JP2000516611A - Ｍｃｐ―１アンタゴニストとしての２―フェニルベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Ｍｃｐ―１アンタゴニストとしての２―フェニルベンズイミダゾール誘導体

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パーチャス，テリ・ステーバー
ロス，ブルース・デイヴィッド
トリヴェディ，バーラート・カリダス
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ワーナー―ランバート・コンパニー
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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ 〔式中、ＡはＮまたはCHであり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してC-R2、C-R3、C-R4、C-R5またはＮであり、何れの構造式においてもＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２個以下がＮであり；R2、R3、R4およびR5は独立してＨ、C1 〜20アルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO2NR8R9、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、-S(O)pR（ここで、ｐは０〜２の整数である）、-(CH2)mOR、-(CH2)mCOOR、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mCONR8R9、-(CH2)mCORまたは-CF3であり；ｍは０〜４の整数であり；Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、６〜10個の炭素原子のアリール、またはベンジルであり；R1はＨ、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、または-(CH2)m-Phであり；R6は１〜６個の炭素原子のアルキルまたはR7であり；R7は(CH2)mNR10R11であり；ｎは２〜６の整数であり；R8およびR9は独立して水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキルであるか、あるいは一緒になってＯ、Ｓ、SO2またはN-R12のような１個までの追加のヘテロ原子を有する３〜８個の原子の環を形成することができ；R10およびR11は独立して低級アルキル、未置換または３個までのR2置換基で置換される-(CH2)mPhであるか、あるいはR10およびR11は一緒になって酸素またはNR12を含有する３〜８個の原子の環を形成することができ；R12は水素、低級アルキル、-(CH2)tPhであり、ここでPhは未置換または３個までのR2置換基で置換されるフェニルであり；ｔは０〜２の整数である〕のベンズイミダゾール誘導体またはそれらの医薬的に許容しうる塩はMCP-1アンタゴニストであり、炎症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、並びに関節炎および移植拒絶反応のような免疫疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 MCP-1アンタゴニストとしての２− フェニルベンズイミダゾール誘導体 発明の分野 本発明は新規化合物並びに炎症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、および 免疫疾患、特に関節炎や移植拒絶反応のようなリンパ球または単球の蓄積と関連 する疾患の治療法に関する。さらに詳しくは、本発明は２-フェニルベンズイミ ダゾール誘導体の使用に関する。 発明の背景 血管から疾病組織への白血球遊走は通常の病気と戦う炎症反応の開始に重要で ある。しかしながら、白血球補充として知られているこの過程は体を衰弱させ生 命を脅かす炎症および自己免疫疾患の開始および進行にも関与する。これらの疾 患の病状は正常組織における生体免疫系防御の攻撃により生じる。したがって、 炎症性および自己免疫疾患の標的組織への白血球補充の阻害は非常に効果的な治 療的手段となる。細胞の免疫反応に関与する白血球細胞類はリンパ球、単球、好 中球、好酸球、および好塩球である。多くの場合、リンパ球は慢性の炎症反応を 開始し、協調し、維持する白血球の一種であり、炎症部位への侵入を阻害する一 般に最も重要な種類の細胞である。リンパ球は単球を炎症部位に引き付け、それ はリンパ球と集合して炎症性疾患において実際に起こる多くの組織損傷の原因に なる。 リンパ球および／または単球の浸潤は広範囲の慢性自己免疫疾患、さらに臓器 移植拒絶反応の原因である。これらの疾患にはリウマチ様関節炎、アテローム性 動脈硬化症、乾癬、慢性接触皮膚炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、サイコイド ーシス、特発性肺線維症、皮膚筋炎、天疱瘡様皮膚および関連疾患（例えば尋常 性天疱瘡、落葉性天疱瘡、紅斑性天疱瘡）、糸 球体腎炎、脈管炎、肝炎、糖尿病、同種移植片拒絶反応、並びに対宿主移植片疾 患があるが、これらに限定されるものではない。 白血球が血流を離れて炎症部位で蓄積し、病気をひき起こすこの過程は(１)回 転、(２)活性化／強固な接着および(３)経内皮移動として説明されている少なく とも３つの異なる段階で起こる〔Springer，T.A.のNature346:425-433（1990年 ）;LawrenceおよびSpringerのCell 65：859-873 （1991年）;Butcher，E.C.のCe ll 67:1033-1036(1991年)〕。第２段階は分子レベルで化学誘引物質受容体が介 在する。白血球表面の化学誘引物質受容体は損傷または感染部位の細胞により分 泌される化学誘引物質サイトカインと結合する。結合受容体は白血球を活性化し 、経内皮移動を媒介する接着分子の密着性を増大し、そして化学誘引物質サイト カイン源への細胞の有向性移動を促進する。 大きなファミリー（＞20構成員）の大きさが約８〜10kDの構造的に同族関係に ある化学誘引物質サイトカインの存在が最近見い出された。これらの分子は有向 性細胞移動（走化性）を刺激する能力を共有し、集合的に“ケモカイン(chemoki nes)”、すなわち走化性サイトカイン(chemotactic cytokines)の短縮形で呼ば れている。それぞれのケモカインは４つのシステイン残基(Ｃ)と２つの分子内ジ スルフィド結合を有する。２つのアミノ末端システイン残基が直接隣接している （Ｃ−Ｃファミリー）か、または１つのアミノ酸により隔てられている（Ｃ−Ｘ −Ｃファミリー）かによって、ケモカインは２つのサブファミリーに分類できる 。これらの違いは２つのサブファミリーの別々の遺伝子クラスターへの組織化と 関連がある。各遺伝子クラスターの中で、ケモカインは典型的に25〜60％の配列 類似性を示す。 インターロイキン−８のようなＣ−Ｘ−Ｃサブファミリーのケモカイン は広範囲の種類の細胞により産生し、急性炎症の媒介物質として主に好中球に作 用する。Ｃ−Ｃサブファミリーのケモカインもまた広範囲の種類の細胞により産 生する。これらの分子は主に単核の炎症性細胞のサブセットに作用する。現在、 ヒト単球および／またはＴ細胞に対する知られている走化性活性を有する少なく とも６つのＣ−Ｃケモカイン、例えばMCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β およびRANTESがある。このことは化学誘引物質経路にはかなり余分なものがある ことを示唆している。さらに、殆どのＣ−Ｃケモカインは１つより多い種類の細 胞に対して走化性を示す。例えば、RANTES(活性化を調節し、正常なＴ細胞を発 現させ、分泌させた)は記憶CD4+ Ｔ細胞、好酸球および単球に作用する。他のＣ −Ｃケモカインである、単球化学誘引物質プロテイン−１（MCP-1）は単球、活 性化“記憶”Ｔ細胞および好塩基球に作用する。MCP-1はまた、単球および好塩 基球の炎症媒介物質の強力な分泌促進剤である。 ５つのＣ−Ｃケモカイン受容体は最近特性決定され(CKR1-5またはCCR1-CCR5） 、これらはすべてＧタンパク質−結合受容体ファミリーに及ぶ７つのトランスメ ンブランに属する。これらの受容体はそれぞれ１つより多いケモカインの結合お よび信号化を媒介する。例えば、CCR1受容体はMIP-1αおよびRANTESの両方と結 合する。MCP-1、CCR2（交互にスプライスした形態、２Ａおよび２Ｂ）およびCCR 4と結合する２つの受容体がある。CCR2はまた、MCP-3の結合および信号化を媒介 することが知られている。CCR4受容体はMCP-1の他にRANTESおよびMIP-1αと結合 し、信号を出す。単球およびＴ細胞のMCP-1が媒介する補充の原因となるのはこ れらのうちどれなのかはわかっていない。 炎症部位へのリンパ球の遊走は通常、単球の遊走を伴うという観察と一致して 、抗原投与および自己免疫疾患の部位でMCP-1が発現する。しかし ながら、他のケモカインに対する抗体を用いたヒト炎症性障害の分析からRANTES 、MIP-1α、MIP-1βおよびMCP-3もまた存在することがわかる。マウスの皮膚部 位へのMCP-1の注射は軽度の単球の浸潤をひき起こすだけか、または全く浸潤は 起こらない（Ernst，C.A.らのJ．Immunol．152:3541-3544，1994年）。これらの 結果が余分で複雑な補充経路を反映しているかどうかはわかっていない。MCP-1 およびMCP-3はアレルギー性過敏症に関与している。このことはアミノ末端グル タミン酸が欠如しているMCP-1が好塩基球媒介物質の放出を刺激する能力を失い 、好酸球の化学誘引物質として活性を獲得するという観察により示唆される。 何れのサブファミリーのケモカインも内皮細胞表面においてヘパラン硫酸プロ テオグリカンと結合し、主として誘導接着分子によりサイトカインが活性化した 内皮に付着する白血球の走触性を刺激するように働く。さらに、MCP-1は白血球 接着分子のβ１インテグリンファミリーを選択的に活性化することが報告されて おり、このことは細胞外マトリックスとの白血球の相互作用における役割を示唆 している。そのため、MCP-1は単球およびＴ細胞の初期停止および接着を開始す るだけでなく、血管外領域におけるそれらの遊走を導く働きをする。 化学誘引物質は試験管内および生体内での経内皮移動に必要であり、生体内の 移行に必要な全ての段階を誘導することができる。皮膚または筋肉への好中球化 学誘引物質の注入は血管系からの好中球の激しい遊走および注入部位における蓄 積をもたらす(Colditz、1991年)。好中球の百日咳毒素による前処理は炎症部位 への遊走を阻害する(Spangrudeら、1985年；NoursharghおよびWilliams、1990年 )。さらに、MAb−IL-8は炎症の好中球遊走を著しく阻害する（Sekidoら、1993年 ）。 同じ皮膚部位に時間をずらして好中球化学誘引物質を注射すると、最初 は好中球の蓄積を刺激するが２回目は刺激しない。一方、離れた部位への２回目 の注射はその部位での蓄積を刺激する。この脱感作は同族の化学誘引物質だけ(C olditz、1991年)、または同じ受容体と相互作用するものに起こる。したがって 、化学誘引物質は組織中に局在する種類の細胞に作用し、相応的に脱感作する。 化学誘引物質は白血球の遊走に方向性を与える。皮内注射と対照的に、IL-8の 血管内注射は遊出をひき起こさない（Hechtmanら、1991年）。フィルター上で成 長したサイトカイン−刺激内皮細胞の単一層はIL-8を下層にあるコラーゲン層に 分泌する。先端区画へ加えられた好中球は基部区画へ遊出するが、IL-8の先端区 画への添加によりIL-8勾配が崩れると遊出しない(Huberら、1991年)。 内皮は化学誘引物質の勾配を安定化する透過性障壁を提供するだけでなく、機 能的に関連する方法で白血球に化学誘引物質を与える。白血球は組織中の特定の 抗原または炎症信号に反応して、その部位への他の白血球の遊出を信号化するた め、マイトジェンが刺激した単核細胞により分泌された物質中で化学誘引物質が 見つかった（Carrら、1994年）。経内皮リンパ球走化性試験により均質になるま で精製したところ、従来はもっぱら単球の化学誘引物質であると考えられていた 単球の化学誘引物質プロテイン１（MCP-1）は主要なリンパ球化学誘引物質であ ることがわかった。記憶リンパ球の活性化サブセットはMCP-1に反応する。同じ 試験において、リンパ球はRANTESおよびMIP-1αに反応するがMCP-1（Ｃ−Ｃケモ カイン）よりも少なく、IL-8またはIP-10（Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン）には全く反 応しない。この生理学的に関連する試験はＣ−Ｃケモカインが単球およびリンパ 球の両方を引きつける傾向があることを示唆している。リンパ球の炎症部位への 遊出は単球の遊出を伴うという観察と一致して、MCP-1は抗原投与およ び自己免疫疾患の部位で著しく発現し(MillerおよびKrangel、1992年)、他のケ モカインと共に、生体内でのリンパ球のインテグリン接着性および遊出を活性化 するのに必要な２段階信号を与える優れた候補である（リンパ球の再循環および 白血球遊出の交通信号：多段階モデル；SpringerのCell，76:301-314(1994年)） 。 本発明者らは驚くべきことに、２−フェニルベンズイミダゾール誘導体がMCP- 1受容体アンタゴニストであり、MCP-1とその受容体との結合を阻害することがで きることを見い出した。驚くべきことに、本化合物は試験管内でＴ細胞の遊走を 阻害し、さらに驚くべきことに、多数の炎症性疾患モデルにおいて炎症細胞の補 充に劇的な効果を示す。したがって、これらの化合物は炎症性疾患、特にリンパ 球および／または単球の蓄積と関連する疾患、例えば関節炎、アテローム性動脈 硬化症および移植拒絶反応の治療剤として有用である。さらに、これらの化合物 は好塩基球活性化および好酸球補充を特徴とする喘息およびアレルギー性鼻炎の ようなアレルギー性過敏症の治療、並びに再狭窄症および慢性または急性免疫疾 患の治療において使用することができる。 発明の概要 したがって、本発明の第１の態様は治療の必要な哺乳動物に有効な量の式Ｉ 〔式中、ＡはＮまたはCHであり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してC-R2、C-R3、C-R4、C-R5またはＮであり、 何れの構造式においてもＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２個以下がＮであり； R2、R3、R4およびR5は独立してＨ、C1-20アルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO2N R8R9、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、-S(O)pR（ここで、ｐは０〜２の整数 である）、-(CH2)mOR、-(CH2)mCOOR、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mCONR8R9、-(CH2)mC OR)-CF3、−ベンジルまたはフェニルであり、ここでベンジルまたはフェニルは 場合によりそれぞれ独立してアルキル、ハロゲン、水素、ヒドロキシまたはアル コキシから選択される１または２個の置換基で置換され； ｍは０〜４の整数であり； Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、６〜10個の炭素原子のアリー ル、またはベンジルであり； ＸおよびＹがアルキルにより置換される場合、それらは結合してＸおよびＹで 縮合する環を形成することができ； R1はＨ、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、または-(CH2)m-Phであり； R2'はＨ、C1-20アルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO2NR8R9、１〜４個の炭素原 子のアルコキシ、-S(O)pＲ（ここで、ｐは０〜２の整数である）、-(CH2)mOR1-C H2COOR、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mC0NR8R9、-(CH2)mCORまたは-CF3であり； R6は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、またはR7であり； R7は(CH2)mNR10R11であり； ｎは２〜６の整数であり； R8およびR9は独立して水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキルであるか、あ るいは一緒になってＯ、Ｓ、SO2またはN-R12のような１個の追加のヘテロ原子を 有する３〜８個の原子の環を形成することができ； R10およびR11は独立して低級アルキル、未置換または３個までのR2置換基で置 換される-(CH2)mPhであるか、あるいは R10およびR11は一緒になって酸素またはNR12を有する３〜８個の原子の環を形 成することができ； R12は水素、低級アルキル、-(CH2)tPhであり、ここでPhは未置換または３個ま でのR2置換基で置換されるフェニルであり； ｔは０〜２の整数である〕を有する２−フェニルベンズイミダゾールまたはそ の医薬上許容しうる塩を投与することからなる哺乳動物の慢性または急性の炎症 性疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、慢性または急性の免疫疾患、およ び移植拒絶反応の治療法を提供する。 