-3-(2-hidroxietil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirrolo[2,3-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Una solución del Ejemplo 90 (100 mg, 0,3 mmol) en cloruro de metaleno (10 ml) se trat� con borohidruro sádico (20 mg, 0,58 mmol) a ta durante 1 h. Los volátiles se retiraron, y el sólido residual se lav� con metanol y se secó para dar el Ejemplo 91 (40 mg, 47%). MS (DCI): m/z 288 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): # 1,65-1,76 (m, 4H), 1,76-1,88 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,17-2,30 (m, 3H), 2,32-2,43 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 3,70 (d, J = 4,58 Hz, 2H), 3,73-3,88 (m, 1H), 4,15-4,26 (m, 2H), 4,62-4,85 (m, 1H), 11,67 (s, 2H).

Ejemplo 92

�cido (1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)acético (comparativo)

Una solución del Ejemplo 90 (100 mg, 0,3 mmol) en una mezcla de THF (5 ml) y metanol (5 ml) se trat� con una solución 1 N de hidróxido de litio (2 ml) a ta durante 10 h. La mezcla se neutralizó con HCl 1 N a un pH de 7. El sólido formado se recogió por filtración, se lav� con metanol y se secó para dar el Ejemplo 92 (30 mg, 32%). MS (DCI): m/z 302 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): # 1,65-1,76 (m, 5H), 1,75-1,88 (m, 1H), 1,87-2,06 (m, 1H), 2,18-2,34 (m, 4H), 2,33-2,45 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 3,70-3,87 (m, 1H), 4,93 (s, 2H).

Ejemplo 93

1-ciclobutil-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

A una suspensión del Ejemplo 78A (150 mg, 0,5 mmol) y trimetilsilil azida (582 mg, 5,0 mmol) en tolueno (20 ml) se le a�adi� óxido de dibutilesta�o (28 mg, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 �C durante 3 días. Los volátiles se retiraron, y el sólido residual se lav� con metanol y se secó para dar el Ejemplo 93 (100 mg, 60%). MS (DCI): m/z 340 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 1,70-1,85 (m, 4H), 1,82-1,95 (m, 1H), 1,94-2,13 (m, 1H), 2,242,38 (m, 4H), 2,48 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 2,72-2,90 (m, 2H), 3,48 (c, J = 6,92 Hz, 2H), 3,69-3,89 (m, 1H), 4,63 (t, J =

35 6,87 Hz, 2H).

Ejemplo 94

1-ciclobutil-3-{[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5

ona (comparativo)

A una solución del Ejemplo 86 (170 mg, 0,5 mmol) en piridina (5 ml) se le a�adi� cloruro de metanosulfonilo (68 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agit� a ta durante 1 h y se concentr�. El sólido residual se lav� con MeOH y se secó para dar el Ejemplo 94. Rendimiento: 102 mg (49%). MS (DCI): m/z 419 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)

45 # 0,86-1,24 (m, 1H), 1,26-1,57 (m, 1H), 1,64 (s, 1H), 1,67-1,82 (m, 5H), 1,81-1,93 (m, 1H), 1,92-2,07 (m, 2H), 2,15 (s, 1H), 2,22-2,37 (m, 5H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,67-2,80 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,81-2,87 (m, 3H), 3,46 (d, J = 3,36 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 8,24 Hz, 1H).

Ejemplo 95

1-ciclobutil-3-[3-(1H-tetrazol-5-il)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 95A

55 3-((1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil)benzonitrilo

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 85A-85D, sustituyendo piridin-3aldeh�do por 3-cianobenzaldeh�do. MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)+.

Ejemplo 95B

1-ciclobutil-3-[3-(1H-tetrazol-5-il)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

A una suspensión del Ejemplo 95A (150 mg) y trimetilsilil azida (582 mg) en tolueno (20 ml) se le a�adi� óxido de 65 dibutilesta�o (28 mg). La mezcla se calentó a 100 �C durante 3 días. El material sólido se recogió por filtración, se lav� con metanol y se secó para dar el Ejemplo 95. Rendimiento: 100 mg. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 1,81 (s, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,35-2,44 (m, 4H), 2,51 (m, 2H), 2,91 (s a, 2H), 3,84-3,90 (m, 1H), 5,37 (s a, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,97 (m, 2H).

