MX2008010465A

MX2008010465A - Pirazoloquinolonas como inhibidores parp potentes

Info

Publication number: MX2008010465A
Application number: MXMX/A/2008/010465A
Authority: MX
Inventors: Gong Jianchun; B Gandhi Virajkumar; D Penning Thomas; L Giranda Vincent; Zhu Guidong
Original assignee: Abbott Laboratories; B Gandhi Virajkumar; L Giranda Vincent; Gong Jianchun; D Penning Thomas; Zhu Guidong
Priority date: 2006-02-15
Filing date: 2008-08-14
Publication date: 2008-10-03

Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (I) que inhiben la enzima PARP y sonútiles para tratar una enfermedad o un trastorno asociado con PARP. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula (I), métodos de tratamiento que comprenden compuestos de la fórmula (I) y métodos para inhibir la enzima PARP, en donde los métodos comprenden compuestos de la fórmula (I).

Description

PIRAZOLOQUINOLONAS COMO INHIBIDORES PARP POTENTES La presente solicitud reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Serie No. 60/773,513, presentada el 15 de Febrero del 2006, incorporada a la presente invención como referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere a pirazoloquinolonas, a su preparación y a su uso como inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa, para la preparación de fármacos. Antecedentes de la Invención Poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) o poli(ADP-ribosa)sintasa (PARS) tienen un papel esencial en facilitar la reparación del ADN, controlar la transcripción del ARN, transmitir la muerte celular y regular las respuestas inmune.

Estas acciones hacen a los inhibidores PARP, objetivos para un amplio espectro de trastornos. Los inhibidores PARP tienen eficacia demostrada en numerosos modelos de enfermedad, particularmente en modelos de lesión por reperfusión de isquemia, enfermedad inflamatoria, enfermedades degenerativas, protección de efectos adversos de compuestos citotóxicos, y la potenciación de terapia de cáncer citotóxico.

PARP también ha estado indicado en infecciones retrovirales, y por lo tanto los inhibidores pueden tener uso en terapia antiretroviral. Los inhibidores PARP han sido eficaces en prevenir lesión por reperfusión isquémica en modelos de infarto al miocardio, ataques, otros traumas neurales, transplante de órganos, así como reperfusión de los ojos, riñon, intestino y músculo esqueletal. Los inhibidores han sido eficaces en enfermedades inflamatorias tales como artritis, gota, enfermedad de intestino inflamatorio, inflamación CNS tal como S y encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar y uveitis. Los inhibidores PARP también han mostrado beneficio en varios modelos de enfermedad degenerativa incluyendo diabetes (así como complicaciones) y enfermedad de Parkinson. Los inhibidores PARP pueden disminuir la toxicidad del hígado después de una sobre dosis de acetaminofen, toxicidades cardíacas y de riñon procedentes de agentes antineoplásticos a base de doxorubicina y platino, así como daño a la piel secundario a mostazas de azufre. En varios modelos de cáncer, los inhibidores PARP han mostrado potenciar la radiación y quimioterapia incrementando la muerte celular de células cancerígenas, limitando el crecimiento de tumor, disminuyendo la metástasis y prolongando la supervivencia de los animales que tiene tumores. Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) Fórmula (I) y sales, profármacos y sales de profármacos de los mismos terapéuticamente aceptables, en donde R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo o heterociclo de 5, 6, 7 u 8 miembros, en donde el cicloalquilo o heterociclo puede ser no substituido o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C1-C6 alquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (N RARB)carbonilalquilo y (NRARB)sulfonilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C1-C6 alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRAR8, (NRARB)alquilo, (N RARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo y (NRARB)sulfonilo; X es NR4; R4 es seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidrógeno, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, -alquil-0-C(0)-(NRARB), formilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalquilo; y RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo; si R3 es C1-alquilo y R4 es C1-alquilo y el anillo formado por R1 y R2 es un heterociclo, entonces el heterociclo puede no ser substituido con metilo o metilcarbonilo; y si R3 es C1-alquilo y R4 es C1-alquilo y el anillo formado mediante R y R2 es un cicloalquilo, entonces el cicloalquilo debe ser substituido; y en donde el arilo, cicloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo representado mediante R3 y R4, ya sea por sí mismos o como parte de otra porción, son no substituidos o substituidos independientemente con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, C 1 -C6-alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi , alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB)alqu¡lo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, (N RARB)sulfonilo, alquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde las porciones substituyentes por sí mismas no son substituidas en forma adicional. Descripción Detallada de la Invención En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) (0, y sales, profármacos y sales de profármacos de los mismos terapéuticamente aceptables, en donde R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo o heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, en donde el cicloalquilo o heterociclo puede ser no substituido o substituido con un substituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en un heterociclilo y NRARB; R3 es seleccionado del grupo que consiste en C1-C6-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, hidrógeno y (NRARB)alquilo; X es NR4; R4 es seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, -alquil-0-C(0)-(NRARB), alcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, hidrógeno, haloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, formilalquilo y ( N RA RB )a Iq u i I o ; RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C6 alquilo, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo; si R3 es C1-alquilo y R4 es C1-alquilo y el anillo formado mediante R y R2 es un heterociclo, entonces el heterociclo puede no ser substituido con metilo o metilcarbonilo; y si R3 es C1-alquilo y R4 es C1-alqu¡lo y el anillo formado mediante R1 y R2 es un cicloalquilo, entonces el cicloalquilo debe ser substituido; y en donde el arilo, cicloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo representado por R3 y R4, ya sea por sí mismos o como parte de otra porción, son no substituidos o substituidos independientemente con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, C 1 -C6-alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilo, alquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde las porciones substituyentes por sí mismas no son substituidas en forma adicional. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) Fórmula (I) y sales, profármacos y sales de profármacos de los mismos terapéuticamente aceptables, en donde R y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo o heterociclo de 5, 6, 7 u 8 miembros, el cicloalquilo o heterociclo puede ser no substituido o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C1-C6 alquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo y (NRARB)sulfonilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C2-C6 alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo y (NRARB)sulfonilo; X es NR4; R4 es seleccionado del grupo que consiste en C2-C6 alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidrógeno, (NRARB)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y haloalquilo; y RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y hete rocíelo; y en donde el arilo, cicloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo representados por R3 y R4, ya sea por sí mismos o como parte de otra porción, son no substituidos o substituidos independientemente con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, C 1 -C6-alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, (N RARB)sulfonilo, alquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde las porciones substituyentes son por sí mismas no son substituidas en forma adicional. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 ú 8 miembros. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un heterociclo de 5, 6, 7 ú 8 miembros. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde X es NR4. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 ú 8 miembros. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un heterociclo de 5, 6, 7 ú 8 miembros. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 ú 8 miembros; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en C1-C6-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, hidrógeno y (N RARB)alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 ú 8 miembros; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, en donde R y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 ú 8 miembros; X es NR4; R4 es C1-C6 alquilo; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, -alquil-0-C(0)-(NRARB), alcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, hidrógeno, haloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, formilalquilo y (NRARB)alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo de 6 miembros. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es un heterociclo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es pirrolidinilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo de 6 miembros; y R3 es pirrolidinilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un transportador terapéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir PARP en un mamífero, el cual tiene la necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar cáncer en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para disminuir el volumen de un tumor en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas del seno o carcinomas cervicales en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la potenciación de terapia de cáncer citotoxico en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la potenciación de terapia de radiación en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar lesión por reperfusión isquémica asociada con, pero sin limitarse a, infarto al miocardio, ataque, otros traumas neurales y trasplante de órganos en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de reperfusión, incluyendo pero sin limitarse a, reperfusión de los ojos, riñon, intestino y músculo esqueletal en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades inflamatorias, incluyendo pero sin limitarse a, artritis, gota, enfermedad de intestino inflamatorio, inflamación CNS, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar y uveitis en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o trastornos inmunológicos tales como artritis reumatoide y choque séptico en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad degenerativa, incluyendo pero sin limitarse a, diabetes y enfermedad de Parkinson en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar hipoglucemia en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar infección retroviral en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar toxicidad de hígado después de sobredosis de acetaminofen en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar toxicidades cardíacas y del hígado procedentes de agentes antineoplásticos a base de doxorubicina y platino en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar daño a la piel secundario a mostazas de azufre en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para inhibir la enzima PARP, en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para inhibir crecimiento de tumor en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar cáncer en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de seno o carcinomas cervicales en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para potenciación de terapia de cáncer citotóxico en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para la potenciación de radiación en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar lesión por reperfusión isquémica asociada con, pero sin limitarse a, infarto al miocardio, ataque, otros traumas neurales y transplante de órgano en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar reperfusión, incluyendo pero sin limitarse a, reperfusión de los ojos, riñon, intestino y músculo esqueletal, en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar enfermedades inflamatorias que incluyen pero no se limitan a, artritis, gota, enfermedad de intestino inflamatorio, inflamación CNS, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar y uveitis en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar enfermedades o trastornos inmunológicos tales como artritis reumatoide y choque séptico en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar enfermedad degenerativa incluyendo pero sin limitarse a, diabetes y enfermedad de Parkinson, en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar hipoglucemia en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar infección retroviral en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar toxicidad de hígado después de sobredosis de acetaminofen en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar toxicidades cardíacas y de riñon procedentes de agentes antineoplásticos a base de doxorubicina y platino en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar daño a la piel secundaria a mostazas de azufre en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. Definiciones Tal como se utiliza a lo largo de la presente especificación y las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado a través de la eliminación de dos hidrógenos. Los EJEMPLOS representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo y 3-decenilo.

El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los EJEMPLOS representativos de alcoxi incluyen pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. El término "alcoxialq ui lo" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de alcoxialquilo incluyen pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de alcoxicarbonilo incluyen pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxicarbonilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención.

El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los EJEMPLOS representativos de alquilo incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ¡so-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. El término "C1-C6 alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "d-alquilo" significa metilo. El término "C2-alquilo" significa etilo. El término "C3-alquilo" significa prop-1-ilo y prop-2-ilo (isopropilo). El término "C4-alquilo" significa but-1-ilo, but-2-ilo, 2-metilprop-1 -ilo y 2-metilprop-2-ilo (ter-butilo). El término "Cs-alquilo" significa 2,2-dimetilprop-1 -ilo (neopentilo), 2-metilbut-1 -ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1 -ilo, 3-metilbut-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo y pent-3-ilo. El término "C6-alquilo" significa 2,2-dimetilbut-1 -ilo, 2,3-dimetilbut-1 -ilo, 2,3-dimetilbut-2-ilo, 3 , 3-d imetil but- 1 -ilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 2-etilbut-1 -ilo, hex-1-ilo, hex-2-ilo, hex-3-ilo, 2-metilpent-1 -ilo, 2-metilpent-2-ilo, 2-metilpent-3-ilo, 3-metilpent-1 -ilo, 3-metilpent-2-ilo, 3-metilpent-3-ilo, 4-metilpent-1 -ilo y 4- metilpent-2-ilo. El término "alcoxicarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo y 1 -oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilcarbonilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los EJEMPLOS representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi y ter-butilcarboniloxi. El término "-alquil-0-C(0)-(NRARB)", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRARB)carboniloxi, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. El término "alquilsulfonilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo adjunto a la porción molecular de origen a través de un sulfonilo. El término "alquiltio", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. Los EJEMPLOS representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, ter-butiltio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquiltio, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de alquiltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo y 2-(etiltio)etilo. El término "alquinilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los EJEMPLOS representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1 -butinilo. El término " a r i I o " , tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. Los grupos arilo son no substituidos o substituidos con uno, dos, tres, cuatro ó cinco substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo y tetrazolilo. El término " a r i I a I q u i I o " , tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de a r i I a I q u i I o incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-pentilpropilo, 1 -metil-3-fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo. El término "arilalcoxi", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de arilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi y 5-fenilpentiloxi. El término "arilalcoxicarbonilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilalcoxi, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de arilalcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benciloxicarbonilo y naft-2-ilmetoxicarbonilo. El término "carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C(O)-. El término "carboxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C02H. El término "carboxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo carboxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. El término "ciano" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -CN. El término "cianoalqui lo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo ciano, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos, en donde los EJEMPLOS de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo son no substituidos o substituidos con 1, 2, 3 ó 4 su bstituyentes seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, oxo, -NRARB y (NRARB)carbonilo. El término "cicloalquilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo. El término "formilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C(0)H. El término "formilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo formilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. El término "halo" o "halógeno" tal como se utiliza en la presente invención, significa -Cl, -Br, -I ó -F. El término "haloalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un halógeno, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi. El término "haloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un halógeno, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2- fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un anillo heteroarilo monocíclico o un anillo heteroarilo bicíclico. El anillo heteroarilo monocíclico es un anillo de 5 ó 6 miembros. El anillo de 5 miembros tiene dos enlaces dobles y contiene uno, dos, tres ó cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. El anillo de 6 miembros tiene tres enlaces dobles y contiene uno, dos, tres ó cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. El anillo heteroarilo bicíclico consiste en el anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado a un grupo fenilo, o el anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros está fusionado a otro anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Los heteroátomos de nitrógeno contenidos dentro del heteroarilo pueden ser oxidados opcionalmente al N-óxido. El heteroarilo está conectado a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del heteroarilo, manteniendo aún la valencia adecuada. Los EJEMPLOS representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, N-óxido de piridinio, quinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. Los grupos heteroarilo son no substituidos o substituidos con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB y (NRARB)carbonilo. El término "heteroarilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heteroarilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, piridinimetilo. El término "heterociclo" o "heterocíclico" tal como se utiliza en la presente invención, significa un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico. El anillo heterocíclico monocíclico consiste en un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 ú 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S. El anillo de 3 ó 4 miembros contiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 5 miembros contiene cero o un enlace doble y uno, dos ó tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 6 ó 7 miembros contiene cero, uno ó dos enlaces dobles y uno, dos ó tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo heterocíclico bicíclico consiste en un anillo heterocíclico monocíclico fusionado a un grupo cicloalquilo o el anillo heterocíclico monocíclico fusionado a un grupo fenilo o el anillo heterocíclico monocíclico fusionado a otro anillo heterocíclico monocíclico. El heterociclo está conectado a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o de nitrógeno contenido dentro del heterociclo, manteniendo aún la valencia adecuada. Los EJEMPLOS representativos de heterociclo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-ditiolanilo, 1 ,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (sulfona de tiomorfolina), tiopiranilo y tritianilo. Los heterociclos son no substituidos o substituidos con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, tetrahidropiranilo y heteroarilalquilo, en donde el heteroarilo es piridinilo. El término "heterocicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heterocicio, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "heterociclocarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heterocicio, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de heterociclocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 1,3-benzodioxol-4-ilcarbonilo, piridin-3-ilcarbonilo, pirimidin-2-ilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, tetrahidrofuran-3-ilcarbonilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilcarbonilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonilo, tetrahidrotien-2-ilcarbonilo y tetrahidrotien-3-¡lcarbonilo. El término "heterociclocarbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heterociclocarbonilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "heterociclosulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heterociclo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. El término "hidroxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -OH. El término "hidroxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un grupo hidroxi, tal como se define en la presente invención, está adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "mercapto" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -SH. El término "nitro", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -N02. El término "no aromático" tal como se utiliza en la presente invención, significa que un anillo no aromático de 4 miembros contiene cero enlaces dobles, un anillo no aromático de 5 miembros contiene cero o un enlace doble, un anillo no aromático de 6, 7 u 8 miembros contiene cero, uno ó dos enlaces dobles. El término "NRARB" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos, RA y RB, los cuales están adjuntos a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo. Los EJEMPLOS representativos de NRARB incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino. El término "(NRARB)carbonilo, tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRARB, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de (NRARB)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NRARB)carboniloxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRARB)carbonilo tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un oxígeno. El término "NRCRD" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos, RC y RD> los cuales están adjuntos a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. RC y RD son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo. Los EJEMPLOS representativos de NRCRD incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino. El término "(NRCRD)carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRCRD, tal como se define en la presente invención, adjuntos a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de (NRCRD)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NRcRoJcarbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRCRD)carbonilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "(NRCRD)sulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRCRD, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de (NRCRD)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo. El término "NRARB" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos, RA y RB, los cuales están adjuntos a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y alquilcarbonilo. Los EJEMPLOS representativos de NRARB incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino. El término "(N RARB)carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRARB, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los EJEMPLOS representativos de (NRARB)carbonilo incluyen pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "oxo" tal como se utiliza en la presente invención, significa una porción =0. El término "sulfinilo" tal como se utiliza én la presente invención, significa un grupo -SO-. El término "sulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo-S02-. Los compuestos de la presente invención pueden existir en la forma de estereoisómeros, en donde se encuentran centros asimétricos o quirálicos. Los estereoisómeros son designados (R) ó (S) dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quirálico. Los términos (R) y (S) aquí utilizados, son configuraciones tal como se define en las Recomendaciones IUPAC 1974 de la Sección E, Estereoquímica Fundamental, Puré Appl. Chem., (1976). 45: 13-30, incorporada a la presente invención como referencia. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos, y están incluidos específicamente dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente invención pueden prepararse en forma sintética a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, los cuales contienen centros asimétricos o quirálicos o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de resolución bien conocida para los expertos en la técnica. Los métodos de resolución son ejemplificados a través de (1) adhesión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quirálico, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos o columnas cromatográficas quirálicas. Los compuestos de la presente invención fueron nombrados mediante ACD/ChemSketch versión 5.06 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., ON, Canadá) o fueron nombres proporcionados que parecieron ser consistentes con la nomenclatura ACD.

Determinación de Actividad Biológica Inhibición de PARP Se compraron dinucleótido de Nicotinamida[2,5',8-3H]adenina y cuentas de estrepavidina SPA en Amersham Biosiences (UK). Se compró Poli(ADP-Ribosa)Polimerasa Humana Recombinante (PARP) procedente de E. coli y 6-Biotin-17-NAD+, en Trevigen, Gaithersburg, MD. Se compraron NAD + , Histona, aminobenzamida, benzamida 3-amino y ADN de Timo de Becerro (dcDNA) en Sigma, St. Louis, MO. Se obtuvo la secuencia MCAT que contiene oiigonucieotido de lazo de tronco en Qiagen. Los oligos fueron disueltos en 1 mM en amortiguador de endurecimiento que contiene 10 mM Tris HCI pH 7.5, 1 mM EDTA, y 50 mM NaCI, incubado durante 5 minutos a una temperatura de 95°C, y estuvieron seguidos dentro de endurecimiento a una temperatura de 45°C durante 45 minutos. Se compró Histona H1 (electroforéticamente puro al 95%) en Roche, I ndianápolis, IN. Se preparó histona biotinilada H1 tratando la proteína con Sulfo-NHS-LC-Biotin de Pierce Rockford, IL. La reacción de biotinilación se condujo mediante la adición lenta e intermitente de 3 equivalentes de 10 mM Sulfo-NHS-LC-Biotin a 100 µ? Histona H1 en solución salina amortiguada con fosfato, pH 7.5 en una temperatura de 4°C con vortizado suave durante 1 minuto seguido de incubación subsecuente a una temperatura de 4°C durante 1 hora. Se compraron microplacas recubiertas con estreptavidina (FlachPlate Plus) en Perkin Elmer, Boston, MA. Se llevó a cabo el ensayo PARP1 en amortiguador de ensayo PARP que contiene 50 mM Tris pH 8.0, 1 mM DTT, 4 mM MgCI2. Las reacciones PARP que contienen 1.5 µ? [3H]-NAD + (1.6uCi/mmol), 200 nM de histona biotinilada H1, 200 nM de sIDNA, y 1 nM de enzima PARP. Se llevaron a cabo auto reacciones utilizando detección a base de cuentas SPA en volúmenes de 100 µ? en placas blancas de 96 depósitos. Las reacciones se iniciaron agregando 50 µ? de una mezcla de substrato 2X NAD a 50 µ? de una mezcla de enzima 2X que contiene PARP y ADN. Estas reacciones se terminaron a través de la adición de 150 µ? de 1.5 mM de benzamida (~1000-veces con respecto a su IC50). 170 µ? de las mezclas de reacción detenidas se transfirieron a las Placas Flash de estreptavidina, se incubaron durante 1 hora y se contaron utilizando un contador de centelleo de microplaca TopCount. Se determinaron los datos K¡ a partir de las curvas de inhibición en varias concentraciones de substrato y son como se muestra en la Tabla 1 de los compuestos de la presente invención.

