JP5228237B2 - 置換１ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドは強力なｐａｒｐ阻害薬である - Google Patents
置換１ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドは強力なｐａｒｐ阻害薬である Download PDFInfo
- Publication number
- JP5228237B2 JP5228237B2 JP2009510045A JP2009510045A JP5228237B2 JP 5228237 B2 JP5228237 B2 JP 5228237B2 JP 2009510045 A JP2009510045 A JP 2009510045A JP 2009510045 A JP2009510045 A JP 2009510045A JP 5228237 B2 JP5228237 B2 JP 5228237B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzimidazole
- carboxamide
- phenyl
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC1C(C(*)=O)=C(C)C(C)=C(*)C1C=C Chemical compound CC1C(C(*)=O)=C(C)C(C)=C(*)C1C=C 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
本願は、２００６年５月２日出願の米国暫定特許出願第６０／７９６６６３号からの優先権を主張するものである。
本発明は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド類、それらの製造ならびに医薬製造用の酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害薬としてのそれらの使用に関するものである。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）またはポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）は、ＤＮＡ修復促進、ＲＮＡ転写の制御、細胞死への介在および免疫応答調節において非常に重要な役割を有する。これらの作用により、ＰＡＲＰ阻害薬は広範囲の障害に関する標的となっている。ＰＡＲＰ阻害薬は、多くの疾患モデル、特には虚血再潅流傷害、炎症疾患、変性疾患、細胞傷害性化合物の有害効果からの保護および細胞傷害性癌療法のモデルにおいて効力を示している。ＰＡＲＰは、レトロウィルス感染においても示されていることから、前記阻害薬は抗レトロウィルス療法での用途を有することができる。ＰＡＲＰ阻害薬は、心筋梗塞、卒中、他の神経外傷、臓器移植、ならびに眼球、腎臓、腸および骨格筋の再潅流のモデルでの虚血再潅流傷害の予防において有効であった。阻害薬は、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＭＳおよびアレルギー脳炎などのＣＮＳ炎症、敗血症、敗血症ショック、出血ショック、肺線維症およびブドウ膜炎などの炎症疾患において有効であった。ＰＡＲＰ阻害薬は、糖尿病（ならびに合併症）およびパーキンソン病などの変性疾患のいくつかのモデルにおいても効果を示している。ＰＡＲＰ阻害薬は、アセトアミノフェン過量投与後の肝臓毒性、ドキソルビシンおよび白金系抗腫瘍薬からの心臓毒性および腎臓毒性、ならびにサルファ・マスタードに続発する皮膚損傷を改善することができる。各種の癌モデルにおいて、ＰＡＲＰ阻害薬は、癌細胞の細胞死を増加させ、腫瘍増殖を制限し、転移を減少させ、腫瘍を有する動物の生存を延長させることで、放射線療法および化学療法の効果を高めることが明らかになっている。
（発明の概要）
１実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物ならびにそれの治療上許容される塩を提供する。
１実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物ならびにそれの治療上許容される塩を提供する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢ、および（ＮＲＡＲＢ）カルボニルからなる群から選択され；
Ａｒ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ａｒ１はアルキル、シアノ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｘ１はアルキレニルであり；
Ｚは複素環であり、Ｚはアルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキルアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤアルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよびオキソからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良く；
ＲＡおよびＲＢは独立に水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択されるか、ＲＡおよびＲＢがそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており；
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される。
（発明の詳細な記述）
別の実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を提供する。
別の実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を提供する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ａｒ１はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ａｒ１はハロゲンで置換されていても良く；
Ｘ１はアルキレニルであり；
Ｚは複素環であり、Ｚはアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＮＲＣＲＤおよびＮＲＣＲＤアルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良く；
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される。
別の実施形態において本発明は、Ａｒ１がフェニルである式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、
Ｚがアルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキルアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤアルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよびオキソからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良いピロリジニルであり；ならびに
ＲＣおよびＲＤが独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
Ｚがアルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキルアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤアルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよびオキソからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良いピロリジニルであり；ならびに
ＲＣおよびＲＤが独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、ＺがＮＲＣＲＤで置換されていても良いピロリジニルである式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、Ｚがアルキルで置換されていても良いピロリジニルである式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、ＺがＮＲＣＲＤアルキルで置換されていても良いピロリジニルである式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、Ｚがヒドロキシアルキルで置換されていても良いピロリジニルである式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、Ａｒ１がフェニルであり、Ｚがピロリジニルである式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、Ａｒ１がハロゲンで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、治療上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物でのＰＡＲＰの阻害方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での癌の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での腫瘍容量の低減方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での白血病、結腸癌、膠芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、乳癌または子宮頸癌の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での細胞傷害性癌療法の強化方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での放射線療法の強化方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での心筋梗塞、卒中、他の神経外傷および臓器移植（これらに限定されるものではない）に関連する虚血再潅流傷害の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での眼球、腎臓、腸および骨格筋の再潅流など（これらに限定されるものではない）の再潅流方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＣＮＳ炎症、多発性硬化症、アレルギー脳炎、敗血症、敗血症ショック、出血ショック、肺線維症およびブドウ膜炎など（これらに限定されるものではない）の炎症疾患の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での関節リウマチおよび敗血症ショックなどの免疫の疾患または障害の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での糖尿病およびパーキンソン病など（これらに限定されるものではない）の変性疾患の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での低血糖症の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物でのレトロウィルス感染の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物でのアセトアミノフェン過量投与後の肝臓毒性の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物でのドキソルビシンおよび白金系抗腫瘍薬からの心臓および腎臓毒性の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物でのサルファ・マスタードに続発する皮膚損傷の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、処置が必要であることが認められる哺乳動物でＰＡＲＰ酵素を阻害するための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、処置が必要であることが認められる哺乳動物で腫瘍増殖を阻害するための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、処置が必要であることが認められる哺乳動物で癌を治療するための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、処置が必要であることが認められる哺乳動物で白血病、結腸癌、膠芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、乳癌または子宮頸癌を治療するための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での細胞傷害性癌療法の強化のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での放射線の強化のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での心筋梗塞、卒中、他の神経外傷および臓器移植（これらに限定されるものではない）に関連する虚血再潅流傷害の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での眼球、腎臓、腸および骨格筋の再潅流など（これらに限定されるものではない）の再潅流の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＣＮＳ炎症、多発性硬化症、アレルギー脳炎、敗血症、敗血症ショック、出血ショック、肺線維症およびブドウ膜炎など（これらに限定されるものではない）の炎症疾患の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での関節リウマチおよび敗血症ショックなどの免疫疾患または障害の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での糖尿病およびパーキンソン病など（これらに限定されるものではない）の変性疾患の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物での低血糖症の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物でのレトロウィルス感染の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物でのアセトアミノフェン過量投与後の肝臓毒性の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物でのドキソルビシンおよび白金系抗腫瘍薬からの心臓および腎臓毒性の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であることが認められる哺乳動物でのサルファ・マスタードに続発する皮膚損傷の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は下記の意味を有する。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は下記の意味を有する。
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を有し、水素２個の脱離によって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。
本明細書中で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義の少なくとも１個のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いられる「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を意味する。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキレニル」という用語は、１から６個の炭素原子の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例には、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、炭素原子２から１０個および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニル基またはナフチル基を意味する。
本発明のアリール基は、未置換であるか独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−メチル−３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
本明細書で用いられる「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３から８個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を意味し、シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した少なくとも１個の本明細書で定義のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環を意味する。単環式ヘテロアリール環は、５員もしくは６員環である。５員環は２個の二重結合を有し、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。６員環は３個の二重結合を有し、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。二環式ヘテロアリール環は、フェニル基に縮合した５もしくは６員のヘテロアリール環または別の５もしくは６員ヘテロアリール環に縮合した５もしくは６員ヘテロアリール環からなる。ヘテロアリール内に含まれる窒素ヘテロ原子は、酸化されてＮ−オキサイドとなっていても良い。ヘテロアリールは、適切な価数を維持しながらヘテロアリール内に含まれる炭素原子を介して親分子部分に連結されている。ヘテロアリールの代表例には、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニウムＮ−オキサイド、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例には、ピリジニルメチルなどがあるが、これに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７もしくは８員環からなる。３もしくは４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０個もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員もしくは７員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。二環式複素環は、シクロアルキル基に縮合した単環式複素環またはフェニル基に縮合した単環式複素環または別の単環式複素環に縮合した単環式複素環からなる。複素環は、適切な価数を維持しながら複素環内に含まれるいずれかの炭素もしくは窒素原子を介して親分子部分に結合している。複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義の複素環を意味する。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合している少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
本明細書で使用される「非芳香族」という用語は、４員非芳香族環が０個の二重結合を含み、５員非芳香族環が０もしくは１個の二重結合を含み、６、７もしくは８員非芳香族環が０、１もしくは２個の二重結合を含むことを意味する。
本明細書で使用される「ＮＲＡＲＢ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＲＡおよびＲＢを意味する。
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ＮＲＣＲＤ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＲＣおよびＲＤを意味する。
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のＮＲＣＲＤ基を意味する。（ＮＲＣＲＤ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義の（ＮＲＣＲＤ）カルボニル基を意味する。
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のＮＲＣＲＤ基を意味する。（ＮＲＣＲＤ）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ＮＲＥＲＦ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＲＥおよびＲＦを意味する。ＲＥおよびＲＦはそれぞれ独立に水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。ＮＲＥＲＦの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「（ＮＲＥＲＦ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のＮＲＥＲＦ基を意味する。（ＮＲＥＲＦ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を意味する。