5 Ejemplo 96

7,9-dimetil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-h]-1,6-naftiridin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 96A

10 5-cloro-N-(4-ciano-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)pentanamida

A una solución de 5-amino-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1,59 g, 11,67 mmol) en piridina anhidra (15 ml) se le a�adi� lentamente cloruro de 5-clorovalerilo (1,80 ml, 14,0 mmol) a 0 �C. Después de la adición, la mezcla de

15 reacción se dej� calentar hasta la ta y en agitaci�n a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentr� en un evaporador rotatorio y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lav� con salmuera y se concentr�. El residuo se separ� por cromatograf�a ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de EtOAc al 50-80% en hexano) para proporcionar el Ejemplo 96A. Rendimiento: 2,42 g (81%). MS (DCI): m/z 255 (M+H)+.

20 Ejemplo 96B

7,9-dimetil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-h]-1,6-naftiridin-5-ona

A una solución en agitaci�n de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,66 ml, 9,8 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le a�adi�

25 n-butil litio (solución 2,5 M en hexano, 3,92 ml, 9,8 mmol) a -20 �C. La solución se agit� a -20 �C durante 30 min, y se a�adi� gota a gota una solución del Ejemplo 96A (1,0 g, 3,92 mmol) en 10 ml de THF anhidro. La mezcla de color rojo oscuro resultante se agit� a la misma temperatura durante 30 min. La reacción se interrumpió con agua, y la mezcla se concentr�. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. El material sólido formado en la mezcla bifásica se recogió por filtración y se lav� con EtOAc y agua. El producto en bruto obtenido se recristaliz� en

30 metanol para dar el Ejemplo 96. Rendimiento: 343 mg (40%). MS (DCI): m/z 219 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSOd6): # 1,71-1,79 (m, 2H), 2,33-2,37 (m, 5H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 6,04 (s a, 1H), 11,06 (s a, 1H).

Ejemplo 97

35 1-{[ciclohexil(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 53, sustituyendo acetona por ciclohexanona. Rendimiento: 34%. MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 1,23-1,32 (m, 1H), 1,38-1,48 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 2H), 1,71-1,77 (m, 1H), 1,79-1,84 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 1,94-2,01 (m, 2H),

40 2,13-2,22 (m, 2H), 2,50 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,95-3,03 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,42 (d, J = 14,65 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 14,65 Hz, 1H); An�l. Calc. para C19H28N4O�1,6 HCl: C, 59,00; H, 7,71; N, 14,48. Observado: C, 59,07; H, 7,36; N, 14,20.

Ejemplo 98

45 3-metil-1-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 73, sustituyendo formaldeh�do por fenilacetaldeh�do. Rendimiento: 34%. MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 1,78-1,89

50 (m, 5H), 2,11-2,20 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,46-2,54 (m, 2H), 2,98 (c, J = 5,59 Hz, 2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 3,183,26 (m, 2H), 3,36-3,42 (m, 2H), 3,77 (d, J = 12,51 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,337,36 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 1H); An�l. Calc. para C24H30N4O�2,1 HCl: C, 61,71; H, 6,93; N, 11,99. Observado: C, 61,89; H, 6,75; N, 11,81.

55 Ejemplo 99

3-metil-1-[(2S)-1-metilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26 sustituyendo el Ejemplo 25

60 por el Ejemplo 54. La sal TFA se trat� con una solución 1,0 M de HCl en éter para producir la sal HCl. Rendimiento: 54 mg, 58%. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): # 1,72-1,85 (m, 3H), 1,86-1,95 (m, 3H), 1,96-2,08 (m, 3H), 2,22-2,32 (m, 2H), 2,49-2,57 (m, 2H), 2,73-2,76 (m, 3H), 2,78-2,87 (m, 1H), 2,98-3,09 (m, 1H), 3,55-3,66 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (d, J = 11,66 Hz, 1H).

Ejemplo 100

3-metil-1-{[metil(propil)amino]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

5 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 53, sustituyendo acetona por propionaldeh�do. Rendimiento: 50%. MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 1,04 (t, J = 7,48 Hz, 3H), 1,78-1,92 (m, 6H), 2,50 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 2,88-2,96 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,15-3,26 (m, 1H), 3,33-3,43 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,54 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 14,65 Hz, 1H).