Tabla 1 PARP (K¡, nM) Ensayo PARP celular: Las células C41 se trataron con un compuesto presente invención durante 30 minutos en una placa de 96 depósitos. Posteriormente PARP se activó dañando el ADN con 1 mM H202 durante 10 minutos. Posteriormente las células se lavaron con PBS enfriado con hielo una vez y se fijaron con metanohacetona enfriado previamente (7:3) a una temperatura de -20°C durante 10 minutos. Después de secarse con aire, las placas se rehidrataron con PBS y se bloquearon con leche en polvo sin grasa al 5% en PBS-tween (0.05%) (solución de bloqueo) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las células fueron incubadas con anticuerpo anti-PAR 10H (1:50) en solución de Bloqueo a una temperatura de 37°C durante 60 minutos seguido de lavado con PBS-Tween20 durante 5 veces, y la incubación con anticuerpo acoplado con fluorescein 5(6)-isotiocianato anti-ratón de cabra (1:50) y ^µg/m de 4',6-diamidino-2-fenilindole (DAPI) en solución de bloqueo a una temperatura de 37°C durante 60 minutos. Después de lavar con PBS-Tween20 5 veces, se llevó a cabo el análisis utilizando un Lector de Microplaca de Fluorescencia fmax (Molecular Devices, Sunnyvalle, CA), ajustado a una longitud de onda de excitación de 490 nm y una longitud de onda de emisión de 528 nm de fluorescein 5(6)-isotiocianato (FITC) o la longitud de onda de excitación de 355 nm y la longitud de onda de emisión de 460 nm (DAPI). La actividad PARP (señal FITC) fue normalizada con los números celulares (DAPI). El ensayo celular mide la formación de poli ADP-ribosa mediante PARP dentro de las células y demuestra que los compuestos de la presente invención penetran las membranas celulares e inhiben el PARP en células intactas. El EC50s para los compuestos representativos de la presente invención se proporcionan en la Tabla 2. Tabla 2 Actividad Celular EC50 (nM) En la forma de inhibidores PARP, los compuestos de la presente invención tienen numerosas aplicaciones terapéuticas relacionadas con, lesión por reperfusión isquémica, enfermedades inflamatorias, enfermedades degenerativas, protección contra efectos adversos de compuestos citotóxicos, y potenciación de terapia de cáncer citotóxico. En particular, los compuestos de la presente invención potencian la radiación y quimioterapia incrementando la muerte celular de células cancerígenas, limitando el crecimiento de tumor, disminuyendo la metástasis y prolongando la supervivencia de mamíferos que tienen tumores. Los compuestos de la fórmula (I) pueden tratar leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinoma del seno y carcinomas cervicales. Otras aplicaciones terapéuticas incluyen, pero no se limitan a, infección retroviral, artritis, gota, enfermedad de intestino inflamatorio, inflamación CNS, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, uveitis, diabetes, enfermedad de Parkinson, infarto al miocardio, ataque, otros traumas neurales, transplante de órganos, reperfusión de los ojos, reperfusión del riñon, reperfusión del intestino, reperfusión del músculo esqueletal, toxicidad de hígado después de sobredosis de acetaminofen, toxicidades cardíacas y de riñon de agentes antineoplásticos a base de doxorubicina y platino, y daños a la piel secundarios a mostazas de azufre. (G. Chen y asociados, Cáncer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303; C. Thiemermann y asociados, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 94 (1997), 679-683 D. Weltin y asociados, Int. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265-271; H. Kroger y asociados, Inflammation 20 (1996), 203-215; Ehrlich y asociados. Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172; C. Szabo y asociados, Proc. Nati. Acad, Sci. EUA 95 (1998), 3867-3872; S. Cuzzocrea y asociados, Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76; V. Burkhart y asociados, Nature Medicine (1999), 5314-19). Cuando se utilizan en los tratamientos anteriores u otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención, puede ser empleada como un switerion o como una sal farmacéuticamente aceptable. Por la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la presente invención, se entiende una cantidad suficiente de un compuesto para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno disminuido a través de un inhibidor PARP en una proporción beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, quedará entendido que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, será decidido por el médico tratante, dentro del alcance de su juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específica para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que está siendo tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada, la edad, peso corporal, célula en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y rango de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en forma coincidente con el compuesto específico empleado; y factores similares conocidos en las artes médicas. Por EJEMPLO, está dentro de la habilidad en la técnica iniciar dosis del compuesto en niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. Por la frase "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende aquellas sales las cuales, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica en heridas y similares, y de acuerdo con una proporción beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son conocidas en la técnica. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención, o por separado, haciendo reaccionar la base libre de un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado. Los ácidos representativos incluyen, pero no se limitan a ácido acético, cítrico, aspártico, benzoico, bencenosulfónico, butírico, fumárico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, láctico, maleico, metanosulfónico, pamoico, pectínico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, fosfíco, glutámico y p-toluenosulfónico. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tipo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de a r i i a I q u i I o tipo bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Se pueden obtener de esta manera productos dispersibles en agua o solubles en aceite. Un compuesto de la presente invención puede ser administrado como una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable se refiere a un rellenador, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo no tóxico, sólido, semi-sólido o líquido. Las composiciones pueden ser administradas en forma parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, ungüentos, gotas o parches transdérmicos), rectal o bucal. El término "parenteral" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a modelos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e intra-articular. Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstituciones, soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso. Los EJEMPLOS de transportadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol polioles (tal como glicerol, propilénglicol, polietilénglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez adecuada, por EJEMPLO, a través del uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y a través del uso de tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes de humectación, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por EJEMPLO, paraben, clorobutanol, ácido sórbico de fenol y similares. También es deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse a través de la inclusión de gentes los cuales retrasan la absorción, tal como monoestearato de aluminio y gelatina.

Los compuestos de la presente invención también se administran en la forma de liposomas. Tal como se sabe en la técnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras substancias de lípidos. Los liposomas se forman a través de cristales líquidos hidratados mono- o múlti- lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable con la capacidad de formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por EJEMPLO, la publicación de Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p. 33 et seq. Las dosis diaria total de las composiciones de la presente invención que serán administradas a un humano o a otro huésped mamífero en dosis simples o divididas pueden estar en cantidades, por EJEMPLO, de 0.0001 a 300 mg/kg de peso corporal diariamente y más usualmente de 1 a 300 mg/kg de peso corporal. La dosis, de 0.0001 a 300 mg/kg de peso corporal puede administrarse dos veces al día. Se han utilizado abreviaturas en las descripciones de los EJEMPLOS las cuales se indican a continuación: DBU para 1,8-d¡azabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; Et20 para éter dietílico; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; HPLC para cromatografía líquida de alta presión; LDA para diisopropilamida de litio; MeOH para metanol; psi para libras por pulgada cuadrada; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano y TMS para trimetilsilano. Los compuestos que tienen la fórmula I pueden elaborarse mediante procesos químicos sintéticos, cuyos EJEMPLOS se muestran más adelante. Quedará entendido que el orden de los pasos en los procesos pueden ser variados, que los reactivos, solventes, y condiciones de reacción puedan ser substituidos por los mencionados específicamente, y que las porciones vulnerables pueden ser protegidas y desprotegidas, según sea necesario. Esquema 1 Los compuestos de la fórmula (4) en donde X y R3 son como se define en la fórmula (I) y el anillo A es cicloalquilo o heterociclo, no substituido o substituido tal como se define en la fórmula (I), se pueden preparar a partir de aminas de la fórmula (I), tal como se muestra en el Esquema 1. Las aminas de la fórmula (I) se pueden hacer reaccionar con cetonas cíclicas no substituidas o substituidas de la fórmula (2) en la presencia de ácido tal como, pero sin limitarse a, ácido acético para proporcionar alquenos de la fórmula (3). La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 70°C. Los compuestos de la fórmula (3), cuando se tratan con isocianatos tales como, pero sin limitarse a isocianatos de etilo, en piridina o 4-metilpiridina, a temperatura de reflujo, proporcionando compuestos de la fórmula (4). Esquema 7 Aminopirazoles (7) en donde R3 y R4 son como se define en la fórmula (I) se pueden preparar a partir de la reacción de hidracinas de la fórmula (5) con una a-cianocetona de la fórmula (6), en un solvente tal como etanol y similar, a la temperatura de reflujo del solvente empleado.

Esquema Los compuestos de la fórmula (8) en donde X y R3 son tal como se define en la fórmula (I), Y es NRARB, alcoxi o haloalcoxi, y el anillo A es cicloalquilo o heterociclo, no substituido o substituido como se define en la fórmula (I), y RA y RB son como se definen en la fórmula (I), se pueden preparar a través de (a) halogenacion alílica, tal como clorinación o brominación del anillo A, y (b) desplazamiento del haluro con un nucleófilo adecuado de la fórmula Y-H. La halogenacion alílica de los compuestos de la fórmula (4) puede lograrse mediante el tratamiento de (4) con un agente de halogenacion tal como, pero sin limitarse a, bromosuccinimida o clorosuccinimida en la presencia de una cantidad catalítica del iniciador radical tal como, pero sin limitarse a, 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) o ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), a temperatura elevada (por EJEMPLO, 40 - 70°C) o ambiente. El desplazamiento del haluro con un nucleófilo puede lograrse en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100°C. Esquema 4 9 10 11 Los compuestos de la fórmula (11) en donde X es tal como se define en la fórmula (I), Q es alquenilo, el anillo A es cicloalquilo o heterociclo, no substituido o substituido tal como se define en la fórmula (I), el anillo B es arilo, heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo, cada uno de los cuales es substituido o no substituido independientemente tal como se describe en la fórmula (I), y R101 y R102 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y heterociclo, se pueden preparar a partir de aminas primarias de la fórmula (9) tal como se muestra en el Esquema 4. Las aminas primarias de la fórmula (9) pueden ser monoalquiladas a través de los compuestos de la fórmula R101-Z, en donde Z es haluros, triflatos o mesilatos, en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100°C. La segunda alquilación se puede lograr con compuestos de la fórmula R102-Z utilizando condiciones de reacción similares para producir compuestos de la fórmula (11). La alquilación puede llevarse a cabo en forma secuencial o en un tarro. Como alternativa, los compuestos de la fórmula (10) se pueden obtener a partir de aminas primarias de la fórmula (9) a través de condiciones de aminación reductiva en donde (9) se trata con cetonas o aldehidos, en la presencia de un ácido tal como, pero sin limitarse a, ácido acético y un agente de reducción tal como, pero sin limitarse a, cianoborohidruro de sodio. Los compuestos de la fórmula (11), en donde RA y RB son independientemente alquilo, cicloalquilo o heterociclo, se pueden preparar a partir de (10), utilizando condiciones de reacción similares. Esquema 5 Los compuestos de la fórmula (14) en donde X es tal como se define en la fórmula (I), Q es alquilenilo, el anillo A es cicloalquilo o heterociclo, no substituido o substituido tal como se define en la fórmula (I), y R10 y R 02 son independientemente alquilo, cicloalquilo o heterociclo, se pueden preparar a partir de aminas primarias de la fórmula (12) tal como se muestra en el Esquema 5, utilizando condiciones de reacción tal como se describe en el Esquema 4. Los siguientes EJEMPLOS están proyectados como una ilustración de, y no como una limitación del alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a través de una variedad de rutas sintéticas. EJEMPLO 1 1,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en la publicación de Winters, G; Sala, A; De Paoli, A.; Ferri, V. Synthesis 1984, 1052-1054. EJEMPLO 2 9-ciclobutilamino-1,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 2A 9-bromo-1,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Se trató una solución del EJEMPLO 1 (966 mg, 4.45 mmol) en una mezcla de cloroformo (30 mL) y N , N'-dimetilformamida (2 mL), con N-bromosuccinimida (791 mg, 4.45 mmol) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) catalítico (5 mg) a una temperatura de 65°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con agua, se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 1.14 g (87%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 297 (M + H) + . EJEMPLO 2B 9-ciclobutilamin o-1, 3-dimeti 1-3,4, 6, 7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Paso A A una solución del EJEMPLO 2A (40 mg, 0.14 mmol) en 1:1 tetrahidrofurano/N.N'-dimetilformamida (4 mL) se le agregó ciclobutilamina (20 mg, 0.28 mmol) y diisopropiletilamina (49 mL, 0.28 mmol) y la mezcla se calentó a una temperatura de 50°C durante 18 horas. La mezcla fue enfriada, concentrada y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato del etilo al 70% en hexanos para proporcionar el compuesto del título. Paso B Purificación de la base libre a partir del Paso A mediante columna HPLC (Zorbax, C-18, 250x2.54, fase Móvil A: ácido trifluoroacético al 0.1% en agua; B. ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo; gradiente 0 al 100%) proporcionaron 12 mg (30%) del compuesto del título en la forma de una sal de trifluoroacetato. H RMN (CD3OD) ? 1.85-1.97 (m, 3H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.18-2.39 (m, 4H), 2.40-2.53 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.76-2.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.04-4.19 (m, 1H), 4.79 (d, J=3.0 Hz, 1H), 13.70 (br s, 1H).

EJEMPLO 3 1 ,3-dimetil-9-morfolin-4-il-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Paso A del EJEMPLO 2B, substituyendo morfolina por ciclobutilamina (rendimiento 21%). H RMN (CDCI3) ? 1.60 (s, 1H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 6H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.08 (t, J=5.7 Hz, 1H), 13.70 (br s, 1H). EJEMPLO 4 ,3-dimetil-9-piperidin-1 -i 1-3,4, 6, 7,8, 9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Paso A del EJEMPLO 2B, substituyendo piperidina por ciclobutilamina (rendimiento 72%). 1H RMN (DMSO-d6) ? 1.26-1.39 (m, 4H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.39-2.44 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 1H), 13.76 (br s, 1H). EJEMPLO 5 1 ,3-dimetil-9-(4-metilpiperazin-1 -i I )- 3 , 4 , 6 , 7 , 8 , 9 - hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Paso A del EJEMPLO 2B, substituyendo 1 -metilpiperazina por ciclobutilamina (rendimiento 37%). H RMN (C5D5N) ? 1.52-1.66 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.76-2.79 (m, 1H), 3.01-3.12 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.22 (t, J=5.7 Hz, 1H), 14.18 (br s, 1H). EJEMPLO 6 1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se calentó una mezcla de 8.5 g de piridina y 10 ml_ de ácido clorhídrico concentrado a una temperatura de 230°C, se agregó al EJEMPLO 1 (217 mg, 1.0 mmol) y la mezcla se calentó a una temperatura de 230°C durante 2 horas. Después de enfriarse, el agua se agregó y la suspensión se neutralizó con hidróxido de sodio al 10%. Se agregó diclorometano (50 mL), la mezcla se filtró y el sólido se recolectó, se lavó con diclorometano y agua, y se secó. La purificación mediante HPLC (columna Zorbax, C-18, 250x2.54, fase Móvil A: ácido trifluoroacético al 0.1% en agua; B: ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo; gradiente al 0-100%) proporcionó 173 mg (73%) del compuesto del título en la forma de una sal de trifluoroacetato. 1H RMN (DMSO-d6) ? 1.63-1.73 (m, 4H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.46 (m, 3H), 2.75-2.80 (m, 2H), 11.28 (br s, 1H). EJEMPLO 7 1-metil-3-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 7A 4-ciclohexil-1-enil-5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina Una solución de 5-amino-3-metil-1 -fenilpirazole (8.66 g, 50 mmol) en ácido acético (70 ml_) se trató con ciclohexanona (10.6 ml_, 100 mmol) a temperatura ambiente durante 40 horas, los volátiles se eliminaron y el residuo se diluyó con agua y se agregó hidróxido de sodio al 10% hasta obtener un pH = 12. La mezcla se agitó con 10 mL de hexano durante 30 minutos y el sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y hexano y se secó para producir 9.43 g (74%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 254 (M + H) + . EJEMPLO 7B 1-metil-3-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5- ona A una solución del EJEMPLO 7A (1.26 g, 5 mmol) en piridina (10 mL) se le agregó isocianato de etilo (1.18 mL, 15 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 7 horas, se enfrió, se concentró y el residuo se trituró con metanol. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con metanol y se secó para producir 493 mg (35%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6) ? 1.72-1.83 (m, 4H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 2H), 11.27 (br s, 1H). EJEMPLO 8 3-(2-dimetilaminoetil)-1 -metí 1-3,4, 6, 7, 8, 9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 8A 4-ciclohex-1-enil-2-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-2H-pirazol-3- ilamina Una solución de 2-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-2H-pirazol- 3-ilamina (0.998 g, 5.93 mmol) en ácido acético (10 ml_) se trató con ciclohexanona (1.23 ml_, 11.86 mmol) a temperatura ambiente durante dos días. Los volátiles se eliminaron y el residuo se dividió entre hidróxido de sodio diluido y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando metanol al 10% en diclorometano para producir un sólido (1.10 g, 75%). MS (DCI): m/z 249 (M + H) + . EJEMPLO 8B 3-(2-dimetilaminoetil)-1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona A una solución del EJEMPLO 8A (1.05 g, 4.22 mmol) en piridina (10 mL) se le agregó isocianato de etilo (1.0 mL, 12.68 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió, se agitó con 15 mL de acetato de etilo a temperatura ambiente durante 5 minutos y el sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó para proporcionar 793 mg del compuesto del título. El licor madre se concentró y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para producir 300 mg adicionales del compuesto del título (rendimiento general 94%). 1H RMN (DMSO-d6) ? 1.64-1.75 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 2.34-2.39 (m, 5H), 2.59 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.83-2.87 (m, 2H), 4.18 (t, J=6.6 Hz, 2H). EJEMPLO 9 3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 8, substituyendo 1-metil-1H-pirazol-5-ilamina por 2-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina. 1H RMN (DMSO-d6) ? 1.67-1.77 (m, 4H), 2.38 (br d, J=1.8 Hz, 2H), 2.72 (br d, J=1.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.68 (s, 1 H), 1 .90 (br s, 1 H). EJEMPLO 10 1-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-isoxazolo[5,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 10A 4-Ciclohex-1-enil-3-metil-isoxazol-5-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 7A, substituyendo 5-amino-3-metilisoxazole por 5-amino-3-metil-1 -fenilpirazole (rendimiento 72%). MS (DCI/NH3) m/z 179 (M + H) + . EJEMPLO 10B 1-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-isoxazolo[5,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 7B, substituyendo el EJEMPLO 10A por el EJEMPLO 7A (rendimiento 67%). 1H RMN (DMSO-d6) ? 1.69-1.79 (m, 4H), 2.46 (t, J=4.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.95 (t, J=4.8 Hz, 2H), 12.16 (br s, 1 H). EJEMPLO 11 1-fenil-6,7)8,9-tetrahidro-4H-isoxazolo[5,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 11 A 4-ciclohex-1-enil-3-fenilisoxazol-5-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7A, substituyendo 5-amino-3-fenilisoxazole por 5-amino-3-metil-1 -fenilpirazole (rendimiento 50%). MS (DCI/NH3) m/z 241 (M + H) + . EJEMPLO 11B 1-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-isoxazolo[5,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7B, substituyendo el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 7A (rendimiento 3%). 1H RMN (C5D5N) ? 1.43-1.52 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.55 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.80-7.87 (m, 2H), 14.15 (br s, 1H). EJEMPLO 12 3-metil-1-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5- ona EJEMPLO 12A 4-ciclohex-1-enil-2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7A, substituyendo 5-amino-1 -metil-3-fenilpirazole por 5-amino-3-metil-1 -fenilpirazole (rendimiento 36%). MS (DCI/NH3) m/z 254 (M + H) + . EJEMPLO 12B 3-metil-1-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5- ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7B, sustituyendo el EJEMPLO 12A por el EJEMPLO 7A (rendimiento 66%). 1H RMN (C5D5N) D 1.44- 1.56 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), d 4.06 (s, 3H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 14.15 (br s, 1H). EJEMPLO 13 3-bencil-1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]¡soquinol¡n- 5-ona EJEMPLO 13A 2-bencil-4-ciclohex-1-enil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7A, sustituyendo 2- bencil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina por 5-amino-3-metil-1 -fenilpirazole (rendimiento 45%). MS (DCI/NH3) m/z 268 (M + H) + . EJEMPLO 13B 3- bencil-1-metil-3,4, 6,7,8, 9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin- 5-o na Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7B, sustituyendo el EJEMPLO 13A por el EJEMPLO 7A (rendimiento 55%). 1H RMN (C5D5N ) d 1.64-1.78 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.80-2.91 (m, 4H), 5.67 (s, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 14.15 (br s, 1H). EJEMPLO 14 3-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 14A 4-ciclohex-1-enil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento por el EJEMPLO 7A, sustituyendo 5-amino-1-fenilpirazole por 5-amino-3-metil-1 -fenilpirazole (rendimiento 18%). MS (DCI/NH3) m/z 240 (M + H) + . EJEMPLO 14B 3-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7B, sustituyendo el EJEMPLO 14A por el EJEMPLO 7A (rendimiento 23%). 1H RMN (C5D5N) d 1.66-1.80 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 14.15 (br s, 1H). EJEMPLO 15 3-metil-1-tiofen-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 15A 4-ciclohex-1-enil-2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-ilamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7A, sustituyendo 5-amino-1 -metil-3-(2-tienil)pirazole por 5-amino-3-metil-1 -fenilpirazole (rendimiento 30%). MS (DCI/NH3) m/z 260 (M + H) + . EJEMPLO 15B 3-metil-1 - ti ofen-2-i 1-3,4, 6,7,8, 9-hexah id ro p i razo lo [3,4- c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7B, sustituyendo el EJEMPLO 15A por el EJEMPLO 7A (rendimiento 73%). 1H RMN (C5D5N) d 1.54-1.60 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 4.02 (s, 3H), 7.24 (dd, J = 5.2, 3.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 3.4, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 14.15 (br s, 1 H). EJEMPLO 16 1-isopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 16A 4-ciclohex-1-enil-5-isopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7A, sustituyendo 3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazol-5-amina por 5-amino-3-metil-1 -fenilpirazole (rendimiento 13%). MS (DCI/NH3) m/z 220 (M + H) + .