本発明の化合物は、不斉もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」もしくは「Ｓ」と称される。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30；参照によって本明細書に組み込まれる）において定義される配置である。本発明では様々な立体異性体およびそれらの混合物が想到され、それらは本発明の範囲に明確に含まれる。立体異性体にはエナンチオマー、ジアステレオマーならびにエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができるか、ラセミ混合物を製造し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより製造できる。これらの分割方法には、（１）キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、または（２）光学的エナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離が例として挙げられる。
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ChemSketch）バージョン５．０６（アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada）が開発）によって命名したか、ＡＣＤ命名法に一致すると思われる既存の名称を与えた。
生理活性の測定
ＰＡＲＰの阻害
ニコチンアミド［２，５′，８−３Ｈ］アデニン・ジヌクレオチドおよびストレプトアビジンＳＰＡビーズは、アマシャム・バイオサイエンシーズ（Amersham Biosiences；ＵＫ）から購入した。大腸菌から精製した組換えヒトポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）および６−ビオチン−１７−ＮＡＤ＋は、トレビゲン（Trevigen, Gaithersburg, MD）から購入した。ＮＡＤ＋、ヒストン、アミノベンズアミド、３−アミノベンズアミドおよびウシ胸腺ＤＮＡ（ｄｃＤＮＡ）は、シグマ（Sigma, St. Louis, MO）から購入した。ＭＣＡＴ配列を含むステムループオリゴヌクレオチドは、キアゲン（Qiagen）から入手した。それらのオリゴを、１０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ ＮａＣｌを含むアニーリング緩衝液に溶かして１ｍＭとし、９５℃で５分間インキュベートし、次に４５℃で４５分間アニーリングした。ヒストンＨ１（電気泳動上の純度９５％）は、ロッシュ（Roche, Indianapolis, IN）から購入した。ビオチン化ヒストンＨ１は、そのタンパク質をピアース・ロックフォード（Pierce Rockford, IL）からのスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンで処理することで製造した。そのビオチン化反応は、緩やかに渦攪拌しながら４℃で３当量の１０ｍＭ スルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンを１００ｍＭヒストンＨ１のリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ７．５）に１分間かけてゆっくりおよび間欠的加え、次に４℃で１時間インキュベートすることで実施した。ストレプトアビジンでコーティングされた（フラッシュプレート・プラス（FlashPlate Plus））マイクロプレートは、パーキン・エルマー（Perkin Elmer, Boston, MA）から購入した。
ＰＡＲＰの阻害
ニコチンアミド［２，５′，８−３Ｈ］アデニン・ジヌクレオチドおよびストレプトアビジンＳＰＡビーズは、アマシャム・バイオサイエンシーズ（Amersham Biosiences；ＵＫ）から購入した。大腸菌から精製した組換えヒトポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）および６−ビオチン−１７−ＮＡＤ＋は、トレビゲン（Trevigen, Gaithersburg, MD）から購入した。ＮＡＤ＋、ヒストン、アミノベンズアミド、３−アミノベンズアミドおよびウシ胸腺ＤＮＡ（ｄｃＤＮＡ）は、シグマ（Sigma, St. Louis, MO）から購入した。ＭＣＡＴ配列を含むステムループオリゴヌクレオチドは、キアゲン（Qiagen）から入手した。それらのオリゴを、１０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ ＮａＣｌを含むアニーリング緩衝液に溶かして１ｍＭとし、９５℃で５分間インキュベートし、次に４５℃で４５分間アニーリングした。ヒストンＨ１（電気泳動上の純度９５％）は、ロッシュ（Roche, Indianapolis, IN）から購入した。ビオチン化ヒストンＨ１は、そのタンパク質をピアース・ロックフォード（Pierce Rockford, IL）からのスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンで処理することで製造した。そのビオチン化反応は、緩やかに渦攪拌しながら４℃で３当量の１０ｍＭ スルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンを１００ｍＭヒストンＨ１のリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ７．５）に１分間かけてゆっくりおよび間欠的加え、次に４℃で１時間インキュベートすることで実施した。ストレプトアビジンでコーティングされた（フラッシュプレート・プラス（FlashPlate Plus））マイクロプレートは、パーキン・エルマー（Perkin Elmer, Boston, MA）から購入した。
ＰＡＲＰ１アッセイは、５０ｍＭ ＴｒｉｓｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、４ｍＭ ＭｇＣｌ２を含むＰＡＲＰアッセイ緩衝液中で行った。ＰＡＲＰ反応液は、１．５μＭの［３Ｈ］−ＮＡＤ＋（１．６μＣｉ／ｍｍｏｌ）、２００ｎＭビオチン化ヒストンＨ１、２００ｎＭ ｓｌＤＮＡおよび１ｎＭ ＰＡＲＰ酵素を含むものであった。ＳＰＡビーズに基づく検出を用いる自動反応を、白色９６ウェルプレートにおいて容量１００μＬで行った。２倍ＮＡＤ＋基質混合物５０μＬをＰＡＲＰおよびＤＮＡを含む２倍酵素混合物５０μＬに加えることで反応を開始した。これらの反応は、１．５ｍＭベンズアミド５０μＬ（それのＩＣ５０の約１０００倍）を加えることで停止した。停止反応混合物１７０μＬをストレプトアビジンフラッシュプレートに移し入れ、１時間インキュベートし、トップカウント（TopCount）マイクロプレートシンチレーションカウンタを用いてカウンティングした。各種基質濃度での阻害曲線からＫｉデータを求め、本発明の化合物について表１に示した。
細胞ＰＡＲＰアッセイ
Ｃ４１細胞を、９６ウェルプレートにて３０分間にわたり本発明の化合物で処理した。次に、１ｍＭ Ｈ２Ｏ２で１０分間ＤＮＡに損傷を与えることでＰＡＲＰを活性化した。次に、細胞を氷冷ＰＢＳで１回洗浄し、予冷しておいた−２０℃のメタノール：アセトン（７：３）で１０分間固定した。風乾後、プレートをＰＢＳで再水和し、５％無脂肪乾燥ミルクのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％）溶液（ブロッキング溶液）で室温にて３０分間ブロックした。 細胞を抗ＰＡＲ抗体１０Ｈ（１：５０）とともにブロッキング溶液中にて３７℃で６０分間インキュベートし、次にＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５回洗浄し、ヤギ抗マウスフルオレセイン５（６）−イソチオシアネート接合抗体（１：５０）および１μｇ／ｍＬの４′，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）とともにブロッキング溶液中で３７℃にて６０分間インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５回洗浄後、励起波長４９０ｎｍおよび発光波長５２８ｎｍフルオレセイン５（６）−イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）または励起波長３５５ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍ（ＤＡＰＩ）に設定したフィナックス（finax）蛍光マイクロプレート読み取り装置（Molecular Devices, Sunnyvalle, CA）を用いて分析を実施した。ＰＡＲＰ活性（ＦＩＴＣシグナル）を細胞数で正規化した（ＤＡＰＩ）。
Ｃ４１細胞を、９６ウェルプレートにて３０分間にわたり本発明の化合物で処理した。次に、１ｍＭ Ｈ２Ｏ２で１０分間ＤＮＡに損傷を与えることでＰＡＲＰを活性化した。次に、細胞を氷冷ＰＢＳで１回洗浄し、予冷しておいた−２０℃のメタノール：アセトン（７：３）で１０分間固定した。風乾後、プレートをＰＢＳで再水和し、５％無脂肪乾燥ミルクのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％）溶液（ブロッキング溶液）で室温にて３０分間ブロックした。 細胞を抗ＰＡＲ抗体１０Ｈ（１：５０）とともにブロッキング溶液中にて３７℃で６０分間インキュベートし、次にＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５回洗浄し、ヤギ抗マウスフルオレセイン５（６）−イソチオシアネート接合抗体（１：５０）および１μｇ／ｍＬの４′，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）とともにブロッキング溶液中で３７℃にて６０分間インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５回洗浄後、励起波長４９０ｎｍおよび発光波長５２８ｎｍフルオレセイン５（６）−イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）または励起波長３５５ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍ（ＤＡＰＩ）に設定したフィナックス（finax）蛍光マイクロプレート読み取り装置（Molecular Devices, Sunnyvalle, CA）を用いて分析を実施した。ＰＡＲＰ活性（ＦＩＴＣシグナル）を細胞数で正規化した（ＤＡＰＩ）。
この細胞アッセイは、細胞内でのＰＡＲＰによるポリＡＤＰ−リボースの形成を測定するものであり、本発明の化合物が細胞膜を透過し、無傷の細胞でＰＡＲＰを阻害することを示している。本発明の代表的な化合物についてのＥＣ５０値を表２に示してある。
ＰＡＲＰ阻害薬として本発明の化合物は、虚血再潅流傷害、炎症疾患、変性疾患、細胞傷害性化合物の有害効果からの保護、および細胞傷害性癌療法の強化に関して多くの治療上の用途を有する。特に本発明の化合物は、癌細胞の細胞死を増加させ、腫瘍増殖を制限し、転移を低減し、腫瘍を有する哺乳動物の生存を延長することで、放射線療法および化学療法を強化するものである。式（Ｉ）の化合物は、白血病、結腸癌、膠芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、乳癌および子宮頸癌を治療することができる。他の治療用途には、レトロウィルス感染、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＣＮＳ炎症、多発性硬化症、アレルギー脳炎、敗血症、敗血症ショック、出血ショック、肺線維症、ブドウ膜炎、糖尿病、パーキンソン病、心筋梗塞、卒中、他の神経外傷、臓器移植、眼球の再潅流、腎臓の再潅流、腸の再潅流、骨格筋の再潅流、アセトアミノフェン過量投与後の肝臓毒性、ドキソルビシンおよび白金系抗腫瘍薬からの心臓および腎臓毒性、およびサルファ・マスタードに続発する皮膚損傷などがあるが、これらに限定されるものではない（G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303；C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 679-683；D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265-271；H. Kroger et al. Inflammation 20 (1996), 203-215；W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172；C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 3867-3872；S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76；V. Burkhart et al., Nature Medicine (1999), 5314-19）。
上記または他の治療において使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、両性イオンとして、または製薬上許容される塩として用いることができる。「治療上有効量」の本発明の化合物とは、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で疾患もしくは障害を治療もしくは予防する上で十分な化合物量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総一日用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物と併用または同時使用する薬物；ならびに医学分野において公知である同様の要素などの各種要素によって決まる。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要な容量より低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
「製薬上許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を意味する。製薬上許容される塩は、当業界において公知である。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にイン・サイツで製造することができるか、別段階で本発明の化合物の遊離塩基を好適な酸と反応させることで製造することができる。代表的な酸には、酢酸（acetatic）、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パモ酸、ペクチン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、リン酸（phosphic）、グルタミン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどの薬剤で４級化することができる。これによって、水もしくは油に溶解性もしくは分散性の製品が得られる。
本発明の化合物は、１以上の製薬上許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物として投与することができる。製薬上許容される担体もしくは賦形剤とは、無毒性の固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料またはあらゆる種類の製剤補助剤を指す。その組成物は、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏、滴剤または経皮貼付剤によって）、直腸投与または口腔内投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下および動脈の注射もしくは注入を含む投与形態を指す。
非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルなどがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは、リン脂質その他の液体物質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散されている単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質であればいかなるものも使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい液体は、いずれも天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。リポソームを形成するための方法は当業界で公知である（例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.参照）。
ヒトその他の哺乳動物宿主に単一投与もしくは分解投与で投与される本発明の組成物の総１日用量は、例えば０．０００１から３００ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には１から３００ｍｇ／ｋｇの量とすることができる。０．０００１から３００ｍｇ／ｋｇの用量を１日２回投与することが可能である。
下記の実施例の説明で使用した略称は、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＭｅＯＨ：メタノール；ｐｓｉ：ポンド／平方インチ；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、およびＴＭＳ：トリメチルシランである。
式Ｉを有する化合物は、本明細書において例を下記に示した合成化学的方法によって製造することができる。理解すべき点として、それらの方法における段階の順序は変えることができ、試薬、溶媒および反応条件は具体的に言及されているものから変えることが可能であり、攻撃されやすい部分は必要に応じて保護および脱保護しても良い。
Ｘ１およびＡｒ１が式（Ｉ）で定義の通りである式７の化合物は、図式１に示した方法に従って、式１の化合物から製造することができる。
ケトンもしくはアルデヒドまたはケタールもしくはアセタール（適宜に）を含むベンズアルデヒドもしくはチオフェンカルボキシアルデヒドを、加熱下に例えばＰｄ／Ｃまたは重亜硫酸ナトリウムを用いて式１の化合物とカップリングさせて、式４の化合物（またはケトンまたはアルデヒドを原料とした場合は５）を得ることができる。あるいは、ケトンもしくはアルデヒドまたはケタールもしくはアセタールを含む安息香酸またはチオフェンカルボン酸を、加熱下に標準的なアミド形成試薬などの１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて１とカップリングさせて、中間体のアミドを得ることができ、それを加熱下に酢酸などの酸で処理して、ベンゾイミダゾール４（またはケトンもしくはアルデヒドを原料とした場合は５）を得ることができる。ケタールまたはアセタール（存在する場合）を、酸触媒条件下で加水分解することで式５の化合物を得ることができ、それについて環状アミン（式６の化合物）を用いて還元的アミノ化を行うことで、式７の化合物を得ることができる。
図式２
式１２の化合物は、図式２に示した方法に従って式８の化合物から製造することができる。
式１２の化合物は、図式２に示した方法に従って式８の化合物から製造することができる。
環状アミンを式８の化合物に付加させて式９のアミドを得ることができる。式９の化合物を、塩化ジルコニウムなどの触媒存在下にアルキルグリニャル試薬で処理して、式１０の化合物を得ることができる。式１０の化合物について、アリールブロミドのｓｅｃ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬とのリチウム−ハロゲン交換を行い、次にＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）との反応を行うことで、式１１の化合物を得ることができる。式１１の化合物を、加熱下に例えばＰｄ／Ｃまたは重亜硫酸ナトリウムを用いて式１の化合物とカップリングさせて、式１２の化合物を得ることができる。
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、各種合成経路によって製造することができる。
（実施例１）
６−フルオロ−２−［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
６−フルオロ−２−［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例１Ａ）
２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロフェニルアミン
４−フルオロ−２−ニトロアニリン（１９．７６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）および酢酸（２００ｍＬ）混合液中の溶液に、０℃で臭素（１５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で２０時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を分離し、重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、残留物を少量のジクロロメタンを含むヘキサンから再結晶して、標題化合物２２．７ｇ（７６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロフェニルアミン
４−フルオロ−２−ニトロアニリン（１９．７６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）および酢酸（２００ｍＬ）混合液中の溶液に、０℃で臭素（１５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で２０時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を分離し、重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、残留物を少量のジクロロメタンを含むヘキサンから再結晶して、標題化合物２２．７ｇ（７６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｂ）
２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル
実施例１Ａ（６．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６．５ｇ、５５，３ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）を加え、溶液を窒素下に８０℃で２２時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をメタノールから再結晶して、標題化合物３．３ｇ（６５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル
実施例１Ａ（６．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６．５ｇ、５５，３ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）を加え、溶液を窒素下に８０℃で２２時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をメタノールから再結晶して、標題化合物３．３ｇ（６５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｃ）
２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロベンズアミド
実施例１Ｂ（３．３ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）のポリリン酸（３０ｇ）中混合物を、１１５℃で３時間攪拌した。冷却後、水およびジクロロメタンを加え、沈澱固体を濾過によって回収し、メタノールから再結晶して、標題化合物２．６ｇ（７２％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロベンズアミド
実施例１Ｂ（３．３ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）のポリリン酸（３０ｇ）中混合物を、１１５℃で３時間攪拌した。冷却後、水およびジクロロメタンを加え、沈澱固体を濾過によって回収し、メタノールから再結晶して、標題化合物２．６ｇ（７２％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｄ）
２，３−ジアミノ−５−フルオロベンズアミド
実施例１Ｃ（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒドロフラン／エタノール（１００ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（５０％含水品、１．０ｇ）を加え、混合物を水素（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に室温で１６時間攪拌した。固体材料を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物１．２６ｇ（９８％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２，３−ジアミノ−５−フルオロベンズアミド
実施例１Ｃ（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒドロフラン／エタノール（１００ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（５０％含水品、１．０ｇ）を加え、混合物を水素（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に室温で１６時間攪拌した。固体材料を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物１．２６ｇ（９８％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｅ）
２−（４−ジエトキシメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｄ（１．５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中懸濁液を、５０℃で２０分間攪拌した。ある程度冷却した後、テレフタルアルデヒド・モノ（ジエチルアセタール）（２．０ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液および重亜硫酸ナトリウム（１．８５ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２．４ｇ（６３％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（４−ジエトキシメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｄ（１．５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中懸濁液を、５０℃で２０分間攪拌した。ある程度冷却した後、テレフタルアルデヒド・モノ（ジエチルアセタール）（２．０ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液および重亜硫酸ナトリウム（１．８５ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２．４ｇ（６３％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｆ）
６−フルオロ−２−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｅのエタノール（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）混合物中の懸濁液に、濃硫酸（１．５ｍＬ）を加え、混合物を１８時間還流した。冷却後、エタノールを除去し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。緑色固体を濾過によって回収し、水および熱メタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物１．４ｇ（８８％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−フルオロ−２−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｅのエタノール（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）混合物中の懸濁液に、濃硫酸（１．５ｍＬ）を加え、混合物を１８時間還流した。冷却後、エタノールを除去し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。緑色固体を濾過によって回収し、水および熱メタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物１．４ｇ（８８％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｇ）
６−フルオロ−２−［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
６−フルオロ−２−［４−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
段階Ａ
実施例１Ｆ（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−メチルピロリジン（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を加え、濁った混合物を５０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックス（Zorbax）Ｃ−８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例１Ｆ（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−メチルピロリジン（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を加え、濁った混合物を５０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックス（Zorbax）Ｃ−８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
段階Ｂ
段階Ａからのトリフルオロ酢酸塩を、メタノールに溶かし、ジエチルエーテル中にて脱水塩化水素で処理することで塩酸塩に変換して、塩酸塩としての標題化合物２０ｍｇ（２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ａからのトリフルオロ酢酸塩を、メタノールに溶かし、ジエチルエーテル中にて脱水塩化水素で処理することで塩酸塩に変換して、塩酸塩としての標題化合物２０ｍｇ（２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２）
６−フルオロ−２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２イルメタノールを用いて、実施例１Ｇ段階Ａに記載の手順を用い、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した（収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８８−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
６−フルオロ−２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２イルメタノールを用いて、実施例１Ｇ段階Ａに記載の手順を用い、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した（収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８８−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例３）
６−フルオロ−２−［４−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−（トリフルオロメチル）ピロリジンを用いて、実施例１Ｇの段階Ａに記載の手順を用い、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した（収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８４−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．９１−５．９９（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
６−フルオロ−２−［４−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−（トリフルオロメチル）ピロリジンを用いて、実施例１Ｇの段階Ａに記載の手順を用い、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した（収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８４−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．９１−５．９９（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例４）
２−［４−（２−エチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−エチルピロリジンを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０３（ｔ、Ｊ＝６０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６９−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
２−［４−（２−エチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−エチルピロリジンを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０３（ｔ、Ｊ＝６０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６９−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例５）
６−フルオロ−２−［４−（２−イソプロピルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−イソプロピルピロリジンを用い、実施例１Ｇの段階Ａに記載の手順を用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した（収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０６（ｄｄ、Ｊ＝１９．５、６．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．９０−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
６−フルオロ−２−［４−（２−イソプロピルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−イソプロピルピロリジンを用い、実施例１Ｇの段階Ａに記載の手順を用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した（収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０６（ｄｄ、Ｊ＝１９．５、６．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．９０−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例６）
６−フルオロ−２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｒ）−（＋）−ピロリジン−２−イル−メタノールを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
６−フルオロ−２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｒ）−（＋）−ピロリジン−２−イル−メタノールを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例７）
２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例７Ａ）
２−（４−ジエトキシメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｄに代えて２，３−ジアミノベンズアミドジヒドロクロライド（ＵＳ６７３７４２１、第１１欄、実施例２、段階（ｅ）に記載の方法に従って合成）を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した（収率５４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（４−ジエトキシメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｄに代えて２，３−ジアミノベンズアミドジヒドロクロライド（ＵＳ６７３７４２１、第１１欄、実施例２、段階（ｅ）に記載の方法に従って合成）を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した（収率５４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７Ｂ）
６−フルオロ−２−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｅに代えて実施例７Ａを用い、実施例１Ｆに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した（収率７３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−フルオロ−２−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｅに代えて実施例７Ａを用い、実施例１Ｆに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した（収率７３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７Ｃ）
２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イルメタノールを用い、実施例１Ｆに代えて実施例７Ｂを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８８−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４−４．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イルメタノールを用い、実施例１Ｆに代えて実施例７Ｂを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８８−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４−４．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例８）
２−［４−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−（トリフルオロメチル）ピロリジンを用い、実施例１Ｆに代えて実施例７Ｂを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．０１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
２−［４−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−（トリフルオロメチル）ピロリジンを用い、実施例１Ｆに代えて実施例７Ｂを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．０１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例９）
２−［４−（２−イソプロピルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−イソプロピルピロリジンを用い、実施例１Ｆに代えて実施例７Ｂを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．９１−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
２−［４−（２−イソプロピルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−イソプロピルピロリジンを用い、実施例１Ｆに代えて実施例７Ｂを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．９１−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１０）
２−［４−（２−エチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−エチルピロリジンを用い、実施例１Ｆに代えて実施例７Ｂを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
２−［４−（２−エチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−エチルピロリジンを用い、実施例１Ｆに代えて実施例７Ｂを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１１）
２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｒ）−（＋）−ピロリジン−２−イルメタノールを用い、実施例１Ｆに代えて実施例７Ｂを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４−４．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｒ）−（＋）−ピロリジン−２−イルメタノールを用い、実施例１Ｆに代えて実施例７Ｂを用い、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４−４．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１２）
６−クロロ−２−［４−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
６−クロロ−２−［４−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例１２Ａ）
２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロベンズアミド
２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロベンズアミド
段階Ａ
２−アミノ−３−ニトロベンズアミドの製造
２−アミノ−３−ニトロ安息香酸（ＵＳ６７３７４２１、実施例２、パートｂに記載の手順を用いて製造）のジメトキシエタン溶液（７．１ｍＬ／ｇ）に、塩化チオニル（１．３３当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、冷却し、濃水酸化アンモニウム（２２当量）にゆっくり加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、水を加え、混合物を冷却し、濾過した。固体を水およびイソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（収率８９％）。
２−アミノ−３−ニトロベンズアミドの製造
２−アミノ−３−ニトロ安息香酸（ＵＳ６７３７４２１、実施例２、パートｂに記載の手順を用いて製造）のジメトキシエタン溶液（７．１ｍＬ／ｇ）に、塩化チオニル（１．３３当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、冷却し、濃水酸化アンモニウム（２２当量）にゆっくり加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、水を加え、混合物を冷却し、濾過した。固体を水およびイソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（収率８９％）。
段階Ｂ