Ejemplo 101

1-{[(ciclopropilmetil)(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

(comparativo)

15 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 53, sustituyendo acetona por ciclopropanocarboxaldeh�do. Rendimiento: 49%. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 0,47-0,52 (m, 2H), 0,78-0,84 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,51 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,17 (dd, J = 13,27, 7,48 Hz, 1H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,53 (d, J = 14,65 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 14,65 Hz, 1H).

Ejemplo 102

3-metil-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

25 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para los Ejemplos 24B-24E y el Ejemplo 25, sustituyendo el Ejemplo 24A por 2-metil pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (R)-1-bencilo. MS (DCI/NH3) m/z 273 (M+H)+;1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 1,79-1,91 (m, 4H), 2,16-2,30 (m, 3H), 2,46-2,59 (m, 3H), 2,88-3,01 (m, 2H), 3,39-3,49 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 5,18 (t, J = 6,90 Hz, 1H).

Ejemplo 103

3-metil-1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

35 por el Ejemplo 102. La sal TFA se trat� con una solución 1,0 M de HCl en éter para producir la sal HCl. Rendimiento: 33 mg (56%). MS (DCI/NH3) m/z 287 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 1,79-1,91 (m, 4H), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,26-2,34 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 2H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 2,93-2,96 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,33-3,39 (m, 1H), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,98 (t, J = 8,39 Hz, 1H).

Ejemplo 104

1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26, sustituyendo el Ejemplo 25

45 por el Ejemplo 102, y formaldeh�do por ciclopropanocarboxaldeh�do. La sal TFA se trat� con una solución 1,0 M de HCl en éter para producir la sal HCl. Rendimiento: 41 mg (56%). MS (DCI/NH3) m/z 327 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): # 0,33-0,44 (m, 2H), 0,63-0,71 (m, 2H), 1,05-1,16 (m, 1H), 1,77-1,91 (m, 4H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,19-2,26 (m, 1H), 2,26-2,35 (m, 1H), 2,47-2,56 (m, 2H), 2,67-2,76 (m, 1H), 2,78-2,88 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,09-3,19 (m, 2H), 3,35-3,43 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,96-4,03 (m, 1H), 5,04 (t, J = 8,54 Hz, 1H).

Ejemplo 105

3-metil-1-(1-propilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

55 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 26 sustituyendo el Ejemplo 25 por el Ejemplo 63, y sustituyendo formaldeh�do por propionaldeh�do. La sal TFA se trat� con una solución 1,0 M de HCl en éter para producir la sal HCl. Rendimiento: 16 mg (12%). MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, C5D5N): # 0,78 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,67-1,72 (m, 2H), 1,73-1,77 (m, 2H), 1,79-1,84 (m, 1H), 1,87-1,93 (m, 1H), 1,942,03 (m, 2H), 2,32 (d, J = 13,43 Hz, 1H), 2,65-2,78 (m, 2H), 2,84 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 2,94-3,04 (m, 2H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,27-3,42 (m, 2H), 3,59 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 10,98 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,43-4,60 (m, 1H), 5,22 (s a, 1H)

Ejemplo 106

65 1-(3-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 363 (M+H)+.

Ejemplo 107

5 1-(3-{[bis(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 417 (M+H)+.

Ejemplo 108

1-{3-[(ciclobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

15 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 363 (M+H)+.

Ejemplo 109

1-{3-[(diciclobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

25 Ejemplo 110

1-{3-[(ciclopentilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 377 (M+H)+.

Ejemplo 111

35 3-metil-1-{3-[(propilamino)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 351 (M+H)+.

Ejemplo 112

1-{3-[(cicloheptilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos 45 relacionados. MS (DCI): m/z 405 (M+H)+.

Ejemplo 113

1-{3-[(ciclohexilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M+H)+.

Ejemplo 114

55 1-{3-[(isopropilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

Ejemplo 115

1-{3-[(isobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

65 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 365 (M+H)+.

Ejemplo 116

3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo (invención)

5 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 393 (M+H)+.

Ejemplo 117

3-metil-1-(1-metilazetidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 273 (M+H)+.