EJEMPLO 16B 1-isopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7B, sustituyendo el EJEMPLO 16A por el EJEMPLO 7A (rendimiento 44%). 1H RMN (C5D5N) d 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.68-1.81 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.32-3.47 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 13.45 (br, s 1H). EJEMPLO 17 1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 17A 4-ciclohex-1-enil-5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7A, sustituyendo 3-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-5-amina por 5-amino-3-metil-1 -fenilpirazole (rendimiento 50%). MS (DCI/NH3) m/z 218 (M + H) + . EJEMPLO 17B 1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7B, sustituyendo el EJEMPLO 17A por el EJEMPLO 7A (rendimiento 83%). H RMN (C5D5N) d 0.92-1.01 (m, 2H), 1.17-1.28 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 4H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.86 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 13.46 (br s, 1H). EJEMPLO 19 1-ciclopropil-3-metil-4,6,8,9-tetrahidro-3H-7-oxa-2,3,4-triaza- ciclopenta[a]naftalen-5-ona EJEMPLO 19A 5-ciclopropil-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-2H-pirazol-3- ilamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7A, sustituyendo 3-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-5-amina por 5-amino-3-metil-1 -fenilpirazole y sustituyendo tetrahidro-4H-piran-4-ona por ciclohexanona (rendimiento 67%). MS (DCI/NH3) m/z 220 (M + H) + . EJEMPLO 19B 1-ciclopropil-3-metil-4,6,8,9-tetrahidro-3H-7-oxa-2,3,4-triaza- ciclopenta[a]naftalen-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7B, sustituyendo el EJEMPLO 19A por el EJEMPLO 7A (rendimiento 20%). 1H RMN (DMSO-d6) d 0.77-0.83 (m, 2H), 0.83-0.90 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.96-3.11 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 11.99 (br s, 1H) EJEMPLO 20 1 -(3-clorofenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexah¡dropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 20A 5-(3-clorofenil)-4-ciclohex-1-enil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7A, sustituyendo 5-(3-clorofenil)-2-metil-2H-pirazole-3-ilamina por 5-amino-3-metil-1 -fenilpirazole (rendimiento 14%). MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)\ EJEMPLO 20B 1 -(S-clorofeni -S-metil-S^.e.Z.e.g-hexahidropirazolotS^- c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7B, sustituyendo el EJEMPLO 20A por el EJEMPLO 7A (rendimiento 3%). 1H RMN (DMSO-d6) d 1.52-1.62 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.53-7.58 (m, 1H), 12.04 (br s, 1 H). EJEMPLO 21 3-metil-1 -tiofen-2-il-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as- indacen-5-ona EJEMPLO 21 A 4-ciclopent-1-enil-2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-ilamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7 A, sustituyendo 5-amino-1 -metil-3-(2-tienil)pirazole por 5-amino-3- metil-1 -fenilpirazole y sustituyendo ciclopentanona por ciclohexanona (rendimiento 20%). MS (DCI/NH3) m/z 246 (M + H) + . EJEMPLO 21B 3-metil-1 -tiofen-2-il-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as- indacen-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7B, sustituyendo el EJEMPLO 21A por el EJEMPLO 7A (rendimiento 70%). 1H RMN (DMSO-d6) d 2.07 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.15 (dd, J = 4.6, 4.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 11.94 (br s, 1 H). EJEMPLO 22 1-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as- indacen-5-ona EJEMPLO 22A 4-ciclopent-1-enil-5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7 A, sustituyendo 3-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-5-amina por 5-amino-3-metil-1 -fenilpirazole y sustituyendo ciclopentanona por ciclohexanona (rendimiento 30%). MS (DCI/NH3) m/z 204 (M + H) + .

EJEMPLO 22B 1-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as- indacen-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7B, sustituyendo el EJEMPLO 22A por el EJEMPLO 7A (rendimiento 60%). 1H RMN (DMSO-d6) d 0.74-0.83 (m, 2H), 0.88 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 2H), 1.97-2.12 (m, 3H), 2.65 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 11.78 (br s, 1H). EJEMPLO 23 1 -ciclopropil-3-metil-4,6,7,8,9,10-h exah id ro-3H -2,3,4- triazaciclohepta[e]inden-5-ona EJEMPLO 23A 4-ciclohept-1-enil-5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-i lamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7A, sustituyendo 3-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-5-amina por 5-amino-3-metil-1 -fenilpirazole y sustituyendo cicloheptanona por ciclohexanona (rendimiento 6%). MS (DCI/NH3) m/z 232 (M + H) + . EJEMPLO 23B 1 -cid o pro pil -3- metí 1-4,6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-3H-2,3,4- triazaciclohepta[e]inden-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 7B, sustituyendo el EJEMPLO 23 A por el EJEMPLO 7A (rendimiento 30%). 1H RMN (DMSO-de) d 0.76-0.80 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.83 (ddd, J = 11.2, 6.0, 5.7 Hz, 2H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 11.70 (br s, 1H). EJEMPLO 24 3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin- 1 -M)-pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo. EJEMPLO 24A Éster metílico de ácido N-carbobenciloxipirrolidina-3-carboxílico A una solución de ácido N-carbobenciloxipirrolidina-3-carboxílico (10.15 g, 40.72 mmol) y yodometano (5.08 mi, 81.44 mmol) en N , N'-dimetilformamida (80 mi) se le agregó carbonato de hidrógeno al potasio pulverizado (8.15 g, 81.44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó entre acetato de etilo y salmuera y la fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexano al 5-50%, para proporcionar el compuesto del título (10.59 g, 99%). MS(DCI): m/z 264 (M + l) + . EJEMPLO 24B 3-(2-cianoacetil)-pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo A una solución de acetonitrilo (708 µ?, 13.5 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se le agregó n-butil litio (1.6 M solución en hexano, 7.75 mi, 12.4 mmol) a una temperatura de - 78°C. La solución de agitó a una temperatura de -78°C durante 10 minutos y se agregó una solución del EJEMPLO 24A (3.0 g, 11.34 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a una temperatura de -78°C durante 1 hora y se templó a una temperatura de -20°C durante 3 horas. Se agregó agua y la mezcla se acidificó a un de pH 3 con ácido clorhídrico 2N. La mezcla se diluyó entre acetato de etilo y salmuera y la fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexano al 30-80% para proporcionar el compuesto del título (1.91 g, 61%). MS (DCI): m/z 273 (M + 1) + . EJEMPLO 24C 3-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo A solución del EJEMPLO 24B (1.9 g, 7 mmol) y metilhidrazina (367 µ?, 7 mmol) en etanol (15 mi) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró y el residuo de purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando metanol en diclorometano del 0 al 15% para proporcionar el compuesto del título (1.78 g, 85%). MS(DCI): m/z 301 (M + l) + . EJEMPLO 24D 3-(5-amino-4-ciclohex-1-enil-1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidina- 1 -carboxilato de bencilo A solución de EJEMPLO 24C (1.78 g, 5.92 mmol) y ciclohexanona (1.23 mi, 11.85 mmol) en ácido acético (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a una temperatura de 55°C durante 1 día. El ácido acético se eliminó y el residuo de dividió entre una solución de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se concentró y el residuo de purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexano al 70-90%, para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (1.19 g, 53%). MS (DCI): m/z 381 (M + H) + . EJEMPLO 24E 3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin- 1 -il)-pirrolidina-1 - carboxilato de bencilo A una solución agitada de EJEMPLO 24D (0.967 g, 2.54 mmol) en piridina (10 mi) se le agregó isocianato de etilo (0.6 mi, 7.62 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriarse, la mezcla se concentró y el residuo se recristalizó a partir de metanol. El sólido blanco se recolectó mediante filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar el compuesto del título (794 mg, 77%). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.66-1.77 (m, 4H), 2.01-2.17 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 1H), 3.49-3.64 (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.77-3.85 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 5H).

EJEMPLO 25 3-metil-1-pirrolidin-3-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinol¡n-5-ona A solución del EJEMPLO 24E (766 mg, 1.88 mmol) en una mezcla de diclorometano (30 mi) y metano! (30 mi) se trató con paladio sobre carbono al 10% (150 mg) bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. Se filtró el material sólido y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (564 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.67-1.79 (m, 4H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.2, 7.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.81-3.88 (m, 1 H). EJEMPLO 26 3- metí 1-1 -( 1 -metil pirrol idi ?-3-i l)-3 ,4 , 6 , 7, 8, 9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona A una solución del EJEMPLO 25 (86 mg, 0.316 mmol) en metanol (6 mi) se le agregó formaldehído (37% en peso en agua, 118 µ?, 1.58 mmol) a temperatura ambiente y la solución de agitó durante 1 hora. Se agregó cianoborohidruro de sodio (99 mg, 1.58 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC (Zorbax, C-18, 250 x 2.54 columna, Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0.1% en agua; B: ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo; gradiente 0-100%) para proporcionar el compuesto del título en la forma de una sal de trifluoroacetato (110 mg, 79%). 1H RMN (CD3OD): d 1.77-1.87 (m, 4H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 0.5H), 2.90-2.96 (m, 2.5H), 3.02 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.24-3.31 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 0.5H), 3.62 (dd, J = 11.3, 7.6 Hz, 0.5 H), 3.72-3.83 (m, 0.5H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (m, 0.5H), 3.97-4.03 (m, 0.5H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 0.5H). EJEMPLO 27 1-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con un procedimiento que se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo acetona por formaldehído (rendimiento 77%). 1H RMN (CD3OD): d 1.39-1.46 (m, 6H), 1.77-1.88 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 2.5H), 2.54-2.62 (m, 0.5H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 0.5H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 0.5H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (dd, J = 11.6, 7.3 Hz, 0.5H), 3.97 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 0.5H), 4.03-4.11 (m, 0.5H), 4.14-4.21 (m, 0.5H). EJEMPLO 28 3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con un procedimiento que se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo propionaldeh ido por formaldehído (rendimiento 67%). H RMN (CD3OD): d 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), I.75-1.89 (m, 6H), 2.21-2.35 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 2.5H), 2.58-2.66 (m, 0.5H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.29-3.35 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 11.5, 8.1 Hz, 0.5H), 3.64 (dd, J = 11.0, 7.4 Hz, 0.5H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.98 (dd, J = II.4, 7.67 Hz, 0.5H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 0.5H). EJEMPLO 29 1-(1-ciclopropilmetilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con un procedimiento que se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el ciclopropancarboxialdehído por formaldehído (rendimiento 66%). 1H RMN (CD3OD): d 0.45-0.50 (m, 2H), 0.74-0.79 (m, 2H), 1.14-1.23 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 4H), 2.23-2.35 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 2.5H), 2.59-2.67 (m, 0.5H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 0.5H), 3.69 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 0.5H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.84 (s, 1.5H), 3.85 (s, 1.5H), 3.97-4.04 (m, 0.5H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 0.5H). EJEMPLO 30 1 -(1 -ciclobutilp¡rrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con un procedimiento que se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el ciclobutanona por formaldehído (rendimiento 69%). 1H RMN (CD3OD): d 1.77-1.88 (m, 4H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 3H), 2.34-2.43 (m, 2H), 2.49 (t, J = 5.8 Hz, 2.5H), 2.54-2.63 (m, 0.5H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 0.5H), 3.53 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 0.5H), 3.62-3.74 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.88- 3.93 (m, 1H), 3.95-4.01 (m, 0.5H), 4.02-4.06 (m, 0.5H), 4.07-4.13 (m, 0.5H), 4.16-4.22 (m, 0.5H). EJEMPLO 31 (S)-3- metí 1-1 -pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinol¡n-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con un procedimiento que se describe en los EJEMPLOS 24B-E y EJEMPLO 25, sustituyendo el éster metílico de N-carbobenciloxi-L-prolina por el EJEMPLO 24A. 1H RMN (CD3OD): d 1.78-1.91 (m, 4H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 3H), 2.87-2.99 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.98-5.41 (m, 1H). EJEMPLO 32 (S)-3-metil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Una solución del EJEMPLO 31 (100 mg, 0.37 mmol), trietilamina (52 mi, 0.37 mmol) y formaldehído (37% en agua, 31 mi, 1.11 mmol) en 1:1 metanol/N.N'-dimetilformamida (6 mi) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregaron cianoborohidruro de sodio (70 mg, 1.11 mmol) y cloruro de zinc (50 mg, 0.37 mmol) y la mezcla se agitó a una temperatura de 50°C durante 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo de purificó mediante HPLC (Zorbax C-8, ácido trifluoroacético/acetonitrilo/agua al 0.1%) para proporcionar la sal de trifluoroacetato del compuesto del título. El tratamiento de una solución de metanol de la sal de trifluoroacetato con una solución de ácido clorhídrico en éter produjo el compuesto del título en la forma de una sal de clorhidrato (13 mg, 12%). 1H RMN (CD3OD): d 1.79-1.91 (m, 4H), 2.10-2.24 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H). EJEMPLO 33 (S)-3-metil-1 -(1 -propil-pirrolidin^-i -S^.e^.e.g- hexahidropirazoloIS^-clisoquinolin-S-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 32, sustituyendo propionaldehído por formaldehído (rendimiento 10%). 1H RMN (CD3OD): d 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 4H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 3.07-3.16 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H). EJEMPLO 34 (S)-1 - (1-isopropilpir rol¡din-2-il)-3-metil-3, 4,6, 7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de clorhidrato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 32, sustituyendo acetona por formaldehído (42% rendimiento). 1H RMN (CD3OD): d 1.33 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 6H), 1.79-1.92 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 1H), 2.92-3.01 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H). EJEMPLO 35 (A-936655.3) (S)-1 -(1 -ciclopropilmetilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Se preparó el de la sal de clorhidrato compuesto del título en la forma de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 32, sustituyendo carboxaldehído de ciclopropano por formaldehído (rendimiento 36%). 1H RMN (CD3OD): d 0.35-0.42 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H), 1.06-1.13 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 4H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.48-2.55 (m, 2H), 2.67- 2.76 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.96-4.01 (m, 1H), 5.02 (t, J = 8.5 Hz, 1H).

EJEMPLO 36 (S)-1 -(1 -ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de clorhidrato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 32, sustituyendo ciclobutanona por formaldehído (rendimiento 27%). 1H RMN (CD3OD): d 1.71-1.83 (m, 4H), 1.85-1.93 (m, 3H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 3H), 2.26-2.31 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.91- 3.00 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H). EJEMPLO 37 (S)- 1-(1-¡sobutil pirrol ¡di n-2-M)-3-meti 1-3,4, 6, 7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de clorhidrato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 32, sustituyendo isobutiraldehído por formaldehído (rendimiento 29%). 1H RMN (CD3OD): d 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.80-1.90 (m, 4H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.93-3.97 (m, 1H), 5.00-5.06 (m, 1H).

