EA022007B1 - Гетероциклические производные в качестве ингибиторов глутаминилциклазы - Google Patents

Гетероциклические производные в качестве ингибиторов глутаминилциклазы Download PDF

Info

Publication number
EA022007B1
EA022007B1 EA201200474A EA201200474A EA022007B1 EA 022007 B1 EA022007 B1 EA 022007B1 EA 201200474 A EA201200474 A EA 201200474A EA 201200474 A EA201200474 A EA 201200474A EA 022007 B1 EA022007 B1 EA 022007B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzo
phenyl
imidazol
imidazolidin
alkyl
Prior art date
Application number
EA201200474A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200474A1 (ru
Inventor
Ульрих Хайзер
Роберт Зоммер
Даниель Рамсбек
Антье Мейер
Торстен Хоффманн
Ливия Бёме
Ханс-Ульрих Демут
Original Assignee
Пробиодруг Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пробиодруг Аг filed Critical Пробиодруг Аг
Publication of EA201200474A1 publication Critical patent/EA201200474A1/ru
Publication of EA022007B1 publication Critical patent/EA022007B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным пирролидина формулы (I), где R, Rи Rявляются такими, как здесь определено, в качестве ингибиторов глутаминилциклазы (QC, ЕС 2.3.2.5). QC катализирует внутримолекулярную циклизацию N-терминальных глутаминовых остатков в пироглутаминовой кислоте (5-оксопролил, pGlu*) с отщеплением аммиака, и внутримолекулярную циклизацию N-терминальных глутаматных остатков в пироглутаминовую кислоту с отщеплением воды.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным пирролидина в качестве ингибиторов глутаминилциклазы (ОС. ЕС 2.3.2.5). ОС катализирует внутримолекулярную циклизацию Ν-терминальных глутаминовых остатков в пироглутаминовую кислоту (5-оксопролил, рО1и*) с высвобождением аммиака и внутримолекулярную циклизацию Ν-терминальных глутаматных остатков в пироглутаминовую кислоту с высвобождением воды.
Уровень техники
Глутаминилциклаза (ОС. ЕС 2.3.2.5) катализирует внутримолекулярную циклизацию Νтерминальных глутаминовых остатков в пироглутаминовую кислоту (рО1и*) с высвобождением аммиака. ОС впервые выделен Мессером из млечного сока тропического растения Сапса рарауа в 1963 (статья Меккег М., №1ите, 1963, 4874, с. 1299). Через 24 года соответствующая ферментативная активность обнаружена в гипофизе животных (статьи ВикЬу ν.Η.Ε и др., 1. Βίο1 СЬет, 1987, 262, с. 8532-8536; ИксЬет \У.Н. и §р1е55 1., Ргос №11 Асаб δα И8А, 1987, 84, с. 3628-3632). Для ОС млекопитающего, превращение О1и в рО1и с помощью ОС может быть показано для предшественников ΤΚΉ и ОиКН (статьи ВикЬу ν.Η.Ι и др., 1. Вю1 СЬет, 1987, 262, с. 8532-8536; ИксЬет ν.Η. и 8р1е55 1., Ргос №11 Асаб δα И8А, 1987, 84, с. 3628-3632). Кроме того, эксперименты начальной локализации ОС показали солокализацию с ее предполагаемыми продуктами катализа в бычьем гипофизе, также улучшающую предполагаемую функцию в синтезе пептидного гормона (статья Воскегк Т.М. и др., 1. №игоеибосгто1, 1995, 7, с. 445-453). Наоборот, физиологическая функция растительного ОС менее ясна. Для фермента из С. рарауа предполагалась роль защиты растения против патогенных микроорганизмов (статья Е1 Моиккаош А. и др., Се11 Мо1 ЬГе δοΐ, 2001, 58, с. 556-570). Предполагаемые ОС из других растений были недавно идентифицированы путем сравнения последовательностей (статья ИаЬ1 δ.ν. и др., Рто1еш Ехрг РшгГ, 2000, 20, с. 27-36). Физиологическая функция этих ферментов, однако, все еще неоднозначна.
Известные растительные и животные ОС показывают сильную специфичность в отношении Ьглутамина в Ν-терминальном положении субстратов, и установлено, что их кинетическое поведение подчиняется уравнению Михаэлиса-Ментена (статьи РоЬ1 Т. и др., Ргос №11 Асаб δα υδΛ, 1991, 88, с. 10059-10063; СопкаКо А.Р. и др., Апа1 ВюсЬет, 1988, 175, с. 131-138; Оо1о1оЬоу М.У. и др., Вю1 СЬет Норре δеу1е^, 1996, 377, с. 395-398). Сравнение первичных структур ОС из С. рарауа и структур высококонсервативных ОС млекопитающих, однако, не показало гомологии последовательности (статья ИаЬ1 δ.ν. и др., Рто1еш Ехрг РшгГ, 2000, 20, с. 27-36). Тогда как растительные ОС как оказалось, принадлежат к новому семейству фермента (статья ИаЬ1 δ.ν. и др., Рто1еш Ехрг РшгГ, 2000, 20, с. 27-36), обнаружено, что ОС млекопитающих имеют явную гомологию последовательности с бактериальными аминопептидазами (статья Ва1етап КС. и др., ВюсЬетШту, 2001, 40, с. 11246-11250), из чего можно сделать вывод, что ОС из растений и животных имеют различное эволюционное происхождение.
Недавно было показано, что рекомбинантные человеческие ОС а также активные ОС из экстрактов головного мозга катализируют циклизацию как Ν-терминального глутаминила, так и глутамата. Самым неожиданным открытием является то, что катализируемая циклазой конверсия О1щ протекает при значении рН 6,0, в то время как превращение О1щ в производные рО1и происходит при оптимальном значении рН приблизительно 8,0. Так как образование рО1и-АЗ-связанных пептидов может подавляться ингибированием рекомбинантного человеческого ОС и активных ОС из экстрактов гипофиза свиньи, фермент ОС является мишенью при разработке лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.
Ингибиторы ОС описаны в международных заявках на патент νθ 2004/098625, νθ 2004/098591, νθ 2005/039548, νθ 2005/075436, νθ 2008/055945, νθ 2008/055947, νθ 2008/055950, νθ 2008/065141, νθ 2008/110523, νθ 2008/128981, νθ 2008/128982, νθ 2008/128983, νθ 2008/128984, νθ 2008/128985, νθ 2008/128986, νθ 2008/128987 и νθ 2010/026212.
В ЕР02011349.4 описаны полинуклеотиды, кодирующие глутаминилциклазу насекомого, а также кодируемые ими полипептиды, и их применение в способах скрининга агентов, которые снижают активность глутаминилциклазы. Такие агенты используются в качестве пестицидов.
Определения.
Термины к1 или К! и Кс являются константами связывания, которые описывают связывание ингибитора и последующее отщепление от фермента. Другой величиной является значение 1С50, которое отражает концентрацию ингибитора, которая при данной концентрации субстрата приводит к 50% активности фермента.
Термин ингибитор ИР IV или ингибитор дипептидилпептидазы IV является известным специалисту в данной области техники, и обозначает ингибиторы ферментов, которые ингибируют каталитическую активность ИРШ или ИРШ-подобных ферментов.
Активность ИРШ определена как каталитическая активность дипептидилпептидазы IV (ЭРА) и ферментов, подобных ИРШ. Этими ферментами являются пост-пролиновые (в меньшей степени посталаниновые, постсериновые или постглициновые) расщепляющие сериновые протеазы, обнаруженные в различных тканях млекопитающего, включая почки, печень и кишечник, куда они выводят дипептиды из Ν-терминальной области биологически активных пептидов с высокой специфичностью, когда пролин или аланин образует остатки, которые являются соседними с Ν-терминальной аминокислотой в их по- 1 022007 следовательности.
Термин РЕР-ингибитор или ингибитор пролилэндопептидазы является известным специалисту в данной области техники и обозначает ингибиторы фермента, которые ингибируют каталитическую активность пролилэндопептидазы (РЕР, пролилолигопептидаза, РОР).
РЕР-активность определена как каталитическая активность эндопротеазы, которая способна подвергать гидролизу постпролиновые связи в пептидах или белках, где пролин находится в аминокислотном положении 3 или выше, посчитанном от Ν-конца пептидного или белкового субстрата.
Термин ОС, как здесь используется, включает глутаминилциклазу (ОС) и ОС-подобные ферменты. ОС и ОС-подобные ферменты имеют идентичную или подобную ферментативную активность, также определенную как активность ОС. В этом отношении ОС-подобные ферменты могут существенно отличаться по своей молекулярной структуре от ОС. Примерами ОС-подобных ферментов являются глутаминилпептидциклотрансферазаподобные белки (ЦРСТЬ) человека (ОеиВаик ΝΜ_017659), мыши (ОеиВапк ВС058181), Масаса £азс1си1ат1з (ОеиВаик АВ168255), Масаса ти1айа (ОеиВаик ΧΜ_001110995), семейств Сашз (ОеиВаик ΧΜ_541552), Кайиз иогуещсиз (ОеиВаик ΧΜ_001066591), домовой мыши (ОеиВаик ВС058181) и Воз 1аигиз (ОеиВаик ВТ026254).
Термин ОС активность, как здесь используется, определена как внутримолекулярная циклизация Ν-терминальных глутаминовых остатков в пироглутаминовую кислоту (рО1и*) или Ν-терминального Ьгомоглутамина или Τ-β-гомоглутамина в циклическое пирогомоглутаминовое производное с высвобождением аммиака. См. далее схемы 1 и 2.
Схема 1
Циклизация глутамина с помощью ОС
Циклизация Ь-гомоглутамина с помощью ОС
Термин ЕС, как здесь используется, включает активность ОС и ОС-подобных ферментов в качестве глутаматциклазы (ЕС), также определенную как активность ЕС.
Термин активность ЕС, как здесь используется, определен как внутримолекулярная циклизация Ν-терминальных глутаматных остатков в пироглутаминовую кислоту (рО1и*) с помощью ОС. См. далее схему 3.
- 2 022007
Термин ОС-ингибитор, ингибитор глутаминилциклазы является хорошо известным специалисту в данной области техники и обозначает ингибиторы ферментов, которые ингибируют каталитическую активность глутаминилциклазы (ОС) или активность ее глутамилциклазы (ЕС).
Активность ингибирования ОС.
Ввиду корреляции с ингибированием ОС, в предпочтительных вариантах осуществления, заявляемый способ и медицинское применение осуществляют с помощью агента со значением 1С50 в отношении ингибирования ОС 10 мкМ или менее, более предпочтительно 1 мкМ или менее, еще более предпочтительно 0,1 мкМ или менее или 0,01 мкМ или менее, или наиболее предпочтительно 0,001 мкМ или менее. Действительно, рассматриваются ингибиторы с низкими значениями К1 микромолярного, предпочтительно наномолярного и еще более предпочтительно пикомолярного диапазона. Таким образом, хотя активные агенты описаны здесь для удобства как ингибиторы ЦС, следует понимать, что такая номенклатура не предназначена для ограничения объекта изобретения конкретным механизмом действия.
Молекулярный вес ингибиторов ОС
Обычно, ингибиторы ОС предлагаемого способа или медицинского применения являются небольшими молекулами, например, с молекулярной массой 500 г/моль или менее, 400 г/моль или менее, предпочтительно 350 г/моль или менее, и еще более предпочтительно 300 г/моль или менее, и даже 250 г/моль или менее.
Термин субъект, как здесь используется относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин терапевтически эффективное количество, как здесь используется обозначает то количество активного соединения или фармацевтического агента, которое проявляет биологический или медицинский отклик в системе ткани, животном или человеке, установленное исследователем, ветеринаром, врачом или другим доктором, которое включает облегчение симптомов излечиваемой болезни или нарушения.
Как здесь используется, термин фармацевтически приемлемый охватывает применение как для человека, так и в ветеринарии. Например, термин фармацевтически приемлемый охватывает ветеринарно приемлемое соединение или соединение, приемлемое в медицине для лечения человека и в здравоохранении.
В описании и в формуле изобретения выражение алкил, если конкретно не указано иное, обозначает С1-12алкильную группу, обычно С1-8алкильную группу, например С1-6алкильную группу, например С1-4алкильную группу. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. Подходящие алкильные группы включают, например, метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (например, н-пентил), гексил (например, н-гексил), гептил (например, н-гептил) и октил (например, н-октил). Выражение алк, например в выражениях алкоксигруппа, галогеналкил и тиоалкил должно интерпретироваться в соответствии с определением алкила. Примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу (например, н-пропоксигруппу), бутоксигруппу (например, н-бутоксигруппу), пентоксигруппу (например, н-пентоксигруппу), гексоксигруппу (например, н-гексоксигруппу), гептоксигруппу (например, нгептоксигруппу) и октоксигруппу (например, н-октоксигруппу). Примеры тиоалкильных групп включают метилтио-. Примеры галогеналкильных групп включают фторалкил, например СР3.
Выражение алкенил, если не указано иное, обозначает С2-12алкенильную группу, обычно С26алкенильную группу, например С2-4алкенильную группу, которая содержит по крайней мере одну двойную связь в любом нужном положении, и которая не содержит тройных связей. Алкенильные группы могут быть линейными или разветвленными. Примеры алкенильных групп, включающих одну двойную связь, включают пропенил и бутенил. Примеры алкенильных групп, включающих две двойные связи, включают пентадиенил, например (1Е,3Е)-пентадиенил.
Выражение алкинил, если не указано иное, обозначает С2-12алкинильную группу, обычно С26алкинильную группу, например С2-4алкинильную группу, которая содержит по крайней мере одну тройную связь в любом нужном положении, и может содержать или не содержит одну или несколько двойных связей. Алкинильные группы могут быть линейными или разветвленными. Примеры алкинильных групп включают пропинил и бутинил.
Выражение алкилен обозначает цепь формулы -(СН2)П-, где η имеет целое значение, например 2-5, если не указано иное.
Выражение циклоалкил, если не указано иное, обозначает С3.ю циклоалкильную группу (т.е. содержащую от 3 до 10 атомов углерода в кольце), более предпочтительно С3-8циклоалкильную группу, например С3-6циклоалкильную группу. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Наиболее подходящим количеством атомов углерода в кольце является количество от трех до шести.
Выражение циклоалкенил, если не указано иное, обозначает С5-10 циклоалкенильную группу (т.е. содержащую от 5 до 10 атомов углерода в кольце), более предпочтительно С5-8циклоалкенильную группу, например С5-6циклоалкенильную группу. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопропе- 3 022007 нил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Наиболее подходящим количеством атомов углерода в кольце является количество от пяти до шести.
Выражение карбоциклил, если не указано иное, обозначает любую кольцевую систему, в которой все атомы в кольце являются атомами углерода, и которая содержит от трех до двенадцати атомов углерода в кольце, предпочтительно от трех до десяти атомов углерода, и наиболее предпочтительно от трех до восьми атомов углерода. Карбоциклильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, но не включают ароматические кольца. Примеры карбоциклильных групп включают моноциклические, бициклические и трициклические кольцевые системы, в частности моноциклические и бициклические кольцевые системы. Другие карбоциклильные группы включают мостиковые кольцевые системы (например, бицикло[2.2.1]гептенил). Конкретным примером карбоциклильной группы является циклоалкильная группа. Другим примером карбоциклильной группы является циклоалкенильная группа.
Выражение гетероциклил, если не указано иное, обозначает карбоциклильную группу, в которой один или несколько (например, 1, 2 или 3) атомов в кольце замещены гетероатомами, выбранными из Ν, δ и О. Конкретным примером гетероциклильной группы является циклоалкильная группа (например, циклопентил или более предпочтительно циклогексил), в которой один или несколько (например, 1, 2 или 3, в частности 1 или 2, особенно 1) атома в кольце замещены гетероатомами, выбранными из Ν, δ или О. Примеры гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают пирролидин, тетрагидрофуран и пиперидин, и примеры гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают морфолин и пиперазин. Другим конкретным примером гетероциклильной группы является циклоалкенильная группа (например, циклогексенильная группа), в которой один или несколько (например, 1, 2 или 3, в частности 1 или 2, особенно 1) атомов в кольце замещены гетероатомами, выбранными из Ν, δ и О. Примером такой группы является дигидропиранил (например, 3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил-).
Выражение арил, если не указано иное, обозначает С6.12 арильную группу, обычно С6-ю арильную группу, более конкретно С6-8арильную группу. Арильные группы могут содержать по крайней мере одно ароматическое кольцо (например, одно, два или три кольца). Примером конкретной арильной группы с одним ароматическим кольцом является фенил. Примером конкретной арильной группы с двумя ароматическими кольцами является нафтил.
Выражение гетероарил, если не указано иное, обозначает арильный остаток, в котором один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3) атомов в кольце замещены гетероатомами, выбранными из Ν, δ и О, а также 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3) атома в кольце, выбранные из Ν, δ и О. Примеры моноциклических гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают пятичленные кольца (например, пиррол, фуран, тиофен); и шестичленные кольца (например, пиридин, такой как пиридин-2ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил). Примеры моноциклических гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают пятичленные кольца (например, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, такой как имидазол-1-ил, имидазол-2-ил имидазол-4-ил); шестичленные кольца (например, пиридазин, пиримидин, пиразин). Примеры моноциклических гетероарильных групп, содержащих три гетероатома, включают 1,2,3-триазол и 1,2,4-триазол. Примеры моноциклических гетероарильных групп, содержащих четыре гетероатома, включают тетразол. Примеры бициклических гетероарильных групп включают индол (например, индол-6-ил), бензофуран, бензтиофен, хинолин, изохинолин, индазол, бензимидазол, бензтиазол, хиназолин и пурин.
Выражение -алкиларил, если не указано иное, обозначает арильный остаток, который связан через алкиленовую группу, например С£-4алкиленовую группу.
Выражение -алкилгетероарил, если не указано иное, обозначает гетероарильный остаток, который связан через алкиленовую группу, например С1-4алкиленовую группу.
Термин галоген или гало включает фтор (Р), хлор (С1) и бром (Вг).
Термин амино обозначает группу -ΝΗ2.
Термин фенил, замещенный фенилом обозначает бифенил.
Термин “чч-νν'” обозначает простую связь, для которой стереохимия не определена.
Когда бензимидазолил показан как бензимидазол-5-ил, который представлен как
специалисту в данной области техники ясно, что бензимидазол-6-ил, который представлен как
- 4 022007 является эквивалентной структурой. Как здесь используется, две формы бензимидазолила покрываются термином бензимидазол-5-ил.
Стереоизомеры.
Все возможные стереоизомеры заявленных соединений включены в настоящее изобретение.
Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат по крайней мере один хиральный центр, они соответственно могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения содержат два или больше хиральных центров, они могут дополнительно существовать как диастереомеры. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Получение и выделение стереоизомеров.
Когда способы получения соединений согласно изобретению приводят к получению смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены обычными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или отдельные энантиомеры могут быть получены любым энантиоспецифическим синтезом или разделением. Соединения могут, например, разделяться на их энантиомерные компоненты стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар путем получения соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-бвинной кислотой и/или (+)-ди-п-толуоил-1-винной кислотой, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также могут быть разделены образованием диастереомерных эфиров или амидов, с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно, соединения могут быть разделены с помощью хиральной ВЭЖХ колонки.
Фармацевтически приемлемые соли.
Ввиду тесной связи между свободными соединениями и соединениями в форме их солей, при упоминании соединения в этом контексте подразумевается также соответствующая соль, при условии, что они возможны или подходят при этих обстоятельствах.
Соли соединений формулы (I) и их физиологически функциональные производные, которые являются подходящими для использования в медицине, являются теми, в которых противоион или связанный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например для использования в качестве промежуточных соединений при получении других соединений и их фармацевтически приемлемых солей.
Подходящие соли согласно изобретению включают соли, полученные с органическими и неорганическими кислотами или основаниями. Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли включают соли, полученные с хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, азотной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, трифенилуксусной, сульфаминовой, сульфаниловой, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, яблочной, миндальной, глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой, оксалоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, арилсульфоновой (например, п-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой, нафталенсульфоновой или нафталендисульфоновой), салициловой, глутаровой, глюконовой, трикарбаллиловой, коричной, замещенной коричной (например, фенил-, метил-, метокси- или галогензамещенной коричной, включая 4-метил- и 4метоксикоричной кислотой), аскорбиновой, олеиновой, нафтойной, гидроксинафтойной (например, 1или 3-гидрокси-2-нафтойной), нафталенакриловой (например, нафтален-2-акриловой), бензойной, 4метоксибензойной, 2- или 4-гидроксибензойной, 4-хлорбензойной, 4-фенилбензойной, бензолакриловой (например, 1,4-бензолдиакриловой), изетионовой кислотой, перхлорной, пропионовой, гликолевой, гидроксиэтансульфоновой, памовой, циклогексансульфаминовой, салициловой, сахариновой и трифторуксусной кислотой. Фармацевтически приемлемые основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щёлочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин и -Ν-метил-Э-глюкамин.
Все формы фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей соединений настоящего изобретения включены в объем настоящего изобретения.
Пролекарства.
Настоящее изобретение далее включает пролекарства соединений настоящего изобретения. Обычно, такие пролекарства являются функциональными производными соединений, которые легко превращаются ίη νίνο в желаемое терапевтически активное соединение. Таким образом, в этих случаях способов лечения настоящего изобретения термин введение охватывает лечение различных описанных нарушений с помощью пролекарств одного или нескольких заявленных соединений, но которые превращаются в вышеупомянутое соединение ίη νίνο после введения субъекту. Обычные методики в отношении выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в книге Эс8ΐ§η οί Ргобгидк под ред. Н. Випбдаагб, Екс\зсг. 1985.
Защитные группы.
В ходе любого способа получения соединений настоящего изобретения может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из участвующих молекул. Это может достигаться с помощью обычных защитных групп, таких как группы, описанные в
- 5 022007 книгах РгсйссИус Огоирз ίη Отдашс СНстЩгу. под ред. Ι.Ρ.Α. МсОт1е, Р1епит Ргезз, 1973; и Т.А. Огееие & Р.О.М. Аи18, Рго1ес11уе Огоирз ίη Огдатс 8уи1Ье515, ίοΐιη АПеу & Зои8, 1991, полностью включены в качестве ссылки. Защитные группы могут быть удалены на подходящих последующих стадиях с помощью методов, известных из уровня техники.
Защитная группа или защищающая группа вводится в молекулу химической модификацией функциональной группы с получением хемоселективности в последующей химической реакции. Защитными группами являются, например, спиртовые защитные группы, аминозащитные группы, карбонильные защитные группы, карбоксильные защитные группы и фосфатные защитные группы.
Примерами спиртовых защитных группы являются ацетил (Ас), бензоил (Βζ), бензил (Ви, Βη1) βметоксиэтоксиметиловый эфир (МЕМ), диметокситритил [бис-(4-метоксифенил)фенилметил, ΌΜΤ], метоксиметиловый эфир (МОМ), метокситритил [(4-метоксифенил)дифенилметил, ММТ], пметоксибензиловый эфир (РМВ), метилтиометиловый эфир, пивалоил (Рщ), тетрагидропиранил (ТНР), тритил (трифенилметил, Тг), силильные эфиры (такие как триметилсилильный эфир (ТМ8), третбутилдиметилсилильный эфир (ТВОМ8), трет-бутилдиметилсилилоксиметиловый эфир (ТОМ) и триизопропилсилильный эфир (Т1Р8)); метиловый эфир и этоксиэтиловый эфир (ЕЕ).
Подходящие аминозащитные группы выбраны из карбобензилоксигруппы (ΟΌζ)„ иметоксибензилкарбонила (Μοζ или МеО2), трет-бутилоксикарбонила (ВОС), 9флуоренилметилоксикарбонила (РМОС), ацетила (Ас), бензоила (Βζ), бензила (Ви), и-метоксибензила (РМВ), 3,4-диметоксибензила (ОМРМ), и-метоксифенила (РМР), тозила (Тз) и других сульфонамидов (Ыо5у1 & Νρ5).
Подходящие карбонильные защитные группы выбраны из ацеталей и кеталей, ацилалей и дитианов.
Подходящие карбоксильные защитные группы выбраны из метиловых эфиров, бензиловых эфиров, трет-бутиловых эфиров, силильных эфиров, ортоэфиров и оксазолина.
Примерами фосфатных защитных групп являются 2-цианоэтил и метил (Ме).
Как здесь используется, термин композиция охватывает продукт, включающий заявленные соединения в терапевтически эффективных количествах, а также любой продукт, который получается, непосредственно или косвенно, из комбинаций заявленных соединений.
Носители и добавки для галеновых составов.
Так, для жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки могут включать воду, гликоли, масла, спирты, ароматические вещества, консерванты, окрашивающие агенты и им подобные; для твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазки, связующие, разрыхлители и им подобные.
Добавки, которые могут добавляться к смеси, включают необходимые и инертные фармацевтические эксципиенты, включая, но не ограничиваясь ими, подходящие связующие, суспендирующие агенты, смазки, отдушки, подсластители, консерванты, покрытия, разрыхляющие агенты, красители и окрашивающие агенты.
Растворимые полимеры в качестве целевых носителей лекарственного препарата могут включают поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильным остатком. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров, полезных для достижения контролируемого выпуска лекарственного препарата, например полимолочная кислота, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно сшитые или амфифильные блок-сополимеры гидрогелей.
Подходящие связующие включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или беталактоза, зерновые подслащивающие вещества, природные и синтетические смолы, такие как акация, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и им подобные.
Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и им подобные.
- 6 022007
Сущность изобретения
В соответствии с изобретением описано соединение формулы (I)
К3
(I) или его фармацевтически приемлемая соль, включая все его таутомеры и стереоизомеры, где
К2 представляет собой С1-8алкил, С6-13арил, гетероарил, С3_12арбоциклил, С3_12гетероциклил, -С1_4алкил-Сб-12арил, -С1-4алкилгетероарил, -С1_4алкил-С3.12карбоциклил или -С1_4алкил-С3.12гетероциклил;
где любая вышеуказанная С6-12арильная и гетероарильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, -О-С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкила, -С(О)С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С16алкоксигруппы, нитрогруппы, галогена, галоген-С1-6алкила, галоген-С1-6алкоксигруппы, цианогруппы, гидроксила, -ΝΗ2, -ЫНС1-4алкила, -М(С1-4алкил)(С1-4алкил), -М(С1-4алкил)(С1-4алкил)-Н(С1-4алкил) (С1-4алкил), -С1-4алкил-^С1-4алкил)(С1-4алкил), -С1-4алкокси-Ы(С1-4алкил)(С1-4алкил), -ЖС’3-Хциклоалкил)(С3-8циклоалкил), -Н(-С1-6алкил-С1-6алкокси)(-С1-6алкил-С1-6алкокси);
любая вышеуказанная С3-12карбоциклильная и С3-12гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкила, оксогруппы, галогена, -С(О)С1-6алкила и С1-4алкоксигруппы;
любая вышеуказанная гетероциклильная и гетероарильная группа, включает 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, δ и О;
или К2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, фенил, замещенный моноциклической гетероарильной группой, фенил, замещенный феноксигруппой, фенил, замещенный С3-12гетероциклилом, фенил, замещенный гетероциклилом, где указанный С3-12гетероциклил замещен фенилом, фенил, замещенный -О-С1-4алкил-С3-12гетероциклилом, фенил, замещенный бензилоксигруппой, фенил, замещенный С3-12карбоциклилом, фенил, замещенный С3-12карбоциклилом, где указанный С3-12карбоциклил замещен С3-12гетероциклилом, фенил, замещенный -О-С3-12карбоциклилом, С3-12гетероциклил, замещенный фенилом, С3-12карбоциклил, замещенный фенилом, фенил, конденсированный с С3-12карбоциклилом, фенил, конденсированный с С3-12гетероциклилом, -С1-4алкил-(фенил, замещенный моноциклической С3-12гетероциклильной группой);
где любая вышеуказанная фенильная группа, бензилоксигруппа и С5-12гетероарильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкила, галогена и С1-4алкоксигруппы;
любая вышеуказанная С3-12карбоциклильная и С3-12гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из метила, фенила, оксогруппы, галогена, гидроксила и С1-4алкоксигруппы;
причем любые указанные выше гетероциклильные и гетероарильные группы, включают 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, δ и О;
К3 представляет собой Н;
X представляет собой δ, СК7К8 или -О-СН2-;
Υ представляет собой СНК или С=О;
Ζ представляет собой -Ν-К4, О или СНК10, так что если X представляет собой δ, то Ζ должен представлять собой СНК10;
или X и Ζ представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и которое необязательно замещено одним или несколькими группами галогена или С1-2алкила;
К4 представляет собой Н или -ΝΗ2;
К7 и К8 независимо представляют собой Н или -С1-4алкил;
К9 и К10 независимо представляют собой Н или метил;
при условии, что группа -Υ-Ζ-Χ- представляет собой группу, отличную от -С(=О)-Ы(-К4)-С(=О)или ^^δ^Ν^^^^Ο)-, и гетероарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический или 9- или 10-членный бицик- 7 022007 лический гетероарил.
Подробное описание изобретения
В одном конкретном варианте осуществления изобретения описано соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, включая все его таутомеры и стереоизомеры, где
К2 представляет собой С1-8алкил, С6-12арил. гетероарил, С3_12карбоциклил, С3_12гетероциклил, -С1_4алкил-Сб-12арил, -С1-4алкилгетероарил, -С1_4алкил-С3.12карбоциклил или -С1_4алкил-С3.12гетероциклил;
где любая вышеуказанная С6-12арильная и гетероарильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, -О-С38циклоалкила, С3-8циклоалкила, -С(О)С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкоксигруппы, нитрогруппы, галогена, галоген-С1-6алкила, галоген-С1-6алкоксигруппы, цианогруппы, гидроксила, -ΝΗ2, -№НС1-4алкила, Ш(С1-4алкил)(С1-4алкил), Ш(С1-4алкил)(С1-4алкил)Ш(С1-4алкил) (С1-4алкил), -С1-4алкилШ(С1-4алкил)(С1-4алкил), -С1-4алкоксиШ(С1-4алкил)(С1-4алкил), Ш(С3-8циклоалкил)(С3-8циклоалкил), Ш(-С1-6алкил-С1-6алкокси)(-С1-6алкил-С1-6алкокси);
любая вышеуказанная С3-12карбоциклильная и С3-12гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкила, оксогруппы, галогена, -С(О)С1-6алкила и С1-4алкоксигруппы;
любая вышеуказанная гетероциклильная и гетероарильная группа, включает 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, δ и О;
или К2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, фенил, замещенный моноциклической гетероарильной группой, фенил, замещенный феноксигруппой, фенил, замещенный С3-12гетероциклилом, фенил, замещенный гетероциклилом, где указанный С3-12гетероциклил замещен фенилом, фенил, замещенный -О-С1-4алкил-С3-12гетероциклилом, фенил, замещенный бензилоксигруппой, фенил, замещенный С3-12карбоциклилом, фенил, замещенный С3-12карбоциклилом, где указанный С3-12карбоциклил замещен С3-12гетероциклилом, фенил, замещенный -О-С3-12карбоциклилом, С3-12гетероциклил, замещенный фенилом, С3-12карбоциклил, замещенный фенилом, фенил, конденсированный с С3-12карбоциклилом, фенил, конденсированный с С3-12гетероциклилом, -С1-4алкил-(фенил, замещенный моноциклической С3-12гетероциклильной группой);
где любая вышеуказанная фенильная группа, бензилоксигруппа и С5-12гетероарильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкила, галогена и С1-4алкоксигруппы, любая вышеуказанная С3-12карбоциклильная и С3-12гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из метила, фенила, оксогруппы, галогена, гидроксила и С1-4алкоксигруппы;
причем любые указанные выше гетероциклильные и гетероарильные группы, включают 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, δ и О;
К3 представляет собой Н;
X представляет собой δ, СК7К8 или -О-СН2-;
Υ представляет собой СНК или С=О;
Ζ представляет собой -Ν-К4, О или СНК10, так, что если X представляет собой δ, то Ζ должен представлять собой СНК10;
или X и Ζ представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении, и которое необязательно замещено одним или несколькими группами галогена или С1-2алкила;
К4 представляет собой Н или -ΝΗ2;
К7 и К8 независимо представляют собой Н или -С1-4алкил;
К9 и К10 независимо представляют собой Н или метил;
при условии, что группа -Υ-Ζ-Χ- представляет собой группу, отличную от -С(=О)Ш(-К4)-С(=О)или -Ο=δ)-Ν(-β.4)-Ο=Ο)-, и гетероарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический или 9- или 10-членный бицик- 8 022007 лический гетероарил.
Когда карбоциклил и гетероциклил замещены, они обычно замещены 1 или 2 заместителями (например, 1 заместителем). Обычно заместитель представляет собой метил. Более предпочтительно карбоциклильные и гетероциклильные группы являются незамещенными.
Когда арил и гетероарил замещены, они обычно замещены 1, 2 или 3 (например, 1 или 2) заместителями. Заместители для арила и гетероарила выбраны из заместителей, таких как С1-6алкил (например, метил), С1-6алкокси- (например, метокси, этокси), -О-С3-8циклоалкил (например, -О-циклопентил), С3-8циклоалкил (например, циклопропил, циклогексил), -С(О)С1-6алкил (например, -С(О)этил), С1-балкокси-С1-6алкил- (например, метоксиэтил-), нитрогруппа, галоген (например, фтор, хлор, бром), цианогруппа, гидроксил, -ΝΗ2, ^НС1-4алкил (например, -ΝΗ-метил), -К(С1-.1алкил)(С1-.1алкил) (например, -Ы(метил)2). Более предпочтительно, заместители выбраны из С1-6алкила (например, метила), С1-6алкоксигруппы (например, ОМе), галогена и гидроксигруппы.
Когда К2 представляет собой -С1-8алкил, примеры включают метил, этил, пропил (например, нпропил, изопропил), бутил (например, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил (например, нпентил, 3,3-диметилпропил), гексил, гептил и октил.
Когда К2 представляет собой необязательно замещенный арил, арил обычно может представлять собой фенил. Примеры замещенных фенильных групп включают 3-метилфенил-, 2,3-дихлорфенил-,
2.3- дифторфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,4-дифторфенил-, 2,4-диметоксифенил-, 2,4-диметилфенил-, 2,4бис-(трифторметил)фенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 2,4,6-триметилфенил-, 2,6-дихлорфенил-, 2,6дифторфенил-, 2,6-диметоксифенил-, 2,6-дифтор-4-(метокси)фенил-, 2-изопропил-6-метилфенил-, 3(циклопентилокси)-4-метоксифенил-, 3,4,5-триметоксифенил-, 3,4-диметоксифенил-, 3,4-дихлорфенил-,
3.4- дифторфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,4,5-трифторфенил-, 3,5-бис-(трифторгометил)фенил-, 3,5диметоксифенил-, 2-метоксифенил-, 3-метоксифенил-, 4-(трифторметил)фенил-, 4-бром-2(трифторметил)фенил-, 4-бромфенил-, 4-хлор-3-(трифторметил)фенил-, 4-хлорфенил-, 4-цианофенил-, 4этоксифенил-, 4-этилфенил-, 4-фторфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-метоксифенил-, 4-этоксифенил-, 4пропоксифенил-, 4-бутоксифенил-, 4-пентоксифенил-, 4-изопропилоксифенил-, 4-тетрафторэтилоксифенил-. Альтернативно, К может представлять собой незамещенный фенил-. Другие примеры замещенных фенильных групп включают 2,3,4-трифторфенил, 2,3-дифтор-4-метилфенил, 2-бром-4фторфенил-, 2-бром-5-фторфенил-, 2-хлорфенил-, 2-фторфенил-, 2-фтор-5-(трифторметил)фенил-, 2гидрокси-3-метоксифенил-, 2-гидрокси-5-метилфенил-, 3-хлорфенил-, 3-фторфенил-, 3-фтор-4(трифторметил)фенил-, 3-фтор-5-(трифторметил)фенил-, 2-фтор-4-(трифторметил)фенил-, 3-фтор-4(метокси)фенил-, 3-гидрокси-4-метоксифенил-, 4-бром-2-фторфенил, 4-хлор-3-(трифторметил)фенил-, 4хлор-3-метилфенил, 4-хлорфенил-, 4-фторфенил- и 4-пропоксифенил-.
Когда К2 представляет собой необязательно замещенный арил и арил представляет собой нафтил, примеры включают незамещенный нафтил (например, нафтален-1-ил, нафтален-2-ил, нафтален-3-ил), а также замещенный нафтил (например, 4-метилнафтален-2-ил-, 5-метилнафтален-3-ил-, 7-метилнафтален3-ил- и 4-фторнафтален-2-ил-).
Когда К2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, примеры включают моноциклические кольца (например, 5- или 6-членные кольца) и бициклические кольца (например, 9- или 10членные кольца), которые необязательно могут быть замещены. Примеры 5-членных колец включают пирролил (например, пиррол-2-ил) и имидазолил (например, 1Н-имидазол-2-ил или 1Н-имидазол-4-ил), пиразолил (например, 1Н-пиразол-3-ил), фуранил (например, фуран-2-ил), тиазолил (например, тиазол-2ил), тиофенил (например, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил). Примеры 6-членных колец включают пиридинил (например, пиридин-2-ил и пиридин-4-ил). Конкретными заместителями, которые могут быть указаны, являются одна или несколько, например 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, гидроксила, алкила (например, метила) и алкоксигруппы (например, метоксигруппы). Примеры замещенных 5-членных колец включают 4,5-диметилфуран-2-ил-, 5-гидроксиметилфуран-2-ил-, 5-метилфуран-2-ил- и 6метилпиридин-2-ил-. Примером замещенного 6-членного кольца является 1-оксипиридин-4-ил-. Примеры 9-членных колец включают 1Н-индолил (например, 1Н-индол-3-ил, 1Н-индол-5-ил), бензотиофенил (например, бензо[Ь]тиофен-3-ил, особенно 2-бензо[Ь]тиофен-3-ил), бензо[1,2,5]оксадиазолил (например, бензо[1,2,5]оксадиазолил-5-ил), бензо[1,2,5]тиадиазолил (например, бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил, бензо[1,2,5]тиадиазол-6-ил). Примеры 10-членных колец включают хинолинил (например, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-8-ил). Конкретными заместителями, которые могут быть указаны, являются одна или несколько, например 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, гидроксила, алкила (например, метила) и алкоксигруппы (например, метоксигруппы). Примеры замещенных 9-членных колец включают 1метил-1Н-индол-3-ил, 2-метил-1Н-индол-3-ил, 6-метил-1Н-индол-3-ил. Примеры замещенных 10членных колец включают 2-хлорхинолин-3-ил, 8-гидроксихинолин-2-ил, оксохроменил (например, 4оксо-4Н-хромен-3-ил) и 6-метил-4-оксо-4Н-хромен-3-ил.
Когда К2 представляет собой карбоциклил, примеры включают циклоалкил и циклоалкенил. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примеры циклоалкенила включают циклогексенил (например, циклогекс-2-енил, циклогекс-3-енил). Примеры замещенного карбоциклила включают 2-метилциклогексил-, 3-метилциклогексил-, 4- 9 022007 метилциклогексил-, 2-метилциклогекс-2-енил, 2-метилциклогекс-3-енил, 3-метилциклогекс-3-енил, 3метилциклогекс-3 -енил.
Когда К2 представляет собой гетероциклил (который необязательно может быть замещен), примеры включают тетрагидрофуранил, морфолинил, пиперидинил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, пирролидинил, метилтетрагидрофуранил (например, 5-метилтетрагидрофуран-2-ил).
Когда К2 представляет собой -С1-4алкиларил, примеры включают -алкил(замещенный фенил), например где фенил замещен одной или несколькими группами, выбранными из алкила, фторалкила, галогена и алкоксигруппы (например, метила, трифторметила, трет-бутила, хлора, фтора и метоксигруппы), и например алкил представляет собой С1-4алкил. Другой конкретной группой является -алкил(бициклический арил), например где бициклический арил представляет собой необязательно замещенный нафтил. Другой конкретной группой является бензил.
Когда К2 представляет собой -С1-4алкилгетероарил, в котором гетероарил необязательно замещен, примеры включают метилгетероарил и этилгетероарил (например, 1-гетероарилэтил- и 2гетероарилэтил-), -пропилгетероарил и -бутилгетероарил, в котором гетероарил необязательно замещен. Конкретные примеры алкилгетероарильных групп включают пиридинилметил, Ы-метилпиррол-2-метил, Ы-метилпиррол-2-этил, Ы-метилпиррол-3-метил, Ы-метилпиррол-3-этил, 2-метилпиррол-1-метил, 2метилпиррол-1-этил, 3-метилпиррол-1-метил, 3-метилпиррол-1-этил, 4-пиридинометил, 4-пиридиноэтил,
2-(тиазол-2-ил)этил, 2-этилиндол-1-метил, 2-этилиндол-1-этил, 3-этилиндол-1-метил, 3-этилиндол-1этил, 4-метилпиридин-2-метил, 4-метилпиридин-2-илэтил, 4-метилпиридин-3-метил, 4-метилпиридин-3этил.
Когда К2 представляет собой -С1-4алкилкарбоциклил (который необязательно может быть замещен), примеры включают -метилциклопентил, -метилциклогексил, -этилциклогексил, -пропилциклогексил, -метилциклогексенил, -этилциклогексенил, -метил(4-метилциклогексил) и -пропил(3-метилциклогексил).
Когда К2 представляет собой -С1-4алкилгетероциклил (который необязательно может быть замещен); примеры включают -метилтетрагидрофуранил (например, -метилтетрагидрофуран-2-ил, -метилтетрагидрофуран-3-ил), -этилтетрагидрофуранил, -метилпиперидинил.
Когда К2 представляет собой фенил, замещенный фенилом или фенил, замещенный моноциклической гетероарильной группой, где любая из указанных фенильных и гетероарильных групп необязательно может быть замещена, обычно фенильное кольцо, связанное непосредственно с атомом азота, является незамещенным, и терминальное фенильное кольцо или моноциклическое гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями (например, одним или двумя, например одним). Обычно терминальная фенильная или моноциклическая гетероарильная группа является незамещенной. Обычно терминальная фенильная или моноциклическая гетероарильная группа замещает другую фенильную группу в 4-положении.
Когда К2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, где любая из указанных фенильных групп необязательно может быть замещена, примеры включают -бифенил-4-ил.
Когда К2 представляет собой фенил, замещенный моноциклической гетероарильной группой, где любая из указанных фенильных и гетероарильных групп необязательно может быть замещена, примеры включают 4-(оксазол-5-ил)фенил-.
Когда К2 представляет собой фенил, замещенный бензилоксигруппой, где любая из указанных фенильных и бензилоксигрупп необязательно может быть замещена, примеры включают 4бензилоксифенил-, 4-(3-метилбензилокси)фенил- и 4-(4-метилбензилокси)фенил-.
Когда К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным карбоциклилом, примеры включают инданил (например, индан-4-ил-, 2-метилиндан-4ил-), инденил и тетралинил.
Когда К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом, примеры включают бензо[1,3]диоксо-4-ил- и 2,3дигидробензо [ 1,4]диоксин-4-ил-.
Когда К2 представляет собой -С1-4алкил(фенил, замещенный фенилом), примеры включают бифенил-4-илметил-.
Когда К2 представляет собой -С1-4алкил(фенил, замещенный моноциклической гетероарильной группой), примеры включают 4-(оксазол-5-ил)фенилметил-.
Когда К2 представляет собой -С1-4алкил(фенил, замещенный бензилоксигруппой), где любая из указанных фенильных и бензилоксигрупп необязательно может быть замещена, примеры включают 4бензилоксифенилметил-, 4-(3-метилбензилокси)фенилметил- и 4-(4-метилбензилокси)фенилметил-.
Когда К2 представляет собой -С1-4алкил(необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным карбоциклилом), примеры включают инданилметил- (например, индан-4илметил-, 2-метилиндан-4-илметил-), инденилметил- и тетралинилметил-.
Когда К2 представляет собой -С1-4алкил(необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом); примеры включают бензо[1,3]диоксо-4-илметил- и 2,3дигидробензо[1,4]диоксин-4-илметил-.
Как указано выше К1 представляет собой группу
- 10 022007
Наиболее предпочтительно К1 представляет собой группу
Предпочтительно К2 представляет собой С1-8алкил, С6-12арил, гетероарил, С3-12карбоциклил, С3-12гетероциклил, -С1-4алкил-С6-12арил, -С1-4алкилгетероарил, -С1-4алкил-С3-12карбоциклил или -С1 -4алкил-С3-12гетероциклил;
где любая вышеуказанная С6-12арильная и гетероарильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, -О-С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкила, -С(О)С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С16алкоксигруппы, нитрогруппы, галогена, галоген-С1-6алкила, галоген-С1-6алкоксигруппы, цианогруппы, гидроксила, -ΝΗ2, -ЛНС1-4алкила, -Л(С1-4алкил)(С1-4алкил), -Л(С1-4алкил)(С1-4алкил)-П(С1-4алкил) (С1-4алкил), -С1-4алкил-^С1-4алкил)(С1-4алкил), -С1-4алкокси^(С1-4алкил)(С1-4алкил), -ЖС3-8циклоалкил)(С3-8циклоалкил), -^-С1-6алкил-С1-6алкокси)(-С1-6алкил-С1-6алкокси);
любая вышеуказанная С3-12карбоциклильная и С3-12гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкила, оксогруппы, галогена, -С(О)С1-6алкила и С1-4алкоксигруппы;
любая вышеуказанная гетероциклильная и гетероарильная группа, включает 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, δ и О;
или К2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, фенил, замещенный моноциклической гетероарильной группой, фенил, замещенный феноксигруппой, фенил, замещенный С3-12гетероциклилом, фенил, замещенный гетероциклилом, где указанный С3-12гетероциклил замещен фенилом, фенил, замещенный -О-С1-4алкил-С3-12гетероциклилом, фенил, замещенный бензилоксигруппой, фенил.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой С1-8алкил. Когда К2 представляет собой С1-8алкил, К2 предпочтительно представляет собой изопропил или трет-бутил.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой С3-12карбоциклил.
Когда К2 представляет собой С3-12карбоциклил, К2 предпочтительно представляет собой циклогексил.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой -С1-4алкил-С3-12карбоциклил. Когда К2 представляет собой -С1-4алкил-С3-12карбоциклил, К2 предпочтительно представляет собой -СН2циклогексил.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный С6-12арил. Когда К2 представляет собой необязательно замещенный С6-12арил, К2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный фенил или нафтил.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей С1-6алкил (например, метил), С1-6алкоксигруппу (например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, пентоксигруппу или изопропилоксигруппу), гидроксил, галоген-С1-6алкил (например, трифторметил), галоген-С16алкоксигруппу (например, тетрафторэтилоксигруппу), галоген (например, хлор или фтор), С1-6алкокси-С1-6алкил- (например, -(СН2)3-ОМе), С1-6алкокси-С1-6алкокси- (например, -О-(СН2)2-ОМе), -^С1-4алкил)(С1-4алкил)-^С1-4алкил)(С1-4алкил) (например, -^Ме)-(СН2)2-^Ме)2), -^С1-4алкил) (С1-4алкил) (например, -Жэтил)(этил)). -^С3-8циклоалкил)(С3-8циклоалкил) (например,
-(циклопропил)(циклопропил)), -С1-4алкил-^С1-4алкил)(С1-4алкил) (например, -(СН2)3-^метил)(метил), -С1 -4алкокси-ЖС1-4алкил)(С1 -4алкил) (например, -О(СН2)2-^метил)(метил)), -N(4 -6алкил-С1 -6алкокси) (-С1-6алкил-С1-6алкокси) (например, -^(СН2)2ОМе)(СН2)2ОМе)).
В другом варианте осуществления К2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из С1-6алкила (например, метила), С1-6алкоксигруппы (например, метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, бутоксигруппы, пентоксигруппы или изопропилоксигруппы), галоген-С1-6алкила (например, трифторметила), галоген-С1-6алкоксигруппы (например, тетрафторэтилоксигруппы) или галогена (например, хлора или фтора).
В другом варианте осуществления К2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из С1-6алкоксигруппы (например, метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, бутоксигруппы, пентоксигруппы или изопропилоксигруппы). В другом варианте осуществления К2 представляет собой фенил, необязательно замещенный пропоксигруппой.
- 11 022007
Когда К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, К2 предпочтительно представляет собой 3-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-метоксифенил, 4этоксифенил, 4-пропоксифенил, 4-бутоксифенил, 4-пентоксифенил, 4-изопропилоксифенил, 4тетрафторэтилоксифенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил,
3,4-дихлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4дифторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 2-фтор-5трифторметилфенил, 3-фтор-5-трифторметилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 3-фтор-4трифторметилфенил, 3-фтор-4-метоксифенил или 2,6-дифтор-4-метоксифенил. В другом варианте осуществления К2 представляет собой незамещенный фенил. В альтернативном варианте осуществления К2 представляет собой незамещенный нафтил.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой -С1-4алкил-С5-12арил, где указанный арил необязательно является замещенным. Когда К2 представляет собой -С1-4алкил-С5-12арил, К2 предпочтительно представляет собой бензил, необязательно замещенный одной или несколькими С;-6алкоксигруппами (например, метоксигруппами) или группами галогена (например, хлора или фтора). Когда К2 представляет собой необязательно замещенный бензил, К2 предпочтительно представляет собой 4-метоксибензил, 4-хлорбензил или 4-фторбензил. Когда К2 представляет собой необязательно замещенный бензил, К2 также предпочтительно представляет собой 4-пропоксибензил или 4-изопропоксибензил. В альтернативном варианте осуществления К2 представляет собой незамещенный бензил. Когда К2 представляет собой -С!-4алкиларил, К2 предпочтительно представляет собой -С(Н)(Ме)-фенил. Когда К2 представляет собой -С1-4алкиларил, К2 предпочтительно представляет собой -(СН2)2-фенил.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Когда К2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, К2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный тиофенил. В альтернативном варианте осуществления К представляет собой незамещенный тиофенил.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный С3-;2гетероциклил. Когда К2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, К2 предпочтительно представляет собой незамещенный дигидробензодиоксинил или пиперидинил, замещенный -С(О)С1-6алкилом (т.е. -СОМе).
В одном варианте осуществления К2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, причем указанные фенильные группы необязательно являются замещенными. Когда К2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, указанные фенильные группы необязательно являются замещенными, К2 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный 3-фенилом, фенил, замещенный 4-фенилом, фенил, замещенный 3-(3-хлорфенилом), фенил, замещенный 4-(3-хлорфенилом), фенил, замещенный 4-(3,4дихлорфенилом) или 3-фторфенил, замещенный 4-фенилом. В альтернативном варианте осуществления, когда К2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, К2 предпочтительно представляет собой незамещенный фенил, замещенный незамещенным фенилом.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенной феноксигруппой. Когда К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенной феноксигруппой, К2 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный 4-феноксигруппой.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом.
Когда К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом, К2 предпочтительно представляет собой 3-хлорфенил, замещенный 4морфолинилом, фенил, замещенный 4-пиперазинилом, замещенным 4^метилом, 2-хлорфенил, замещенный 6-пиперазинилом, замещенным 4^этилом, фенил, замещенный пирролидинилом, фенил, замещенный пиперидинилом, замещенным 4^метилом, фенил, замещенный тетрагидропиранилом или фенил, замещенный морфолинилом.
В другом варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом. Когда К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом, К2 предпочтительно представляет собой 3-хлорфенил, замещенный 4-морфолинилом, фенил, замещенный 4-пиперазинилом, замещенным 4^метилом, фенил, замещенный 4-пиперазинилом, замещенным 4^фенилом, фенил, замещенный
3-пиперазинилом, замещенным 4^фенилом или 2-хлорфенил, замещенный 6-пиперазинилом, замещенным 4^этилом.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный гетероциклилом, где указанный гетероциклил замещен фенилом. Когда К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный гетероциклилом, где указанный гетероциклил замещен фенилом, К2 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный 4-пиперазинилом, замещенным 4^фенилом, фенил, замещенный 3-пиперазинилом, замещенным 4^фенилом.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным карбоциклилом, где указанный карбоциклил замещен необязательно
- 12 022007 замещенным гетероциклилом. Когда К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным карбоциклилом, где указанный карбоциклил замещен необязательно замещенным гетероциклилом, К2 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный карбоциклилом (т.е. циклогексилом), замещенным гетероциклилом (т.е. морфолинилом).
В одном варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный -О-С1-4алкилгетероциклилом. Когда К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный -О-С1-4алкилгетероциклилом, К2 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный
4-О-(СН2)2-морфолинилом, 4-О-(СН2)3-морфолинилом, 2-О-(СН2)2-морфолинилом или 4-О-(СН2)2пиперазинилом.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным карбоциклилом. Когда К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным карбоциклилом, К2 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный С3-8циклоалкилом (таким как циклогексилом), где указанный С38циклоалкил может быть необязательно замещен одной или несколькими оксогруппами, галогенами (а именно фтором), гидроксилами или С1-4алкоксигруппами (а именно метоксигруппами).
В одном варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный -О-карбоциклилом. Когда К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный -О-карбоциклилом, К2 предпочтительно представляет собой незамещенный фенил, замещенный -ОС3-8циклоалкильной группой (т.е. -О-циклогексил).
В одном варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, замещенный необязательно замещенным фенилом. Когда К2 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, замещенный необязательно замещенным фенилом, К2 предпочтительно представляет собой незамещенный пиперидинил, замещенный незамещенным фенилом.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, замещенный необязательно замещенным фенилом.
Когда К2 представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, замещенный необязательно замещенным фенилом, К2 предпочтительно представляет собой незамещенный С3-8циклоалкил (т.е. циклогексил), замещенный незамещенным фенилом.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом. Когда К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом, К2 предпочтительно представляет собой бензо-1,3-диоксоланил, 4-метокси(бензо-1,3-диоксоланил), 6метокси(бензо-1,3-диоксоланил), 2,2-дифтор(бензо-1,3-диоксоланил) или бензо-1,4-диоксанил.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой -С1-4алкил(фенил, замещенный моноциклической гетероциклильной группой). Когда К2 представляет собой -С1-4алкил(фенил, замещенный моноциклической гетероциклильной группой), К2 предпочтительно представляет собой бензил, замещенный морфолинилом.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой -С1-4алкил(фенил, замещенный -Окарбоциклильной группой). Когда К2 представляет собой -С1-4алкил(фенил, замещенный -Окарбоциклильной группой), К2 предпочтительно представляет собой бензил, замещенный-Окарбоциклильной группой (т.е. -О-циклогексил).
Предпочтительно К4 представляет собой Н.
В одном варианте осуществления X представляет собой δ или СК7К8 или X и Ζ представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена или С1-2алкильными группами. В другом варианте осуществления X представляет собой δ или СК7К8.
В одном варианте осуществления X представляет собой δ. В альтернативном варианте осуществления X представляет собой δ или СК7К8. В альтернативном варианте осуществления X представляет собой -О-СН2-. В альтернативном варианте осуществления X и Ζ представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и необязательно замещено одной или несколькими группами галогена или С1-2алкильными группами.
В одном варианте осуществления К7 и К8, оба, представляют собой водород или -С1-4алкил, или один из К7 и К8 представляет собой водород и другой представляет собой -С1-4алкил или необязательно замещенную арильную группу.
Когда один из К7 и К8 представляет собой-С1-4алкильную группу, указанная группа предпочтительно представляет собой метил. В одном варианте осуществления К7 и К8, оба, представляют собой водород. В альтернативном варианте осуществления К7 и К8, оба, представляют собой -С1-4алкил. В альтернативном варианте осуществления один из К7 и К8 представляет собой водород и другой представляет собой -С1-4алкил (например, метил).
В одном варианте осуществления Υ представляет собой СН2. В альтернативном варианте осуществления Υ представляет собой С=О.
В одном варианте осуществления Ζ представляет собой -Ν-К4 (например, -ΝΗ или -Ν-ΝΗ2), О или
- 13 022007
-Ν-К4, К1
СНК10 (например, СН2 или СН-метил), или X и Ζ представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и необязательно замещено одной или несколькими группами галогена или С1-2алкильными группами. В одном варианте осуществления Ζ представляет собой -ΝΗ. В альтернативном варианте осуществления Ζ представляет собой -Ν-ΝΗ2. В альтернативном варианте осуществления Ζ представляет собой О. В альтернативном варианте осуществления Ζ представляет собой СН2. В альтернативном варианте осуществления Ζ представляет собой СН-метил.
В одном варианте осуществления X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой -Ν-К4. В другом варианте осуществления X представляет собой СН2, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой -ΝΗ. В другом варианте осуществления X представляет собой СНМе, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой -ΝΗ. В другом варианте осуществления X представляет собой СН2, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой -Ν-ΝΗ2.
Когда X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой предпочтительно представляет собой 1Н-бензо[б]имидазолил или 1Н-имидазо[1,2-а]пиридинил.
Когда X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой -Ν-К4, К2 предпочтительно представляет собой
С1-8алкил (такой как трет-бутил); карбоциклил (такой как циклогексил);
фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из следующих групп: С1-6алкил (например, метил), С1-6алкоксигруппа (такая как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, бутоксигруппа, пентоксигруппа или изопропоксигруппа), галоген (такой как фтор или хлор), галоген-С1-6алкил (такой как трифторметил) или галоген-С1-6алкокси (такой как трифторметокси);
необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом (такой как 4-метоксибензо[б][1,3]диоксол-6-ил, 2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил или 2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил);
необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом (такой как фенил, замещенный -О-(СН2)2-морфолинилом, или фенил, замещенный -О-(СН2)3-морфолинилом);
необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным фенилом; или необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом (такой как необязательно замещенный фенил, замещенный морфолинилом, необязательно замещенный фенил, замещенный пиперазинилом, замещенным фенилом, или необязательно замещенный фенил, замещенный пиперазинилом, замещенным этилом).
Когда X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой -Ν-К предпочтительно представляет собой водород.
4 К3
Когда X представляет собой СК К , Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой -Ν-К4, К3, К7 и К8 каждый предпочтительно представляют собой водород.
В альтернативном варианте осуществления X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой О. В другом варианте осуществления X представляет собой СН2, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой О. В другом варианте осуществления X представляет собой С(Ме)2, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой О.
Когда X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой О, К1 предпочтительно представляет собой 1Н-бензо[б]имидазолил или 1Н-имидазо[1,2-а]пиридинил.
Когда X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой О, К2 предпочтительно представляет собой
С1-8алкил (такой как изопропил);
фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами галогена (такими как фтор или хлор), С1-6алкоксигруппами (такими как пропоксигруппа) или галоген-С1-6алкильными группами (такими как трифторметил);
С1-4алкиларил (такой как бензил);
необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом (такой как 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил или бензо[б][1,3]диоксол-6-ил);
необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом (такой как фенил, замещенный -О-(СН2)2-пиперазинилом или -О-(СН2)2-морфолинилом);
необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным фенилом; или необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом (такой как необязательно замещенный фенил, замещенный пиперазинилом, замещенным фенилом, или необязательно замещенный фенил, замещенный пиперазинилом, замещенным метилом).
Когда X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой О, К3 предпочтительно представляет собой водород.
В альтернативном варианте осуществления X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой СНК9 и Ζ представляет собой СНК10.
Когда X представляет собой СК К , Υ представляет собой СНК и Ζ представляет собой СНК , К предпочтительно представляет собой 1Н-бензо[б]имидазолил.
- 14 022007 ίο О 1С 7
Когда X представляет собой СК К , Υ представляет собой СНК и Ζ представляет собой СНК , К предпочтительно представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими атомами галогена (такими как фтор или хлор), С1_6алкоксигруппами (такими как метоксигруппа); или необязательно замещенный -С1-4алкиларил (такой как незамещенный бензил и бензил, замещенный атомом галогена, таким как фтор или хлор, или С1-6алкоксигруппой, такой как метоксигруппа).
Когда X представляет собой СК К , Υ представляет собой СНК и Ζ представляет собой СНК , К предпочтительно представляет собой водород.
В альтернативном варианте осуществления X представляет собой δ, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СНК10. В другом варианте осуществления X представляет собой δ, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СН2. В другом варианте осуществления X представляет собой δ, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СН-метил.
Когда X представляет собой δ, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СНК10, К1 предпочтительно представляет собой 1Н-бензо[й]имидазолил.
Когда X представляет собой δ, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СНК10, К2 предпочтительно представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (таким как фтор или хлор);
необязательно замещенный нафтил (такой как незамещенный нафтил);
необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенной феноксигруппой; или необязательно замещенный гетероарил (такой как незамещенный тиофенил).
Когда X представляет собой δ, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СНК10, К3 предпочтительно представляет собой водород.
В альтернативном варианте осуществления X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СНК10. В другом варианте осуществления X представляет собой СН2, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СН2.
Когда X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СНК10, К1 предпочтительно представляет собой 1Н-бензо[й]имидазолил.
Когда X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СНК10, К2 предпочтительно представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (такими как фтор), С1-6алкоксигруппами (такими как метоксигруппа или пропоксигруппа); или необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом (такой как 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил).
Когда X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СНК10, К3 предпочтительно представляет собой водород.
В альтернативном варианте осуществления X и Ζ представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении, и Υ представляет собой С=О. В другом варианте осуществления X и Ζ представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и замещено одним или несколькими атомами галогена или С1-2алкильными группами, такими как 2,5-дихлорфенил или 3,4-дихлорфенил, и Υ представляет собой С=О.
Когда X и Ζ представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и Υ представляет собой С=О, К1 предпочтительно представляет собой 1Нбензо [й] имидазолил.
Когда X и Ζ представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и Υ представляет собой С=О, К2 предпочтительно представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (такими как фтор или хлор), С1-6алкоксигруппами (такими как метоксигруппа или пропоксигруппа);
необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным фенилом; необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом (такой как бензо[й][1,3]диоксол-6-ил); или необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенной феноксигруппой.
Когда X и Ζ представляют собой два соседних атомы углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и Υ представляет собой С=О, К предпочтительно представляет собой водород.
В альтернативном варианте осуществления X представляет собой -О-СН2-, Υ представляет собой
СО и Ζ представляет собой СНК10. В другом варианте осуществления X представляет собой -О-СН2-, Υ представляет собой СО и Ζ представляет собой СН2 (см., например, пример 93).
Когда X представляет собой -О-СН2-, Υ представляет собой СО и Ζ представляет собой СНК, К1 предпочтительно представляет собой 1Н-бензо[й]имидазолил.
Когда X представляет собой -О-СН2-, Υ представляет собой СО и Ζ представляет собой СНК10, К2
- 15 022007 предпочтительно представляет собой фенил, необязательно замещенный С1-6алкоксигруппой (такой как пропоксигруппа).
Когда X представляет собой -О-СН2-, Υ представляет собой СО и Ζ представляет собой СНК10, К3 предпочтительно представляет собой водород.
В альтернативном варианте осуществления X представляет собой -СН2-СН2-, Υ представляет собой СО и Ζ представляет собой О.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из примеров 1-235. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из примеров 1-147. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из примеров 12-14.
Способы.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения описан способ получения соединения формулы (I), который включает следующее.
(Ь) Получение соединения формулы (I), где К3 представляет собой водород, Υ представляет собой СО, Ζ представляет собой -Ν-К4 и X представляет собой СК7К8 и К8 представляет собой водород, гидрированием соединения формулы (III)
где К1, К2, К4 и К7 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I). Способ (Ь) обычно включает гидрирование в подходящих условиях, таких как РбС, 10% на угле при 4 бар при 40°С в течение 4 ч. Неограничивающий пример методики способа (Ь) описан в способе 1.
(с) Получение соединения формулы (I), где К3 представляет собой водород, Υ представляет собой СО, Ζ представляет собой СН2 и X представляет собой СН2, гидрированием соединения формулы (IV)
где К1 и К2 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I). Способ (с) обычно включает гидрирование в подходящих условиях, таких как РбС, 10% на угле при 1-2 бар при комнатной температуре в течение ночи. Неограничивающий пример методики способа (с) описан в способе 10.
(Ь) Получение соединения формулы (I), где X представляет собой 8, например соединение формулы (I), где К представляет собой водород, Υ представляет собой СО, Ζ представляет собой -СН2 и X представляет собой 8 из соответствующего соединения, в котором X представляет собой О. Способ (Ь) обычно включает применение подходящих реагентов, таких как реагент Лавессона. Неограничивающий пример методики способа (Ь) описан в способе 9.
(ί) Получение соединения формулы (I), где К4 представляет собой -ΝΗ2 из соответствующего соединения формулы (I), где К4 представляет собой Н, обработкой нитрилом с последующим восстановлением. Обычно соединение формулы (I), где К4 представляет собой Н, обрабатывают нитритом натрия (или калия) в присутствии кислоты (например, ледяной уксусной кислоты), и затем восстанавливают обработкой порошком цинка. Неограничивающий пример методики способа (ί) описан в способе примера 65.
(ί) Получение соединения формулы (I), где К4 представляет собой -С1-8алкил или -С(О)С!-6алкил из соответствующего соединения формулы (I), где К4 представляет собой Н, обработкой алкилирующим или алканоилирующим агентом. Обычные алкилирующие агенты включают соединения формулы К4-Ь, где Ь представляет собой уходящую группу, такую как йод, и обычные алканоилирующие агенты включают активированные кислоты, такие как соединения формулы К-Ь, где Ь представляет собой уходящую группу, такую как галоген (например, хлор) или соответствующий ангидрид кислоты.
Соединения формулы (I) и промежуточные соединения также могут быть получены методиками, аналогичными известным специалисту в данной области техники, или описанным в настоящей заявке.
Новые промежуточные соединения также заявлены как объект настоящего изобретения.
- 16 022007
Терапевтические применения.
Физиологическими субстратами ОС (ЕС) млекопитающих являются, например амилоидные бетапептиды (3-40), (3-42), (11-40) и (11-42), АВп, АОаи, гастрин, нейротензин, РРР, сСь 2, ССЬ 7, ССЬ 8, ССЬ 16, ССЬ 18, фракталкин, орексин А, [С1и3]-глюкагон(3-29), [С1и5]-вещество Р(5-11) и пептид ΟΥΝΑΌ. Более подробно см. табл. 1. Соединения и/или комбинации в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции, включающие по крайней мере один ингибитор ОС (ЕС), полезны для лечения состояний, которые могут быть излечены модулированием активности ОС.
Таблица 1
Аминокислотные последовательности физиологически активных пептидов с Ν-терминальным глутаминовым остатком, которые способны циклизоваться в конечный рС1и
Пептид Аминокислотная последовательность Функция
АЬе1а(1-42) Азр-АН-СНи-РЬе-Аг^-ЕНз-Азр- 8ег-О1у-Туг-О1и-Уа1-№з-Н13- О1п-Ьуз-Ьеи-Уа1-РЬе-РЬе-А1а- О1и-Азр-Уа1-О1у-8ег-Азп-Ьу8- О1у-А1а-11е-11е-О1у-Ьеи-Ме1-Уа1- С1у-О1у-Уа1-Уа1-11е-А1а Участвует в нейродегенерации, например в болезни Альцгеймера, наследственном слабоумии британцев, наследственном слабоумии датчан, синдроме Дауна
АЬе1а(1-40) Азр-А1а-О1и-РЬе-Аг§-Н1з-Азр- 8ег-О1у-Туг-О1и-Уа1-Н13-Шз- СПп-Буз-Беи-УаБРЬе-РЬе-АЦ- С1и-Азр-Уа1-О)у-5ег-Азп-Ьуз- О1у-А1а-Пе-11е-О1у-Ьеи-Ме1-Уа1- О1у-О1у-Уа1-Уа1 Участвует в нейродегенерации, например в болезни Альцгеймера, наследственном слабоумии британцев, наследственном слабоумии датчан, синдроме Дауна
АЬе1а(3-42) О1и-РЬе-Аг8-Н15-Азр-8ег-Сг1уТ уг-01и-V а1-Н15-Н13-О1п-ЬузЬеи-V а1-РЬе-РЬе-А1а-О1и-АзрУа1-О1у-8ег-Азп-Ьуз-С}1у'-А1аИе-Ие-О1у-Беи-Ме1-Уа1-О1уО1у-Уа1-Уа1-Пе-А1а Участвует в нейродегенерации, например в болезни Альцгеймера, наследственном слабоумии британцев, наследственном слабоумии датчан, синдроме Дауна
АЬе1а(3-40) О1и-РЬе-Аг8-Н15-Азр-8ег-О1у- Туг-СНи-УаЕШз-Шз-СНп-Еуз- Ееи-Уа1-РЬе-Р1)е-А1а-01и-Азр“ Уа1-О1у-8ег-Азп-Ьуз-О1у-А1а- 11е-11е-О1у-Ееи-Ме4-Уа1-01у- О1у-Уа1-Уа1 У частвует в нейродегенерации, например в болезни Альцгеймера, наследственном слабоумии британцев, наследственном слабоумии датчан, синдроме Дауна
АЬе1а(11-42) О1и-Уа1-Н13-Н13-О!п-Ьув-Ееи- Уа1-РЬе-РЬе-А1а-О1и-Азр-Уа1- О1у-8ег-Азп-Еуз-О1у-А1а-Пе-Ие- О1у-Ееи-Ме1-Уа1-О1у-О1у-Уа1- Уа1-11е-А1а Участвует в нейродегенерации, например в болезни Альцгеймера, наследственном слабоумии британцев, наследственном слабоумии датчан, синдроме Дауна
- 17 022007
АЬе1а(11-40) О1и-Уа1-Н18-Н18-О1п-Ьу8-Ьеи- V а1-РЬе-РЬе-А1а-О1и-Авр-Уа1О1у-8ег-Авп-Ьу5-О1у-А1а-11е-11еО1у-Ееи-Ме1-Уа1-О1у-О1у-Уа1Уа1 Участвует в нейродегенерации, например в болезни Альцгеймера, наследственном слабоумии британцев, наследственном слабоумии датчан, синдроме Дауна
АВп ΕΑ8ΝΟΡΑ ΙΚΗΡΕΝΚΡΑν ЕТЫС 3ΚΤνΚΚΝΙΙΕΕΝ Пироглутаматная форма участвует в наследственном слабоумии британцев
АЭап ЕАЗЫСРА ΙΚΗΡΕΝΚΡΑν ЕТЫС ΡΝΕΡΈΝ5<}ΕΚΗΥ Пироглутаматная форма участвует в наследственном слабоумии датчан
Гастрин 17 8\νί88-Ρτοί: Р01350 ()ΟΡ\νΤ ΕΕΕΕΕΑΥΟ\νΜ ΌΡ (амид) Гастрин стимулирует слизистую желудка для продуцирования и секретирования хлористоводородной кислоты и поджелудочную железу для секретирования ее пищеварительных ферментов. Он также стимулирует сокращение гладких мышц и повышает кровообращение и выведение воды из желудка и кишечника.
Нейротензин ЗМвз-Рго!: Р30990 ΟΙ,ΥΕΝΚΡΚΚΡ ΥΙί Нейротенсин играет эндокринную или паракринную роль в регулировании жирового обмена. Он вызывает сокращение гладкой мускулатуры.
РРР ()ΕΡ амид Трипептид, связанный с ти ротрофинвысвобоэжающ им гормоном (ТКН), обнаружен в семенной жидкости. Недавние доказательства, полученные /'« \'Иго и /и νίνο, показали, что РРР играет важную роль в регулировании плодовитости спермы.
ткн 8чЙ58-Рго1: Р20396 ()1ΙΡ амид ТКН функционирует как регулятор биосинтеза Т8Н в передней питуитарной железе и как нейром едиатор/ нейромодулятор в центральной и периферийной нервной системе.
ΟηΚ,Η 8\νίϊ3-ΡΓ0ΐ: Р01148 фН\У8УОЬ КР(О) амид Стимулирует секрецию гонадотропинов; он стимулирует секрецию как лютеинизирующего, так и фолликулостимулирующег о гормона.
- 18 022007
ССЫ6 (малый индуцируемый цитокин А16)
8\у1$б-Рго1: 015467
ССБ8 (малый индуцируемый цитокин А8)
8»188-Рго1: Ρ80075 ρρκνΡΕν/ УИТРЗТССЬК УУЕКУЬРККЬ ννΟΥΚΚΑΕΝΟ НЬРАПРУТК ΚΝΚΕνΟΤΝΡΝ ΟΟψνφΕΥΙΚϋ ΡΝΕΡΕίΡΤΕΝ БЗТУКПТАК ΝΟφΡφΕΕΝδφ
ΟΡΟδνδΙ ΡΙΤΟΟΓΝνίΝ ΡΚΙΡΙφΡίΕδ ΥΊ'Κ.ΙΤΝΙζ)€Ρ ΚΕΑνίΡΚΤΚΚ ОКЕУСАОРКЕ ΕΑνΚϋδΜΚΗΕ ϋζΙΙΡΌΝΕΚΡ
Проявляет хемотактическую активность в отношении лимфоцитов и моноцитов, но не нейтрофилов. Также показывает мощную м иело подавляющую активность, подавляет пролиферацию миелоидных клетокпредшественни ков. Рекомбинантный 8СУА16 показывает хемотактическую активность в отношении моноцитов и ТНР-1 моноцитов, но не для остатка лимфоцитов и нейтрофилов. Вызывает поток кальция в клетках ТНР-1, у которых понижена чувствительность предшествующей экспрессией в ΚΑΝΤΕ3.
Хемотактический фактор, который привлекает моноциты, лимфоциты, базофилы и эозинофилы. Может играть роль в неоплазии и воспалительных реакциях хозяина. Этот белок может связать гепарин.
- 19 022007
ССЬ2 (МСР-1, малый индуцируемый цитокин А2) 8\\тзз-Рго(: Р13500 ΟΡϋΑΙΝΑ ΡντεΟΥΝΡΤΝ ΕΚΙδνρΚΙ,Αδ УККГГЗЗКСР ΚΕΑνίΡΚΤίν АКЕ1САОРК9 κψνςρδΜΟΗΕ окцтцтркт Хемотактический фактор, который привлекает моноциты и базофилы, но не нейтрофилы или эозинофилы. Повышает противоопухолевую активность моноцитов. Участвует в патогенезе заболеваний, характеризующихся инфильтратами моноцитов, таких как псориаз, ревматоидный артрит или атеросклероз. Может участвовать в накоплении моноцитов на артериальной стенке в ходе болезни атеросклероза. Связывается с ССК.2 и ССК.4.
ССЫ8 (малый индуцируемый цитокин А18) Зтаз-РгоЦ Р55774 <3ν0ΤΝΚΕΙΧ СЬУУТЗ^СПР ΟΚΡίνΟΥδΕΤ ЗРЦСРКРОУ! ЬЬТКЕ.СРО1С ΑϋΡΝΚΚλννρΚ ΥΙδϋΕΚΙ,ΝΑ Хемотактический фактор, который связывает лимфоциты, но не моноциты или гранулоциты. Может участвовать в миграции Вклеток в В-клеточные фолликулы в лимфатических узлах. Связывает простые Тлимфоциты с дендритными клетками и активирует макрофаги в лимфатических узлах, имеет хемотактическую активность в отношении простых Т-клеток, СИ4 + и СО8 + Т-клеток, и таким образом может играть роль как в гуморальном, и так и клеточном иммунном ответе.
- 20 022007
Фракталкии (нейротактин) 8»188-Рго1: Р78423 ЦННОУТ КСМТСЗКМТ 8К1РУАЬЫН ΥΟΟΝΟΑδσΟΚ К.АПЬЕТК.ЦН КЪРСАПРКЕЦ АУУКОАМЦЫБО ΚΟΑΑΑΙ,ΤΚΝΟ ОТРЕКЦЮЕУ КРРТТРААСС МОЕЗУУЕЕРЕ АТОЕЗЗЗЬЕР ТРЗЗЦЕАЦКА ЬОТЗРЕЬРТО УТСЗЗСТКЬР ΡΤΡΚΑφϋΟΟΡ УОТЕЬРКУРР УЗТААТЗУфЗЗ АРНЦРСРЗЕ^ АЕАКТЗЕАРЗ Τ<2ΟΡ8Τ<2Α8Τ Α88ΡΑΡΕΕΝΑ РЗЕОЦКУ^ОЦ Ο<?8ΡΚΡΕΝ8Ε ЕКЕЕМОРУРА ΙΙΊΌΑΙ'Οϋν/СР ОЗМАНУЗУУР УЗЗЕОТРЗКЕ РУАЗОЗУУТРК ΑΕΕΡΙΗΑΤΜΠ РЦКБОУЕПР УРЭАЦААТКК ЦЛУОБЕАРЬО ЕЕРСБОУАМР ТУЦЗБЦОСРК КМАОЕМАЕОЕ ΚΥΙΡΚ3ΟΟ3Ν ЗУУБУРУ Растворимая форма является хемотактической в отношении Т-клеток и моноцитов, но не в отношении нейтрофилов. Мембраносвязанная форма способствует адгезии лейкоцитов с эндотелиальными клетками. Может играть роль в регулировании адгезии лейкоцитов и миграционных процессов в связывании эндотелия с СХЗСК.Е
ССЬ7 (малый индуцируемый цитокин А 7) 8млз5-Рго1: Р80098 ОРУОШТ ЗТТССУКРШ КК1РКЦКЕЕ5 УККТТЗЗНСР КЕАУ1РКТКЕ ОКЕ1САОРТ0 Κ\νν<2ϋΡΜΚΗΕ ϋΚΚΤζ)ΤΡΚΕ Хсмотактический фактор, который связывает моноциты и эозинофилы, но не нейтрофилы. Повышает противоопухолевую активность моноцитов. Также вызывает высвобождение желатинаэы В. Этот белок может связать гепарин. Связывается с ССК4, ССК.2 и ССКЗ.
- 21 022007
Орексин А (Гипокретин-1) ЗМкз-Рго! 043612 ОРБРОССКОК ТСЗСКБУЕЬЬ ΗΟΑΟΝΗΑΑΟΙ ЬТБ Нейро пептид, который играет существенную роль в регулировании приема пищи и бессонницы, возможно координируя сложные поведенческие и физиологические отклики этих дополнительных гомеостати ческих функций. Он играет также более широкую роль в гомеостатическом регулировании энергетического метаболизма, автономной функции, гормональном балансе и регулировании жидкостей тела. Орексин-А связывается с ОХ1К и ОХ2К. с высоким сродством.
Вещество Р КРК рооггоьм Принадлежит тахикининам. Тахикинины являются активными пептидами, которые возбуждают нейроны, вызывают поведенческие отклики, мощные вазодилататоры и вещества, способствующие секреции, и сокращают (непосредственно или косвенно) многочисленную гладкую мускулатуру-
ΟΥΝΑϋ О1п-Туг-Азп-А1а-А5р Действует на зависимые от напряжения натриевые канальи
Глутамат обнаружен в положениях 3, 11 и 22 амилоидного β-пептида. Среди них мутация глутаминовой кислоты (Е) в глутамин (О) в положении 22 (соответствующий амилоидному предшественнику белка АРР 693, §Мккрго1 Р05067), описанная как так называемый голландский тип цереброартериальной мутации амилоидоза.
Было описано, что β-амилоидные пептиды с остатком пироглутаминовой кислоты в положении 3,11 и/или 22 являются более цитостатическими и гидрофобными по сравнению с амилоидными β-пептидами 1-40(42/43) (статья 8ис1о Т.С., МесПса1 НуроШекек, 2000, 54(3), с. 427-429).
Многочисленные Ν-терминальные варианты, например ЛЬе1а (3-40), ЛЬе1а (3-42), ЛЬе1а (11-40) и ЛЬе1а (11-42), могут быть получены с помощью фермента β-секретазы β-сайтамилоидного предшественника белокрасщепляющего фермента (ВАСЕ) в различных сайтах (статья Нике ЕТ. и др., 1. Βίο1. СНет., 2002, 277 (18), с. 16278-16284), и/или аминопептидазы или дипептидиламинопептидазы, полученной из полноцепочечных пептидов ЛЬе1а (1-40) и ЛЬе1а (1-42). Во всех случаях циклизация Ν-терминального остатка глутаминовой кислоты катализируется ОС.
Трансэпителиальные трансдуцирующие клетки, особенно клетка гастрина (О), координируют секрецию желудочной кислоты при поступлении пищи в желудок. Недавнее исследование показало, что многочисленные активные продукты получаются из предшественника гастрина, и что существуют многочисленные контрольные точки в биосинтезе гастрина. Биосинтетические предшественники и промежуточные соединения (прогастрин и О1у-гастрина) являются предполагаемыми факторами роста; их продукты, амидированные гастрины, регулируют пролиферацию эпителиальных клеток, дифференциацию кислотопродуцирующих париетальных клеток и гистаминсекретирующие энтерохромаффиноподобные клетки (ЕСЬ), и экспрессию генов, связанных с синтезом гистамина и хранением в клетках ЕСЬ, а также сильное стимулирование секреции кислоты. Гастрин также стимулирует продуцирование членов семейства эпидермального фактора роста (ЕОР), которые, в свою очередь, ингибируют функционирование париетальных клеток, но стимулируют рост поверхностных эпителиальных клеток. Концентрации гастрина в плазме повышаются в субъектах с НеПсоЬас1ег ру1оп, которые, как известно, имеют повышенный риск язвы двенадцатиперстной кишки и рака желудка (статья О.Е Эоскгау, 1. РЬукю1, 1999, 15, с. 315324).
Пептидный гормон гастрин, высвобождаемый антральными О-клетками, как известно, стимулирует
- 22 022007 синтез и высвобождение гистамина из клеток ЕСЬ в оксинтовой слизистой оболочке с помощью рецепторов ССК-2. Мобилизованный гистамин индуцирует секрецию кислоты путем связывания с рецепторами Н(2), расположенными в париетальных клетках. Недавние исследования предполагают, что гастрин в полностью амидированной и менее обработанной форме (прогастрин и глициновый гастрин), является также фактором роста для желудочно-кишечного тракта. Было установлено, что основное трофическое действие амидированного гастрина оказывается на оксинтовую слизистую оболочку желудка, где он вызывает повышенную пролиферацию желудочных стволовых клеток и клеток ЕСЬ, что приводит к повышению париетальной и ЕСЬ клеточной массы. С другой стороны, основной трофической мишенью менее обработанного гастрина (например, глициновый гастрин), как оказывается, является слизистая оболочка толстой кишки (статья КоЬ Τ.Ι и СЬеп, Ό., Кеди1 Рер1, 2000, с. 9337-44).
Нейротензин (ΝΤ) является нейропептидом, участвующим в патофизиологии шизофрении, который специфично модулирует системы нейромедиатора, которые как было продемонстрировано ранее, нарушаются при этом заболевании. Клинические исследования, в которых измеряли концентрации спинномозговой жидкости (ί','δΡ) ΝΤ, показали подмножество пациентов с шизофренией с пониженными концентрациями СδΡ ΝΤ, которые восстанавливаются эффективно лечением нейролептиками. Значительные доказательства также существуют в отношении участия систем ΝΤ в механизме действия нейролептиков. Поведенческие и биохимические действия центрально вводимых ΝΤ, сильно напоминают действия нейролептиков, которых вводят систематически, и нейролептики повышают нейротрансмиссию ΝΤ. Эта связь результатов привела к гипотезе о том, что ΝΤ действует как эндогенное антипсихотическое средство. Кроме того, типичные и нетипичные нейролептики дифференцированно изменяют нейротрансмиссию ΝΤ в нигростриатальных и мезолимбических терминальных областях допамина, и эти эффекты прогнозируют предрасположенность к побочным эффектам и эффективности, соответственно (Вшбег, Е.В. и др., Вю1 РкусйаБу, 2001, 50, с. 856-872).
Промотирующий оплодотворение пептид (РРР), трипептид, связанный с тиротрофинвосвобождающим гормоном (ΤΚΗ), обнаружен в плазме семенной жидкости. Недавние доказательства, полученные ίη νίίΐΌ и ίη у1уо, показали, что РРР играет важную роль в регулировании плодовитости спермы. Определенно, РРР первоначально стимулирует неоплодотворенного (непригодного) сперматозоида, для включения и более быстрого оплодотворения, но тогда останавливает накопление так, чтобы сперматозоиды не подверглись непосредственному акросомному недостатку и поэтому не теряли потенциал оплодотворения. Эти ответы мимикрируются, и действительно повышаются, аденозином, который, как известно, регулирует передачу сигнала аденилилциклазы (АС)/цАМФ. РРР и аденозин, как показано, стимулируют продуцирование цАМФ в непригодных клетках, но ингибируют его в связанных клетках, с рецепторами РРР, так или иначе взаимодействующими с аденозиновыми рецепторами и О-белками, для достижения регулирования АС. Эти реакции затрагивают состояние фосфорилирования тирозина различных белков, что является важным в начальном включении, другие возможно участвуют в акросомной реакции непосредственно. Кальцитонин и ангиотензин II, также обнаруженный в плазме семенной жидкости, имеет подобные действия ш У'Пго на непригодные сперматозоиды, и может увеличить реакции на РРР. Эти молекулы имеют подобные действия ш у|уо, влияя на фертильность, стимулируя и поддерживая потенциал оплодотворения. Любое снижение доступности РРР, аденозина, кальцитонина и ангиотензина II или нарушения их рецепторов способствуют мужскому бесплодию (статья Ргакег, Ь.К и Абеоуа-Ок1дитеа, δ.Α., νίΐίΐιη Ногт, 2001, 63, с. 1-28).