15 Ejemplo 118 3-metil-1-(1-propilazetidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos

relacionados. MS (DCI): m/z 301 (M+H)+.

Ejemplo 119

1-(1-isopropilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

25 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 301 (M+H)+.

Ejemplo 120

1-(1-ciclopentilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 327 (M+H)+. 35

Ejemplo 121

1-(1-ciclohexilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.

Ejemplo 122

45 1-(1-cicloheptilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+.

Ejemplo 123

1-[1-(ciclopropilmetil)azetidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos 55 relacionados. MS (DCI): m/z 313 (M+H)+.

Ejemplo 124

1-(1-isobutilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 315 (M+H)+.

Ejemplo 125

65 2-(3-etil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (invención) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 421 (M+H)+.

Ejemplo 126

5 3-etil-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 287 (M+H)+. 10

Ejemplo 127

4-[(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)metil]bencilcarbamato de bencilo (comparativo)

15 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 457 (M+H)+.

Ejemplo 128

20 2-[5-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos 25 relacionados. MS (DCI): m/z 475 (M+H)+.

Ejemplo 129

1-(1-ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

30 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.

Ejemplo 130

35 1-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+. 40

Ejemplo 131

1-(1-ciclopentilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

45 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+.

Ejemplo 132

50 1-(1-ciclohexilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 369 (M+H)+.

55 Ejemplo 133 1-(1-cicloheptilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos

60 relacionados. MS (DCI): m/z 383 (M+H)+.

Ejemplo 134

3-etil-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención) 65 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 329 (M+H)+.

Ejemplo 135

5 3-etil-1-[1-(1-etilpropil)pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 357 (M+H)+.

Ejemplo 136

1-{4-[(ciclobutilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

15 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 376 (M+H)+.

Ejemplo 137

1-{4-[(diciclobutilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 431 (M+H)+.

25 Ejemplo 138 1-{4-[(ciclopentilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos

relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M+H)+.

Ejemplo 139

1-{4-[(ciclohexilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

35 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 405 (M+H)+.

Ejemplo 140

1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+. 45

Ejemplo 141

1-[(2R)-1-isopropilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 383 (M+H)+.

Ejemplo 142

55 1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 395 (M+H)+.

Ejemplo 143

1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona 65 (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 395 (M+H)+.

Ejemplo 144

5 1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 409 (M+H)+.

Ejemplo 145

1-[(2R)-1-ciclohexilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona 15 (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 423 (M+H)+.

Ejemplo 146

1-[(2R)-1-cicloheptilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

25 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 437 (M+H)+.

Ejemplo 147

etilcarbamato de 2-{5-oxo-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 374 (M+H)+. 35

Ejemplo 148

etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-1-isopropilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3il}etilo (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 415 (M+H)+.

Ejemplo 149

45 etilcarbamato de 2-{5-oxo-1-[(2R)-1-propilpirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo (comparativo)

Ejemplo 150

etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-355 il}etilo (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 428 (M+H)+.

Ejemplo 151

etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4c]isoquinolin-3-il}etilo (comparativo)

65 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 428 (M+H)+.

Ejemplo 152

etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3il}etilo (comparativo)

5 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 442 (M+H)+.

Ejemplo 153

etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-1-ciclohexilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3il}etilo (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos 15 relacionados. MS (DCI): m/z 456 (M+H)+.

Ejemplo 154

etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-1-cicloheptilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3

il}etilo (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 470 (M+H)+.

25 Ejemplo 155 3-{5-oxo-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos

relacionados. MS (DCI): m/z 312 (M+H)+.

Ejemplo 156

3-{1-[(2R)-1-isopropilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo 35 (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 354 (M+H)+.

Ejemplo 157

3-{1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo (comparativo)

45 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 366 (M+H)+.

Ejemplo 158

3-{1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3il}propanonitrilo (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 366 (M+H)+. 55

Ejemplo 159

3-{1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 380 (M+H)+.

Ejemplo 160

65 3-{1-[(2R)-1-ciclohexilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo

(comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 394 (M+H)+. 5

Ejemplo 161

3-{1-[(2R)-1-cicloheptilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo

(comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 408 (M+H)+.