EJEMPLO 38 3-metil-1-metilaminometil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 38A Ester bencílico de ácido metil-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-ilmetil)carbámico Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 24B-E, sustituyendo (benciloxicarbonilmetilamino)acetato de metilo por el EJEMPLO 24A. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M + H) + . EJEMPLO 38B 3-metil-1-metilaminometil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Una solución del EJEMPLO 38A (160 mg) en ácido trifluoroacético (10 mi) se calentó a una temperatura de 60°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetonitrilo y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC (Zorbax C-8, ácido trifluoroacético/acetonitrilo/agua al 0.1%) y la sal de trifluoroacetato se disolvió en metanol y se trató con una solución de ácido clorhídrico en éter para proporcionar el compuesto del título en la forma de la sal de clorhidrato (82 mg, 79%). 1H RMN (DMSO-de): d 1.67-1.79 (m, 4H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.66 (t, J = 4.3 Hz, 3H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.40-4.44 (m, 2H), 9.06 (br s, 1H), 12.17 (br s, 1H).

EJEMPLO 39 [4-(3-metil-5-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-1 - ¡l)benzil]carbamato de bencilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 24B-E, sustituyendo 4-(benciloxicarbonilaminometil)benzoato de metilo por el EJEMPLO 24A. H RMN (DMSO-d6) d 1.48-1.59 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 2H), 2.36-2.49 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H). EJEMPLO 40 1-(4-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Una solución del EJEMPLO 39 (90 mg, 0.2 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mi) se agitó a una temperatura de 50°C durante 4 horas. Después de enfriarse, la mezcla se concentró y el residuo de purificó mediante HPLC (Zorbax, C-18, columna 250 x 2.54, Fase móvil A ácido trifluoroacético al 0.1% en agua, B ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo, gradiente 0-100%) para proporcionar 70 mg del compuesto del título en la forma de sal de trifluoroacetato. 1H RMN (CD3OD) d 1.53-1.63 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.42-2.54 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 7.52-7.65 (m, 4H). EJEMPLO 41 1 -(4-dimetilaminometilfen¡l)-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 40 por el EJEMPLO 25. 1H RMN (CD3OD) d 1.58-1.65 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 2.49 (q, J = 6.4 Hz, 4H), 2.91 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.58-7.68 (m, 4H). EJEMPLO 42 1 - [4-(isopropi lamí no-metil)-fen i l]-3-met¡ 1-3,4 ,6, 7,8,9- hexahidropirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 40 por el EJEMPLO 25, y sustituyendo acetona por formaldehído. 1H RMN (CD3OD) d 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.41-2.54 (m, 4H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 7.56-7.67 (m, 4H). EJEMPLO 43 1-(4-ciclohexilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 40 por el EJEMPLO 25 y sustituyendo ciclohexanona por formaldehído. 1H RMN (CD3OD) d 1.20-1.32 (m, 2H), 1.32-1.50 (m, 3H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 1.92 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.39-2.55 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.56-7.66 (m, 4H). EJEMPLO 44 1-(4-ciclopentilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento por el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 40 por el EJEMPLO 25 y sustituyendo ciclopentanona por formaldehído. 1H RMN (CD3OD) d 1.50 -1.63 (m, 2H), 1.64 -1.80 (m, 6H), 1.81-1.94 (m, 2H), 2.12-2.32 (m, 2H), 2.33-2.61 (m, 4H), 3.52-3.77 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 7.43-7.71 (m, 4H). EJEMPLO 45 1,3-dimetil-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona Se preparó el compuesto del título tal como que se describe en la Publicación de Winters, G; Sala, A; De Paoli, A.; Ferri, V. Synthesis 1984, 1052-1054. EJEMPLO 46 1-(4-cicloheptilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 40 por el EJEMPLO 25 y sustituyendo cicloheptanona por formaldehído. 1H RMN (CD3OD) d 1.52-1.59 (m, 4H), 1.61-1.68 (m, 4H), 1.71-1.78 (m, 4H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 2H), 2.37-2.59 (m, 4H), 3.26-3.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.45-7.69 (m, 4H). EJEMPLO 47 1-[4-(isobutilaminometil)fenil]-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 40 por el EJEMPLO 25 y sustituyendo 2-metilpropionaldehído por formaldehído. 1H RMN (CD3OD) d 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.67-1.85 (m, 2H), 1.95-2.16 (m, 1H), 2.35-2.60 (m, 4H), 2.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 7.44-7.76 (m, 4H). EJEMPLO 48 1 -4-(ciclobutilaminometil)fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 40 por el EJEMPLO 25 y sustituyendo ciclobutanona por formaldehído. 1H RMN (CD3OD) d 1.42-1.66 (m, 2H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.86-2.02 (m, 2H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.41-2.58 (m, 4H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.34-7.77 (m, 4H).

EJEMPLO 49 1 -{4-[(c¡clopropil metí la m¡no)metil]fen¡l}-3-met¡ 1-3,4, 6, 7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoqu¡nol¡n-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 40 por el EJEMPLO 25 y sustituyendo ciclopropilaldehído por formaldehído. 1H RMN (CD3OD) d 0.26-0.53 (m, 2H), 0.59-0.81 (m, 2H), 1.02-1.24 (m, 1H), 1.49-1.65 (m, 2H), 1.68-1.85 (m, 2H), 2.34-2.59 (m, 4H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.50-7.71 (m, 4H). EJEMPLO 50 1-{4-[(bisciclopropilmetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se aisló la sal de trifluoroacetato del compuesto del título en la forma de un producto lateral procedente de la síntesis del EJEMPLO 49. H RMN (CD3OD) d 0.20-0.49 (m, 4H), 0.80 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 1.01-1.26 (m, 2H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.37-2.61 (m, 4H), 2.88-3.19 (m, 2H), 3.19-3.36 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.48-7.81 (m, 4H). EJEMPLO 51 3-metil-1-(4-propilaminometilfenil)-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 40 por el EJEMPLO 25 y sustituyendo propionaldehído por formaldehído. 1H RMN (CD3OD) d 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.48-1.65 (m, 2H), 1.66-1.86 (m, 4H), 2.37-2.60 (m, 4H), 2.92-3.16 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 7.39- 7.81 (m, 4H). EJEMPLO 52 1-dimetilaminometil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Utilizando el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 38 por el EJEMPLO 25 se proporcionó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título. El tratamiento de la solución de metanol de la sal de trifluoroacetato con la solución de ácido clorhídrico en éter, produjo el compuesto del título en la forma de la sal de clorhidrato (rendimiento 30%). 1H RMN (CD3OD) d 1.78-1.92 (m, 4H), 2.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.63 (s, 2H). EJEMPLO 53 1-[(isopropilmetilamino)metil]-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 38 por el EJEMPLO 25 y sustituyendo acetona por formaldehído. El tratamiento de la solución de metanol de la sal de trifluoroacetato con una solución de ácido clorhídrico en éter, produjo el compuesto del título en la forma de una sal de clorhidrato (rendimiento 39%). 1H RMN (CD3OD) d 1.45 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 6H), 1.78-1.93 (m, 4H), 2.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.43 (d, J = HJ Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.7 Hz, 1 H). EJEMPLO 54 (S)-3-metil-1-piperidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con los procedimientos que se describen en los EJEMPLOS 24 y 25, sustituyendo el ácido (R)-( + )-1-(carboxibencil)-2-piperidincarboxílico por ácido 1-N-carboxibencilpirrolidina-3-carboxílico, seguido de purificación mediante HPLC (Zorbax, C-18, columna 250 x 2.54, Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0.1% en agua; B: ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo; gradiente 0-100%). H RMN (CD3OD) d 1.76-1.83 (m, 4H), 1.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.87-1.90 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.28 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.44-2.57 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 1H), 3.47 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.65 (d, J - 8.8 Hz, 1H). EJEMPLO 55 3-metil-1-{4-[(2-metiltetrahidrofuran-3-ilamino)metil]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 40 por el EJEMPLO 25 y sustituyendo 2-metiltetrahidrofuran-3-ona por formaldehído. 1H RMN (CD3OD) d 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.52-1.63 (m, 2 H), 1.69-1.84 (m, 2H), 2.10-2.24 (m, 1H), 2.40-2.57 (m, 4H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.94-4.01 (m, 2H), 4.00-4.14 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 7.47-7.75 (m, 4H). EJEMPLO 56 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 56A 3-[(4-metoxibencilamino)metil]benzoato de metilo A una solución de 4-metoxibencilamina (5.6 g, 41.2 mmol) en metanol (100 mi) se le agregó 3-formilbenzoato de metilo (5.2 g, 31.7 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 minutos y se agregó cianoborohidruro de sodio (3.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró hasta aproximadamente 20 mi. Se agregó agua (100 mi) y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2N a un pH de 3. La mezcla se diluyó entre acetato de etilo y salmuera, y la fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando metanol al 10% en acetato de etilo para producir 6.0 g (67%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 286 (M + H) + . EJEMPLO 56B 3-{[benciloxicarbonil-(4-metoxibenc¡l)am¡no]met¡l}benzoato de metilo A una mezcla de EJEMPLO 56A (6 g, 21 mmol), carbonato de potasio (5 g, 36 mmol), dioxano (150 mi) y agua (50 mi) se le agregó clorofomato de bencilo (3.4 mi, 23 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. Se agregó piperazina catalítica y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos y se concentró. El residuo de dividió entre ácido clorhídrico diluido y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20% en hexano para producir 8.2 g (93%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 420 (M + H) + . EJEMPLO 56C [3-(2-cianoacetil)bencil]-(4-metoxibencil)carbamato de bencilo Una solución de acetonitrilo (1.46, 28 mmol) en tetrahidrofurano (180 mi), se trató con n-butil litio (solución 1.6 M en hexano, 14 mi, 22.2 mmol) a una temperatura de -78°C durante 10 minutos. Una solución del EJEMPLO 56B (7.8 g, 18.6 mmol) en 40 mi de tetrahidrofurano se agregó y la mezcla se agitó a una temperatura de -78°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de extinguir con agua, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2N a un pH de 3. La mezcla se diluyó entre acetato de etilo y salmuera y la fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar 7.7g (96%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 429 (M + H) + . EJEMPLO 56D 3 -(5-amino-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)bencil] -(4- metoxibenc¡l)carbamato de bencilo A una suspensión del EJEMPLO 56C (7.7 g, 18 mmol) en etanol (60 mi) se le agregó metilhidrazina (1.4 mi, 27 mmol) a temperatura ambiente y la solución se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse, la mezcla se concentró y el residuo de purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo para producir 4.5 g (56%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 456 (M + H)+. EJEMPLO 56E [3-(5-ami no-4-ciclohex-1-en¡l-1 - metil-1 H-pirazol-3-il)bencil]-(4- metoxibencil)carbamato de bencilo Una solución del EJEMPLO 56D (4.5 g, 10 mmol) en ácido acético (100 mi) se trató con ciclohexanona (2 mi, 20 mmol) a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se concentró y el residuo de dividió entre hidróxido de sodio diluido y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró y el residuo de purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo para proporcionar 3.8 g (71%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 537 (M + H) + . EJEMPLO 56F (4-metoxibencil)-[3-(3-met il-5-oxo-4,5,6, 7,8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1 -il)bencil]carbamato de bencilo A una solución de EJEMPLO 56E (3.8 g, 7.1 mmol) en piridina (100 mi) se le agregó isocianato de etilo (1.6 mi, 21 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió, se concentró y el residuo de purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo para proporcionar 3.4 g (85%) del compuesto del título. MS (DCI): m/z 563 (M + H) + . EJEMPLO 56G 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Un solución del EJEMPLO 56F (3.4 g) en ácido trifluoroacético (20 mi) se agitó a una temperatura de 55°C durante 6 horas. La mezcla se concentró y el residuo de purificó mediante HPLC (Zorbax, C-18, columna 250 x 2.54, Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0.1% en agua; B: ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo; gradiente 0-100%) para producir el compuesto del título (1.3 g, 50%) en la forma de la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (CD3OD) d 2.28-2.40 (m, 2H), 2.44-2.57 (m, 2H), 3.08-3.37 (m, 4H), 4.69 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 8.26-8.37 (m, 3H), 8.43 (s, 1H). EJEMPLO 57 1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 57A [3-(3-metil-5-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-1 - il)bencil]carbamato de bencilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 24B-E, sustituyendo 3-(benciloxicarbonilaminometil)benzoato de metilo por el EJEMPLO 24A. EJEMPLO 57B 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 40, sustituyendo el EJEMPLO 57A por el EJEMPLO 39. EJEMPLO 57C 1 -{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinol¡n-5-ona Se preparó la sal de trifiuoroacetato del compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 57B por el EJEMPLO 25. MS (DCI): m/z 337 (M + H) + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.58 - 1.64 (m, 2 H), 1.74 - 1.79 (m, 2 H), 2.46 - 2.53 (m, 4 H), 2.90 (s, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 7.60 - 7.62 (m, 2 H), 7.65 - 7.69 (m, 2 H); Análisis Calculado para C20H24N4O · 1.5 TFA: C, 54.44; H, 5.06; N , 11.04. Encontrado: C, 54.14; H, 4.75; N, 11.01. EJEMPLO 58 3-metil-1 -[(2S)-1 -propilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de clorhidrato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 54 por el EJEMPLO 25, y sustituyendo propionaldehído por formaldehído. La sal de trifluoroacetato se trató con una emulsión 1.0 M de HCI en éter para producir la sal HCI. MS (DCI/NH3) m/z 329 (M + H) + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 0.86 (t, J = 7.36 Hz, 3H), 1.60 - 1.71 (m, 1H), 1.73 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.84 (m, J = 8.59 Hz, 2H), 1.84 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.97 (m, 2H), 1.98 - 2.08 (m, 2H), 2.23 -2.33 (m, 1H), 2.49 - 2.58 (m, 2H), 2.76 - 2.88 (m, 1H), 2.93 -3.07 (m, 3H), 3.18 - 3.28 (m, 1H), 3.76 (d, J = 11.97 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.66 (dd, J = 11.66, 2.76 Hz, 1H). Análisis Calculado para C19H28N4O · 1.9 HCI: C, 57.38; H, 7.58; N, 14.09. Encontrado: C, 57.08; H, 7.97; N, 13.79. EJEMPLO 59 1-azetidin-3-il-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con los procedimientos de los EJEMPLOS 24A-24E y el EJEMPLO 25, sustituyendo el ácido N-carbobenciloxiazetidina-3-carboxílico por ácido N-carbobenciloxipirrolidina-3-carboxílico. MS (DCI): m/z 259 (M + H) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.66 - 1.75 (m, 4 H), 2.37 - 2.41 (m, 2 H), 2.70 (br s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.22 - 4.31 (m, 4 H), 4.42 (q, J = 8.08 Hz, 1 H), 8.94 (br s, 1 H), 11.92 (br s, 1 H); Análisis Calculado para C14H18N40 · 1.32 TFA: C, 48.88; H, 4.76; N, 13.70. Encontrado: C, 48.86; H, 4.53; N, 13.80. EJEMPLO 60 1 -(1 -ciclobutilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 59 por el EJEMPLO 25, y ciclobutanona por formaldehído. MS (DCI): m/z 313 (M + H)+; 1H RMN (500 MHz, Piridina-d5): d 1.51 - 1.77 (m, 6 H), 2.07 - 2.14 (m, 2 H), 2.30 - 2.37 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 5.95 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 5.80 Hz, 2 H), 3.91 - 3.96 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 4.37 (t, J = 7.93 Hz, 2 H), 4.61 - 4.66 (m, 1 H), 4.71 (t, J = 8.85 Hz, 2 H); Análisis Calculado para C18H24N40 · 1.6 TFA: C, 51.46; H, 5.21; N, 11.32. Encontrado: C, 51.46; H, 5.32; N, 11.28. EJEMPLO 61 1-[4-(aminometil)bencil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS 24 B-24E y el EJEMPLO 25, sustituyendo el 4-((benciloxicarbonilamino)metil)fenil)acetato de metilo por el EJEMPLO 24A. MS (DCI): m/z 323 (M + H) + ; H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.61 - 1.72 (m, 4 H), 2.42 (t, J = 5.37 Hz, 2 H), 2.65 (t, J = 5.98 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.07 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 7.23 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.29 Hz, 2 H). EJEMPLO 62 3-metil-1-[(2R)-1 - ( 2-f e n ¡ I et i I ) p i r r o I i d i n -2 - i I ] - 3 , 4 , 6 , 7 , 8 , 9 - hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de clorhidrato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo fenilacetaldehído por formaldehído, y sustituyendo el EJEMPLO 102 por el EJEMPLO 25. Se trató la sal de trifluoroacetato con una solución de 1.0 M de HCI en éter para producir la sal HCI. MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 1.75 - 1.89 (m, 4H), 2.03 - 2.12 (m, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.24 - 2.33 (m, 1H), 2.46 - 2.55 (m, 2H), 2.66 - 2.74 (m, 1H), 2.77 - 2.87 (m, 2H), 2.93 - 3.03 (m, 1H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 3.34 - 3.42 (m, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.59 - 3.68 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.92 - 3.97 (m, 1H), 5.04 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.17 - 7.20 (m, 2H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 2H).