ССЬ2 (МСР 1), ССЬ7, ССЬ8, ССЬ16, ССЬ18 и фракталкин играют важную роль в патофизиологических состояниях, таких как подавление пролиферации миелоидных клеток-предшественников, неоплазия, воспалительные реакции хозяина, рак, псориаз, ревматический артрит, атеросклероз, васкулит, отклики гуморального и клеточного иммунитета, адгезия лейкоцитов и процессы миграции в эндотелии, воспалительное заболевание кишечника, рестеноз, легочной фиброз, легочная гипертензия, фиброз печени, цирроз печени, нефросклероз, желудочковое ремоделирование, сердечная недостаточность, артериопатия после трансплантаций органов и неудачная пересадка вены.
Многочисленные исследования показали, в частности, важную роль МСР-1 при развитии атеросклероза (статьи Ои, Ь. и др., Мо1. Се11, 1998, 2, с. 275-281; ОокБпд, 1. и др., 1999, 1. С1ш. Шек1, 103, с. 773-778); ревматоидного артрита (статьи Оопд, РН. и др., 1. Ехр. Меб, 1997, 186, с. 131-137; Ода1а, Н., и др., 1. Ра1Ьо1., 1997, 182, с. 106-114); панкреатита (статья ВЬаБа, М., и др., Ат. 1. РЬукю1 Оак1го1п1ек1. Ьгуег РЬукю1, 2005, 288, с. О1259-О1265); болезни Альцгеймера (статья Уатато1о, М. и др., Ат. 1. Ра1Ьо1., 2005, 166, с. 1475-1485); легочного фиброза (статья ЛокЫта, I., и др., Ат. 1. РЬукю1 Ьип§ Се11 Мо1. РЬукю1, 2004, 286, с. Ь1038-Ь1044); почечного фиброза (статья Vаба, Т., и др., 1. Ат. δοс. №рЬго1., 2004, 15, с. 940-948) и при отторжении трансплантата (статья δίύιιΠΕ А., и др., Айегюкскг. ТЬготЬ. Vаке. Вю1, 2004, 24, с. 1886-1890). Кроме того, МСР-1 также может участвовать в гестозе (статья Ка1аЬисЫ, Н. и др., Меб Е1ес1гоп Мкгокс, 2003, 36, с. 253-262), в качестве парактринного фактора при развитии опухоли (статьи ОЬ1а М. и др., Ш 1. Опсо1., 2003, 22, с. 773-778; Ы δ. и др., 1. Ехр. Меб, 2005, 202, с. 617-624), нейропатической боли (статья νΗίΛ Р.А. и др., Ргос. Ν;·ιΐ1. Асаб. δα. ^А, 2005) и СПИДе (статьи Рагк ίν., νηημ ΙΡ. и Огоортап !Е., В1ооб, 2001, 97, с. 352-358; Со11 В. и др., Су1окте, 2006, 34, с. 51-55).
Уровни МСР 1 повышены у пациентов с СδΡ АО и пациентов, показывающих умеренное ухудше- 23 022007 ние познавательной способности (ΜΟ) (ОаИтЬеШ Ό. и др., Агск №иго1, 2006, 63, с. 538-543). Кроме того, ΜСР I показывает повышенный уровень в сыворотке пациентов с Μί',Ί и ранним АО (С1епс1 Р. и др., №игоЬю1. А§ш§, 2006, 27, с. 1763-1768).
Некоторые цитостатические Т-лимфоцитные пептидные вакцины против гепатита В, вируса иммунодефицита человека и меланомы недавно были исследованы в клинических испытаниях. Одним интересным кандидатом вакцины против меланомы отдельно или в комбинации с другими опухолевыми антигенами является декапептид ЕЬА. Этим пептидом является иммунодоминантный пептидный аналог Μе1аи-Λ/ΜΛКТ-1 антиген, с Ν-терминальной глутаминовой кислотой. Сообщалось, что аминогруппа и гамма-карбоксильная группа глутаминовых кислот, а также аминогруппа и гамма-карбоксамидная группа глутаминов легко конденсируются с получением производных пироглутаминовой кислоты. Для устранения этой проблемы стабильности, некоторые фармацевтически интересные пептиды получали с пироглутаминовой кислотой вместо Ν-терминального глутамина или глутаминовой кислоты, без потери фармакологических свойств. К сожалению, по сравнению с ЕЬА, производное пироглутаминовой кислоты (РугЕЬА), а также Ν-терминальное ацетильное производное (АсЕЬА) не проявляет цитостатическую Т-лимфоцитную (СТЬ) активность. Несмотря на очевидные незначительные модификации, введенные в РугЕЬА и АсЕЬА, эти два производных, вероятно, обладают более низким сродством по сравнению с ЕЬА для определенного класса I главного комплекса тканевой совместимости. Следовательно, для сохранения полной активности ЕЬА нужно устранять формирование РугЕЬА (Веск А. и др., ЛРер1 Кез, 2001, 57(6), с. 528-38).
Орексин А является нейропептидом, который играет существенную роль в регулировании приема пищи и бессонницы, возможно координируя сложные поведенческие и физиологические отклики этих дополнительных гомеостатических функций. Он также играет роль в гомеостатическом регулировании энергетического метаболизма, автономной функции, гормонального баланса и регулировании жидкостей тела.
Недавно повышенные уровни пентапептида ΟΥΝΛΩ были определены в спинномозговой жидкости (С8Р) пациентов, страдающих рассеянным склерозом или синдром Гийена-Барре по сравнению со здоровыми людьми (Впикте1ег Н. и др., №йиге Μеά^сте, 2000, 6, с. 808-811). Существует значительное противоречие в литературе о механизме действия пентапептида ОЫ-Туг-Ази-АЦ-Азр (^ΥNΛ^), особенно его эффективности в отношении взаимодействия и блокирования натриевых каналов, приводящих к промотированию аксональной дисфункции, которая участвует в воспалительных аутоиммунных заболеваниях центральной нервной системы. Недавно было показано, что не 0ΥΝΑΏ, а его циклизованная, пироглутаматная форма, рЕΥNΛ^, является активной формой, которая блокирует натриевые каналы, приводящие к промотированию аксональной дисфункции. Натриевые каналы экспрессируются с высокой плотностью в миелинизированных аксонах, и играют обязательную роль в проводящем действии потенциалов вдоль аксонов в пределах головного мозга млекопитающих и спинного мозга. Следовательно, предполагается, что они участвуют в некоторых аспектах патофизиологии воспалительных аутоиммунных заболеваний, особенно рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии.
Кроме того, 0ΥΝΑΌ является субстратом фермента глутаминилциклазы (ОС, ЕС 2.3.2.5), который также присутствует в головном мозге млекопитающих, особенно в головном мозге человека. Глутаминилциклаза катализирует эффективно получение рЕΥNΛ^ из его предшественника 0ΥΝΑΏ.
Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного средства для предотвращения или облегчения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из умеренного ухудшения познавательной способности, болезни Альцгеймера, наследственного слабоумия британцев, наследственного слабоумия датчан, нейродегенерации при синдроме Дауна, болезни Хантингтона, болезни Кеннеди, язвенной болезни, рака двенадцатиперстной кишки с инфекцией НейсоЬасЮг Ру1оп или без нее, колоректального рака, синдрома ЗоллиджераЭллисона, рака желудка с инфекцией НейсоЬас1ег Ру1оп или без нее, патогенных психотических состояний, шизофрении, бесплодия, новообразований, воспалительных реакций хозяина, рака, злокачественных метастаз, меланомы, псориаза, ревматоидного артрита, атеросклероза, панкреатита, рестеноза, нарушений гуморального и клеточного иммунного ответа, адгезии лейкоцитов и миграционных процессов в эндотелии, нарушения приема пищи, нарушения сна, нарушения гомеостатической регуляции энергетического метаболизма, нарушения вегетативной функции, нарушения гормонального баланса или нарушения регуляции биологических жидкостей, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии.
Кроме того, введение соединения согласно настоящему изобретению млекопитающему возможно стимулирует пролиферацию миелоидных клеток-предшественников.
Кроме того, введение ингибитора ОС согласно настоящему изобретению может приводить к подавлению мужской фертильности.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению ингибиторов ОС (ЕС) в комбинации с другими агентами, особенно для лечения нейронных заболеваний, атеросклероза и рассеянного склероза.
- 24 022007
Настоящее изобретение также относится к способу лечения вышеупомянутых заболеваний, включающему введение по крайней мере одного соединения формулы (I) в терапевтически активном количестве млекопитающему, предпочтительно человеку.
Наиболее предпочтительно указанный способ и соответствующие применения предназначены для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящий из умеренного ухудшения познавательной способности, болезни Альцгеймера, наследственного слабоумия британцев, наследственного слабоумия датчан, нейродегенерации при синдроме Дауна, болезни Паркинсона и хореи Хантингтона, включающий введение по крайней мере одного соединения формулы (I) в терапевтически активном количестве млекопитающему, предпочтительно человеку.
Еще более предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу лечения и соответствующим применениям для лечения ревматоидного артрита, атеросклероза, панкреатита и рестеноза.
Фармацевтические комбинации.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, предпочтительно фармацевтической композиции, включающей по крайней мере один ингибитор РС, необязательно в комбинации по крайней мере с одним другим агентом, выбранным из группы, состоящей из ноотропных агентов, нейропротекторов, лекарственных препаратов против болезни Паркинсона, ингибиторов отложения амилоидного белка, ингибиторов синтеза бета-амилоида, антидепрессантов, анксиолитических средств, нейролептиков и лекарственных средств против рассеянного склероза.
Наиболее предпочтительно указанный ингибитор РС представляет собой соединение формулы (I) настоящего изобретения.
Более конкретно, вышеупомянутый другой агент выбран из группы, состоящей из бетаамилоидного антитела, вакцин, ингибиторов цистеинпротеазы, РЕР-ингибиторов, ЫС1, ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АСЬЕ), усилителей РГМТ, ингибиторов бета-секретаз, ингибиторов гамма-секретазы, ингибиторов аминопептидазы, предпочтительно ингибиторов дипептидилпептидаз, наиболее предпочтительно ингибиторов ЭРШ; ингибиторов нейтральной эндопептидазы, ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (ΡΌΕ-4), ингибиторов ΤΝΕ-альфа, антагонистов мускаринового рецептора М1, антагонистов рецептора ΝΜΌΑ, ингибиторов рецептора сигма-1, антагонистов гистамина Н3, иммуномодулирующих агентов, иммунодепрессантов, антагонистов МСР-1 или агентов, выбранных из группы, состоящей из антегрена (натализумаба), неурелана (фампридина^К), кампата (алемтузумаба), ГК. 208, ΝΜ 5788/ΜδΡ 771 (типлимотида), паклитакселя, ΑηβΓ§ίχ.Μδ (АО 284), δΗ636, дифферина (СО 271, адапалена), ΒΑΥ 361677 (интерлейкина-4), ингибиторов матричной металлопротеиназы (например, ВВ 76163), интерферона-тау (трофобластина) и δΑΚ-Μδ.
Кроме того, другим агентом может быть, например, лекарственный препарат против ожирения или антидепрессант, выбранный из группы, состоящей из следующих соединений:
(a) бензодиазепины, например альпразолам, хлордиазепоксид, клобазам, клоназепам, клоразепат, диазепам, флудиазепам, лофлазепат, лоразепам, метаквалон, оксазепам, празепам, транксен;
(b) селективные ингибиторы перезахвата серотонина (δδ^!), например циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, эсциталопрам, сертралин, пароксетин;
(c) трициклические антидепрессанты, например амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин;
(к) ингибиторы моноаминооксидазы (МАО);
(е) азапироны, например буспирон, тандопсирон;
(Г) ингибиторы перезахвата серотонина-норэпинефрина (δΝΜ), например венлафаксин, дулоксетин;
(д) миртазапин;
(Ь) ингибиторы захвата норэпинефрина (ΝΜ), например ребоксетин;
(т) бупропион;
(ί) нефазодон;
(k) бета-блокаторы;
(l) лиганды ΝΡΥ-рецептора: ΝΡΥ агонисты или антагонисты.
В другом варианте осуществления другим агентом может быть, например, лекарственный препарат против рассеянного склероза, выбранный из группы, состоящей из следующих соединений:
a) ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы, например 8С-12267, терифлуномид, ΜΝΑ-715, НМК1279 (синоним НМК-1715, ΜΝΑ-279);
b) аутоиммунные депрессанты, например лакуинимод;
c) паклитаксель;
к) антитела, например ΑΟΤ-1, моноклональные антитела анти-гранулоцитмакрофагколониестимулирующего фактора (ОМ-СЪЕ), моделяторы рецептора Νοβο, АВТ-874, алемтузумаб (САМРАТН), анти-ОХ40 антитела, СЭТО-1275, ΌΝ-1921, натализумаб (синоним ΑΝ-100226, Αη1едгеп, νΕΑ-4 МаЬ), даклизумаб (синоним Ζеηеρаx, Ко-34-7375, δΜΑΕΤ апй-Тас), 1-695, приликсимаб (синоним центара, 0ΕΝ-000029, сМ-Т412), ΜКΑ, Оайек, анти-К-П-антитела;
е) пептидные препараты нуклеиновой кислоты (ΡΝΑ), например ретикулоза;
- 25 022007
ί) интерферон-альфа, например альфаферон, интерферон-альфа человека (синоним омниферон, А1рИа ЬеикоРегоп);
д) интерферон-бета, например Ргопе, интерферон-бета-1а, такой как авонекс, бетрон (КеЬй), аналоги интерферона-бета, слитой белок интерферон-бета-трансферрин, рекомбинантный интерферон бета-1Ь, такой как бетасерон;
И) интерферон-тау;
ί) пептиды, например АТ-008, Апетд1х.МЗ, иммунокин (альфа-иммунокин-ΝΝδΟβ), циклические пептиды, такие как ΖΌ-7349;
_)) терапевтические ферменты, например растворимый СЭ8 (8СЭ8);
k) плазмида, кодирующая специфический аутоантиген рассеянного склероза, и плазмида, кодирующая цитокин, например ВНТ-3009;
l) ингибитор ΤΝΡ-альфа, например Β^X-1002. талидомид, δΗ-636;
т) антагонисты ΤΝΡ, например солимастат, ленерцепт (синоним КО-45-2081, тенефуз), онерцепт (вТТОЮ), СС-1069;
п) ΤΝΡ-альфа, например этанерцепт (синоним энбрель, ΤΝΡ-001); о) антагонисты СЭ28. например абатацепт;
р) ингибиторы Ьск тирозинкиназы; с|) ингибиторы катепсина К;
г) аналоги нейрон-связанного мембранного транспортерного белка таурина и растительный ингибитор кальпаина леупептин, например нейродур;
8) антагонист хемокинового рецептора-1 (ССК1), например ВХ-471;
I) антагонисты ССК2;
и) антагонисты рецептора АМРА, например ЕК-167288-01 и ЕК-099487, Е-2007, талампанель; ν) блокаторы калиевых каналов, например фампридин;
\у) тозил-пролин-фенилаланиновые низкомолекулярные антагонисты взаимодействия УЪА-4/УСАМ, например ТВС-3342; х) ингибиторы клеточной адгезии, например ТВС-772;
у) антисмысловые олигонуклеотиды, например ΕΝ-101;
ζ) антагонисты свободной легкой цепи иммуноглобулина (1дЬС), связывающиеся с рецепторами тучных клеток, например Ρ-991;
аа) антигены, индуцирующие апоптоз, например Ародеп Μδ;
ЬЬ) агонист адренорецептора альфа-2, например тизанидин (синоним занафлекс, тернелин, сирдальво, сирдалуд, мионидин);
сс) сополимер Ь-тирозина, Ь-лизина, Ь-глутаминовой кислоты и Ь-аланина, например глатирамер ацетат (синоним копаксон, СОР-1, сополимер-1);
άά) модуляторы топоизомеразы II, например митоксантрона гидрохлорид;
ее) ингибитор аденозиндеаминазы, например кладрибин (синоним леустатин, милинакс, КА126251);
ίί) интерлейкин-10, например илодекакин (синоним теновил, δсΗ-52000. С8ГР);
дд) антагонисты интерлейкина-12, например лизофиллин (синоним СТ-1501К, ΡδΡ, лизофиллин);
ИИ) этанаминум, например δΡΙ-62-834 (синоним СКС-8605, ΝδΡ?-614383), ίί) иммуномодуляторы, например δАIК-Μδ, ΡΝυ-156804, альфа-фетопротеин пептид (АРР), ΙΡΌδ; ϋ) агонисты ретиноидного рецептора, например адапален (синоним дифферин, СО-271); кк) ΤΟΡ-бета, например ΟΌΡ-1 (фактор роста и дифференциации 1);
II) ТСР-бета-2, например бетакин;
тт) ингибиторы ММР, например гликомед;
пп) ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4), например КРК-122818;
оо) ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы, например 9-(3-пиридилметил)-9-деазагуанин, пельдезин (синоним ВСХ-34, ТО-200), рр) антагонисты альфа-4/бета-1 интегрина, например ΙδΙδ-104278;
цц) антисмысловой альфа4 интегрин (ΡΌ49ά), например ΙδΙδ-17044, ΙδΙδ-27104; гг) цитокин-индуцирующие агенты, например нуклеозиды, ΙΟΝ-17261;
88) цитокиновые ингибиторы;
11) протеиновые вакцины теплового удара, например ЖРРС-96;
ии) неорегулиновые факторы роста, например ООР-2 (синоним неорегулин, глиальный фактор роста 2);
νν) ингибиторы катепсина δ;
аа) аналоги бропиримина, например ΡΝυ-56169, ΡΝυ-63693;
хх) ингибиторы моноцитхемоаттрактантного белка-1, например бензимидазолы, такие как ингибиторы МСР-1, ΡΚδ-1456, ΡΌ-064036, ΡΌ-064126, ΡΌ-084486, ΡΌ-172084, ΡΌ-172386.
Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, например для парентерального, энтерального или перорального введения, включающим по крайней мере один ингибитор ОС, необязательно в комбинации по крайней мере с одним из других вышеупомянутых агентов.
- 26 022007
Эти комбинации обеспечивают особенно благоприятное воздействие. Такие комбинации, следовательно, являются эффективными и полезными для лечения вышеупомянутых заболеваний. Соответственно, изобретение относится к способу лечения этих состояний.
Способ включает любое совместное введение по крайней мере одного ингибитора ОС и по крайней мере одного другого агента или их последовательное введение.
Совместное введение включает введение состава, который включает по крайней мере один ингибитор ОС и по крайней мере один другой агент, или по существу одновременное введение отдельных составов каждого агента.
Бета-амилоидные антитела и содержащие их композиции описаны, например, в международных заявках на патент
1902009/065054, 1902009/056490,
1902009/053696, 1902009/033743, 1902007/113172, 9/02007/022416,
1902006/137354,1902006/118959,1902006/103116, 1902006/095041,
1902006/081171, 9/02006/066233, 1902006/066171, 190 2006/066089,
1902006/066049,1902006/055178, 1902006/046644,1902006/039470,
1902006/036291, 9/02006/026408,1902006/016644, 1902006/014638,
1902006/014478,1902006/008661,1902005/123775, 9/02005/120571,
1902005/105998,1902005/081872,1902005/080435,1902005/028511,
1902005/025616, 1902005/025516,1902005/023858,1902005/018424,
1902005/011599, 1902005/000193, 1902004/108895, 1902004/098631,
1902004/080419,1902004/071408, 1902004/069182, 1902004/067561,
1902004/044204,1902004/032868, 1902004/031400, 1902004/029630,
1902004/029629,1902004/024770,1902004/024090,1902003/104437,
1902003/089460,1902003/086310,1902003/077858,1902003/074081,
1902003/070760,1902003/063760,1902003/055514,1902003/051374,
1902003/048204,1902003/045128,1902003/040183, 1902003/039467,
1902003/016466, 1902003/015691,1902003/014162, 1902003/012141,
1902002/088307, 1902002/088306,1902002/074240, 1902002/046237,
1902002/046222, 1902002/041842, 1902001/062801,1902001/012598,
1902000/077178, 1902000/072880,1902000/063250, 1901999/060024,
1901999/027944,1901998/044955,1901996/025435, ^901994/017197,
1901990/014840,1901990/012871,1901990/012870,1901989/006242,
Бета-амилоидные антитела могут быть выбраны например из поликлональных, моноклональных, химерных или гуманизированных антител. Кроме того, указанные антитела могут быть полезны для разработки активных и пассивных иммунных методов лечения, т.е. вакцин и моноклональных антител.
Подходящими примерами бета-амилоидных антител являются АСИ-5А5, 1шС091 (Аситеп/Мегск); РР-4360365, К1-1014, К1-1219, К1-409, ΚΝ-1219 (Кша! №иго8С1епсе Согр. (РП/ег 1пс)); терапия нанотела АЫупх/Воейгшдег ПгдеНеип; бета-амилоидные специфические гуманизированные моноклональные антитела от 1п!е11ес! №иго8с1епсе8/1ВТ; т266, т266,2 (Ей ЬШу & Со.); ААВ-02 (Е1ап); бапинеузумаб (Е1ап); ΒΑΝ-2401 (Вюагсйс №иго8с1епсе АВ); АВР-102 (АЬюдеп Рйагта 8рА); ВА-27, ВС-05 (Такейа); К-1450 (Косйе); Е8ВА-212 (Е§ВАТесй АС); А2Э-3102 (А§1га2епеса) и бета-амилоидные антитела от МшФе! ВюРйагтасеийсай 1пс.
Особенно предпочтительными являются антитела, которые распознают Ν-терминальный конец Αβпептида. Подходящим антителом, которое распознает Ав-И-терминальный конец, является, например, Ас1-24 (АС 1ттипе 8А).
Моноклональные антитела к бета-амилоидному пептиду описаны в международных заявках на патент 1902007/068412. 1902008/156621 и 1902010/012004. Соответствующие химерные и гуманизированные антитела описаны в международных заявках на патент 1902008/011348 и 1902008/060364. Вакцинная композиция для лечения связанного с амилоидом заболевания описана в международных заявках на патент
1902002/096937, 1902005/014041,1902007/068411, 1902007/097251,
1902009/029272,1902009/054537, 1902009/090650 1902009/095857,
1902010/016912,1902010/011947, 1902010/011999,1902010/044464.
Подходящими вакцинами для лечения связанного с амилоидом заболевания являются, например, аффитопы АЭ-01 и АЭ-02 (С1ахо8тййК1ше), АСС-01 и АСС-02 (Е1ап/9уе1й), САЭ-106 (Иоуагйк/СуЮк
- 27 022007
ВюЗесЬпо1оду).
Подходящими ингибиторами цистеинпротеазы являются ингибиторы катепсина В. Ингибиторы катепсина В и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в международных заявках на патент
3902008/077109, 3902007/038772, 3902006/060473, 3902006/042103,
3902006/039807, 39 0 2006/021413, 3902006/021409, 3902005/097103,
3902005/007199, 3902004/084830, 390 2004/078908, ^02004/026851,
3902002/094881, 3902002/027418, 390 2002/021509, 390 1998/046559,
390 1996/021655.
Примеры подходящих усилителей ΡΙΜΤ являются 10-аминоалифатилдибенз[Ь,Г|оксепины, описанные в международных заявках на патент 39098/15647 и ^003/057204 соответственно. Далее полезными согласно настоящему изобретению являются модуляторы активности ΡΙΜΤ, описанные в международной заявке на патент ^02004/039773.
Ингибиторы бета-секретазы и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в документах
390 2010/094242, 3902010/058333, 3902010/021680, 3902009/108550,
3902009/042694,3902008/054698, 3902007/051333, 3902007/021793,
3902007/019080, 3902007/019078, 3902007/011810, 39003/059346,
3902006/099352, 3902006/078576, 3902006/060109,3902006/057983,
3902006/057945, 3902006/055434, 3902006/044497, 3902006/034296,
3902006/034277, 3902006/029850, 3902006/026204, 3902006/014944,
3902006/014762, 3902006/002004,3187109217, 3902005/113484,
3902005/103043, 3902005/103020, 3902005/065195 , 3902005/051914,
3902005/044830, 3902005/032471, 3902005/018545, 3902005/004803,
3902005/004802, 3902004/062625,3902004/043916, 3902004/013098,
39003/099202, 39003/043987, 39003/039454, 1186562783,
39002/098849 и 39 0 02/096897.
Подходящими примерами ингибиторов бета-секретаз для целей настоящего изобретения являются 39Υ-25105 (39уезЬ); посифен, (+)-фенсерин (ТоггеуРтез /
ΝΙΗ); Ь8И-2434074, ЬУ-2070275, ίΥ-2070273, Ι.Υ-2070102 (ЕП Ы11у & Со.);
ΡΝ11-Ι59775Α, ΡΝ11-178025Α, ΡΝ11-17820Α, ΡΝ4-33312, ΡΝ31-38773, ΡΝ11-90530 (Е1ап / Рйгег); ΚΜΙ-370, ΚΜΙ-358, кип-008 (КуоЗо иппхгзйу); ОМ-99-2, ОМ-ООЗ (АЛепа^еп 1пс.); ΑΖ-12304146 {Аз(га2епеса / Аз1ех); О39-840736Х (О1ахо8ш11НКПпе р1с.), ΌΝΡ-004089 (ϋβ Νονο РЬагтасеиПсаЬ ЫП.) и СТ-21166 (СоМепйз 1пс.).
Ингибиторы гамма-секретазы и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в документах
3902010/090954, 3902009/011851,
390 2009/008980, 390 2008/147800, 390 2007/084595, 39 0 2005/008250,
390 2006/004880,1187122675,1137030239,1136992081,1136982264,
3902005/097768, 3902005/028440, 3902004/101562,3186756511,1186683091,
390 03/066592, 390 03/014075, 39 0 03/013527, 39 002/36555, 39001/53255,
3187109217, 1187101895, 487049296,1187034182,1186984626, 3902005/040126,
390 2005/030731, 390 2005/014553,1136890956, ЕР1334085, ЕР1263774,
390 2004/101538, 390 2004/00958, 39 0 2004/089911, 390 2004/073630,
3902004/069826, 3902004/039370, 3902004/031139, 3902004/031137, 3156713276,
1186686449, 39003/091278, 3156649196,1)56448229, 39001/77144 и 39001/66564.
Подходящими ингибиторами гамма-секретазы для целей настоящего изобретения являются
- 28 022007
081-953, ΝΥΑΥ-Ο3Ι-Α, Ν¥ΑΥ-08Ι-Β (\¥уе1Ь); ΜΚ-0752, ΜΚΚ-560, Ь-852505,
Ь-685-458, Ь-852631, Ь-852646 (Мегск & Со. 1пс.); ЬУ- 450139, ЬУ-411575,
ΑΝ-37124 (ЕН ЬШу & Со.); ВМ8-299897, ВМ8-433796 (ВпзЮЬМуегз ЗчшЬЬ Со.); Е-2012 (ΕΪΒβί Со. Ый.); ЕНТ-0206, ЕНТ-206 (ЕхопНН ТЬегареиНсз 8А);
ΝΟΧ-555 (ТоггеуРшез ТЬегареиНск 1пс.) и 8етадасек(а1 (ЕН Ы11у).
Ингибиторы ΌΡίν и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны например, в документах ϋδ6011155; 1536107317; 1186110949; И86124305; 1186172081;
N¥099/61431, N¥099/67278, N¥099/67279, ОЕ19834591, N¥097/40832,
N¥095/15309, N¥098/19998, N¥000/07617, N¥099/38501, N¥099/46272,
N¥099/38501, N¥001/68603, N¥001/40180, N¥001/81337, N¥001/81304,
N¥001/55105, N¥002/02560, N¥001/34594, N¥002/38541, N¥002/083128,
N¥003/072556, N¥003/002593, N¥003/000250, N¥003/000180, N¥003/000181,
ΕΡ1258476, N¥003/002553, N¥003/002531, N¥003/002530, N¥003/004496,
N¥003/004498, N¥003/024942, N¥003/024965, N¥003/033524, N¥003/035057,
N¥003/035067, N¥003/037327, N¥003/040174, N¥003/045977, N¥003/055881,
N¥003/057144, N¥003/057666, N¥003/068748, N¥003/068757, N¥003/082817,
N¥003/101449, N¥003/101958, N¥003/104229, N¥003/74500, N¥02004/007446,
N¥02004/007468, N¥02004/018467, N¥02004/018468, N¥02004/018469,
N¥02004/026822, N¥02004/032836, N¥02004/033455, N¥02004/037169,
N¥02004/041795, N¥02004/043940, N¥02004/048352, N¥02004/050022,
N¥02004/052850, N¥02004/058266, N¥02004/064778, N¥02004/069162,
N¥02004/071454, N¥02004/076433, N¥02004/076434, N¥02004/087053, ^¥02004/089362, N¥02004/099185, N¥02004/103276, N¥02004/103993,
N¥02004/108730, N¥02004/110436, N¥02004/111041, N¥02004/112701,
N¥02005/000846, N¥02005/000848, N¥02005/011581, N¥02005/016911,
N¥02005/023762, N¥02005/025554, N¥02005/026148, N¥02005/030751,
N¥02005/033106, N¥02005/037828, N¥02005/040095, N¥02005/044195,
N¥02005/047297, N¥02005/051950, N¥02005/056003, N¥02005/056013,
N¥02005/058849, N¥02005/075426, N¥02005/082348, N¥02005/085246,
N¥02005/087235, N¥02005/095339, N¥02005/095343, N¥02005/095381,
N¥02005/108382, N¥02005/113510, N¥02005/116014, N¥02005/116029,
N¥02005/118555, N¥02005/120494, N¥02005/121089, N¥02005/121131,
N¥02005/123685, N¥02006/995613; N¥02006/009886; N¥02006/013104;
N¥02006/017292; N¥02006/019965; N¥02006/020017; N¥02006/023750;
N¥02006/039325; N¥02006/041976; N¥02006/047248; N¥02006/058064;
N¥02006/058628; N¥02006/066747; N¥02006/066770 и N¥02006/068978.
- 29 022007
Подходящими ингибиторами ΌΡ IV для целей настоящего изобретения являются, например ситаглиптин, дес-фтор-ситаглиптин (Мегск & Со. 1пс.); вильдаглиптин, ОРР-728, 8ΏΖ-272-070 (Νονβιΐίϊ); АВТ-279, АВТ-341 (АЬЬоИ ЬаЬога1опез); денаглиптин, ТА-6666 (О1ахоЗтКЬК1те р1с.); 8ΥΚ-322 (Таксба 8ап ϋίβ§ο 1пс.); талабостат (ΡοϊηΙ ТЬегареиЬсз 1пс.); Ко-0730699, К-1499, К-1438 (КосЬе НокЬпд АО); РЕ-999011 (Регппд РЬагтасеийсаЬ); Т8-021 (Та1зЬо РЬагтасеиЬса1Со. 1л<1.); ОКС-8200 (О1ешпагк РЬагтасеийсак Нек); АЬ8-2-0426 (А1ап(оз РЬагтасеиНсаЬ Но1<Нпд 1пс.); АК1-2243 (АпзарЬ РЬагтасеиЬсаВ 1пс.);
88К-162369 (8апоП-8уп1Ье1аЬо); МР-513 (МкзиЫзЫ РЬагта Согр.); ϋΡ-893, СР867534-01 (РПгег 1пс.); Т8Б-225, ТМС-2А (ТапаЬе 8е1уаки Со. Иск); РНХ-1149 (РЬепотетх Согр.); саксаглиптин (ВпзЮкМуегз ЗцигЬЬ Со.); Ρ8Ν-9301 ((081)
ΡΓοκΐάίοη), 8-40755 (Зегззег); ККР-104 (ΑοίίνΧ ВюзОепсез 1пс.); сульфостин (2а1<1ап НоДп); КК-62436 (Когеа КезеагсЬ 1пз1Ци1е οί СЬеггиса1 ТесЬпо1оду);
Р32/98 (РгоЫобгид АО); ΒΙ-Α, ΒΙ-Β (ВоеЬппдег 1пде1Ье1т Согр.); 8К-0403 (Загиха Кадаки КепкуизЬо Со. Ыд.) и ΝΝΟ-72-2138 (Νονο ЦогсЛзк А/8).
Другими предпочтительными ингибиторами ΌΡίν являются:
(г) дипептидные соединения, описанные в международной заявке на патент №099/61431, например Ν-валилпролил, О-бензоилгидроксиламин, аланилпирролидин, изолейцилтиазолидин, такой как Ь-аллоизолейцилтиазолидин, Ь-трео-изолейцилпирролидин и его соли, особенно соли фумаровой кислоты, и Ьалла-изолейцилпирролидин и его соли;
(ίί) пептидные структуры, раскрытые в международной заявке на патент №003/002593, например трипептиды;
(ίίί) пептидилкетоны, раскрытые в международной заявке на патент №003/033524;
(νί) замещенные аминокетоны, раскрытые в международной заявке на патент №003/040174;
(ν) местные активные ингибиторы ΌΡίν, раскрытые в международной заявке на патент №001/14318;
(νί) пролекарства ингибиторов ΌΡίν, раскрытые в международных заявках на патент №099/67278 и №099/67279; и (ν) глутаминильные ингибиторы ΌΡίν, раскрытые в международных заявках на патент №003/072556 и №02004/099134.
Подходящими ингибиторами бета-амилоидного синтеза для настоящего изобретения являются, например биснорцимсерин (Ахопух 1пс.); (К)-флурбипрофен (МСР 7869; Нип/ап) (Муггаб ОеиеЬск); нитрофлурбипрофен (№с0х); В0С-20-0406 (8аикуо Со. Ш.) и ВОС-20-0466 (ВТО р1с), Кр-00000009 (РаОиаПа ΡΙιαπηα 1ис).
Подходящими ингибиторами накопления амилоидного белка для настоящего изобретения являются, например
3Ρ-233 (8агаап1ап РЬагтасеийса1з);
ΑΖϋ-103 (Ε11ίρ3Ϊ3 ЦеигогНегареиЕсз 1пс.); ААВ-001 (ВартеигитаЪ), ААВ-002,
АСС-001 (Е1ап Согр р1с.); колостринин (КеОеп ТЬегареийсз р1с.); трамипросат (ЦеигосЬет); АбРЕДИ-(амилоид-бета1-6)11 (Уах1п 1пс.); ΜΡΙ-127585, ΜΡΙ423948 (Мауо Роипдайоп); ЗР-08 (Сеогде1о\уп иллуегзИу); АС11-5А5 (Аситеп /
Мегск); транстиретин (81а1е ишуегзйу οΓΝβλν Уогк); ΡΤΙ-777, ϋΡ-74, ϋΡ 68, эксебрил (Рго1еоТесЬ 1пс.); т266 (ЕН Ы11у & Со.); ЕОЬ-761 (Ог. №П1таг 8сЬ\уаЪе ОтЬН); 3ΡΙ-014 (8а1ой РЬагтасеийса1з 1пс.); АБ8-633, АЬЗ-499 (АОуапсеб ЫГе ЗПепсев 1пс.); АОТ-160 (АгтаОеп ТесЬпо1од1ез 1пс,); ТАК-070 (Такеда РЬагтасеийса1 Со. 1Д<к); СНР-5022, СНР-5074, СНР-5096 и СНР-5105 (СЫез1 рагтасеи11С1 8рА.), 3ΕΝ-1176 и 8ΕΝ-1329 (8епех1з 1л<к), АОТ-160 (АгтаОеп ТесЬпо1одгез), давунетид (АИоп ТЬегареийсз), ΕΕΝΟ-005 (Е1ап Согр / ТгапзЬАоп ТЬегареиЙсз) и нильвадипин (АгсЬег РЬагтасеи1гса1з).
- 30 022007
Подходящими ингибиторами ΡΌΕ-4 для настоящего изобретения являются, например доксофиллин (1пз1ки(о Βϊοίοβίοο СЬепио1егар1са АВС ЗрА,); глазные капли идудиласт, типелукаст, ибудиласт (Куонп РЬагтасеийса1 Со. 1дб.); теофиллин (Е1ап Согр.); циломиласт (СЛахоЗткЬКНпе р1с,); атопик (Вагпег ТЬегареийсз 1нс.); тофимиласт, С1-1044, Ρϋ-189659, СР-220629, ингибитор ΡϋΕ 46 ΒΗΝ (Рйгег 1пс.); арофиллин, ЬАЗ-37779 (А1ппга11 РгобезГагта ЗА.); рофлумиласт, гидроксипумафентрин (АЬапа АО), тетомиласт (О1зка РЬагтасеи1юа1 Со. Ь(б.); типелукаст, ибудиласт (Куопп РЬагтасеи11са1), СС10004 (Се1§епе Согр.); НТ-0712, ΙΡΕ-4088 (1пЛа/уте РЬагтасеибса1з Ыб.); МЕМ1414, МЕМ-1917 (Метогу РЬагтасеийсаН Согр.); оглемиласт, ОКС-4039 (О1ептагк РЬагтасеиксаЬ Ыб.); ААУй-12-281, ЕЬВ-353, ЕЬВ-526 (Е1Ыоп АО);
ЕНТ-0202 (ΕχοηΗίΙ ТЬегареийсз ЗА.); Νϋ-1251 (ИеигоЗб ЗА.); 4ΑΖΑ-ΡϋΕ4 (4 ΑΖΑ В1овс1епсе Νν.); АУЕ-8112 (ЗапоП-АуепЬз); СК-3465 (КоИарЬагт ЗрА.);
ОР-0203, N08-613 (СепЧе Иакопа! бе 1а КесЬегсЬе ЗшепйЛчие); КР-19514 (Куо\¥а Накко Кодуо Со. Ыб.); ΟΝΟ-6126 (Опо РЬагтасеикса1 Со. Ыб.); 05-0217 (ϋαίηίρροη РЬагтасеиХ1са1 Со. Ыб.); 1ВРВ-130011, ΙΒΡΒ-150007, ΙΒΡΒ-130020,
ΙΒΡΒ-140301 (1ВРВ РЬагта ОтЬН); 1С-485 (1СО5 Согр.); КВх-14016 и КВх-11082 (КапЬаху ЬаЬогаГопез Ыб.).
Предпочтительным ингибитором ΡΌΕ-4 является ролипрам.
Ингибиторы МАО и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в международных заявках на патент
9/02006/091988, \У02005/007614, 9/02004/089351, ΜΌ01/26656, λνΟΟΙ/12176, \УО99/57120, АУО99/57119, ЗУО99/13878, \νθ98/40102, %Ό98/01157, λ¥Ο96/20946, 5νθ94/07890 и
ЗУО92/21333.
Подходящими ингибиторами МАО для настоящего изобретения являются, например линезолид (РЬагташа Согр.); К\Уб-416457 (К.XV 1оЬпзоп РЬагтасеи11са1 КезеагсЬ 1пз1КиГе); будипин (АЬапа АО); ОРХ-325 (ВюКезеагсЬ 1ге1апб); изокарбоксазид; фенелзин; транилципромин; индантадол (СЫез1 Рагтасеийс1 ЗрА.); моклобемид (КосЬе Ηο16ίη§ АО); ЗЬ-25,1131 (8апоН-Зуп1Ье1аЬо);
СХ-1370 (ВиггоидЬз 'А'еПсоте Со.); СХ-157 (Кгепкзку РкагтасеиНсак 1пс.); дезоксипеганин (НР АггпетЫеИогзсНипд ОтЬН & Со. КО); бифемелан {МкзиЫвЫ-Токуо РНагтассииса1з 1пс.); КЗ-1636 (Запкуо Со. Ыб.); эзупрон (ВА8Р АО); расагилин (Те\'а РЬагтасеи11са1 1пбиз(г1ез Ь(б.); ладостигил (НеЬгеху ЫшуегзКу оГ Зегиза1ет); сафинамид (Ρίίζετ), ΝΨ-1048 (Νετντοη РЬагтасеиНсак ЗрА.), ЕУТ-302 (Еуо(ес).
Подходящими антагонистами гистамина Н3 для настоящего изобретения являются, например АВТ-239, АВТ-834 (АЪЪоП ЕаЬогаГойез); 3874-Н1 (Ανβηίίκ РЬагта); иСЬ-2173 (ВегПп Ргее итуегзЬу), иСЬ-1470 (ВюРиуеЦ 8ос1е1е Οΐνίΐβ бе КесЬегсЬе); ϋ)νΡ-302 (ϋαβινοοηβ РЬагтасеи(1са1 Со Ыб); О8К-189254А, 08К-207040А (О1ахо8тКЬК1те 1пс.); ципралисант, ОТ-2203 {ОЬаГесЬ 1пс.);
ципроксифан (ΙΝ8ΕΚΜ), 75,25-2-(2-аминоэтил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)циклопропан (Нокка1бо ишуегзку); ЖЫ 7216498,1ΝΙ-5207852 ЦоЬпзоп & ЗоЬпзоп); NN0-0038-0000-1049 (Νονο МогбЬк А/8) и ЗсЬ-79687 (ЗсЬегт^- Р1ои£Ь).
- 31 022007
Ингибиторы РЕР и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны например, в документах №01042465,1Р03031298, №04208299, АООО/71144, 1185847155, 7Р09040693, №10077300, №05331072, №05015314, АО95/15310, Ш093/00361, ЕР0556482, №06234693, №01068396, ЕР0709373, И85965556, И85756763,1786121311, №63264454, №64000069, №63162672, ЕР0268190, ЕР0277588, ЕР0275482,
1134977180, 1785091406,1134983624, 1185112847, 1185100904, 1135254550,
1785262431, 1755340832,1784956380, ЕР0303434, №03056486,№01143897, №1226880, ЕР0280956,1784857537, ЕР0461677, ЕР0345428, ΙΡ02275858,
1785506256, №06192298, ЕР0618193, №03255080, ЕР0468469, И85118811, №05025125, АО9313065, №05201970, АО9412474, ЕР0670309, ЕР0451547, №06339390,1785073549,1184999349, ЕР0268281, 1784743616, ЕР0232849,
ЕР0224272, №62114978, №62114957,1784757083, 484810721,1785198458,
1784826870, ЕР0201742, ЕР0201741, 1784873342, ЕР0172458, №61037764,
ЕР0201743,1184772587, ЕР0372484,1185028604, АО91/18877, №04009367, №04235162,1785407950, АО95/01352, №01250370, №02207070,4735221752,
ЕР0468339, №04211648, АО99/46272, ΑΘ2006/058720 и РСТ/ЕР2006/061428.
Подходящими ингибиторами пролилэндопептидазы для настоящего изобретения являются, например Етос-А1а-Ругг-СК Ζ-Рке-Рго-бензотиазол (РтоЫоДгид), Ζ-321 Ыепа РЬагтасеи11са1 Со ЫД.); ОЫО1603 (Оио РЬагтасеи11са1 Со ЫД); 1ТР-4819 (Гараи ТоЬассо 1ис.) и 8-17092 (8ету1ет).
Другими подходящими соединениями, которые могут использоваться согласно настоящему изобретению в комбинация с ингибиторами ЦС, являются ΝΓΥ, миметики NРΥ или агонисты или антагонисты ΝΈΥ или лиганды рецепторов ΝΓΥ.
Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением являются антагонисты рецепторов
ΝΈΥ.
Подходящими лигандами или антагонистами рецепторов NРΥ являются соединения 3а, 4,5,9Ьтетрагидро-1Ь-бенз[е]индол-2-иламина, описанные в международной заявке на патент АО00/68197.
Указанные антагонисты рецептора ΝΓΥ включают соединения, описанные в европейских заявках на патент ЕР0614911, ЕР0747357, ЕР0747356 и ЕР0747378; международных заявках на патент АО94/17035, АО97/19911, АО97/19913, АО96/12489, АО97/19914, АО96/22305, АО96/40660,
АО96/12490, АО97/09308, АО97/20820, АО97/20821, АО97/20822, АО97/20823, АО97/19682,
АО97/25041, АО97/34843, АО97/46250, АО98/03492, АО98/03493, АО98/03494 и АО98/07420; АО00/30674, патентах И85552411, И85663192 и И85567714; И86114336, патенте 7Р09157253; международных заявках на патент АО94/00486, АО93/12139, АО95/00161 и АО99/15498; патенте И85328899; заявке на патент ΌΕ3939797; заявках на патент ЕР355794 и ЕР355793; и заявках на патент 7Р06116284 и 7Р07267988. Предпочтительные антагонисты ΝΓΥ включают соединения, которые конкретно описаны в этих патентных документах. Более предпочтительные соединения включают аминокислотные и непептидные антагонисты ΝΓΥ. Аминокислотные и непептидные антагонисты ΝΓΥ, которые могут быть упомянуты, включают соединения, описанные в заявках на патент ЕР0614911, ЕР0747357, ЕР0747356 и ЕР0747378; международных заявках на патент АО94/17035, АО97/19911, АО97/19913, АО96/12489, АО97/19914, АО96/22305, АО96/40660, АО96/12490, АО97/09308, АО97/20820, АО97/20821,
АО97/20822, АО97/20823, АО97/19682, АО97/25041, АО97/34843, АО97/46250, АО98/03492,
АО98/03493, АО98/03494, АО98/07420 и АО99/15498; патентах И85552411, И85663192 и И85567714; и заявке на патент 1Р09157253. Предпочтительные аминокислотные и непептидные антагонисты ΝΓΥ включают соединения, которые конкретно описаны в этих патентных документах.
Особенно предпочтительные соединения включают аминокислотные антагонисты ΝΓΥ. Аминокислотные соединения, которые могут быть упомянуты, включают соединения, описанные в международных заявках на патент АО94/17035, АО97/19911, АО97/19913, АО97/19914, или предпочтительно, АО99/15498. Предпочтительные аминокислотные антагонисты ΝΈΥ включают соединения, которые конкретно описаны в этих патентных документах, например В1ВР3226 и, особенно, (Κ)-Ν2(дифенилацетил)-(К)-Ы-[1-(4-гидроксифенил)этил]аргининамид (пример 4 международной заявки на патент АО99/15498).
Агонисты рецептора М1 и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в международных заявках на патент АО2004/087158, АО91/10664.
Подходящими антагонистами рецептора М1 для настоящего изобретения являются, например ί',ΌΌ0102 (Содшруе РЬаттасеиБсак); цевимелин (Еуохас) (8ио\у ВгаиД МПк РгоДис1з Со. ЫД.); ΝθΧ-267 (ТогтеуРтез ТкегареиПсз); сабкомелин (О1ахо8тккК1ше); альвамелин (Н ЬииДЬеск А/8); ΕΥ-593093 (ЕЕ Ы11у
- 32 022007 & Со.); УКТХ-3 (Уейех РНагтасеиВсак 1пс.); АЛУ-132983 (АуеШ), С1-101 7/ (РЭ-151832) (ΡΓι/ег 1пс.) и МСЭ-386 (МОпШоп 1пс.).
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в международных заявках на патент
А02006/071274, А02006/070394, А02006/040688, 9/02005/092009,
Ψ02005/079789, А02005/039580, Ψ02005/027975, А02004/084884,
9/02004/037234, А02004/032929, АООЗ/Ю1458, Α003/091220,
Α003/082820, Α003/020289, АО02/32412, ΑΟΟΙ/85145, АО01/78728,
А001/66096, 9/000/02549, АОО1/00215, АООО/15205, АООО/23057,
АО00/33840, АО00/30446, АО00/23057, АО00/15205, АООО/09483,
9/000/07600, АООО/02549, АО99/47131, АО99/07359, АО98/30243,
АО97/38993, АО97/13754, АО94/29255, 9/094/20476, АО94/19356,
А093/03034 и АО92/19238.
Подходящими ингибиторами ацетилхолинэстеразы для настоящего изобретения являются, например донепезил (Е1на1 Со. БМ.); ривастигмин (ИоуагНз АО); (-)-фенсерин (ТоггеуРтез ТЬегареиПся); ладостигил (НеЬгезу ишхегзку оГ Зегиза1ет); хуперзин А (Мауо Роипйайоп); галантамин ЦоЬпзоп &
1оЬпзоп); мемоквин (Б1п1Уегз11а άί Во1одпа); ЗР-004 (Затагкап РЬагтасеийсак 1пс.); ВОС-20-1259 (8апкуо Со. БЫ.); физостигмин (Рогез! БаЪогаКтез 1пс.); ΝΡ0361 (ЫеигорЬагта 8А); ΖΤ-1 (ОеЫорЬагт); такрин (Аагпег-БатЬег! Со.); метрифонат (Вауег Согр.), ΙΝΜ-176 (\УЬап1п), хуперзин А (Иеиго-НВесЬ / Хе1 РЬагтасеиНса1), мимопезил (ОеЫорЬагт) и димебон (ΜβάίνβΙϊοη/ΡίΐζβΓ).
Антагонисты рецептора ΝΜ0Λ и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в международных заявках на патент
А02006/094674, 9/02006/058236, А02006/058059, А02006/010965,
9/02005/000216, 9/02005/102390, 9/02005/079779, А02005/079756,
А02005/072705, А02005/070429, 9/02005/055996, А02005/035522,
9/02005/009421, А02005/000216, 9/02004/092189, А02004/039371,
9/02004/028522, АО2004/009062, АООЗ/ОЮ159, АО02/072542, АО02/34718,
ΑΟΟΙ/98262, ΑΟΟΙ/94321, А001/92204, ΑΟΟΙ/81295, А001/32640,
АО01/Ю833, АО01/Ю831, ΆΟΟΟ/56711, АО00/29023, АО00/00197,
АО99/53922, АО99/48891, АО99/45963, АО99/01416, АО99/07413,
АО99/01416, А098/50075, А098/50044, АО98/Ю757, ΨΟ98/05337,
АО97/32873, АО97/23216, АО97/23215, АО97/23214, АО96/14318,
АО96/08485, АО95/31986, АО95/26352, АО95/26350, АО95/26349,
АО95/26342, АО95/12594, А095/02602, А095/02601, АО94/20Ю9,
АО94/13641, А094/09016 и АО93/25534.
- 33 022007
Подходящими антагонистами рецептора ΝΜΌΆ для настоящего изобретения являются, например мемантин (Мегг & Со. ОтЬН); топирамат
ЦоЬпзоп & 1оЬпзоп); АУР-923 (Νειιτοάβχ) (Сеп1ег Рог 14еиго1о{цс 81и<1у); ΕΝ-3231 (Εηάο РЬагтасеибсак НоМт^з 1пс.); нерамексан (ΜΚΖ-2/579) (Мегг ап<1 РогезГ);
ΟΝ8-5161 (ΟεΝεδ РЬагтасеибса1з 1пс.); дексанабинол (Ни-211; δϊηηβΒίόοΙ; РА50211) (РЬагтоз); эпицепт ΝΡ-1 (ОаНюгше итуегзИу); индантадол (ν-3381;
ΟΝΡ-3381) (УегпаПз); перзинфотель (ЕАА-090, \νΑΥ-126090, ЕАА-129) (1¥уе1Ь);
КОН-896 (Оейеоп КзсЫег Ы4.); траксопродил (СР-101606), бесонпродил (Ρϋ196860, С1-Ю41) (Рйгег 1пс.); СОХ-1007 (Созпебх 1пс.); делуцемин (ΝΡ8-1506) (ΝΡ8 РЬагтасеибса1з 1пс.); ЕУТ-101 (КосЬе Ηοΐάϊη^ АО); акампросат (ЗупсЬгопеигоп ЬЬС.); СК-3991, СК-2249, СК-3394 (КойарЬагт 8рА.); АУ-101 (4С1-купигеп1пе (4-Ο1-ΚΥΝ)), 7-хлоркннуреновая кислота (7-Ο1-ΚΥΝΑ) (Ук1аОеп);
ΝΡ8-1407 (ΝΡ8 РЬагтасеийсак 1пс.); ΥΤ-1006 (Уаироп ТЬегареибсз 1пс.); Εϋ1812 (8озе1 Κ&ϋ БЫ,); химантан (гидрохлорид Ы-2-(адамантил)гексамети лени мин) (КАМ8); ланцицемин (АК.-К.-15896) (Аз1га7епеса); ΕνΤ-102,
Ко-25-6981 и Ко-63-1908 (НоГГтапп-Ба КосЬе АО / ΕνοΙβο), нерамексан (Мегг).
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинированным способам лечения, полезным для лечения атеросклероза, рестеноза или артрита, путем введения ингибитора ОС в комбинации с другим терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ); блокаторов рецептора ангиотензина II; мочегонных средств; блокаторов кальциевого канала (ССВ); бета-блокаторов; ингибиторов агрегации тромбоцитов; модуляторов абсорбции холестерина; ингибиторов ΗΜΟ-Со-А редуктазы; соединений, повышающих количество липопротеинов высокой плотности (НОЬ); ингибиторов ренина; ингибиторов 1Ь-6; противовоспалительных кортикостероидов; антипролиферативных агентов; доноров оксида азота; ингибиторов синтеза внеклеточного матрикса; ингибиторов фактора роста или трансдукции сигнала цитокина; антагонистов МСР 1 и ингибиторов тирозинкиназы, обеспечивающие благоприятные или синергетические терапевтические действия по сравнению с монотерапией только одним компонентом.
Блокаторами рецептора ангиотензина II являются те активные агенты, которые связываются с АТ1рецепторным подтипом рецептора ангиотензина II, но не приводят к активации рецептора. Вследствие блокады рецептора АТ1 эти антагонисты могут, например, использоваться как антигепертензивные агенты.
Подходящие блокаторы рецептора ангиотензин II, которые могут использоваться в комбинации настоящего изобретения, включают антагонисты рецептора АТ!, имеющие различные структурные особенности, предпочтительно являются блокаторами непептидной структуры. Например, могут быть упомянуты соединения, которые выбраны из группы, состоящей из вальсартана (ЕР443983), ласартана (ЕР253310), кандесартана (ЕР459136), эпросартана (ЕР403159), ирбесартана (ЕР454511), ольмесартана (ЕР503785), тазосартана (ЕР539086), тельмисартана (ЕР522314), соединения с обозначением Е-4177 формулы соединения с обозначением 8С-52458 следующей формулы:
,н и соединения с обозначением ΖΌ-8731 формулы
- 34 022007
или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными антагонистами рецептора АТ1 являются агентами, которые одобрены и выпускаются на рынке, наиболее предпочтительно вальсартан или его фармацевтически приемлемая соль.
Прерывание ферментативного разрушения ангиотензина до ангиотензина II с помощью ингибиторов АСЕ является перспективным вариантом регулирования кровяного давления, и таким образом также обеспечивает терапевтический способ лечения гипертонии.
Подходящим ингибитором АСЕ для использования в комбинации настоящего изобретения является, например соединение, выбранное из группы, состоящей из алацеприла, беназеприла, беназеприлата; каптоприла, церонаприла, цилазаприла, делаприла, эналаприла, энаприлата, фозиноприла, имидаприла, лизиноприла, мовелтоприла, пирендоприла, хинаприла, рамиприла, спираприла, темокаприла и трандолаприла, или в каждом случае, его фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительными ингибиторами АСЕ являются агенты, которые выпускаются на рынке, наиболее предпочтительно беназеприл и эналаприл.
Мочегонным средством является, например, тиазидное производное, выбранное из группы, состоящей из хлортиазида, гидрохлортиазида, метилклотиазида и хлорталидона. Наиболее предпочтительным мочегонным средством является гидрохлортиазид. Кроме того, мочегонное средство включает калийсберегающее мочегонное средство, такое как амилорид или триаметерин, или их фармацевтически приемлемые соли.
Класс ССВ по существу включает дигидропиридины (ПНР) и не-ПНР, такие как ССВ типа дилтиазема и верапамила.
ССВ, полезным в указанной комбинации, является предпочтительно ПНР, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, фелодипина, риосидина, исрадипина, ласидипина, никардипина, нифедепина, нигульдипина, нилудипина, нимодипина, низольдипина, нитрендипина и нивальдипина, и является предпочтительно не-ПНР представителем, выбранным из группы, состоящей из флунаризина, прениламина, дилтиазема, фендилина, галлопамила, мибефрадила, анипамила, тиапамила и верапамила, и в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли. Все эти ССВ являются терапевтически применимыми, например в качестве антигипертензивных, антистенокардических или антиаритмических препаратов.
Предпочтительные ССВ включают амлодипин, дилтиазем, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низольдипин, нитрендипин и верапамил, или, например в зависимости от конкретного ССВ, их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительным в качестве ПНР является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, особенно бесилат. Особенно предпочтительным представителем не-ПНР является верапамил или его фармацевтически приемлемая соль, особенно гидрохлорид.
Бета-блокаторы, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают бетаадренергические блокирующие агенты (бета-блокаторы), которые конкурируют с адреналином в отношении бета-адренергических рецепторов, и влияют на действие адреналина. Предпочтительно, бетаблокаторы являются селективными в отношении бета-адренергического рецептора по сравнению с альфа-адренергическими рецепторами, и поэтому на имеют существенного альфа-блокирующего действия. Подходящие бета-блокаторы включают соединения, выбранные из ацебутолола, атенолола, бетаксолола, бисопролола, картеолола, карведилола, эсмолола, лабеталола, метопролола, надолола, окспренолола, пенбутолола, пиндолола, пропранолола, соталола и тимолола. Когда бета-блокатор является кислотой или основанием, или способен образовывать фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, эти формы, как предполагаются, включены в объем, и подразумевается, что соединения могут вводиться в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, такой как физиологически гидролизуемые и приемлемые сложные эфиры. Например, метопролол предпочтительно вводят в виде его тартрата, пропранолол предпочтительно вводят в виде гидрохлорида, и так далее.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов включают РЬАУЕХ® (клопидогрель бисульфат), РЬЕТАЕ® (цилостазол) и аспирин.
Модуляторы абсорбции холестерина включают 2ЕИА® (эзетимиб) и КТ6-971 (Ко1оЬнк| РЬагтасеиЕса1 Со. .Гараи).
Ингибиторы редуктазы НΜО-Со-А (также называемые ингибиторы бета-гидрокси-бетаметилглутарил-коэнзим-А редуктазы или статины), как подразумевается, представляют собой активные агенты, которые могут понижать уровни липидов, включая холестерин, в крови.
Класс ингибиторов редуктазы НΜО-Со-А включает соединения, имеющие различные структурные особенности. Например, могут быть упомянуты соединения, которые выбраны из группы, состоящей из
- 35 022007 аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина и симвастатина, или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными ингибиторами редуктазы НМС-Со-Л являются агенты, которые выпускаются на рынке, наиболее предпочтительным является аторвастатин, питавастатин или симвастатин, или их фармацевтически приемлемые соли.
НОЬ-иовышающие соединения включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы переноса белка эфира холестерина (СЕТР). Примеры ингибиторов СЕТР включают 1ΤΤ705, описанные в примере 26 патента υδ6426365, опубликованного 30.07.2002, и его фармацевтически приемлемые соли.
Ингибирование опосредованного интерлейкином 6 воспаления может достигаться косвенно с помощью регулирования синтеза эндогенного холестерина и изопреноидного расщепления или прямого ингибирования пути передачи сигнала, используя ингибитор интерлейкин-6/антитело, ингибитор рецептора интерлейкина-6/антитело, интерлейкин-6 антисмысловой олигонуклеотид (АСОН), ингибитор белка др 130/антитело, ингибиторы тирозинкиназы/антитела, ингибиторы серин/треонинкиназы/антитела, ингибиторы митогенактивированного белка (МАР) киназы/антитела, ингибиторы фосфатидилинозитол 3киназы (Р13К)/антитела, ингибиторы ядерного фактора каппаВ (ЫР-кВ)/антитела, ингибиторы киназы 1кВ (1КК)/антитела, ингибиторы активатора белка-1 (АР 1)/антитела, ингибиторы транскрипционного фактора δΤΑΤ/антитела, измененный 1Ь-6, частичные пептиды рецептора 1Ь-6 или 1Ь-6, или белок δ0Сδ (вещество, подавляющие передачу сигнала цитокина), РРАК-гамма и/или РРАК-бета/дельта активаторы/лиганды или их функциональные фрагменты.
Подходящим противовоспалительным кортикостероидом является дексаметазон.
Подходящими антипролиферативными агентами является кладрибин, рапамицин, винкристин и таксол.
Подходящим ингибитором синтеза внеклеточного матрикса является галофугинон.
Подходящим ингибитором фактора роста или передачи сигнала цитокина является, например ингибитор гак К115777.
Подходящим ингибитором тирозинкиназы является тирфостин.
Подходящие ингибиторы ренина описаны, например, в международной заявке на патент №02006/116435. Предпочтительным ингибитором ренина является алискирен, предпочтительно в форме его гемифумарата.
Антагонисты МСР-1 например могут быть выбраны из анти-МСР-1 антител, предпочтительно моноклональных или гуманизированных моноклональных антител, ингибиторов экспрессии МСР-1, ССК2антагонистов, ингибиторов ΤΝΕ-альфа, ингибиторов экспрессии гена VСΑМ-1 и анти-С5а моноклональных антител.
Антагонисты МСР-1 и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в документах №002/070509, №002/081463, №002/060900, υδ2006/670364, υδ2006/677365, №02006/097624, υδ2006/316449, №02004/056727, №003/053368, №000/198289, №000/157226, №000/046195, ν000/046196, ν000/046199, ν000/046198, ν000/046197, ν099/046991, ν099/007351, ν098/006703, №097/012615, №02005/105133, №003/037376, №02006/125202, №02006/085961, №02004/024921, №02006/074265.
Подходящими антагонистами МСР-1 являются, например, С-243 (ГеНк 1пс.); N0X^36 (Νοχχοη РНагта АС); АР-761 (Асбпик РНаттасеийсаП 1пс.); ΑΒΝ-912, ΝΙΒΡ-177 (ΝοναηΑ АС); СС-11006 (Се1депе Согр.); δδΠ.-150106 (ЬапоП-Ауепбк); ΜΕΝ-1202 (МШетит РНагтасеийсак 1пс.); АС1-1067, АСК-4207, АС1-1096 (АШегюСетск 1пс.); Р^-211095, Р^-211092 (РНагток Согр.); анти-С5а моноклональные антитела, например нейтразумаб (С2 ΤЬе^ар^е8 Ый.); А2О-6942 (Ак1та2епеса р1с); 2-меркаптоимидазолы (1оЬпкоп & 1оЬпкоп); ΤΕΙ-Ε00526, ΤΕΙ-6122 (ПеНадеп); К5-504393 (КосНе Но1йшд АС); δΒ-282241, δΒ380732, АЭК-7 (С1аxοδт^ΐЬК1^ηе); анти-МСР-1 моноклональные антитела СоНпкоп & 1оНпкоп).
Комбинации СС-ингибиторов с антагонистами МСР-1 могут быть полезны для лечения воспалительных заболеваний, включая нейродегенеративные заболевания.
Комбинации СС-ингибиторов с антагонистами МСР-1 являются предпочтительными для лечения болезни Альцгеймера.
Наиболее предпочтительно ингибитор ОС объединяют с одним или несколькими соединениями, выбранными из следующей группы:
РР-4360365, т266, бапинеузумаб, К-1450, посифен, (+)-фенсерин, МК-0752, ΕΥ-450139, Е-2012, (К)-флурбипрофен, А2П-103, ААВ-001 (бапинеузумаб), трамипросат, ЕСЬ-761, ΤΑК-070, доксофиллин, теофиллин, циломиласт, тофимиласт, рофлумиласт, тетомиласт, типелукаст, ибудиласт, НТ-0712, МЕМ1414, оглемиласт, линезолид, будипин, изокарбоксазин, фенелзин, транилципромин, индантадол, моклобемид, расагилин, ладостигил, сафинамид, АВТ-239, АВТ-834, СδК-189254Α, ципроксифан, 1Ν117216498, Ртос-А1а-Ругг-СК Ζ-РНе-Рто-бензотиазол, Ζ-321, 0Ν0-1603, ЛР-4819, δ-17092, В1ВР3226; (К)-№-(дифенилацетил)-(К)^-[1-(4-гидроксифенил)этил]аргининамид, цевимелин, сабкомелин, (РЭ151832), донепезил, ривастигмин, (-)-фенсерин, ладостигил, галантамин, такрин, метрифонан, мемантин, топирамат, ΑVΡ-923, ΕΝ-3231, нерамексан, вальсартан, беназеприл, эналаприл, гидрохлортиазид, амло- 36 022007 дипин, дилтиазем, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил, амлодипин, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, картеолол, карведилол, эсмолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол, РЬАУГХ® (клопидогрель бисульфат), РЬЕТАЬ® (цилостазол), аспирин, ΖΕΤΙΑ® (эзетимиб) и КТ6-971, статины, аторвастатин, питавастатин или симвастатин; дексаметазон, кладрибин, рапамицин, винкристин, таксол, алискирен, С-243, ΑΒΝ-912, δδК-150106, ΜΕΝ-1202 и бетаферон.
В частности, рассматриваются следующие комбинации:
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с аторвастатином для лечения и/или профилактики атеросклероза;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с иммунодепрессантами, предпочтительно рапамицином, для лечения и/или профилактики рестеноза;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с иммунодепрессантами, предпочтительно паклитакселем, для лечения и/или профилактики рестеноза;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с ингибиторами АСЬЕ, предпочтительно донепезилом, для лечения и/или профилактики болезни Альцгеймера;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с интерферонами, предпочтительно аронексом, для лечения и/или профилактики рассеянного склероза;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с интерферонами, предпочтительно бетафероном, для лечения и/или профилактики рассеянного склероза;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с интерферонами, предпочтительно ребифом, для лечения и/или профилактики рассеянного склероза;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с копаксоном, для лечения и/или профилактики рассеянного склероза;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с дексаметазоном, для лечения и/или профилактики рестеноза;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с дексаметазоном для лечения и/или профилактики атеросклероза;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с дексаметазоном для лечения и/или профилактики ревматоидного артрита;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с ингибиторами ΗΜΟ-Со-Аредуктазы для лечения и/или профилактики рестеноза, где ингибитор ΗΜΟ-Со-А-редуктазы выбран из аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина и симвастатина;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с ингибиторами ΗΜΟ-Со-А редуктазы для лечения и/или профилактики атеросклероза, где ингибитор ΗΜΟ-Со-А-редуктазы выбран из аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина и симвастатина;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с ингибиторами ΗΜΟ-Со-А редуктазы для лечения и/или профилактики ревматоидного артрита, где ингибитор ΗΜΟ-Со-А-редуктазы выбран из аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина и симвастатина;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с бета-амилоидными антителами для лечения и/или профилактики умеренного когнитивного нарушения, где бета-амилоидным антителом является Ас1-24;
ингибитор ОС, предпочтительно ингибитор ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитор ОС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с бета-амилоидным антителом для лечения и/или профилактики болезни Альцгеймера, где бета-амилоидным антителом является Ас1-24;
- 37 022007 ингибитор РС, предпочтительно ингибитор РС формулы (I), более предпочтительно ингибитор РС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с бета-амилоидными антителами для лечения и/или профилактики нейродегенерации при синдроме Дауна, где бета-амилоидным антителом является Ас1-24;
ингибитор РС, предпочтительно ингибитор РС формулы (I), более предпочтительно ингибитор РС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с ингибиторами бета-секретазы для лечения и/или профилактики умеренного когнитивного нарушения, где ингибитор бета-секретазы выбран из \Υ-25105, О\-840736Х и СТ8-21166;
ингибитор РС, предпочтительно ингибитор РС формулы (I), более предпочтительно ингибитор РС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с ингибиторами бета-секретазы для лечения и/или профилактики болезни Альцгеймера, где ингибитор бета-секретазы выбран из \Υ-25105, О\-840736Х и ΟΤδ-21166;
ингибитор РС, предпочтительно ингибитор РС формулы (I), более предпочтительно ингибитор РС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с ингибиторами бета-секретазы для лечения и/или профилактики нейродегенерации при синдроме Дауна, где ингибитор бета-секретазы выбран из \Υ-25105, О\-840736Х и СТ8-21166;
ингибитор РС, предпочтительно ингибитор РС формулы (I), более предпочтительно ингибитор РС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с ингибиторами гамма-секретазы для лечения и/или профилактики умеренного когнитивного нарушения, где ингибитор гамма-секретазы выбран из ΕΥ-450139, ΕΥ-411575 и ΑΝ-37124;
ингибитор РС, предпочтительно ингибитор РС формулы (I), более предпочтительно ингибитор РС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с ингибиторами гамма-секретазы для лечения и/или профилактики болезни Альцгеймера, где ингибитор гамма-секретазы выбран из ΕΥ450139, ΕΥ-411575 и ΑΝ-37124;
ингибитор РС, предпочтительно ингибитор РС формулы (I), более предпочтительно ингибитор РС, выбранный из соединений одного из примеров 1-235, в комбинации с ингибиторами гамма-секретазы для лечения и/или профилактики нейродегенерации при синдроме Дауна, где ингибитор гамма-секретазы выбран из ΕΥ-450139, ΕΥ-411575 и ΑΝ-37124.
Такие комбинированные терапии полезны, в частности, для лечения ΑΌ, ΡΑΌ, ΡΌΌ и нейродегенерации при синдроме Дауна, а также атеросклероза, ревматоидного артрита, рестеноза и панкреатита.
Такие комбинированные терапии могут приводить к лучшему терапевтическому действию (меньшей пролиферации, а также меньшему воспалению, стимулируемому пролиферацией) по сравнению с действием, оказываемым агентом отдельно.
В отношении конкретной комбинации ингибиторов РС и других соединений следует руководствоваться международной заявкой на патент \О2004/098625, которая включена в качестве ссылки.
Фармацевтические композиции.
Для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения, по крайней мере одно соединение формулы (I) необязательно в комбинации с по крайней мере с одним из других вышеупомянутых агентов может использоваться в качестве активного ингредиента (ингредиентов). Активный ингредиент (ингредиенты) хорошо смешивают с фармацевтическим носителем обычными методами получения фармацевтических средств, где носитель может принимать различные формы, в зависимости от формы состава желаемого введения, например пероральные или парентеральные, такие как внутримышечные. В полученных композициях в пероральной форме дозировки может использоваться любая обычная фармацевтическая среда. Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, отдушки, консерванты, окрашивающие агенты и им подобные; для твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмал, сахар, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие, разрыхляющие агенты и им подобные. Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодные пероральные единичные дозированные формы, в которых используются твердые фармацевтические носители. При желании, таблетки могут быть покрыты сахаром или энтеральным покрытием стандартными методами. Для парентеральных средств носители обычно включают стерильную воду, хотя могут быть включены другие компоненты, например, для облегчения растворимости или для хранения.
Также могут быть получены инъекционные суспензии, когда используются соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и им подобные. Фармацевтические композиции содержат, на единицу дозировки, например таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, чайную ложку и им подобные, количество активного ингредиента (ингредиентов), необходимое для обеспечения эффективной дозы как описано выше. Фармацевтические композиции содержат, на единицу дозировки, например таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, свечку, чайную ложку и подобные, приблизительно от 0,03 до 100 мг/кг (предпочтительно 0,1-30 мг/кг), и могут вводиться в дозировке от около 0,1 до 300 мг/кг в день (предпочтительно 1-50 мг/кг в день) каждого активного ингредиента или их комбинации. Дозировки, однако, мо- 38 022007 гут меняться в зависимости от требования пациентов, степени тяжести излечиваемого заболевания, и используемого соединения. Может использоваться ежедневное введение или постпериодическое дозирование.
Предпочтительно эти композиции находятся в формах единичной дозировки, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, мерные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, устройства для автовведения или свечи; для перорального парентерального, внутриназального, сублингвального или ректального введения, или для введения ингаляцией или вдуванием. Альтернативно, композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоат, может быть получена для обеспечения депонирующего препарата для внутримышечной инъекции. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например обычными таблетирующими компонентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, магния стеарат, дикальций фосфат или смола, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, для получения твердых композиций препаратов, содержащих гомогенную смесь соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. В отношении этих гомогенных композиций препаратов подразумевается, что активный ингредиент диспергируется равномерно в композиции так, что композиция может быть легко разделена на одинаковые эффективные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эти твердые композиции препаратов затем разделяют на единичные дозированные формы, такие как описано выше, содержащие от около 0,1 до 500 мг каждого активного ингредиента или комбинаций данного настоящего изобретения.
Таблетки или пилюли композиций настоящего изобретения могут быть покрыты или иначе составлены для обеспечения дозированной формы, обеспечивающей пролонгированное действие. Например, таблетка или пилюля может включать компонент внутренней дозировки и компонент внешней дозировки, причем последний находится в форме покрытия первого. Эти два компонента могут быть отделены энтеральным слоем, который служит для препятствия разложения в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или обеспечивать отсроченное высвобождение. Различные материалы могут использоваться для таких энтеральных слоев или покрытий, такие материалы включают ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Те жидкие формы, в которые композиции настоящего изобретения могут быть включены для введения перорально или инъекцией, включают водные растворы, предпочтительно ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные смолы, такие как трагакант, акация, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.
Фармацевтическая композиция может содержать приблизительно от 0,01 до 100 мг, предпочтительно приблизительно 5-50 мг каждого соединения, и может быть составлена в любую форму, подходящую для способа выбранного введения. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические наполнители, включая, но не ограничиваясь ими, связующие, суспендирующие агенты, смазки, отдушки, подслащивающие вещества, консерванты, красители и покрытия. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как таблетки, пилюли, драже, капсулы (каждый включает составы непосредственного высвобождения, постепенного высвобождения и поддерживаемого высвобождения), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, полезные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Преимущественно соединения настоящего изобретения могут вводиться одной ежедневной дозой, или полная ежедневная дозировка может вводиться раздельными дозами два, три или четыре раза в день. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно вводить в интраназальной форме местным применением с помощью подходящих интраназальных средств доставки, или с помощью трансдермальных кожных пластырей, известных специалисту в данной области техники. Для введения в форме трансдермальной системы доставки, вводимая дозировка, конечно, будет скорее непрерывной, а не периодической в режиме дозировки.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный компонент препарата может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и им подобные. Кроме того, при желании или необходимости, в смесь также могут быть включены подходящие связующие; смазки, разрыхляющие агенты и окрашивающие агенты. Подходящий связующие включают, без ограничения, крахмал, желатин, натуральный сахар, такой как глюкоза или бета-лактоза, зерновые подсластители, природные и синтетические смолы, такие как акация, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и им подобные. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюло- 39 022007 зу, агар, бентонит, ксантановую смолу и им подобные.
Жидкие формы включают подходящие ароматические суспендирующие или диспергирующие агенты, такие как синтетические и природные смолы, например, трагакант, акация, метилцеллюлоза и им подобные. Для парентерального введения желаемы стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты, используются для внутривенного введения.
Соединения или комбинации настоящего изобретения можно также вводить в липосомальных системах доставки, таких как маленькие моноламеллярные носители, большие моноламеллярные носители и мультилямеллярные носители. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения или комбинации настоящего изобретения могут также вводиться с помощью моноклональных антител в качестве отдельных носителей, с которыми связаны молекулы соединения. Соединения настоящего изобретения также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве целевых носителей лекарственного препарата. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильным остатком. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров, полезным для контролируемого высвобождения лекарственного препарата, например, полимолочная кислота, полиэпсилонкапролактон, полигидроксибутеновая кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и поперечные сшитые или амфифильные блок-сополимеры гидрогелей.
Соединения или комбинации данного изобретения могут вводиться в любой из предшествующих композиций и согласно режимам дозировки, известным из уровня техники каждый раз, когда требуется лечение конкретных заболеваний.
Ежедневная дозировка продуктов может варьироваться в широком диапазоне от 0,01 до 1000 мг для млекопитающего в день. Для перорального введения композиции предпочтительно получают в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг каждого активного ингредиента или его комбинаций для симптоматического регулирования дозировки излечиваемому пациенту. Эффективное количество лекарственного препарата обычно составляет дозировку от около 0,1 до около 300 мг/кг массы тела в день. Предпочтительно, диапазон составляет от около 1 до около 50 мг/кг массы тела в день. Соединения или комбинации могут вводиться в режиме от 1 до 4 раз в день.
Оптимальные вводимые дозировки могут быть легко определены специалистом в данной области техники, и будут меняться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, силы препарата, способа введения и протекания болезни. Кроме того, факторы, связанные с конкретным состоянием пациента, включая возраст, вес, питание и время введения пациента, приведут к необходимости подгонять дозировку.
В другом варианте осуществления, изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающей по крайней мере одно соединение формулы (Ι), необязательно в комбинации с по крайней мере с одним из других вышеупомянутых агентов и фармацевтически приемлемый носитель.
Композиции предпочтительно находятся в единичной дозированной форме в количестве, подходящем для соответствующей суточной дозировки.
Подходящие дозировки, включая особенно единичные дозировки, соединений настоящего изобретения включают известные дозировки, включая единичные дозы для этих соединений, как описано или указано в ссылках, таких как ВпШИ и υδ ΡЬа^тасорое^а8, Кеттд1оп'8 ΡЬа^тасеи1^са1 δ^ΐ'^8 (Маск БиЬ118Ыпд Со.), Маг1иЛа1е Ию Ех1га ΡЬа^тасорое^а (БогЛов, ТСе БИагтасеи11са1 Бгс88) (например, см. 31-ю страницу 341 издания и процитированные там страницы), или вышеупомянутые публикации.
- 40 022007
Примеры
Пример Химическое наименование Структура Формула Мол. вес
1 5 -трет-Бутил -1-(1Нбензо[4]имидазол-5ил)имидазолидин-2-он 0 еоп н Ο^ΗΐβΝ^Ο 258,319
2 1-(1Н-Бензо[й]имидазол- 5-ил)-5-циклогексил- имидазолидин-2-он 0 1 ΝΗ 0 с16н2ошо 284,356
3 1 -(1 Н-Бензо[й]имидазол- 5-ил)-5-фенил- имидазолидин-2-он 0 0 С|6НнШО 278,309
4 1 -(1 Н-Бензо[й]имидазол- 5-ил)-5-м-толил- имидазолидин-2-он 1 ΝΗ νύύ0 н С|7Н|6ШО 292,335
5 1 -(1 Н-Бензо[й] имидазол5-ил )-5-(4метоксифенил)им идазол идик-2-он 0 /—ζ °\ ζ^ζχ С]7Н|<;ШО2 308,335
6 1-( 1 Н-Бензо[й]имидазол5-ил)-5-(4метоксифенил)имидазолидин-2-он χ, 1 ΝΗ си ° н энантиомер 1 СрН.бШОг 308,335
7 1 -(1 Н-Бензо[й)имидазол5-ил )-5-(4метоксифенил)имидазолидин-2-он 0 энантиомер 2 СпНкШОг 308,335
8 (4К,58)-1-(1НБензо[<1]имидазол-6-ил)5-(4-метоксифенил)-4мети л им идазол идин-2-он 0 1 ΝΗ 0 “ СцНиШОг 322,36
- 41 022007
9 1 -(1 Н-Бензо[<1]имидазол5 -ил )-5-(3 -метоксифен и л ) имидазолидин-2-он • -О,, 1 мн н С„н14ц4о2 308,335
10 1 -(1 Н-Бензо[0] имидазол- 5-ил)-5-(2-метоксифенил) имидазолидин-2-он ΝΗ νν θ Η ϋ|7Η16Ν,|Ο2 308,335
11 1 -(1 Н-Бензо[<1] и мидазол5-ил )-5-(4- это ксифен ил)и м идазол ид ин-2-он '4,. •Т»'1 СиНиЩОг 322,361
12 1-(1Н-Бензо[(1]имидазол5-ил)-5-(4пропокеифенил) им идазол идин-2-он Μ χΝΗ Η С19Н2оМ402 336,388
13 (К)-1-(1Н- Бензо[0]имидазол-5-ил)5-(4-пропоксифенил) им идазол идин-2-он ίϊΧ? Η 0|9Η2οΝ402 336,388
14 (8)-1-(1Н- Бензо[0]имидазол-5-ил)5-(4-пропоксифенил) им идазол идин-2-о н С„Н201Ч4О2 336,388
15 1 -(1 Н-Бензо[<1]имидазол5-ил)-5-(4-бутоксифенил) имидазолидин-2-он <ΖΛ> “ СгоНгзЬЬОг 350,414
16 1-(1Н-Бензо[<1]имидазол- 5-ил)-5-(4- (пентилокси)фенил) имидазолидин-2-он ’ Μ- СцНцЫД}! 364,441
17 1 -(1 Н-Бензо[<1]имидазол5-ил )-5-(4изопропоксифенил) имидазолидин-2-он V Ч. 1 ΝΗ 0 Η с„н20н4о2 336,388
- 42 022007
18 1 -(1 Н-Бензо[д] имидазол5-ил)-5-(4метоксибе нзо [ά][1,3] диоксол-6- ил)имидазолидин-2-он А 1 МН н Οι«Ηΐ(Ν4Ο4 352,344
19 1 -(1 Н-Бензо[<1]имидазол5-ил)-5-(2,3дигидробензо[Ь][1,4] диоксин-6- ил)имидазолидин-2-он ' ΝΗ Η 336,345
20 5-(4-(1,1,2,2- Тетрафторэтокси)фенил)- 1-(1Н-бензо[<1]имидазол- 5-ил)имидазолидин-2-он СщНцР·^ ο2 394,323
21 1 -{1 Н-Бензо[с1]имидазол5-ил )-5-(2,2ди фторбензо[с1] [1,3] диоксол-5- ил)имндазолидин-2-он ε17Η,2ρ2Νι Ο3 358,299
22 1 -(1 Н-Бензо[4]имидазол5-ил)-5-(3-фтор-4метоксифенил) имидазолидин-2-он 4 1 ΝΗ θ СрНнРШОг 326,325
23 1-(1Н-Бензо[<1]имидазол- 5-ил)-5-(2,6-дифтор-4- метоксифенил) имидазолидин-2-он V® Υ .-Ν’-ν и X ° ο17ηΙ4ρ2ν4 Ο2 344,315
24 5-(4-(2- Морфолиноэтокси)- фенил)-1-(1Н- бензо[0]имидазол-6- ил)нмидазолидин-2-он Ζ?4 ο22η25ν5ο., 407,466
25 5-(4-(3- Морфолинопропокси)фенил)-1-(1Нбензо[<1]имидазол-5ил)им идазолидин-2-он ζ»4 С2зН27ЬйО2 421,492
26 5-(2-(2- Морфолиноэтокси)фенил) -1 -(1 Н-бензо[4]имидазол5-ил)инидазолидин-2-он ΟΥη 0СЛ Η с22н25м5о3 407,466
- 43 022007
27 1-(1 Н-Бензо[<1]имидазол5-ил)-5-(4-фторфенил)им и дазол иди н-2 -он К 1 ΝΗ <€> н <2,4Η,3ΡΝ4Ο 296,299
28 1 -(1 Н-Бензо[<1]имидазол5-ил)-5-(2-фторфеннл)им идазолиди н-2 -он ος 1 ΝΗ н СиНвРРЦО 296,299
29 1 -(1 Η-Бензо [ά] им ид азол - 5-ил)-5-(3-фторфенил)- имидазолидин-2-он С|6Н13РБЦО 296,299
30 1 -(1 Η-Бензо [ά] им идазол5-ил)-5-(2,6дифторфенил) и м идазолиди н-2 -он н <316ΗΙ2Ρ2Ν4Ο 314,289
31 1 -(1 Н-Бензо[д]имидазол5-ил )-5-(3,4дифторфенил) и мидазолид и н-2 -он XV ! мн V0 ε]6Ηι2ρ2Ν4ο 314,289
32 1 -(1 Н-Бензо[с1]имидазол5-ил)-5-(2-фтор-5(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он Ρ 1 Г ΝΗ <;СП €|,Η,2Ρ4Ν4Ο 364,297
33 1 -(1 Н-Бензо[<1]имидазол5-ил)-5-(3-фтор-5(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он Ρ гХиС 1 ΝΗ «-^“4 Η €„Η12Ρ4Ν4Ο 364,297
34 1 -(1 Н-Бензо[с1] имидазол5-ил)-5-(2-фтор-4(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он ν. Ζ ζΝΗ <χχ Η €„Η12Ρ4Ν4Ο 364,297
- 44 022007
35 1 -(1 Н-Бензо[с1]имидазол5-ил)-5-(3-фтор-4(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он Г ΝΗ ОО ° н С,7н|2р4шо 364,297
36 1 -(1 Н-Бензо[6]имидазол5-ил)-5-(2- хлорфенил)имидазолидин -2-он оу 1 ΝΗ УО ° Н С16НВС1Ы4О 312,754
37 1-(1Н-Бензо[0]имидазол5-ил)-5-(3-хлорфенил)имидазол идин-2-он Л/ Г ΝΗ усп СнНвСЖО 312,754
38 1 -(1 Н-Бензо[б] имидазол5-ил )-5-(2,6дихлорфенил) имидазол идин-2-он О г/ 1 ΝΗ О ° СнНпС^О 347,199
39 1-( 1 Н-Бензо[(1]имидазол5-ил)-5-(2,3дихлорфенил) имидазолидин-2-он - Ог° О1 οί6Η]2α2Ν4θ 347,199
40 1 -(1 Н-Бензо[<1]имидазол5-ил)-5-(3,4дихлорфенил) имидазолидин-2-он С1 А. 00 н С,«Н|2С12К4О 347,199
41 (8)-1-( ΊΗ- Бензо [б] имидазол-5 -ил)- 5-(3,4-дихлорфенил) имидазолидин-2-он С1 I ΝΗ Ш ° N Н С.бН.зСЬЩО 347,199
- 45 022007
42 1 -(1 Η-1,3 -Бензодиазол-5 - ил)-5-(4-бифенил)- имидазолидин-2-он Г МН си ° н С22н„к,о 354,405
(5)-1-(1Н-1,3- Ои
43 Бензо диазол-5-ил )-5-(4бифенил)имидазолидин2-он ΝΗ си ° н СггНи^О 354,405
(К)-1-(1Н-1,3-
44 Бензодиазол-5-ил)-5-(4- бифенил)имидазолидин- 2-он Г\н ϋ22ΗυΝ4Ο 354,405
1 -(1 Η-1,3 -Бензодиазол-5- Ол
45 ил)-5-(3-фтор-4бифенил)имидазолидин2-о н ал” Η 022Ηι7ΡΝ4Ο 372,395
1 -(1 Н-Бензо[с1] имидазол- оХи.