Ejemplo 162

15 3-(3-hidroxibencil)-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 365 (M+H)+.

Ejemplo 163

3-(3-hidroxipropil)-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

25 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 451 (M+H)+.

Ejemplo 164

3-[3-(ciclopentilamino)propil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

(comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 384 (M+H)+.

35 Ejemplo 165

3-(3-hidroxibencil)-1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

(comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 379 (M+H)+.

Ejemplo 166

45 3-(3-hidroxibencil)-1-[(2R)-1-isopropilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 407 (M+H)+.

Ejemplo 167

1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona 55 (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 419 (M+H)+.

Ejemplo 168

1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

(comparativo)

65 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 433 (M+H)+.

Ejemplo 169

1-[(2R)-1-ciclohexilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

5 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 447 (M+H)+.

Ejemplo 170

10 1-[(2R)-1-cicloheptilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos 15 relacionados. MS (DCI): m/z 461 (M+H)+.

Ejemplo 171

20 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 344 (M+H)+.

Ejemplo 172

25 3-[3-(metilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 330 (M+H)+. 30

Ejemplo 173

3-[3-(etilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

35 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 344 (M+H)+.

Ejemplo 174

40 3-[3-(isopropilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 358 (M+H)+.

45 Ejemplo 175 3-[3-(ciclopropilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos

50 relacionados. MS (DCI): m/z 356 (M+H)+.

Ejemplo 176

3-[3-(ciclobutilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

55 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 370 (M+H)+.

Ejemplo 177

60 3-[3-(ciclohexilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 398 (M+H)+. 65

Ejemplo 178

1-pirrolidin-2-il-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

5 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 370 (M+H)+.

Ejemplo 179

3-(3-piperidin-1-ilpropil)-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 384 (M+H)+.

15 Ejemplo 180 3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos

relacionados. MS (DCI): m/z 386 (M+H)+.

Ejemplo 181

1-ciclobutil-3-[3-(metilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

25 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 315 (M+H)+.

Ejemplo 182

1-ciclobutil-3-[3-(isopropilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 343 (M+H)+. 35

Ejemplo 183

1-ciclobutil-3-[3-(ciclopropilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 184

45 1-ciclobutil-3-[3-(ciclobutilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 185

1-ciclobutil-3-[3-(ciclopentilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos 55 relacionados. MS (DCI): m/z 369 (M+H)+.

Ejemplo 186

1-ciclobutil-3-[3-(ciclohexilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 382 (M+H)+.

Ejemplo 187

65 1-ciclobutil-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 369 (M+H)+.

Ejemplo 188

5 1-ciclobutil-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 371 (M+H)+.

Ejemplo 189

3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanonitrilo (comparativo)

15 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 297 (M+H)+.

Ejemplo 190

3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanal (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 300 (M+H)+.

25 Ejemplo 191 1-ciclobutil-3-(3-hidroxipropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos

relacionados. MS (DCI): m/z 302 (M+H)+.

Ejemplo 192

1-ciclobutil-3-[4-(dimetilamino)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

35 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 377 (M+H)+.

Ejemplo 193

3-isopropil-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 343 (M+H)+. 45

Ejemplo 194

1-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

Ejemplo 195

55 1-(1-ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

Ejemplo 196

1-(1-ciclopentilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos 65 relacionados. MS (DCI): m/z 369 (M+H)+.

Ejemplo 197

1-(1-ciclohexilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

5 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 383 (M+H)+.

Ejemplo 198

3-[(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzonitrilo (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 359 (M+H)+.

15 Ejemplo 199 1-ciclobutil-3-{4-[(metilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos

relacionados. MS (DCI): m/z 377 (M+H)+.

Ejemplo 200

1-ciclobutil-3-{4-[(etilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

25 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M+H)+.

Ejemplo 201

1-ciclobutil-3-{4-[(dimetilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M+H)+. 35

Ejemplo 202

1-ciclobutil-3-{4-[(ciclopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 403 (M+H)+.

Ejemplo 203

45 1-ciclobutil-3-{4-[(ciclobutilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 204

1-ciclobutil-3-{4-[(ciclohexilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona 55 (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 445 (M+H)+.

Ejemplo 205

1-ciclobutil-3-[4-(hidroximetil)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos 65 relacionados. MS (DCI): m/z 364 (M+H)+.