さらに、本発明の第２の態様は治療の必要な哺乳動物に有効な量の式Ｉの化合 物またはその医薬上許容しうる塩を （ａ）ACAT阻害剤； （ｂ）HMG-CoAレダクターゼ阻害剤； （ｃ）脂質調節物質；および （ｄ）胆汁酸金属イオン封鎖剤 からなる群より選択される１種以上の薬剤と組み合わせて投与することからなる 哺乳動物のアテローム性動脈硬化症の治療法である。 また、本発明は有効に阻害する量の式Ｉの化合物を使用することによるMCP-1 の結合の阻害に関する。 また、本発明は式Ｉの新規な化合物に関する。 最後に、本発明は上記の治療法において有効な量の式Ｉの化合物を単位投与形 態で投与するための医薬組成物に関する。 図面の簡単な説明 図１はラットグルカン脈管炎試験における化合物１の投与量−反応を示 す。 図２は様々な投与量の化合物１を用いた24時間にわたるラットDHRのＴ細胞補 充の阻害度を示す。抗原投与時に30および23mg／kgの化合物を経口投与すると、 統計的に有意な阻害効果を示した。 発明の詳述 式Ｉの化合物において、「低級アルキル」なる用語は１〜４個の炭素原子を有 する直鎖状または分枝状炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルを意味す る。 「低級アルコキシ」なる用語は上記の低級アルキルで定義されたようなＯ−ア ルキルを意味する。 「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素また沃素である。 好ましくは、複素環は１個以上のヘテロ原子、例えばＮまたはＯを有する５ま たは６員の単環式または二環式環構造であり；複素環の例はピリジン、ピリミジ ン、ピリダジン、ピラゾール、オキサゾール、インドール、Ｎ−アルキルインド ール、キノリン、キナゾリン、キナゾリノンなどである。置換基は水素、１〜４ 個の炭素原子のアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルキル、OR1、SR1、-N R8R9、(CH2)n-NR8R9、-COOR1、-CH2OR1、-CONR8R9、-COR1、-CH2CONR8R9、SO2NR8 R9、NHCOR1、NR1CONR8（ここで、R1、R8およびR9は上で定義された通りである ）、-CNまたはハロゲンである。 「哺乳動物」なる用語には動物およびヒトが含まれる。 幾つかの式Ｉの化合物はさらに医薬上許容しうる酸付加塩および／または塩基 塩を生成することができる。これらの形態はすべて本発明の範囲に含まれる。 式Ｉの化合物の医薬上許容しうる酸付加塩は非毒性無機酸、例えば塩酸、硝酸 、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などから誘 導される塩、並びに非毒性有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、２− フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、 脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導される塩を含む。このような塩には 硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一 水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物 、沃化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ 酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、 フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メ チル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト ルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒 石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の 塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩もまた含まれる（例えばBerge S.M.らの「P harmaceutical Salts」，J.Pharma．Sci.，66：１(1977年)を参照）。 前記塩基性化合物の酸付加塩は慣用の方法で遊離塩基形態を塩を生成するのに 十分な量の所望の酸と接触させることにより製造することができる。遊離塩基形 態はその塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を慣用の方法で単離することにより 再生することができる。遊離塩基形態はそれらのそれぞれの塩形態とは極性溶媒 に対する溶解度のような特定の物理的特性に関して幾分異なる。 医薬上許容しうる塩基付加塩は金属またはアミン、例えばアルカリおよびアル カリ土類金属または有機アミンを用いて生成することができる。カ チオンとして使用される金属の例はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル シウムなどである。適当なアミンの例はN,N'−ジベンジルエチレンジアミン、ク ロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチ レンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである（上記のBergeの 文献（1977年）を参照）。 前記酸性化合物の塩基付加塩は慣用の方法で遊離酸形態を塩を生成するのに十 分な量の所望の塩基と接触させることにより製造することができる。遊離酸形態 はその塩形態を酸と接触させ、遊離酸を慣用の方法で単離することにより再生す ることができる。遊離酸形態はそれらのそれぞれの塩形態とは極性溶媒に対する 溶解度のような特定の物理的特性に関して幾分異なる。 特定の本発明の化合物は非溶媒和物形態および溶媒和物形態、例えば水和物形 態で存在することができ、本発明の範囲に含まれる。 特定の本発明の化合物は１個以上のキラルな中心を有し、それぞれの中心はＲ (Ｄ)またはＳ(Ｌ)配置で存在する。本発明はすべてのエナンチオマーおよびエピ マー形態、並びに適当なこれらの混合物を包含する。 本発明の方法で使用される第１の態様の好ましい化合物は式Ｉ 〔式中、ＡはＮまたはCHであり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してC-R2、C-R3、C-R4、C-R5またはＮであり、何れ の構造式においてもＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２個以下がＮであり； R2、R3、R4およびR5は独立してＨ、C1-20アルキル、ハロゲン、ニトロ、 −SO2NR8R9、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、-S(O)pR(ここで、ｐ＝０〜２で ある)、-(CH2)mOR、-(CH2)mCOOR、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mCONR8R9、-(CH2)mCOR 、-CF3、−ベンジルまたはフェニルであり、ここでベンジルまたはフェニルは場 合によりそれぞれ独立してアルキル、ハロゲン、水素、ヒドロキシまたはアルコ キシから選択される１または２個の置換基で置換され； ＸおよびＹがアルキルにより置換される場合、それらは結合してＸおよびＹで 縮合する環を形成することができ； ｍは０〜４の整数であり； Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、６〜10個の炭素原子のアリー ル（例えばフェニルまたはナフチル）、またはベンジルであり； R1はＨ、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、または-(CH2)m-Phであり； R6は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、またはR7であり； R7は(CH2)nNR10R11であり； ｎは２〜６の整数であり； R8およびR9は独立して水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキルであるか、あ るいは一緒になって酸素、Ｓ、SO2またはN-R12のような１個の追加のヘテロ原子 を有する３〜８個の原子の環を形成することができ； R10およびR11は独立して低級アルキル、未置換または３個までのR2置換基で置 換される-(CH2)tPhであるか、あるいは R10およびR11は一緒になって酸素またはNR12を有する３〜８個の原子の環を形 成することができ； R12は水素、低級アルキル、-(CH2)tPhであり、ここでPhは未置換または３個ま でのR2置換基で置換されるフェニルであり； ｔは０〜２の整数である〕を有する化合物またはその医薬上許容しうる塩であ る。 好ましいベンズイミダゾールの例は式 を有する化合物であり、各置換基は式Ｉで定義された通りである。 ベンズイミダゾール化合物は哺乳動物（例えばヒト）に単独で、あるいは（そ の前に、それと同時に、またはその後に）１種以上の他のベンズイミダゾール化 合物または他の薬剤と一緒に投与することができる。 本発明の第２の態様において使用される好ましい化合物はアシルCoA：コレス テロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害剤；３−ヒドロキシ−３−メチ ルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（HMG-CoAレダクターゼ）阻害剤；脂質調節 物質；および胆汁酸金属イオン封鎖剤からなる群より選択される１種以上の薬剤 を含有する。 ACAT阻害剤の例は英国特許1,123,004およびJapan．J.Pharmacol.；42:517-523 (1986年)に開示されているDL−メリンアミド；米国特許4,716,175に開示されて いる2,2−ジメチル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）ドデカンアミド；米 国特許5,015,644に開示されているＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ ル〕−N'−〔〔１−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロペンチル〕メチル〕 尿素；1994年４月13日に出願された同時係属出願の米国特許出願番号08／233,93 2に開示されている2,6−ビス（１−メチルエチル）−フェニル〔〔2,4,6−トリ ス（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕スルファメートなどである。米国 特許4,716,175および5,015,644、米国特許出願番号08／233,932、英国特許1,123 ,004、並び にJapan．J．Pharmacol.，42：517-523（1986年）は参照により本明細書に加入 される。 HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の例は米国特許4,231,938に開示されているロバス タチン；米国特許4,346,227に開示されているプラバスタチン；米国特許4,444,7 84に開示されているシンバスタチン；米国特許4,739,073に開示されているフル バスタチン；米国特許4,681,893および5,273,995に開示されているアトルバスタ チンなどである。米国特許4,231,938；4,346,227；4,444,784；4,681,893；4,73 9,073および5,273,995は参照により本明細書に加入される。 胆汁酸金属イオン封鎖剤の例は米国特許3,692,895および3,803,237に開示され ているコレスチポール；米国特許3,383,281およびCasdorph R.の「Lipid Pharmac ology」;2：222-256(1976年)；Paoletti C.，Glueck J.編のAcademic Press，NY に開示されているコレスチラミンなどである。米国特許3,692,895；3,803,237； 3,383,281および上記のR.Casdorphの文献（1976年）は参照により本明細書に加 入される。 脂質調節物質の例は米国特許3,674,836に開示されているジェムフィブロジル ；米国特許3,781,328に開示されているベザフィブレート；米国特許3,262,850に 開示されているクロフィブレート；米国特許4,058,552に開示されているフェノ フィブレート；McElvainらのOrg．Syn.，4：49(1925年)に開示されているナイア シンなどである。米国特許3,674,836；3,781,328；3,262,850；4,058,552および McElvainらのOrg．Syn.，4：49（1925年）は参照により本明細書に加入される。 本発明の第２の態様において使用されるACAT阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻 害剤、脂質調節物質および胆汁酸金属イオン封鎖剤の製造法は上記文献に開示さ れている。 