46 5-ил)-5-[4-(3- хлорфенил)фенил] имидазолидин-2-он }—ζ С2гН17С1^О 388,85
1-{ 1 Н-Бензо[0]имидазол-
47 5-ил)-5-(3 ’,4’-дихлор-4бифенил)имидазолидин2-он Γ ΝΗ Н 022Η,6αΐ;Ν4Ο 423,295
1 -(1 Н-Бензо[4]имидазол-
48 5-ил )-5-(3-фенил фенил)- Ν ΝΗ СггНцИдО 354,405
имидазолидин-2-он Η
- 46 022007
49 1-(1Н-Бензо[0]имидазол- 5-ил)-5-[3-(3- хлорфенил)фенил] имидазолидин-2-он А ΝΗ С22Н17СШ4О 388,85
50 1 -(1 Н-Бензо[<3]имидазол5-ил)-5-(3-хлор-4морфолинофенил) имидазолидин-2-он % А ° С20Н2йС1И5О2 397,858
51 1 -(1 Н-Бензо[<1]имидазол- 5-ил)-5-(4-(4- фенил пи перази и-1 - ил)фенил)имидазолидин- 2-он Ч. н 438,524
52 1- (1Н-Бензо[с1]имидазол5-ил)-5-(2-хлор-6-(4этил пиперазин-1 ил)фенил)имидазолидин- 2- он н с22н2,смо 424,927
53 1 -(Н-Имидазо[ 1,2- а]пиридин-7-ил)-5- фенилимидазолидин-2-он О 278,309
54 1 -(Н-Имидазо[ 1,2а]пиридин-7-ил)-5-(4пропоксифенил) имидазолидин-2-он V С„Н2„Х4О2 336,388
55 5-(4-Бутоксифенил)-1 -(Нимидазо[ 1,2-а] пиридин-7и л)им идазолиди н-2-о н о-“О а Ο20Η22Ν4Ο2 350,414
- 47 022007
56 5-(2,6-Дифтор-4метоксифенил)-1 -(Нимидазо[1,2-а]пиридин-7ил)имидазолидин-2-он ™ -АХ ζΛ'ΝΗ Οζ С17НнР,ЩО2 344,315
57 1-(Н-Имидазо[1,2а]пиридин-7-ил )-5-(4метоксибензо[<1] [ 1,3] диоксол-6-ил)им идазо лидин-2 -о н 0-., χύ ХА 'Г θΛ-ΝΗ ΓΐίΗι6Ν4θ4 352,344
58 5-(4-(2- Морфолиноэтокси)фенил) -1-(Н-имидазо[1,2- а]пиридин-7- ил)имидазолидин-2-он нгХ Γ22Η25Ν5Ο3 407,466
59 5-(2,6-Дифторфенил)-1 - (Н-имидазо[1,2- а]пиридин-7- ил )и м идазо л иди н-2 -он СпХ N—/ 'Р н С1бН12Р2П4О 314,28
60 5-(Бифенил)-1-(Нимидазо[1,2-а]пиридин-7ил )имидазол идин-2 -он ε2ίΗ18Ν4Ο 354,405
61 5-(3-Фторбифенил)-1 -(Нимидазо[1,2-а]пиридин-7и л )ими дазол идин-2-он О „р. СгзНрРЪЦО 372,395
62 1- (Н-Имидазо[1,2а]пиридин-7-ил)-5-(4-(4фенилпиперазин-1 ил)фенил)имидазолидин- 2- он сч X4 СгбРЕбИбО 438,22
63 1 -(1Н-Бензо[<1]имидазол- 5-ил)-5-фенил- имидазолидин-4-он О у—ΝΗ а? Р Υ—ΝΗ С16Н141Ч4О 278,30
- 48 022007
64 1 -(1 Н-Бензо[<1]имидазол5-ил)-5-(2,3,5трифторфенил) им идазолиди н-4 -он Ν/ΝΗ Η С1бНцРзМ4О 332,27
65 1 -Амино-3 -(1Нбензо[(Цимидазол-5-ил)4-(4-метоксифенил) имидазолидин-2-он 'ΐν. /К- Οΐ7Η]7Ν5θ2 323,34
66 (3)-3-(1Н- Бензо[6]имидазол-6-ил)- 4-фенилоксазолидин-2-он % Υ С^НпИзОг 279,293
67 (К)-3-(1Н- Бензо[сЦимидазол-6-ил)- 4-фенилоксазолидин-2-он 0, Γ> ο,«η13ν3ο2 279,293
68 (8)-3-(1 Н- Бензо[0]имидазол-5-ил)4- изопро пилоксазоли дин2-он ?°>° Υ Οΐ3Ηΐ5Ν3θ2 245,27
69 (8)-3-(1Н- Бе изо [4] им идазол-5 -ил )4-бензилоксазолидин-2он Ο0” 0 С17Н15143О2 293,31
70 (43,5К)-3-(1НБе изо [4] им идазол-6-ил )4,5 -дифен илоксазол и ди н2-он Μ υΧ С^НпТЧзСЬ 355,389
- 49 022007
71 (48,53)-3-(1 Н- Бензо[б]имидазол-6-ил)- 5-метил-4- фенилоксазол идин-2-он 9 νΧ С|7Н|51Ч3О2 293,32
72 (8)-3-( ΙΗ- Бензо[б]имидазол-6-ил)- 5,5-диметил-4- фен ил оксазол ид ин-2-он ν—ΝΗ СиНрЫзОз 307,346
73 (8)-3-( 1Н- Бензо[б]имидазол-6-ил)- 4-(4- пропокс и фен ил )оксазолид ин-2-он С]9Н[9МзОз 337,372
74 (8)-3-( 1Н- Бензо[б]имидазол-6-ил)- 4-(2,3- дигидробекзо[Ъ][ 1,4] диоксин-7-ил)- оксазолидин-2-он Ή- л?'4 Α-ΝΗ 0(8Η15Ν3Ο4 337,11
75 (8)-4-(Бензо[б][1,3]диоксол-6-ил )-3-( 1Нбензо [б]и м идазол -6ил)оксазолидин-2-он л~<? ,Р · ^ΝΗ С17Н13М.,О4 323,09
76 (48,5К)-3-(1Н- Бензо[б]имидазол-6-ил)- 4,5-бис(4- пропоксифенил)- оксазолидин-2-он 1 Р Ц;5| / 1 С28Н29М3О4 471,22
- 50 022007
77 (48,5К)-3-{ ΊΗ- Бе нзо[4] и мидазол -6- ил )- 4,5-бис(4- пропоксифенил)оксазол иди н-2-он ® У X Λ-ΝΗ диастереомер 2 С2>Н29ПзО4 471,22
78 3-(1Н-Бензо[й]имидазол6-ил)-5-фенил-4-(4пропоксифенил)оксазол идин-2-он Υο.,. /Υ X '‘-ΝΗ диастереомер 1 С^НгзЧзСЬ 413,17
79 3-( I Н-Бензо[й]имидазол6-ил)-5-фенил-4-(4пропоксифенил)оксазолидин-2-он 'Ф хч 0 ΆΝΗ диастерео мер 2 €2ίΗ23Ν3Ο3 413,17
80 (8)-4-(4-(2-(Пиперазин-1ил )этокси)фенил )-3-(1 Нбензо [й] имидазо л-6ил)оксазолидин-2-он ύ X. Λ я С22Н2514;Оз 407,2
81 (3)-4-(4-(2- Морфолиноэтокси)фенил) -3 -(1 Н-бензо[й] имидазол6-ил)оксазолидин-2-он 0 \0 0 0 ν3η С22Н24М4О4 408,18
82 (5)-3-( 1Н- Бензо[й]имидазол-6-ил)- 4-(2,3-дифторфенил)- оксазолидин-2-он Λ, Ρ ΊαΝΗ С16Н,,Г21\1зО2 315,08
- 51 022007
83 (8)-3-(1Н- Бензо[<1]имидазол-6-ил)4-(3-фторфенил)оксазол иди н-2 -он ч ν-ΝΗ ο16η,2ρν3ο2 297,09
84 (3)-3-(1Н- Бензо[с1]имидазол-6-ил)4-(3-фтор-5(трифторметил)фенил) оксазол идин-2 -он %-ΝΗ <2,7ΗιιΡ4Ν3Ο2 365,08
85 (8)-3-( 1Н- Бензо[д]имидазол-6-ил)4-( 3 -хлорфен ил)оксазолидин-2-он XV Х,-нн С16Н12С1М3О2 313,06
86 (3)-3-(1Н- Бензо[4]имидазол-6-ил)4-(4-хлорфенил)оксазол идин-2-он ч 4 Χ-ΝΗ С|6Н|2С1М3О2 313,06
87 (8)-3-( 1Н- Бензо[0]имидазол-6-ил)- 4-[4-(3-хлорфенил)фенил] оксазолидин-2-он 0 ° 4νη С22Н16С1ЩО, 389,09
88 (8)-3-(1Н- Бензо[((]имидазол-6-ил)- 4-[3-(3-хлорфенил)фенил] оксазолидин-2-он 9¾ а 0 %-ΝΗ С22Н16С11Ч3О2 389,09
89 (8)-3-(1Н- Бензо[4]имидазол-6-ил)- 4-(4-(4-фенилпиперазин- 1- ил)фенил)оксазолиднн- 2- он СЧ У 439,2
90 (8)-3-(1Н- Бензо[й]имидазол-6-ил)4-(4-(4-метилпиперазин1 -ил)фенил)оксазолидин2-он уЧ X /7 4-ΝΗ <321Η23Ν5Ο2 377,19
- 52 022007
91 (8)-3-(1Н- Бензо[4]имидазол-6-ил)4-(3-(4-фенилпиперазин1 -ил)фенил)оксазолидин2-он ΤΥΝΟ> нДД ίί ил о ^ΝΗ ε26Η25Ν5θ2 439,50
92 (8)-3-(2-Метил- 1Н- бензо[4]имидазол-6-ил)- 4-фенилоксазолидин-2-ок Чл у—ΝΗ <3ΐ7Ηι5Ν3θ2 293,31
93 (8)-4-( ΙΗ- ΕβΗίοΙάίΗΜΗβαΒσπ-ό-Ηπ)- 5-(4-пропоксифенил)- морфолин-3-он рД, г3 1 Ν=/ С20Н21^Оз 351,39
94 3 -(1 Н-Бензо[6] и мидазол6-ил)-4-(4пропоксифенил)-1,3оксазинан-2-он о ί φγ о 020Η2ΐΝ3Ο3 351,39
95 (8)-3-(Н-Имидазо[ 1,2а]пиридин-7-ил)-4фенил оксазол идин-2-он Сг° 1 Ζ-2 ! О Д:! С,6НВ^О2 279,293
96 (48,5К.)-3-(НИмидазо} 1,2 -а] пири дин- 7 ил )-4,5 -д ифенилоксазолидин-2-он С22Н171Ч3О2 355,389
97 (48,5К)-3-(Имидазо[1,2а] пиридин-6-ил )-4,5дифенилоксазолидин-2-он в т Ν0Ν €22ΗΐγΝ3θ2 355,38
- 53 022007
98 (5)-3-(Н-Имидазо[1,2- а]пиридин-7-ил)-4-(4- пропоксифенил)- оксазоли-дин-2-он и С ] 9Н19Ν3Ο3 337,372
99 (3)-4-(4-Хлорфенил)-3(Н-имидазо[1,2а]пиридин-7и л )оксазол идин-2-он о . С,«Н12С1МзО2 313,06
100 3-(Имидазо[1,2а]пиридин-7-ил )-4-(4пропоксифенил)-1,3оксазинан-2-он 6 1 сгоЮШзОз 351,39
101 5-(2-Фенилпирролидин-1- ил)-1Н-бензо[6]имидазол н О Ο17Η,7Ν3 263,33
102 5-(2-(4-Метоксифенил)пирролидин-1 -ил)-1 Нбензо[с1] имидазол ох! н О х° 293,36
103 5-(2-(4-Фторфенил)пирролидин-1 -ил)-1Нбензо[0]имидазол н V 7 Р С„Н1бРМ3 281,32
104 5-(2-(4-Хлорфенил)пирролидин-1 -ил)-1Нбе изо [<1] имидазол н Г К С1 С,7НКС1Щ 297,78
105 5-(2-Бензилпирролидин- 1-ил)-1Н- бензо[0]имидазол ¢0% Ο,ίΗ,,Νϊ 277,36
- 54 022007
106 5-(2-(4-Хлорбензил)пирролидин-1 -ил)-1Нбензо[<1]имидазол С|8Н|8С1Щ 311,80
107 5-(2-(4-Фторбензил)пирролидин-1 -ил)-1Нбензо[0] имидазол С|8Н|8РШ 295,35
108 5-{Пирролидин-1-ил)-1Н- бензо[4]имидазол н 0,,ΗΒΝ} 187,24
109 5-{2-(4-Метоксибензил)пирролидин-1 -ил)- 1Нбензо[4]имидазол ί+Υ. ο,9η2Ιν3ο 307,38
ПО 3-( 1 Н-Бензо[4]имидазолб-ил)-2-(4-хлорфенил)тиазол идин-4 -он С1 Ο,ίΗυΟΝ,Οδ 329,80
111 3- ( 1 Н-Бензо[(1]имидазол5-ил)-2-фенилтиазолидин- 4- он О. „ Ел ΥΥ ό <216Η13Ν3Ο8 295,35
112 3-( 1 Н-Бензо[4]имидазол- 6-ил)-2-(4-фторфенил)- тиазолидин-4-он н Υ\ γ Ρ 016ΗΙ2ΡΝ3Ο8 313,34
113 3-( 1 Н-Бензо[0] и мидазол- 6-ил)-2-(нафтален-1- ил)тиазолидин-4-он Η Υλ {Ο'ίο ε2()Η15Ν3οδ 345,41
114 3-(1Н-Бензо[0]имидазол6-ил)-2-(4феноксифенил)тиазол идин-4-он ΥΥ Υ 022ΗΙ7Ν3028 387,45
115 3-( 1 Н-Бензо[0]имидазол6-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазолидин-4-он Ο,^Η,,ΓίΝίΟδ 331,33
- 55 022007
116 3-(1Н-Бензо[с1]имидазол6-ил)-2-(тиофен-3ил)тиазол ид и н-4 -он Н ] 5 «V ΟνΗι,Ν3Ο82 301,38
117 3 -(1 Η-Бе изо [ά] и м идазол- 6-ил)-5-метил-2- фенилтиазолидин-4-он ....... ъ Ό,,ΗυΝ,Οδ 309,38
118 3- (1Н-Бензо[0]имидазол5-ил)-2-фенилтиазолидин- 4- тион Я 8 С |бН, 3Ν3 52 311,42
119 3-( 1Н-Бензо[(1] имидазол6-ил)-2-(4-феноксифенил) тиазолид и н -4-тион /л -о С22Н17К3О82 403,51
120 1 -(1 Н-Бензо[<1]имидазол5-ил)-5-(4- фторфенил)пирролидин- 2-он <2Ι7Η|4ΡΝ3Ο 295,31
121 1-(1 Н-Бензо[с1]имидазол5-ил)-5-(4метоксифенил)пирролидин-2-он ..ф С-„'н С ιβΗ 17Ν3Ο2 307,34
122 1 -(1 Н-Бензо[<1]имидазол5-ил)-5-(4пропоксифенил)пирролидин-2-он ’-Х'Сэ-' .V ОТ €2οΗ2,Ν302 335,39
123 1 -(1 Н-Бензо[4] имидазол5-ил)-5-(2,3дигидробензо[Ъ] [ 1,4] диоксин-6ил)пирролидин-2-он 1 X ΝΗ ΟίρΗπΝίΟϊ 335,35
- 56 022007
124 1 -(1 Н-Бензо[4]имидазол- 5-ил)-5-фенмл- пирролидин-2-он Х'о /? 0,7Η15Ν3Ο 277,32
,25 2-(1Н-Бензо[4]имидазол5-ил)-3-фенилизоиндолин-1 -он У Υ—ΝΗ 325,36
126 2-( 1 Н-Бензо[(1] имидазол5-ил)-3-(4-бифенил)изоиндолин-1 -он ί ? ° V- ΝΗ ε27Η„Ν3ο 401,45
127 2-(1Н-Бензо[<1]имидазол5-ил)-3-(4-фторфенил)изоиндолин-1-он У СлНнРЧзО 343,35
128 2-(1Н-Бензо[б]имидазол5-ил)-3-(3-фторфенил)изоиндолин-1-он ОО о ζ С21Н]4РЩО 343,35
129 2-( 1 Н-Бензо[4] им идазол5-ил)-3-(3,5дифторфенил)изоиндолин-1-он / \ У9 Сз.Н.зРзМзО 361,34
- 57 022007
130 2-( 1 Н-Бензо[б]имидазол5-ил)-3-(4-хлорфенил)изоиндолин-1 -он ϊ С2,Н14С1Н3О 359,80
131 2-( 1 Н-Бензо[б]имидазол5-ил)-3-(3,4дихлорфенил)изоиндолин-1-он 1 Ота ν—ΝΗ С21Н13С12Н3 О 394,25
132 2-( 1 Н-Бензо[б]имидазол5-ил)-3-(3-хлор-5фторфенил)изоиндолин-1он /Р 0 ιΌ $ “ V— ΝΗ С21Н13С1РБ3 О 377,79
133 2-( 1 Н-Бензо[б]имидазол5-ил)-3-(4метоксифенил)изоиндолин-1 -он I % ί/ С?2Н,7.М,О, 355,38
134 2-( 1 Н-Бензо[б]имидазол5-ил)-3-(4пропоксифенил)изоиндолин-1 -он С24Н2Ш3О2 383,44
135 2-( 1 Н-Бензо[б]имидазол5-ил)-3-(3-фтор-4метоксифенил)изоиндолин-1-он гАДДЭ Ν—У ΗΊ θ Η 022Ηΐ6ΡΝ302 373,37
136 2-( 1 Н-Бензо[б]имидазол5-ил)-3-(3,4диметоксифенил) изо индол ин-1-он 4 С^Н^зСЪ 385,41
- 58 022007
137 3 -(Бензо[(1) [ 1,3 ] диоксолб-ил^Шбензо[с1] и м идазол-5 ил)изоиндолин-1 -он С22Н,5М3Оз 369,37
с νΛο
ул
2-( 1 Н-Бензо[4]имидазол- у=/
138 5-ил)-3-(4- феноксифенил)- Λ С27Н(9^зО2 417,45
изоиндолин-1 -он
С1\
2-(1Н-Бензо[4]имидазол- υι γ-Ο
139 5-ил)-4,7-дихлор-3-(4- метоксифенил)- С22Н|5С№ Ο2 424,27
изоиндолин-1-он СлУ Η
2-(1Н-Бензо[с1]имидазол- Ύϊ α гУС|
140 5-ил)-5,6-дихлор-3-(4- Ц €22Η15€Ι2Ν3 424,27
метоксифенил )изоиндолин-1 -он Η 0 02
2-( 1 Н-Бензо[(1]имидазол- <31 С. <7 С24Н19С12М3
141 5-ил)-5,6-дихлор-3-(4- пропоксифенил)- ΎνΥο Λ 02 452,33
изоиндолин-1-он
(3)-2-( 1Н- Ο^.
142 Бензо[<1]имидазол-5-ил)3-(3,4-диметоксифенил) С23Н19143О3 385,41
изоиндолин-1 -он
ул
(К)-2-(1Н-
143 Бензо[4]имидазол-5-ил)3-(3,4-диметоксифенил) ίν 7γ/ Ό23Ηΐ9Ν3Ο3 385,41
изоиндолин-1-он
νώ
ΥΛ
(К)-2-(1Н-
144 Бензо[<1]имидазол-5-ил)- 3-(4-пропоксифенил) Λ Γ24Η21Ν3Ο2 383,44
изоиндолин-1-он
- 59 022007
145 (8)-2-( 1Н- Бензо[(1]имидазол-5-ил)3 -(4-пропоксифенил) изоиндолин-1 -он Ζ-Ύ 1 000 С С24Н2ШзО2 383,44
146 (К)-2-(1Н- Бензо[<1]имидазол-5-ил)3-(4-хлорфенил) изоиндолин-1 -он ί С21Н14СИЧ3О 359,80
147 (3)-2-(1Н- Бензо[й]имидазол-5-ил)3-(4-хлорфенил) изоиндолин-1-он <Х С21НнСП4зО 359,80
148 1-( 1 Н-Бензо[й]имидазол5-ил)-5-(4фенилциклогексил) имидазолидин-2-он А® 022η24Ν4Ο 360,45
149 1-( 1 Н-Бензо[4]имидазол6-ил)-5-(1фенилпиперидин-4ил)имидазолидин-2-он 0 Р 0 О Ν—/ А? 021Η23Ν5Ο 361,44
150 1-( 1 Н-Бензо[4]имидазол5-ил )-5-(4-(3метоксипропил)фенил) имидазолидин-2-он γΑ АЬ N 4-( Н \_ °\ €2θΗ22Ν4θ2 350,41
151 1 -(1 Н-Бензо[0]имидазол5-ил)-5-(4гидроксифенил) имидазолидин-2-он чр сх N Н €ι6Ηΐ4Ν4θ2 294,30
- 60 022007
152 1-(1 Н-Бензо[б] имидазол5-ил)-5-(2гидроксифенил) им идазол иди н-2-он но &° 0 к, г-г н <2,<>Η,4Ν4Ο2 294,30
153 1 -(1 Н-Бензо[б]имидазол5-ил)-5-(2,4дигидрокс ифен ил) им идазол и ди н-2-о н НО но н С]6Н14И4Оз 310,30
154 1 -(1 Н-Бензо[<1]имидазол5-ил)-5-(3,4дигидроксифенил) имидазолидин-2-он -¾ а: н С1бН14И4Оз 310,30
155 1 -(1 Н-Бензо[(1] и мидазол5-ил)-5-(3гидроксифенил) имидазолидин-2-он ек Ν—/ €ΐ6Ηι4Ν4θ2 294,30
156 1 -(1 Н-Бензо[с1]имидазол5-ил)-5-(4- (циклогексилокси)фенил) имидазолидин-2-он Ци С22Н24^4О2 376,45
157 5-(4-(2- Метокс иэтокси)фенил )-1 - (1Н-бензо[0]имидазол-5- ил)имидазолидин-2-ои N—ζ н '—о \ С19Н20И4Оз 352,38
158 (5)-5-(4-(2- (Диметиламино)этокси)фенил)-1-(1Нбензо[(1]им идазол-5 ил)имидазолидин-2-он —-ΝΗ Н С20Н23И5О2 365,42
159 3-(1Н-Бензо[с1]имидазол- 5-ил)-1-фенэтил-4-(4- пропоксифенил) имидазолидин-2-он ΗΝ I Ат 027Η28Ν4θ2 440,53
- 61 022007
160 3-( 1 Н-Бензо(с1]имидазол- 5-ил)-1-((нафтален-2- ил)метил)-4-(4- пропоксифенил) имидазолидин-2-он θ3θΗ28Ν4θ2 476,56
161 3- (1Н-Бензо[(1]имидазол5-ил)-1-(3-фенилпропил)- 4- (4-пропоксифенил) имидазолидин-2-он ΐί ΥΥ'ΝΗ о λ -Υ Γ28Η3θΝ4θ2 454,56
162 3-(1Н-Бензо[с1]имидазол- 5-ил)-1-бензил-4-(4- пропоксифенил) имидазолидин-2-он О < V О '0 С2бН2бМ4О2 426,51
163 1 -(1 Н-Бензо[д] имидазол5-ил)-5-(4-фтор-3 метоксифенил) имидазолидин-2-он оА? Η <2ΐ7Ηι5ΡΝ4θ2 326,32
164 1 -(1Н-Бензо[с1]имидазол5-ил)-5-(3-фтор-4пропоксифенил) имидазолиди н-2-он ΗΝ— ί'1 С |ξ>Ηΐ9ΡΝ4θ2 354,37
165 1-{1Н-Бензо[(1]имидазол- 5-ил)-5-(2-фтор-4- пропоксифенил) имидазолидин-2-он ζ0 0 κ ό\ С19Н19РЩО2 354,37
166 (8)-1-(1Н- Бенэо[<1]имидазол-5-ил)- 5-(4-(диэтиламино)фенил) имидазолидин-2-он Н ν> Υ 0 Η -Λ 0 С20Н23Н5О 349,42
- 62 022007
167 1 -(1 Н-Бензо[(1] имидазол- 5-ил)-5-(4-хлорфенил)- имидазолидин-2-он н С16Н13СПЧ4О 312,75
р и сг й н
168 1 -(1 Н-Бензо[0] имидазол5-ил)-5-(4циклогексилфенил) имидазолидин-2-он .О Ν м Гр Ν—/ м С22Н24И4О 360,45
169 1 -(1 Н-Бензо[4]имидазол- 5-ил)-5-(4-(4- морфолиноциклогексил) фенил)имидазолидин-2- он н>А\ /У / \ АА ί—0 СгбНзШбОг 445,55
170 (5)-1-(1Н- Бензо[с1]имидазол-5-ил)5-(4-(1 -метилпиперидин4-ил)фенил)- им идазол идин-2-он Й °νΝ V 1ЧУ \ Ν- С22Н25Н5О 375,46
171 1 -(1 Н-Бензо[4]имидазол5 -ил)-5 -(4-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)фенил)имидазолидин-2-он $ 4Ό С21Н22144О2 362,42
172 1 -(1 Η-Бе изо [4] и м и дазол5-ил)-5-(4-(4оксоциклогексил)фенил) имидазолидин-2-он Н^У. /^\ Г ЛУЧ унн Уо С22Н22М4О2 374,43
173 (8)-1-(1Н- Бензо[4]имидазол-5-ил)- 5-(4-(4,4- дифторциклогексил)- фенил)имидазолидин-2- он ΗΝ—. У А С22Н22р2И4О 396,43
174 1 -(1 Н-Бензо[4]имидазол5-ил)-5-(3-(пирролидин-1ил)фенил)имидазолидин2-он •й ϊΑ У н гО θ20Η2ΐΝ5θ 347,41
- 63 022007
175 1 -(1Н-Бензо[й]имидазол5-ил)-5-(4-(пиперидин-1ил)фенил)имидазолидин2-он О 00 н С21Н23145О 361,44
176 1 -(1 Н-Бензо[й]имидазол5-ил)-5-(3-(пиперидин-1ил)фе и ил)и мидазол иди н2-он н С21Н23К5О 361,44
177 1 -(1 Н-Бензо[й]имидазол5-ил)-5-(4морфолинофенил) и м идазол идин-2-ο н А О 0 0 0=^3 N Н ϋ20Η2ΐΝ5θ2 363,41
178 5-(4-Циклогексилфенил)- 1-(Н-имидазо[1,2- а]пиридин-7- ил)имидазолидин-2-он С22Н24П4О 360,45
179 1 -(Н-Имидазо[ 1,2- а]пиридин-7-ил )-5-(4- (пирролидин-1- ил )фе нил)имидазол иди н- 2-он X Г0 о. У- С20Н21М5О 347,41
180 1- (Н-Имидазо[1,2а]пиридин-7-ил)-5-(3(пирролидин-1ил)фенил)имндазолидин- 2- он °х фХ 02θΗ2ΐΝ5θ 347,41
181 1- (Н-ИмидазоП,2а]пиридин-7-ил)-5-(4(пиперидин-1ил)феиил)им идазол идин- 2- он 0? У О о 02ΐΗ23Ν5θ 361,44
182 1- (Н-Имидазо[1,2а]пиридин-7-ил )-5-(3(пиперидин-1ил)фенил)имидазолидин- 2- он °Х X 02ΐΗ23Ν5θ 361,44
- 64 022007
183 1-(Н-Имидазо]1,2а]пиридин-7-ил)-5-(1фе нил п и перидин-4ил)имидазолидин-2-он 02ΐΗ23Ν5Ο 361,44
184 (8)-3-(1Н- Бензо[(1]имидазол-5-ил)4-(4-(3-метоксипропил)фенил) оксазолидин-2-он н . °\ С20Н2ШзОз 351,39
185 3-(1Н-Бензо[д]имидазол- 5-ИЛ)-4-(4-(3- (диметиламино)пропил) фенил)оксазолидин-2-он _-ΝΗ Ν, Х-тУ €2ΐΗ24Ν4θ2 364,44
186 (8)-3-(7-Метил-1Н- бензо[д]имидазол-5-ил)- 4-фенилоксазолидин-2-он -Ν \Ао <3ΐ7Ηΐ5Ν3θ2 293,31
187 (8)-3-(6-Фтор-1Н- бензо[<1]имидазол-5-ил)- 4-фенилоксазолидин-2-он к/ч Ат о <3ΐόΗΐ2ΡΝ3θ2 297,28
188 (8)-3-(7-Фтор-1Н- бе нзо [4] им идазол-5 - и л)- 4-фенилоксазолидин-2-он Ч.№ чА С16Н12РХ3О2 297,28
189 (5)-3-( 1Н- Бензо[4]имидазол-5-ил)4-(циклогексилметил) оксазол идин-2-он °у0 ΗΝ—: Ό Οΐ7Η2ΐΝ3θ2 299,36
190 (5)-3-( 1Н- Бензо[(Ц имидазол- 5 - и л)- 4-циклогексил- оксазолидин-2-он ха? О-Лу Ό С1бН19И3С>2 285,34
- 65 022007
191 (8)-3 -(1 Н- Бензо[0] им идазол-5 -ил)4-(4-фенилциклогексил) оксазол иди н-2-он 0 0) ΝΗ 022Η23Ν3θ2 361,41
192 (8)-3-(1 Н- Бензо[ б ] и м идазол-5 -ил)4-(1-фенилпиперидин-4ил)оксазолидин-2-он ΝΗ 02ΐΗ22Ν4θ2 362,42
193 (5)-4-(1- Ацетилпиперидин-4-ил)- 3-(1Н-бензо[б]имидазол- 5-ил)оксазолидин-2-он н У- РР Ν—< оА? Οΐ7Η2θΝ4θ3 328,36
194 3-(1Н-Бензо[с1]имидазол5-ил)-4-{ 1 -фенил этил)оксазол иди н-2-о н А С18Н17МзО2 307,34
195 (8)-4-(4- Пропоксибензил )-3-( 1Н- бензо[й]имидазол-5- ил)оксазолидин-2-он ΝΗ СюНгШзОз 351,39
196 (8)-4-(4- Изопропоксибензил)-3(1 Н-бензо[б]имидазол-5ил)оксазолидин-2-он -) .,Ο'ΐ ί® ΝΗ С20Н2ШзОз 351,39
197 (8)-4-(4- (Циклогексилокси)- бензил)-3-(1Н- бензо[с1]имидазол-5- ил)оксазолидин-2-он «Υ,ΧΧ'Ο “Ρ ΝΗ С23Н25КзС>3 391,46
198 4- (4-Морфолинобензил)3-(1Н-бензо[<1]имидазол- 5- ил)оксазолидин-2-он % Υ-0 С21Н22144ОЗ 378,42
- 66 022007
199 (8)-3-(1Н-Бензо[4]- имидазол-5-ил)-4- фе нэтилоксазол идин-2-он я С^НрИзОг 307,34
200 3-(1Н-Бензо[4]имидазол5-ил)-4-(4(циклогексилокси)фенил )оксазолиди н-2-о и С22Н23ЩОЗ 377,43
201 (8)-3-(7-Метил-1Н- бензо[4]имидазол-5-ил)- 4-(4-пропоксифенил)- оксазолидин-2-он АА СгоНгШзОз 351,39
202 (8)-3-(6,7-Диметил-1Нбензо[0]имидазол-5-ил)4-(4-пропоксифенил) оксазолидин-2-он О— ΗΝ 7 _/ - С21Н2зИзОз 365,42
203 (8)-4-(4-(2- Метоксиэтокс и)фе и ил)-3 (1 Н-бензо[4] им идазол-5ил)оксазолидин-2-он н °~ А Οΐ9Ηΐ9Ν3θ4 353,37
204 (8)-4-(4-(2- ( Диметилам и н о)это кси) фенил)-3-(1Нбензо [4] им идазол -5 ил)оксазол идин-2-он ΝΜ У- С20Н22П4О3 366,41
205 3-(1 Н-Бензо[4] имидазол5-ил)-4-(2,6-дифтор-4метоксифен и л)оксазолидин-2-он XX Ό й С17Н|3Г2ЩО 3 345,30
206 (8)-3-( 1Н- Бензо[4]имидазол-5-ил)- 4-(4-(диэтиламино)фенил) оксазолидин-2-он °Ύ% о С20Н22П4О2 350,41
- 67 022007
207 (8)-3-(1Н- Бензо[<1)имидазол-5-ил)4-(4-(бис(2метоксиэтил)амино) фенил )оксазолидин-2-он 1 1 V ό С22Н26П4О4 410,46
208 (3)-3-(1Н- Бензо[б]имидазол-5-ил)4-(4-(дициклопропиламино)фенил)оксазол идин-2 -он Υ> Ь н С22Н22Н4С>2 374,43
209 (8)-3-(1Н- Бензо[0]имидазол-6-ил)- 4-(бифенил-4- ил )оксазол идин-2-он ηνζΧ X о-^/ \/ У // 022Ηΐ7Ν3θ2 355,38
210 3-( 1 Н-Бензо[<1]имидазол5-ил)-4-(4-(4оксоциклогексил)фенил) оксазолидин-2-он 0<^Ν ν_/ 0 С22Н2ШзОз 375,42
211 3-( 1 Н-Бензо[0]имидазол5-ил)-4-(4-(4метоксициклогексил)фенил)оксазолидин-2-он сг\ /==\ / \ У ΐΗ Г\ X ·νΝΗ €23Η25Ν3<>3 391,46
212 3-( 1 Н-Бензо[(1] имидазол5-ил )-4-(4-(4гидроксициклогексил)фенил)оксазол идин-2-он О\ /=\ / \ он Р •ν-ΝΗ С22Н23ПЗОЗ 377,43
213 3-( 1 Н-Бензо[<1]имидазол5-ил )-4-(4-(4морфолиноциклогексил) фенил)оксазолидин-2-он 0 V Й СгвНзоИдОз 446,54
214 3-( 1 Н-Бензо[4]имидазол5-ил)-4-(4-(пирролидин-1 ил)фенил)оксазолидин-2он X- ΝΗ С20Н20И4О2 348,39
- 68 022007
215 (5)-3-( 1Н- Бензо[<1]имидазол-5-ил)4-(4-(пиперидин-1 нл)фснил)оксаюлидин-2он сг '’ί — Р С21Н22ЩО2 362,46
216 (8)-3-( 1Н- Бензо[0]имидазол-5-ил)4-(3-(пиперидин-1 ил)фен и л)оксазол иди н-2 он Υ Υη С21Н22ЩС>2 362,46
217 (8)-3-{1Н- Бензо[(1]имидазол-5-ил)- 4-(4-морфолинофенил) оксазолидин-2-он ί:? Υη £20Η20Ν4θ3 364,39
218 (8)-3-( ΊΗ- Бензо [ά] им идазол - 5 -и л)- 4-(3-морфолинофенил) оксазолидин-2-он Р-. Υ Υ ΝΗ θ20Η20Ν4θ3 364,39
219 3-( 1 Н-Бензо[4]имидазол5-ил)-4-(4-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)фенил)оксазолидин-2-он „•Ρ-'ΝΗ Ρ ο.: γ 363,40
220 3-( 1 Н-Бензо[<1]имидазол- 5-ил)-4-(4-(1- метилпиперидия-4- ил)фенил)оксазолидин-2- он ,.-Ρ'ΝΗ Ρ Υ ζ= ΙΥνΥΥΥ 022Η24Ν4θ2 376,45
221 (8)-3-(1Н- Бензо[0]имидазол-6-ил)4-(3 -(4- метил п и перази н- 1- ил)фенил)оксазолидин- 2- он 9-. /'ν'' Υ Ν^ΥΥΥΥ С21Н23^5О2 377,43
222 (5)-3-(3-МетилНимидазо[ 1,2-а]пиридин-7ил)-4-фенилоксазолидин2-он ,'λ,ΛΛν7 <3ΐ7Ηΐ5Ν3θ2 293,31
- 69 022007
223 (8)-3-(3- (Трифторметил)Нимидазо[ 1,2-а] пиридин-7ил)-4-фенилоксазолидин2-он 9 X' Хо €|7ΐ1|2ΐ'3Ν3ϋ 2 347,29
224 (5)-4-(2,3- Д и гидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-3-(Нимидазо[ 1,2-а]пиридин-7ил )оксазол иди н-2-он ЧХ А Ο]8Ηΐ5Ν3θ4 337,32
225 (8)-4-(4- Циклогексилфенил)-3-(Нимидазо[ 1,2-а]пиридин-7ил)оксазол идин-2-он 4 0 Ν—/ оЧо7 С22Н23МзО2 361,43
226 (3)-3-(Н-Имидазо[1,2- а]пиридин-7-ил)-4-(4- (пиперидин-1- ил)фенил)оксазолидин-2- он N—/ А С21Н22ЩО2 362,42
227 (8)-3-(Н-Имидазо[1,2- а]пиридин-7-ил)-4-(4- морфолинофенил) оксазолидин-2-он 0 0*м о 02θΗ2θΝ4θ3 364,39
228 (3)-3-(Н-Имидазо[1,2а]пиридин-7-ил)-4-(4-(4фенилпиперазин-1 ил)фенил)оксазолидин-2он 4 0нС9О~О θ26Η25Ν5θ2 439,50
229 (5)-1-(1 Н- Бензо1<)]имидазол-5-ил)- 5-(4-(бис(2-метоксиэтил)- амино)фенил)- имидазолидин-2-он Х> X 1 Н Ν-Λ ч Ο22Η27Ν5Ο3 409,48
- 70 022007
230 5-(4-(14-(2- (Диметиламино)этил)-Чметиламино)фенил)-1(1 Н-бензо[<1] имидазол-бил )имидазолидин-2-он О О ч н —N \ С21Н2бПбО 378,47
231 3 -(1 Н-Бензо[б]имидазол5-ил)-4-(4-(4,4дифторциклогексил)фе нил)оксазо л идин-2-ο н о-\ / \ζρ Χ-,/ у у \ /Л ' Р 'ί,^ΝΗ 622Η2ΐΡ2Ν3θ 2 397,41
232 2 -(1 Н-Бензо[0] им идазол5-ил)-4,7-дифтор-3-(4пропоксифенил)изоиндол ин- 1-он V 1_______ ϋ24Ηΐ9Ρ2Ν3θ 2 419,42
233 2-(Н-Им и дазо[ 1,2а]пиридин-7-ил)-3-(3,4диметоксифенил)изоиндо лин-1-он °'УУУ / 1 --Р'О СгзЩрЩОз 385,41
234 (8)-2-(Н-Имидазо[1,2- а]пиридин-7-ил)-3-(3,4- диметоксифенил)- изоиндолин-1-он Λ Ό23Ηΐ9Ν3θ3 385,41
235 (5)-3-(3,4- Диметоксифенил )-2-(3 метилН-имидазо[1,2а]пиридии-7ил)изоиндолин-1-ок •|сР Λ С24Н21БзОз 399,44
Общее описание синтеза
Способ 1.
Амин (1 экв.) растворяли в СН2С12 и добавляли ТЭА (3 экв.). Затем добавляли ди(1Н-имидазол-1ил)метанон (1 экв.), растворенный в небольшом количестве СН2С12. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем добавляли соответствующий гидрохлорид аминоалкилкетона (1 экв.), суспендированный в небольшом количестве СН2С12, содержащем 2 экв. ТЭА. Смесь перемешивали в течение 2-3 ч до окончания образования мочевины. Мочевину выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Мочевину переносили в смесь АсОН и конц. водного раствора НС1 (40/1, об.) и выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляли и остаток повторно растворяли в МеОН и добавляли немного НС1 (1-2%). Раствор подвергали гидрированию (РбС, 10% на угле, 4 бар, 40°С) в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через слой целита®. Растворитель удаляли и очищали препаративной ВЭЖХ.
- 71 022007
Метод 2.
к2 экв. альдегида растворяли в АсОН (5 мл для 4 ммоль исходного материала) и добавляли 1,1 экв. амина. Затем к смеси добавляли 1 экв. ΤΜδΟΝ. Смесь затем перемешивали в течение 1,5 ч при КТ.
Смесь затем выливали в смесь лед/аммиак (содержащую 12 мл 25% раствора ΝΗ3 для 4 ммоль исходного материала). Водный слой экстрагировали 3 раза СН2С12, органические фазы объединяли и сушили. Растворитель удаляли и остаток переносили в МеОН и добавляли 1-2% конц. НС1. Раствор подвергали гидрированию (РбС 10%, Н2 4 бар, 3 ч, КТ). После фильтрации растворитель упаривали, полученное масло растворяли в СН2С12 и добавляли ТЭА (2,2 экв.). После добавления карбонилдиимидазола (1,2 экв.) смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель удаляли и полученное масло переносили в СН2С12, промывали два раза водой и подвергали колоночной хроматографии с помощью градиента СНС13/МеОН.
1,34 экв. 1 М раствора трет-бутоксида калия или 2 экв. н-бутиллития в ТГФ добавляли к суспензии
1,34 экв. метилтрифенилфосфоний бромида в ТГФ при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь затем снова охлаждали до 0°С, добавляли раствор 1 экв. 4-пропоксибензальдегида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, пока ТСХ (гептан/хлороформ 1:1) не показала полное исчезновение альдегида. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали ускоренной хроматографией (гексан/хлороформ 8:2).
Стадия В.
трет-Бутилкарбамат (3,1 экв.) растворяли в 1-пропаноле и добавляли 0,38 М водный раствор №ЮН (3,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре и добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,535 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли (ОНОрРНЛБ (0,06 экв.), растворенный в 1-пропаноле. После этого добавляли 1 экв. соответствующего стирола, растворенного в 1-пропаноле, затем дигидрат осмата калия (0,04 экв.), суспендированный в небольшом количестве водного раствора №ЮН. Реакционную смесь перемешивали при 0°С до окончания стирола (контроль ТСХ). Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия до разделения фаз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали ускоренной хроматографией, используя градиент гептан-этилацетат (0^30%).
Стадия С.
Продукт (1 экв.), полученный на стадии В, растворяли в дихлорметане и раствор охлаждали до 0°С. К раствору добавляли тозилхлорид (1,05 экв.) и триэтиламин (1,4 экв.). Реакционную смесь оставляли достигать комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч, затем реакционную смесь переносили в воду. Смесь экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (№28О4), отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента гексан-этилацетат (0^30%).
- 72 022007
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (1 экв.), растворяли в ДМФА и добавляли азид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду и смесь экстрагировали три раза 60 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента гексан-этилацетат (0>30%).
Стадия Е.
Продукт, полученный на стадии Ό, растворяли в этаноле. Смесь насыщали аргоном, наносили на палладий на активированном угле (10%) и смесь гидрировали в автоклаве в течение 14 ч при комнатной температуре и при давлении водорода 4 бар. Катализатор отфильтровывали через слой целита® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Продукт сначала появлялся в виде бесцветного масла и кристаллизовался через несколько минут.
Сырой продукт, полученный после гидрирования, растворяли в этаноле и к раствору добавляли панизальдегид (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли боргидрид натрия (2,4 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в насыщенном водном раствора хлорида аммония и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Να2δΟ4), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении.
Стадия Р.
Сырой материал, полученный на стадии Е, растворяли в дихлорметане и добавляли трифторуксусную кислоту (20 об.%). Реакционную смесь перемешивали до окончания исходного материала (контроль ТСХ). Добавляли толуол и растворители и трифторуксусную кислоту удаляли при пониженном давлении.
Сырой материал, полученный после снятия Вос-защитных групп, растворяли в дихлорметане и добавляли триэтиламин (2,2 экв.). К перемешиваемому раствору добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при кипении с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси растворитель удаляли и добавляли воду. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС (гексан-этилацетат 0—>100%).
Стадия Ο.
Имидазолидин-2-он (1 экв.), 4-йодбензол-1,2-диамин (1 экв.), йодид меди(Г) (0,1 экв.) и фторид цезия (2 экв.) добавляли в реакционный сосуд, насыщенный аргоном. Циклогексан-1,2-диамин (смесь цис и транс [0,1 экв.]) растворяли в сухом диоксане и вводили к твердым веществам и смесь нагревали при 95°С в атмосфере аргона до тех пор, пока ТСХ не покажет исчезновение исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до 45°С и отфильтровывали через слой целита®. Слой промывали теплым дихлорметаном несколько раз. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0>10%).
Стадия Н.
Продукт, полученный на стадии Ο, растворяли в триэтилортоформиате и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при кипении с обратным холодильником. После охлаждения избыток триэтилортоформиата удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в трифторуксусной кислоте. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. ТФУК удаляли при пониженном давлении и остаток повторно растворяли в буфере (рН 7) и три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт очищали РРЬС, используя градиент метанол-хлороформ (0> 10%).
Способ 4.
экв. альдегида растворяли в АсОН (5 мл для 4 ммоль исходного материала) и добавляли 1,1 экв. амина. Затем к смеси добавляли 1 экв. ΤΜδСN. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при КТ.
- 73 022007
Смесь затем выливали в смесь лед/аммиак (содержащую 12 мл 25% раствора ΝΗ3 для 4 ммоль исходного материала). Водный слой экстрагировали 3 раза СН2С12, органические фазы объединяли, сушили, отфильтровывали и растворитель удаляли. Остаток повторно растворяли в концентрированной НС1 и выдерживали при 40°С в течение ночи. Добавляли воду и раствор нейтрализовали добавлением №ЮН. Водную фазу экстрагировали три раза СН2С12, затем органические фазы объединяли и сушили. Растворитель удаляли и остаток переносили в триэтилортоформиат. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Ортоэфир удаляли, полученное масло растворяли в МеОН и добавляли NаΒΗ4 (1,5 экв.). Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при 60°С в течение 1 ч и реакцию гасили добавлением водного раствора аммиака (12%). Водный слой экстрагировали три раза СН2С12, затем органические фазы объединяли и сушили. Растворитель удаляли и полученную смесь подвергали препаративной ВЭЖХ.
Способ 5.
Стадия А.
1,34 экв. 1 М раствора трет-бутоксида калия или 2,0 экв. н-бутиллития в ТГФ добавляли к суспензии 1,34 экв. метилтрифенилфосфония бромида в ТГФ при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь затем снова охлаждали до 0°С, добавляли раствор 1 экв. альдегида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, пока ТСХ (гептан/хлороформ 1:1) не покажет исчезновение альдегида. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали ускоренной хроматографией (гексан/хлороформ 8:2).
Стадия В.
Этилкарбамат (3 экв.) растворяли в 1-пропаноле и добавляли 0,5 М водный раствор №ЮН (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре и добавляли 1,3-дихлор5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли (ПНР)2РНАЬ (0,06 экв.), растворенный в 1-пропаноле. После этого добавляли 1 экв. соответствующего стирола, полученного на стадии А, растворенного в 1-пропаноле, затем дигидрат осмата калия (0,04 экв.), суспендированный в небольшом количестве 0,5 М водного раствора №ЮН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до окончания стирола, (контроль ТСХ). Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали ускоренной хроматографией с помощью градиента гептан-этилацетат.
Альтернативно.
трет-Бутилгипохлорит (3 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору бензилкарбамата (3 экв.), 0,4 М водного гидроксида натрия в 1-пропаноле при 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ПНР)2РНАЬ (0,05 экв.) в 1-пропаноле. Затем добавляли соответствующий олефин (1 экв.) в 1пропаноле, затем дигидрат осмата калия (100 мг, 0,025 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором сульфита натрия и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические слое промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента приводила к получению продукта.
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В, растворяли в 0,2 М растворе гидроксида натрия в метаноле. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником, пока ТСХ не покажет окончание реакции. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли этилацетат. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента гептанэтилацетат (0^100%).
- 74 022007
Стадия Ό.
-(1Н-Бензо [б]имидазол-5-ил)оксазолидин-2-оны.
экв. оксазолидин-2-она объединяли в колбе вместе с 4-йодбензол-1,2-диамином (1 экв.), фторидом цезия (2 экв.) и йодидом медиД) (0,1 экв.). Колбу насыщали аргоном и добавляли раствор циклогексан1,2-диамина (0,1 экв.) в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при 95°С до исчезновения оксазолидин-2-она по данным ТСХ. После охлаждения до 45°С реакционную смесь отфильтровывали через слой целита®, слой промывали теплым дихлорметаном и раствор концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
Продукт, полученный после медь(Ц-катализируемой конденсации, растворяли в триэтилортоформиате, и реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения избыток триэтилортоформиата удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
-(Имидазо [ 1,2-а]пиридин-7 -ил)оксазолидин-2-оны.
экв. оксазолидин-2-она объединяли в колбе вместе с 7-бромимидазо[1,2-а]пиридином (1 экв.), фторидом цезия (2 экв.) и йодидом медиД) (0,1 экв.). Колбу насыщали аргоном и добавляли раствор циклогексан-1,2-диамина (0,1 экв.) в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при 95°С, пока ТСХ не покажет исчезновение оксазолидин-2-она.
После охлаждения до 45°С реакционную смесь отфильтровывали через слой целита®, слои промывали теплым дихлорметаном и раствор концентрировали при пониженном давлении. Конечный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
Способ 6.
Стадия А.
Цианид калия (1,2 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору соответствующего альдегида (1 экв.), карбонату аммония (3 экв.) в этаноле и воде. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и петролейным эфиром. Остаток сушили в вакууме.
Стадия В.
Смесь продукта стадии А (1 экв.) и 10% №ОН кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), и водный слой подкисляли концентрированной НС1 до рН~2. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и водный слой концентрировали в вакууме и совместно перегоняли с толуолом. Этот сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия С.
Тионилхлорид добавляли к перемешиваемому раствору продукта стадии В (1 экв.) в метаноле, и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Водный слой подщелачивали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Стадия Ό.
Продукт стадии С (1 экв.) добавляли порциями к суспензии боргидрида натрия (3 экв.) в этаноле (100 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Избыток этанола удаляли в вакууме и остаток разделяли между водой и этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Стадия Е.
Триэтиламин (2 экв.), Вос-ангидрид (1,5 экв.) добавляли последовательно к перемешиваемому раствору продукта стадии Ό (1 экв.) в сухом дихлорметане и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом на- 75 022007 трия и концентрировали в вакууме. Продукт очищали супержидкостной хроматографией с получением К-, δ-энантиомеров.
Стадия Р.
Тионилхлорид (8 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору соединения продукта стадии Е (1 экв.) в тетрагидрофуране (75 мл) при 0°С и перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырой продукт очищали промыванием в н-пентане.
Стадия О.
Смесь продукта стадии Р (1 экв.), 1,2-диамино 4-йодбензола (1 экв.), фторида цезия (1,5экв.) в 1,4диоксане насыщали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,2-диаминоциклогексан (0,1 экв.) и йодид меди (0,1 экв.), насыщение продолжали в течение 5 мин и перемешивали в течение ночи при 120°С в закрытой колбе. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией с помощью нейтрального алюминия с 2% метанола в дихлорметане в качестве элюента.
Смесь продукта стадии О (1 экв.) и муравьиной кислоты нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия. Соединение очищали препаративной ТСХ или ВЭЖХ. К перемешиваемому раствору продукта добавляли 1 М эфир-НС1 (0,57 мл, 0,57 ммоль) (150 мг, 0,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывали и промывали пентаном.
Способ 7.
Стадия А.
Малоновую кислоту (1 экв.) и ацетат аммония (2 экв.) растворяли в метаноле. К перемешиваемому раствору добавляли соответствующий альдегид (1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осадок отфильтровывали и промывали холодным этанолом.
Стадия В.
К суспензии 3-аминопропионовой кислоты, полученной на стадии А в ТГФ, медленно добавляли 2 М раствор литийалюмогидрида (1,5 экв.) в ТГФ. Перемешиваемый раствор нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и реакцию гасили добавлением воды. Раствор экстрагировали этилацетатом три раза, органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, отфильтровывали и растворители удаляли при пониженном давлении.
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В, растворяли в дихлорметане, и к раствору добавляли ди(1Нимидазол-1-ил)метанон (1,2 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали водой. Органический слой сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента гептан-этилацетат (0^ 100%).
Стадия Ό.
-(1Н-Бензо [б] имидазол-5 -ил)-1,3 -оксазинан-2-он.
экв. 1,3-оксазинан-2-она объединяли в колбе с 4-йодбензол-1,2-диамином (1 экв.), карбонатом калия (2 экв.) и йодидом медиЦ) (0,1 экв.). Колбу насыщали аргоном и добавляли раствор циклогексан-1,2диамина (0,1 экв.) в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при 95°С до исчезновения 1,3оксазинан-2-она по данным ТСХ. После охлаждения до 45°С реакционную смесь отфильтровывали через
- 76 022007 слой целита®, слой промывали теплым дихлорметаном и раствор концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
Продукт, полученный на стадии медьЩ-катализируемой конденсации, растворяли в триэтилортоформиате и реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения избыток триэтилортоформиата удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
-(Имидазо [ 1,2-а]пиридин-7 -ил)-1,3-оксазинан-2-он.
экв. 1,3-оксазинан-2-она объединяли в колбе с 7-бромимидазо[1,2-а]пиридином (1 экв.), карбонатом калия (2 экв.) и йодидом медиЦ) (0,1 экв.). Колбу насыщали аргоном и добавляли раствор циклогексан-1,2-диамина (0,1 экв.) в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при 95°С до исчезновения 1,3оксазинан-2-она по данным ТСХ. После охлаждения до 45°С реакционную смесь отфильтровывали через слой целита®, слой промывали теплым дихлорметаном и раствор концентрировали при пониженном давлении.
Конечный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
Способ 8.
5(6)-Бромбензимидазол (200 мг; 1 ммоль; 1 экв.), соответствующее производное пирролидина (1,2 ммоль; 1,2 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2'-^^-диметиламино)бифенил (9 мг; 0,024 ммоль; 0,024 экв.; 2,4 мол.%) и Рй2йЬа3 (9 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.; 1 мол.%) растворяли в ТГФ (1 мл). После добавления литийбис(триметилсилил)амида (1 М раствор в ТГФ; 2,2 мл; 2,2 ммоль; 2,2 экв.) смесь перемешивали в атмосфере аргона при 65°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 2Ν раствор НС1 до кислого значения рН и перемешивали в течение 10 мин. Смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили Ν;·ι2δϋ.·ι и упаривали. Полученный остаток очищали ускоренной хроматографией с помощью А12О3 и градиента СнС13/МеОН.
Способ 9.
Стадия А.
5-Аминобензимидазол (1 экв.) растворяли в ЕЮН, затем добавляли соответствующий альдегид (3 экв.) и пиперидин (каталитическое количество). Раствор перемешивали при 80°С в закрытой колбе в течение ночи, и далее при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем растворитель удаляли, и остатки переносили в толуол и добавляли меркаптоуксусную кислоту (1,5 экв.) или 2меркаптопропионовую кислоту (1,5 экв.). Растворитель удаляли и продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Стадия В.
Продукт стадии В (1,0 экв.) растворяли в толуоле и добавляли реагент Лавессона (5,0 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляли и остаток переносили в СНС13, затем промывали насыщенным раствором NаΗСОз. Растворитель удаляли, и продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
- 77 022007
Способ 10.
Стадия А.
Соответствующую 4-оксобутановую кислоту (1 экв.) растворяли в дихлорметане (10 мл). Добавляли карбонилдиимидазол (1 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления бензимидазол-5(6)-амина (1 экв.) смесь перемешивали в течение ночи. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия В и С.
Соответствующий амид 4-оксобутановой кислоты растворяли в смеси АсОН (3 мл) и толуола (7 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем растворители удаляли упариванием. Полученный остаток растворяли в АсОН (10 мл) и гидрировали в течение ночи (РйС 10%; 1-2 бар; КТ). После фильтрации через целит растворитель упаривали. Полученный остаток переносили в воду, подщелачивали до щелочного значения рН с помощью 2Ν раствора №ЮН и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили №2804, упаривали и остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента СНС13/Ме0Н.
Способ 11.
Стадии А, В и С.
Соответствующую 2-оксобензойную кислоту (1 экв.) растворяли в ТГФ (5 мл на 1 ммоль) и добавляли ДЦК (1 экв.). После перемешивания при КТ в течение 1 ч добавляли бензимидазол-5(6)-амин (1 экв.), и перемешивание при КТ продолжали в течение 24 ч. Смесь помещали в холодильник на 2 ч, и затем осажденное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, повторно растворяли в смеси АсОН и толуола (3 мл и 7 мл на партию 1 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения растворители упаривали. Полученный остаток растворяли в СН2С12 (10 мл на партию 1 ммоль), охлаждали до 0°С и обрабатывали ТФУК (1 мл (4 мл) на ммоль). По- 78 022007 сле перемешивания при КТ в течение 10 мин добавляли триэтилсилан (2 экв. (4 экв.)). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После этого смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили Να2δΟ4, концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле и градиента ΟΗΟ13/ΜοΟΗ.
Способ 12.
Стадия А.
Метил-2-формилбензоат (3,28 г; 20 ммоль; 1 экв.) и паратолуолсульфонамид (3,42 г; 20 ммоль; 1 экв.) суспендировали в тетраэтилортосиликате (4,69 мл; 21 ммоль; 1,05 экв.) и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения смесь разбавляли теплым ЕЮАс (70 мл). После обработки н-пентаном (250 мл) смесь помещали в холодильник в течение ночи. Осадок собирали фильтрацией и промывали н-пентаном.
Выход: 4,83 г (76,2%); Μδ т/ζ: 318,2 [М+Н]+.
Стадии В, С.
Соответствующую бороновую кислоту (2 экв.), [КЬСЦС^ЦЦ (0,031 экв.) и (3а8, 6аδ)-3,6-дифенил1,3а,4,6а-тетрагидропентален (0,066 экв.) для получения 3δ-энантиомеров или (3аК,6аК)-3,6-дифенил1,3а,4,6а-тетрагидропентален (0,066 экв.) для получения 3К-энантиомеров растворяли в толуоле (2,5 мл) и нагревали при 55°С в атмосфере аргона. Через 1 ч последовательно добавляли метил-2(тозилиминометил)бензоат (1 экв.), толуол (6 мл) и ТЭА (2 экв.) и перемешивание продолжали в течение 5 ч. Смесь гасили насыщенным раствором NаΗСΟ3 и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили Ν;·ι2δΟ4 и упаривали. Полученный остаток растворяли в ТГФ (10 мл). После охлаждения до 0°С раствор обрабатывали δтI2 (1 Μ раствор в ТГФ) до сохранения темно-синей окраски. Перемешивание продолжали в течение 1 ч, затем реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ΟΗΟ13 (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией с помощью силикагеля и градиента гептан/ΕΐаΟΑс.
Стадия Ό.
4-Йодбензол-1,2-диамин (1 экв.), соответствующий 3-фенилизоиндолинон (1,1 экв.), йодид медиД) (0,1 экв.), диаминоциклогексан (0,1 экв.) и фторид цезия (2 экв.) растворяли в диоксане (5 мл) и нагревали при 95°С в атмосфере аргона в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ор- 79 022007 тоэтиловом эфире муравьиной кислоты (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель упаривали и остаток очищали полупрепаративной ВЭЖХ.
Примеры синтезов.
Пример 1. 5-трет-Бутил-1-(1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде гидрохлорида следующей методикой.
Фенилхлороформиат (0,98 мл, 7,8 ммоль) растворяли в СН2С12, охлаждали до 0°С и медленно добавляли 5-аминобензимидазол (0,865 г, 6,5 ммоль). Смесь выдерживали при 0°С в течение 30 мин, и затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученное твердое вещество извлекали отсасыванием, сушили и переносили в небольшое количество ДМФА. К раствору добавляли 1-амино-3,3-диметилбутан-2-он (0,986 г, 6,5 ммоль) и ТЭА (2,73 мл, 19,5 ммоль). Смесь выдерживали при 40°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и очищали препаративной ВЭЖХ. Остатки повторно растворяли в МеОН и добавляли небольшое количество НС1 (1-2%). Раствор подвергали гидрированию (РбС, 10% на угле, 4 бар, 60°С) в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через слой целита® и остаток промывали водой. Органический слой сушили, отфильтровывали и растворитель удаляли с получением конечного продукта.
Выход: 0,087 г (6,3%); М8 т/ζ 259,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 0,72 (5, 9Н); 3,23-3,27 (т, Н); 3,46-3,50 (т, Н); 4,37-4,41 (т, Н); 6,84 (Ьз, Н); 7,56 (άά, Н, 3Л=9,1 Гц, 4Л=1,7 Гц); 7,70 (ά, Н, 1=9,1 Гц); 7,81 (ά, Н, 41=1,7 Гц); 9,27 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 6,83 мин (99%).
Пример 2. 1 -(1Н-Бензо [ά] имидазол-5 -ил)-5 -циклогексилимидазолидин-2 -он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из 5-аминобензимидазола (0,59 г, 4,4 ммоль), циклогексанкарбальдегида (0,45 г, 0,485 мл, 4 ммоль), ΤΜδί',’Ν (0,5 мл, 4 ммоль), ΡάС (10%, 0,05 г), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,64 г, 3,92 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с помощью градиента вода-ацетонитрил с 0,04% трифторуксусной кислоты.
Выход: 0,089 г (5,6%); М8 т/ζ 285,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 0,82-0,91 (т, Н); 0,97-1,16 (т, 4Н); 1,39-1,42 (т, Н); 1,52-1,69 (т, 5Н); 3,24-3,27 (т, Н); 3,42-3,46 (т, Н); 4,48-4,52 (т, Н); 6,92 (5, Н); 7,56-7,59 (άά, Н, 31=9,1 Гц, 41=2,1 Гц); 7,737,75 (ά, Н, 3Л=9,1 Гц); 7,94-7,95 (ά, Н, 41=2,1 Гц); 9,24 (з, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,64 мин (99%).
Пример 3. 1-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-5-фенилимидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (1,46 г, 10 ммоль), бензальдегида (1,06 г, 10 ммоль), ΤМ§СN (1,25 мл, 10 ммоль), ΡάС (10%, 0,05 г), ди(имидазол-1-ил)метанона (1,73, 12 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,303 г (10,9%); М8 т/ζ 279,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,08-3,11 (т, Н); 3,85-3,89 (т, Н); 5,54-5,58 (т, Н); 7,19-7,33 (т, 6Н); 7,51-7,54 (т, Н); 7,60 (ά, Н, 1=8,7 Гц); 7,84 (ά, Н, 41=1,7 Гц); 9,15 (з, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,36 мин (96%).
Пример 4. 1-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-5-м-толилимидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде гидрохлорида следующей методикой.
4-Нитрофенилхлороформиат (0,564 г, 3,5 ммоль) растворяли в СН2С12, охлаждали до 0°С и медленно добавляли 5-аминобензимидазол (0,466 г, 3,5 ммоль). Смесь выдерживали при 0°С в течение 30 мин, и затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученное твердое вещество извлекали отсасыванием, сушили и переносили в небольшое количество ДМФА. К раствору добавляли аминометил-(4-хлор-3-метилфенил)кетон (0,774 г, 3,5 ммоль) и ТЭА (1,46 мл, 10,5 ммоль). Смесь выдерживали при 40°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и очищали препаративной ВЭЖХ. Остаток повторно растворяли в МеОН и добавляли небольшое количество НС1 (1-2%). Раствор подвергали гидрированию (РбС, 10% на угле, 4 бар, 60°С) в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через слой целита®, и растворитель удаляли и очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 0,008 г (0,6%); М8 т/ζ 293,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 2,21 (з, 3Н); 3,05-3,09 (т, Н); 3,83-3,87 (т, Н); 5,49-5,53 (т, Н); 7,017,10 (т, 2Н); 7,15 (ά, Н, 1=7,9 Гц); 7,19 (з, Н); 7,52-7,55 (т, Н), 7,60 (ά, Н, 1=8,7 Гц); 7,84 (з, Н); 9,16 (з, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,05 мин (100%).
Пример 5. 1-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-5-(4-метоксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде гидрохлорида, исходя из 5-аминобензимидазола (0,266 г, 2 ммоль), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанона (0,052 г, 2 ммоль), ТЭА (0,799 мл, 6 ммоль), гидрохлорида аминометил-(4-метокси)фенилкетона (0,403 г, 2 ммоль), ТЭА (0,558 мл, 4 ммоль), ΡάС (10%, 0,02 г), как описано в способе 1.
Выход: 0,234 г (37,8%); М8 т/ζ 309,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,09-3,12 (т, Н); 3,67 (з, 3Н); 3,84-3,88 (т, Н); 5,52-5,55 (т, Н); 6,846,88 (т, 2Н); 7,23 (з, Н); 7,25-7,29 (т, 2Н); 7,58 (άά, Н, 31=9,1 Гц, 41=2,1 Гц); 7,65 (ά, Н, 1=9,1 Гц); 7,90 (з,
- 80 022007
Н); 9,39 (з, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,84 мин (94%).
Пример 6. 1-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-5-(4-метоксифенил)имидазолидин-2-он, энантиомер 1 Разделение соединения примера 12 хиральной ВЭЖХ, колонка: Шс1еосе1 А1рЬа КР-δ, 250x21 мм (5 мкм), элюент: 50/50 ацетонитрил/вода 30/70, поток 10 мл/мин, второй элюируемый энантиомер Туд: 20,2 мин (99,35)%.
Пример 7. 1-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-5-(4-метоксифенил)имидазолидин-2-он, энантиомер 2. Разделение соединения примера 12 хиральной ВЭЖХ, колонка: №.1с1еосе1 А1рЬа КР-δ, 250x21 мм (5 мкм), элюент: 50/50 ацетонитрил/вода 30/70, поток 10 мл/мин, первый элюируемый энантиомер Туд: 16,5 мин (99,75)%.
Пример 8. (4К,5§)-1-(1Н-Бензо[б]имидазол-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-метилимидазолидин-2-он.
трет-Бутилкарбамат (3,1 экв., 4,54 г, 38,75 ммоль) растворяли в 50 мл 1-пропанола и добавляли 99 мл 0,38 М водного раствора №ЮН. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре и добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,535 экв., 3,78 г, 19,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли (ОНЦЕРНАР (0,06 экв., 0,585 г, 0,75 ммоль), растворенный в 50 мл 1пропанола. После этого добавляли 1 экв. транс-анетола (1,85 г, 1,875 мл, 12,5 ммоль), растворенного в 100 мл 1-пропанола, затем дигидрат осмата калия (0,04 экв., 0,184 г, 0,5 ммоль), суспендированного в 1 мл 0,38 М водного раствора №ЮН. Реакционную смесь перемешивали при 0°С до окончания исчезновения транс-анетола (контроль ТСХ). Добавляли 85 мл воды, и реакционную смесь экстрагировали три раза 150 мл этилацетата. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия до разделения фаз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента гептан-этилацетат (0^30%). Продукт элюировался при 25% этилацетата.
Выход: 1,54 г (43,8%).
Стадия В.
трет-Бутил (18,2§)-2-гидрокси-1-(4-метоксифенил)пропилкарбамат (1 экв., 5,5 ммоля, 1,54 г), полученный на стадии В, растворяли в 20 мл дихлорметана и раствор охлаждали до 0°С. К раствору добавляли тозилхлорид (1,05 экв., 1,10 г, 5,75 ммоль) и триэтиламин (1,4 экв., 0,78 г, 1,07 мл, 7,7 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч, затем реакционную смесь переносили в 100 мл воды. Смесь экстрагировали три раза 100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (№28О4), отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента гептан-этилацетат (0^40%). Продукт элюировался при 25% этилацетата.
Выход: 1,79 г (74,7%); Μδ т/ζ 436,4 (М+Н)+.
(1δ,2δ)-1 -(трет-Бутоксикарбониламино)-1 -(4-метоксифенил)пропан-2-ил 4-метилбензолсульфонат (1 экв., 1,79 г, 4,1 ммоль) растворяли в 20 мл ДМФА и добавляли азид натрия (1,5 экв., 0,4 г, 6,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 50 мл воды, и смесь экстрагировали три раза 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента гептан-этилацетат (0^30%). Продукт элюировался при 15% этилацетата.
Выход: 0,75 г (59,6%).
экв. трет-бутил (Р2К)-2-азидо-1-(4-метоксифенил)пропилкарбамата (0,75 г, 2,45 ммоль) растворяли в 20 мл этанола. Смесь насыщали аргоном, наносили на палладий на активированном угле (10%), и смесь гидрировали в автоклаве в течение 24 ч при комнатной температуре и давлении водорода 4 бар.
- 81 022007
Катализатор отфильтровывали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Продукт сначала появлялся в виде бесцветного масла, и кристаллизовался через несколько минут.
Выход: 0,629 г (91,9%).
Стадия С.
2,24 ммоль сырого трет-бутил (18,2К)-2-амино-1-(4-метоксифенил)пропилкарбамата (1 экв., 0,629 г), полученного после гидрирования, растворяли в 14 мл этанола, и к раствору добавляли п-анизальдегид (1,2 экв., 0,366 г, 0,326 мл, 2,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 5,38 ммоль боргидрида натрия (2,4 экв., 0,203 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали три раза 40 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Ыа28О4), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении.
Выход: 0,97 г.
Стадия Ό.
0,97 г сырого трет-бутил (18,2К)-2-(4-метоксибензиламино)-1-(4-метоксифенил)пропилкарбамата (2,4 ммоль) растворяли в 25 мл дихлорметана и добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до окончания исходного материала (контроль ТСХ). Добавляли толуол и растворители и трифторуксусную кислоту удаляли при пониженном давлении.
Выход: 1,78 г.
Стадия Е.
Сырой (18,2К)-Ы2-(4-метоксибензил)-1-(4-метоксифенил)пропан-1,2-диамин, полученный на стадии снятия Вос-защитных групп (стадия Ό), растворяли в 30 мл дихлорметана и добавляли триэтиламин (2,2 экв., 1,04 мл, 7,5 ммоль). К перемешиваемому раствору добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (1,2 экв., 0,662 г, 4,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при кипении с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси растворитель удаляли и добавляли 60 мл воды. Водный слой экстрагировали 70 мл этилацетата три раза. Объединенные органические слое промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС (гептан/этилацетат 0^ 100%). Продукт элюировался при 80% этилацетата.
Выход: 0,29 г; М3 т/ζ 327,4 (М+Н)+.
Стадия Р.
(48,5К)-1-(4-Метоксибензил)-4-(4-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2-он (1 экв., 0,29 г, 0,89 ммоль), 4-йодбензол-1,2-диамин (1 экв., 0,208 г, 0,89 ммоль), йодид меди(1) (0,1 экв., 0,017 г, 0,089 ммоль) и фторид цезия (2 экв., 0,27 г, 1,78 ммоль) добавляли в реакционную колбу и насыщали аргоном. Циклогексан-1,2-диамин (смесь цис и транс [0,1 экв., 0,01 г, 0,011 мл]), растворенный в 4 мл сухого диоксана, вводили к твердым веществам, и смесь нагревали в течение 3 дней при 95°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до 45°С и отфильтровывали через слой целита. Слой промывали несколько раз теплым дихлорметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0%^ 10%). Продукт элюировался при 4% метанола.
Выход: 0,105 г (27,3%); М8 т/ζ 433,5 (М+Н)+.
Стадия О.
(4К,58)-1-(3,4-Диаминофенил)-3 -(4-метоксибензил)-5-(4-метоксифенил)-4-метилимидазолидин-2-он (0,105 г, 0,24 ммоль), полученный на стадии Р, растворяли в 3 мл триэтилортоформиата. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при кипении с обратным холодильником. После охлаждения растворитель удаляли, и остатки растворяли в 8 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. ТФУК удаляли при пониженном давлении и остаток повторно растворяли в 20 мл буфера (рН 7) и три раза экстрагировали 25 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%). Продукт элюировался при 5% метанола.
Выход: 0,048 г (62%); М8 т/ζ 323,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 0,65-0,67 (т, Н); 3,67 (5, 3Н); 4,06-4,13 (т, 3Н); 5,43-5,45 (т, Н); 6,836,85 (т, 2Н); 6,97 (Ьз, Н); 7,12-7,14 (т, 2Н); 7,19-7,25 (т, Н); 7,30-7,47 (т, Н); 7,50-7,69 (т, Н); 8,05 (5, Н); 12,19-12,24 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,45 мин (98,7%).
Пример 9. 1 -(1Н-Бензо [ά] имидазол-5 -ил)-5 -(3 -метоксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде гидрохлорида, исходя из 5-аминобензимидазола (0,532 г, 4 ммоль), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанона (0,713 г, 4,4 ммоль), ТЭА (1,67 мл, 12 ммоль), аминометил-(3метоксифенил)кетонгидрохлорида (0,807 г, 4 ммоль), ТЭА (1,12 мл, 8 ммоль), РбС (10%, 0,02 г), как описано в способе 1.
- 82 022007
Выход: 0,087 г (6,3%); М8 т/ζ 309,1 (М+Н)+.
!Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,07-3,11 (т, Н); 3,66 (5, 3Н); 3,83-3,88 (т, Н); 5,51-5,55 (т, Н; 6,766,78 (т, Н); 6,85-6,88 (т, 2Н); 7,17-7,21 (т, Н); 7,24 (Ь5, Н); 7,57 (άά, Н, 31=9,2 Гц, 4=1,8 Гц); 7,64 (ά, Н, 4=9,2 Гц); 7,89 (ά, Н, 4Л=1,8 Гц); 9,36 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,79 мин (99%).
Пример 10. 1 -(1Н-Бензо [ά] имидазол-5 -ил) -5 -(2-метоксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 2метоксибензальдегида (0,484 мл, 4 ммоль), ΤΜδί',’Ν (0,5 мл, 4 ммоль), РйС (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,55 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,667, 4,12 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,184 г (14,9%); М8 т/ζ 309,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 2,99-3,03 (т, Н); 3,84-3,89 (т, 4Н); 5,66-5,69 (т, Н); 6,79-6,83 (т, Н);
6.91 (5, Н); 7,02-7,07 (т, 2Н); 7,18-7,22 (т, 2Н); 7,40 (Ь5, Н); 7,56 (Ь5, Н); 8,06 (5, Н); 12,21 (Ь5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,81 мин (96%).
Пример 11. 1-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-5-(4-этоксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 4этоксибензальдегида (0,601 г, 4 ммоль), ΤМ§СN (0,5 мл, 4 ммоль), РйС (10%, 0,02 г), ТЭА (0,98 мл, 7,0 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,622, 3,84 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,126 г (9,8%); М8 т/ζ 323,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,21-1,24 (т, 3Н); 3,03-3,07 (т, Н); 3,75-3,79 (т, Н); 3,87-3,92 (т, 2Н); 5,37-5,41 (т, Н); 6,79 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 6,86 (5, Н); 7,19-7,23 (т, 3Н); 7,35 (ά, Н, 1=8,7 Гц); 7,49 (5, Н); 8,04 (5, Н); 12,19 (Ь5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,40 мин (93%).
Пример 12. ЬЦН-БензоВДимидазол^-ил^-^-пропоксифенил^мидазолидин^-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 4пропоксибензальдегида (0,632 мл, 4 ммоль), ΤМ§СN (0,5 мл, 4 ммоль), РйС (10%, 0,02 г), ТЭА 0,558 мл, 4 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,648, 4 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,135 г (10,0%); М8 т/ζ 337,0 (М+Н)+.
!Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 0,90-0,93 (т, 3Н); 1,61-1,70 (т, 2Н); 3,08-3,12 (т, Н); 3,81-3,87 (т, 3Н); 5,49-5,53 (т, Н); 6,85 (ά, 2Н, 1=8,3 Гц); 7,19 (5, Н); 7,25 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,55 (άά, Н, 4=9,1 Гц, 4Л=2,1 Гц); 7,62 (ά, Н, 1=9,1 Гц); 7,86 (ά, Н, 4Л=2,1 Гц); 9,21 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,00 мин (99%).
Пример 13. (К)-1 -(1Н-Бензо Щимидазол^-ил^-^-пропоксифенил^мидазолидин^-он.
Разделение соединения примера 12 хиральной ВЭЖХ, колонка: №с1еосе1 А1р1а КР-8, 250x21 мм (5 мкм), элюент: 50/50 ацетонитрил/вода 50/50, поток 10 мл/мин, второй элюируемый энантиомер Туд: 12,8 мин (98,35)%.
Пример 14. (ЗШ-ЦН-БензоВДимидазол^-ил^-^-пропоксифенил^мидазолидин^-он.
Вариант 1.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 3.
Стадия А.
трет-Бутоксид калия (41,7 мл, 41,7 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромид (14,89 г, 41,7 ммоль), 4-пропоксибензальдегид (4,915 мл, 31,1 ммоль), выход: 4,77 г (94,6%).
Стадия В.
трет-Бутилкарбамат (9,08 г, 77,5 ммоль), 0,38 М водный раствор №ЮН (200 мл, 76 ммоль), 1,3дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (7,56 г, 38,4 ммоль), (ПНЦ)2РНАЬ (1,17 г, 1,5 ммоль), 1пропокси-4-винилбензол (4,055 г, 25 ммоль), дигидрат осмата калия (0,368 г, 1 ммоль).
Выход: 5,49 г (74,4%); М8 т/ζ 296,3 (М+Н)+.
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (2,95 г, 10 ммоль), 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (2 г, 10,5 ммоль), триэтиламин (1,95 мл, 14 ммоль).
Выход: 2,59 г (57,6%); М8 т/ζ 450,3 (М+Н)+.
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (2,59 г, 5,76 ммоль), азид натрия (0,562 г, 8,64 ммоль).
Выход: 1,25 г (67,8%); М8 т/ζ 321,3 (М+Н)+.
Стадия Е.
Продукт, полученный на стадии Ό (1,25 г, 3,9 ммоль), РйС (10%, 0,02 г), п-анизальдегид (0,598 мл,
4.92 ммоль), боргидрид натрия (0,372 г, 9,84 ммоль).
Выход: 1,68 г (сырой материал).
Стадия Е.
Сырой материал, полученный на стадии Е (1,63 г, 3,94 ммоль), трифторуксусная кислота (9,6 мл), триэтиламин (1,52 мл, 10,9 ммоль), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (0,963 г, 5,94 ммоль).
Выход: 1,05 г (81,6%); М8 т/ζ 341,1 (М+Н)+.
- 83 022007
Стадия Ο.
^)-1-(4-Метоксибензил)-4-(4-пропоксифенил)имидазолидин-2-он, полученный на стадии Р (0,28 г, 0,82 ммоль), 4-йодбензол-1,2-диамин (0,192 г, 0,82 ммоль), йодид меди(Ц (0,016 г, 0,08 ммоль), фторид цезия (0,249 г, 1,64 ммоль), циклогексан-1,2-диамин (смесь цис и транс [0,01 мл, 0,08 ммоль]).
Выход: 82 мг (22,4%); Μδ т/ζ 447,5 (М+Н)+.
Стадия Н.
Продукт, полученный на стадии Ο (0,082 г, 0,18 ммоль), триэтилортоформиат (5 мл), трифторуксусная кислота (10 мл).
Выход: 35 мг (57,9%);
Общий выход: 2,9%; Μδ т/ζ 337,2 (М+Н)+; ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,00 мин (97,4%).
Вариант 2.
Стадия А.
Фенол (10 г, 106,1 ммоль) добавляли к раствору порошка хлорида алюминия (28,3 г, 212,2 ммоль) в течение 15 мин в дихлорметане (100 мл) при 0°С, перемешивали в течение 30 мин и добавляли этилоксалилхлорид (14,2 мл, 127,5 ммоль) к описанной реакционной массе по каплям в течение 30 мин, поддерживая температуру при 0°С. Нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную массу гасили холодной водой, и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 20-22% этилацетата в петролейном эфире приводила к получению 7 г (34%) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия В.
1-Пропилбромид (4,9 мл, 53,73 ммоль) добавляли к смеси продукта стадии А (6,9 г, 35,82 ммоль) и карбоната калия (9,9 г, 71,65 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную массу отфильтровывали и промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в этилацетат и промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 6 г (71%) продукта в виде коричневого масла.
Стадия С.
Гидрохлорид гидроксиламина (1,6 г, 22,98 ммоль) добавляли к смеси продукта со стадии В (3,6 г, 15,25 ммоль) и ацетата натрия (2,5 г, 30,50 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл), и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную масса охлаждали до 0°С; отфильтровывали и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3,6 г (94%) продукта в виде бледно-желтого масла, которое при хранении превращалось в кремовое твердое вещество.
Стадия Ό.
Никель Ренея (500 мг) добавляли к раствору продукта со стадии С (3,6 г, 14,34 ммоль) в этаноле (60 мл), содержащем каталитическое количество метанольного аммиака, и гидрировали при 85 фунт/кв.дюйм в течение 20 ч в аппарате Парра. Реакционную массу отфильтровывали через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2,7 г (79,5%) продукта в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Стадия Е.
Раствор продукта со стадии Ό (2,6 г, 10,97 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли к суспензии литийалюмогидрида (832 мг, 21,94 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С. Реакционную массу перемешивали при 15-20°С в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждали до 0°С, гасили насыщенным раствором сульфата натрия и отфильтровывали. Фильтрат промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным раствором сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого вещества.
- 84 022007
Растирание с петролейным эфиром приводило к получению 1,5 г (58%) продукта в виде желтого твердого вещества.
Стадия Р
Триэтиламин (1,42 мл, 10,2 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,4 мл, 6,12 ммоль) добавляли последовательно к раствору продукта со стадии Р (1,0 г, 5,10 ммоль) в дихлорметане при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную массу выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения. Очистка растиранием с петролейным эфиром приводила к получению 750 мг (50%) продукта в виде желтого твердого вещества.
Стадия С.
10,0 г продукта стадии Р очищали хиральной препаративной ВЭЖХ с помощью следующих условий: Колонка: СЫга1рак ΣΑ (19x250 мм) 10 мкм; подвижная фаза: гексан:этилацетат (92:8); скорость потока: 16 мл/мин; УФ: 227 нм. Полученный МЬ с хиральной препаративной ВЭЖХ концентрировали в вакууме с получением 3,1 г (31%) энантиомера в виде белого твердого вещества.
Вариант 3.
Разделение соединения примера 12 хиральной ВЭЖХ, колонка: Шс1еосе1 А1рЬа КР-8, 250x21 мм (5 мкм), элюент: 50/50 ацетонитрил/вода 50/50, поток 10 мл/мин, первый элюируемый энантиомер Туд: 11,6 мин (99,15%).
Пример 15. 1 -(1Н-Бензо [ά] имидазол-5 -ил) -5 -(4-бутоксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 4-бутоксибензальдегида (0,691 мл, 4 ммоль), ΤΜδί',’Ν (0,5 мл, 4 ммоль), Р4С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,03 мл, 7,4 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,658, 4,06 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 0,08 г (4,3%); М8 т/ζ 351,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 0,84-0,88 (т, 3Н); 1,30-1,40 (т, 2Н); 1,56-1,63 (т, 2Н); 3,06-3,09 (т, Н); 3,80-3,86 (т, 3Н); 5,47-5,50 (т, Н); 6,82 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,15 (5, Н); 7,22 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,51 (ά, Н, 1=9,1 Гц); 7,59 (ά, Н, 1=9,1 Гц); 7,82 (5, Н); 9,15 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,72 мин (99%).
Пример 16. 1 -(1Н-Бензо [ά] имидазол-5 -ил) -5 -(4-(пентилокси)фенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 4-пентоксибензальдегида (0,755 мл, 4 ммоль), ΤΜδί',’Ν (0,5 мл, 4 ммоль), РάС (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,4 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,667 г, 4,12 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 0,198 г (13,6%); М8 т/ζ 365,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 0,80-0,83 (т, 3Н); 1,21-1,34 (т, 4Н); 1,57-1,64 (т, 2Н); 3,03-3,07 (т, Н); 3,75-3,79 (т, Н); 3,81-3,83 (т, 2Н); 5,37-5,41 (т, Н); 6,78-6,80 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 6,86 (5, Н); 7,20-7,22 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,28-7,35 (т, 2Н); 7,49 (5, Н); 8,04 (5, Н); 12,18 (Ь5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 12,64 мин (98,2%).
Пример 17. 1 -(1Н-Бензо [ά] имидазол-5 -ил) -5 -(4-изопропоксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 4-изопропоксибензальдегида (0,657 г, 4 ммоль), ΤΜδί',’Ν (0,5 мл, 4 ммоль), РάС (10%, 0,02 г), ТЭА (0,889 мл, 6,38 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,564, 3,48 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 0,084 г (4,7%); М8 т/ζ 337,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,18-1,20 (т, 6Н); 3,08-3,12 (т, Н); 3,82-3,87 (т, Н); 4,47-4,53 (т, Н); 5,48-5,52 (т, Н); 6,82-6,84 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,17 (5, Н); 7,23-7,25 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,53-7,55 (άά, Н, 31=9,1 Гц, /)2,1 Гц); 7,61-7,63 (ά, Н, 31=9,1 Гц); 7,85 (ά, Н, 41=2,1 Гц); 9,17 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,11 мин (100%).