Ejemplo 206

1-ciclobutil-3-{4-[(ciclopentilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

5 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 431 (M+H)+.

Ejemplo 207

1-ciclobutil-3-{3-[(metilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 377 (M+H)+. 15

Ejemplo 208

1-ciclobutil-3-{3-[(etilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 209

25 1-ciclobutil-3-{3-[(ciclopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 210

1-ciclobutil-3-{3-[(ciclobutilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

35 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 417 (M+H)+.

Ejemplo 211

1-ciclobutil-3-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos 45 relacionados. MS (DCI): m/z 395 (M+H)+.

Ejemplo 212

1-ciclobutil-3-[(1-isopropilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

Ejemplo 213

55 1-ciclobutil-3-[(1-isobutilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 397 (M+H)+.

Ejemplo 214

1-ciclobutil-3-[(1-ciclobutilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

65 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 395 (M+H)+.

Ejemplo 215

1-ciclobutil-3-[(1-ciclopentilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

(comparativo)

5 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 409 (M+H)+.

Ejemplo 216

1-ciclobutil-3-[(1-ciclohexilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

15 Ejemplo 217

1-ciclobutil-3-[(1-cicloheptilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

(comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 437 (M+H)+.

Ejemplo 218

25 1-ciclobutil-3-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 425 (M+H)+.

Ejemplo 219

1-ciclobutil-3-{[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona 35 (comparativo)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 432 (M+H)+.

Ejemplo 220

1-ciclobutil-3-{[1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

(comparativo)

45 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 432 (M+H)+.

Ejemplo 221

1-ciclobutil-3-{[1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

(comparativo)

55 Ejemplo 222

3-isopropil-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

[0440] MS (DCI): m/z 301 (M+H)+.

Ejemplo 223

metil[(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)metil]carbamato de bencilo (comparativo)

65 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 381 (M+H)+.

Ejemplo 224

3-metil-1-[(2S)-piperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

5 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 287 (M+H)+.

Ejemplo 225

10 1-{[ciclobutil(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 301 (M+H)+.

15 Ejemplo 226 1-{[ciclopentil(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (comparativo) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo

20 relacionado. MS (DCI): m/z 315 (M+H)+.

Ejemplo 227

1-[(2S)-1-(ciclopropilmetil)piperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

25 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.

Ejemplo 228

30 1-[(2S)-1-ciclobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+. 35

Ejemplo 229

1-[(2S)-1-isobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

40 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 343 (M+H)+.

Ejemplo 230

45 1-[(2S)-1-ciclopentilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+. 50 Ejemplo 231 (2R)-2-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (invención) 55 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 407 (M+H)+.

Ejemplo 232

60 3-metil-1-[(2R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 357 (M+H)+. 65

Ejemplo 233

3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (invención)

5 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 421 (M+H)+.

Ejemplo 234

10 1-ciclopropil-3-metil-5-oxo-3,4,5,6,8,9-hexahidro-7H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridin-7-carboxilato de bencilo (comparativo)

El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 379 (M+H)+. 15

Ejemplo 235

4-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (invención)

20 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 421 (M+H)+.

Ejemplo 236

25 1-(1-isopropilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 329 (M+H)+.

30 Ejemplo 237 1-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo

35 relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.

Ejemplo 238

1-(1-ciclobutilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

40 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.

Ejemplo 239

45 1-(1-ciclopentilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+. 50

Ejemplo 240

3-metil-1-[1-(2-feniletil)piperidin-3-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

55 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 391 (M+H)+.

Ejemplo 241

60 3-metil-1-(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 371 (M+H)+. 65

Ejemplo 242

1-[1-(ciclopentilmetil)piperidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

5 El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 369 (M+H)+.

Ejemplo 243

10 3-metil-1-(1-propilpiperidin-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 329 (M+H)+.

15 Ejemplo 244 1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención) El compuesto del título se prepar� en forma de la sal HCl de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo

20 relacionado. MS (DCI): m/z 329 (M+H)+.