２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロベンズアミドの製造
２−アミノ−３−ニトロベンズアミド（４０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の温アセトニトリル（１２５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（３．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２０時間攪拌した。冷却後、橙赤色結晶取得物を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮し、固体をアセトニトリルから再結晶して、第２の塊の標題化合物を得た（３．９８ｇ、８４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロベンズアミドの製造
２−アミノ−３−ニトロベンズアミド（４０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の温アセトニトリル（１２５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（３．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２０時間攪拌した。冷却後、橙赤色結晶取得物を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮し、固体をアセトニトリルから再結晶して、第２の塊の標題化合物を得た（３．９８ｇ、８４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２Ｂ）
２，３−ジアミノ−５−クロロベンズアミド
実施例１Ｃに代えて実施例１２Ａを用い、実施例１Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した（収率９９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２，３−ジアミノ−５−クロロベンズアミド
実施例１Ｃに代えて実施例１２Ａを用い、実施例１Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した（収率９９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２Ｃ）
６−クロロ−２−（４−ジエトキシメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｄに代えて実施例１２Ｂを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した（収率４７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−クロロ−２−（４−ジエトキシメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｄに代えて実施例１２Ｂを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した（収率４７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２Ｄ）
６−クロロ−２−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｅに代えて実施例１２Ｃを用い、実施例１Ｆに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した（収率８２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−クロロ−２−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｅに代えて実施例１２Ｃを用い、実施例１Ｆに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した（収率８２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２Ｅ）
６−クロロ−２−［４−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−（トリフルオロメチル）ピロリジンを用い、実施例１Ｆに代えて実施例１２Ｄを用い、実施例１Ｇの段階Ａに記載の手順を用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した（収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７２−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
６−クロロ−２−［４−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−（トリフルオロメチル）ピロリジンを用い、実施例１Ｆに代えて実施例１２Ｄを用い、実施例１Ｇの段階Ａに記載の手順を用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した（収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７２−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
（実施例１３）
６−クロロ−２−［４−（２−イソプロピルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−イソプロピルピロリジンを用い、実施例１Ｆに代えて実施例１２Ｄを用いて、実施例１Ｇの段階Ａに記載の手順を用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した（収率８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．６２（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、９．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
６−クロロ−２−［４−（２−イソプロピルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて２−イソプロピルピロリジンを用い、実施例１Ｆに代えて実施例１２Ｄを用いて、実施例１Ｇの段階Ａに記載の手順を用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した（収率８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．６２（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、９．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
（実施例１４）
６−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イルメタノールを用い、実施例１Ｆに代えて実施例１２Ｄを用いて、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７６（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、９．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
６−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イルメタノールを用い、実施例１Ｆに代えて実施例１２Ｄを用いて、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７６（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、９．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
（実施例１５）
６−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｒ）−（＋）−ピロリジン−２−イルメタノールを用い、実施例１Ｆに代えて実施例１２Ｄを用いて、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８９−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
６−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｒ）−（＋）−ピロリジン−２−イルメタノールを用い、実施例１Ｆに代えて実施例１２Ｄを用いて、実施例１Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を塩酸塩として製造した（収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８９−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１６）
２−｛４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−｛４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例１６Ａ）
２−（４−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）安息香酸（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、４５℃で２時間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．８５６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１、第１１欄、実施例２、段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、１．０８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸（３０ｍＬ）中８０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０−１５％メタノール／［２：１酢酸エチル／ヘキサン］）によって精製して、標題化合物１．１４ｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（４−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）安息香酸（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、４５℃で２時間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．８５６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１、第１１欄、実施例２、段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、１．０８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸（３０ｍＬ）中８０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０−１５％メタノール／［２：１酢酸エチル／ヘキサン］）によって精製して、標題化合物１．１４ｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６Ｂ）
２−｛４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ａ（７５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）溶液を、７０℃で１８時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮して明黄色固体を得た。粗アルデヒド（１７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびメタノール（３．５ｍＬ）溶液に、２−メチルピロリジン（１２５μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（７７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。メタノールを除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０：８０水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン）、次にＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０−１００％勾配）によって精製して、トリフルオロ酢酸塩として標題化合物を得た。この取得物を１；１メタノール／ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸／エーテル溶液（５ｍＬ）で処理した。濃縮によって、標題化合物１３５ｍｇを塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７８（ｍ、３Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）。
２−｛４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ａ（７５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）溶液を、７０℃で１８時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮して明黄色固体を得た。粗アルデヒド（１７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびメタノール（３．５ｍＬ）溶液に、２−メチルピロリジン（１２５μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（７７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。メタノールを除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０：８０水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン）、次にＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０−１００％勾配）によって精製して、トリフルオロ酢酸塩として標題化合物を得た。この取得物を１；１メタノール／ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸／エーテル溶液（５ｍＬ）で処理した。濃縮によって、標題化合物１３５ｍｇを塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７８（ｍ、３Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１７）
２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例１７Ａ）
４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸メチル
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１０．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を８０℃で終夜攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：５酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物６．１ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸メチル
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１０．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を８０℃で終夜攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：５酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物６．１ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７Ｂ）
２−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸メチル
実施例１７Ａ（３１０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、緩やかに加熱しながら６０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケル（６０ｍｇ）を加え、混合物を水素下に室温で１８時間攪拌した。固体取得物を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物２２０ｍｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸メチル
実施例１７Ａ（３１０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、緩やかに加熱しながら６０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケル（６０ｍｇ）を加え、混合物を水素下に室温で１８時間攪拌した。固体取得物を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物２２０ｍｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７Ｃ）
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ安息香酸メチル
実施例１７Ｂ（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（１．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１０ｍｇ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液を、ディーン−スターク装置で６時間加熱還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を１０％水酸化ナトリウム溶液、水で洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：５酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物２．１ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ安息香酸メチル
実施例１７Ｂ（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（１．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１０ｍｇ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液を、ディーン−スターク装置で６時間加熱還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を１０％水酸化ナトリウム溶液、水で洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：５酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物２．１ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７Ｄ）
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ安息香酸
実施例１７Ｃ（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１ｇ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。均一溶液が形成されるまでメタノールを加えた。溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮して５ｍＬとした。これを２Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物１．５ｇ（７９％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ安息香酸
実施例１７Ｃ（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１ｇ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。均一溶液が形成されるまでメタノールを加えた。溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮して５ｍＬとした。これを２Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物１．５ｇ（７９％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７Ｅ）