EJEMPLO 63 3-metil-1-piperidin-3-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4- c]isoqu¡nol¡n-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con los procedimiento de los EJEMPLOS 24A-24E y el EJEMPLO 25 sustituyendo 1-bencil piperidin-1 ,3-dicarboxilato por 1-bencil pirrolidina-1 ,3-dicarboxilato. Se trató el producto como la sal de TFA con una solución de 1.0 M de HCI en éter para producir la sal HCI. MS (DCI/NH3) m/z 287 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 1.65 - 1.78 (m, 5H), 1.80 - 1.88 (m, 2H), 1.98 - 2.07 (m, 1H), 2.36 - 2.46 (m, 2H), 2.81 - 2.97 (m, 3H), 2.99 - 3.11 (m, 1H), 3.27 (d, J = 12.21 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 11.90 Hz, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.79 (s, 3H). Análisis Calculado para C16H22N40 · 2.4 HCI: C, 51.40; H, 6.58; N , 14.99. Encontrado: C, 51.69; H, 6.46; N, 14.64. EJEMPLO 64 3-metil-1-piperidin-4-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifl uoroacetato de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS 24A-24E y el EJEMPLO 25, sustituyendo 1-bencil piperidin-1 ,4-dicarboxilato por 1-bencil pirrolidina-1 ,3-dicarboxilato. MS (DCI/NH3) m/z 287 (M + H) + ; H RMN (500 MHz, CD3OD): d 1.67 - 1.79 (m, 4H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 1.97 - 2.05 (m, 2H), 2.35 - 2.46 (m, 2H), 2.85 - 2.94 (m, 2H), 3.06 (q, J = 11.60 Hz, 2H), 3.27 - 3.34 (m, 3H), 3.77 (s, 3H); Análisis Calculado para C16H22N40-« 1.0 TFA: C, 54.00; H, 5.79; N, 13.99. Encontrado: C, 53.98; H, 5.61; N, 13.87. EJEMPLO 65 1-ciclopropil-3,7-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS 7A-7B, sustituyendo 4-metilciclohexanona por ciclohexanona. Rendimiento: 47%. MS (DCI/NH3) m/z 258 (M + H) + ; 1H RMN (500 M Hz, DMSO-d6): d 0.72 - 0.76 (m, 1H), 0.82 - 0.87 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.26 - 1.38 (m, 1H), 1.67 - 1.78 (m, 1H), 1.82 - 1.91 (m, 2H), 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 16.48, 3.97 Hz, 1H), 2.88 -3.01 (m, 1H), 3.16 (d, J = 20.14 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 11.86 (br s, 1H). Análisis Calculado para C15H19N30: C, 70.01; H, 7.44; N, 16.33. Encontrado: C, 70.00; H, 7.56; N, 16.36. EJEMPLO 66 1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]- 2,7-naftiridin-5-ona EJEMPLO 66A 1-ciclopropil-3-metil-5-oxo-4,5,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c][2,7]naftiridina-7(6H)-carboxilato de bencilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS 7A-7B, sustituyendo carboxilato de bencil-4-oxo-1 -piperidin por ciclohexanona. MS (DCI/NH3) m/z 379 (M + H) + . EJEMPLO 66B 1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]- 2,7-naftiridin-5-ona Se calentó a una temperatura de 50°C durante 16 horas una solución del EJEMPLO 66A (180 mg, 0.48 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mi). Después de enfriarse, se agregó acetonitrilo y la mezcla se concentró en un evaporador giratorio. El residuo se separó mediante HPLC (Zorbax C-18, 0.1 % TFA/CH3CN/H20) para proporcionar el producto del título en la forma de sal de trifluoroacetato. Este producto se trató con una solución 1.0 M de HCI en éter para producir la sal HCI. Rendimiento: 92 mg (60%). MS (DCI/NH3) m/z 245 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO- /e): d 0.77 - 0.85 (m, 2H), 0.86 - 0.92 (m, 2H), 2.04 - 2.17 (m, 1H), 3.24 - 3.32 (m, 2H), 3.33 - 3.41 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.84 - 3.96 (m, 2H), 5.27 (br s, 1H), 9.64 (br s, 1H). Análisis Calculado para C13H16N40 · 2.1 HCI: C, 48.91; H, 5.69; N, 17.46. Encontrado: C, 48.91; H, 5.88; N, 17.11. EJEMPLO 67 3-eti I- 1 -(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLO 69A-69F, sustituyendo pirrolidina-1 ,2-dicarboxilato (±)-1-bencil 2-metilo por pirrolidina-1 ,2-dicarboxilato de (R)-l-bencil 2-metilo y etilhidrazina por sal HCI de (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina. MS (DCI): m/z 301 (M + H) + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.42 (t, J = 7.36 Hz, 2 H), 1.75 - 1.91 (m, 4 H), 2.02 - 2.26 (m, 2 H.) 2.23 - 2.37 (m, 1 H), 2.52 (t, J = 5.68 Hz, 2 H), 2.59 - 2.77 (m, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 1 H), 2.88 - 3.03 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 3.26 -3.41 (m, 1 H), 3.75 - 3.93 (m, 1 H), 4.30 (q, J = 7.36 Hz, 2 H), 4.96 (t, J = 8.29 Hz, 1 H). EJEMPLO 68 1-{4-[(dimetilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó la sal de trifluoroacetato del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26 sustituyendo el EJEMPLO 61 por el EJEMPLO 25. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.61 (m, 4 H), 2.34 - 2.37 (m, 2 H), 2.61 - 2.65 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.19 (s, 2 H), 4.22 (d, J = 5.19 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.93 Hz, 2 H), 9.61 (s, 1 H). Análisis Calculado para C2iH26N40 · 2 TFA: C, 51.90; H, 4.88; N, 9.68. Encontrado: C, 51.91; H, 4.20; N, 9.42. EJEMPLO 69 1-[(2R)4-metilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 69A (R)-bencil 2-(2-cianoacetil)pirrolidina-1 -carboxilato Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 24B, sustituyendo pirrolidina-1 ,2-dicarboxilato de (R)-l-bencil 2-metilo por el EJEMPLO 24A. MS(DCI): m/z 273 (M+ 1 ) + . EJEMPLO 69B Éster bencílico de ácido (R)-2-[5-Amino-1 -(2,2,2-trifluoro-etil)- 1 H-pirazol-3-il] -pirrolidina-1 - carboxílico A una solución del EJEMPLO 69A (3.0 g, 11 mmol) en etanol (10 mi) se le agregó sal HCI de (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina (2.3 g, 11 mmol) y trietilamina (1.84 mi, 13.2 mmol) a temperatura ambiente. La solución se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró y el residuo de separó mediante cromatografía instantánea para producir el EJEMPLO 69B. Rendimiento: 3.5 g (88%). MS (DCI): m/z 369 (M + H) + . EJEMPLO 69C Éster bencílico de ácido (R)-2-[5-amino-4-ciclohex-1 -enil-1 - (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il] -pirrolidina-1 - carboxílico Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 24D, sustituyendo el EJEMPLO 69B por el EJEMPLO 24C. Rendimiento: 50%. MS (DCI): m/z 449 (M + H) + . EJEMPLO 69D (2f?)-2-[5-oxo-3-(2,2,2-trifiuoroetil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H- p¡razolo[3,4-c]isoquinolin-1 -il]pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 24E, sustituyendo el EJEMPLO 69D por el EJEMPLO 24D. Rendimiento: 33%. MS (DCI): m/z 475 (M + H) + . EJEMPLO 69E 1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5/--pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se calentó a una temperatura de 50°C durante 6 hors una solución del EJEMPLO 69D (0.55 g, 1.16 mmol) en TFA (10 mi). Se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó mediante HPLC (C-18, gradiente 0-100% CH3CN con TFA al 0.1% en agua con 0.1% TFA) para proporcionar el EJEMPLO 69E. MS (DCI): m/z 341 (M + H) + . EJEMPLO 69F 1-[(2R)-1 -metilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifiuoroetil)-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 69E por el EJEMPLO 25. MS (DCI): m/z 355 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.74 - 1.98 (m, 5 H), 2.04 - 2.26 (m, 2 H), 2.26 - 2.39 (m, 1 H), 2.53 - 2.67 (m, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 2.82 - 2.95 (m, 1 H), 2.98 (s, 2 H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 3.30 - 3.43 (m, 1 H), 3.67 - 3.94 (m, 1 H), 4.95 -5.21 (m, 3 H).

EJEMPLO 70 3-metil-1 - (1 -metilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoqu¡nol¡n-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26 , sustituyendo el EJEMPLO 63 por el EJEMPLO 25. Se trató el producto con una solución 1.0 M de HCI en éter para producir la sal HCI. Rendimiento: 31%. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, piridina-d6): d 1.65 - 1.75 (m, 4H), 1.77 - 1.84 (m, 1H), 1.85 - 1.93 (m, 1H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.78 - 2.83 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.08 - 3.15 (m, 1H), 3.29 - 3.42 (m, 2H), 3.47 -3.57 (m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 5.40 (br s, 1H). Análisis Calculado para C17H24N40 · 2.1 HCI: C, 54.17; H, 6.98; N, 14.86. Encontrado: C, 54.37; H, 6.95; N, 14.56. EJEMPLO 71 Etilcarbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -metilpirrolidin-2-il]-5-oxo- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 69A-69F, sustituyendo 2-hidrazino-etanol por sal HCI de (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina. MS (DCI): m/z 388 (M + H) + ; H RMN (500 MHz, CD3OD) d 0.94 (t, J = 7.17 Hz, 3 H), 1.62 - 1.96 (m, 4 H), 2.06 - 2.24 (m, 2 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.69 - 2.75 (m, 1 H), 2.77 - 2.86 (m, 1 H), 2.89 - 3.09 (m, 4 H), 3.32 - 3.43 (m, 2 H), 3.62 - 3.92 (m, 1 H ), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 4.42 - 4.63 (m, 3 H), 4.96 (t, J = 8.39 Hz, 1H). EJEMPLO 72 3-{5-oxo-1 -[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3- M}propanamida EJEMPLO 72A (2f?)-2-[3-(2-cianoetil)-5-oxo-4,5,6,7, 8,9-hexahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 69D, sustituyendo 3-hidrazino-propionitrilo por sal HCI de (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina. MS (DCI): m/z 446 (M + H) + ; EJEMPLO 72B 3-{5-oxo-1 -[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3- il}propanamida Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento por el EJEMPLO 69E, sustituyendo el EJEMPLO 72A por el EJEMPLO 69D. MS (DCI): m/z 330 (M + H) + . 1H RMN (500 M Hz, CD3OD) d 1.72 - 1.94 (m, 4 H), 2.07 - 2.32 (m, 3 H), 2.42 - 2.58 (m, 3 H), 2.79 (t, J = 6.41 Hz, 2 H), 2.83 - 3.00 (m, 2 H), 3.37 - 3.50 (m, 1 H), 3.48 - 3.65 (m, 1 H), 4.42 - 4.55 (m, 2 H), 5.11 - 5.22 (m, 1H). EJEMPLO 73 3-metil-1 -(1 - metilpiperidin-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 64 por el EJEMPLO 25. Se trató el producto con una solución 1.0 M de HCI en éter para producir la sal HCI. Rendimiento: 59%. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 1.77 -1.88 (m, 5H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 2.19 - 2.25 (m, 2H), 2.50 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.96 - 3.02 (m, 2H), 3.15 - 3.24 (m, 2H), 3.57 - 3.65 (m, 2H), 3.83 (s, 3H). Análisis Calculado para HCI: C, 54.18; H, 6.98; N, 14.86. Encontrado: C, 54.11; H, 7.09; N, 14.70. EJEMPLO 74 3-{1 -[(2R)-1 - metilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo EJEMPLO 74A 3-{5-oxo-1 -[(2f?)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3- il}propanonitrilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 69E, sustituyendo el EJEMPLO 72A por el EJEMPLO 69D. MS (DCI): m/z 326 (M + H) + . EJEMPLO 74B 3-{1 -[(2/?)-1 - metilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H- p¡razolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 74A por el EJEMPLO 25. MS (DCI): m/z 326 (M + H) + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.86 (d, J = 5.52 Hz, 3 H), 2.04 - 2.42 (m, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 2.74 (s, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 3.07 (t, J = 6.29 Hz, 2 H), 3.31 - 3.47 (m, 1 H), 3.60 - 3.97 (m, 1 H), 4.32 - 4.74 (m, 2 H), 5.01 (t, J = 7.98 Hz, 1 H). EJEMPLO 75 3-[2-(d¡metilamino)bencil]-1 -[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoqu¡nol¡n-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS 69B-69E, sustituyendo (2-hidrazino-fenil)-dimetil-amina por sal HCI de (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina. MS (DCI): m/z 392 (M + H) + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.54 - 2.00 (m, 4 H), 2.07 - 2.32 (m, 3 H), 2.44 - 2.67 (m, 3 H), 2.95 (t, J = 5.98 Hz, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 3.46 - 3.62 (m, 1 H), 5.18 (t, J = 7.36 Hz, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 7.04 - 7.21 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H). EJEMPLO 76 1 -[(2R)-1 -ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 76A 3-(3-hidroxibencil)-1 -[(2R)-pi rrolid¡n-2-il]-3,4, 6,7,8, 9-hexah id ro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 69E, sustituyendo 3- hidroxibencilhidrazina por sal HCI de (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina. MS (DCI): m/z 365 (M + H) + ; EJEMPLO 76B 1 -[(2R)-1 -ciclobutilpirrolidin-2-M]-3-(3-h¡drox¡bencil)-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H- p¡razolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 76A por el EJEMPLO 25, y ciclobutanona por formaldehído. MS (DCI): m/z 419 (M + H) + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.55 - 1.77 (m, 3 H), 1.76 - 2.01 (m, 5 H), 2.08 - 2.38 (m, 5 H), 2.54 (t, J = 5.68 Hz, 2 H), 2.58 - 2.75 (m, 1 H), 2.77 - 3.03 (m, 2 H), 3.12 - 3.28 (m, 1 H), 3.63 - 3.77 (m, 1 H), 3.80 - 4.01 (m, 1 H), 4.93 (t, J = 7.67 Hz, 1 H), 5.29 -5.43 (m, 1 H), 5.44 - 5.61 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.59 - 6.78 (m, 2 H), 7.11 (t, J = 7.82 Hz, 1 H). EJEMPLO 77 3-[3-(dimetilamino)propil]-1 - pirro lidin-2-il-3, 4, 6,7,8, 9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 77A (2R)-2-[5-oxo-3-(3-oxopropil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo Se trató una solución del EJEMPLO 72A (2.0 g, 4.5 mmol) en ácido acético (10 mi) con níquel Raney (200 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno durante 6 horas. El material sólido se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se separó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el EJEMPLO 77A. Rendimiento: 0.5 g (25%). MS (DCI): m/z 449 (M + H) + . EJEMPLO 77B (2R)-2-{3-[3-(dimetilamino)propil]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro- 3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il}pirrolidina-1-carboxilato de bencilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 77A por formaldehído, y dimetilamina por el EJEMPLO 25. MS (DCI): m/z 4480 (M + H)+. EJEMPLO 77C 3-[3-(dimetilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de sal TFA de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 69E, sustituyendo el EJEMPLO 77B por el EJEMPLO 69D. MS (DCI): m/z 344 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.73 - 1.94 (m, 5 H), 2.07 - 2.36 (m, 6 H), 2.44 - 2.67 (m, 3 H), 2.87 (s, 6 H), 2.91 - 3.07 (m, 1 H), 3.06 - 3.24 (m, 2 H), 3.39 - 3.51 (m, 1 H), 3.52 -3.62 (m, 1 H), 5.21 (t, J = 7.17 Hz, 2 H). EJEMPLO 78 1-ciclobutil-3-[3-(etilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 78A 3-(1 -ciclobuti 1-5-0X0-4,5, 6, 7, 8, 9-hexah id ro-3H-pi razo lo [3,4- c]¡soqu¡nol¡n-3-¡l)propanon¡trilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 85B-85D, sustituyendo 3-hidrazino-propionitrilo por el EJEMPLO 85A. MS (DCI): m/z 299 (M + H); EJEMPLO 78B 3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-3-il)propanal Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 77A, sustituyendo el EJEMPLO 78A por el EJEMPLO 72A. MS (DCI): m/z 4 300 (M + H) + . EJEMPLO 78C 1-ciclobutil-3-[3-(etilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de sal TFA de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 78B por formaldehído y etilamina por el EJEMPLO 25. MS (DCI): m/z 329 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (t, J = 7.32 Hz, 3 H), 1.56 - 1.80 (m, 3 H), 1.77 - 1.90 (m, 1 H), 1.92 - 2.08 (m, 4 H), 2.22 - 2.32 (m, 4 H), 2.33 - 2.41 (m, 2 H), 2.79 (s, 2 H), 2.83 - 3.07 (m, 4 H), 3.54 - 3.91 (m, 2 H), 4.25 (t, J = 6.71 Hz, 1 H), 8.41 (s, 2 H). EJEMPLO 79 1 -ciclobuti l-3-(3-pirrol id i n-1 -ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin- 5 -ona Se preparó el compuesto del título en la forma de sal TFA de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 78B por formaldeh ido y pirrolidina por el EJEMPLO 25. MS (DCI): m/z 355 (M + H) + ; 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.60 - 1.77 (m, 4 H), 1.77 - 1.89 (m, 2 H), 1.92 - 2.03 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 2 H), 2.16 - 2.40 (m, 6 H), 2.79 (s, 2 H), 2.86 -3.03 (m, 2 H), 3.04 - 3.21 (m, 2 H), 3.55 (dd, J = 10.37, 5.19 Hz, 3 H), 3.67 - 3.95 (m, 2 H), 4.23 (t, J = 6.71 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H). EJEMPLO 80 1-ciclobutil-3-[3-(dimetilamino)propil]-3,4,6,7,8, 9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de sal TFA de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 78B por formaldehído y dimetilamina por el EJEMPLO 25. MS (DCI): m/z 329 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.52 - 1.78 (m, 3 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.91 -2.06 (m, 1 H), 2.05 - 2.18 (m, 2 H), 2.21 - 2.35 (m, 4 H), 2.37 (s, 2 H), 2.72 (d, J = 4.88 Hz, 6 H), 2.79 (s, 2 H), 2.90 - 3.12 (m, 2 H), 3.71 - 3.91 (m, 2 H), 4.24 (t, J = 6.87 Hz, 2 H), 10.63 (s, 1H). EJEMPLO 81 Ácido 3-(1 -ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanoico Se calentó una suspensión del EJEMPLO 78A (100 mg, 0.34 mmol) en 6N HCI (20 mi) a una temperatura de 100°C durante 20 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente se recolectó el sólido formado mediante filtración, se lavó con agua y MeOH para producir EJEMPLO 81 (100 mg, 90%). MS (DCI): m/z 318 (M + H) + ; H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.60 -1.77 (m, 5 H), 1.76 - 1.91 (m, 1 H), 1.90 - 2.08 (m, 1H), 2.16 -2.31 (m, 4 H), 2.30 - 2.43 (m, 2 H), 2.65 - 2.86 (m, 5 H), 3.77 (t, J = 8.31 Hz, 1 H), 4.36 (t, J = 6.95 Hz, 2 H), 12.00 (s, 2 H). EJEMPLO 82 3-isopropil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de sal TFA de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 69A-69F, sustituyendo el 2-metil pirrolidina-1 ,2-dicarboxilato de (±)-1-bencilo durante 2-metil pirrolidina-1 ,2-dicarboxilato de (R)-1-bencilo e isopropilhidrazina por sal HCI de (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina. MS (DCI): m/z 315 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 1.51 (dd, J = 6.71, 3.66 Hz, 6 H), 1.71 - 1.95 (m, 3 H), 2.05 - 2.25 (m, 2 H), 2.24 - 2.37 (m, 1 H), 2.41 - 2.56 (m, 2 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 3.29 - 3.44 (m, 2 H), 3.77 - 3.96 (m, 1 H), 4.73 - 4.91 (m, 2 H).