Ejemplo 245

1-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

Ejemplo 246

30 1-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

Ejemplo 247

compuesto de 1-ciclopropil-3,6-dimetil-4,6,7,8-tetrahidrociclopenta[d]pirazolo[3,4-b]piridin-5(3H)-ona con 1ciclopropil-3,7-dimetil-4,6,7,8-tetrahidrociclopenta[d]pirazolo[3,4-b]piridin-5(3H)-ona (1:1) (comparativo)

40 El compuesto del título se prepar� de acuerdo con el procedimiento para un ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 244 (M+H)+.

Ejemplo 248

45 1-[(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención)

Ejemplo 249

50 1-(1-ciclobutilpirrolidin-3-il)-3,4-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona (invención) MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I)

5 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde

R1 y R2 junto con los átomos a los que est�n unidos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 � 8 miembros, el cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo C1-C6, alquinilo,

10 arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo y (NRARB)sulfonilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo;

15 X es NR4; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6; y RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo; donde el arilo, cicloalquilo y heterociclo representados por R3 en solitario o como parte de otro resto, est�n

20 independientemente sin sustituir o sustituidos con 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilo, alquilsulfonilo,

25 heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde los restos de sustituyentes est�n adicionalmente sin sustituir.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en

30 3-metil-1-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-tiofen-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((3-clorofenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-tiofen-2-il-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona,

35 1-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona, 1-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8,9,10-hexahidro-3H-2,3,4-triazaciclohepta[e]inden-5-ona, 3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)-pirrolidin-1-carboxilato de bencilo, 3-metil-1-pirrolidin-3-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona,

40 1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-ciclopropilmetilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-ciclobutilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, (S)-3-metil-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona,

45 (S)-3-Metil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, (S)-3-metil-1-(1-propil-pirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, (S)-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, (S)-1-(1-ciclopropilmetilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, (S)-1-(1-ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona,

50 (S)-1-(1-isobutilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, [4-(3-metil-5-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)bencil]carbamato de bencilo, 1-((4-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona,

1-((4-dimetilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[4-(isopropilamino-metil)-fenil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((4-ciclohexilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((4-ciclopentilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((4-cicloheptilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[4-(isobutilaminometil)fenil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-4-(ciclobutilaminometil)fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{4-[(ciclopropilmetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{4-[(bisciclopropilmetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-(4-propilaminometilfenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, (S)-3-metil-1-piperidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[(2S)-1-propilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-azetidin-3-il-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-ciclobutilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[(2R)-1-(2-feniletil)pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-piperidin-3-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-piperidin-4-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-ciclopropil-3,7-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-etil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-(1-metilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-isopropil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[(2S)-1-metilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[((2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-(1-propilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((3-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((3-{[bis(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[(ciclobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[(diciclobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[(ciclopentilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-{3-[(propilamino)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[(cicloheptilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[(ciclohexilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[(isopropilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[(isobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo, 3-metil-1-(1-metilazetidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-(1-propilazetidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-isopropilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-ciclopentilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-ciclohexilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-cicloheptilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[1-(ciclopropilmetil)azetidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-isobutilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 2-(3-etil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo, 3-etil-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-ciclopentilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-ciclohexilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-cicloheptilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-etil-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-etil-1-[1-(1-etilpropil)pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-isopropil-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-ciclopentilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-ciclohexilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-isopropil-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[(2S)-piperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[((2S)-1-(ciclopropilmetil)piperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[((2S)-1-ciclobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[((2S)-1-isobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[((2S)-1-ciclopentilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, (2R)-2-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo,

5 3-metil-1-[(2R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo, 4-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo, 1-((1-isopropilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona,

10 1-((1-ciclobutilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-ciclopentilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[1-(2-feniletil)piperidin-3-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[1-(ciclopentilmetil)piperidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona,

15 3-metil-1-(1-propilpiperidin-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-((1-ciclobutilpiperidin-4-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[((2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona, y

20 1-((1-ciclobutilpirrolidin-3-il)-3,4-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;

o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o una sal 25 terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo terapéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de Formula (I) de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para tratar el choque séptico en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento, administrando al mamífero una cantidad aceptable terapéuticamente del compuesto o de la sal terapéuticamente aceptable del

30 mismo.
5. Un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para tratar el cáncer en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable del compuesto o de la sal terapéuticamente aceptable del mismo.