Пример 18. 1-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-5-(4-метоксибензоВД[1,3]диоксол-6-ил)имидазолидин-2он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 7-метоксибензоВД[1,3]диоксол-5-карбальдегида (0,721 г, 4 ммоль), ΤΜδί',’Ν (0,5 мл, 4 ммоль), РάС (10%, 0,02 г),
ТЭА (0,521 мл, 3,74 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,331 г, 2,04 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 0,022 г (1,2%); М8 т/ζ 353,5 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,09-3,12 (т, Н); 3,74 (5, 3Н); 3,78-3,83 (т, Н); 5,43-5,47 (т, Н); 5,875,89 (т, 2Н); 6,51 (5, Н); 6,66 (5, Н); 7,17 (5, Н); 7,52-7,55 (άά, Н, 31=8,7 Гц, 41=1,7 Гц); 7,61-7,63 (ά, Н, 1=8,7
Гц); 7,82 (ά, Н, 41=1,7 Гц); 9,18 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,55 мин (99,1%).
- 85 022007
Пример 19. 1-(1Н-Бензо[к]имидазол-5-ил)-5-(2,3-дигидробензо[к][1,4]диоксин-6-ил)имидазолидин2-он.
Соединение синтезировали в виде гидрохлорида, исходя из 5-аминобензимидазола (0,37 г, 2,78 ммоль), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанона (0,496 г, 3,06 ммоль), ТЭА (1,16 мл, 8,34 ммоль), гидробромида аминометил-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)кетона (0,761 г, 2,78 ммоль), ТЭА (0,775 мл, 5,56 ммоль), РкС (10%, 0,02 г), как описано в способе 1.
Выход: 0,014 г (1,4%); Μδ т/ζ 337,1 (М+Н)+.
!Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 3,92-3,96 (ί, Н, 1=9,1 Гц); 4,10-4,16 (т, 5Н); 5,41-5,45 (ф Н, 1=9,1 Гц); 6,51-6,85 (т, 5Н); 7,65 (5, 2Н); 7,86 (5, Н); 9,18 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,47 мин (100%).
Пример 20. 5-(4-(1,1,2,2-Тетрафторэтокси)фенил)-1-(1Н-бензо[к]имидазол-5-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 4-(1,1,2,2тетрафторэтокси)бензальдегида (0,888 г, 4 ммоль), ΤΜδСN (0,5 мл, 4 ммоль), РкС (10%, 0,02 г), ТЭА (0,978 мл, 7,0 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,621 г, 3,83 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали с помощью ГРЬС.
Выход: 0,265 г (16,8%); Μδ т/ζ 395,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,05-3,09 (т, Н); 3,25 (5, Н); 3,80-3,85 (т, Н); 5,52-5,56 (т, Н); 6,706,72 (т, Н); 6,94 (Ь5, Н); 7,17-7,19 (т, 2Н); 7,37 (Ь5, Н); 7,41-7,43 (т, 2Н); 7,54 (Ь5, Н); 8,05 (5, Н); 12,19 (Ь5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,55 мин (93,9%).
Пример 21. 1-(1Н-Бензо[к]имидазол-5-ил)-5-(2,2-дифторбензо[к][1,3]диоксол-5-ил)имидазолидин-2он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 2,2дифторбензо[к][1,3]диоксол-5-карбальдегида (0,744 г, 4 ммоль), ΤΜδСN (0,5 мл, 4 ммоль), РкС (10%, 0,02 г), ТЭА (0,81 мл, 5,81 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,514 г, 3,17 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали с помощью ГРЬС.
Выход: 0,138 г (9,6%); Μδ т/ζ 359,4 (М+Н)+.
!Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,10-3,14 (т, Н); 3,81-3,85 (т, Н); 5,55-5,58 (т, Н); 6,99 (5, Н); 7,197,21 (кк, Н, 31=8,3 Гц, 41=2,1 Гц); 7,24-7,26 (кк, Н, 31=8,7 Гц, 41=1,7 Гц); 7,30-7,32 (к, Н, 31=8,3 Гц); 7,417,43 (т, 2Н); 7,56-7,57 (к, Н, 41=1,7 Гц); 8,14 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,25 мин (93,1%).
Пример 22. 1-(1Н-Бензо[к]имидазол-5-ил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 3-фтор-4метоксибензальдегида (0,617 г, 4 ммоль), ΤΜδСN (0,5 мл, 4 ммоль), РкС (10%, 0,02 г), ТЭА (0,524 мл, 3,76 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,333 г, 2,05 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали с помощью ГРЬС.
Выход: 0,04 г (3,1%); Μδ т/ζ: 327,5 (М+Н)+.
!Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,08-3,12 (т, Н); 3,74 (5, 3Н); 3,78-3,82 (т, Н); 5,43-5,47 (т, Н); 6,93 (5, Н); 7,04-7,12 (т, 2Н); 7,17-7,25 (т, 2Н); 7,39-7,41 (т, Н); 7,52 (5, Н); 8,08 (5, Н); 12,22 (Ь5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,54 мин (95%).
Пример 23. 1-(1Н-Бензо[к]имидазол-5-ил)-5-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 2,6-дифтор-4метоксибензальдегида (0,688 мл, 4 ммоль), ΤΜδСN (0,5 мл, 4 ммоль), РкС (10%, 0,02 г), ТЭА (1,2 мл, 8,6 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,761 г, 4,69 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали с помощью ГРЬС.
Выход: 0,113 г (8,2%); Μδ т/ζ: 345,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,31-3,35 (т, Н); 3,65 (5, 3Н); 3,82-3,86 (т, Н); 5,74-5,78 (т, Н); 6,60 (5, Н); 6,63 (5, Н); 6,97 (5, Н); 7,07 (Ь5, Н); 7,44 (5, 2Н); 8,06 (5, Н); 12,24 (Ь5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,99 мин (93,6%).
Пример 24. 5-(4-(2-Морфолиноэтокси)фенил)-1-(1Н-бензо[к]имидазол-6-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде дитрифторацетата, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 4-(2-морфолиноэтокси)бензальдегида (0,941 г, 4 ммоль), ΤΜδСN (0,5 мл, 4 ммоль), РкС (10%, 0,02 г), ТЭА (1,34 мл, 9,6 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,582 г, 3,6 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 0,015 г (0,6%); Μδ т/ζ: 408,5 (М+Н)+.
!Н ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 3,33-3,44 (т, 4Н); 3,55-3,58 (т, 2Н); 3,79-4,00 (т, 6Н); 4,29-4,31 (т, 2Н); 5,51-5,55 (т, Н); 6,95 (к, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,35 (к, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,58-7,60 (т, 2Н); 7,90 (5, Н); 9,13 (5, Н) ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 6,05 мин (90,5%).
Пример 25. 5-(4-(3-Морфолинопропокси)фенил)-1-(1Н-бензо[к]имидазол-5-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (1,9 г, 14,45 ммоль), 4-(3морфолинопропокси)фенилкарбальдегида (3 г, 12,05 ммоль), ΤΜδСN (1,25 г, 12,05 ммоль), РкС (10%,
- 86 022007
0,40 г), ТЭА (2,8 мл, 20,25 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (1,6 г, 10,13 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 0,03 г (5,79%); Μδ т/ζ: 422,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1Х0Щ: δ 8,05 (к, 1Н), 7,47 (й, 1Н), 7,44 (й, 1Н), 7,29-7,22 (т, 3Н), 6,83 (й, 2Н), 5,38 (ΐ, 1Н), 3,97-3,91 (т, 3Н), 3,66 (т, 3Н), 3,35 (сливающийся с растворителем, 2Н), 2,52-2,46 (т, 6Н), 1,95-1,88 (т, 2Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 5,00 мин (100%).
Пример 26. 5-(2-(2-Морфолиноэтокси)фенил)-1-(1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (679 мг, 5,11 ммоль), 2-(2морфолиноэтокси)фенилкарбальдегида (1г, 4,26 ммоль), ΤΜδСN (0,6 мл, 4,26 ммоль), РйС (10%, 250 мг), ТЭА (1,3 мл, 7,80 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (220 мг, 1,31 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 40 мг (7,5%); Μδ т/ζ 408,4 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,12 (Ьг к, Н); 8,07 (к, Н); 7,65 (к, Н); 7,42 (к, Н); 7,36 (к, Н); 7,217,17 (т, 2Н); 7,06-7,04 (т, 2Н); 6,94-6,89(т, Н); 6,83-6,79 (т, Н); 5,68(Ьг к, Н); 4,19-4,16 (т, 2Н); 3,90-3,86 (т, Н); 3,60 (к, 4Н); 3,09-3,06 (т, Н); 2,78-2,73 (т, 2Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 5,65 мин (100%).
Пример 27. 1-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-5-(4-фторфенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде гидрохлорида, исходя из 5-аминобензимидазола (0,665 г, 5 ммоль), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанона (0,891 г, 5,5 ммоль), ТЭА (2,09 мл, 15 ммоль), аминометил-(4фторфенил)кетонгидрохлорида (0,948 г, 5 ммоль), ТЭА (1,39 мл, 10 ммоль), РйС (10%, 0,02 г), как описано в способе 1.
Выход: 0,02 г (1,2%); Μδ т/ζ 297,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,07-3,11 (т, Н); 3,84-3,88 (т, Н); 5,59-5,62 (т, Н); 7,12-7,15 (т, 2Н); 7,26 (Ьк, Н); 7,35-7,39 (т, 2Н); 7,54 (йй, Н, 1=9,2 Гц, 4Л=1,8 Гц); 7,63 (й, Н, 1=9,2 Гц); 7,89 (й, Н, 4Л=1,8 Гц); 9,35 (к, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,81 мин (97%).
Пример 28. 1-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-5-(2-фторфенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 2фторбензальдегида (0,496 г, 4 ммоль), ΤΜδСN (0,5 мл, 4 ммоль), РйС (10%, 0,02 г), ТЭА (1,04 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,662, 4,08 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,155 г (13,1%); Μδ т/ζ 365,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,16-3,19 (т, Н); 3,88-3,93 (т, Н); 5,73-5,76 (т, Н); 7,00 (к, Н); 7,087,20 (т, 2Н); 7,24-7,32 (т, 3Н); 7,40 (к, Н); 7,56 (к, Н); 8,08 (к, Н); 12,20 (Ьк, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,23 мин (93%).
Пример 29. 1-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-5-(3-фторфенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 3-фторбензальдегида (0,496 г, 4 ммоль), ΤΜδСN (0,5 мл, 4 ммоль), РйС (10%, 0,02 г), ТЭА (0,979 мл, 7,02 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,621, 3,83 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,023 г (1,5%); Μδ т/ζ 297,4 (М+Н)+.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,10-3,13 (т, Н); 3,85-3,89 (т, Н); 5,59-5,63 (т, Н); 7,02-7,07 (т, Н); 7,15-7,17 (т, 2Н); 7,24 (к, Н); 7,31-7,36 (т, Н); 7,52-7,55 (йй, Н, 1=8,7 Гц, 4Л=1,7 Гц); 7,61-7,63 (й, Н, 1=8,7 Гц); 7,85 (й, Н, 4Л=1,7 Гц); 9,18 (к, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,25 мин (100%).
Пример 30. 1-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-5-(2,6-дифторфенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 2,6-дифторбензальдегида (0,431 мл, 4 ммоль), ΤΜδСN (0,5 мл, 4 ммоль), РйС (10%, 0,02 г), ТЭА (1,15 мл, 8,22 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730, 4,5 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,06 г (3,9%); Μδ т/ζ 315,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,38-3,42 (т, Н); 3,93-3,98 (т, Н); 5,97-6,01 (т, Н); 7,02-7,06 (т, 2Н); 7,30-7-37 (т, 2Н); 7,47-7,50 (йй, Н, 1=8,7 Гц, 4Л=1,7 Гц); 7,64-7,66 (й, Н, 1=8,7 Гц); 7,78 (й, Н, 4Л=1,7 Гц); 9,16 (к, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 8,24 мин (97,3%).
Пример 31. (1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-5-(3,4-дифторфенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде гидрохлорида, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанона (0,713 г, 4,4 ммоль), ТЭА (1,84 мл, 13,2 ммоль), гидрохлорида аминометил-(3,4-дифторфенил)кетона (0,911 г, 4,4 ммоль), ТЭА (1,23 мл, 8,8 ммоль), РйС (10%, 0,02 г), как описано в способе 1.
Выход: 0,048 г (3,1%); Μδ т/ζ 315,2 (М+Н)+.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,10-3,14 (т, Н); 3,83-3,87 (т, Н); 5,57-5,61 (т, Н); 7,16-7,18 (т, Н);
7,23 (к, Н); 7,32-7,45 (т, 2Н); 7,49 (йй, Н, 1=8,7 Гц, 4Л=1,7 Гц); 7,61 (й, Н, 1=8,7 Гц); 7,82 (й, Н, 4Л=1,7 Гц);
9,14 (к, Н).
- 87 022007
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,89 мин (96%).
Пример 32. 1 -(1Н-Бензо [Д] имидазол-5 -ил) -5 -(2-фтор-5 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2 -он.
Соединение синтезировали из 2-фтор-5-(трифторметил)бензальдегида (0,565 мл, 4 ммоль), 5аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), ТМ8СЫ (0,5 г, 4 ммоль), ТЭА (0,669 мл, 4,8 ммоль), РДС (10%, 0,02 г), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанона (0,778 г, 4,8 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,195 г (13,4%); М8 т/ζ 365,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,24-3,28 (т, Н); 3,90-3,96 (т, Н); 5,83-5,87 (т, Н); 7,05-7,17 (т, Н); 7,33-7,39 (т, Н); 7,41-7,48 (т, 2Н); 7,53-7,60 (т, Н); 7,63-7,70 (т, 2Н); 8,08-8,10 (Д, Н, 1=9,1 Гц); 12,2512,31 (т, Н).
ВЭЖХ (λ= 214 нм), [В]: Туд 9,01 мин (100%).
Пример 33. 1 -(1Н-Бензо [Д] имидазол-5 -ил) -5-(3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2 -он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 3-фтор-5(трифторметил)бензальдегида (0,768 г, 4 ммоль), ТМ8СЫ (0,5 мл, 4 ммоль), РДС (10%, 0,02 г), ТЭА (0,558 мл, 4 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,648, 4 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,143 г (9,8%); М8 т/ζ 365,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,14-3,18 (т, Н); 3,85-3,90 (т, Н); 5,68-5,72 (т, Н); 7,05 (з, Н); 7,26 (Ьз, Н); 7,42-7,43 (т, Н); 7,51-7,60 (т, 4Н); 8,09 (з, Н); 12,27 (Ьз, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,57 мин (95%).
Пример 34. 1 -(1Н-Бензо [Д] имидазол-5 -ил) -5 -(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2 -он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,457 г, 3,44 ммоль), 2-фтор-4(трифторметил)бензальдегида (0,600 г, 3,13 ммоль), ТМ8СЫ (0,39 мл, 3,13 ммоль), РДС (10%, 0,02 г), ТЭА (0,455 мл, 3,26 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,529, 3,26 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,100 г (8,8%); М8 т/ζ 365,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,18-3,22 (т, Н); 3,89-3,94 (т, Н); 5,83-5,87 (т, Н); 7,07 (з, Н); 7,227,24 (т, Н); 7,27-7,31 (т, Н); 7,39-7,41 (т, Н); 7,57 (Д, Н, 4Л=2,1 Гц); 7,60-7,64 (т, 2Н); 8,07 (з, Н); 12,31 (Ьз, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,36 мин (93%).
Пример 35. 1 -(1Н-Бензо [Д] имидазол-5 -ил) -5-(3 -фтор-4-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2 -он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 3-фтор-4(трифторметил)бензальдегида (0,768 г, 4 ммоль), ТМ8СЫ (0,5 мл, 4 ммоль), РДС (10%, 0,02 г), ТЭА (0,585 мл, 4,2 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,681, 4,2 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,123 г (8,4%); М8 т/ζ 365,1 (М+Н)+.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,09-3,13 (т, Н); 3,83-3,87 (т, Н); 5,63-5,67 (т, Н); 7,03 (Ьз, Н); 7,20 (Ьз, Н); 7,36 (Д, Н, 1=7,9 Гц); 7,39 (Ьз, Н); 7,47-7,49 (т, Н); 7,56 (Ьз, Н); 7,70 (1, Н, 1=7,9 Гц); 8,06 (з, Н); 12,22 (Ьз, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,68 мин (91%).
Пример 36. 1 -(1Н-Бензо [Д] имидазол-5 -ил) -5 -(2-хлорфенил)имидазолидин-2 -он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 2хлорбензальдегида (0,448 мл, 4 ммоль), ТМ8СЫ (0,5 мл, 4 ммоль), РДС (10%, 0,02 г), ТЭА (1,15 мл, 8,25 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,700 г, 4,32 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,100 г (8%); М8 т/ζ 313,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,06-3,1 (т, Н); 3,94-3,99 (т, Н); 5,78-5,81 (т, Н); 7,04 (з, Н); 7,22-7,29 (т, 4Н); 7,41-7,48 (т, 2Н); 7,55 (з, Н); 8,08 (з, Н); 12,29 (Ьз, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,16 мин (97%).
Пример 37. 1 -(1Н-Бензо [Д] имидазол-5 -ил) -5-(3 -хлорфенил)имидазолидин-2 -он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из 5-аминобензимидазола (0,293 г, 2,2 ммоль), 3-хлорбензальдегида (0,227 мл, 2 ммоль), ТМ8СЫ (0,25 мл, 2 ммоль), РДС (10%, 0,01 г), ТЭА (0,613 мл, 4,4 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,389 г, 2,4 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 0,049 г (5,7%); М8 т/ζ 313,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,11-3,15 (т, Н); 3,87-3-91 (т, Н); 5,61-5,65 (т, Н); 7,26 (з, Н); 7,297,37 (т, 3Н); 7,42 (з, Н); 7,53-7,56 (ДД, Н, 3Э=7,1 Гц, 4Э=2,1 Гц); 7,63-7,65 (Д, Н, 1=8,7 Гц); 7,86-7,87 (Д, Н, 4Э=2,1 Гц); 9,16 (з, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,35 мин (92%).
Пример 38. 1-(1Н-Бензо[Д]имидазол-5-ил)-5-(2,6-дихлорфенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 2,6-дихлорбензальдегида (0,7 г, 4 ммоль), ТМ8СЫ (0,5 мл, 4 ммоль), РДС (10%, 0,02 г), ТЭА (0,4 мл, 2,8 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,253 г, 1,56 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 0,03 г (1,6%); М8 т/ζ 347,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,40-3,44 (т, Н); 3,90-3,95 (т, Н); 6,34-6,38 (т, Н); 7,25-7,29 (т, Н);
- 88 022007
7,33-7,35 (т, Н); 7,40-7,43 (т, 2Н); 7,48-7,50 (т, Н); 7,63-7,65 (т, Н); 7,71 (т, Н); 9,15 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,29 мин (93,6%).
Пример 39. 1-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 2,3дихлорбензальдегида (0,700 г, 4 ммоль), ТΜδСN (0,5 мл, 4 ммоль), Ράί'.’ (10%, 0,02 г), ТЭА (0,5 мл, 3,6 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,308, 1,9 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,014 г (1%); Μδ т/ζ 347,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,08-3,11 (т, Н); 3,96-4,01 (т, Н); 5,83-5,86 (т, Н); 7,09 (5, Н); 7,247,30 (т, 3Н); 7,44 (5, Н); 7,52-7,56 (т, 2Н); 8,08 (5, Н); 12,23 (Ьз, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,28 мин (94,1%).
Пример 40. 1-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-5-(3,4-дихлорфенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде гидрохлорида, исходя из 5-аминобензимидазола (1,18 г, 8,87 ммоль), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанона (1,58 г, 9,76 ммоль), ТЭА (3,71, 26,61 ммоль), гидробромида аминометил-(3,4-дихлорфенил)кетона (2,528 г, 8,87 ммоль), ТЭА (2,47 мл, 17,72 ммоль), Ράί'.’ (10%, 0,02 г), как описано в способе 1.
Выход: 0,054 г (1,6%); Μδ т/ζ 347,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,10-3,14 (т, Н); 3,84-3,88 (т, Н); 5,60-5,64 (т, Н); 7,27 (з, Н); 7,30 (άά,
H, 3Л=8,3 Гц, 41 2.1 Гц); 7,50-7,57 (т, 2Н); 7,61-7,64 (т, 2Н); 7,85 (з, Н); 9,18 (з, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,79 мин (100%).
Пример 41. ^)-1-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-5-(3,4-дихлорфенил)имидазолидин-2-он.
Вариант 1.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 3.
Стадия А.
2,5 М н-бутиллития (68,5 мл, 171,42 ммоль), трифенилфосфонийметилбромида (61,2, 171,42 ммоль), 3,4-дихлорбензальдегида (15 г, 85,7 ммоль) приводили к получению: 10 г (66%).
Стадия В.
1,3-Дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2-дион (14,7 г, 75,0 ммоль), трет-бутилгипохлорит (15 г, 138,70 ммоль), трет-бутилкарбамат (16,23 г, 138,72 ммоль), продукт со стадии А (8 г, 46,24 ммоль), (^Η^)2ΡΗА^ (1,44 г; 1,85 ммоль), дигидрат осмата калия (680 мг, 1,85 ммоль), выход: 5 г (35,4%).
Стадия С.
Триэтиламин (4,5 мл, 32,67 ммоль), п-толуолсульфонилхлорид (3,11 г, 16,33 ммоль), продукт со стадии В (5 г, 16,33 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Очистка ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с помощью 20% этилацетата в петролейном эфире, выход: 5,6 г (75%).
Стадия Ό.
Азид натрия (1,5 г, 23,41 ммоль), продукт со стадии С (5,5 г, 11,95 ммоль); выход: 4,0 г (79%).
Стадия Е.
Продукт со стадии Ό (2,2 г, 6,65 ммоль), цинковая пыль (1,3 г, 19,96 ммоль) приводили к получению 3,3 г (89%), параанизальдегида (0,78 мл, 6,49 ммоль), натрийборгидрид (870 мг, 23,6 ммоль), выход:
I, 88 г (75%).
Стадия Р.
Продукт со стадии Е (1,8 г, 4,235 ммоль), выход 1,1 г (80%) Ν,Ν-карбонилдиимидазола (300 мг, 1,84 ммоль), триэтиламин (0,64 мл, 4,615 ммоль) выход: 400 мг (74%).
Стадия О.
Продукт со стадии Р (400 мг, 1,14 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензол (213 мг, 1,14 ммоль), фторид цезия (347 мг, 2,28 ммоль), йодид меди (21 мг, 0,11 ммоль), 1,2-диаминоциклогексан (13 мг, 0,11 ммоль), выход: 400 мг (76%).
Стадия Н.
Продукт со стадии О (350 мг, 0,738 ммоль).
Продукт затем превращали в НС1-соль.
Добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл), перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Избыток трифторуксусной кислоты удаляли в вакууме, и сырое соединение экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 10% раствором карбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлорида натрия, и сушили безводным сульфатом натрия.
Растворитель упаривали в вакууме. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с помощью градиента 5% метанола в хлороформе в качестве элюента приводила к получению 200 мг (76%) продукта.
М НС1 в диэтиловом эфире (0,56 мл) добавляли к полученному продукту, растворенному в ацетоне (10 мл) при 5°С и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, промывали н-пентаном и сушили в вакууме.
Выход: 110 мг (83%), Μδ т/ζ 347,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,25 (з, 1Н); 7,93 (з, 1Н); 7,71-7,66 (т, 2Н); 7,58 (ά, 1Н); 7,48 (ά, 1Н);
- 89 022007
7,35 (άά, 1Н); 5,63 (ц, 1Н); 4,03 (ί, 1Н); 3,33 (ί, 1Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 10,56 мин (97,7%).
Пример 42. 1-(1Н-1,3-Бензодиазол-5-ил)-5-(4-бифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде гидрохлорида, исходя из 5-аминобензимидазола (0,522 г, 3,92 ммоль), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанона (0,699 г, 4,31 ммоль), ТЭА (1,64 мл, 11,76 ммоль), гидробромида аминометил-(4-бифенил)кетона (1,14 г, 3,92 ммоль), ТЭА (1,09 мл, 7,8 ммоль), РПС (10%, 0,02 г), как описано в способе 1.
Выход: 0,033 г (2,2%); Μ8 т/ζ 355,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,15-3,19 (т, Н); 3,87-3,96 (т, Н); 5,63-5,68 (т, Н); 7,22 (5, Н); 7,317,45 (т, 3Н); 7,57-7,62 (т, 7Н); 7,88 (5, Н); 9,07 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,96 мин (94,1%).
Пример 43. (3)-1-(1Н-1,3-Бензодиазол-5-ил)-5-(4-бифенил)имидазолидин-2-он.
Вариант 1.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 3.
Стадия А.
2,5 М н-бутиллития (44 мл, 109,89 ммоль), трифенилфосфонийметилбромида (39,23 г, 109,89 ммоль) 4-фенилбензальдегида (10,0 г, 54,94 ммоль), выход: 9,0 г (91%).
Стадия В.
1,3-Дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2-дион (14,7 г,75,0 ммоль), трет-бутилкарбамат (17,5 г, 150 ммоль), продукт со стадии А (9 г, 50,0 ммоль), (ПНЦ)2РНАЬ (970 мг;1,25 ммоль), дигидрат осмата калия (736 мг, 2,0 ммоль), выход: 6,6 г (42,3%).
Стадия С.
Триэтиламин (6,2 мл, 44,72 ммоль), п-толуолсульфонилхлорид (6,6 г, 31,94 ммоль), продукт со стадии В (10,0 г, 31,94 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Очистка ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с помощью 20% этилацетата в петролейном эфире, выход: 7,5 г (50,3%).
Стадия Ό.
Азид натрия (1,46 г, 22,48 ммоль), продукт со стадии С (7,0 г, 14,98 ммоль); выход: 4,0 г (79%).
Стадия Е.
Продукт со стадии Ό (4,0 г, 11,83 ммоль), 10% РПС (400 мг), выход 3,3 г (89%).
Параанизальдегид (1,3 г, 9,61 ммоль), боргидрид натрия (711 мг, 19,23 ммоль), выход: 3,1 г (74%).
Стадия Р.
Продукт со стадии Е (3,0 г, 6,94 ммоль), выход 2,0 г (86,9%).
Ν,Ν-Карбонилдиимидазол (1,46 г, 9,03 ммоль), триэтиламин (2,5 мл), выход: 1,8 г (83,7%).
Стадия С.
Продукт со стадии Р (1,0 г, 2,79 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензол (522 мг, 2,79 ммоль), фторид цезия (849 мг, 5,58 ммоль), йодид меди (53 мг), 1,2-диаминоциклогексан (32 мг, 0,28 ммоль), выход: 400 мг (30,8%).
Стадия Н.
Продукт со стадии С (400 мг, 0,86 ммоль), выход: 350 мг (85,7%).
Продукт затем превращали в НС1-соль.
Добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл), перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Избыток трифторуксусной кислоты удаляли в вакууме, и сырое соединение экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 10% карбонатом натрия, водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали в вакууме. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с помощью градиента 5% метанола в хлороформе в качестве элюента приводила к получению 200 мг (76%) продукта.
М НС1 в диэтиловом эфире (0,56 мл) добавляли к полученному продукту, растворенному в ацетоне (10 мл) при 5°С, и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, промывали н-пентаном и сушили в вакууме.
Выход: 190 мг (86%). Μ8 т/ζ 355,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 9,23 (5, Н); 7,95 (5, Н); 7,74-7,66 (Ьг т, 2Н); 7,59-7,41 (Ьг т, 6Н); 7,397,37 (т, 2Н); 7,32-7,28 (т, Н); 5,67-5,63 (т, Н); 4,08-4,04 (т, Н); 3,41-3,39 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,85 мин (97,16%).
Вариант 2.
Разделение соединения примера 42 хиральной ВЭЖХ, колонка: №.1с1еосе1 А1рЬа КР-3, 250x21 мм (5 мкм), элюент: 50/50 ацетонитрил/вода 50/50, поток 10 мл/мин, первый элюируемый энантиомер Туд: 18,5 мин (98,35)%.
Пример 44. (К)-1 -(1Н- 1,3-Бензодиазол-5-ил)-5 -(4-бифенил)имидазолидин-2-он.
Разделение соединения примера 42 хиральной ВЭЖХ, колонка: №.1с1еосе1 А1рЬа КР-3, 250x21 мм (5 мкм), элюент: 50/50 ацетонитрил/вода 50/50, поток 10 мл/мин, первый элюируемый энантиомер Туд: 22 мин (99,25)%.
- 90 022007
Пример 45. 1-(1Н- 1,3-Бензодиазол-5-ил)-5-(3 -фтор-4-бифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 3-фтор-4бифенилкарбальдегида (0,801 г, 4 ммоль), ΤΜδСN (0,5 мл, 4 ммоль), РйС (10%, 0,02 г), ТЭА (0,754 мл, 5,4 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,479 г, 2,95 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,219 г (14,7%); Μδ т/ζ 373,4 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 3,14-3,18 (т, Η); 3,86-3,90 (т, Η); 5,59-5,63 (т, Η); 7,00 (Ьз, Η); 7,23-7,31 (т, 2Η); 7,38-7,45 (т, 7Η); 7,57 (Ьз, Η); 7,64 (Ьз, Η); 8,09 (з, Η); 12,24 (Ьз, Η).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,85 мин (96,7%).
Пример 46. 1 -(1Н-Бензо [ά] имидазол-5 -ил) -5 -[4-(3 -хлорфенил)фенил] имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,614 мг, 4,62 ммоль), 4-(3хлорфенил)фенил]карбальдегида (1,0 г, 4,68 ммоль), ΤΜδСN (0,93 мл, 6,93 ммоль), 10% РйС (200 мг), ТЭА (1,31 мл, 8,76 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (460 мг, 2,84 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,100 г (5,5%); Μδ т/ζ 389,2 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, (ΎΟΙ)): δ 8,06 (з, 1Η), 7,55 (т, 4Η), 7,47 (т, 4Η), 7,33 (т, 3Н), 5,53 (ΐ, 1Η), 4,01 (ΐ, 1Η), 3,4 (ΐ, 2Η).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 13,15 мин (95,6%).
Пример 47. 1-(1Н-Бензо[а]имидазол-5-ил)-5-(3',4'-дихлор-4-бифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,53 г, 3,98 ммоль), 4-3',4'-дихлор-4бифенилкарбальдегида (1,0 г, 3,98 ммоль), ΤΜδСN (0,8 мл, 5,97 ммоль), 10% РйС (200 мг), ТЭА (1,21 мл, 8,76 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (426 мг, 2,63 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,100 г (5,9%); Μδ т/ζ 423,2 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, (ΎΟΙ)): δ 8,06 (з, Η); 7,69 (з, Η); 7,57-7,47 (Ьг т, 8Η); 7,32-7,30 (т, Η); 5,56-5,52 (т, Η); 4,03-3,99 (т, Η); 3,40-3,36 (т, Η).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 14,35 мин (98,7%).
Пример 48. 1-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-5-(3-фенилфенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (526 мг, 3,95 ммоль), бифенил-3карбальдегида (600 мг, 3,29 ммоль), ΤΜδСN (654 мг, 6,59 ммоль), 10% РйС (100 мг), ТЭА (1,5 мл, 11 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (475 мг, 1,03 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,110 г (7,13%); Μδ т/ζ 355,2 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,10 (Ьз, 1Η), 7,87 (з, 1Η), 7,67-7,30 (т, 11Η), 7,25 (з, 1Η), 5,65 (ц, 1Η), 3,92 (ΐ, 1Н), 3,22-3,15 (т, 1Η).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 11,95 мин (97,02%).
Пример 49. 1 -(1Н-Бензо [ά] имидазол-5 -ил) -5-[3-(3 -хлорфенил)фенил] имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (614 мг, 4,62 ммоль), 3-(3хлорфенил)фенилкарбальдегида (1,0 г, 4,68 ммоль), ΤΜδСN (0,93 мл, 6,93 ммоль), 10% РйС (200 мг), ТЭА (1,31 мл, 8,76 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (460 мг, 2,84 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,100 г (6,13%); Μδ т/ζ 389,2 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, (ΎΟΙ)): δ 8,056 (з, 1Н), 7,61 (з, 1Η), 7,56 (з, 2Η), 7,55-7,30 (т, 7Η), 5,57 (ц, 1Η), 4,02 (ΐ, 1Η), 3,41 (ΐ, 1Η).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 13,20 мин (95,02%).
Пример 50. 1-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-5-(3-хлор-4-морфолинофенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (284 мг, 2,13 ммоль), 3-5-(3-хлор-4морфолинофенил)карбальдегида (400 мг, 1,77 ммоль), ΤΜδСN (352 мг, 3,55 ммоль), 10% РйС (200 мг), ТЭА (0,82 мл, 5,92 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (168 мг, 1,03 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,04 г (5,5%); Μδ т/ζ 398,1 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,24 (Ьз, 1Н), 8,09 (з, 1Η), 7,59 (з, 1Η), 7,50-7,37 (т, 3Η), 7,28 (ΐ, 1Η), 7,19 (ά, 1Η), 7,08 (ά, 1Η), 6,95 (ά, 1Η), 5,52-5,48 (φ 1Η), 3,81 (ΐ, 1Η), 3,68 (ΐ, 4Η), 3,09 (ΐ, 1Η), 2,89 (ΐ, 4Η).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,85 мин (100%).
Пример 51. 1 -(1Н-Бензо [ά] имидазол-5 -ил) -5 -(4-(4 -фенилпиперазин-1 -ил)фенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (1,8 г, 13,98 ммоль), 5-(4-(4фенилпиперазин-1-ил)фенил)карбальдегида (3,1 г, 11,65 ммоль), ΤΜδСN (2,3 мл, 17,48 ммоль), 10% РάС (1,0 г), ТЭА (5,3 мл, 36,64 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (1,0 г, 6,06 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,04 г (0,53%); Μδ т/ζ 439,4 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6): δ 12,23 (Ьз, 1Н), 8,01 (з, 1Η), 7,53 (з, 1Η), 7,38 (з, 1Η), 7,19 (ΐ, 5Η), 6,97-6,88 (т, 5Η), 6,78 (ΐ, 1Η), 5,41-5,37 (ц, 1Η), 3,80 (ΐ, 1Η), 3,30-3,16 (т, 8Η), 3,09 (ΐ, 1Η).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,13 мин (97,77%).
Пример 52. 1-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-5-(2-хлор-6-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)имидазолидин2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,95 г, 7,14 ммоль), 5-5-(2-хлор-6-(4- 91 022007 этилпиперазин-1-ил)фенилкарбальдегида (1,5 г, 5,95 ммоль), ΤМ§СN (1,2 г, 11,9 ммоль), 10% ΡάС (0,04 г), ТЭА (1 мл, 7,53 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (284 мг, 1,75 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,02 г (0,94%); М8 т/ζ 425,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 12,19 (Ьз, 1Н), 8,03 (з, 1Н), 7,47 (ά, 1Н), 7,35 (ΐ, 2Н), 7,25-7,03 (т, 5Н), 6,32 (ά, 1Н), 3,90 (ΐ, 1Н), 3,55 (ά, 1Н), 3,33-2,67 (т, 8Н), 2,47-2,38 (т, 3Н), 1,90 (з, 2Н), 1,09-1,05 (ΐ, 3Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 6,24 мин (100,0%).
Пример 53. 1-(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-фенилимидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламина (0,85 г, 4,4 ммоль), бензальдегида (0,48 г, 4 ммоль), ΤМ§СN (0,47 г, 4,8 ммоль), 10% ΡάС (0,04 г), ТЭА (0,307 мл, 2,2 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,195 мг, 1,25 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,035 г (2,8%); М8 т/ζ 279,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,12-3,15 (т, 1Н), 3,94-3,99 (т, 1Н), 5,62- 5,65 (т, 1Н), 7,27-7,42 (т, 5Н), 7,69-7,73 (т, 2Н), 7,77 (з, 1Н), 7,83-7,85 (т, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 8,58-8,60 (ά, 1Н, 31 = 7,47 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,73 мин (73,8%).
Пример 54. 1-(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(4-пропоксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламина (0,267 г, 2,0 ммоль), 4пропоксибензальдегида (0,328 г, 2,0 ммоль), ΤМ§СN (0,300 мл, 2,4 ммоль), 10% ΡάС (0,04 г), ТЭА (0,620,
4,9 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,4 г, 2,4 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,057 г (5,7%); М8 т/ζ 337,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 0,91-0,95 (ΐ, 3Н), 1,65-1,70 (т, 2Н), 3,11-3,14 (т, 1Н), 3,91-3,93 (ΐ, 2Н,), 3,94-3,96 (ΐ, 1Н,), 5,56-5,59 (т, 1Н), 6,90-6,93 (ά, 2Н, 1=9 Гц), 7,24-7,27 (ά, 2Н, 1=9 Гц), 7,73-7,75 (άά, 1Н, 1=2,0; 7,0 Гц), 7,78-7,81 (т, 2Н), 7,90-7,91 (ά, 1Н, 1=2,1 Гц), 8,03-8,04 (ά, 1Н, 1=2,3 Гц), 8,62-8,64 (ά, 1Н, 1=7,4 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 11,80 мин (99%).
Пример 55. 5-(4-Бутоксифенил)-1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламина (0,267 г, 2,0 ммоль), 4бутоксибензальдегида (0,375 г, 2,0 ммоль), ΤМ§СN (0,300 мл, 2,4 ммоль), 10% ΡάС (0,04 г), ТЭА (0,620,
4,9 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,4 г, 2,4 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,062 г (6,7%); М8 т/ζ 351,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,·,. 400 МГц): δ 0,88-0,91 (ΐ, 3Н, 1=7,0), 1,36-1,42 (т, 2Н), 1,61-1,66 (т, 2Н), 3,113,14 (άά, 1Н, 1=3,3, 9,1 Гц), 3,89-3,96 (т, 3Н), 5,56-5,59 (άά, 1Н, 1=3,3, 9,0 Гц), 6,90-6,92 (ά, 2Н, 1=8,7), 7,25-7,27 (ά, 2Н, 1=8,7), 7,74-7,76 (т, 2Н), 7,91 (з, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 8,62-8,64 (ά, 1Н, 1=7,4), 13,64 (Ьг з, 0,7Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 13,00 мин (99%).
Пример 56. 5-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)-1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламина (0,267 г, 2,0 ммоль), 2,6дифтор-4-метоксибензальдегида (0,345 г, 2,0 ммоль), ΤМ§СN (0,300 мл, 2,4 ммоль), 10% ΡάС (0,04 г), ТЭА (0,620, 4,9 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,4 г, 2,4 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,067 г (7,3%); М8 т/ζ 345,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,,. 400 МГц): δ 3,35-3,38 (т, 1Н), 3,73 (з, 3Н), 3,98 (т,1Н), 5,87-5,91 (т, 1Н), 6,756,78 (ά, 2Н, 1=1 1,2 Гц), 7,63 (з, 1Н), 7,73-7,76 (άά, 1Н, 1=7,6; 2,4 Гц), 7,93 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,95 (з, 1Н), 8,06 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,66-8,68 (ά, 1Н, 1=8,0 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,56 мин (99%).
Пример 57. 1-(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(4-метоксибензоВД[1,3]диоксол-6ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламина (0,207 г, 1,554 ммоль), (4-метоксибензоВД[1,3]диоксол-6-ил)карбальдегида (0,28 г, 1,554 ммоль), ΤМ§СN (0,195 мл, 1,554 ммоль), 10% ΡάС (0,04 г), ТЭА (0,49 мл, 1,554 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,311, 1,554 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,033 г (4,5%); М8 т/ζ 353,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,,. 400 МГц): δ 3,14-3,17 (άά, 1Н, 1=4,0; 9,2 Гц), 3,80 (з, 3Н), 3,90-3,94 (ΐ, 1Н, 1=9 Гц), 5,50-5,54 (άά, 1Н, 1=9,2; 4,2), 5,94-5,96 (άά, 2Н, 1=0,8; 7,2 Гц), 6,54 (ά, 1Н, 1=1,2 Гц), 6,70 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,76-7,82 (т, 3Н), 7,93 (ά, 1Н, 1=2 Гц), 8,06 (ά, 1Н, 1=2 Гц), 8,64-8,66 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,20 мин (92%).
Пример 58. 5-(4-(2-Морфолиноэтокси)фенил)-1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)имидазолидин-2он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламина (0,267 г, 2,0 ммоль), 2(морфолиноэтокси)фенилкарбальдегида (0,471 г, 2,0 ммоль), ΤМ§СN (0,300 мл, 2,4 ммоль), 10% ΡάС (0,04 г), ТЭА (0,620, 4,9 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,4 г, 2,4 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,016 г (1,48%); М8 т/ζ 408,4 (М+Н)+.
- 92 022007
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 3,09-3,12 (бб, 1Н, 6=3,3; 9,1 Гц), 3,51-3,53 (ί, 2Н, 1=4,6 Гц), 3,61-4,00 (Ьг т, 9Н), 4,28-4,30 (ί, 2Н, 1=9,3 Гц), 5,59-5,62 (бб, 1Н, 1=8,9; 3,3 Гц), 6,97-6,99 (б, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,30-7,30 (б, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,74-7,77 (б, 1Н, 1=2; 9,7 Гц), 7,83 (з, 2Н), 7,92 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 8,05 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 8,64-6,66 (б, 1Н, 1=7,7 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 1,40 мин (86%).
Пример 59. 5-(2,6-Дифторфенил)-1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламина (0,267 г, 2,0 ммоль), 2,6дифторбензальдегида (0,285 г, 2,0 ммоль), ТΜδСN (0,300 мл, 2,4 ммоль), 10% РбС (0,04 г), ТЭА (0,620,
4,9 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,4 г, 2,4 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,0047 г (0,55%); Μδ т/ζ 315,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 3,39-3,42 (т, 1Н), 3,99-4,04 (ί, 1Н, 1=9,9 Гц), 5,98-6,01 (бб, 1Н, 1=4,1; 10,4 Гц), 7,12-7,16 (т, 2Н), 7,41-7,45 (т, 1Н), 7,63 (з, 1Н), 7,76-7,78 (бб, 1Н, 1=2,2; 7,7 Гц), 7,92 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,99 (з, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 8,66-8,68 (б, 1Н, 1=7,7 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,40 мин (100%).
Пример 60. 5-(Бифенил)-1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламина (0,267 г, 2,0 ммоль), бифенилкарбальдегида (0,365 г, 2,0 ммоль), ТΜδСN (0,300 мл, 2,4 ммоль), 10% РбС (0,04 г), ТЭА (0,620, 4,9 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,4 г, 2,4 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,043 г (4,6%); Μδ т/ζ 355,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 3,19-3,22 (т, Н); 3,98-4,03 (т, Н); 5,70-5,73 (т, Н); 7,32-7,38 (т, Н); 7,42-7,46 (т, 4Н); 7,61-7,63 (т, 2Н); 7,68 (б, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,78-7,81 (т, Н); 7,84 (з, Н); 7,88 (з, Н); 7,92 (б, 1=2,0 Гц, Н); 8,66 (б, 1=8,0 Гц, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [31/98]: Туд 12,90 мин (99%).
Пример 61. 5-(3 -Фторбифенил) -1 -(Н-имидазо [1,2-а] пиридин-7 -ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламина (0,267 г, 2,0 ммоль), 3фторбифенилкарбальдегида (0,401 г, 2,0 ммоль), ТΜδСN (0,300 мл, 2,4 ммоль), 10% РбС (0,04 г), ТЭА (0,620, 4,9 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,4 г, 2,4 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,035 г (0,036%); Μδ т/ζ 373,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 3,22-3,25 (т, Н); 3,97-4,02 (т, Н); 5,72-5,75 (т, Н); 7,24-7,25 (т, Н); 7,26-7,57 (т, 7Н); 7,80 (бб, 1=2,0 Гц, 7,6 Гц, Н); 7,86 (з, Н); 7,90 (з, Н); 7,93 (б, 1=2,0 Гц, Н); 8,06 (б, 1=2,4 Гц, Н); 6,68 (б, 1=7,6 Гц, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), ([В] [31/98]): Туд 13,20 мин (99%).
Пример 62. 1-(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(4-(4-фенилпиперазин-1-ил)фенил)имидазолидин2-он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламина (0,267 г, 2,0 ммоль), 4(4-фенилпиперазин-1-ил)фенилкарбальдегида (0,600 г, 2,0 ммоль), ТΜδСN (0,300 мл, 2,4 ммоль), 10% РбС (0,04 г), ТЭА (0,620, 4,9 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,4 г, 2,4 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,011 г (0,00126%); Μδ т/ζ 439,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 3,09-3,12 (т, Н); 3,19-3,25 (т, 8Н); 3,88-3,93 (т, Н); 5,50-5,54 (т, Н); 6,75-6,78 (т, Н); 6,93-6,97 (т, 4Н); 7,17-7,21 (т, 4Н); 7,73 (бб, Н, 31=7,5 Гц, 4б=2,1 Гц); 7,78 (з, 2Н); 7,89 (б, Н, 4Л=2,1 Гц); 8,01 (б, Н, 4б=2,1 Гц); 8,61 (б, Н, 31=7,5 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [31/98]: Туд 10,93 мин (99%).
Пример 63. 1-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-5-фенилимидазолидин-4-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,75 г, 5,61 ммоль), бензальдегида (0,52 мл, 5,1 ммоль), ТΜδСN (0,64 мл, 5,1 ммоль), конц. водного раствора НС1 (10 мл), триэтилортоформиата (13 мл, избыток), NаВН4 (0,227 г, 6 ммоль), как описано в способе 4.
Выход: 0,088 г (6,2%); Μδ т/ζ 279,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 4,78-4,80 (т, Н); 5,04-5,05 (т, Н); 5,17-5,19 (т, Н); 6,23 (б, Н, 1=2,1 Гц); 6,79 (бб, Н, 3б=9,1 Гц, 4б=2,1 Гц); 7,24-7,27 (т, Н); 7,30-7,36 (т, 4Н); 7,59 (б, Н, 1=9,1 Гц); 8,89 (з, Н); 9,16 (з, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 6,43 мин (97,8%).
Пример 64. 1-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-5-(2,3,5-трифторфенил)имидазолидин-4-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,732 г, 5,5 ммоль), 2,3,5трифторбензальдегида (0,57 мл, 5 ммоль), ТΜδСN (0,625 мл, 5 ммоль), концентрированного водного раствора НС1 (15 мл), триэтилортоформиата (30 мл, избыток), NаВН4 (0,157 г, 4,14 ммоль), как описано в способе 4.
Выход: 0,037 г (2,2%); Μδ т/ζ 333,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 4,77-4,78 (т, Н); 5,19-5,21 (т, Н); 5,43 (з, Н); 6,67 (б, Н, 1=1,7 Гц);
6,79-6,82 (т, Н); 7,17-7,19 (т, Н); 7,48-7,54 (т, Н); 7,65 (б, Н, 1=9,1 Гц); 9,13 (з, Н); 9,18 (з, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,17 мин (98%).
- 93 022007
Пример 65. 1 -Амино-3 -(1Н-бензо Щ]имидазол-5-ил)-4-(4-метоксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение примера 5 (0,35 ммоль) растворяли в 5 мл ледяной уксусной кислоты и добавляли раствор нитрита натрия (0,46 ммоль (1,3 экв.), воду 0,25 мл. Раствор перемешивали в течение 30 мин при КТ, и затем охлаждали до 8°С. После этого порциями при перемешивании добавляли порошок цинка (1,05 ммоля, 3 экв.), при этом температуру реакции поддерживали не выше 15°С. Смесь затем перемешивали в течение 1 ч при 12-17°С. Затем растворитель удаляли, и продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ.
Выход: 0,02 г (10,3%); Μδ т/ζ: 324,5 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 3,24-3,27 (т, 1Н); 3,64 (8, 3Н); 3,91-3,95 (т, 1 Н); 5,46-5,49 (т, Н); 6,84 (ά, 2Н, 1=8,8 Гц); 7,27 (ά, 2Н, 1=8,8 Гц); 7,53 (άά, Н, 31=8,8 Гц, 4Л=1,8 Гц); 7,66 (ά, Н, 31=8,8 Гц); 7,84 (ά, Н, 4Л=1,8 Гц); 9,21 (8, Н).
ВЭЖХ (214 нм): Туд 6,51 мин (95,2%) [В].
Пример 66. ^)-3-(1Н-БензоЩ]имидазол-6-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из ^)-4-фенилоксазолидин-2-она (1 экв., 0,163 г, 1 ммоль), 4бромбензол-1,2-диамина (1 экв., 0,187 г, 1 ммоль), йодида меди(Г) (0,1 экв., 0,019 г, 0,1 ммоль), карбоната калия (2 экв., 0,276 г, 2 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,1 экв., 0,012 мл, 0,1 ммоль). Твердые вещества объединяли вместе в реакционную колбу и колбу насыщали аргоном. В колбу добавляли раствор циклогексан-1,2-диамина в 5 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 45°С и отфильтровывали через слой целита®. Слой промывали теплым дихлорметаном и раствор концентрировали при пониженном давлении. Промежуточный продукт очищали ΡΡΡ-С с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%, продукт элюировался при 5%).
^)-3-(3,4-Диаминофенил)-4-фенилоксазолидин-2-он растворяли в 2,5 мл 5Ν водного раствора хлористо-водородной кислоты, и к раствору добавляли 0,25 мл муравьиной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, и реакционную смесь нейтрализовали буфером (рН 7) и конц. аммиаком. Водный слой затем три раза экстрагировали с помощью 25 мл дихлорм етана. Органические слои объединяли, сушили, отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт очищали ΡΡΡ-С с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%). Продукт элюировался при 5% метанола.
Выход: 0,143 г (51,3%); Μδ т/ζ 280,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 4,12-4,16 (т, Н); 4,81-4,85 (т, Н); 5,70-5,74 (т, Н); 7,22-7,26 (т, 2Н); 7,30-7,33 (т, 2Н); 7,37-7,39 (т, 2Н); 7,45-7,47 (т, Н); 7,58-7,59 (т, Н); 8,14 (8, Н); 12,37 (Ь8, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,87 мин (100%).
Пример 67. (К)-3-(1Н-БензоЩ]имидазол-6-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из (К)-4-фенилоксазолидин-2-она (1 экв., 0,163 г, 1 ммоль), 4бромбензол-1,2-диамина (1 экв., 0,187 г, 1 ммоль), йодида меди(Р) (0,1 экв., 0,019 г, 0,1 ммоль), карбоната калия (2 экв., 0,276 г, 2 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,1 экв., 0,012 мл, 0,1 ммоль), 5Ν НС1 (3,4 мл), муравьиной кислоты (0,343 мл), как описано в способе 5 на стадии Ό.
Выход: 0,056 г (20,2%); Μδ т/ζ 280,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 4,10-4,13 (т, Н); 4,78-4,83 (т, Н); 5,68-5,72 (т, Н); 7,20-7,23 (т, 2Н); 7,27-7,31 (т, 2Н); 7,35-7,37 (т, 2Н); 7,42-7,45 (т, Н); 7,55-7,56 (т, Н); 8,12 (8, Н); 12,37 (Ьг 8, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,87 мин (100%).
Пример 68. ^)-3-(1Н-БензоЩ]имидазол-5-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из ^)-4-изопропилоксазолидин-2-она (0,065 г, 0,5 ммоль), 4йодбензол-1,2-диамина (0,117 г, 0,5 ммоль), йодида меди(Р) (0,010 г, 0,05 ммоль), фторида цезия (0,276 г, 1 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,006 мл, 0,05 ммоль), триэтилортоформиата (3 мл), как описано в способе 5 на стадии Ό.
Выход: 0,012 г (9,8%); Μδ т/ζ 246,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 0,71-0,72 (т, 3Н); 0,79-0,81 (т, 3Н); 1,85-1,90 (т, Н); 4,20-4,24 (т, Н); 4,38-4,42 (т, Н); 4,55-4,59 (т, Н); 7,25 (Ь8, Н); 7,51-7,66 (т, 2Н); 8,20 (8, Н); 12,41-12,45 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,09 мин (96,7%).
Пример 69. ^)-3-(1Н-БензоЩ]имидазол-5-ил)-4-бензилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из ^)-4-бензилоксазолидин-2-она (0,089 г, 0,5 ммоль), 4йодбензол-1,2-диамина (0,117 г, 0,5 ммоль), йодид меди(Р) (0,010 г, 0,05 ммоль), фторида цезия (0,276 г, 1 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,006 мл, 0,05 ммоль), триэтилортоформиата (3 мл), как описано в способе 5 на стадии Ό.
Выход: 0,036 г (24,5%); Μδ т/ζ 294,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 2,75-2,91 (т, 2Н); 4,11-4,15 (т, Н); 4,33-4,37 (т, Н); 4,88-4,91 (т,
Н); 7,13-7,26 (т, 5Н); 7,32-7,40 (т, Н); 7,54-7,68 (т, Н); 7,74-7,79 (т, Н); 8,20-8,22 (т, Н); 12,43-12,48 (т,
Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,93 мин (96,5%).
- 94 022007
Пример 70. ^,5К)-3-(1Н-Бензо[б]имидазол-6-ил)-4,5-дифенилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из (4δ,5Κ)-4,5-дифенилоксазолидин-2-она (0,479 г, 2 ммоль), 4бромбензол-1,2-диамина (0,374 г, 2 ммоль), йодида медиД) (0,038 г, 0,2 ммоль), карбоната калия (0,553 г, 4 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,024 мл, 0,2 ммоль), 5Ν НС1 (5,8 мл), муравьиной кислоты (0,582 мл), как описано в способе 5 стадия Ό.
Выход: 0,235 г (33,1%); Мδ т/ζ 356,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 6,09 (б, Н, 1=8,3 Гц); 6,20 (б, Н, 1=8,3 Гц); 6,95-7,16 (т, 10Н); 7,40 (Ьк, Н); 7,49 (б, Н, 1=8,7 Гц); 7,73 (к, Н); 8,15 (к, Н); 12,40 (Ьк, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 11,67 мин (94,9%).
Пример 71. ^^)-3-(1Н-Бензо[б]имидазол-6-ил)-5-метил-4-фенилоксазолидин-2-он.
Стадия А.
Этилкарбамат (2,14 г, 24 ммоль) растворяли в 27 мл 1-пропанола и добавляли 47,5 мл 0,5 М свежеприготовленного водного раствора №ОН. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре и добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (2,36 г, 12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли (ПНР)2РНАЬ (0,156 г, 0,2 ммоль) и (Е)-проп-1-енилбензол (1,04 мл, 8 ммоль), растворенный в 19 мл 1-пропанола, затем дигидрат осмата калия (0,074 г, 0,2 ммоль), суспендированный в 0,56 мл 0,5 М водного раствора №ОН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до окончания (Е)-проп-1енилбензола (контроль ТСХ). Добавляли 60 мл воды, и реакционную смесь экстрагировали три раза с помощью 60 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента гептан-этилацетат.
Выход: 0,74 г (41,5%); Мδ т/ζ 224,3 (М+Н)+; ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,67 мин (95,5%).
Стадия В.
ммоль продукта (0,446 г), полученного на стадии А, растворяли в 0,2 М раствора гидроксида натрия в метаноле. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником до окончания реакции по данным ТСХ. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли этилацетат. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 0,335 г (94,5%); Мδ т/ζ 178,3 (М+Н)+; ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 11,41 мин (100%).
Стадия С.
Продукт (0,335 г, 1,89 ммоль), полученный на стадии В, объединяли с 4-бромбензол-1,2-диамином (0,353 г, 1,89 ммоль), карбонатом калия (0,522 г, 3,78 ммоль) и йодидом меди(Г) (0,036 г, 0,19 ммоль) в реакционной колбе. Колбу насыщали аргоном и добавляли раствор циклогексан-1,2-диамина (0,022 г, 0,19 ммоль) в 10 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 14 ч. После охлаждения до 45°С реакционную смесь отфильтровывали через слой целита®, слой промывали теплым дихлорметаном и раствор концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
Выход: 0,362 г (67,7%); Мδ т/ζ 284,1 (М+Н)+; ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,53 мин (99,7%).
Продукт, полученный на стадии медь(Ц-катализируемой конденсации, растворяли в 9,5 мл 5Ν водного раствора НС1 и добавляли 0,954 мл муравьиной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до 0°С конечный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
Выход: 0,288 г (78,7%); общий выход: 20,9%; Мδ т/ζ 294,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,47 (б, 3Н, 1=5,8 Гц); 4,39-4,45 (т, Н); 5,28 (б, Н, 1=7,1 Гц); 7,147,23 (т, 2Н); 7,26-7,30 (т, 2Н); 7,37-7,46 (т, 3Н); 7,52 (к, Н); 8,11 (к, Н); 12,35 (Ьк, Н).
- 95 022007
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,86 мин (100%).
Пример 72. ^)-3-(1Н-Бензо[4]имидазол-6-ил)-5,5-диметил-4-фенилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из ^)-5,5-диметил-4-фенилоксазолидин-2-она (0,25 г, 1,31 ммоль), 4-бромбензол-1,2-диамина (0,245 г, 1,31 ммоль), йодида меди(1) (0,025 г, 0,13 ммоль), карбоната калия (0,362 г, 2,62 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,015 мл, 0,13 ммоль), 5Ν НС1 (6,5 мл), муравьиной кислоты (0,648 мл), как описано в способе 5 на стадии Ό.
Выход: 0,155 г (38,2%); Μδ т/ζ 308,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,90 (8, 3Н); 1,64 (5, 3Н); 5,46 (5, Н); 7,25-7,34 (т, 5Н); 7,41 (5, Н); 7,49-7,52 (т, Н); 7,64-7,66 (т, Н); 8,14 (5, Н); 12,36 (Ь5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,65 мин (99,6%).
Пример 73. ^)-3-(1Н-Бензо[й]имидазол-6-ил)-4-(4-пропоксифенил)оксазолидин-2-он.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 4-пропоксибензальдегида (7,32 г, 44,6 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромида (21,34 г, 59,75 ммоль), 1 М раствора трет-бутилата калия в ТГФ (59,8 мл, 59,75 ммоль), как описано в способе 5.
Выход: 6,13 г (84,7%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (3 г, 18,48 ммоль), этилкарбамат (4,94 г, 27,72 ммоль), 5,5диметилимидазолидин-2,4-дион (5,46 г, 27,72 ммоль), (ЭНр^РНАЬ (0,72 г, 0,92 ммоль), К2О5О4х2Н2О (0,274 г, 0,74 ммоль), 0,5 М водного раствора №ОН (112,8 мл, 56,4 ммоль).
Выход: 3 г (61%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (3 г, 10,16 ммоль), 0,2 М водный №ОН (300 мл).
Выход: 1,21 г (46%).
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (1,16 г, 5,25 ммоль), 4-бромбензол-1,2-диамин (0,982 г, 5,25 ммоль), йодид меди(1) (0,1 г, 0,525 ммоль), карбонат калия (1,451 г, 10,5 ммоль), циклогексан-1,2-диамин (0,064 мл, 0,525 ммоль), 5Ν НС1 (162 мл), муравьиной кислоты (3,02 мл).
Выход: 0,650 г (47,5%); общий выход: 9,2% Μδ т/ζ 338,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,97 (ί, 3Н, 1=7,5 Гц); 1,69-1,78 (т, 2Н); 3,81-3,84 (т, 2Н); 4,22-4,26 (т, Н); 4,75-4,80 (т, Н); 5,32-5,36 (т, Н); 6,79-6,81 (т, 2Н); 7,16-7,21 (т, 3Н); 7,46 (а, Н, 1=7,5 Гц); 7,60 (а, Н, 1=2,1 Гц); 7,90 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,67 мин (98%).
Пример 74. ^)-3-(1Н-Бензо[а]имидазол-6-ил)-4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-7ил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
1,7 М н-бутиллития (21,4 мл, 36,5 ммоль), трифенилфосфонийбромид (9,8 г, 27,43 ммоль), 2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбальдегид (3,0 г, 18,29 ммоль), выход: 1,6 г (54,05%).
Стадия В.
Бензилкарбамат (4,3 г, 28,7 ммоль), 0,5 М водного раствора гидроксида натрия (1,1 г в 55 мл), (ЭНр^РНАЬ (360 мг, 0,46 ммоль), дигидрат осмата калия (130 мг, 0,37 ммоль), продукт со стадии А (1,5 г, 9,25 ммоль), выход 900 мг (33%).
Стадия С.
Тионилхлорид (1,6 мл, 21,88 ммоль), продукт со стадии В (900 мг, 2,73 ммоль), выход: 500 мг (83,33%).
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (500 мг, 2,26 ммоля, 1,2-диамино-4-йодбензол (530 мг, 2,26 ммоль), фторид цезия (515 мг, 3,39 ммоль), йодид меди (42 мг, 0,22 ммоль), 1,2-диаминоциклогексан (27 мг, 0,22 ммоль), выход: 180 мг (24,65%), затем полученный продукт (100 мг), муравьиная кислота (3 мл), выход 75 мг (75%).
Превращение в НС1-соль: свободное основание (75 мг, 0,22 ммоль) в ацетоне и 1 М НС1 в диэтиловом эфире (0,22 мл), выход: 45 мг (54,21%), Μδ т/ζ 338,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,42 (5, Н); 7,91 (5, Н); 7,78-7,76 (т, Н); 7,60-7,58 (т, Н); 6,92 (5, Н); 6,87-6,79 (Ьг т, 2Н); 5,75-5,72 (т, Н); 4,84-4,80 (т, Н); 4,15-4,13 (т, 5Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 9,01 мин (99,49%).
Пример 75. ^)-4-(Бензо[а][1,3]диоксол-6-ил)-3-(1Н-бензо[а]имидазол-6-ил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
1,5 М н-бутиллития (28,95 мл, 66,60 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромид (23,79 г, 66,60 ммоль), пиперонал (5,0 г, 33,30 ммоль), выход: 3,6 г (73%).
- 96 022007
Стадия В.
Бензилкарбамат (6,0 г, 40,5 ммоль), 0,5 М водного раствора гидроксида натрия (30 мл), (ЭНР)2РНЛЬ (530 мг, 0,5 ммоль), дигидрат осмата калия (200 мг, 0,4 ммоль), продукт со стадии А (2,0 г,
13,5 ммоль), выход: 980 мг (23%).
Стадия С.
Тионилхлорид (1,66 мл, 22,85 ммоль), продукт со стадии В (0,9 г, 2,85 ммоль), выход: 450 мг (76,2%).
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (450 мг, 2,17 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензол (406 мг, 2,17 ммоль), фторид цезия (659 мг, 4,34 ммоль), йодид меди (62 мг, 0,32 ммоль), 1,2-диаминоциклогексан (50 мг, 0,43 ммоль), выход: 250 мг (36,7%). Затем полученный продукт (230 мг), муравьиная кислота (5 мл), выход: (100 мг, 40%).
Превращение в НС1-соль: свободное основание (100 мг, 0,31 ммоль) в ацетоне и 1 М НС1 в диэтоловом эфире (0,4 мл, 0,37 ммоль), выход: 35 мг, М§ т/ζ 324,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,41 (к, Н); 7,90 (к, Н); 7,77-7,75 (т, Н); 7,59-7,56 (т, Н); 7,04 (к, Н); 6,91-6,84 (Ьг т, 2Н); 5-97-5,96 (т, 2Н); 5,78-5,74 (т, Н); 4,85-4,81 (т, Н); 4,19-4,15 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 8,99 мин (98,77%).
Примеры 76, 77. 3-(1Н-Бензо[а]имидазол-6-ил)-4,5-бис-(4-пропоксифенил)оксазолидин-2-он, диа-
Тионилхлорид (5,75 мл, 77,30 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(4пропоксифенил)уксусной кислоты (3 г, 15,5 ммоль) в хлороформе (30 мл) при 0°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением хлорангидрида кислоты в виде масла. Добавляли по каплям раствор хлорангидрида кислоты (3 г, 14,15 ммоль) в дихлорметане, перемешиваемый раствор трихлорида алюминия (2,22 г, 16,7 ммоль) и пропоксибензол (1,75 г, 12,86 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 2,5 г (51,86%) продукта в виде твердого вещества.
Стадия В.
трет-Бутилонитрит (0,93 мл, 7,76 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору продукта со стадии А (2 г, 6,41 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. По каплям добавляли 5 М НС1 в изо-1-пропаноле (10 мл) к реакционной смеси при 0°С и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Разделенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Этот продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 20% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 1,5 г (68,80%) продукта в виде твердого
- 97 022007 вещества.
Стадия С.
10% РάС (800 мг) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии В (1,5 г, 4,40 ммоль), хлороформа (6,6 мл, 88,25 моль) в этаноле (20 мл), гидрировали в течение ночи при 75 р51 в аппарате Парра. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целита, промывали этанолом, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением твердого соединения, которое перемешивали в пентане в течение 15 мин, и осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 1,4 г (97,22%) продукта в виде твердого вещества.
Стадия Ό.
Трифосген (800 мг, 2,70 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии С (1,75 г, 5,40 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 10°С. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (1,2 мл,
8,12 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,2 г (63,82%) продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия Е.
Смесь продукта со стадии Ό (750 мг, 2,11 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (400 мг, 2,11 ммоль), фторида цезия (650 мг, 4,3 ммоль) и йодида меди (60 мг, 32 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) насыщали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,2-диаминоциклогексан (40 мг, 35 ммоль), насыщение продолжали в течение 5 мин и перемешивали в течение ночи при 110-115°С в закрытой колбе. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целита, промывали хлороформом и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 4% метанола в хлороформе в качестве элюента с получением 650 мг (66,80%) продукта в виде твердого вещества.
Стадия Р.
Смесь продукта со стадии Е (650 мг) и муравьиной кислоты (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при 70-80°С и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и хлороформом. Отделенный органический слой промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 170 мг.
Стадия С.
140 мг продукта со стадии Р очищали хиральной ВЭЖХ.
Колонка: СШКАЬРАК ΣΑ (250x4,6 мм); 5 мкм
Подвижная фаза: гексан:этанол (75:25)
Скорость потока: 18 мл/мин
Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в хлороформе, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Выход 60 мг (9%) диастереомера 1, 60 мг (9%) диастереомера 2.
Диастереомер 1* НС1.
М НС1 в диэтиловом эфире (16 мл) добавляли к перемешиваемому раствору свободного основания со стадии С (60 мг, 0,13 ммоль) в ацетоне (3 мл) при 5°С и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и перегоняли с водой.
Выход: 50 мг (73,52%). М8 т/ζ 472,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 14,50 (Ь5, 1Н); 9,41 (5, 1Н); 8,06 (ά, 1Н); 7,77 (ά, 1Н); 7,66 (ά, 1Н); 6,98 (ά, 2Н); 6,87 (ά, 2Н); 6,73 (ά, 2Н); 6,64 (ά, 2Н); 6,15-6,07 (т, 2Н); 3,82 (ΐ, 2Н); 3,73 (ΐ, 2Н); 1,66-1,58 (т, 4Н); 0,94-0,85 (т, 6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 16,99 мин (100%).
Диастереомер 2* НС1.
М НС1 в диэтиловом эфире (16 мл) добавляли к перемешиваемому раствору свободного основания со стадии С (60 мг, 0,13 ммоль) в ацетоне (3 мл) при 5°С и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и перегоняли с водой. Выход 50 мг (73,52%), М8 т/ζ 472,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 14,50 (Ь5, 1Н); 9,34 (5, 1Н); 8,06 (ά, 1Н); 7,76 (ά, 1Н); 7,66 (ά, 1Н); 6,98 (ά, 2Н); 6,87 (ά, 2Н); 6,73 (ά, 2Н); 6,64 (ά, 2Н); 6,15-6,07 (т, 2Н); 3,82 (ΐ, 2Н); 3,73 (ΐ, 2Н); 1,66-1,58 (т, 4Н); 0,94-0,85 (т, 6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 16,96 мин (100%).
- 98 022007
Смесь 4-пропоксиацетофенона (20 г, 0,12 моль), серы (17,5 г, 0,27 моль), морфолина (75 мл, 0,9 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (2 г) перемешивали в течение 5 ч при 130°С. Реакционную смесь выливали в 500 мл ледяной воды и перемешивали в течение ночи. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением сырого соединения. Сырое соединение и 10% гидроксид калия в этаноле (400 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Этанол удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и подкисляли (рН ~2) с помощью 4Ν НС1. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением сырого соединения. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 20% этилацетата в петролейном эфире.
Выход: 9 г (40,90%).
Стадия В.
Тионилхлорид (9,6 мл, 129 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии А (5 г, 25,8 ммоль) в хлороформе (60 мл) при 0°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением хлорангидрида кислоты в виде масла. По каплям добавляли раствор хлорангидрида кислоты (5 г, 23,6 ммоль) в бензоле (20 мл) к перемешиваемому раствору трихлорида алюминия (4 г, 30,66 ммоль) в бензоле (30 мл) при 0°С и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 2 г продукта (30,75%) в виде твердого вещества.
Стадия С.
трет-Бутилонитрит (1 мл, 8,5 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору продукта со стадии В (1,8 г, 7,08 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. 5 М НС1 в изопропаноле (10 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при 0°С и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетата. Отделенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 20% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 1,4 г (70%) продукта в виде твердого вещества.
Стадия Ό.
10% РйС (700 мг) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии С (1,4 г, 4,50 ммоль), хлороформа (7,5 мл, 90 ммоль) в этаноле (20 мл) и гидрировали в течение ночи при 75 фунт/кв.дюйм в аппарате Парра. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целита, промывали этанолом, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением твердого соединения. Продукт перемеши- 99 022007 вали в пентане в течение 15 мин, осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 1,3 г (97,74%) продукта в виде твердого вещества.
Стадия Е.
Трифосген (720 мг, 2,34 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии Ό (1,3 г, 4,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл). К реакционной смеси добавляли триэтиламин (1 мл, 7,22 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1 г (70,42%) продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия Р.
Смесь продукта со стадии Р (750 мг, 2,53 ммоль), 1, 2-диамино-4-бромбензола (480 мг, 2,53 ммоль), фторида цезия (760 мг, 5 ммоль) и йодида меди (80 мг, 42 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) насыщали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,2-диаминоциклогексан (50 мг, 43 ммоль), насыщение продолжали в течение 5 мин и перемешивали в течение ночи при 110-115°С в закрытой колбе. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целита, промывали хлороформом и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш), используя 4% метанола в хлороформе в качестве элюента с получением 700 мг (70%) продукта в виде твердого вещества.
Стадия О.
Смесь продукта со стадии Р (700 мг) и муравьиной кислоты (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при 70-80°С, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и хлороформом. Отделенный органический слой промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого материала. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с помощью следующих условий с получением смешанных диастереомеров.
Колонка: ОетШ С18 (50x30 мм) 10 мкм
Подвижная фаза: 10 М ацетат аммония (водн.)
Метанол
Т%В: 0/50, 3/50, 12/80, 18/80, 18,1/50
Скорость потока: 35 мл/мин.
Полученные партии концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в хлороформе, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 200 мг продукта в виде твердого вещества.
Разделение диастереомеров
150 мг смеси диастереомеров очищали хиральной ВЭЖХ с помощью следующих условий.
Колонка: СНГОАЬРАК ΙΑ (250x4,6 мм); 5 мкм
Подвижная фаза: гексан:этанол (70:30)
Скорость потока: 128 мл/мин
Полученные партии концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в хлороформе, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 70 мг (9,85%) диастереомера 1 и диастереомера 2 в виде твердого вещества.
Превращение в НС1-соль
М НС1 в диэтиловом эфире (2 мл) добавляли к перемешиваемому раствору диастереомера 1 (70 мг, 0,17 ммоль) в ацетоне (3 мл) при 5°С и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и совместно перегоняли с водой с получением 50 мг (65,87%) диастереомера 1 НС1 в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 14,50 (Ьз, 1Н); 9,38 (5, 1Н); 8,06 (5, 1Н); 7,76 (ά, 1Н); 7,67 (ά, 1Н); 7,21-7,09 (т, 4Н); 6,88 (ά, 2Н); 6,60 (ά, 2Н); 6,22-6,14 (ф 2Н); 3,70 (ΐ, 2Н); 1,60-1,55 (т, 2Н); 0,86 (ΐ, 3Н).
М§=414 (М+1).
М НС1 в диэтиловом эфире (2 мл) добавляли к перемешиваемому раствору диастереомера 2 (70 мг, 0,17 ммоль) в ацетоне (3 мл) при 5°С и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и совместно перегоняли с водой с получением 50 мг (65,87%) диастереомера 2НС1 в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άγ δ 14,50 (Ьз, 1Н); 9,44 (з, 1Н); 8,07 (з, 1Н); 7,77 (ά, 1Н); 7,67 (ά, 1Н); 7,20-7,09 (т, 5Н); 6,88 (ά, 2Н); 6,60 (ά, 2Н); 6,22-6,14 (ф 2Н); 3,70 (ΐ, 2Н); 1,62-1,53 (т, 2Н); 0,86 (ΐ, 3Н).
М§=414 (М+1); ВЭЖХ ~98,88%.
- 100 022007
Пример 80. ^)-4-(4-(2-(Пиперазин-1-ил)этокси)фенил)-3-(1Н-бензо[к]имидазол-6-ил)оксазолидин2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
1,5 М н-бутиллития (5,7 мл, 11,97 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромид (3,4 г, 9,58 ммоль), 4-(2(4-трет-бутилоксикарбонилпиперазин-1-ил)этокси)бензальдегид (31,6 г, 4,79 ммоль), выход: 1,5 г (94,32%).
Стадия В.
трет-Бутилгипохлорит (1,6 мл, 20,93 ммоль), бензилкарбамат (2,1 г, 20,45 ммоль), 0,4 М водного раствора гидроксида натрия (0,55 г в 34 мл), (^Η^)2ΡΗΑ^ (170 мг, 0,22 ммоль), дигидрат осмата калия (66 мг, 0,28 ммоль), продукт со стадии А (1,50 г, 4,518 ммоль), очистка препаративной ВЭЖХ: колонка: С1йга1 рак ΑΩΜ (19x250 мм) 10 мкм, подвижная фаза: гексан:изопропиловый спирт (80:20), скорость потока: 15 мл/мин, выход: 1,0 г соединения 76к (44,3%).
Стадия С.
10% РкС (100 мг), продукт со стадии В (600 мг, 1,2024 ммоль), баллон водорода в течение 2ч: 1,1карбонилдиимидазол (279 мг, 2,3012 ммоль), выход: 420 мг (92,4%).
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (420 мг, 1,0632 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензол (200 мг, 1,06 ммоль), фторид цезия (240 мг, 1,59 ммоль), 1, 2-диаминоциклогексан (20 мг), йодид меди (20 мг), выход: 110 мг (22%).
Затем полученный продукт (200 мг, 0,40 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте, выход: 150 мг (73,9%).
Превращение в НС1-соль: свободное основание (60 мг, 0,14 ммоль) в ацетоне и 1 М НС1 в диэтиловом эфире (0,3 мл, 0,3242 ммоль), выход: 40 мг, Μδ т/ζ 407,1 (М-Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,33 (5, 1Н); 7,99 (5, 1Н); 7,70 (кк, 2Н); 7,39 (к, 2Н); 7,02 (к, 2Н); 5,80 (1,1Н); 4,88 (2Н, совпадающий с растворителем); 4,39 (5,2Н); 4,26 (1,1Н); 3,68-3,60 (т,8Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]:Туд 1 4,51 мин (100%).
Пример 81. ^)-4-(4-(2-Морфолиноэтокси)фенил)-3-(1Н-бензо[к]имидазол-6-ил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
1,5 М н-бутиллития (11,4 мл, 17 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромид (6,0 г, 17 ммоль), 4-(2морфолиноэтоксибензальдегид (2 г, 8,51 ммоль), выход: 1,6 г (80,8%).
Стадия В.
трет-Бутилгипохлорит (2,3 мл, 20,93 ммоль), бензилкарбамат (3,20 г, 20,45 ммоль), 0,4 М водного раствора гидроксида натрия (0,1 г в 6,4 мл), (^Η^)2ΡΗΑ^ (270 мг, 0,34 ммоль), дигидрат осмата калия (100 мг, 0,28 ммоль), продукт со стадии А (1,60 г, 6,87 ммоль), выход: 1,0 г (36,23%).
Стадия С.
Тионилхлорид (1,5 мл, 20 ммоль), продукт со стадии В (1,0 г, 2,5 ммоль), выход: 400 мг (54,79%).
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (400 мг, 0,73 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензол (140 мг, 0,74 ммоль), фторид цезия (166 мг, 1,09 ммоль), 1,2-диаминоциклогексан (0,3 мл), йодид меди (10 мг), выход: 200 мг (37,02%).
Затем полученный продукт (150 мг, 0,376 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте, выход: 80 мг (52,28%).
Превращение в НС1-соль: свободное основание (80 мг, 0,2 ммоль) в ацетоне и 1 М НС1 в диэтиловом эфире (0,43 мл, 0,43 ммоль), выход: 50 мг (53,76%), Μδ т/ζ 409,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6): δ 9,39 (5, 1Н); 7,90 (5, 1Н); 7,74 (к, 1Н); 7,57 (к, 1Н); 7,38 (к, 2Н); 6,95 (к, 2Н); 5,80 (ί, 1Н); 4,85 (ί, 1Н); 4,37 (5, 2Н); 4,16 (ί, 1Н); 3,84-3,89 (Ь5, 5Н); 3,48 (ί, 3Н); 3,16 (Ь5, 2Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 4,64 мин (94,3%).
Пример 82. ^)-3-(1Н-Бензо[к]имидазол-6-ил)-4-(2,3-дифторфенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 6.
Стадия А.
Цианид калия (5,7 г, 87,96 ммоль), 2,3-дифторбензальдегид (10,0 г, 70,368 ммоль), карбонат аммония (33,14 г, 211,10 ммоль), вода (125 мл: 75 мл), выход: 10,0 г (67,0%).
Стадия В.
Продукт со стадии А (10 г, 25,64 ммоль), 10% №ОН (100 мл), выход 22,0 г.
Стадия С.
Тионилхлорид (8 мл), продукт со стадии В (22,0 г сырой), метанол (100 мл), выход: 5,0 г (35,15%).
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (5 г, 24,87 ммоль), боргидрид натрия (2,8 г, 74,62 ммоль), этанол (100 мл), выход: 4,0 г (92,96%).
- 101 022007
Стадия Е.
Триэтиламин (6,4 мл, 46,24 ммоль), Вое ангидрид (6,8 мл, 30 ммоль), продукт со стадии Ό (4,0 г,
23.12 ммоль), дихлорметан (100 мл). Выход 4,5 г сырого продукта.
Стадия Р.
Тионилхлорид (3,9 мл, 52,744 ммоль), продукт со стадии Е (1,8 г, 6,593 ммоль), тетрагидрофуран (75 мл).
Выход: 1,2 г (87,0%).
Стадия О.
Продукт со стадии Р (500 мг, 2,51 ммоль), 1,2-диамино-4-йодбензол (460 мг, 2,51 ммоль), фторид цезия (570 мг, 3,76 ммоль), 1,4-диоксан (15 мл), 1,2-диаминоциклогексан (28 мг, 0,25 ммоль), йодид меди (45 мг, 0,25 ммоль), выход: 350 мг (45,6%).
Продукт со стадии О (300 мг, 0,1 ммоль), муравьиная кислота (5 мл). Выход 150 мг (47,6%).
Превращение в гидрохлорид:
М диэтиловый эфир-НС1 (0,57 мл, 0,57 ммоль), свободное основание (150 мг, 0,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл), выход: 140 мг (84,9%), М8 т/ζ: 314 [М-1].
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 9,35 (з, 1Н); 7,94 (з, 1Н); 7,77 (Д, 1Н); 7,57 (Д, 1Н); 7,41-7,14 (т, 3Н);
6.12 (1, 1Н); 4,92 (1, 1Н); 4,37 (т, 1Н).
ВЭЖХ [А]: Туд 9,76 мин (100%).
Пример 83. (8)-3-(1Н-Бензо[Д]имидазол-6-ил)-4-(3-фторфенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия В.
трет-Бутилгипохлорит (5,6 мл, 49,25 ммоль), бензилкарбамат (7,42 г, 49,12 ммоль), 0,4 М водного раствора гидроксида натрия (2,0 г в 125 мл), (ПНЦ)2РНАЬ (637 мг, 0,82 ммоль), 3-фторстирола (2,0 г, 16,37 ммоль), дигидрат осмата калия (240 мг, 0,65 ммоль), выход 1,01 г (21,13%).
Стадия С.
Тионилхлорид (2,3 мл, 31,50 ммоль), продукт со стадии В (1,0 г, 3,46 ммоль), выход: 510 мг (81,47%).
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (500 мг, 2,76 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензол (516 мг, 2,76 ммоль), фторид цезия (630 мг, 4,14 ммоль), 1,2-диаминоциклогексан (47 мг, 0,41 ммоль), йодид меди (80 мг, 0,41 ммоль), выход: 130 мг (39,39%). Затем полученный продукт (450 мг, 1,56 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте, выход: 450 мг (96,77%).
Превращение в НС1-соль: свободное основание (440 мг, 1,48 ммоль) в ацетоне и 1 М НС1 в диэтиловом эфире (1,8 мл, 1,8 ммоль), выход: 60 мг (74%), М8 т/ζ 298,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 9,35 (Ьз, 1Н); 7,91 (з, 1Н); 7,75 (Д, 1Н); 7,56 (Д, 1Н); 7,25-7,41 (т, 3Н); 7,13-7,09 (т, 1Н); 5,88 (1, 1Н); 4,88 (1, 1Н); 4,21 (ц, 1Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 8,93 мин (100%).
Пример 84. (8)-3-(1Н-Бензо[Д]имидазол-6-ил)-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 6.
Стадия А.
3-Фтор-5-трифторметилбензальдегид (200 мг, 1,041 ммоль), цианид калия (85 мг, 1,301 ммоль), карбонат аммония (490 мг, 3,123 ммоль), этанол (5 мл), вода (2 мл).
Выход: 250 мг (91,58%).
Стадия В.
Соединение со стадии А (250 мг, 0,954 ммоль) в 10% водном растворе гидроксида натрия (5 мл), выход: 900 мг.
Стадия С.
Тионилхлорид (0,2 мл, 2,8489 ммоль), соединение со стадии В (225 мг, 0,949 ммоль), метанол (5 мл), выход 150 мг (63,03%).
Стадия Ό.
Натрийборгидрид (45 мг, 1,195 ммоль), продукт со стадии С (100 мг, 0,398 ммоль), метанол (5 мл), выход: 75 мг (85,23%).
Стадия Е.
Триэтиламин (3,1 мл, 22,422 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (2,8 мл, 12,332 ммоль), продукт со стадии Ό (2,5 г, 11,211 ммоль), дихлорметан (50 мл), хиральная преп. ВЭЖХ: Колонка: С1пга1рак АЭ-Н (250x4,6 мм) 5 мкм, подвижная фаза: гексанПРАЮЕА (95:05:0,1), скорость потока: 1,0 мл/мин. УФ: 265 нм, темп. 25°С, выход 310 мг (8,61%).
Стадия Р.
Тионилхлорид (0,55 мл, 7,678 ммоль), продукт со стадии Ό (310 мг, 0,9598 ммоль), тетрагидрофуран (10 мл), выход: 200 мг (83,68%).
- 102 022007
Стадия С.
Продукт со стадии Е (300 мг, 1,205 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензол (225 мг, 1,205 ммоль), фторид цезия (275 мг, 1,807 ммоль), йодид меди (23 мг, 0,121 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл), 1,2диаминоциклогексан (14 мг, 0,121 ммоль), выход: 210 мг (49,07%).
Продукт со стадии С (210 мг, 0,592 ммоль), муравьиная кислота (5 мл), выход: 175 мг (81,40%).
Превращение в гидрохлорид:
М НС1 в диэтиловом эфире (0,20 мл, 0,247 ммоль), свободное основание (75 мг, 0,206 ммоль), ацетон (3 мл), выход: 75 мг (90,36%). М§ т/ζ: 366 [М+Н]+.
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 500 МГц): δ 9,36 (Ь5, 1Н); 7,93 (5, 1Н); 7,80-7,75 (т, 3Н); 7,74 (ά, 1Н); 7,58 (ά, 1Н); 6,07 (!, 1Н); 4,91 (!, 1Н); 4,25 (!, 1Н).
ВЭЖХ [А]: Туд 8,72 мин (96,47%).
Пример 85. (§)-3-(1Н-Бензо[ά]имидазол-6-ил)-4-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
1,5 М н-бутиллития (28,5 мл, 42,7 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромид (11,44 г, 32,02 ммоль),
3- хлорбензальдегид (3 г, 21,35 ммоль), выход: 1,6 г (54,20%).
Стадия В.
Бензилкарбамат (5 г, 33,69 ммоль), 0,4 М водного раствора гидроксида натрия (1,3 г в 79 мл), (ПНЦ)2РНАЬ (420 мг, 0,54 ммоль), дигидрат осмата калия (160 мг, 0,43 ммоль), продукт со стадии А (1,5 г, 10,86 ммоль), выход: 850 мг (25,75%).
Стадия С.
Тионилхлорид (1,74 мл, 23,6 ммоль), продукт со стадии В (900 мг, 2,95 ммоль), выход: 450 мг (77,58%).
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (330 мг, 1,67 ммоль), 1, 2-диамино-4-йодбензол (390 мг, 1,67 ммоль), фторид цезия (380 мг, 2,51 ммоль), 1,2-диаминоциклогексан (21 мг, 15 ммоль), йодид меди (35 мг, 15 ммоль), выход: 110 мг (22%). Затем полученный продукт (70 мг, 0,23 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте, выход: 55 мг (76,38%).
Превращение в НС1-соль: свободное основание (55 мг, 0,17 ммоль) в ацетоне и 1 М НС1 в диэтиловом эфире (0,17 мл), выход: 35 мг (57,37%), М§ т/ζ 314,1 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,42 (Ьг 5, Н); 7,94 (5, Н); 7,78-7,76 (т, Н); 7,60-7,55 (т 2Н); 7,397,36 (Ьг т, 3Н); 5,91-5,87 (т, Н); 4,91-4,86 (т, Н); 4,24-4,20 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 10,51 мин (97,16%).
Пример 86. (§)-3-(1Н-Бензо[ά]имидазол-6-ил)-4-(4-хлорфенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
1,5 М н-бутиллития (21 мл, 21,135 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромид (19,06 г, 53,35 ммоль),
4- хлорбензальдегид (5 г, 35,56 ммоль), выход: 2,5 г (50,9%).
Стадия В.
Бензилкарбамат (1,5 г, 10,869 ммоль), 0,4 М водного раствора гидроксида натрия (1,3 г в 81 мл), (ПНР)2РНАЬ (420 мг, 0,54 ммоль), дигидрат осмата калия (160 мг, 0,43 ммоль), продукт со стадии А (1,5 г, 10,869 ммоль), выход: 1,2 г (36,19%).
Стадия С.
Тионилхлорид (2,3 мл, 31,47 ммоль), продукт со стадии В (1,2 г, 3,934 ммоль), выход: 0,6 г (50,1%).
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (400 мг, 2,03 ммоль), 1,2-диамино-4-йодбензол (390 мг, 2,03 ммоль), фторид цезия (460 мг, 3,04 ммоль), 1,2-диаминоциклогексан (23 мг, 0,2 ммоль), йодид меди (38 мг, 0,203 ммоль), выход: 340 мг (55,2%). Затем полученный продукт (300 мг, 0,99 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте, 5 мл, выход: 170 мг (54,86%).
Превращение в НС1-соль: свободное основание (170 мг, 0,54 ммоль) в ацетоне и 1 М НС1 в диэтиловом эфире (0,65 мл), выход: 120 мг (63,5%), М§ т/ζ 314,1 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,34 (5, Н); 7,90 (5, Н); 7,75-7,73 (т, Н); 7,56-7,54 (т, Н); 7,47-7,40 (Ьг т, 4Н); 5,89-5,86 (т, Н); 4,90-4,86 (т, Н); 4,21-4,18 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 10,56 мин (94,89%).
Пример 87. (§)-3-(1Н-Бензо[ά]имидазол-6-ил)-4-[4-(3-хлорфенил)фенил]оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
1,5 М н-бутиллития (31,2 мл, 46 ммоль), фенилмагнийметилбромид (16,50 г, 46 ммоль), 4-(3хлорфенил)бензальдегид (5 г, 23 ммоль), выход: 3,5 г (70,99%).
Стадия В.
1,3-Дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2-дион (2,8 г, 14,20 ммоль), трет-бутилкарбамат (3,3 г, 28,30
- 103 022007 ммоль), 0,5 М водного раствора гидроксида натрия (58 мл), (^Η^)2ΡΗА^ (182 мг, 25 ммоль), дигидрат осмата калия (140 мг, 0,38 ммоль), продукт со стадии А (2 г, 9,35 ммоль), выход: 600 мг (18,51%).
Стадия С.
Тионилхлорид (0,55 мл, 4,67 ммоль), продукт со стадии В (300 мг, 0,57 ммоль), выход: 150 мг (65,21%).
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (260 мг, 0,73 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензол (140 мг, 74 ммоль), карбонат калия (250 мг, 1,85 ммоль), йодид меди (14 мг), 1, 155мг (42,34%).
Затем полученный продукт (150 мг), триэтилортоформиат (1 мл), затем очищали хиральной преп. ВЭЖХ, Колонка: ^ΚΑΕΡΑΚ 1А (250x4,6 мм); 5 мкм, подвижная фаза: гексан:Е10Н:ЭЕА (70:30:0,1), скорость потока: 18 мл/мин, УФ:254 нм, выход: 55 мг (36,66%), Μδ т/ζ 390,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 8,18 (з, Н); 1,68-1,66 (т, 4Н); 7,59-7,57 (т, Н); 7,51-7,49 (т, 3Н); 7,47-7,38 (Ьг т, 2Н); 7,32-7,30 (т, Н); 5,85-5,81 (т, Н); 4,89-4,85 (т, Н); 4,21-4,17 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 14,40 мин (100%).
Пример 88. ^)-3-(1Н-БензоВДимидазол-6-ил)-4-[3-(3-хлорфенил)фенил]оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
1,5 М н-бутиллития (31 мл, 46 ммоль), фенилмагнийметилбромид (16,5 ммоля, 46 ммоль), 3-(3хлорфенил)бензальдегид (5 г, 23 ммоль), выход: 3,6 г (72,72%).
Стадия В.
1,3-Дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2-дион (1,4 г, 7,10 ммоль), трет-бутилкарбамат (1,7 г, 14,50 ммоль), 0,5 М водного раствора гидроксида натрия (29 мл), (ОНОхЕНАЕ (95 мг, 12 ммоль), дигидрат осмата калия (70 мг), продукт со стадии А (1г, 4,6 ммоль), выход: 610 мг (37,62%).
Стадия С.
Тионилхлорид (1 мл, 13,78 ммоль), продукт со стадии В (600 мг, 1,73 ммоль), выход: 420 мг (88,98%).
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (300 мг, 1,10 ммоль), 1,2-диамино-4-йодбензол (210 мг, 1,12 ммоль), фторид цезия (340 мг, 2,20 ммоль), йодид меди (35 мг, 15 ммоль), 1,2-диаминоциклогексан (21 мг, 15 ммоль), выход: 250 мг (60%). Затем полученный продукт (230 мг), триэтилортоформиат (5 мл), выход: 100 мг (41,66%).
Превращение в НС1-соль: свободное основание (80 мг, 2 ммоль) в ацетоне и 1 М НС1 в диэтиловом эфире (0,2 мл), выход: 50 мг (57,47%), Μδ т/ζ 390,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 9,34 (Ьг з, Н); 7,94 (з, Н); 7,84 (з, Н); 7,75-7,73 (т 2Н); 7,63-7,61 (т, 3Н); 7,51-7,42 (Ьг т, 4Н); 5,95-5,91 (т, Н); 4,94-4,90 (т, Н); 4,32-4,28 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 14,32 мин (100%).
Пример 89. ^)-3-(1Н-БензоВДимидазол-6-ил)-4-(4-(4-фенилпиперазин-1-ил)фенил)оксазолидин-2он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
1,5 М н-бутиллития (3,2 М; 12,9 мл, 41,35 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромид (11,0 г, 31,01 ммоль), 4-(4-фенилпиперазин-1-ил)фенилкарбальдегид (5,5 г, 20,67 ммоль), выход: 2,6 г (47,7%).
Стадия В.
трет-Бутилгипохлорит (2,9 мл, 25,41 ммоль), бензилкарбамат (3,9 г, 25,83 ммоль), 0,4 М водного раствора гидроксида натрия (1,0 г в 58 мл), (ОНр^НАЕ (320 мг, 0,41 ммоль), продукт со стадии А (2,2 г, 8,33 ммоль), дигидрат осмата калия (100 мг, 0,28 ммоль). Затем очистка препаративной ВЭЖХ, выход 550 мг (15,32%).
Стадия С.
Тионилхлорид (0,75 мл, 10,20 ммоль), продукт со стадии В (550 мг, 1,27 ммоль), выход: 280 мг (68,29%).
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (250 мг, 0,77 ммоль), 1,2-диамино-4-йодбензол (180 мг, 0,77 ммоль), фторид цезия (170 мг, 1,15 ммоль), 1,2-диаминоциклогексан (10 мг, 0,09 ммоль), йодид меди (14 мг, 0,07 ммоль), выход: 130 мг (39,39%).
Затем полученный продукт (120 мг, 0,28 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте, выход: 80 мг (66,66%).
Превращение в НС1-соль: свободное основание (70 мг, 0,16 ммоль) в ацетоне и 1 М НС1 в диэтиловом эфире (0,2 мл, 0,20 ммоль), выход: 60 мг (74%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): 9,48 (з, 1Н); 7,92 (з, 1Н); 7,80 (ά, 1Н); 7,62 (ά, 1Н); 7,25-7,30 (т, 4Н); 7,02-6,97 (т, 5Н); 5,74 (ί, 1Н); 4,84 (ί, 1Н); 4,18 (ί, 3Н); 3,29 (з, 7Н); Μδ=440 (Μ+1).
- 104 022007
Пример 90. ^)-3-(1Н-Бензо[й]имидазол-6-ил)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)оксазолидин-2он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
1,5 М н-бутиллития (20 мл, 29,42 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромид (110,50 г, 29,42 ммоль), 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилкарбальдегид (3 г, 14,70 ммоль), выход: 2 г (67,3%).
Стадия В.
Бензилкарбамат (4,48 г, 29,70 ммоль), 0,4 М водный раствор гидроксида натрия (60,5 мл, 30,2 ммоль)), (ПН®2РНАЬ (385 мг, 0,50 ммоль), продукт со стадии А (2 г, 9,90 ммоль), дигидрат осмата калия (145 мг, 0,40 ммоль). Затем очистка препаративной ВЭЖХ, выход 1 г (27,39%).
Стадия С.
Тионилхлорид (0,8 мл, 10,84 ммоль), продукт со стадии В (0,5 г, 1,35 ммоль), выход: 170 мг (48,57%).
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (350 мг, 1,34 ммоль), 1,2-диамино-4-йодбензол (250 мг, 1,34 ммоль), фторид цезия (300 мг, 2,01 ммоль), 1,2-диаминоциклогексан (12 мг, 0,34 ммоль), йодид меди (25 мг, 0,134 ммоль), выход: 130 мг (26,53%).
Затем полученный продукт (120 мг, 0,32 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте, выход: 70 мг (58,33%).
Превращение в НС1-соль: свободное основание (70 мг, 0,18 ммоль) в ацетоне и 1 М НС1 в диэтиловом эфире (0,4 мл, 0,408 мл), выход: 55 мг (67,07%), Μδ т/ζ 378,4 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,51 (к, 3Н); 2,76 (к, 2Н); 3,05-3,07 (т, 2Н); 3,42 (к, 2Н); 3,75-3,77 (т, 2Н); 4,14-4,18 (т, Н); 4,82-4,86 (т, Н); 5,74-5,78 (т, Н); 6,94-6,96 (т, 2Н); 7,29-7,31 (т, 2Н); 7,59-7,61 (т, Н); 7,76-7,78 (т, Н); 7,92-7,93 (т, Н); 9,55 (к, Н); 11,25 (Ьк, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 5,23 мин (96,7%).
Пример 91. ^)-3-(1Н-Бензо[й]имидазол-6-ил)-4-(3-(4-фенилпиперазин-1-ил)фенил)оксазолидин-2он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
н-Бутиллитий (1,ЗМ; 12 мл, 15,13 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромид (5,40 г, 15,13 ммоль), 3(4-фенилпиперазин-1-ил)фенил)карбальдегид (2,0 г, 7,52 ммоль), выход: 1,8 г (92,78%).
Стадия В.
трет-Бутилгипохлорит (2,3 мл, 20,45 ммоль), бензилкарбамат (3,10 г, 20,45 ммоль), 0,4 М водный раствор гидроксида натрия (830 мг в 54 мл), (ПНО2РНАЬ (265 мг, 0,34 ммоль), продукт со стадии А (1,80 г, 6,80 ммоль), дигидрат осмата калия (100 мг, 0,28 ммоль). Затем очистка препаративной ВЭЖХ, выход: 425 мг (14%).
Стадия С.
Тионилхлорид (0,81 мл, 10,81 ммоль), продукт со стадии В (400 мг, 1,35 ммоль), выход: 200 мг (68,96%).
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (200 мг, 0,62 ммоль), 1,2-диамино-4-йодбензол (115 мг, 0,62 ммоль), фторид цезия (190 мг, 1,24 ммоль), 1,2-диаминоциклогексан (10 мг, 0,09 ммоль), йодид меди (17 мг, 0,09 ммоль), выход: 130 мг (50%).
Затем полученный продукт (120 мг, 0,28 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте, выход: 100 мг (81,96%).
Превращение в НС1-соль: свободное основание (100 мг, 0,23 ммоль) в ацетоне и 1 М НС1 в диэтиловом эфире (0,5 мл, 0,5 ммоль), выход: 65 мг (56,53%), Μδ т/ζ 440,4 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,52 (к, 1Н); 7,96 (к, 1Н); 7,78 (й, 1Н); 7,65 (ΐ, 3Н); 7,77-7,20 (т, 5Н); 7,02-6,96 (т, 2Н); 6,87 (й, 1Н); 5,79 (ΐ, 1Н); 4,86 (ΐ, 1Н); 4,19 (ΐ, 1Н); 3,42 (Ьк, 8Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 11,36 мин (100%).
Пример 92. ^)-3-(2-Метил-1Н-Бензо[й]имидазол-6-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из ^)-4-фенилоксазолидин-2-она (1 экв., 0,163 г, 1 ммоль), 4-йодбензол-1,2-диамина (1 экв., 0,234 г, 1 ммоль), йодида меди(1) (0,1 экв., 0,019 г, 0,1 ммоль), фторида цезия (2 экв., 0,304 г, 2 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,1 экв., 0,012 мл, 0,1 ммоль). Твердые вещества объединяли вместе в реакционной колбе, и колбу насыщали аргоном. В колбу добавляли раствор циклогексан-1,2-диамина в 4 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 20 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 45°С и отфильтровывали через слой целита. Слой промывали теплым дихлорметаном и раствор концентрировали при пониженном давлении. Промежуточный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%, продукт элюировался при 5%).
Выход: 0,215 г (80%); Μδ т/ζ 270,3 (М+Н)+.
- 105 022007 (8)-3-(3,4-Диаминофенил)-4-фенилоксазолидин-2-он растворяли в 12 мл триэтилортоацетата, и реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 0,5 ч, затем реакционную смесь охлаждали. Избыток триэтилортоацетата удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт очищали с помощью РРЬС, используя градиент хлороформ-метанол (0^10%), затем препаративной ВЭЖХ, используя градиент вода-ацетонитрил с 0,04% трифторуксусной кислотой.
Выход: 0,095 г (23,3%); М8 т/ζ 294,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,): δ 2,67 (з, 3Н); 4,16-4,20 (т, Н); 4,85-4,89 (т, Н); 5,79-5,83 (т, Н); 7,24-7,40 (т, 5Н); 7,49 (άά, Н, 31=9,1 Гц, 41 2.1 Гц); 7,63 (ά, Н, 41 9.1 Гц); 7,76 (ά, Н, 41 2.1 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,69 мин (100%).
М раствор трет-бутоксида калия (41,7 мл, 41,7 ммоль) в ТГФ добавляли к суспензии метилтрифенилфосфонийбромида (14,89 г, 41,7 ммоль) в 100 мл ТГФ при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 мин. После этого реакционную смесь охлаждали снова до 0°С, добавляли раствор 4-пропоксибензальдегида (4,92 мл, 31,1 ммоль) в 70 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока ТСХ контроль (гептан/хлороформ 1:1) не покажет полное исчезновение альдегида. Реакционную смесь отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали ускоренной хроматографией (гексан/хлороформ 8:2).
Выход: 16,5 г (94,6%).
Стадия В.
трет-Бутилкарбамат (9,08 г, 77,5 ммоль) растворяли в 100 мл 1-пропанола и добавляли 0,38 М водного раствора №ЮН (198 мл, 75,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, затем добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (7,56 г, 38,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли (ПНР)2РНЛЬ (1,17 г, 1,5 ммоль), растворенный в 100 мл 1-пропанола. После этого добавляли 1пропокси-4-винилбензол (4,055 г, 25 ммоль), полученный на стадии А, растворенный в 200 мл 1пропанола, затем дигидрат осмата калия (0,368 г, 1 ммоль), суспендированный в 2 мл/0,38 М водного раствора №ЮН (0,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного исчезновения стирола (контроль ТСХ). Добавляли воду (170 мл) и реакционную смесь экстрагировали три раза с помощью 250 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали ускоренной хроматографией, используя градиент гептанэтилацетат. Продукт элюировался при 25% этилацетата.
Выход: 5,49 г (74,4%); М8 т/ζ 296,3 (М+Н)+.
Стадия С.
(З)-трет-бутил 2-гидрокси-1-(4-пропоксифенил)этилкарбамат (0,47 г, 1,59 ммоль) и карбонат цезия (0,673 г, 1,91 ммоль) объединяли в реакционную колбу и добавляли 15 мл ацетонитрила. Смесь перемешивали и добавляли этил 2-бромацетат (0,332 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 50 мл воды и 15 мл буфера (рН 7). Смесь нейтрализовали 1Ν водным раствором хлористо-водородной кислоты. Водный слой экстрагировали три раза 50 мл этилацетата. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента гексан-этилацетат (0^40%).
Выход: 0,11 г (18,1%); М8 т/ζ 382,4 (М+Н)+.
- 106 022007
Стадия Ό.
(8)-Этил 2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-пропоксифенил)этокси)ацетат (0,11 г, 0,29 ммоль), полученный на стадии С, растворяли в 3 мл дихлорметана и добавляли 0,6 мл трифторуксусной кислоты к перемешиваемому раствору. За ходом снятия Вос-защитных групп наблюдали по данным ТСХ. После окончания снятия защитных групп растворитель удаляли и масло повторно растворяли в 3 мл ТГФ, к раствору добавляли 0,725 мл диизопропилэтиламина и избыток карбоната калия. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли, и масло повторно растворяли в 10 мл дихлорметана и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл). Органический слой сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали РРЬС с помощью градиента гептан-этилацетат (0х 100%).
Выход: 0,044 г (64,5%); Μ8 т/ζ 236,2 (М+Н)+.
Стадия Е.
Конечный продукт синтезировали в виде трифторацетата, исходя из (8)-5-(4пропоксифенил)морфолин-3-она (0,044 г, 0,19 ммоль), 4-йодбензол-1,2-диамина (0,044 г, 0,19 ммоль), йодида меди(1) (0,004 г, 0,019 ммоль), фторида цезия (0,058 г, 0,38 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,0025 мл, 0,019 ммоль). Твердые вещества объединяли вместе в реакционной колбе, и колбу насыщали аргоном. В колбу добавляли раствор циклогексан-1,2-диамина в 2 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 4 дней, затем реакционную смесь охлаждали до 45°С и отфильтровывали через слой целита. Слой промывали теплым дихлорметаном и раствор концентрировали при пониженном давлении. Промежуточный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
Выход: 0,01 г (15%); Μ8 т/ζ 342,2 (М+Н)+.
(8)-4-(3,4-Диаминофенил)-5-(4-пропоксифенил)морфолин-3-он растворяли в 0,5 мл триэтилортоформиата, и реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 0,5 ч, затем реакционную смесь охлаждали. Избыток триэтилортоацетата удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт очищали с помощью ВЭЖХ, используя градиент вода-ацетонитрил с 0,04% трифторуксусной кислоты.
Выход: 0,003 г (0,26%); Μ8 т/ζ 352,4 (М+Н)+; ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,57 мин (100%).
Пример 94. 3-(1Н-Бензо[П]имидазол-6-ил)-4-(4-пропоксифенил)-1,3-оксазинан-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 7.
Стадия А.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из 4-пропоксибензальдегида (3,16 мл, 20 ммоль), малоновой кислоты (2,08 г, 20 ммоль), ацетата аммония (3,08 г, 40 ммоль).
Выход: 2,17 г (48,6%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (2,15 г, 9,6 ммоль), 2 М раствор литийалюмогидрида (7,2 мл, 14,4 ммоль), выход: 1,61 г (80,1%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (1,61 г, 7,7 ммоль), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (1,622 г, 10 ммоль), выход: 0,9 г (49,7%).
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (0,45 г, 1,91 ммоль), 4-йодбензол-1,2-диамин (0,448 г, 1,91 ммоль), йодид меди(1) (0,036 г, 0,19 ммоль), карбонат калия (0,528 г, 3,82 ммоль), циклогексан-1,2диамин (0,023 мл, 0,19 ммоль), триэтилортоформиат (10 мл), выход: 0,018 г (2,7%).
Общий выход: 0,52%; Μ8 т/ζ 352,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,89-0,93 (т, 3Н); 1,60-1,69 (т, 2Н); 2,02-2,09 (т, Н); 2,51-2,58 (т, Н); 3,80-3,83 (т, 2Н); 4,25-4,31 (т, Н); 4,36-4,41 (т, Н); 5,23-5,25 (т, Н); 6,80 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,24 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,37-7,39 (т, Н); 7,61-7,67 (т, 2Н); 9,08 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,63 мин (100%).
Пример 95. (8)-3 -(Н-Имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 7-бромимидазо[1,2-а]пиридина (0,099 г, 0,5 ммоль), йодида меди(1) (0,010 г, 0,05 ммоль), фторида цезия (0,152 г, 1 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,006 мл, 0,05 ммоль), как описано в способе 5 на стадии Ό.
Выход: 0,045 г (32,2%); Μ8 т/ζ 280,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 4,12-4,16 (т, Н); 4,82-4,86 (т, Н); 5,76-5,79 (т, Н); 7,24-7,41 (т, 8Н); 7,76 (5, Н); 8,41 (ά, Н, 1=7,5 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 7,73 мин (100%).
Пример 96. (48,5К)-3-(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-4,5-дифенилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 7-бромимидазо[1,2-а]пиридина (0,099 г, 0,5 ммоль), йодида меди(1) (0,010 г, 0,05 ммоль), карбоната калия (0,138 г, 1 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,006 мл, 0,05 ммоль), как описано в способе 5 на стадии Ό.
Выход: 0,057 г (32,1%); Μ8 т/ζ 356,2 (М+Н)+.
- 107 022007
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,15 (а, Н, 1=7,9 Гц); 6,24 (ά, Н, 1=7,9 Гц); 6,97-6,99 (т, 2Н); 7,037,16 (т, 8Н); 7,38 (к, Н); 7,43-7,45 (т, 2Н); 7,81 (к, Н); 8,48 (ά, Н, 1=7,1 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 12,07 мин (99,5%).
Пример 97. (4§,5К)-3-(Имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4,5-дифенилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 6-бромимидазо[1,2-а]пиридина (0,197 г, 1 ммоль), йодида меди(1) (0,019 г, 0,1 ммоль), фторида цезия (0,304 г, 2 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,012 мл, 0,1 ммоль), как описано в способе 5 на стадии Ό.
Выход: 0,033 г (9,3%); М8 т/ζ 356,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,06 (ά, Н, 1=8,3 Гц); 6,25 (ά, Н, 1=8,3 Гц); 6,96-6,98 (т, 2Н); 7,017,16 (т, 8Н); 7,4 (к, Н); 7,45-7,52 (т, 2Н); 8,00 (к, Н); 8,96 (Ьк, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 11,28 мин (93,9%).
Пример 98. (§)-3-(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(4-пропоксифенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 4-пропоксибензальдегида (7,32 г, 44,6 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромида (21,34 г, 59,75 ммоль), 1 М раствора трет-бутилата калия в ТГФ (59,8 мл, 59,75 ммоль).
Выход: 6,13 г (84,7%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (3 г, 18,48 ммоль), этилкарбамат (4,94 г, 27,72 ммоль), 5,5диметилимидазолидин-2,4-дион (5,46 г, 27,72 ммоль), (ЭНР)2РНЛЬ (0,72 г, 0,92 ммоль), К2ОкО4х2Н2О (0,274 г, 0,74 ммоль), 0,5 М водный раствор №ЮН (112,8 мл, 56,4 ммоль), выход: 3 г (61%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (3 г, 10,16 ммоль), 0,2 М водный раствор №ЮН (300 мл), выход:
1,21 г (46%).
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (0,376 г, 1,7 ммоль), 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин (0,335 г, 1,7 ммоль), йодид меди(1) (0,033 г, 0,17 ммоль), фторид цезия (0,52 г, 3,4 ммоль), циклогексан-1,2-диамин (0,021 мл, 0,17 ммоль), выход: 0,335 г (58,4%).
Общий выход: 8,7%; М§ т/ζ 338,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 0,92 (1, 3Н, 1=7,5 Гц); 1,62-1,70 (т, 2Н); 3,83-3,87 (т, 2Н); 4,12-4,16 (т, Н); 4,80-4,84 (т, Н); 5,71-5,74 (т, Н); 6,89 (ά, 2Н, 1=8,7); 7,26 (ά, Н, 1=7,5 Гц); 7,31-7,38 (т, 3Н); 7,48 (Ьг к, Н); 7,83 (Ьг к, Н); 8,46 (Ьг к, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 11,20 мин (95%).
Пример 99. (§)-4-(4-Хлорфенил)-3-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 4-хлорбензальдегида (0,42 г, 3 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромида (1,428 г, 4 ммоль), 1 М раствора трет-бутилата калия в ТГФ (4 мл, 4 ммоль).
Выход: 0,12 г (28,9%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (0,12 г, 0,869 ммоль), этилкарбамат (0,24 г, 2,695 ммоль), 5,5диметилимидазолидин-2,4-дион (0,261 г, 1,326 ммоль), (ЭНЦЦРНАБ (0,034 г, 0,043 ммоль), К2ОкО4х2Н2О (0,034 г, 0,034 ммоль), 0,41 М водный раствор №ЮН (6,5 мл, 2,652 ммоль).
Выход: 0,12 г (56,8%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (0,1 г, 0,411 ммоль), 0,2 М метанольный раствор №ЮН (11,25 мл,
2,25 ммоль), выход: 0,07 г (86,2%).
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (0,07 г, 0,355 ммоль), 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин (0,07 г, 0,355 ммоль), йодид меди(1) (0,007 г, 0,036 ммоль), фторид цезия (0,108 г, 0,71 ммоль), циклогексан-1,2-диамин (0,005 мл, 0,036 ммоль), выход: 0,098 г (88%).
Общий выход: 12,5%; М§ т/ζ 314,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ 4,12-4,15 (т, Н); 4,80-4,85 (т, Н); 5,78-5,82 (т, Н); 7,23-7,25 (т, Н);
7,30 (к, Н); 7,38-7,44 (т, 5Н); 7,77 (к, Н); 8,42 (ά, Н, 1=7,5 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,35 мин (96,8%).
Пример 100. 3-(Имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(4-пропоксифенил)-1,3-оксазинан-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 7.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 4-пропоксибензальдегида (3,16 мл, 20 ммоль), малоновой кислоты (2,08 г, 20 ммоль), ацетата аммония (3,08 г, 40 ммоль).
- 108 022007
Выход: 2,17 г (48,6%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (2,15 г, 9,6 ммоль), 2 М раствор литийалюмогидрида (7,2 мл, 14,4 ммоль), выход: 1,61 г (93,8%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (1,61 г, 7,7 ммоль), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (1,499 г, 9,2 ммоль), выход: 0,9 г (49,7%).
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (0,45 г, 1,91 ммоль), 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин (0,376 г, 1,91 ммоль), йодид медиЦ) (0,036 г, 0,19 ммоль), карбонат калия (0,528 г, 3,82 ммоль), циклогексан-1,2диамин (0,023 мл, 0,19 ммоль), выход: 0,210 г (31,3%).
Общий выход: 6,1%; Μδ т/ζ 352,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 0,87-0,91 (т, 3Н); 1,58-1,67 (т, 2Н); 2,05-2,12 (т, Н); 2,49-2,57 (т, Н); 3,79-3,82 (т, 2Н); 4,20-4,26 (т, Н); 4,35-4,40 (т, Н); 5,45-5,47 (т, Н); 6,81 (б, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,24 (б, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,47 (б, Н, 1=7,9 Гц); 7,75 (з, Н); 7,96 (з, Н); 8,10 (з, Н); 8,65 (б, Н, 1=7,9 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,73 мин (100%).
Пример 101. 5-(2-Фенилпирролидин-1-ил)-1Н-бензо[б]имидазол.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 8, исходя из 5(6)-бромбензимидазола (200 мг; 1 ммоль; 1 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2'-(Ы,М-диметиламино)бифенила (9 мг; 0,024 ммоль; 0,024 экв.; 2,4 мол.%), Рб2бЬа3 (9 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.; 1 мол.%) и 4-фенилпирролидина (176 мг; 1,2 ммоль;
I, 2 экв.); выход: 0,071 г (27,0%); Μδ т/ζ: 264,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 1,76-1,81 (т, 1Н); 1,93-1,98 (т, 2Н); 2,35-2,44 (т, 1Н); 3,34-3,39 (т, 1Н); 3,71-3,75 (т, 1Н); 4,73-4,75 (т, 1Н); 6,39 (Ьг з, 1Н); 6,42-6,44 (т, 1Н); 7,17-7,35 (т, 6Н); 7,83 (з, 1Н);
II, 80 (Ьг з, 1Н).
ВЭЖХ [А]: Туд 13,23 мин (95,7%).
Пример 102. 5-(2-(4-Метоксифенил)пирролидин-1-ил)-1Н-бензо[б]имидазол.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 8, исходя из 5(6)-бромбензимидазола (200 мг; 1 ммоль; 1 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2'-(К,Ы-диметиламино)бифенила (9 мг; 0,024 ммоль; 0,024 экв.; 2,4 мол.%), Рб2бЬа3 (9 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.; 1 мол.%) и 2-(4-метоксифенил)пирролидина (214 мг;
1,2 ммоль; 1,2 экв.); выход: 0,060 г (20,5%); Μδ т/ζ: 294,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 1,74-1,77 (т, 1Н); 1,92-1,97 (т, 2Н); 2,32-2,38 (т, 1Н); 3,33-3,36 (т, 1Н); 3,68-3,72 (т, 4Н); 4,67-4,69 (т, 1Н); 6,39 (Ьг з, 1Н); 6,43-6,44 (т, 1Н); 6,81-6,88 (т, 2Н); 7,13-7,15 (т, 2Н); 7,27-7,29 (т, 1Н); 7,83 (з, 1Н); 11,80 (Ьг з, 1Н).
ВЭЖХ [А]: Туд 13,39 мин (91,3%).
Пример 103. 5-(2-(4-Фторфенил)пирролидин-1-ил)-1Н-бензо[б]имидазол.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 8, исходя из 5(6)-бромбензимидазола (200 мг; 1 ммоль; 1 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2'-(К,Ы-диметиламино)бифенила (9 мг; 0,024 ммоль; 0,024 экв.; 2,4 мол.%), Рб2бЬа3 (9 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.; 1 мол.%) и 2-(4-фторфенил)пирролидина (199 мг;
1,2 ммоль; 1,2 экв.); выход: 0,103 мг (36,7%); Μδ т/ζ: 282,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 1,73-1,79 (т, 1Н); 1,91-1,97 (т, 2Н); 2,35-2,43 (т, 1Н); 3,33-3,38 (т, 1Н); 3,71-3,74 (т, 1Н); 4,74-4,76 (т, 1Н); 6,38 (Ьг з, 1Н); 6,41-6,43 (т, 1Н); 7,08-7,12 (т, 2Н); 7,25-7,28 (т, 2Н); 7,33-7,35 (т, 1Н); 7,83 (з, 1Н); 11,81 (Ьг з, 1Н).
ВЭЖХ [А]: Туд 13,69 мин (95,6%).
Пример 104. 5-(2-(4-Хлорфенил)пирролидин-1-ил)-1Н-бензо[б]имидазол.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 8, исходя из 5(6)-бромбензимидазола (200 мг; 1 ммоль; 1 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2'-(К,Ы-диметиламино)бифенила (9 мг; 0,024 ммоль; 0,024 экв.; 2,4 мол.%), Рб2бЬа3 (9 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.; 1 мол.%) и 2-(4-хлорфенил)пирролидина (220 мг; 1,2 ммоль; 1,2 экв.); выход: 0,083 г (27,9%); Μδ т/ζ: 293,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 1,76-1,80 (т, 1Н); 1,91-2,00 (т, 2Н); 2,36-2,42 (т, 1Н); 3,33-3,38 (т, 1Н); 3,71-3,74 (т, 1Н); 4,73-4,75 (т, 1Н); 6,42-6,44 (т, 2Н); 7,25-7,27 (т, 2Н); 7,30-7,32 (т, 1Н); 7,33-7,35 (т, 2Н); 7,88 (з, 1Н); 11,90 (Ьг з, 1Н).
ВЭЖХ [А]: Туд 14,66 мин (94,8%).
Пример 105. 5-(2-Бензилпирролидин-1-ил)-1Н-бензо[б]имидазол.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 8, исходя из 5(6)-бромбензимидазола (200 мг; 1 ммоль; 1 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2'-(К,Ы-диметиламино)бифенила (9 мг; 0,024 ммоль; 0,024 экв.; 2,4 мол.%), Рб2бЬа3 (9 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.; 1 мол.%) и 2-бензилпирролидина (194 мг; 1,2 ммоль;
1,2 экв.); выход: 0,101 г (36,5%); Μδ т/ζ: 278,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 1,78-1,83 (т, 2Н); 1,88-1,90 (т, 2Н); 2,53-2,55 (т, 1Н); 2,96-2,99 (т, 1Н); 3,11-3,16 (т, 1Н); 3,36-3,40 (т, 1Н); 3,91-3,94 (т, 1Н); 6,65-6,67 (т, 2Н); 7,21-7,24 (т, 1Н); 7,28-7,34 (т, 4Н); 7,45-7,46 (т, 1Н); 7,90 (з, 1Н); 11,89 (Ьг з, 1Н).
ВЭЖХ [А]: Туд 13,93 мин (90,4%).
- 109 022007
Пример 106. 5-(2-(4-Хлорбензил)пирролидин-1-ил)-1Н-бензо[б]имидазол.
Соединение синтезировали, исходя из 5(6)-бромбензимидазола (200 мг; 1 ммоль; 1 экв.), 2дициклогексилфосфино-2'-Щ,№диметиламино)бифенила (9 мг; 0,024 ммоль; 0,024 экв.; 2,4 мол.%), Рб2бЬа3 (9 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.; 1 мол.%) и 2-(4-хлорбензил)пирролидина (234 мг; 1,2 ммоль; 1,2 экв.); выход: 0,04 г (1,3%); Мδ т/ζ: 312,1 [М+Н]+; ВЭЖХ [А]: Туд 15,49 (92,2%).
Пример 107. 5-(2-(4-Фторбензил)пирролидин-1-ил)-1Н-бензо[б]имидазол.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 8, исходя из 5(6)-бромбензимидазола (200 мг; 1 ммоль; 1 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2'-(ЛЩ-диметиламино)бифенила (9 мг; 0,024 ммоль; 0,024 экв.; 2,4 мол.%), Рб2бЬа3 (9 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.; 1 мол.%) и 2-(4-фторбензил)пирролидина (216 мг;
1,2 ммоль; 1,2 экв.); выход: 0,086 г (29,1%); Мδ т/ζ: 296,6 [М+Н]+.
ΊI ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 1,76-1,90 (т, 4Н); 2,54-2,59 (т, 1Н); 2,92-2,95 (т, 1Н); 3,10-3,15 (т, 1Н); 3,35-3,38 (т, 1Н); 3,91-3,94 (т, 1Н); 6,68-6,69 (т, 2Н); 7,11-7,15 (т, 2Н); 7,29-7,32 (т, 2Н); 7,43-7,45 (т, 1Н); 7,92 (к, 1Н); 11,91 (Ьг к, 1Н).
ВЭЖХ [А]: Туд 15,18 (96,3%).
Пример 108. 5-(Пирролидин-1-ил)-1Н-бензо[б]имидазол.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 8, исходя из 5(6)-бромбензимидазола (200 мг; 1 ммоль; 1 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2'-(ЦЩ-диметиламино)бифенила (9 мг; 0,024 ммоль; 0,024 экв.; 2,4 мол.%), Рб2бЬа3 (9 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.; 1 мол.%) и пирролидина (91 мг; 0,077 мл; 1,2 ммоль;
1,2 экв.); выход: 0,054 г (28,9%); Мδ т/ζ: 188,3 [М+Н]+.
ΊI ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 1,95-1,97 (т, 4Н); 3,21-3,24 (т, 4Н); 6,55-6,56 (т, 2Н); 7,38-7,40 (т, 1Н); 7,96 (к, 1Н); ВЭЖХ [А]: Туд 8,72 мин (82,3%).
Пример 109. 5-(2-(4-Метоксибензил)пирролидин-1-ил)-1Н-бензо[б]имидазол.
Соединение синтезировали, исходя из 5(6)-бромбензимидазола (200 мг; 1 ммоль; 1 экв.), 2дициклогексилфосфино-2'-Щ,№диметиламино)бифенила (9 мг; 0,024 ммоль; 0,024 экв.; 2,4 мол.%), Рб2бЬа3 (9 мг; 0,01 ммоль; 0,01 экв.; 1 мол.%) и 2-(4-метоксибензил)пирролидиноксалата (337 мг; 1,2 ммоль; 1,2 экв.) и литийбис(триметилсилил)амида (1 М раствор в ТГФ; 3,3 мл; 3,3 ммоль; 3,3 экв.); выход: 0,06 г (1,9%); Мδ т/ζ: 308,2 [М+Н]+; ВЭЖХ (градиент 3): Туд 14,07 (98,9%).
Пример 110. 3-(1Н-Бензо[б]имидазол-6-ил)-2-(4-хлорфенил)тиазолидин-4-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,133г, 1,0 ммоль), пхлорбензальдегида (0,141 мл, 1,0 ммоль), меркаптоуксусной кислоты (0,138г, 1,5 ммоль), пиперидина в соответствии со способом 9, стадия А; выход:194 мг (58%), Мδ т/ζ: 330,3 (М+Н)+, ВЭЖХ [А]: Туд 5,82 мин (91%).
Пример 111. 3-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-2-фенилтиазолидин-4-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,133 г, 1,0 ммоль), бензальдегида (0,306 мл, 3,0 ммоль), меркаптоуксусной кислоты (0,276 г, 2,0 ммоль), пиперидина в соответствии со способом 9, стадия А. выход: 118 мг (40%), Мδ т/ζ: 296,3 (М+Н)+, ВЭЖХ [А]: Туд 5,72 мин (96%).
Пример 112. 3-(1Н-Бензо[б]имидазол-6-ил)-2-(4-фторфенил)тиазолидин-4-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,133г, 1,0 ммоль), 4фторбензальдегида (0,108 мл, 1,0 ммоль), меркаптоуксусной кислоты (0,138г, 1,5 ммоль), пиперидина в соответствии со способом 9, стадия А.
Выход: 69 мг (22%), Мδ т/ζ: 314,3 (М+Н)+, ВЭЖХ [А]: Туд 5,86 мин (97%).
Пример 113. 3-(1Н-Бензо[б]имидазол-6-ил)-2-(нафтален-1-ил)тиазолидин-4-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,133 г, 1,0 ммоль), 4-нафтален-1илкарбальдегида (0,157 мл, 1,0 ммоль), меркаптоуксусной кислоты (0,157 г, 1,5 ммоль), пиперидина в соответствии со способом 9, стадия А, выход: 54 мг (15,6%), Мδ т/ζ: 346,3 (М+Н)+, ВЭЖХ [А]: Туд 6,86 мин (95%).
Пример 114. 3-(1Н-Бензо[б]имидазол-6-ил)-2-(4-феноксифенил)тиазолидин-4-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,133 г, 1,0 ммоль), 4-4феноксифенилкарбальдегида (0,175 мл, 1,0 ммоль), меркаптоуксусной кислоты (0,157 г, 1,5 ммоль), пиперидина в соответствии со способом 9, стадия А.
Выход: 173 мг (44,7%), Мδ т/ζ: 388,3 (М+Н)+, ВЭЖХ [А]: Туд 5,86 мин (99%).
Пример 115. 3-(1Н-Бензо[б]имидазол-6-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазолидин-4-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,133 г, 1,0 ммоль), 2,6дифторбензальдегида (0,142 мг, 1,0 ммоль), меркаптоуксусной кислоты (0,157 г, 1,5 ммоль), пиперидина в соответствии со способом 9, стадия А.
Выход: 208 мг (62,8%), Мδ т/ζ: 332,3 (М+Н)+, ВЭЖХ [А]: Туд 5,76 мин (97%).
Пример 116. 3-(1Н-Бензо[б]имидазол-6-ил)-2-(тиофен-3-ил)тиазолидин-4-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,133 г, 1,0 ммоль), 2,6-2тиенилкарбальдегида (0,092 мл, 1,0 ммоль), меркаптоуксусной кислоты (0,157 г, 1,5 ммоль), пиперидина в соответствии со способом 9, стадия А.
Выход: 203 мг (70,7%), Мδ т/ζ: 302,3 (М+Н)+, ВЭЖХ [А]: Туд 5,68 мин (97%).
- 110 022007
Пример 117. 3-(1Н-БензоВДимидазол-6-ил)-5-метил-2-фенилтиазолидин-4-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,133 г, 1,0 ммоль), 2,6бензальдегида (0,204 мл, 2,0 ммоль), 2-меркаптопропионовой кислоты (0,280 г, 3,0 ммоль), ДЦК (0,248 мг, 1,2 ммоль), в соответствии со способом 9, стадия А.
Выход: 115 мг (37,2%), М8 т/ζ: 310,3 (М+Н)+, ВЭЖХ [А]: Туд 6,32 мин (100%).
Пример 118. 3-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-2-фенилтиазолидин-4-тион.
Соединение синтезировали, исходя из соединения примера 110 (0,122 г, 0,29 ммоль), реагента Лавессона (0,6 г, 1,45 ммоль) в соответствии со способом 9, стадия В.
Выход: 44 мг (48,7%), М8 т/ζ: 312,3 (М+Н)+, ВЭЖХ [А]: Туд 7,32 мин (87%).
Пример 119. 3-(1Н-БензоВДимидазол-6-ил)-2-(4-феноксифенил)тиазолидин-4-тион.
Соединение синтезировали, исходя из соединения примера 113 (0,122 г, 0,284 ммоль), реагента Лавессона (0,575 г, 1,42 ммоль) в соответствии со способом 9, стадия В.
Выход: 58 мг (50,7%), М8 т/ζ: 404,3 (М+Н)+, ВЭЖХ [А]: Туд 6,45 мин (87%).
Пример 120. 1-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 10.
Стадия А.
4-(4-Фторфенил)-4-оксобутановая кислота (196 мг; 1 ммоль; 1 экв.), карбонилдиимидазол (162 мг; 1 ммоль; 1 экв.) и бензимидазол-5(6)-амин (133 мг; 1 ммоль; 1 экв.); выход: 0,189 г (60,8%); М§ т/ζ: 312,2 [М+Н]+; ВЭЖХ [А]: Туд 10,45 мин (81,9%).
Стадии В, С.
Выход: 0,048 г (26,8%); М8 т/ζ: 296,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 2,02-2,10 (т, 1Н); 2,67-2,82 (т, 3Н); 5,39-5,43 (т, 1Н); 6,95-6,99 (т, 2Н); 7,21 (άά, 1Н, 41=2,1 Гц, 31=8,7 Гц); 7,29-7,33 (т, 2Н); 7,47 (ά, 1Н, 31=8,7 Гц); 7,53 (ά, 1Н, 41=2,1 Гц);
8,10 (5, 1Н).
ВЭЖХ [А]: Туд 11,47 мин (97,4%).
Пример 121. 1 -(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-5-(4-метоксифенил)пирролидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 10.
Стадия А.
4-(4-Метокси)-4-оксобутановая кислота (208 мг; 1 ммоль; 1 экв.), карбонилдиимидазол (162 мг; 1 ммоль; 1 экв.) и бензимидазол-5(6)-амин (133 мг; 1 ммоль; 1 экв.); выход: 0,207 г (64,1%); М§ т/ζ: 324,2[М+Н]+; ВЭЖХ [А]: Туд 10,30 мин (93,5%).
Стадии В, С.
Дополнительная очистка полупрепаративной ВЭЖХ; выход: 0,019 г (9,7%); М§ т/ζ: 308,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СО.ОО, 400 МГц): δ 2,03-2,11 (т, 1Н); 2,64-2,83 (т, 3Н); 3,69 (5, 3Н); 5,42-5,45 (т, 1Н); 6,79-6,82 (т, 2Н); 7,20-7,23 (т, 2Н); 7,58 (άά, 1Н, 41=2,1 Гц, 3Л=9,1 Гц); 7,67 (ά, 1Н, 31=9,5 Гц); 7,86 (ά, 1Н, 0=2,1 Гц); 9,17 (5, 1Н).
ВЭЖХ [А]: Туд 9,65 мин (100%).
Пример 122. 1-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-5-(4-пропоксифенил)пирролидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 10.
Стадия А.
4-Оксо-4-(4-пропоксифенил)бутановая кислота (236 мг; 1 ммоль; 1 экв.), карбонилдиимидазол (162 мг; 1 ммоль; 1 экв.) и бензимидазол-5(6)-амин (133 мг; 1 ммоль; 1 экв.); выход: 0,215 г (61,3%); М§ т/ζ:
352,3 [М+Н]+; ВЭЖХ [А]: Туд 13,13 мин (100%).
Стадии В, С.
Дополнительная очистка полупрепаративной ВЭЖХ; выход: 0,023 г (11,2%); М§ т/ζ: 336,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 0,97 (ΐ, 3Н, 31=7,5 Гц); 1,67-1,75 (т, 2Н); 2,05-2,08 (т, 1Н); 2,66-2,80 (т, 3Н); 3,82 (ΐ, 2Н, 0=6,2 Гц); 5,41-5,44 (т, 1Н); 6,78-6,81 (т, 2Н); 7,18-7,21 (т, 2Н); 7,56 (άά, 1Н, 0=2,1 Гц, 0=9,1 Гц); 7,67 (ά, 1Н, 0=9,1 Гц); 7,85 (ά, 1Н, 0=2,1 Гц); 9,13 (5, 1Н).
ВЭЖХ [А]: Туд 12,44 мин (100%).
Пример 123. 1 -(1Н-Бензо ВДимидазол-5-ил)-5 -(2,3-дигидробензо [ά] [ 1,4]диоксин-6-ил)пирролидин-2он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 10.
Стадия А.
4-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксобутановая кислота (236 мг; 1 ммоль; 1 экв.), карбонилдиимидазол (162 мг; 1 ммоль; 1 экв.) и бензимидазол-5(6)-амин (133 мг; 1 ммоль; 1 экв.); выход: 0,209 г (59,5%); М8 т/ζ: 352,3 [М+Н]+; ВЭЖХ [А]: Туд 10,25 мин (94,8%).
Стадии В, С.
Дополнительная очистка полупрепаративной ВЭЖХ; выход: 0,028 г (14,1%); М§ т/ζ: 336,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СО.ОО, 400 МГц): δ 2,00-2,08 (т, 1Н); 2,64-2,83 (т, 3Н); 4,13 (5, 4Н); 5,36-5,39 (т, 1Н); 6,70-6,72 (т, 1Н); 6,74-6,76 (т, 2Н); 7,60 (άά, 1Н, 0=1,7, 0=9,1 Гц); 7,69 (ά, 1Н, 0=9,1 Гц); 7,89 (ά, 1Н, 0=1,7 Гц); 9,19 (5, 1Н).
- 111 022007
ВЭЖХ [А]: Туд 9,77 мин (96,1%).
Пример 124. 1-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-5-фенилпирролидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 10.
Стадия А.
4-Оксо-4-фенилбутановая кислота (178 мг; 1 ммоль; 1 экв.), карбонилдиимидазол (162 мг; 1 ммоль; 1 экв.) и бензимидазол-5(6)-амин (133 мг; 1 ммоль; 1 экв.); выход: 0,198 г (67,6%); М§ т/ζ: 294,2 [М+Н]+; ВЭЖХ [А]: Туд 10,66 мин (87,9%).
Стадии В, С.
Выход: 0,015 г (7,4%); М§ т/ζ: 278,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОЭ. 400 МГц): δ 2,94-2,10 (т, 1Н); 2,70-2,79 (т, 3Н); 5,41-5,42 (т, 1Н); 7,17-7,19 (т, 1Н); 7,23-7,29 (т, 6Н); 7,54-7,55 (т, 1Н); 8,09 (з, 1Н).
ВЭЖХ [А]: Туд 9,64 мин (91,5%).
Пример 125. 2-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-3-фенилизоиндолин-1он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 10.
2-Бензоилбензойная кислота (226 мг; 1 ммоль), ДЦК (206 мг; 1 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (133 мг; 1 ммоль), ТФУК (1 мл) и триэтилсилан (0,322 мл; 2 ммоль; 2 экв.); выход: 0,074 г (22,8%); М§ т/ζ: 326,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά^ 400 МГц): δ 6,63 (з, 1Н); 7,15-7,19 (т, 1Н); 7,22-7,32 (т, 5Н); 7,48-7,50 (т, 2Н);
7.53- 7,62 (т, 2Н); 7,84-7,86 (т, 2Н); 8,16 (з, 1Н); 12,42 (Ьг з, 1Н).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 11,89 мин (96,2%).
Пример 126. 2-(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-3 -(4-бифенил)изоиндолин-1 -он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(4-Фенилбензоил)бензойная кислота (1,0 г; 3,3 ммоль), ДЦК (680 мг; 3,3 ммоль), бензимидазол5(6)-амин (440 мг; 3,3 ммоль), ТФУК (3,92 мл) и триэтилсилан (0,624 мл; 3,92 ммоль; 4 экв.) и дополнительная очистка полупрепаративной ВЭЖХ; выход: 0,120 г (9,1%); М§ т/ζ: 402,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 6,79 (з, 1Н); 7,28-7,32 (т, 1Н); 7,36-7,40 (т, 5Н); 7,53- 7,60 (т, 5Н); 7,63-7,66 (т, 1Н); 7,72-7,74 (ά, 1Н, 31=8,7 Гц); 7,76-7,79 (άά, 1Н, 4Л=1,7 Гц, 31=8,7 Гц); 7,89- 7,91 (т, 1Н); 8,17-8,18 (ά, 1Н, 4Л=1,7 Гц); 9,06 (з, 1Н).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 15,20 мин (97,0%).
Пример 127. 2-(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-3 -(4-фторфенил)изоиндолин-1 -он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(4-Фторбензоил)бензойная кислота (244 мг; 1 ммоль), ДЦК (206 мг; 1 ммоль), бензимидазол-5(6)амин (133 мг; 1 ммоль), ТФУК (1 мл) и триэтилсилан (0,322 мл; 2 ммоль; 2 экв.); выход: 0,055 г (16,0%); М§ т/ζ: 344,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά^ 400 МГц): δ 6,65 (з, 1Н); 7,04-7,09 (т, 2Н); 7,30-7,33 (т, 2Н); 7,37-7,51 (т, 2Н);
7.54- 7,63 (т, 3Н); 7,84-7,86 (т, 2Н); 8,17 (з, 1Н); 12,43 (Ьг з, 1Н).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 12,44 мин (95,9%).
Пример 128. 2-(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-3 -(3 -фторфенил)изоиндолин-1 -он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(4-Фторбензоил)бензойная кислота (225 мг; 0,92 ммоль), ДЦК (189 мг; 0,92 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (122 мг; 0,92 ммоль), ТФУК (0,25 мл) и триэтилсилан (0,08 мл; 0,5 ммоль; 2 экв.); выход: 0,010 г (2,7%); М§ т/ζ: 343,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά^ 400 МГц): δ 6,67-6,68 (т, 1Н); 6,99-7,02 (т, 1Н); 7,11-7,12 (т, 1Н); 7,16-7,18 (т, 1Н); 7,27-7,31 (т, 1Н); 7,36-7,37 (т, 1Н); 7,40-7,47 (т, 1Н); 7,53-7,58 (т, 2Н); 7,60-7,63 (т, 1Н); 7,85-7,86 (т, 2Н); 8,17-8,18 (т, 1Н); 12,44-12,45 (т, 1Н).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 12,53 мин (93,6%).
Пример 129. 2-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-3-(3,5-дифторфенил)изоиндолин-1 -он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(3,5-Дифторбензоил)бензойная кислота (900 мг; 3,4 ммоль), ДЦК (701 мг; 3,4 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (453 мг; 3,4 ммоль), ТФУК (12 мл) и триэтилсилан (1,9 мл; 12 ммоль; 4 экв.) и дополнительная очистка полупрепаративной ВЭЖХ; выход: 0,020 г (1,6%); М§ т/ζ: 361,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά^ 400 МГц): δ 6,77 (з, 1Н); 7,06-7,11 (т, 1Н); 7,13-7,15 (т, 2Н); 7,44 (ά, 1Н, 31=7,5 Гц); 7,58-7,61 (т, 1Н); 7,64-7,68 (т, 1Н); 7,76-7,79 (т, 2Н); 7,89 (ά, 1Н, 31=7,5 Гц); 8,18 (з, 1Н); 9,20 (з, 1Н).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 13,07 мин (99,6%).
Пример 130. 2-(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-3 -(4-хлорфенил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(4-Хлорбензоил)бензойная кислота (261 мг; 1 ммоль), ДЦК (206 мг; 1 ммоль), бензимидазол-5(6)амин (133 мг; 1 ммоль), ТФУК (1 мл) и триэтилсилан (0,322 мл; 2 ммоль; 2 экв.); выход: 0,032 г (8,9%); М§ т/ζ: 360,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά^ 400 МГц): δ 6,66 (з, 1Н); 7,30-7,33 (т, 4Н); 7,39-7,58 (т, 2Н); 7,54-7,63 (т, 3Н);
- 112 022007
7,85-7,87 (т, 2Н); 8,17 (з, 1Η); 12,44 (Ьг з, 1Η).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 13,43 мин (100%).
Пример 131. 2-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(3,4-Дихлорбензоил)бензойная кислота (720 мг; 2,44 ммоль), ДНК (503 мг; 2,44 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (325 мг; 2,44 ммоль), ТФУК (9,6 мл) и триэтилсилан (1,53 мл; 9,6 ммоль; 4 экв.) и дополнительная очистка полупрепаративной ВЭЖХ; выход: 0,007 г (0,73%); Μδ т/ζ: 396,0 [М+Н]+.
О ЯМР (ДМСО/ 400 МГц): δ 6,77 (з, 1Η); 7,24-7,27 (т, 1Η); 7,41 (ά, 1Η, 0=7,5 Гц); 7,49-7,51 (т, 1Н); 7,58-7,61 (т, 1Н); 7,64-7,68 (т, 1Н); 7,74-7,77 (т, 3Н); 7,89 (ά, 1Η, 0=7,5 Гц); 8,14 (Ьг з, 1Η); 9,15 (з, 1Η).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 14,24 мин (100%).
Пример 132. 2-(Ш-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-3 -(3 -хлор-5 -фторфенил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
Соединение синтезировали, исходя из 2-(3-хлор-5-фторбензоил)бензойной кислоты (920 мг; 3,3 ммоль), ДЦК (681 мг; 3,3 ммоль), бензимидазол-5(6)-амина (439 мг; 3,3 ммоль), ТФУК (12 мл) и триэтилсилана (1,9 мл; 12 ммоль; 4 экв.) и дополнительно очищали полупрепаративной ВЭЖХ; выход: 0,004 г (0,3%); Μδ т/ζ: 378,2 [М+Н]+.
О ЯМР (ДМСО/ 400 МГц): δ 6,76 (з, 1Η); 7,22-7,29 (т, 2Н); 7,35 (з, 1Н); 7,42-7,44 (т, 1Н); 7,587,62 (т, 1Н); 7,64-7,68 (т, 1Н); 7,73-7,76 (т, 2Н); 7,88-7,90 (т, 1Н); 8,13 (з, 1Η); 9,06 (з, 1Η).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 14,24 мин (100%).
Пример 133. 2-(Ш-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-3 -(4-метоксифенил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(4-Метоксибензоил)бензойная кислота (820 мг; 3,2 ммоль), ДЦК (660 мг; 3,2 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (426 мг; 3,2 ммоль), ТФУК (12 мл) и триэтилсилан (1,9 мл; 12 ммоль; 4 экв.) и дополнительная очистка полупрепаративной ВЭЖХ; выход: 0,044 г (3,9%); Μδ т/ζ: 356,1 [М+Н]+.
О ЯМР (ДМСО/ 400 МГц): δ 3,63 (з, 3Η,); 6,65 (з, 1Η); 6,78-6,81 (т, 2Η); 7,18-7,20 (т, 2Н); 7,32 (ά, 1Н, 0=7,5 Гц); 7,54-7,65 (т, 1Н); 7,61-7,65 (т, 1Η); 7,72-7,73 (т, 2Н); 7,87 (ά, 1Η, 0=7,5 Гц); 8,12 (Ьг з, 1Η); 9,15 (з, 1Η).
ВЭЖХ (градиент 3):Туд 12,39 мин (100%).
Пример 134. 2-(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-3 -(4-пропоксифенил)изоиндолин-1 -он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(4-Пропоксибензоил)бензойная кислота (430 мг; 1,5 ммоль), ДЦК (309 мг; 1,5 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (200 мг; 1,5 ммоль), ТФУК (1,5 мл) и триэтилсилан (0,239 мл; 1,5 ммоль; 4 экв.) и дополнительная очистка полупрепаративной ВЭЖХ; выход: 0,030 г (5,2%); Μδ т/ζ: 384,0 [М+Н]+.
О ЯМР (ДМСО/ 400 МГц): δ 0,84-0,91 (т, 3Н); 1,58-1,67 (т, 2Н); 3,77-3,80 (т, 2Н); 6,64 (з, 1Н); 6,77-6,80 (т, 2Н); 7,16-7,19 (т, 2Н); 7,31 (ά, 1Η, 0=7,5 Гц); 7,54-7,58 (т, 1Η); 7,61-7,65 (т, 1Η); 7,72 (Ьг з, 2Η); 7,87 (ά, 1Η, 0=7,5 Гц); 8,11 (Ьг з, 1Η); 9,12 (з, 1Η).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 14,00 мин (100%).
Пример 135. 2-(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-3 -(3 -фтор-4-метоксифенил)изоиндолин-1 -он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(3-Фтор-4-метоксибензоил)бензойная кислота (390 мг; 1,42 ммоль), ДЦК (293 мг; 1,42 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (189 мг; 1,42 ммоль), ТФУК (0,8 мл) и триэтилсилан (0,127 мл; 0,8 ммоль; 4 экв.); выход: 0,020 г (3,8%); Μδ т/ζ: 374,2 [М+Н]+.
О ЯМР (ДМСО/ 400 МГц): δ 3,68 (з, 3Η); 6,54 (з, 1Η); 6,97-7,02 (т, 2Н); 7,07-7,10 (т, 1Н); 7,30 (ά, 1Η, 0=7,5 Гц); 7,36-7,49 (т, 2Н); 7,51-7,54 (т, 1Н); 7,56-7,60 (т, 1Н); 7,81-7,83 (т, 2Н); 8,15 (з, 1Η); 12,04 (Ьг з, 1Н); выход: 0,020 г (25,0%).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 12,94 мин (94,4%).
Пример 136. 2-(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(3,4-Диметоксибензоил)бензойная кислота (1,16 г; 4 ммоль), ДЦК (825 мг; 4 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (533 мг; 4 ммоль), ТФУК (15 мл) и триэтилсилан (2,88 мл; 15 ммоль; 4 экв.) и дополнительная очистка полупрепаративной ВЭЖХ; выход: 0,140 г (9,1%); Μδ т/ζ: 385,4 [М+Н]+.
О ЯМР (ДМСО/ 400 МГц): δ 3,62 (з, 3Η,); 3,64 (з, 3Η); 6,61 (з, 1Η); 6,79-6,81 (т, 2Н); 6,88 (з, 1Н); 7,37-7,39 (т, 1Н); 7,54-7,58 (т, 1Н); 7,62-7,65 (т, 1Н); 7,76-7,79 (т, 2Н); 7,86-7,88 (т, 1Н); 8,13-8,14 (т, 1Н); 9,19 (з, 1Η).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 11,51 мин (100%).
Пример 137. 3-(БензоВД[1,3]диоксол-6-ил)-2-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(БензоВД[1,3]диоксол-6-ил)бензойная кислота (1,44 г; 4,2 ммоль), ДЦК (870 мг; 4,2 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (560 мг; 4,2 ммоль), ТФУК (5,4 мл) и триэтилсилан (0,86 мл; 5,4 ммоль; 4 экв.) и дополнительная очистка полупрепаративной ВЭЖХ; выход: 0,125 г (25,0%); Μδ т/ζ: 370,0 [М+Н]+.
- 113 022007
Ή ЯМР (ДМСО-ά,,. 400 МГц): δ 5,89-5,90 (т, 2Н); 6,62 (з, 1Н), 6,76-7,77 (т, 1Н); 6,78-6,80 (т, 1Н); 6,85-6,88 (т, 1Н); 7,33-7,35 (т, 1Н); 7,54-7,58 (т, 1Н); 7,62-7,66 (т, 1Н); 7,75-7,76 (т, 2Н); 7,85-7,87 (т, 1Н); 8,14 (Ьг з, 1Н); 9,21 (з, 1Н).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 13,00 мин (100%).
Пример 138. 2-(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-3 -(4-феноксифенил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(4-Феноксибензоил)бензойная кислота (1,0 г; 3,14 ммоль), ДЦК (648 мг; 3,14 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (418 мг; 3,14 ммоль), ТФУК (12 мл) и триэтилсилан (1,9 мл; 12 ммоль; 4 экв.) и дополнительная очистка полупрепаративной ВЭЖХ; выход: 0,040 г (3,1%); М8 т/ζ: 418,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,,. 400 МГц): δ 6,71 (з, 1Н); 6,84-6,86 (т, 2Н); 6,90-6,92 (т, 2Н); 7,10-7,14 (т, 1Н); 7,29-7,35 (т, 5Н); 7,55-7,59 (т, 1Н); 7,64-7,67 (т, 1Н); 7,75-7,76 (т, 2Н); 7,88 (ά, 1Н, 31=7,5 Гц); 8,16 (з, 1Н); 9,19 (з, 1Н).
ВЭЖХ (градиент 3):Туд 15,53 мин (100%).
Пример 139. 2-(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-4,7-дихлор-3 -(4-метоксифенил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(4-Метоксибензоил)-3,6-дихлорбензойная кислота (430 мг; 1,32 ммоль), ДЦК (272 мг; 1,32 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (176 мг; 1,32 ммоль), ТФУК (0,36 мл) и триэтилсилан (0,057 мл; 0,36 ммоль; 4 экв.); выход: 0,010 г (1,8%); М8 т/ζ: 424,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,,. 400 МГц): δ 3,60 (з, 3Н); 6,47-6,49 (т, Н); 6,70-6,72 (т, 2Н); 7,09-7,11 (т, 2Н); 7,27-7,53 (т, 2Н); 7,61-7,62 (т, 2Н); 7,65-7,72 (т, Н); 8,15 (з, Н); 12,41 (Ьг з, Н).
Пример 140. 2-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-5,6-дихлор-3-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(4-Метоксибензоил)-4,5-дихлорбензойная кислота (495 мг; 1,52 ммоль), ДЦК (313 мг; 1,52 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (202 мг; 1,52 ммоль), ТФУК (0,36 мл) и триэтилсилан (0,057 мл; 0,36 ммоль; 4 экв.); выход: 0,010 г (1,6%); М8 т/ζ: 424,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,,. 400 МГц): δ 3,61 (з, 3Н); 6,54 (з, Н); 6,76-6,78 (т, 2Н); 7,15-7,17 (т, 2Н); 7,377,51 (т, 2Н); 7,56 (з, Н); 7,77 (з, Н); 8,04 (з, Н); 8,15 (з, Н); 12,43 (Ьг з, Н).
Пример 141. 2-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-5,6-дихлор-3-(4-пропоксифенил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(4-Пропоксибензоил)-4,5-дихлорбензойная кислота (15 мг; 0,04 ммоль), ДЦК (10 мг; 0,04 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (5 мг; 0,04 ммоль), ТФУК (0,08 мл) и триэтилсилан (0,013 мл; 0,08 ммоль; 4 экв.); выход: 0,005 (27,7%); М8 т/ζ: 452,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,,. 400 МГц): δ 0,82-0,88 (т, 3Н); 1,51-1,63 (т, 2Н); 3,80-3,82 (т, 2Н); 6,53 (з, Н); 6,74-6,76 (т, 2Н); 7,13-7,15 (т, 2Н); 7,34-7,54 (т, 2Н); 7,56 (з, Н); 7,76 (з, Н); 8,04 (з, Н); 8,15 (з, Н).
Пример 142. (8)-2-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 12.
Стадии В, С.
3,4-Диметоксифенилбороновая кислота (724 мг; 4 ммоль); [КЬС1(С2Н4)2]2 (12 мг; 0,031 ммоль), (3а8, 6а8)-3,6-дифенил-1,3а,4,6а-тетрагидропентален (17 мг; 0,066 ммоль), метил-2-(тозилиминометил)бензоат (634 мг; 2 ммоль) и ТЭА (0,56 мл; 4 ммоль); выход: 40 мг (7,4%); М8 т/ζ: 270,4 [М+Н]+; 539,4 [2 М+Н]+; ВЭЖХ (градиент 3): Туд 13,41 мин (94,4%).
Стадия Ό.
4-Иодбензол-1,2-диамин (23 мг; 0,1 ммоль); 3-(3,4-диметоксифенил)изоиндолиноп (29 мг; 0,11 ммоль), йодид меди(1) (2 мг; 0,01 ммоль), диаминоциклогексан (1мг; 0,01 ммоль) и фторид цезия (30 мг; 0,2 ммоль); выход: 0,015 г (39,0%); М8 т/ζ: 384,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,,. 400 МГц): δ 3,60 (з, 3Н); 3,61 (з, 3Н); 6,57 (з, 1Н); 6,75-6,77 (т, 2Н); 6,85-6,86 (т, 1Н); 7,35 (ά, 1Н, 3Л=7,1 Гц); 7,51-7,55 (т, 1Н); 7,58-7,62 (т, 1Н); 7,67-7,68 (т, 2Н); 7,84 (ά, 1Н, 31=7,5 Гц); 8,04 (з, 1Н); 8,94 (Ьг з, 1Н).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 11,52 мин (99,6%).
Пример 143. (К)-2-(1Н-Бензо ВДимидазол-5-ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)изоиндолин-1 -он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 12.
Стадии В, С.
3,4-Диметоксифенилбороновая кислота (724 мг; 4 ммоль); [КЬС1(С2Н4)2]2 (12 мг; 0,031 ммоль), (3аК,6аК)-3,6-дифенил-1,3а,4,6а-тетрагидропентален (17 мг; 0,066 ммоль), метил-2(тозилиминометил)бензоат (634 мг; 2 ммоль) и ТЭА (0,56 мл; 4 ммоль); выход: 150 мг (27,9%); М8 т/ζ:
270,3 [М+Н]+; 539,5 [2 М+Н]+; ВЭЖХ (градиент 3): Туд 13,57 мин (95,8%).
Стадия Ό.
4-Йодбензол-1,2-диамин (117 мг; 0,5 ммоль); 3-(3,4-диметоксифенил)изоиндолинон (148 мг; 0,55 ммоль), йодид меди(1) (10 мг; 0,05 ммоль), диаминоциклогексан (6 мг; 0,05 ммоль) и фторид цезия (152 мг; 1 ммоль); выход: 0,032 г (16,6%); М8 т/ζ: 386,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,,. 400 МГц): δ 3,60 (з, 3Н); 3,62 (з, 3Н); 6,58 (з, 1Н); 6,77-6,79 (т, 2Н); 6,86 (з, 1Н);
- 114 022007
7,35 (Д, Ш, 31=7,5 Гц); 7,52-7,55 (т, 1Н); 7,59-7,63 (т, 1Н); 7,73-7,75 (т, 2Н); 7,84 (Д, 1Н, 31=7,5 Гц); 8,11 (з, 1Н); 9,15 (Ьг з, 1Н).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 11,46 мин (99,5%).
Пример 144. (К)-2-(1Н-Бензо[Д]имидазол-5-ил)-3-(4-пропоксифенил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 12.
Стадии В, С.
4-Пропоксифенилбороновая кислота (720 мг; 4 ммоль); [КЬС1(С2Н4)2]2 (12 мг; 0,031 ммоль), (3аК,6аК)-3,6-дифенил-1,3а,4,6а-тетрагидропентален (17 мг; 0,066 ммоль), метил-2(тозилиминометил)бензоат (634 мг; 2 ммоль) и ТЭА (0,56 мл; 4 ммоль); выход: 152 мг (28,5%); М8 т/ζ:
268,3 [М+Н]+; 535,6 [2 М+Н]+; ВЭЖХ (градиент 3): Туд 18,67 мин (89,7%).
Стадия Ό.
4-Йодбензол-1,2-диамин (117 мг; 0,5 ммоль); 3-(4-пропоксифенил)изоиндолинон (147 мг; 0,55 ммоль), йодид меди(1) (10 мг; 0,05 ммоль), диаминоциклогексан (6 мг; 0,05 ммоль) и фторид цезия (152 мг; 1 ммоль); выход: 0,052 г (27,2%); М8 т/ζ: 384,4 [М+Н]+.
'Н ЯМР (ДМСО-Д6, 400 МГц): δ 0,85-0,89 (т, 3Н); 1,59-1,63 (т, 2Н); 3,76-3,78 (т, 2Н); 6,62 (з, 1Н); 6,76-6,78 (т, 2Н); 7,15-7,17 (т, 2Н); 7,29-7,30 (т, 1Н); 7,54-7,61 (т, 2Н); 7,72 (з, 2Н); 7,84-7,86 (т, 1Н);
8,10 (з, 1Н); 9,15 (з, 1Н).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 14,56 мин (99,3%).
Пример 145. (8)-2-(1Н-Бензо[Д]имидазол-5-ил)-3-(4-пропоксифенил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 12.
Стадии В, С.
Соединение синтезировали, исходя из 4-пропоксифенилбороновой кислоты (720 мг; 4 ммоль); [КЬС1(С2Н4)2]2 (12 мг; 0,031 ммоль), (3а8,6а8)-3,6-дифенил-1,3а,4,6а-тетрагидропенталена (17 мг; 0,066 ммоль), метил-2-(тозилиминометил)бензоата (634 мг; 2 ммоль) и ТЭА (0,56 мл; 4 ммоль); выход: 72 мг (13,5%); М8 т/ζ: 268,3 [М+Н]+; 535,4 [2 М+Н]+; ВЭЖХ (градиент 3): Туд 18,57 мин (97,8%).
Стадия Ό.
4-Йодбензол-1,2-диамин (47 мг; 0,2 ммоль); 3-(4-пропоксифенил)изоиндолинон (59 мг; 0,22 ммоль), йодид меди(1) (4 мг; 0,02 ммоль), диаминоциклогексан (2 мг; 0,02 ммоль) и фторид цезия (60 мг; 0,4 ммоль); выход: 0,016 г (20,5%); М8 т/ζ: 384,4 [М+Н]+.
'Н ЯМР (ДМСО-Д6, 400 МГц): δ 0,84-0,88 (т, 3Н); 1,55-1,64 (т, 2Н); 3,74-3,77 (т, 2Н); 6,51 (з, Н);
6.73- 6,76 (т, 2Н); 7,10-7,13 (т, 2Н); 7,26 (Д, 1Н, 31=7,5 Гц); 7,40-7,42 (т, 1Н); 7,47-7,59 (т, 3Н); 7,80-7,82 (т, 2Н); 8,15 (з, 1Н); 12,41 (Ьг з, 1Н).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 14,35 мин (100%).
Пример 146. (К)-2-(1Н-Бензо[Д]имидазол-5-ил)-3-(4-хлорфенил)изоиндолин-1-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 12.
Стадии В, С.
4-Хлорфенилбороновая кислота (624 мг; 4 ммоль), [КЬС1(С2Н4)2]2 (12 мг; 0,031 ммоль), (3аК,6аК)3,6-дифенил-1,3а,4,6а-тетрагидропентален (17 мг; 0,066 ммоль), метил-2-(тозилиминометил)бензоат (634 мг; 2 ммоль) и ТЭА (0,56 мл; 4 ммоль); выход: 113 мг (23,3%); М8 т/ζ: 244,4 [М+Н]+; 487,5 [2 М+Н]+; ВЭЖХ (градиент 3): Туд 17,05 мин (100%).
Стадия Ό.
4-Йодбензол-1,2-диамин (94 мг; 0,4 ммоль); 3-(4-хлорфенил)изоиндолинон (107 мг; 0,44 ммоль), йодид меди(1) (8 мг; 0,04 ммоль), диаминоциклогексан (5 мг; 0,04 ммоль) и фторид цезия (121 мг; 0,8 ммоль); выход: 0,020 г (13,9%); М8 т/ζ: 360,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (ДМСО-Д6, 400 МГц): δ 6,75 (з, 1Н); 7,30-7,37 (т, Н); 7,56-7,60 (т, 1Н); 7,63-7,67 (т, 1Н);
7.73- 7,75 (т, 2Н); 7,89 (Д, 1Н, Э=7,5 Гц); 8,13 (з, 1Н); 9,15 (з, 1Н).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 13,60 мин (100%).
Пример 147. (8)-2-(1Н-Бензо [Д]имидазол-5 -ил)-3 -(4-хлорфенил)изоиндолин-1 -он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 12.
Стадии В, С
4-Хлорфенилбороновая кислота (624 мг; 4 ммоль), [КЬС1(С2Н4)2]2 (12 мг; 0,031 ммоль), (3а8,6а8)3,6-дифенил-1,3а,4,6а-тетрагидропентален (17 мг; 0,066 ммоль), метил-2-(тозилиминометил)бензоат (634 мг; 2 ммоль) и ТЭА (0,56 мл; 4 ммоль); выход: 112 мг (23,0%); М8 т/ζ: 244,3 [М+Н]+; 487,4 [2 М+Н]+; ВЭЖХ (градиент 3): Туд 17,24 мин (100%).
Стадия Ό.
4-Йодбензол-1,2-диамин (94 мг; 0,4 ммоль); 3-(4-хлорфенил)изоиндолинон (107 мг; 0,44 ммоль), йодид меди(1) (8 мг; 0,04 ммоль), диаминоциклогексан (5 мг; 0,04 ммоль) и фторид цезия (121 мг; 0,8 ммоль); выход: 0,029 г (20,3%); М8 т/ζ: 360,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (ДМСО-Д6, 400 МГц): δ 6,72 (з, 1Н); 7,28-7,34 (т, 5Н); 7,54-7,57 (т, 1Н); 7,60-7,64 (т, 1Н); 7,68-7,73 (т, 2Н); 7,86 (Д, 1Н, 3Л=7,1 Гц); 8,11 (з, 1Н); 9,11 (Ьг з, 1Н).
ВЭЖХ (градиент 3): Туд 13,50 мин (99,1%).
- 115 022007
Пример 148. 1-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-5-(4-фенилциклогексил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из 5-аминобензимидазола (848 мг, 6,38 ммоль), фенилциклогексилкарбальдегида (1,0 г, 5,31 ммоль)), ТΜδСN (1,39 мл, 10,63 ммоль), ΡάС (10%, 0,02 г), ди(имидазол-1-ил)метанона (812 мг, 5,01 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с помощью градиента вода-ацетонитрил с 0,04% трифторуксусной кислоты.
Выход: 0,092 г (4,0%); Μδ т/ζ 361,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 8,53 (ά, 1Н); 8,07 (ά, 1Н); 7,29-7,14 (т, 5Н); 4,27 (ί, 1Н); 4,15-4,10 (т, 2Н); 2,42 (ί, 1Н); 1,83-1,62 (т, 5Н); 1,50-1,41 (т, 2Н); 1,37-1,21 (т, 1Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]:Туд 13,01 мин (98,6%).
Пример 149. 1-(1Н-БензоВДимидазол-6-ил)-5-(1-фенилпиперидин-4-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 1Н-БензоВДимидазол-5-амина (0,400 г, 3 ммоль), 1фенилпиперидин-4-карбальдегида (0,570 г, 3 ммоль), ТΜδСN (0,375 мл, 3 ммоль), Ρά/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730 г, 4,5 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,082 г (7,6%); Μδ т/ζ 362,3 (М+Н)+, 181,7 (М+2Н)2+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,63-1,80 (т, 3Н); 1,81-1,89 (т, Н); 2,03-2,15 (т, Н); 2,90-3,00 (т, Н); 3,03-3,15 (т, Н); 3,42-3,49 (т, Н); 3,59-3,73 (т, 3Н); 4,70-4,77 (т, Н); 7,12-7,18 (т, Н); 7,24 (ά, 2Н, 3Л=8,3 Гц); 7,35 (ί, 2Н, 1=7,5 Гц); 7,66 (άά, Н; 31=9,1 Гц, 41=1,7 Гц); 7,79 (ά, Н, 31=9,1 Гц); 7,98 (з, Н); 9,14 (з, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 5,87 мин (99%).
Пример 150. 1 -(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-5-(4-(3 -метоксипропил)фенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 2, исходя из 4-(3метоксипропил)бензальдегида (1,5 г, 8,42 ммоль), триметилсилилцианида (1,6 мл, 16,84 ммоль), 5аминобензимидазола (1,23 г, 9,26 ммоль), 10%Ρά-ί'.’ (300 мг), триэтиламина (5,8 мл, 41,97 ммоль), 1,1'карбонилдиимидазола (0,84 г, 5,24 ммоль).
Выход: 0,055 г (0,6%); Μδ т/ζ 293,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 2,21 (з, 3Н); 3,05-3,09 (т, Н); 3,83-3,87 (т, Н); 5,49-5,53 (т, Н); 7,017,10 (т, 2Н); 7,15 (ά, Н, 1=7,9 Гц); 7,19 (з, Н); 7,52-7,55 (т, Н), 7,60 (ά, Н, 1=8,7 Гц); 7,84 (з, Н); 9,16 (з, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,05 мин (100%).
Пример 151. 1 -(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-5-(4-гидроксифенил)имидазолидин-2-он.
1-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-5-(4-метоксифенил)имидазолидин-2-он (308 мг; 1 ммоль; 1 экв.) растворяли в сухом СН2С12 (20 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли ВВг3 (0,285 мл; 3 ммоль; 3 экв.). После окончания добавления смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакцию гасили водой, и органический слой отделяли. Водный слой нейтрализовали добавлением 1Ν №ЮН. Полученный осадок отфильтровывали, сушили и использовали без дополнительной очистки.
Выход: 0,174 г (59,2%); Μδ т/ζ: 295,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО ά6): δ 3,04-3,06 (т, 1Н); 3,72-3,77 (т, 1Н); 5,30-5,33 (т, 1Н); 6,62-6,64 (т, 2Н); 6,84 (з, 1Н); 7,09-7,11 (т, 2Н); 7,17-7,19 (т, 1Н); 7,34-7,36 (ά, 1Н, 31=8,7 Гц); 7,46 (з, 1Н); 8,03 (з, 1Н).
ВЭЖХ (Р31/98): Туд 6,66 мин (100%).
Пример 152. 1 -(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-5-(2-гидроксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 1-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-5-(2метоксифенил)имидазолидин-2-она (0,075 г, 0,243 ммоль) обработкой трибромидом бора (0,069 мл, 0,73 ммоль), как описано в примере 151.
Выход: 0,014 г (19,6%); Μδ т/ζ 295,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,01-3,06 (т, Н); 3,86 (ί, Н, 31=8,7 Гц); 5,65 (д, Н, 1=4,6 Гц); 6,63 (ί, Н; 31=7,9 Гц); 6,83 (ά, Н; 31=7,9 Гц); 6,92-6,95 (т, Н); 6,98-7,04 (т, Н); 7,06 (з, Н); 7,44 (άά, Н; 31=9,1 Гц, 41 1.7 Гц); 7,53 (ά, Н; 31=9,1 Гц); 7,77 (ά, Н, 41=1,7 Гц); 1,82 (з, Н); 9,84 (з, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 8,14 мин (100%).
Пример 153. 1 -(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-5-(2,4-дигидроксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 1Н-бензоВДимидазол-5-амина (0,400 г, 3 ммоль), 2,4диметоксибензальдегида (0,5 г, 3 ммоль), ТΜδСN (0,375 мл, 3 ммоль), Ρά/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730 г, 4,5 ммоль), как описано в способе 2, с получением 1(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-5-(2,4-диметоксифенил)имидазолидин-2-она (выход: 0,305г, 0,9 ммоля, 30%). Обработка трибромидом бора (0,512 мл, 5,41 ммоль), как описано в примере 151, приводила к получению указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,050 г (17,9%, 5,4% со всех стадий); Μδ т/ζ 311,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,03-3,08 (т, Н); 3,80 (ί, Н, 31=8,7 Гц); 5,54 (άά, Н, 31=9,1 Гц, 41=5 Гц); 6,07 (άά, Н, 31=8,3 Гц, 41=2,5 Гц); 6,31 (ά, Н, 41=2,1 Гц); 6,75 (ά, Н, 31=8,3 Гц); 7,04 (з, Н); 7,47 (άά, Н, 31=9,1 Гц, 41 2.1 Гц); 7,57 (ά, Н, 31=9,1 Гц); 1,79 (ά, Н, 1=1,7 Гц); 8,94 (з, Н); 9,19 (з, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 6,16 мин (98%).
Пример 154. 1 -(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-5-(3,4-дигидроксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 1Н-бензоВДимидазол-5-амина (0,400 г, 3 ммоль), 3,4- 116 022007 диметоксибензальдегида (0,5 г, 3 ммоль), ΤΜδСN (0,375 мл, 3 ммоль), Рк/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730 г, 4,5 ммоль), как описано в способе 2, с получением 1(1Н-бензо[к]имидазол-5-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)имидазолидин-2-она (выход: 0,3 г, 0,89 ммоля, 29,7%). Обработка трибромидом бора (0,505 мл, 5,34 ммоль), как описано в примере 151, приводила к получению указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,011 г (3,98%, 1,18% со всех стадий); Μδ т/ζ 311,1 (М+Н)+, 621,4 (2 М+Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 6,42 мин (99%).
Пример 155. 1 -(1Н-Бензо [к]имидазол-5 -ил)-5-(3 -гидроксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 1-(1Н-бензо[к]имидазол-5-ил)-5-(3-метоксифенил)имидазолидин-2-она (0,182 г, 0,59 ммоль) обработкой трибромидом бора (0,224 мл, 2,36 ммоль), как описано в примере 151.
Выход: 0,009 г (4,95%); Μδ т/ζ 295,2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,03-3,08 (т, Н); 3,83 (ί, Н, 0=9,5 Гц); 5,40-5,47 (т, Н); 6,56-6,60 (т, Н); 6,68 (5, Н); 6,73 (к, Н, 0=7,9 Гц); 7,07 (ί, Н, 0=7,9); 7,14 (5, Н); 7,50 (т, Н); 7,55-7,59 (т, Н); 7,79 (5, Н); 9,01 (5, Н); 9,39 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 7,30 мин (100%).
Пример 156. 1 -(1Н-Бензо [к]имидазол-5 -ил)-5-(4-(циклогексилокси)фенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из 5-аминобензимидазола (2,35 г, 17,64 ммоль), (циклогексилокси)фенилкарбальдегида (3,0 г, 14,70 ммоль), ΤΜδСN (2,91 г, 29,40 ммоль), РкС (10%, 0,2 г), ТЭА (9,6 мл, 69,36 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (1,40 г, 8,67 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 0,11 г (1,7%); Μδ т/ζ 377,4 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,88 (5, 1Н); 7,63 (5, 1Н); 7,47 (5, 1Н); 7,25-7,21 (объединенный с СПС13, 3Н); 6,80 (к, 2Н); 5,28 (ί, 2Н); 4,70 (5, 1Н); 4,16 (к, 1Н); 3,93 (ί, 1Н); 3,39 (ί, 1Н); 1,93-1,75 (т, 4Н); 1,551,28 (т, 6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 12,75 мин (97,3%).
Пример 157. 5-(4-(2-Метоксиэтокси)фенил)-1-(1Н-бензо[к]имидазол-5-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из 5-аминобензимидазола (1,3 мг, 9,99 ммоль), 4-(2-метоксиэтокси)бензальдегида (1,5 г, 8,33 ммоль), ΤΜδСN (1,64 мл, 16,66 ммоль), 10%Рк-С (200 мг), ТЭА (2,5 мл, 18,40 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (1,192 г, 7,36 ммоль), как описано в способе 2. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 0,04 г (1,3%); Μδ т/ζ 353,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6): δ 12,24 (5, 1Н); 8,08 (к, 1Н); 7,55-7,24 (т, 5Н); 6,96-6,84 (т, 3Н); 5,44 (5, 1Н); 3,99 (к, 2Н); 3,81 (5, 1Н); 3,58 (5, 2Н); 3,30 (объединенный с влагой ДМСО, 3Н); 3,08 (5, 1Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 7,97 мин (92,93%).
Пример 158. ^)-5-(4-(2-(Диметиламино)этокси)фенил)-1-(1Н-Бензо[к]имидазол-5-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в виде трифторацетата, исходя из триметилсилилцианида (1,88 мл, 20,72 ммоль), 5-аминобензимидазола (0,82 г, 6,21 ммоль), 4-(3-(диметиламино)пропокси)бензальдегида (1,0 г, 5,18 ммоль), 10%Рк-С (250 мг), триэтиламина (7,5 мл, 51,91 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (1г, 6,48 ммоль). Продукт затем очищали преп. ВЭЖХ, используя следующие условия: Колонка: СЫга1рак ΑΌ-Н, подвижная фаза: гексан:этанол (0,1% ΌΕΑ); скорость потока: 32 мл/мин, УФ: 210 нм, разбавитель: подвижная фаза. Преп. фракции концентрировали в вакууме и разделяли между водой и хлороформом. Отделенный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 50 мг продукта в виде коричневого твердого вещества.
Выход: 0,050 г (2,6%); Μδ т/ζ 366,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,40 (Β5, 1Н); 7,86 (5, 1Н); 7,54 (5, 1Н); 7,32-7,16 (объединенный с СОС13, 5Н); 6,80 (к, 2Н); 5,25 (ί, 1Н); 4,83 (5, 1Н); 4,00-3,90 (т, 3Н); 3,38 (ί, 1Н); 2,68 (к, 2Н); 2,35-2,15 (т, 6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 5,12 мин (88,53%).
Пример 159. 3-(1Н-Бензо[к]имидазол-ил)-1-фенэтил-4-(4-пропоксифенил)имидазолидин-2-он.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 1-(1Н-бензо[к]имидазол-5-ил)-5-(4пропоксифенил)имидазолидин-2-она (6,73 г, 20 ммоль), триэтиламина (3,33 мл, 24 ммоль) и тритилхлорида (6,7 г, 24 ммоль) в 50 мл ТГФ, как описано в способе 13.
Выход: 10,2 г (86%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (0,145 г, 0,25 ммоль), гидрид натрия (0,13 г, 5,42 ммоль), (2бромэтил)бензол (0,14 мл, 1 ммоль). Продукт очищали ускоренной хроматографией, используя хлороформ в качестве элюента.
- 117 022007
Выход: 0,13 г (77%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (0,13 г, 0,19 ммоль), ТФУК (4 мл в 20 мл метанола).
Выход: 0,039 г (46,6%).
Общий выход: 30,9%, Μδ т/ζ 441,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 0,87-0,91 (т, 3Н); 1,56-1,67 (т, 2Н); 2,78-2,82 (т, 2Н); 3,05-3,09 (т, Н); 3,36-3,55 (т, 2Н); 3,77-3,81 (т, 3Н); 5,29-5,32 (т, Н); 6,75-6,78 (т, 2Н); 7,12-7,27 (т, 8Н); 7,34-7,36 (т, Н); 7,47 (8, Н); 8,04 (8, Н); 12,24 (Ьг 8, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 14,97 мин (96%).
Пример 160. 3-(1Н-БензоЩ]имидазол-5-ил)-1-((нафтален-2-ил)метил)-4-(4-пропоксифенил)имидазолидин-2-он.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 1-(1Н-бензоЩ]имидазол-5-ил)-5-(4-пропоксифенил)имидазолидин-2-она (6,73 г, 20 ммоль), триэтиламина (3,33 мл, 24 ммоль) и тритилхлорида (6,7 г, 24 ммоль) в 50 мл ТГФ, как описано в способе 13.
Выход: 10,2 г (86%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (0,145 г, 0,25 ммоль), гидрид натрия (0,13 г, 5,42 ммоль), 2(бромметил)нафтален (0,055 г, 0,25 ммоль).
Стадия С.
Сырой продукт, полученный на стадии В, ТФУК (4 мл в 20 мл метанола).
Выход: 0,005 г (3,9% стадия В+С).
Общий выход: 3,3% Μδ т/ζ 477,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 0,91-0,95 (т, 3Н); 1,60-1,71 (т, 2Н); 3,17-3,21 (т, Н); 3,76-3,83 (т, 3Н); 4,65 (8, 2Н); 5,23-5,27 (т, Н); 6,74 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,17 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,27-7,29 (т, Н); 7,43-7,47 (т, 4Н); 7,55 (Ь8, Н); 7,76-7,85 (т, 4Н); 8,07 (Ьг 8, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 16,16 мин (95,4%).
Пример 161. 3 -(1Н-Бензо Щ]имидазол-5 -ил)-1 -(3 -фенилпропил)-4-(4-пропоксифенил)имидазолидин2-он.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 1-(1Н-бензоЩ]имидазол-5-ил)-5-(4-пропоксифенил)имидазолидин-2-она (6,73 г, 20 ммоль), триэтиламина (3,33 мл, 24 ммоль) и тритилхлорида (6,7 г, 24 ммоль) в 50 мл ТГФ, как описано в способе 13.
Выход: 10,2 г (86%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (0,145 г, 0,25 ммоль), гидрид натрия (0,13 г, 5,42 ммоль), (3бромпропил)бензол (0,038 мл, 0,25 ммоль).
Стадия С.
Сырой продукт, полученный на стадии В, ТФУК (4 мл в 20 мл метанола).
Выход: 0,063 г (55,4% стадия В+С).
Общий выход: 42,7% Μδ т/ζ 455,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 0,86-0,90 (т, 3Н); 1,58-1,66 (т, 2Н); 1,73-1,80 (т, 2Н); 2,54-2,58 (т, 2Н); 3,08-3,12 (т, Н); 3,21-3,24 (т, 2Н); 3,78-3,85 (т, 3Н); 5,31-5,35 (т, Н); 6,80 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,127,25 (т, 8Н); 7,35-7,37 (т, Н); 7,50 (8, Н); 8,04 (8, Н); 12,22 (Ьг 8, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 15,73 мин (99,3%).
Пример 162. 3 -(1Н-Бензо Щ]имидазол-5 -ил)-1 -бензил-4-(4-пропоксифенил)имидазолидин-2-он.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 1-(1Н-бензоЩ]имидазол-5-ил)-5-(4-пропоксифенил)имидазолидин-2-она (6,73 г, 20 ммоль), триэтиламина (3,33 мл, 24 ммоль) и тритилхлорида (6,7 г, 24 ммоль) в 50 мл ТГФ, как описано в способе 13.
Выход: 10,2 г (86%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (0,145 г, 0,25 ммоль), гидрид натрия (0,13 г, 5,42 ммоль), бензилбромид (0,03 мл, 0,25 ммоль).
Стадия С.
Сырой продукт, полученный на стадии В, ТФУК (4 мл в 20 мл метанола).
Выход: 0,062 г (58,1% стадия В+С).
Общий выход: 50% Μδ т/ζ 427,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 0,86-0,89 (т, 3Н); 1,57-1,66 (т, 2Н); 2,97-3,00 (т, Н); 3,69-3,74 (т, Н); 3,76-3,80 (т, 2Н); 4,40 (8, 2Н); 5,36-5,40 (т, Н); 6,77 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,18 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,23-7,34 (т, 6Н); 7,37-7,39 (т, Н); 7,54 (8, Н); 8,06 (8, Н); 12,24 (Ьг 8, Н).
- 118 022007
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 14,43 мин (99,8%).
Пример 163. 1 -(1Н-Бензо [а]имидазол-5 -ил)-5-(4-фтор-3 -метоксифенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 4-фтор-3метоксибензальдегида (0,616 г, 4 ммоль), ΤΜδСN (0,5 мл, 4 ммоль), РаС (10%, 0,02 г), ТЭА (1,21 мл, 8,7 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,767 г, 4,7 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,15 г (11,5%); Μδ т/ζ 327,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3,08-3,12 (т, Н); 3,75 (5, 3Н); 3,77-3,82 (т, Н); 5,43-5,47 (т, Н); 6,836,86 (т, Н); 6,91 (5, Н); 7,04-7,09 (т, Н); 7,14-7,16 (т, Н); 7,21 (5, Н); 7,37 (5, Н); 7,51 (5, Н); 8,05 (5, Н);
12,21 (Ьг 5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 8,97 мин (94,8%).
Пример 164. 1-(1Н-Бензо[а]имидазол-5-ил)-5-(3-фтор-4-пропоксифенил)имидазолидин-2-он.
3-Фтор-4-пропоксибензальдегид синтезировали, исходя из 3-фтор-4-гидроксибензальдегида (0,83 г, 5,95 ммоль) и 1-йодпропана (1,16 мл, 11,9 ммоль) в соответствии с реакционными условиями, описанными в статье Ыои и др., I. Μеа. СЬет., 2004, 47(11), с. 2903.
Соединение затем синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,806 г, 6,1 ммоль), 3-фтор-4пропоксибензальдегида (1,0 г, 5,5 ммоль), ΤΜδСN (0,69 мл, 5,5 ммоль), РаС (10%, 0,02 г), ТЭА (1,44 мл,
10,3 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,92 г, 5,6 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,106 г (5%); Μδ т/ζ 355,2 (М+Н)+.
'II ЯМР (СО3ОЭ. 400 МГц): δ 0,96-1,00 (т, 3Н); 1,68-1,78 (т, 2Н); 3,32-3,36 (т, Н); 3,89-3,97 (т, 3Н); 5,37-5,41 (т, Н); 6,93-6,97 (т, Н); 7,07-7,09 (т, Н); 7,11-7,14 (т, Н); 7,24-7,26 (т, Н); 7,46-7,50 (т, 2Н); 8,06 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,73 мин (96%).
Пример 165. 1-(1Н-Бензо[а]имидазол-5-ил)-5-(2-фтор-4-пропоксифенил)имидазолидин-2-он.
2-Фтор-4-пропоксибензальдегид синтезировали, исходя из 3-фтор-4-гидроксибензальдегида (0,1 г, 0,7 ммоль) и 1-йодпропана (0,24 г, 1,4 ммоль) в реакционных условиях, описанных в статье Ыои и др., I. Μеа. СЬет., 2004, 47(11), с. 2903.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,09 г, 0,67 ммоль), 2-фтор-4пропоксибензальдегида (0,11 г, 0,6 ммоль), ΤΜδСN (0,084 мл, 0,67 ммоль), РаС (10%, 0,02 г), ТЭА (0,184 мл, 1,32 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,117 г, 0,72 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,012 г (4,8%); Μδ т/ζ 355,4 (М+Н)+.
'II ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 0,96-0,99 (т, 3Н); 1,68-1,76 (т, 2Н); 3,39-3,42 (т, Н); 3,83-3,86 (т, 2Н); 3,97-4,02 (т, Н); 5,71-5,75 (т, Н); 6,63-6,65 (т, 2Н); 7,22-7,27 (т, Н); 7,46-7,49 (т, Н); 7,57-7,59 (т, Н); 7,73 (5, Н); 8,72 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,95 мин (95,1%).
Пример 166. ^)-1-(1Н-Бензо[а]имидазол-5-ил)-5-(4-(диэтиламино)фенил)имидазолидин-2-он.
- 119 022007
Соединение синтезировали в соответствии с модифицированным способом 3, показанным выше, исходя из 4-(диэтиламино)бензальдегида (2 г, 11,29 ммоль), 2,3 М н-бутиллития (трет-бутилгипохлорит) (1,9 мл, 17,42 ммоль), трет-бутилкарбамата (2 г, 17,14 ммоль), гидроксида натрия (0,696 г в 25 мл воды), (ПНЦ)2РНАЬ (222 мг, 0,285 ммоль), дигидрата осмата калия (83 мг, 0,228 ммоль), диэтилазодикарбоксилата (1,5 мл, 9,496 ммоль), фталимида (1,023 г, 6,96 ммоль), трифенилфосфина (2,48 г, 9,49 ммоль), гидразингидрата (20 мл), п-анизальдегида (0,3 мл, 2,768 ммоль), боргидрида натрия (366 мг, 9,68 ммоль), 6Ν раствора НС1 (15 мл), триэтиламина (0,7 мл) и СЭ1 (433 мг, 2,67 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (349 мг, 1,869 ммоль), фторида цезия (516 мг, 3,398 ммоль), йодида меди (48 мг), 2-диаминоциклогексана (0,03 мл, 0,254 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл), в трифторуксусной кислоте (5 мл).
Выход: 0,07 г (1,6%); МЗ т/ζ 350,5 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,26 (В5, 1Н); 8,08 (5, 1Н); 7,52 (5, 1Н); 7,39 (ά, 1Н); 7,25 (5, 1Н); 7,12 (ά, 2Н); 6,88 (ά, 3Н); 6,52 (ά, 2Н); 5,32 (μ, 1Н); 3,73 (ΐ, 1Н); 3,39-3,32 (т, 4Н); 3,07 (ΐ, 1Н); 1,10-0,99 (т, 6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 4,44 мин (95,4%).
Пример 167. ВЦН-БензоВДимидазол^-ил^-^-хлорфенил^мидазолидин^-он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (0,585 г, 4,4 ммоль), 4хлорбензальдегида (0,56 г, 4 ммоль), ΤМЗСN (0,5 мл, 4 ммоль), РйС (10%, 0,02 г), ТЭА (1,93 мл, 13,9 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (1,12 г, 6,9 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,045 г (3,6%); МЗ т/ζ 313,1 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 3,04-3,08 (т, Н); 3,79-3,84 (т, Н); 5,49-5,52 (т, Н); 6,93 (5, Н); 7,337,38 (т, 5Н); 7,19-7,22 (т, Н); 7,51 (ά, Н, 1=1,7 Гц); 8,05 (5, Н); 12,22 (Ьг 5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,62 мин (99,7%).
Пример 168. ВЦН-БензоВДимидазол^-ил^-^-циклогексилфенил^мидазолидин^-он.
Соединение синтезировали, исходя из Ш-БензоВДимидазол-5-амина (0,400 г, 3 ммоль), 4циклогексилбензальдегида (0,565 г, 3 ммоль), ΤМЗСN (0,375 мл, 3 ммоль), Рй/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730 г, 4,5 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,023 г (2,1%); МЗ т/ζ 361,0 (М+Н)+.
!Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,05-1,19 (т, Н); 1,20-1,34 (т, 4Н); 1,59-1,76 (т, 5Н); 2,34-2,41 (т, Н); 3,04 (ΐ, Н, 1=7,9 Гц); 3,78 (д, Н, 1=6,2 Гц); 5,43 (ΐ, Н, 1=8,3 Гц); 6,83 (5, 0,5Н); 6,90 (5, 0,5Н); 7,10 (ά, 2Н, 4=7,9 Гц); 7,13-7-18 (т, 0,6Н); 7,19-7,25 (т, 2Н); 7,28-7,37 (т, 2Н); 7,40 (ά, 0,6Н, 4=8,7 Гц); 7,46 (5, 0,4Н); 7,56 (5, 0,5Н); 8,04 (ά, Н, 1=10,8 Гц); 12,14-12-25 (т, 0,9Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 15,00 мин (95%).
Пример 169. ВЦН-БензоВДимидазол^-ил^-^-^-морфолиноциклогексил^енил^мидазолидин^он.
Соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (486 мг, 3,66 ммоль), 34-(4морфолиноциклогексил)фенилкарбальдегида (1г, 3,66 ммоль), ΤМЗСN (0,98 мл, 7,32 ммоль), 10% Рй-С (200 мг), ТЭА (9,16 мл, 90,60 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (1,76 г,1 0,88 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,040 г (2,4%); МЗ т/ζ 446,5 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,91 (5, 1Н); 7,64 (5, 1Н); 7,55 (5, 1Н); 7,25-7,15 (объединенный с С1ХЪ. 5Н); 5,35 (ΐ, 1Н); 4,81 (ΐ, 1Н); 3,99 (ΐ, 1Н); 3,57 (5, 4Н); 3,56-3,32 (т, 2Н); 2,85 (5, 1Н); 2,45 (5, 4Н); 2,21 (5, 1Н); 1,99-1,82 (т, 4Н); 1,69-1,55 (т, 4Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 5,84 мин (99,4%).
Пример 170. (ЗШ-ЦН-БензоВДимидазол^-ил^-^-Ц-метилпиперидинЧ-ил^енил^мидазолидин2-он.
- 120 022007
Стадия А.
н-ВиЫ (2,3 М в гексане;18,4 мл, 42,39 ммоль) добавляли к раствору 1,4-дибромбензола (10 г, 42,39 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С в течение 10 мин (отделялось твердое вещество при добавлении нВиЫ). Перемешивали в течение 30 мин при той же температуре и добавляли н-метил-4-пиперидон (4,9 мл, 42,39 ммоль) и медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Реакционную массу гасили раствором хлорида аммония и разбавляли этилацетатом. Отделенный органический слой и промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 8,5 г (74%) продукта в виде маслянистой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
Стадия В.
6Ν НС1 (10 мл) добавляли к продукту со стадии А (500 мг, 1,85 ммоль) и перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную массу концентрировали и остаток подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 350 мг (75%) продукта в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия С.
10% Рй-С (2 г) добавляли к раствору продукта со стадии В (8 г, 31,74 ммоль) в АсОН (80 мл) и гидрировали в аппарате Парра в течение 19 ч. Реакционную массу отфильтровывали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением 7,5 г (90%) продукта в виде маслянистой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
Стадия Ό.
Оксалилхлорид (4,1 мл, 45,71 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии С (2 г, 11,42 ммоль) в ДХМ (20 мл) при -30°С, затем А1С13 (6 г, 45,71 ммоль) при той же температуре. Перемешивали в течение 1 ч при -30°С и медленно нагревали до КТ, перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждали до 0°С и медленно добавляли метанол (30 мл) (экзотермическая реакция) в течение 15 мин (замечание: образуются соли и к перемешиваемой реакционной массе добавляли еще метанол до получения прозрачного раствора). Медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную массу гасили водн. раствором №-ьС03 и разбавляли этилацетатом. Соли отфильтровывали и промывали этилацетатом до отсутствия соединения в солях. Органический слой отделяли от фильтрата и промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 1,3 г (50%) продукта в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия Е.
ЫА1Н4 (211 мг, 5,57 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Ό (1,3 г, 5,57 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -0°С в течение 15 мин. Медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 ч Реакционную массу гасили насыщенным раствором сульфата натрия и разбавляли этилацетатом. Соли отфильтровывали и промывали этилацетатом. Объединяли органические слои и промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 850 мг (74,5%) продукта в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия Р.
РСС (1,05 г, 4,87 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Е (1 г, 4,87 ммоль) в ДХМ (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную массу растворяли добавлением небольшого количества метанола и очищали колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия, используя 5% метанола в хлороформе в качестве элюента с получением 750 мг (75%) 4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)карбальдегида в виде маслянистой жидкости, которая медленно осаждалась при длительном хранении, которую использовали без дополнительной очистки.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (393 мг, 2,95 ммоль), 3-54-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)карбальдегида (500 мг, 2,46 ммоль), ΤΜδСN (0,5 мл, 4,92 ммоль), 10% Рй-С (150 мг), ТЭА (2,23 мл, 16,04 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (334 мг, 2,06 ммоль) как описано в способе 2.
Продукт затем очищали преп. ВЭЖХ с помощью следующих хиральных условий:
Колонка: СЫга1рак АЭН
Подвижная фаза: гексан:этанол: 0,1% диэтиламин
Скорость потока: 32 мл/мин
УФ: 210 нм
Разбавители: подвижная фаза
Растворитель упаривали и совместно перегоняли с толуолом и промывали пентаном с получением 25 мг продукта в виде коричневого твердого вещества.
Выход: 0,025 г (2,2%); Μδ т/ζ 376,4 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,56 (Ьк, 1Н); 7,89 (к, 1Н); 7,66 (к, 1Н); 7,51 (к, 1Н); 7,27-7,13 (объединенный с 7Н); 5,35-5,31 (д, 1Н); 5,01-4,90 (т, 1Н); 4,69 (к, 1Н); 3,95 (ΐ, 1Н); 3,37 (ΐ, 1Н); 2,94 (й,
- 121 022007
2Н); 2,50-2,31 (т, 1Н); 2,30 (5, 3Н); 2,04-1,98 (т, 3Н); 1,86-1,65 (т, 4Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 5,04 мин (97,7%).
Пример 171. 1-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)имидазолидин2-он.
Стадия А.
н-Бутиллитий (2,3 Μ в гексане; 1,83 мл, 4,23 ммоль) добавляли к раствору 1,4-дибромбензола (1г, 4,23 ммоль) в сухом ТГФ при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли 1Н-тетрагидро-4-он (0,4 мл, 4,23 ммоль) при той же температуре. Медленно реакционную смесь оставляли достигать комнатной температуры в течение 2 ч, реакционную смесь гасили 5% раствором лимонной кислоты (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл), и объединенные органические слои сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 900 мг (91,8%) продукта в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
Стадия В.
Суспензию продукта со стадии А (2 г, 7,78 ммоль) в ВР3-эферате (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором NаΗСО3 и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), и объединенные органические слои сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1,5 г (81%) продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия С.
К раствору 10% Ρά-С (60,0 мг, 10%) в этаноле (50 мл) добавляли продукт со стадии В (6,0 г, 25,01 ммоль) в сосуде для гидрирования при 80 фунт/кв.дюйм в течение 16 ч. Затем реакционную смесь отфильтровывали через слой целита и упаривали растворитель и сушили с получением 3,42 г (83,7%) продукта в виде светло-желтой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
Стадия Ό.
Оксалилхлорид (9 мл, 98,76 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии С (4,0 г, 24,69 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при -20°С. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли А1С13 (32,8 г, 246,9 ммоль) при той же температуре и перемешивали в течение 1 ч, затем оставляли достигать комнатной температуры в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли метанол (25 мл) и оставляли на ночь. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором NаΗСО3 и отфильтровывали и промывали этилацетатом (100 мл), раствор разделяли между двумя слоями, и отделенный органический слой и промывали насыщенным раствором хлорида натрия и упаривали органические слои с получением 4,0 г (74%) продукта в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
Стадия Е.
Литийалюмогидрид (860 мг, 20,45 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Ό (4,5 г, 20,45 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч, и реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором ИН4С1 (25 мл), отфильтровывали смесь и промывали этилацетатом (100 мл). Раствор разделяли между двумя слоями, и отделенный органический слой и промывали насыщенным раствором хлорида натрия и упаривали органические слои с получением 3,2 г (82%) продукта в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия Р.
Хлорхромат пиридиния (4,1 г, 19,27 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Е (3,7 г, 19,27 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли нейтральный оксид алюминия (10 г) и пропускали через фильтровальную колонку с
- 122 022007
10% этилацетата в петролейном эфире с получением 2,2 г (60,01%) продукта в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (840 мг, 6,32 ммоль), 3-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенилкарбальдегида (1,0 г, 5,25 ммоль), ТМδСN (1,15 мл, 10,52 ммоль), 10% Рά-С (250 мг), ТЭА (3,6 мл, 26,7 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (434 мг, 2,67 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,05 г (2,1%); М8 т/ζ 363,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 12,25 (ά, 1Н); 8,07 (ά, 1Н); 7,59-7,17 (т, 6Н); 6,90 (ά, 1Н); 5,50 (ά, 1Н); 3,87 (ΐ, 2Н); 3,39-3,11 (объединенный с влагой ДМСО, 2Н); 3,08 (ΐ, 1Н); 2,67 (ά, 1Н); 1,59 (ά, 4Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 10,03 мин (99,38%).
Пример 172. ЩШ-БензоВДимидазолА-ил^-^-^-оксоциклогексил^ентлЫмидазолидин^-он.
Стадия А.
Смесь 4-(4-цианофенил)циклогексанона (3,0 г, 15,05 ммоль), этиленгликоля (2,1 мл, 37,64 ммоль) и каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты (430 мг, 2,26 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали при 125-130°С в течение 24 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, разбавляли толуолом и промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого вещества. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 5% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента приводила к получению 3,36 г продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия В.
25% диизобутилалюмогидрида в толуоле (17,3 мл, 27,65 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии А (3,36 г, 13,83 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) при -40°С. Реакционную массу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3,5 ч. Реакционную массу охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Отфильтровывали соли и промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты и промывки промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 3,36 г сырого продукта в виде бледно-желтого сиропа. Его использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия С.
Триметилсилилцианид (0,87 мл, 6,50 моль) добавляли к раствору 5-аминобензимидазола (433 мг,
3,25 ммоль), продукта со стадии В (800 г, 3,25 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) и перемешивали в течение 1 ч 40 мин. Реакционную массу гасили холодным водным раствором аммиака и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1,0 г сырого продукта в виде желтоватого коричневого твердого вещества.
Стадия Ό.
Раствор продукта со стадии С (1,0 г, 2,58 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) гидрировали над Ю^М-С (250 мг) в аппарате Парра в течение 20 ч при давлении 80 фунт/кв.дюйм. Реакционную массу отфильтровывали через целит и промывали уксусной кислотой. Объединенные фильтрат и промывки концентрировали в вакууме с получением 2,56 г сырого продукта в виде коричневой жидкости. Сырую жидкость непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Е.
Триэтиламин (9,8 мл, 70,4 ммоль), карбонилдиимидазол (1,14, 7,04 ммоль) последовательно добавляли к раствору сырого продукта со стадии Ό (2,76 г, 7,04 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и кипятили
- 123 022007 с обратным холодильником в течение 18,5 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого вещества. Очистка колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия с помощью 6-7% метанола в хлороформе в качестве элюента приводила к получению 270 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Его использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия Р.
Трифторуксусную кислоту (2,5 мл) добавляли к раствору продукта со стадии Е (200 мг, 0,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Летучие вещества упаривали в вакууме; полученный остаток растворяли в дихлорметане и промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого вещества. Очистка препаративной ТСХ с помощью 5% метанола в хлороформе в качестве элюента и приводила к получению 70 мг (35,52%) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Выход: 70 мг (35,52%); Μδ т/ζ 375,2 (М+Н)+, 174,9 (М+2Н)2+.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 12,24 (Вз, 1Н); 8,06 (з, 1Н); 7,57-7,21 (т, 6Н); 6,91 (з, 1Н); 5,49 (ί, 1Н); 3,82 (ί, 1Н); 3,40 (ί, 1Н); 3,16-2,98 (т, 2Н); 2,55 (объединенный с ДМСО, 1Н); 2,37-2,19 (т, 2Н); 2,15-0,9 (т, 2Н); 0,95-0,85 (т, 2Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 9,93 мин (94,77%).
Пример 173. ^)-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-5-(4-(4,4-дифторциклогексил)фенил)имидазолидин-2он.
Стадия А.
ΌΆδΤ (2,6 мл, 19,84 ммоль) добавляли к раствору 4-(4-цианофенил)циклогексанона (2,0 г, 10,04 ммоль) в дихлорметане (50) при 0°С. Реакционную массу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную массу гасили ледяной водой, и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (1x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1x50 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (1x50 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого вещества. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 10-12% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента приводила к получению 1,5 г (67,63%) продукта в виде беловатого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия В.
Диизобутилалюмогидрид (8,5 мл, 13,37 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии А (1,5 г, 6,79 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при -70°С. Реакционную массу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную массу охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Соли отфильтровывали и промывали хлороформом. Объединенные фильтраты и промывки промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1,5 г (96,68%) 4-(4,4дифторциклогексил)фенилкарбальдегида в виде бледно-желтого сиропа, который использовали без дополнительной очистки.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 5-аминобензимидазола (297 мг, 2,23 ммоль), 3-4-(4,4-дифторциклогексил)фенилкарбальдегида (500 мг, 2,23 ммоль), ΤΜδСN (0,6 мл, 2,23 ммоль), 10% Рб-С (200 мг), ТЭА (2,8 мл, 20,0 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (486 мг, 3,0 ммоль), как описано в способе 2.
Дальнейшую очистку указанного в заголовке соединения хиральной препаративной ВЭЖХ проводили, используя следующие условия:
Колонка: СНГКАЬРАК АОН (30x250 мм): 5 мкм
Подвижная фаза: гексан:1РА:ОЕА (80:20:0,1)
Скорость потока: 35 мл/мин λтаx: 225 нм
Растворимость: подвижная фаза.
Фракции концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в хлоро- 124 022007 форме, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Выход: 0,04 г (4,5%); М8 т/ζ 397,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ:12,29 (б, 1Н); 8,09 (б, 1Н); 7,60-7,17 (т,7Н); 6,96 (б, 1Н); 5,49 (к, 1Н); 3,82 (б, 1Н); 3,07 (1, 1Н); 2,62 (1, 1Н); 2,62 (к, 1Н); 2,04-1,56 (т, 8Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 12,69 мин (100%).
Пример 174. 1-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-5-(3-(пирролидин-1-ил)фенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 1Н-бензо[б]имидазол-5-амина (0,400 г, 3 ммоль), 3(пирролидин-1-ил)бензальдегида (0,526 г, 3 ммоль), ΤΜδί',’Ν (0,375 мл, 3 ммоль), Рб/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730 г, 4,5 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,061 г (6,2%); М8 т/ζ 348,2 (М+Н)+, 174,9 (М+2Н)2+.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,83-1,95 (т, 4Н); 3,04-3,20 (т, 5Н); 3,81 (1, Н, 1=9,1 Гц); 5,38 (ц, Н; 1=8,7 Гц); 6,32-6,37 (т, Н); 6,50 (к, Н); 6,54 (б, Н, 1=7,5 Гц); 6,87 (к, Н); 7,04 (1, Н, 1=7,9 Гц); 7,24-7,34 (т, Н); 7,39 (б, Н, 1=8,7 Гц); 7,51-7,55 (т, Н); 8,06 (к, Н); 12,23 (Ьг к, 0,6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 9,68 мин (99%).
Пример 175. 1 -(1Н-Бензо [б]имидазол-5 -ил)-5-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 1Н-бензо[б]имидазол-5-амина (0,400 г, 3 ммоль), 4(пиперидин-1-ил)бензальдегида (0,570 г, 3 ммоль), ΤΜδί',’Ν (0,375 мл, 3 ммоль), Рб/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730 г, 4,5 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,006 г (0,5%); М8 т/ζ 362,4 (М+Н)+, 181,7 (М+2Н)2+.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,44-1,51 (т, 6Н); 3,00-3,06 (т, 5Н); 3,75 (1, Н, 8,7 Гц); 5,35 (ц, Н, 1=8,7 Гц); 6,78 (б, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,13 (б, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,21-7,23 (т, 0,6Н); 7,35 (б, Н, 1=8,7 Гц); 7,5 (к, Н); 8,06 (Ьг к, 0,6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 5,47 мин (90%).
Пример 176. 1 -(1Н-Бензо [б]имидазол-5 -ил)-5 -(3 -(пиперидин-1 -ил)фенил)имидазолидин-2 -он.
Соединение синтезировали, исходя из 1Н-бензо[б]имидазол-5-амина (0,400 г, 3 ммоль), 3(пиперидин-1-ил)бензальдегида (0,570 г, 3 ммоль), ΤΜδί',’Ν (0,375 мл, 3 ммоль), Рб/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730 г, 4,5 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,085 г (8,3%); М8 т/ζ 362,2 (М+Н)+, 181,7 (М+2Н)2+.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,40-1,57 (т, 6Н); 2,95-3,09 (т, 5Н); 3,73-3,83 (т, Н); 5,37 (ц, Н, 1=9,1 Гц); 6,63-6,73 (т, 2Н); 6,79-6,91 (т, 2Н); 7,05 (1, Н; 1=7,8 Гц); 7,13-7,19 (т, 0,5Н); 7,27-7,37 (т, Н); 7,387,43 (т, 0,5Н); 7,44-7,49 (т, 0,5Н); 7,53 (к, 0,5Н); 8,04 (б, Н; 1=9,1 Гц); 12,15-12,25 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 5,89 мин (99%).
Пример 177. 1-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-5-(4-морфолинофенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 1Н-бензо[б]имидазол-5-амина (0,333 г, 2,5 ммоль), 4морфолинобензальдегида (0,473 г, 2,5 ммоль), ТМ8СЫ (0,375 мл, 3 ммоль), Рб/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1 мл, 7,2 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,600 г, 3,7ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,048 г (4,16%); М8 т/ζ 364,0 (М+Н)+, 182,9 (М+2Н)2+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 3,01-3,04 (т, 4Н); 3,08-3,11 (т, Н); 3,66-3,68 (т, 4Н); 3,82-3,86 (т, Н); 5,46-5,50 (т, Н); 6,85-6,87 (т, 2Н); 7,19-7,21 (т, 3Н); 7,57-7,66 (т, 2Н); 7,89 (б, Н, 1=2,1 Гц); 9,33 (к, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 8,02 мин (89%).
Пример 178. 5-(4-Циклогексилфенил)-1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-амина (0,400 г, 3 ммоль), 4циклогексилбензальдегида (0,565 г, 3 ммоль), ТМ8СЫ (0,450 мл, 3,6 ммоль), Рб/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730 г, 4,5 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,067 г (6,2%); М8 т/ζ 361,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,10-1,23 (т, Н); 1,24-1,38 (т, 4Н); 1,6-1,76 (т, 5Н); 2,39-2,42 (т, Н); 3,05-3,15 (т, Н); 3,91 (1, Н, 3Л=9,1 Гц); 5,58 (бб, Н, 31=5,4 Гц, 4Л=9,1 Гц); 7,17-7,24 (т, 4Н); 7,73 (бб, Н, 3Л=7,5 Гц, 4Л=2,1 Гц); 7,76-7,79 (т, 2Н); 7,87 (б, Н, 4Л=2,1 Гц); 8,00 (б, Н, 4Л=2,1 Гц); 8,61 (б, Н, 31=7,9 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 15,73 мин (99%).
Пример 179. 1-(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-амина (0,400 г, 3 ммоль), 4(пирролидин-1-ил)бензальдегида (0,530 г, 3 ммоль), ТМ8СЫ (0,455 мл, 3,6 ммоль), Рб/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730 г, 4,5 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,019 г (1,8%); М8 т/ζ 348,2 (М+Н)+, 174,9 (М+2Н)2+.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,74-1,91 (т, 4Н); 3,06-3,17 (т, 5Н); 3,88 (1, Н; 1=9,1 Гц); 5,42-5,47 (т, Н); 6,46 (б, 2Н, 3Л=8,3 Гц); 7,12 (б, 2Н, 3Л=8,3 Гц); 7,70-7,76 (т, 2Н); 7,85 (б, Н, 4Л=2,1 Гц); 7,99 (б, Н, 4Л=2,1 Гц); 8,57-8,60 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 9,40 мин (94%).
Пример 180. 1 -(Н-Имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(3 -(пирролидин-1 -ил)фенил)имидазолидин-2-он.
- 125 022007
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-амина (0,400 г, 3 ммоль), 3(пирролидин-1-ил)бензальдегида (0,530 г, 3 ммоль), ТМ8СЫ (0,375 мл, 3 ммоль), Рά/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730 г, 4,5 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,01 г (0,8%); М8 т/ζ 348,2 (М+Н)+, 174,9 (М+2Н)2+.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,81-1,91 (т, 4Н); 3,03-3,20 (т, 5Н); 3,83 (ΐ, Н, 1=9,1 Гц); 5,39 (ц, Н, 1=9,1 Гц); 6,35-6,39 (т, Н); 6,50 (ά, 2Н, 1=7,9 Гц); 7,04-7,09 (т, 2Н); 7,23 (5, Н); 7,31-7,34 (т, Н); 7,50 (άά, Н, 0=7,9 Гц, 0=2,5 Гц); 7,67 (5, Н); 8,30 (ά, Н, 1=7,9 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 10,62 мин (100%).
Пример 181. 1 -(Н-Имидазо [1,2-а] пиридин-7-ил)-5 -(4-(пиперидин-1 -ил)фенил)имидазолидин-2 -он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-амина (0,400 г, 3 ммоль), 4(пиперидин-1-ил)бензальдегида (0,570 г, 3 ммоль), ТМ8СЫ (0,455 мл, 3,6 ммоль), Рб/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730 г, 4,5 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,11 г (10,1%); М8 т/ζ 362,0 (М+Н)+, 181,0 (М+2Н)2+.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,67-1,78 (т, 2Н); 1,87-2,02 (т, 4Н); 3,22-3,28 (т, Н); 3,45 (ΐ, 4Н, 1=5,4 Гц); 4,07 (ΐ, Н, 9,1 Гц); 5,63-5,68 (т, Н); 7,48-7,54 (т, 4Н); 7,76 (ά, Н, 1=2,5 Гц); 7,78-7,80 (т, Н); 7,84 (άά, 11Н, 0=7,9 Гц, 0=2,1 Гц); 7,91 (ά, Н, 0=2,5 Гц); 8,51 (ά, Н, 0=7,9 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 5,51 мин (96%).
Пример 182. 1 -(Н-Имидазо [1,2-а] пиридин-7-ил)-5 -(3 -(пиперидин-1 -ил)фенил)имидазолидин-2 -он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-амина (0,400 г, 3 ммоль), 3(пиперидин-1-ил)бензальдегида (0,570 г, 3 ммоль), ТМ8СЫ (0,375 мл, 3 ммоль), Рά/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730 г, 4,5 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,019 г (1,7%); М8 т/ζ 362,3 (М+Н)+, 181,7 (М+2Н)2+.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,40-1,61 (т, 6Н); 3,05-3,18 (т, 4Н); 3,89-3,96 (т, Н); 5,53 (άά, Н; 0=9,5 Гц; 0=3,3 Гц); 6,67-6,73 (т, Н); 6,87-6,92 (т, Н); 7,01 (5, Н); 7,18 (ΐ, Н; 1=7,9 Гц); 7,74 (άά, Н; 0=7,5 Гц, 0=2,1 Гц); 7,77 (5, Н); 7,80 (5, Н); 7,89 (ά, Н, 1=2,1 Гц); 8,02 (ά, Н, 1=2,1 Гц); 8,62 (ά, Н; 0=7,9 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 6,20 мин (100%).
Пример 183. 1 -(Н-Имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-5-( 1 -фенилпиперидин-4-ил)имидазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-амина (0,400 г, 3 ммоль), 1фенилпиперидин-4-карбальдегида (0,570 г, 3 ммоль), ТМ8СЫ (0,375 мл, 3 ммоль), Рά/С (10%, 0,02 г), ТЭА (1,05 мл, 7,5 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метанона (0,730 г, 4,5 ммоль), как описано в способе 2.
Выход: 0,007 г (0,6%); М8 т/ζ 362,3 (М+Н)+, 181,7 (М+2Н)2+.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,38-1,49 (т, 3Н); 1,64-1,72 (т, Н); 1,90-2,01 (т, Н); 2,40-2,43 (т, Н); 2,52-2,65 (т, Н); 3,63-3,74 (т, 2Н); 4,64-4,69 (т, Н); 6,70-6,76 (т, Н); 6,89 (ά, 2Н, 0=7,5 Гц); 7,15 (ΐ, 2Н, 0=7,9 Гц); 7,62 (5, Н); 7,83 (άά, Н, 0=7,5 Гц, 0=2,1 Гц); 7,94 (ά, Н, 0=2,1 Гц); 8,08 (ά, Н, 0=2,1 Гц); 8,16 (ά, Н, 0=2,1 Гц); 8,72 (ά, Н, 0=7,9 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 7,02 мин (95%).
Пример 184. (8)-3-(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-4-(4-(3 -метоксипропил)фенил)оксазолидин-2-он.
Стадия А.
3-Фенилпропан-1-ол (5 г, 36,71 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли к 60% суспензии гидрида натрия в минеральном масле (1,05 г, 44,05 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С, затем метилйодид (6,85 мл, 110,31 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь гасили льдом и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 5 г продукта в виде бесцветного масла.
- 126 022007
Стадия В.
Этилхлороксалат (4,54 мл, 39,99 ммоль) и А1С13 (5,33 г, 39,99 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии А (2,0 г, 13,33 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при -20°С. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 5 ч. Гасили насыщенным раствором NаΗСО3 при 0°С и отфильтровывали, и промывали избытком этилацетата (200 мл), органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Ν;·ι2804 и упаривали при пониженном давлении с получением 1,7 г продукта в виде коричневой жидкости.
Стадия С.
Гидроксиламина гидрохлорид (1,66 г, 20 ммоль) и ацетат натрия (1,64 г, 20 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии В 166а (2,5 г, 10 ммоль) в этаноле (25 мл), нагревали при 80°С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха с получением сырого соединения. Сырое соединение суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили безводным сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 2,7 г продукта в виде бесцветной жидкости.
Стадия Ό.
К раствору 10% Ρά-С (300 мг, 10%) в этаноле добавляли продукт со стадии С (2,7 г, 10,18 ммоль) и гидрировали при 80 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре в течение ночи. Затем катализатор отфильтровывали через слой целита и растворитель упаривали с получением 2,2 г продукта в виде бесцветной жидкости.
Стадия Е.
Вос-ангидрид (2,1 г, 9,63 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Ό (2,2 г, 8,76 ммоль) и триэтиламина (1,06 мл, 14,44 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия и упаривали досуха с получением сырого вещества. Сырое соединение обрабатывали н-пентаном и сушили с получением 2,9 г продукта в виде коричневого масла.
Стадия Р.
Боргидрид натрия (1,25 г, 33,04 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Е (2,9 г, 8,26 ммоль) в этаноле (30 мл) при КТ и нагревали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Сырое вещество гасили насыщенным раствором ИН4С1 (25 мл), разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои и промывали насыщенным раствором хлорида натрия и упаривали досуха с получением 2,2 г продукта в виде твердого вещества. Очистка хиральной преп. ВЭЖХ с помощью следующих условий: колонка: СЫга1 рак 1С (30x250 мм) 10 мкм, подвижная фаза: гексан:этанол (85:15); скорость потока: 34 мл/мин, УФ: 210 нм, разбавитель: подвижная фаза. Фракции концентрировали в вакууме и разделяли между водой и хлороформом. Отделенный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 670 мг продукта в виде коричневого твердого вещества.
Стадия С.
Тионилхлорид (1,27 мл, 17,34 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Р (0,67 г, 2,16 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 12 ч. Растворитель упаривали и подщелачивали насыщенным раствором NаΗСО3 (10 мл), и экстрагировали хлороформом (3x25 мл), и объединенные органические слои сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 0,35 г продукта в виде беловатого твердого вещества.
Продукт затем получали в соответствии со способом 5, стадия Ό, исходя из продукта со стадии С (350 мг, 1,48 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (306 мг, 1,78 ммоль), фторида цезия (450 мг, 2,96 ммоль) и йодида меди (42 мг, 0,22 ммоль), 1,2-диаминоциклогексана (25 мг, 0,22 ммоль), муравьиной кислоты (7 мл).
Выход: 0,280 г (53,9,3%); Μ8 т/ζ 352,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 10,26 (В5, 1Н); 7,88 (5, 1Н); 7,62 (5, 1Н); 7,46 (5, 1Н); 7,23-7,12 (т, 4Н); 5,39 (ц, 1Н); 4,81 (ί, 1Н); 4,26 (ц, 1Н); 3,35-3,30 (т, 4Н); 2,61 (ί, 2Н); 1,85-1,78 (т, 2Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 11,38 мин (96,6%), Хиральная ВЭЖХ ~96,40%.
- 127 022007
Пример 185. 3 -(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-4-(4-(3 -(диметиламино)пропил)фенил)оксазолидин-2-
Формальдегид (75 мл) добавляли к раствору 3-фенилпропиламина (5 г, 36,97 ммоль) в муравьиной кислоте (50 мл) и перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Концентрировали реакционную массу и подщелачивали остаток насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои и промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 3,4 г (56%) продукта в виде маслянистой жидкости.
Стадия В.
Этилоксалилхлорид (7 мл, 61,34 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии А (2,5 г, 15,33 ммоль) в ДХМ (30 мл) при -30°С в течение 10 мин. К описанному прозрачному раствору добавляли А1С13 (8,18 г, 61,34 ммоль) тремя порциями в течение 15 мин при -30°С. Перемешивали в течение 1 ч при температуре от -20°С до -30°С. Медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу гасили водн. раствором №-ьСО3 и экстрагировали этилацетатом. Соли отфильтровывали и промывали этилацетатом до исчезновения соединения в осадке. Органический слой отделяли от фильтрата и промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 1,2 г (29,7%) продукта в виде бесцветного масла.
Стадия С.
Ацетат натрия (748 мг, 9,12 ммоль) добавляли к суспензии продукта со стадии В (1,2 г, 4,56 ммоль), гидроксиламина НС1 (634 мг, 9,12 ммоль) в этаноле (15 мл) и перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлаждали до КТ и отфильтровывали соли, и промывали остаток этанолом. Фильтрат концентрировали с получением 1,48 г продукта в виде белого полутвердого вещества.
Стадия Ό.
10%М-С (280 мг) добавляли к раствору продукта со стадии С (1,4 г, 5,03 ммоль) в этаноле (30 мл) и гидрировали в аппарате Парра в течение 16-18 ч при 80 фунт/кв.дюйм. Отфильтровывали реакционную массу через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали с получением 1,2 г (90%) продукта в виде маслянистой жидкости.
Стадия Е.
Вос-ангидрид (1,2 мл, 5,49 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Ό (1,2 г, 4,58 ммоль) в ТЭА (0,95 мл, 6,87 ммоль), ДХМ (20 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 1,2 г (72%) продукта в виде бесцветного масла.
Стадия Р.
№-1ВН.-| (713 мг, 4,69 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Е (1,7 г, 4,69 ммоль) в этаноле (20 мл) и медленно нагревали до 50°С и перемешивали до растворения. Охлаждали до КТ и перемешивали в течение 3 ч. Концентрировали реакционную массу и добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические слои и промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением продукта в виде масла.
Стадия С.
Тионилхлорид (2,5 мл, 29,81 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Р (1,2 г, 3,72 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивали в течение часа при КТ. Концентрировали реакционную массу и остаток подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 610 мг сырого продукта в виде масла. Использовали как таковой на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение затем получали в соответствии со способом 5, стадия Ό, исходя из продукта со стадии С (600 мг, 2,41 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (497 мг, 2,66 ммоль) и йодида меди (69 мг, 0,36
- 128 022007 ммоль), 1,2-диаминоциклогексана (41 мг, 0,362 ммоль), муравьиной кислоты (3 мл).
Выход: 0,025 г (2,8%); Μδ т/ζ 365,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,11 (5, 1Н); 7,60 (5, 1Н); 7,49 (а, 1Н); 7,33 (а, 3Н); 7,20 (а, 2Н); 5,63 (ф 1Н); 4,25 (ф 1Н); 2,77 (ί, 2Н); 2,63-2,51 (т, 7Н); 2,04-1,83 (т, 3Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 6,77 мин (96,6%).
Пример 186. ^)-3-(7-Метил-1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из ^)-4-фенилоксазолидин-2-она (1 экв., 0,326 г, 2 ммоль), 5бром-3-метилбензол-1,2-диамина (1 экв., 0,402 г, 2 ммоль), йодида меди(1) (0,1 экв., 0,038 г, 0,2 ммоль), фторида цезия (2 экв., 0,605 г, 4 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,1 экв., 0,024 мл, 0,2 ммоль). Твердые вещества объединяли в реакционной колбе и колбу насыщали аргоном. В колбу добавляли раствор циклогексан-1,2-диамина в 10 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 48 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 45°С и отфильтровывали через слой целита®. Слой промывали теплым дихлорметаном и раствор концентрировали при пониженном давлении. Промежуточный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%, продукт элюировался при 5%).
^)-3-(3,4-Диамино-5-метилфенил)-4-фенилоксазолидин-2-он растворяли в триэтилортоформиате и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения избыток триэтилортоформиата удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
Выход: 0,014 г (2,4%); Μδ т/ζ 294,1 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 2,40-2,43 (т, 3Н); 4,11-4,14 (т, Н); 4,79-4,84 (т, Н); 5,68-5,74 (т, Н); 7,06-7,16 (т, Н); 7,21-7,27 (т, Н); 7,30-7,39 (т, 5Н); 8,08-8,14 (т, Н); 12,40 (Ьг 5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,57 мин (99,6%).
Пример 187. ^)-3-(6-Фтор-1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из ^)-4-фенилоксазолидин-2-она (1 экв., 0,328 г, 2 ммоль), 4бром-5-фторбензол-1,2-диамина (1 экв., 0,412 г, 2 ммоль), йодида меди(1) (0,1 экв., 0,040 г, 0,2 ммоль), фторида цезия (2 экв., 0,608 г, 4 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,1 экв., 0,024 мл, 0,2 ммоль). Высушенные твердые вещества объединяли в реакционную колбу и колбу насыщали аргоном. В колбу добавляли раствор циклогексан-1,2-диамина в 4 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 48 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 45°С и отфильтровывали через слой целита®.
Слой промывали теплым дихлорметаном и раствор концентрировали при пониженном давлении. Промежуточный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%, продукт элюировался при 5%).
Выход: 0,078 г (13,6%).
^)-3-(4,5-Диамино-2-фторфенил)-4-фенилоксазолидин-2-он растворяли в триэтилортоформиата и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения избыток триэтилортоформиата удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%). Необходима дальнейшая очистка с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (градиент ацетонитрил/вода с 0,04% ТФУК).
Общий выход: 0,003 г (1,5%, рассчит. для соли ТФУК); Μδ т/ζ 298,0 (М+Н)+; ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,06 мин (100%).
Пример 188. ^)-3-(7-Фтор-1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из ^)-4-фенилоксазолидин-2-она (1 экв., 0,082 г, 0,5 ммоль), 5бром-3-фторбензол-1,2-диамина (1 экв., 0,103 г, 0,5 ммоль), йодида меди(1) (0,1 экв., 0,010 г, 0,05 ммоль), фторида цезия (2 экв., 0,152 г, 1 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,1 экв., 0,006 мл, 0,05 ммоль). Высушенные твердые вещества объединяли в реакционной колбе, и колбу насыщали аргоном. В колбу добавляли раствор циклогексан-1,2-диамина в 4 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 48 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 45°С и отфильтровывали через слой целита®. Слои промывали теплым дихлорметаном и раствор концентрировали при пониженном давлении. Промежуточный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%, продукт элюировался при 5%).
^)-3-(3,4-Диамино-5-фторфенил)-4-фенилоксазолидин-2-он растворяли в триэтилортоформиате, и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения избыток триэтилортоформиата удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%). Необходима дальнейшая очистка с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (градиент ацетонитрил/вода с 0,04% ТФУК).
Выход: 0,008 г (3,9%, рассчит. для соли ТФУК); Μδ т/ζ 298,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 4,11-4,15 (т, Н); 4,80-4,85 (т, Н); 5,72-5,76 (т, Н); 7,21-7,25 (т, Н);
7,29 (5, Н); 7,31-7,32 (т, 2Н); 7,36-7,38 (т, 2Н); 7,44 (5, Н); 8,46 (5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 9,92 мин (100%).
- 129 022007
Пример 189. (8)-3 -(1Н-Бензо [Д]имидазол-5 -ил)-4-(циклогексилметил)оксазолидин-2-он.
Диэтилацетамидомалонат (10 г, 5,72 ммоль) добавляли к свежеприготовленному раствору этоксида натрия при растворении металлического натрия (1,26 г, 5,72 ммоль) в этаноле (20 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор бромметилциклогексана (5 г, 2,82 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), элюируя 30% этилацетата в петролейном эфире с получением 5,1 г (35%) продукта в виде смолистого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия В.
Смесь продукта со стадии А (5 г, 10,7 ммоль) и конц. НС1 (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1,55 г (71,5%) продукта в виде НС1 соли, которую использовали без дополнительной очистки.
Стадия С.
Тионилхлорид (1,1 мл, 15,1 ммоль) добавляли к реакционной смеси продукта со стадии В (1,5 г, 7,3 ммоль) в метаноле (30 мл) при 0°С и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения, которое разделяли между этилацетатом и насыщ. раствором ЫаНСО3. Отделенный органический слой промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением 1,15 г (85,18%) продукта, который использовали без дополнительной очистки в виде твердого вещества.
Стадия Ό.
Раствор продукта со стадии С (1,1 г, 5,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли к перемешиваемому раствору литийалюмогидрида (340 мг, 8,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -15°С и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором сульфата натрия, отфильтровывали через слой целита и промывали этилацетатом, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 500 мг (60%) продукта в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия Е.
Бензилхлороформиат (3,65 г, 21,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии Ό (2 г, 14,2 ммоль), триэтиламина (4 мл, 28,4 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), используя 50% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 1 г (25,6%) продукта в виде смолистого твердого
- 130 022007 вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия Ρ.
Тионилхлорид (2,2 мл, 28,4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии Е (1г, 3,6 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением сырого соединения. Этот продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш), используя 25% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 500 мг (75,75%) продукта в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия С.
Смесь продукта со стадии Ρ (450 мг, 2,4 ммоль), 1,2-диамино-4-йодбензола (620 мг, 3,3 ммоль), фторида цезия (730 мг, 4,8 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) насыщали аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,2-диаминоциклогексан (20 мг) и йодид меди (35 мг), насыщение продолжали в течение 5 мин и перемешивали в течение ночи при 120°С в закрытой колбе. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целита, промывали диоксаном и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Продукт очищали препаративной ТСХ с помощью 2% метанола в хлороформ в качестве элюента с получением 200 мг (29%) продукта в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия Н.
Смесь продукта со стадии С (190 мг, 6,57 ммоль) в муравьиной кислоте (2 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали раствором бикарбоната натрия. Соединение экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Соединение обрабатывали диэтиловым эфиром с получением 120 мг (61,22%) продукта, который использовали без дополнительной очистки в виде твердого вещества.
Стадия I.
М НС1 в диэтиловом эфире (0,4 мл) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии Н (110 мг, 0,36 ммоль) в ацетоне (3 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывали, промывали пентаном и сушили в вакууме с получением продукта в виде твердого вещества.
Выход: 96 мг (78%), М8 т/ζ 300,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ 9,43 (ά, 1Н); 7,88 (ΐ, 2Н); 7,61 (ά, 1Н); 4,71 (к, 1Н); 4,62 (ά, 1Н); 4,20 (ά, 1Н); 1,80 (ά, 1Н); 1,75-1,41 (т, 6Н); 1,38-1,07 (т, 4Н); 0,86-0,80 (т, 2Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 11,89 мин (100%). Хиральная ВЭЖХ: 99,27%.
Пример 190. (8)-3 -(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-4-циклогексилоксазолидин-2-он.
К раствору Ь-(+)-циклогексилглицина (1,0 г, 6,369 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) добавляли литийалюмогидрид (0,84 г, 22,292 ммоль) в атмосфере азота при 0°С одной порцией. Реакционную массу медленно нагревали до кипения с обратным холодильником при 70°С в течение 5 ч. Реакционную массу гасили этилацетатом и последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 0,6 г (65,9%) продукта в виде беловатого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
- 131 022007
Стадия В.
К раствору продукта со стадии А (0,6 г, 4,198 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли триэтиламин (0,93 г, 9,23 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,189 г, 5,454 ммоль) при 0°С. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 15% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 0,6 г (60%) продукта в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия С.
Тионилхлорид (1,77 мл, 24,69 ммоль) медленно по каплям добавляли к продукту со стадии В (0,6 г, 2,469 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удаляли в вакууме, совместно перегоняли дважды с петролейным эфиром с получением сырого соединения. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 15% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 0,2 г (47,9%) продукта в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия Ό.
Смесь продукта со стадии С (200 мг, 1,1834 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (220 мг, 1,1834 ммоль), фторида цезия (350 мг, 2,366 ммоль) и йодида меди (22 мг, 0,1183 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) насыщали аргоном в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1,2-диаминоциклогексан (13 мг, 0,1183 ммоль) и продолжали насыщение в течение 10 мин. Реакционную массу перемешивали при 95100°С в закрытой колбе в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через целит, промывали дихлорметаном и концентрировали при пониженном давлении с получением 300 мг сырого соединения. С помощью ЬС-Μδ сырого соединения показала 34,9% продукта. Сырое соединение использовали как таковое на следующей стадии.
Стадия Е.
Раствор продукта со стадии Ό (300 мг) в муравьиной кислоте (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при 70°С, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разделяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с помощью 3% метанола в хлороформе в качестве элюента с получением 100 мг продукта 100 с чистотой 84%. Дальнейшая очистка преп. ВЭЖХ. Полученные фракции концентрировали при пониженном давлении и разделяли между хлороформом и водой. Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 40 мг (37,3%) продукта в виде беловатого твердого вещества.
Стадия Р.
М НС1 в диэтиловом эфире (0,16 мл, 0,16 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии Е (40 мг, 0,14 ммоль) в ацетоне (5 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Осаждалось твердое вещество. Растворитель отгоняли полностью в вакууме. Твердое вещество растворяли в перегнанной воде и лиофилизовали с получением 40 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Выход: 0,040 г, Μδ т/ζ 286,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, Ό20): δ 9,12 (ά, 1Н); 7,93-7,87 (т, 2Н); 7,64 (ά, 1Н); 4,95-4,60 (объединенный с Ό20, 3Н); 4,58-4,46 (т, 1Н); 1,65-1,50 (т, 5Н); 1,14-,93 (т, 5Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 8,85 мин (100%). Хиральная ВЭЖХ: 99,61%.
Пример 191. (δ)-3 -(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-4-(4-фенилциклогексил)оксазолидин-2-он.
Стадия А.
К охлажденному раствору трет-бутоксида калия (2,3 г, 20,68 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли этилизооцианоацетат (2 г, 20,68 ммоль) по каплям в течение 20 мин при 0°С, перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 4-фенилциклогексанон (3,0 г; 17,24 ммоль) в ТГФ (50 мл) по каплям в течение 30 мин, затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После
- 132 022007 окончания реакции реакционную смесь гасили раскрошенным льдом, затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой (3x100 мл), затем насыщенным раствором хлорида натрия (2x100 мл) и сушили безводным сульфатом натрия с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией с помощью нейтрального оксида алюминия, элюировали 50% этилацетата в петролейном эфире с получением (2,5 г, 62,5%) в виде коричневой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
Стадия В.
Раствор продукта со стадии А (2,5 г, 8,73 ммоль) в этаноле (200 мл) гидрировали над 10%Рй-С (2 г) в аппарате Парра в течение 18 ч при давлении 80 фунт/кв.дюйм. Реакционную массу отфильтровывали через целит и промывали этанолом. Объединенные фильтрат и промывки концентрировали в вакууме с получением продукта (2 г, 79,68%) в виде коричневого сиропа, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия С.
Соединение продукта со стадии В (2 г, 6,97 ммоль) в хлористо-водородной кислоте (35%) (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь совместно перегоняли с толуолом 2 раза, затем промывали диэтиловым эфиром для удаления органических примесей и концентрировали в вакууме с получением 4 г продукта (1,5 г, 83,33%) в виде беловатого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Указанное в заголовке соединение затем синтезировали, исходя из тионилхлорида (1 мл, 12,87 ммоль), триэтиламина (1,2 мл, 8,86 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (0,75 мл, 3,5 ммоль), боргидрида натрия (2,7 г, 47,32 ммоль) в соответствии со способом 6, начиная со стадии С. Затем концентрировали в вакууме с получением смешанных стереоизомеров 1,2 г (76,15%) в виде бледно-желтой маслянистой жидкости. Изомеры разделяли хиральной преп. ВЭЖХ с получением каждого изомера 600 мг.
Условия хиральной преп. ВЭЖХ
Колонка: СЫта1рак АЭН (250x20 мм) 5 мкм
Подвижная фаза: гексан:этанол:ИЕА (95:5)
Скорость потока: 18 мл/мин
Длина волны: 210 нм
Разбавители: ЕЮН - гексан
Затем первый элюируемый изомер обрабатывали в соответствии со способом 6, исходя из хлорида (0,44 г, 3,76 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (0,358 г, 1,91 ммоль), фторида цезия (0,58 г, 3,8 ммоль) и йодида меди (II) (54 мг, 0,28 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл).
Выход: 0,20 г (8,6%); М8 т/ζ 362,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,45 (к, 1Н); 8,24 (й, 1Н); 7,75-7,56 (т, 2Н); 7,30-7,11 (т, 6Н); 4,65 (й, 1Н); 4,49-4,37 (т, 2Н); 2,49-2,42 (т, 1Н); 1,77-1,62 (т, 5Н); 1,35-1,19 (т, 4Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 14,57 мин (95,25%).
Пример 192. (§)-3 -(1Н-Бензо [й]имидазол-5 -ил)-4-( 1 -фенилпиперидин-4-ил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 6, исходя из 1-фенилпиперидин-4карбальдегида (5 г, 26,4 ммоль), цианида калия (2,57 г, 3,96 ммоль), карбоната аммония (12,5 г, 79,3 ммоль), тионилхлорида (5 мл, 61,8 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (2 г, 2 мл, 9,6 ммоль), триэтиламина (2,5 мл, 17,6 ммоль), ЬАН (0,98 г, 25,86 ммоль).
На стадии Е 1,5 г рацемата разделяли на изомеры с помощью хиральной преп. ВЭЖХ.
Колонка: СЫга1рак АЭН (250x20 мм) 5 мкм
Подвижная фаза: гексан:этанол:ИЕА (90:10:0,1)
Скорость потока: 40 мл/мин
Длина волны: 210 нм
Разбавители: ЕЮН-гексан
0,35 г первого элюируемого энантиомера обрабатывали затем в соответствии со способом 6, исходя из тионилхлорида (1,57 г, 2 мл, 13,24 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (0,25 г, 1,34 ммоль), фторида цезия (0,37 г, 5,58 ммоль) и йодида меди(1) (35 мг), муравьиной кислоты (4 мл).
Выход: 0,060 г (0,6%); М8 т/ζ 363,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,65 (Вк, 1Н); 8,28 (к, 1Н); 7,59 (к, 1Н); 7,62 (й, 1Н); 7,36-7,33 (ф 1Н); 7,16 (ΐ, 2Н); 6,87-6,70 (т, 3Н); 4,73 (ΐ, 1Н); 4,48 (φ 1Н); 4,2 (ф 1Н); 3,66 (к, 2Н); 2,54-2,34 (объединенный с ДМСО, 2Н); 1,57-1,17 (т, 5Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 4,80 мин (95,0%).
- 133 022007
Пример 193. (δ)-4-(1 -Ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(1Н-бензо [б]имидазол-5-ил)оксазолидин-2-он.
К перемешиваемому раствору пиперидин-4-карбоновой кислоты (4 г, 30,96 ммоль) в МеОН (40 мл) по каплям добавляли δ0Ο2 (6,7 мл, 92,90 ммоль) при 0°С, полученную реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (4,7 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия В.
К перемешиваемой суспензии продукта со стадии А (3,7 г, 20,67 ммоль) в ДХМ (75 мл) добавляли Εί3Ν (14,4 мл, 103,35 ммоль) при 0°С, затем по каплям добавляли ВОС-ангидрид (13,3 мл, 62,01 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), используя 2% метанола в хлороформе в качестве элюента с получением продукта (5 г, 99%) в виде бесцветной жидкости.
Стадия С.
К перемешиваемой суспензии литийалюмогидрида (937 мг, 24,69 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) по каплям добавляли продукт со стадии В (5 г, 20,57 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С, полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором сульфата натрия, полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, отфильтровывали через слой целита, промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты сушили сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (3,5 г, 79%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Ό.
К перемешиваемому раствору соединения со стадии С (3,5 г, 16,279 ммоль) в ДХМ (70 мл) добавляли 1ВХ (9,1 г, 32,55 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), используя 50% этилацетата в петролейном эфире с получением 2 г (58%) продукта в виде бесцветного смолистого соединения.
Соединение далее получали в соответствии со способом 6.
Пример 194. 3 -(1Н-Бензо [б]имидазол-5 -ил)-4-( 1 -фенилэтил)оксазолидин-2-он.
К раствору металлического натрия (1,86 г, 80,86 ммоль) в этаноле добавляли диэтилацетамидомалоната (12,95 г, 59,6 ммоль), и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждали полученную реакционную массу до 0°С и медленно добавляли фенилметилбромид (10 г, 54,2 ммоль) в течение 15 мин и реакционную массу нагревали при 75°С в течение 14 ч. Реакционную массу концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 8,0 г (64%) продукта в виде коричневой жидкости.
Стадия В.
Смесь продукта со стадии А (0,5 г, 2,16 ммоль) в 70% НС1 (5,0 мл, 10,0 об.) нагревали при 100°С в
- 134 022007 течение 14 ч, и реакционную массу упаривали при пониженном давлении с получением 0,28 г (77%) продукта.
Стадия С.
Тионилхлорид (0,75 г, 5,02 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии В (0,3 г, 1,6 ммоль) в метаноле (3 мл) при 0°С, и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. Летучие примеси удаляли в вакууме и полученный остаток разделяли между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 0,26 г (81,2%) продукта в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия Ό.
Раствор продукта со стадии С (0,2 г, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли к суспензии литийалюмогидрида (43 мг, 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°С и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором сульфата натрия и отфильтровывали через целит, промывали хлороформом. Фильтрат промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 150 мг (88,18%) продукта в виде бледно-коричневой жидкости.
Стадия Е.
Триэтиламин (2,6 мл, 16,6 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,08 мл, 9,08 ммоль) добавляли последовательно к раствору продукта со стадии Ό (1,5 г, 9,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную массу выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения. Его очищали ускоренной колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия с помощью 25% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 1,65 г (66,5%) продукта в виде бледно-желтого сиропа.
Стадия Г.
Тионилхлорид (1,64 мл, 17,8 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Е (0,56 г, 2,12 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Летучие примеси удаляли в вакууме, совместно перегоняли дважды с толуолом с получением сырого соединения. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 50% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 340 мг (86,8%) продукта в виде бледно-коричневого сиропа, который кристаллизовался до кремового твердого вещества при хранении.
Соединение затем синтезировали в соответствии со способом 5, начиная со стадии Ό.
Продукт со стадии Г (200 мг, 1,0 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензол (230 мг, 1,2 ммоль), фторид цезия (228 мг, 1,5 ммоль) и йодид меди (13 мг, 0,15 ммоль), 1,2-диаминоциклогексан (17 мг, 0,15 ммоль), муравьиная кислота (5 мл).
Выход: 0,055 г (17,7,1%); Μδ т/ζ 308,2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6): δ14,5 (5, 1Н); 9,50 (5, 1Н); 8,10 (к, 1Н); 7,90 (5, 1Н); 7,78 (к, 1Н); 7,30 (к, 6Н); 7,22 (5, 2Н); 7,04 (к, 1Н); 5,02 (5, 1Н); 4,37-4,29 (т, 2Н); 3,19 (5, 1Н); 1,26 (к, 1Н), 1,17 (к, 3Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 9,84 мин (100%).
Пример 195. ^)-4-(4-Пропоксибензил)-3 -(1Н-бензо [к]имидазол-5-ил)оксазолидин-2-он.
Тионилхлорид (8 мл, 110,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 2-амино-3(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (10 г, 55,19 ммоль) в метаноле (100 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Водный слой подщелачивали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 10 г (78%) продукта в виде белого твердого вещества.
- 135 022007
Стадия В.
Триэтиламин (5,4 мл, 38,87 ммоль), ВОС-ангидрид (2,9 мл, 12,95 ммоль) добавляли последовательно к перемешиваемому раствору соединения продукта со стадии А (3 г, 12,95 ммоль) в сухом диоксине (40 мл) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 2 г продукта (52%) в виде твердого вещества.
Стадия С.
Бромпропан (0,4 мл, 4,40 ммоль), карбонат калия (935 мг, 6,77 ммоль) добавляли последовательно к перемешиваемому раствору продукта со стадии А (1г, 3,38 ммоль) в ацетонитриле, и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывали, промывали этилацетатом, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой и этилацетатом. Отделенный органический слой промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1 г (87%) продукта в виде масла.
Стадия Ό.
Продукт со стадии С (900 мг, 2,67 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям к суспензии литийалюмогидрида (300 мг, 8,01 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором сульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 800 мг (96%) продукта в виде беловатого твердого вещества.
Стадия Е.
Тионилхлорид (1,4 мл, 19,41 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения продукта со стадии Ό (750 мг, 2,42 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл) при 0°С и перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырой продукт очищали промыванием н-пентаном с получением 505 мг (87%) продукта в виде светло-коричневого твердого вещества.
Соединение затем получали в виде гидрохлорида соль в соответствии со способом 5, начиная со стадии Ό, исходя из продукта со стадии Е (500 мг, 2,12 ммоль), 1,2-диамино-4-йодбензола (480 мг, 2,55 ммоль), фторида цезия (580 мг, 3,82 ммоль), 1,2-диаминоциклогексана (29 мг, 25 ммоль) и йодида меди (49 мг, 25 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл).
Выход: 0,037 г (4,1%); М3 т/ζ 352,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άγ δ 9,53 (ά, 1Н); 8,10 (з, 1Н); 7,91 (ά, 1Н); 7,77 (ά, 2Н); 7,06 (ά, 2Н); 6,81 (ά, 2Н); 5,00 (з, 1Н); 4,43 (ΐ, 1Н); 4,22 (φ 1Н); 3,86 (ΐ, 2Н); 2,89-2,77 (т, 2Н); 1,73-1,65 (т, 2Н); 0,98-0,94 (т, 3Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 11,33 мин (100%).
Пример 196. (8)-4-(4-Изопропоксибензил)-3-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)оксазолидин-2-он.
Стадия А.
2-Йодпропан (45 мл, 4,40 ммоль), карбонат калия (1г, 6,77 ммоль) добавляли последовательно к перемешиваемому раствору трет-бутил (8)-1-(метоксикарбонил)-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамата (1г, 3,38 ммоль) в ацетонитриле, и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывали, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой и этилацетатом. Отделенный органический слой промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 900 г (78%) продукта в виде масла.
Стадия В.
Продукт со стадии А (600 мг, 2,61 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям к суспензии литийалюмогидрида (300 г, 8,01 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором сульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением
- 136 022007
600 г (75%) продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия С.
Тионилхлорид (1,13 мл, 15,53 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 180Ь (600 мг, 1,94 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С и перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырой продукт очищали промыванием н-пентаном с получением 415 мг (91%) соединения 180с в виде светло-коричневого твердого вещества.
Соединение затем получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом 5, начиная со стадии Ό, исходя из продукта со стадии С (400 мг, 1,70 ммоль), 1,2-диамино-4-йодбензола (397 мг, 2,12 ммоль), фторида цезия (485 мг, 3,19 ммоль), 1,2-диаминоциклогексана (24 мг, 21 ммоль), йодида меди (40 мг, 21 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл), 1 Μ эфира-НС1 (0,18 мл, 0,18 ммоль).
Выход: 0,45 г (7,5%); Μδ т/ζ 352,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 9,53 (ά, 1Н); 8,09 (8, 1Н); 7,91 (ά, 1Н); 7,76 (ά, 1Н); 7,05 (ά, 2Н); 6,77 (ά, 2Н); 5,00 (8, 1Н); 4,55-4,42 (т, 2Н); 4,23 (8, 1Н); 2,89-2,76 (т, 2Н); 1,22 (8, 6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 10,45 мин (100%), Хиральная ВЭЖХ: 88,05%.
Пример 197. ^)-4-((4-Циклогексилокси)бензил)-3-(1Н-бензоЩ]имидазол-5-ил)оксазолидин-2-он.
Смесь циклогексилбромида (30 мл, 163,06 ммоль), п-гидроксибензальдегида (20 г, 163,7 ммоль), каталитического количества йодида тетрабутиламмония (500 мг) и карбоната калия (113 г, 138,21 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл) перемешивали при 140°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 18 г (53,8%) продукта.
Стадия В.
Гиппуровую кислоту (3,17 г, 17,72 ммоль), безводный ацетат натрия (1,45 г, 17,72 ммоль) добавляли последовательно к раствору продукта со стадии А (3,6 г, 17,72 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли этанол (20 мл), затем выдерживали в течение 2 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали этанолом и горячей водой и сушили в вакууме с получением 2,6 г (42,5%) продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия С.
Смесь продукта со стадии В (10 г, 28,82 ммоль) и 3Ν хлористо-водородной кислоты (100 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением 10 г (95%) продукта со стадии С в виде коричневого твердого вещества.
Стадия Ό.
Раствор продукта со стадии С (10 г, 27,39 ммоль) в этаноле (120 мл) гидрировали над 10% Ρά-С (2 г) в течение 6 ч при 60 фунт/кв.дюйм в аппарате Парра. Реакционную массу отфильтровывали через целит
- 137 022007 и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5 г (50%) продукта в виде коричневого твердого вещества.
Стадия Е.
Тионилхлорид (3 мл, 40,87 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Ό (5,0 г, 13,62 ммоль) в метаноле (50 мл) в атмосфере аргона при 0°С, и нагревали при 65°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подщелачивали водн. насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением продукта (5,0 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
Стадия Р.
Литийалюмогидрид (550 мг, 13,12 ммоль) добавляли тремя порциями к раствору продукта со стадии Е (5 г, 13,12 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором ΝΗ.φ'Ί и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60-120 меш, элюируя чистое соединение при 2% метанола в хлороформе с получением 3 г (68,3%) продукта в виде коричневого твердого вещества.
Стадия Ο.
К раствору 10% Рά-С (300 мг, 10%) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли продукт со стадии Р (3,0 г, 8,84 ммоль) и гидрировали при 80 фунт/кв.дюйм в аппарате Парра в течение 36 ч. Катализатор отфильтровывали через слой целита и концентрировали в вакууме и сушили с получением 1,5 г (68,3%) продукта в виде бесцветной жидкости.
Стадия Н.
Вос-ангидрид (0,56 мл, 2,46 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Ο (500 мг, 2,00 ммоль) и триэтиламина (0,54 мл, 4,00 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 350 мг (50%) продукта в виде желтой жидкости.
Стадия I.
Тионилхлорид (0,6 мл, 8,02 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Н (350 мг, 1,00 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подщелачивали насыщенным раствором NаΗСΟз и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 200 мг (72,7%) продукта в виде бесцветной жидкости.
Соединение затем получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом 5, начиная со стадии Ό, исходя из продукта со стадии I (200 мг, 0,727 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (152 мг, 0,872 ммоль), фторида цезия (165 мг, 1,08 ммоль) и йодида меди (20 мг, 0,109 ммоль), 1,2диаминоциклогексана (12 мг, 0,108 ммоль), муравьиной кислоты (10 мл).
Выход: 0,100 г (35,1%); Μδ т/ζ 392,2 (М+Н)+.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО/): δ 12,54 (з, Ьз); 8,25 (з, 1Η); 7,79 (з, 1Η); 7,79 (з, 1Η); 7,61 (з, 1Η); 7,39 (ά, 1Η); 7,05 (ά, 2Η); 6,81 (ά, 2Η); 4,86 (з, 1Η); 4,40-4,14 (т, 3Η); 2,82-2,74 (т, 2Η); 1,87 (з, 2Η); 1,69 (з, 2Η); 1,36-1,23 (т, 6Η).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 14,61 мин (96,4%).
- 138 022007
Пример 198. 4-(4-Морфолинобензил)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)оксазолидин-2-он.
Смесь 4-фторбензонитрила (10 г, 0,82 ммоль) и морфолина (50 мл) перемешивали в течение ночи в стальном сосуде при 100°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 7 г продукта в виде смолистого твердого вещества.
Стадия В.
Смесь продукта со стадии А (7 г, 37,23 ммоль) и конц. НС1 кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 8,3 г (96,3%) продукта в виде соли НС1.
Стадия С.
Тионилхлорид (5,8 мл, 80,30 ммоль) добавляли к реакционной смеси продукта со стадии В (8,3 г, 40,19 ммоль) в метаноле (80 мл) при 0°С и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения, которое разделяли между ЕЮАс и насыщ. раствором ЫаНСО3. Отделенный органический слой промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением 6 г (67,5%) продукта в виде твердого вещества.
Стадия Ό.
Раствор продукта со стадии С (6 г, 27,32 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли к суспензии литийалюмогидрида (2 г, 54,21 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -15°С и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором сульфата натрия, отфильтровывали через слой целита и промывали этилацетатом, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,12 г (78,58%) продукта в виде желтого твердого вещества.
Стадия Е.
Смесь продукта со стадии Ό (4,1 г, 21,2 ммоль), тионилхлорида (4,5 мл, 63,8 ммоль) в хлороформе (25 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением 4 г (91,3%) продукта в виде масла.
Стадия Р.
Диэтилацетамидомалонат (12,64 г, 0,058 ммоль) добавляли к свежеприготовленному раствору этоксида натрия при растворении металлического натрия (890 мг, 38,80 ммоль) в этаноле (20 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор продукта со стадии Е (4 г, 19,42 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при 0°С и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывали на- 139 022007 сыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), элюируя 30% этилацетата в петролейном эфире с получением 6 г (81%) продукта в виде смолистого твердого вещества.
Стадия С.
Смесь продукта со стадии Е (6 г, 15,3 ммоль) и конц. НС1 кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5 г (91,6%) продукта в виде соли НС1.
Стадия Н.
Тионилхлорид (1,56 мл, 21 ммоль) добавляли к реакционной смеси продукта со стадии С (3,5 г, 14 ммоль) в метаноле (30 мл) при 0°С, и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения, которое разделяли между ЕЮАс и насыщ. раствором NаΗС0з. Отделенный органический слой промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением 3 г (81%) продукта в виде твердого вещества.
Стадия I.
Раствор продукта со стадии Н (2 г, 7,57 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли к перемешиваемому раствору литийалюмогидрида (370 г, 9,84 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -15°С и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором сульфата натрия, отфильтровывали через слой целита и промывали этилацетатом, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,6 г (89,8%) продукта в виде желтого твердого вещества.
Стадия К.
Вос-ангидрид добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии I (1,6 г, 6,77 ммоль), триэтиламина (1,4 мл, 13,54 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 700 мг (30,83%) продукта в виде смолистого твердого вещества.
Стадия Ь.
Тионилхлорид (0,7 мл, 0,96 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии К (700 мг, 0,48 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подщелачивали насыщенным раствором NаΗС0з и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 25% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 200 мг (38%) продукта в виде твердого вещества.
Соединение затем получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом 5, начиная со стадии Ό, исходя из продукта со стадии Ь (175 мг, 0,67 ммоль), 1,2-диамино-4-йодбензола (140 мг, 0,8 ммоль), фторида цезия (200 мг, 1,32 ммоль), 1,2-диаминоциклогексана (20 мг) и йодида меди (35 мг), муравьиной кислоты (2 мл), 1 М НС1 в диэтиловом эфире (0,2 мл).
Выход: 0,035 г (13,8%); МЗ т/ζ 379,4 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,58 (5, 1Н); 8,08 (5, 1Н); 7,87 (ά, 1Н); 7,72 (ά, 1Н); 4,98 (μ, 1Н); 4,42 (ΐ, 2Н); 4,20 (д, 2Н); 3,75 (5, 4Н); 3,09 (5, 4Н); 2,85-2,78 (т, 2Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 6,59 мин (99,18%).
Пример 199. (З)-3 -(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-4-фенэтилоксазолидин-2-он.
Диэтилацетамидомалонат (9,39 г, 43,22 ммоль) добавляли к свежеприготовленному этоксиду натрия, полученному добавлением натрия (2,49 г, 108,05 ммоль) к абсолютному этанолу (80 мл) при 0°С.
- 140 022007
Реакционную массу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 25 мин. Охлаждали до 0°С и добавляли раствор (2-бромэтил)бензола (8,0 г, 43,22 ммоль). Реакционную массу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель упаривали в вакууме и полученный остаток разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 25% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента приводила к получению 2,89 г (20,83%) продукта в виде кремового твердого вещества.
Стадия В.
Суспензию продукта со стадии А (2,88 г, 8,97 ммоль) в концентрированной хлористо-водородной кислоте (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 26 ч. Летучие примеси упаривали в вакууме и совместно упаривали с толуолом и сушили при пониженном давлении с получением 1,46 г (90,96%) продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия С.
Тионилхлорид (1,2 мл, 16,44 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии В (1,45 г, 8,10 ммоль) в метаноле (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Летучие примеси упаривали в вакууме и полученный остаток разделяли между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1,36 г (87,2%) продукта в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия Ό.
Раствор продукта со стадии С (1,05 г, 5,44 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли к суспензии литийалюмогидрида (206 мг, 5,44 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 15 мин. Повторно охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором сульфата натрия. Отфильтровывали через целит, промывали хлороформом. Объединенные фильтраты и промывки промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 800 мг (89,18%) продукта в виде бледно-коричневой жидкости.
Стадия Е.
Триэтиламин (1,4 мл, 10,04 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,4 мл, 6,10 ммоль) добавляли последовательно к раствору продукта со стадии Ό (800 мг, 4,84 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную массу выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого соединения. Очистка ускоренной колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия с помощью 25% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента приводила к получению 800 мг (62,5%) продукта в виде бледно-желтого сиропа.
Стадия Р.
Тионилхлорид (2,0 мл, 27,39 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Е (800 мг, 3,02 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С. Реакционную массу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Летучие примеси упаривали в вакууме, дважды совместно перегоняли с толуолом с получением сырого вещества. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 50% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 500 мг (86,8%) продукта со стадии Р в виде бледно-коричневого сиропа, который кристаллизовался в кремовое твердое вещество при хранении.
Соединение затем получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом 5, начиная со стадии Ό, исходя из продукта со стадии Р (480 мг, 2,51 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (470 мг, 2,51 ммоль), фторида цезия (572 мг, 3,76 ммоль) и йодида меди (72 мг, 0,376 ммоль), 1,2-диаминоциклогексана (43 мг, 0,376 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл), 1 М НС1 в диэтиловом эфире (0,39 мл, 0,39 ммоль).
Выход: 0,235 г (10,3%); М8 т/ζ 308,4 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 9,47 (з, 1Н); 7,99 (з, 1Н); 7,85 (Д, 1Н); 7,58 (Д, 1Н); 7,22 (1, 2Н); 7,167,10 (т, 3Н); 4,76-4,75 (т, 1Н); 4,60 (1, 1Н); 4,36-4,32 (т, 1Н); 2,61-2,50 (объединенный с ДМСО, 2Н); 1,90-1,81 (т, 2Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 9,20 мин (100%).
Пример 200. 3-(1Н-Бензо[Д]имидазол-5-ил)-4-(4-(циклогексилокси)фенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 6, исходя из 4(циклогексилокси)бензальдегида (4 г, 19,60 ммоль), цианида калия (1,60 г, 24,50 ммоль), карбоната аммония (5,64 г, 58,8 ммоль), 10% водного раствора гидроксида натрия (80 мл), 10% водного раствора гидроксида натрия (120 мл), ди-трет-бутилдикарбоната (14,47 г, 66 ммоль), карбоната калия (1,78 г, 129,94 ммоль), метилйодида (1,46 г, 10,31 ммоль), боргидрида натрия (1,13 г, 29,76 ммоль), тионилхлорида (20
- 141 022007 мл, 273,9 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (561 мг, 3,0 ммоль), фторида цезия (912 мг, 6,0 ммоль), йодида меди (85 мг, 0,45 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл).
Выход: 120 мг (1,6%), М8 т/ζ 378,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,91 (5, 1Н); 7,62 (5, 1Н); 7,48 (ά, 1Н); 7,19 (ά, 3Н); 6,81 (ά, 2Н); 5,33 (ΐ, 2Н); 4,79 (ΐ, 1Н); 4,17 (ΐ, 1Н); 4,14 (5, 1Н); 1,9 (ΐ, 2Н); 1,75 (ά, 2Н); 1,56-1,25 (т, 6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 14,40 мин (100%).
Пример 201. (δ)-3-(7-Меτил-1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)-4-(4-пропоксифенил)оксазолидин-2-он.
(8)-4-(4-Пропоксифенил)оксазолидин-2-он использовали в качестве исходного материала, и синтез осуществляли, как описано выше.
Соединение синтезировали, исходя из (8)-4-фенилоксазолидин-2-она (1 экв., 0,1 г, 0,45 ммоль), 5бром-3-метилбензол-1,2-диамина (1 экв., 0,091 г, 0,45 ммоль), йодида меди(1) (0,1 экв., 0,009 г, 0,045 ммоль), фторида цезия (2 экв., 0,137 г, 0,9 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,1 экв., 0,006 мл, 0,05 ммоль). Высушенные твердые вещества объединяли в реакционной колбе, и колбу насыщали аргоном. В колбу добавляли раствор циклогексан-1,2-диамина в 4 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 48 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 45°С и отфильтровывали через слой целита®. Слой промывали теплым дихлорметаном и раствор концентрировали при пониженном давлении. Промежуточный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
Выход: 0,092 г (59,9%).
(8)-3-(3,4-Диамино-5-метилфенил)-4-(4-пропоксифенил)оксазолидин-2-он растворяли в триэтилортоформиате и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения избыток триэтилортоформиата удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
Выход: 0,016 г (16,9%).
Общий выход: 10,1%; М8 т/ζ 352,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 0,89-0,92 (т, 3Н); 1,60-1,71 (т, 2Н); 2,40-2,42 (т, 3Н); 3,81-3,84 (т, 2Н); 4,08-4,12 (т, Н); 4,75-4,79 (т, Н); 5,60-5,64 (т, Н); 6,83-6,86 (т, 2Н); 7,04-7,13 (т, Н); 7,26-7,35 (т, 3Н); 8,08-8,14 (т, Н); 12,40 (Ьг 5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 11,99 мин (93,8%).
Пример 202. (δ)-3-(6,7-Димеτил-1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)-4-(4-пропоксифенил)оксазолидин-2-он.
(8)-4-(4-Пропоксифенил)оксазолидин-2-он использовали в качестве исходного материала, и синтез осуществляли, как описано выше.
Соединение синтезировали, исходя из (8)-4-фенилоксазолидин-2-она (1 экв., 0,1 г, 0,45 ммоль), 5бром-3,4-диметилбензол-1,2-диамина (1 экв., 0,097 г, 0,45 ммоль), йодида меди(1) (0,1 экв., 0,009 г, 0,045 ммоль), фторида цезия (2 экв., 0,137 г, 0,9 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,1 экв., 0,006 мл, 0,05 ммоль). Высушенные твердые вещества объединяли в реакционной колбе, и колбу насыщали аргоном. В колбу добавляли раствор циклогексан-1,2-диамина в 4 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 48 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 45°С и отфильтровывали через слои целита®. Слои промывали теплым дихлорметаном и раствор концентрировали при пониженном давлении. Промежуточный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
Выход: 0,020 г (12,5%).
(8)-3-(4,5-Диамино-2,3-диметилфенил)-4-(4-пропоксифенил)оксазолидин-2-он растворяли в триэтилортоформиате и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения избыток триэтилортоформиата удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт очищали РРЬС с помощью градиента хлороформ-метанол (0^10%).
Выход: 0,008 г (39,1%).
Общий выход: 4,9%; М8 т/ζ 366,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 0,89-0,93 (т, 3Н); 1,61-1,69 (т, 2Н); 2,16 (Ьг 5, 3Н); 2,39 (Ьг 5, 3Н); 3,78-3,86 (т, 2Н); 4,30-4,34 (т, Н); 4,77-4,86 (т, Н); 5,57-5,63 (т, Н); 6,82-6,83 (т, 2Н); 7,29-7,31 (т, 2Н); 7,40-7,49 (т, Н); 8,09 (Ьг 5, Н); 12,36 (Ьг 5, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]:Туд 11,71 мин (90,9%).
Пример 203. (δ)-4-(4-(2-Меτоксиэτокси)фенил)-3-(1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)оксазолидин-2-он.
- 142 022007
Стадия А.
2-Метоксиэтанол (0,389 мг, 5,12 ммоль), трифенилфосфин (1,68 г, 6,4 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил(метоксикарбонил)(4-гидроксифенил)метилкарбамата (1,2 г, 4,27 ммоль) в ТГФ (20 мл), перемешивали в течение 10 мин. Добавляли ΌΕΑΌ (1,16 г, 6,4 ммоль). Затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После исчезновения исходного материала реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом 3 раза. Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой (3x100 мл), затем насыщенным раствором хлорида натрия (2x100 мл) и сушили безводным сульфатом натрия. Затем концентрировали в вакууме с получением 800 мг (57,14%) продукта в виде бледно-желтой маслянистой жидкости.
Стадия В.
К раствору продукта со стадии А (800 мг, 3,31 ммоль) в метаноле (20 мл) при 0°С порциями добавляли боргидрид натрия (500 мг, 13,27 ммоль) и хорошо перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем метанол отгоняли и полученный остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой (3x100 мл), затем насыщенным раствором хлорида натрия (2x100 мл), и сушили безводным сульфатом натрия. Затем концентрировали в вакууме с получением 700 мг (97,22%) продукта в виде бледно-желтой маслянистой жидкости.
Стадия С.
К раствору продукта со стадии В (700 мг, 2,25 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (0,32 мл, 4,5 ммоль) и хорошо перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем реакционную массу концентрировали в вакууме с получением 450 мг (84%) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Соединение затем синтезировали в соответствии со способом 6, исходя из продукта со стадии С (0,45 г, 1,89 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (0,355 г, 1,89 ммоль), фторида цезия (0,577 г, 3,79 ммоль) и йодида меди(11) (54 мг, 0,28 ммоль), 2-диаминоциклогексана (32 мг, 0,28 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл).
Выход: 0,2 г (29,9%); М8 т/ζ 354,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άγ δ 10,10 (Вк, 1Н); 7,91 (ά, 1Н); 7,55 (ά, 1Н); 7,26-7,20 (объединенный с СЭС13, 1Н); 6,85 (ά, 2Н); 5,35 (ц, 1Н); 4,79 (1, 1Н); 4,26 (ц, 1Н); 4,05 (1, 2Н); 3,71 (1, 2Н) 3,43 (ά, 3Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 9,98 мин (96,48%).
Пример 204. (§)-4-(4-(2-(Диметиламино)этокси)фенил)-3-(1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)оксазолидин2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5, исходя из 4-(2(диметиламино)этокси)бензальдегида (3 г, 15,70 ммоль), 2,3 М н-бутиллития (13,65 мл, 15,7 ммоль), трифенилфосфонийметилбромида (11,21 г, 17 ммоль) трет-бутилгипохлорита (2,7 мл, 22,32 ммоль), третбутилкарбамата (2,66 г, 22,72 ммоль), 0,4 М водного раствора гидроксида натрия (0,9 г в 57 мл воды), дигидрата осмата (100 мг, 0,29 ммоль), тионилхлорида (1,2 мл, 16,49 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (0,31 мг, 0,1,672 ммоль) и йодида меди (44 мг, 0,228), 1,2-диаминоциклогексана (26 мг, 0,228), муравьиной кислоты (3 мл).
Выход: 0,110 г (2,0%); М8 т/ζ 367,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 10,40 (Вк, 1Н); 7,89 (к, 1Н); 7,53 (к, 1Н); 7,26-7,19 (объединенный с СЭС13, 5Н); 6,81 (ά, 2Н); 5,33 (1, 1Н); 4,79 (ц, 1Н); 4,25 (1, 1Н); 4,00 (1, 2Н); 2,70 (1, 2Н); 2,34-2,25 (т, 6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 5,79 мин (94,7%).
Пример 205. 3-(1Н-Бензо[ά]имидазол-5-ил)-4-(2,6-дифτор-4-меτоксифенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 6, исходя из 2,6-дифтор-4метоксибензальдегида (4 г, 23,25 ммоль), цианида калия (1,8 мг, 27,90 ммоль), карбоната аммония (10,95 г, 69,76 ммоль), 10% водного раствора гидроксида натрия (50 мл), тионилхлорида (2,6 мл, 36,86 ммоль), боргидрида натрия (2,31 г, 64,37 ммоль), триэтиламина (2,4 мл, 17,73 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (1,5 мл, 7,09 ммоль), тионилхлорида (3,3 мл, 46,2 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (0,734 г, 3,93 ммоль), фторида цезия (1,19 г, 7,86 ммоль) и йодида меди (II) (112 мг, 5,89 ммоль), 1,2диаминоциклогексана (67 мг, 5,89 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл).
Выход: 175 мг (2,2%). М8 т/ζ 346,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,45 (Ьк, 1Н); 7,97 (к, 1Н); 7,72 (Ьк, 1Н); 7,39 (к, 1Н); 7,26 (к, 1Н); 6,37 (ά, 1Н); 5,87 (к, 1Н); 4,83 (1, 1Н); 4,47 (1, 1Н); 3,70 (к, 3Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 9,17 мин (100%).
Пример 206. (§)-3-(1Н-Бензо[ά]имидазол-5-ил)-4-(4-(диэтиламино)фенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 6, исходя из трет-бутил-(К)-1-(4(диэтиламино)фенил)-2-гидроксиэтилкарбамата (0,500 г, 21,623 ммоль), тионилхлорида (0,95 мл, 12,98 ммоля, 4-бром-1,2-диаминобензола (219 мг, 1,175 ммоль), фторида цезия (324 мг, 2,136 ммоль) и йодида меди (30 мг, 0,160 ммоль), 1,2-диаминоциклогексана (0,02, 0,1602 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл).
Выход: 0,05 г (0,6%). М8 т/ζ 351,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άγ δ 12,44 (ά, 1Н); 8,17 (ά, 1Н); 7,56-7,13 (т, 5Н); 6,55 (ά, 2Н); 5,54 (1,
- 143 022007
1Н); 4,75 (ί, 1Н); 4,09 (ί, 1Н); 3,39-3,20 (т, 4Н); 1,23-0,98 (т, 6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 6,04 мин (97,7%).
Пример 207. (8)-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(бис-2-метоксиэтил)амино)фенил)оксазолидин-2он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 6, исходя из трет-бутил-(К)-1-(4-(бис-(2метоксиэтил)амино)фенил)-2-гидроксиэтилкарбамата (0,350 г, 0,951 ммоль), тионилхлорида (0,55 мл, 7,608 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (111 мг, 0,598 ммоль), фторида цезия (165 мг, 1,08 ммоль) и йодида меди (15 мг, 0,081 ммоль), 1,2-диаминоциклогекса (0,06, 0,598 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл).
Выход: 0,04 г (10,8%). Μ8 т/ζ 411,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,89 (ά, 1Н); 7,60-7,45 (т, 2Н); 7,26-7,11 (объединенный с С1)С1;. 3Н); 6,61 (ά, 2Н); 5,60 (ί, 1Н); 4,77 (ί, 1Н); 4,33 (ί, 1Н); 3,60-3,49 (т, 8Н); 3,32 (5, 6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 10,09 мин (96%).
Пример 208. (8)-3-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(дициклопропиламино)фенил)оксазолидин-2он.
Стадия А.
Суспензию 4-фторбензонитрила (6 г, 0,0495 моль), циклопропиламина (10,3 мл, 0,1487 моль) и карбоната калия (34,21 г, 0,198 моль) в ДМСО (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную массу охлаждали и выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с помощью 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 5 г продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия В.
Цианоборгидрид натрия (2,98 г, 47,4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии А (5 г, 31,64 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) и 1-этоксициклопропилокситриметилсилане при комнатной температуре и нагревали при 85°С в течение 3 ч. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Продукт очищали колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия с помощью 8% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 3 г продукта белого кристаллического твердого вещества.
Стадия С.
25% ИГВАЬ в толуоле (11,47 мл, 20,2 ммоль) добавляли по каплям к раствору продукта со стадии В (2 г, 10 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл) при -45°С, и оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч, реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения, которое очищали колоночной хроматографией на оксиде алюминия с помощью 40% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 2 г продукта в виде желтой жидкости.
Соединение затем получали в соответствии со способом 5, исходя из продукта со стадии С (1,6 г, 7,96 ммоль), 2,3 М н-бутиллития в гексане (6,19 мл, 14,92 ммоль), трифенилфосфонийметилбромида (6,68 г, 15,92 ммоль), трет-бутилгипохлорида (2 мл, 18,85 ммоль), Вос-карбамата (2,17 г, 18,60 ммоль), (ПНЦ)2РНАЬ (240 мг, 0,309 ммоль), дигидрата осмата калия (90 мг, 0,247 ммоль), тионилхлорида (0,439 мл, 6,024 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (130 мг, 0,697 ммоль), фторида цезия (212 мг, 1,395 ммоль) и йодида меди (20 мг, 0,104 ммоль), 1,2-диаминоциклогексана (1 мл), ацетата формамидина (23 мг, 0,219 ммоль).
Выход: 0,03 г (0,6%). Μ8 т/ζ 375,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,94 (5, 1Н); 7,67 (5, 1Н); 7,52 (5, 1Н); 7,15 (ά, 3Н); 6,96 (ά, 2Н); 5,34 (ц, 1Н); 4,77 (ί, 1Н); 4,27 (φ 1Н); 2,40-2,38 (ί, 1Н); 0,88-0,80 (т, 4Н); 0,64-0,63 (т, 4Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 14,39 мин (95%).
Пример 209. (8)-3-(1Н-БензоВДимидазол-6-ил)-4-(бифенил-4-ил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали, исходя из 4-винилбифенила (1,55 г, 8,6 ммоль), этилкарбамата (2,38 г, 26,7 ммоль), 5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (2,6 г, 13,2 ммоль), (ПНЦ)2РНАЬ (0,402 г, 0,52 ммоль), К2О5О4х2Н2О (0,127 г, 0,34 ммоль), 0,38 М водного раствора №ЮН (74 мл, 28 ммоль), 4-йодбензол-1,2- 144 022007 диамина (0,35 г, 1,5 ммоль), йодида меди(1) (0,029 г, 0,15 ммоль), фторида цезия (0,456 г, 3 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,018 мл, 0,15 ммоль), триэтилортоформиата (10 мл), как описано в способе 5.
Выход: 0,011 г (0,4%); Μδ т/ζ 356,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 4,19-4,30 (т, Н); 4,73-4,84 (т, Н); 5,25-5,51 (т, Н); 7,29-7,68 (т, 12Н); 7,94-8,22 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 12,22 мин (100%).
Примеры 210, 211, 212. 3-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(4-оксоциклогексил)фенил)оксазолидин2-он, 3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(4-метоксициклогексил)фенил)оксазолидин-2-он и 3-(1НбензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(4-гидроксициклогексил)фенил)оксазолидин-2-он.
Стадия А.
Боргидрид натрия (0,54 г, 14,36 ммоль) добавляли к раствору 4-фенилциклогексанона (5,0 г, 28,73 ммоль) в этаноле (50 мл) при КТ и перемешивали в течение 0,5 ч. Упаривали реакционную смесь и гасили реакционную смесь раствором хлорида аммония и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 5,0 г продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия В.
Гидросульфат тетрабутиламмония (1,42 г, 4,21 ммоль), затем диметилсульфат (14,15 г, 112,35 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии А (5,0 г, 28,08 ммоль) в смеси 1:1 соотношения 50% МаОН:толуол (100 мл) и нагревали при 80°С в течение 48 ч. Разбавляли реакционную смесь водой, подкисляли 10% НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и упаривали досуха с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш) путем элюирования 2-4% этилацетата в петролейном эфире с получением 4,0 г продукта в виде бесцветного масла.
Стадия С.
Этилхлороксалат (7,16 мл, 63,15 ммоль) и А1С13 (8,42 г, 63,15 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии В (2,0 г, 13,33 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при -20°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Гасили насыщенным раствором ΝαНС03 при 0°С и отфильтровывали и промывали избытком этилацетата (200 мл), и органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Να2δ0.4 и упаривали при пониженном давлении с получением 3,0 г продукта в виде коричневой жидкости.
Стадия Ό.
Гидрохлорид гидроксиламина (1,44 г, 20,68 ммоль) и ацетат натрия (1,69 г, 20,68 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии С (2,5 г, 10 ммоль) в этаноле (30 мл), нагревали при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха с получением сырого соединения. Сырое соединение суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили безводным сульфатом натрия и упаривали
- 145 022007 досуха с получением 3,1 г продукта в виде бесцветной жидкости.
Стадия Е.
К раствору 10% Рб-С (0,62 г, 20%) в этаноле добавляли продукт со стадии Ό (3,1 г, 10,16 ммоль) и гидрировали при 80 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре в течение ночи. Затем катализатор отфильтровывали через слой целита и растворитель упаривали с получением 3,0 г продукта в виде бесцветной жидкости.
Стадия Р.
Вос-ангидрид (2,23 г, 10,3 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Е (3,0 г, 10,30 ммоль) и триэтиламина (1,6 мл, 12,37 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 2,9 г сырого продукта в виде коричневого масла.
Стадия С.
Боргидрид натрия (0,82 г, 21,48 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Р (2,1 г, 5,37 ммоль) в этаноле (30 мл) при КТ и нагревали при 50°С в течение 3 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт гасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο (25 мл), разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои и промывали насыщенным раствором хлорида натрия и упаривали досуха с получением 1,5 г продукта в виде смолистой массы.
Стадия Н.
Тионилхлорид (2,5 мл, 34,38 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии С (1,5 г, 4,29 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 12 ч. Растворитель упаривали и подщелачивали насыщенным раствором NаНСОз (10 мл) и экстрагировали хлороформом (3x25 мл), и объединенные органические слои сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1,0 г продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия I.
Смесь продукта со стадии Н (1г, 3,63 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (0,74 г, 3,99 ммоль), фторида цезия (1,1 г, 7,26 ммоль) и йодида меди (0,1 г, 0,54 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) насыщали аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,2-диаминоциклогексан (61 мг, 0,22 ммоль) и продолжали насыщение в течение 15 мин. Реакционную массу перемешивали в течение 24 ч при 120°С в закрытой колбе. Реакционную смесь отфильтровывали через целит, промывали диоксаном и упаривали досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия, элюируя 3% метанолом в хлороформе в качестве элюента, с получением 1 г продукта в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Пример 211.
Смесь продукта со стадии I (1,1 г, 2,62 ммоль), муравьиной кислоты (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при 90°С, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырое соединение обрабатывали н-пентаном и сушили с получением 1 г соединения примера 211. Μδ т/ζ 392,5 (М+Н)+, ВЭЖХ [А]: Туд 12,00 мин (92,96%).
Пример 212.
Раствор 18-краун-6 (4,46 г, 16,87 ммоль) насыщали йодидом калия в сухом дихлорметане (30 мл), добавляли к раствору соединения примера 211 (1,1 г, 2,81 ммоль), охлаждали до -30°С, к смеси добавляли трибромид бора (0,8 мл, 8,43 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили раствором бикарбоната натрия, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и упаривали досуха с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали на нейтральном оксиде алюминия, элюируя 3-4% метанола в хлороформе с получением 450 мг соединения примера 212. Μδ т/ζ 378,4 (М+Н); ВЭЖХ [А]: Туд 9,95 мин (93,81%).
Пример 210.
Раствор соединения примера 212 (0,4 г, 1,06 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли к суспензии 1ВХ (0,89 г, 3,18 ммоль) в ДМСО (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Отфильтровывали реакционную смесь, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 300 мг РЦРЬ-188 (ВЭЖХ~93%) в виде белого твердого вещества. 80 мг затем очищали препаративной ТСХ, элюируя 4% метанола в хлороформе с получением 50 мг соединения примера 153 в виде белого твердого вещества.
- 146 022007
Выход: 0,05 г (12,0%), М8 т/ζ 376,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 12,39 (ά, 1Н); 8,15 (ά, 1Н); 7,61-7,20 (т, 7Н); 5,73 (ά, 1Н); 4,80 (ΐ, 1Н); 4,22 (ΐ, 1Н); 2,98 (ΐ, 1Н); 2,56 (объединенный с ДМСО, 1Н); 2,21 (ά, 2Н); 1,99 (ά, 2Н); 1,78 (ά, 2Н), ВЭЖХ [А]: Туд 10,69 мин (94,8%).
Пример 213. 3-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(4-морфолиноциклогексил)фенил)оксазолидин-2он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5, исходя из н-бутиллития (2,3 М в гексане; 3,66 мл, 7,32 ммоль), трифенилфосфонийбромида (2,6 г, 7,32 ммоль), 4-(4морфолиноциклогексил)бензальдегида (1г, 3,66 ммоль), трет-бутилгипохлорита (1,13 мл, 8,85 ммоль), Вос-карбамата (1,03 г, 8,85 ммоль) 0,4 М водного раствора гидроксида натрия (360 мг в 10 мл), (ПНЦ)2РНАЬ (114 мг, ммоль), дигидрата осмата калия (40 мг, 0,12 ммоль), тионилхлорида (0,6 мл, 8 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (160 мг, 0,84 ммоль) и фторида цезия (190 мг, 1,26 ммоль), йодида меди (25 мг, 0,13 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексана (15 мг, 0,13 ммоль), муравьиной кислоты (10 мл).
Выход: 40 мг (2,4%), М8 т/ζ 447,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 12,38 (з, 1Н); 8,15 (з, 1Н); 7,60-7,16 (т, 6Н); 5,69 (ΐ, 1Н); 4,8 (ΐ, 1Н); 4,13-4,10 (ц, 1Н); 3,57 (ΐ, 4Н); 2,56 (объединенный с ДМСО, 1Н); 2,33 (з, 4Н); 2,11 (з, 1Н); 1,91-1,67 (т, 5Н); 1,45-1,38 (т, 4Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 7,95 мин (97,87%).
Пример 214. 3-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали как описано выше, исходя из следующих соединений:
Стадия А.
1-Фенилпирролидин (1г, 6,8 ммоль), этил-2-хлор-2-оксоацетат (0,84 мл, 7,5 ммоль), хлорид алюминия (1,81 г, 13,6 ммоль).
Стадия В.
Гидрохлорид гидроксиламина (0,17 г, 2,49 ммоль); ацетат натрия (0,27 г, 3,32 ммоль).
Стадия С.
ΡάС (10%, 0,02 г).
Стадия Ό.
М раствор литийалюмогидрида в ТГФ (1,3 мл, 2,62 ммоль).
Стадия Е.
Ди(имидазол-1-ил)метанон (0,2 г, 1,23 ммоль), затем в соответствии со способом 5, стадия Ό, исходя из 4-йодбензол-1,2-диамина (0,066 г, 0,28 ммоль), йодида меди(1) (0,006 г, 0,028 ммоль), фторида цезия (0,085 г, 0,56 ммоль), циклогексан-1,2-диамина (0,004 мл, 0,028 ммоль), триэтилортоформиата (1 мл), выход: 0,007 г (0,6%); М8 т/ζ 349,2 (М+Н)+, 175,4 (М+2Н)2+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1,63-1,72 (т, 2Н); 1,90-1,98 (т, 4Н); 3,32-3,36 (т, 4Н); 4,29-4,33 (т, Н); 4,85-4,89 (т, Н); 5,61-5,65 (т, Н); 7,42-7,44 (т, 2Н); 7,51-7,55 (т, 3Н); 7,61 (ά, Н, 1=2,1 Гц); 7,94 (з, Н);
8,21 (ά, Н, 1=7,7 Гц); 8,49-8,51 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 10,69 мин (84,7%).
Пример 215. (§)-3 -(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-4-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 4-(пиперидин-1-ил)бензальдегида (2 г, 10,6 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромида (5,1 г, 14,3 ммоль), 1,6 М раствора бутиллития в ТГФ (8,9 мл, 14,3 ммоль), выход: 1,5 г (75,7%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (1,5 г, 8 ммоль), этилкарбамат (2,22 г, 24,9 ммоль), 5,5- 147 022007 диметилимидазолидин-2,4-дион (2,41 г, 12,23 ммоль), (ЭНС)2РНАЬ (0,312 г, 0,4 ммоль), К20к04х2Н20 (0,118 г, 0,32 ммоль), 0,41 М водный раствор №ЮН (60,2 мл, 24,5 ммоль), выход: 0,38 г (16,2%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (0,38 г, 1,3 ммоль), 0,2 М водный раствор №ЮН (35,75 мл), выход: 0,24 г (75%).
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (0,24 г, 1 ммоль), 4-йодбензол-1,2-диамин (0,234 г, 1 ммоль), йодид меди(1) (0,019 г, 0,1 ммоль), фторид цезия (0,304 г, 2 ммоль), циклогексан-1,2-диамин (0,013 мл, 0,1 ммоль), триэтилортоформиат (4 мл), выход: 0,010 г (6,9%).
Общий выход: 0,010 г (0,7%); М8 т/ζ 363,2 (М+Н)+, 182,2 (М+2Н)2+.
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,52-1,54 (т, 2Н); 1,63 (Ьг к, 4Н); 3,08-3,10 (т, 4Н); 4,22-4,26 (т, Н); 4,73-4,77 (т, Н); 5,30 (Ьг к, Н); 6,79-6,81 (т, 2Н); 7,13-7,19 (т, 3Н); 7,50 (Ьг к, Н); 7,61 (Ьг к, Н); 7,95 (Ьг к, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 6,54 мин (97,8%).
Пример 216. (§)-3-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-4-(3-(пиперидин-1-ил)фенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 3-(пиперидин-1-ил)бензальдегида (1,5 г, 7,9 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромида (3,83 г, 10,7 ммоль), 1,6 М раствора бутиллития в ТГФ (6,7 мл, 10,7 ммоль), выход: 1,1 г (74%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (1,1 г, 5,9 ммоль), этилкарбамат (1,62 г, 18,21 ммоль), 5,5диметилимидазолидин-2,4-дион (1,76 г, 8,96 ммоль), (ЭНС)2РНАЬ (0,229 г, 0,29 ммоль), К20к04х2Н20 (0,087 г, 0,23 ммоль), 0,41 М водный раствор №ЮН (44 мл, 17,9 ммоль), выход: 0,2 г (11,6%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (0,2 г, 0,68 ммоль), 0,2 М водный раствор №ЮН (18,8 мл), выход: 0,15 г (89%).
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (0,15 г, 0,61 ммоль), 4-йодбензол-1,2-диамин (0,142 г, 0,61 ммоль), йодид меди(1) (0,011 г, 0,06 ммоль), фторид цезия (0,183 г, 1,22 ммоль), циклогексан-1,2-диамин (0,008 мл, 0,06 ммоль), триэтилортоформиат (10 мл), выход: 0,010 г (4,5%).
Общий выход: 0,010 г (0,3%); М8 т/ζ 363,2 (М+Н)+, 182,2 (М+2Н)2+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,51-1,55 (т, 2Н); 1,60-1,64 (т, 4Н); 3,04-3,12 (т, 4Н); 4,23-4,26 (т, Н); 4,76-4,80 (т, Н); 5,30-5,34 (т, Н); 6,70-6,72 (т, Н); 6,78-6,80 (т, 2Н); 7,12-7,16 (т, Н); 7,29 (Ьг к, Н); 7,46 (Ьг к, Н); 7,66 (Ьг к, Н); 7,96 (Ьг к, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 4,43 мин (88%).
Пример 217. (§)-3-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-4-(4-морфолинофенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 4-морфолинобензальдегида (2 г, 10,5 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромида (5,04 г, 14,12 ммоль), 1,6 М раствора бутиллития в ТГФ (8,8 мл, 14,12 ммоль), выход: 0,78 г (58,6%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (0,78 г, 4,1 ммоль), этилкарбамат (1,14 г, 12,7 ммоль), 5,5диметилимидазолидин-2,4-дион (1,24 г, 6,3 ммоль), (ЭНС)2РНАЬ (0,16 г, 0,21 ммоль), К20к04х2Н20 (0,06 г, 0,16 ммоль), 0,41 М водный раствор №ЮН (30,7 мл, 12,5 ммоль), выход: 0,4 г (33,1%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (0,4 г, 1,4 ммоль), 0,2 М №ЮН в метаноле (37,5 мл), выход: 0,285 г (60,1%).
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (0,14 г, 0,56 ммоль), 4-йодбензол-1,2-диамин (0,13 г, 0,56 ммоль), йодид меди(1) (0,011 г, 0,06 ммоль), фторид цезия (0,17 г, 1,13 ммоль), циклогексан-1,2-диамин (0,008 мл, 0,06 ммоль), триэтилортоформиат (4 мл), выход: 0,062 г (30,2%).
Общий выход: 3,5%; М8 т/ζ 365,3 (М+Н)+, 183,4 (М+2Н)2+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,07-3,09 (т, 4Н); 3,77-3,79 (т, 4Н); 4,21-4,25 (т, Н); 4,74-4,79 (т, Н); 5,30-5,34 (т, Н); 6,78-6,80(т, 2Н); 7,17-7,19 (т, 3Н); 7,42 (Ьг к, Н); 7,58 (Ьг к, Н), 7,87 (Ьг к, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 7,31 мин (98,8%).
Пример 218. (§)-3 -(1Н-Бензо [й]имидазол-5 -ил)-4-(3 -морфолинофенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 3-морфолинобензальдегида (2 г, 10,5 ммоль), метилтрифе- 148 022007 нилфосфонийбромида (5,04 г, 14,12 ммоль), 2 М раствора бутиллития в ТГФ (8,8 мл, 14,12 ммоль), выход: 1,16 г (58,6%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (1,16 г, 6,14 ммоль), этилкарбамат (1,7 г, 19 ммоль), 5,5диметилимидазолидин-2,4-дион (1,84 г, 9,36 ммоль), (□Нр^Н^ (0,239 г, 0,31 ммоль), К2О8О4х2Н2О (0,09 г, 0,25 ммоль), 0,41 М водный раствор ЫаОН (46,2 мл, 18,7 ммоль), выход: 0,27 г (14,9%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (0,27 г, 0,92 ммоль), 0,2 М водный раствор ЫаОН (25,3 мл), выход: 0,180 г (80%).
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (0,07 г, 0,28 ммоль), 4-йодбензол-1,2-диамин (0,066 г, 0,28 ммоль), йодид медиД) (0,006 г, 0,03 ммоль), фторид цезия (0,085 г, 0,56 ммоль), циклогексан-1,2-диамин (0,004 мл, 0,03 ммоль), триэтилортоформиат (2 мл), выход: 0,010 г (10%).
Общий выход: 0,010 г (0,7%); Μδ т/ζ 365,2 (М+Н)+, 183,4 (М+2Н)2+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ): δ 3,00-3,10 (т, 4Н); 3,74-3,76 (т, 4Н); 4,22-4,26 (т, Н); 4,81-4,87 (т, Н); 5,55-5,59 (т, Н); 6,83-6,84 (т, 2Н); 6,93 (8, Н); 7,16-7,20 (т, Н); 7,37 (8, Н); 7,87 (Ьг 8, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 8,56 мин (93,9%).
Пример 219. 3-(1Н-БензоЩ]имидазол-5-ил)-4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)оксазолидин-2он.
Стадия А.
Этилхлороксалат (5,5 мл, 49,38 ммоль) и А1С13 (6,5 г, 49,38 ммоль) добавляли к раствору тетрагидро-4-фенил-2Н-пирана (2,0 г, 12,34 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при -20°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч, и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Затем смесь гасили насыщенным раствором ЫаНСО3 при 0°С и отфильтровывали и промывали избытком этилацетата (200 мл), и органический слой отделяли и сушили Ыа^О4 и упаривали при пониженном давлении с получением 2,0 г (62,5%) продукта в виде коричневой жидкости.
Стадия В.
Гидроксиламингидрохлорид (1,65 г, 23,86 ммоль) и ацетат натрия (1,95 г, 23,86 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии В (2,5 г, 9,54 ммоль) в этаноле (25 мл), нагревали при 80°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха с получением 2,42 г (91%) продукта в виде бесцветной жидкости.
Стадия С.
К раствору 10% Ρά-С (350 мг, 10%) в этаноле добавляли продукт со стадии В (3,5 г, 12,63 ммоль) в сосуде для гидрирования при 80 фунт/кВ. дюйм при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем катализатор отфильтровывали через слой целлита и растворитель упаривали с получением 1,7 г (51,5%) продукта в виде бесцветной жидкости.
Стадия Ό.
Вос-ангидрид (2,5 мл, 11,40 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии С (3,0 г, 11,40 ммоль) и триэтиламина (2,4 мл, 11,40 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией, используя нейтральный оксид алюминия, чистый продукт элюировался при 15% этилацетата в петролейном эфире в качестве растворителя с получением 2,3 г (56%) продукта в виде желтой жидкости.
Стадия Е.
Литийалюмогидрид (150 мг, 3,57 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии С (1,3 г, 3,57 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч, и реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором ЫН4С1 (25 мл), и смесь отфильтровывали и промывали этилацетатом (100 мл). Раствор разделяли между двумя слоями, и органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия и упаривали органические слои с получением 900 мг (81,8%) продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия Р.
Тионилхлорид (1,5 мл, 19,93 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Е (800 мг, 2,49 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнат- 149 022007 ной температуры в течение 12 ч. Растворитель упаривали и подщелачивали насыщенным раствором ЫаНСО3 (10 мл) и экстрагировали хлороформом (3x25 мл), и объединенные органические слои сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 480 мг (78%) продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение затем синтезировали в соответствии со способом 5, стадия Ό, исходя из продукта со стадии Г (400 мг, 1,617 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (333 мг, 1,78 ммоль), фторида цезия (490 мг,
3,22 ммоль), йодида меди (45 мг, 0,241 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл).
Выход: 150 мг (25,5%), Μδ т/ζ 364,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6): δ 12,38 (5, 1Н); 8,15 (5, 1Н); 7,60 (5, 1Н); 7,55 (Ь5, 1Н); 7,33-7,20 (т, 5Н); 5,72 (ί, 1Н); 4,80 (ί, 1Н): 4,12 (ί, 1Н); 3,88 (к, 2Н); 3,37-3,29 (объединенный с влагой ДМСО, 2Н); 2,60 (к, 1Н); 1,60-1,23 (т, 4Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 10,93 мин (98,93%).
Пример 220. 3 -(1Н-Бензо [к]имидазол-5 -ил)-4-(4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)фенил)оксазолидин-2-он.
Стадия А.
Этилоксалилхлорид (13 мл, 114,28 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-4-фенилпиперидина (5 г, 28,57 ммоль) в ДХМ (50 мл) при -30°С в течение 5 мин. Добавляли хлорид алюминия (15,2 г, 114,28 ммоль) к полученному раствору 3 партиями в течение 15 мин. Перемешивали реакционную массу при 30°С в течение 1 ч. Медленно нагревали реакционную массу до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную массу гасили водн. раствором Ыа2СО3 и экстрагировали этилацетатом. Соли отфильтровывали и промывали этилацетатом. Отделяли органический слой от фильтрата и промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 2,8 г (35,8%) продукта в виде коричневой маслянистой жидкости.
Стадия В.
Ацетат натрия (596 мг, 7,27 ммоль), гидроксиламин-НС1 (505 мг, 7,27 ммоль) добавляли последовательно к продукту со стадии А (1г, 3,6 ммоль) в этаноле (8 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Соли отделяли и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали с получением 1,5 г сырого продукта.
Стадия С.
10%Рк-С (200 мг) добавляли к раствору продукта со стадии В (1,5 г, 5,17 ммоль) в этаноле (25 мл) и гидрировали при 80 фунт/кв.дюйм в течение 15 ч. Реакционную массу отфильтровывали через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали с получением 1 г (70,4%) продукта в виде густого масла.
Стадия Ό.
Триэтиламин (0,6 мл, 4,34 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии С (1г, 3,62 ммоль) в ДХМ (10 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли (Вос)2О (0,95 мл, 4,34 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические слои и промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 700 мг сырого продукта в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия Е.
ΕΑ4 (90 мг, 2,39 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Ό (900 мг, 2,39 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°С медленно в течение 5 мин. Перемешивали в течение 2 ч при 0-5°С, и реакционную массу гасили насыщенным раствором сульфата натрия и разбавляли этилацетатом. Соли отфильтровывали и промывали этилацетатом. Объединенные органические слои и промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 550 мг продукта в виде масла.
Стадия Г.
Тионилхлорид (1 мл, 14,37 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии Е (600 мг, 14,37 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С, и медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 18 ч. Концентрировали реакционную массу при температуре ниже 45°С, и подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои и промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 290 мг продукта в виде желтого твердого вещества.
- 150 022007
Соединение затем синтезировали в соответствии со способом 5, стадия Ό, исходя из продукта со стадии Р (290 мг, 1,11 ммоль), 2-диамино-4-бромбензола (229 мг, 1,22 ммоль), фторида цезия (339 мг,
2,23 ммоль) и йодида меди(1) (31 мг, 0,167 ммоль), 1,2-диаминоциклогексана (19 мг, 0,167 ммоль), муравьиной кислоты (3 мл).
Выход: 50 мг (11,9%), М3 т/ζ 377,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,95 (з, 1Н); 7,67 (з, 1Н); 7,51 (з, 2Н); 7,25-7,15 (объединенный с СИСЬ. 5Н); 5,42-5,39 (ф 1Н); 4,79 (ΐ, 1Н); 4,25-4,22 (ф 1Н); 2,95 (ά, 2Н); 2,49-2,39 (т, 1Н); 2,30 (з, 3Н); 2,06-1,99 (т, 2Н); 1,77-1,65 (т, 4Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 5,63 мин (94,45%).
Пример 221. (3)-3 -(1Н-Бензо Иимидазол-6-ил)-4-(3 -(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)оксазолидин-2он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 6, исходя из 3-(4-метилпиперазин-1ил)бензальдегида (11 г, 53,92 ммоль), КСЫ (3,5 г, 53,9 ммоль), карбоната аммония (4,381 г, 67,40 ммоль), ЫаОН (12 г, 775,32 ммоль), тионилхлорида (22,74 г, 313,25 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (1,8 г, 11,59 ммоль), триэтиламина (3,23 мл, 23,18 ммоль), боргидрида натрия (2,45 г, 65,01 ммоль), тионилхлорида (0,864 мл, 11,54 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (181 мг, 0,969 ммоль), фторида цезия (267 мг, 1,762 ммоль), цис-1,2-диаминоциклогексана (0,015 мл, 0,132 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл).
Выход: 50 мг (0,25%), М3 т/ζ 378,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άγ δ 12,39 (ά, 1Н); 8,16 (ά, 1Н); 7,59-7,11 (т, 4Н); 6,95 (ά, 1Н); 6,28-6,72 (т, 2Н); 5,63-5,61 (ф 1Н); 4,8 (ΐ, 1Н); 4,12 (ΐ, 1Н); 3,07 (ά, 4Н); 2,49-2,40 (т, 4Н); 2,19 (з, 3Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 6,53 мин (93,54%).
Пример 222. (3)-3 -(3 -МетилН-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7 -ил)-4-фенилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5, стадия Ό, исходя из 7-бром-3-метилНимидазо[1,2-а]пиридина (84 мг; 0,4 ммоль; 1 экв.), диоксана (5 мл), (3)-4-фенилоксазолидин-2-она (72 мг; 0,44 ммоль; 1,1 экв.), йодида меди(1) (8 мг; 0,04 ммоль; 0,1 экв.), фторида цезия (121 мг; 0,8 ммоль; 2 экв.), диаминоциклогексана (5 мг; 0,04 ммоль; 0,1 экв.).
Выход: 57 мг (48%); М3 т/ζ 294,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άγ δ 2,37 (з, 3Н); 4,17 (άά, 1Н, 31=8,7 Гц, 21=2,9 Гц); 4,86 (ΐ, 1Н, 31=8,7 Гц); 5,81 (άά, 1Н, 31=8,7 Гц, 21=2,9 Гц); 7,23-7,37 (т, 6Н); 7,40-7,42 (т, 2Н); 8,17 (ά, 1Н, 31=7,5 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 10,78 мин (99,7%).
Пример 223. (3)-3 -(3 -(Трифторметил)-Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5, стадия Ό, исходя из 7-бром-3(трифторметил)-Н-имидазо[1,2-а]пиридина (80 мг; 0,3 ммоль; 1 экв.), диоксана (5 мл), (3)-4фенилоксазолидин-2-она (54 мг; 0,33 ммоль; 1,1 экв.), йодида меди(1) (6 мг; 0,03 ммоль; 0,1 экв.), фторида цезия (91 мг; 0,6 ммоль; 2 экв.), диаминоциклогексана (4 мг; 0,04 ммоль; 0,1 экв.).
Выход: 39 мг (37%); М3 т/ζ 348,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άγ δ 4,21 (άά, 1Н, 31=8,7 Гц, 21=3,3 Гц); 4,90 (ΐ, 1Н, 31=8,7 Гц); 5,88 (άά, 1Н, 31=8,7 Гц, 21=3,7 Гц); 7,29-7,33 (т, 1Н); 7,36-7,40 (т, 2Н); 7,42-7,44 (т, 2Н); 7,56 (ά, 1Н, 41=2,1 Гц); 7,67 (άά, 1Н, 31=7,5 Гц, 21=2,1 Гц); 8,15 (з, 1Н); 8,52 (ά, 1Н, 31=7,5 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 14,43 мин (98,6%).
Пример 224. (3)-4-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-3-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7ил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбальдегида (0,5 г, 3,05 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромида (1,47 г, 4,11 ммоль), 2 М раствора бутиллития в ТГФ (2,06 мл, 4,11 ммоль), выход: 0,41 г (82,9%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (0,41 г, 2,4 ммоль), трет-бутилкарбамат (0,91 г, 7,75 ммоль), 5,5диметилимидазолидин-2,4-дион (0,75 г, 3,8 ммоль), (ЭНР)2РНАЬ (0,12 г, 0,15 ммоль), К2ОзО4х2Н2О (0,037 г, 0,1 ммоль), 0,38 М водный раствор ЫаОН (20 мл, 7,6 ммоль), выход: 0,3 г (40,6%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (0,3 г, 1,3 ммоль), растворяли в 40 мл дихлорметана и добавляли 5 мл ТФУК. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ. Добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (0,2 г, 1,22 ммоль) и триэтиламин (0,17 мл, 1,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 50°С, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель удаляли на роторном испарителе. Продукт очищали с помощью ускоренной хроматографии (градиент этилацетат/гептан).
Выход: 0,12 г (53,4%).
- 151 022007
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (0,12 г, 0,54 ммоль), 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин (0,11 г, 0,55 ммоль), йодид меди(Ц (0,011 г, 0,055 ммоль), фторид цезия (0,17 г, 1,1 ммоль), циклогексан-1,2-диамин (0,007 мл, 0,055 ммоль), выход: 0,030 г (16,5%).
Общий выход: 0,010 г (3%); Μδ т/ζ 388,2 (М+Н)+.
Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО/): δ 4,08-4,12 (т, Η); 4,15 (з, 4Η); 4,75-4,79 (т, Н); 5,63-5,66 (т, Н); 6,78-6,89 (т, 3Н); 7,25-7,29 (т, 2Н); 7,43 (з, Η); 7,77 (з, Η); 8,42 (ά, Η, 1=7,5 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 7,55 мин (98,5%).
Пример 225. ^)-4-(4-Циклогексилфенил)-3 -(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7 -ил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 4-циклогексилбензальдегида (2,3 г, 12,2 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромида (5,9 г, 16,5 ммоль), 2 М раствора бутиллития в ТГФ (8,25 мл, 16,5 ммоль), выход: 2,08 г (91,4%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (2,08 г, 11,17 ммоль), этилкарбамат (3,08 г, 34,61 ммоль), 5,5диметилимидазолидин-2,4-дион (3,35 г, 17,03 ммоль), (^Η^)2РΗΑ^ (0,434 г, 0,56 ммоль), Κ2ΟзΟ4x2Η2Ο (0,165 г, 0,45 ммоль), 0,41 М водный раствор ΝαΟΗ (84 мл, 34,05 ммоль), выход: 1,35 г (41,5%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (1,35 г, 4,64 ммоль), 0,2 М водный раствор ΝαΟΗ (128 мл), выход: 0,675 г (59,3%).
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (0,2 г, 0,82 ммоль), 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин (0,16 г, 0,82 ммоль), йодид медиД) (0,016 г, 0,082 ммоль), фторид цезия (0,25 г, 1,63 ммоль), циклогексан-1,2-диамин (0,010 мл, 0,082 ммоль), выход: 0,160 г (54%).
Общий выход: 12,1%; Μδ т/ζ 362,2 (М+Н)+.
Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО/): δ 1,13-1,31 (т, 6Η); 1,60-1,70 (т, 4Η); 2,38-2,42 (т, Η); 4,10-4,14 (т, Η); 4,78-4,82 (т, Η); 5,71-5,75 (т, Η); 7,17-7,19 (т, 2Η); 7,28-7,30 (т, 4Η); 7,41 (Ьг з, Η); 7,76 (з, Η); 8,408,42 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 15,01 мин (98,3%).
Пример 226. (δ)-3 -(Н-Имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(4-(пиперидин-1 -ил)фенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 4-(пиперидин-1-ил)бензальдегида (1,17 г, 6,18 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромида (2,98 г, 8,35 ммоль), 1,6 М раствора бутиллития в ТГФ (5,22 мл, 8,35 ммоль), выход: 0,72 г (62,2%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (0,72 г, 3,85 ммоль), этилкарбамат (1,14 г, 12,7 ммоль), 5,5диметилимидазолидин-2,4-дион (1,24 г, 6,3 ммоль), (^Η^)2РΗΑ^ (0,16 г, 0,21 ммоль), Κ2ΟзΟ4x2Η2Ο (0,06 г, 0,16 ммоль), 0,41 М водный раствор ΝαΟΗ (30,7 мл, 12,5 ммоль), выход: 0,2 г (17,8%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (0,2 г, 0,69 ммоль), 0,2 М водный раствор ΝαΟΗ (18,8 мл), выход: 0,165 г (97,8%).
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (0,09 г, 0,37 ммоль), 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин (0,07 г, 0,37 ммоль), йодид медиД) (0,007 г, 0,037 ммоль), фторид цезия (0,11 г, 0,73 ммоль), циклогексан-1,2-диамин (0,005 мл, 0,037 ммоль), выход: 0,02 г (15,1%).
Общий выход: 1,6%; Μδ т/ζ 363,2 (М+Н)+.
ΊI ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,63-1,72 (т, 2Η); 1,90-1,98 (т, 4Η); 3,32-3,36 (т, 4Η); 4,29-4,33 (т, Η); 4,85-4,89 (т, Η); 5,61-5,65 (т, Η); 7,42-7,44 (т, 2Η); 7,51-7,55 (т, 3Н); 7,61 (ά, Η, 1=2,1 Гц); 7,94 (з, Η); 8,21 (ά, Η, 1=7,7 Гц); 8,49-8,51 (т, Η).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 3,87 мин (98%).
Пример 227. ^)-3-(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(4-морфолинофенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 4-морфолинобензальдегида (2 г, 10,5 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромида (5,04 г, 14,1 ммоль), 1,6 М раствора бутиллития в ТГФ (8,8 мл, 14,1 ммоль), выход: 0,78 г (39,4%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (0,78 г, 4,1 ммоль), этилкарбамат (1,14 г, 12,7 ммоль), 5,5диметилимидазолидин-2,4-дион (1,24 г, 6,3 ммоль), (^Η^)2РΗΑ^ (0,16 г, 0,21 ммоль), Κ2ΟзΟ4x2Η2Ο
- 152 022007 (0,06 г, 0,16 ммоль), 0,41 М водный раствор №ЮН (30,6 мл, 12,5 ммоль), выход: 0,4 г (33,1%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (0,4 г, 1,36 ммоль), 0,2 М водный раствор №ЮН (37,5 мл), выход: 0,29 г (84,5%).
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (0,14 г, 0,56 ммоль), 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин (0,11 г, 0,56 ммоль), йодид меди(1) (0,011 г, 0,06 ммоль), фторид цезия (0,17 г, 1,13 ммоль), циклогексан-1,2-диамин (0,008 мл, 0,06 ммоль), выход: 0,05 г (24,3%).
Общий выход: 2,7%; Μδ т/ζ 365,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,10-3,12 (т, 4Н); 3,79-3,81 (т, 4Н); 4,19-4,22 (т, Н); 4,74-4,79 (т, Н); 5,30-5,33 (т, Н); 6,83 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,08 (з, Н); 7,20 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,44 (з, Н); 7,47 (з, Н); 7,59-7,61 (т, Н); 7,99-8,01 (т, Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 7,23 мин (95,1%).
Пример 228. (δ)-3 -(Н-Имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(4-(4-фенилпиперазин-1 -ил)фенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 5.
Стадия А.
Соединение синтезировали, исходя из 4-(4-фенилпиперазин-1-ил)бензальдегида (1,03 г, 3,87 ммоль), метилтрифенилфосфонийбромида (1,86 г, 5,22 ммоль), 2 М раствора бутиллития в ТГФ (2,61 мл, 5,22 ммоль), выход: 0,66 г (64,5%).
Стадия В.
Продукт, полученный на стадии А (0,66 г, 2,5 ммоль), трет-бутилкарбамат (0,91 г, 7,75 ммоль), 5,5диметилимидазолидин-2,4-дион (0,75 г, 3,83 ммоль), (^Η^)2ΡΗΑ^ (0,117 г, 0,15 ммоль), К20з04х2Н20 (0,037 г, 0,1 ммоль), 0,38 М водный раствор №ЮН (20 мл, 7,68 ммоль), выход: 0,26 г (26,2%).
Стадия С.
Продукт, полученный на стадии В (0,26 г, 0,66 ммоль), растворяли в 40 мл дихлорметана и добавляли 5 мл ТФУК. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане. Добавляли ди(1Н-имидазол-1ил)метанон (0,13 г, 0,79 ммоль) и триэтиламин (0,11 мл, 0,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель удаляли на роторном испарителе. Продукт очищали с помощью ускоренной хроматографии (градиент этилацетат/гексан).
Выход: 0,08 г (37,8%).
Стадия Ό.
Продукт, полученный на стадии С (0,08 г, 0,25 ммоль), 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин (0,049 г, 0,25 ммоль), йодид меди(1) (0,005 г, 0,025 ммоль), фторид цезия (0,076 г, 0,5 ммоль), циклогексан-1,2-диамин (0,003 мл, 0,025 ммоль), выход: 0,004 г (3,8%).
Общий выход: 0,2%; Μδ т/ζ 440,4 (М+Н)+, 220,9 (2 М+Н)2+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО30П): δ 3,33-3,34 (т, 8Н); 4,28-4,31 (т, Н); 4,89-4,92 (т, Н); 5,68-5,70 (т, Н); 6,92-6,95 (т, Н); 7,05-7,08 (т, 4Н); 7,27-7,33 (т, 4Н); 7,76-7,78 (т, Н); 7,84 (ά, Н, 1=2,1 Гц); 7,93 (ά, Н, 1=2,1 Гц); 7,99(ά, Н, 1=2,1 Гц); 8,61 (ά, Н, 1=7,6 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 12,38 мин (93,6%).
- 153 022007
Пример 229. (§)-1-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-5-(4-(бис-(2-метоксиэтил)амино)фенил)-
Соединение синтезировали в соответствии с модифицированным способом 3, показанными выше, исходя из 4-(бис-(2-метоксиэтил)амино)бензальдегида (1,180 г, 4,97 ммоль), 2,3 М н-бутиллития (4,3 мл, 9,95 ммоль), трифенилфосфонийметилбромида (3,5 г, 9,95 ммоль), трет-бутилгипохлорита (1 мл, 9,342 ммоль), трет-бутилкарбамата (1,075 г, 9,191 ммоль), гидроксида натрия (0,373 г в 22 мл воды), (ОНР)2РНЛЬ (119 мг, 0,153 ммоль), дигидрата осмата калия (45 мг, 0,122 ммоль), фталимида (1,318 г, 8,967 ммоль), трифенилфосфина (3,2 г, 12,28 ммоль), диэтилазодикарбоксилата (2 мл, 12,28 ммоль), гидразингидрата (30 мл), п-анизальдегида (0,32 мл, 2,656 ммоль), боргидрида натрия (350 мг, 9,296 ммоль), триэтиламина (0,539 мл) и СЭ! (0,301 г, 1,86 ммоль), 1,2-дибром-4-бромбензола (200 мг, 1,065 ммоль), фторида цезия (300 мг, 1,936 ммоль), йодида меди (50 мг), 1,2-диаминоциклогексана (16 мг, 0,145 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл), трифторуксусной кислоты (5 мл).
Выход: 0,040 г (1,96%); М8 т/ζ 410,6 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,89 (б, 1Н); 7,60-7,45 (т, 2Н); 7,26-7,11 (объединенный с СОСЬ. 3Н); 6,61 (б, 2Н); 5,60 (1, 1Н); 4,77 (1, 1Н); 4,33 (1, 1Н); 3,60-3,49 (т, 8Н); 3,32 (к, 6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 8,46 мин (98,3%).
- 154 022007
Пример 230. 5-(4-(Ы-(2-(Диметиламино)этил)-М-метиламино)фенил)-1-(1Н-бензо[Д]имидазол-5-
Суспензию 4-фторбензонитрила (5 г, 41,3 ммоль), триметилэтиламина (6 мл, 1,2 об.) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную массу охлаждали и разбавляли холодной водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 5 г (58,8%) продукта в виде бесцветной жидкости.
Стадия В.
К суспензии продукта со стадии А (5 г, 24,27 ммоль) в 85% муравьиной кислоте (10 об., 50 мл) добавляли Νί Ренея (1 об., 5 г) при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь отфильтровывали через слой целита и промывали этилацетатом (50 мл). Смесь подщелачивали насыщенным раствором NаНСО3, экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 4 г (78,8%) соединения 196Ь в виде бесцветной жидкости.
Стадия С.
2,3 М н-бутиллития (25,65 мл, 58,2 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трифенилфосфонийметилбромида (20,78 г, 58,2 ммоль) в тетрагидрофуране (110 мл) при -10°С и перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор продукта со стадии В (6 г, 29,12 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -10°С и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта; продукт очищали колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия с помощью 20% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента, что приводило к получению 3,2 г (54,2) продукта в виде бесцветной жидкости.
Стадия Ό.
трет-Бутилгипохлорит (8,1 мл, 74,72 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору третбутилкарбамата (8,8 г, 75,98 ммоль) в 1-пропаноле (90 мл) и 0,4 М водном растворе гидроксида натрия (2,98 г в 157 мл воды) при 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ПНЦ)2РНАЬ (954 мг, 1,22 ммоль) в 1-пропаноле (90 мл). Затем добавляли продукт со стадии С (5,0 г, 24,50 ммоль) в 1пропаноле (90 мл), затем дигидрат осмата калия (360 мг, 0,98 ммоль) и реакционную смесь перемешива- 155 022007 ли в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором сульфита натрия (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3, г сырого продукта.
Стадия Е.
Диэтилазодикарбоксилат (0,63 мл, 4,0 ммоль) добавляли к смеси фталимида (431 мг, 2,93 ммоль), трифенилфосфина (1,04 г, 4,0 ммоль) и продукта со стадии Ό (900 мг, 2,67 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) при 0°С, и нагревали при 90°С в течение ночи. Растворитель упаривали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш), используя 20% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 900 мг (72,5%) продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия Е.
Гидразингидрат (10 мл) добавляли к раствору продукта со стадии Е (900 мг, 1,934 ммоль) в этаноле (5 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную массу перемешивали при 80°С в течение 2 ч, реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха, и реакционную массу разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органический слой отделяли и сушили безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением сырого соединения, очищали на колонке с помощью 4% метанола в ДХМ в качестве элюента на нейтральном оксиде алюминия с получением 550 мг (84,5%) продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия С.
п-Анизальдегид (0,4 мл, 3,27 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии Е (1,0 г, 2,97 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл) и перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Охлаждали до 0°С, добавляли боргидрид натрия (395 мг, 10,4 ммоль) и реакционную массу перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Реакционную массу выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 750 мг (55,59%) продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия Н.
Ν раствор НС1 (10 мл) добавляли к раствору продукта со стадии С (750 мг, 1,64 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Реакционную массу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. ТГФ упаривали в вакууме и остаток подщелачивали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно водой (20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 500 мг (85,47%) продукта в виде вязкой жидкости.
Стадия I.
Триэтиламин (0,57 мл, 4,20 ммоль) и СЭ1 (327 мг, 2,02 ммоль) добавляли последовательно к раствору продукта со стадии Н (600 мг, 1,68 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали до 70°С и выдерживали в течение 2 ч. Растворитель упаривали в вакууме, остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Сырое соединение очищали на колонке с помощью нейтрального оксида алюминия. Чистое соединение элюировали 2% метанолом в хлороформе в качестве подвижной фазы с получением 260 мг (39,1%) продукта в виде вязкой жидкости.
Стадия I.
Смесь продукта со стадии I (200 мг, 0,523 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (107 мг, 0,575 ммоль), фторида цезия (159 мг, 1,04 ммоль) и йодида меди (15 мг, 0,08 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) насыщали аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,2-диаминоциклогексан (9 мг, 0,08 ммоль), и насыщение продолжали в течение 10 мин. Реакционную массу перемешивали при 110-115°С в закрытой колбе в течение 38 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через целит, промывали диоксаном и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия с помощью 2-3% метанола в хлороформе в качестве элюента с получением 80 мг (31,3%) продукта в виде коричневого твердого вещества.
Стадия К.
Формамидина ацетат (25 мг, 0,245 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии I (80 мг, 0,163 ммоль) в ΑСN (5 мл), нагревали при 70-75°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Реакционную массу растворяли в 50 мл 10% метанола в хлороформе, и органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 60 мг (74%) продукта в виде коричневого твердого ве- 156 022007 щества.
Стадия Ь.
Раствор продукта со стадии К (60 мг, 0,12 ммоль) в трифторуксусной кислоте (4 мл) нагревали в течение 4 ч при 70°С, затем охлаждали до комнатной температуры. ТФУК отгоняли; сырое соединение растворяли в этилацетате, промывали 10% раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением сырого продукта, которое очищали преп. ТСХ с помощью 6% метанола в хлороформе в качестве элюента с получением 25 мг (56,4%) продукта в виде коричневого твердого вещества.
Выход: 0,025 г (55%); Μ8 т/ζ 379,5 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 12,28 (5, 1Н); 8,11 (5, 1Н); 7,80-7,33 (т, 4Н); 7,21 (ά, 2Н); 6,69 (ά, 2Н); 4,72 (ί, 1Н); 4,23 (ί, 1Н); 3,60 (ί, 1Н); 3,41 (ί, 2Н); 2,88 (5, 3Н); 2,35 (ί, 2Н); 2,17 (5, 6Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 7,43 мин (91,9%).
Пример 231. 3-(1Н-БензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(4,4-дифторциклогексил)фенил)оксазолидин-2-он.
Соединение синтезировали из соединения примера 210.
Трифторид диэтиламиносеры (0,25 г, 0,31 мл, 1,6 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 210 (0,15 г, 0,4 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь гасили льдом, подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 140 мг продукта в виде коричневого твердого вещества.
Выход: 0,02 г (15,0%), Μ8 т/ζ 398,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,98 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,21-7,1 (объединенный с СПС13, 4Н), 5,45-5,41 (ц, 1Н), 4,81 (ί, 1Н), 4,25-4,22 (ц, 1Н), 2,53 (ά, 1Н), 2,17-2,02 (т, 2Н), 1,86-1,25 (т, 7Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [А]: Туд 14,79 мин (99,3%).
Пример 232. 2-(1Н-Бензо ВДимидазол-5 -ил)-4,7-дифтор-3 -(4-пропоксифенил)изоиндолин-1 -он.
Соединение синтезировали в соответствии со способом 11.
2-(4-Пропоксибензоил)-3,6-дифторбензойная кислота (577 мг; 1,8 ммоль), ДЦК (371 мг; 1,8 ммоль), бензимидазол-5(6)-амин (239 мг; 1,8 ммоль), ТФУК (1,28 мл) и триэтилсилан (0,204 мл; 1,28 ммоль; 4 экв.) и дополнительная очистка полупрепаративной ВЭЖХ.
Выход: 0,043 г (5,6%); Μ8 т/ζ: 420,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,·,, 400 МГц): δ 0,86 (ί, 3Н, 3ί=7,5 Гц); 1,55-1,64 (т, 2Н); 3,74-3,77 (т, 2Н); 6,65 (5, 1Н); 6,72-6,74 (т, 2Н); 7,14-7,16 (т, 2Н); 7,31-7,48 (Ьг т, 4Н); 7,707-7,711 (т, 1Н); 8,15 (5, 1Н); 12,41 (Ьг 5, 1Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 14,98 мин (99,3%).
Пример 233. 2-(Н-Имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)изоиндолин-1 -он.
7-Бром-Н-имидазо[1,2-а]пиридин (39 мг; 0,2 ммоль; 1 экв.) растворяли в диоксане (5 мл). Добавляли 3-(3,4-диметоксифенил)изоиндолин-1-он (59 мг; 0,22 ммоль; 1,1 экв.), йодид меди(1) (4 мг; 0,02 ммоль; 0,1 экв.), фторид цезия (60 мг; 0,4 ммоль; 2 экв.) и диаминоциклогексан (3 мг; 0,02 ммоль; 0,1 экв.) и смесь перемешивали при 100°С в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NаΗСО3 и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили №28О4, упаривали и очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента СНС13/МеОН.
Выход: 24 мг (31%); Μ8 т/ζ 386,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,): δ 3,61 (5, 3Н); 3,64 (5, 3Н); 6,56 (5, 1Н); 6,76-6,82 (т, 2Н); 6,908-6,913 (т, 1Н); 7,35 (ά, 1Н, 3ί=7,5 Гц); 7,45-7,62 (Ьг т, 5Н); 7,68-7,69 (т, 1Н); 7,84 (ά, 1Н, 3ί=7,5 Гц); 8,44 (ά, 1Н, 31=7,5 Гц).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 11,93 мин (91,4%).
Пример 234. (8)-2-(Н-Имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)изоиндолин-1 -он.
7-Бром-Н-имидазо[1,2-а]пиридин (39 мг; 0,2 ммоль; 1 экв.) растворяли в диоксане (5 мл). Добавляли (8)-3-(3,4-диметоксифенил)изоиндолин-1-он (59 мг; 0,22 ммоль; 1,1 экв.), йодид меди(1) (4 мг; 0,02 ммоль; 0,1 экв.), фторид цезия (60 мг; 0,4 ммоль; 2 экв.) и диаминоциклогексан (3 мг; 0,02 ммоль; 0,1 экв.) и смесь перемешивали при 100°С в атмосфере аргона в течение ночи. Реакцию гасили насыщ. раствором NаΗСО3 и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили №28О4. упаривали и очищали полупрепаративной ВЭЖХ.
Выход: 21 мг (27%); Μ8 т/ζ 386,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,): δ 3,64 (5, 3Н); 3,67 (5, 3Н); 6,59 (5, 1Н); 6,81-6,86 (т, 2Н); 6,93 (Ьг 5, 1Н); 7,37-7,38 (т, 1Н); 7,48-7,57 (т, 4Н); 7,61-7,65 (т, 1Н); 7,71 (Ьг 5, 1Н); 7,81 (5, 1Н); 7,85-7,87 (т, 1Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 11,61 мин (98,4%).
Пример 235. (8)-3-(3,4-Диметоксифенил)-2-(3 -метилН-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)изоиндолин-1 он.
7-Бром-3-метил-Н-имидазо[1,2-а]пиридин (42 мг; 0,2 ммоль; 1 экв.) растворяли в диоксане (5 мл).
- 157 022007
Добавляли (8)-3-(3,4-диметоксифенил)изоиндолин-1-он (59 мг; 0,22 ммоль; 1,1 экв.), йодид меди(1) (4 мг; 0,02 ммоль; 0,1 экв.), фторид цезия (60 мг; 0,4 ммоль; 2 экв.) и диаминоциклогексан (3 мг; 0,02 ммоль; 0,1 экв.) и смесь перемешивали при 100°С в атмосфере аргона в течение ночи. Реакцию гасили насыщ. раствором ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили Ыа28О4, упаривали и очищали полупрепаративной ВЭЖХ.
Выход: 21 мг (27%); М8 т/ζ 400,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 2,39 (з, 3Н); 3,64 (з, 3Н); 3,66 (з, 3Н); 6,60 (з, 1Н); 6,81-6,82 (т, 2Н); 6,91-6,93 (т, 1Н); 7,27 (з, 1Н); 7,35-7,38 (т, 1Н); 7,50-7,57 (т, 3Н); 7,69-7,79 (т, 1Н); 7,85-7,87 (т, 1Н); 8,18-8,20 (т, 1Н).
ВЭЖХ (λ = 214 нм), [В]: Туд 12,13 мин (92,9%).
Скрининг активности.
Фторометрические анализы.
Все измерения осуществляли с помощью ВюАззау Κ^άβΓ НТ8-7000Р1из для микропланшет (Регкт Е1тег) при 30°С. Активность ОС оценивали фторометрически, используя Н-С1и-вЫА. Образцы содержали 0,2 мМ фторогенного субстрата, 0,25 и пироглутамиламинопептидазы (Όηί/уте. Ногз1ю1т. Эептагк) в 0,2 М Тпз/НС1, рН 8,0, содержащего 20 мМ ЕЭТА и подходящим образом разбавленную аликвоту ОС в конечном объеме 250 мкл. Длины волн возбуждения/испускания составляли 320/410 нм. Реакции анализа инициировали добавлением глутаминилциклазы. Активность ОС определяли по стандартной кривой βнафтиламина в условиях анализа. Одна единица определена как количество ОС, катализирующего образование 1 мкмоль ρΟιι-βΝΛ из Н-С1и-вЫА в минуту в описанных условиях.
Во втором фторометрическом анализе активность ОС определяли с помощью Н-С1п-АМС в качестве субстрата. Реакции осуществляли при 30°С с помощью ридера NΟVΟδΐа^ для микропланшет (ВМС 1аЫесЬпо1од1ез). Образцы содержали различные концентрации фторогенного субстрата, 0,1 и пироглутамиламинопептидазы (О1адеп) в 0,05 М Тпз/НС1, рН 8,0, содержащей 5 мМ ЕОТА и подходящим образом разбавленные аликвоты ОС в конечном объеме 250 мкл. Длины волн возбуждения/испускания составляли 380/460 нм. Реакции анализа инициировали добавлением глутаминилциклазы. Активность ОС определяли по стандартной кривой 7-амино-4-метилкумарина в условиях анализа. Кинетические данные оценивали с помощью программного обеспечения СгаРН.
Спектрофотометрический анализ ОС.
Этот новый анализ использовали для определения кинетических параметров для большинства ОС субстратов. Активность ОС анализировали спектрофотометрически непрерывным способом, который осуществляли модификацией ранее описанного прерывистого анализа (статья Ваΐетаη К.С.1., 1. №игозс1 МеΐЬоάз, 1989, 30, с. 23-28), используя глутаматдегидрогеназу в качестве дополнительного фермента. Образцы содержали соответствующий ОС субстрат, 0,3 мМ NΛ^Η. 14 мМ α-кетоглутаровой кислоты и 30 и/мл глутаматдегидрогеназы в конечном объеме 250 мкл. Реакции инициировали добавлением ОС и наблюдали за снижением поглощения при 340 нм в течение 8-15 мин.
Оценивали начальные скорости, и ферментативную активность определяли по стандартной кривой аммиака в условиях анализа. Все образцы измеряли при 30°С, либо с помощью ридера 8РЕСТКАР1иог Р1из, либо с помощью ридера Зиппзе (оба от Тесап) для планшет. Кинетические данные оценивали с помощью программного обеспечения СгаРН.
Анализ на ингибирующую активность.
Для тестирования ингибирующей активности образец композиции был таким же, как описано выше, за исключением добавления предполагаемого ингибирующего соединения. Для быстрой проверки ингибирования ОС образцы содержали 4 мМ соответствующего ингибитора и концентрацию субстрата 1 КМ. Для подробного исследования ингибирования и определения значений К1 исследовали в первую очередь влияние ингибитора на вспомогательные ферменты. В любом случае, не было обнаружено никакого влияния на фермент, что позволило надежно определить ингибирование ОС. Константа ингибирования оценивали путем подгонки множества кривых в общее уравнение для конкурентного ингибирования с помощью программного обеспечения СгаРН.
Результаты.
Тестировали соединения примеров 2, 3, 5, 7-12,14-30, 32-43, 45-51, 53-62, 65-66, 68, 70-92, 95-96, 98, 99, 102, 116, 118, 121-123, 125-151, 156-173, 175, 177-179, 181-182, 184-186, 188-192, 194-197, 199-201, 203-221, 224-228 и 232-234 и получали значения 1С50 НОС менее 10 мкМ. Некоторые конкретные значения приведены ниже в таблице:
- 158 022007
№ Примера ЬЦС 1С50 [мкМ] ЬЦС Κί [мкМ]
12 0,482 0,0625
13 30,2 7,25
14 0,238 0,0374
43 0,254 0,0408
55 0,397 0,075
60 0,882 0,149
73 0,170 0,0336
89 0,160 0,0125
142 0,297 0,0535
145 0,240 0,0588
Аналитические методы.
ВЭЖХ.
Способ [А]. Аналитическая ВЭЖХ-система, содержащая устройство Метск-НйасЫ (модель ЬаСЬтот®), используя ΕυΝΆ КР 18 (5 мкм), аналитическая колонка (длина: 125 мм, диаметр: 4 мм), и детектор диодной матрицы (ΌΛΌ) с λ = 214 нм в качестве отчетной длины волны. Соединения анализировали с помощью градиента при скорости потока 1 мл/мин; где элюент (А) представлял собой ацетонитрил, элюент (В) - вода, оба содержали 0,1% (об.) трифторуксусной кислоты, используя следующий градиент: 0 мин-5 мин 5% (А), 5 мин-17 мин 5-15% (А), 15 мин-27 мин 15-95% (А) 27 мин-30 мин 95% (А), Способ [В]: 0 мин-15 мин 5-60% (А), 15 мин-20 мин 60-95% (А), 20 мин-23 мин 95% (А), Способ [С]: 0 мин-20 мин 5-60% (А), 20 мин-25 мин 60-95% (А). 25 мин-30 мин 95% (А).
Способ [В]. Аналитическая ВЭЖХ-система, содержащая устройство Л§Пеп1 М8И 1100, использующая \Уа1егк §ипР1те КР 18 (2,5 мкм), аналитическая колонка (длина: 50 мм, диаметр: 2,1 мм), и детектор диодной матрицы (ΌΆΌ) с λ = 254 нм в качестве отчетной длины волны. Соединения анализировали с помощью градиента при скорости потока 0,6 мл/мин; где элюент (А) представлял собой ацетонитрил, элюент (В) - вода, и элюент (С) 2% муравьиной кислоты в ацетонитриле, используя следующий градиент:
Время, мин % Растворитель В % Растворитель С
0 90 5
2,5 10 5
4 10 5
4,5 90 5
6 90 5
Чистоту всех описанных соединений определяли по процентному соотношению площади пика при 214 нм.
Масс-спектрометрия, ЯМР-спектроскопия:
Е^-масс-спектр получали с помощью спектрометра §СШХ ΑРI 365 (Реткш Е1тег), используя метод положительной ионизации.
'Н ЯМР-спектры (500 МГц) записывали с помощью ВКиКЕК АС 500. Растворитель представлял собой ДМСО-б6, если не указано иное. Химические сдвиги выражали как часть на миллион (ррт) вверх от тетраметилсилана. Образцы расщепления обозначали следующим образом: к (синглет), б (дублет), бб (дублет дублета), 1 (триплет), т (мультиплет) и Ьг (расширенный сигнал).
МАРШ-ТОР масс-спектрометрия.
Матрикс-активированную лазерную масс-спектрометрию десорбции/ионизации проводили с использованием системы Нете1ей-Раскатб 02025 ЬИ-ТОР с линейным временем пролета анализатора. Прибор оснащен 337 нм азотным лазером, потенциальным источником ускорения (5 кВ) и 1,0 м пролетной трубкой. Действие детектора осуществляли в режиме положительных ионов, и сигналы записывали и отфильтровывали использованием цифрового запоминающего осциллографа ЬеСтоу 9350М, связанного с персональным компьютером. Образцы (5 мкл) смешивали с равным объемом матричного раствора. Для матричного раствора использовали ИНАР/ИАНС, полученный растворением 30 мг 2',6'дигидроксиацетофенона (А1бг1сН) и 44 мг гидроцитрата диаммония (Р1ика) в 1 мл смеси ацетонитрил/0,1 % ТФУК в воде (1/1, об.). Небольшой объем (и 1 мкл) смеси матрицы-аналита переносили на конец зонда, и немедленно упаривали в вакуумной камере (подготовительный аксессуар для образца Нете1е11Раскагб 02024А) для обеспечения быстрого и гомогенной кристаллизации образца.
Для длительного тестирования циклизации 01и1 Ав-пептиды инкубировали в 100 мкл 0,1 М буфера ацетата натрия, рН 5,2, или 0,1 М буфере Вк-Тпк. рН 6,5, при 30°С. Пептиды использовали в концентрации 0,5 мм [Ав(3-11)а] или 0,15 мм [Ав(3-21)а], и 0,2 υ ОС добавляли все 24 часа. В случае Ав(3-21)а тесты содержали 1% ДМСО. В разное время образцы удаляли из трубы для анализа, пептиды экстрагировали с помощью 21рТ1рк (МПЬроте) в соответствии с инструкцией производителя, смешивая с матричным раствором (1:1 об./об.) и затем записывая масс-спектры. Отрицательные контроли либо не содержали ОС, либо содержали дезактивированный нагреванием фермент. Для исследования ингибитора образцы композиции были такими же, как описано выше, за исключением того, что добавляли ингибирующее
- 159 022007 соединение (5 или 2 мМ тестируемого соединения по изобретению).
Соединения и комбинации по изобретению могут иметь такое преимущество, как, например, большая активность, большая селективность, меньшие побочные эффекты, лучшее получением препарата и свойства стабильности, лучшие фармакокинетические свойства, большая биодоступность, способность проходить гематоэнцефалический барьер и большая эффективность в мозге млекопитающих, лучшая совместимость или эффективность в комбинации с другими лекарственными препаратами или более легкий синтез по сравнению с другими соединениями, известными из уровня техники.
В данном описании и последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слово включать и варианты, такие как включает и включающий, подразумевает включение заявленного значения, стадии, группы значений или группы стадий, но не исключая другие значения, стадии, группы значений или группы стадий.
Все патенты и заявки на патенты, указанные в описании настоящего изобретения, включены здесь в полном объеме в качестве ссылки.
Изобретение включает все комбинации предпочтительных и более предпочтительных групп и вариантов осуществления групп, приведенных выше.
Сокращения.
(он<э)2рнаь 1,4-фталазиндииловый диэфир гидрохинина
АсОН уксусная кислота
ΏΑϋ детектор диодной матрицы
ДЦК дициклогексилкарбодиимид
ϋΕΑ диэтиламин
ОИАР/ОАНС дигидроксиацетонфосфат/дигидро-5-азацитидин
ДМФА диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ΕϋΤΑ этилендиамин-КЦЦ'Ц'-тетраухсусная кислота
ЕЮАс этилацетат
ЕЮН этанол
РРЬС ускоренная жидкостная хроматография
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ΙΡΑ изопропанол
ЬО-ТОР времяпролётная лазер-десорбционная масс- спектрометрия
МЬ маточный слой
Μδ масс-спектрометрия
ЯМР ядерный магнитный резонанс
РдгдЬаз тис! дибензилиденанетон)дипалладий
ТЭА триэтиламин
ТФУК трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
ΤΜ3ΟΝ триметилсилилцианид
- 160 022007
Перечень последовательностей <110> ПРОБИОДРУГ АГ
<120> <130> ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В ГЛУТАМИНИЛ ЦИКЛАЗЫ КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ
ΡΒϋ ОООТ1/НО
<150> из 61/241,432
<151> 2009 -09-11
<160> 20
<170> РаГеьЫп уегзаоп 3.5
<210> 1
<211> 42
<212> РКТ
<213> Ношо зархепз
<400> 1
Азр А1а С1и РЬе Агд Н1з Азр Зег С1у Туг С1и Уа1 ΗΪ3 Н1з С1п Ьуз
1 5 10 15
Ьеи Уа1 РЬе РЬе А1а С1и Азр Уа1 С1у Зег Αδη Ьуэ С1у А1а Не 11е
20 25 30
С1у Ьеи Мер Уд1 С1у С1у 7а 1 Уа1 11е А1а
35 40
<210> 2
<211 > 40
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 2
Азр А1а С1и РЬе Агд Шз Азр Зег С1у Туг С1и ν&1 Ηί$ ΗΪ5 С1п Ъу$
1 5 10 15
Ъеи Уа1 РЬе РЬе А1а 61и Азр Уа1 С1у Зег Азп Ьуз С1у А1а 11е Т1е
- 161 022007
<210> 5 <211> 17
- 162 022007 <212> РЕТ <213> Ногао зархепз <220>
<221> ΜΟϋ_ΡΕΞ <222> (17)..(17) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400> 5
С1п С1у Рго Тгр Ьеи С1и С1и С1и С1и 61и А1а Туг Е1у Тгр МеЬ Азр 15 10 15
РЬе <210> 6 <211> 13 <212> РРТ <213> Ногао зарЬепз <400> 6
С1п Ьеи Туг С1и Азп Туз Рго Агд Агд Рго Туг Не Ьеи 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> РРТ <213> Ното зар1епз <220>
<221> МОО_ЕЕ5 <222> (10)..(10) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400> 7
С1п Н1з Тгр Зег Туг Е1у Ьеи Агд Рго С1у 15 10
- 163 022007
<21 0> 8
<211> 97
<212> РКТ
<213> Ношо
<400> 8
61п Рго 1 Ьуз
Ьуз Туг Туг 61и Ьуз Уа1 Ьеи Рго Агд Агд Ьеи Уа1 Уа1 61у Туг Агд 20 25 30
Ьуз А1а Ьеи Азп Суз Шз Ьеи Рго А1а Не 11е РНе Уа1 ТНг Ьуз Агд 35 40 45
Азп Агд С1и 1/а1 Суз ТНг Азп Рго Азп Азр Азр Тгр Уа1 С1п 61и Туг 50 55 60
Не Ьуз Азр Рго Азп Ьеи Рго Ьеи Ьеи Рго ТНг Агд Азп Ьеи Зег ТНг 65 70 75 80
Уа1 Ьуз 11е 11е ТНг А1а Ьуз Азп 61у С1п Рго С1п Ьеи Ьеи Азп Зег 85 90 95
С1п <210> 9 <211> 76 <212> РКТ <213> Ногчо зарпепг <400> 9 <31п Рго Азр Зег Уа1 Зег 11е Рго 11е ТНг Суз Суз РНе Азп Уа1 11е 15 10 15
Азп Агд Ьуз 11е Рго Не С1п Агд Ьеи С1и Зег Туг ΤΗι Агд Не ТНг
- 164 022007
Азп Не 61п Суз Рго Ьуз С1и А1а Уа1 Не РЬе Ьуз ТЪг Ьуз Агд С1у 35 40 45
Ьуз С1и УэЬ Суз А1а Азр Рго Ьуз <31и Агд Тгр Уа1 Агд Азр Зег Меб 50 55 60
Ьуз ΗΪ3 Ьеи Азр С1п Не РЬе СЬп Азп Ьеи Ьуз Рго 65 70 75 <210> 10 <211> 76 <212> РКТ <213> Ногао зархепз <400> 10
С1п Рго Азр А1а 11е Аэп А1а Рго Уа1 ТЬг Суз Суз Туг Азп РЬе ТЪг 15 10 15
Азп Агд Ьуз 11е Зег Уа1 С1п Агд Ьеи А1а Зег Туг Агд Агд 11е ТЬг 20 25 30
Зег Зег Ьуэ Суз Рго Ьуз С1и А1а Уа1 11е РЬе Ьуз ТЬг Не Уа1 А1а 35 40 45
Ьуз С1и Не Суз А1а Азр Рго Ьуз 61п Ьуз Тгр Уа1 С1п Азр Зег Меб 50 55 60
Азр ΗΪ3 Ьеи Азр Ьуз С1п ТЬг 61п ТЬг Рго Ьуз ТЬг 65 70 75 <210>
<211>
<212>
<213>
РКТ
Ноте зарбепз
- 165 022007 <400> 11
61п Уа1 1 61 у ТЬг Азп 5 Ьуз 61и Ьеи Суз Суз 10 Ьеи νβΐ Туг ТЬг Зег 15 Тгр
61п Не Рго С1п Ьуз РЬе Не Уа1 Аэр Туг Зег С1и ТНг Зег Рго 61п
20 25 30
Суз Рго Ьуз Рго С1у Уа1 Не Ьеи Ьеи ТЬг Ьуэ Агд С1у Агд 61п Не
35 40 45
Суз А1а Аэр Рго Азп Ьуз Ьуэ Тгр Уа1 61п Ьуз Туг Не Зег Азр Ьеи
50 55 60
Ьуз Ьеи Азп А1а
65
<210> 12
<211> 373
<212> РАТ
<213> Ното зархепз
<4 00> 12
С1п ΗΪ5 Шз С1у Уа1 ТНг Ьуз Суз Азп Не ТЬг Суз Зег Ьуз МеЬ ТНг
1 5 10 15
Зег Ьуз Не Рго Уа1 А1а Ьеи Ьеи Не Низ Туг С1п 61п Азп 61п А1а
20 25 30
Зег Суз 61у Ьуз Агд А1а 11е Не Ьеи С1и ТНг Агд С1п ΗΪΞ Агд Ьеи
35 40 45
РНе Суз А1а Азр Рго Ьуз С1и 61п Тгр Уа1 Ьуз Азр А1 а МеЬ 61п Низ
50 55 60
Ьеи Азр Агд С1п А1а А1а А1а Ьеи ТЬг Агд Азп <31у 61у ТЬг РНе 61и
65 70 75 80
- 166 022007
Ьуе Εΐη Не Е1у С1и Ьуэ Рго Агд ТНг ТНг Рго А1а А1а С1у С1у
90 95
Ме1 Азр 61и Зег Уа1 Уа1 Ьеи С1и Рго С1и А1а ТНг С1у С1и Зег Зег 100 105 110
Зег Ьеи 61и Рго ТНг Рго Зег Зег С1п С1и А1а С1п Агд А1а Ьеи С1у 115 120 125
ТНг Зег Рго Н1и Ьеи Рго ТЬг С1у Уа1 ТНг С1у Зег Зег С1у ТЬг Агд 130 135 140
Ьеи Рго Рго ТНг Рго Ьуз А1а С1п Азр С1у <31у Его 1/а1 С1у ТНг С1и 145 150 155 160
Ьеи РНе Агд \Га1 Рго Рго Уа1 Зег ТНг А1а А1а ТЬг Тгр 61п Зег Зег 165 170 175
А1а Рго ΗΪ3 С1п Рго С1у Рго Зег Ьеи Тгр А1а С1и А1а Ьуз ТНг Зег 180 185 190 <31и А1а Рго Зег ТНг С1п Азр Рго Зег ТЬг С1п А1а Зег ТНг А1а Зег 195 200 205
Зег Рго А1а Рго 61и С1и Азп А1а Рго Зег С1и С1у С1п Агд ν&1 Тгр 210 215 220
01у 61п 51у 61п Зег Рго Агд Рго С1и Азп Зег Ьеи С1и Агд С1и С1и 225 230 235 240
Ме5 С1у Рго Уа1 Рго А1а Н1з ТЬг Азр А1а РНе С1п Азр Тгр С1у Рго 245 250 255
С1у Зег МеН А1а Шз Уа1 Зег Уа1 Уа1 Рго Уа1 Зег Зег С1и С1у ТНг
- 167 022007
2 60 265 270
Рго Зег Агд С1и РГО νβΐ А1а Зег С1у Зег Тгр ТЬг РГО Ьуз А1а С1и
275 280 285
С1и Рго Не Шз А1а ТЬг МеЬ Азр Рго εΐη Агд Ьеи 61у Уа1 Ьеи Х1е
290 295 300
ТЬг Рго Уа1 Рго Азр А1а С1п А1а А1а ТЬг Агд Агд 61п А1а Уа1 С1у
305 310 315 320
Ьеи Ьеи А1а РЬе Ьеи С1у Ьеи Ьеи РЬе Суз Ьеи С1у ν3ι А1а Иеь РЬе
325 330 335
ТЬг Туг 61п Зег Ьеи С1п С1у Суз Рго Агд Ьуз МеЬ А1а С1у С1и МеЬ
340 345 350
А1а Е1и С1у Ьеи Агд Туг 11е Рго Агд Зег Суз С1у Зег Азп Зег Туг
355 360 365
Уа1 Ьеи Уа1 Рго Уа1
370
<210> 13
<211> 76
<212> РЕТ
<213> Иото зардепз
<400> 13
С1п Рго Уа1 61у 11е Азп ТЬг Зег ТЬг ТЬг Суз Суз Туг Агд РЬе 11е
1 5 10 15
Азп Ьуз Ьуз 11е Рго Ьуз 61п Агд Ьеи С1и Зег Туг Агд Агд ТЬг ТЬг
20 25 30
Зег Зег Шз Суз Рго Агд 61и А1а Уа1 11е РЬе Ьуз ТЬг Ьуз Ьеи Азр
- 168 022007
35 10 45
Ьуз Е1и Не Суз А1а Азр Рго ТЬг Е1п Ьуз Тгр Уа1 Е1п Азр РЬе МеЬ
50 55 60
Ьуз ΗΪ3 Ьеи Азр Ьуз Ьуз ТЬг С1п ТЫ Рго Ьуз Ьеи
65 70 75
<210> 14
<211> 33
<212> РРТ
<213> Нолю гарЬепз
<400> 14
Е1п Рго Ьеи Рго Азр Суз Суз Агд С1п Ьуз ТЬг Суз Зег Суз Агд Ьеи
1 5 10 15
Туг С1и Ьеи Ьеи ΗΪ3 61у А1а Е1у Азп ΗΪ3 А1а А1а 61у Не Ьеи ТЬг
25 30
Ьеи <210> 15 <211> 11 <212> РКТ <213> Ното зарьепз <400> 15
Агд Рго Ьуз Рго С1п Е1п РЬе РЬе Б1у Ьеи МеЬ 15 10 <210> 16 <211> 32 <212> РКТ <213> ИСКУССТВЕННАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ <220>
- 169 022007
<223> СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД
<400> 16
С1и Уа1 Н±$ Н13 С1п Ьуз Ьеи Уа1 РЬе РЬе А1а С1и Азр Ча1 С1у Зег
1 5 10 15
Азп Ьуз <51у А1а 11е 11е <31у Ьеи МеЬ Ча! С1у С1у Ча1 Ча1 11е А1а
20 25 30
<210> 17 <211> 30 <212> РКТ <213> ИСКУССТВЕННАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ <220>
<223> СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД
<400> 17
О1и Ча1 Н1з Н1з С1п Ьуз Ьеи Уа1 РЬе РЬе А1а С1и А$р Ча1 <31у Зет
1 5 10 15
Азп Ьуз С1у А1а 11е Не С1у Ьеи Ме1: Уа1 С1у С1у Уа1 Ча1
20 25 30
<210> 18 <211> 34 <212> РКТ <213> ИСКУССТВЕННАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ <220>
<223> СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД <400> 18
С1и А1а Зег Азп Суз РЬе А1а 11е Агд ΗΪ3 РЬе С1и Азп Ьуз РЬе А1а 15 10 15
Ча1 <31и ТЬг Ъеи Не Суз Зег Агд ТЬг Уа1 Ьуз Ьуз Азп 11е 11е С1и 20 25 30
- 170 022007
С1и Αδη <210> 19 <211> 34 <212> РКТ <213> ИСКССТВЕННАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ <220>
<223> СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД <400> 19
С1и А1а 5ег Азп Суэ РЬе А1а Не Агд ΗΪ5 РЬе С1и Азп Ьуз РЬе А1а 15 10 15
Уа1 С1и ТЬг Ьеи 11е Суз РЬе Азп Ьеи РЬе Ьеи Азп Зег С1п С1и Ьуз 20 25 30
Н±з Туг <210> 20 <211> 5 <212> РКТ <213> ИСКУССТВЕННАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ <220>
<223> СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД <400> 20
С1п Туг Азп А1а Азр

Claims (33)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) 5 -трет-бутил-1 -(1Н-бензо [ά] имидазол-5 -ил)имидазолидин-2-он;
1. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль, таутомеры и стереоизомеры, где К1 представляет собой
К2 представляет собой С1-8алкил, С6-!2арил, гетероарил, С3-!2карбоциклил, С3-12гетероциклил, -С14алкил-С6-12арил, -С1-4алкилгетероарил, -С1-4алкил-С3-12карбоциклил или -С1-4алкил-С3-12гетероциклил;
где любая вышеуказанная С6-12арильная и гетероарильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, -О-С38циклоалкила, С3-8циклоалкила, -С(О)С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкоксигруппь1, нитрогруппы, галогена, галоген-С1-6алкила, галоген-С1-6алкоксигруппы, цианогруппы, гидроксила, -ΝΉ2, -№НС1-4алкила, -МС1-4алкил)(С1-4алкил), -^С1-4алкил)(С1-4алкил)-^С1-4алкил)(С1-4алкил), -С1-4алкил^С1_4алкил)(С1_4алкил), -С1-4алкокси-^С1-4алкил)(С1-4алкил), -^С3-8циклоалкил)(С3-8циклоалкил), -Ν(- 171 022007
С1 -6алкил-С1 -6алкокси)(-С1 -6алкил-С1 -6алкокси);
любая вышеуказанная С3-12карбоциклильная и С3-12гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкила, оксогруппы, галогена, С(О)С!-6алкила и С1-2алкоксигруппы;
любая вышеуказанная гетероциклильная и гетероарильная группа включает 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О;
или К2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, фенил, замещенный моноциклической гетероарильной группой, фенил, замещенный феноксигруппой, фенил, замещенный С3-72гетероциклилом, фенил, замещенный С3-72гетероциклилом, где указанный С3-72гетероциклил замещен фенилом, фенил, замещенный -О-С1-4алкил-С3-12гетероциклилом, фенил, замещенный бензилоксигруппой, фенил, замещенный С3-12карбоциклилом, фенил, замещенный С3-12карбоциклилом, где указанный С3-12карбоциклил замещен С3-12гетероциклилом, фенил, замещенный -О-С3-12карбоциклилом, С3-12гетероциклил, замещенный фенилом, С3-12карбоциклил, замещенный фенилом, фенил, конденсированный с С3-72карбоциклилом, фенил, конденсированный с С3-72гетероциклилом, -С1-4алкил-(фенил, замещенный моноциклической С312гетероциклильной группой);
где любая вышеуказанная фенильная группа, бензилоксигруппа и гетероарильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкила, галогена и С1 -4алкоксигруппы, любая вышеуказанная С3-12карбоциклильная и С3-12гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из метила, фенила, оксогруппы, галогена, гидроксила и С1-.4алкоксигруппы;
причем любые указанные выше гетероциклильные и гетероарильные группы, включают 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О;
К3 представляет собой Н;
X представляет собой 8, СК7К8 или -О-СН2-;
Υ представляет собой СНК9 или С=О;
Ζ представляет собой -Ν-К4 5 6, О или СНК10, так, что если X представляет собой 8, то Ζ должен представлять собой СНК10;
или X и Ζ представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и которое необязательно замещено одним или несколькими группами галогена или С1-2алкила;
К4 представляет собой Н или -ΝΉ2;
К7 и К8 независимо представляют собой Н или -С1-4алкил;
К9 и К10 независимо представляют собой Н или метил;
при условии, что группа -Υ-Ζ-Χ- представляет собой группу, отличную от -С(=О)-Ж-К')-С(=О)или -С(=8)-^-К4)-С(=О)-, и гетероарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический или 9- или 10-членный бициклический гетероарил.
2) 1 -(1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)-5-циклогексилимидазолидин-2-он;
2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой
3) 1 -(1Н-бензо [ά] имидазол-5 -ил)-5 -фенилимидазолидин-2-он;
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где К2 представляет собой С6-12арил, 5- или 6-членный моноциклический или 9- или 10-членный бициклический гетероарил, фенил, замещенный фенилом, или фенил, конденсированный с С3-12гетероциклилом; причем указанный С6-12арил, 5- или 6-членный моноциклический или 9- или 10-членный бициклический гетероарил, фенил и С3-12гетероциклил необязательно являются замещенными.
4) 1 -(1Н-бензо [ά] имидазол-5 -ил)-5 -м-толилимидазолидин-2 -он;
4. Соединение по п.3, где К2 представляет собой необязательно замещенный С6-12арил.
5) 1 -(1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)-5-(4-метоксифенил)имидазолидин-2-он;
5. Соединение по п.4, где К2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из С1-6алкила, С7-6алкоксигруппы, гидроксила, галоген-С1-6алкила, галоген-С1-6алкоксигруппы. галогена, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкоксигруппы, -Ν(Ο1. 4алкил)(С1-4алкил)-^С1-4алкил)(С1-4алкил), -^С1-4алкил)(С1-4алкил), -^С3-8циклоалкил)(С3-8циклоалкил), -С1 -4алкил-^С1-4алкил)(С1 -4алкил), -С1 -2алкокси-ЖС1 -4алкил)(С1-4алкил), -^-С1-4алкил-С1 -6алкокси)(-С1 6алкил-С1 -6алкокси).
6. Соединение по п.5, где К2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из метила, метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, бутоксигруппы, пентоксигруппы, изопропилоксигруппы, гидроксила, трифторметила, тетрафторэтилоксигруппы, хлора, фтора, -(СН2)3-ОМе, -О-(СН2)2-ОМе, -^Ме)-(СН2)2-^Ме)2, -Жэтил)(этил), ^циклопропил)(циклопропил), -(СН2)3-^метил)(метил), -О(СН2)2-^метил)(метил), ЖСН2)2ОМе)(СН2ЪОМе).
- 172 022007
7. Соединение по п.6, где К2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими С1-6алкоксигруппами.
8) (4К,58) -1 -(1Н-бензо [ά]имидазол-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-метилимидазолидин-2-он;
8. Соединение по п.7, где К2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, бутоксигруппы, пентоксигруппы или изопропилоксигруппы.
9) 1 -(1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)-5-(3 -метоксифенил)имидазолидин-2-он;
9. Соединение по п.8, где К2 представляет собой фенил, необязательно замещенный пропоксигруппой.
10) 1 -(1Н-бензо [ά] имидазол-5 -ил)-5 -(2-метоксифенил)имидазолидин-2 -он;
10. Соединение по любому из пп.1-9, где К4 представляет собой Н.
11) ЬЦН-бензоВДимидазолА-ил^-^-этоксифенил^мидазолидин^-он;
11. Соединение по любому из пп.1-10, где X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой -Ν-К4.
12) СЦН-бензоВДимидазол^-ил^-^-пропоксифенил^мидазолидинА-он,
12) ЬЦН-бензоВДимидазолА-ил^-^-пропоксифенил^мидазолидин^-он;
12. Соединение по п.10, где X представляет собой СН2, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой -ΝΉ.
13) (К)-1 -(1Н-бензо [ά] имидазол-5 -ил)-5 -(4-пропоксифенил)имидазолидин-2 -он,
13) (К)-1 -(1Н-бензо [ά] имидазол-5 -ил)-5 -(4-пропоксифенил)имидазолидин-2 -он;
13. Соединение по любому из пп.1-10, где X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой О.
14) (8)-1-(1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)-5-(4-пропоксифенил)имидазолидин-2-он, или его фармацевтически приемлемая соль, таутомеры и стереоизомеры.
14) ^-ЬЦН-бензоВДимидазолА-ил^-^-пропоксифенил^мидазолидин^-он;
14. Соединение по любому из пп.1-10, где X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой СНК9 и Ζ представляет собой СНК10.
15) ЬЦН-бензоВДимидазолА-ил^-^-бутоксифенил^мидазолидин^-он;
15. Соединение по любому из пп.1-10, где X представляет собой δ, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СНК10.
16) ЬЦН-бензоВДимидазолА-ил^-^^пентилокс^фенил^мидазолидин^-он;
16. Соединение по любому из пп.1-10, где X представляет собой СК7К8, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СНК10.
17) ЬЦН-бензоВДимидазолА-ил^-^-изопропоксифенил^мидазолидин^-он;
17. Соединение по любому из пп.1-10, где X и Ζ представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и необязательно замещено одним или несколькими галогеном или С1-2алкильными группами.
18) 1-(1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)-5-(4-метоксибензо[ά][1,3]диоксол-6-ил)имидазолидин-2-он;
18. Соединение по любому из пп.1-10, где X представляет собой -О-СН2-, Υ представляет собой С=О и Ζ представляет собой СНК10.
19) 1-(1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)-5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)имидазолидин-2-он;
19. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой одно из следующих соединений:
20. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой одно из следующих соединений:
20) 5-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)имидазолидин-2-он;
21. Применение соединения по пп.1-20 в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении глутаминилциклазы.
21) ЬЦН-бензоВДимидазолА-ил^-^Ц-дифторбензоВДЦШдиоксолА-ил^мидазолидин^-он;
22. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении глутаминилциклазы, включающая соединение по любому из пп.1-20 в комбинации с одним или несколькими терапевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
22) 1-(1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)имидазолидин-2-он;
23. Применение соединения по любому из пп.1-20 для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Кеннеди, рака двенадцатиперстной кишки с инфекцией НеПсоЬасЮг Ру1оп или без нее, колоректального рака, синдрома Золлиджера-Эллисона, рака желудка с инфекцией НеПсоЬасЮг Ру1оп или без нее, патогенных психотических состояний, шизофрении, бесплодия, новообразований, воспалительных реакций хозяина, рака, злокачественных метастаз, меланомы, псориаза, нарушений гуморального и клеточного иммунного ответа, адгезии лейкоцитов и миграционных процессов в эндотелии, нарушения приема пищи, нарушения сна, нарушения гомеостатической регуляции энергетического метаболизма, нарушения вегетативной функции, нарушения гормонального баланса или нарушения регуляции биологических жидкостей, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии.
23) 1-(1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)-5-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)имидазолидин-2-он;
24. Применение соединения по любому из пп.1-20 для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из умеренного когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера, наследственного слабоумия британцев, наследственного слабоумия датчан, нейродегенерации при синдроме Дауна и болезни Хантингтона.
24) 5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-1-(1Н-бензо[ά]имидазол-6-ил)имидазолидин-2-он;
25. Применение соединения по любому из пп.1-20 для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита, атеросклероза, панкреатита и рестеноза.
25) 5-(4-(3-морфолинопропокси)фенил)-1-(1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)имидазолидин-2-он;
26. Способ лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Кеннеди, язвенной болезни, рака двенадцатиперстной кишки с инфекцией НеПсоЬасЮг Ру1оп или без нее, колоректального рака, синдрома Золлиджера-Эллисона, рака желудка с инфекцией НеПсоЬасЮг Ру1оп или без нее, патогенных психотических состояний, шизофрении, бесплодия, новообразований, воспалительных реакций хозяина, рака, злокачественных метастаз, меланомы, псориаза, нарушений гуморального и клеточного иммунного ответа, адгезии лейкоцитов и миграционных процессов в эндотелии, нарушения приема пищи, нарушения сна, нарушения гомеостатической регуляции энергетического метаболизма, нарушения вегетативной функции, нарушения гормонального баланса или нарушения регуляции биологических жидкостей, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.1-20 в терапевтически эффективном количестве.
26) 5-(2-(2-морфолиноэтокси)фенил)-1 -(1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)имидазолидин-2-он;
27. Способ лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из умеренного когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера, наследственного слабоумия британцев, наследственного слабоумия датчан, нейродегенерации при синдроме Дауна и болезни Хантингтона, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.1-20 в терапевтически эффективном количестве.
27) ЬЦН-бензоВДимидазолА-ил^-^-фторфенил^мидазолидин^-он;
28. Способ лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита, атеросклероза, панкреатита и рестеноза, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.1-20 в терапевтически эффективном количестве.
28) ЬЦН-бензоВДимидазолА-ил^-^-фторфенил^мидазолидин^-он;
29. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-20, в котором К3 представляет собой водород, Υ представляет собой СО, Ζ представляет собой -Ν-К4 и X представляет собой СК7К8 и К8 представляет собой водород, путем гидрирования соединения формулы (III) где К1, К2, К4 и К7 являются такими, как определено в п.1.
29) 1 -(1Н-бензо [ά] имидазол-5 -ил)-5 -(3 -фторфенил)имидазолидин-2 -он;
30. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-20, в котором К3 представляет собой водород, Υ представляет собой СО, Ζ представляет собой СН2 и X представляет собой СН2, путем
- 177 022007 гидрирования соединения формулы (IV)
Р2 о
(IV) где К1 и К2 являются такими, как определено в п.1.
30) 1-(1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)-5-(2,6-дифторфенил)имидазолидин-2-он;
31. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-20, в котором X представляет собой 8, из соединения формулы (I), в котором X представляет собой О, путем обработки реагентом Лавессона.
31) ШШ-бензоВДимидазолА-ил^-^Ц-дифторфенил^мидазолидин^-он;
32. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-20, в котором К4 представляет собой -ИН2, из соединения формулы (I), где К4 представляет собой Н, путем обработки нитритом с последующим восстановлением.
32) ЬЦН-бензоВДимидазолА-ил^-^-фторА-Сгрифторметил^енил^мидазолидин^-он;
33) 1 -(1Н-бензо [ά] имидазол-5 -ил)-5 -(3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
34) ЬЦН-бензоВДимидазолА-ил^-^-фторА-Сгрифторметил^енил^мидазолидин^-он;
35) 1 -(1Н-бензо ВДимидазолА-ил^-^ -фтор-4-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
36) ЬЦН-бензоВДимидазолА-ил^-^-хлорфенил^мидазолидин^-он;
37) 1 -(1Н-бензо [ά] имидазол-5 -ил)-5 -(3 -хлорфенил)имидазолидин-2-он;
- 173 022007
38) 1-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-5-(2,6-дихлорфенил)имидазолидин-2-он;
39) 1 -(1Н-бензо ВДимидазол-5-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)имидазолидин-2-он;
40) 1-(1Η-бензо[ά]имидазол-5-ил)-5-(3,4-дихлорфенил)имидазолидин-2-он;
41) ^)-1-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-5-(3,4-дихлорфенил)имидазолидин-2-он;
42) 1 -(1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)-5 -(4-бифенил)имидазолидин-2-он;
43) (δ)-1-(1Η- 1,3-бензодиазол-5 -ил)-5-(4-бифенил)имидазолидин-2-он;
44) (К)-1 -(1Η-1,3 -бензодиазол-5 -ил)-5 -(4-бифенил)имидазолидин-2 -он;
45) 1 -(1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)-5 -(3 -фтор-4-бифенил)имидазолидин-2-он;
46) 1-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-5-[4-(3-хлорфенил)фенил]имидазолидин-2-он;
47) 1-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-5-(3',4'-дихлор-4-ифенил)имидазолидин-2-он;
48) 1-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-5-(3-фенилфенил)имидазолидин-2-он;
49) 1-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-5-[3-(3-хлорфенил)фенил]имидазолидин-2-он;
50) 1-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-5-(3-хлор-4-морфолинофенил)имидазолидин-2-он;
51) 1-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-5-(4-(4-фенилпиперазин-1-ил)фенил)имидазолидин-2-он;
52) 1-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-5-(2-хлор-6-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)имидазолидин-2-он;
53) 1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-фенилимидазолидин-2-он;
54) 1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(4-пропоксифенил)имидазолидин-2-он;
55) 5-(4-бутоксифенил)-1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-он;
56) 5-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-он;
57) 1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(4-метоксибензоВД[1,3]диоксол-6-ил)имидазолидин-2-он;
58) 5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-он;
59) 5-(2,6-дифторфенил)-1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-он;
60) 5-(бифенил)-1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-он;
61) 5-(3 -фторбифенил)-1 -(Н-имидазо [1,2-а] пиридин-7-ил)имидазолидин-2 -он;
62) 1 -(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7 -ил)-5-(4-(4-фенилпиперазин-1 -ил)фенил)имидазолидин-2-он;
63) 1-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-5-фенилимидазолидин-4-он;
64) 1 -(1Н-бензо [ά] имидазол-5 -ил)-5 -(2,3,5 -трифторфенил)имидазолидин-4 -он;
65) 1-амино-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-метоксифенил)имидазолидин-2-он;
66) ^)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
67) (К)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
68) ^)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;
69) ^)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-бензилоксазолидин-2-он;
71) ^^)-3-(Ш-бензоВДимидазол-6-ил)-5-метил-4-фенилоксазолидин-2-он;
72) ^)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-5,5-диметил-4-фенилоксазолидин-2-он;
73) ^)-3-(Ш-бензоВДимидазол-6-ил)-4-(4-пропоксифенил)оксазолидин-2-он;
74) ^)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-7-ил)оксазолидин-2-он;
75) ^)-4-(бензоВД[1,3]-диоксол-6-ил)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)оксазолидин-2-он;
80) ^)-4-(4-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)фенил)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)оксазолидин-2-он;
81) ^)-4-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)оксазолидин-2-он;
82) ^)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-(2,3-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
83) ^)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-(3-фторфенил)оксазолидин-2-он;
84) (δ)-3 -(1Н-бензо ВДимидазол-6-ил)-4-(3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил)оксазолидин-2-он;
85) ^)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-он;
86) ^)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-(4-хлорфенил)оксазолидин-2-он;
87) ^)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-[4-(3-хлорфенил)фенил]оксазолидин-2-он;
88) ^)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-[3-(3-хлорфенил)фенил]оксазолидин-2-он;
89) ^)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-(4-(4-фенилпиперазин-1-ил)фенил)оксазолидин-2-он;
90) ^)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)оксазолидин-2-он;
91) (δ)-3 -(1Н-бензо ВДимидазол-6-ил)-4-(3 -(4-фенилпиперазин-1 -ил)фенил)оксазолидин-2-он;
92) ^)-3-(2-метил-1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
93) ^)-4-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-5-(4-пропоксифенил)морфолин-3-он;
94) 3 -(1Н-бензо ВДимидазол-6-ил)-4-(4-пропоксифенил)-1,3-оксазинан-2-он;
95) ^)-3-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
98) ^)-3-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(4-пропоксифенил)оксазолидин-2-он;
99) ^)-4-(4-хлорфенил)-3 -(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7 -ил)оксазолидин-2-он;
100) 3 -(имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(4-пропоксифенил)-1,3-оксазинан-2-он;
101) 5 -(2-фенилпирролидин-1 -ил)-1Н-бензо [ά] имидазол;
102) 5-(2-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил)-1Н-бензоВДимидазол;
103) 5-(2-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил)-1Н-бензоВДимидазол;
104) 5 -(2-(4-хлорфенил)пирролидин-1 -ил) -1Н-бензо [ά] имидазол;
105) 5 -(2-бензилпирролидин-1 -ил) -1Н-бензо [ά] имидазол;
106) 5 -(2-(4-хлорбензил)пирролидин-1 -ил) -1Н-бензо [ά] имидазол;
- 174 022007
107) 5-(2-(4-фторбензил)пирролидин-1-ил)-1Н-бензо[а]имидазол;
109) 5-(2-(4-метоксибензил)пирролидин-1-ил)-1Н-бензо[а]имидазол;
110) 3-(1Н-бензо[а]имидазол-6-ил)-2-(4-хлорфенил)тиазолидин-4-он;
111) 3-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-2-фенилтиазолидин-4-он;
112) 3-(1Н-бензо[а]имидазол-6-ил)-2-(4-фторфенил)тиазолидин-4-он;
113) 3 -(1Н-бензо [а] имидазол-6 -ил)-2 -(нафтален-1 -ил)тиазолидин-4-он;
114) 3-(1Н-бензо[а]имидазол-6-ил)-2-(4-феноксифенил)тиазолидин-4-он;
115) 3-(1Н-бензо[а]имидазол-6-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазолидин-4-он;
116) 3-(1Н-бензо[а]имидазол-6-ил)-2-(тиофен-3-ил)тиазолидин-4-он;
117) 3-(1Н-бензо[а]имидазол-6-ил)-5-метил-2-фенилтиазолидин-4-он;
118) 3-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-2-фенилтиазолидин-4-тион;
119) 3-(1Н-бензо[а]имидазол-6-ил)-2-(4-феноксифенил)тиазолидин-4-тион;
120) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(4-фторфенил)пирролидин-2-он;
121) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(4-метоксифенил)пирролидин-2-он;
122) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(4-пропоксифенил)пирролидин-2-он;
123) 1-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)пирролидин-2-он;
124) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -фенилпирролидин-2-он;
125) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-3 -фенилизоиндолин-1 -он;
126) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-3 -(4-бифенил)изоиндолин-1 -он;
127) 2-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-3-(4-фторфенил)изоиндолин-1-он;
128) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-3 -(3 -фторфенил)изоиндолин-1-он;
129) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-3 -(3,5-дифторфенил)изоиндолин-1 -он;
130) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-3 -(4-хлорфенил)изоиндолин-1-он;
131) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-3 -(3,4-дихлорфенил)изоиндолин-1-он;
132) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-3 -(3 -хлор-5-фторфенил)изоиндолин-1 -он;
133) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-3 -(4-метоксифенил)изоиндолин-1 -он;
134) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-3 -(4-пропоксифенил)изоиндолин-1-он;
135) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-3 -(3 -фтор-4-метоксифенил)изоиндолин-1 -он;
136) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)изоиндолин-1 -он;
137) 3 -(бензо [а] [ 1,3]диоксол-6-ил) -2-(1Н-бензо [а] имидазол-5 -ил)изоиндолин- 1-он;
138) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-3 -(4-феноксифенил)изоиндолин-1 -он;
139) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-4,7-дихлор-3 -(4-метоксифенил)изоиндолин-1-он;
140) 2-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-5,6-дихлор-3-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-он;
141) 2-(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5,6-дихлор-3 -(4-пропоксифенил)изоиндолин-1 -он;
142) ^)-2-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)изоиндолин-1-он;
143) (К)-2-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)изоиндолин-1-он;
144) (К)-2-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-3-(4-пропоксифенил)изоиндолин-1-он;
145) ^)-2-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-3-(4-пропоксифенил)изоиндолин-1-он;
146) (К)-2-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-3-(4-хлорфенил)изоиндолин-1-он;
147) ^)-2-(1Н-бензо [а]имидазол-5-ил)-3 -(4-хлорфенил)изоиндолин-1 -он;
148) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(4-фенилциклогексил)имидазолидин-2-он;
149) 1 -(1Н-бензо [а] имидазол-6 -ил)-5 -(1 -фенилпиперидин-4-ил)имидазолидин-2 -он;
150) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(4-(3 -метоксипропил)фенил)имидазолидин-2-он;
151) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(4-гидроксифенил)имидазолидин-2-он;
152) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(2-гидроксифенил)имидазолидин-2-он;
153) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(2,4-дигидроксифенил)имидазолидин-2-он;
154) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(3,4-дигидроксифенил)имидазолидин-2-он;
155) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(3 -гидроксифенил)имидазолидин-2-он;
156) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(4-(циклогексилокси)фенил)имидазолидин-2-он;
157) 5-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-1-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)имидазолидин-2-он;
158) ^)-5-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-1-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)имидазолидин-2-он;
163) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(4-фтор-3 -метоксифенил)имидазолидин-2-он;
164) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(3 -фтор-4-пропоксифенил)имидазолидин-2-он;
165) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(2-фтор-4-пропоксифенил)имидазолидин-2-он;
166) ^)-1-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-5-(4-(диэтиламино)фенил)имидазолидин-2-он;
167) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(4-хлорфенил)имидазолидин-2-он;
168) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(4-циклогексилфенил)имидазолидин-2-он;
169) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(4-(4-морфолиноциклогексил)фенил)имидазолидин-2-он;
170) ^)-1-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-5-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)имидазолидин-2-он;
171) 1-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)имидазолидин-2-он;
172) 1 -(1Н-бензо [а]имидазол-5 -ил)-5 -(4-(4-оксоциклогексил)фенил)имидазолидин-2-он;
173) ^)-1-(1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-5-(4-(4,4-дифторциклогексил)фенил)имидазолидин-2-он;
- 175 022007
174) 1 -(1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)-5 -(3 -(пирролидин-1 -ил)фенил)имидазолидин-2-он;
175) 1 -(1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)-5 -(4-(пиперидин-1 -ил)фенил)имидазолидин-2-он;
176) 1 -(1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)-5 -(3 -(пиперидин-1 -ил)фенил)имидазолидин-2-он;
177) 1 -(1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)-5 -(4-морфолинофенил)имидазолидин-2-он;
178) 5 -(4-циклогексилфенил)-1 -(Н-имидазо [1,2-а] пиридин-7-ил)имидазолидин-2 -он;
179) 1 -(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(4-(пирролидин-1 -ил)фенил)имидазолидин-2-он;
180) 1 -(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(3 -(пирролидин-1 -ил)фенил)имидазолидин-2-он;
181) 1 -(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)имидазолидин-2-он;
182) 1 -(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-5-(3 -(пиперидин-1-ил)фенил)имидазолидин-2-он;
183) 1 -(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-5-( 1 -фенилпиперидин-4-ил)имидазолидин-2-он;
184) (8)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(3-метоксипропил)фенил)оксазолидин-2-он;
185) 3 -(1Н-бензо Щ|имидазол-5 -ил)-4-(4-(3 -(диметиламино)пропил)фенил)оксазолидин-2-он;
186) (8)-3-(7-метил-1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
187) (8)-3 -(6-фтор-1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
188) (8)-3-(7-фтор-1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
189) (8)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(циклогексилметил)оксазолидин-2-он;
190) (8)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-циклогексилоксазолидин-2-он;
191) (8)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-фенилциклогексил)оксазолидин-2-он;
192) (8)-3 -(1Н-бензо ВДимидазол-5-ил)-4-( 1 -фенилпиперидин-4-ил)оксазолидин-2-он;
193) (8)-4-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(1Н-бензо ВДимидазол-5-ил)оксазолидин-2-он;
194) 3 -(1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)-4-( 1 -фенилэтил)оксазолидин-2-он;
195) (8)-4-(4-пропоксибензил)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)оксазолидин-2-он;
196) (8)-4-(4-изопропоксибензил)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)оксазолидин-2-он;
197) (8)-4-(4-(циклогексилокси)бензил)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)оксазолидин-2-он;
198) 4-(4-морфолинобензил)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)оксазолидин-2-он;
199) (8)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-фенэтилоксазолидин-2-он;
200) 3 -(1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)-4-(4-(циклогексилокси)фенил)оксазолидин-2-он;
201) (8)-3-(7-метил-1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-пропоксифенил)оксазолидин-2-он;
202) (8)-3-(6,7-диметил-1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-пропоксифенил)оксазолидин-2-он;
203) (8)-4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)оксазолидин-2-он;
204) (8)-4-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)оксазолидин-2-он;
205) 3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)оксазолидин-2-он;
206) (8)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(диэтиламино)фенил)оксазолидин-2-он;
207) (8)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(бис-(2-метоксиэтил)амино)фенил)оксазолидин-2-он;
208) (8)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(дициклопропиламино)фенил)оксазолидин-2-он;
209) (8)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-(бифенил-4-ил)оксазолидин-2-он;
210) 3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(4-оксоциклогексил)фенил)оксазолидин-2-он;
211) 3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(4-метоксициклогексил)фенил)оксазолидин-2-он;
212) 3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(4-гидроксициклогексил)фенил)оксазолидин-2-он;
213) 3 -(1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)-4-(4-(4-морфолиноциклогексил)фенил)оксазолидин-2-он;
214) 3 -(1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)-4-(4-(пирролидин-1 -ил)фенил)оксазолидин-2-он;
215) (8)-3 -(1Н-бензо ВДимидазол-5-ил)-4-(4-(пиперидин-1 -ил)фенил)оксазолидин-2-он;
216) (8)-3 -(1Н-бензо ВДимидазол-5-ил)-4-(3 -(пиперидин-1 -ил)фенил)оксазолидин-2-он;
217) (8)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-морфолинофенил)оксазолидин-2-он;
218) (8)-3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(3-морфолинофенил)оксазолидин-2-он;
219) 3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)оксазолидин-2-он;
220) 3 -(1Н-бензо ВДимидазол-5 -ил)-4-(4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)фенил)оксазолидин-2-он;
221) (8)-3-(1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)оксазолидин-2-он;
222) (8)-3 -(3 -метил-Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
223) (8)-3 -(3 -(трифторметил)-Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
224) (8)-4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-3-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)оксазолидин-2он;
225) (8)-4-(4-циклогексилфенил)-3-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)оксазолидин-2-он;
226) (8)-3 -(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(4-(пиперидин-1 -ил)фенил)оксазолидин-2-он;
227) (8)-3 -(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(4-морфолинофенил)оксазолидин-2-он;
228) (8)-3 -(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(4-(4-фенилпиперазин-1-ил)фенил)оксазолидин-2-он;
229) (8)-1-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-5-(4-(бис-(2-метоксиэтил)амино)фенил)имидазолидин-2-он;
230) 5-(4-^-(2-(диметиламино)этил)-^метиламино)фенил)-1-(1Н-бензоВДимидазол-5ил)имидазолидин-2-он;
231) 3-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4-(4-(4,4-дифторциклогексил)фенил)оксазолидин-2-он;
232) 2-(1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-4,7-дифтор-3-(4-пропоксифенил)изоиндолин-1-он;
233) 2-(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)изоиндолин-1-он;
- 176 022007
234) (8)-2-(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)изоиндолин-1 -он;
235) (8)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-(3 -метил-Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-7 -ил)изоиндолин-1 -он; или его фармацевтически приемлемая соль, таутомеры и стереоизомеры.
33. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-20, в котором К4 представляет собой -С1-8алкил или -С(О)С1-6алкил, из соединения формулы (I), где К4 представляет собой Н, путем обработки алкилирующим или алканоилирующим агентом.
EA201200474A 2009-09-11 2010-09-13 Гетероциклические производные в качестве ингибиторов глутаминилциклазы EA022007B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24143209P 2009-09-11 2009-09-11
PCT/EP2010/063341 WO2011029920A1 (en) 2009-09-11 2010-09-13 Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200474A1 EA201200474A1 (ru) 2012-10-30
EA022007B1 true EA022007B1 (ru) 2015-10-30

Family

ID=43732030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200474A EA022007B1 (ru) 2009-09-11 2010-09-13 Гетероциклические производные в качестве ингибиторов глутаминилциклазы

Country Status (19)

Country Link
US (3) US8486940B2 (ru)
EP (1) EP2475428B1 (ru)
JP (1) JP5934645B2 (ru)
KR (1) KR101755737B1 (ru)
CN (1) CN102695546B (ru)
AU (1) AU2010294214B2 (ru)
BR (1) BR112012008346B1 (ru)
CA (1) CA2772488C (ru)
DK (1) DK2475428T3 (ru)
EA (1) EA022007B1 (ru)
ES (1) ES2548913T3 (ru)
HK (1) HK1175135A1 (ru)
IL (1) IL218259A (ru)
MX (1) MX2012002993A (ru)
NZ (1) NZ598685A (ru)
PL (1) PL2475428T3 (ru)
SG (1) SG178953A1 (ru)
WO (1) WO2011029920A1 (ru)
ZA (1) ZA201201366B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2686313T3 (en) * 2011-03-16 2016-05-02 Probiodrug Ag Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
SG194770A1 (en) 2011-05-27 2013-12-30 Probiodrug Ag Radiolabelled glutaminyl cyclase inhibitors
US9630936B2 (en) * 2013-03-15 2017-04-25 Cancer Research Technology, Llc Methods and compositions for gamma-glutamyl cycle modulation
DK2970235T3 (da) * 2013-03-15 2019-09-23 Probiodrug Ag Nye inhibitorer
TWI477479B (zh) * 2013-07-18 2015-03-21 Daxin Materials Corp 二胺苯化合物、聚合物、配向膜用組成物、配向膜以及液晶顯示元件
DE102015011780A1 (de) * 2015-09-16 2017-03-16 Hochschule Anhalt Neue Glutaminylcyclase-lnhibitoren
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
EP3747438A1 (en) 2017-07-24 2020-12-09 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Treating pathological conditions by direct and indirect targeting of sirpa - cd47 interaction
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
EP3521308B1 (en) 2018-01-31 2024-03-13 Vivoryon Therapeutics N.V. Humanized and de-immunized antibodies
US20210261539A1 (en) * 2018-02-06 2021-08-26 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having bet inhibitory activity and preparation method and use therefor
CN111757883B (zh) * 2018-02-23 2024-02-13 弗劳恩霍夫应用研究促进协会 用于治疗牙周疾病和相关疾病的细菌谷氨酰胺酰环化酶的新抑制剂
KR102405760B1 (ko) * 2018-08-31 2022-06-07 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 벤즈이미다졸 화합물 및 알츠하이머 질환 또는 헌팅톤병을 치료하기 위한 그의 용도
TWI715156B (zh) * 2018-08-31 2021-01-01 財團法人國家衛生研究院 苯并咪唑化合物及其用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途
WO2022268179A1 (en) * 2021-06-24 2022-12-29 Insilico Medicine Ip Limited Beta-lactam derivatives for the treatment of diseases
AU2022203580A1 (en) * 2021-09-17 2023-04-06 Academia Sinica Methods of Increasing Cell Phagocytosis
CN115448892B (zh) * 2022-09-19 2023-07-07 郑州铁路职业技术学院 一种苯并噻二唑杂环化合物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005075436A2 (en) * 2004-02-05 2005-08-18 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2008055947A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2010026212A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Probiodrug Ag Novel inhibitors

Family Cites Families (593)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6137764A (ja) 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
JPS6172439A (ja) 1984-09-18 1986-04-14 Sanyo Electric Co Ltd デ−タ転送方式
JPH0623190B2 (ja) 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
EP0201743B1 (en) 1985-04-16 1992-04-01 Suntory Limited Dipeptide derivatives of fatty acids, process for preparing them, pharmaceutical composition and use
EP0201741B1 (en) 1985-04-16 1991-07-31 Suntory Limited Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
JPS62114957A (ja) 1985-11-13 1987-05-26 Suntory Ltd プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途
JPH0714878B2 (ja) 1985-11-14 1995-02-22 サントリー株式会社 ピロリジンアミドを有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH0764834B2 (ja) 1985-11-29 1995-07-12 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する新規ピロリジンアミド誘導体およびその製法並びに用途
US5198458A (en) 1986-02-04 1993-03-30 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
CA1320734C (en) 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5223482A (en) 1986-11-17 1993-06-29 Scios Nova Inc. Recombinant Alzheimer's protease inhibitory amyloid protein and method of use
JPH08806B2 (ja) 1986-11-18 1996-01-10 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
DE3786229T2 (de) 1986-11-20 1993-10-07 Ono Pharmaceutical Co Prolinalderivate.
US5254550A (en) 1986-11-20 1993-10-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPS63162672A (ja) 1986-12-25 1988-07-06 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なプロリナ−ル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤
US5262431A (en) 1986-12-29 1993-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH089591B2 (ja) 1986-12-29 1996-01-31 小野薬品工業株式会社 新規なプロリナール誘導体
DE3783754T2 (de) 1986-12-29 1993-08-05 Ono Pharmaceutical Co Prolin-derivate.
EP0277588B1 (en) 1987-02-04 1993-03-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives
JP2528343B2 (ja) 1987-02-04 1996-08-28 小野薬品工業株式会社 新規なプロリナ―ル誘導体
DE3875361T2 (de) 1987-02-23 1993-03-25 Ono Pharmaceutical Co Thiazolidin-derivate.
JPS6442465A (en) 1987-08-07 1989-02-14 Wakunaga Pharma Co Ltd N-acylprolylpyrrolidine derivative, production and use thereof
JP2649237B2 (ja) 1988-03-07 1997-09-03 キッセイ薬品工業 株式会社 チアゾリジン誘導体
US4857524A (en) 1987-08-08 1989-08-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine compounds and therapeutic method
JP2515558B2 (ja) 1987-09-10 1996-07-10 株式会社ヤクルト本社 新規なペプチドおよびそれを有効成分とする抗健忘症剤
CA1339014C (en) 1987-10-08 1997-03-25 Ronald E. Majocha Antibodies to a4 amyloid peptide
JPH0742309B2 (ja) 1987-11-30 1995-05-10 キッセイ薬品工業株式会社 チアゾリジン誘導体
JPH01250370A (ja) 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
US5053414A (en) 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5328899A (en) 1988-07-15 1994-07-12 The Salk Institute For Biological Studies NPY peptide analogs
ZA896374B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y antagonists
ZA896376B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y agonists
JP2531989B2 (ja) 1988-09-14 1996-09-04 吉富製薬株式会社 ピリジン化合物
CA2004028C (en) 1988-12-08 1998-09-22 Motoki Torizuka Condensed benzene derivative
JPH02207070A (ja) 1989-02-07 1990-08-16 Zeria Pharmaceut Co Ltd アミノ酸イミド誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
WO1990012005A1 (en) 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
WO1990012870A1 (en) 1989-04-14 1990-11-01 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Monoclonal antibody to amyloid peptide
WO1990012871A1 (en) 1989-04-14 1990-11-01 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Cerebrovascular amyloid protein-specific monoclonal antibody sv17-6e10
DE69034103T2 (de) 1989-06-14 2004-07-15 Smithkline Beecham Corp. Imidazoalkensäure
JPH082791B2 (ja) 1989-07-24 1996-01-17 キッセイ薬品工業株式会社 健忘症治療剤
DE3939797A1 (de) 1989-12-01 1991-06-06 Basf Ag Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide
US4985560A (en) 1990-01-12 1991-01-15 American Home Products Corporation Pyridazino(4,5-b)indolizines
DE122010000024I1 (de) 1990-02-19 2010-07-08 Novartis Ag Acylverbindungen
JPH04211648A (ja) 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
JPH03255080A (ja) 1990-03-05 1991-11-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゼン化合物
NZ237476A (en) 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5073549A (en) 1990-03-22 1991-12-17 Bristol-Myers Squibb Company BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors and their methods of use
US4999349A (en) 1990-03-22 1991-03-12 Bristol-Myers Squibb Co. BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
JPH049367A (ja) 1990-04-26 1992-01-14 Zeria Pharmaceut Co Ltd アリールアルカノイル誘導体，該化合物の製造中間体及びそれらを含有する医薬
WO1991018891A1 (en) 1990-06-04 1991-12-12 Pfizer Inc. Aromatic pyrrolidine and thiazolidine amides
ATE133407T1 (de) 1990-06-07 1996-02-15 Zeria Pharm Co Ltd Neue arylalkanoylaminderivate und diese enthaltendes arzneimittel
US5506256A (en) 1990-07-27 1996-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity
EP0468469A2 (en) 1990-07-27 1992-01-29 Japan Tobacco Inc. Proline derivatives
JPH07108897B2 (ja) 1990-07-27 1995-11-22 日本たばこ産業株式会社 新規なプロリン誘導体
JPH05186498A (ja) 1991-12-27 1993-07-27 Japan Tobacco Inc プロリン誘導体
JPH04235162A (ja) 1990-08-09 1992-08-24 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規コハク酸アミド誘導体およびそれを含有する医薬
JPH04208299A (ja) 1990-11-30 1992-07-29 Ajinomoto Co Inc プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド
IS1756B (is) 1991-02-21 2000-12-28 Sankyo Company Limited Hliðstæðuaðferð til framleiðslu 1-Biphenylmethylimidazole afleiða
US5104880A (en) 1991-05-01 1992-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors
AU1992592A (en) 1991-05-24 1993-01-08 Pharmavene, Inc. Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors
EP0553357B1 (en) 1991-06-20 1997-09-10 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Novel prolyl endopeptidase inhibitors sna-115 and sna-115t, production thereof, and strain which produces said inhibitors
DE4121975A1 (de) 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen
JP3010795B2 (ja) 1991-07-04 2000-02-21 不二製油株式会社 ペプチドの苦味除去方法
CZ281628B6 (cs) 1991-07-29 1996-11-13 Warner-Lambert Company Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
TW226375B (ru) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
EP0672054A4 (en) 1991-12-19 1996-02-07 Garvan Inst Med Res NEW MOLECULE INHIBITING THE BIOLOGICAL FUNCTION OF THE TYROSINE NEUROPEPTIDE.
JPH05301826A (ja) 1991-12-24 1993-11-16 Snow Brand Milk Prod Co Ltd プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH05201970A (ja) 1992-01-24 1993-08-10 Japan Tobacco Inc 新規プロリン誘導体
JP3318622B2 (ja) 1992-05-27 2002-08-26 独立行政法人産業技術総合研究所 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
GB9213215D0 (en) 1992-06-20 1992-08-05 Wellcome Found Peptides
JPH06116284A (ja) 1992-10-02 1994-04-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
AU672034B2 (en) 1992-10-05 1996-09-19 Ube Industries, Ltd. Pyrimidine compound
US5260286A (en) 1992-10-16 1993-11-09 Japan Tobacco, Inc. 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists
CA2149892C (en) 1992-11-20 1998-12-08 Koji Kobayashi Compound having prolyl endopeptidase inhibitory activity and pharmaceutical use thereof
US5354758A (en) 1992-12-16 1994-10-11 Japan Tobacco Inc. Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists
JPH06192298A (ja) 1992-12-24 1994-07-12 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規機能性ペプチド
DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE239797T1 (de) 1993-01-25 2003-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antikörper gegen beta-amyloid oder derivative davon und seine verwendung
JPH06234693A (ja) 1993-02-09 1994-08-23 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規イソテトラセノン系物質及びその製造法
FR2701480B1 (fr) 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0611769A1 (en) 1993-02-16 1994-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Silylated acetylcholinesterase inhibitors
AU4982293A (en) 1993-03-02 1994-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic compound
FR2702150B1 (fr) 1993-03-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de dérivés de 2H-1,2-4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde comme antagonistes non compétitifs du récepteur NMDA.
FR2703050B1 (fr) 1993-03-24 1995-04-28 Adir Nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0627400A1 (en) 1993-06-04 1994-12-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
JPH11501281A (ja) 1993-06-18 1999-02-02 ユニバーシティ オブ シンシナティ 神経ペプチドｙアンタゴニスト及びアゴニスト
WO1995001352A1 (fr) 1993-06-30 1995-01-12 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de thiazolidine et medicament le contenant
FR2707645B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pirazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2707643B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
US5756763A (en) 1993-07-23 1998-05-26 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Pyrrolidine derivatives
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
ES2179093T3 (es) 1993-12-02 2003-01-16 Merrell Pharma Inc Inhibidores de la prolilendopeptidasa.
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
FR2717805B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717813B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717812B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717811B1 (fr) 1994-03-28 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
JPH07267988A (ja) 1994-03-31 1995-10-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
GB9410320D0 (en) 1994-05-24 1994-07-13 Fisons Corp Novel therapeutic method
GB9418443D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
AU3953795A (en) 1994-10-20 1996-05-15 Eli Lilly And Company Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists
US5663192A (en) 1994-10-20 1997-09-02 Eli Lilly And Company Heterocyclic neuropeptide Y receptor antagonists
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
FR2726275B1 (fr) 1994-11-02 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants
IL116584A0 (en) 1994-12-29 1996-03-31 Res Dev Foundation Novel flavin adenine dinucleotide analogue inhibitors of monoamine oxidase
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
GB9500601D0 (en) 1995-01-12 1995-03-01 Wellcome Found Modified peptides
US5786180A (en) 1995-02-14 1998-07-28 Bayer Corporation Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide
US5552411A (en) 1995-05-26 1996-09-03 Warner-Lambert Company Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents
US5635503A (en) 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
US5668151A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
IL117997A0 (en) 1995-06-07 1996-10-31 Pfizer Neuropeptide Y1 specific ligands
JP3727383B2 (ja) 1995-07-31 2005-12-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
WO1997009308A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Eli Lilly And Company Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
DE19544686A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544685A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1997020820A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl compounds
AU7692696A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
AU7692996A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
WO1997020822A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
JPH09157253A (ja) 1995-12-12 1997-06-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸誘導体
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
AU2242197A (en) 1996-01-09 1997-08-01 Eli Lilly And Company Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
GB9605027D0 (en) 1996-03-09 1996-05-08 Pfizer Ltd Quinoxalinediones
US5662723A (en) 1996-03-22 1997-09-02 Libbey Glass Inc. Apparatus and method for forming a decorative pattern on glassware having an edge
EP0892796B1 (en) 1996-04-12 2001-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU3295297A (en) 1996-06-04 1998-01-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and dna encoding a hypothalamic atypical neuropeptide y/peptide yy receptor (y5)
DE69715899T2 (de) 1996-07-05 2003-05-28 The Wwk Trust, Kent Zusammensetzungen zur behandlung der peripheren neuropathie, die antidepressiven verbindungen und/oder monoamino-oxidaseinhibitoren und/oder vitamin b12 und/oder neurotransmitter-vorläufer oder induktoren enthalten
DE69721541T2 (de) 1996-07-23 2004-03-18 Neurogen Corp., Branford Einige amido-und amino-substituierte benzylaminderivate: eine neue klasse von neuropeptid y1 spezifischen liganden
JP2000515151A (ja) 1996-07-23 2000-11-14 ニューロジェン・コーポレーション 特定の置換ベンジルアミン誘導体；新規クラスの神経ペプチド―ｙ１特異的リガンド
EP0915859B1 (en) 1996-07-23 2003-01-02 Neurogen Corporation Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
AU3967297A (en) 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US6184235B1 (en) 1996-08-14 2001-02-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists
JP2001502296A (ja) 1996-08-23 2001-02-20 アラネックス コーポレーション ニューロペプチド―ｙリガンド
JP3880664B2 (ja) 1996-09-04 2007-02-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害ペプチド
AU4424697A (en) 1996-09-11 1998-04-02 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity
WO1998015647A1 (en) 1996-10-08 1998-04-16 Novartis Ag Modulation of apoptosis
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU5716898A (en) 1997-01-08 1998-08-03 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
US20030068316A1 (en) 1997-02-05 2003-04-10 Klein William L. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
AU6417198A (en) 1997-03-13 1998-09-29 Bioresearch Ireland a division of Eolas - The Irish Science and Technology Agency Cytoprotective agents comprising monoamine oxidase inhibitors
EP2006303A1 (en) 1997-04-09 2008-12-24 Intellect Neurosciences, Inc. Recombinant antibodies specific for Beta-Amyloid ends, DNA encoding and methods of use thereof
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
AU7129098A (en) 1997-04-16 1998-11-11 Arqule, Inc. Synthesis and use of alpha-ketoamide derivatives and arrays
EP0980247A1 (en) 1997-05-07 2000-02-23 Algos Pharmaceutical Corporation Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain
AU7472798A (en) 1997-05-07 1998-11-27 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
KR100630506B1 (ko) 1997-06-30 2006-09-29 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 Ｎｍｄａ 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물, 이를 함유하는 제약학적 조성물 및 이것으로 치료하는 방법
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9716879D0 (en) 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
WO1999007413A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Algos Pharmaceutical Corporation Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
SE9703376D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703414D0 (sv) 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7179892B2 (en) 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
EP2574336A1 (en) 1998-02-02 2013-04-03 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
EP1062222A1 (en) 1998-03-09 2000-12-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
US6007841A (en) 1998-03-13 1999-12-28 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for treating pain
GB9805561D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Merck Sharp & Dohme A combination of therapeutic agents
US6541208B1 (en) 1998-03-17 2003-04-01 University Of Maryland Biotechnology Institute Diagnostic method for distinguishing HIV-associated dementia from other forms of dementia
DE19812331A1 (de) 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
US6054451A (en) 1998-04-21 2000-04-25 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for alleviating pain
WO1999057119A1 (en) 1998-05-04 1999-11-11 Neotherapeutics, Inc. Novel dopamine-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
AU3786299A (en) 1998-05-04 1999-11-23 Neotherapeutics, Inc. Novel serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
ATE465178T1 (de) 1998-05-21 2010-05-15 Univ Tennessee Res Foundation Methoden zur amyloidentfernung mit anti-amyloid- antikörper
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
IT1304904B1 (it) 1998-09-11 2001-04-05 Eisai Co Ltd Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromidolorose funzionali e/o organiche
CA2351224A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
WO2000030674A1 (en) 1998-11-26 2000-06-02 Ferring Bv Neuropeptide y y4 agents in the treatment of reproductive disorders
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU3195600A (en) 1999-03-23 2000-10-09 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Tricyclic indole-2-carboxylic acid compound used as nmda receptor antagonist
CA2363984A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Merck Frosst Canada & Co. Antibodies that recognize app cleaved by caspases and methods of use
US6121311A (en) 1999-04-28 2000-09-19 Japan Tobacco Inc. Method for treating cocainism
MXPA01011321A (es) 1999-05-05 2003-08-01 Johnson & Johnson Neuropeptidos y ligandos de receptores 3a, 4, 5, 9b-tetrahidro-1h-benz(e)indol-2-il amino derivados utiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos.
JP3148739B2 (ja) 1999-05-19 2001-03-26 ドーマー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
PT1409654E (pt) 1999-06-16 2008-11-25 Boston Biomedical Res Inst Controlo imunológico dos níveis de beta-amilóide in vivo
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO2001000215A1 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Wake Forest University Compositions for treating or preventing neurodegeneration and cognitive decline
US6316449B1 (en) 1999-07-08 2001-11-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists
DE19936521A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte Pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxim-Derivate
DE19936719A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Dihydropyrrol-2-on-Derivate
JP2003507013A (ja) 1999-08-13 2003-02-25 ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨーク βシートフィブリルのＲＡＧＥへの結合を阻害する方法及びその結果
EP1078632A1 (en) 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
TWI292316B (en) 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
UA72558C2 (ru) 1999-11-01 2005-03-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа 1-аминоалкилциклогексановые антагонисты рецептора nmda
EP1228061A4 (en) 1999-11-12 2004-12-15 Guilford Pharm Inc DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
US20020094335A1 (en) 1999-11-29 2002-07-18 Robert Chalifour Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU779875B2 (en) 2000-01-24 2005-02-17 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
AU2001228309A1 (en) 2000-01-24 2001-08-07 Novo-Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
ATE373719T1 (de) 2000-02-03 2007-10-15 Millennium Pharm Inc Humanisierte antikörper gegen ccr2 und verfahren zur deren verwendung
PL218883B1 (pl) 2000-02-24 2015-02-27 Lilly Co Eli Kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwciało do zastosowania w leczeniu klinicznej lub przedklinicznej choroby Alzheimera
GB0005251D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
AU2001239052A1 (en) 2000-03-06 2001-09-17 Immune Network Ltd. Compositions for prevention and treatment of dementia
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CA2401749A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
GB0008710D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6706741B2 (en) 2000-04-13 2004-03-16 Eisai Co., Ltd. Acetylcholinesterase inhibitors containing 1-benzyl-pyridinium salts
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
JP2003531187A (ja) 2000-04-26 2003-10-21 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー サブタイプ選択的ｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミン誘導体
US20010036949A1 (en) 2000-05-09 2001-11-01 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
MXPA02010863A (es) 2000-06-01 2003-03-27 Warner Lambert Co Derivados de ciclohexilamina como subtipo de antagonistas del receptor nmda selectivo.
US6683101B2 (en) 2000-06-06 2004-01-27 Warner-Lambert Company Bicyclic cyclohexylamines and their use as NMDA receptor antagonists
CA2411585A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Pharmos Corporation Novel non-psychotropic cannabinoids
GB0015488D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6713276B2 (en) 2000-06-28 2004-03-30 Scios, Inc. Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2
MXPA02012560A (es) 2000-06-30 2003-05-14 Elan Pharm Inc Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.
US6686449B2 (en) 2000-06-30 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Mutant presenilin 1 polypeptides
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
GB0016681D0 (en) 2000-07-06 2000-08-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US7179912B2 (en) * 2000-09-01 2007-02-20 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US6556971B1 (en) 2000-09-01 2003-04-29 Snap-On Technologies, Inc. Computer-implemented speech recognition system training
AU2001293056A1 (en) 2000-09-25 2002-04-08 Motorwiz, Inc. Model-based machine diagnostics and prognostics using theory of noise and communications
US20020151591A1 (en) 2000-10-17 2002-10-17 Anabella Villalobos Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders
HU227197B1 (en) 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3880051B2 (ja) 2000-11-02 2007-02-14 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルファミド
AU2002239765A1 (en) 2000-11-03 2002-06-03 Proteotech, Inc. Antibody pti-hs7 for treatment of alzheimer's disease and other amyloidoses and parkinson's disease
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6495335B2 (en) 2000-12-07 2002-12-17 Mario Chojkier Compositions and methods for diagnosing alzheimer's disease
US6670364B2 (en) 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
TWI245761B (en) 2001-03-01 2005-12-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
WO2002072542A2 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Emory University Ph-dependent nmda receptor antagonists
US6649196B2 (en) 2001-03-12 2003-11-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of reducing β-amyloid polypeptides
US6815175B2 (en) 2001-03-16 2004-11-09 Cornell Research Foundation, Inc. Anti-amyloid peptide antibody based diagnosis and treatment of a neurological disease or disorder
US6677365B2 (en) 2001-04-03 2004-01-13 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1385545B1 (en) 2001-04-30 2009-01-07 Eli Lilly And Company Humanized antibodies recognizing the beta-amyloid peptide
DE60229051D1 (de) 2001-04-30 2008-11-06 Lilly Co Eli Humanisierte antikörper
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SI20922A (sl) 2001-05-18 2002-12-31 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Monoklonsko protitelo, ki nevtralizira aktivnost katepsina B, in njegove uporabe
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
CA2448834A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxy alkyl amine derivatives as beta-secretase inhibitors and their use for the treatment of alzheimer's disease and similar diseases
AU2002310465B2 (en) 2001-06-20 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
AU2002344820B2 (en) 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1399469A2 (en) 2001-06-27 2004-03-24 Probiodrug AG Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis
DE60224879D1 (de) 2001-06-27 2008-03-20 Probiodrug Ag Verwendung von dpiv-inhibitoren als therapeutika für krankhafte neurologische zustände
US7183290B2 (en) 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2005500319A (ja) 2001-06-27 2005-01-06 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療に有用なβ−ヒドロキシアミン誘導体
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
ES2296979T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
DE60228969D1 (ru) 2001-07-24 2008-10-30 Richter Gedeon Nyrt
US20040234990A1 (en) 2001-07-31 2004-11-25 Hiroto Komano Method of screening alzheimer's disease-associated gene
WO2003014162A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. ANTIBODY RECOGNIZING GM1 GANGLIOSIDE-BOUND AMYLOID β-PROTEIN AND DNA ENCODING THE ANTIBODY
AR034390A1 (es) 2001-08-03 2004-02-25 Schering Corp Derivados de 1-sulfonil-tetrahidro quinolinas sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la elaboracion de medicamentos como inhibidores de la gama secretasa
CN1780621A (zh) 2001-08-03 2006-05-31 先灵公司 作为γ分泌酶抑制剂的磺酰胺衍生物
EP1519740A4 (en) 2001-08-17 2005-11-09 Lilly Co Eli FASTER IMPROVEMENT OF COGNITION IN DISEASES ASSOCIATED WITH A-BETA
EP1432444A4 (en) 2001-08-17 2005-11-02 Lilly Co Eli ANTI-BETA ANTIBODIES
US20030060423A1 (en) 2001-08-30 2003-03-27 Plata-Salaman Carlos R. Co-therapy for the treatment of dementia and associated behavioral manifestations comprising anticonvulsant derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
KR20040033048A (ko) 2001-09-14 2004-04-17 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도
WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
AU2002359301B2 (en) 2001-10-23 2008-07-03 Comentis, Inc. Beta-secretase inhibitors and methods of use
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP1447095B1 (en) 2001-11-02 2012-06-13 Kensuke Egashira Preventives and/or remedies for post-transplant arteriosclerosis as rejection of organ transplant
WO2003039467A2 (en) 2001-11-02 2003-05-15 Diagenics International Corporation Monoclonal antibodies specific for beta-amyloid.
US20050208050A1 (en) 2001-11-09 2005-09-22 Gerd Multhaup Compounds for the diagnosis/prevention/treatment of alzheimer's disease
US7338965B2 (en) 2001-11-19 2008-03-04 Pharmacia & Upjohn Company 3,4-disubstituted, 3,5-disubstituted and 3,4,5-substituted piperidines
WO2003045128A2 (en) 2001-11-21 2003-06-05 New York University SYNTHETIC IMMUNOGENIC BUT NON-DEPOSIT-FORMING POLYPEPTIDES AND PEPTIDES HOMOLOGOUS TO AMYLOID β, PRION PROTEIN, AMYLIN, α-SYNUCLEIN, OR POLYGLUTAMINE REPEATS FOR INDUCTION OF AN IMMUNE RESPONSE THERETO
CA2837936A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
WO2003048204A1 (en) 2001-12-06 2003-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alzheimer’s disease-associated gene and protein and use thereof
US20050227941A1 (en) 2001-12-17 2005-10-13 Karen Duff Sequestration of ass in the periphery in the absence of immunomodulating agent as a therapeutic approach for the treatment or prevention of beta-amyloid related diseases
CN1596240A (zh) 2001-12-19 2005-03-16 阿特罗吉尼克斯公司 查耳酮衍生物及其治疗疾病的用途
CA2471092A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Antigenics Inc. Compositions comprising immunoreactive reagents and saponins, and methods of use thereof
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
AU2003235799A1 (en) 2002-01-08 2003-07-24 Nordic Bioscience A/S Modulation of iamt (pimt or pcmt) in immune system
EP1467729A1 (en) 2002-01-18 2004-10-20 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
WO2003063760A2 (en) 2002-01-31 2003-08-07 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Peptides antibodies directed thereagainst and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases
TW200302717A (en) 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors
US20040171614A1 (en) 2002-02-06 2004-09-02 Schering-Plough Corporation Novel gamma secretase inhibitors
EP1476435B1 (en) 2002-02-13 2010-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives
CN1308311C (zh) 2002-02-13 2007-04-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型吡啶－和喹啉－衍生物
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
EP1490335B1 (en) 2002-03-25 2007-09-19 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ES2297141T3 (es) 2002-03-29 2008-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Derivados de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina).
AU2003226356A1 (en) 2002-04-12 2003-10-27 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Prevention of brain inflammation as a result of induced autoimmune response
EP2330113B1 (en) 2002-04-19 2016-06-29 The Governing Council Of The University Of Toronto Immunological methods and compositions for the treatment of Alzheimer's disease
KR101051249B1 (ko) 2002-04-24 2011-07-21 히로시 모리 감마 세크레타제 저해제
EP1499596B1 (en) 2002-04-26 2008-11-05 Schering Corporation Muscarinic antagonists
WO2003099202A2 (en) 2002-05-17 2003-12-04 Merck & Co., Inc. Beta-secretase inhibitors
WO2003101458A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 H. Lundbeck A/S A combination of an nmda-antagonist and acetylcholine esterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
BR0311608A (pt) 2002-06-04 2005-02-22 Pfizer Prod Inc Amidas cìclicas fluoradas como inibidores da dipeptidil-peptidase iv
CN100348599C (zh) 2002-06-06 2007-11-14 卫材R&D管理有限公司 新的稠合咪唑衍生物
CN100369991C (zh) 2002-06-19 2008-02-20 舒飞士特种化工有限公司 半光粉末涂料组合物
AU2003248259A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
US7208498B2 (en) 2002-07-15 2007-04-24 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US20040019118A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Khalid Iqbal NMDA receptor antagonists and their use in inhibiting abnormal hyperphosphorylation of microtubule associated protein tau
US7557137B2 (en) 2002-08-05 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
DE50312295D1 (de) 2002-08-21 2010-02-11 Boehringer Ingelheim Pharma 8-ä3-amino-piperidin-1-ylü -xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2201929B1 (es) 2002-09-12 2005-05-16 Araclon Biotech, S.L. Anticuerpos policlonales, metodo de preparacion y uso de los mismos.
WO2010012004A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Monoclonal antibodies specific for pathological amyoid aggregates common to amyloids formed from proteins of differing sequence
CA2498407A1 (en) 2002-09-12 2004-03-25 The Regents Of The University Of California Immunogens and corresponding antibodies specific for high molecular weight aggregation intermediates common to amyloids formed from proteins of differing sequence
WO2004024921A1 (ja) 2002-09-12 2004-03-25 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute ヒト抗ヒトｍｃｐ−１抗体及び該抗体フラグメント
WO2010011999A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for eliciting an amyloid-selective immune response
EP1560811B9 (en) 2002-09-19 2008-03-05 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
AU2003282804A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3-(3,5-disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors
US7273889B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
WO2004029629A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-11 truncated amyloid-beta nomoclonal antibodies, compositions, methods and uses
CA2501091A1 (en) 2002-10-01 2004-04-15 Northwestern University Amyloid beta-derived diffusible ligands (addls), addl-surrogates, addl-binding molecules, and uses thereof
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223038D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
ES2291680T3 (es) 2002-10-07 2008-03-01 MERCK &amp; CO., INC. Antidiabeticos beta-amino heterociclicos inhibidores de la dipeptidil peptidasa.
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
KR20050071564A (ko) 2002-10-09 2005-07-07 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 아밀로이드 베타 펩티드에 대한 항체를 사용하여알츠하이머병을 치료하는 방법 및 그의 조성물
GB0223494D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Neuropharma Sa Dual binding site acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
ES2301879T3 (es) 2002-10-18 2008-07-01 MERCK &amp; CO., INC. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa heterociclica beta-amino para el tratamiento o prevencion de diabetes.
JP2006506378A (ja) 2002-10-24 2006-02-23 メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン １−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を用いる併用療法
US20040082543A1 (en) 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
WO2004039773A2 (en) 2002-10-30 2004-05-13 Nordic Bioscience A/S Coumpounds modulating the activity of gapdh and/or iamt
WO2004041795A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
GB0225474D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2846667B1 (fr) 2002-11-06 2004-12-31 Pasteur Institut Fragments variables d'anticorps de camelides a chaine unique diriges contre le peptide beta-amyloide 1-42 et leurs applications pour le diagnostic et le traitement des maladies neuroagregatives
KR20050072481A (ko) 2002-11-07 2005-07-11 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제억제제로서의 페닐알라닌 유도체
CA2505098A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2002952946A0 (en) 2002-11-27 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JP2006510630A (ja) 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
WO2004056727A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
AU2003297219A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004062625A2 (en) 2003-01-07 2004-07-29 Merck & Co., Inc. Macrocyclic beta-secretase inhibitors for treatment of alzheimer's disease
AU2004206812A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2004210149A1 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
MXPA05008156A (es) 2003-02-01 2005-09-30 Neuralab Ltd Inmunizacion activa para generar anticuerpos para beta-a soluble.
CA2514267C (en) 2003-02-04 2011-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
EP1596809B1 (en) 2003-02-10 2010-05-26 Applied Molecular Evolution, Inc. Abeta binding molecules
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
EP1596878A4 (en) 2003-02-18 2008-05-28 Roskamp Res Llc ANTIANGIOGENIC AND ANTITUMORAL PROPERTIES OF BETA AND GAMMA SECRETASE INHIBITORS
US8663650B2 (en) 2003-02-21 2014-03-04 Ac Immune Sa Methods and compositions comprising supramolecular constructs
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003207881A1 (en) 2003-02-28 2004-09-17 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1454627A1 (en) 2003-03-06 2004-09-08 MyoContract Ltd. Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
WO2004084830A2 (en) 2003-03-21 2004-10-07 Buck Institute Method for treating alzheimer’s dementia
US20040191334A1 (en) 2003-03-24 2004-09-30 Pang-Chui Shaw Use of transhinone derivates as cholinesterase inhibitors in treating related diseases
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1613321A2 (en) 2003-03-28 2006-01-11 Acadia Pharmaceuticals Inc. Muscarinic m1 receptor agonists for pain management
KR20060054174A (ko) 2003-03-28 2006-05-22 센토코 인코포레이티드 항-아밀로이드 항체, 조성물, 방법 및 용도
JP4621659B2 (ja) 2003-04-09 2011-01-26 ワイス・エルエルシー ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸の誘導体およびｎ−メチル−ｄ−アスパルテート（ｎｍｄａ）受容体アンタゴニストとしてのその使用
GB0308382D0 (en) 2003-04-10 2003-05-21 Univ Cambridge Tech Therapeutic methods and means
GB0308318D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2004089362A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
ZA200508439B (en) 2003-05-05 2007-03-28 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
WO2004099134A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
WO2004098625A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
ES2246105B1 (es) 2003-05-08 2007-03-01 Araclon Biotech, S.L. Uso de anticuerpos para el tratamiento de enfermedades amiloideas.
AU2003902260A0 (en) 2003-05-09 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
TW200510405A (en) 2003-05-13 2005-03-16 Schering Corp Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
AU2004240563A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
BRPI0409969A (pt) 2003-05-16 2006-04-25 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto
KR20070104480A (ko) 2003-05-27 2007-10-25 포레스트 래보러토리즈, 인코포레이티드 우울증 및 그 밖의 기분장애의 치료를 위한 ｎｍｄａ수용체 길항제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 배합물
TWI374893B (en) 2003-05-30 2012-10-21 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
AU2004247068A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7456204B2 (en) 2003-06-17 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
NZ543863A (en) 2003-06-20 2009-05-31 Hoffmann La Roche Hexahydropyridoisoquinolines as DPP-IV inhibitors
PT1638970E (pt) 2003-06-20 2010-12-13 Hoffmann La Roche Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv
JP2007516207A (ja) 2003-06-30 2007-06-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルツハイマー病の治療のためのＮ−アルキルフェニルカルボキサミドβ−セクレターゼ阻害剤
CN101415724B (zh) 2003-06-30 2015-12-02 特拉维夫大学未来科技开发有限公司 肽、抗肽抗体以及用它们来诊断和治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法
EP1643986A4 (en) 2003-07-01 2009-04-08 Merck & Co Inc PHENYLCARBOXYLATE BETA-SECRETASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
WO2005007614A1 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 6011 Monoamine oxidase inhibitors
EP1648520B1 (en) 2003-07-16 2010-05-05 RVX Therapeutics, Inc. Compounds and methods for downregulating the effects of tgf-beta
WO2005008250A1 (en) 2003-07-21 2005-01-27 Angiogenetics Sweden Ab Compounds and methods for promoting angiogenesis by using a gamma-secretase inhibitor or inhibiting the gamma-secretase pathway
WO2005014041A2 (en) 2003-07-24 2005-02-17 Novartis Ag Use of an amyloid beta dna vaccine for the treatment and/or prevention of amyloid diseases
US20070082956A1 (en) 2003-07-28 2007-04-12 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity.
AU2004261186A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20050124016A1 (en) 2003-08-01 2005-06-09 Enh Research Institute Antibodies specific for toxic amyloid beta protein oligomers
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7470700B2 (en) 2003-08-13 2008-12-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004266605A1 (en) 2003-08-14 2005-03-03 Merck & Co., Inc. Macrocyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005018424A2 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Antibodies specific for fibrillar amyloid and a procedure to detect fibrillar amyloid deposits
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
WO2005023858A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 Cellzome Ag Protein complexes associated with app-processing
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
US20050065144A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1666061A1 (en) 2003-09-09 2006-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of antibody
AR046330A1 (es) 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
CA2538076A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 The Regents Of The University Of California Monoclonal antibodies specific for conformational epitopes of prefibrillar aggregates
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
US7514459B2 (en) 2003-09-24 2009-04-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Gamma-secretase inhibitors
JP4649413B2 (ja) 2003-10-03 2011-03-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病の治療用のベンジルエーテル及びベンジルアミノβ−セクレターゼ阻害薬
BRPI0415070B8 (pt) 2003-10-06 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de dibenzo-azepina e benzo-diazepina substituídos úteis, seu uso e seu processo de preparação, e medicamento
BR0318533A (pt) 2003-10-06 2006-09-12 Torrent Pharmaceuticals Ltd azolidinacarbonitrilas e seu uso como inibidores de dpp-iv
MXPA06004038A (es) 2003-10-08 2006-06-28 Pfizer Compuestos de 1-'2-(4-hidroxifenil)-2-hidroxietil-piperidin-4-ol como antagonsitas del receptor n-metil-d-aspartato.
JP5707014B2 (ja) 2003-10-15 2015-04-22 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA06003762A (es) 2003-10-16 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de recaptacion de neurotransmisor monoamina y un inhibidor de acetilcolinesterasa.
TW200519105A (en) 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
AU2004316119B2 (en) 2003-10-22 2008-04-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-aminocyclohexane derivatives to modify deposition of fibrillogenic AB peptides in amyloidopathies
WO2006058720A2 (en) 2003-11-03 2006-06-08 Probiodrug Ag Novel compounds for the treatment of neurological disorders
WO2005044195A2 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005044830A1 (en) 2003-11-11 2005-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphinic acids derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer’s disease
US7674913B2 (en) 2003-11-12 2010-03-09 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
JP4576386B2 (ja) 2003-11-24 2010-11-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病治療用のベンジルエーテルおよびベンジルアミノ系β−セクレターゼ阻害薬
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28650A1 (es) 2003-12-05 2005-02-28 Forest Laboratories Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta
EP1541143A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
EP1541148A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
JP2007517781A (ja) 2003-12-19 2007-07-05 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルツハイマー病治療用のフェニルアミドおよびピリジルアミド系β−セクレターゼ阻害薬
EP1708707A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Neurosearch A/S Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist
AU2005209310B2 (en) 2004-01-29 2011-01-06 Neuromolecular, Inc. Combination of a NMDA receptor antagonist and a MAO-inhibitor or a GADPH-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
AU2005215775B2 (en) 2004-02-13 2011-02-03 Neuromolecular, Inc. Combination of a NMDA receptor antagonist and an anti-depressive drug MAO-inhibitor or a GADPH-inhibitor for the treatment of psychiatric conditions
US20050182044A1 (en) 2004-02-17 2005-08-18 Bruinsma Gosse B. Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate
NZ548901A (en) 2004-02-18 2010-08-27 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
US7807157B2 (en) 2004-02-20 2010-10-05 Intellect Neurosciences Inc. Monoclonal antibodies and use thereof
JP4781347B2 (ja) 2004-02-23 2011-09-28 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を制御するためのペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
WO2005087235A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
BRPI0418639B8 (pt) 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
EP1740172A4 (en) 2004-03-19 2007-10-10 Axonyx Inc ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS AND N-METHYL-D-ASPARTATE ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF COGNITIVE DISORDER
WO2005095339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Dicyanopyrrolidines as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005097103A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Diabetes and metabolic syndrome therapy utilizing cathepsin b inhibitors
EP1740570A2 (en) 2004-04-05 2007-01-10 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
AU2005236020A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Merck & Co., Inc. 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
US7968571B2 (en) 2004-04-20 2011-06-28 Merck, Sharp & Dohme, Corp. 2,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's Disease
WO2005102390A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Japan, Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists
US9549895B2 (en) 2004-04-23 2017-01-24 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
EP1741783A4 (en) 2004-04-27 2009-05-27 Chemo Sero Therapeut Res Inst HUMAN ANTIAMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODY AND ANTIBODY FRAGMENT THEREOF
WO2005108382A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AP2320A (en) 2004-05-12 2011-11-07 Pfizer Procucts Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase IV inhibitors.
WO2005113484A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Merck & Co., Inc. Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP2007538079A (ja) 2004-05-18 2007-12-27 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのシクロヘキシルアラニン誘導体
EP1598341A1 (en) 2004-05-21 2005-11-23 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1753730A1 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1766396B1 (en) 2004-06-07 2010-08-11 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Method of passive immunization against disease or disorder characterized by amyloid aggregation with diminished risk of neuroinflammation
EP1604662A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
EP1604980A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604989A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
US7714021B2 (en) 2004-06-15 2010-05-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
GB0413389D0 (en) 2004-06-16 2004-07-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
JP4963671B2 (ja) 2004-06-21 2012-06-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのアミノシクロヘキサン
CA2570183A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Schering Corporation Substituted n-arylsulfonylheterocyclic amines as gamma-secretase inhibitors
CA2572289A1 (en) 2004-06-30 2006-08-17 Centocor, Inc. Anti-mcp-1 antibodies, compositions, methods and uses
EP1769002A1 (en) 2004-07-02 2007-04-04 Northwestern University Monolocal antibodies that target pathological assemblies of amyloid beta; (abeta)
CA2573848A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006008661A2 (en) 2004-07-19 2006-01-26 Neurochem (International) Limited Diagnostic methods of multiple organ amyloidosis
US7955812B2 (en) 2004-07-19 2011-06-07 The General Hospital Corporation Methods of diagnosing alzheimer's disease by detecting antibodies to cross-linked β-amyloid oligomers
WO2006014762A1 (en) 2004-07-22 2006-02-09 Schering Corporation Substituted amide beta secretase inhibitors
WO2006014944A1 (en) 2004-07-28 2006-02-09 Schering Corporation Macrocyclic beta-secretase inhibitors
HUP0401523A3 (en) 2004-07-29 2007-05-02 Richter Gedeon Vegyeszet Indole-2-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
GEP20115195B (en) 2004-07-30 2011-04-11 Rinat Neuroscience Corp Antibodies directed against amyloid-beta peptide and use thereof
EP1623983A1 (en) 2004-08-05 2006-02-08 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors
EP1787998A4 (en) 2004-08-11 2008-08-27 Mitsubishi Chem Corp ANTIBODIES AND USE RELATING THERETO
AU2005277283A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006021409A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
EP1791856A1 (en) 2004-08-25 2007-06-06 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
US7388007B2 (en) 2004-08-26 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
US7335491B2 (en) 2004-08-27 2008-02-26 Wyeth Research Ireland Limited Production of anti-abeta
EP1791818A1 (en) 2004-09-14 2007-06-06 The Genetics Company, Inc. Hydrazone derivatives and their use as beta secretase inhibitors
AU2005286774A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc Amino-containing compounds which inhibit memapsin 2 beta-secretase activity and methods of use thereof
AU2005286844A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
EP1799260A4 (en) 2004-09-29 2011-09-28 Centocor Inc ANTI-AMYLOID ANTIBODIES, COMPOSITIONS, TECHNIQUES AND USES
EP1796669B1 (en) 2004-10-01 2010-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006042103A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
CA2580266A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
US9186345B2 (en) 2004-10-12 2015-11-17 Hakon Hakonarson Method of treating skin diseases
WO2006044497A2 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer’s disease
CA2626049A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Biopharmacopae Design International Inc. Methods and therapeutic compositions comprising plant extracts for the treatment of cancer
EP1807066A1 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
RU2007119382A (ru) 2004-10-25 2008-11-27 Мерк энд Ко., Инк. (US) Антитела против addl и их применение
CN101048662A (zh) 2004-10-28 2007-10-03 三光纯药株式会社 阿尔茨海默氏病的检验方法及诊断试剂
EP1807396B1 (en) 2004-10-29 2013-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminopyridine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP1814537B1 (en) 2004-11-17 2014-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2005309708A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Macrocyclic aminopyridyl beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
AU2005309760A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
DE05852057T1 (de) 2004-11-23 2007-11-29 Neuromolecular Pharmaceuticals Inc., Emeryville Zusammensetzung aus einer beschichtung oder matrix mit verzögerter freisetzung und einem nmda-rezeptorantagonisten sowie verfahren zur verabreichung eines solchen nmda-rezeptorantagonisten an ein subjekt
CA2588296A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease
JP4999698B2 (ja) 2004-11-29 2012-08-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合アミノピペリジン
AU2005311511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzoquinolizines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes
US20080139458A1 (en) 2004-12-03 2008-06-12 Jay Gregory D Methods of Treatment For Injured or Diseased Joints
PE20061401A1 (es) 2004-12-15 2006-12-23 Neuralab Ltd ANTICUERPOS Aß PARA MEJORAR LA COGNICION
WO2006066089A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
US20060240486A1 (en) 2004-12-15 2006-10-26 Johnson-Wood Kelly L Immunoprecipitation-based assay for predicting in vivo efficacy of beta-amyloid antibodies
ES2396555T3 (es) 2004-12-15 2013-02-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Anticuerpos que reconocen péptido beta amiloide
JP2008524276A (ja) 2004-12-20 2008-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−アミノピペリジン誘導体
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
WO2006071274A2 (en) 2004-12-23 2006-07-06 Voyager Pharmaceutical Corporation Leuprolide acetate and acetylcholinesterase inhibitors or nmda receptor antagonists for the treatment of alzheimer’s disease
WO2006070394A1 (en) 2004-12-28 2006-07-06 Council Of Scientific And Industrial Research Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors
US20080194548A1 (en) 2005-01-06 2008-08-14 Forrest Michael J Drug Combination Therapy and Pharmaceutical Compositions for Treating Inflammatory Disorders
WO2006078576A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Merck & Co., Inc. Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2006081171A1 (en) 2005-01-24 2006-08-03 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
TW200640529A (en) 2005-02-28 2006-12-01 Thomas Christian Lines Composition for treating mental health disorders
US20080194698A1 (en) 2005-03-07 2008-08-14 Michael Hermanussen Nmda Receptor Antagonists in the Medical Intervention of Metabolic Disorders
ES2259270B1 (es) 2005-03-09 2007-11-01 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Metodo de diagnostico in vitro de la enfermedad de alzheimer mediante un anticuerpo monoclonal.
US7745470B2 (en) 2005-03-10 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Isophthalates as beta-secretase inhibitors
FR2883285B1 (fr) 2005-03-17 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
ES2318918B1 (es) 2005-04-01 2010-02-16 Biotherapix Molecular Medicines, S.L.U. Anticuerpos humanos con capacidad de union al peptido beta-amiloide y sus aplicaciones.
US20090247582A1 (en) 2005-04-27 2009-10-01 Randy Lee Webb Methods of treating atherosclerosis
PE20061323A1 (es) 2005-04-29 2007-02-09 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el peptido amiloide beta y metodos que utilizan los mismos
TW200716174A (en) 2005-05-19 2007-05-01 Centocor Inc Anti-MCP-1 antibodies, compositions, methods and uses
JP2008542323A (ja) 2005-06-01 2008-11-27 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、その製造方法及びその使用
JPWO2006137354A1 (ja) 2005-06-21 2009-01-15 株式会社医学生物学研究所 アミロイド線維形成に対する阻害活性を有する抗体
EP1910364B1 (en) 2005-07-18 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2007019080A2 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Merck & Co., Inc. Tricyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2007019078A2 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Merck & Co., Inc. Tricyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2007021793A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic diaminopropanes as beta-secretase inhibitors
CA2619725C (en) 2005-08-18 2016-06-07 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Single chain antibodies against beta-amyloid peptide
DE602006020052D1 (de) 2005-09-28 2011-03-24 Robert Ternansky Neue arzneimittel gegen demenz
WO2007051333A1 (en) 2005-11-02 2007-05-10 Oncalis Ag Triazine beta-secretase inhibitors
KR101505201B1 (ko) 2005-12-12 2015-03-24 에이씨 이뮨 에스.에이. 치료적 특성을 갖는 베타 1-42 특이적인 단일클론성 항체
NZ568384A (en) 2005-12-12 2011-09-30 Ac Immune Sa Therapeutic vaccine comprising Abeta peptide
PE20071321A1 (es) 2006-01-20 2007-12-29 Schering Corp Bencensulfonil-cromano, tiocromano, tetrahidronaftaleno e inhibidores de gamma secretasa relacionados
CA2638775A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Peptide vaccine for inducing production of anti-amyloid-.beta.-peptide antibody
GB0704100D0 (en) 2006-03-17 2007-04-11 Vodafone Plc Improvements in an ehspa architecture
CN103539857A (zh) 2006-03-30 2014-01-29 葛兰素集团有限公司 针对β-淀粉样蛋白肽的抗体
AR062065A1 (es) 2006-07-14 2008-10-15 Ac Immune Sa Anticuerpo humanizado
CN101611054B (zh) 2006-10-02 2013-12-25 Ac免疫有限公司 针对淀粉状蛋白β的人源化抗体
AU2007314338A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's Disease
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
WO2008055950A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
US20100216875A1 (en) 2006-12-20 2010-08-26 Gregory Hook Methods of treating alzheimer's disease
CA2672213C (en) * 2006-12-22 2016-02-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
DK2118101T3 (da) 2007-03-09 2013-01-02 Probiodrug Ag IMIDAZO (1,5-A)-PYRIDinderivater som glutaminylcyclaseinhibitorer
ES2468551T3 (es) 2007-04-18 2014-06-16 Probiodrug Ag Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de la glutaminil ciclasa
US9512082B2 (en) 2007-04-18 2016-12-06 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2478673T3 (es) 2007-04-18 2014-07-22 Probiodrug Ag Derivados de tioxoquinazolinona como inhibidores de la glutaminil ciclasa
JP5675342B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのシアノグアニジン誘導体
US8202897B2 (en) 2007-04-18 2012-06-19 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclases
ES2533484T3 (es) 2007-04-18 2015-04-10 Probiodrug Ag Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa
JP5676249B2 (ja) 2007-04-20 2015-02-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのアミノピリジン誘導体
CN101677553A (zh) * 2007-04-20 2010-03-24 纽约州州立大学研究基金会 苯并咪唑及其药物组合物
MX2009012525A (es) 2007-05-25 2009-12-09 Elan Pharm Inc Pirazol-pirrolidinas como inhibidores de gamma secretasa.
MX2009013503A (es) 2007-06-12 2010-01-27 Genentech Inc Anticuerpo monoclonal anti-amiloide-beta.
WO2008151927A2 (en) 2007-06-15 2008-12-18 Nycomed Gmbh 6-n-substituted benz imidazole derivatives as acid pump antagonists
JP5240871B2 (ja) 2007-07-05 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション テトラヒドロピラノクロメンガンマセレクターゼ阻害剤
EP2178882B1 (en) 2007-07-17 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitors
WO2009029272A2 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Agadjanyan Michael G Epitope vaccine for prevention and reversion of ad pathology
EP2185592B1 (en) 2007-09-13 2013-01-23 University Of Zurich Prorektorat Forschung Monoclonal amyloid beta (abeta)-specific antibody and uses thereof
CN101868457B (zh) 2007-09-24 2013-02-13 科门蒂斯公司 作为β-分泌酶抑制剂用于治疗的(3-羟基-4-氨基-丁-2-基)-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺衍生物和相关化合物
WO2009042907A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
WO2009054537A1 (ja) 2007-10-25 2009-04-30 Kagoshima University アミロイドβペプチドのミミック分子を用いたペプチドワクチン
GB0720912D0 (en) 2007-10-25 2007-12-05 Univ Cardiff Monoclonal Anitbody for APP
UY31433A1 (es) 2007-10-29 2009-05-29 Nuevos anticuerpos especificos de los peptidos - amiloides y sus usos como agentes de diagnostico o drogas
ES2639016T3 (es) 2007-11-16 2017-10-25 The Rockefeller University Anticuerpos específicos para la forma protofibrilar de proteína beta-amiloide
US9345753B2 (en) 2008-01-16 2016-05-24 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Vaccine for alzheimer's disease
ITNA20080006A1 (it) 2008-01-28 2009-07-29 Consiglio Nazionale Ricerche Proteine chimeriche capaci di formare particelle virus-like, che contengono sequenze peptidiche del beta-amiloide e la componente e2 della alfachetoacido deidrogenasi di "geobacillus stearothermophilus", utili per l'induzione di una risposta anticorp
WO2009108550A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Merck & Co., Inc. 2-aminoimidazole beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CN105622580B (zh) 2008-04-28 2019-06-21 詹森药业有限公司 作为脯氨酰羟化酶抑制剂的苯并咪唑
CA2729965A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
MX2011000975A (es) 2008-07-25 2011-05-25 Abbott Lab Analogos de peptido b amiloide, oligomeros de los mismos, procedimientos para preparar y composiciones que comprenden dichos analogos u oligomeros, y sus usos.
CA2739318A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Mercia Pharma, Llc Immunotherapeutic compositions for the treatment of alzheimer's disease
WO2010021680A2 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
WO2010044464A1 (ja) 2008-10-16 2010-04-22 財団法人化学及血清療法研究所 改変アミロイドβペプチド
CN102317289A (zh) 2008-11-23 2012-01-11 辉瑞大药厂 作为β分泌酶抑制剂的内酰胺
US8609897B2 (en) 2009-02-06 2013-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Trifluoromethylsulfonamide gamma secretase inhibitor
EP2398789B1 (en) 2009-02-20 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005075436A2 (en) * 2004-02-05 2005-08-18 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2008055947A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2010026212A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Probiodrug Ag Novel inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2475428B1 (en) 2015-07-01
AU2010294214B2 (en) 2015-05-07
IL218259A (en) 2016-09-29
EA201200474A1 (ru) 2012-10-30
US20160039795A1 (en) 2016-02-11
ES2548913T3 (es) 2015-10-21
WO2011029920A1 (en) 2011-03-17
HK1175135A1 (en) 2013-06-28
CN102695546B (zh) 2014-09-10
JP5934645B2 (ja) 2016-06-15
PL2475428T3 (pl) 2015-12-31
US9173885B2 (en) 2015-11-03
EP2475428A1 (en) 2012-07-18
SG178953A1 (en) 2012-04-27
CA2772488C (en) 2018-04-17
KR20120105421A (ko) 2012-09-25
NZ598685A (en) 2013-05-31
US9650362B2 (en) 2017-05-16
ZA201201366B (en) 2013-09-25
BR112012008346A2 (pt) 2020-09-15
JP2013504544A (ja) 2013-02-07
US8486940B2 (en) 2013-07-16
MX2012002993A (es) 2012-04-19
AU2010294214A1 (en) 2012-03-29
CN102695546A (zh) 2012-09-26
KR101755737B1 (ko) 2017-07-07
BR112012008346B1 (pt) 2021-12-21
US20140065095A1 (en) 2014-03-06
US20110092501A1 (en) 2011-04-21
IL218259A0 (en) 2012-04-30
DK2475428T3 (en) 2015-09-28
CA2772488A1 (en) 2011-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022007B1 (ru) Гетероциклические производные в качестве ингибиторов глутаминилциклазы
EP2118101B1 (en) Imidazo [1,5-a] pyridine derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2091945B1 (en) Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2142514B1 (en) Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2545047B9 (en) Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
EP2160380B1 (en) Cyano-guanidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2542549B1 (en) Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2686313B1 (en) Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
SG193828A1 (en) Novel inhibitors
EP2560953B1 (en) Inhibitors of glutaminyl cyclase

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title