２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ｄ（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、４０℃で３０分間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１、第１１欄、実施例２、段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、１．５８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸（１０ｍＬ）中にて８０℃で終夜攪拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合物５００ｍｇ（２２％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ｄ（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、４０℃で３０分間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１、第１１欄、実施例２、段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、１．５８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸（１０ｍＬ）中にて８０℃で終夜攪拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合物５００ｍｇ（２２％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７Ｆ）
２−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ｅ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液を、７０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮して、標題化合物４００ｍｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ｅ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液を、７０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮して、標題化合物４００ｍｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７Ｇ）
２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ｆ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１０分間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（３８ｍｇ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物６５ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８７−２．０７（ｍ、２Ｈ）；２．１５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．３０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．４１Ｈｚ、１Ｈ）；３．２５−３．３８（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｓ、１Ｈ）；３．７７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．３５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．７５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｓ、１Ｈ）；７．５５（ｓ、２Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ｆ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１０分間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（３８ｍｇ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物６５ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８７−２．０７（ｍ、２Ｈ）；２．１５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．３０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．４１Ｈｚ、１Ｈ）；３．２５−３．３８（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｓ、１Ｈ）；３．７７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．３５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．７５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｓ、１Ｈ）；７．５５（ｓ、２Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１８）
２−｛４−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−｛４−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例１８Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−イルカーバメート
実施例７Ｂ（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（６３１ｍｇ、３３９ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（２１３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１５４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をΗＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物を得た（４１５ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−イルカーバメート
実施例７Ｂ（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（６３１ｍｇ、３３９ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（２１３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１５４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をΗＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物を得た（４１５ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８Ｂ）
２−｛４−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１８Ａ（４１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を、０℃にてトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶液をアセトニトリルで希釈し、濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（３００ｍｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．１７−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
２−｛４−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１８Ａ（４１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を、０℃にてトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶液をアセトニトリルで希釈し、濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（３００ｍｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．１７−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１９）
２−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１８Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２μＬ、０３７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をΗＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。精製したトリフルオロ酢酸塩のメタノール溶液を塩酸のエーテル溶液で処理することで、塩酸塩（１８ｍｇ、３．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．４６−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、６Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、３Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１８Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２μＬ、０３７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をΗＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。精製したトリフルオロ酢酸塩のメタノール溶液を塩酸のエーテル溶液で処理することで、塩酸塩（１８ｍｇ、３．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．４６−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、６Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、３Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２０）
２−（４−｛［３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．３１−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、７．６６−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．０３（ｍ、３Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（４−｛［３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．３１−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、７．６６−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．０３（ｍ、３Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２１）
２−［４−（｛３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．４０−０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９−１．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８８−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
２−［４−（｛３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．４０−０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９−１．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８８−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２２）
２−（４−｛［３−（シクロブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．５８−２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（４−｛［３−（シクロブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．５８−２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２３）
２−（４−｛［３−（ジシクロブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７５−１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．５９（ｍ、６Ｈ）、３．３９−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．２７−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（４−｛［３−（ジシクロブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７５−１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．５９（ｍ、６Ｈ）、３．３９−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．２７−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２４）
２−（４−｛［２−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−（４−｛［２−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例２４Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−イル）メチルカーバメート
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンに代えてｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−イルメチルカーバメートを用い、実施例１８Ａについての手順に従って標題化合物を製造した（収率８５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Η）＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−イル）メチルカーバメート
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンに代えてｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−イルメチルカーバメートを用い、実施例１８Ａについての手順に従って標題化合物を製造した（収率８５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Η）＋。
（実施例２４Ｂ）
２−（４−｛［２−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１８Ａに代えて実施例２４Ａを用い、実施例１８Ｂについての手順に従って、トリフルオロ酢酸塩としての標題化合物を製造した（収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９７−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（４−｛［２−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１８Ａに代えて実施例２４Ａを用い、実施例１８Ｂについての手順に従って、トリフルオロ酢酸塩としての標題化合物を製造した（収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９７−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２５）
２−［４−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１８Ｂに代えて実施例２４Ｂを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．０８−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、３．３４−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
２−［４−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１８Ｂに代えて実施例２４Ｂを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．０８−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、３．３４−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２６）
２−｛４−［（２−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用い、実施例１８Ｂに代えて実施例２４Ｂを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．４６−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．７９（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、３Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
２−｛４−［（２−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用い、実施例１８Ｂに代えて実施例２４Ｂを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．４６−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．７９（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、３Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２７）
２−［４−（｛２−［（ジシクロブチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例１８Ｂに代えて実施例２４Ｂを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７７−１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．０９−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．４５−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．０９（ｍ、３Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
２−［４−（｛２−［（ジシクロブチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例１８Ｂに代えて実施例２４Ｂを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７７−１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．０９−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．４５−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．０９（ｍ、３Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２８）
２−［４−（｛２−［（イソプロピルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例１８Ｂに代えて実施例２４Ｂを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．０９−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
２−［４−（｛２−［（イソプロピルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例１８Ｂに代えて実施例２４Ｂを用い、実施例１９についての手順に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した（収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．０９−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２９）