本発明はまた、ベンズイミダゾール誘導体としての新規な化合物に関する： 式Ｉ 〔式中、ＡはＮまたはCHであり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してC-R2、C-R3、C-R4、C-R5またはＮであり、何れ の構造式においてもＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２個以下がＮであり； R2、R3、R4およびR5は独立してＨ、C1-20アルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO2N R8R9、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、-S(O)pR（ここで、ｐは０〜２の整数 である）、-(CH2)mOR、-(CH2)mCOOR、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mCONR8R9、-(CH2)mC OR、または-CF3であり； ｍは０〜４の整数であり； Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、６〜10個の炭素原子のアリー ル、またはベンジルであり； R1はＨ、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、または-(CH2)m-Phであり； R6は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、またはR7であり； R7は(CH2)nNR10R11であり； ｎは２〜６の整数であり； R8およびR9は独立して水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキルであるか、あ るいは一緒になってＯ、Ｓ、 SO2またはN-R12のような１個の追加の ヘテロ原子を有する３〜８個の原子の環を形成することができ； R10およびR11は独立して低級アルキル、未置換または３個までのR2置換基で置 換される-(CH2)mPhであるか、あるいは R10およびR11は一緒になって酸素またはNR12を有する３〜８個の原子の環を形 成することができ； R12は水素、低級アルキル、-(CH2)tPhであり、ここでPhは未置換または３個ま でのR2置換基で置換されるフェニルであり； ｔは０〜２の整数である〕 を有する化合物またはその医薬上許容しうる塩である。 一般合成： 式Ｉの化合物は次のように合成することができる。 スキームＡ ＡがＮである場合： （DDQは2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノンを意味する） ＡがCHである場合： ベンズイミダゾールは炎症性疾患または症状、アテローム性動脈硬化症、再狭 窄症、および関節炎や移植拒絶反応のような自己免疫疾患の治療に有用な薬剤で ある。 好ましい態様において、疾患または症状は組織のリンパ球および／または単球 浸潤（組織中の補充および／または蓄積を含む）と関連するもの、例えば関節炎 （例えばリウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎 ）、多発性硬化症、特発性肺線維症、および同種移植片拒絶反応または対宿主移 植片疾患を含む移植片拒絶反応（例えば移植術において）である。さらに、喘息 およびアレルギー性鼻炎のようなアレルギー性過敏症を含む、好塩基球活性化お よび／または好酸球補充を特徴とする疾患は本発明に従って治療することができ る。 式Ｉのベンズイミダゾールで治療することができる他の疾患は：乾癬、慢性接 触皮膚炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、天疱瘡様皮膚および関連疾患（例えば 尋常性天疱瘡、落葉性天疱瘡、紅斑性天疱瘡）、糸球体腎炎、脈管炎（例えば壊 死性、皮膚性および過敏性脈管炎）、肝炎、糖尿病、全身紅斑性狼瘡および重症 筋無力症である。 乾癬に加えて皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚 炎、蕁麻疹および再潅流損傷のような他の炎症性皮膚炎もまた治療することがで きる。MCP-1 結合試験 MCP-1結合試験で使用される膜はTHP-1細胞（ヒト単球細胞系源−アメリカ型培 養細胞コレクション、腫瘍免疫学バンク＃202、取得番号ATCC TIB202）から調製 した。細胞を遠心して集め、氷冷PBS（ホスフェート緩衝剤で処理した塩水）で ２回洗浄し、細胞ペレットを幾つかのケース中、−80℃で凍結した。細胞を５× 107細胞／mlの濃度で氷冷溶解緩衝液５mMのHEPES（２−(４Ｎ−〔２−ヒドロキ シエチル〕ピペラジン−１−イル)−N'−（２−エタンスルホン酸）、pH7.5、２ mMのEDTA(エチレンジアミン四酢酸)、それぞれ５μｇ／mlのロイペプチン、アプ ロチニン、キモスタチン（プロテアーゼ阻害剤）、および100μｇ／mlのPMSF（ フェニルメタンスルホニルフルオライド−同じくプロテアーゼ阻害剤）中で再懸 濁した。細胞懸濁液を氷上でＢ乳棒（組織粉砕機の小乳棒、隙間が0.07mm；Fish er Scientific社製）を使用して10〜15回ダウンス（dounce）した。４℃で10分 間500〜1000×ｇで遠心することにより核および破片を除去した。上澄み液を新 しい試験管に移し、４℃で30分間25,000×ｇで遠心した。上澄み液を吸引し、す べての凝集物が溶解するまで小形ホモジナイザーを使用してペレットを凍結緩衝 液(10mMのHEPES、pH7.5、300mMのスクロース、それぞれ１μｇ／mlのロイペプチ ン、アプロチニン、キモスタチン、および10μｇ／mlのPMSF）中で再懸濁した。 膜を小分けし、使用するまで−70℃〜−85℃で凍結した。典型的な結合試験は標 準タンパク質試験(例えば、Bradfordタンパク質試験、BioRad，Richmond，CA)で 測定して全部で10〜20μｇ／ウエルの膜タンパク質を使用した。 結合のために、全部で10〜20μｇの膜タンパク質を（500nMの）非標識競 合体CP-1（Peprotech，Rocky Hill，NJ）と一緒に、またはそれなしで0.2nMのI1 25 −標識MCP-1（Amersham，Arlington Heights，IL）との結合反応において使用 した。結合反応を10mMのHEPES、pH7.2、１mMのCaCl2、５mMのMgCl2、0.5％BSA（ ウシ血清アルブミン）を含有する最終容量が100μｌの結合緩衝液中で行った。 室温で30〜60分後、結合反応物を0.3％ポリエチレンイミンに予め浸したGF／Ｃ フィルター(Whatmanガラス繊維フィルターＣ型)またはCF／Ｂ単フィルター板（P ackard社製）を通して濾過し、0.5ＭのNaClを含有する結合緩衝液で２回洗浄し た。フィルターを乾燥し、標準シンチレーション液を使用してBeta-Plateシンチ レーションカウンターで計数した。結合試験における化合物の最終濃度は0.05〜 100μＭの範囲である。化合物をDMSO（ジメチルスルホキシド）に溶解した。結 合反応の間、DMSOの最終濃度を0.5％で一定に保持した。 IC50は非線形の３変数算定曲線にあてはめることにより計算した。IC50は50％ 阻害が達成される濃度を意味する。負のコントロールは化合物を含有するウエル に使用されるのと同じ量のDMSOビヒクルを含む。正のコントロールはDMSOビヒク ル中における250〜500nMの冷競合体MCP-1を含む。非特異的結合(250〜500μMの 非標識MCP-1の存在下、結合125I−標識MCP-1の濃度)を分析前にすべてのデータ から引いた。 下記の表中のデータは本発明の代表的なベンズイミダゾールのMCP−受容体結 合活性を示す。 ＊ データは数回の反復試験により得られたIC50値である。CD3 −芽細胞走化性試験 組換えヒトMCP-1はPeprotech社（Rockey Hill，NJ）から入手した。Ｔリンパ 球芽細胞（CD3−芽細胞）を標準プロトコールにより発生させた（Coligan，J.E. ，A.M．Kruisbeek，D.H．Macgulies，E.M．ShevachおよびW.Strober編の「免疫 学の最新プロトコール」，John WileyおよびSons，7.1.2，7.10.1〜7.10.10）。 簡単に言えば、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）をパーコール密度勾配遠心法(ｄ＝1 .088)により室温でヘパリン化静脈血から単離した。RBCを低張性溶解またはデキ ストラン沈降により除去した。2.5μｇの抗−CD3モノクローナル抗体（TR66とし て識別させた、Dr．A． Lanzivecchiaからの寄贈品；同様のモノクローナル抗体はHIT3aである、Parming en＃30111A)で被覆した24−ウエル組織培養プレートにおいて２×106 PBMCを37 ℃で48〜72時間インキュベートし、次に12ウエルをRPMI(ロスウェルパークメモ リアル研究所1640；Gibco／RBL社から入手できる細胞増殖培地)、10％FCS（ウシ 胎児血清）および50ユニット／mlのIL-2を含むT25またはT75フラスコに移して芽 細胞を発生させた。細胞を３週間、拡大および培養した。IL-2を含有する培地に 移した後、経内皮移動試験(Carr.M.W.，S.J．Roth，B．Luther，S.S．Roseおよ びT.A．Springerの「単核化学誘引物質プロテイン１はＴ−リンパ球化学誘引物 質として作用する」，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 91：3652〜6(1994年)）の修 正法によりCD3−芽細胞の走化性を３〜４日で評価した。この試験で使用した内 皮細胞は内皮細胞系ECV304である(ECV304は欧州動物細胞培養物コレクション，P orton Downs，英国，取得番号92091712)。内皮細胞は3.0mmの細孔を有し、直径 が6.5mmのトランスウエル培養インサート（Costar）で培養した。ECV304細胞を 培養する培地はM199（Gibco BRL社製の細胞培地）、10％FCS(Gibco BRL社製のウ シ胎児血清)、Ｌ−グルタミンおよび抗生物質（ペニシリン濃度は50Ｕ／mlであ り、ストレプトマイシン濃度は50μｇ／mlである。何れもGibco社製）からなる 。試験培地は同量のRPMI 1640およびM199からなり、0.5％BSA（ウシ血清アルブ ミン、あるいは簡単には0.5％BSAを含むRPMI 1640）を有する。試験開始の24時 間前に、２×105 ECV304細胞を24ウエル走化性プレートの各インサートに入れ、 37℃でインキュベートした。本化合物を含む、または含まないMCP-1（試験培地 で希釈した約10nM）を600mlの最終容量で24−ウエル組織培養プレートのウエル に加えた。内皮で被覆したトランスウエルを各ウエルにインサートし、106 CD3 −芽細胞を100mlの最終容量で本化合物を含む、または含まない上部室に加え た。次に、プレートを37℃において約１時間、５％CO2-95％空気中でインキュベ ートした。下部室に移動した細胞を流動細胞計測法により数えた。下部室からの 500mlの細胞懸濁液を試験管に入れ、30秒の所定時間における事象を捕らえるこ とにより相対細胞数を得た。この計測法は再現性が高いことがわかっており、白 血球におけるゲート付けおよび破片または他の細胞の排除が可能であった。下部 室においてMCP-1の不在下で移動した細胞を計数することによりバックグラウン ド移動数を測定した。30秒の計測による細胞のこのバックグラウンド移動数をMC P-1への移動数から引いて特異的移動数を得た。直接移動の本化合物による阻害 率は次式： （式中、Mo＝化合物の存在下での特異的移動数であり、そしてMo＝化合物の不在 下での特異的移動数である）により求めた。 直鎖球菌細胞壁関節炎 雌のLewisラット（200ｇ）において直鎖球菌細胞壁(SCW)関節炎を誘発した。 亜急性の一時的な関節炎反応を誘発するため、高度に精製した連鎖球菌細胞壁（ 100P、Lee研究所）を雌のLewisラットの足関節に注入（ダルベッコPBS中の６μ ｌ／ラット）した。21日後、動物に0.25mlのダルベッコPBS中における100μｇ／ ラットの投与量でSCWCのIVブースターを施した。ビヒクル（0.5％ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースおよび0.2％ツイーン80；10ml／kg）またはビヒクル中 で懸濁した試験化合物をSCWのIV投与の１時間前とその後３日間毎日与えた。足 の体積を水銀プレチスモグラフィーにより毎日測定した。各ラットについて様々 な時点で測定した足の体積を初期の測定値と比較することにより膨張を定量した 。化合物で処置したラットの膨張の阻害率はビヒクルで処置したラットの膨張と 比較して求めた。対照平均比較試験（ｎ＝５〜10／実験グループ）を使用する共 分散分析により統計量を計算した。グルカン脈管炎モデル ５mgのグルカンの静脈注入により麻酔をかけた150〜20ｇの雄のLewisラットに おいて肺肉芽腫性脈管炎を誘発した。粒状酵母細胞壁グルカンをラットに注入す ると、ほぼ完全に単球およびマクロファージからなる脈管中心性肺肉芽腫が迅速 で同時に発生した。肺洗浄液中におけるMCP-1 mRNA発現およびMCP-1活性は肺肉 芽腫の発生に伴なって増加し、肉芽腫の発生は中和する濃度の抗−MCP-1抗体で 処置したラットにおいて著しく減少することが以前に証明されている。このこと はMCP-1がグルカンで誘発した肉芽腫性脈管炎の発生において重要な役割を果た すことを示唆している。これらを調べるために、所定の投与量の化合物をグルカ ン注入の１時間前、24時間および48時間後に経口ガバージュにより与えた。グル カン注入の72 時間後にラットを致死させた。その後、肺を6.0mlのPBS／EDTAで洗浄した。回収 した洗浄液中の全細胞数をクールターカウンダーで計数し、異なる細胞数の細胞 遠心試料を調製した。洗浄後、肺脈管炎のルーチン処理および組織学的評価のた め、肺を10％の中性緩衝剤で処理したホルマリンにより固定した。実施例１の化 合物についての試験結果を図１に示す。化合物１によるラット皮膚の炎症部位へのＴ細胞補充の阻害 評価方法： 近親交配の約200ｇの雄のLewisラットをすべての実験において使用した。皮膚 の遅延型過敏症(DHR)を以前に開示(１)されたように誘発した。簡単に言えば、0 .1mlの完全フロイントアジュバント（CFA；シグマ化学社製）中における50μｇ のKLH（シグマ化学社製）を４つの皮膚部位にそれぞれ投与することによりラッ トをKLHに対して感受性にした。14日後、PBS中における５μｇのKLHを背中の多 数の皮内部位に投与することによりDHRを誘発した。抗原投与の24時間後に分析 を行った。各実験において、それぞれ少なくとも４匹の動物からなる少なくとも ３つの動物グループを使用した。感作されていない未使用の動物からなる１つの グループを負のコントロールとして使用し、抗原投与時にビヒクル(水中におけ る0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／0.2％ツイーン80からなる)だけ を経口投与した。正のコントロールとして、感作された動物からなる１つのグル ープにKLH投与時にビヒクルだけを経口投与した。第３グループはビヒクル中で 懸濁した化合物をKLH投与時に経口投与した感作動物からなる。 以前に開示された方法(１−４)を使用してDHR部位のＴ細胞補充を定量した。 簡単に言えば、ラットＴ細胞を未使用の成熟したLewisラットの脾臓から脾臓組 織を細かく切り、赤血球を低張性溶解により除去し、細胞をナイロンウールのカ ラムを通過させることにより単離した。流出物中の細 胞は流動細胞計測法による抗ラットCD3（モノクローナル抗体KT3、バイオソース インターナショナル）免疫反応性により評価して高純度（＞95％）のラットＴ細 胞であった。２×107 Ｔ細胞が約0.5〜２×106 cpmのγ放射性を示すように、7. 5μＣｉ 111In−オキシキノリン(Amersham社製)を含む0.5mlのRPMI 1640培地中 で５×107 Ｔ細胞を室温で20分間懸濁することにより放射性標識を行った。次に 、細胞を２回洗浄し、RPMI 1640および10％正常ラット血清中で再び懸濁し、ラ ットの体重200ｇあたり２×107標識Ｔ細胞をKLH内皮投与時に静脈内注射した。 皮膚投与部位(直径８mm)を放射性標識Ｔ細胞注射の24時間後にγカウンターで計 数した。肺、肝臓および脾臓もまた集め、インプットを評価するための比較指数 として計数した。対スチューデントのｔ検定を使用して統計的有意性を決定した 。平均値の差はＰ＜0.05の時に有意であるとみなした。 結果： 抗原投与時に１回経口投与したところ、化合物１はその投与量に応じて111In −標識ラットＴ細胞の皮膚DHR部位への補充を阻害した（図２）。 参照文献： １．Issekutz，T.B.，J.M．StoltzおよびP.V.D．Meideの「遅延型過敏症にお けるリンパ球補充：IFN−ガンマの役割」，J．Immunol．140：2989〜2993（1988 年）。 ２．Issekutz，T.B.の「TA-2モノクローナル抗体による生体内での炎症へのリ ンパ球移動およびリンパ様組織への帰還の阻害：生体内でのVLA-4に適した役割 」，J．Immunol．147：4178〜4184（1991年）。 ３．Issekutz，T.B.およびA.C．Issekutz.の「ラットにおける関節炎の関節お よび皮膚炎症へのＴリンパ球移動：異なる移動パターンおよびVLA-4の関連性」 ，Clin．Immunol．Immunopathol．61：436〜447（1991 年）。 ４．Issekutz，T.B.の「VLA-4およびLFA-1の二重阻害は皮膚の遅延型過敏症が 誘発する炎症を最大に阻害する」,Am．J．Pathol．143：1286〜1293（1993年）。 本発明の化合物を製造し、非経口、経口、局所、経腸、吸入などのような多種 多様の投与経路により投与することができる。製剤の形態は選択した投与経路に 応じて変わる。例えば、経口および非経口投与形態がある。したがって、本発明 の化合物は注射により、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内また は腹腔内に投与することができる。また、本発明の化合物は吸入により、例えば 鼻内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与すること ができる。次の投与形態は活性成分として式Ｉの化合物またはその医薬的に許容 しうる塩を含有する。 本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、医薬的に許容しうる担体は固 体または液体である。固体状製剤には散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシエ剤 、坐剤および分散性顆粒剤がある。固体担体は希釈剤、芳香剤、結合剤、保存剤 、錠剤崩壊剤、または封入物質としても作用する１種以上の物質である。 散剤において、担体は微細な活性成分と混合される微細な固体である。 錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合し 、所望の形と大きさに圧縮することができる。 散剤および錠剤は好ましくは５％または10％〜約70％の活性化合物を含有する 。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラ クトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチ ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ろう、カカオ脂 などである。「製剤」なる用語は、活性成分が 他の担体と一緒に、またはそれなしで担体により囲まれる、すなわちそれと共同 してカプセルを与える担体として封入物質を使用する活性化合物の製剤を包含す る。カシエ剤およびトローチ剤もまた包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸 剤、カシエ剤およびトローチ剤は経口投与に適した固体投与形態として使用する ことができる。 坐剤を製造する場合、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のような低融 点ろうを最初に溶融し、活性成分を撹拌によりその中に均質に分散させることが できる。次に、均質な溶融混合物を適当な大きさの型に注ぎ込み、冷却し、それ により固化することができる。 液状製剤には液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水またはプロピレングリコール 水溶液がある。非経口注射の場合、ポリエチレングリコール水溶液のような医薬 的に許容しうる担体中の溶液として液状製剤を製造することができる。 経口使用に適した水性液剤は、活性成分を水に溶解し、所望により適当な着色 剤、芳香剤、安定剤および濃稠化剤を加えることにより製造することができる。 経口使用に適した水性懸濁剤は、微細な活性成分を粘性物質、例えば天然また は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース および他のよく知られている懸濁化剤と一緒に水または他の適当な担体中で分散 させることにより製造することができる。 使用する直前に経口投与用液状製剤に変換される固体状製剤もまた包含される 。このような液体の形態には溶液、懸濁液および乳濁液がある。これらの製剤は 活性成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤 、分散剤、濃稠化剤、可溶化剤などを含有しうる。 医薬製剤は好ましくは単位投与形態である。このような形態において、 製剤は適当な量の活性成分を含有する投与単位に細分される。単位投与形態は包 装製剤であってよく、個別量の製剤を含有するパッケージ、例えば小包錠剤、カ プセル剤およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。更に、単位投与形態は カプセル剤、錠剤、カシエ剤またはトローチ剤であってよく、またこれらの何れ かが適当な数包装された形態であってもよい。 単位投与製剤中における活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に 応じて、例えば約0.1mg〜200mg、好ましくは約0.5mg〜100mgの範囲で変えるまた は調整することができる。さらに、本組成物は所望により他の適合しうる治療剤 を含有することができる。 治療的用途において、炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、およ び関節炎や移植拒絶反応のような免疫疾患の治療剤として本発明の治療法で使用 される化合物は１日あたり約0.01mg〜約200mg／kgの初期投与量で投与すること ができる。好ましくは、１日あたりの投与量は約0.01mg〜約50mg／kgの範囲であ る。しかしながら、投与量は患者の要求、治療する症状の程度、および使用する 化合物に応じて変えられる。特定の状況における適切な投与量の決定は当業者に 委ねられる。一般に、化合物の最適投与量よりも少ない投与量を使用して治療は 開始される。その後、投与量はその状況下で最適効果が達成されるまで少しずつ 増加される。好都合には、１日の全投与量は所望により分割して、１日に数回投 与することができる。 本発明の第２態様において使用されるACAT阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害 剤、脂質調節物質および胆汁酸金属イオン封鎖剤は当該技術分野で知られている 標準投与量で使用されうる。 本発明の例示として好ましい態様を下記に示す。特に断りがなければ、すべて の部は重量による部であり、すべての温度は摂氏度である。 実施例１（化合物１） 工程Ａ：４〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕ベンズアルデヒ ドの製造 ジメチルアセトアミド（40ml）中における４−フルオロベンズアルデヒド(9.8 ｇ，80.0ミリモル)、1,1,7,7−テトラエチルジエチレンジアミン（20ｇ，92.8ミ リモル）およびK2CO3（12.8ｇ，92.8ミリモル）を激しく撹拌しながら３日間120 ℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水（200ml）で希釈し、EtOAc（３×200ml ）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。生成物を0.5 ％NH4OH：5.0％MeOH：94.5％CH2Cl2で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィ ーにより処理して10.2ｇの褐色の油状物を得た。 工程Ｂ：Ｎ−〔４−(5,6−ジクロロ−1H-ベンズイミダゾール−２−イル)−フェ ニル〕−Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N,N−ジエチル−エタン−1,2−ジ アミンの製造 メタノール（300ml）中における４−〔ビス−(２−ジエチルアミノ−エチル) −アミノ〕ベンズアルデヒド（10ｇ，31.3ミリモル）および重亜硫酸ナトリウム （NaHSO3）(6.76ｇ)を４時間加熱還流した。4,5−ジクロロフェニレンジアミン （5.54ｇ，31.3ミリモル）を加え、反応混合物を18時間還流した。反応混合物を 冷却し、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮した。生成物を0.4％NH4OH：4. 0％MeOH：95.6％CH2Cl2で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処 理し、温50％EtOH：50％水から再結晶して8.98ｇの桃色針状結晶を得た。融点12 9〜132℃。 化合物２〜９を同様にして製造した。 実施例 10 工程Ａ：４〔メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル−アミノ〕ア セトフェノンの製造 ジメチルアセトアミド（５ml）中における4'−フルオロアセトフェノン（1.5 ｇ，10.86ミリモル）、Ｎ−メチル−１−ピペリジンエタンアミン（1.54ｇ，10. 86ミリモル）およびK2CO3(1.80ｇ，13.0ミリモル)を激しく撹拌しながら３日間1 00℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水(50ml)で希釈し、EtOAc(３×50ml)で 抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。生成物を0.3％NH4 OH：2.7％MeOH：97％CH2Cl2で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによ り処理して1.95ｇの褐色の油状物を得た。 工程Ｂ：〔４−（５−クロロ−3H−インドール−２−イル）−フェニル〕−メチ ル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミンの製造 ４〔メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル−アミノ〕アセトフェノン (1.8ｇ，6.91ミリモル)および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩をポリリン 酸(15ml)と混合し、15分間100℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水(300ml)で 希釈し、NaOH固体でpH10まで塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥（硫 酸マグネシウム）し、濃縮した。生成物を３％MeOH：97％CH2Cl2で溶離するシリ カゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.611ｇの黒色の固体を得た。温E tOHおよび水から再結晶して0.400ｇの生成物を白色の固体として得た。融点192 ℃。 実施例 ２ Ｎ−〔４−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−２−イル)−フェニル 〕−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、融点16 5〜167℃。 実施例 ３ Ｎ−〔４−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−２−イル)−フェニル 〕−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチル，Ｎ−ジエチル−エタン− 1,2−ジアミン、融点124〜128℃。 実施例 ４ 〔４−〔６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−メ チル−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミン、融点196℃。 実施例 ５ 〔４−（５−クロロ−６−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）− フェニル〕−メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、融点16 7〜168℃。 実施例 ６ メチル−〔４−(６−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル 〕−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミン、融点165℃。 実施例 ７ 〔４−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕− メチル−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミン、融点194〜196℃。 実施例 ８ 〔４−(6,7−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕− メチル−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミン、融点164℃。 実施例 ９ 〔４−（６−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕− メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン二塩酸塩、融点273℃ 。 実施例 10 〔４−（５−クロロ−3H−インドール−２−イル）−フェニル〕−メチル−（ ２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、融点192℃。 