EJEMPLO 83 4-[(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-3-il)metil]benzonitrilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS 85A-85D sustituyendo 4-cianobenzaldehído por piridina-3-aldehído. MS (DCI/NH3) m/z 359 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 1.56 - 1.59 (m, 1 H), 1.76 - 1.84 (m, 2 H), 1.91 - 1.98 (m, 1 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 2.32 - 2.39 (m, 2 H), 2.41 - 2.50 (m, 5 H), 2.86 (t, J = 5.34 Hz, 2 H), 3.77 - 3.82 (m, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 14.20 (br s, 1H). EJEMPLO 84 1-ciclobutil-3-{4-[(isopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 84A 4-[(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3/-/-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-3-il)metil]benzaldehído Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 77A, sustituyendo el EJEMPLO 83 por el EJEMPLO 72A. MS (DCI): m/z 362 (M + H) + . EJEMPLO 84B 1-ciclobutil-3-{4-[(isopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 84A por formaldehído y isopropilamina por el EJEMPLO 25. MS (DCI): m/z 405 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.35 (d, J = 6.71 Hz, 6 H), 1.55 - 1.82 (m, 3 H), 1.90 (s, 1H), 1.95 - 2.15 (m, 1 H), 2.17 - 2.51 (m, 6 H), 2.50 - 2.67 (m, 2 H), 2.68 - 2.88 (m, 1 H), 3.27 (d, J = 5.80 Hz, 1 H), 3.71 - 3.85 (m, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 7.23 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 9.54 (s, 2 H). EJEMPLO 85 1 -ciclobutil-3-(piridin-3-ilmetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 85A Piridin-3-ilmetil-hidrazina A una solución de piridina-3-aldehído (5 g, 46.7 mmol) en metanol (100 mi) se le agregó hidrazina (1.05 mi, 46.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura durante 1 hora. Después de purgar con nitrógeno, se agregaron 10% Pd/C (200 mg). La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el material sólido, y el filtrado se concentró para producir el EJEMPLO 85A crudo. Este material se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 5.2 g (91%). MS (DCI): m/z 124 (M + H) + . EJEMPLO 85B 5-ciclobutil-2-piridin-3-ilmetil-2H-pirazol-3-ilamina A una solución de 3-ciclobutil-3-oxo-propionitrilo (3.3 g, 32 mmol) en etanol (100 mi) se le agregó el EJEMPLO 85 A (3.9 g, 32 mmol) a temperatura ambiente. La solución se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró y el residuo de separó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente 0-15%, MeOH en CH2CI2) para producir el EJEMPLO 85B (6.8 g). Rendimiento: 93%. MS (DCI): m/z 229 (M + H) + . EJEMPLO 85C 5-ciclobutil-4-ciclohex-1-enil-2-piridin-3-ilmetil-2H-pirazol-3- ilamina A una solución de EJEMPLO 85B (4g, 17.5 mmol) en ácido acético (150 mi) se le agregó ciclohexanona (3 mi). La solución de agitó a una temperatura de 50°C durante 24 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró. El aceite residual se dividió entre una solución de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para producir el EJEMPLO 85C. Rendimiento: 3.2 g (59 %). MS (DCI): m/z 309 (M + H) + . EJEMPLO 85D 1 -ciclo butil-3-(pirid i ?-3-ilmetil )-3,4, 6,7,8, 9-hexahidro-5 H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona A una solución de EJEMPLO 85C (4 g, 18 mmol) en piridina anhidro (50 mi) se le agregó isocianato de etilo (3 mi) bajo nitrógeno. La solución se calentó a una temperatura de 50°C durante 6 horas y bajo reflujo durante la noche. Los volátiles se eliminaron y el sólido residual se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el EJEMPLO 85D. Rendimiento: 4.2g (70%). MS (DCI): m/z 335 (M + H)\ 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.58 (s, 1 H), 1.72 - 1.86 (m, 5 H), 1.87 -2.17 (m, 2 H), 2.27 - 2.61 (m, 6 H), 2.84 (s, 2 H), 3.62 - 3.90 (m, 1 H), 7.20 (dd, J = 7.80, 4.75 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.80 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 3.05 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H). EJEMPLO 86 1 -ciclobutil-3-(piperidin-3-ilmetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se hidrogeno durante la noche el EJEMPLO 85D en la presencia de paladio sobre carbono al 10% para proporcionar el EJEMPLO 86 (1.8 g). Rendimiento: 56%. MS (DCI): m/z 341 (M + H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 0.92 - 1.28 (m, 1 H), 1.49 - 1.62 (m, 1 H), 1.62 - 1.76 (m, 7 H), 1.74 - 1.91 (m, 1 H), 1.91 - 2.08 (m, 1 H), 2.12 - 2.44 (m, 6 H), 2.57 - 2.89 (m, 4 H), 3.01 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 3.10 - 3.29 (m, 1 H), 3.71 - 3.84 (m, 1 H), 3.98 - 4.22 (m, 2 H). EJEMPLO 87 1-ciclobutil-3-{3-[(dimetilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 87A 3-[(1 -ciclobuti 1-5-0X0-4,5, 6,7,8, 9-hexah id ro-3H-pirazolo[3, 4- c]isoquinolin-3- il)metil]benzonitrilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 85B-85D, sustituyendo 3-hidrazinometil-benzonitrilo por el EJEMPLO 85A. MS (DCI): m/z 359 (M + H). EJEMPLO 87B 3-[(1 -ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-3- il)metil]benzaldehído Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 77A, sustituyendo el EJEMPLO 87A por el EJEMPLO 72A. MS (DCI): m/z 362 (M + H) + . EJEMPLO.87C 1 -ciclobutil-3-{3-[(dimetilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título como la sal TFA de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 87B por formaldehído y dimetilamina por el EJEMPLO 25. MS (DCI): m/z 391 (M + H) + ; H RMN (500 MHz, CD3OD): d 1.72 - 1.85 (m, 5 H), 1.84 - 2.00 (m, 1 H), 1.96 - 2.18 (m, 1 H), 2.28 - 2.41 (m, 4 H), 2.48 (t, J = 5.34 Hz, 2 H), 2.81 (s, 6 H), 2.91 (t, J = 5.19 Hz, 2 H), 3.88 (t, J = 8.54 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 7.11 - 7.31 (m, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 7.48 Hz, 1 H). EJEMPLO 88 1 -ciclobutil-3-[3-(hidroximetil)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se trató una solución del EJEMPLO 87B (50 mg, 0.14 mmol) en cloruro de metileno (10 mi) con borohidruro de sodio (20 mg, 0.58 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron y el solvente residual se purificó mediante HPLC (C-18, gradiente 0-100%, CH3CN con TFA al 0.1% en agua con TFA 0.1%) para proporcionar el EJEMPLO 88 en la forma de sal TFA. Rendimiento: 36 mg (72%). MS (DCI): m/z 364 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.71 (d, J = 4.27 Hz, 5 H), 1.74 - 1.88 (m, 1 H), 1.87 - 2.08 (m, 1 H), 2.16 -2.33 (m, 4 H), 2.39 (s, 1 H), 2.43 - 2.56 (m, 2 H), 2.82 (s, 2 H), 3.64 - 3.90 (m, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 5.40 - 5.45 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 7.02 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.29 - 7.53 (m, 2 H), 8.17 (s, 2 H). EJEMPLO 89 1-ciclobutil-3-[(1-metilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título como la sal TFA de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 86 por el EJEMPLO 25. MS (DCI): m/z 355 (M + H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.15 - 1.41 (m, 1 H), 1.59 - 1.84 (m, 6 H), 1.85 - 1.96 (m, 1 H), 1.96 - 2.20 (m, 2 H), 2.24 - 2.59 (m, 7 H), 2.80 - 2.85 (m, 3 H), 2.86 - 2.98 (m, 4 H), 3.31 - 3.41 (m, 1 H), 3.48 (d, J = 12.58 Hz, 1 H), 3.77 - 3.95 (m, 1 H), 4.08 -4.29 (m, 2 H).

EJEMPLO 90 (1 -ciclobutil-5-oxo-4,5, 6,7, 8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-3-il)acetato de etilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 85B-85D, sustituyendo el éster etílico de ácido hidrazino-acético por el EJEMPLO 85A. MS (DCI): m/z 330 (M + H) + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.27 (t, J = 7.06 Hz, 3 H), 1.70 - 1.85 (m, 4 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 1.96 - 2.20 (m, 1 H), 2.27 - 2.45 (m, 4 H), 2.48 (t, J = 4.91 Hz, 2 H), 2.90 (t, J = 4.91 Hz, 2 H), 3.69 - 3.94 (m, 1 H), 4.22 (q, J = 7.06 Hz, 2 H), 5.02 (s, 2 H). EJEMPLO 91 1 -ciclobutil-3-(2-hidroxietil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirrolo[2,3-c]isoquinolin-5-ona Se trató una solución del EJEMPLO 90 (100 mg, 0.3 mmol) en cloruro de metaleno (10 mi), con borohidruro de sodio (20 mg, 0.58 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron los volátiles, y el sólido residual se lavó con metanol y se secó para proporcionar el EJEMPLO 91 (40 mg, 47%). MS (DCI): m/z 288 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.65 -1.76 (m, 4 H), 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 1.90 - 2.05 (m, 1 H), 2.17 -2.30 (m, 3 H), 2.32 - 2.43 (m, 2 H), 2.78 (s, 2 H), 3.70 (d, J = 4.58 Hz, 2 H), 3.73 - 3.88 (m, 1 H), 4.15 - 4.26 (m, 2 H), 4.62 -4.85 (m, 1 H), 11.67 (s, 2 H).

EJEMPLO 92 Ácido de (1 -ciclobutil-5-oxo-4, 5,6,7, 8,9-hexahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)acético Se trató una solución del EJEMPLO 90 (100 mg, 0.3 mmol) en una mezcla de THF (5 mi) y metanol (5 mi) con una solución 1N de hidróxido de litio (2 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se neutralizó con 1N HCI a un pH de 7. El sólido formado se recolectó mediante filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar el EJEMPLO 92 (30 mg, 32%). MS (DCI): m/z 302 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.65 - 1.76 (m, 5 H), 1.75 - 1.88 (m, 1 H), 1.87 - 2.06 (m, 1 H), 2.18 - 2.34 (m, 4 H), 2.33 - 2.45 (m, 1 H), 2.80 (s, 2 H), 3.70 - 3.87 (m, 1 H), 4.93 (s, 2 H). EJEMPLO 93 1-ciclobutil-3-[2-(1 H-tetrazol-5-il)etil]-3,4, 6,7,8 ,9-hexah id ro-5 H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona A una suspensión del EJEMPLO 78A (150 mg, 0.5 mmol) y azida de trimetilsililo (582 mg, 5.0 mmol) en tolueno (20 mi) se le agregó óxido de dibutil estaño (28 mg, 0.34 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 100°C durante 3 días. Los volátiles se eliminaron, y el sólido residual se lavó con metanol y se secó para producir el EJEMPLO 93 (100 mg, 60%). MS (DCI): m/z 340 (M + H) + ; H RMN (500 MHz, CD3OD): d 1.70 - 1.85 (m, 4 H), 1.82 - 1.95 (m, 1 H), 1.94 - 2.13 (m, 1 H), 2.24 - 2.38 (m, 4 H), 2.48 (t, J = 5.03 Hz, 2 H), 2.72 - 2.90 (m, 2 H), 3.48 (q, J = 6.92 Hz, 2 H), 3.69 - 3.89 (m, 1 H), 4.63 (t, J = 6.87 Hz, 2 H). EJEMPLO 94 1-ciclobutil-3-{[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6, 7,8, 9- hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona A una solución del EJEMPLO 86 (170 mg, 0.5 mmol) en piridina (5 mi) se le agregó cloruro de metanosulfonilo (68 mg, 0.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El sólido residual se lavó con MeOH, y se secó para proporcionar el EJEMPLO 94. Rendimiento: 102 mg (49%). MS (DCI): m/z 419 (M + H) + ; 1H RMN (500 M Hz, DMSO-de) d 0.86 - 1.24 (m, 1 H), 1.26 - 1.57 (m, 1 H), 1.64 (s, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 5 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 1.92 - 2.07 (m, 2 H), 2.15 (s, 1 H), 2.22 - 2.37 (m, 5 H), 2.35 - 2.48 (m, 2 H), 2.67 - 2.80 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.81 - 2.87 (m, 3 H), 3.46 (d, J = 3.36 Hz, 2 H), 3.81 (d, J = 8.24 Hz, 1 H). EJEMPLO 95 1 -ciclobutil-3-[3-(1 H-tetrazol-5-il )bencil]-3,4, 6,7,8, 9-hexah id ro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 95A 3-((1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-3- il)metil)benzonitrilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 85A-85D sustituyendo 3-cianobenzaldehído por piridina-3-aldehído. MS (DCI/NH3) m/z 359 (M + H) + . EJEMPLO 95B 1 -ciclobutil-3-[3-(1 H-tetrazol-5-il )bencil]-3,4, 6,7,8, 9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona A una suspensión del EJEMPLO 95A (150 mg) y azida de trimetilsililo (582 mg) en tolueno (20 mi) se le agregó óxido de dibutilo estaño (28 mg). La mezcla se calentó a una temperatura de 100 °C durante 3 días. Se recolectó el material sólido mediante filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar el EJEMPLO 95. Rendimiento: 100 mg. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M + H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 1.81 (s, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.91 (br s, 2 H), 3.84 - 3.90 (m, 1 H), 5.37 (br s, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.97 (m, 2 H), EJEMPLO 96 7,9-dimetil-1 ,2,3,4,6,7-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-A]-1 ,6- naftiridin-5-ona EJEMPLO 96A 5-cloro-N-(4-ciano-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-¡l)pentanamida A una solución de 5-amino-1 ,3-dimetil-1 H-pirazole-4-carbonitrilo (1.59 g, 11.67 mmol) en piridina anhidro (15 mi) se le agregó lentamente cloruro de 5-clorovalerilo (1.80 mi, 14.0 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se reacción se concentró en un rotavapor y un residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se separó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente 50 - 80%, EtOAc en hexano) para proporcionar el EJEMPLO 96A. Rendimiento: 2.42 g (81%). MS (DCI): m/z 255 (M + H) + . EJEMPLO 96B 7, 9-d i metí 1-1 ,2,3,4,6, 7-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-A]-1 ,6- naftiridin-5-ona A una solución en agitación de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin (1.66 mi, 9.8 mmol) en THF anhidro (20 mi) se le agregó n-butillitio (solución 2.5 M en hexano, 3.92 mi, 9.8 mmol) a una temperatura de 20°C. La solución de agitó a una temperatura de -20°C durante 30 minutos, y se agregó en forma de gotas una solución del EJEMPLO 96 A (1.0 g, 3.92 mmol) en 10 mi de THF anhidro. La mezcla color rojo oscuro resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La reacción se extinguió con agua y la mezcla se concentró. El residuo de dividió entre acetato de etilo y salmuera. El material sólido formado en la mezcla de bifase, se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc y agua. El producto crudo obtenido se recristalizó a partir de metanol para producir el EJEMPLO 96. Rendimiento: 343 mg (40%). MS (DCI): m/z 219 (M + H) + ; H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1.71 - 1.79 (m, 2 H), 2.33 - 2.37 (m, 5 H), 3.20 - 3.25 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 6.04 (br s, 1 H), 11.06 (br s, 1 H). EJEMPLO 97 1-{[ciclohexil(metil)amino)metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 53 sustituyendo ciciohexanona por acetona. Rendimiento: 34%. MS (DCI/NH3) m/z 329 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 1.23 - 1.32 (m, 1H), 1.38 - 1.48 (m, 2H), 1.58 - 1.69 (m, 2H), 1.71 - 1.77 (m, 1H), 1.79 - 1.84 (m, 2H), 1.85 - 1.90 (m, 2H), 1.94 - 2.01 (m, 2H), 2.13 - 2.22 (m, 2H), 2.50 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.95 - 3.03 (m, 2H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.42 (d, J = 14.65 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 14.65 Hz, 1H); Análisis Calculado para C19H28N40 · 1.6 HCI: C, 59.00; H, 7.71; N, 14.48. Encontrado: C, 59.07; H, 7.36; N, 14.20. EJEMPLO 98 3-metil-1 -[1 - (2-fen ¡letil)p¡perid ¡n-4-il]-3,4, 6,7,8, 9-hexahidro-5 H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 73 sustituyendo fenilacetaldehído por formaldehído. Rendimiento: 34%. MS (DCI/NH3) m/z 391 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 1.78 - 1.89 (m, 5H), 2.11 - 2.20 (m, 2H), 2.22 - 2.29 (m, 2H), 2.46 - 2.54 (m, 2H), 2.98 (q, J = 5.59 Hz, 2H), 3.08 - 3.14 (m, 2H), 3.18 - 3.26 (m, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 3.77 (d, J = 12.51 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.27 -7.30 (m, 1H), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 2H), 7.36 -7.38 (m, 1H); Análisis Calculado para C24H30N4O · 2.1 HCI: C, 61.71; H, 6.93; N, 11.99. Encontrado: C, 61.89; H, 6.75; N, 11.81. EJEMPLO 99 3-metil-1 -[(2S)-1 -metilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5 -ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26 sustituyendo el EJEMPLO 54 por el EJEMPLO 25. La sal de TFA se trató con 1.0 M de solución de HCI en éter para producir la sal HCI. Rendimiento: 54 mg, 58%. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M + H) + ; 1H RMN (400 M Hz, CD3OD): d 1.72 - 1.85 (m, 3H), 1.86 - 1.95 (m, 3H), 1.96 - 2.08 (m, 3H), 2.22 - 2.32 (m, 2H), 2.49 - 2.57 (m, 2H), 2.73 - 2.76 (m, 3H), 2.78 - 2.87 (m, 1H), 2.98 - 3.09 (m, 1H), 3.55 - 3.66 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (d, J = 11.66 Hz, 1H). EJEMPLO 100 3-metil-1-{[metil(propil)amino]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 53 sustituyendo propionaldehído por acetona. Rendimiento: 50%. MS (DCI/N H3) m/z 259 (M + H) + ; 1H RMN (500 M Hz, CD3OD): d 1.04 (t, J = 7.48 Hz, 3H), 1.78 -1.92 (m, 6H), 2.50 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 2.88 - 2.96 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.15 - 3.26 (m, 1H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.54 (d, J = 14.95 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.65 Hz, 1H). EJEMPLO 101 1-{[(ciclopropilmetil)(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 53 sustituyendo ciclopropanocarboxaldehído por acetona. Rendimiento: 49%. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M + H) + ; 1H RMN (500 M Hz, CD3OD): d 0.47 -0.52 (m, 2H), 0.78 - 0.84 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 1H), 1.80 -1.90 (m, 4H), 2.51 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.80 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 13.27, 7.48 Hz, 1H), 3.32 - 3.37 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.53 (d, J = 14.65 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.65 Hz, 1H). EJEMPLO 102 3-metil-1 -[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS 24B-24E y EJEMPLO 25 sustituyendo 2-metil pirrolidina-1 ,2-dicarboxilato de (R)-1-bencilo por el EJEMPLO 24A. MS (DCI/NH3) m/z 273 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 1.79 - 1.91 (m, 4H), 2.16 - 2.30 (m, 3H), 2.46 - 2.59 (m, 3H), 2.88 - 3.01 (m, 2H), 3.39 - 3.49 (m, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.18 (t, J = 6.90 Hz, 1H).