２−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例７Ｂ（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）溶液に、（Ｓ、Ｓ）−（＋）−２，５−ビス（メトキシメチル）ピロリジン（１３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物をΗＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。メタノールに溶かし、１Ｍ塩酸／エーテル溶液で処理し、次に濃縮することで、標題化合物を塩酸塩として得た（２０ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．９１−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例７Ｂ（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）溶液に、（Ｓ、Ｓ）−（＋）−２，５−ビス（メトキシメチル）ピロリジン（１３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物をΗＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。メタノールに溶かし、１Ｍ塩酸／エーテル溶液で処理し、次に濃縮することで、標題化合物を塩酸塩として得た（２０ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．９１−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例３０）
２−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ｆ（５０ｍｇ、０１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、２−メチルピロリジン（４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、完全に溶解するまで混合物を５０℃で攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（３８ｍｇ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物をΗＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；１．５９−１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．８４−１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．９５−２．０９（ｍ、１Ｈ）；２．１８−２．３８（ｍ、１Ｈ）；３．１８−３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．３０−３．４４（ｍ、１Ｈ）；３．４８−３．６３（ｍ、１Ｈ）；４．２９（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；９．９８（ｓ、１Ｈ）。
２−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ｆ（５０ｍｇ、０１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、２−メチルピロリジン（４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、完全に溶解するまで混合物を５０℃で攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（３８ｍｇ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物をΗＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；１．５９−１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．８４−１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．９５−２．０９（ｍ、１Ｈ）；２．１８−２．３８（ｍ、１Ｈ）；３．１８−３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．３０−３．４４（ｍ、１Ｈ）；３．４８−３．６３（ｍ、１Ｈ）；４．２９（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；９．９８（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３１）
２−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて３−ジメチルアミノピロリジンを用い、実施例３０の手順に従って、トリフルオロ酢酸塩としての標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０５−２．２６（ｍ、１Ｈ）；２．２９−２．４３（ｍ、１Ｈ）；２．８３（ｓ、６Ｈ）；３．２０−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．３３−３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．９２−４．１１（ｍ、２Ｈ）；４．２６（ｍ、１Ｈ）；７．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．３５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２０（ｓ、１Ｈ）；９．６５（ｓ、１Ｈ）。
２−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて３−ジメチルアミノピロリジンを用い、実施例３０の手順に従って、トリフルオロ酢酸塩としての標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０５−２．２６（ｍ、１Ｈ）；２．２９−２．４３（ｍ、１Ｈ）；２．８３（ｓ、６Ｈ）；３．２０−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．３３−３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．９２−４．１１（ｍ、２Ｈ）；４．２６（ｍ、１Ｈ）；７．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．３５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２０（ｓ、１Ｈ）；９．６５（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３２）
２−｛４−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ｆ（１００ｍｇ、０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメート（１．１１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（３８ｍｇ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（ＩｍＬ）で１時間処理し、濃縮した。残留物を、ΗＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０２−２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４８（ｍ、１Ｈ）；３．４０（ｓ、２Ｈ）；３．４６−３．６１（ｍ、１Ｈ）；３．６４−３．８２（ｍ、１Ｈ）；３．９２−４．１２（ｍ、１Ｈ）；４．４５−４．６２（ｍ、２Ｈ）；７．４１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７−８．５２（ｍ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、２Ｈ）；９．１６（ｓ、１Ｈ）。
２−｛４−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ｆ（１００ｍｇ、０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメート（１．１１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（３８ｍｇ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（ＩｍＬ）で１時間処理し、濃縮した。残留物を、ΗＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０２−２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４８（ｍ、１Ｈ）；３．４０（ｓ、２Ｈ）；３．４６−３．６１（ｍ、１Ｈ）；３．６４−３．８２（ｍ、１Ｈ）；３．９２−４．１２（ｍ、１Ｈ）；４．４５−４．６２（ｍ、２Ｈ）；７．４１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７−８．５２（ｍ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、２Ｈ）；９．１６（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３３）
２−（２−フルオロ−４−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンを用い、実施例３０についての手順に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
２−（２−フルオロ−４−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−メチルピロリジンに代えて（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンを用い、実施例３０についての手順に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
（実施例３４）
２−［４−（１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−［４−（１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例３４Ａ）
２−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
４−アセチル安息香酸（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）溶液を４０℃で１０分間攪拌した。１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３０分間攪拌した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１に記載の方法に従って合成、２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。得られた固体を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥させて、黄色固体２．１ｇを得た。粗取得物を、５０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を含む水（３０ｍＬ）中で室温にて７．５時間攪拌した。溶液を濾過し、固体（１．８４ｇ）を回収し、還流酢酸（２５ｍＬ）中で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン中で攪拌し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（Ｉ７８ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（ｂｒ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
２−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
４−アセチル安息香酸（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）溶液を４０℃で１０分間攪拌した。１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３０分間攪拌した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１に記載の方法に従って合成、２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。得られた固体を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥させて、黄色固体２．１ｇを得た。粗取得物を、５０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を含む水（３０ｍＬ）中で室温にて７．５時間攪拌した。溶液を濾過し、固体（１．８４ｇ）を回収し、還流酢酸（２５ｍＬ）中で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン中で攪拌し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（Ｉ７８ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（ｂｒ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３４Ｂ）
２−［４−（１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３４Ａ（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）で処理し、混合物を７０℃で終夜攪拌した。残留物を濃縮し、０−１０％ジクロロメタン／メタノール／０．１％水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得て、それをメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸／エーテル溶液（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間攪拌した。沈澱を濾過して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｑｄ、Ｊ＝７．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ、１Ｈｚ）、２．９５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｑ、Ｊ＝１１．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
２−［４−（１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３４Ａ（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）で処理し、混合物を７０℃で終夜攪拌した。残留物を濃縮し、０−１０％ジクロロメタン／メタノール／０．１％水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得て、それをメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸／エーテル溶液（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間攪拌した。沈澱を濾過して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｑｄ、Ｊ＝７．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ、１Ｈｚ）、２．９５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｑ、Ｊ＝１１．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例３５）
２−｛４−［１−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ピロリジンに代えて１−メチル−［１，４］ジアゼパンを用い、実施例３４Ｂに記載の方法に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｓ、１Ｈ）９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４−７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、４Ｈ）、２．７３−２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ、３Ｈ）。
２−｛４−［１−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ピロリジンに代えて１−メチル−［１，４］ジアゼパンを用い、実施例３４Ｂに記載の方法に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｓ、１Ｈ）９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４−７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、４Ｈ）、２．７３−２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ、３Ｈ）。
（実施例３６）
２−［４−（１−（アゼパン−１−イル−エチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ピロリジンに代えてアゼパンを用いることで、実施例３４Ｂに記載の方法に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）、３．０２−３．０６（ｍ、５Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．６７（ｍ、４Ｈ）。
２−［４−（１−（アゼパン−１−イル−エチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ピロリジンに代えてアゼパンを用いることで、実施例３４Ｂに記載の方法に従って、塩酸塩としての標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）、３．０２−３．０６（ｍ、５Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．６７（ｍ、４Ｈ）。
（実施例３７）
２−［４−（１−（モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ピロリジンに代えてモルホリンを用いることで、実施例３４Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。生成物を、０−１００％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸を用いるＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．８１（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）３．６０−３．７７（ｍ、５Ｈ）、２．９４−３．０２（ｍ、３Ｈｚ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）。
２−［４−（１−（モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ピロリジンに代えてモルホリンを用いることで、実施例３４Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。生成物を、０−１００％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸を用いるＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．８１（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）３．６０−３．７７（ｍ、５Ｈ）、２．９４−３．０２（ｍ、３Ｈｚ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）。
（実施例３８）
２−｛４−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ピロリジンに代えて１−メチルピペラジンを用いることで、実施例３４Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。生成物を、０−１００％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸を用いるＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−１．１１（ｍ、１Ｈ）。
２−｛４−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ピロリジンに代えて１−メチルピペラジンを用いることで、実施例３４Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。生成物を、０−１００％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸を用いるＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−１．１１（ｍ、１Ｈ）。
（実施例３９）
２−｛４−［１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ピロリジンに代えて１−イソプロピルピペラジンを用いることで、実施例３４Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。生成物を、０−１００％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸を用いるＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈｚ）、２．４１（ｓ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８−１．２４（ｍ、６Ｈ）。