幾つかの好ましい化合物は： Ｎ−〔４−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−Ｎ−（２− ジエチルアミノ−エチル）−N',N'−ジエチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−〔４−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−Ｎ−（２− ジメチルアミノ−エチル）−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−〔４−(1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジエ チル−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−エタン−1,2−ジアミン、 〔４−（1H-ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−メチル−（２− ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、融点190〜191℃、 Ｎ−〔４−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−Ｎ−（２− ジメチルアミノ−エチル）−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−〔４−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−Ｎ−（２− ジメチルアミノ−エチル）−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−〔３−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−Ｎ−（２− ジエチルアミノ−エチル）−N',N'−ジエチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−〔３−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−Ｎ− （２−ジメチルアミノ−エチル）−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−〔３−(1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジエ チル−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−エタン−1,2−ジアミン、 〔３−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−メチル−（２− ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−〔３−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−Ｎ−（２− ジメチルアミノ−エチル）−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−〔３−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−Ｎ−（２− ジメチルアミノ−エチル）−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−〔２−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−Ｎ−（２− ジエチルアミノ−エチル）−N',N'−ジエチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−〔２−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−Ｎ−（２− ジメチルアミノ−エチル）−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−〔２−(1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジエ チル−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−エタン−1,2−ジアミン、 〔２−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−メチル−（２− ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−〔２−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−Ｎ− （２−ジメチルアミノ−エチル）−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−〔２−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−Ｎ−（２− ジメチルアミノ−エチル）−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔２−(１−メチ ル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン 、 １−（２−｛２−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔３−(１−メチ ル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン 、 １−（２−｛３−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔４−(１−メチ ル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン 、 １−（２−｛４−〔ビスー（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔２−(1H−イミ ダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔２−(1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2 −ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−〔２−(1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)− フェニル〕−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1,2−ジア ミン、 〔２−（1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル）−フェニル〕−メチル −（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔２−(1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔２−(1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔２−(1H−イミ ダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔２−(1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−〔２−(1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)− フェニル〕−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1,2−ジア ミン、 〔２−（1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル）−フェニル〕−メチル −（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔２−(1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2 −ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔２−(1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔２−(3H−イミ ダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔２−(3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−〔２−(3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)− フェニル〕−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1,2−ジア ミン、 〔２−（3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル）−フェニル〕−メチル −（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔２−(3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔２−(3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔２−(3H−イミ ダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔２−(3H−イミダゾ〔4,5- ｂ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジア ミン、 N,N−ジエチル−N'−〔２−(3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)− フェニル〕−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1,2−ジア ミン、 〔２−（3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル）−フェニル〕−メチル −（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔２−(3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔２−(3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔３−(1H−イミ ダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔３−(1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 N,N-ジエチル−N'−〔３−（1H−イミダゾ〔4,5-b〕ピリジン−２−イル）− フェニル〕−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1,2−ジア ミン、 〔３−（1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル）−フェニル〕−メチル −（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔３−(1H−イミダゾ〔4,5- ｂ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジア ミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔３−(1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔３−(1H−イミ ダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔３−(1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル）−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−〔３−(1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)− フェニル〕−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1,2−ジア ミン、 〔３−（1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル）−フェニル〕−メチル −（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔３−(1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔３−(1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2ージアミン Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔３−(3H−イミ ダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔３−(3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−〔３−(3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)− フェニル〕−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1,2−ジア ミン、 〔３−（3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル）−フェニル〕−メチル −（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔３−(3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔３−(3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔３−(3H−イミ ダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔３−(3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−〔３−(3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)− フェニル〕−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1,2−ジア ミン、 〔３−（3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル）−フェニル〕−メチル −（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔３−(3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリ ジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔３−(3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔４−(1H−イミ ダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔４−(1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 N,N-ジエチル−N'−〔４−(1H−イミダゾ〔4,5-b〕ピリジン−２−イル)−フ ェニル〕−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1,2−ジアミ ン、 〔４−（1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル）−フェニル〕−メチル −（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔４−(1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔４−(1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔４−(1H−イミ ダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2− ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔４−(1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−〔４−(1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)− フェニル〕−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1,2−ジア ミン、 〔４−（1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル）−フェニル〕−メチル −（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔４−(1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔４−(1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔４−(3H−イミ ダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔４−(3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−〔４−（3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル） −フェニル〕−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1,2−ジ アミン、 〔４−（3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル）−フェニル〕− メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔４−(3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔４−(3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔４−(3H−イミ ダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔４−(3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−〔４−(3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)− フェニル〕−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1,2−ジア ミン、 〔４−（3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル）−フェニル〕−メチル −（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−〔４−(3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−〔４−(3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピ リジン−２−イル)−フェニル〕−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔４−(7H −プリン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔４−(7H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−N'−〔４−（7 H−プリン−８−イル）−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−〔４−（7H−プリン−８− イル）−フェニル〕−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔4−(7H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔４−(7H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔３−(7H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔３−(7H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−N'−〔３−（7 H−プリン−８−イル）−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−〔３−（7H−プリン−８− イル）−フェニル〕−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔３−(7H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔３−(7H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔２−(7H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔２−(7H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−N'−〔２−（7 H−プリン−８−イル）−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−〔２−（7H−プリン−８− イル）−フェニル〕−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔２−(7H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔２−(7H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔２−(9H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔２−(9H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−N'−〔２−（9H −プリン−８−イル）−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−〔２−（9H−プリン−８− イル）−フェニル〕−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔２−(9H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔２−(9H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔３−(9H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔３−(9H −プリン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−N'−〔３−（9H −プリン−８−イル）−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−〔３−（9H−プリン−８− イル）−フェニル〕−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔３−(9H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔３−(9H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔４−(9H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔４−(9H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 N,N−ジエチル−N'−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−N'−〔４−（9H −プリン−８−イル）−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−〔４−（9H−プリン−８− イル）−フェニル〕−アミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−一チル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔４−(9H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−Ｎ−〔４−(9H−プリ ン−８−イル)−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔２−(１−メチ ル−1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2− ジアミン、 １−（２−｛２−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕 −フェニル｝−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−１−イル）−エタノン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔３−(１−メチ ル−1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2− ジアミン、 １−（２−｛３−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−１−イル）−エタノン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔４−(１−メチ ル−1H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2− ジアミン、 １−（２−｛４−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−１−イル）−エタノン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔２−(１−メチ ル−1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2− ジアミン、 １−（２−｛２−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−１−イル）−エタノン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔３−(１−メチ ル−1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2− ジアミン、 １−（２−｛３−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−１−イル）−エタノン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔４−(１−メチ ル−1H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2− ジアミン、 １−（２−｛４−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕 −フェニル｝−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−１−イル）−エタノン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔２−(３−メチ ル−3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2− ジアミン、 １−（２−｛２−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−３−イル）−エタノン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔３−(３−メチ ル−3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2− ジアミン、 １−（２−｛３−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−３−イル）−エタノン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔４−(３−メチ ル−3H−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2− ジアミン、 １−（２−｛４−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−イミダゾ〔4,5-ｃ〕ピリジン−３−イル）−エタノン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔２−(３−メチ ル−3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2− ジアミン、 Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔３−(３−メチ ル−3H−イミダゾ〔4,5-ｂ〕ピリジン−２−イル)−フェニル〕−エタン−1,2− ジアミン、 １−（８−｛３−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−プリン−７−イル）−エタノン、 Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔４− （７−メチル−7H−プリン−８−イル）−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン 、 １−（８−｛４−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−プリン−７−イル）−エタノン、 Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔２−（９− メチル−9H−プリン−８−イル）−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 １−（８−｛２−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−プリン−９−イル）−エタノン、 Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔３−（９− メチル−9H−プリン−８−イル）−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 １−（８−｛３−〔ビスー（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−プリン−９−イル）−エタノン、 Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−N',N'−ジエチル−Ｎ−〔４−（９− メチル−9H−プリン−８−イル）−フェニル〕−エタン−1,2−ジアミン、 １−（８−｛４−〔ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノ〕−フェ ニル｝−プリン−９−イル）−エタノン、 Ｎ−〔２−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔２−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔２−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −N',N'−ジエチル−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−エタン−1,2− ジアミン、 〔２−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−メ チル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−〔２−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔２−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔３−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔３−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔３−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −N',N'−ジエチル−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−エタン−1,2− ジアミン、 〔３−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−メ チル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−〔３−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔３−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔４−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔４−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔４−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −N',N'−ジエチル−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−エタン−1,2− ジアミン、 〔４−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−メ チル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−〔４−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔４−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔２−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔２−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン −1,2−ジアミン、 Ｎ−〔２−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −N',N'−ジエチル−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−エタン−1,2− ジアミン、 〔２−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−メ チル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−〔２−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジア ミン、 Ｎ−〔２−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔３−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔３−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔３−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −N',N'−ジエチル−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−エタン−1,2− ジアミン、 〔３−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−メ チル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−〔３−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン −1,2−ジアミン、 Ｎ−〔３−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −N',N'−ジエチル−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−エタン−1,2− ジアミン、 〔４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−メ チル−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミン、融点156℃、 Ｎ−〔４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔２−(5,6−ジクロロ−1H-ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔２−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フ ェニル〕−Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2 −ジアミン、 Ｎ−〔２−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル 〕−N',N'−ジエチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1 ,2−ジアミン、 〔２−(5,6−シクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕− メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−〔２−(5,6−ジクロロ−1H-ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔２−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル 〕−Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジア ミン、 Ｎ−〔３−(5,6−ジクロロ−1H-ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔３−(5,6−ジクロロ−1H-ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕 −Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジアミ ン、 Ｎ−〔３−(5,6−ジクロロ−1H-ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕 −N',N'−ジエチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1,2 −ジアミン、 〔３−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕− メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−〔３−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フ ェニル〕−Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2 −ジアミン、 Ｎ−〔３−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル 〕−Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジア ミン、 Ｎ−〔４−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル 〕−Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−エタン−1,2−ジア ミン、融点129〜132℃、 Ｎ−〔４−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル 〕−Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジア ミン、 Ｎ−〔４−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル 〕−N',N'−ジエチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−エタン−1 ,2−ジアミン、 〔４−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕− メチル−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミン、融点160〜163℃、 Ｎ−〔４−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル 〕−Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジア ミン、および Ｎ−〔４−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル 〕−Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−N',N'−ジメチル−エタン−1,2−ジア ミン である。 本明細書で開示した本発明の形態は本発明の好ましい態様を構成するが、 他のも可能である。本明細書では本発明のすべての可能な等価体または細部を挙 げていない。本明細書で使用される用語は単に説明的なものであって制限するも のではなく、また本発明の精神または範囲を逸脱することなく様々な変形を行う ことができることは理解されよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 17/00 17/00 29/00 29/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 235/18 Ｃ０７Ｄ 235/18 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｋ 473/00 473/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 パーチャス，テリ・ステーバー アメリカ合衆国ミシガン州 48105．アン アーバー．ラヴィーン コート4961 (72)発明者 ロス，ブルース・デイヴィッド アメリカ合衆国ミシガン州 48170．プリ マス．ハントクラブ コート49255 (72)発明者 トリヴェディ，バーラート・カリダス アメリカ合衆国ミシガン州 48335．ファ ーミングトンヒルズ．オールドゲイトコー ト36955

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中、ＡはＮまたはCHであり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してC-R2、C-R3、C-R4、C-R5またはＮであり、何れ の構造式においてもＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２個以下がＮであり； R2、R3、R4およびR5は独立してＨ、C1〜20アルキル、ハロゲン、ニトロ、-S O2NR8R9、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、-S(O)pR（ここで、ｐは０〜２の整 数である）、-(CH2)mOR、-(CH2)mCOOR、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mCONR8R9、-(CH2)m COR、-CF3、ベンジルまたはフェニルであり、ここでベンジルまたはフェニルは 場合によりそれぞれ独立してアルキル、ハロゲン、水素、ヒドロキシまたはアル コキシから選択される１または２個の置換基で置換され； ｍは０〜４の整数であり； Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、６〜10個の炭素原子アリー ル、またはベンジルであり； ＸおよびＹがアルキルにより置換される場合、それらは結合してＸおよびＹ で縮合する環を形成することができ； R1はＨ、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、または-(CH2)m-Phであり； R2'はＨ、C1 〜20アルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO2NR8R9、１〜４個の炭素 原子のアルコキシ、-S(O)pR(ここで、ｐは０〜２の整数である)、 -(CH2)m-OR1-CH2COOR)-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mCONR8R9、-(CH2)mCORまたは-CF3 であり； R6は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、またはR7であり； R7は(CH2)nNR10R11であり； ｎは２〜６の整数であり； R8およびR9は独立して水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキルであるか、 あるいは一緒になってＯ、Ｓ、SO2またはN-R12のような１個までの追加のヘテロ 原子を有する３〜８個の原子の環を形成することができ； R10およびR11は独立して低級アルキル、未置換または３個までのR2置換基で 置換される-(CH2)mPhであるか、あるいは R10およびR11は一緒になって酸素またはNR12を含有する３〜８個の原子の環 を形成することができ； R12は水素、低級アルキル、-(CH2)tPhであり、ここでPhは未置換または３個 までのR2置換基で置換されるフェニルであり； ｔは０〜２の整数である〕 の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ２．R1は水素である請求項１記載の化合物。 ３．R1およびR2'は水素である請求項１記載の化合物。 ４．治療の必要な哺乳動物に有効な量の式Ｉ 〔式中、ＡはＮまたはCHであり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してC-R2、C-R3、C-R4、C-R5またはＮであ り、何れの構造式においてもＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２個以下がＮであり； R2、R3、R4およびR5は独立してＨ、C1 〜20アルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO2 NR8R9、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、-S(O)pR（ここで、ｐは０〜２の整数 である）、-(CH2)mOR、-(CH2)mCOOR、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mCONR8R9、-(CH2)mC OR、-CF3、ベンジルまたはフェニルであり、ここでベンジルまたはフェニルは場 合によりそれぞれ独立してアルキル、ハロゲン、水素、ヒドロキシまたはアルコ キシから選択される１または２個の置換基で置換され； ｍは０〜４の整数であり； Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、６〜10個の炭素原子のアリー ル、またはベンジルであり； R2'はＨ、C1 〜20アルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO2NR8R9、１〜４個の炭素原 子のアルコキシ、-S(O)pＲ（ここで、ｐは０〜２の整数である）、-(CH2)mOR1-( CH2)COOR、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mCONR8R9、-(CH2)mCORまたは-CF3であり； R1はＨ、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、または-(CH2)m-Phであり； R6は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、またはR7であり； R7は(CH2)nNR10R11であり； ｎは２〜６の整数であり； R8およびR9は独立して水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキルであるか、あ るいは一緒になってＯ、Ｓ、SO2またはN-R12のような１個までの追加のヘテロ原 子を有する３〜８個の原子の環を形成することができ； R10およびR11は独立して低級アルキル、未置換または３個までのR2置換基で 置換される-(CH2)mPhであるか、あるいは R10およびR11は一緒になって酸素またはNR12を含有する３〜８個の原子の環 を形成することができ； R12は水素、低級アルキル、-(CH2)tPhであり、ここでPhは未置換または３個 までのR2置換基で置換されるフェニルであり； ｔは０〜２の整数である〕 の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することからなる哺乳動物の 炎症性疾患または症状、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、慢性または急性の 免疫疾患、あるいは移植拒絶反応の治療法。 ５．R2、R3、R4およびR5は水素である請求項４記載の方法。 ６．R1は水素である請求項４記載の方法。 ７．次式 の化合物を投与する請求項４記載の方法。 ８．次式 の化合物を投与する請求項４記載の方法。 ９．次式 の化合物を投与する請求項４記載の方法。 10．R2、R3、R4またはR5は独立してOH、アルコキシ、ハロゲン、-NH2、ジアルキ ルアミノ、-NO2、-CF3、-SHまたは-S-アルキルである請求項４記載の方法。 11．R1はアルキルである請求項４記載の方法。 12．疾患または症状は、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、 クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、特発性肺線維症、移植片拒絶反応、 同種移植片拒絶反応、アレルギー性過敏症疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、乾癬 、慢性接触皮膚炎、類肉腫症、皮膚筋炎、天疱瘡様皮膚、尋常性天疱瘡、落葉性 天疱瘡、紅斑性天疱瘡、糸球体腎炎；壊死性脈管炎、皮膚脈管炎および過敏性脈 管炎を含む脈管炎；肝炎、糖尿病、全身紅斑性狼瘡、重症筋無力症、皮膚炎、湿 疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁尊麻疹および再潅流損傷の 何れかである請求項４記載の方法。 13．治療の必要な哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を医薬的 に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と混合して投与することからなる哺乳動 物の炎症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、免疫疾患および移植拒絶反応の 治療のための医薬組成物。 14．治療の必要な哺乳動物に有効な量の式Ｉ 〔式中、ＡはＮまたはCHであり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してC-R2、C-R3、C-R4、C-R5またはＮであり、何 れの構造式においてもＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２個以下がＮで あり； R2、R3、R4およびR5は独立してＨ、C1 〜20アルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO2 NR8R9、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、-S(O)pR（ここで、ｐは０〜２の整数 である）、-(CH2)mOR、-(CH2)mCOOR、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mCONR8R9、-(CH2)mC ORまたは-CF3であり； ｍは０〜４の整数であり： Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、６〜10個の炭素原子のアリー ル、またはベンジルであり； R1はＨ、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、または-(CH2)m-Phであり； R6は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、またはR7であり； R7は(CH2)nNR10R11であり； ｎは２〜６の整数であり； R8およびR9は独立して水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキルであるか、あ るいは一緒になってＯ、Ｓ、SO2またはN-R12のような１個までの追加のヘテロ原 子を有する３〜８個の原子の環を形成することができ； R10およびR11は独立して低級アルキル、未置換または３個までのR2置換基で置 換される-(CH2)mPhであるか、あるいは R10およびR11は一緒になって酸素またはNR12を含有する３〜８個の原子の環を 形成することができ； R12は水素、低級アルキル、-(CH2)tPhであり、ここでPhは未置換または３個ま でのR2置換基で置換されるフェニルであり； ｔは０〜２の整数である〕 の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することからなる哺乳 動物のアテローム性動脈硬化症の治療法。 15．次式 （式中、ＸはR2であり、そしてＲは-NR6R7である）の化合物を含有する請求項 13記載の組成物。 16．治療の必要な哺乳動物に治療的に有効な量の１種以上の請求項１記載の化合 物を医薬的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と混合して投与することから なる哺乳動物のアテローム性動脈硬化症の治療のための医薬組成物。 17．治療の必要な哺乳動物に有効に阻害する量の式Ｉ 〔式中、ＡはＮまたはCHであり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してC-R2、C-R3、C-R4、C-R5またはＮであり、何 れの構造式においてもＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２個以下がＮであり； R2、R3、R4およびR5は独立してＨ、C1 〜20アルキル、ハロゲン、ニトロ、-S O2NR8R9、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、-S(O)pＲ（ここで、ｐは０〜２の 整数である）、-(CH2)mOR、-(CH2)mCOOR、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mCONR8R9、-(CH2 )mCOR)-CF3、ベンジルまたはフェニルであり、ここでベンジルまたはフェニル は場合によりそれぞれ独立してアルキル、ハロゲン、水素、ヒドロキシまたはア ルコキシから選択される１または ２個の置換基で置換され； ｍは０〜４の整数であり； Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、６〜10個の炭素原子のアリー ル、またはベンジルであり； ＸおよびＹがアルキルで置換される場合、それらは結合してＸおよびＹで縮合 する環を形成することができ； R1はＨ、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、または-(CH2)m-Phであり； R2'はＨ、 C1 〜20アルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO2NR8R9、１〜４個の炭素 原子のアルコキシ、-S(O)pＲ（ここでｐは０〜２の整数である）、-(CH2)mOR1-C H2COOR、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mCONR8R9、-(CH2)mCORまたは-CF3であり； R6は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、またはR7であり； R7は(CH2)nNR10R11であり； ｎは２〜６の整数であり； R8およびR9は独立して水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキルであるか、あ るいは一緒になってＯ、Ｓ、SO2またはN-R12のような１個までの追加のヘテロ原 子を有する３〜８個の原子の環を形成することができ； R10およびR11は独立して低級アルキル、未置換または３個までのR2置換基で置 換される-(CH2)mPhであるか、あるいは R10およびR11は一緒になって酸素またはNR12を含有する３〜８個の原子の環を 形成することができ； R12は水素、低級アルキル、-(CH2)tPhであり、ここでPhは未置換または３個ま でのR2置換基で置換されるフェニルであり； ｔは０〜２の整数である〕 の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することからなる哺乳動物の MCP-１とその受容体との結合を阻害する方法。 18．メチル−〔４−（1H−ナフト〔2,3-ｄ〕イミダゾール−２−イル）−フェニ ル〕−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 〔４−（1,9−ジヒドロ−フルオレノ〔2,3-ｄ〕イミダゾール−２−イル）− フェニル〕−（メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 〔４−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−メチル−（２− ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 〔４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−メ チル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 〔４−（５−クロロ−６−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）− フェニル〕−メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 メチル−〔４−（６−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニ ル〕−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 〔４−（5,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕 −メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 〔４−（６−ベンジル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕− メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−〔４−（６−トリフルオロ メチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−アミン、 〔４−（６−ｔ−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フ ェニル〕−メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 〔４−（６−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕−メ チル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 メチル−〔４−（６−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェ ニル〕−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 （２−｛４−〔メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ〕− フェニル｝−3H−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン、 ｛４−〔６−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−２− イル〕−フェニル｝−メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン 、 ｛４−〔５−(3,4−ジクロロ−フェニルスルファニル)−1H−ベンゾイミダゾ ール−２−イル〕−フェニル｝−メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル ）−アミン、 〔４−（６−ベンジルオキシ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニ ル〕−メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 〔４−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−２−イル)−ベンジル〕− メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 Ｎ−〔４−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル 〕−Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−N',N'−ジエチル−エタン−1,2−ジア ミン、 Ｎ−〔４−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル 〕−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル，Ｎ−ジエチル−エタン −1,2−ジアミン、 〔４−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル〕− メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 〔４−（６−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕− メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 〔４−（６−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル〕− （２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、 （２−｛４−〔メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ〕− フェニル｝−3H−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（５−フェニル−ペンチル ）−アミン、および 〔４−（５−クロロ−3H−インドール−２−イル）−フェニル〕−メチル−（ ２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン から選択される請求項１記載の化合物。
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