EJEMPLO 103 3-metil-1 -[(2R)-1 -metilp¡rrolid¡n-2-M]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoqu¡nol¡n-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26 sustituyendo el EJEMPLO 102 por el EJEMPLO 25. La sal TFA se trató con una solución 1.0 M de HCI en éter para producir la sal HCI. Rendimiento: 33 mg (56%). MS (DCI/NH3) m/z 287 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 1.79 - 1.91 (m, 4H), 2.10 - 2.24 (m, 2H), 2.26 - 2.34 (m, 1H), 2.49 - 2.55 (m, 2H), 2.70 - 2.76 (m, 1H), 2.80 - 2.88 (m, 1H), 2.93 - 2.96 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.33 - 3.39 (m, 1H), 3.81 - 3.87 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.98 (t, J = 8.39 Hz, 1H). EJEMPLO 104 1 -[(2R)-1 -(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-metil-3,4, 6,7, 8,9- hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26, sustituyendo el EJEMPLO 102 por el EJEMPLO 25, y ciclopropanocarboxaldehído por formaldehído. La sal TFA se trató con una solución 1.0 M de HCI en éter para producir la sal HCI. Rendimiento: 41 mg (56%). MS (DCI/NH3) m/z 327 (M + H) + ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 0. .33 - 0, .44 (m, 2H), 0, .63 - 0. .71 (m, 2H), 1. .05 - 1. .16 (m, 1H), 1. .77 - 1. .91 (m, 4H), 2 .04 - 2 .13 (m, 1H), 2 .19 - 2 .26 (m, 1H), 2. .26 - 2 .35 (m, 1H), 2 .47 - 2 .56 (m, 2H), 2. .67 - 2 .76 (m, 1H), 2 .78 - 2 .88 (m, 1H), 2 .90 - 3 .01 (m, 1H), 3. .09 - 3. .19 (m, 2H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.96 - 4.03 (m, 1H), 5.04 (t, J = 8.54 Hz, 1H). EJEMPLO 105 3-metM-1-(1-propilpiperidin-3-M)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 26 sustituyendo el EJEMPLO 63 por el EJEMPLO 25, y sustituyendo propionaldehído por formaldehído. La sal TFA se trató con una solución 1.0 M de HCI en éter para producir la sal HCI. Rendimiento: 16 mg (12%). MS (DCIZNH3) m/z 329 (M + H) + ; 1H RMN (500 M Hz, C5D5N): d 0.78 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.67 - 1.72 (m, 2H), 1.73 - 1.77 (m, 2H), 1.79 - 1.84 (m, 1H), 1.87 - 1.93 (m, 1H), 1.94 - 2.03 (m, 2H), 2.32 (d, J = 13.43 Hz, 1H), 2.65 - 2.78 (m, 2H), 2.84 (t, J = 5.80 Hz, 2H), 2.94 - 3.04 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 1H), 3.27 -3.42 (m, 2H), 3.59 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.98 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.43 - 4.60 (m, 1H), 5.22 (br s, 1H) EJEMPLO 106 1 -(3-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 363 (M + H) + . EJEMPLO 107 1 -(3-{[bis(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 417 (M + H) + . EJEMPLO 108 1-{3-[(ciclobutilamino)metil] fe nil}-3-metil-3, 4,6,7, 8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 363 (M + H) + . EJEMPLO 109 1-{3-[(diciclobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 417 (M + H) + . EJEMPLO 110 1 -{3-[(ciclopentilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 377 (M + H) + . EJEMPLO 111 3-metil-1 -{3-[(propilamino)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 351 (M + H) + . EJEMPLO 12 1 -{3-[(cicloheptilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 405 (M + H) + . EJEMPLO 113 1-{3-[(ciclohexilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M + H)+. EJEMPLO 114 1-{3-[(isopropilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 351 (M + H) + . EJEMPLO 115 1-{3-[(¡sobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 365 (M + H) + . EJEMPLO 116 3-(3-metil-5-oxo-4,5, 6,7, 8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de bencilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 393 (M + H) + . EJEMPLO 117 3-metil-1 -(1 - meti lazetidin-3-il )-3,4, 6,7,8, 9-hexah id ro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 273 (M + H) + . EJEMPLO 118 3-metil-1 -(1 - propilazetidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 301 (M + H) + . EJEMPLO 119 1 -(1-isopropilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 301 (M + H) + . EJEMPLO 120 1-(1-ciclopentilazetid¡n-3-il)-3-met¡l-3, 4,6,7, 8,9-hexahid ro-5H- pirazolo[3,4-c]¡soqu¡nol¡n-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 327 (M + H) + . EJEMPLO 121 1-(1-ciclohexilazetidin-3-il)-3-metil-3, 4, 6, 7, 8,9-hexahid ro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M + H) + . EJEMPLO 122 1 -(1 -cicloheptilazetid i n-3-il)-3-meti 1-3,4, 6, 7, 8,9-hexahid ro-5 H- pirazolo[3,4-c]isoquinolín-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 355 (M + H)+. EJEMPLO 123 1-[1-(ciclopropilmetil)azetidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 313 (M + H) + .

EJEMPLO 124 1 -(1 -isobutilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 315 (M + H) + . EJEMPLO 125 2-(3-etil-5-oxo-4,5,6, 7,8, 9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 421 (M + H) + . EJEMPLO 126 3-etil-1 -pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 287 (M + H) + . EJEMPLO 127 4-[(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-1 -il)metil]bencilcarbamato de bencilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 457 (M + H) + .

EJEMPLO 128 2-[5-oxo-3-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 475 (M + H) + . EJEMPLO 129 1 -(1 -ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M + H) + . EJEMPLO 130 1-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M + H) + . EJEMPLO 131 1 -(1 -ciclopentilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 355 (M + H) + .

EJEMPLO 132 1 - (1 -ciclohexilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 369 (M + H) + . EJEMPLO 133 1 - (1 -ciclo heptilpirrol id i n-2-il)-3-eti 1-3,4, 6, 7, 8, 9-hexah id ro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 383 (M + H) + . EJEMPLO 134 3-etil-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4, 6,7,8, 9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 329 (M + H) + . EJEMPLO 135 3-eti 1-1 -[1-(1 -etilpropil)pirrolidin-2-M]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 357 (M + H) + .

EJEMPLO 136 1 -{4-[(ciclobut¡lamino)metil]bencil}-3-metil-3,4, 6,7,8, 9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]¡soquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 376 (M + H) + . EJEMPLO 137 1-{4-[(diciclobutilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 431 (M + H) + . EJEMPLO 138 1-{4-[(ciclopentilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M + H) + . EJEMPLO 139 1 -{4-[(ciclohexilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 405 (M + H) + .

EJEMPLO 140 1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3-(2,2>2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8I9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M + H) + . EJEMPLO 141 1 -[(2R)-1 -isopropilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifiuoroetil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 383 (M + H) + . EJEMPLO 142 1 -[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifiuoroetil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 395 (M + H)\ EJEMPLO 143 1 -[(2R)-1 -(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifiuoroetil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 395 (M + H) + . EJEMPLO 144 1 -[(2R)-1 -ciclopentilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-tnfluoroetil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 409 (M + H) + . EJEMPLO 145 1 -[(2R)-1 -ciclohexilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifiuoroetil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinol¡n-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 423 (M + H) + . EJEMPLO 146 1 -[(2R)-1 -cicloheptilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoqu¡nolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 437 (M + H) + . EJEMPLO 147 2-{5-oxo-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3- il} etil etilcarbamato Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 374 (M + H) + . EJEMPLO 148 Etilcarbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -isopropilpirrolidin-2-il]-5-oxo- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 415 (M + H)\ EJEMPLO 149 Etilcarbamato de 2-{5-oxo-1 -[(2R)4-propilpirrolidin-2-il]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 415 (M + H) + . EJEMPLO 150 Etilcarbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -ciclobutilpirrolidin-2-il]-5-oxo- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 428 (M + H) + . EJEMPLO 151 Etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 428 (M + H) + . EJEMPLO 152 Etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-5-oxo- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 442 (M + H) + . EJEMPLO 153 Etilcarbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -ciclohexilpirrolidin-2-il]-5-oxo- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 456 (M + H)+. EJEMPLO 154 Etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-1-cicloheptilpirrolidin-2-il]-5-oxo- 4>5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 470 (M + H) + . EJEMPLO 155 3-{5-oxo-1 -[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3- il}propanonitrilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 312 (M + H) + . EJEMPLO 156 3-{1-[(2R)-1-isopropilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro- 3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 354 (M + H) + . EJEMPLO 157 3-{1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 366 (M + H) + . EJEMPLO 158 3-{1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 366 (M + H) + . EJEMPLO 159 3-{1 -[(2R)-1 -ciclopentilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 380 (M + H) + . EJEMPLO 160 3-{1 -[(2R)-1 -ciclohexilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 394 (M + H)\ EJEMPLO 161 3-{1-[(2R)-1 -cicloheptilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinol¡n-3-¡l}propanonitrilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 408 (M + H) + . EJEMPLO 162 3-(3-hidroxibencil)-1-pirrolidin-2-il-3)4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 365 (M + H) + . EJEMPLO 163 3-(3-hidroxipropil)4-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 451 (M + H) + . EJEMPLO 164 3-[3-(ciclopentilamino)propil]-1 - [(2R)-pirro lidin-2-il]-3,4,6, 7,8,9- hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 384 (M + H) + .

EJEMPLO 165 3-(3-hidrox¡bencil)-1 -[(2R)- -met¡lp¡rGol¡d¡n-2-il]-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 379 (M + H) + . EJEMPLO 166 3-(3-hidroxibencil)-1-[(2R)-1-isopropilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 407 (M + H) + . EJEMPLO 167 1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinol¡n-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 419 (M + H) + . EJEMPLO 168 1 -[(2R)-1 -ciclopentilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 433 (M + H) + .

EJEMPLO 169 1-[(2R)-1-ciclohexilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)- 3,4,6,7,8,9-hexah¡dro-5H- p¡razolo[3,4-c]isoqu¡nolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 447 (M + H) + . EJEMPLO 170 1-[(2R)-1-cicloheptilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 461 (M + H) + . EJEMPLO 171 3-[3-(dimetilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 344 (M + H) + . EJEMPLO 172 3-[3-(metilamino)propil]-1 - pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 330 (M + H) + .

EJEMPLO 173 3-[3-(et¡ la mino )propil]-1-p¡ rrolid i ?-2-i 1-3,4, 6,7,8, 9-hexah id ro-5H- pirazolo[3,4-c]isoqu¡nol¡n-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 344 (M + H) + . EJEMPLO 174 3-[3-(isopropilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 358 (M + H) + . EJEMPLO 175 3-[3-(ciclopropilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 356 (M + H) + . EJEMPLO 176 3-[3-(ciclobutilam¡no)propil]-1-pirrolidin-2-¡l-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 370 (M + H) + .

EJEMPLO 177 3-[3-(ciclohexilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9- hexah¡dro-5H-p¡razolo[3,4-c]¡soquinol¡n-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 398 (M + H) + . EJEMPLO 178 1-pirrolidin-2-il-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 370 (M + H) + . EJEMPLO 179 3-(3-piperidin-1-ilpropil)-1 - pirro lidin-2-il-3, 4, 6,7,8, 9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 384 (M + H) + . EJEMPLO 180 3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 386 (M + H) + .

EJEMPLO 181 1-ciclobutil-3-[3-(metilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5 -ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 315 (M + H) + . EJEMPLO 182 1-ciclobutil-3-[3-(isopropilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 343 (M + H) + . EJEMPLO 183 1-ciclobutil-3-[3-(ciclopropilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M + H) + . EJEMPLO 184 1 -ciclobutil-3-[3-(ciclobutilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 355 (M + H) + .

EJEMPLO 185 1-ciclobutil-3-[3-(ciclopentilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-p¡razolo[3,4-c]¡soqu¡nol¡n-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 369 (M + H) + . EJEMPLO 186 1-ciclobutil-3-[3-(ciclohexilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 382 (M + H) + . EJEMPLO 187 1-ciclobutil-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 369 (M + H) + . EJEMPLO 188 1 -ciclobutil-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5 -ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 371 (M + H) + .

EJEMPLO 189 3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-3-il)propanonitrilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 297 (M + H) + . EJEMPLO 190 3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-3-il)propanal Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 300 (M + H) + . EJEMPLO 191 1-ciclobutil-3-(3-hidroxipropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 302 (M + H) + . EJEMPLO 192 1 -ciclobuti l-3-[4-(d i metí lamino)bencil]-3,4, 6,7,8, 9-hexahidro-5 H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 377 (M + H) + .

EJEMPLO 193 3-isopropil-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-p¡razolo[3,4-c]¡soquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 343 (M + H)+. EJEMPLO 194 1-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-isopropil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 355 (M + H)+. EJEMPLO 195 1 -(1 -ciclobutilp¡rrolidin-2-il)-3-isopropil- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 355 (M + H) + . EJEMPLO 196 1-(1-ciclopentilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 369 (M + H) + . EJEMPLO 197 1-(1-ciclohexilpirrolidin-2-il)-3-isoprop¡l-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]¡soquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 383 (M + H) + . EJEMPLO 198 3-[(1-ciclobutil-5-oxo -4, 5, 6,7,8, 9-hexahidro-3H-pi razólo [3,4- c]isoquinolin-3- Oil)metil]benzonitrilo Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 359 (M + H) + . EJEMPLO 199 1-ciclobutil-3-{4-[(metilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 377 (M + H) + . EJEMPLO 200 1-ciclobutil-3-{4-[(etilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M + H) + . EJEMPLO 201 1-ciclobutil-3-{4-[(dimetilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M + H) + . EJEMPLO 202 1 - ciclobutil-3-{4-[(ciclopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 403 (M + H) + . EJEMPLO 203 1 -ciclobutil-3-{4-[(ciclobutilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 417 (M + H) + . EJEMPLO 204 1-ciclobutil-3-{4-[(ciclohexilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 445 (M + H) + . EJEMPLO 205 1-ciclobutil-3-[4-(hidroximetil)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 364 (M + H) + . EJEMPLO 206 1-ciclobutil-3-{4-[(ciclopentilamino)metil]benc¡l}-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 431 (M + H) + . EJEMPLO 207 1 -ciclobutil-3-{3-[(meti lamino )metil]bencil}-3,4, 6, 7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 377 (M + H) + . EJEMPLO 208 1-ciclobutil-3-{3-[(etilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M + H)+. EJEMPLO 209 1-ciclobutil-3-{3-[(ciclopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 403 (M + H) + . EJEMPLO 210 1-ciclobutil-3-{3-[(ciclobutilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-p¡razolo[3,4-c]¡soquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 417 (M + H) + . EJEMPLO 211 1-ciclobutil-3-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il]metil}- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 395 (M + H) + . EJEMPLO 212 1 -ciclobutil-3-[(1 -isopropilpiperidin-3-il)metil]-3,4, 6,7,8, 9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 383 (M + H) + . EJEMPLO 213 1 -ciclobutil-3-[(1-isobutilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 397 (M + H) + .

EJEMPLO 214 1-ciclobutil-3-[(1-ciclobutilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoqu¡nol¡n-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 395 (M + H) + . EJEMPLO 215 1-ciclobutil-3-[(1-ciclopentilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 409 (M + H) + . EJEMPLO 216 1 -ciclobutil-3-[(1 -ciclohexilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 423 (M + H) + . EJEMPLO 217 1-ciclobutil-3-[(1-cicloheptilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 437 (M + H) + .

EJEMPLO 218 1-ciclobutil-3-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il)metil]- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 425 (M + H) + . EJEMPLO 219 1-ciclobutil-3-{[l-(piridin-2-ilmetil)piperidin-3-il]metil}- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 432 (M + H) + . EJEMPLO 220 1-ciclobutil-3-{[1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-3-il]metil}- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 432 (M + H) + . EJEMPLO 221 1-ciclobutil-3-{[1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-3-il]metil}- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento de los EJEMPLOS relacionados. MS (DCI): m/z 432 (M + H) + .

EJEMPLO 222 3-¡sopropil-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona. MS (DCI): m/z 301 (M + H)+. EJEMPLO 223 metil[(3-metil-5-oxo-4, 5,6,7,8, 9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-1 -il)metil]carbamato de bencilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 381 (M + H)+. EJEMPLO 224 3- metí 1-1 -[(2S)-piperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal TFA de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 287 (M + H) + . EJEMPLO 225 1-{[ciclobutil(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 301 (M + H) + . EJEMPLO 226 1-{[ciclopentil(metil)amino]metil}-3-metil-3, 4,6,7, 8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 315 (M + H) + . EJEMPLO 227 1-[(2S)-1-(ciclopropilmetil)piperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M + H) + . EJEMPLO 228 1 - [(2S)-1 -ciclo butilpiperidi n-2-il]-3-meti 1-3,4, 6,7,8, 9-hexah id ro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M + H) + . EJEMPLO 229 1 -[(2S)-1 -isobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 343 (M + H) + . EJEMPLO 230 1 -[(2S)-1 -ciclopentilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 355 (M + H) + . EJEMPLO 231 (2R)-2-(3-metil-5-oxo-4, 5,6,7, 8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-1 - il)pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 407 (M + H) + . EJEMPLO 232 3-metil-1 -[(2R)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-2-il]- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 357 (M + H) + . EJEMPLO 233 3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de bencilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 421 (M + H) + . EJEMPLO 234 1-ciclopropil-3-metil-5-oxo-3,4,5,6,8,9-hexahidro-7H- pirazolo[3,4-c]-2,7- naftiridina-7-carboxilato de bencilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 379 (M + H) + . EJEMPLO 235 4-(3- metí I -d-???-4,5, 6 ,7,8,9- hexah id ro-3H-pi razo lo[3, 4- c]isoq uinolin- 1 -il)piperidin-1 -carboxilato de bencilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 421 (M + H) + . EJEMPLO 236 1-(1-isopropilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 329 (M + H) + . EJEMPLO 237 1-[1-(ciclop rop¡lmetil)pi pe ridin-3-il]-3-meti 1-3,4,6, 7,8, 9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M + H) + . EJEMPLO 238 1-(1-ciclobutilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M + H) + .

EJEMPLO 239 1-(1-ciclopentilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- p¡razolo[3,4-c]isoquinolin-5 -ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 355 (M + H). EJEMPLO 240 3-metil-1 -[1 -(2-feniletil)piperidin-3-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 391 (M + H) + . EJEMPLO 241 3-metil-1 -(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,819- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 371 (M + H) + . EJEMPLO 242 1-[1-(ciclopentilmetil)piperidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 369 (M + H) + .

EJEMPLO 243 3-metil-1-(1-propilpiperidin-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- p¡razolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. S (DCI): m/z 329 (M + H) + . EJEMPLO 244 1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 329 (M + H) + . EJEMPLO 245 1-[1-(ciclopropilmet¡l)piperidin-4-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M + H) + . EJEMPLO 246 1 -(1 -ciclobuti Ipiperid i n-4-il)-3-meti 1-3,4, 6,7,8, 9-hexah id ro-5 H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Se preparó el compuesto del título en la forma de la sal HCI de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M + H) + .

EJEMPLO 247 1-ciclopropil-3,6-dimetil-4,6,7,8- tetrahidrociclopenta[d]pirazolo[3,4-b]piridin-5(3H)-ona elaborado en compuesto con 1 -c¡clopropil-3,7-dimetil-4, 6,7,8- tetrahidrociclopenta[d]pirazolo[3,4- b]piridin-5(3H)-ona (1:1) Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO relacionado. MS (DCI): m/z 244 (M + H) + . EJEMPLO 248 1 -[(2S)-1 -i sopropilpi peridin-2-il]-3-meti 1-3,4, 6,7,8, 9-hexahid ro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona EJEMPLO 249 1-(1-ciclobutilpirrolidin-3-il)-3 ,4-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona MS (DCI): m/z 341 (M + H)+.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I)
Fórmula (I) o una sal, profármaco o sal de un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo o heterociclo de 5, 6, 7 u 8 miembros, en donde el cicloalquilo o heterociclo puede ser no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C1-C6 alquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, y (NRARB)sulfonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C1-C6 alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (N RARB)carbonilo,
(NRARB)carbonilalquilo, y (NRARB)sulfonilo; X es NR4; R4 se selecciona del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, alquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidrógeno, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, -alquil-O-C(O)-(NRARB), formilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalquilo; y RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C6 alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y heterociclo; si R3 es C1-alquilo y R4 es C1-alquilo y el anillo formado mediante R1 y R2 es un heterociclo, entonces el heterociclo puede no ser sustituido con metilo o metilcarbonilo; y si R3 es C1-alquilo y R4 es C1-alquilo y el anillo formado mediante R1 y R2 es cicloalquilo, entonces el cicloalquilo debe ser sustituido; y en donde arilo, cicloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo representado por R3 y R4, ya sea por si mismos o como parte de otra porción, son no sustituidos o sustituidos independientemente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, C 1 -C6-alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilo, alquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde las porciones sustituyentes por su mismas no son sustituidas en forma adicional. 2. El compuesto de la fórmula (I) (i), o una sal, profármaco o sal de un profármaco del mismo terapéuticamente aceptable, en donde R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo o heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, en donde el cicloalquilo o heterociclo pueden ser no sustituidos o sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en heterociclo y NRARB; R3 es seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, hidrógeno, y ( N RARB )a Iq u i I o ; X es NR4; R4 es seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, -alquil-0-C(0)-(NRARB), alcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, alquilalquilo, hidrógeno, haloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, formilalquilo, y (NRARB)alquilo; RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C6 alquilo, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y heterociclo; si R3 es C1-alquilo y R4 es C1-alquilo, y el anillo formado mediante R1 y R2 es un heterociclo, entonces el heterociclo puede no ser sustituido con metilo o metilcarbonilo; y si R3 es C1-alquilo y R4 es C1-alquilo y el anillo formado mediante R1 y R2 es un cicloalquilo, entonces el cicloalquilo debe ser sustituido; y en donde el arilo, cicloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo representados por R3 y R4, ya sea por si mismos o como parte de otra porción, son no sustituidos o sustituidos independientemente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, C 1 -C6-alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB)alquilo, (N RARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB) sulfonilo, alquilsulfoniío, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde las porciones sustituyentes por si mismas no son sustituidas en forma adicional. 3. Un compuesto de la fórmula (I)
Fórmula (I) o una sal, profármaco o sal de un profármaco del mismo terapéuticamente aceptable, en donde R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo o heterociclo de 5, 6, 7 u 8 miembros, en donde el cicloalquilo o heterociclo puede ser no sustituido o sustituido con uno 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquiio, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C1-C6 alquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, y (NRARB)sulfonilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquiio, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C2-C6 alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, ( RARB)a Iq u i I o , (NRARB)carbonilo,
(NRARB)carbonilalquilo, y (NRARB)sulfonilo; X es NR4; R4 es seleccionado del grupo que consiste en C2-C6 alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidrógeno, (NRARB)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquiio, y haloalquilo; y RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y heterociclo; y en donde el arilo, cicloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo representado por R3 y R4, ya sea por sí mismos o como parte de otra porción, son no sustituidos independientemente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, C1 -C6-alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilo, alquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde las porciones sustituyentes por si mismas no son sustituidas en forma adicional. 4. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 u 8 miembros. 5. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un heterociclo de 5, 6, 7 u 8 miembros.
6. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 u 8 miembros.
7. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un heterociclo de 5, 6, 7 u 8 miembros.
8. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 u 8 miembros; y R3 se selecciona del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, hidrógeno, y (NRARB)alquilo.
9. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo.
10. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 u 8 miembros; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo.
11. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 u 8 miembros; y R4 es C1-C6 alquilo; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo.
12. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, -alquil-0-C(0)-(NRARB), alcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, alquilalquilo, hidrógeno, haloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, formilalquilo, y (NRARB)alquilo.
13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 9-ciclobutilamino-1,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 ,3-dimetil-9-morfolin-4-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 ,3-dimetil-9-piperidin-1 -i 1-3,4, 6, 7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 ,3-dimetil-9-(4-metilpiperazin-1 - il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidrop¡razolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-(2-dimetilaminoetil)-1 -met i 1-3,4, 6, 7, 8, 9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-3,4,6,7,8,9-hexah¡drop¡razolo[3,4-c]¡soqu¡nolin-5-ona; 3-metil-1-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-bencil-1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1 -tiofen-2-i 1-3,4, 6,7,8, 9-hexahidropi razólo [3, 4-c]isoquinolin-5-ona; l-isopropil-S-metil-S^.e^.e.g-hexahidropirazolotS^-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 - ciclopropil-3-metil-4,6,8,9-tetrahidro-3H-7-oxa-2,3,4-triaza-ciclopenta[a]naftalen-5-ona; 1-(3-clorofenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1 -tiofen-2-M-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-[alfa]5-indacen-5-ona; 1-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as indacen-5-ona; 1 - ciclo pro p i l-3-meti 1-4,6, 7,8,9, 10- hexah id ro-3H -2,3,4-triazaciclohepta[e]inden-5-ona; 3-(3-met¡l-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexah¡drop¡razolo[3,4-c]isoquinolin-1 -M)-pirrolidin-1 -carboxilato de bencilo; 3-metil-1-pirrolidin-3-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1 -(1 - meti I pi rrol id i ?-3-i I )-3 ,4 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -(1 -isopropilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1 - (1 -propilpirrolidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 - (1-ciclopro pilmetilpirro lidin-3-il)-3-metil-3, 4,6, 7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -(1 -ciclobutilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; (S)-3-metil-1 -pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; (S)-3-Metil-1-(1-metMpirroMdin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; (S)-3-metil-1 -(1 -propil-pirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; (S)-1 -(1 -isopropilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; (S)-1 - (1 -ciclopropilmetilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; (S )-1-(1 - ciclo butil pirro lid i n-2-il)-3-met i 1-3,4, 6, 7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; (S)-1 -(1 -isobutilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4, 6,7, 8,9- hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1-metilaminometil-3,4,6,7,8,9-hexahidrop¡razolo[3,4-c]isoqu¡nolin-5-ona; [4-(3- metí l-5-oxo-3,4,6,7,8, 9- hexah id rop i razo lo[3, 4-c]isoquinolin-1 -il)benc¡l]carbamato de bencilo; 1 -(4-aminomet¡lfen¡l)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidrop¡razolo[3,4-c]isoqu¡nol¡n-5-ona; 1-(4-dimet¡lam¡nometilfen¡l)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoqu¡nolin-5-ona; 1 -[4-(iso propila mi no-metil)-fenil]-3-meti 1-3,4, 6, 7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-(4-ciclohexilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-(4-ciclopentilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-(4-cicloheptilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -[4-(isobutilaminometil)fenil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-4-(ciclobutilaminometil)fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-{4-[(ciclopropilmetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6, 7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-{4-[(bisc¡ciopropilmetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metM-1-(4-propilaminometilfenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-dimetilaminometil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[(isopropilmetilamino)metil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; (S)-3-metil-1-piperidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1-{4-[(2-metiltetrahidrofuran-3-ilamino)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; y 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-one. 1 -{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1-[(2S)-1-propilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -azetidin-3-il-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -(1 -ciclobutilazetid i n-3-il)-3-meti 1-3,4, 6,7,8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[4-(aminometil)bencil]-3-metil-3, 4,6,7, 8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5 -ona; 3-metil-1-[(2R)-1-(2-feniletil)pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1 -piperidi ?-3-i 1-3,4, 6,7,8, 9-hexahidro-5H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1-piperidin-4-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -ciclopropil-S^-dimetil-S^.e^.e.g-hexahidro-SH-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridin-5-ona; 3-etil-1 -(1 -metilpirroMdin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-{4-[(dimetilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[(2R)-1 -metilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1 -(1 - metilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; etilcarbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -metilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo; 3-{5-oxo-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanamida; 3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-{1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo; 3-[2-(dimetilamino)bencil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -[(2R)-1 -ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-[3-(dimetilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-[3-(etilamino)propil]-3, 4,6,7, 8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -ciclobutil-3-[3-(dimetilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; ácido 3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanoico; 3-isopropil-1-(1-metilpirrolidin-2-M)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 4-[(1 -ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzonitrilo; 1-ciclobutil-3-{4-[(isopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -ciclobutil-3-(piridin-3-ilmetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-(piperidin-3-ilmetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -ciclobutil-3-{3-[(dimetilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -ciclobutil-3-[3-(hidroximetil)bencil]-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]¡soqu¡nolin-5-ona; 1 -ciclobutil-3-[(1 -metilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoqu¡nol¡n-5-ona; (1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)acetato de etilo; 1 -ciclobutil-3-(2-hidroxietil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirrolo[2,3-c]¡soquinolin-5-ona; ácido (1-ciclobutil-5-oxo-4, 5,6,7, 8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)acético; 1-ciclobutil-3-[2-(1 H-tetrazol-5-il)etil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-{[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-[3-(1 H-tetrazol-5-il)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 7, 9-d i metí 1-1 ,2,3,4,6,7-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-A]-l,6-naftiridin-5-ona; 1-{[ciclohexil(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoqu¡nolin-5-ona; 3-metil-1 -E1 - (2 -f e n i I et i I ) p i p e ri d i n -4 - i I ] - 3 , 4 , 6 , 7 , 8 , 9 -hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1 -[(2S)-1 -metilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1-{[metil(propil)amino]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]¡soquinolin-5-ona; 1-{[(c¡cloprop¡lmetil)(met¡l)am¡no]metil}-3-met¡l-3,4, 6,7,8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1 -[(2R)-pirrolidin-2-i!]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-p¡razolo[3,4-c]isoquinol¡n-5-ona; 3-metil-1 -[(2R)-1 -metilp¡rrol¡din-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro- 5H-p¡razolo[3,4-c]¡soquinolin-5-ona; 1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-p¡razolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3- metí 1-1 -( 1-propilpiperid i n-3-il)-3,4, 6, 7, 8, 9-hexah id ro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-(3-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 - (3-{[bis(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-{3-[(ciclobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-{3-[(diciclobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-{3-[(ciclopentilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1-{3-[(propilamino)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -{3-[(cicloheptilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; l-tS-IícicIohexilaminoJmetinfenilJ-S-metil-S^.e^.e.g- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-{3-[(¡sopropilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -{3-[(isobut¡ lamino )metil]fen i l}-3-met¡ 1-3,4, 6, 7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1 -il)azetidin-1 -carboxilato de bencilo; 3-metil-1 - (1 -metilazetidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1 -(1 -propilazetidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-(1-isopropilazetidin-3-il)-3-met i 1-3,4, 6,7,8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1- (1-ciclopentilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 - (1 - ciclo hexilazetid i n-3-il)-3-meti 1-3,4, 6,7,8, 9-hexahid ro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -(1 -cicloheptilazetid i n-3-il)-3-meti 1-3,4, 6,7,8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -[1 -(ciclopropilmetil)azetidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -(1 -isobuti lazetid i n-3-il)-3-meti 1-3,4, 6,7,8, 9-hexahidro-5 H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5 -ona; 2- (3-eti 1-5-0X0-4, 5 ,6,7,8, 9-hexahidro-3 H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de bencilo; 3- eti I- 1 - pirrol id i n-2-¡ 1-3,4, 6,7,8, 9-hexah¡d ro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 4- [(3-meti 1-5-0X0-4, 5, 6,7,8, 9-hexah id ro-3H-p¡ razolo[3,4-c]isoquinolin-1 -il)metil]benc¡lcarbamato de bencilo; 2-[5-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-p¡razolo[3,4-c]isoquinolin-1-il]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo; 1 - (1 -ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-etil-3, 4,6, 7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-(1-ciclopentilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8l9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -(1 -ciclohexilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -(1 -cicloheptilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6)7,8,9-hexahidro- 5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-etil-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-etil-1-[1-(1-etilpropil)pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -{4-[(ciclobutilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-{4-[(diciclobutilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-{4-[(ciclopentilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-{4-[(ciclohexilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -[(2R)-1 -isopropilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -[(2R)-1 - ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -[(2R)-1 -ciclopentilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -[(2R)-1 -ciclohexilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[(2R)-1-cicloheptilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; etilcarbamato de 2-{5-oxo-1 -[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8)9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo; etilcarbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -isopropilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-iljetilo; etilcarbamato de 2-{5-oxo-4-[(2R)4-propilpirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo; etilcarbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -ciclobutilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-p¡razolo[3,4-c]¡soquinolin-3-i I }e í ¡ I o ; etilcarbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-iljetilo; etilcarbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -ciclopentilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo; etilcarbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -ciclohexilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-i I }et i I o ; etilcarbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -cicloheptilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-iljetilo; 3-{5-oxo-1 -[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo; 3-{1-[(2R)-1 -isopropilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo; 3-{1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo; 3-{1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5, 6,7,8, 9-hexahidro -3H-pi razo lo[3, 4- c]isoquinolin-3-iljpropanonitrilo; 3-{1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo; 3-{1 -[(2R)-1 -ciclohexilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo; 3-{1 -[(2R)-1 -cicloheptilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo; 3-(3-hidroxibencil)-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-(3-hidroxipropil)-1 -[(2 R)-pi rrolid i ?-2-i l]-3 ,4 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-[3-(ciclopentilamino)propil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-(3-hidroxibencil)-1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-(3-hidroxibencil)-1-[(2R)-1-isopropilpirroMdin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[(2R)-1-ciclohexilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 - [(2R)-1 - cicloheptilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-[3-(dimetilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-[3-(metilamino)propil]-1 -pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-[3-(etilamino)propil]-1 - pi rrolidin-2-i 1-3,4, 6, 7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-[3-(isopropilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-[3-(ciclopropilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-[3-(ciclobutilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-[3-(ciclohexilamino)propM]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinoMn-5-ona; 1-pirrolidin-2-il-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-(3-piperidin-1-ilpropil)-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 -pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-[3-(metilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-[3-(isopropilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-[3-(ciclopropilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -ciclobutil-3-[3-(c¡clobuti lamí no)propil]-3,4, 6, 7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutM-3-[3-(ciclopentilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-[3-(ciclohexilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanonitrilo; 3-(1 -ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanonitrilo; 1-ciclobutil-3-(3-hidroxipropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-[4-(dimetilamino)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-isopropil-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-(1-ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-(1-ciclopentilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-(1-ciclohexilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-[(1 -ciclobuti l-5-oxo-4, 5, 6,7,8, 9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzonitrilo; 1 -ciclobuti !-3-{4-[(metilam i no)metil]benci l}-3,4, 6, 7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -ciclobutil-3-{4-[(etilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-{4-[(dimetilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-{4-[(ciclopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-{4-[(ciclobutilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-{4-[(ciclohexilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -ciclobuti l-3-[4-(hidroximetil)bencil]-3,4, 6, 7,8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-{4-[(ciclopentilamino)metil]bencil}- 3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -ciclobutil-3-{3-[(metilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -ciclobuti l-3-{3-[(etilamino)metil]bencil}-3,4, 6, 7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-{3-[(ciclopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -ciclobutil-3-{3-[(ciclobutilamino)metil]bencil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-[(1-isopropilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-[(1-isobutilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 - ciclobutil-3-[(1 -ciclobutilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -ciclobutil-3-[(1 -ciclopentilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -ciclobutil-3-[(1 -ciclohexilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-[(1-cicloheptilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona ; 1-ciclobutil-3-{[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-{[1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclobutil-3-{[1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-isopropil-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; metil[(3-metil-5-oxo-4,5, 6,7, 8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1 -il)metil]carbamato de bencilo; 3-metil-1 -[(2S)-piperidin-2-M]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -{[ciclo butil(metil )a mino] metil}-3-meti 1-3,4, 6, 7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-{[ciclopentil(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[(2S)-1-(ciclopropilmetil)piperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -[(2S)-1 -ciclobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -[(2S)-1 -isobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[(2S)-1-ciclopentilpiperidin-2-il]-3-meti 1-3,4, 6, 7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; (2 R)-2-(3-meti ?-5-???-4, 5, 6,7,8, 9-hexahidro-3H -pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo; 3-metil-1 -[(2R)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-(3- metí 1-5-0X0-4,5, 6,7,8, 9-hexah¡dro-3 H-p i razólo [3,4-c]isoquinolin-1 -il ) p i p e r i d i n - 1 -carboxilato de bencilo; 1-ciclopropil-3-metil-5-oxo-3,4,5,6,8,9-hexah¡dro-7H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftir¡din-7-carbox¡lato de bencilo; 4-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1 -i I )pi perid i n- 1 -carboxilato de bencilo; 1-(1-isopropilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-(1-ciclobutilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -(1 -ciclopentilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1-[1 - ( 2 -f e n i le ti I ) pi pe r i d i n - 3- i I] - 3 , 4 , 6 , 7 , 8 , 9 -hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1 - (1 - tetra hidro-2H-pi ra n-4-ilpiperidin-3-il )-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -[1 - (ciclo pe n til metil)pi perid i n-3-M]-3-meti 1-3,4, 6, 7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 3-metil-1-(1-propilpiperidin-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -[1 -(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9- hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-3-met i 1-3,4, 6,7,8, 9-hexahidro -5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1-ciclopropil-3,6-dimetil-4, 6,7,8-tetrahidrociclopenta[d]pirazolo[3,4-b]piridin-5(3H)-one en compuesto con 1 -ciclopropil-3,7-dimetil-4, 6,7,8-tetrahidrociclopenta[d]pirazolo[3,4-b]piridin-5(3H)-one (1:1); 1 -[(2S)-1 -isopropilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; 1 -(1 -ciclobutilpirrolidin-3-il)-3,4-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; o una sal, profármaco o sal de un profármaco de mismo farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un transportador terapéuticamente aceptable.
15. Un método para inhibir poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) en un mamífero, el cual tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal, profármaco, sal de un profármaco del mismo terapéuticamente aceptable.
16. Un método para tratar inflamación en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal, profármaco, sal de un profármaco terapéuticamente aceptable del mismo.
17. Un método para tratar sepsis en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el tratamiento comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal, profármaco, sal de un profármaco terapéuticamente aceptable del mismo.
18. Un método para tratar choque séptico en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el tratamiento comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal, profármaco, sal de un profármaco terapéuticamente aceptable del mismo.
19. Un método para tratar cáncer en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el tratamiento comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal, profármaco, sal de un profármaco terapéuticamente aceptable del mismo.