２−｛４−［１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
ピロリジンに代えて１−イソプロピルピペラジンを用いることで、実施例３４Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。生成物を、０−１００％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸を用いるＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈｚ）、２．４１（ｓ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８−１．２４（ｍ、６Ｈ）。
（実施例４０）
２−［４−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−［４−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例４０Ａ）
（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イルメタノン
４−ブロモベンゾイルクロライド（３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ピロリジン（２．５ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間かけて昇温させて室温とし、濃縮した。残留物を、１０−６０％ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３．１ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イルメタノン
４−ブロモベンゾイルクロライド（３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ピロリジン（２．５ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間かけて昇温させて室温とし、濃縮した。残留物を、１０−６０％ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３．１ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４０Ｂ）
１−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］ピロリジン
実施例４０Ａ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を冷却して−１５℃とし、塩化ジルコニウム（ＩＶ）（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−１５℃で３０分間攪拌し、３Ｍメチルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を終夜昇温させて室温とし、次に冷却して０℃とした。２５％水酸化ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、１０−６０％ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．２ｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］ピロリジン
実施例４０Ａ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を冷却して−１５℃とし、塩化ジルコニウム（ＩＶ）（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−１５℃で３０分間攪拌し、３Ｍメチルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を終夜昇温させて室温とし、次に冷却して０℃とした。２５％水酸化ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、１０−６０％ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．２ｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４０Ｃ）
４−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアルデヒド
実施例４０Ｂ（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、１．３Ｍｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（１．８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ、５，２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１．５時間かけて昇温させて室温とし、酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、１０−６０％ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．１３５ｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアルデヒド
実施例４０Ｂ（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、１．３Ｍｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（１．８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ、５，２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１．５時間かけて昇温させて室温とし、酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、１０−６０％ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．１３５ｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４０Ｄ）
２−［４−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２，３−ジアミノ−ベンズアミド・２塩酸塩（０．１３４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および実施例４０Ｃ（０．１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／炭素（０．０４ｇ）で処理した。混合物を終夜還流し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物を、０−１０％ジクロロメタン／メタノール／０．１％水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、１．８２−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）１．７２（ｓ、１Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）。
２−［４−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２，３−ジアミノ−ベンズアミド・２塩酸塩（０．１３４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および実施例４０Ｃ（０．１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／炭素（０．０４ｇ）で処理した。混合物を終夜還流し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物を、０−１０％ジクロロメタン／メタノール／０．１％水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、１．８２−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）１．７２（ｓ、１Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４１）
２−［５−（１−モルホリン−４−イルエチル）チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−［５−（１−モルホリン−４−イルエチル）チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例４１Ａ）
５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−３−カルバモイルフェニル）アミド
５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸（１．８０ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍＬ）およびＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液を、４５℃にて４時間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．８８ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（２．３６ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水中で攪拌し、濾過し、黄色固体を水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（２．９１ｇ、９１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３０４（Ｍ＋１）＋。
５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−３−カルバモイルフェニル）アミド
５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸（１．８０ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍＬ）およびＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液を、４５℃にて４時間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．８８ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（２．３６ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水中で攪拌し、濾過し、黄色固体を水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（２．９１ｇ、９１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３０４（Ｍ＋１）＋。
（実施例４１Ｂ）
２−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４１Ａ（１．７０ｇ）の熱Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、酢酸（５０ｍＬ）を加え、溶液を１２５℃で３時間加熱した。冷却後、溶液を濾過し、黄色固体をメタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１．５２ｇ、９５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８６（Ｍ＋１）＋。
２−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４１Ａ（１．７０ｇ）の熱Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、酢酸（５０ｍＬ）を加え、溶液を１２５℃で３時間加熱した。冷却後、溶液を濾過し、黄色固体をメタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１．５２ｇ、９５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８６（Ｍ＋１）＋。
（実施例４１Ｃ）
２−［５−（１−モルホリン−４−イルエチル）チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４１Ｂ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。塩化亜鉛（４８ｍｇ、０，３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、懸濁液を８０℃で２日間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７７．６ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２３−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．８２−４．０６（ｍ、４Ｈ）、４．９３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
２−［５−（１−モルホリン−４−イルエチル）チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４１Ｂ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。塩化亜鉛（４８ｍｇ、０，３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、懸濁液を８０℃で２日間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７７．６ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２３−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．８２−４．０６（ｍ、４Ｈ）、４．９３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４２）
２−（２−フルオロ−４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールに代えて（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、実施例１７Ｇについての手順に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
２−（２−フルオロ−４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールに代えて（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、実施例１７Ｇについての手順に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４３）
２−（２−フルオロ−４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールに代えて（Ｒ）−（−）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、実施例１７Ｇについての手順に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８６−１．９６（ｍ、１Ｈ）１．９６−２．０９（ｍ、１Ｈ）２．１１−２．２２（ｍ、１Ｈ）２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）３．３４−３．３６（ｍ、１Ｈ）３．４４（ｓ、３Ｈ）３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
２−（２−フルオロ−４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールに代えて（Ｒ）−（−）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、実施例１７Ｇについての手順に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８６−１．９６（ｍ、１Ｈ）１．９６−２．０９（ｍ、１Ｈ）２．１１−２．２２（ｍ、１Ｈ）２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）３．３４−３．３６（ｍ、１Ｈ）３．４４（ｓ、３Ｈ）３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
Claims (15)
- 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ａｒ１はアリールであり、Ａｒ１はハロゲンで置換されていても良く；
Ｘ１はアルキレニルであり；
Ｚは複素環であり、Ｚはアルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＮＲＣＲＤおよびＮＲＣＲＤアルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；ならびに
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される。］。 - Ａｒ１がフェニルである請求項１に記載の化合物。
- Ｚがピロリジニルである請求項１に記載の化合物。
- ＺがＮＲＣＲＤで置換されたピロリジニルである請求項１に記載の化合物。
- ＺがＮＲＣＲＤアルキルで置換されたピロリジニルである請求項１に記載の化合物。
- Ｚがヒドロキシアルキルで置換されたピロリジニルである請求項１に記載の化合物。
- Ａｒ１がフェニルであり、ならびにＺがピロリジニルである請求項１に記載の化合物。
- Ａｒ１がハロゲンで置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である請求項１に記載の化合物。
- ６−フルオロ−２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−フルオロ−２−［４−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−フルオロ−２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−［４−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−｛［３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（｛３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−｛［３−（シクロブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−｛［３−（ジシクロブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−｛［２−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（２−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（｛２−［（ジシクロブチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（｛２−［（イソプロピルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；および
２−（２−フルオロ−４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 - 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは該化合物の治療上許容される塩を治療上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 炎症を治療する必要があると認められる哺乳動物において炎症を治療するための医薬組成物であって、治療上許容される量の請求項１の式（Ｉ）の化合物または治療的に許容される該化合物の塩を含む前記医薬組成物。
- 敗血症を治療する必要があると認められる哺乳動物において敗血症を治療するための医薬組成物であって、治療上許容される量の請求項１の式（Ｉ）の化合物または治療的に許容される該化合物の塩を含む前記医薬組成物。
- 敗血症ショックを治療する必要があると認められる哺乳動物において敗血症ショックを治療するための医薬組成物であって、治療上許容される量の請求項１の式（Ｉ）の化合物または治療的に許容される該化合物の塩を含む前記医薬組成物。
- がんを治療する必要があると認められる哺乳動物においてがんを治療するための医薬組成物であって、治療上許容される量の請求項１の式（Ｉ）の化合物または治療的に許容される該化合物の塩を含む前記医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79666306P | 2006-05-02 | 2006-05-02 | |
| US60/796,663 | 2006-05-02 | ||
| PCT/US2007/067991 WO2007131016A2 (en) | 2006-05-02 | 2007-05-02 | Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009535427A JP2009535427A (ja) | 2009-10-01 |
| JP5228237B2 true JP5228237B2 (ja) | 2013-07-03 |
Family
ID=38668505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009510045A Expired - Fee Related JP5228237B2 (ja) | 2006-05-02 | 2007-05-02 | 置換１ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドは強力なｐａｒｐ阻害薬である |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070259937A1 (ja) |
| EP (1) | EP2012780B1 (ja) |
| JP (1) | JP5228237B2 (ja) |
| CN (1) | CN101511821B (ja) |
| AT (1) | ATE553104T1 (ja) |
| CA (1) | CA2647373C (ja) |
| ES (1) | ES2385849T3 (ja) |
| MX (1) | MX2008014004A (ja) |
| WO (1) | WO2007131016A2 (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010100977A (ko) | 1998-11-03 | 2001-11-14 | 스타르크, 카르크 | 치환된 2-페닐벤즈이미다졸, 그의 제조 및 그의 용도 |
| US7728026B2 (en) * | 2005-04-11 | 2010-06-01 | Abbott Laboratories, Inc. | 2-substituted-1 h-benzimidazile-4-carboxamides are PARP inhibitors |
| EP1957477B1 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-07 | Abbott Laboratories | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors |
| DE602006013191D1 (de) * | 2005-11-15 | 2010-05-06 | Abbott Lab | Substituierte 1h-benzimidazol-4-carbonsäureamide sind wirksame parp-inhibitoren |
| WO2007113596A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| JP5228237B2 (ja) * | 2006-05-02 | 2013-07-03 | アボット・ラボラトリーズ | 置換１ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドは強力なｐａｒｐ阻害薬である |
| EP2109608B1 (en) * | 2007-01-10 | 2011-03-23 | Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| US8067613B2 (en) * | 2007-07-16 | 2011-11-29 | Abbott Laboratories | Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors |
| CN106008460B (zh) * | 2008-01-08 | 2022-08-12 | 默沙东公司 | 2-{4-[(3s)-哌啶-3-基]苯基}-2h-吲唑-7-羧酰胺的药学可接受的盐 |
| WO2010083199A1 (en) * | 2009-01-19 | 2010-07-22 | Abbott Laboratories | Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase |
| ES2882797T3 (es) * | 2009-04-02 | 2021-12-02 | Merck Serono Sa | Inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa |
| WO2012096813A1 (en) * | 2011-01-11 | 2012-07-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazole derivatives |
| CN103242273B (zh) * | 2012-02-09 | 2015-06-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
| CN102627610B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-06-25 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一类苯并咪唑类衍生物及其应用 |
| NZ707115A (en) | 2012-10-15 | 2018-03-23 | Albemarle Corp | Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds |
| CN104003979B (zh) * | 2013-02-21 | 2016-08-17 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 苯并咪唑-2-哌嗪类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN104230896A (zh) * | 2013-06-17 | 2014-12-24 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| TW201702218A (zh) | 2014-12-12 | 2017-01-16 | 美國杰克森實驗室 | 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法 |
| US11261466B2 (en) | 2015-03-02 | 2022-03-01 | Sinai Health System | Homologous recombination factors |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1354554A (en) | 1970-08-31 | 1974-06-05 | Robins Co Inc A H | 2-substituted benzimidazoles |
| BE789679A (fr) * | 1971-10-05 | 1973-04-04 | Leo Pharm Prod Ltd | Nouveaux derives d'acide amino-5 isophtalique et leurs procedesde preparation |
| US4093726A (en) * | 1976-12-02 | 1978-06-06 | Abbott Laboratories | N-(2-benzimidazolyl)-piperazines |
| DE3522230A1 (de) | 1985-06-21 | 1987-01-02 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3830060A1 (de) | 1988-09-03 | 1990-03-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| AP866A (en) | 1995-08-02 | 2000-08-17 | Newcastle Univ Ventures Limited | Benzimidazole compounds. |
| CA2258728C (en) | 1996-06-19 | 2011-09-27 | Rhone Poulenc Rorer Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
| JP2000516611A (ja) | 1996-08-14 | 2000-12-12 | ワーナー―ランバート・コンパニー | Ｍｃｐ―１アンタゴニストとしての２―フェニルベンズイミダゾール誘導体 |
| GB9702701D0 (en) | 1997-02-01 | 1997-04-02 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Quinazolinone compounds |
| AU6691498A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel benzimidazole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| US6911462B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-06-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for regulating IgE |
| GB9815880D0 (en) * | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| KR20010100977A (ko) | 1998-11-03 | 2001-11-14 | 스타르크, 카르크 | 치환된 2-페닐벤즈이미다졸, 그의 제조 및 그의 용도 |
| ATE302758T1 (de) | 1998-11-17 | 2005-09-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | 2-phenylbenzimidazole und 2-phenylindole, deren herstellung und anwendung |
| AU764216B2 (en) * | 1998-11-27 | 2003-08-14 | Basf Aktiengesellschaft | Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors |
| DE19916460B4 (de) | 1999-04-12 | 2006-12-21 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung |
| DE19918211A1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Basf Ag | Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung |
| DE19920936A1 (de) * | 1999-05-07 | 2000-11-09 | Basf Ag | Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung |
| WO2001021615A1 (en) | 1999-09-17 | 2001-03-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| WO2001021634A1 (en) | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Lion Bioscience Ag | Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| DE10021468A1 (de) | 2000-05-04 | 2001-11-08 | Basf Ag | Verwendung von PARP-Inhibitoren in kosmetischen Zubereitungen |
| WO2002068407A1 (fr) | 2001-02-28 | 2002-09-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose benzimidazole |
| US7166292B2 (en) | 2001-06-29 | 2007-01-23 | The Procter & Gamble Company | Top-biased beneficial components on substrates |
| AU2002334355A1 (en) | 2001-09-06 | 2003-03-18 | Prochon Biotech Ltd. | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| EP1511744A4 (en) | 2002-05-13 | 2009-10-21 | Icagen Inc | Bis-benzimidazoles and related compounds as potassium channel modulators |
| US20040034078A1 (en) | 2002-06-14 | 2004-02-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole inhibitors of poly(ADP-ribosyl) polymerase |
| AU2003297925A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Smithkline Beecham Corporation | Thrombopoietin mimetics |
| KR100791252B1 (ko) | 2003-01-23 | 2008-01-03 | 크리스탈지노믹스(주) | 글리코겐 합성효소 키나아제 3β 활성 억제제, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 |
| HU0301154D0 (en) | 2003-04-28 | 2003-07-28 | Hideg Kalman Dr | Pharmaceutical composition |
| EP1620413A2 (en) | 2003-04-30 | 2006-02-01 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| US7728026B2 (en) * | 2005-04-11 | 2010-06-01 | Abbott Laboratories, Inc. | 2-substituted-1 h-benzimidazile-4-carboxamides are PARP inhibitors |
| TWI375673B (en) * | 2005-04-11 | 2012-11-01 | Abbott Lab | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors |
| EP1957477B1 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-07 | Abbott Laboratories | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors |
| DE602006013191D1 (de) * | 2005-11-15 | 2010-05-06 | Abbott Lab | Substituierte 1h-benzimidazol-4-carbonsäureamide sind wirksame parp-inhibitoren |
| US20070265324A1 (en) * | 2006-01-17 | 2007-11-15 | Wolfgang Wernet | Combination Therapy with Parp Inhibitors |
| US20090029966A1 (en) * | 2006-01-17 | 2009-01-29 | Abbott Laboratories | Combination therapy with parp inhibitors |
| US20080146638A1 (en) * | 2006-01-17 | 2008-06-19 | Abbott Laboratories | Combination therapy with parp inhibitors |
| US20080293795A1 (en) * | 2006-01-17 | 2008-11-27 | Abbott Laboratories | Combination therapy with parp inhibitors |
| US20080280867A1 (en) * | 2006-01-17 | 2008-11-13 | Abbott Laboratories | Combination therapy with parp inhibitors |
| JP5228237B2 (ja) * | 2006-05-02 | 2013-07-03 | アボット・ラボラトリーズ | 置換１ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドは強力なｐａｒｐ阻害薬である |
| US8067613B2 (en) * | 2007-07-16 | 2011-11-29 | Abbott Laboratories | Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors |
-
2007
- 2007-05-02 JP JP2009510045A patent/JP5228237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-02 EP EP07761722A patent/EP2012780B1/en active Active
- 2007-05-02 CA CA2647373A patent/CA2647373C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-02 ES ES07761722T patent/ES2385849T3/es active Active
- 2007-05-02 WO PCT/US2007/067991 patent/WO2007131016A2/en active Application Filing
- 2007-05-02 CN CN2007800158244A patent/CN101511821B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-02 MX MX2008014004A patent/MX2008014004A/es active IP Right Grant
- 2007-05-02 AT AT07761722T patent/ATE553104T1/de active
- 2007-05-02 US US11/743,200 patent/US20070259937A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-30 US US12/413,834 patent/US7999117B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7999117B2 (en) | 2011-08-16 |
| EP2012780A4 (en) | 2009-06-24 |
| ATE553104T1 (de) | 2012-04-15 |
| ES2385849T3 (es) | 2012-08-01 |
| JP2009535427A (ja) | 2009-10-01 |
| CN101511821B (zh) | 2013-07-17 |
| EP2012780A2 (en) | 2009-01-14 |
| US20090186877A1 (en) | 2009-07-23 |
| WO2007131016A3 (en) | 2008-12-18 |
| MX2008014004A (es) | 2008-11-12 |
| CA2647373A1 (en) | 2007-11-15 |
| CA2647373C (en) | 2014-03-18 |
| CN101511821A (zh) | 2009-08-19 |
| EP2012780B1 (en) | 2012-04-11 |
| US20070259937A1 (en) | 2007-11-08 |
| WO2007131016A2 (en) | 2007-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5228237B2 (ja) | 置換１ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドは強力なｐａｒｐ阻害薬である | |
| JP4960342B2 (ja) | ２位で４級炭素によって置換された１ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドは強力なｐａｒｐ阻害薬である | |
| JP5162465B2 (ja) | 置換１ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド類は強力なｐａｒｐ阻害薬である | |
| JP5227796B2 (ja) | ２位においてフェニルによって置換された１ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドは強力なｐａｒｐ阻害薬である | |
| JP5242419B2 (ja) | ピラゾロキノロン類は強力なｐａｒｐ阻害薬である | |
| US7728026B2 (en) | 2-substituted-1 h-benzimidazile-4-carboxamides are PARP inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100204 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120724 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121018 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121025 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130121 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130212 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20130228 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130228 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160329 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |