BR112012008346B1 - Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

derivados heterocíclicos como inibidores de glutaminil ciclase. a invenção refere-se a novos derivados de pirrolidina de fórmula (i) em que r1, r2, r3 são como definidos aqui, como inibidores de glutaminil ciclase (qc, ec 2,3,2,5). qc catalisa a ciclização intramolecular de resíduos de glutamina de terminal n em ácido piroglutâmico (5-oxo-prolil, pglu*) sob liberação de amônia e a ciclização intramolecular de resíduos de glutamato de terminal n em ácido piroglutâmico sob liberação de água.

Description

Campo da Invenção
[0001] A presente invenção se refere a novos derivados depirrolidina como inibidores de glutaminila ciclase (QC, EC 2,3,2,5). QC catalisa a ciclização intramolecular de resíduos de glutamina de terminal N em ácido piroglutâmico (5-oxo-prolil, pGlu*) sob liberação de amônia e a ciclização intramolecular de resíduos de glutamato de terminal N em ácido piroglutâmico sob liberação de água.
Antecedentes da Invenção
[0002] Glutaminila cilase (QC, EC 2,3,2,5) catalisa a ciclizaçãointramolecular de resíduos de glutamina de terminal N em ácido piroglutâmico (pGlu*) liberando amônia. Uma QC foi primeiro isolada por Messer do látex da planta tropical Carica papaya em 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 anos depois, uma atividade enzimática correspondente foi verificada em pituitária animal (Busby, W. H. J. e outro, 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. e Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Para a QC mamífera, a conversão de Gln em pGlu por QC pode ser mostrada para os precursores de TRH e GnRH (Busby, W. H. J. e outro, 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. e Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Além disso, experimentos delocalização initiais de QC revelaram uma co-localização com seus produtos putativos de catálise em pituitária bovina, além de melhorar a função sugerida função em síntese de hormônio de peptídeo (Bockers, T. M. e outro, 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). Ao contrário, a função fisiológica da QC de planta é menos clara. No caso da enzima de C. papaya, um papel na defesa da planta contra microorganismos patogênicos foi sugerido (El Moussaoui, A. e outro, 2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570). QCs putativas de outras plantas foram identificadas por comparações de sequência recentemente (Dahl, S. W. e outro, 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). A função fisiológica destasenzimas, entretanto, é ainda ambígua.
[0003] As QCs conhecidas de plantas e animais mostram umaespecificidade estrita para L-Glutamina na posição de terminal N dos substratos e seu comportamento cinético foi verificado obedecer a equação Michaelis-Menten (Pohl, T. e outro, 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. e outro, 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. e outro, 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). Uma comparação das estruturas primárias das QCs de C. papaia e aquelas da QC altamente conservada de mamíferos, entretanto, não revelou qualquer homologia de sequência (Dahl, S. W. e outro, 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Visto que as QCs de planta parecem pertencer a uma nova família de enzima (Dahl, S. W. e outro, 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), as QCs mamíferas foramconstatadas ter uma homologia de sequência pronunciada para aminopseptidases bacterianas (Bateman, R. C. e outro, 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), levando à conclusão de que as QCs de plantas e animais têm diferentes origens evolucionárias.
[0004] Recentemente, foi monstrado que a QC humanarecombinante, bem como a atividade de QC de extratos cerebrais catalisam tanto a glutaminila de terminal N, bem como a ciclização de glutamato. Mais surpreendente é a constatação de que a conversão de Glu1 catalisada por cilase é favorecida em torno de pH 6,0 enquanto que a conversão de Gln1 em derivados de pGlu ocorre com um pH ideal em torno de 8,0. Visto que a formação de peptídeos relacionados com pGlu-Aβ pode ser suprimida pela inibição de QC humana recombinante e a atividade de QC de extratos da pituitária de porco, a enzima QC é um alvo em desenvolvimento de fármaco para o tratamento de doença de Alzheimer.
[0005] Inibidores de QC são descritos em WO 2004/098625, WO2004/098591, WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950, WO2008/065141, WO2008/110523, WO 2008/128981, WO 2008/128982, WO 2008/128983, WO 2008/128984, WO 2008/128985, WO 2008/128986, WO 2008/128987 e WO 2010/026212,
[0006] EP 02 011 349,4 descreve polinucleotídeos codificandoglutaminila cilase de inseto, bem como polipeptídeos codificados desse modo e seu uso em métodos de avaliação de agentes que reduzem a atividade de glutaminila ciclase. Tais agentes são úteis como pesticidas.
Definições
[0007] Os termos "ki" ou "KI" e "KD" são constantes de ligação, quedescrevem a ligação de um inibidor a, e a subsequente liberação de uma enzima. Outra medida é o valor "IC50", que reflete a concentração inibidora, que em uma determinada concentração de substrato resulta em 50 % de atividade de enzima.
[0008] O termo "Inibidor de DP IV" ou "inibidor de dipeptidilpeptidase IV" é geralmente conhecido por uma pessoa versada na técnica e significa inibidores de enzima, que inibem a atividade catalítica de enzimas tipo DP IV ou DP IV.
[0009] "Atividade de DP IV" é definida como a atividade catalíticade dipeptidil peptidase IV (DP IV) e enzimas similares a DP IV. Estas enzimas são pós-prolina (em uma menor extensão pós-alanine, pós- serina ou pós-glicina) clivando serina proteases encontradas em vários tecidos do corpo de um mamífero incluindo rim, fígado, e intestino, onde elas removem dipeptídeos da terminação N de peptídeos biologicamente ativos com uma alta especificidade quando a prolina ou alanina formam os resíduos que são adjacentes ao aminoácido de terminal N em sua sequência.
[00010] O termo "inibidor de PEP" ou "inibidor de prolil endopeptidase" é geralmente conhecido por uma pessoa versada na técnica e significa inibidores de enzima, que inibem a atividade catalítica de prolil endopeptidase (PEP, prolil oligopeptidase, POP).
[00011] "Atividade de PEP" é definida como a atividade catalítica de uma endoprotease que é capaz de hidrolizar após ligações de prolina em peptídeos ou proteínas onde a prolina está em posição 3 de aminoácido ou maior contada a partir da terminal N de um substrato de proteína ou peptídeo.
[00012] O termo "QC" como usado aqui compreende glutaminila ciclase (QC) e enzimas semelhantes à QC. QC e enzimas semelhantes à QC têm atividade enzimática idêntica ou similar, também definida como atividade de QC. Com referência a isto, enzimas semelhantes à QC podem fundamentalmente diferir em sua estrutura molecular de QC. Exemplos de enzimas semelhantes à QC são as proteínas semelhantes à glutaminil-peptídeo ciclotransferase (QPCTLs) de humano (GenBank NM_017659), camundongo (GenBank BC058181), Macaca fascicularis (GenBank AB168255), Macaca mulatta (GenBank XM_001110995), Canis familiaris (GenBank XM_541552), Rattus norvegicus (GenBankXM_001066591), Mus musculus (GenBank BC058181) e Bos taurus (GenBank BT026254).
[00013] O termo "QC atividade" como usado aqui é definido como ciclização intramolecular de resíduos de glutamina de terminal N em ácido piroglutâmico (pGlu*) ou de L-β-homoglutamina ou L- homoglutamina de N-terminal em um derivado de piro-homoglutamina cíclica sob liberação de amônia. Veja, portanto, os esquemas 1 e 2, Esquema 1: Ciclização de glutamina por QC
Figure img0001
Esquema 2: Ciclização de L-homoglutamina por QC
Figure img0002
[00014] O termo "EC" como usado aqui compreende a atividade de QC e enzimas semelhantes à QC como glutamato cilase (EC), definida como atividade de EC.
[00015] O termo "atividade de EC" como usado aqui é definidocomo ciclização intramolecular de resíduos de glutamato de terminal N em ácido piroglutâmico (pGlu*) por QC. Veja, portanto, o esquema 3, Esquema 3: Ciclização de terminal N de glutamil peptídeos não carregados por QC (EC)
Figure img0003
[00016] O termo "inibidor de QC" "inibidor de glutaminil cilase" é geralmente conhecido por uma pessoa versada na técnica e significa inibidores de enzima, que inibem a atividade catalítica de glutaminila ciclase (QC) ou sua atividade de glutamil cilase (EC).
Potência de inibição de QC
[00017] Levando em consideração a correlação com a inibição de QC, em modalidades preferidas, o método objeto e uso médico utilizam um agente com um IC50 para a inibição de QC de 10 μM ou menos, mais preferivelmente de 1 μM ou menos, ainda mais preferivelmente de 0,1 μM ou menos ou 0,01 μM ou menos, ou mais preferivelmente 0,001 μM ou menos. De fato, inibidores com valores Ki na faixa micromolar inferior, preferivelmente na nanomolar e ainda mais preferivelmente na picomolar são contemplados. Desse modo, ao mesmo tempo em que os agentes ativos são descritos aqui, por conveniência, como "inibidores de QC", será entendido que tal nomenclatura não pretende limitar o objeto da invenção a um mecanismo de ação particular.
Peso molecular de inibidores de QC
[00018] Em geral, os inibidores de QC do método objeto ou uso médico serão moléculas pequenas, por exemplo, com pesos moleculares de 500 g/mol ou menos, 400 g/mol ou menos, preferivelmente de 350 g/mol ou menos, e ainda mais preferivelmente de 300 g/mol ou menos e ainda de 250 g/mol ou menos.
[00019] O termo "indivíduo" como usado aqui, se refere a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano, que foi o objeti de tratamento, observação ou experimento.
[00020] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui, significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou ser humano pesquisado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio que está sendo tratado.
[00021] Como usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" abrange tanto o uso humano quanto veterinário: por exemplo, o termo "farmaceuticamente aceitável" abrange um composto veterinariamente aceitável ou um composto aceitável em medicina humana e cuidades com a saúde.
[00022] Em toda a descrição e as reivindicações a expressão "alquila", a menos que especificamente limitada, denota um grupo C1-12 alquila, adequadamente um grupo C1-8 alquila, por exemplo, grupo C1-6 alquila, por exemplo, grupo C1-4 alquila. Grupos alquila podem ser de cadeia linear ou ramificados. Grupos alquila adequados incluem, por exemplo, metila, etila, propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, iso-butila, sec-butila e terc-butila), pentila (por exemplo, n-pentila) , hexil (por exemplo, n-hexila), heptila (por exemplo, n-heptila) e octila (por exemplo, n-octila). A expressão "alq", por exemplo, nas expressões "alcóxi", "haloalquila" e "tioalquila" deve ser interpretada de acordo com a definição de "alquila". Grupos alcóxi exemplares incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi), butóxi (por exemplo, n-butóxi), pentóxi (por exemplo, n-pentóxi), hexóxi (por exemplo, n-hexóxi), heptóxi (por exemplo, n-heptóxi) e octóxi (por exemplo, n-octóxi). Grupos tioalquila exemplares incluem metiltio-. Grupos haloalquila exemplares incluem fluoroalquila por exemplo, CF3.
[00023] A expressão "alquenila", a menos que especificamente limitada, denota um grupo C2-12 alquenila, adequadamente um grupo C2-6 alquenila, por exemplo, um grupo C2-4 alquenila, que contém pelo menos uma ligação dupla em qualquer localização desejada e que não contém quaisquer ligações triplas. Grupos alquenila podem ser de cadeia linear ou ramificados. Grupos alquenila exemplares incluindo uma ligação dupla incluem propenila e butenila. Grupos alquenila exemplares incluindo duas ligações duplas incluem pentadienila, por exemplo, (1E, 3E)-pentadienila.
[00024] A expressão "alquinila", a menos que especificamente limitada, denota um grupo C2-12 alquinila, adequadamente um grupo C26 alquinila, por exemplo, um grupo C2-4 alquinila, que contém pelo menos uma ligação tripla em qualquer localização desejada e pode ou não também conter uma ou mais ligações duplas. Os grupos alquinila podem ser de cadeia linear ou ramificados. Grupos alquinila exemplares incluem propinila e butinila.
[00025] A expressão "alquileno" denota uma cadeia de Fórmula - (CH2)n- em que n é um número inteiro, por exemplo, 2-5, a menos que especificamente limitada.
[00026] A expressão "cicloalquila", a menos que especificamente limitada, denota um grupo C3-10 cicloalquila (isto é, 3 a 10 átomos de carbono de anel), mais adequadamente um grupo C3-8 cicloalquila, por exemplo, um grupo C3-6 cicloalquila. Grupos cicloalquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila e ciclooctila. Um número mais adequado de átomos de carbono de anel é de três a seis.
[00027] A expressão "cicloalquenila", a menos que especificamente limitada, denota um grupo C5-10 cicloalquenila (isto é, 5 a 10 átomos de carbono de anel), mais adequadamente um grupo C5-8 cicloalquenila por exemplo, um grupo C5-6 cicloalquenila. Grupos cicloalquenila exemplares incluem ciclopropenila, ciclo-hexenila, cicloeptenila e ciclooctenila. Um número mais adequado de átomos de carbono de anel é de cinco a seis.
[00028] A expressão "carbociclila", a menos que especificamente limitada, denota qualquer sistema de anel em que todos os átomos de anel são carbono e que contém entre três e doze átomos de carbono de anel, adequadamente entre três e dez átomos de carbono e mais adequadamente entre três e oito átomos de carbono. Grupos carbociclila podem ser saturados ou parcialmente insaturados, porém não incluem anéis aromáticos. Exemplos de grupos carbociclila incluem sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos, e tricíclicos, em particular sistemas de anel monocíclicos e bicíclicos. Outros grupos carbociclila incluem sistemas de anel em ponte (por exemplo, biciclo[2,2,1]heptenila). Um exemplo específico de um grupo carbociclila é um grupo cicloalquila. Um outro exemplo de um grupo carbociclila é um grupo cicloalquenila.
[00029] A expressão "heterociclila", a menos que especificamente limitada, se refere a um grupo carbociclila em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O. Um exemplo específico de um grupo heterociclila é um grupo cicloalquila (por exemplo, ciclopentila ou mais particularmente ciclo-hexila) em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3, particularmente 1 ou 2, especialmente 1) átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S ou O. Grupos heterociclila exemplares contendo um heteroátomo incluem pirrolidina, tetra-hidrofurano e piperidina, e grupos heterociclila exemplares contendo dois heteroátomos incluem morfolina e piperazina. Um outro exemplo específico de um grupo heterociclila é um grupo cicloalquenila (por exemplo, um grupo ciclo-hexenila) em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3, particularmente 1 ou 2, especialmente 1) átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O. Um exemplo de tal grupo é di-hidropiranila (por exemplo, 3,4-di- hidro-2H-piran-2-il-).
[00030] A expressão "arila", a menos que especificamente limitada, denota um grupo C6-12 arila, adequadamente um grupo C6-10 arila, mais adequadamente um grupo C6-8 arila. Os grupos arila conterão pelo menos um anel aromático (por exemplo, um, dois ou três anéis). Um exemplo de um grupo arila típico com um anel aromático é fenila. Um exemplo de um grupo arila típico com dois anéis aromáticos é naftila.
[00031] A expressão "heteroarila", a menos que especificamente limitada, denota um resíduo arila, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4, adequadamente 1, 2 ou 3) átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O, ou então um anel aromático de 5 membros contendo um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4, adequadamente 1, 2 ou 3) átomos de anel selecionados de N, S e O. Grupos heteroarila monocíclicos exemplares tendo um heteroátomo incluem: anéis de cinco membros (por exemplo, pirrol, furano, tiofeno); e anéis de seis membros (por exemplo, piridina, tal como piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila). Grupos heteroarima monocíclicos exemplares tendo dois heteroátomos incluem: anéis de cinco membros (por exemplo, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tal como imidazol-1-ila, imidazol-2-ila imidazol-4-ila); anéis de seis membros (por exemplo, piridazina, pirimidina, pirazina). Grupos heteroarila monocíclicos exemplares tendo três heteroátomos incluem: 1,2,3-triazol e 1,2,4-triazol. Grupos heteroarila monocíclicosexemplares tendo quatro heteroátomos incluem tetrazol. Grupos heteroarila bicíclicos exemplares incluem: indol (por exemplo, indol-6- ila), benzofurano, benztiofeno, quinolina, isoquinolina, indazol, benzimidazol, benztiazol, quinazolina e purina.
[00032] A expressão "-alquilarila", a menos que especificamente limitada, denota um resíduo arila que é conectado por meio de uma porção alquileno por exemplo, uma porção C1-4 alquileno.
[00033] A expressão "-alquilheteroarila", a menos que especificamente limitada, denota um resíduo heteroarila que é conectado por meio de uma porção alquileno por exemplo, uma porção C1-4 alquileno.
[00034] O termo "halogênio" ou "halo" compreende flúor (F), cloro (Cl) e bromo (Br).
[00035] O termo "amino" se refere ao grupo -NH2,
[00036] O termo "fenila substituída por fenila" se refere a bifenila.
[00037] O termo l^v'11 denota um única ligação onde aestereoquímica não está definida.
[00038] Quando benzimidazolila é mostrada como benzimidazol-5- ila, que é representada como:
Figure img0004
a pessoa versada na técnica apreciará que a benzimidazol-6-ila, que é representada como:
Figure img0005
seja uma estrutura equivalente. Como empregadas aqui, as duas formas de benzimidazolila são abrangidas pelo termo lbenzimidazol-5- ilal.
Estereoisômeros:
[00039] Todos os possíveis estereoisômeros dos compostos reivindicados são incluídos na presente invenção.
[00040] Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo menos um centro quiral, eles podsem consequentemente existir como enantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve ser entendido que todos os tais isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos pelo escopo da presente invenção.
Preparação e isolação de estereoisômeros:
[00041] Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a uma mistura de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ou enantiômeros individuais podem ser preparados ou por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus componentes enantiômeros por técnicas padrões, tal como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido oticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l- tartárico seguido por cristalização fracional e regeneração da base livre. Os compostos podem também ser resolvidos pela formação de amidas ou ésteres diastereoméricos, seguido por separação cromatográfica e removal do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna de HPLC quiral. Sais farmaceuticamente aceitáveis:
[00042] Em vista da ligação íntima entre os compostos livres e os compostos na forma de seus sais ou solvatos, onde quer que um composto seja referido neste contexto, um correspondente sal, solvato ou polimorfo é também pretendido, contanto que tal seja possível ou apropriado sob as circunstâncias.
[00043] Sais e solvatos dos compostos de Fórmula (I) e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, que são adequados para uso em medicina, são aqueles em que o contraíon ou solvente associado é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, sais e solvatos tendo contraíons farmaceuticamente não aceitáveis ou solventes associados incluem-se no escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediates na preparação de outros compostos e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00044] Sais adequados, de acordo com a invenção, incluem aqueles formados com ambos, bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados de clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosfórico, lático, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfâmico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, mandélico, glutâmico, aspártico, oxaloacético, metanossulfônico, etanossulfônico, arilsulfônico (por exemplo, p- toluenossulfônico, benzenossulfônico, naftalenossulfônico ou naftalenedisulfônico), salicílico, glutárico, glucônico, tricarbalílico, cinnâmico, cinâmico substituído (por exemplo, fenila, metila, metóxi ou halo cinnâmico substituído, incluindo ácido 4-metil e 4- metoxicinâmico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por exemplo, 1- ou 3-hidróxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por exemplo, naftaleno-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- ou 4- hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, benzenoacrílico (por exemplo, 1,4-benzenodiacrílico), ácidos isetiônicos, ácido perclórico, propiônico, glicólico, hidroxietanossulfônico, pamoico, ciclo- hexanossulfâmico, salicílico, sacarínico e trifluoroacético. Sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tais como aqueles de sódio e potássio, sais de metal alcalino terroso, tais como aqueles de cálcio e magnésio e sais com bases orgânicas, tais como diciclo-hexilamina e N-metil-D-glucamina.
[00045] Todas as formas de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção destinam-se a ser abrangidas pelo escopo desta invenção.
Formas de cristal polimorfas:
[00046] Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e como tal, pretende-se que sejam incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos são também destinados a ser abrangidos no escopo desta invenção. Os compostos, incluindo seus sais, podem também se obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização.
Pro-fármacos:
[00047] A presente invenção também inclui dentro de seu escopo pro-fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, tais pro- fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmente convertíveis in vivo no composto terapeuticamente ativo desejado. Desse modo, nestes casos, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar" deve abranger o tratamento dos vários distúrbios descritos com versões de pro-fármaco de um ou mais dos compostos reivindicados, porém que converte no composto acima especificado in vivo após administração ao indivíduo. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pro-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Grupos Protetores:
[00048] Durante qualquer dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas envolvidas. Isto pode ser obtido por meio de grupos te proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, totalmente incorporados aqui por referência. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando métodos conhecidos da técnica.
[00049] Um grupo de proteção ou grupo protetor é introduzido em uma molécula por modificação química de um grupo funcional a fim de obter quimiosseletividade em uma subsequente reação química. Os grupos de proteção, são por exemplo, grupos de proteção de álcool, grupos de proteção de amina, grupos de proteção de carbonila, grupos de proteção de ácido carboxílico e grupos de proteção de fosfato.
[00050] Exemplos para grupos de proteção de álcool são acetila (Ac), benzoíla (Bz), benzila (Bn, Bnl) β-metoxietoximetil éter (MEM), mimetoxitritil [bis-(4-metoxifenila)fenilmetila, DMT], metoximetil éter (MOM), metoxitritil [(4-metoxifenila)difenilmetila, MMT), p-metoxibenzil éter (PMB), metiltiometil éter, pivaloíla (Piv), tetra-hidropiranila (THP), tritila (trifenilmetila, Tr), silil éteres (tal como trimetilsilil éter (TMS), terc- butildimetilsilil éter (TBDMS), terc-butildimetilsililoximetil éter (TOM), e triisopropilsilil éter (TIPS)); metil éteres e etoxietil éteres (EE).
[00051] Grupos de proteção de amina adequados são selecionados de carbobenzilóxi (Cbz), p-metoxibenzil carbonila (Moz ou MeOZ), terc-butiloxicarbonila (BOC), 9-fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), acetila (Ac), benzoíla (Bz), benzila (Bn), p-metoxibenzila (PMB), 3,4- dimetoxibenzila (DMPM), p-metoxifenila (PMP), tosila (Ts), e outras sulfonamidas (Nosyl & Nps).
[00052] Grupos de proteção de carbonila adequados são selecionados de acetais e cetais, acilais e ditianos.
[00053] Grupos de proteção de ácido carboxílico adequados são selecionados de metil ésteres, benzil ésteres, terc-butil ésteres, silil ésteres, ortoésteres, e oxazolina.Exemplos para grupos de proteção de fosfato são 2-cianoetila e metila (Me)
[00054] Como usado aqui, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os compostos reivindicados em as quantidades terapeuticamente eficazes, bem como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, de combinações dos compostos reivindicados.Veículos e aditivos para formulações galênicas:
[00055] Desse modo, para preparações orais líquidas, tal como porexemplo, suspensões, elixíres e soluções, veículos e aditivos adequados podem vantajosamente incluir água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentes colorantes e similares; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas de gel e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares.
[00056] Veículos, que podem ser adicionados à mistura, incluemexcipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, porém não limitados a, adequados aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, preservativos, revestimentos, agentes desintegrantes, pigmentos e agentes colorantes.
[00057] Polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamida-fenol, ou polietilenooxidepolilisina substituído por resíduo de palmitoíla. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliático, caprolactona de poliépsilon, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de hidrogeis de bloco reticulados ou anfipáticos.
[00058] Aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose ou betalactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tal como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares.
[00059] Disintegrantes incluem, sem limitação, amigo, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.Sumário da invenção
[00060] De acordo com a invenção é fornecido um composto de Fórmula (I):
Figure img0006
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo em que:
[00061] R1 representa heteroarila, -carbociclil-heteroarila, -C2-6 alquenilheteroarila, -C1-6 alquilheteroarila, ou(CH2)aCR5R6(CH2)bheteroarila em que a e b independentemente representam números inteiros de 0 a 5, contanto que a + b = 0-5 e R5 e R6 sejam alquileno que juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C5 cicloalquila;
[00062] em que qualquer dos grupos heteroarila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-6alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, -C1-6 tioalquila, -SOC1-4 alquila, -SO2C1-4alquila, C1-6 alcóxi-, -O-C3-8cicloalquila, C3- 8cicloalquila, -SO2C3-8cicloalquila, -SOC3-6 cicloalquila, C3-6alquenillóxi-, C3-6alquinilóxi-, -C(O)C1-6alquila, -C(O)OC1-6alquila, C1-6 alcóxi-C1- 6alquil-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4 alquila, -N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C(O)N(C1-4alquil)(C1-4alquila), - C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alquila) e -C(O)NH(C3-10 cicloalquila);
[00063] e em que qualquer dos grupos carbociclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-4alquila, oxo, halogênio e C1-4alcóxi;
[00064] R2 representa H, C1-8alquila, arila, heteroarila, carbociclila,heterociclila, -C1-4alquilarila, -C1-4alquilheteroarila, -C1-4alquilcarbociclila ou -C1-4alquilheterociclila;
[00065] em que qualquer dos grupos arila ou heteroarila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6haloalquila, -C1-6tioalquila, -SOC1-4alquila, -SO2C1-4alquila, C1-6alcóxi-, -O-C3- 8cicloalquila, C3-8cicloalquila, -SO2C3-8cicloalquila, -SOC3-6cicloalquila, C3-6alquenillóxi-, C3-6alquinilóxi-, -C(O)C1-6alquila, -C(O)OC1-6alquila, C1-6alcóxi-C1-6alquil-, C1-6alcóxi-C1-6alcóxi-, nitro, halogênio, haloC1- 6alquila, haloC1-6alcóxi, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -N(C1-4alquil)(C1-4alquila)-N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C1-4alquil-N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C1-4alcóxi-N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -N(C3-8cicloalquill)(C3-8cicloalquila), -N(-C1-6alquil- C1-6alcóxi)(-C1-6alquil-C1-6alcóxi), -C(O)N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alquila) e -C(O)NH(C3-10cicloalquila);
[00066] e em que qualquer dos grupos carbociclila e heterociclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-4alquila, oxo, halogênio, -C(O)C1-6alquila e C1-4alcóxi;
[00067] ou R2 representa fenila substituída por fenila, fenila substituída por um grupo heteroarila monocíclico, fenila substituída por fenóxi, fenila substituída por heterociclila, fenila substituída por heterociclila em que a referida heterociclila é substituída por fenila, fenila substituída por -O-C1-4alquil-heterociclila, fenila substituída por benzilóxi, fenila substituída por carbociclila, fenila substituída por carbociclila em que a referida carbociclila é substituída por heterociclila, fenila substituída por -O-carbociclila, heterociclila substituída por fenila, carbociclila substituída por fenila, fenila fundido a carbociclila, fenila fundida à heterociclila, -C1-4alquil(fenila substituída por fenila), -C1-4alquil(fenila substituída por um grupo heteroarila monocíclico), -C1-4alquil(fenila substituída por um grupo heterociclila monocíclico), -C1-4alquil(fenila substituída por um grupo -O- carbociclila), -C1-4alquil(fenila substituída por benzilóxi), -C1- 4alquil(fenila opcionalmente substituída fundida à carbociclila opcionalmente substituída ou -C1-4alquil(fenila opcionalmentesubstituída fundida a heterociclila opcionalmente substituída);
[00068] em que qualquer dos grupos fenila, benzilóxi e heteroarila cipra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-4 alquila, halogênio e C1-4 alcóxi,
[00069] e em que qualquer dos grupos carbociclila e heterociclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de metila, fenila, oxo, halogênio, hidroxila e C1- 4alcóxi;
[00070] R3 representa H, -C1-4alquila ou arila;
[00071] em que a arila supra citada pode opcionalmente ser substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-6alquila, C2- 6alquenila, C2-6alquinila, C1-6haloalquila, -C1-6tioalquila, -SOC1-4alquila, - SO2C1-4alquila, C1-6alcóxi-, -O-C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquila, -SO2C3- 8cicloalquila, -SOC3-6cicloalquila, C3-6alquenillóxi-, C3-6alquinilóxi-, - C(O)C1-6alquila, -C(O)OC1-6alquila, C1-6alcóxi-C1-6alquil-, nitro,halogênio, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1- 4alquil)(C1-4alquila), -C(O)N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alquila) and, -C(O)NH(C3-10cicloalquila);
[00072] ou R2 e R3 são unidos para formar um anel carbociclila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-2 alquila;
[00073] ou R2 e R3 são unidos para formar um anel carbociclila que é fundido a fenila, em que aforesaid carbociclila e/ou fenila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-4alquila, halogênio e C1-4alcóxi;
[00074] ou R2 e R3 são unidos para formar um anel carbociclila queé fundido à heteroarila monocíclica, em que a carbociclila e/ou heteroarila supra citada pode opcionalmente ser substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-4alquila, halogênio e C1-4alcóxi;
[00075] X representa C=O, O, S, CR7R8, -O-CH2- ou -CH2-CH2-;
[00076] Y representa CHR9, C=O ou C=S;
[00077] Z representa -N-R4, O ou CHR1°, de modo que quando X representa O ou S, Z deve representar CHR1°;
[00078] ou X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio ou C1-2 alquila;
[00079] R4 representa H, -C1-8alquila, -C(O)C1-6alquila ou -NH2;
[00080] R7 e R8 independentemente representam H, -C1-4 alquila ou arila;
[00081] em que a referida arila supra citada pode ser opcionalmente substituída por C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6haloalquila, - C1-6tioalquila, -SOC1-4alquila, -SO2C1-4alquila, C1-6alcóxi-, -O-C3- 8cicloalquila, C3-8cicloalquila, -SO2C3-8cicloalquila, -SOC3-6cicloalquila, C3-6alquenillóxi-, C3-6alquinilóxi-, -C(O)C1-6alquila, -C(O)OC1-6alquila, C1-6alcóxi-C1-6alquil-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C(O)N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alquila) and, -C(O)NH(C3-10cicloalquila);
[00082] R9 e R1° independentemente representam H ou metila;
[00083] contanto que a porção -Y-Z-X- represente uma porção diferente de -C(=O)-N(-R4)-C(=O)- ou -C(=S)-N(-R4)-C(=O)-.
Descrição Detalhada da Invenção
[00084] Em uma modalidade particular da invenção, é fornecido um composto de Fórmula (I):
Figure img0007
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo em que:
[00085] R1 representa heteroarila, -carbociclil-heteroarila, -C2-6alquenillheteroarila, -C1-6alquilheteroarila, ou(CH2)aCR5R6(CH2)bheteroarila em que a e b independentemente representam números inteiros de 0 a 5, contanto que a + b = 0-5 e R5 e R6 sejam alquileno que juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C5 cicloalquila;
[00086] em que qualquer dos grupos heteroarila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, -C1-6 tioalquila, -SOC1-4 alquila, -SO2C1-4alquila, C1-6alcóxi-, -O-C3-8cicloalquila, C3-8 cicloalquila, -SO2C3-8 cicloalquila, -SOC3-6 cicloalquila, C3-6 alquenillóxi-, C3-6 alquinilóxi-, -C(O)C1-6 alquila, -C(O)OC1-6alquila, C1-6alcóxi-C1- 6alquil-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4 alquila, -N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C(O)N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alquila) e -C(O)NH(C3-10cicloalquila);
[00087] e em que qualquer dos grupos carbociclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-4 alquila, oxo, halogênio e C1-4 alcóxi;
[00088] R2 representa H, C1-8alquila, arila, heteroarila, carbociclila,heterociclila, -C1-4 alquilarila, -C1-4 alquilheteroarila, -C1-4alquilcarbociclila ou -C1-4 alquilheterociclila;
[00089] em que qualquer dos grupos arila ou heteroarila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, -C1-6 tioalquila, -SOC1-4 alquila, -SO2C1-4 alquila, C1-6 alcóxi-, -O-C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquila, -SO2C3-8 cicloalquila, -SOC3-6 cicloalquila, C3-6 alquenillóxi-, C3-6 alquinilóxi-, -C(O)C1-6 alquila, - C(O)OC1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6alquil-, nitro, halogênio, haloC1- 6alquila, haloC1-6alcóxi, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C(O)N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C(O)NH2, - C(O)NH(C1-4alquila) e -C(O)NH(C3-10cicloalquila);
[00090] e em que qualquer dos grupos carbociclila e heterociclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-4alquila, oxo, halogênio e C1-4 alcóxi;
[00091] ou R2 representa fenila substituída por fenila, fenila substituída por um grupo heteroarila monocíclico, fenila substituída por fenóxi, fenila substituída por heterociclila, fenila substituída por -O-C1- 4alquil-heterociclila, fenila substituída por benzilóxi, fenila fundido a carbociclila, fenila fundida à heterociclila, -C1-4alquil(fenila substituída por fenila), -C1-4alquil(fenila substituída por um grupo heteroarila monocíclico), -C1-4alquil(fenila substituída por benzilóxi), -C1-4alquil(fenila opcionalmente substituída fundida à carbociclila opcionalmente substituída ou -C1-4alquil(fenila opcionalmentesubstituída fundida a heterociclila opcionalmente substituída);
[00092] em que qualquer dos grupos fenila, benzilóxi e heteroarila cipra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-4 alquila, halogênio e C1-4 alcóxi,
[00093] e em que qualquer dos grupos carbociclila e heterociclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de metila, fenila, oxo, halogênio e C1-4alcóxi;
[00094] R3 representa H, -C1-4alquila ou arila;
[00095] em que a arila supra citada pode opcionalmente ser substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-6alquila, C2- 6alquenila, C2-6alquinila, C1-6haloalquila, -C1-6tioalquila, -SOC1-4alquila, - SO2C1-4alquila, C1-6alcóxi-, -O-C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquila, -SO2C3- 8cicloalquila, -SOC3-6cicloalquila, C3-6alquenillóxi-, C3-6alquinilóxi-, - C(O)C1-6alquila, -C(O)OC1-6alquila, C1-6alcóxi-C1-6alquil-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1- 4alquil)(C1-4alquila), -C(O)N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alquila) e, -C(O)NH(C3-10cicloalquila);
[00096] ou R2 e R3 são unidos para formar um anel carbociclila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-2 alquila;
[00097] ou R2 e R3 são unidos para formar um anel carbociclila que é fundido a fenila, em que a supra citada carbociclila e/ou fenila pode opcionalmente ser substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-4 alquila, halogênio e C1-4 alcóxi;
[00098] ou R2 e R3 são unidos para formar um anel carbociclila queé fundido à heteroarila monocíclica, em que a carbociclila e/ou heteroarila supra citada pode opcionalmente ser substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-4 alquila, halogênio e C1-4 alcóxi;
[00099] X representa C=O, O, S, CR7R8, -O-CH2- ou -CH2-CH2-;
[000100] Y representa CHR9, C=O ou C=S;
[000101] Z representa -N-R4, O ou CHR1°, de modo que quando X representa O ou S, Z deve representar CHR1°;
[000102] ou X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio ou C1-2 alquila;
[000103] R4 representa H, -C1-8alquila, -C(O)C1-6alquila ou -NH2;
[000104] R7 e R8 independentemente representam H, -C1-4 alquila ou arila;
[000105] em que a referida arila supra citada pode ser opcionalmente substituída por C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, -C1-6 tioalquila, -SOC1-4 alquila, -SO2C1-4 alquila, C1-6 alcóxi-, -O-C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquila, -SO2C3-8 cicloalquila, -SOC3-6 cicloalquila, C3-6 alquenillóxi-, C3-6 alquinilóxi-, -C(O)C1-6 alquila, -C(O)OC1-6 alquila, C1-6alcóxi-C1-6alquil-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C(O)N(C1-4alquil)(C1-4alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alquila) and, -C(O)NH(C3-10cicloalquila);
[000106] R9 e R1° independentemente representam H ou metila;
[000107] contanto que a porção -Y-Z-X- representa uma porçãodiferente de -C(=O)-N(-R4)-C(=O)- ou -C(=S)-N(-R4)-C(=O)-.
[000108] Quando carbociclila e heterociclila são substituídas, elas são tipicamente substituídas por 1 ou 2 substituintes (por exemplo, 1 substituinte). Tipicamente o substituinte é metila. Mais tipicamente grupos carbociclila e heterociclila são não substituídos.
[000109] Quando arila e heteroarila são substituídos, eles são tipicamente substituídos por 1, 2 ou 3 (por exemplo, 1 ou 2)substituintes. Substituintes para arila e heteroarila são selecionados de C1-6 alquila (por exemplo, metila), C2-6 alquenila (por exemplo, buten-3- ila), C2-6 alquinila (por exemplo, butin-3-ila), C1-6 haloalquila (por exemplo, fluorometila, trifluorometila), -C1-6tioalquila (por exemplo, -S- metila), -SOC1-4 alquila (por exemplo, -SOmetila), -SO2C1-4alquila (por exemplo, -SO2 metila), C1-6 alcóxi- (por exemplo, metóxi, etóxi), -O-C3-8 cicloalquila (por exemplo, -O-ciclopentila) , C3-8cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclo-hexila), -SO2C3-8 cicloalquila (por exemplo, - SO2 ciclo-hexila), -SOC3-6 cicloalquila (por exemplo, -SOciclopropila), C3-6 alquenillóxi- (por exemplo, -O-buten-2-ila), C3-6 alquinilóxi- (por exemplo, -O-buten-2-ila), -C(O)C1-6 alquila (por exemplo, -C(O)etila), - C(O)OC1-6 alquila (por exemplo, -C(O)O-metila), C1-6alcóxi-C1-6alquil- (por exemplo, metóxi-etil-), nitro, halogênio (por exemplo, fluoro, cloro, bromo), ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4 alquila (por exemplo, -NHmetila), -N(C1-4alquil)(C1-4alquila) (por exemplo, -N(metila)2), -C(O)N(C1-4alquil)(C1-4alquila) (por exemplo, -C(O)N(metila)2), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alquila) (por exemplo, -C(O)NHmetila), - C(O)NH(C3-10 cicloalquila) (por exemplo, -C(O)NHciclopropila). Mais tipicamente, os substituintes serão selecionados de C1-6 alquila (por exemplo, metila), C1-6 haloalquila (por exemplo, C1-6 fluoroalquila, por exemplo, CF3), C1-6 alcóxi (por exemplo, OMe), halogênio e hidróxi.
[000110] Quando R1 representa heteroarila, exemplos incluem anéis heteroarila monocíclicos (por exemplo, de 5 e 6 membros) e bicíclicos (por exemplo, de 9 e 10 membros, particularmente de 9 membros), especialmente anéis contendo átomos de nitrogênio (por exemplo, 1 ou 2 átomos de nitrogênio). Um anel heteroarila bicíclico adequado é um anel heteroarila de 9 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, especialmente um anel benzeno fundido um anel de 5 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio (por exemplo, 1H-benzoimidazolila). Mais adequadamente o ponto de ligação é por meio de um anel benzeno, por exemplo, o grupo é 1H-benzoimidazol- 5-ila. Grupos Heteroarila anteriormente mencionados podem ou ser não substituídos (o que é mais típico) ou podem adequadamente ser substituídos por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) substituintes selecionados de alquila (por exemplo, C1-4 alquila tal como Me), alcóxi- (por exemplo, C1-4 alcóxi- tal como OMe) e halogênio (por exemplo, F).
[000111] Quando R1 representa -C3-8carbociclil-heteroarila, exemplos de carbociclila incluem cicloalquila (por exemplo, ciclo-hexila) e cicloalquenila (por exemplo, ciclo-hexenila), exemplos de grupos heteroarila incluem anéis monocíclicos (por exemplo, de 5 ou 6 membros, particularmente de 5 membros) especialmente anéiscontendo átomos de nitrogênio por exemplo, 1 ou 2 átomos de nitrogênio. Os grupos heteroarila anteriormente mencionados podem ou ser não substituídos (o que é mais típico) ou podemadequadamente ser substituídos por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) substituintes selecionados de alquila (por exemplo, C1-4 alquila tal como Me), alcóxi- (por exemplo, C1-4 alcóxi- tal como OMe) e halogênio (por exemplo, F). Um grupo heteroarila adequado é imidazol-1-ila. Um grupo -C3-8carbociclil-heteroarila exemplar é 3-imidazol-1-il-ciclo-hexil-.
[000112] Quando R1 representa -C2-6alquenilheteroarila, exemplos de C2-6 alquenila incluem C2-4 alquenila, em particular propenila e exemplos de grupos heteroarila incluem anéis monocíclicos (por exemplo, de 5 ou 6 membros, particularmente de 5 membros), especialmente anéis contendo átomos de nitrogênio por exemplo, 1 ou 2 átomos de nitrogênio. Os grupos heteroarila anteriormente mencionados podem ou ser não substituídos (o que é mais típico) ou pode adequadamente ser substituído por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) substituintes selecionados de alquila (por exemplo, C1-4 alquila tal como Me), alcóxi- (por exemplo, C1-4 alcóxi- tal como OMe) e halogênio (por exemplo, F). Um grupo heteroarila adequado é imidazolila, particularmente imidazol-1-ila. Um grupo -alquenillheteroarila exemplar é 3-imidazol-1-il-prop-2-enil-.
[000113] Quando R1 representa -C1-6alquilheteroarila, exemplos de C1-6 alquila incluem C1-5alquila ou C1-4alquila, especialmente C2-5alquila ou C2-4 alquila, em particular propila, e exemplos de grupos heteroarila incluem anéis monocíclicos (por exemplo, de 5 ou 6 membros, particularmente de 5 membros) especialmente anéis contendo átomos de nitrogênio por exemplo, 1 ou 2 átomos de nitrogênio. Grupos heteroarila anteriormente mencionados podem ou ser não substituídos (o que é o mais típico) ou podem adequadamente ser substituídos por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) substituintes selecionados de alquila (por exemplo, C1-4 alquila tal como Me), alcóxi- (por exemplo, C1-4 alcóxi- tal como OMe) e halogênio (por exemplo, F). Um grupo heteroarila adequado é imidazol-1-ila. Um grupo -alquilheteroarila particularmente adequado é 3-imidazol-1-il-propil-.
[000114] Quando R1 representa -C1-6alquilheteroarila, exemplos em que alquila é ramificada incluem:
Figure img0008
[000115] Quando R1 representa (CH2)aCR5R6(CH2)bheteroarila em que a e b independentemente representam números inteiros de 0 a 5, contanto que a + b = 0-5 e R5 e R6 sejam alquileno que juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C5 cicloalquila, exemplos incluem:
Figure img0009
[000116] Exemplos particulares de grupos heteroarila R1 incluem um anel de 5 membros contendo 2 ou 3 átomos de nitrogênio, cujo anel pode opcionalmente ser substituído (por exemplo, em particular, por um ou dois grupos, tal como metila, por exemplo:
Figure img0010
[000117] Outros exemplos de grupos heteroarila R1 incluem um anel bicíclico de 9 membros contendo 2 átomos de nitrogênio, cujo anel pode opcionalmente ser substituído, por exemplo:
Figure img0011
[000118] Claramente, os grupos heteroarila mostrados acima podem também estar presentes como parte de uma função R1 maior, tal como -C3-8 carbociclil-heteroarila, -C2-6 alquenillheteroarila ou -C1-6alquilheteroarila.
[000119] Quando R2 representa -C1-8 alquila, exemplos incluem metila, etila, propil (por exemplo, n-propila, isopropila), butila (por exemplo, n-butil-sec-butila, isobutila e terc-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, 3,3,-dimetilpropila), hexila, heptila e octila.
[000120] Quando R2 representa opcionalmente substituído arila, arila pode tipicamente representar fenila. Grupos fenila substituída exemplares incluem 3-metilfenil-, 2,3-diclorofenil-, 2,3-difluorofenil-, 2,4-diclorofenil-, 2,4-difluororofenil-, 2,4-dimetoxifenil-, 2,4-dimetilfenil-, 2,4-bis(trifluorometila)fenil-, 2,4,6-trifluorofenil-, 2,4,6-trimetilfenil-, 2,6- diclorofenil-, 2,6-difluorofenil-, 2,6-dimetoxifenil-, 2,6-difluoro-4- (metóxi)fenil-, 2-isopropil-6-metilfenil-, 3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil-, 3,4,5-trimetoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 3,4-diclorofenil-, 3,4-difluorofenil-, 3,4-dimetilfenil-, 3,4,5-trifluorofenil-, 3,5-bis(trifluororometila)fenil-, 3,5-dimetoxifenil-, 2-metoxifenil-, 3- metoxifenil-, 4-(trifluorometila)fenil-, 4-bromo-2-(trifluorometila)fenil-, 4- bromofenil-, 4-cloro-3-(trifluorometila)fenil-, 4-clorofenil-, 4-cianofenil-, 4-etoxifenil-, 4-etilfenil-, 4-fluorofenil-, 4-isopropilfenil-, 4-metoxifenil-, 4- etoxifenil-, 4-propoxifenil-, 4-butoxifenil-, 4-pentoxifenil-, 4- isopropiloxifenil-, 4-tetrafluoroetiloxifenil-. Alternativamente, R2 pode representar fenil- não substituída. Outros grupos fenila substituída exemplares incluem 2,3,4-trifluorofenila, 2,3-difluoro-4-metilfenila, 2- bromo-4-fluorofenil-, 2-bromo-5-fluorofenil-, 2-clorofenil-, 2-fluorofenil-, 2-fluoro-5-(trifluorometila)fenil-, 2-hidróxi-3-metoxifenil-, 2-hidróxi-5- metilfenil-, 3-clorofenil-, 3-fluorofenil-, 3-fluoro-4-(trifluorometila)fenil-, 3-fluoro-5-(trifluorometila)fenil-, 2-fluoro-4-(trifluorometila)fenil-, 3- fluoro-4-(metóxi)fenil-, 3-hidróxi-4-metoxifenil-, 4-bromo-2-fluorofenila, 4-cloro-3-(trifluorometila)fenil-, 4-cloro-3-metilfenila, 4-clorofenil-, 4- fluorofenil- e 4-propoxifenil-.
[000121] Quando R2 representa opcionalmente substituído arila e arila representa naftila, exemplos incluem naftila não substituída (por exemplo, naftalen-1-ila, naftalen-2-ila, naftalen-3-ila) bem como naftila substituída (por exemplo, 4-metil-naftalen-2-il-, 5-metil-naftalen-3-il-, 7- metil-naftalen-3-il- e 4-fluoro-naftalen-2-il-).
[000122] Quando R2 representa heteroarila opcionalmente substituída, exemplos incluem anéis monocíclicos (por exemplo, anéis de 5 ou 6 membros) e anéis bicíclicos (por exemplo, anéis de 9 ou 10 membros) que podem opcionalmente ser substituídos. Anéis de 5 membros exemplos incluem pirrolila (por exemplo, pirrol-2-ila) e imidazolila (por exemplo, 1H-imidazol-2-ila ou 1H-imidazol-4-ila), pirazolila (por exemplo, 1H-pirazol-3-ila), furanil (por exemplo, furan-2- ila), tiazolila (por exemplo, tiazol-2-ila), tiofenila (por exemplo, tiofen-2- ila, tiofen-3-ila). Exemplos de anéis de 6 membros incluem piridinila (por exemplo, piridin-2-ila e piridin-4-ila). Substituintes específicos que podem ser mencionados são um ou mais, por exemplo, 1, 2 ou 3 grupos selecionados de halogênio, hidroxila, alquila (por exemplo, metila) e alcóxi- (por exemplo, metóxi-). Exemplo de anéis de 5 membros substituídos incluem 4,5-dimetil-furan-2-il-, 5-hidroximetil- furan-2-il-, 5-metil-furan-2-il- e 6-metil-piridin-2-il-. Um exemplo de anel de 6 membros substituído é 1-óxi-piridin-4-il-. Exemplo de anéis de 9 membros incluem 1H-indolila (por exemplo, 1H-indol-3-ila, 1H-indol-5- ila), benzotiofenila (por exemplo, benzo[b]tiofen-3-ila, particularmente 2-benzo[b]tiofen-3-ila), benzo[1,2,5]-oxadiazolila (por exemplo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ila), benzo[1,2,5]-tiadiazolila (por exemplo, benzo[1,2,5]-tiadiazol-5-ila, benzo[1,2,5]tiadiazol-6-ila). Exemplo anéis de 10 membros incluem quinolinila (por exemplo, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila, quinolin-8-ila). Substituintes específicos que podem ser mencionados são um ou mais por exemplo, 1, 2 ou 3 grupos selecionados de halogênio, hidroxila, alquila (por exemplo, metila) e alcóxi- (por exemplo, metóxi-). Exemplo de anéis de 9 membros substituídos incluem 1-metil-1H-indol-3-ila, 2-metil-1H-indol-3-ila, 6- metil-1H-indol-3-ila. Exemplo de anéis de 10 membros substituídos incluem 2-cloro-quinolin-3-ila, 8-hidróxi-quinolin-2-ila, oxo-cromenila (por exemplo, 4-oxo-4H-cromen-3-ila) e 6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-ila.
[000123] Quando R2 representa carbociclila, exemplos incluem cicloalquila e cicloalquenila. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e cicloeptila. Exemplos de cicloalquenila incluem ciclo-hexenila (por exemplo, ciclo-hex-2- enila, ciclo-hex-3-enila). Exemplos de carbociclila substituída incluem 2-metil-ciclo-hexil-, 3-metil-ciclo-hexil-, 4-metil-ciclo-hexil-, 2-metil-ciclo- hex-2-enila, 2-metil-ciclo-hex-3-enila, 3-metil-ciclo-hex-3-enila, 3-metil- ciclo-hex-3-enila.
[000124] Quando R2 representa heterociclila (que pode opcionalmente ser substituída), exemplos incluem tetra-hidrofuranila, morfolinila, piperdinila, 3,4-di-hidro-2H-piranila, pirrolidinila, metiltetra- hidrofuranil- (por exemplo, 5-metiltetra-hidrofuran-2-il-).
[000125] Quando R2 representa -C1-4alquilarila, exemplos incluem - alquil(substituído fenila) por exemplo, em que a fenila é substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, fluoroalquila, halogênio e alcóxi (por exemplo, metila, trifluorometila, terc-butila, cloro, fluoro e metóxi) e, por exemplo, alquila é C1-4 alquila. Outro grupo específico é -alquil(aril bicíclica) por exemplo, em que a arila bicíclica é naftila opcionalmente substituída. Um outro grupo específico é benzila.
[000126] Quando R2 representa -C1-4 alquilheteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída, exemplos incluem metilheteroarila e -etilheteroarila (por exemplo, 1-heteroariletil- e 2- heteroariletil-), -propilheteroarila e -butilheteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída. Exemplos específicos de grupos -alquilheteroarila incluem piridinilmetil-, N-metil-pirrol-2-metil- N- metil-pirrol-2-etil-, N-metil-pirrol-3-metil-, N-metil-pirrol-3-etil-, 2-metil- pirrol-1-metil-, 2-metil-pirrol-1-etil-, 3-metil-pirrol-1-metil-, 3-metil-pirrol- 1-etil-, 4-piridino-metil-, 4-piridino-etil-, 2-(tiazol-2-ila)-etil-, 2-etil-indol-1- metil-, 2-etil-indol-1-etil-, 3-etil-indol-1-metil-, 3-etil-indol-1-etil-, 4-metil- piridin-2-metil-, 4-metil-piridin-2-il-etil-, 4-metil-piridin-3-metil-, 4-metil- piridin-3-etil-.
[000127] Quando R2 representa -C1-4alquil-carbociclila (que pode opcionalmente ser substituída), exemplos incluem -metil-ciclopentila, - metil-ciclo-hexil, -etil-ciclo-hexil, -propil-ciclo-hexil, -metil-ciclo-hexenila, -etil-ciclo-hexenila, -metil(4-metilciclo-hexila) e -propil(3-metilciclo- hexila).
[000128] Quando R2 representa -C1-4alquilheterociclila (que pode opcionalmente ser substituída); Exemplos incluem -metil-tetra- hidrofuranil (por exemplo, -metil-tetra-hidrofuran-2-ila, -metil-tetra- hidrofuran-3-ila), -etil-tetra-hidrofuranil, -metil-piperidinila.
[000129] Quando R2 representa fenila substituída por fenila ou fenila substituída por um grupo heteroarila monocíclico, em que qualquer dos grupos fenila e heteroarila supra citados pode opcionalmente ser substituído, tipicamente o anel fenila conectado diretamente ao átomo de nitrogênio é não substituído e o anel fenila terminal ou o anel heteroarila monocíclico é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes (por exemplo, um ou dois, por exemplo, um). Tipicamente o grupo de fenila terminal ou heteroarila monocíclico é não substituído. Tipicamente o grupo fenila terminal ou heteroarila monocíclico substitui o outro grupo fenila na posição 4.
[000130] Quando R2 representa fenila substituída por fenila em que qualquer dos grupos fenila supracitados pode opcionalmente ser substituído, exemplos incluem -bifenil-4-ila.
[000131] Quando R2 representa fenila substituída por um grupo heteroarila monocíclico, em que qualquer dos grupos fenila e heteroarila supracitados pode opcionalmente ser substituído, exemplos incluem 4-(oxazol-5-ila)fenil-.
[000132] Quando R2 representa fenila substituída por benzilóxi em que qualquer dos grupos fenila e benzilóxi supracitados pode opcionalmente ser substituído, exemplos incluem 4-benzilóxi-fenil-, 4- (3-metilbenzilóxi)fenil- e 4-(4-metilbenzilóxi)fenil-.
[000133] Quando R2 representa fenila opcionalmente substituída fundida à opcionalmente substituído carbociclila, exemplos incluem indanila (por exemplo, indan-4-il-, 2-metil-indan-4-il-), indenila e tetralinila.
[000134] Quando R2 representa fenila opcionalmente substituída fundido à heterociclila opcionalmente substituída, exemplos incluem benzo[1,3]dioxo-4-il- e 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-4-il-.
[000135] Quando R2 representa -C1-4alquil(fenila substituída por fenila), exemplos incluem bifenil-4-il-metil-.
[000136] Quando R2 representa -C1-4alquil(fenila substituída por um grupo heteroarila monocíclico), exemplos incluem 4-(oxazol-5-ila)fenil- metil-.
[000137] Quando R2 representa -C1-4alquil(fenila substituída por benzilóxi) em que qualquer dos grupos fenila e benzilóxi supracitados pode opcionalmente ser substituído, exemplos incluem 4-benzilóxi- fenil-metil-, 4-(3-metilbenzilóxi)fenil-metil- e 4-(4-metilbenzilóxi)fenil- metil-.
[000138] Quando R2 representa -C1-4alquil(fenila opcionalmente substituída fundida à opcionalmente substituído carbociclila), exemplos incluem indanil-metil- (por exemplo, indan-4-il-metil-, 2-metil-indan-4-il- metil-), indenil-metil- e tetralinil-metil-.
[000139] Quando R2 representa -C1-4alquil(fenila opcionalmente substituída fundida à heterociclila opcionalmente substituída); Exemplos incluem benzo[1,3]dioxo-4-il-metil- e 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-4-il-metil-.
[000140] Quando R3 representa -C1-4alquila, exemplos incluem metila, etila, propil (por exemplo, n-propila, isopropila) e butila (por exemplo, n-butil- sec-butila, isobutila e terc-butila).
[000141] Quando R3 representa opcionalmente substituído arila, arila pode tipicamente representar fenila. Grupos fenila substituída exemplares incluem 2,4-diclorofenil-, 2,4-difluororofenil-, 2,4- dimetoxifenil-, 2,4-dimetilfenil-, 2,4-bis(trifluorometila)fenil-, 2,4,6- trifluorofenil-, 2,4,6-trimetilfenil-, 2,6-diclorofenil-, 2,6-difluorofenil-, 2,6- dimetoxifenil-, 2-isopropil-6-metilfenil-, 3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil-, 3,4,5-trimetoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 3,4-diclorofenil-, 3,4-dimetilfenil- , 3,4,5-trifluorofenil-, 3,5-bis(trifluororometila)fenil-, 3,5-dimetoxifenil-, 3- metoxifenil-, 4-(trifluorometila)fenil-, 4-bromo-2-(trifluorometila)fenil-, 4- bromofenil-, 4-cloro-3-(trifluorometila)fenil-, 4-clorofenil-, 4-cianofenil-, 4-etoxifenil-, 4-etilfenil-, 4-fluorofenil-, 4-isopropilfenil-, 4-metoxifenil-. Alternativamente, R3 pode representar fenil- não substituída. Outros grups fenila substituída exemplares incluem 2-bromo-4-fluorofenil-, 2- bromo-5-fluorofenil-, 2-clorofenil-, 2-fluoro-5-(trifluorometila)fenil-, 2- hidróxi-3-metoxifenil-, 2-hidróxi-5-metilfenil-, 3-clorofenil-, 3-fluoro-4- (trifluorometila)fenil-, 3-hidróxi-4-metoxifenil-, 4-cloro-3-(trifluorometila)fenil-, 4-clorofenil-, 4-fluorofenil- e 4-propoxifenil-.
[000142] Quando R2 e R3 são unidos para formar um anel carbociclila, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-2 alquila, exemplos incluem cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila) e cicloalquenila (por exemplo, ciclo- hexenila).
[000143] Quando R2 e R3 são unidos para formar um anel carbociclila que é fundido à fenila; Exemplos incluem indanila (por exemplo, indan-2-ila) e tetralinila.
[000144] Quando R2 e R3 são unidos para formar um anel carbociclila que é fundido à heteroarila monocíclica; Exemplos incluem carbociclila de 5 membros fundida à heteroarila de 6 membros,carbociclila de 6 membros fundida à heteroarila de 6 membros,carbociclila de 5 membros fundida à uma heteroarila dse 5 membros e carbociclila de 6 membros fundida à heteroarila de 5 membros. Aheteroarila monocíclica à qual a carbociclila é fundida, contém pelomenos um heteroátomo (por exemplo, um, dois ou três heteroátomos, por exemplo, um ou dois, por exemplo, um heteroátomo).
[000145] Quando R4 representa -C1-8 alquila, exemplos incluem metila, etila, propil (por exemplo, n-propila, isopropila), butila (por exemplo, n-butil-sec-butila, isobutila e terc-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, 3,3,-dimetilpropila), hexila, heptila e octila.
[000146] Quando R4 representa -C(O)C1-6alquila; Exemplos incluem - C(O)C1-4alquila tal como -C(O)metila, -C(O)etila, -C(O)propila e - C(O)butila.
[000147] Adequadamente, R1 representa heteroarila ou -C1-6alquilheteroarila.
[000148] Em uma modalidade, R1 representa heteroarila. Em uma outra modalidade, R1 representa heteroarila não substituída ou heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais grupos C1-6 alquila (por exemplo, metila), halogênio (por exemplo, flúor) ou C1-6 haloalquila (por exemplo, trifluorometila). Em outra modalidade, R1 representa -C1-6alquilheteroarila.
[000149] Quando R1 representa heteroarila, R1 adequadamente representa heteroarila bicíclica, especialmente heteroarila bicíclica de 9 membros. Mais adequadamente, R1 representa um sistema de anel heteroarila bicíclica e em particular um anel fenila fundido com um anel heteroarila de 5 membros contendo um ou mais (por exemplo, um ou dois, adequadamente um, mais adequadamente dois) átomos de nitrogênio ou um anel piridina fundido com um anel heteroarila de 5 membros, contendo um ou mais (por exemplo, um ou dois, adequadamente um, mais adequadamente dois) átomos de nitrogênio. Quando R1 representa heteroarila bicíclica, preferivelmente o grupo heteroarila não contém átomos de S. Quando R1 representa um anel fenila fundido a um anel heteroarila de 5 membros, preferivelmente R1 é ligado ao núcleo de Fórmula (I) através do anel fenila. Quando R1 representa um anel piridina fundido a um anel heteroarila de 5 membros, preferivelmente R1 é ligado ao núcleo de Fórmula (I) por meio do anel piridina. Adequadamente R1 representa heteroarila não substituída. Em particular, R1 adequadamente representa 1H- benzoimidazolila ou imidazo[1,2-a]piridina, particularmente 1H- benzoimidazolila, especialmente 1H-benzoimidazol-5-ila.
[000150] Quando R1 representa -C1-6alquilheteroarila, heteroarila é adequadamente heteroarila monocíclica, especialmente heteroarila monocíclica de 5 membros. Mais adequadamente, quando R1 representa -C1-6alquilheteroarila, heteroarila é adequadamente um anel heteroarila de 5 membros contendo um ou mais (por exemplo, um ou dois, adequadamente um, mais adequadamente dois) átomos de nitrogênio. Quando R1 representa -C1-6 alquilheteroarila,preferivelmente o grupo heteroarila não contém átomos de S. Quando R1 representa -C1-6alquilheteroarila, heteroarila representa imidazolila substituída ou não substituída. Em particular, quando R1 representa - C1-6alquilheteroarila, heteroarila adequadamente representa imidazol- 1-ila substituída ou não substituída. Quando R1 representa -C1- 6alquilheteroarila e heteroarila é imidazol-1-ila substituída, imidazol-1- ila é adequadamente substituída por metila.
[000151] Em uma modalidade R1 representa
Figure img0012
em que
[000152] A representa uma cadeia C1-6alquileno não ramificada (por exemplo, uma cadeia C1-5 alquileno não ramificada, por exemplo, uma cadeia C1-4 alquileno não ramificada, por exemplo, uma cadeia C1-3 alquileno não ramificada) ou A representa uma cadeia C1-6 alquileno ramificada (por exemplo, em que a uma ou mais ramificações (por exemplo, uma ou duas) consiste em um ou mais (por exemplo, um ou dois) grupos metila na mesma ou diferentes posições) ou A representa (CH2)aCR5R6(CH2)b e
[000153] R11, R12 e R13 independentemente representam H ou C1- 2alquila.
[000154] Em uma segunda modalidade, R1 representa
Figure img0013
em que
[000155] B representa uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -CH(Me)-CH2- ou -CH2-CH(Me)- e
[000156] R14 e R15 independentemente representam H, C1-2alquila (por exemplo, metila), halogênio (por exemplo, flúor) ou C1-6 haloalquila (por exemplo, trifluorometila).
[000157] Em uma terceira modalidade, R1 representa
Figure img0014
em que
[000158] C representa uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -CH(Me)-CH2- ou -CH2-CH(Me)- e
[000159] R16 e R17 independentemente representam H, C1-2alquila (por exemplo, metila), halogênio (por exemplo, flúor) ou C1-6 haloalquila (por exemplo, trifluorometila).
[000160] Em uma quarta modalidade, R1 representa
Figure img0015
em que
[000161] D representa uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -CH(Me)-CH2- ou -CH2-CH(Me)- and
[000162] R18 e R19 independentemente representam H, C1-2alquila(por exemplo, metila), halogênio (por exemplo, flúor) ou C1-6 haloalquila (por exemplo, trifluorometila);
[000163] Adequadamente R1 representa
Figure img0016
[000164] Em uma modalidade R14 representa H e R15 representa H.Em outra modalidade R14 representa H e R15 representa C1-2alquila.Em uma terceira modalidade R14 representa C1-2alquila e R15 representa H. Em uma quarta modalidade R14 representa metil e R15 representa H. Em uma outra modalidade, R14 representa H ou metila e R15 representa C1-2alquila (por exemplo, metila) ou halogênio (por exemplo, flúor).
[000165] Adequadamente B representa uma ligação, -CH2- ou -CH2CH2-. Em uma modalidade B representa uma ligação. Em outra modalidade, B representa -CH2-. Em uma terceira modalidade, B representa -CH2CH2-.
[000166] Alternativamente R1 representa
Figure img0017
[000167] R11 adequadamente representa H,
[000168] R12 adequadamente representa H ou metila.
[000169] R13 adequadamente representa H ou metila.
[000170] Em uma modalidade da invenção, R12 representa H e R13 representa metila. Em outra modalidade, R12 representa metila e R13 representa H. Em uma terceira modalidade, R12 representa H e R13 representa H.
[000171] Adequadamente A representa uma cadeia C2-5 alquileno não ramificada. Em uma modalidade, A representa -(CH2)2-. Em outra modalidade, A representa -(CH2)3-. Em uma terceira modalidade, A representa -(CH2)4-. Em outra modalidade, A representa -(CH2)5-. Mais adequadamente A representa -(CH2)2-, -(CH2)4- ou -(CH2)5-. Em uma modalidade, A representa -(CH2)3-. Em outra modalidade, A representa -(CH2)4-.
[000172] Alternativamente A representa a ramificados cadeia C2-5 alquileno.
[000173] Em uma modalidade A não representa -(CH2)3-.
[000174] Quando A representa uma cadeia C2-5 alquileno, que é substituída por dois substituintes alquileno na mesma posição em que os dois substituintes alquileno são ligados um ao outro para formar um grupo C3-5 espiro-cicloalquila, o grupo espiro-cicloalquila éadequadamente C3 espiro-cicloalquila.
[000175] Alternativamente R1 representa
Figure img0018
[000176] Em uma modalidade R16 representa H e R17 representa H. Em outra modalidade R16 representa H e R17 representa C1-2alquila. Em uma terceira modalidade R16 representa C1-2alquila e R17 representa H. Em uma outra modalidade, R16 representa H ou metila e R17 representa C1-2alquila (por exemplo, metila) ou halogênio (por exemplo, flúor).
[000177] Adequadamente C representa uma ligação, -CH2- ou - CH2CH2-. Em uma modalidade C representa uma ligação. Em outra modalidade, C representa -CH2-. em uma terceira modalidade, C representa -CH2CH2-.
[000178] Alternativamente R1 representa
Figure img0019
[000179] Em uma modalidade R18 representa H e R19 representa H. Em outra modalidade R18 representa H e R19 representa C1-2alquila. Em uma terceira modalidade R18 representa C1-2alquila e R19 representa H. Em uma outra modalidade, R14 representa H ou metila e R15 representa C1-2alquila (por exemplo, metila) ou halogênio (por exemplo, flúor).
[000180] Adequadamente D representa uma ligação, -CH2- ou - CH2CH2-. Em uma modalidade D representa uma ligação. Em outra modalidade, D representa -CH2-. Em uma terceira modalidade, D representa -CH2CH2-.
[000181] Mais adequadamente R1 representa
Figure img0020
[000182] Ainda mais adequadamente R1 representa
Figure img0021
Mais adequadamente, R1 representa
Figure img0022
[000183] Adequadamente R2 representa H, C1-8alquila, C3- 8cicloalquila, -C1-4alquilcarbociclila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 4alquilarila, fenila substituída por fenila, fenila substituída por fenóxi, fenila substituída por heterociclila em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído por um grupo metila ou fenila, fenila substituída por carbociclila, fenila substituída por carbociclila em que a referida carbociclila é substituída por heterociclila, fenila substituída por -O-carbociclila, heterociclila substituída por fenila, carbociclila substituída por fenila, -C1-4alquil(fenila substituída por um grupo heterociclila monocíclico), -C1-4alquil(fenila substituída por um grupo - O-carbociclila), fenila substituída por -O-C1-4alquil-heterociclila ou fenila fundida à heterociclila, os supracitados grupos arila, heteroarila, fenila e heterociclila opcionalmente sendo substituídos.
[000184] Mais adequadamente R2 representa H, C1-8alquila, C3- 8cicloalquila, arila, heteroarila, -C1-4alquilarila, fenila substituída por fenila, fenila substituída por fenóxi, fenila substituída por heterociclila em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído por um grupo metila ou fenila, fenila substituída por -O-C1-4alquil- heterociclila ou fenila fundida à heterociclila, os supracitados grupos arila, heteroarila, fenila e heterociclila opcionalmente sendo substituídos.
[000185] Ainda mais adequadamente R2 representa C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila, arila, heteroarila, -C1-4 alquilarila, fenila substituída por fenila, fenila substituída por fenóxi, fenila substituída por heterociclila em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído por um grupo metila ou fenila, fenila substituída por -O-C1-4alquil- heterociclila ou fenila fundida à heterociclila, os supracitados grupos arila, heteroarila, fenila e heterociclila opcionalmente sendo substituídos.
[000186] Em uma modalidade, R2 representa H.
[000187] Em uma modalidade, R2 representa C1-8 alquila. Quando R2 representa C1-8 alquila, R2 adequadamente representa i-propila ou t- butila.
[000188] Em uma modalidade, R2 representa carbociclila. Quando R2 representa carbociclila, R2 adequadamente representa ciclo-hexila.
[000189] Em uma modalidade, R2 representa -C1-4alquilcarbociclila. Quando R2 representa -C1-4alquilcarbociclila, R2 adequadamente representa -CH2-ciclo-hexila.
[000190] Em uma modalidade, R2 representa arila opcionalmente substituída. Quando R2 representa opcionalmente substituído arila, R2 adequadamente representa opcionalmente substituída fenila ou naftila.
[000191] Em uma modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-6 alquila (por exemplo, metila), C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi ou isopropilóxi), hidroxila, haloC1-6 alquila (por exemplo, trifluorometila), haloC1-6 alcóxi (por exemplo, tetrafluoroetilóxi), halogênio (por exemplo, cloro ou flúor), C1-6alcóxi-C1-6alquil- (por exemplo, -(CH2)3-OMe), C1-6alcóxi-C1-6alcóxi- (por exemplo, -O-(CH2)2- OMe), -N(C1-4alquil)(C1-4alquila)-N(C1-4alquil)(C1-4alquila) (por exemplo, -N(Me)-(CH2)2-N(Me)2), -N(C1-4alquil)(C1-4alquila) (por exemplo, - N(etil)(etila)), -N(C3-8cicloalquill)(C3-8cicloalquila) (por exemplo, - N(ciclopropil)(ciclopropila)), -C1-4alquil-N(C1-4alquil)(C1-4alquila) (por exemplo, -(CH2)3-N(metil)(metila), -C1-4alcóxi-N(C1-4alquil)(C1-4alquila) (por exemplo, -O(CH2)2-N(metil)(metila)), -N(-C1-6alquil-C1-6alcóxi)(-C1- 6alquil-C1-6alcóxi) (por exemplo, -N((CH2)2OMe)(CH2)2OMe)).
[000192] Em uma outra modalidade, R2 representa fenilaopcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-6 alquila (por exemplo, metila), C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi ou isopropilóxi), haloC1-6 alquila (por exemplo, trifluorometila), haloC1-6 alcóxi (por exemplo, tetrafluoroetilóxi) ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor).
[000193] Em ainda outra modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi ou isopropilóxi). Em ainda todavia outra modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída por um grupo propóxi.
[000194] Quando R2 representa opcionalmente substituído fenila, R2 adequadamente representa 3-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 4-metoxifenila, 4-etoxifenila, 4- propoxifenila, 4-butoxifenila, 4-pentoxifenila, 4-isopropiloxifenila, 4- tetrafluoroetiloxifenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2,6- diclorofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2-fluorofenila, 3- fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,6-difluorofenila, 2,3-difluorofenila, 3,4- difluorofenila, 3-cloro-5-fluorofenila, 3,5-difluorofenila, 2,3,5-trifluorofenila, 2-fluoro-5-trifluorometilfenila, 3-fluoro-5-trifluorometilfenila, 2-fluoro-4-trifluorometilfenila, 3-fluoro-4- metoxifenila. Em uma modalidade alternativa, R2 representa fenila não substituída. Em uma modalidade alternativa, R2 representa naftila não substituída.
[000195] Em uma modalidade, R2 representa -C1-4alquilarila, a supracitada arila opcionalmente sendo substituída. Quando R2 representa -C1-4alquilarila, R2 adequadamente representa benzila opcionalmente substituída por um ou mais grupos C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Quando R2 representa benzila opcionalmente substituída, R2 adequadamente representa 4-metoxibenzila, 4-clorobenzila ou 4-fluorobenzila. Quando R2 representa benzila opcionalmente substituída, R2 também adequadamente representa 4-propoxibenzila ou 4-isopropoxibenzila. Em uma modalidade alternativa, R2 representa benzila não substituída. Quando R2 representa -C1-4 alquilarila, R2 adequadamente representa - C(H)(Me)-fenila. Quando R2 representa -C1-4 alquilarila, R2adequadamente representa -(CH2)2-fenila.
[000196] Em uma modalidade, R2 representa heteroarilaopcionalmente substituída. Quando R2 representa heteroarila opcionalmente substituída, R2 adequadamente representa tiofenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade alternativa, R2 representa tiofenila não substituída.
[000197] Em uma modalidade, R2 representa heterociclilaopcionalmente substituída. Quando R2 representa heteroarila opcionalmente substituída, R2 adequadamente representa di- hidrobenzodioxinila não substituída ou piperidinila substituída por um grupo -C(O)C1-6alquila (isto é, -COMe).
[000198] Em uma modalidade, R2 representa fenila substituída por fenila, os grupos fenila supracitados opcionalmente sendo substituídos. Quando R2 representa fenila substituída por fenila, os grupos fenila supracitados opcionalmente sendo substituídos, R2 adequadamente representa fenila substituída por 3-fenila, fenila substituída por 4-fenila, fenila substituída por 3-(3-clorofenila), fenila substituída por 4-(3-clorofenila), fenila substituída por 4-(3,4- diclorofenila) ou 3-fluorofenila substituída por 4-fenila. Em uma modalidade alternativa, quando R2 representa fenila substituída por fenila, R2 adequadamente representa fenila não substituída substituída por fenila não substituída.
[000199] Em uma modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por fenóxi opcionalmente substituído. Quando R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por fenóxi opcionalmente substituído, R2 adequadamente representa fenila substituída por 4-fenóxi.
[000200] Em uma modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila opcionalmente substituída. Quando R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila opcionalmente substituída, R2 adequadamente representa 3-clorofenila substituída por 4-morfolinila, fenila substituída por 4-piperazinila substituída por 4N-metila, 2-clorofenila substituída por 6-piperazinila substituída por 4N-etila, fenila substituída por pirrolidinila, fenila substituída por piperidinila substituída por 4N-metila, fenila substituída por tetra-hidropiranila ou fenila substituída por morfolinila.
[000201] Em uma outra modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila opcionalmente substituída. Quando R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila opcionalmente substituída, R2adequadamente representa 3-clorofenila substituída por 4-morfolinila, fenila substituída por 4-piperazinila substituída por 4N-metila, fenila substituída por 4-piperazinila substituída por 4N-fenila, fenila substituída por 3-piperazinila substituída por 4N-fenila ou 2-clorofenila substituída por 6-piperazinila substituída por 4N-etila.
[000202] Em uma modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila em que a referida heterociclila é substituída por fenila. Quando R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila em que a referida heterociclila é substituída por fenila, R2 adequadamente representa fenila substituída por 4-piperazinila substituída por 4N-fenila, fenila substituída por 3-piperazinila substituída por 4N-fenila.
[000203] Em uma modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por carbociclila opcionalmente substituída em que a referida carbociclila é substituída por heterociclila opcionalmente substituída. Quando R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por carbociclila opcionalmente substituída em que a referida carbociclila é substituída por heterociclila opcionalmente substituída , R2 adequadamente representa fenila substituída por carbociclila (isto é, ciclo-hexila) substituída por heterociclila (isto é, morfolinila).
[000204] Em uma modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por -O-C1-4alquil-heterociclila. Quando R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por -O-C1- 4alquil-heterociclila, R2 adequadamente representa fenila substituída por 4-O-(CH2)2-morfolinila, 4-O-(CH2)3-morfolinila, 2-O-(CH2)2-morfolinila ou 4-O-(CH2)2-piperazinila.
[000205] Em uma modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por carbociclila opcionalmente substituída. Quando R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por carbociclila opcionalmente substituída, R2 adequadamente representa fenila substituída por C3-8 cicloalquila (tal como ciclo-hexila) em que a referida C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais grupos oxo, halogênio (isto é, flúor), hidroxila ou C1- 4alcóxi (isto é, metóxi).
[000206] Em uma modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por -O-carbociclila. Quando R2 representa fenila opcionalmente substituída, substituída por -O-carbociclila, R2 adequadamente representa fenila não substituída substituída por um grupo -O-C3-8 cicloalquila (isto é, -O-ciclo-hexila).
[000207] Em uma modalidade, R2 representa heterociclilaopcionalmente substituída substituída por fenila opcionalmente substituída. Quando R2 representa heterociclila opcionalmente substituída, substituída por fenila opcionalmente substituída, R2 adequadamente representa piperidinila não substituída, substituída por fenila não substituída.
[000208] Em uma modalidade, R2 representa carbociclilaopcionalmente substituída, substituída por fenila opcionalmente substituída. Quando R2 representa carbociclila opcionalmente substituída, substituída por fenila opcionalmente substituída, R2 adequadamente representa C3-8 cicloalquila não substituída (isto é, ciclo-hexila) substituída por fenila não substituída.
[000209] Em uma modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída fundida à heterociclila opcionalmente substituída. Quando R2 representa fenila opcionalmente substituída fundido à heterociclila opcionalmente substituída, R2 adequadamente representa benzo-1,3- dioxolanil, 4-metoxi(benzo-1,3-dioxolanila), 6-metoxi(benzo-1,3-dioxolanila), 2,2-difluoro(benzo-1,3-dioxolanila) ou benzo-1,4-dioxanila.
[000210] Em uma modalidade, R2 representa -C1-4alquil(fenila substituída por um grupo heterociclila monocíclico). Quando R2 representa -C1-4alquil(fenila substituída por um grupo heterociclila monocíclico), R2 adequadamente representa benzila substituída por morfolinila.
[000211] Em uma modalidade, R2 representa -C1-4alquil(fenila substituída por um grupo -O-carbociclila). Quando R2 representa -C1- 4alquil(fenila substituída por um grupo -O-carbociclila), R2 adequadamente representa benzila substituída por um grupo -O- carbociclila (isto é, -O-ciclo-hexila).
[000212] Adequadamente R3 representa H ou R2 e R3 são unidos para formar um anel carbociclila que é fundido a fenila. Mais adequadamente R3 representa H.
[000213] Adequadamente R4 representa H, -C1-8alquila ou -C(O)C1- 6alquila. mais adequadamente R4 representa H ou -C1-8alquila, por exemplo, H ou metila. Mais adequadamente R4 representa H.
[000214] Em uma modalidade, X representa O, S ou CR7R8 ou X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio ou C1-2 alquila. Em uma outra modalidade, X representa O, S ou CR7R8,
[000215] Em uma modalidade X representa O. Em uma modalidade alternativa X representa S. Em uma modalidade alternativa X representa C=O. Em uma modalidade alternativa, X representa S ou CR7R8. Em uma modalidade alternativa X representa -O-CH2- ou -CH2- CH2-. Em uma modalidade alternativa X e Z são unidos para formar um anel carbocíclico, por exemplo, um anel carbocíclico de cinco ou seis membros. Em uma modalidade alternativa, X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio ou C1-2 alquila.
[000216] Em uma modalidade, R7 e R8 ambos representam hidrogênio ou -C1-4 alquila, ou um de R7 e R8 representa hidrogênio e o outro representa -C1-4 alquila ou um grupo arila opcionalmente substituído. Quando um de R7 e R8 representa um grupo -C1-4 alquila, o referido grupo é adequadamente metila. Quando um de R7 e R8 representa um grupo arila opcionalmente substituído, o referido grupo é adequadamente fenila não substituída ou fenila substituída por 4- propóxi. Em uma modalidade, R7 e R8 ambos representam hidrogênio. Em uma modalidade alternativa, R7 e R8 ambos representam -C1- 4alquila. Em uma modalidade alternativa, um de R7 e R8 representa hidrogênio e o outro representa -C1-4alquila (por exemplo, metila). Em uma modalidade alternativa, um de R7 e R8 representa hidrogênio e o outro representa um grupo arila opcionalmente substituído (por exemplo, fenila não substituída ou fenila substituída por um grupo C1-6 alcóxi).
[000217] Em uma modalidade Y representa C=O, C=S ou CH2. Em uma modalidade alternativa, Y representa C=O. Em uma modalidade alternativa Y representa C=S. Em uma modalidade alternativa, Y representa CH2,
[000218] Em uma modalidade, Z representa -N-R4 (por exemplo, -NH ou -N-NH2), O ou CHR1° (por exemplo, CH2 ou CH-metila), ou X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio ou C1-2 alquila. Em uma modalidade, Z representa -NH. Em uma modalidade alternativa, Z representa -N-NH2. Em uma modalidade alternativa, Z representa O. Em uma modalidade alternativa, Z representa CH2. Em uma modalidade alternativa, Z representa CH-metila.
[000219] Em uma modalidade, X representa CR7R8, Y representa C=O e Z representa -N-R4. Em uma outra modalidade, X representa CH2, Y representa C=O e Z representa -NH. Em uma outra modalidade, X representa CH-Me, Y representa C=O e Z representa - NH. Em uma outra modalidade, X representa CH2, Y representa C=O e Z representa -N-NH2,
[000220] Quando X representa CR7R8, Y representa C=O e Z representa -N-R4, R1 adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolila ou 1H-imidazo[1,2-a]piridinila.
[000221] Quando X representa CR7R8, Y representa C=O e Z representa -N-R4, R2 adequadamente representa:
[000222] C1-8 alquila (tal como t-butila);
[000223] carbociclila (tal como ciclo-hexila);
[000224] fenila opcionalmente substituída por um ou mais C1-6 alquila (por exemplo, metila), C1-6 alcóxi (tal como metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi ou isopropóxi), halogênio (tal como flúor ou cloro), haloC1-6 alquila (tal como trifluorometila) ou grupos haloC1-6 alcóxi (tal como trifluorometóxi);
[000225] fenila opcionalmente substituída fundida à heterociclila opcionalmente substituída (tal como 4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-6-ila, 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ila ou 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin- 6-ila);
[000226] fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila opcionalmente substituída (tal como fenila substituída por -O-(CH2)2-morfolinila ou fenila substituída por -O-(CH2)3-morfolinila);
[000227] fenila opcionalmente substituída, substituída por fenila opcionalmente substituída; ou
[000228] fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila opcionalmente substituída (tal como fenila opcionalmente substituída, substituída por morfolinila, fenila opcionalmente substituída, substituída por piperazinila substituída por fenila ou fenila opcionalmente substituída, substituída por piperazinila substituída por etila).
[000229] Quando X representa CR7R8, Y representa C=O e Zrepresenta -N-R4, R3 adequadamente representa hidrogênio.
[000230] Quando X representa CR7R8, Y representa C=O e Zrepresenta -N-R4, R3, R7 e R8 cada qual adequadamente representa hidrogênio.
[000231] Em uma modalidade, X representa C=O, Y representa CHR9 e Z representa -N-R4. Em uma outra modalidade, X representa C=O, Y representa CH2 e Z representa -NH.
[000232] Quando X representa C=O, Y representa CHR9 e Z representa -N-R4, R1 adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolila.
[000233] Quando X representa C=O, Y representa CHR9 e Z representa -N-R4, R2 adequadamente representa fenila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio (tal como fenila não substituída ou 2,3,5-trifluorofenila).
[000234] Quando X representa C=O, Y representa CHR9 e Zrepresenta -N-R4, R3 adequadamente representa hidrogênio.
[000235] Em uma modalidade alternativa, X representa CR7R8, Y representa C=O e Z representa O. Em uma outra modalidade, X representa CH2, Y representa C=O e Z representa O. Em uma outra modalidade, X representa C(Me)2, Y representa C=O e Z representa O. Em uma outra modalidade, X representa CH-fenila, Y representa C=O e Z representa O.
[000236] Quando X representa CR7R8, Y representa C=O e Z representa O, R1 adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolila ou 1H-imidazo[1,2-a]piridinila.
[000237] Quando X representa CR7R8, Y representa C=O e Z representa O, R2 adequadamente representa:
[000238] C1-8 alquila (tal como i-propila);
[000239] fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio (tal como flúor ou cloro), C1-6 alcóxi (tal como propóxi) ou grupos haloC1-6 alquila (tal como trifluorometila);
[000240] -C1-4 alquilarila (tal como benzila);
[000241] fenila opcionalmente substituída fundida à heterociclila opcionalmente substituída (tal como 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- ila ou benzo[d][1,3]dioxol-6-ila);
[000242] fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila opcionalmente substituída (tal como fenila substituída por -O-(CH2)2-piperazinila ou -O-(CH2)2-morfolinila);
[000243] fenila opcionalmente substituída, substituída poropcionalmente substituído fenila; or
[000244] fenila opcionalmente substituída, substituída porheterociclila opcionalmente substituída (tal como fenila opcionalmente substituída, substituída por piperazinila substituída por fenila ou fenila opcionalmente substituída, substituída por piperazinila substituída por metila).
[000245] Quando X representa CR7R8, Y representa C=O e Zrepresenta O, R3 adequadamente representa hidrogênio.
[000246] Em uma modalidade alternativa, X representa CR7R8, Y representa CHR9 e Z representa CHR1°. Em uma outra modalidade, X representa CH2, Y representa CH2 e Z representa CH2,
[000247] Quando X representa CR7R8, Y representa CHR9 e Z representa CHR1°, R1 adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolila.
[000248] Quando X representa CR7R8, Y representa CHR9 e Z representa CHR1°, R2 adequadamente representa:
[000249] hidrogênio;
[000250] fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio (tal como flúor ou cloro), C1-6 alcóxi (tal como metóxi); ou
[000251] -C1-4 alquilarila opcionalmente substituída (tal como benzila não substituída e benzila substituída, um átomo de halogênio, tal como flúor ou cloro ou a C1-6 alcóxi, tal como metóxi).
[000252] Quando X representa CR7R8, Y representa CHR9 e Z representa CHR1°, R3 adequadamente representa hidrogênio.
[000253] Em uma modalidade alternativa, X representa S, Y representa C=O e Z representa CHR1°. Em uma outra modalidade, X representa S, Y representa C=O e Z representa CH2. Em uma outra modalidade, X representa S, Y representa C=O e Z representa CH- metila.
[000254] Quando X representa S, Y representa C=O e Z representa CHR1°, R1 adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolila.
[000255] Quando X representa S, Y representa C=O e Z representa CHR1°, R2 adequadamente representa:fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio (tal como flúor ou cloro);naftila opcionalmente substituída (tal como naftila não substituída);fenila opcionalmente substituída, substituída por fenóxi opcionalmente substituído; ouheteroarila opcionalmente substituída (tal como tiofenila não substituída).
[000256] Quando X representa S, Y representa C=O e Z representa CHR1°, R3 adequadamente representa hidrogênio.
[000257] Em uma modalidade alternativa, X representa S, Y representa C=S e Z representa CHR1°. Em uma outra modalidade, X representa S, Y representa C=S e Z representa CH2,
[000258] Quando X representa S, Y representa C=S e Z representa CHR1°, R1 adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolila.
[000259] Quando X representa S, Y representa C=S e Z representa CHR1°, R2 adequadamente representa fenila opcionalmentesubstituída ou fenila opcionalmente substituída, substituída por fenóxi opcionalmente substituído.
[000260] Quando X representa S, Y representa C=S e Z representa CHR1°, R3 adequadamente representa hidrogênio.
[000261] Em uma modalidade alternativa, X representa CR7R8, Y representa C=O e Z representa CHR1°. Em uma outra modalidade, X representa CH2, Y representa C=O e Z representa CH2,
[000262] Quando X representa CR7R8, Y representa C=O e Z representa CHR1°, R1 adequadamente representa 1H- benzo[d]imidazolila.
[000263] Quando X representa CR7R8, Y representa C=O e Z representa CHR1°, R2 adequadamente representa:fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio (tal como flúor), C1-6 alcóxi (tal como metóxi ou propóxi); oufenila opcionalmente substituída fundida à heterociclila opcionalmente substituída (tal como 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ila).
[000264] Quando X representa CR7R8, Y representa C=O e Z representa CHR1°, R3 adequadamente representa hidrogênio.
[000265] Em uma modalidade alternativa, X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e Y representa C=O. Em uma outra modalidade, X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e é substituído por um ou mais grupos halogênio ou C1-2 alquila tal como 2,5-diclorofenila ou 3,4-diclorofenila e Y representa C=O.
[000266] Quando X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e Y representa C=O, R1 adequadamente representa 1H- benzo[d]imidazolila.
[000267] Quando X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e Y representa C=O, R2 adequadamente representa:fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio (tal como flúor ou cloro), C1-6 alcóxi (tal como metóxi ou propóxi);fenila opcionalmente substituída, substituída por fenila opcionalmente substituída;fenila opcionalmente substituída fundida à heterociclila opcionalmente substituída (tal como benzo[d][1,3]dioxol-6-ila); oufenila opcionalmente substituída, substituída por fenóxi opcionalmente substituído.
[000268] Quando X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e Y representa C=O, R3 adequadamente representa hidrogênio.
[000269] Em uma modalidade alternativa, X representa -O-CH2-, Y representa CO e Z representa CHR1°. Em uma outra modalidade, X representa -O-CH2-, Y representa CO e Z representa CH2 (see por exemplo, Exemplo 93).
[000270] Quando X representa -O-CH2-, Y representa CO e Z representa CHR1°, R1 adequadamente representa 1H- benzo[d]imidazolila.
[000271] Quando X representa -O-CH2-, Y representa CO e Z representa CHR1°, R2 adequadamente representa fenilaopcionalmente substituída por um C1-6 alcóxi (tal como propóxi).
[000272] Quando X representa -O-CH2-, Y representa CO e Z representa CHR1°, R3 adequadamente representa hidrogênio.
[000273] Em uma modalidade alternativa, X representa -CH2-CH2-, Y representa CO e Z representa O.
[000274] Quando X representa -CH2-CH2-, Y representa CO e Z representa O, R1 adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolila ou 1H-imidazo[1,2-a]piridinila.
[000275] Quando X representa -CH2-CH2-, Y representa CO e Z representa O, R2 adequadamente representa fenila opcionalmente substituída por um C1-6 alcóxi (tal como propóxi).
[000276] Quando X representa -CH2-CH2-, Y representa CO e Z representa O, R3 adequadamente representa hidrogênio.
[000277] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto selecionado dos exemplos 1 a 235. Em uma outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto selecionado dos exemplos 1 a 147. Em ainda outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto selecionado dos exemplos 12 a 14, Processos
[000278] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um processo para preparar um composto de Fórmula (I) que compreende:(a) preparar um composto de Fórmula (I) de um composto de Fórmula (II):
Figure img0023
em que
[000279] R2, R3, X, Y e Z são como definidos acima para os compostos de Fórmula (I). O processo tipicamente envolve reagir um composto de Fórmula (II) com um composto de Fórmula R1-L em que L representa um grupo de saída, por exemplo, um átomo de halogênio tal como iodo. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (a) é descrito nos métodos 5-8 e 12 aqui.(b) preparar um composto de Fórmula (I) em que R3representa hidrogênio, Y representa CO, Z representa -N-R4 e X representa CR7R8 e R8 representa hidrogênio por hidrogenação de um composto de Fórmula (III):
Figure img0024
em que
[000280] R1, R2, R4 e R7 são como definidos acima para os compostos de Fórmula (I). O processo (b) tipicamente compreende hidrogenação sob condições adequadas, tal como PdC, 10% sobre carvão vegetal em 4 bar a 40°C durante 4 horas. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (b) é descrito no método 1 aqui.(c) preparar um composto de Fórmula (I) em que R3 representa hidrogênio, Y representa CO, Z representa CH2 e X representa CH2 por hidrogenação de um composto de Fórmula (IV):
Figure img0025
em que
[000281] R1 e R2 são como definidos acima para os compostos deFórmula (I). O processo (c) tipicamente compreende hidrogenação sob condições adequadas, tal como PdC, 10% sobre carvão vegetal em 1- 2 bar em temperatura ambiente durante a noite. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (c) é descrito no método 10 aqui.(d) preparar um composto de Fórmula (I) em que R3representa hidrogênio, Y representa CO, Z representa -N-R4 e X representa CH2 de um composto de Fórmula (V):
Figure img0026
em que
[000282] R1, R2 e R4 são como definidos acima para os compostos de Fórmula (I). O processo (d) tipicamente compreende reação com um reagente adequado, tal como um composto de Fórmula LCOL‘ em que L e L‘ representam grupos de saída. Um exemplo de reagente é carbonildiimidazol que pode ser empregado na presença de um solvente adequado tal como diclorometano. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (d) é descrito no método 2 aqui.(e) preparar um composto de Fórmula (I) em que R3 representa hidrogênio, Y representa CH2, Z representa -N-R4 e X representa CO de um composto de Fórmula (VI):
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em que
[000283] R1, R2 e R4 são como definidos acima para os compostos de Fórmula (I). O processo (e) tipicamente compreende o uso de um reagente adequado, tal como um derivado de ácido fórmico ativado, por exemplo, trietil-orto formiato sob condições adequadas, tal como refluxo seguido por redução por exemplo, com boroidreto de sódio. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (e) é descrito no método 4 aqui.(f) preparar um composto de Fórmula (I) em que R1 representa 1H-benzo[d]imidazol-5-ila, R3 representa hidrogênio, Y representa CO, Z representa -NH e X representa CH2 de um composto de Fórmula (VII):
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em que
[000284] R2 é como definido acima para os compostos de Fórmula (I) e P1 representa um grupo de proteção adequado, tal como p-metóxi benzila. O processo (f) tipicamente compreende o tratamento do composto de Fórmula (IV) com um derivado de ácido fórmico ativado, tal como ortoformiato de trietila. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (f) é descrito no método 3 aqui.(g) preparar um composto de Fórmula (I) em que R3 representa hidrogênio, Y representa COe X e Z são unidos para formar um anel carbocíclico ou então X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e é opcionalmente substituído por
[000285] um ou mais grupos halogênio ou C1-2 alquila, de um composto de Fórmula (VIII):
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em que
[000286] R1, R2, X e Z são como definidos acima para os compostos de Fórmula (I). O processo (g) é essencialmente uma reação de desidratação que tipicamente compreende o uso de reagentes adequados, tal como ácido trifluoroacético, trietilsilano e bicarbonato de sódio. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (g) é descrito no método 11 aqui.(h) preparar um composto de Fórmula (I) em que X representa S, por exemplo, um composto de Fórmula (I) em que R3 representa hidrogênio, Y representa CO, Z representa -CH2 e X representa S de um correspondente composto em que X representa O. O processo (h) tipicamente compreende o uso de reagentes adequados tal como o Reagente de Lawesson. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (h) é descrito no método 9 aqui.(i) preparar um composto de Fórmula (I) em que R4representa -NH2 de um correspondente composto de Fórmula (I) em que R4 representa H por tratamento com nitrito seguido por redução. Tipicamente o composto de Fórmula (I) em que R4 representa H é tratado com sódio (ou potássio) nitrito na presença de ácido (por exemplo, ácido glacial acético) e em seguida reduzido por tratamento com pó de zinco. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (i) é descrito no exemplo 65 aqui.(j) preparar um composto de Fórmula (I) em que R4 representa -C1-8 alquila ou -C(O)C1-6 alquila de um correspondente composto de Fórmula (I) em que R4 representa H por tratamento com um agente de alquilação ou alcanoilação. Agentes de alquilação típicos incluem compostos de Fórmula R4-L em que L é um grupo de saída tal como iodo e os agentes de alcanoilação típicos incluem ácidos ativados, tais como compostos de Fórmula R4-L em que L é um grupo de saída tal como halogênio (por exemplo, cloro) ou um correspondente anidrido de ácido.(k) interconversão de compostos de Fórmula (I). Exemplos de tal interconversão incluem a interconversão de um composto de Fórmula (I) em que Y representa CO em um composto de Fórmula (I) em que Y representa CS. Tal interconversão pode tipicamente compreender o uso de reagentes adequados, tais como toluol e Reagente de Lawesson. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (k) é descrito no método 9 aqui; e(l) desproteger um composto de Fórmula (I) que é protegido.
[000287] Compostos de Fórmula (I) e compostos intermediários podem também ser preparados usando técnicas análogas àquelas conhecidas por uma pessoa versada, ou descritas aqui.
[000288] Novos intermediários são reivindicados como um aspecto da presente invenção.Usos Terapêuticos
[000289] Substratos fisiológicos de QC (EC) em mamíferos são, por exemplo, peptídeos beta amiloides (3-40), (3-42), (11-40 e (11-42), ABri, ADan, Gastrina, Neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, Fractalcina, Orexina A, [Gln3]-glucagon(3-29), [Gln5]- substância P(5-11) e o peptídeo QYNAD. Para maiores detalhes, veja a tabela 1, os compostos e/ou combinações de acordo com a presente invenção e composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um inhibitor de QC (EC) são úteis para o tratamento de condições que podem ser tratadas por modulação de atividade de QC.Tabela 1: Sequência de aminoácidos de peptídeos ativos fisiológicos com um resíduo de glutamina de terminal N, que são propensos a ser ciclizados para pGlu final.
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[000290] Glutamato é encontrado nas posições 3, 11 e 22 do β-peptídeo amiloide. Entre eles a mutação de ácido glutâmico (E) para glutamina (Q) na posição 22 (correspondendo a proteína precursora amiloide APP 693, Swissprot P05067) foi descrita como a assim chamada mutação de amiloidose tipo Dutch.
[000291] Os peptídeos β-amiloide com um resíduo de ácido piroglutâmico na posição 3, 11 e/ou 22 foram descritos por serem mais citotóxicos e hidrofóbicos do que os β-peptídeos amiloides 1-40(42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
[000292] As variações N-terminais múltiplas, por exemplo, Abeta(3- 40), Abeta(3-42), Abeta(11-40) e Abeta (11-42) podem ser geradas pela enzima de clivage, de proteína precursora de β-sítio amiloide da enzima β-secretase (BACE) em sítios diferentes (Huse J.T. e outro 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), e/ou por processamento de aminopeptidase ou dipeptidilaminopeptidase a partir dos peptídeos de tamanho natural Abeta(1-40) e Abeta(1-42). Em todos os casos, ciclização do resíduo de ácido glutâmico de ocorrencia N-terminal é catalisado por QC.
[000293] Células de transdução transepiteliais, particularmente a célula de gastrina (G), co-ordenada a secreção de ácido gástrico com a chegada de alimento no estômago. Recente trabalho mostrou que múltiplos produtos ativos são gerados a partir do precursor de gastrina, e que há pontos de controle múltiplos em biogênese de gastrina. Precursores biossintéticos e intermediários (progastrina e Gly- gastrinas) são fatores de crescimento putativos; seus produtos, as gastrinas amidadas, regulam proliferação de célula epitelial, a diferenciação de células parietais de produção de ácido e células semelhantes a enterocromafina de secreção de histamina (ECL), e a expressão de genes associada com síntese de histamina armazenamento em células ECL, bem como secreção de ácido de intensa estimulação. Gastrina da mesma forma estimula a produção de membros da família de fator de crescimento epidérmico (EGF), que sucessivamente inibe função de célula parietal, porém estimula o crescimento de células epiteliais de superfície. Concentrações de gastrina de plasma são elevadas em indivíduos com Helicobacter pylori, que são conhecidos por ter risco aumentado de doença de úlcera duodenal e câncer gástrico (Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).
[000294] A gastrina de hormônio de peptídeo, liberado a partir das células de G antrais, é conhecido por estimular a síntese e liberação de histamina de células de ECL na mucosa oxintica por meio dos receptores de CCK-2. A histamina mobilizada induz secreção de ácido ligando-se aos receptores de H(2) localizados em células parietais. Recentes estudos sugerem que gastrina. Em ambas as suas formas completamente amidadas e menos processadas (progastrina e gastrina estendida por glicina), é da mesma forma um fator de crescimento para o trato gastrointestinal. Foi estabelecido que o efeito trófico principal de gastrina amidada é para a mucosa oxintica do estômago, onde causas proliferação aumentada de células tronco gástricas e células de ECL, resultando em massa de célula de ECL e parietal aumentada. Por outro lado, o alvo trófico principal da gastrina menos processada (por exemplo, gastrina estendida por glicina) parece ser a mucosa colônica (Koh, T.J. e Chen, D., 2000 Regul Pept 9337-44).
[000295] Neurotensina (NT) é um neuropeptídeo implicado na fisiopatologia de esquizofrenia que especificamente modula os sistemas neurotransmissores previamente demonstrados ser mal regulados neste distúrbio. Estudos clínicos em que as concentrações de fluido de NT cérebro-espinhais (CSF) foram medidas, revelaram um subconjunto de pacientes esquizofrênicos com concentrações de NT de CSF diminuídas que são restabelecidas por tratamento de fármaco antipsicótico eficaz. Evidência considerável da mesma forma existe concordante com o envolvimento de sistemas de NT no mecanismo de ação de fármacos antipsicóticos. Os efeitos de comportamento bioquímicos de NT centralmente administrado notavelmente assemelhe-se aqueles de fármacos antipsicóticos sistemicamente administrados, e fármacos antipsicóticos aumentam neurotransmissão de NT. Esta concatenação de resultados levou à hipótese em que NT funciona como um antipsicótico endógeno. Além disso, fármcos antipsicóticos típicos e atípicos diferencialmente alteram neurotransmissão de NT em regiões terminais de dopamina nigrostriatais e mesolímbicas, e estes efeitos são predicativos de responsabilidade de efeito colateral e eficácia, respectivamente (Binder, E., B. e outro 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
[000296] Peptídeo de promoção de fertilização (FPP), um tripeptídeo relacionado a hormônio de liberação de tirotrofina (TRH), é encontrado em plasma seminal. Evidência recente obtida in vitro e in vivo mostrou que FPP desempenha um papel importante regular fertilidade de esperma. Especificamente, FPP inicialmente estimula os espermatozoides não fertilizadores (não capacitados) a "mudarem" e se tornarem férteis mais rapidamente, porém eles controlam capacitação de forma que os espermatozoides não sofram a perda de acrossoma espontânea e portanto não percam o potencial de fertilização. Estas respostas são imitadas, e realmente aumentadas, por adenosina, conhecida por regular a série de reação de transdução de sinal de (AC)/cAMP adenilil ciclase. Igualmente FPP e adenosina foram mostradas para estimular produção de cAMP em células não capacitadas porém inibir em células capacitadas, com receptores de FPP que interagem de alguma maneira com receptores de adenosina e proteínas G para obter regulação de CA. Estes eventos afetam o estado de fosforilação de tirosina de várias proteínas, algum sendo importante na "mudança" inicial, outros possivelmente estando envolvidos na própria reação de acrossoma. Calcitonina e angiotensina II, da mesma forma encontrados em plasma seminal, têm efeitos similares in vitro em espermatozoides não capacitados e podem aumentar a respostas a FPP. Estas moléculas têm efeitos similares in vivo, afetando a fertilidade por estimulação e em seguida mantendo potencial de fertilização. Quaisquer reduções na disponibilidade de FPP, adenosina, calcitonina, e angiotensina II ou defeitos em seus receptores contribuem a infertilidade masculina (Fraser, L.R. e Adeoya-Osiguwa, S., A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).
[000297] A Fractalcina CCL2 (MCP-1), CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 desempenham um papel importante em condições patofisiológicas, tais como supressão de proliferação celular de progenitor mieloide, neoplasia, respostas de hospedeiro inflamatórias, câncer, psoríase, artrite reumatoide, ateroesclerose, vasculite, humoral e respostas de imunidade mediadas por célula, adesão de leucócito e processos de migração ao endotélio, doença inflamatória intestinal, restenose, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, fribrose epática, cirrose epática, nefrosclerose, remodelação ventricular, insuficiência cardíaca, arteriopatia depois de transplantações de órgão e fracasso de enxertos de veia.
[000298] Vários estudos enfatizaram em particular o papel crucial de MCP-1 para o desenvolvimento de aterosclerose (Gu, L., e outro, (1998) Mol.Cell 2, 275-281; Gosling, J., e outro, (1999) J Clin.Invest 103, 773-778); artrite reumatoide (Gong, J. H., e outro, (1997) J Exp.Med 186, 131-137; Ogata, H., e outro, (1997) J Pathol. 182, 106114); pancreatite (Bhatia, M., e outro, (2005) Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol 288, G1259-G1265); doença de Alzheimer (Yamamoto, M., e outro, (2005) Am.J Pathol. 166, 1475-1485); fibrose pulmonar (Inoshima, I., e outro, (2004) Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol 286, L1038-L1044); fibrose renal (Wada, T., e outro, (2004) J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948), e rejeição de enxerto (Saiura, A., e outro, (2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890). Além disso, MCP-1 poderia da mesma forma desempenhar um papel em gestose (Katabuchi, H., e outro, (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262), como um fator de paracrina no desenvolvimento de tumor (Ohta, M., e outro, (2003) Int.J Oncol. 22, 773-778; Li, S., e outro, (2005) J Exp.Med 202, 617-624), dor neuropática (White, F. A., e outro, (2005) Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A) e AIDS (Park, I. W., Wang, J. F., e Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B., e outro, (2006) Cytokine 34, 51-55).
[000299] Níveis de MCP-1 são aumentados em pacientes com CSF de AD e pacientes mostrando prejuízo cognitivo moderado (MCI) (Galimberti, D., e outro, (2006) Arch.Neurol. 63, 538-543). Além disso, MCP-1 mostra um nível aumentado em soro de pacientes com MCI e AD precoce (Clerici, F., e outro, (2006) Neurobiol.Aging 27, 17631768).
[000300] Várias vacinas com base em peptídeo de linfócito de T citotóxicas contra hepatite B, vírus da imunodeficiência humana e melanoma foram recentemente estudadas em tentativas clínicas. Um candidato de vacina de melanoma interessante sozinho ou em combinação com outros antígenos de tumor, é o decapeptídeo ELA. Este peptídeo é um análogo de peptídeo imunodominante de antígeno Melan-A/MART-1, com um ácido glutâmico N-terminal. Foi informado que o grupo amino e grupo gama-carboxílico de ácido glutâmico, bem como o grupo amino e grupo gama-carboxamida de glutaminas, condensam facilmente para formar derivado piroglutâmico. Para superar este problema de estabilidade, vários peptídeos de interesse farmacêutico foram desenvolvidos com um ácido piroglutâmico em vez de glutamina N-terminal ou ácido glutâmico, sem perda de propriedades farmacológicas. Infelizmente comparado com ELA, o derivado de ácido piroglutâmico (PyrELA) e da mesma forma o derivado tamponado por acetila N-terminal (AcELA) fracassou ao extrair atividade de linfócito T citotóxico (CTL). Apesar das modificações secundárias aparentes introduzidas em PyrELA e AcELA, estes dois derivados provavelmente têm mais baixa afinidade do que ELA para o complexo de histocompatibilidade principal de classe I específica. Consequentemente para conservar a atividade total de ELA, a formação de PyrELA deve ser evitada (Beck A. e outro 2001, J Pept Res 57(6):528-38.).
[000301] Orexina A é um neuropeptídeo que desempenha um papel significante na regulação de entrada de alimento vigilância do sono, possivelmente coordenando o comportamento complexo e respostas fisiológicas destas funções homeostáticas complementares. Desempenha da mesma forma um papel na regulação homeostática de metabolismo de energia, função autonômica, equilíbrio hormonal e a regulação de fluidos corporais.
[000302] Recentemente, níveis aumentados do pentapeptídeo QYNAD foram identificados no fluido cérebroespinhal (CSF) de pacientes que sofrem de esclerose múltipla ou síndrome de Guillain- Barré comparados a indivíduos saudáveis (Brinkmeier H. e outro 2000, Nature Medicine 6, 808-811). Há uma controvérsia grande na literatura em torno do mecanismo de ação do pentapeptídeo Gln-Tyr-Asn-Ala- Asp (QYNAD), especialmente sua eficácia para interagir com e bloqueia canais de sódio resultando na promoção de disfunção axonal, que estão envolvidos em doenças auto-imunes inflamatórias do sistema nervoso central. Porém recentemente, poderia ser demonstrado que não QYNAD, porém sua forma ciclizada, piroglutamada, pEYNAD, é a forma ativa, que bloqueia canais de sódio resultando na promoção de disfunção axonal. Canais de sódio são expressados em densidade alta em axônios mielinados e desempenha um papel obrigatório consuzindo-se potenciais de ação ao longo de axônios dentro do cérebro mamífero e medula espinhal. Portanto, é especulado que eles estejam envolvidos em vários aspectos da fisiopatologia de doenças auto-imunes inflamatórias, especialmente esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré epolirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica.
[000303] Além disso, QYNAD é um substrato da enzima glutaminila ciclase (QC, EC 2.3.2.5), que está da mesma forma presente no cérebro de mamíferos, especialmente em cérebro de humano. glutaminila ciclase catalisa efetivamente a formação de pEYNAD a partir de seu precursor QYNAD.
[000304] Desta maneira, a presente invenção fornece o uso dos compostos de Fórmula (I) para a preparação de um medicamento para a prevenção ou alívio ou tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em comprometimento cognitivo moderado, doença de Alzheimer, Demência Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, neurodegeneração em Síndrome de Down, doença de Huntington, doença de Kennedy, doença de úlcera, câncer duodenal com ou sem infecções por Helicobacter pylori, câncer colorretal, síndrome de Zolliger-Ellison, câncer gástrico com ou sem infecções por Helicobacter pylori, condições psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilidade, neoplasia, respostas de hospedeiro inflamatórias, câncer, metástase maligna, melanoma, psoríase, artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite, restenose, e respostas imunes humorais prejudicadas e mediadas por célula, adesão de leucócito e processos de migração no endotélio, entrada de comida prejudicada, vigilância do sono prejudicada, regulação homeostática prejudicada de metabolismo de energia, função autonômica prejudicada, equilíbrio hormonal prejudicado ou regulação prejudicado de fluidos corporais, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré e poliradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica.
[000305] Além disso, por administração de um composto de acordo com a presente invenção a um mamífero pode ser possível estimular a proliferação de células progenitoras mieloides.
[000306] Além disso, a administração de um inibidor de QC de acordo com a presente invenção pode levar a supressão de fertilidade masculina.
[000307] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece o uso de inibidores de atividade de QC (EC) em combinação com outros agentes, especialmente para o tratamento de doenças neuronais, arterosclerose e esclerose múltipla.
[000308] A presente invenção da mesma forma fornece um método de tratamento das doenças mencionadas acima compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de pelo menos um composto da Fórmula (I) a um mamífero, preferivelmente um humano.
[000309] Mais preferivelmente, o referido método e usos correspondentes são para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em comprometimento cognitivo moderado, doença de Alzheimer, Demência Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, neurodegeneração em Síndrome de Down, doença de Parkinson e Coreia de Huntington, compreendendo a administração de um quantidade terapeuticamente ativa de pelo menos um composto da Fórmula (I) a um mamífero, preferivelmente um humano.
[000310] Ainda mais preferivelmente, a presente invenção fornece um método de tratamento e usos correspondentes para o tratamento de artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite e restenose.Combinações farmacêuticas
[000311] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição, preferivelmente uma composição farmacêutica, compreendendo pelo menos um inibidor de QC opcionalmente em combinação com pelo menos um outro agente selecionado a partir do grupo consistindo em agentes nootrópicos, neuroprotetores, fármacos antiparkinsonianos, inibidores de deposição de proteína amiloide, inibidores de síntese beta amiloide, antidepressivos, fármacos anxiolíticos, fármacos antipsicóticos e fármacos anti esclerose múltipla.
[000312] Preferivelmente, o referido inibidor de QC é um composto da Fórmula (I) da presente invenção.
[000313] Mais especificamente, o outro agente mencionado acima é selecionado a partir do grupo consistindo em anticorpos beta- amiloides, vacinas, inibidores de cisteína protease, inibidores de PEP, LiCl, inibidores de acetilcolinasterase (AChE), realçadores de PIMT, inibidores de beta secretases, inibidores de gama secretases, inibidores de aminopeptidases, preferivelmente inibidores de dipeptidil peptidases, preferivelmente inibidores de DP IV; inibidores de endopeptidase neutros, inibidores de Fosfodiesterase-4 (PDE-4), inibidores de TNFalpha, antagonistas do receptor de M1 muscarínicos, antagonistas do receptor de NMDA, inibidores do receptor de sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes imunomoduladores, agentes imunossupressores, antagonistas de MCP-1 ou um agente selecionado a partir do grupo consistindo em antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumabe), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotide), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inibidores de matriz-metaloproteinase (por exemplo, BB 76163), interferon-tau (trofoblastina) e SAIK-MS.
[000314] Além disso, o outro agente pode ser, por exemplo, um fármaco antiansiedade ou antidepressivo selecionado a partir do grupo consistindo em(a) Benzodiazepínicos, por exemplo, alprazolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, loflazepato, lorazepam, metaqualona, oxazepam, prazepam, tranxeno,(b) Inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRI), por exemplo, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram, sertralina, paroxetina,(c) Antidepressivos tricíclicos, por exemplo, amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina,(d) Inibidores de monoamina oxidase (MAO),(e) Azapironas, por exemplo, buspirona, tandopsirona,(f) Inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRI), por exemplo, venlafaxina, duloxetina,(g) Mirtazapina, (h) Inibidores de recaptação de norepinefrina (NRI), por exemplo, reboxetina,(i) Bupropiona,(j) Nefazodona,(k) Beta-bloqueadores,(l) Ligantes do receptor de NPY: agonistas de ou antagonistas de NPY.
[000315] Em uma outra modalidade, o outro agente pode ser, por exemplo, um fármaco anti esclerose múltipla selecionado a partir do grupo consistindo ema) inibidores de di-hidroorotato desidrogenase, por exemplo, SC-12267, teriflunomida, MNA-715, HMR-1279 (syn. a HMR- 1715, MNA-279),b) supressores autoimunes, por exemplo, laquinimod,c) paclitaxel,d) anticorpos, por exemplo, AGT-1, fator de estimulação de colônia de macrófago anti-granulócito (GM-CSF) anticorpo monoclonal, Moduladores do receptor, ABT-874, alentuzumabe (CAMPATH), anticorpo anti-OX40, CNTO-1275, DN-1921,natalizumabe (syn. a A-100226, Antegren, VLA-4 Mab), daclizumabe (syn. a Zenepax, Ro-34-7375, SMART anti-Tac), J-695, priliximabe (syn. a Centara, CEN-000029, cm-T412), MRA, Dantes, anticorpo anti- IL-12-,e) preparações de ácido nucleico de peptídeo (PNA), por exemplo, reticulose,f) alfa interferon, por exemplo, Alfaferone, alfa interferon humano (syn. a Omniferon, Leukoferon Alfa),g) beta interferon, por exemplo, Frone, interferon beta-1a como Avonex, Betron (Rebif), análogos de beta interferon, beta interferon - proteína de fusão de transferina, beta-1b interferon recombinante como Betaseron,h) interferon tau,i) peptídeos, por exemplo, A-008, AnergiX.MS, Immunokine (alpha-Immunokine-NNSO3), peptídeos cíclicos como ZD-7349,j) enzimas terapêuticas, por exemplo, solúvel CD8 (sCD8),k) plasmídeo de codificação de auto-antígeno específico de esclerose múltipla e plasmídeo de codificação de citocina, por exemplo, BHT-3009;l) inibidor de TNF-alfa, por exemplo, BLX-1002, talidomida, SH-636,m) Antagonistas de TNF, por exemplo, solimastate, lenercept (syn. a RO-45-2081, Tenefuse), onercept (sTNFR1), CC1069,n) TNF alfa, por exemplo, etanercepte (syn. a Enbrel, TNR- 001)o) Antagonistas de CD28, por exemplo, abatacepte,p) inibidores tirosina cinase Lck,q) inibidores de catepsina K,r) análogos de proteína transportadora de membrana de alvejamento de neurônio taurina e o inibidor de calpaína derivado de planta leupeptina, por exemplo, Neurodur,s) antagonista do receptor de quimiocina-1 (CCR1), por exemplo, BX-471,t) Antagonistas de CCR2,u) antagonistas do receptor de AMPA, por exemplo, ER- 167288-01 e ER-099487, E-2007, talampanel,v) bloqueadores de canal de potássio, por exemplo, fampridina,w) antagonistas de molécula pequena de tosil-prolina- fenilalanina da interação de VLA-4/VCAM, por exemplo, TBC-3342, x) inibidores de molécula de adesão de célula, por exemplo, TBC-772,y) oligonucleotídeos antissentido, por exemplo, EN-101,z) antagonistas de cadeia leve de imunoglobulina livre (IgLC) ligando a receptores de mastócito, por exemplo, F-991,aa) antígenos de indução de apoptose, por exemplo, Apogen MS,bb) agonista de adrenoceptor alfa-2, por exemplo, tizanidina (syn. a Zanaflex, Ternelin, Sirdalvo, Sirdalud, Mionidine),cc) copolímero de L-tirosina, L-lisina, ácido L-glutâmico e L- alanina, por exemplo, acetato de glatirâmero (syn. a Copaxone, COP1, copolímero-1),dd) moduladores de topoisomerase II, por exemplo,hidrocloreto de mitoxantrona,ee) inibidor de adenosina deaminase, por exemplo,cladribina (syn. a Leustatin, Mylinax, RWJ-26251),ff) interleucina-10, por exemplo, ilodecacina (syn. a Tenovil, Sch-52000, CSIF),gg) antagonistas de interleucina-12, por exemplo, lisofilina (syn. a CT-1501R, LSF, lisofilina),hh) Etanaminum, por exemplo, SRI-62-834 (syn. a CRC- 8605, NSC-614383),ii) imunomodulatores, por exemplo, SAIK-MS, PNU-156804, peptídeo de alfa-fetoproteína (AFP), IPDS,jj) agonistas do receptor retinoide, por exemplo, adapaleno (syn. a Differin, CD-271),kk) TGF-beta, por exemplo, GDF-1 (crescimento e diferenciação de fator 1),ll) TGF-beta-2, por exemplo, BetaKine,mm) Inibidores de MMP, por exemplo, glicomed, nn) inibidores de fosfodiesterase 4 (PDE4), por exemplo, RPR-122818,oo) inibidores de purina nucleosídeo fosforilase, por exemplo, 9-(3-piridilmetila)-9-deazaguanina, peldesina (syn. a BCX-34, PARA-200),pp) antagonistas de alfa-4/beta-1 integrin, por exemplo, ISIS-104278,qq) integrina alfa4 antissentido (CD49d), por exemplo, ISIS- 17044, ISIS-27104,rr) agentes de indução de citocina, por exemplo, nucleosídeos, ICN-17261,ss) inibidores de citocina,tt) vacinas de proteína de choque de calor, por exemplo, HSPPC-96,uu) fatores de crescimento de neuregulina, por exemplo, GGF-2 (syn. a fator de crescimento de neuregulina, glial 2),vv) inibidores de catepsina S,ww) análogos de bropirimina, por exemplo, PNU-56169, PNU-63693,xx) inibidores de proteína-1 quimioatraentes de monócito, por exemplo, inibidores de MCP-1 semelhantes a benzimidazois, LKS- 1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
[000316] Além disso, a presente invenção fornece composições farmacêuticas por exemplo, para administração parenteral, enteral ou oral, compreendendo um pelo menos um inibidor de QC, opcionalmente em combinação com pelo menos um dos outros agentes mencionados acima.
[000317] Estas combinações fornecem um efeito particularmente benéfico. Tais combinações são portanto mostradas ser e eficazes e úteis para o tratamento das doenças mencionadas acima. Desta maneira, uma invenção fornece um método para o tratamento destas condições.
[000318] O método compreende qualquer co-administração de pelo menos um inibidor de QC e pelo menos um dos outros agentes ou a administração sequencial do mesmo.
[000319] Co-administração inclui administração de uma formulação, que compreende pelo menos um inibidor de QC e pelo menos um dos outros agentes ou a administração essencialmente simultânea de formulações separadas de cada agente.
[000320] Anticorpos beta-amiloides e composições contendo os mesmos são descritos, por exemplo. Em WO/2009/065054, WO/2009/056490, WO/2009/053696, WO/2009/033743,WO/2007/113172, WO/2007/022416, WO 2006/137354, WO2006/118959, WO 2006/103116, WO 2006/095041, WO 2006/081171, WO 2006/066233, WO 2006/066171, WO 2006/066089, WO2006/066049, WO 2006/055178, WO 2006/046644, WO 2006/039470, WO 2006/036291, WO 2006/026408, WO 2006/016644, WO2006/014638, WO 2006/014478, WO 2006/008661, WO 2005/123775, WO 2005/120571, WO 2005/105998, WO 2005/081872, WO2005/080435, WO 2005/028511, WO 2005/025616, WO 2005/025516, WO 2005/023858, WO 2005/018424, WO 2005/011599, WO2005/000193, WO 2004/108895, WO 2004/098631, WO 2004/080419, WO 2004/071408, WO 2004/069182, WO 2004/067561, WO2004/044204, WO 2004/032868, WO 2004/031400, WO 2004/029630, WO 2004/029629, WO 2004/024770, WO 2004/024090, WO2003/104437, WO 2003/089460, WO 2003/086310, WO 2003/077858, WO 2003/074081, WO 2003/070760, WO 2003/063760, WO2003/055514, WO 2003/051374, WO 2003/048204, WO 2003/045128, WO 2003/040183, WO 2003/039467, WO 2003/016466, WO2003/015691, WO 2003/014162, WO 2003/012141, WO 2002/088307, WO 2002/088306, WO 2002/074240, WO 2002/046237, WO 2002/046222, WO 2002/041842, WO 2001/062801, WO 2001/012598, WO 2000/077178, WO 2000/072880, WO 2000/063250, WO1999/060024, WO 1999/027944, WO 1998/044955, WO 1996/025435, WO 1994/017197, WO 1990/014840, WO 1990/012871, WO1990/012870, WO 1989/006242.
[000321] Os anticorpos beta-amiloides podem ser selecionados a partir de, por exemplo, anticorpos policlonais, monoclonais, quiméricos ou humanizados. Além disso, os referidos anticorpos podem ser úteis para desenvolver terapias imunes ativas e passivas, isto é vacinas e anticorpos monoclonais.
[000322] Exemplos adequados de anticorpos beta-amiloides são ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); osterapêuticos de nanocorpo de Ablynx/Boehringer Ingelheim; anticorpos monoclonais humanizados específicos beta-amiloides de Intellect Neurosciences/IBL; m266, m266.2 (Eli Lilly & Co.); AAB-02 (Elan); bapineuzumabe (Elan); BAN-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP- 102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, AC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) e anticorpos beta-amiloides de Mindset BioPharmaceuticals Inc.
[000323] Especialmente preferidos são anticorpos, que reconhecem o N-terminal do peptídeo de Aβ. Um anticorpo adequado, que reconhece o Aβ-N-terminal é, por exemplo Acl-24 (CA Immune SA).
[000324] Anticorpos monoclonais contra peptídeo beta-amiloide são descritos em WO 2007/068412, WO/2008/156621 e WO/2010/012004. Anticorpos Chimeric quiméricos e humanizados respectivos são descritos em WO 2008/011348 e WO/2008/060364. Composição de vacina para tratar uma doença associada à amiloide é descrita em WO/2002/096937, WO/2005/014041, WO 2007/068411, WO/2007/097251, WO/2009/029272, WO/2009/054537,WO/2009/090650 WO/2009/095857, WO/2010/016912,WO/2010/011947, WO/2010/011999, WO/2010/044464.
[000325] Vacinas adequadas para tratar uma doença associada a amiloide são, por exemplo, Affitopes DC-01 e DC-02 (GlaxoSmithKline), ACC-01 e ACC-02 (Elan/Wyeth), CAD-106 (Novartis/Cytos Biotechnology),
[000326] Inibidores de cisteína protease adequados são inibidores de catepsina B. Inibidores de catepsina B e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo. Em WO/2008/077109, WO/2007/038772, WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908, WO2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655.
[000327] Exemplos de realçadores de PIMT adequado são 10- aminoalifatil-dibenz[b,f] oxepinas descritos em WO 98/15647 e WO 03/057204, respectivamente. Também úteis de acordo com a presente invenção são moduladores de atividade de PIMT descritos em WO 2004/039773.
[000328] Inibidores de beta secretase e composições contemdp taisinibidores são descritos, por exemplo. Em WO/2010/094242, WO/2007/011810, WO03/059346, WO2006/099352, WO2006/078576,WO2006/060109, WO2006/057983, WO2006/057945,WO2006/055434, WO2006/044497, WO2006/034296,WO2006/034277, WO2006/029850, WO2006/026204,WO2006/014944, WO2006/014762, WO2006/002004, EUA 7,109,217, WO2005/113484, WO2005/103043, WO2005/103020,WO2005/065195, WO2005/051914, WO2005/044830,WO2005/032471, WO2005/018545, WO2005/004803,WO2005/004802, WO2004/062625, WO2004/043916,WO2004/013098, WO03/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6,562,783, WO02/098849 e WO02/096897.
[000329] Exemplos adequados de inibidores de beta secretase para o propósito da presente invenção são WY-25105 (Wyeth); Posiphen, (+)-fenserina (TorreyPines/NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (Eli Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan/Pfizer);KMI-370, KMI-358, kmi-008 (Kyoto University); OM-99-2, OM-003(Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca/Astex); GW-840736X (GlaxoSmithKline plc.), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) e CT-21166 (CoMentis Inc.).
[000330] Inibidores de gama secretase e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo. Em WO/2010/090954, WO/2009/011851, WO/2009/008980, WO/2008/147800,WO/2007/084595, WO2005/008250, WO2006/004880, US 7,122,675,US 7,030,239, US 6,992,081, US 6,982,264, WO2005/097768,WO2005/028440, WO2004/101562, US 6,756,511, US 6,683,091,WO03/066592, WO03/014075, WO03/013527, WO02/36555,WO01/53255, US 7,109,217, US 7,101,895, US 7,049,296, US 7,034,182, US 6,984,626, WO2005/040126, WO2005/030731,WO2005/014553, US 6,890,956, EP 1334085, EP 1263774, WO2004/101538, WO2004/00958, WO2004/089911,WO2004/073630, WO2004/069826, WO2004/039370,WO2004/031139, WO2004/031137, US 6,713,276, US 6,686,449, WO03/091278, US 6,649,196, US 6,448,229, WO01/77144 eWO01/66564.
[000331] Inibidores de gama secretase adequados para o propósito da presente invenção são GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646(Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-411575, A-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.) e Semagacestat (Eli Lilly).
[000332] Inibidores de DP IV e composições contendo tais inibidoressão descritos, por exemplo. Em US6,011,155; US6,107,317;US6,110,949; US6,124,305; US6,172,081; WO99/61431,WO99/67278, WO99/67279, DE19834591, WO97/40832,WO95/15309, WO98/19998, WO00/07617, WO99/38501,WO99/46272, WO99/38501, WO01/68603, WO01/40180,WO01/81337, WO01/81304, WO01/55105, WO02/02560,WO01/34594, WO02/38541, WO02/083128, WO03/072556,WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181,EP1258476, WO03/002553, WO03/002531, WO03/002530,WO03/004496, WO03/004498, WO03/024942, WO03/024965,WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO03/037327,WO03/040174, WO03/045977, WO03/055881, WO03/057144,WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817,WO03/101449, WO03/101958, WO03/104229 WO03/74500,WO2004/007446, WO2004/007468, WO2004/018467,WO2004/018468, WO2004/018469, WO2004/026822,WO2004/032836, WO2004/033455, WO2004/037169,WO2004/041795, WO2004/043940, WO2004/048352,WO2004/050022, WO2004/052850, WO2004/058266,WO2004/064778, WO2004/069162, WO2004/071454,WO2004/076433, WO2004/076434, WO2004/087053,WO2004/089362, WO2004/099185, WO2004/103276, WO2006/066770 e WO2006/068978.
[000333] Inibidores de DP IV adequados para o propósito da presente invenção são por exemplo Sitagliptin, des-fluoro-sitagliptin (Merck & Co. Inc.); vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptina, TA-6666(GlaxoSmithKline plc.); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); talabostat (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (RocheHolding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutics Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP- 513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149 (Phenomenix Corp.); saxagliptina (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI)Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostina (Zaidan Hojin); KR-62436 (Korea Research Institute of Chemical Technology); P32/98 (Probiodrug AG); BI-A, BI-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); e NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S).
[000334] Outros Inibidores de DP IV preferidos são(i) compostos semelhantes a dipeptídeo, descritos em WO 99/61431, por exemplo, N-valil prolila, O-benzoil hidroxilamina, alanil pirrolidina, isoleucil tiazolidina como L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo- isoleucil pirrolidina e sais dos mesmos, especialmente os sais fumáricos, e L-alo-isoleucil pirrolidina e sais dos mesmos;(ii) estruturas de peptídeo, descritas em WO 03/002593, por exemplo, tripeptídeos;(iii) peptidilcetonas, descritas em WO 03/033524;(vi) aminocetonas substituídas, descrito em WO 03/040174;(v) Inibidores de DP IV topicamente ativos, descritos em WO 01/14318;(vi) Pro-fármacos de inibidores de DP IV, descritos em WO 99/67278 e WO 99/67279; e(v) Inibidores de DP IV com base em glutaminila, descritos em WO 03/072556 e WO 2004/099134.
[000335] Inibidores de síntese de beta amiloide adequados para o propósito da presente invenção são por exemplo Bisnorcinserina (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofeno (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbiprofeno (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) e BGC-20-0466 (BTG plc.), RQ-00000009 (RaQualia Pharma Inc).
[000336] Inibidores de deposição de proteína amiloide adequados para o propósito da presente invenção são por exemplo SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (Bapineuzumabe), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp plc.); Colostrinina (ReGen Therapeutics plc.); Tramiprosate (Neurochem); AdPEDI-(amiloide-beta1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Georgetown University); ACU-5A5 (Acume/Merck); Transthyretin (State University of New York); PTI-777, DP-74, DP 68, Exebryl (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly & Co.); EGb- 761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160(ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 e CHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.), SEN-1176 e SEN-1329 (Senexis Ltd.), AGT-160 (ArmaGen Technologies), Davunetide (Allon Therapeutics), ELND-005 (Elan Corp/Transition Therapeutics) e nilvadipina (Archer Pharmaceuticals).
[000337] Inibidores de PDE-4 adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Doxofilina (Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); colírios de idudilaste, tipelucaste, ibudilaste (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilaste (GlaxoSmithKline plc.); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilaste, CI-1044, PD-189659, CP-220629, inibidor de PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilaste, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilaste (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); tipelucaste, ibudilaste (Kyorin Pharmaceutical), CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (MemoryPharmaceuticals Corp.); oglemilaste, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA- PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.) GP-0203, NCS-613 (Centre National de la Recherche Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 e RBx-11082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Um inibidor de PDE-4 preferido é Rolipram.
[000338] Inibidores de MAO e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo. Em WO2006/091988, WO2005/007614, WO2004/089351, WO01/26656, WO01/12176, WO99/57120,WO99/57119, WO99/13878, WO98/40102, WO98/01157,WO96/20946, WO94/07890 e WO92/21333.
[000339] Inibidores de MAO adequados para o propósito da presente invenção são por exemplo Linezolid (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazid; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25.1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); safinamida (Pfizer), NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.), EVT-302 (Evotec).
[000340] Antagonistas de histamina H3 adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, ABT-239, ABT-834 (Abbott Laboratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Berlin Free University), UCL-1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP- 302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A (GlaxoSmithKline Inc.); cipralisant, GT-2203 (Gliatech Inc.); Ciproxifano (INSERM), 1S,2S-2-(2-Aminoetila)-1-(1H-imidazol-4- il)ciclopropano (Hokkaido University); JNJ-17216498, JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-0038-0000-1049 (Novo Nordisk A/S); e Sch-79687 (Schering-Plough).
[000341] Inibidores de PEP e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, Em JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5,847,155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5,965,556, US 5,756,763, US 6,121,311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4,977,180, US 5,091,406, US 4,983,624, US 5,112,847, US 5,100,904, US 5,254,550, US 5,262,431, US 5,340,832, US 4,956,380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4,857,537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5,506,256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5,118,811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5,073,549, US 4,999,349, EP 0268281, US 4,743,616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4,757,083, US 4,810,721, US 5,198,458, US 4,826,870, EP 0201742, EP 0201741, US 4,873,342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4,772,587, EP 0372484, US 5,028,604, WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5,407,950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5,221,752, EP 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 e PCT/EP2006/061428.
[000342] Inibidores de prolil endopeptidase adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol (Probiodrug), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) e S-17092 (Servier).
[000343] Outros compostos adequados que podem ser usados de acordo com a presente invenção em combinação com inibidores de QC são NPY, um mimético de NPY ou um agonista ou antagonista de NPY ou um ligando dos receptores de NPY.
[000344] Preferido de acordo com a presente invenção são antagonistas dos receptores de NPY.
[000345] Ligantes adequados ou antagonistas dos receptores de NPY têm compostos derivados de amina de 3a, 4,5,9b-tetra-hidro-1h- benz[e]indol-2-ila como descrito em WO 00/68197.
[000346] antagonistas do receptor de NPY que podem ser mencionados incluem aqueles descritos em pedidos de patente europeus EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 e EP 0 747 378; pedidos de patente internacionais WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 e WO 98/07420; WO 00/30674, Patentes US Nos. 5,552,411, 5,663,192 e 5,567,714; 6,114,336, pedido de patente japonês JP 09157253;pedidos de patente internacionais WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 e WO 99/15498; Patente de US No. 5.328.899; pedido de patente alemão DE 393 97 97; pedidos de patente europeus EP 355 794 e EP 355 793; e pedidos de patente japoneses JP 06116284 e JP 07267988. Antagonistas de NPY preferidos incluem aqueles compostos que são especificamente descritos nestes documentos de patente. Compostos mais preferidos incluem antagonistas de NPY com base em não peptídeo e aminoácido. Antagonistas de NPY com base em não peptídeo e aminoácido que podem ser mencionados incluem aqueles descritos em pedidos de patente europeus EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 e EP 0 747 378; pedidos de patente internacionais WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494, WO 98/07420 e WO 99/15498; Patentes US Nos. 5.552.411, 5.663.192 e 5.567.714; e pedido de patente japonês JP 09157253. Antagonistas de NPY com base em não peptídeo e aminoácido preferidos incluem aqueles compostos que são especificamente descritos nestes documentos de patente.
[000347] Compostos particularmente preferidos incluem antagonistas de NPY com base em aminoácido. Compostos com base em aminoácido que podem ser mencionados incluem aqueles descritos em pedidos de patente internacionais WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914 ou, preferivelmente, WO 99/15498. Antagonistas de NPY com base em aminoácido preferidos incluem aqueles que são especificamente descritos nestes documentos de patente, por exemplo BIBP3226 e, especialmente, (R)-N2- (difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidróxi-fenil)etil]arginina amida (Exemplo 4 de pedido de patente internacional WO 99/15498).
[000348] Agonistas do receptor de M1 e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo. Em WO2004/087158, WO91/10664.
[000349] Antagonistas do receptor de M1 adequados para o propósito da presente invenção são por exemplo CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuticals); Cevimeline (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics); sabcomelina (GlaxoSmithKline); alvamelina (H Lundbeck A/S); LY-593093 (Eli Lilly & Co.); VRTX-3 (Vertex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983 (Wyeth), CI-101 7/ (PD-151832) (Pfizer Inc.) e MCD-386 (Mitridion Inc.), .
[000350] Inibidores de acetilcolinasterase e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo. Em WO2006/071274,WO2006/070394, WO2006/040688, WO2005/092009,WO2005/079789, WO2005/039580, WO2005/027975,WO2004/084884, WO2004/037234, WO2004/032929, WO03/101458,WO03/091220, WO03/082820, WO03/020289, WO02/32412,WO01/85145, WO01/78728, WO01/66096, WO00/02549,WO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840,WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205, WO00/09483,WO00/07600, WO00/02549, WO99/47131, WO99/07359,WO98/30243, WO97/38993, WO97/13754, WO94/29255,WO94/20476, WO94/19356, WO93/03034 e WO92/19238.
[000351] Inibidores de acetilcolinasterase adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Donepezil (Eisai Co. Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); huperzina A (Mayo Foundation); galantamina (Johnson & Johnson); Memoquin (Universita di Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); tacrina (Warner-Lambert Co.); metrifonato (Bayer Corp.), INM-176 (WhanIn), huperzina A (Neuro-Hitech/Xel Pharmaceutical), mimopezil (Debiopharm) e Dimebon (Medivation/Pfizer).
[000352] Antagonistas do receptor de NMDA e composiçõescontendo tais inibidores são descritos, por exemplo. EmWO2006/094674, WO2006/058236, WO2006/058059,WO2006/010965, WO2005/000216, WO2005/102390,WO2005/079779, WO2005/079756, WO2005/072705,WO2005/070429, WO2005/055996, WO2005/035522,WO2005/009421, WO2005/000216, WO2004/092189,WO2004/039371, WO2004/028522, WO2004/009062, WO03/010159, WO02/072542, WO02/34718, WO01/98262, WO01/94321,WO01/92204, WO01/81295, WO01/32640, WO01/10833,WO01/10831, WO00/56711, WO00/29023, WO00/00197,WO99/53922, WO99/48891, WO99/45963, WO99/01416,WO99/07413, WO99/01416, WO98/50075, WO98/50044,WO98/10757, WO98/05337, WO97/32873, WO97/23216,WO97/23215, WO97/23214, WO96/14318, WO96/08485,WO95/31986, WO95/26352, WO95/26350, WO95/26349,WO95/26342, WO95/12594, WO95/02602, WO95/02601,WO94/20109, WO94/13641, WO94/09016 e WO93/25534.
[000353] Antagonistas do receptor de NMDA adequados para o propósito da presente invenção são por exemplo Memantina (Merz & Co. GmbH); topiramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center for Neurologic Study); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ-2/579) (Merz e Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabinol (HU-211; Sinnabidol; PA- 50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Dalhousie University); indantadol (V3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA- 129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodil (CP- 101606), besonprodil (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); delucemina (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchroneuron LLC.); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-Cl-quinurrenina (4-Cl-KYN)), ácido 7-cloro-quinurênico (7-Cl-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantano (cloridato de N-2-(adamantil)-hexametilen-imina) (RAMS); Lancicemina (AR-R- 15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 e Ro-63-1908(Hoffmann-La Roche AG/Evotec), neramexano (Merz).
[000354] Além disso, a presente invenção se refere a terapias de combinação úteis para o tratamento de aterosclerose, restenose ou artrite, administrando um inibidor de QC em combinação com outro agente terapêutico selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores da enzima de conversão de angiotensin (ACE); bloqueadores do receptor de angiotensina II; diuréticos; bloqueadores de canal de cálcio (CCB); beta-bloqueadores; inibidores de agregação de plaqueta; moduladores de absorção de colesterol; inibidores de HMG-Co-A redutase; compostos crescentes de lipoproteína de alta densidade (HDL); inibidores de renina; inibidores de IL-6; corticosteroides anti-inflamatórios; agentes antiproliferativos; doadores de óxido nítrico; inibidores de síntese de matriz extracelular; inibidores de transdução de sinal de citocina ou fator de crescimento; antagonistas de MCP-1 e inibidores de tirosina cinase fornecendo efeitos terapêuticos benéficos ou sinergísticos sobre cada componente de monoterapia sozinho.
[000355] Bloqueadores do receptor de angiotensina II são entendidos ser aqueles agentes ativos que ligam-se ao subtipo do receptor AT1 do receptor de angiotensin II porém não resulta na ativação do receptor. Como uma consequência do bloqueio do receptor de AT1, estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como agentes anti-hipertensivos.
[000356] Bloqueadores do receptor de angiotensina II adequados que podem ser empregados na combinação da presente invenção incluem antagonistas do receptor AT1 tendo características estruturais diferentes, preferidos são aqueles com estruturas não peptídicas. Por exemplo, menção pode ser feita a partir dos compostos que são selecionados a partir do grupo consistindo em valsartana (EP 443983), losartana (EP 253310), candesartana (EP 459136), eprosartana (EP 403159), irbesartana (EP 454511), olmesartana (EP 503785), tasosartana (EP 539086), telmisartana (EP 522314), o composto com a designação E-41 77 da Fórmula
Figure img0042
o composto com a designação SC-52458 da seguinte Fórmula
Figure img0043
e o composto com a designação o composto ZD-8731 da Fórmula
Figure img0044
[000357] Em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
[000358] Antagonistas do receptor de AT1 preferidos são aqueles agentes que foram aprovados e chegaram ao mercado, mais preferido é valsartana, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000359] A interrupção da degradação enzimática de angiotensina para angiotensina II com inibidores de ACE é uma variante bem sucedida para a reguação de pressão sanguínea e da mesma forma torna disponível um método terapêutico para o tratamento de hipertensão.
[000360] Um inibidor de ACE adequado a ser empregado na combinação da presente invenção é, por exemplo, composto selecionado a partir do grupo consistindo em alacepril, benazepril, benazeprilat; captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilate, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril e trandolapril, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000361] Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes queforam comercializados, mais preferidos são benazepril e enalapril.
[000362] Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado a partir do grupo consistindo em clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, e clorotalidon. Diurético mais preferido é hidroclorotiazida. Um diurético além disso compreende um diurético que poupa potássio tal como amilorida ou triameterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000363] A classe de CCBs essencialmente compreende di- hidropiridinas (DHPs) e não-DHPs, tal como CCBs tipo diltiazem e tipo verapamil.
[000364] Um CCB útil na referida combinação é preferivelmente DHP representativo selecionado a partir do grupo consistindo em amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e nivaldipina, e é preferivelmente não-DHP representativo selecionado a partir do grupo consistindo em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, e em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Todos estes CCBs são terapeuticamente usados, por exemplo, como anti- hipertensivos, antiangina de peito ou fármacos antiarrítmicos.
[000365] CCBs preferidos compreendem amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e verapamil ou, por exemplo, dependente do CCB específico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Especialmente preferido como DHP é anlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente o besilato. Um representante especialmente preferido de não-DHPs é verapamil ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o hidrocloreto, do mesmo.
[000366] Beta-bloqueadores adequados para uso na presente invenção inclua agentes de bloqueio beta-adrenérgicos (beta- bloqueadores), que competem com epinefrina para receptores beta- adrenérgicos e interferem com a ação de epinefrina. Preferivelmente, os beta-bloqueadores são seletivos para o receptor beta-adrenérgico quando comparado aos receptores alfa-adrenérgicos, e desse modo não tem um efeito de alfa-bloqueio significante. Beta-bloqueadores adequados incluem compostos selecionados a partir de acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol e timolol. Onde o beta-bloqueador é um ácido ou base ou de outra maneira capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis ou pro-fármacos, estas formas são consideradas ser abragngidas aqui, e é entendido que os compostos podem ser administrados na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou um pro- fármaco, tal como um éster fisiologicamente hidrolisável e aceitável. Por exemplo, metoprolol é administrado adequadamente como seu sal de tartarato, propranolol é administrado adequadamente como o sal de hidrocloreto, e assim por diante.
[000367] Inibidores de agregação de plaqueta incluem PLAVIX® (bissulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol) e aspirina.
[000368] Moduladores de absorção de colesterol incluem ZETIA® (ezetimibe) e KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan).
[000369] Inibidores de HMG-Co-A redutase (da mesma forma chamado inibidores de beta-hidróxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A redutase ou estatinas) são entendidos ser aqueles agentes ativos que podem ser usados para baixar níveis de lipídio incluindo colesterol em sangue.
[000370] A classe de inibidores de HMG-Co-A redutase compreende compostos tendo características estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita a partir dos compostos que são selecionados a partir do grupo consistindo em atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000371] Inibidores de HMG-Co-A redutase preferidos são aqueles agentes que foram comercializados, mais preferido é atorvastatina, pitavastatina ou sinvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000372] Compostos de aumento de HDL incluem, porém não são limitados a, inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol (CETP). Exemplos de inibidores de CETP incluem JTT7O5 descrito no Exemplo 26 de Patente US No. 6.426.365 30 emitida em julho de 2002, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[000373] Inibição de inflamação mediada por interleucina 6 pode ser obtida indiretamente através da regulação de síntese de colesterol endógeno e depleção isoprenoide ou por inibição direta da série de reação de transdução de sinal utilizando inibidor/anticorpo de interleucina-6, inibidor/anticorpo do receptor de interleucina-6, oligonucleotídeo antissentido de interleucina-6 (ASON),inibidor/anticorpo de proteína de gp130, inibidores/anticorpos de tirosina cinase, inibidores/anticorpos de serina/treonina cinase, inibidores/anticorpos de proteína cinase ativados por mitógeno (MAPA), inibidores/anticorpos de 3-fosfatidilinositol cinase (PI3K), inibidores/anticorpos de kappaB de fator Nuclear (NF-KB), inibidores/anticorpos IKB cinase (IKK), inibidores/anticorpos de proteína-1 ativadora (AP-1), inibidores/anticorpos de fatores de transcrição de STATE, IL-6 alterado, peptídeos parciais de IL-6 ou receptor de IL-6, ou proteína de SOCS (supressores de sinalização de citocina), activadores/ligantes de PPAR gama e/ou PPAR beta/delta ou um fragmento funcional do mesmo.
[000374] Um corticosteroide anti-inflamatório adequado é dexametasona.
[000375] Agentes antiproliferativos adequados são cladribina, rapamicina, vincristina e taxol.
[000376] Um inibidor adequado de síntese de matriz extracelular é halofuginona.
[000377] Um fator de crescimento adequado ou inibidor de transdução de sinal de citocina é, por exemplo, o inibidor de ras R115777.
[000378] Um inibidor de tirosina cinase adequado é tirfostina.
[000379] Inibidores de renina adequados são descritos, por exemplo. Em WO 2006/116435. Um inibidor de renina preferido é aliskiren, preferivelmente na forma do sal de hemi-fumarato do mesmo.
[000380] Antagonistas de MCP-1 podem, por exemplo, ser selecionados a partir de anticorpos anti-MCP-1, preferivelmente anticorpos monoclonais ou monoclonais humanizados, inibidores de expressão de MCP-1, antagonistas de CCR2-, inibidores de TNF-alfa, inibidores de expressão de gene VCAM-1 e anticorpos monoclonais anti-C5a.
[000381] Antagonistas de MCP-1 e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo. Em WO02/070509, WO02/081463, WO02/060900, US2006/670364, US2006/677365,WO2006/097624, US2006/316449, WO2004/056727, WO03/053368,WO00/198289, WO00/157226, WO00/046195, WO00/046196,WO00/046199, WO00/046198, WO00/046197, WO99/046991,WO99/007351, WO98/006703, WO97/012615, WO2005/105133,WO03/037376, WO2006/125202, WO2006/085961, WO2004/024921, WO2006/074265.
[000382] Antagonistas de MCP-1 adequados são, por exemplo, C243 (Telik Inc.); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanofi-Aventis); MLN-1202 (Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096(AtherioGenics Inc.); PRS-211095, PRS-211092 (Pharmos Corp.);anticorpos monoclonais anti-C5a, por exemplo, neutrazumabe (G2 Therapies Ltd.); AZD-6942 (AstraZeneca plc.); 2-mercaptoimidazois (Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7(GlaxoSmithKline); anticorpos monoclonais anti-MCP-1 (Johnson & Johnson).
[000383] Combinações de inibidores de QC com antagonistas de MCP-1 podem ser em geral úteis para o tratamento de doenças inflamatórias, incluindo doenças neurodegenerativas.
[000384] Combinações de inibidores de QC com antagonistas de MCP-1 são preferidas para o tratamento da doença de Alzheimer.
[000385] Mais preferivelmente o inibidor de QC é combinado com um ou mais compostos selecionados a partir do seguinte grupo:
[000386] PF-4360365, m266, bapineuzumabe, R-1450, Posiphen, (+)-fenserina, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-flurbiprofeno, AZD- 103, AAB-001 (Bapineuzumabe), Tramiprosato, EGb-761, TAK-070, Doxofilina, teofilina, cilomilast, tofimilast, roflumilast, tetomilast,tipelukast, ibudilast, HT-0712, MEM-1414, oglemilast, Linezolid,budipina, isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina, indantadol, moclobemida, rasagilina, ladostigil, safinamida, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, Ciproxifan, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe- Pro-Benzotiazol, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226;(R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxifenil) etil] arginina amide, Cevimelina, sabcomelina, (PD-151832), Donepezil, rivastigmina, (-)- fenserina, ladostigil, galantamina, tacrina, metrifonato, Memantina, topiramato, AVP-923, EN-3231, neramexano, valsartana, benazepril, enalapril, hidroclorotiazida, anlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, amlodipina, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, PLAVIX® (bissulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol), aspirina, ZETIA® (ezetimiba) e KT6-971, estatinas, atorvastatina, pitavastatina ou sinvastatina; dexametasona, cladribina, rapamicina, vincristina, taxol, aliskiren, C243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 e betaferon.
[000387] Em particular, as seguintes combinações são consideradas:- Um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com Atorvastatina para o tratamento e/ou prevenção de arterosclerose,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com agentes imunossupressores, preferivelmente rapamicina para a prevenção e/ou tratamento de restenose,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com agentes imunossupressores, preferivelmente paclitaxel para a prevenção e/ou tratamento de restenose,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de AChE, preferivelmente Donepezil, para a prevenção e/ou tratamento da doença de Alzheimer,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com interferons, preferivelmente Aronex, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com interferons, preferivelmente betaferon, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com interferons, preferivelmente Rebif, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com Copaxona, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com dexametasona, para a prevenção e/ou tratamento de restenose,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com dexametasona, para a prevenção e/ou tratamento de aterosclerose,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com dexametasona, para a prevenção e/ou tratamento de artrite reumatoide,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de HMG-Co-A- redutase, para a prevenção e/ou tratamento de restenose. Em que o inibidor de HMG-Co-A- redutase é selecionado a partir de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de HMG-Co-A redutase, para a prevenção e/ou tratamento de aterosclerose em que o inibidor de HMG-Co-A- redutase é selecionado a partir de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de HMG-Co-A redutase, para a prevenção e/ou tratamento de artrite reumatoide em que o inibidor de HMG-Co-A- redutase é selecionado a partir de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com anticorpos beta amiloides para a prevenção e/ou tratamento de comprometimento cognitivo moderado. Em que o anticorpo beta amiloide é Acl-24,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com anticorpos beta amiloides para a prevenção e/ou tratamento da doença de Alzheimer. Em que o anticorpo beta amiloide é Acl-24,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com anticorpos beta amiloides para a prevenção e/ou tratamento de neurodegeneração em Síndrome de Down. Em que o anticorpo beta amiloide é Acl-24,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de beta-secretase para a prevenção e/ou tratamento de comprometimento cognitivo moderado. Em que o inibidor de beta- secretase é selecionado a partir de WY-25105, GW-840736X e CTS- 21166,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de beta-secretase para a prevenção e/ou tratamento da doença de Alzheimer. Em que o inibidor de beta-secretase é selecionado a partir de WY-25105, GW-840736X e CTS-21166,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de beta-secretase para a prevenção e/ou tratamento de neurodegeneração em Síndrome de Down. Em que o inibidor de beta- secretase é selecionado a partir de WY-25105, GW-840736X e CTS- 21166,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de gama-secretase para a prevenção e/ou tratamento de comprometimento cognitivo moderado. Em que o inibidor de gama- secretase é selecionado a partir de LY-450139, LY-411575 e A-37124, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC daFórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de gama-secretase para a prevenção e/ou tratamento da doença de Alzheimer. Em que o inibidor de gama-secretase é selecionado a partir de LY-450139, LY-411575 e A-37124,- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da Fórmula (I), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de gama-secretase para a prevenção e/ou tratamento de neurodegeneração em Síndrome de Down. Em que o inibidor de gama-secretase é selecionado a partir de LY-450139, LY-411575 e A- 37124.
[000388] Uma tal terapia de combinação é em particular útil para AD, FAD, FDD e neurodegeneração em síndrome de Down bem como aterosclerose, artrite reumatoide, restenose e pancreatite.
[000389] Tais terapias de combinação poderiam resultar em um efeito terapêutico melhor (menos proliferação bem como menos inflamação, um estímulo para proliferação) do que ocorreria com qualquer agente sozinho.
[000390] Com respeito à combinação específica de inibidores de QC e outros compostos é referido em particular a WO 2004/098625 nesta consideração, que está incorporado aqui por referência.
Composições farmacêuticas
[000391] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, pelo menos um composto da Fórmula (I) opcionalmente em combinação com pelo menos um dos outros agentes mencionados acima pode ser usado como o(s) ingrediente(s) ativo(s). O(s) ingrediente(s) ativo(s) é intimamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composto farmacêutico convencionais, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral tal como intramuscular. Preparando-se as composições na forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticas habituais podem ser empregados. Desse modo, para preparações orais líquidas, tal como por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos adequados e aditivos incluem água, glicois, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, preservativos, agentes colorantes e similar; para preparações orais sólidas tal como, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas de gel e comprimidos, veículos adequados e aditivos incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similar. Por causa de sua facilidade em administração, comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa caso no qual veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos por açúcar ou revestidos entéricos por técnicas padrões. Para parenterais, o veículo normalmente compreenderá água estéril, entretanto outros ingredientes, por exemplo, para propósitos tal como ajudar solubilidade ou para preservação, podem ser incluídos.
[000392] Suspensões injetáveis podem da mesma forma ser preparadas, caso no qual veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similar podem ser empregados. As composições farmacêuticas aqui conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de chá cheia e similar, uma quantidade do(s) ingrediente(s) ativo(s) necessária para liberar uma dose eficaz como descrito acima. As composições farmacêuticas aqui conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colher de chá cheia e similar, de cerca de 0,03 mg a 100 mg/kg (preferido 0,1-30 mg/kg) e podem ser determinadas em uma dosagem dentre cerca de 0,1-300 mg/kg por dia (preferido 150 mg/kg por dia) de cada ingrediente ativo ou combinação do mesmo. Entretanto, as dosagens podem ser variadas, dependendo da exigência dos pacientes, da severidade da condição a ser tratada e o composto sendo empregado. O uso de administração diária ou dosando pós-periódica pode ser empregado.
[000393] Preferivelmente estas composições estão em formas de dosagem unitárias de tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções parenterais estéreis ou suspensões, aerossol medido ou sprays líquidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou supositórios; para administração parenteral oral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular. Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de tabletagem convencionais tal como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Referindo-se a estas composições de pré-formulação como homogêneas, é significado que o ingrediente ativo é disperso uniformemente ao longo da composição de forma que a composição pode ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes tal como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é em seguida subdividida em formas dosagem dosagem unitária do tipo descrita acima contendo de 0,1 a cerca de 500 mg de cada ingrediente ativo ou combinações do mesmo da presente invenção.
[000394] Os comprimidos ou pílulas das composições da presente invenção podem ser revestidos ou de outra maneira compostos para fornecer uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosagem exterior, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permite o componente interno passar intato no duodeno ou ser atrasado em liberação. Uma variedade de material pode ser usada por tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos com tais materiais como goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[000395] Estas formas líquidas em que as composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injeção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis tais como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes dispersantes ou de suspensão adequados para suspensões aquosas, incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrana, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.
[000396] A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,01 mg e 100 mg, preferivelmente cerca de 5 a 50 mg, de cadacomposto, e que pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Veículos incluemexcipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, porém não limitado a, aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, flavorizantes, adoçantes, preservativos, tinturas e revestimentos. Composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, capselas, cápsulas (cada qual incluindo formulações de liberação imediata, liberação cronometrada e prolongada), grânulos, e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. Formas úteis para administração parenteral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.
[000397] Vantajosamente, compostos da presente invenção podem ser administrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diariamente. Além disso, compostos para a presente invenção podem ser administrados nas forma intranasal por meio de uso tópico de veículos de intranasal adequados, ou por meio de emplastros de pele transdérmicos bem conhecidos àqueles de experiência ordinária naquela técnica. Para ser administrado na forma de sistema de liberação transdérmica, a administração de dosagem, claro que, será contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
[000398] Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo inerte oral, não tóxico farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol, água e similar. Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados; lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes colorantes podem da mesma forma ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou betalactose, adoçantes de milho, e gomas naturais e sintéticas tal como acácia, tragacanto ou oleate de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similar. Disintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similar.
[000399] As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão flavorizados adequados tal como as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e similar. Para administração parenteral, suspensões estéreis e soluções são desejadas. Preparações isotônicas que geralmente preservativos adequados são empregadas quando administração intravenosa é desejada.
[000400] Os compostos ou combinações da presente invenção podem da mesma forma ser administradas na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tal como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes, e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[000401] Compostos ou combinações da presente invenção podem da mesma forma ser liberadas pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos da presente invenção podem da mesma forma ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamidafenol, poliidroxietilaspartamid-efenol, ou polietil eneoxidepolilisina substituído com resíduo de palmitoila. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados em uma classe de polímeros biodegradáveis úteis obtendo-se liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliáctico, poliepsilon caprolactona, ácido poliidróxi butiérico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos,policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou amfipáticos de hidrogeis.
[000402] Compostos ou combinações desta invenção podem ser administrados em quaisquer das composições anteriores de acordo com regimes de dosagem estabelecidos na técnica quando tratamento dos distúrbios tratados é requerido.
[000403] A dosagem diária dos produtos pode ser variada em uma ampla faixa de 0,01 a 1,000 mg por mamífero por dia. Para administração oral, as composições são preferivelmente fornecidas na forma de comprimidos contendo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas de cada ingrediente ativo ou combinações do mesmo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é ordinariamente fornecida em um nível de dosagem dentre cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso corporal por dia. Preferivelmente, a faixa é de cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos ou combinações podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.
[000404] Dosagens ideais a ser administradas podem ser facilmente determinadas por aqueles versados na técnica, e variará com o composto particular usado, o modo de administração, a resistência da preparação, o modo de administração, e o avanço de condição da doença. Além disso, fatores associados com o paciente particular sendo tratado, incluindo idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultará na necessidade para ajustar dosagens.
[000405] Em um outro aspecto, uma invenção da mesma forma fornece um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da Fórmula (I), opcionalmente em combinação com pelo menos um dos outros agentes mencionados acima e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000406] As composições estão preferivelmente em uma forma de dosagem unitária em uma quantidade apropriado para a dosagem diária relevante.
[000407] Dosagens adequadas, especialmente incluindo dosagens unitárias, dos compostos da presente invenção incluem as dosagens conhecidas incluindo doses unitárias para estes compostos como descrito ou referido a em texto de referência tal como o US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (MackPublishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (por exemplo veja a 31a página da Edição 341 e páginas citadas aqui) ou as publicações mencionadas acima.EXEMPLOS
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Descrição de síntese geral:Método 1
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[000408] A amina (1 equivalente) foi dissolvida em CH2Cl2 e TEA (3 equivalentes) foi adicionado. Di(1H-imidazol-1-il)metanona (1 equivalente), dissolvida em uma pequena quantidade de CH2Cl2, foi em seguida adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, em seguida o correspondente cloridrato de aminoalquila cetona (1 eq), suspenso em uma pequena quantidade de CH2Cl2 contendo 2 equivalentes de TEA, foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 a 3 horas até a formação da ureia ser completada. A ureia foi isolada por meio de HPLC preparativa.
[000409] A ureia foi apreendida em uma mistura de AcOH e HCl aquoso concentrado (40/1, v/v) e mantida sob refluxo durante 1 h. O solvente foi removido e o restante foi redissolvido em MeOH e um pouco de HCl foi adicionado (1-2%). A solução foi submetida a hidrogenação (PdC, 10% em carvão vegetal, 4 bar, 40°C) durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtração por meio de uma almofada de CELITE®. O solvente foi removido e purificado por meio de HPLC preparativa.Método 2
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[000410] 1 equivalente do aldeído foi dissolvido em AcOH (5 mL deem caso de 4 mmol material de partida) e 1,1 equivalentes da amina foram adicionados.1 Equivalente de TMSCN foi em seguida adicionado à mistura. A mistura foi em seguida agitada durante 1,5 h em r.t.
[000411] A mistura foi em seguida vertida sobre gelo/amônia (contendo 12 mL de uma solução de NH3 a 25 % em caso de 4 mmol de material de partida). A camada aquosa foi extraída 3 vezes por meio de CH2Cl2. As fases orgânicas foram combinadas e secadas. O solvente foi removido e o restante foi apreendido em MeOH e 1-2% de HCl concentrado foram adicionados. A solução foi submetida a hidrogenação (10% de PdC, H2 4bar, 3h, TA). Após filtração, o solvente foi evaporado e o óleo restante foi dissolvido em CH2Cl2 e TEA (2,2 equivalentes) foi adicionado. Após adição de carbonildiimidazol (1,2 eq) a mistura foi mantida sob refluxo durante 18h. O solvente foi removido e o óleo restante foi apreendido em CH2Cl2, lavado com água duas vezes e submetido à cromatografia de coluna usando um gradiente de CHCl3/MeOH.Método 3
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Etapa A:
[000412] 1,34 equivalentes de uma solução a 1 M de terc-butóxidode potássio ou 2 equivalentes de n-butil lítio em THF foram adicionados a uma suspensão de 1,34 equivalentes de brometo de metiltrifenilfosfônio em THF a 0°C sob atmosfera de argônio. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada durante 10 minutos. A reação foi em seguida resfriada para 0°C novamente, uma solução de 1 equivalente de 4-propoxibenzaldeído em THF foi adicionada. A reação foi agitada a temperatura ambiente até o controle de TLC (heptano/clorofórmio 1:1) indicar uma consumação completa do aldeído. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (hexano/clorofórmio 8:2).Etapa B:
[000413] Carbamato de terc-butila (3,1 equiv.) foi dissolvido em 1- propanol e NaOH aquoso a 0,38 M (3,1eq) foi adicionado. A reação foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,535 equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. A reação foi resfriada para 0°C e (DHQ)2PHAL (0,06 equiv.) dissolvido em 1- propanol foi adicionado. Depois disso 1 equiv. do correspondente estireno dissolvido em 1-propanol foi adicionado seguido por di-hidrato de osmato de potássio (0,04 equiv.) suspenso em uma pequena quantidade de NaOH aquoso. A reação foi agitada a 0°C até a consumação completa do estireno (controle de TLC). Água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída três vezes por meio de acetato de etila. Solução de cloreto de sódio aquosa saturada foi adicionada até a separação de fase ser observada. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de heptano-acetato de etila (0 ^ 30%).Etapa C:
[000414] O produto (1 equiv.) obtido de etapa B foi dissolvido em diclorometano e a solução foi resfriada para 0°C. Tosilcloreto (1,05 equiv.) e trietilamina (1,4 equiv.) foram adicionados à solução. A reação foi deixada adotar temperatura ambiente e foi agitada durante 14 horas antes da mistura reacional ser transferida para água. A mistura foi extraída três vezes por meio de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por FPLC usando um gradiente de hexano- acetato de etila (0 ^ 30%).Etapa D:
[000415] O produto obtido da etapa C (1 equiv.) foi dissolvido em DMF e azida de sódio (1,5 equiv.) foi adicionada. A reação foi agitada durante 2 horas a 70°C. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, antes de água ser adicionada e a mistura foi extraída três vezes com 60 mL de acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de FPLC usando gradiente de hexano-acetato de etila (0 ^ 30%).Etapa E:
[000416] O produto obtido da etapa D foi dissolvido em etanol. A mistura foi purgada com argônio, carregada com paládio sobre carbono ativado (10%) e a mistura foi hidrogenada usando um autoclave durante 14 horas em temperatura ambiente e 4 bar de pressão de hidrogênio. O catalisador foi filtrado através de uma almofada de CELITE® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto primeiramente aparece como um óleo incolor e cristaliza após alguns minutos.
[000417] O produto bruto obtido da hidrogenação foi dissolvido em etanol e p-anisaldeído (1,2 equiv.) foi adicionado à solução. A reação foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente, antes da reação ser resfriada para 0°C e boroidreto de sódio (2,4 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em solução de cloreto de amônio aquosa saturada e extraído três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida.Etapa F:
[000418] O material bruto obtido de etapa E foi dissolvido em diclorometano e ácido trifluoroacético (20% V/V) foi adicionado. A reação foi agitada até a consumação completa do material de partida (controle de TLC). Toluol foi adicionado e os solventes e o ácido trifluoroacético foram removidos sob pressão reduzida.
[000419] O material bruto obtido da desproteção Boc foi dissolvido em diclorometano e trietilamina (2,2 equiv.) foi adicionado. À solução agitada di(1H-imidazol-1-il)metanona (1,2 equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 hora ao refluxo. Após resfriamento da mistura reacional, o solvente foi removido e água foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por FPLC (hexano-acetato de etila 0^100%). Etapa G:
[000420] A imidazolidin-2-ona (1 equiv.), 4-iodobenzeno-1,2-diamina (1 equiv.), iodeto de cobre(I) (0,1 equiv.) e fluoreto de césio (2 equiv.) foram adicionados em um frasco de reação purgado com argônio. Cicloexano-1,2-diamina (mistura de cis e trans [0,1 equiv.]) foi dissolvida em dioxano seco e foi fornecida aos sólidos e a mistura foi aquecida a 95°C sob atmosfera de argônio até TLC indicarconsumação do material de partida. A mistura reacional foi resfriada para 45°C e filtrada por meio de uma almofada de CELITE®. A almofada foi lavada com diclorometano quente diversas vezes. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0%^10%). Etapa H:
[000421] O produto obtido da etapa G foi dissolvido em ortoformiato de trietila e a reação foi agitada durante 30 minutos ao refluxo. Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida e o restante foi dissolvido em ácido trifluoroacético. A reação foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente. O TFA foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em tampão (pH7) e três vezes extraído por meio de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de metanol-clorofórmio (0^10%).Método 4
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[000422] 1 equivalente do aldeído foi dissolvido em AcoH (5mL deem caso de 4 mmol de material de partida) e 1,1 equivalentes da amina foram adicionados. 1 equivalente de TMSCN foi em seguida adicionado à mistura. A mistura foi agitada durante 1,5 h em r.t.
[000423] A mistura foi em seguida vertida sobre gelo/amônia (contendo 12 mL de uma solução de NH3 a 25 % em caso de 4 mmol de material de partida). A camada aquosa foi extraída 3 vezes por meio de CH2Cl2, as fases orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas e o solvente foi removido. o restante foi redissolvido em HCl concentrada e mantido a 40°C durante a noite. Água foi adicionada e a solução foi neutralizada adicionando NaoH. A fase aquosa foi extraída três vezes por meio de CH2Cl2, depois disso as fases orgânicas foram combinadas e secadas. o solvente foi removido e o restante foi apreendido em formiato de trietil-orto. A mistura foi mantida sob refluxo durante 1 h. o ortoéster foi removido e o óleo restante foi dissolvido em MeoH e NaBH4 (1,5 equivalentes) foi adicionado. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 1 h, seguida por 60°C durante 1 h e a reação foi saciada pela adição de uma solução aquosa de amônia (12%). A camada aquosa foi extraída três vezes por meio de CH2Cl2, depois disso as fases orgânicas foram combinadas e secadas. o solvente foi removido e a mistura restante foi submetida à HPLC preparativa. Método 5
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Etapa A:
[000424] 1,34 equivalentes de uma solução a 1 M de terc-butóxidode potássio ou 2,0 equivalentes de n-butil-lítio em THF foram adicionados a uma suspensão de 1,34 equivalentes de brometo de metiltrifenilfosfônio em THF a 0°C sob atmosfera de argônio. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada durante 10 minutos. A reação foi em seguida resfriada para 0°C novamente, uma solução de 1 equivalente do aldeído em THF foi adicionada. A reação foi agitada a temperatura ambiente até o controle de TLC (heptano/clorofórmio 1:1) indicar uma consumação completa do aldeído. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (hexano/clorofórmio 8:2).Etapa B:
[000425] Carbamato de etila (3 equiv.) foi dissolvido em 1-propanol e NaOH aquoso a 0,5 M (3 equiv.) foi adicionado. A reação foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,5 equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. (DHQ)2PHAL (0,06 equiv.) dissolvido em 1-propanol foi adicionado. Depois disso 1 eq do correspondente estireno obtido de etapa A dissolvido em 1- propanol foi adicionado seguido por di-hidrato de osmato de potássio (0,04 equiv.) suspenso em pequena quantidade de NaOH aquoso a 0,5 M. A reação foi agitada a temperatura ambiente até a consumação completa do estireno. (controle de TLC) Água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída três vezes por meio de acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash usando um gradiente de heptano-acetato de etila.Alternativa:
[000426] Hipoclorito de t-butila (3 eq) foi adicionado a uma solução agitada de carbamato de benzila (3 eq), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M em 1-propanol a 0°C e agitado durante 15 min. Uma solução de (DHQ)2PHAL (0,05 eq) em 1-propanol foi adicionada. Em seguida o correspondente olefino (1 eq)) em 1-propanol seguido por di-hidrato de osmato de potássio (100 mg, 0,025eq) e a mistura reacional foram agitados durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada em solução de sulfito de sódio saturada e extraída com acetato de etila (3x40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 10% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer o produtoEtapa C:
[000427] O produto obtido da etapa B foi dissolvido em uma solução a 0,2 M de hidróxido de sódio em metanol. A reação foi agitada ao refluxo até o controle de TLC indicar completa consumação. O solvente foi removido sob pressão reduzida e acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de heptano-acetato de etila (0^100%).Etapa D:3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxazolidin-2-onas
[000428] 1 equiv. da oxazolidin-2-ona foi fornecido junto com 4-iodobenzeno-1,2-diamina (1 equiv.), fluoreto de césio (2 equiv.) e iodeto de cobre (I) (0,1 equiv.) em um frasco. O frasco foi purgado com argônio e uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv.) em dioxano foi adicionada. A reação foi agitada a 95°C até TLC indicar consumação da oxazolidin-2-ona. Após resfriamento para 45°C a mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de CELITE®, a almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10%).
[000429] O produto obtido do acoplamento catalizado por cobre (I) foi dissolvido em ortoformiato de trietila e a reação foi agitada ao refluxo durante 1 h. Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10%).3-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxazolidin-2-onas:
[000430] 1 equiv. da oxazolidin-2-ona foi fornecido junto com 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (1 equiv.), fluoreto de césio (2 equiv.) e iodeto de cobre (I) (0,1 equiv.) em um frasco. O frasco foi purgado com argônio e uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv.) em dioxano foi adicionada. A reação foi agitada a 95°C até TLC indicar consumação da oxazolidin-2-ona. Após resfriamento para 45°C a mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de CELITE®, a almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10%). Método 6
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Etapa A:
[000431] Cianeto de potássio (1,2 eq) foi adicionado a uma solução agitada do correspondente aldeído (1 eq), carbonato de amônio (3 eq)) em etanol e água. A mistura reacional foi aquecida a 60°C durante a noite. Em seguida a mistura reacional foi resfriada para 0°C, sólido precipitado foi filtrado e lavado com água e éter de petróleo. O resíduo foi secado em vácuo.Etapa B:
[000432] Uma mistura do produto de Etapa A (1 eq) e 10% de NaOH foi refluxada durante a noite. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (3x30 mL) e a camada aquosa foi acidificada com HCl concentrado até pH~2. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada aquosa foi concentrada sob vácuo e codestilada com tolueno. Este produto bruto foi levado no estado em que se encontrava para a etapa seguite.Etapa C:
[000433] Cloreto de tionila foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa B (1 eq)) em metanol e refluxado durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etila. A camada aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio sólido e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo.Etapa D:
[000434] Produto de etapa C (1 eq) foi adicionado porção a porção a uma suspensão de boroidreto de sódio (3 eq) em etanol (100 mL) a 0°C e agitado em temperatura ambiente durante 5 h. Excesso de etanol foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. Camada orgânica separada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo.Etapa E:
[000435] Trietilamina (2 eq), anidrido de Boc (1,5 eq) foram adicionados sucessivamente a uma solução agitada do produto de Etapa D (1 eq) em diclorometano seco e agitados durante 4h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. Este foi purificado por cromatografia de super fluido para obter os enatiômeros R, S.Etapa F:
[000436] Cloreto de tionila (8 eq) foi adicionado a uma solução agitada de produto composto de etapa E (1 eq) em tetra-hidrofurano (75mL) a 0°C e agitado durante 6h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto. O produto bruto foi purificado por lavagem com n- pentano.Etapa G:
[000437] Uma mistura do produto de Etapa F (1 eq), 1,2-diamino 4- iodo benzeno (1 eq), fluoreto de césio (1,5eq) em 1,4-dioxano foi purgada com gás de argônio durante 15min. 1,2-Diaminociclo-hexano (0,1 eq) e iodeto de cobre (0,1 eq) foram adicionados à mistura reacional, purga continuada por mais 5min e agitada durante a noite a 120°C em um tubo selado. A mistura reacional foi saciada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para fornecer composto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando alumina neutra usando 2% de metanol em diclorometano como eluente.
[000438] Uma mistura do produto de Etapa G (1 eq) e ácido fórmico foi aquecida a 70°C durante 1 h. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e basificada usando solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, lavada com solução de salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O composto foi purificado por TLC preparativa ou HPLC éter-HCl a 1 M (0,57mL, 0,57 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto (150 mg, 0,47 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C e agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e lavada com pentano.Método 7
Figure img0090
Etapa A:
[000439] Ácido malônico (1 equiv.) e acetato de amônio (2 equiv.) foram dissolvidos em metanol. À solução agitada o correspondente aldeído (1equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada ao refluxo durante 18 horas. A reação foi resfriada para 0°C e o precipitado foi filtrado e lavado com etanol frio.Etapa B:
[000440] A uma suspensão do ácido 3-aminopropiônico obtido de Etapa A em THF, uma solução a 2 M de hidreto de alumínio de lítio (1,5 equiv.) em THF foi adicionada lentamente. A solução agitada foi agitada a 50°C durante 2 horas. A reação foi resfriada para 0°C e a reação foi saciada pela adição de água. A solução foi extraída com acetato de etila três vezes, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, filtradas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.Etapa C:
[000441] Produto obtido da etapa B foi dissolvido em diclorometano e di(1H-imidazol-1-il)metanona (1,2 equiv.) foi adicionado à solução. A reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de heptano-acetato de etila (0^100%).Etapa D:3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1,3-oxazinan-2-ona
[000442] 1 equiv. da 1,3-oxazinan-2-ona foi fornecido junto com 4-iodobenzeno-1,2-diamina (1 equiv.), carbonato de potássio (2 equiv.) e iodeto de cobre (I) (0,1 equiv.) em um frasco. O frasco foi purgado com argônio e uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv.) em dioxano foi adicionada. A reação foi agitada a 95°C até TLC indicar consumação da 1,3-oxazinan-2-ona. Após resfriamento para 45°C a mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de CELITE®, a almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10%).
[000443] O produto obtido do acoplamento catalizado por cobre (I) foi dissolvido em ortoformiato de trietila e a reação foi agitada ao refluxo durante 1 h. Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10%).3-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,3-oxazinan-2-ona
[000444] 1 equiv. da 1,3-oxazinan-2-ona foi fornecido junto com 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (1 equiv.), carbonato de potássio (2 equiv.) e iodeto de cobre (I) (0,1 equiv.) em um frasco. O frasco foi purgado com argônio e uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv.) em dioxano foi adicionada. A reação foi agitada a 95°C até TLC indicar consumação da 1,3-oxazinan-2-ona. Após resfriamento para 45°C a mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de CELITE®, a almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10%).Método 8
Figure img0091
[000445] 5(6)-Bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), orespectivo derivado de pirrolidina (1,2 mmol; 1,2 eq.), 2-diciclo- hexilfosfino-2-( N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.;2,4 mol%) e Pd2dba3 (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) foram dissolvidos em THF (1 ml). Após adição de lítiobis(trimetilsilil)amida (solução a 1 M em THF; 2,2 ml; 2,2 mmol; 2,2 eq.) a mistura foi agitada sob atmosfera de argônio a 65°C durante 24 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, HCl a 2 N foi adicionado até pH acídico e agitado durante mais 10 min. A mistura foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada (20 ml) e extraída com EtOAc (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas. O resíduo restante foi purificado por cromatografia flash usando Al2O3 e um gradiente de CHCl3/MeOH.Método 9
Figure img0092
Etapa A:
[000446] 5-Aminobenzimidazol (1eq) foi dissolvido em EtOH, em seguida o correspondente aldeído (3 eq) e pipridina (quantidades catalíticas) foram adicionados. A solução foi agitada a 80°C em um tubo selado durante a noite e também ao refluxo durante 1,5 h. Em seguida o solvente foi removido e o restante foi apreendido em toluol e ácido mercapto acético (1,5 eq) ou ácido 2-mercapto propiônico (1,5 eq) foi adicionado. O solvente foi removido e o produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.Etapa B:
[000447] O produto de Etapa B (1,0 eq) foi dissolvido em toluol e reagente de Lawessons (5,0 eq) foi adicionado. A mistura foi mantida sob refluxo durante 6 h. O solvente foi removido e o restante foi apreendido em CHCl3. Em seguida lavado por meio de uma solução saturada de NaHCO3, O solvente foi removido e o produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.Método 10
Figure img0093
Etapa A:
[000448] O respectivo ácido 4-oxo-butanoico (1 eq.) foi dissolvido em diclormetano (10 ml). Carbonildiimidazol (1 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Após a adição de benzimidazol-5(6)-amina (1 eq.), a mistura foi agitada durante a noite. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com diclormetano para fornecer os compostos títulos que foram usados sem outra purificação.Etapa B e C:
[000449] A respectiva 4-oxo-butanoicacidamida foi dissolvida em uma mistura de AcOH (3 ml) e toluol (7 ml) e refluxada durante a noite. Depois disso os solventes foram removidos por evaporação. O resíduo resultante foi dissolvido em AcOH (10 ml) e foi hidrogenado durante a noite (PdC 10%; 1-2 bar; r.t.). Após filtração através de celita osolvente foi evaporado. O resíduo restante foi apreendido com água, trazido para pH básico por meio de NaOH a 2 N e extraído com EtOAc (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, evaporadas e o resíduo foi purificado by cromatografia flash sobre sílica-gel usando um gradiente de CHCl3/MeOH. Método 11
Figure img0094
Etapa A, B e C:
[000450] O respectivo ácido 2-oxo benzoico (1 eq.) foi dissolvido em THF (5 mL de em caso de 1 mmol) e DCC (1 eq.) foi adicionado. Após agitar em temperatura ambiente durante 1 h, benzimidazol-5(6)-amina (1 eq.) foi adicionado e agitação em r.t. foi continuada durante 24 horas. A mistura foi colocada na geladeira durante 2 h e depois o sólido precipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo, redissolvido em uma mistura de AcOH e toluol (3 mL de e 7 mL de em caso de 1 mmol de batelada) e refluxado durante a noite. Após resfriamento os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL de em caso de 1 mmol de batelada), resfriado para 0°C e tratado com TFA (1 mL de (4 ml) por mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 10 min, trietilsilano (2 eq. (4 eq.)) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Depois desse tempo, a mistura foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, concentradas em vácuo e o resíduo restante foi purificado por cromatografia flash usando sílica-gel e um gradiente de CHCl3/MeOH.Método 12
Figure img0095
Etapa A:
[000451] Metil-2-formilbenzoato (3,28 g; 20 mmol; 1 eq.) e para- toluenossulfonamida (3,42 g; 20 mmol; 1 eq.) foram suspensos em tetraetilortosilicato (4,69 ml; 21 mmol; 1,05 eq.) e aquecidos ao refluxo durante 6 h. Em resfriamento a mistura foi diluída com EtOAc quente (70 ml). Após tratamento com n-pentano (250 ml), a mistura foi colocada em uma geladeira durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com n-pentano. Produção: 4,83 g (76,2 %); MS m/z: 318,2 [M+H]+Etapa B, C:
[000452] O respectivo ácido borônico (2 eq.), [RhCl(C2H4)2]2 (0,031 eq.) e (3aS, 6aS)-3,6-difenil-1,3a,4,6a-tetra-hidropentaleno (0,066 eq.), para a preparação de 3S-enantiômeros, ou (3aR, 6aR)-3,6-difenil- 1,3a,4,6a-tetra-hidropentaleno (0,066 eq.), para a preparação de 3R- enantiômeros, foram dissolvidos em toluol (2,5 ml) e aquecidos para 55°C sob atmosfera de argônio. Após 1 h, metil-2-(tosilimino- metil)benzoato (1 eq.), toluol (6 ml) e TEA (2 eq.) foram adicionados sequencialmente e agitação foi continuada durante 5 h. A mistura foi saciada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com EtOAc (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas. O resíduo resultante foi dissolvido em THF (10 ml). Após resfriamento para 0°C a solução foi tratada com SmI2 (solução a 1 M em THF) até a cor azul escuro persistir. Agitação foi continuada durante 1 h. Em seguida a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com CHCl3 (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando sílica-gel e um gradiente de heptano/EtaOAc .Etapa D:
[000453] 4-Iodbenzen-1,2-diamina (1 eq.), o respectivo 3-fenilisoindolinona (1,1 eq.), iodeto de cobre (I) (0,1 eq.), diaminociclo- hexano (0,1 eq.) e fluoreto de césio (2 eq.) foram dissolvidos em dioxano (5 ml) e aquecidos para 95°C sob atmosfera de argônio durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com EtOAc (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O resíduo restante foi dissolvido em ortoetiléster de ácido fórmico (5 ml) e aquecido ao refluxo durante 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC semi-preparativa. Síntese dos ExemplosExemplo 1: 5-terc-butil-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)imidazolidin-2-ona
[000454] O composto foi sintetizado como sal de cloridrato pelo seguinte procedimento.
[000455] Cloroformiato de fenila (0,98mL, 7,8 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2, resfriado para 0°C e 5-aminobenzimidazol (0,865g, 6,5 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi mantida a 0°C durante 30 min e em seguida a mistura foi deixada adaptar à temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O sólido resultante foi retirado por sucção, secado e apreendido em uma pequena quantidade de DMF. À solução, 1-amino-3,3-dimetilbutan-2- ona (0,986, 6,5 mmol) e TEA (2,73mL, 19,5 mmol) foram adicionados. A mistura foi mantida a 40°C durante 2 h. O solvente foi removido e purificado por meio de HPLC preparativa. O restante foi redissolvido em MeOH e uma pequena quantidade de HCl foi adicionada (1-2%). A solução foi submetida à hidrogenação (PdC, 10% em carvão vegetal, 4 bar, 60°C) durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtração por meio de uma almofada de CELITE® e o resíduo foi lavado com água. A camada orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi removido para resultar no produto final.Produção: 0,087g (6,3%); MS m/z 259,4 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 0,72 (s, 9H); 3,23-3,27 (m, H); 3,46-3,50 (m, H); 4,37-4,41 (m, H); 6,84 (bs, H); 7,56 (dd, H, 3J=9,1 Hz, 4J=1,7 Hz); 7,70 (d, H, J=9,1 Hz); 7,81 (d, H, 4J=1,7 Hz); 9,27 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 6,83 min (99%).Exemplo 2: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-ciclo-hexilimidazolidin-2-ona
[000456] O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetatoiniciando de 5-aminobenzimidazol (0,59g , 4,4 mmol), ciclo-hexanocarbaldeído (0,45 g, 0,485mL, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10%, 0,05g), di-(imidazol-1-il)metanona (0,64g, 3,92 mmol), como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa usando um gradiente de água-acetonitrila com 0,04 % de ácido trifluoroacético.
[000457] Produção: 0,089g (5,6%); MS m/z 285,1 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 0,82-0,91 (m, H); 0,97-1,16 (m, 4H); 1,39-1,42 (m, H); 1,52-1,69 (m, 5H); 3,24-3,27 (m, H); 3,42-3,46 (m, H); 4,484,52 (m, H); 6,92 (s, H); 7,56-7,59 (dd, H, 3J=9,1 Hz, 4J=2,1 Hz); 7,737,75 (d, H, 3J=9,1 Hz); 7,94-7,95 (d, H, 4J=2,1 Hz); 9,24 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 8,64 min (99%).Exemplo 3: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenilimidazolidin-2-ona
[000458] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (1,46 g, 10 mmol), benzaldeído (1,06g, 10 mmol), TMSCN (1,25 mL, 10 mmol), PdC (10%, 0,05g), di-(imidazol-1-il)metanona (1,73, 12 mmol), como descrito no método 2.
[000459] Produção: 0,303 g (10,9%); MS m/z 279,3 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,08-3,11 (m, H); 3,85-3,89 (m, H); 5,54-5,58 (m, H); 7,19-7,33 (m, 6H); 7,51-7,54 (m, H); 7,60 (d, H, J=8,7 Hz); 7,84 (d, H, 4J=1,7 Hz); 9,15 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 7,36 min (96 %).Exemplo 4: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-m-tolilimidazolidin-2-ona
[000460] O composto foi sintetizado como sal de cloridrato pelo seguinte procedimento.
[000461] Cloroformiato de 4-nitrofenila (0,564g, 3,5 mmol) foidissolvido CH2Cl2, resfriado para 0°C e 5-aminobenzimidazol (0,466 g, 3,5 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi mantida a 0°C durante 30 min e em seguida a mistura foi deixada adaptar temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O sólido resultado foi retirado por sucção, secado e apreendido em uma pequena quantidade de DMF. À solução aminometil-(4-cloro-3-metilfenil)cetona (0,774, 3,5 mmol) e TEA (1,46 ml, 10,5 mmol) foram adicionados. A mistura foi mantida a 40°C durante 2 h. O solvente foi removido e purificado por meio de HPLC preparativa. O restante foi redissolvido em MeOH e uma pequena quantidade de HCl foi adicionada (1-2 %). A solução foi submetida à hidrogenação (PdC, 10% em carvão vegetal, 4 bar, 60°C) durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de CELITE® e o solvente foi removido e purificado por meio de HPLC preparativa.
[000462] Produção: 0,008 g (0,6 %); MS m/z 293,4 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 2,21 (s, 3H); 3,05-3,09 (m, H); 3,83-3,87 (m, H); 5,49-5,53 (m, H); 7,01-7,10 (m, 2H); 7,15 (d, H, J=7,9 Hz); 7,19 (s, H); 7,52-7,55 (m, H), 7,60 (d, H, J=8,7 Hz); 7,84 (s, H); 9,16 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 8,05 min (100%).Exemplo 5: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-metoxifenil)imidazolidin- 2-ona
[000463] O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,266g, 2 mmol), di(1H-imidazol-1-il)metanona (0,052 g, 2 mmol), TEA (0,799mL, 6 mmol), cloridrato de aminometil-(4-metóxi)fenil cetona (0,403g, 2 mmol), TEA (0,558mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g) como descrito no método 1.
[000464] Produção: 0,234 g (37,8 %); MS m/z 309,3 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,09-3,12 (m, H); 3,67 (s, 3H); 3,84-3,88 (m, H); 5,52-5,55 (m, H); 6,84-6,88 (m, 2H); 7,23 (s, H); 7,25-7,29 (m, 2H);7,58 (dd, H, 3J=9,1 Hz, 4J=2,1 Hz); 7,65 (d, H, J=9,1 Hz); 7,90 (s, H); 9,39 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 7,84 min (94 %).Exemplo 6: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-metoxifenil)imidazolidin- 2-ona Enantiômero 1
[000465] Separação de Exemplo 12 por HPLC quiral, coluna: Nucleocel Alfa RP-S, 250*21mm(5μm), eluente: 50/50 acetonitrila/água 30/70, fluxo 10 mL/min, segundo enantiômero de eluição ta: 20,2 min (99,35) %. Exemplo 7: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-metoxifenil)imidazolidin- 2-ona Enantiômero 2
[000466] Separação de Exemplo 12 por HPLC quiral, coluna: Nucleocel Alfa RP-S, 250*21mm(5μm), eluente: 50/50 acetonitrila/água 30/70, fluxo 10 mL/min, primeiro enantiômero de eluição ta: 16,5 min (99,75) %.Exemplo 8: (4R,5S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-metoxifenil)-4-metilimidazolidin-2-ona
Figure img0096
Etapa A:
[000467] Carbamato de terc-butila (3,1 equiv., 4,54g, 38,75 mmol) foi dissolvido em 50 mL de 1-propanol e 99 mL de um NaOH aquoso a 0,38 M foram adicionados. A reação foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,535 equiv., 3,78 g, 19,2 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. A reação foi resfriada para 0°C e (DHQ)2PHAL (0,06 equiv., 0,585 g, 0,75 mmol) dissolvido em 50 mL de 1-propanol foi adicionado. Depois disso 1 equiv. do trans-anetol (1,85g, 1,875 mL, 12,5 mmol) dissolvido em 100 mL de 1- propanol foi adicionado seguido por di-hidrato de osmato de potássio (0,04 equiv., 0,184g, 0,5 mmol) suspenso em 1 mL de NaOH aquoso a 0,38 M. A reação foi agitada a 0°C até a consumação completa do trans-anetol (controle de TLC). 85 mL de água foram adicionados e a mistura reacional foi extraída três vezes por meio de 150 mL de acetato de etila. Solução de cloreto de sódio aquosa saturada foi adicionada até a separação de fase ser observada. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto foi purificado por FPLC usando um gradiente de heptano- acetato de etila (0^30%). O produto elui em cerca de 25 % de acetato de etila. Produção: 1,54 g (43,8 %)Etapa B:
[000468] (1S,2S)-2-hidróxi-1-(4-metoxifenil)propilcarbamato de terc- butila (1 equiv., 5,5 mmol, 1,54 g) obtido de Etapa B foi dissolvido em 20 mL de diclorometano e a solução foi resfriada para 0°C. Cloreto de tosila (1,05 equiv., 1,10 g, 5,75 mmol) e trietilamina (1,4 equiv., 0,78 g, 1,07 mL, 7,7 mmol) foram adicionados à solução. A reação foi deixada adotar temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas, antes da mistura reacional ser transferida para 100 mL de água. A mistura foi extraída três vezes por meio de 100 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por FPLC usando um gradiente de heptano-acetato de etila (0^40 %). O produto elui em 25 % de acetato de etila. Produção: 1,79 g (74,7 %); MS m/z 436,4 (M+H)+
[000469] 4-Metilbenzeno-sulfonato de (1S,2S)-1-(terc-butoxicarbonilamino)-1-(4-metoxifenil)propan-2-ila (1 equiv., 1,79 g, 4,1 mmol) foi dissolvido em 20 mL de DMF e azida de sódio (1,5 equiv., 0,4 g, 6,2 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 2 horas a 70°C. A reação foi resfriada para temperatura ambiente antes de 50 mL de água serem adicionados e a mistura foi extraída três vezes com 50 mL de acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de FPLC usando gradiente de heptano-acetato de etila (0^30 %). O produto elui em cerca de 15 % de acetato de etila. Produção: 0,75 g (59,6 %)
[000470] 1 Equiv. de (1S,2R)-2-azido-1-(4-metoxifenil)propilcarbamato de terc-butila (0,75g, 2,45 mmol) foidissolvido em 20 mL de etanol. A mistura foi purgada com argônio, carregada com paládio sobre carbono ativado (10 %) e a mistura foi hidrogenada usando uma autoclave durante 24 horas em temperatura ambiente e 4 bar de pressão de hidrogênio . O catalisador foi filtrado através de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto primeiramente aparece como um óleo incolor e cristaliza após alguns minutos. Produção: 0,629 g (91,9 %) Etapa C:
[000471] 2,24 mmol do (1S,2R)-2-amino-1-(4-metoxifenil)propilcarbamato de terc-butila bruto (1 equiv., 0,629 g) obtidos da hidrogenação foram dissolvidos em 14 mL de etanol e p- anisaldeído (1,2 equiv., 0,366 g, 0,326 ml, 2,69 mmol) foi adicionado à solução. A reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente antes da reação ser resfriada para 0°C e 5,38 mmol de boroidreto de sódio (2,4 equiv., 0,203g) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 20 mL de solução de cloreto de amônio aquosa saturada e extraído três vezes com 40 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Produção: 0,97 gEtapa D:
[000472] 0,97 g de (1S,2R)-2-(4-metoxibenzilamino)-1-(4-metoxifenil)propilcarbamato de terc-butila bruto (2,4 mmol) foi dissolvido em 25 mL de diclorometano e 5 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente até a consumação completa do material de partida (controle de TLC). Toluol foi adicionado e os solventes e o ácido trifluoroacético foram removidos sob pressão reduzida. Produção: 1,78 gEtapa E:
[000473] O (1S,2R)-N2-(4-metoxibenzil)-1-(4-metoxifenil)propano- 1,2-diamina bruto obtido da desproteção Boc (Etapa D) foi dissolvido em 30 mL de diclorometano e trietilamina (2,2 equiv., 1,04 mL, 7,5 mmol) foi adicionado. À solução agitada di(1H-imidazol-1-il)metanona (1,2 equiv., 0,662 g, 4,08 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 1 hora ao refluxo. Após resfriar a mistura reacional, o solvente foi removido e 60 mL de água foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com 70 mL de acetato de etila três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por FPLC (heptano/acetato de etila 0^100 %). O produto elui em cerca de 80 porcento de acetato de etila. Produção: 0,29 g; MS m/z 327,4 (M+H)+Etapa F:
[000474] A (4S,5R)-1-(4-metoxibenzil)-4-(4-metoxifenil)-5-metilimidazolidin-2-ona (1 equiv., 0,29 g, 0,89 mmol), 4-iodobenzeno- 1,2-diamina (1 equiv., 0,208 g, 0,89 mmol), iodeto de cobre (I) (0,1 equiv., 0,017 g, 0,089 mmol) e fluoreto de césio (2 equiv., 0,27g, 1,78 mmol) foram adicionados em um frasco de reação e purgados com argônio. Cicloexano-1,2-diamina (mistura de cis e trans [0,1 equiv., 0,01g, 0,011 mL]) dissolvido em 4 mL de dioxano seco foi fornecido aos sólidos e a mistura foi aquecida durante 3 dias a 95°C sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi resfriada para 45°C e filtrada por meio de uma almofada de celita. A almofada foi lavada com diclorometano quente diversas vezes. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0 %^10 %). O produto elui em cerca de 4 % de metanol. Produção: 0,105 g (27,3 %); MS m/z 433,5 (M+H)+Etapa G:
[000475] (4R,5S)-1-(3,4-diaminofenil)-3-(4-metoxibenzil)-5-(4-metoxifenil)-4-metilimidazolidin-2-ona (0,105g , 0,24 mmol) obtido de Etapa F foi dissolvido em 3 mL de ortoformiato de trietila. A reação foi agitada durante 30 minutos ao refluxo. Após resfriar o solvente foi removido e o restante foi dissolvido em 8 mL de ácido trifluoroacético. A reação foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente. O TFA foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi re-dissolvido em 20 mL de tampão (pH7) e três vezes extraído por meio de 25 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10 %). O produto elui em cerca de 5 % de metanol.
[000476] Produção: 0,048 g (62 %); MS m/z 323,3 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 0,65-0,67 (m, H); 3,67 (s, 3H); 4,06-4,13 (m, 3H); 5,43-5,45 (m, H); 6,83-6,85 (m, 2H); 6,97 (bs, H); 7,12-7,14 (m, 2H); 7,19-7,25 (m, H); 7,30-7,47 (m, H); 7,50-7,69 (m, H); 8,05 (s, H); 12,19-12,24 (m, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 8,45 min (98,7 %).Exemplo 9: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-metoxifenil)imidazolidin- 2-ona
[000477] O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,532 g, 4 mmol), di(1H-imidazol-1- il)metanona (0,713g, 4,4 mmol), TEA (1,67mL, 12 mmol), cloridrato de aminometil-(3-metoxifenil)cetona (0,807g, 4 mmol), TEA (1,12mL, 8 mmol), PdC (10 %, 0,02 g) como descrito no método 1.
[000478] Produção: 0,087 g (6,3 %); MS m/z 309,1 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,07-3,11 (m, H); 3,66 (s, 3H); 3,83-3,88 (m, H); 5,51-5,55 (m, H; 6,76-6,78 (m, H); 6,85-6,88 (m, 2H); 7,17-7,21 (m, H); 7,24 (bs, H); 7,57 (dd, H, 3J=9,2 Hz 4J=1,8 Hz); 7,64 (d, H, 3J=9,2 Hz); 7,89 (d, H, 4J=1,8 Hz); 9,36 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 7,79 min (99 %).Exemplo 10: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-metoxifenil)imidazolidin- 2-ona
[000479] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 2-metoxibenzaldeído (0,484 mL, 4 mmol), TMSCN (0,5mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,05mL, 7,55 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,667, 4,12 mmol) como descrito no método 2.
[000480] Produção: 0,184 g (14,9 %); MS m/z 309,3 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 2,99-3,03 (m, H); 3,84-3,89 (m, 4H); 5,66-5,69 (m, H); 6,79-6,83 (m, H); 6,91 (s, H); 7,02-7,07 (m, 2H); 7,18-7,22 (m, 2H); 7,40 (bs, H); 7,56 (bs, H); 8,06 (s, H); 12,21 (bs, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 7,81 min (96 %).Exemplo 11: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-etoxifenil)imidazolidin-2- ona
[000481] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 4-etoxibenzaldeído (0,601g, 4 mmol), TMSCN (0,5mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,98 mL, 7,0 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,622, 3,84 mmol) comodescrito no método 2.
[000482] Produção: 0,126 g (9,8 %); MS m/z 323,3 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1,21-1,24 (m, 3H); 3,03-3,07 (m, H); 3,75-3,79 (m, H); 3,87-3,92 (m, 2H); 5,37-5,41 (m, H); 6,79 (d, 2H, J=8,7 Hz); 6,86 (s, H); 7,19-7,23 (m, 3H); 7,35 (d, H, J=8,7 Hz); 7,49 (s, H); 8,04 (s, H); 12,19 (bs, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 8,40 min (93 %). Exemplo 12:1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona
[000483] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 4-propoxibenzaldeído (0,632 mL, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA 0,558 mL, 4 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,648, 4 mmol) como descrito no método 2.
[000484] Produção: 0,135 g (10,0 %); MS m/z 337,0 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 0,90-0,93 (m, 3H); 1,61-1,70 (m, 2H); 3,08-3,12 (m, H); 3,81-3,87 (m, 3H); 5,49-5,53 (m, H); 6,85 (d, 2H, J=8,3 Hz); 7,19 (s, H); 7,25 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,55 (dd, H, 3J=9,1 Hz, 4J=2,1 Hz); 7,62 (d, H, J=9,1 Hz); 7,86 (d, H, 4J=2,1 Hz); 9,21 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 9,00 min (99 %).Exemplo 13: (R)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona
[000485] Separação de Exemplo 12 por HPLC quiral, coluna: Nucleocel Alfa RP-S, 250*21mm(5μm), eluente: 50/50 acetonitrila/água 50/50, fluxo 10 mL/min, segundo enantiômero de eluição ta: 12,8 min (98,35) %.Exemplo 14: (S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-onaVariante 1
[000486] O composto foi sintetizado de acordo com o método 3 Etapa A:
[000487] Terc-butóxido de potássio (41,7mL, 41,7 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (14,89 g, 41,7 mmol), 4-propoxibenzaldeído (4,915 mL, 31,1 mmol), Produção: 4,77 g (94,6 %) Etapa B:
[000488] Carbamato de terc-butila (9,08 g, 77,5 mmol), NaOH aquoso a 0,38 M (200 mL, 76 mmol), 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (7,56 g, 38,4 mmol), (DHQ)2PHAL (1,17 g, 1,5 mmol), 1-propóxi-4-vinilbenzeno (4,055 g, 25 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (0,368 g, 1 mmol).Produção: 5,49 g (74,4 %); MS m/z 296,3 (M+H)+Etapa C:
[000489] Produto obtido da etapa B (2,95 g, 10 mmol), cloreto de 4- metilbenzeno-1-sulfonila (2 g, 10,5 mmol), trietilamina (1,95 mL, 14 mmol)Produção: 2,59 g (57,6 %); MS m/z 450,3 (M+H)+Etapa D:
[000490] Produto obtido da etapa C (2,59 g, 5,76 mmol), azida de sódio (0,562 g, 8,64 mmol)
[000491] Produção: 1,25 g (67,8 %); MS m/z 321,3 (M+H)+Etapa E:
[000492] Produto obtido da etapa D (1,25 g, 3,9 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), p-anisaldeído (0,598 mL, 4,92 mmol), boroidreto de sódio (0,372 g, 9,84 mmol)
[000493] Produção: 1,68 g (material bruto)Etapa F:
[000494] Material bruto obtido de Etapa E (1,63 g, 3,94 mmol), ácido trifluoroacético (9,6 mL), trietilamina (1,52 mL, 10,9 mmol), di(1H- imidazol-1-il)metanona (0,963 g, 5,94 mmol)
[000495] Produção: 1,05 g (81,6 %); MS m/z 341,1 (M+H)+Etapa G:
[000496] (S)-1-(4-metoxibenzil)-4-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-onaobtido de Etapa F (0,28 g, 0,82 mmol), 4-iodobenzeno-1,2-diamina (0,192 g, 0,82 mmol), iodeto de cobre (I) (0,016 g, 0,08 mmol), fluoreto de césio (0,249 g, 1,64 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (mistura de cis e trans [0,01 mL, 0,08 mmol])
[000497] Produção: 82 mg (22,4 %); MS m/z 447,5 (M+H)+ Etapa H:
[000498] Produto obtido da etapa G (0,082 g, 0,18 mmol), ortoformiato de trietila (5 mL), ácido trifluoroacético (10 mL)
[000499] Produção: 35 mg (57,9 %);
[000500] Produção Total: 2,9 %; MS m/z 337,2 (M+H)+; HPLC (À =214 nm, [B]: ta 9,00 min (97,4 %)Variante 2
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Etapa A
[000501] Fenol (10 g, 106,1 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de alumínio em pó (28,3 g, 212,2 mmol) durante um período de 15 min em diclorometano (100 mL) a 0°C, agitado durante 30 minutos e cloreto de etil oxalila (14,2 mL, 127,5 mmol) foi adicionado à massa reacional acima gota a gota durante um período de 30 minutos mantendo a temperatura a 0°C. Aquecido para temperatura ambiente e agitado durante 15 h. A massa reacional foi saciada em água fria e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água seguida por solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 20-22 % de acetato de etila em éter de petróleo forneceu 7 g (34 %) do produto como sólido amarelo pálido.Etapa B
[000502] Brometo de 1-propila (4,9 mL, 53,73 mmol) foi adicionado a uma mistura do produto de Etapa A (6,9 g, 35,82 mmol) e carbonato de potássio (9,9 g, 71,65 mmol) em acetonitrila (100 mL) e refluxado durante 18 h. A massa reacional foi filtrada e lavada com acetonitrila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila e lavado com água seguido por solução de salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 6 g (71 %) do produto como óleo marrom.Etapa C
[000503] Cloridrato de hidroxil amina (1,6 g, 22,98 mmol) foi adicionado a uma mistura do produto de Etapa B (3,6 g, 15,25 mmol) e acetato de sódio (2,5 g, 30,50 mmol) em etanol absoluto (50 mL) e refluxado durante 18 h. A massa reacional foi resfriada para 0°C, filtrada e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3,6 g (94 %) do produto como óleo amarelo pálido que em repouso converteu-se para sólido creme.Etapa D
[000504] Níquel Raney (500 mg) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa C (3,6 g, 14,34 mmol) em etanol (60 mL), contendo amônia metanólica catalítica e hidrogenado a 85 psi durante 20 h em aparato Parr. A massa reacional foi filtrada através de celita e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2,7 g (79,5 %) do produto como sólido marrom pálido.Etapa E
[000505] Uma solução do produto de Etapa D (2,6 g,10,97 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (832 mg, 21,94 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) a 0°C . A massa reacional foi agitada a 15-20°C durante 1 h. A massa reacional foi novamente resfriada para 0 oC, saciada com solução de sulfato de sódio saturada e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura, secado sobre solução de sulfato de sódio anidra e concentrado em vácuo para fornecer o produto bruto. Trituração com éter de petróleo forneceu 1,5 g (58 %) do produto como sólido amarelo.Etapa F
[000506] Trietil amina (1,42 mL, 10,2 mmol) e di-t-butildicarbonato (1,4 mL, 6,12 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do produto de Etapa F (1,0 g, 5,10 mmol) em diclorometano em temperatura ambiente e agitados durante 3 h. A massa reacional foi vertida em água e extraída com diclorometano (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer composto bruto. Purificação por trituração com éter de petróleo forneceu 750 mg (50 %) do produto como sólido amarelo.Etapa G
[000507] 10,0 g do produto de Etapa F foram purificados por HPLCpreparativa quiral usando as seguintes condições: Coluna: Chiralpak IA (19x250 mm) 10μ; Fase móvel: Hexano: acetato de etila; 92:8; taxa de fluxo: 16 mL/min; UV: 227 nm. Os ML's resultantes de HPLC preparativa quiral foram concentrados em vácuo para fornecer 3,1 g (31 %) do enantiômero como sólido esbranquiçado.Variante 3
[000508] Separação de Exemplo 12 por HPLC quiral, coluna: Nucleocel Alfa RP-S, 250*21 mm (5 μm), eluente: 50/50acetonitrila/água 50/50, fluxo 10 mL/min, primeiro enantiômero de eluição ta: 11,6 min (99,15) %.Exemplo 15: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-butoxifenil)imidazolidin- 2-ona
[000509] O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 4- butoxibenzaldeído (0,691 mL, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,03 mL, 7,4 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,658, 4,06 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
[000510] Produção: 0,08 g (4,3 %); MS m/z 351,3 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 0,84-0,88 (m, 3H); 1,30-1,40 (m, 2H); 1,56-1,63 (m, 2H); 3,06-3,09 (m, H); 3,80-3,86 (m, 3H); 5,47-5,50 (m, H); 6,82 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,15 (s, H); 7,22 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,51 (d, H, J=9,1 Hz); 7,59 (d, H, J=9,1 Hz); 7,82 (s, H); 9,15 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 10,72 min (99 %).Exemplo 16: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(pentilóxi)fenil)imidazolidin-2-ona
[000511] O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 4- pentoxibenzaldeído (0,755 mL, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,4 mmol), di-(imidazol-1- il)metanona (0,667 g, 4,12 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
[000512] Produção: 0,198 g (13,6 %); MS m/z 365,4 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 0,80-0,83 (m, 3H); 1,21-1,34 (m, 4H); 1,57-1,64 (m, 2H); 3,03-3,07 (m, H); 3,75-3,79 (m, H); 3,81-3,83 (m, 2H); 5,375,41 (m, H); 6,78-6,80 (d, 2H, J=8,7 Hz); 6,86 (s, H); 7,20-7,22 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,28-7,35 (m, 2H); 7,49 (s, H); 8,04 (s, H); 12,18 (bs, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 12,64 min (98,2 %).Exemplo 17: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-isopropoxifenil)imidazolidin-2-ona
[000513] O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 4- isopropoxibenzaldeído (0,657 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,889 mL, 6,38 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,564, 3,48 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
[000514] Produção: 0,084 g (4,7 %); MS m/z 337,4 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1,18-1,20 (m, 6H); 3,08-3,12 (m, H); 3,82-3,87 (m, H); 4,47-4,53 (m, H); 5,48-5,52 (m, H); 6,82-6,84 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,17 (s, H); 7,23-7,25 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,53-7,55 (dd, H, 3J=9,1 Hz, 4J=2,1 Hz); 7,61-7,63 (d, H, 3J=9,1 Hz); 7,85 (d, H, 4J=2,1 Hz); 9,17 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 10,11 min (100 %).Exemplo 18: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-6-il)imidazolidin-2-ona
[000515] O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 7- metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldeído (0,721 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,521 mL, 3,74 mmol), di- (imidazol-1-il)metanona (0,331 g, 2,04 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
[000516] Produção: 0,022 g (1,2 %); MS m/z 353,5 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,09-3,12 (m, H); 3,74 (s, 3H); 3,78-3,83 (m, H); 5,43-5,47 (m, H); 5,87-5,89 (m, 2H); 6,51 (s, H); 6,66 (s, H); 7,17 (s, H); 7,52-7,55 (dd, H, 3J=8,7 Hz, 4J=1,7 Hz); 7,61-7,63 (d, H, J=8,7 Hz); 7,82 (d, H, 4J=1,7 Hz); 9,18 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 7,55 min (99,1 %).Exemplo 19: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)imidazolidin-2-ona
[000517] O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,37 g, 2,78 mmol), di(1H-imidazol-1- il)metanona (0,496 g, 3,06 mmol), TEA (1,16 mL, 8,34 mmol), bromidrato de aminometil-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)cetona (0,761 g, 2,78 mmol), TEA (0,775 mL, 5,56 mmol), PdC (10 %, 0,02 g) como descrito no método 1.
[000518] Produção: 0,014 g (1,4 %); MS m/z 337,1 (M+H)+; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 3,92-3,96 (t, H, J=9,1 Hz); 4,10-4,16 (m, 5H); 5,41-5,45 (q, H, J=9,1 Hz); 6,51-6,85 (m, 5H); 7,65 (s, 2H); 7,86 (s, H); 9,18 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 7,47 min (100 %).Exemplo 20: 5-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)imidazolidin-2-ona
[000519] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)benzaldeído (0,888 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,978 mL, 7,0 mmol), di-(imidazol-1- il)metanona (0,621 g, 3,83 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de FPLC.
[000520] Produção: 0,265 g (16,8 %); MS m/z 395,3 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,05-3,09 (m, H); 3,25 (s, H); 3,80-3,85 (m, H); 5,52-5,56 (m, H); 6,70-6,72 (m, H); 6,94 (bs, H); 7,17-7,19 (m, 2H); 7,37 (bs, H); 7,41-7,43 (m, 2H); 7,54 (bs, H); 8,05 (s, H); 12,19 (bs, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 7,55 min (93,9 %).Exemplo 21: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-il)imidazolidin-2-ona
[000521] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldeído (0,744 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,81 mL, 5,81 mmol), di- (imidazol-1-il)metanona (0,514 g, 3,17 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de FPLC.
[000522] Produção: 0,138 g (9,6 %); MS m/z 359,4 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,10-3,14 (m, H); 3,81-3,85 (m, H); 5,55-5,58 (m, H); 6,99 (s, H); 7,19-7,21 (dd, H, 3J=8,3 Hz, 4J=2,1 Hz); 7,24-7,26 (dd, H, 3J=8,7 Hz, 4J=1,7 Hz); 7,30-7,32 (d, H, 3J=8,3 Hz); 7,41-7,43 (m, 2H); 7,56-7,57 (d, H, 4J=1,7 Hz); 8,14 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 10,25 min (93,1 %).Exemplo 22: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazolidin-2-ona
[000523] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 3-fluoro-4-metoxibenzaldeído (0,617 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,524 mL, 3,76 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,333 g, 2,05 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de FPLC.
[000524] Produção: 0,04 g (3,1 %); MS m/z: 327,5 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,08-3,12 (m, H); 3,74 (s, 3H); 3,78-3,82 (m, H); 5,43-5,47 (m, H); 6,93 (s, H); 7,04-7,12 (m, 2H); 7,17-7,25 (m, 2H); 7,39-7,41 (m, H); 7,52 (s, H); 8,08 (s, H); 12,22 (bs, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 8,54 min (95 %).Exemplo 23: 1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)imidazolidin-2-ona
[000525] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 2,6-difluoro-4- metoxibenzaldeído (0,688 mL, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,2 mL, 8,6 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,761 g, 4,69 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de FPLC.
[000526] Produção: 0,113 g (8,2 %); MS m/z: 345,3 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,31-3,35 (m, H); 3,65 (s, 3H); 3,82-3,86 (m, H); 5,74-5,78 (m, H); 6,60 (s, H); 6,63 (s, H); 6,97 (s, H); 7,07 (bs, H); 7,44 (s, 2H); 8,06 (s, H); 12,24 (bs, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 8,99 min (93,6 %).Exemplo 24: 5-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il) imidazolidin-2-ona
[000527] O composto foi sintetizado como sal de ditrifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 4-(2- morfolinoetóxi)benzaldeído (0,941 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,34 mL, 9,6 mmol), di-(imidazol-1- il)metanona (0,582 g, 3,6 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
[000528] Produção: 0,015 g (0,6 %); MS m/z: 408,5 (M+H)+; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 3,33-3,44 (m, 4H); 3,55-3,58 (m, 2H); 3,79-4,00 (m, 6H); 4,29-4,31 (m, 2H); 5,51-5,55 (m, H); 6,95 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,35 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,58-7,60 (m, 2H); 7,90 (s, H); 9,13 (s, H) HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 6,05 min (90,5 %).Exemplo 25: 5-(4-(3-morfolinopropóxi)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5- il)imidazolidin-2-ona
[000529] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (1,9 g, 14,45 mmol), 4-(3-morfolinopropóxi)fenil carbaldeído (3 g, 12,05 mmol), TMSCN (1,25 g, 12,05 mmol), PdC (10 %, 0,40g), TEA (2,8 mL, 20,25 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (1,6 g, 10,13 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
[000530] Produção: 0,03 g (5,79 %); MS m/z: 422,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,05(s,1H), 7,47 (d,1H), 7,44(d,1H), 7,29-7,22 (m,3H), 6,83(d,2H), 5,38 (t,1H), 3,97-3,91 (m,3H), 3,66 (m,3H), 3,35 (fundido com solvente, 2H), 2,52-2,46 (m,6H), 1,95-1,88 (m,2H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 5,00 min (100 %).Exemplo 26: 5-(2-(2-morfolinoetóxi)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)imidazolidin-2-ona
[000531] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (679 mg, 5,11 mmol), 2-(2-morfolinoetóxi)fenil carbaldeído (1 g, 4,26 mmol), TMSCN (0,6 mL, 4,26 mmol), PdC (10 %, 250 mg), TEA (1,3 mL, 7,80 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (220 mg, 1,31 mmol) como descrito no método 2.
[000532] Produção: 40 mg (7,5 %); MS m/z 408,4 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,12 (br s, H); 8,07 (s, H); 7,65 (s, H); 7,42 (s, H); 7,36 (s, H); 7,21-7,17 (m, 2H); 7,06-7,04 (m, 2H); 6,94-6,89 (m, H); 6,83-6,79 (m, H); 5,68 (br s, H); 4,19-4,16 (m, 2H); 3,90-3,86 (m, H); 3,60 (s, 4H); 3,09-3,06 (m, H); 2,78-2,73 (m, 2H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 5,65 min (100 %)Exemplo 27: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-fluorofenil)imidazolidin- 2-ona
[000533] O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,665 g, 5 mmol), di(1H-imidazol-1- il)metanona (0,891 g, 5,5 mmol), TEA (2,09 mL, 15 mmol), cloridrato de aminometil-(4-fluorofenil)cetona (0,948 g, 5 mmol), TEA (1,39 mL, 10 mmol), PdC (10 %, 0,02 g) como descrito no método 1.
[000534] Produção: 0,02 g (1,2 %); MS m/z 297,3 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,07-3,11 (m, H); 3,84-3,88 (m, H); 5,59-5,62 (m, H); 7,12-7,15 (m, 2H); 7,26 (bs, H); 7,35-7,39 (m, 2H); 7,54 (dd, H, 3J=9,2 Hz 4J=1,8 Hz); 7,63 (d, H, 3J=9,2 Hz); 7,89 (d, H, 4J=1,8 Hz); 9,35 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 7,81 min (97 %).Exemplo 28: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-fluorofenil)imidazolidin- 2-ona
[000535] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 2-fluorobenzaldeído (0,496 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,04 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,662, 4,08 mmol) como descrito no método 2.
[000536] Produção: 0,155 g (13,1 %); MS m/z 365,1 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,16-3,19 (m, H); 3,88-3,93 (m, H); 5,73-5,76 (m, H); 7,00 (s, H); 7,08-7,20 (m, 2H); 7,24-7,32 (m, 3H); 7,40 (s, H); 7,56 (s, H); 8,08 (s, H); 12,20 (bs, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 7,23 min (93 %).Exemplo 29: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-fluorofenil)imidazolidin- 2-ona
[000537] O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 3- fluorobenzaldeído (0,496 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,979 mL, 7,02 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,621, 3,83 mmol) como descrito no método 2.
[000538] Produção: 0,023 g (1,5 %); MS m/z 297,4 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,10-3,13 (m, H); 3,85-3,89 (m, H); 5,59-5,63 (m, H); 7,02-7,07 (m, H); 7,15-7,17 (m, 2H); 7,24 (s, H); 7,31-7,36 (m, H); 7,52-7,55 (dd, H, 3J=8,7 Hz, 4J=1,7 Hz); 7,61-7,63 (d, H, 3J=8,7 Hz); 7,85 (d, H, 4J=1,7 Hz); 9,18 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 8,25 min (100 %).Exemplo 30:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,6-difluorofenil)imidazolidin-2-ona
[000539] O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetatoiniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 2,6-difluorobenzaldeído (0,431 mL, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,15 mL, 8,22 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730, 4,5 mmol) como descrito no método 2.
[000540] Produção: 0,06 g (3,9 %); MS m/z 315,2 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,38-3,42 (m, H); 3,93-3,98 (m, H); 5,97-6,01 (m, H); 7,02-7,06 (m, 2H); 7,30-7-37 (m, 2H); 7,47-7,50 (dd, H, 3J=8,7 Hz, 4J=1,7 Hz); 7,64-7,66 (d, H, 3J=8,7Hz); 7,78 (d, H, 4J=1,7Hz); 9,16 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 8,24 min (97,3 %).Exemplo 31:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3,4-difluorofenil)imidazolidin-2-ona
[000541] O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), di(1H-imidazol-1- il)metanona (0,713 g, 4,4 mmol), TEA (1,84 mL, 13,2 mmol), cloridrato de aminometil-(3,4-difluorofenil)cetona (0,911 g, 4,4 mmol), TEA (1,23 mL, 8,8 mmol), PdC (10 %, 0,02 g) como descrito no método 1.
[000542] Produção: 0,048 g (3,1 %); MS m/z 315,2 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,10-3,14 (m, H); 3,83-3,87 (m, H); 5,57-5,61 (m, H); 7,16-7,18 (m, H); 7,23 (s, H); 7,32-7,45 (m, 2H); 7,49 (dd, H, 3J=8,7 Hz, 4J=1,7 Hz); 7,61 (d, H, J=8,7 Hz); 7,82 (d, H, 4J=1,7 Hz); 9,14 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 7,89 min (96 %).Exemplo 32: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)imidazolidin-2-ona
[000543] O composto foi sintetizado de 2-fluoro-5-(trifluorome- til)benzaldeído (0,565 mL, 4 mmol), 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), TMSCN (0,5 g, 4 mmol), TEA (0,669 mL, 4,8 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), di(1H-imidazol-1-il)metanona (0,778 g, 4,8 mmol) como descrito no método 2.
[000544] Produção: 0,195 g (13,4 %); MS m/z 365,2 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,24-3,28 (m, H); 3,90-3,96 (m, H); 5,83-5,87 (m, H); 7,05-7,17 (m, H); 7,33-7,39 (m, H); 7,41-7,48 (m, 2H); 7,53-7,60 (m, H); 7,63-7,70 (m, 2H); 8,08-8,10 (d, H, J=9,1 Hz); 12,25-12,31 (m, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 9,01 min (100 %).Exemplo 33: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)imidazolidin-2-ona
[000545] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldeído (0,768 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,558 mL, 4 mmol), di-(imidazol-1- il)metanona (0,648, 4 mmol) como descrito no método 2.
[000546] Produção: 0,143 g (9,8 %); MS m/z 365,2 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,14-3,18 (m, H); 3,85-3,90 (m, H); 5,68-5,72 (m, H); 7,05 (s, H); 7,26 (bs, H); 7,42-7,43 (m, H); 7,51-7,60 (m, 4H); 8,09 (s, H); 12,27 (bs, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 9,57 min (95 %). Exemplo 34: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil)imidazolidin-2-ona
[000547] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,457 g, 3,44 mmol), 2-fluoro-4- (trifluorometil)benzaldeído (0,600 g, 3,13 mmol), TMSCN (0,39 mL, 3,13 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,455 mL, 3,26 mmol), di- (imidazol-1-il)metanona (0,529, 3,26 mmol) como descrito no método 2.
[000548] Produção: 0,100 g (8,8 %); MS m/z 365,2 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,18-3,22 (m, H); 3,89-3,94 (m, H); 5,83-5,87 (m, H); 7,07 (s, H); 7,22-7,24 (m, H); 7,27-7,31 (m, H); 7,39-7,41 (m, H); 7,57 (d, H, 4J=2,1 Hz); 7,60-7,64 (m, 2H); 8,07 (s, H); 12,31 (bs, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 9,36 min (93 %).Exemplo 35: 1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)imidazolidin-2-ona
[000549] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído (0,768 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,585 mL, 4,2 mmol), di-(imidazol-1- il)metanona (0,681, 4,2 mmol) como descrito no método 2.
[000550] Produção: 0,123 g (8,4 %); MS m/z 365,1 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,09-3,13 (m, H); 3,83-3,87 (m, H); 5,63-5,67 (m, H); 7,03 (bs, H); 7,20 (bs, H); 7,36 (d, H, J=7,9 Hz); 7,39 (bs, H); 7,47-7,49 (m, H); 7,56 (bs, H); 7,70 (t, H, J=7,9 Hz); 8,06 (s, H); 12,22 (bs, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 9,68 min (91 %).Exemplo 36: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-clorofenil)imidazolidin-2- ona
[000551] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 2-cloro benzaldeído (0,448 mL, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,15 mL, 8,25 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,700 g, 4,32 mmol) como descrito no método 2.
[000552] Produção: 0,100 g (8 %); MS m/z 313,3 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,06-3,1 (m, H); 3,94-3,99 (m, H); 5,78-5,81 (m, H); 7,04 (s, H); 7,22-7,29 (m, 4H); 7,41-7,48 (m, 2H); 7,55 (s, H); 8,08 (s, H); 12,29 (bs, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 9,16 min (97 %).Exemplo 37: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-clorofenil)imidazolidin-2- ona
[000553] O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,293 g, 2,2 mmol), 3-cloro benzaldeído (0,227 mL, 2 mmol), TMSCN (0,25 mL, 2 mmol), PdC (10 %, 0,01 g), TEA (0,613 mL, 4,4 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona(0,389 g, 2,4 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
[000554] Produção: 0,049 g (5,7 %); MS m/z 313,3 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,11-3,15 (m, H); 3,87-3-91 (m, H); 5,61-5,65 (m, H); 7,26 (s, H); 7,29-7,37 (m, 3H); 7,42 (s, H); 7,53-7,56 (dd, H, 3J=7,1 Hz 4J=2,1 Hz); 7,63-7,65 (d, H, J=8,7 Hz); 7,86-7,87 (d, H, 4J=2,1 Hz); 9,16 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 9,35 min (92 %).Exemplo 38:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,6-diclorofenil)imidazolidin-2-ona
[000555] O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 2,6-dicloro- benzaldeído (0,7 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,4 mL, 2,8 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,253 g, 1,56 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
[000556] Produção: 0,03 g (1,6 %); MS m/z 347,1 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,40-3,44 (m, H); 3,90-3,95 (m, H); 6,34-6,38 (m, H); 7,25-7,29 (m, H); 7,33-7,35 (m, H); 7,40-7,43 (m, 2H); 7,48-7,50 (m, H); 7,63-7,65 (m, H); 7,71 (m, H); 9,15 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 8,29 min (93,6 %).Exemplo 39:1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-diclorofenil)imidazolidin-2-ona
[000557] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 2,3-dicloro-benzaldeído (0,700 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,5 mL, 3,6 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,308, 1,9 mmol) como descrito no método 2.
[000558] Produção: 0,014 g (1 %); MS m/z 347,2 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,08-3,11 (m, H); 3,96-4,01 (m, H); 5,83-5,86 (m, H); 7,09 (s, H); 7,24-7,30 (m, 3H); 7,44 (s, H); 7,52-7,56 (m, 2H); 8,08 (s, H); 12,23 (bs, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 9,28 min (94,1 %).Exemplo 40:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3,4-diclorofenil)imidazolidin-2-ona
[000559] O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5-aminobenzimidazol (1,18 g, 8,87 mmol), di(1H-imidazol-1- il)metanona (1,58 g, 9,76 mmol), TEA (3,71, 26,61 mmol), bromidrato de aminometil-(3,4-diclorofenil)cetona (2,528 g, 8,87 mmol), TEA (2,47 mL, 17,72 mmol), PdC (10 %, 0,02 g) como descrito no método 1.
[000560] Produção: 0,054 g (1,6 %); MS m/z 347,1 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,10-3,14 (m, H); 3,84-3,88 (m, H); 5,60-5,64 (m, H); 7,27 (s, H); 7,30 (dd, H, 3J=8,3 Hz 4J=2,1 Hz); 7,50-7,57 (m, 2H); 7,61-7,64 (m, 2H); 7,85 (s, H); 9,18 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 9,79 min (100 %).Exemplo 41:(S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3,4-diclorofenil)imidazolidin-2-onaVariante 1
[000561] O composto foi sintetizado de acordo com o método 3. Etapa A
[000562] n-Butil lítio a 2,5 M (68,5 mL, 171,42 mmol), brometo de metila de trifenilfosfônio (61,2, 171,42 mmol), 3,4-dicloro benzaldeído (15 g, 85,7 mmol) Produção: 10 g (66 %)Etapa B
[000563] 1,3 Dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,-diona (14,7 g,75,0mmol), hipoclorito de t-butila (15 g, 138,70 mmol), t-butilcarbamato (16,23 g, 138,72 mmol), produto de Etapa A (8 g, 46,24 mmol), (DHQ)2PHAL (1,44 g; 1,85 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (680 mg, 1,85 mmol), Produção: 5 g (35,4 %)Etapa C
[000564] Trietilamina (4,5 mL, 32,67 mmol), cloreto de p-tolueno sulfonila (3,11 g, 16,33 mmol), produto de Etapa B (5 g, 16,33 mmol), em diclorometano (100 mL). Purificação por cromatografia de coluna flash sobre sílica-gel usando 20 % de acetato de etila em éter de petróleo. Produção: 5,6 g (75 %).Etapa D
[000565] Azida de sódio (1,5 g, 23,41 mmol), produto de Etapa C (5,5 g, 11,95 mmol); Produção: 4,0 g (79 %)Etapa E
[000566] Produto de Etapa D (2,2 g, 6,65 mmol), pó de zinco (1,3 g, 19,96 mmol), produção 3,3 g (89 %), para-anisaldeído (0,78 mL, 6,49 mmol), boroidreto de sódio (870 mg, 23,6 mmol). Produção: 1,88 g (75 %)Etapa F
[000567] Produto de Etapa E (1,8 g, 4,235 mmol), produção 1,1 g (80 %),
[000568] N,N-carbonil-di-imidazol (300 mg, 1,84 mmol), trietilamina (0,64 mL, 4,615 mmol). Produção: 400 mg (74 %)Etapa G
[000569] Produto de Etapa F (400 mg, 1,14 mmol), 1,2-diamino 4- bromo benzeno (213 mg, 1,14 mmol), fluoreto de césio (347 mg, 2,28 mmol), iodeto de cobre (21 mg, 0,11 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (13 mg, 0,11 mmol). Produção: 400 mg (76 %).Etapa H
[000570] Produto de Etapa G (350 mg, 0,738 mmol)
[000571] O produto foi em seguida convertido no sal de HCl.
[000572] Ácido trifluoroacético (10 mL) foi adicionado, agitado durante 15 h em temperatura ambiente. Excesso de ácido trifluoroacético foi removido em vácuo e o composto bruto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com 10 % de carbonato de sódio, água, solução de salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100-200 malhas) usando gradiente de 5 % de metanol em clorofórmio como eluente forneceu 200 mg (76 %) de produto.
[000573] HCl a 1 M em éter (0,56 mL) foi adicionado ao produto acima dissolvido em acetona (10 mL) a 5°C e agitado 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, lavada com n-pentano e secada em vácuo. Produção: 110 mg (83 %), MS m/z 347,1 (M+H)+; 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 9,25 (s, 1H); 7,93(s, 1H); 7,71-7,66(m, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,35(dd, 1H); 5,63(q, 1H); 4,03(t, 1H); 3,33(t, 1H, HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 10,56 min (97,7 %).Exemplo 42: 1-(1H-1,3-benzodiazol-5-il)-5-(4-bifenil)imidazolidin-2-ona
[000574] O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,522 g, 3,92 mmol), di(1H-imidazol-1- il)metanona (0,699 g, 4,31 mmol), TEA (1,64 mL, 11,76 mmol), bromidrato de aminometil-(4-bifenil)cetona (1,14 g, 3,92 mmol), TEA (1,09 mL, 7,8 mmol), PdC (10 %, 0,02 g) como descrito no método 1.
[000575] Produção: 0,033 g (2,2 %); MS m/z 355,3 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,15-3,19 (m, H); 3,87-3,96 (m, H); 5,63-5,68 (m, H); 7,22 (s, H); 7,31-7,45 (m, 3H); 7,57-7,62 (m, 7H); 7,88 (s, H); 9,07 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 10,96 min (94,1 %).Exemplo 43: (S)-1-(1H-1,3-benzodiazol-5-il)-5-(4-bifenil)imidazolidin-2- onaVariante 1
[000576] O composto foi sintetizado de acordo com o método 3.Etapa A
[000577] n-Butil lítio a 2,5 M (44 mL, 109,89 mmol), brometo de metila de trifenilfosfônio (39,23 g, 109,89 mmol) 4-fenil benzaldeído (10,0 g, 54,94 mmol) Produção: 9,0 g (91 %) Etapa B
[000578] 1,3 Dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,-diona (14,7 g, 75,0mmol), t-butilcarbamato (17,5 g,150 mmol), produto de Etapa A (9 g, 50,0 mmol), (DHQ)2PHAL (970 mg; 1,25 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (736 mg, 2,0 mmol), Produção: 6,6 g (42,3 %) Etapa C
[000579] Trietilamina (6,2 mL, 44,72 mmol), cloreto de p-tolueno sulfonila (6,6 g, 31,94 mmol), produto de Etapa B (10,0 g, 31,94 mmol) em diclorometano (100 mL). Purificação por cromatografia de coluna flash sobre sílica-gel usando 20 % de acetato de etila em éter de petróleo. Produção: 7,5 g (50,3 %).Etapa D
[000580] Azida de sódio (1,46 g, 22,48 mmol), produto de Etapa C (7,0 g, 14,98 mmol); Produção: 4,0 g (79 %).Etapa E
[000581] Produto de Etapa D (4,0 g, 11,83 mmol), 10 % de PdC (400 mg), produção 3,3 g (89 %).
[000582] Para-Anisaldeído (1,3 g, 9,61 mmol), boroidreto de sódio (711 mg, 19,23 mmol). Produção: 3,1 g (74 %)Etapa F
[000583] Produto de Etapa E (3,0 g, 6,94 mmol), produção 2,0 g (86,9 %),
[000584] N,N-carbonil-di-imidazol (1,46 g, 9,03 mmol), trietilamina(2,5 mL). Produção: 1,8 g (83,7 %)Etapa G
[000585] Produto de Etapa F (1,0 g,2,79 mmol), 1,2-diamino 4-bromo benzeno (522 mg, 2,79 mmol), fluoreto de césio (849 mg, 5,58 mmol), iodeto de cobre (53 mg), 1,2-diaminociclo-hexano (32 mg, 0,28 mmol), Produção: 400 mg (30,8 %)Etapa H
[000586] Produto de Etapa G (400 mg, 0,86 mmol), Produção: 350 mg (85,7 %)
[000587] O produto foi em seguida convertido no sal de HCl.
[000588] Ácido trifluoroacético (10 mL) foi adicionado, agitado durante 15 h em temperatura ambiente. Excesso de ácido trifluoroacético foi removido em vácuo e o composto bruto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com 10 % de carbonato de sódio, água, solução de salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100-200 malhas) usando gradiente de 5 % de metanol em clorofórmio como eluente forneceu 200 mg (76 %) de produto.
[000589] HCl a 1 M em éter (0,56 mL) foi adicionado ao produto acima dissolvido em acetona (10 mL) a 5°C e agitado 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, lavada com n-pentano e secada em vácuo. Produção: 190 mg (86 %). MS m/z 355,4 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,23 (s, H); 7,95 (s, H); 7,74-7,66 (br m, 2H); 7,59-7,41 (br m, 6H); 7,39-7,37 (m, 2H); 7,32-7,28 (m, H); 5,67-5,63 (m, H); 4,084,04 (m, H); 3,41-3,39 (m, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 10,85 min (97,16 %).Variante 2
[000590] Separação de Exemplo 42 por HPLC quiral, coluna: Nucleocel Alfa RP-S, 250*21mm(5μm), eluente: 50/50 acetonitrila/água 50/50, fluxo 10 mL/min, primeiro enantiômero de eluição ta: 18,5 min (98,35)%.Exemplo 44: (R)-1-(1H-1,3-benzodiazol-5-il)-5-(4-bifenil)imidazolidin-2- ona
[000591] Separação de Exemplo 42 por HPLC quiral, coluna: Nucleocel Alfa RP-S, 250*21mm(5μm), eluente: 50/50 acetonitrila/água 50/50, fluxo 10 mL/min, Primeiro enantiômero de eluição ta: 22 min (99,25)%.Exemplo 45:1-(1H-1,3-benzodiazol-5-il)-5-(3-fluoro-4-bifenil)imidazolidin-2-ona
[000592] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 3-fluoro-4-bifenil carbaldeído (0,801 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,754 mL, 5,4 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,479 g, 2,95 mmol) como descrito no método 2.
[000593] Produção: 0,219 g (14,7 %); MS m/z 373,4 (M+H)+; 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,14-3,18 (m, H); 3,86-3,90 (m, H); 5,595,63 (m, H); 7,00 (bs, H); 7,23-7,31 (m, 2H); 7,38-7,45 (m, 7H); 7,57 (bs, H); 7,64 (bs, H); 8,09 (s, H); 12,24 (bs, H); HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 10,85 min (96,7 %).Exemplo 46:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-[4-(3-clorofenil)fenil]imidazolidin-2-ona
[000594] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,614 mg, 4,62 mmol), 4-(3-clorofenil)fenil] carbaldeído (1,0 g, 4,68 mmol), TMSCN (0,93 mL, 6,93 mmol), 10 % de PdC (200 mg), TEA (1,31 mL, 8,76 mmol), di-(imidazol-1- il)metanona (460 mg, 2,84 mmol) como descrito no método 2.
[000595] Produção: 0,100 g (5,5 %); MS m/z 389,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,06(s,1H),7,55(m,4H) ,7,47 (m,4H), 7,33(m,3H), 5,53 (t,1H), 4,01 (t,1H), 3,4 (t,2H). HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 13,15 min (95,6 %).Exemplo 47:1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3',4'-dicloro-4-bifenil)imidazolidin-2-ona
[000596] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,53 g, 3,98 mmol), 4-3',4'-dicloro-4-bifenil carbaldeído (1,0 g, 3,98 mmol), TMSCN (0,8 mL, 5,97 mmol), 10 % de PdC (200 mg), TEA (1,21 mL, 8,76 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (426 mg, 2,63 mmol) como descrito no método 2.
[000597] Produção: 0,100 g (5,9 %); MS m/z 423,2 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,06 (s, H); 7,69 (s, H); 7,57-7,47 (br m, 8H); 7,32-7,.30 (m, H); 5,56-5,52 (m, H); 4,03-3,99 (m, H); 3,40-3,36 (m, H); HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 14,35 min (98,7 %).Exemplo 48: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-fenilfenil)imidazolidin-2- ona
[000598] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (526 mg, 3,95 mmol), bifenil-3-carbaldeído (600 mg, 3,29 mmol), TMSCN (654 mg, 6,59 mmol), 10 % de PdC (100 mg), TEA (1,5 mL, 11 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (475 mg, 1,03 mmol) como descrito no método 2.
[000599] Produção: 0,110 g (7,13 %); MS m/z 355,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 9,10 (bs,1H),7,87 (s,1H),7,67-7,30(m,11H),7,25(s,1H),5,65 (q,1H), 3,92 (t,1H), 3,22-3,15(m,1H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 11,95min (97,02 %).Exemplo 49:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-[3-(3- clorofenil)fenil]imidazolidin-2-ona
[000600] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (614 mg, 4,62 mmol), 3-(3-clorofenil)fenil carbaldeído (1,0 g, 4,68 mmol), TMSCN (0,93 mL, 6,93 mmol), 10 % de PdC (200 mg), TEA (1,31 mL, 8,76 mmol), di-(imidazol-1- il)metanona (460 mg, 2,84 mmol) como descrito no método 2.
[000601] Produção: 0,100 g (6,13 %); MS m/z 389,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,056 (s,1H), 7,61 (s,1H) ,7,56 (s,2H),7,55-7,30 (m,7H), 5,57 (q,1H), 4,02 (t,1H), 3,41 (t,1H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 13,20 min (95,02 %).Exemplo 50:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-cloro-4-morfolinofenil)imidazolidin-2-ona
[000602] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (284 mg, 2,13 mmol), 3-5-(3-cloro-4- morfolinofenil)carbaldeído (400 mg, 1,77 mmol), TMSCN (352 mg, 3,55 mmol), 10 % de PdC (200 mg), TEA (0,82 mL, 5,92 mmol), di- (imidazol-1-il)metanona (168 mg, 1,03 mmol) como descrito no método 2.
[000603] Produção: 0,04 g (5,5 %); MS m/z 398,1 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ 12,24 (bs,1H),8,09 (s,1H),7,59 (s,1H), 7,507,37 (m,3H), 7,28 (t,1H), 7,19 (d,1H), 7,08 (d,1H), 6,95 (d,1H), 5,525,48 (q,1H), 3,81 (t,1H), 3,68 (t,4H), 3,09 (t,1H), 2,89 (t,4H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 8,85 min (100 %)Exemplo 51: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(4-fenilpiperazin-1 -il)fenil)imidazolidin-2-ona
[000604] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (1,8 g, 13,98 mmol), 5-(4-(4-fenilpiperazin-1- il)fenil)carbaldeído (3,1 g, 11,65 mmol), TMSCN (2,3 mL, 17,48 mmol), 10 % de PdC (1,0 g), TEA (5,3 mL, 36,64 mmol), di-(imidazol-1- il)metanona (1,0 g, 6,06 mmol) como descrito no método 2.
[000605] Produção: 0,04 g (0,53 %); MS m/z 439,4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 12,23 (bs,1H),8,01 (s,1H), 7,53 (s,1H), 7,38 (s,1H),7,19 (t,5H), 6,97-6,88 (m,5H), 6,78 (t,1H), 5,41-5,37 (q,1H), 3,80 (t,1H), 3,30,-3,16 (m,8H), 3,09 (t,1H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 10,13min (97,77 %).Exemplo 52: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-cloro-6-(4-etilpiperazin- 1 -il)fenil)imidazolidin-2-ona
[000606] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,95 g, 7,14 mmol), 5-5-(2-cloro-6-(4-etilpiperazin- 1-il)fenilcarbaldeído (1,5 g, 5,95 mmol), TMSCN (1,2 g, 11,9 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (1 mL, 7,53 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (284 mg,1,75 mmol) como descrito no método 2.
[000607] Produção: 0,02 g (0,94 %); MS m/z 425,4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ 12,19 (bs,1H), 8,03 (s,1H), 7,47 (d,1H), 7,35 (t,2H), 7,25-7,03 (m,5H), 6,32 (d,1H), 3,90 (t,1H), 3,55 (d,1H), 3,332,67 (m,8H) ,2,47-2,38 (m,3H), 1,90 (s,2H), 1,09-1,05 (t,3H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 6,24min (100,0 %).Exemplo 53: 1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5-fenilimidazolidin-2-ona
[000608] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-il-amina (0,85 g, 4,4 mmol), benzialdeído (0,48 g, 4, mmol), TMSCN (0,47 g, 4,8 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,307mL, 2,2 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,195 mg, 1,25 mmol) como descrito no método 2.
[000609] Produção: 0,035 g (2,8 %); MS m/z 279,3 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,12-3,15 (m, 1H), 3,94-3,99 (m, 1H), 5,62- 5,65 (m, 1H), 7,27-7,42 (m, 5H), 7,69-7,73 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,58-8,60 (d, 1H, 3J = 7,47 Hz), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 8,73 min (73,8 %).Exemplo 54:1 -(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona
[000610] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-il-amina (0,267 g, 2,0 mmol), 4-propóxi benzialdeído (0,328 g, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,4 g, 2,4 mmol) como descrito no método 2.
[000611] Produção: 0,057 g (5,7 %); MS m/z 337,2 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,91-0,95 (t, 3H), 1,65-1,70 (m, 2H), 3,11-3,14 (m, 1H), 3,91-3,93 (t, 2H,), 3,94-3,96 (t, 1H,), 5,56-5,59 (m, 1H), 6,906,93 (d, 2H, J=9 Hz), 7,24-7,27 (d, 2H, J=9 Hz), 7,73-7,75 (dd, 1H, J=2,0;7,0 Hz), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,90-7,91 (d, 1H, J=2,1 Hz), 8,038,04 (d, 1H, J=2,3 Hz), 8,62-8,64 (d, 1H, J=7,4 Hz), HPLC (À = 214 nm), ([B]): ta 11,80 min (99 %).Exemplo 55:5-(4-butoxifenil)-1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)imidazolidin-2-ona
[000612] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-il-amina (0,267 g, 2,0 mmol), 4-butóxi benzialdeído (0,375 g, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,4 g, 2,4 mmol) como descrito no método 2.
[000613] Produção: 0,062 g (6,7 %); MS m/z 351,0 (M+H)+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 mHz): δ 0,88-0,91 (t, 3H, J=7,0), 1,36-1,42 (m, 2H), 1,61-1,66 (m, 2H), 3,11-3,14 (dd, 1H, J=3,3, 9,1 Hz), 3,89-3,96 (m, 3H), 5,56-5,59 (dd, 1H, J=3,3, 9,0 Hz), 6,90-6,92 (d, 2H, J=8,7), 7,257,27 (d, 2H, J=8,7), 7,74-7,76 (m. 2H), 7,91 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,628,64 (d, 1H, J=7,4), 13,64 (br s, 0,7H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 13,00 min (99 %)Exemplo 56: 5-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7- il)imidazolidin-2-ona
[000614] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-il-amina (0,267 g, 2,0 mmol), 2,6-difluoro-4-metóxi benzialdeído (0,345 g, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,4 g, 2,4 mmol) como descrito no método 2.
[000615] Produção: 0,067 g (7,3 %); MS m/z 345,2 (M+H)+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 mHz): δ 3,35-3,38 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,98 (m,1H), 5,87-5,91 (m, 1H), 6,75-6,78 (d, 2H, J=11,2 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,73-7,76 (dd, 1H, J=7,6;2,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,95 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,66-8,68 (d, 1H, J=8,0 Hz), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 9,56 min (99 %)Exemplo 57:1 -(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5-(4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-6-il)imidazolidin-2-ona
[000616] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-il-amina (0,207 g, 1,554 mmol), (4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-6-il)carbaldeído (0,28 g, 1,554 mmol), TMSCN (0,195 mL, 1, 1,554 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,49 mL, 1,554 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,311, 1,554 mmol) como descrito no método 2.
[000617] Produção: 0,033 g (4,5 %); MS m/z 353,0 (M+H)+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3,14-3,17 (dd, 1H, J=4,0;9,2 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,90-3,94 (t, 1H, J=9 Hz), 5,50-5,54 (dd, 1H, J=9,2;4,2), 5,94-5,96 (dd, 2H, J=0,8;7,2 Hz), 6,54 (d, 1H, J=1,2 Hz), 6,70 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,76-7,82 (m, 3H), 7,93 (d, 1H, J=2 Hz), 8,06 (d, 1H, J=2 Hz), 8,64-8,66 (d, 1H, J=7,6 Hz), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 9,20 min (92 %)Exemplo 58: 5-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)-1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7- il)imidazolidin-2-ona
[000618] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-il-amina (0,267 g, 2,0 mmol), 2-morfolinoetóxi)fenil carbaldeído (0,471 g, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,4 g, 2,4 mmol) como descrito no método 2.
[000619] Produção: 0,016 g (1,48 %); MS m/z 408,4 (M+H)+; 1H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,09-3,12 (dd, 1H, J=3,3;9,1 Hz), 3,513,53 (t, 2H, J=4,6 Hz), 3,61-4,00 (br m, 9H), 4,28-4,30 (t, 2H, J=9,3 Hz), 5,59-5,62 (dd, 1H, J=8,9;3,3 Hz), 6,97-6,99 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,30-7,30 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,74-7,77 (d, 1H, J=2;9,7 Hz), 7,83 (s, 2H), 7,92 (d, 1H, J=2,1 Hz), 8,05 (d, 1H, J=2,1 Hz), 8,64-6,66 (d, 1H, J=7,7 Hz), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 1,40 min (86 %)Exemplo 59: 5-(2,6-difluorofenil)-1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)imidazolidin-2-ona
[000620] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-il-amina (0,267 g, 2,0 mmol), 2,6-difluoro-benzaldeído (0,285 g, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,4 g, 2,4 mmol) como descrito no método 2.
[000621] Produção: 0,0047 g (0,55 %); MS m/z 315,1 (M+H)+; 1H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,39-3,42 (m, 1H), 3,99-4,04 (t, 1H,J=9,9 Hz), 5,98-6,01 (dd, 1H, J=4,1;10,4 Hz), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,417,45 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,76-7,78 (dd, 1H, J=2,2;7,7 Hz), 7,92 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,66-8,68 (d, 1H, J=7,7 Hz), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 8,40 min (100 %)Exemplo 60: 5-(bifenil)-1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)imidazolidin-2-ona
[000622] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-il-amina (0,267 g, 2,0 mmol), bifenil carbaldeído (0,365 g, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,4 g, 2,4 mmol) como descrito no método 2.
[000623] Produção: 0,043 g (4,6 %); MS m/z 355,2 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,19-3,22 (m, H); 3,98-4,03 (m, H); 5,70-5,73 (m, H); 7,32-7,38 (m, H); 7,42-7,46 (m, 4H); 7,61-7,63 (m, 2H); 7,68 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,78-7,81 (m, H); 7,84 (s, H); 7,88 (s, H); 7,92 (d, J=2,0 Hz, H); 8,66 (d, J=8,0 Hz, H), HPLC (À = 214 nm), [31/98]: ta 12,90 min (99 %)Exemplo 61:5-(3-fluorobifenil)-1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)imidazolidin-2-ona
[000624] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-il-amina (0,267 g, 2,0 mmol), 3-fluorobifenil carbaldeído (0,401 g, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,4 g, 2,4 mmol) como descrito no método 2.
[000625] Produção: 0,035 g (0,036 %); MS m/z 373,0 (M+H)+; 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,22-3,25 (m, H); 3,97-4,02 (m, H); 5,725,75 (m, H); 7,24-7,25 (m, H); 7,26-7,57 (m, 7H); 7,80 (dd, J=2,0 Hz 7,6 Hz, H); 7,86 (s, H); 7,90 (s, H); 7,93 (d, J=2,0 Hz, H); 8,06 (d, J=2,4 Hz, H); 6,68 (d, J=7,6 Hz, H) HPLC (À = 214 nm), ([B]) [31/98]): ta 13,20 min (99 %)Exemplo 62: 1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5-(4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil)imidazolidin-2-ona
[000626] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-il-amina (0,267 g, 2,0 mmol), 4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil carbaldeído (0,600 g, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,4 g, 2,4 mmol) como descrito no método 2.
[000627] Produção: 0,011 g (0,00126 %); MS m/z 439,4 (M+H)+; 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,09-3,12 (m, H); 3,19-3,25 (m, 8H); 3,88-3,93 (m, H); 5,50-5,54 (m, H); 6,75-6,78 (m, H); 6,93-6,97 (m, 4H); 7,17-7,21 (m, 4H); 7,73 (dd, H, 3J=7,5 Hz 4J=2,1 Hz); 7,78 (s, 2H); 7,89 (d, H, 4J=2,1 Hz); 8,01 (d, H, 4J=2,1 Hz); 8,61 (d, H, 3J=7,5 Hz)
[000628] HPLC (À = 214 nm), [31/98]): ta 10,93 min (99 %)Exemplo 63: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenilimidazolidin-4-ona
[000629] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,75 g, 5,61 mmol), benzaldeído (0,52 mL, 5,1 mmol), TMSCN (0,64 mL, 5,1 mmol), HCl aquoso concentrado (10 mL), ortoformiato de trietila (13 mL, excesso), NaBH4 (0,227 g, 6 mmol) como descrito no método 4.
[000630] Produção: 0,088 g (6,2 %); MS m/z 279,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 4,78-4,80 (m, H); 5,04-5,05 (m, H); 5,17-5,19 (m, H); 6,23 (d, H, J=2,1Hz); 6,79 (dd, H, 3J=9,1 Hz, 4J=2,1 Hz); 7,247,27 (m, H); 7,30-7,36 (m, 4H); 7,59 (d, H, J=9,1 Hz); 8,89 (s, H); 9,16 (s, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 6,43 min (97,8 %).Exemplo 64:1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3,5-trifluorofenil)imidazolidin-4-ona
[000631] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,732 g, 5,5 mmol), 2,3,5-trifluorobenzaldeído (0,57 mL, 5 mmol), TMSCN (0,625 mL, 5 mmol), HCl aquoso concentrado (15 mL), ortoformiato de trietila (30 mL, excesso), NaBH4 (0,157 g, 4,14 mmol) como descrito no método 4.
[000632] Produção: 0,037 g (2,2 %); MS m/z 333,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 4,77-4,78 (m, H); 5,19-5,21 (m, H); 5,43 (s, H); 6,67 (d, H, J=1,7 Hz); 6,79-6,82 (m, H); 7,17-7,19 (m, H); 7,48-7,54 (m, H); 7,65 (d, H, J=9,1 Hz); 9,13 (s, H); 9,18 (s, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 7,17min (98 %).Exemplo 65:1 -Amino-3-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-metoxifenil)imidazolidin-2-ona
[000633] Exemplo 5 (0,35 mmol) foi dissolvido em 5 mL de ácido acético glacial e uma solução de nitrito de sódio (0,46 mmol (1,3 eq.), água 0,25 mL) foi adicionada. A solução foi agitada durante 30 min em r.t. e subsequentemente resfriada para 8°C. Depois disso pó de zinco (1,05 mmol, 3 eq) foi adicionado em porções sob agitação, pelo que a temperatura reacional não foi deixada exceder 15°C. A mistura foi também agitada durante 1 h a 12-17°C. Em seguida o solvente foi removido e o produto foi purificado por meio de HPLC semi- preparativa.
[000634] Produção: 0,02 g (10,3 %); MS m/z: 324,5 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,24-3,27 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,91-3,95 (m, 1 H); 5,46-5,49 (m, H); 6,84 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,27 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,53 (dd, H, 3J=8,8 Hz 4J=1,8 Hz); 7,66 (d, H, 3J=8,8 Hz); 7,84 (d, H, 4J=1,8 Hz); 9,21 (s, H); HPLC (214 nm): ta 6,51 min (95,2 %) [B] Exemplo 66: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-feniloxazolidin-2-ona
[000635] O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4- feniloxazolidin-2-ona (1 equiv., 0,163 g, 1 mmol), 4-bromobenzeno-1,2- diamina (1 equiv., 0,187 g, 1 mmol), iodeto de cobre (I) (0,1 equiv., 0,019 g, 0,1 mmol), carbonato de potássio (2 equiv., 0,276 g, 2 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv., 0,012 mL, 0,1 mmol). Os sólidos foram fornecidos juntos em um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio. Uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina em 5 mL de dioxano foi adicionada ao frasco. A reação foi agitada ao refluxo durante 18 horas, antes da reação ser resfriada para 45°C e filtrada por meio de uma almofada de CELITE®. A almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto intermediário foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10 %, o produto elui em cerca de 5 %).
[000636] A (S)-3-(3,4-diaminofenil)-4-feniloxazolidin-2-ona foidissolvida em 2,5 mL de ácido clorídrico aquoso a 5 N e 0,25 mL de ácido fórmico foi adicionado à solução. A reação foi agitada ao refluxo durante 1 h antes da reação ser resfriada para 0°C e a mistura reacional foi neutralizada com tampão (pH7) e amônia conc.. A camada aquosa foi em seguida extraída por meio de 25 mL de diclorometano três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando gradiente de clorofórmio-metanol (0^10 %). O produto elui em cerca de 5 % metanol.
[000637] Produção: 0,143 g (51,3 %); MS m/z 280,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 4,12-4,16 (m, H); 4,81-4,85 (m, H); 5,70-5,74 (m, H); 7,22-7,26 (m, 2H); 7,30-7,33 (m, 2H); 7,37-7,39 (m, 2H); 7,457,47 (m, H); 7,58-7,59 (m, H); 8,14 (s, H); 12,37 (bs, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 7,87min (100 %).Exemplo 67: (R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-feniloxazolidin-2-ona
[000638] O composto foi sintetizado iniciando de (R)-4- feniloxazolidin-2-ona (1 equiv., 0,163 g, 1 mmol), 4-bromobenzeno-1,2- diamina (1 equiv., 0,187 g, 1 mmol), iodeto de cobre (I) (0,1 equiv., 0,019 g, 0,1 mmol), carbonato de potássio (2 equiv., 0,276 g, 2 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv., 0,012 mL, 0,1 mmol), HCl a 5N (3,4mL), ácido fórmico (0,343 mL) como descrito no método 5 Etapa D.
[000639] Produção: 0,056 g (20,2 %); MS m/z 280,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 4,10-4,13 (m, H); 4,78-4,83 (m, H); 5,68-5,72 (m, H); 7,20-7,23 (m, 2H); 7,27-7,31 (m, 2H); 7,35-7,37 (m, 2H); 7,427,45 (m, H); 7,55-7,56 (m, H); 8,12 (s, H); 12,37 (br s, H) HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 7,87min (100 %).Exemplo 68: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-isopropiloxazolidin-2- ona
[000640] O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4- isopropiloxazolidin-2-ona (0,065 g, 0,5 mmol), 4-iodobenzeno-1,2- diamina (0,117 g, 0,5 mmol), iodeto de cobre (I) (0,010 g, 0,05 mmol), fluoreto de césio (0,276 g, 1 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,006 mL, 0,05 mmol), ortoformiato de trietila (3 mL) como descrito no método 5 Etapa D.
[000641] Produção: 0,012 g (9,8 %); MS m/z 246,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 0,71-0,72 (m, 3H); 0,79-0,81 (m, 3H); 1,851,90 (m, H); 4,20-4,24 (m, H); 4,38-4,42 (m, H); 4,55-4,59 (m, H); 7,25 (bs, H); 7,51-7,66 (m, 2H); 8,20 (s, H); 12,41-12,45 (m, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 7,09 min (96,7 %).Exemplo 69: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-benziloxazolidin-2-ona
[000642] O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4- benziloxazolidin-2-ona (0,089 g, 0,5 mmol), 4-iodobenzeno-1,2- diamina (0,117 g, 0,5 mmol), iodeto de cobre (I) (0,010 g, 0,05 mmol), fluoreto de césio (0,276 g, 1 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,006 mL, 0,05 mmol), ortoformiato de trietila (3 mL) como descrito no método 5 Etapa D.
[000643] Produção: 0,036 g (24,5 %); MS m/z 294,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 2,75-2,91 (m, 2H); 4,11-4,15 (m, H); 4,334,37 (m, H); 4,88-4,91 (m, H); 7,13-7,26 (m, 5H); 7,32-7,40 (m, H); 7,54-7,68 (m, H); 7,74-7,79 (m, H); 8,20-8,22 (m, H); 12,43-12,48 (m, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 8,93min (96,5 %).Exemplo 70: (4S,5R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4,5-difeniloxazolidin- 2-ona
[000644] O composto foi sintetizado iniciando de (4S,5R)-4,5-difenilo- xazolidin-2-ona (0,479 g, 2 mmol), 4-bromobenzeno-1,2-diamina (0,374 g, 2 mmol), iodeto de cobre (I) (0,038 g, 0,2 mmol), carbonato de potássio (0,553 g, 4 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,024 mL, 0,2 mmol), HCl a 5N (5,8 mL), ácido fórmico (0,582 mL) como descrito no método 5 Etapa D.
[000645] Produção: 0,235 g (33,1 %); MS m/z 356,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 6,09 (d, H, J=8,3 Hz); 6,20 (d, H, J=8,3 Hz); 6,95-7,16 (m, 10H); 7,40 (bs, H); 7,49 (d, H, J=8,7 Hz); 7,73 (s, H); 8,15 (s, H); 12,40 (bs, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 11,67 min (94,9 %).Exemplo 71:(4S,5S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-metil-4- feniloxazolidin-2-ona
Figure img0098
Etapa A:
[000646] Carbamato de etila (2,14 g, 24 mmol) foi dissolvido em 27 mL de 1-propanol e 47,5 mL de NaOH aquoso recentemente preparado a 0,5 M foram adicionados. A reação foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (2,36 g, 12 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. (DHQ)2PHAL (0,156 g, 0,2 mmol) e (E)-prop-1-enilbenzeno (1,04 mL, 8 mmol) dissolvidos em 19 mL de 1-propanol foram adicionados, seguidos por di-hidrato de osmato de potássio (0,074 g, 0,2 mmol) suspenso em 0,56 mL de NaOH aquoso a 0,5 M. A reação foi agitada a temperatura ambiente até a consumação completa do (E)-prop-1- enilbenzeno (controle de TLC). 60 mL de água foram adicionados e a mistura reacional foi extraída três vezes por meio de 60 mL de acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de heptano-acetato de etila .
[000647] Produção: 0,74 g (41,5 %); MS m/z 224,3 (M+H)+; HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 10,67 min (95,5 %).Etapa B:
[000648] 2 mmol do produto(0,446 g) obtido de Etapa A foramdissolvidos em uma solução a 0,2 M de hidróxido de sódio em metanol. A reação foi agitada ao refluxo até o controle de TLC indicar completa consumação. O solvente foi removido sob pressão reduzida e acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
[000649] Produção: 0,335 g (94,5 %); MS m/z 178,3 (M+H)+; HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 11,41 min (100 %).Etapa C:
[000650] Produto (0,335 g, 1,89 mmol) obtido de Etapa B foi fornecido junto com 4-bromobenzeno-1,2-diamina (0,353 g, 1,89 mmol), carbonato de potássio (0,522 g, 3,78 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,036 g, 0,19 mmol) em um frasco reacional. O frasco foi purgado com argônio e uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina (0,022 g, 0,19 mmol) em 10 mL de dioxano foi adicionada. A reação foi agitada ao refluxo durante 14 h. Após resfriamento para 45°C a mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de CELITE®, a almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10 %).
[000651] Produção: 0,362 g (67,7 %); MS m/z 284,1 (M+H)+; HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 9,53 min (99,7 %).
[000652] O produto obtido do acoplamento catalizado por cobre (I) foi dissolvido em 9,5 mL de HCl aquoso a 5 N e 0,954 mL de ácido fórmico foi adicionado. A reação foi agitada ao refluxo durante 1 hora após resfriamento para 0°C. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10 %).
[000653] Produção: 0,288 g (78,7 %);
[000654] Produção Total: 20,9 %; MS m/z 294,2 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,47 (d, 3H, J=5,8 Hz); 4,39-4,45 (m, H); 5,28 (d, H, J=7,1 Hz); 7,14-7,23 (m, 2H); 7,26-7,30 (m, 2H); 7,37-7,46 (m, 3H); 7,52 (s, H); 8,11 (s, H); 12,35 (bs, H); HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 9,86 min (100 %).Exemplo 72:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5,5-dimetil-4-feniloxazolidin-2-ona
[000655] O composto foi sintetizado iniciando de (S)-5,5-dimetil-4- feniloxazolidin-2-ona (0,25 g, 1,31 mmol), 4-bromobenzeno-1,2- diamina (0,245 g, 1,31 mmol), iodeto de cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmol), carbonato de potássio (0,362 g, 2,62 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,015 mL, 0,13 mmol), HCl a 5 N (6,5 mL), ácido fórmico (0,648 mL) como descrito no método 5 Etapa D.
[000656] Produção: 0,155 g (38,2 %); MS m/z 308,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 0,90 (s, 3H); 1,64 (s, 3H); 5,46 (s, H); 7,257,34 (m, 5H); 7,41 (s, H); 7,49-7,52 (m, H); 7,64-7,66 (m, H); 8,14 (s, H); 12,36 (bs, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 9,65 min (99,6 %).Exemplo 73:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(4-propoxifenil)oxazolidin-2-onaEtapa A:
[000657] O composto foi sintetizado iniciando de 4- propoxibenzaldeído (7,32 g, 44,6 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (21,34 g, 59,75 mmol), solução a 1 M de terc- butilato de potássio em THF (59,8 mL, 59,75 mmol) como descrito no método 5.
[000658] Produção: 6,13 g (84,7 %)Etapa B:
[000659] Produto obtido da etapa A (3 g, 18,48 mmol), carbamato de etila (4,94 g, 27,72 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (5,46 g, 27,72 mmol), (DHQ)2PHAL (0,72 g, 0,92 mmol), K2OsO4x2H2O (0,274 g, 0,74 mmol), NaOH aquoso a 0,5 M (112,8 mL, 56,4 mmol)
[000660] Produção: 3 g (61 %)Etapa C:
[000661] Produto obtido da etapa B (3 g, 10,16 mmol), NaOH aquoso a 0,2 M (300 mL).
[000662] Produção: 1,21 g (46 %)Etapa D:
[000663] Produto obtido da etapa C (1,16 g, 5,25 mmol), 4- bromobenzeno-1,2-diamina (0,982 g, 5,25 mmol), iodeto de cobre (I) (0,1 g, 0,525 mmol), carbonato de potássio (1,451 g, 10,5 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,064 mL, 0,525 mmol), HCl a 5 N (162 mL), ácido fórmico (3,02 mL).
[000664] Produção: 0,650 g (47,5 %);
[000665] Produção Total: 9,2 % MS m/z 338,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 0,97 (t, 3H, J=7,5 Hz); 1,69-1,78 (m, 2H); 3,813,84 (m, 2H); 4,22-4,26 (m, H); 4,75-4,80 (m, H); 5,32-5,36 (m, H); 6,79-6,81 (m, 2H); 7,16-7,21 (m, 3H); 7,46 (d, H, J=7,5 Hz); 7,60 (d, H, J=2,1 Hz); 7,90 (s, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 10,67 min (98 %).Exemplo 74:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)oxazolidin-2-ona
[000666] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A
[000667] n-Butil lítio a 1,7 M (21,4 mL, 36,5 mmol), brometo de trifenil fosfônio (9,8 g, 27,43 mmol), 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carbaldeído (3,0 g, 18,29 mmol), Produção: 1,6 g (54,05 %).Etapa B
[000668] Benzilcarbamato (4,3 g, 28,7 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,5 M (1,1 g em 55 mL), (DHQ)2PHAL (360 mg, 0,46 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (130 mg, 0,37 mmol), produto de Etapa A (1,5 g, 9,25 mmol), produção 900 mg (33 %) Etapa C
[000669] Cloreto de tionila (1,6 mL, 21,88 mmol), produto de Etapa B (900 mg, 2,73 mmol), Produção: 500 mg (83,33 %)Etapa D
[000670] Produto de Etapa C (500 mg, 2,26 mmol, 1,2-diamino-4- iodo benzeno (530 mg, 2,26 mmol), fluoreto de césio (515 mg, 3,39 mmol), iodeto de cobre (42 mg, 0,22 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (27 mg, 0,22 mmol). Produção: 180 mg (24,65 %), em seguida o produto acima (100 mg), ácido fórmico (3 mL), produção 75 mg (75 %)
[000671] Conversão em sal de HCl: Base livre (75 mg, 0,22 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,22 mL). Produção: 45 mg (54,21 %), MS m/z 338,2 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,42 (s, H); 7,91 (s, H); 7,78-7,76 (m, H); 7,60-7,58 (m, H); 6,92 (s, H); 6,876,79 (br m, 2H); 5,75-5,72 (m, H); 4,84-4,80 (m, H); 4,15-4,13 (m, 5H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 9,01 min (99,49 %).Exemplo 75: (S)-4-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6- il)oxazolidin-2-ona
[000672] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5.Etapa A
[000673] n-Butil lítio a 1,5 M (28,95 mL, 66,60 mmol), brometo de metil trifenil fosfônio (23,79 g, 66,60 mmol), piperonal (5,0 g, 33,30 mmol). Produção: 3,6 g (73 %)Etapa B
[000674] Benzilcarbamato (6,0 g, 40,5 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,5 M (30 mL), (DHQ)2PHAL (530 mg, 0,5 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (200 mg, 0,4 mmol), produto de Etapa A (2,0 g, 13,5 mmol). Produção: 980 mg (23 %)Etapa C
[000675] Cloreto de tionila (1,66 mL, 22,85 mmol), produto de Etapa B (0,9 g, 2,85 mmol). Produção: 450 mg (76,2 %) Etapa D
[000676] Produto de Etapa C (450 mg, 2,17 mmol), 1,2-diamino-4- bromo benzeno (406 mg, 2,17 mmol), fluoreto de césio (659 mg, 4,34 mmol), iodeto de cobre (62 mg, 0,32 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (50 mg,0,43 mmol). Produção: 250 mg (36,7 %), em seguida o produto acima (230 mg), ácido fórmico (5 mL). Produção: (100 mg, 40 %)
[000677] Conversão em sal de HCl: Base livre (100 mg, 0,31 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,4 mL, 0,37 mmol). Produção: 35 mg, MS m/z 324,2 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,41 (s,H); 7,90 (s, H); 7,77-7,75 (m, H); 7,59-7,56 (m, H); 7,04 (s, H); 6,91- 6,84 (br m, 2H); 5-97-5,96 (m, 2H); 5,78-5,74 (m, H); 4,85-4,81 (m, H);4,19-4,15 (m, H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 8,99 min (98,77 %).Exemplo 76,77:3-( 1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4,5-bis(4-
Figure img0099
Etapa A
[000678] Cloreto de tionila (5,75 mL, 77,30 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 2-(4-propoxifenil)acético (3 g, 15,5 mmol) em clorofórmio (30 mL) a 0°C e agitado durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer cloreto de ácido como óleo. Uma solução de cloreto de ácido (3 g, 14,15 mmol) em diclorometano foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de tricloreto de alumínio (2,22 g, 16,7 mmol) e propóxi benzeno (1,75 g, 12,86 mmol) em diclorometano (30 mL) a 0°C e agitada durante 4 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturada, água, solução de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter composto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 10 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 2,5 g (51,86 %) do produto como sólido.Etapa B
[000679] Nitrito de t-butila (0,93 mL, 7,76 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do produto de Etapa A (2 g, 6,41 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) a 0°C e agitado durante 10 min. HCl a 5 M em iso-1-propanol (10 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional a 0°C e agitado durante 4 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio saturada e acetato de etila. Camada orgânica separada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter composto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 20 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 1,5 g (68,80 %) do produto como sólido.Etapa C
[000680] 10 % de PdC (800 mg) foram adicionados a uma soluçãoagitada do produto de Etapa B (1,5 g, 4,40 mmol), clorofórmio (6,6 mL, 88,25mol) em etanol (20 mL) foi hidrogenado durante durante a noite a 75 psi em um aparato par. A mistura reacional foi filtrada através de almofada de celita, lavada com etanol e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter composto sólido que foi agitado em pentano durante 15 min e o sólido precipitado foi filtrado e secado em vácuo para fornecer 1,4 g (97,22 %) do produto como sólido.Etapa D
[000681] Trifosgênio (800 mg, 2,70 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa C (1,75 g, 5,40 mmol) em diclorometano (20 mL) a 10°C. Trietilamina (1,2 mL, 8,12 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0°C e agitado durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter 1,2 g (63,82 %) do produto como sólido branco.Etapa E
[000682] Uma mistura do produto de Etapa D (750 mg, 2,11 mmol), 1, 2-diamino 4-bromo benzeno (400 mg,2,11 mmol), fluoreto de césio (650 mg,4,3 mmol) e iodeto de cobre (60 mg, .32 mmol) em 1, 4- dioxano (20 mL) foi purgada com gás de argônio durante 15 min. 1, 2- diaminociclo-hexano (40 mg, .35 mmol) foi adicionado à mistura reacional, purga continuada por mais 5 min e agitada durante a noite a 110-115°C em um tubo selado. A mistura reacional foi filtrada através de almofada de celita, lavada com clorofórmio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 4 % de metanol em clorofórmio como eluente para fornecer 650 mg (66,80 %) do produto como sólido.Etapa F
[000683] Uma mistura do produto de Etapa E (650 mg) e ácido fórmico (10 mL) foi agitada 1 h a 70-80°C e mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio saturado e clorofórmio. Camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Este foi purificado por HPLC preparativa. Produção: 170 mgEtapa G
[000684] 140 mg do produto de Etapa F foram purificados por HPLCquiral.
[000685] Coluna: CHIRALPAK IA (250x4,6mm); 5μ
[000686] Fase móvel: Hexano: Etanol (75:25)
[000687] Taxa de fluxo: 18 mL/min
[000688] O mL preparativo obtido foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água, salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Produção 60 mg (9 %) de diastereômero, 1,60 mg (9 %) de diastereômero 2.Diastereômero 1* HCl
[000689] HCl a 1 M em éter (16 mL) foi adicionado a uma solução agitada da base livre de Etapa G (60 mg, 0,13 mmol) em acetona (3 mL) a 5°C e agitado 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e codestilada com água. Produção: 50 mg (73,52 %). MS m/z 472,4 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,50 (bs, 1H); 9,41 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,66(d, 1H); 6,98 (d, 2H); 6,87 (d, 2H); 6,73(d, 2H); 6,64(d, 2H); 6,156,07 (m, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,73(t, 2H); 1,66-1,58 (m, 4H); 0,94-0,85(m, 6H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 16,99 min (100 %).Diastereômero 2* HCl
[000690] HCl a 1 M em éter (16 mL) foi adicionado a uma solução agitada da base livre de Etapa G (60 mg, 0,13 mmol) em acetona (3 mL) a 5°C e agitado 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e codestilada com água. produção 50 mg (73,52 %), MS m/z 472,4 (M+H)+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 14,50 (bs, 1H); 9,34 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,76(d, 1H); 7,66(d, 1H); 6,98 (d, 2H); 6,87 (d, 2H); 6,73 (d, 2H); 6,64 (d, 2H); 6,15-6,07 (m, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,73 (t, 2H); 1,66-1,58 (m, 4H); 0,94-0,85 (m, 6H),;HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 16,96 min (100 %)Exemplo 78, 79: 3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-fenil-4-(4-propoxifenil)oxazolidin-2-ona
Figure img0100
Etapa A
[000691] Uma mistura de 4-propóxi acetofenona (20 g, 0,12 mol), enxofre (17,5 g, 0,27 mol), morfolina (75 mL, 0,9 mol) e ácido p- tolueno sulfônico (2 g) foi agitada durante 5 h a 130°C. A mistura reacional foi vertida em 500 mL de água gelada e agitada durante a noite. O sólido precipitado foi filtrado e secado em vácuo para obter composto bruto. O composto bruto e 10 % de hidróxido de potássio em etanol (400 mL) foram refluxados durante a noite. Etanol foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e acidificado (PH~2) usando HCl a 4 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado em vácuo para obter composto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 20 % de acetato de etila em éter de petróleo. Produção: 9 g (40,90 %) Etapa B
[000692] Cloreto de tionila (9,6 mL, 129 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa A (5 g, 25,8 mmol) em clorofórmio (60 mL) a 0°C e agitado durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer cloreto de ácido como óleo. Uma solução de cloreto de ácido (5 g, 23,6 mmol) em benzeno (20 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de tricloreto de alumínio (4 g, 30,66 mmol) em benzeno (30 mL) a 0°C e agitada durante 4 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturada, água, solução de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter composto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 10 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 2 g de produto (30,75 %) como sólido. Etapa C
[000693] Nitrito de t-butila (1 mL, 8,5 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do produto de Etapa B (1,8 g, 7,08 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) a 0°C e agitado durante 10 min. HCl a 5 M em isopropanol (10 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional a 0°C e agitado durante 4 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio saturada e acetato de etila. Camada orgânica separada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 20 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 1,4 g (70 %) de produto como sólido.Etapa D
[000694] 10 % de PdC (700 mg) foram adicionados a uma solução agitada do produto de Etapa C (1,4 g, 4,50 mmol), clorofórmio (7,5 mL, 90 mmol) em etanol (20 mL) e hidrogenados durante a noite a 75 psi em um aparato Parr. A mistura reacional foi filtrada através de almofada de celita, lavada com etanol e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto sólido, que foi agitado em pentano durante 15 min, o sólido precipitado foi filtrado e secado em vácuo para fornecer 1,3 g (97,74 %) de produto como sólido.Etapa E
[000695] Trifosgênio (720 mg, 2,34 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa D (1,3 g, 4,8 mmol) em diclorometano (20 mL). Trietilamina (1 mL, 7,22 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0°C e agitado durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter 1 g (70,42 %) do produto como sólido branco.Etapa F
[000696] Uma mistura do produto de Etapa F (750 mg, 2,53 mmol), 1, 2-diamino 4-bromo benzeno (480 mg,2,53 mmol), fluoreto de césio (760 mg,5 mmol) e iodeto de cobre (80 mg, .42 mmol) em 1, 4-dioxano (20 mL) foi purgada com gás de argônio durante 15 min. 1,2- Diaminociclo-hexano (50 mg, .43 mmol) foi adicionado à mistura reacional, purga continuada por mais 5 min e agitada durante a noite a 110-115°C em um tubo selado. A mistura reacional foi filtrada através de almofada de celita, lavada com clorofórmio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 4 % de metanol em clorofórmio como eluente para fornecer 700 mg (70 %) do produto como sólido.Etapa G
[000697] Uma mistura do produto de Etapa F (700 mg) e ácido fórmico (10 mL) foi agitada 1 h a 70-80°C e mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio saturado e clorofórmio. A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Este foi purificado por HPLC preparativa usando as seguintes condições para fornecer os diastereômeros mistos.
[000698] Coluna: Gemini C18 (50x30 mm) 10μ
[000699] Fase móvel: Acetato de amônio a 10 m (Aq) MetanolT%B: 0/50, 3/50, 12/80, 18/80, 18,1/50Taxa de fluxo: 35 mL/Min.
[000700] Os mL's preparativos obtidos foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água, salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 200 mg do produto como sólido. Separação dos diastereômeros
[000701] 150 mg da mistura de diastereômeros foram purificados porHPLC quiral usando as seguintes condições.
[000702] Coluna: CHIRALPAK IA (250x4,6mm); 5μ
[000703] Fase móvel: Hexano: Etanol (70:30)
[000704] Taxa de fluxo: 128 mL/min
[000705] Os mL's preparativos obtidos foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água, salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 70 mg (9,85 %) de diastereômero 1 e diastereômero 2 como sólido.Conversão no sal de HCl
[000706] HCl a 1 M em éter (.2 mL) foi adicionado a uma solução agitada de diastereômero 1 (70 mg, 0,17 mmol) em acetona (3 mL) a 5°C e agitado 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e codestilada com água para fornecer 50 mg (65,87 %) de HCl de diastereômero 1 como sólido.
[000707] 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 14,50 (bs, 1H); 9,38 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,21-7,09 (m, 4H); 6,88 (d, 2H); 6,60 (d, 2H); 6,22-6,14 (q, 2H); 3,70 (t, 2H); 1,60-1,55 (m, 2H); 0,86 (t, 3H); MS= 414 (M+1)
[000708] HCl a 1 M em éter (.2 mL) foi adicionado a uma solução agitada de diastereômero 2 (70 mg, 0,17 mmol) em acetona (3 mL) a 5°C e agitado 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e codestilada com água para fornecer 50 mg (65,87 %) de HCl de diastereômero 2 como sólido.
[000709] 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 14,50 (bs, 1H); 9,44 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,20-7,09 (m, 5H); 6,88 (d, 2H); 6,60 (d, 2H); 6,22-6,14 (q, 2H); 3,70 (t, 2H); 1,62-1,53 (m, 2H); 0,86 (t, 3H); MS= 414 (M+1); HPLC~98,88 %.Exemplo 80:(S)-4-(4-(2-(piperazin-1-il)etóxi)fenil)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)oxazolidin-2-ona
[000710] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A
[000711] n-Butil lítio a 1,5 M (5,7mL, 11,97 mmol), brometo de metil trifenil fosfônio (3,4 g, 9,58 mmol), 4-(2-(4-tercbutil-oxicarbonil- piperazin-1-il)etóxi) benzaldeído (31,6 g, 4,79 mmol). Produção: 1,5 g (94,32 %)Etapa B
[000712] Hipoclorito de t-butila (1,6 mL, 20,93 mmol), benzilcarbamato (2,1 g, 20,45 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (0,55 g em 34 ml), (DHQ)2PHAL (170 mg, 0,22 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (66 mg, 0,28 mmol), Produto de Etapa A (1,50 g, 4,518 mmol), purificação por HPLC preparativa: coluna: Chiral pak ADH (19 x 250 mm) 10μ, fase móvel: hexano: álcool de isopropila (80:20), taxa de fluxo: 15 mL/min. Produção: 1,0 g de 76d (44,3 %) Etapa C
[000713] 10 % de PdC (100 mg), produto de Etapa B (600 mg,1,2024 mmol), balão de hidrogênio durante 2 h.: 1, 1-carbonildiimadazol (279 mg, 2,3012 mmol). Produção: 420 mg (92,4 %)Etapa D
[000714] Produto de Etapa C (420 mg, 1,0632 mmol), 1,2-diamino- 4- bromo benzeno (200 mg, 1,06 mmol), fluoreto de césio (240 mg, 1,59 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (20 mg), iodeto de cobre (20 mg). Produção: 110 mg (22 %).
[000715] Em seguida o produto acima (200 mg, 0,40 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico. Produção: 150 mg (73,9 %)
[000716] Conversão em sal de HCl: Base livre (60 mg, 0,14 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,3 mL, 0,3242 mmol). Produção: 40 mg, MS m/z 407,1 (M-H)+; 1H-RMN 400 mHz, CD3OD): δ 9,33 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,70 (dd, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,02 (d, 2H); 5,80 (t,1H); 4,88 (2H, fundido com solvente); 4,39 (s,2H); 4,26 (t,1H); 3,68-3,60 (m,8H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 1 4,51 min (100 %).Exemplo 81: (S)-4-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6- il)oxazolidin-2-ona
[000717] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5.Etapa A
[000718] n-Butil lítio a 1,5 M (11,4 mL, 17 mmol), brometo de metil trifenil fosfônio (6,0 g, 17 mmol), 4-(2-morfolinoetoxibenzaldeído) (2 g, 8,51 mmol). Produção: 1,6 g (80,8 %)Etapa B
[000719] Hipoclorito de t-butila (2,3 mL, 20,93 mmol), benzilcarbamato (3,20 g, 20,45 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (0,1 g em 6,4 mL), (DHQ)2PHAL (270 mg, 0,34 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (100 mg, 0,28 mmol), produto de Etapa A (1,60 g, 6,87 mmol). Produção: 1,0 g (36,23 %)Etapa C
[000720] Cloreto de tionila (1,5 mL, 20 mmol), produto de Etapa B (1,0 g, 2,5 mmol). Produção: 400 mg (54,79 %)Etapa D
[000721] Produto de Etapa C (400 mg, 0,73 mmol), 4-bromo 1,2- diamino benzeno (140 mg, 0,74 mmol), fluoreto de césio (166 mg, 1,09 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (0,3 mL), iodeto de cobre (10 mg). Produção: 200 mg (37,02 %).
[000722] Em seguida o produto acima (150 mg, 0,376 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico. Produção: 80 mg (52,28 %).
[000723] Conversão em sal de HCl: base livre (80 mg, 0,2 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,43 mL,0,43 mmol). Produção: 50 mg (53,76 %), MS m/z 409,3 (M+H)+; (400 mHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,38 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 5,80 (t,1H); 4,85 (t,1H); 4,37 (s,2H); 4,16 (t,1H); 3,84-3,89 (bs,5H); 3,48 (t,3H); 3,16 (bs,2H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 4,64 min (94,3 %). Exemplo 82:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(2,3-difluorofenil)oxazolidin-2-ona
[000724] O composto foi sintetizado de acordo com o método 6. Etapa A
[000725] Cianeto de potássio (5,7 g, 87,96 mmol), 2,3-difluoro benzaldeído (10,0 g, 70,368 mmol), carbonato de amônio (33,14 g, 211,10 mmol), água (125 mL: 75 mL). Produção: 10,0 g (67,0 %). Etapa B
[000726] Produto de Etapa A (10 g, 25,64 mmol), 10 % de NaOH (100 mL), produção 22,0 g.Etapa C
[000727] Cloreto de tionila (8 mL), produto de Etapa B (22,0 g bruto), metanol (100 mL). Produção: 5,0 g (35,15 %).Etapa D
[000728] Produto de Etapa C (5 g, 24,87 mmol), boroidreto de sódio (2,8 g, 74,62 mmol), etanol (100 mL). Produção: 4,0 g (92,96 %). Etapa E
[000729] Trietilamina (6,4 mL, 46,24 mmol), anidrido de Boc (6,8 mL, 30 mmol), produto de Etapa D (4,0 g, 23,12 mmol), diclorometano (100 mL). Produção 4,5 g bruto.Etapa F
[000730] Cloreto de tionila (3,9 mL, 52,744 mmol), produto de Etapa E (1,8 g, 6,593 mmol), tetra-hidrofurano (75 mL). Produção: 1,2 g (87,0 %) Etapa G
[000731] Produto de Etapa F (500 mg, 2,51 mmol), 1,2-diamino 4- iodo benzeno (460 mg, 2,51 mmol), fluoreto de césio (570 mg, 3,76 mmol), 1, 4-dioxano (15 mL), 1,2-diaminociclo-hexano (28 mg, 0,25 mmol), iodeto de cobre (45 mg, 0,25 mmol). Produção: 350 mg (45,6 %).
[000732] Produto de Etapa G (300 mg, 0,1 mmol), ácido fórmico (5 mL). Produção 150 mg (47,6 %).Conversão no cloridrato:
[000733] Éter-HCl a 1M (0,57mL, 0,57 mmol), base livre (150 mg, 0,47 mmol) em diclorometano (10 mL). Produção: 140 mg (84,9 %), MS m/z: 314 [M-1]; 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,41-7,14 (m, 3H); 6,12 (t, 1H); 4,92 (t, 1H); 4,37 (m, 1H); HPLC ([A]): ta 9,76 min (100 %)Exemplo 83:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(3-fluorofenil)oxazolidin-2-ona
[000734] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa B
[000735] Hipoclorito de t-butila (5,6 mL, 49,25 mmol), benzilcarbamato (7,42 g, 49,12 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (2,0 g em 125 mL), (DHQ)2PHAL (637mg, 0,82 mmol), 3-fluoro estireno (2,0 g, 16,37 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (240 mg, 0,65 mmol). Produção 1,01 g (21,13 %) Etapa C
[000736] Cloreto de tionila (2,3 mL, 31,50 mmol), produto de Etapa B (1,0 g, 3,46 mmol). Produção: 510 mg (81,47 %) Etapa D
[000737] Produto de Etapa C (500 mg, 2,76 mmol), 4-bromo-1,2- diamino benzeno (516 mg, 2,76 mmol), fluoreto de césio (630 mg, 4,14 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (47 mg, 0,41 mmol), iodeto de cobre (80 mg, 0,41 mmol). Produção: 130 mg (39,39 %). Em seguida o produto acima (450 mg, 1,56 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico. Produção: 450 mg (96,77 %)
[000738] Conversão em sal de HCl: Base livre (440 mg, 1,48 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (1,8 mL, 1,8 mmol). Produção: 60 mg (74 %), MS m/z 298,2 (M+H)+; 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 9,35 (bs, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,25-7,41 (m, 3H); 7,13-7,09 (m, 1H); 5,88 (t, 1H); 4,88 (t, 1H); 4,21 (q,1H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 8,93 min (100 %).Exemplo 84:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)oxazolidin-2-ona
[000739] O composto foi sintetizado de acordo com o método 6.Etapa A
[000740] 3-Fluoro-5-trifluorometil benzaldeído (200 mg, 1,041 mmol), cianeto de potássio (85 mg, 1,301 mmol), carbonato de amônio (490 mg, 3,123 mmol) etanol (5 mL), água (2 mL). Produção: 250 mg (91,58 %) Etapa B
[000741] Composto de Etapa A (250 mg, 0,954 mmol) em 10 % de hidróxido de sódio aquoso (5 mL). Produção: 900 mg.Etapa C
[000742] Cloreto de tionila (0,2 mL, 2,8489 mmol), composto de Etapa B (225 mg, 0,949 mmol), metanol (5 mL). Produção 150 mg (63,03 %).Etapa D
[000743] Boroidreto de sódio (45 mg, 1,195 mmol), produto de Etapa C (100 mg, 0,398 mmol), metanol (5 mL). Produção: 75 mg (85,23 %). Etapa E
[000744] Trietilamina (3,1 mL, 22,422 mmol), dicarbonato de di-terc- butila (2,8 mL, 12,332 mmol), produto de Etapa D (2,5 g, 11,211 mmol), diclorometano (50 mL), HPLC preparativa quiral: Coluna: ChiralPak AD-H (250x4,6mm) 5u, fase móvel: hexano: IPA: DEA (95:05:0,1), taxa de fluxo: 1,0 mL/min. UV: 265 nm, temp 25 OC, produção 310 mg (8,61 %).Etapa F
[000745] Cloreto de tionila (0,55 mL, 7,678 mmol), produto de Etapa D (310 mg, 0,9598 mmol), tetra-hidrofurano (10 mL). Produção: 200 mg (83,68 %).Etapa G
[000746] Produto de Etapa F (300 mg, 1,205 mmol), 4-bromo- 1,2,diaminobenzeno (225 mg, 1,205 mmol), fluoreto de césio (275 mg, 1,807 mmol), iodeto de cobre (23 mg, 0,121 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), 1,2-diamino ciclo-hexano (14 mg, 0,121 mmol). Produção: 210 mg (49,07 %).
[000747] Produto de Etapa G (210 mg, 0,592 mmol), ácido fórmico (5 mL). Produção: 175 mg (81,40 %).Conversão no cloridrato:
[000748] HCl a 1 M em éter (0,20 mL, 0,247 mmol), base livre (75 mg, 0,206 mmol), acetona (3 mL). Produção: 75 mg (90,36 %). MS m/z: 366 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 500 MHz): δ 9,36 (bs, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,80-7,75 (m, 3H); 7,74 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 6,07 (t, 1H); 4,91 (t, 1H); 4,25 (t, 1H); HPLC ([A]): ta 8,72 min (96,47 %)Exemplo 85: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(3-clorofenil)oxazolidin- 2-ona
[000749] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5.Etapa A
[000750] n-Butil lítio a 1,5 M (28,5 mL, 42,7 mmol), brometo de metil trifenil fosfônio (11,44 g, 32,02 mmol), 3-cloro benzaldeído (3 g, 21,35 mmol). Produção: 1,6 g (54,20 %).Etapa B
[000751] Benzilcarbamato (5 g, 33,69 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (1,3 g em 79 mL), (DHQ)2PHAL (420 mg, 0,54 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (160 mg, 0,43 mmol), produto de Etapa A (1,5 g,10,86 mmol). Produção: 850 mg (25,75 %) Etapa C
[000752] Cloreto de tionila (1,74 mL, 23,6 mmol), produto de Etapa B (900 mg, 2,95 mmol). Produção: 450 mg (77,58 %)Etapa D
[000753] Produto de Etapa C (330 mg, 1,67 mmol), 1, 2-diamino 4- iodo benzeno (390 mg, 1,67 mmol), fluoreto de césio (380 mg, 2,51 mmol), 1, 2-diaminociclo-hexano (21 mg, 15 mmol), iodeto de cobre (35 mg,15 mmol). Produção: 110 mg (22 %). Em seguida o produto acima (70 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico. Produção: 55 mg (76,38 %)
[000754] Conversão em sal de HCl: Base livre (55 mg, 0,17 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,17mL). Produção: 35 mg (57,37 %), MS m/z 314,1 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,42 (br s, H); 7,94 (s, H); 7,78-7,76 (m, H); 7,60-7,55 (m 2H); 7,39-7,36 (br m, 3H); 5,91-5,87 (m, H); 4,91-4,86 (m, H); 4,24-4,20 (m, H), , HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 10,51 min (97,16 %).Exemplo 86: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(4-clorofenil)oxazolidin- 2-ona
[000755] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5.Etapa A
[000756] n-Butil lítio a 1,5 M (21 mL, 21,135 mmol), brometo de metil trifenil fosfônio (19,06 g, 53,35 mmol), 4-cloro benzaldeído (5 g, 35,56 mmol). Produção: 2,5 g (50,9 %).Etapa B
[000757] Benzilcarbamato (1,5 g, 10,869 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (1,3 g em 81 mL), (DHQ)2PHAL (420 mg, 0,54 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (160 mg, 0,43 mmol), produto de Etapa A (1,5 g, 10,869 mmol). Produção: 1,2 g (36,19 %).Etapa C
[000758] Cloreto de tionila (2,3 mL, 31,47 mmol), produto de Etapa B (1,2 g, 3,934 mmol). Produção: 0,6 g (50,1 %).Etapa D
[000759] Produto de Etapa C (400 mg, 2,03 mmol), 1, 2-diamino 4- iodo benzeno (390 mg, 2,03 mmol), fluoreto de césio (460 mg, 3,04 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (23 mg, 0,2 mmol), iodeto de cobre (38 mg, 0,203 mmol). Produção: 340 mg (55,2 %). Em seguida o produto acima (300 mg, 0,99 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico 5 mL. Produção: 170 mg (54,86 %)
[000760] Conversão em sal de HCl: Base livre (170 mg, 0,54 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,65 mL). Produção: 120 mg (63,5 %), MS m/z 314,1 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,34 (s, H); 7,90 (s, H); 7,75-7,73 (m, H); 7,56-7,54 (m, H); 7,47-7,40 (br m, 4H); 5,89-5,86 (m, H); 4,90-4,86 (m, H); 4,21-4,18 (m, H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 10,56 min (94,89 %).Exemplo 87:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-[4-(3-clorofenil)fenil]oxazolidin-2-ona
[000761] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5.Etapa A
[000762] n-Butil lítio a 1,5 M (31,2 mL, 46 mmol), brometo de fenil magnésio metila (16,50 g, 46 mmol), 4-(3-clorofenil) benzaldeído (5 g, 23 mmol). Produção: 3,5 g (70,99 %).Etapa B
[000763] 1,3Dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2-diona (2,8 g, 14,20 mmol), t-butilcarbamato (3,3 g, 28,30 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,5 M (58 mL), (DHQ)2PHAL (182 mg, .25 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (140 mg, 0,38 mmol), produto de Etapa A (2 g, 9,35 mmol). Produção: 600 mg (18,51 %)Etapa C
[000764] Cloreto de tionila (0,55 mL, 4,67 mmol), produto de Etapa B (300 mg, 0,57 mmol). Produção: 150 mg (65,21 %)Etapa D
[000765] Produto de Etapa C (260 mg, 0,73 mmol), 1,2-diamino 4- bromo benzeno (140 mg, .74 mmol), carbonato de potássio (250 mg, 1,85 mmol), iodeto de cobre (14 mg), 1, 155 mg (42,34 %).
[000766] Em seguida o produto acima (150 mg), trietilortoformiato (1 mL), foi purificado por HPLC preparativa quiral Coluna: CHIRALPAK 1A (250x4,6mm); 5μ, fase móvel: hexano: EtOH: DEA (70:30:0,1), taxa de fluxo: 18 mL/min, U.V:254 nm, Produção: 55 mg (36,66 %), MS m/z 390,2 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (s, H); 1,68-1,66 (m, 4H); 7,59-7,57 (m, H); 7,51-7,49 (m, 3H); 7,47-7,38 (br m, 2H); 7,32-7,30 (m, H); 5,85--5,81 (m, H); 4,89-4,85 (m, H); 4,21-4,17 (m, H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 14,40 min (100 %)Exemplo 88:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-[3-(3-clorofenil)fenil]oxazolidin-2-ona
[000767] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A
[000768] n-Butil lítio a 1,5 M (31 mL, 46 mmol), brometo de fenil magnésio metila (16,5 mmol, 46 mmol), 3-(3-clorofenil)-benzaldeído (5 g, 23 mmol). Produção: 3,6 g (72,72 %)Etapa B
[000769] 1,3-Dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,-diona (1,4 g,7,10mmol), t-butilcarbamato (1,7 g,14,50 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,5 M (29 mL), (DHQ)2PHAL (95 mg,.12 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (70 mg), produto de Etapa A (1 g, 4,6 mmol). Produção: 610 mg (37,62 %)Etapa C
[000770] Cloreto de tionila (1 mL, 13,78 mmol), produto de Etapa B (600 mg, 1,73 mmol). Produção: 420 mg (88,98 %)Etapa D
[000771] Produto de Etapa C (300 mg, 1,10 mmol), 1, 2-diamino 4- iodo benzeno (210 mg,1,12 mmol), fluoreto de césio (340 mg,2,20 mmol), iodeto de cobre (35 mg,.15 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (21mg,.15 mmol). Produção: 250 mg (60 %), em seguida o produto acima (230 mg), trietilortoformiato (.5 mL). Produção: 100 mg (41,66 %)
[000772] Conversão em sal de HCl: Base livre (80 mg, .2 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,2 mL). Produção: 50 mg (57,47 %), MS m/z 390,2 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,34 (br s, H); 7,94 (s, H); 7,84 (s, H); 7,75-7,73 (m 2H); 7,63-7,61 (m, 3H); 7,51-7,42 (br m, 4H); 5,95-5,91 (m, H); 4,94-4,90 (m, H); 4,32-4,28 (m, H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 14,32 min (100 %).Exemplo 89: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(4-(4-fenilpiperazin-1- il)fenil)oxazolidin-2-ona
[000773] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A
[000774] n-Butil lítio a 1,5 M (3,2M; 12,9 mL, 41,35 mmol), brometo de metil trifenil fosfônio (11,0 g, 31,01 mmol), 4-(4-fenilpiperazin-1- il)fenil carbaldeído (5,5 g, 20,67 mmol). Produção: 2,6 g (47,7 %) Etapa B
[000775] Hipoclorito de t-butila (2,9 mL, 25,41 mmol), benzilcarbamato (3,9 g, 25,83 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (1,0 g em 58 mL), (DHQ)2PHAL (320 mg, 0,41 mmol), produto de Etapa A (2,2 g,8,33 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (100 mg, 0,28 mmol). Também purificação por HPLC preparativa, produção 550 mg (15,32 %) Etapa C
[000776] Cloreto de tionila (0,75 mL, 10,20 mmol), produto de Etapa B (550 mg, 1,27 mmol). Produção: 280 mg (68,29 %) Etapa D
[000777] Produto de Etapa C (250 mg, 0,77 mmol), 1, 2-diamino 4- iodo benzeno (180 mg, 0,77 mmol), fluoreto de césio (170 mg, 1,15 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (10 mg,0,09 mmol), iodeto de cobre (14 mg,0,07 mmol). Produção: 130 mg (39,39 %)
[000778] Em seguida o produto acima (120 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico. Produção: 80 mg (66,66 %)
[000779] Conversão em sal de HCl: Base livre (70 mg, 0,16 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,2 mL, 0,20 mmol). Produção: 60 mg (74 %), 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): 9,48 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,25-7,30 (m, 4H); 7,02-6,97 (m, 5H); 5,74 (t, 1H); 4,84 (t, 1H); 4,18 (t, 3H); 3,29 (s, 7H);MS=440 (M+1)Exemplo 90: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)oxazolidin-2-ona
[000780] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A
[000781] n-Butil lítio a 1,5 M (20 mL, 29,42 mmol), brometo de metil trifenil fosfônio (110,50 g, 29,42 mmol), 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil carbaldeído (3 g, 14,70 mmol). Produção: 2 g (67,3 %)Etapa B
[000782] Benzilcarbamato (4,48 g, 29,70 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (60,5 mL, 30,2 mmol)), (DHQ)2PHAL (385 mg, 0,50 mmol), produto de Etapa A (2 g, 9,90 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (145 mg, 0,40 mmol). Outra purificação por HPLC preparativa, produção 1 g (27,39 %)Etapa C
[000783] Cloreto de tionila (0,8 mL, 10,84 mmol), produto de Etapa B (0,5 g, 1,35 mmol). Produção: 170 mg (48,57 %)Etapa D
[000784] Produto de Etapa C (350 mg, 1,34 mmol), 1,2-diamino 4- iodo benzeno (250 mg, 1,34 mmol), fluoreto de césio (300 mg, 2,01 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (12 mg, 0,34 mmol), iodeto de cobre (25 mg, 0,134 mmol). Produção: 130 mg (26,53 %)
[000785] Em seguida o produto acima (120 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico. Produção: 70 mg (58,33 %)
[000786] Conversão em sal de HCl: Base livre (70 mg, 0,18 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,4 mL, 0,408 mL). Produção: 55 mg (67,07 %), MS m/z 378,4 (M+H)+, 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,51 (s, 3H); 2,76 (s, 2H); 3,05-3,07 (m, 2H); 3,42 (s, 2H); 3,75-3,77 (m, 2H); 4,14-4,18 (m, H); 4,82-4,86 (m, H); 5,74-5,78 (m, H); 6,94-6,96 (m, 2H); 7,29-7,31 (m, 2H); 7,59-7,61 (m, H); 7,76-7,78 (m, H); 7,927,93 (m, H); 9,55 (s, H); 11,25 (bs, H), HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 5,23min (96,7 %)Exemplo 91: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(3-(4-fenilpiperazin-1- il)fenil)oxazolidin-2-ona
[000787] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5.Etapa A
[000788] n-Butil lítio (1,3M; 12 mL, 15,13 mmol), brometo de metil trifenil fosfônio (5,40 g, 15,13 mmol), 3-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil) carbaldeído (2,0 g, 7,52 mmol). Produção: 1,8 g (92,78 %).Etapa B
[000789] Hipoclorito de t-butila (2,3 mL, 20,45 mmol), benzilcarbamato (3,10 g, 20,45 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (830 mg em 54mL), (DHQ)2PHAL (265 mg, 0,34 mmol), produto de Etapa A (1,80 g,6,80 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (100 mg, 0,28 mmol). Também purificação por HPLC preparativa. Produção; 425 mg (14 %)Etapa C
[000790] Cloreto de tionila (0,81 mL, 10,81 mmol), produto de Etapa B (400 mg, 1,35 mmol). Produção: 200 mg (68,96 %)Etapa D
[000791] Produto de Etapa C (200 mg, 0,62 mmol), 1,2-diamino 4- iodo benzeno (115 mg, 0,62 mmol), fluoreto de césio (190 mg,1,24 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (10 mg,0,09 mmol), iodeto de cobre (17mg,0,09 mmol). Produção: 130 mg (50 %)
[000792] Em seguida o produto acima (120 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico. Produção: 100 mg (81,96 %)
[000793] Conversão em sal de HCl: Base livre (100 mg, 0,23 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,5 mL, 0,5 mmol). Produção: 65 mg (56,53 %), MS m/z 440,4 (M+H)+, 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 9,52 (s, 1H); 7,96(s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,65(t, 3H); 7,77-7,20 (m, 5H); 7,02-6,96 (m,2H); 6,87 (d,1H); 5,79 (t, 1H); 4,86 (t, 1H); 4,19 (t, 1H); 3,42 (bs, 8H), HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 11,36min (100 %)Exemplo 92: (S)-3-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-feniloxazolidin- 2-ona
[000794] O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de (S)-4-feniloxazolidin-2-ona (1 equiv., 0,163 g, 1 mmol), 4- iodobenzeno-1,2-diamina (1 equiv., 0,234 g, 1 mmol), iodeto de cobre (I) (0,1 equiv., 0,019 g, 0,1 mmol), fluoreto de césio (2 equiv., 0,304 g, 2 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv., 0,012 mL, 0,1 mmol). Os sólidos foram fornecidos juntos em um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio. Uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina em 4 mL de dioxano foi adicionada ao frasco. A reação foi agitada a 95°C durante 20 horas, antes da reação ser resfriada para 45°C e filtrada por meio de uma almofada de celita. A almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto intermediário foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10 %, o produto elui em cerca de 5 %). Produção: 0,215 g (80 %); MS m/z 270,3 (M+H)+
[000795] O (S)-3-(3,4-diaminofenil)-4-feniloxazolidin-2-ona foidissolvido em 12 mL de ortoacetato de trietila e a reação foi agitada a 150°C durante 0,5 h antes da reação ser resfriada. O excesso de ortoacetato de trietila foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando gradiente de clorofórmio- metanol (0^10 %), seguido por HPLC preparativa usando umgradiente de água-acetonitrila com 0,04 % de ácido trifluoroacético.
[000796] Produção: 0,095 g (23,3 %); MS m/z 294,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ 2,67 (s, 3H); 4,16-4,20 (m, H); 4,85-4,89 (m, H); 5,79-5,83 (m, H); 7,24-7,40 (m, 5H); 7,49 (dd, H, 3J=9,1 Hz, 4J=2,1 Hz); 7,63 (d, H, 3J=9,1 Hz); 7,76 (d, H, 4J=2,1 Hz), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 8,69min (100 %).Exemplo 93:(S)-4-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-propoxifenil)morfolin-3-ona
Figure img0101
Etapa A:
[000797] Uma solução a 1 M de terc-butóxido de potássio (41,7mL, 41,7 mmol) em THF foi adicionada a uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfônio (14,89 g, 41,7 mmol) em 100 mL de THF a 0°C sob atmosfera de argônio. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada durante 10 minutos. Depois disso a reação foi resfriada para 0°C novamente, uma solução de 4-propoxibenzaldeído (4,92 mL, 31,1 mmol) em 70 mL de THF foi adicionada. A reação foi agitada a temperatura ambiente até o controle de TLC (heptano/clorofórmio 1:1) indicar uma consumação completa do aldeído. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (hexano/clorofórmio 8:2).
[000798] Produção: 16,5 g (94,6 %) Etapa B:
[000799] Carbamato de terc-butila (9,08 g, 77,5 mmol) foi dissolvido em 100 mL de 1-propanol e NaOH aquoso a 0,38 M (198 mL, 75,2 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente antes de 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina- 2,4-diona (7,56 g, 38,4 mmol) ser adicionado e a reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. (DHQ)2PHAL (1,17 g, 1,5 mmol) dissolvido em 100 mL de 1-propanol foi adicionado. Depois disso 1-propóxi-4-vinilbenzeno (4,055 g, 25 mmol) obtido de etapa A dissolvida em 200 mL de 1-propanol foi adicionado seguido por di- hidrato de osmato de potássio (0,368 g, 1 mmol) suspenso em 2 mL de NaOH aquoso a 0,38 M (0,76 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente até a consumação completa do estireno (controle de TLC). Água (170 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi extraída três vezes por meio de 250 mL de acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash usando um gradiente de heptano-acetato de etila. O produto elui em cerca de 25 por cento de acetato de etila.
[000800] Produção: 5,49 g (74,4 %); MS m/z 296,3 (M+H)+ Etapa C:
[000801] 2-Hidróxi-1-(4-propoxifenil)etilcarbamato de (S)-terc-butila (0,47 g, 1,59 mmol) e carbonato de césio (0,673 g, 1,91 mmol) foram dados em um frasco reacional e 15 mL de acetonitrila foram adicionados. A mistura foi agitada e 2-bromoacetato de etila (0,332 mL, 3 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 100°C durante 2 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, antes de 50 mL de água e 15 mL de tampão (pH7) serem adicionados. A mistura foi neutralizada usando ácido clorídrico aquoso a 1 N. A camada aquosa foi extraída três vezes com 50 mL de acetato de etila. A camada orgânicas foi combinada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de hexano-acetato de etila (0^40 %).
[000802] Produção: 0,11 g (18,1 %); MS m/z 382,4 (M+H)+ Etapa D:
[000803] 2-(2-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-(4-propoxifenil)etóxi)acetato de (S)-etila (0,11 g, 0,29 mmol) obtido de Etapa C foi dissolvido em 3 mL de diclorometano e 0,6 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado à solução agitada. A desproteção Boc foi monitorada por TLC. Após a desproteção ser concluída, o solvente foi removido e o óleo foi novamente adotado em 3 mL de THF, 0,725 mL de diisopropiletilamina e um excesso de carbonato de potássio foram adicionados à solução. A reação foi agitada a 50°C durante 18 horas. O solvente foi removido e o óleo foi novamente adotado em 10 mL de diclorometano e lavado com salmoura (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de heptano-acetato de etila (0^ 100 %).
[000804] Produção: 0,044 g (64,5 %); MS m/z 236,2 (M+H)+ Etapa E:
[000805] O produto final foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de (S)-5-(4-propoxifenil)morfolin-3-ona (0,044 g, 0,19 mmol), 4-iodobenzeno-1,2-diamina (0,044 g, 0,19 mmol), iodeto de cobre (I) (0,004 g, 0,019 mmol), fluoreto de césio (0,058 g, 0,38 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,0025 mL, 0,019 mmol). Os sólidos foram fornecidos juntos em um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio. Uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina em 2 mL de dioxano foi adicionada ao frasco. A reação foi agitada a 95°C durante 4 dias, antes da reação ser resfriada para 45°C e filtrada por meio de uma almofada de celita. A almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto intermediário foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10 %)
[000806] Produção: 0,01 g (15 %); MS m/z 342,2 (M+H)+
[000807] O (S)-4-(3,4-diaminofenil)-5-(4-propoxifenil)morfolin-3-ona foi dissolvido em 0,5 mL de ortoformiato de trietila e a reação foi agitada a 150°C durante 0,5 h antes da reação ser resfriada. O excesso de ortoacetato de trietila foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de HPLC usando gradiente de água-acetonitrila com 0,04 % de ácido trifluoroacético.
[000808] Produção: 0,003 g (0,26 %); MS m/z 352,4 (M+H)+; HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 10,57min (100 %).Exemplo 94: 3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(4-propoxifenil)-1,3-oxazinan-2-ona
[000809] O composto foi sintetizado de acordo com o método 7.Etapa A:
[000810] O composto foi sintetizado como um sal de trifluoroacetato iniciando de 4-propoxibenzaldeído (3,16 mL, 20 mmol), ácido malônico (2,08 g, 20 mmol), acetato de amônio (3,08 g, 40 mmol). Produção: 2,17 g (48,6 %) Etapa B:
[000811] Produto obtido da etapa A (2,15 g, 9,6 mmol), solução a 2 M de hidreto de alumínio de lítio (7,2 mL, 14,4 mmol). Produção:1,61 g (80,1 %) Etapa C:
[000812] Produto obtido da etapa B (1,61 g, 7,7 mmol), di(1H- imidazol-1-il)metanona (1,622 g, 10 mmol). Produção: 0,9 g (49,7 %) Etapa D:
[000813] Produto obtido da etapa C (0,45 g, 1,91 mmol), 4- iodobenzeno-1,2-diamina (0,448 g, 1,91 mmol), iodeto de cobre (I) (0,036 g, 0,19 mmol), carbonato de potássio (0,528 g, 3,82 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,023 mL, 0,19 mmol), ortoformiato de trietila (10 mL). Produção: 0,018 g (2,7 %);
[000814] Produção Total: 0,52 %; MS m/z 352,4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 0,89-0,93 (m, 3H); 1,60-1,69 (m, 2H); 2,022,09 (m, H); 2,51-2,58 (m, H); 3,80-3,83 (m, 2H); 4,25-4,31 (m, H); 4,36-4,41 (m, H); 5,23-5,25 (m, H); 6,80 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,24 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,37-7,39 (m, H); 7,61-7,67 (m, 2H); 9,08 (s, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 10,63min (100 %).Exemplo 95: (S)-3-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-feniloxazolidin-2-ona
[000815] O composto foi sintetizado iniciando de 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,099 g, 0,5 mmol), iodeto de cobre (I) (0,010 g, 0,05 mmol), fluoreto de césio (0,152 g, 1 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,006 mL, 0,05 mmol) como descrito no método 5 Etapa D.
[000816] Produção: 0,045 g (32,2 %); MS m/z 280,1 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 4,12-4,16 (m, H); 4,82-4,86 (m, H); 5,76-5,79 (m, H); 7,24-7,41 (m, 8H); 7,76 (s, H); 8,41 (d, H, J=7,5 Hz), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 7,73min (100 %).Exemplo 96:(4S,5R)-3-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4,5-difeniloxazolidin-2-ona
[000817] O composto foi sintetizado iniciando de 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,099 g, 0,5 mmol), iodeto de cobre (I) (0,010 g, 0,05 mmol), carbonato de potássio (0,138 g, 1 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,006 mL, 0,05 mmol) como descrito no método 5 Etapa D.
[000818] Produção: 0,057 g (32,1 %); MS m/z 356,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 6,15 (d, H, J=7,9 Hz); 6,24 (d, H, J=7,9 Hz); 6,97-6,99 (m, 2H); 7,03-7,16 (m, 8H); 7,38 (s, H); 7,43-7,45 (m, 2H); 7,81 (s, H); 8,48 (d, H, J=7,1 Hz), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 12,07min (99,5 %).Exemplo 97: (4S,5R)-3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4,5-difeniloxazolidin- 2-ona
[000819] O composto foi sintetizado iniciando de 6- bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,197 g, 1 mmol), iodeto de cobre (I) (0,019 g, 0,1 mmol), fluoreto de césio (0,304 g, 2 mmol), ciclo-hexano- 1,2-diamina (0,012 mL, 0,1 mmol) como descrito no método 5 Etapa D.
[000820] Produção: 0,033 g (9,3 %); MS m/z 356,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 6,06 (d, H, J=8,3 Hz); 6,25 (d, H, J=8,3 Hz);6,96-6,98 (m, 2H); 7,01-7,16 (m, 8H); 7,4 (s, H); 7,45-7,52 (m, 2H); 8,00 (s, H); 8,96 (bs, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 11,28 min (93,9 %).Exemplo 98:(S)-3-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-(4-propoxifenil)oxazolidin-2-ona
[000821] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5.Etapa A:
[000822] O composto foi sintetizado iniciando de 4- propoxibenzaldeído (7,32 g, 44,6 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (21,34 g, 59,75 mmol), solução a 1 M de terc- butilato de potássio em THF (59,8 mL, 59,75 mmol). Produção: 6,13 g (84,7 %)Etapa B:
[000823] Produto obtido da etapa A (3 g, 18,48 mmol), carbamato de etila (4,94 g, 27,72 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (5,46 g, 27,72 mmol), (DHQ)2PHAL (0,72 g, 0,92 mmol), K2OsO4x2H2O (0,274 g, 0,74 mmol), NaOH aquoso a 0,5 M (112,8 mL, 56,4 mmol). Produção: 3 g (61 %)Etapa C:
[000824] Produto obtido da etapa B (3 g, 10,16 mmol), NaOH aquoso a 0,2 M (300 mL). Produção:1,21 g (46 %)Etapa D:
[000825] Produto obtido da etapa C (0,376 g, 1,7 mmol), 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,335 g, 1,7 mmol), iodeto de cobre (I) (0,033 g, 0,17 mmol), fluoreto de césio (0,52 g, 3,4 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,021 mL, 0,17 mmol). Produção: 0,335 g (58,4 %)
[000826] Produção Total: 8,7 %; MS m/z 338,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 0,92 (t, 3H, J=7,5 Hz); 1,62-1,70 (m, 2H); 3,833,87 (m, 2H); 4,12-4,16 (m, H); 4,80-4,84 (m, H); 5,71-5,74 (m, H); 6,89 (d, 2H, J=8,7); 7,26 (d, H, J=7,5 Hz); 7,31-7,38 (m, 3H); 7,48 (br s, H); 7,83 (br s, H); 8,46 (br s, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 11,20 min (95 %).Exemplo 99:(S)-4-(4-clorofenil)-3-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxazolidin-2-ona
[000827] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A:
[000828] O composto foi sintetizado iniciando de 4-clorobenzaldeído (0,42 g, 3 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (1,428 g, 4 mmol), solução a 1 M de terc-butilato de potássio em THF (4 mL, 4 mmol).
[000829] Produção: 0,12 g (28,9 %)Etapa B:
[000830] Produto obtido da etapa A (0,12 g, 0,869 mmol), carbamato de etila (0,24 g, 2,695 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,261 g, 1,326 mmol), (DHQ)2PHAL (0,034 g, 0,043 mmol), K2OsO4x2H2O (0,034 g, 0,034 mmol), NaOH aquoso a 0,41 M (6,5 mL, 2,652 mmol).
[000831] Produção: 0,12 g (56,8 %)Etapa C:
[000832] Produto obtido da etapa B (0,1 g, 0,411 mmol), metanol a 0,2 M, NaOH (11,25 mL, 2,25 mmol). Produção: 0,07 g (86,2 %)Etapa D:
[000833] Produto obtido da etapa C (0,07 g, 0,355 mmol), 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,07 g, 0,355 mmol), iodeto de cobre (I) (0,007 g, 0,036 mmol), fluoreto de césio (0,108 g, 0,71 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,005 mL, 0,036 mmol). Produção: 0,098 g (88 %)
[000834] Produção Total: 12,5 %; MS m/z 314,0 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 4,12-4,15 (m, H); 4,80-4,85 (m, H); 5,78-5,82 (m, H); 7,23-7,25 (m, H); 7,30 (s, H); 7,38-7,44 (m, 5H); 7,77 (s, H); 8,42 (d, H, J=7,5 Hz), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 10,35min (96,8 %).Exemplo 100: 3-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-(4-propoxifenil)-1,3-oxazinan-2-ona
[000835] O composto foi sintetizado de acordo com o método 7.Etapa A:
[000836] O composto foi sintetizado iniciando de 4- propoxibenzaldeído (3,16 mL, 20 mmol), ácido malônico (2,08 g, 20 mmol), acetato de amônio (3,08 g, 40 mmol). Produção: 2,17 g (48,6 %)Etapa B:
[000837] Produto obtido da etapa A (2,15 g, 9,6 mmol), solução a 2 M de hidreto de alumínio de lítio (7,2 mL, 14,4 mmol). Produção: 1,61 g (93,8 %)Etapa C:
[000838] Produto obtido da etapa B (1,61 g, 7,7 mmol), di(1H- imidazol-1-il)metanona (1,499 g, 9,2 mmol). Produção: 0,9 g (49,7 %) Etapa D:
[000839] Produto obtido da etapa C (0,45 g, 1,91 mmol), 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,376 g, 1,91 mmol), iodeto de cobre (I) (0,036 g, 0,19 mmol), carbonato de potássio (0,528 g, 3,82 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,023 mL, 0,19 mmol). Produção: 0,210 g (31,3 %)
[000840] Produção Total: 6,1 %; MS m/z 352,3 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,87-0,91 (m, 3H); 1,58-1,67 (m, 2H); 2,05-2,12 (m, H); 2,49-2,57 (m, H); 3,79-3,82 (m, 2H); 4,20-4,26 (m, H); 4,35-4,40 (m, H); 5,45-5,47 (m, H); 6,81 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,24 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,47 (d, H, J=7,9 Hz); 7,75 (s, H); 7,96 (s, H); 8,10 (s, H); 8,65 (d, H, J=7,9 Hz), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 9,73min (100 %).Exemplo 101: 5-(2-fenilpirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol
[000841] O composto foi sintetizado de acordo com o método 8 iniciando de 5(6)-bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2- diddo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pd2dba3 (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e 4-fenilpirrolidina (176 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,071 g (27,0 %); MS m/z: 264,4 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 500 MHz): δ 1,76-1,81 (m, 1H); 1,93-1,98 (m, 2H); 2,35-2,44 (m, 1H); 3,34-3,39 (m, 1H); 3,713,75 (m, 1H); 4,73-4,75 (m, 1H); 6,39 (br s, 1H); 6,42-6,44 (m, 1H); 7,17-7,35 (m, 6H); 7,83 (s, 1H); 11,80 (br s, 1H); HPLC ([A]): ta 13,23 min (95,7 %)Exemplo 102: 5-(2-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol
[000842] O composto foi sintetizado de acordo com o método 8iniciando de 5(6)-bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2- diddo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pd2dba3 (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e 2-(4-metoxifenil)-pirrolidina (214 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,060 g (20,5 %); MS m/z: 294,2 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 500 MHz): δ 1,74-1,77 (m, 1H); 1,92-1,97 (m, 2H); 2,32-2,38 (m, 1H); 3,333,36 (m, 1H); 3,68-3,72 (m, 4H); 4,67-4,69 (m, 1H); 6,39 (br s, 1H); 6,43-6,44 (m, 1H); 6,81-6,88 (m, 2H); 7,13-7,15 (m, 2H); 7,27-7,29 (m, 1H); 7,83 (s, 1H); 11,80 (br s, 1H); HPLC ([A]): ta 13,39 min (91,3 %) Exemplo 103: 5-(2-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol
[000843] O composto foi sintetizado de acordo com o método 8 iniciando de 5(6)-bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2- diciclo-hexilfosfino-2‘-(N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pd2dba3 (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e 2-(4-fluorfenil)-pirrolidina (199 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,103 mg (36,7 %); MS m/z: 282,5 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 500 MHz): δ 1,73-1,79 (m, 1H); 1,91-1,97 (m, 2H); 2,35-2,43 (m, 1H); 3,33-3,38 (m, 1H); 3,71-3,74 (m, 1H); 4,74-4,76 (m, 1H); 6,38 (br s, 1H); 6,41-6,43 (m, 1H); 7,08-7,12 (m, 2H); 7,25-7,28 (m, 2H); 7,33-7,35 (m, 1H); 7,83 (s, 1H); 11,81 (br s, 1H); HPLC ([A]): ta 13,69 min (95,6 %)Exemplo 104: 5-(2-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol
[000844] O composto foi sintetizado de acordo com o método 8iniciando de 5(6)-bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2- diciclo-hexilfosfino-2‘-(N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pd2dba3 (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e 2-(4-clorfenil)-pirrolidina (220 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,083 g (27,9 %); MS m/z: 293,3 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 500 MHz): δ 1,76-1,80 (m, 1H); 1,91-2,00 (m, 2H); 2,36-2,42 (m, 1H); 3,33-3,38 (m, 1H); 3,71-3,74 (m, 1H); 4,73-4,75 (m, 1H); 6,42-6,44 (m, 2H); 7,25-7,27 (m, 2H); 7,30-7,32 (m, 1H); 7,33-7,35 (m, 2H); 7,88 (s, 1H); 11,90 (br s, 1H); HPLC ([A]): ta 14,66 min (94,8 %)Exemplo 105: 5-(2-benzilpirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol
[000845] O composto foi sintetizado de acordo com o método 8 iniciando de 5(6)-bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2- diciclo-hexilfosfino-2‘-(N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pd2dba3 (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e 2-benzilpirrolidina (194 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,101 g (36,5 %); MS m/z: 278,2 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 500 MHz): δ 1,78-1,83 (m, 2H); 1,88-1,90 (m, 2H); 2,53-2,55 (m, 1H); 2,96-2,99 (m, 1H); 3,11-3,16 (m, 1H); 3,36-3,40 (m, 1H); 3,91-3,94 (m, 1H); 6,65-6,67 (m, 2H); 7,21-7,24 (m, 1H); 7,28-7,34 (m, 4H); 7,45-7,46 (m, 1H); 7,90 (s, 1H); 11,89 (br s, 1H); HPLC ([A]): ta 13,93 min (90,4 %)Exemplo 106: 5-(2-(4-clorobenzil)pirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol
[000846] O composto foi sintetizado iniciando de 5(6)- bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2-diciclo-hexilfosfino-2‘- (N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pd2dba3 (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e 2-(4-clorobenzil)- pirrolidina (234 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,04 g (1,3 %); MS m/z: 312,1 [M+H]+; HPLC [A]: ta 15,49 (92,2 %)Exemplo 107: 5-(2-(4-fluorobenzil)pirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol
[000847] O composto foi sintetizado de acordo com o método 8iniciando de 5(6)-bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2- diciclo-hexilfosfino-2‘-(N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pd2dba3 (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e 2-(4-fluorobenzil)-pirrolidina (216 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,086 g (29,1 %); MS m/z: 296,6 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 500MHz): δ 1,76-1,90 (m, 4H); 2,54-2,59 (m, 1H); 2,92-2,95 (m, 1H); 3,10-3,15 (m, 1H); 3,35-3,38 (m, 1H); 3,91-3,94 (m, 1H); 6,68-6,69 (m, 2H); 7,11-7,15 (m, 2H); 7,29-7,32 (m, 2H); 7,43-7,45 (m, 1H); 7,92 (s, 1H); 11,91 (br s, 1H); HPLC ([A]): ta 15,18 (96,3 %)Exemplo 108: 5-(pirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol
[000848] O composto foi sintetizado de acordo com o método 8 iniciando de 5(6)-bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2- diciclo-hexilfosfino-2‘-(N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pd2dba3 (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) epirrolidina (91 mg; 0,077 ml; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,054 g(28,9 %); MS m/z: 188,3 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 500 MHz): δ1,95-1,97 (m, 4H); 3,21-3,24 (m, 4H); 6,55-6,56 (m, 2H); 7,38-7,40 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); HPLC [A]): ta 8,72 min (82,3 %) Exemplo 109: 5-(2-(4-metoxibenzil)pirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol
[000849] O composto foi sintetizado iniciando de 5(6)- bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2-diciclo-hexilfosfino-2‘- (N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pd2dba3 (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e oxalato de 2-(4- metoxibenzil)-pirrolidina (337 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.) e bis(trimetilsilil)amida de lítio (solução a 1 M em THF; 3,3 ml; 3,3 mmol; 3,3 eq.); Produção: 0,06 g (1,9 %); MS m/z: 308,2 [M+H]+; HPLC (Gradiente 3): ta 14,07 (98,9 %)Exemplo 110: 3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-(4-clorofenil)tiazolidin-4- ona
[000850] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,133 g, 1,0 mmol), pcloro-benzaldeído (0,141 mL, 1,0 mmol), ácido mercapto acético (0,138 g, 1,5 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 Etapa A. produção:194 mg (58 %), MS m/z: 330,3 (M+H)+, HPLC [A]): ta 5,82 min (91 %)Exemplo 111: 3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-feniltiazolidin-4-ona
[000851] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,133 g, 1,0 mmol), benzaldeído (0,306 mL, 3,0 mmol), ácido mercapto acético (0,276 g, 2,0 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 Etapa A. Produção: 118 mg (40 %), MS m/z: 296,3 (M+H)+, HPLC [A]): ta 5,72 min (96 %)Exemplo 112: 3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-(4-fluorofenil)tiazolidin-4- ona
[000852] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,133 g, 1,0 mmol), 4-fluoro-benzaldeído (0,108 mL, 1,0 mmol), ácido mercapto acético (0,138 g, 1,5 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 Etapa A. Produção: 69 mg (22 %), MS m/z: 314,3 (M+H)+, HPLC [A]): ta 5,86 min (97 %)Exemplo 113: 3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-(naftalen-1-il)tiazolidin-4- ona
[000853] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,133 g, 1,0 mmol), 4-naftalen-1-il carbaldeído (0,157mL, 1,0 mmol), ácido mercapto acético (0,157 g, 1,5 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 Etapa A. Produção: 54 mg (15,6 %), MS m/z: 346,3 (M+H)+, HPLC [A]): ta 6,86 min (95 %)Exemplo 114: 3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-(4-fenoxifenil)tiazolidin-4- ona
[000854] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,133 g, 1,0 mmol), 4-4-fenoxifenil carbaldeído (0,175 mL, 1,0 mmol), ácido mercapto acético (0,157 g, 1,5 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 Etapa A. Produção: 173 mg (44,7 %), MS m/z: 388,3 (M+H)+, HPLC [A]): ta 5,86 min (99 %)Exemplo 115:3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazolidin-4-ona
[000855] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,133 g, 1,0 mmol), 2,6-difluoro-benzaldeído (0,142 mg, 1,0 mmol), ácido mercapto acético (0,157 g, 1,5 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 Etapa A. Produção: 208 mg (62,8 %), MS m/z: 332,3 (M+H)+, HPLC [A]): ta 5,76 min (97 %)Exemplo 116: 3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-(tiofen-3-il)tiazolidin-4-ona
[000856] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,133 g, 1,0 mmol), 2,6-2-tienil carbaldeído (0,092 mL, 1,0 mmol), ácido mercapto acético (0,157 g, 1,5 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 Etapa A. Produção: 203 mg (70,7 %), MS m/z: 302,3 (M+H)+, HPLC [A]): ta 5,68 min (97 %)Exemplo 117: 3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-metil-2-feniltiazolidin-4- ona
[000857] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,133 g, 1,0 mmol), 2,6-benzaldeído (0,204 mL, 2,0 mmol), ácido 2-mercapto propiônico (0,280 g, 3,0 mmol), DCC (0,248 mg, 1,2 mmol), de acordo com o método 9 Etapa A. Produção: 115 mg (37,2 %), MS m/z: 310,3 (M+H)+, HPLC [A]): ta 6,32 min (100 %)Exemplo 118: 3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-feniltiazolidina-4-tiona
[000858] O composto foi sintetizado iniciando de Exemplo 110 (0,122 g, 0,29 mmol), reagente de Lawesson (0,6 g, 1,45 mmol), de acordo com o método 9 Etapa B. Produção: 44 mg (48,7 %), MS m/z: 312,3 (M+H)+, HPLC [A]): ta 7,32 min (87 %)Exemplo 119: 3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-(4-fenoxifenil)tiazolidina- 4-tiona
[000859] O composto foi sintetizado iniciando de Exemplo 113 (0,122 g, 0,284 mmol), reagente de Lawesson (0,575 g, 1,42 mmol), de acordo com o método 9 Etapa B. Produção: 58 mg (50,7 %), MS m/z: 404,3 (M+H)+, HPLC [A]): ta 6,45 min (87 %)Exemplo 120: 1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
[000860] O composto foi sintetizado de acordo com o método 10. Etapa A
[000861] Ácido 4-(4-fluorofenil)-4-oxobutanoico (196 mg; 1 mmol; 1 eq.), carbonildiimidazol (162 mg; 1 mmol; 1 eq.) e benzimidazol-5(6)- amina (133 mg; 1 mmol; 1 eq.); Produção: 0,189 g (60,8 %); MS m/z: 312,2 [M+H]+; HPLC ([A]): ta 10,45 min (81,9 %)Etapa B, C
[000862] Produção: 0,048 g (26,8 %); MS m/z: 296,2 [M+H]+; 1H- RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 2,02-2,10 (m, 1H); 2,67-2,82 (m, 3H); 5,395,43 (m, 1H); 6,95-6,99 (m, 2H); 7,21 (dd, 1H, 4J=2,1 Hz, 3J=8,7 Hz); 7,29-7,33 (m, 2H); 7,47 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,53 (d, 1H, 4J=2,1 Hz); 8,10 (s, 1H); HPLC ([A]): ta 11,47 min (97,4 %)Exemplo 121: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-metoxifenil)pirrolidin-2- ona
[000863] O composto foi sintetizado de acordo com o método 10. Etapa A
[000864] Ácido 4-(4-metóxi)-4-oxobutanoico (208 mg; 1 mmol; 1 eq.), carbonildiimidazol (162 mg; 1 mmol; 1 eq.) e benzimidazol-5(6)-amina (133 mg; 1 mmol; 1 eq.); Produção: 0,207 g (64,1 %); MS m/z:324,2[M+H]+; HPLC ([A]): ta 10,30 min (93,5 %) Etapa B, C
[000865] Mais purificação por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,019 g (9,7 %); MS m/z: 308,2 [M+H]+; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 2,03-2,11 (m, 1H); 2,64-2,83 (m, 3H); 3,69 (s, 3H); 5,42-5,45 (m, 1H); 6,79-6,82 (m, 2H); 7,20-7,23 (m, 2H); 7,58 (dd, 1H, 4J=2,1 Hz, 3J=9,1 Hz); 7,67 (d, 1H, 3J=9,5 Hz); 7,86 (d, 1H, 4J=2,1 Hz); 9,17 (s, 1H); HPLC ([A]): ta 9,65 min (100 %)Exemplo 122: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)pirrolidin- 2-ona
[000866] O composto foi sintetizado de acordo com o método 10. Etapa A
[000867] Ácido 4-oxo-4-(4-propoxifenil)butanoico (236 mg; 1 mmol; 1 eq.), carbonildiimidazol (162 mg; 1 mmol; 1 eq.) e benzimidazol-5(6)- amina (133 mg; 1 mmol; 1 eq.); Produção: 0,215 g (61,3 %); MS m/z: 352,3 [M+H]+; HPLC ([A]): ta 13,13 min (100 %) Etapa B, C
[000868] Mais purificação por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,023 g (11,2 %); MS m/z: 336,1 [M+H]+; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 0,97 (t, 3H, 3J=7,5 Hz); 1,67-1,75 (m, 2H); 2,05-2,08 (m, 1H); 2,662,80 (m, 3H); 3,82 (t, 2H, 3J=6,2 Hz); 5,41-5,44 (m, 1H); 6,78-6,81 (m, 2H); 7,18-7,21 (m, 2H); 7,56 (dd, 1H, 4J=2,1 Hz, 3J=9,1 Hz); 7,67 (d, 1H, 3J=9,1 Hz); 7,85 (d, 1H, 4J=2,1 Hz); 9,13 (s, 1H); HPLC ([A]): ta 12,44 min (100 %) Exemplo 123:1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)pirrolidin-2-ona
[000869] O composto foi sintetizado de acordo com o método 10.Etapa A
[000870] Ácido 4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxobutanoico(236 mg; 1 mmol; 1 eq.), carbonildiimidazol (162 mg; 1 mmol; 1 eq.) e benzimidazol-5(6)-amina (133 mg; 1 mmol; 1 eq.); Produção: 0,209 g (59,5 %); MS m/z: 352,3 [M+H]+; HPLC ([A]): ta 10,25 min (94,8 %) Etapa B, C
[000871] Mais purificação por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,028 g (14,1 %); MS m/z: 336,1 [M+H]+; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 2,00-2,08 (m, 1H); 2,64-2,83 (m, 3H); 4,13 (s, 4H); 5,36-5,39 (m, 1H); 6,70-6,72 (m, 1H); 6,74-6,76 (m, 2H); 7,60 (dd, 1H, 4J=1,7, 3J=9,1 Hz); 7,69 (d, 1H, 3J=9,1 Hz); 7,89 (d, 1H, 4J=1,7 Hz); 9,19 (s, 1H); HPLC ([A]): ta 9,77 min (96,1 %)Exemplo 124: 1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenilpirrolidin-2-ona
[000872] O composto foi sintetizado de acordo com o método 10. Etapa A
[000873] Ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico (178 mg; 1 mmol; 1 eq.),carbonildiimidazol (162 mg; 1 mmol; 1 eq.) e benzimidazol-5(6)-amina (133 mg; 1 mmol; 1 eq.); Produção: 0,198 g (67,6 %); MS m/z: 294,2 [M+H]+; HPLC ([A]): ta 10,66 min (87,9 %) Etapa B, C
[000874] Produção: 0,015 g (7,4 %); MS m/z: 278,1 [M+H]+; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 2,94-2,10 (m, 1H); 2,70-2,79 (m, 3H); 5,41-5,42 (m, 1H); 7,17-7,19 (m, 1H); 7,23-7,29 (m, 6H); 7,54-7,55 (m, 1H); 8,09 (s, 1H); HPLC ([A]): ta 9,64 min (91,5 %)Exemplo 125: 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-fenilisoindolin-1-ona
[000875] O composto foi sintetizado de acordo com o método 10, ácido 2-benzoilbenzoico (226 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (133 mg; 1 mmol), TFA (1 ml) e trietilsilano (0,322 ml; 2 mmol; 2 eq.); Produção: 0,074 g (22,8 %); MS m/z: 326,2 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 6,63 (s, 1H); 7,15-7,19 (m, 1H); 7,22-7,32 (m, 5H); 7,48-7,50 (m, 2H); 7,53-7,62 (m, 2H); 7,84-7,86 (m, 2H); 8,16 (s, 1H); 12,42 (br s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 11,89 min (96,2 %)Exemplo 126: 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(4-bifenil)isoindolin-1-ona
[000876] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11,
[000877] ácido 2-(4-fenilbenzoil)benzoico (1,0 g; 3,3 mmol), DCC (680 mg; 3,3 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (440 mg; 3,3 mmol), TFA (3,92 ml) e trietilsilano (0,624 ml; 3,92 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,120 g (9,1 %); MS m/z: 402,1 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 6,79 (s, 1H); 7,287,32 (m, 1H); 7,36-7,40 (m, 5H); 7,53- 7,60 (m, 5H); 7,63-7,66 (m, 1H); 7,72-7,74 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,76-7,79 (dd, 1H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 7,89- 7,91 (m, 1H); 8,17-8,18 (d, 1H, 4J=1,7 Hz); 9,06 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 15,20 min (97,0 %)Exemplo 127: 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)isoindolin-1- ona
[000878] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(4-fluorobenzoil)benzoico (244 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (133 mg; 1 mmol), TFA (1 ml) e trietilsilano (0,322 ml; 2 mmol; 2 eq.); Produção: 0,055 g (16,0 %); MS m/z: 344,1 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 6,65 (s, 1H); 7,047,09 (m, 2H); 7,30-7,33 (m, 2H); 7,37-7,51 (m, 2H); 7,54-7,63 (m, 3H); 7,84-7,86 (m, 2H); 8,17 (s, 1H); 12,43 (br s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 12,44 min (95,9 %)Exemplo 128: 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(3-fluorofenil)isoindolin-1- ona
[000879] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(4-fluorbenzoil)benzoico (225 mg; 0,92 mmol), DCC (189 mg; 0,92 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (122 mg; 0,92 mmol), TFA (0,25 ml) e trietilsilano (0,08 ml; 0,5 mmol; 2 eq.); Produção: 0,010 g (2,7 %); MS m/z: 343,4 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 6,67-6,68 (m, 1H); 6,99-7,02 (m, 1H); 7,11-7,12 (m, 1H); 7,16-7,18 (m, 1H); 7,27-7,31 (m, 1H); 7,36-7,37 (m, 1H); 7,40-7,47 (m, 1H); 7,53-7,58 (m, 2H); 7,607,63 (m, 1H); 7,85-7,86 (m, 2H); 8,17-8,18 (m, 1H); 12,44-12,45 (m, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 12,53 min (93,6 %)Exemplo 129:2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(3,5-difluorofenil)isoindolin-1-ona
[000880] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(3,5-difluorbenzoil)benzoico (900 mg; 3,4 mmol), DCC (701 mg; 3,4 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (453 mg; 3,4 mmol), TFA (12 ml) e trietilsilano (1,9 ml; 12 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,020 g (1,6 %); MS m/z: 361,3 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 6,77 (s, 1H); 7,06-7,11 (m, 1H); 7,13-7,15 (m, 2H); 7,44 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 7,58-7,61 (m, 1H); 7,64-7,68 (m, 1H); 7,76-7,79 (m, 2H); 7,89 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 8,18 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 13,07 min (99,6 %)Exemplo 130: 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(4-clorofenil)isoindolin-1- ona
[000881] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11,
[000882] ácido 2-(4-clorbenzoil)benzoico (261 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (133 mg; 1 mmol), TFA (1 ml) e trietilsilano (0,322 ml; 2 mmol; 2 eq.); Produção: 0,032 g (8,9 %); MS m/z: 360,2 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 6,66 (s, 1H); 7,30-7,33 (m, 4H); 7,39-7,58 (m, 2H); 7,54-7,63 (m, 3H); 7,85-7,87 (m, 2H); 8,17 (s, 1H); 12,44 (br s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 13,43 min (100 %)Exemplo 131:2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(3,4- diclorofenil)isoindolin-1-ona
[000883] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11,
[000884] ácido 2-(3,4-diclorobenzoil)benzoico (720 mg; 2,44 mmol), DCC (503 mg; 2,44 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (325 mg; 2,44 mmol), TFA (9,6 ml) e trietilsilano (1,53 ml; 9,6 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,007 g (0,73 %); MS m/z: 396,0 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 6,77 (s, 1H); 7,247,27 (m, 1H); 7,41 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 7,49-7,51 (m, 1H); 7,58-7,61 (m, 1H); 7,64-7,68 (m, 1H); 7,74-7,77 (m, 3H); 7,89 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 8,14 (br s, 1H); 9,15 (s, 1H); HPLC (Gradient 3): ta 14,24 min (100 %)Exemplo 132:2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoindolin-1-ona
[000885] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11.
[000886] O composto foi sintetizado iniciando de ácido 2-(3-cloro-5- fluorobenzoil)benzoico (920 mg; 3,3 mmol), DCC (681 mg; 3,3 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (439 mg; 3,3 mmol), TFA (12 ml) e trietilsilano (1,9 ml; 12 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,004 g (0,3 %); MS m/z: 378,2 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 6,76 (s, 1H); 7,22-7,29 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,42-7,44 (m, 1H); 7,58-7,62 (m, 1H); 7,64-7,68 (m, 1H); 7,737,76 (m, 2H); 7,88-7,90 (m, 1H); 8,13 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 14,24 min (100 %)Exemplo 133: 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(4-metoxifenil)isoindolin- 1-ona
[000887] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido2-(4-metoxibenzoil)benzoico (820 mg; 3,2 mmol), DCC (660 mg; 3,2 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (426 mg; 3,2 mmol), TFA (12 ml) e trietilsilano (1,9 ml; 12 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,044 g (3,9 %); MS m/z: 356,1 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,63 (s, 3H,); 6,65 (s, 1H); 6,78-6,81 (m, 2H); 7,18-7,20 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 7,54-7,65 (m, 1H); 7,61-7,65 (m, 1H); 7,72-7,73 (m, 2H); 7,87 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 8,12 (br s, 1H); 9,15 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 12,39 min (100 %)Exemplo 134: 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(4-propoxifenil)isoindolin- 1-ona
[000888] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11,
[000889] ácido 2-(4-propoxibenzoil)benzoico (430 mg; 1,5 mmol), DCC (309 mg; 1,5 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (200 mg; 1,5 mmol), TFA (1,5 ml) e trietilsilano (0,239 ml; 1,5 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,030 g (5,2 %); MS m/z: 384,0 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 0,84-0,91 (m, 3H); 1,58-1,67 (m, 2H); 3,77-3,80 (m, 2H); 6,64 (s, 1H); 6,77-6,80 (m, 2H);7,16-7,19 (m, 2H); 7,31 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 7,54-7,58 (m, 1H); 7,617,65 (m, 1H); 7,72 (br s, 2H); 7,87 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 8,11 (br s, 1H);9,12 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 14,00 min (100 %)Exemplo 135:2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)isoindolin-1-ona
[000890] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11,
[000891] ácido 2-(3-fluoro-4-metoxibenzoil)benzoico (390 mg; 1,42 mmol), DCC (293 mg; 1,42 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (189 mg; 1,42 mmol), TFA (0,8 ml) e trietilsilano (0,127 ml; 0,8 mmol; 4 eq.); Produção: 0,020 g (3,8 %); MS m/z: 374,2 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,68 (s, 3H); 6,54 (s, 1H); 6,97-7,02 (m, 2H); 7,07-7,10 (m, 1H); 7,30 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 7,36-7,49 (m, 2H); 7,51-7,54 (m, 1H);7,56-7,60 (m, 1H); 7,81-7,83 (m, 2H); 8,15 (s, 1H); 12,04 (br s, 1H); Produção: 0,020 g (25,0 %); HPLC (Gradiente 3): ta 12,94 min (94,4 %)Exemplo 136:2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)isoindolin-1-ona
[000892] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11,ácido
[000893] 2-(3,4-dimetoxibenzoil)benzoico (1,16 g; 4 mmol), DCC (825 mg; 4 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (533 mg; 4 mmol), TFA (15 ml) e trietilsilano (2,88 ml; 15 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,140 g (9,1 %); MS m/z: 385,4[M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,62 (s, 3H,); 3,64 (s, 3H); 6,61 (s, 1H); 6,79-6,81 (m, 2H); 6,88 (s, 1H); 7,37-7,39 (m, 1H); 7,547,58 (m, 1H); 7,62-7,65 (m, 1H); 7,76-7,79 (m, 2H); 7,86-7,88 (m, 1H); 8,13-8,14 (m, 1H); 9,19 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 11,51 min (100 %)Exemplo 137: 3-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)-2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)isoindolin-1-ona
[000894] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido
[000895] 2-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)benzoico (1,44 g; 4,2 mmol), DCC (870 mg; 4,2 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (560 mg; 4,2 mmol), TFA (5,4 ml) e trietilsilano (0,86 ml; 5,4 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,125 g (25,0 %); MS m/z: 370,0 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 5,89-5,90 (m, 2H); 6,62 (s, 1H), 6,76-7,77 (m, 1H); 6,78-6,80 (m, 1H); 6,85-6,88 (m, 1H); 7,33-7,35 (m, 1H); 7,54-7,58 (m, 1H); 7,62-7,66 (m, 1H); 7,75-7,76 (m, 2H); 7,85-7,87 (m, 1H); 8,14 (br s, 1H); 9,21 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 13,00 min (100 %)Exemplo 138: 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(4-fenoxifenil)isoindolin-1 - ona
[000896] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido
[000897] 2-(4-fenoxibenzoil)benzoico (1,0 g; 3,14 mmol), DCC (648 mg; 3,14 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (418 mg; 3,14 mmol), TFA (12 ml) e trietilsilano (1,9 ml; 12 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,040 g (3,1 %); MS m/z: 418,3[M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 6,71 (s, 1H); 6,84-6,86 (m, 2H); 6,90-6,92 (m, 2H); 7,10-7,14 (m, 1H); 7,29-7,35 (m, 5H); 7,55-7,59 (m, 1H); 7,64-7,67 (m, 1H); 7,75-7,76 (m, 2H); 7,88 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 8,16 (s, 1H); 9,19 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 15,53 min (100 %) Exemplo 139:2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4,7-dicloro-3-(4-metoxifenil)isoindolin-1-ona
[000898] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido
[000899] 2-(4-metoxibenzoil)-3,6-diclorobenzoico (430 mg; 1,32 mmol), DCC (272 mg; 1,32 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (176 mg; 1,32 mmol), TFA (0,36 ml) e trietilsilano (0,057 ml; 0,36 mmol; 4 eq.); Produção: 0,010 g (1,8 %); MS m/z: 424,1 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,60 (s, 3H); 6,47-6,49 (m, H); 6,70-6,72 (m, 2H); 7,097,11 (m, 2H); 7,27-7,53 (m, 2H); 7,61-7,62 (m, 2H); 7,65-7,72 (m, H); 8,15 (s, H); 12,41 (br s, H)Exemplo 140:2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5,6-dicloro-3-(4-metoxifenil)isoindolin-1-ona
[000900] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido
[000901] 2-(4-metoxibenzoil)-4,5-diclorobenzoico (495 mg; 1,52 mmol), DCC (313 mg; 1,52 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (202 mg; 1,52 mmol), TFA (0,36 ml) e trietilsilano (0,057 ml; 0,36 mmol; 4 eq.); Produção: 0,010 g (1,6 %); MS m/z: 424,1 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,61 (s, 3H); 6,54 (s, H); 6,76-6,78 (m, 2H); 7,15-7,17 (m, 2H); 7,37-7,51 (m, 2H); 7,56 (s, H); 7,77 (s, H); 8,04 (s, H); 8,15 (s, H); 12,43 (br s, H)Exemplo 141:2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5,6-dicloro-3-(4-propoxifenil)isoindolin-1-ona
[000902] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido
[000903] 2-(4-propoxibenzoil)-4,5-diclorobenzoico (15 mg; 0,04 mmol), DCC (10 mg; 0,04 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (5 mg; 0,04 mmol), TFA (0,08 ml) e trietilsilano (0,013 ml; 0,08 mmol; 4 eq.); Produção: 0,005 (27,7 %); MS m/z: 452,0 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 0,82-0,88 (m, 3H); 1,51-1,63 (m, 2H); 3,80-3,82 (m, 2H); 6,53 (s, H); 6,74-6,76 (m, 2H); 7,13-7,15 (m, 2H); 7,34-7,54 (m, 2H); 7,56 (s, H); 7,76 (s, H); 8,04 (s, H); 8,15 (s, H)Exemplo 142:(S)-2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)isoindolin-1-ona
[000904] O composto foi sintetizado de acordo com o método 12. Etapa B, C
[000905] Ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (724 mg; 4 mmol); [RhCl(C2H4)2]2 (12 mg; 0,031 mmol), (3aS, 6aS)-3,6-difenil-1,3a,4,6a- tetra-hidropentaleno (17 mg; 0,066 mmol), metil-2-(tosilimino- metil)benzoato (634 mg; 2 mmol) e TEA (0,56 ml; 4 mmol); Produção: 40 mg (7,4 %); MS m/z: 270,4 [M+H]+; 539,4 [2M+H]+; HPLC(Gradiente 3): ta 13,41 min (94,4 %) Etapa D
[000906] 4-Iodbenzen-1,2-diamina (23 mg; 0,1 mmol); 3-(3,4-dime- toxifenil)isoindolinona (29 mg; 0,11 mmol), iodeto de cobre (I) (2 mg; 0,01 mmol), diaminociclo-hexano (1 mg; 0,01 mmol) e fluoreto de césio (30 mg; 0,2 mmol); Produção: 0,015 g (39,0 %); MS m/z: 384,4 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,60 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 6,57 (s, 1H); 6,75-6,77 (m, 2H); 6,85-6,86 (m, 1H); 7,35 (d, 1H, 3J=7,1 Hz); 7,51-7,55 (m, 1H); 7,58-7,62 (m, 1H); 7,67-7,68 (m, 2H); 7,84 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 8,04 (s, 1H); 8,94 (br s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 11,52 min (99,6 %)Exemplo 143:(R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(3,4- dimetoxifenil)isoindolin-1-ona
[000907] O composto foi sintetizado de acordo com o método 12. Etapa B, C
[000908] Ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (724 mg; 4 mmol); [RhCl(C2H4)2]2 (12 mg; 0,031 mmol), (3aR, 6aR)-3,6-difenil-1,3a,4,6a- tetra-hidropentaleno (17 mg; 0,066 mmol), metil-2-(tosilimino- metil)benzoato (634 mg; 2 mmol) e TEA (0,56 ml; 4 mmol); Produção: 150 mg (27,9 %); MS m/z: 270,3 [M+H]+; 539,5 [2M+H]+; HPLC(Gradiente 3): ta 13,57 min (95,8 %)Etapa D
[000909] 4-Iodobenzen-1,2-diamina (117 mg; 0,5 mmol); 3-(3,4- dimetoxifenil)isoindolinona (148 mg; 0,55 mmol), iodeto de cobre (I) (10 mg; 0,05 mmol), diaminociclo-hexano (6 mg; 0,05 mmol) e fluoreto de césio (152 mg; 1 mmol); Produção: 0,032 g (16,6 %); MS m/z: 386,3 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,60 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 6,58 (s, 1H); 6,77-6,79 (m, 2H); 6,86 (s, 1H); 7,35 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 7,52-7,55 (m, 1H); 7,59-7,63 (m, 1H); 7,73-7,75 (m, 2H); 7,84 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 8,11 (s, 1H); 9,15 (br s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 11,46 min (99,5 %)Exemplo 144:(R)-2-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(4-propoxifenil)isoindolin-1-ona
[000910] O composto foi sintetizado de acordo com o método 12. Etapa B, C
[000911] Ácido 4-propoxifenilborônico (720 mg; 4 mmol); [RhCl(C2H4)2]2 (12 mg; 0,031 mmol), (3aR, 6aR)-3,6-difenil-1,3a,4,6a- tetra-hidropentaleno (17 mg; 0,066 mmol), metil-2-(tosilimino- metil)benzoato (634 mg; 2 mmol) e TEA (0,56 ml; 4 mmol); Produção: 152 mg (28,5 %); MS m/z: 268,3 [M+H]+; 535,6 [2M+H]+; HPLC(Gradiente 3): ta 18,67 min (89,7 %)Etapa D
[000912] 4-Iodbenzen-1,2-diamina (117 mg; 0,5 mmol); 3-(4- propoxifenil)isoindolinona (147 mg; 0,55 mmol), iodeto de cobre (I) (10 mg; 0,05 mmol), diaminociclo-hexano (6 mg; 0,05 mmol) e fluoreto de césio (152 mg; 1 mmol); Produção: 0,052 g (27,2 %); MS m/z: 384,4 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 0,85-0,89 (m, 3H); 1,59-1,63 (m, 2H); 3,76-3,78 (m, 2H); 6,62 (s, 1H); 6,76-6,78 (m, 2H); 7,15-7,17 (m, 2H); 7,29-7,30 (m, 1H); 7,54-7,61 (m, 2H); 7,72 (s, 2H); 7,84-7,86 (m, 1H); 8,10 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 14,56 min (99,3 %)Exemplo 145:(S)-2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(4-propoxifenil)isoindolin-1-ona
[000913] O composto foi sintetizado de acordo com o método 12. Etapa B, C
[000914] O composto foi sintetizado iniciando de ácido 4- propoxifenilborônico (720 mg; 4 mmol); [RhCl(C2H4)2]2 (12 mg; 0,031 mmol), (3aS, 6aS)-3,6-difenil-1,3a,4,6a-tetra-hidropentaleno (17 mg; 0,066 mmol), metil-2-(tosilimino-metil)benzoato (634 mg; 2 mmol) e TEA (0,56 ml; 4 mmol); Produção: 72 mg (13,5 %); MS m/z: 268,3 [M+H]+; 535,4 [2M+H]+; HPLC (Gradiente 3): ta 18,57 min (97,8 %) Etapa D
[000915] 4-Iodobenzen-1,2-diamina (47 mg; 0,2 mmol); 3-(4- propoxifenil)isoindolinona (59 mg; 0,22 mmol), iodeto de cobre (I) (4 mg; 0,02 mmol), diaminociclo-hexano (2 mg; 0,02 mmol) e fluoreto de césio (60 mg; 0,4 mmol); Produção: 0,016 g (20,5 %); MS m/z: 384,4 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 0,84-0,88 (m, 3H); 1,55-1,64 (m, 2H); 3,74-3,77 (m, 2H); 6,51 (s, H); 6,73-6,76 (m, 2H); 7,10-7,13 (m, 2H); 7,26 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 7,40-7,42 (m, 1H); 7,47-7,59 (m, 3H); 7,80-7,82 (m, 2H); 8,15 (s, 1H); 12,41 (br s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 14,35 min (100 %)Exemplo 146:(R)-2-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(4- clorofenil)isoindolin-1-ona
[000916] O composto foi sintetizado de acordo com o método 12.Etapa B, C
[000917] Ácido 4-clorofenilborônico (624 mg; 4 mmol), [RhCl(C2H4)2]2 (12 mg; 0,031 mmol), (3aR, 6aR)-3,6-difenil-1,3a,4,6a-tetra-hidropentaleno (17 mg; 0,066 mmol), metil-2-(tosilimino-metil)benzoato (634 mg; 2 mmol) e TEA (0,56 ml; 4 mmol); Produção: 113 mg (23,3 %); MS m/z: 244,4 [M+H]+; 487,5 [2M+H]+; HPLC (Gradiente 3): ta 17,05 min (100 %)Etapa D
[000918] 4-Iodobenzen-1,2-diamina (94 mg; 0,4 mmol); 3-(4-clorofe- nil)isoindolinona (107 mg; 0,44 mmol), iodeto de cobre (I) (8 mg; 0,04 mmol), diaminociclo-hexano (5 mg; 0,04 mmol) e fluoreto de césio (121 mg; 0,8 mmol); Produção: 0,020 g (13,9 %); MS m/z: 360,2 [M+H]+; 1H- RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 6,75 (s, 1H); 7,30-7,37 (m, H); 7,56-7,60 (m, 1H); 7,63-7,67 (m, 1H); 7,73-7,75 (m, 2H); 7,89 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 8,13 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 13,60 min (100 %)Exemplo 147:(S)-2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(4-clorofenil)isoindolin-1-ona
[000919] O composto foi sintetizado de acordo com o método 12. Etapa B, C
[000920] Ácido 4-clorfenilborônico (624 mg; 4 mmol), [RhCl(C2H4)2]2 (12 mg; 0,031 mmol), (3aS, 6aS)-3,6-difenil-1,3a,4,6a-tetra-hidropentaleno (17 mg; 0,066 mmol), metil-2-(tosilimino-metil)benzoato (634 mg; 2 mmol) e TEA (0,56 ml; 4 mmol); Produção: 112 mg (23,0 %); MS m/z: 244,3 [M+H]+; 487,4 [2M+H]+; HPLC (Gradiente 3): ta 17,24 min (100 %)Etapa D
[000921] 4-Iodobenzen-1,2-diamina (94 mg; 0,4 mmol); 3-(4- clorofenil)isoindolinona (107 mg; 0,44 mmol), iodeto de cobre (I) (8 mg; 0,04 mmol), diaminociclo-hexano (5 mg; 0,04 mmol) e fluoreto de césio (121 mg; 0,8 mmol); Produção: 0,029 g (20,3 %); MS m/z: 360,2 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 6,72 (s, 1H); 7,28-7,34 (m, 5H); 7,54-7,57 (m, 1H); 7,60-7,64 (m, 1H); 7,68-7,73 (m, 2H); 7,86 (d, 1H, 3J=7,1 Hz); 8,11 (s, 1H); 9,11 (br s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 13,50 min (99,1 %)Exemplo 148:1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-fenilciclo-hexil)imidazolidin-2-ona
[000922] O composto foi sintetizado como o sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (848 mg, 6,38 mmol), fenilciclo-hexil carbaldeído (1,0 g, 5,31 mmol)), TMSCN (1,39 mL, 10,63 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), di-(imidazol-1-il)metanona (812 mg, 5,01 mmol), como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa usando um gradiente de água-acetonitrila com 0,04 % de ácido trifluoroacético.
[000923] Produção: 0,092 g (4,0 %); MS m/z 361,2 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 8,53 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,29-7,14(m, 5H); 4,27 (t, 1H); 4,15-4,10 (m, 2H); 2,42 (t, 1H); 1,83-1,62 (m, 5H); 1,50-1,41 (m, 2H); 1,37-1,21 (m, 1H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 13,01min (98,6 %).Exemplo 149: 1 -(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(1 -fenilpiperidin-4-il)imidazolidin-2-ona
[000924] O composto foi sintetizado iniciando de 1H- benzo[d]imidazol-5-amina (0,400 g, 3 mmol), 1-fenilpiperidina-4- carbaldeído (0,570 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA 1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2.
[000925] Produção: 0,082 g (7,6 %); MS m/z 362,3 (M+H)+, 181,7 (M+2H)2+; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 1,63-1,80 (m, 3H); 1,81-1,89 (m, H); 2,03-2,15 (m, H); 2,90-3,00 (m, H); 3,03-3,15 (m, H); 3,42-3,49 (m, H); 3,59-3,73 (m, 3H); 4,70-4,77 (m, H); 7,12-7,18 (m, H); 7,24 (d, 2H, 3J=8,3 Hz); 7,35 (t, 2H, J=7,5 Hz); 7,66 (dd, H; 3J=9,1 Hz , 4J=1,7 Hz); 7,79 (d, H, 3J=9,1 Hz); 7,98 (s, H); 9,14 (s, H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 5,87 min (99 %)Exemplo 150:1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(3-metoxipropil)fenil)imidazolidin-2-ona
[000926] O composto foi sintetizado de acordo com o método 2 iniciando de 4-(3-metoxipropil)benzaldeído (1,5 g, 8,42 mmol), sililcianeto de trimetila (1,6 mL, 16,84 mmol), 5-amino benzimidazol (1,23 g, 9,26 mmol), 10 % de Pd-C (300 mg), trietilamina (5,8 mL, 41,97 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (0,84 g, 5,24 mmol). Produção: 0,055 g (0,6 %); MS m/z 293,4 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 2,21 (s, 3H); 3,05-3,09 (m, H); 3,83-3,87 (m, H); 5,49-5,53 (m, H); 7,017,10 (m, 2H); 7,15 (d, H, J=7,9 Hz); 7,19 (s, H); 7,52-7,55 (m, H), 7,60 (d, H, J=8,7 Hz); 7,84 (s, H); 9,16 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 8,05 min (100 %).Exemplo 151:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-hidroxifenil)imidazolidin-2-ona
[000927] 1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-metoxifenil)imidazolidin-2- ona (308 mg; 1 mmol; 1 eq.) foi dissolvido em CH2Cl2 seco (20 ml) sob atmosfera de argônio e resfriado para 0°C. BBr3 (0,285 ml; 3 mmol; 3 eq.) foi adicionado gota a gota. Após completa adição, a mistura foi agitada durante 1 h a 0°C e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente. A reação foi saciada com água e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi neutralizada pela adição de NaOH a 1 N. O precipitado resultante foi filtrado, secado e usado sem outra purificação. Produção: 0,174 g (59,2 %); MS m/z: 295,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO d6): δ 3,04-3,06 (m, 1H); 3,72-3,77 (m, 1H); 5,30-5,33 (m, 1H); 6,62-6,64 (m, 2H); 6,84 (s, 1H); 7,09-7,11 (m, 2H); 7,17-7,19 (m, 1H); 7,34-7,36 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,46 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); HPLC (P31/98): ta 6,66 min (100 %)Exemplo 152:1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-hidroxifenil)imidazolidin-2-ona
[000928] O composto foi sintetizado iniciando de 1-(1H- benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-metoxifenil)imidazolidin-2-ona (0,075 g, 0,243 mmol) por tratamento com borontribrometo (0,069 mL, 0,73 mmol) como descrito no exemplo 151.
[000929] Produção: 0,014 g (19,6 %); MS m/z 295,2 (M+H)+, 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,01-3,06 (m, H); 3,86 (t, H, 3J=8,7 Hz); 5,65 (q, H, J=4,6 Hz); 6,63 (t, H; 3J=7,9 Hz); 6,83 (d, H; 3J=7,9 Hz); 6,92-6,95 (m, H); 6,98-7,04 (m, H); 7,06 (s, H); 7,44 (dd, H; 3J=9,1 Hz, 4J=1,7 Hz); 7,53 (d, H; 3J=9,1 Hz); 7,77 (d, H, 4J=1,7 Hz); 1,82 (s, H); 9,84 (s, H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 8,14 min (100 %)Exemplo 153:1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,4-di-hidroxifenil)imidazolidin-2-ona
[000930] O composto foi sintetizado iniciando de 1H- benzo[d]imidazol-5-amina (0,400 g, 3 mmol), 2,4-dimetoxibenzaldeído (0,5 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2 para fornecer 1-(1H- benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,4-dimetoxifenil)imidazolidin-2-ona(Produção: 0,305 g, 0,9 mmol, 30 %). Tratamento com borotribrometo (0,512 mL, 5,41 mmol) como descrito no exemplo 151 fornece o composto do título.
[000931] Produção: 0,050 g (17,9 %, 5,4 % durante todas as etapas); MS m/z 311,1 (M+H)+, 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,03-3,08 (m, H); 3,80 (t, H, 3J=8,7 Hz); 5,54 (dd, H, 3J=9,1 Hz, 4J=5 Hz); 6,07 (dd, H, 3J=8,3 Hz, 4J=2,5 Hz); 6,31 (d, H, 4J=2,1 Hz); 6,75 (d, H, 3J=8,3 Hz); 7,04 (s, H); 7,47 (dd, H, 3J=9,1 Hz, 4J=2,1 Hz); 7,57 (d, H, 3J=9,1 Hz); 1,79 (d, H, J=1,7 Hz); 8,94 (s, H); 9,19 (s, H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 6,16 min (98 %)Exemplo 154:1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3,4-di-hidroxifenil)imidazolidin-2-ona
[000932] O composto foi sintetizado iniciando de 1H- benzo[d]imidazol-5-amina (0,400 g, 3 mmol), 3,4-dimetoxibenzaldeído (0,5 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA 1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2 para fornecer 1-(1H- benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)imidazolidin-2-ona(Produção: 0,3 g, 0,89 mmol, 29,7 %). Tratamento com borotribrometo (0,505 mL, 5,34 mmol) como descrito no exemplo 151 fornece o composto do título.
[000933] Produção: 0,011 g (3,98 %, 1,18 % durante todas asetapas); MS m/z 311,1 (M+H)+, 621,4 (2M+H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 6,42 min (99 %)Exemplo 155:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-hidroxifenil)imidazolidin-2-ona
[000934] O composto foi sintetizado iniciando de 1-(1H- benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-metoxifenil)imidazolidin-2-ona (0,182 g, 0,59 mmol) por tratamento com borotribrometo (0,224 mL, 2,36 mmol) como descrito no exemplo 151.
[000935] Produção: 0,009 g (4,95 %); MS m/z 295,2 (M+H)+; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,03-3,08 (m, H); 3,83 (t, H, 3J=9,5 Hz); 5,40-5,47 (m, H); 6,56-6,60 (m, H); 6,68 (s, H); 6,73 (d, H, 3J=7,9 Hz); 7,07 (t, H, 3J=7,9); 7,14 (s, H); 7,50 (m, H); 7,55-7,59 (m, H); 7,79 (s, H); 9,01 (s, H); 9,39 (s, H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 7,30 min (100 %)Exemplo 156:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(ciclo-hexilóxi)fenil)imidazolidin-2-ona
[000936] O composto foi sintetizado como o sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (2,35 g, 17,64 mmol), ciclo- hexilóxi)fenil carbaldeído (3,0 g, 14,70 mmol), TMSCN (2,91 g, 29,40 mmol), PdC (10 %, 0,2 g), TEA (9,6 mL, 69,36 mmol), di-(imidazol-1- il)metanona (1,40 g, 8,67 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
[000937] Produção: 0,11 g (1,7 %); MS m/z 377,4 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, CDCl3): δ 7,88 (s, 1H); 7,63(s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,25-7,21 (fundido com CDCl3, 3H); 6,80 (d, 2H); 5,28 (t, 2H); 4,70 (s, 1H); 4,16(d, 1H); 3,93(t, 1H); 3,39(t, 1H); 1,93-1,75(m, 4H); 1,55-1,28 (m, 6H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 12,75min (97,3 %).Exemplo 157: 5-(4-(2-metoxietóxi)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)imidazolidin-2-ona
[000938] O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (1,3 gmg, 9,99 mmol), 4-(2- metoxietóxi)benzaldeído (1,5 g, 8,33 mmol), TMSCN (1,64 mL, 16,66 mmol) 10 % de Pd-C (200 mg), TEA (2,5 mL,18,40 mmol), di-(imidazol- 1-il)metanona (1,192 g,7,36 mmol), como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
[000939] Produção: 0,04 g (1,3 %); MS m/z 353,3 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 12,24(s, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,55-7,24(m, 5H); 6,96-6,84(m, 3H); 5,44(s, 1H); 3,99(d, 2H); 3,81 (s, 1H); 3,58 (s, 2H); 3,30 (fundido com umidade de DMSO, 3H); 3,08 (s, 1H);, HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 7,97min (92,93 %).Exemplo 158:(S)-5-(4-(2-(dimetilamino)etóxi)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)imidazolidin-2-ona
[000940] O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de cianeto de trimetil silila (1,88 mL, 20,72 mmol), 5-amino benzimidazol (0,82 g, 6,21 mmol), 4-(3-(dimetilamino)propóxi)benzaldeído (1,0 g, 5,18 mmol), 10 % de Pd-C (250 mg), trietilamina (7,5 mL, 51,91 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (1 g, 6,48 mmol). O produto foi também purificado por HPLC prep usando as seguintes condições: Coluna: Chiralpak AD-H Fase móvel: Hexano: Etanol (0,1 % DEA); taxa de fluxo: 32 mL/min, UV: 210 nm, Diluente: Fase móvel. As frações preparativas foram concentradas em vácuo e divididas entre água e clorofórmio. A camada orgânica separada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 50 mg do produto como sólido marrom.
[000941] Produção: 0,050 g (2,6 %); MS m/z 366,3 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, CDCl3): δ 10,40 (Bs, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,327,16 (fundido com CDCl3, 5H); 6,80 (d, 2H); 5,25 (t, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,00-3,90 (m, 3H); 3,38 (t, 1H); 2,68 (d, 2H); 2,35-2,15 (m, 6H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 5,12 min (88,53 %).Exemplo 159:3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-fenetil-4-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-onaEtapa A:
[000942] O composto foi sintetizado iniciando de 1-(1H- benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona (6,73 g, 20 mmol), trietilamina (3,33 mL, 24 mmol) e cloreto de tritila (6,7 g, 24 mmol) em 50 mL de THF como descrito no método 13.
[000943] Produção: 10,2 g (86 %)Etapa B:
[000944] Produto obtido da etapa A (0,145 g, 0,25 mmol), hidreto de sódio (0,13 g, 5,42 mmol), (2-bromoetil)benzeno (0,14 mL, 1 mmol). O produto foi purificado por cromatografia flash usando clorofórmio como eluente.
[000945] Produção: 0,13 g (77 %)Etapa C:
[000946] Produto obtido da etapa B (0,13 g, 0,19 mmol), TFA (4 mL em 20 mL de metanol)
[000947] Produção: 0,039 g (46,6 %)
[000948] Produção Total: 30,9 % MS m/z 441,4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 0,87-0,91 (m, 3H); 1,56-1,67 (m 2H); 2,782,82 (m, 2H); 3,05-3,09 (m, H); 3,36-3,55 (m, 2H); 3,77-3,81 (m, 3H); 5,29-5,32 (m, H); 6,75-6,78 (m, 2H); 7,12-7,27 (m, 8H); 7,34-7,36 (m, H); 7,47 (s, H); 8,04 (s, H); 12,24 (br s, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 14,97min (96 %).Exemplo 160: 3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((naftalen-2-il)metil)-4-(4- proporxifenil)imidazolidin-2-onaEtapa A:
[000949] O composto foi sintetizado iniciando de 1-(1H- benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona (6,73 g, 20 mmol), trietilamina (3,33 mL, 24 mmol) e cloreto de tritila (6,7 g, 24 mmol) em 50 mL de THF como descrito no método 13.
[000950] Produção: 10,2 g (86 %)Etapa B:
[000951] Produto obtido da etapa A (0,145 g, 0,25 mmol), hidreto de sódio (0,13 g, 5,42 mmol), 2-(bromometil)naftaleno (0,055 g, 0,25 mmol)Etapa C:
[000952] Produto bruto obtido da etapa B, TFA (4mL em 20 mL de metanol)
[000953] Produção: 0,005 g (3,9 % de Etapa B+C)
[000954] Produção Total: 3,3 % MS m/z 477,4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 0,91-0,95 (m, 3H); 1,60-1,71 (m, 2H); 3,17-3,21 (m, H); 3,76-3,83 (m, 3H); 4,65 (s, 2H); 5,23-5,27 (m, H); 6,74 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,17 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,27-7,29 (m, H); 7,43-7,47 (m, 4H); 7,55 (bs, H); 7,76-7,85 (m, 4H); 8,07 (br s, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 16,16min (95,4 %).Exemplo 161: 3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-(3-fenilpropil)-4-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona Etapa A:
[000955] O composto foi sintetizado iniciando de 1-(1H- benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona (6,73 g, 20 mmol), trietilamina (3,33 mL, 24 mmol) e cloreto de tritila (6,7 g, 24 mmol) em 50 mL de THF como descrito no método 13.Produção: 10,2 g (86 %)Etapa B:
[000956] Produto obtido da etapa A (0,145 g, 0,25 mmol), hidreto de sódio (0,13 g, 5,42 mmol), (3-bromopropil)benzeno (0,038 mL, 0,25 mmol).Etapa C:
[000957] Produto bruto obtido da etapa B, TFA (4 mL em 20 mL de metanol).
[000958] Produção: 0,063 g (55,4 % de Etapa B+C)
[000959] Produção Total: 42,7 % MS m/z 455,4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 0,86-0,90 (m, 3H); 1,58-1,66 (m, 2H); 1,731,80 (m, 2H); 2,54-2,58 (m, 2H); 3,08-3,12 (m, H); 3,21-3,24 (m, 2H); 3,78-3,85 (m, 3H); 5,31-5,35 (m, H); 6,80 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,12-7,25 (m, 8H); 7,35-7,37 (m, H); 7,50 (s, H); 8,04 (s, H); 12,22 (br s, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 15,73 min (99,3 %).Exemplo 162:3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-benzil-4-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-onaEtapa A:
[000960] O composto foi sintetizado iniciando de 1-(1H- benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona (6,73 g, 20 mmol), trietilamina (3,33 mL, 24 mmol) e cloreto de tritila (6,7 g, 24 mmol) em 50 mL de THF como descrito no método 13.
[000961] Produção: 10,2 g (86 %)Etapa B:
[000962] Produto obtido da etapa A (0,145 g, 0,25 mmol), hidreto de sódio (0,13 g, 5,42 mmol), brometo de benzila (0,03 mL, 0,25 mmol).Etapa C:
[000963] Produto bruto obtido da etapa B, TFA (4 mL em 20 mL de metanol)
[000964] Produção: 0,062 g (58,1 % de etapa B+C)
[000965] Produção Total: 50 % MS m/z 427,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 0,86-0,89 (m, 3H); 1,57-1,66 (m, 2H); 2,97-3,00 (m, H); 3,69-3,74 (m, H); 3,76-3,80 (m, 2H); 4,40 (s, 2H); 5,36-5,40 (m, H); 6,77 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,18 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,23-7,34 (m, 6H); 7,37-7,39 (m, H); 7,54 (s, H); 8,06 (s, H); 12,24 (br s, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 14,43 min (99,8 %).Exemplo 163:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)imidazolidin-2-ona
[000966] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 4-fluoro-3-metoxibenzaldeído (0,616 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,21 mL, 8,7 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,767 g, 4,7 mmol) como descrito no método 2.
[000967] Produção: 0,15 g (11,5 %); MS m/z 327,5 (M+H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 3,08-3,12 (m, H); 3,75 (s, 3H); 3,77-3,82 (m, H); 5,43-5,47 (m, H); 6,83-6,86 (m, H); .6,91 (s, H); 7,04-7,09 (m, H); 7,14-7,16 (m, H); 7,21 (s, H); 7,37 (s, H); 7,51 (s, H); 8,05 (s, H); 12,21 (br s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 8,97 min (94,8 %).Exemplo 164:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-fluoro-4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona
[000968] 3-Fluoro-4-propoxibenzaldeído foi sintetizado iniciando de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldeído (0,83 g, 5,95 mmol) e 1-iodopropano (1,16 mL, 11,9 mmol) de acordo com as condições reacionais descritas por Liou e outro, J.Med.Chem. 2004, 47 (11), 2903.
[000969] O composto foi também sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,806 g, 6,1 mmol), 3-fluoro-4-propoxibenzaldeído (1,0 g, 5,5 mmol), TMSCN (0,69 mL, 5,5 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,44 mL, 10,3 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,92 g, 5,6 mmol) como descrito no método 2.
[000970] Produção: 0,106 g (5 %); MS m/z 355,2 (M+H)+; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 0,96-1,00 (m, 3H); 1,68-1,78 (m, 2H); 3,32-3,36 (m, H); 3,89-3,97 (m, 3H); 5,37-5,41 (m, H); 6,93-6,97 (m, H); 7,077,09 (m, H); 7,11-7,14 (m, H); 7,24-7,26 (m, H); 7,46-7,50 (m, 2H); 8,06 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 10,73 min (96 %).Exemplo 165:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-fluoro-4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona
[000971] 2-Fluoro-4-propoxibenzaldeído foi sintetizado iniciando de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldeído (0,1 g, 0,7 mmol) e 1-iodopropano (0,24 g, 1,4 mmol) sob as condições reacionais descritas por Liou e outro, J.Med.Chem. 2004, 47 (11), 2903.
[000972] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,09 g, 0,67 mmol), 2-fluoro-4-propoxibenzaldeído (0,11 g, 0,6 mmol), TMSCN (0,084 mL, 0,67 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,184 mL, 1,32 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,117 g, 0,72 mmol) como descrito no método 2.
[000973] Produção: 0,012 g (4,8 %); MS m/z 355,4 (M+H)+; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 0,96-0,99 (m, 3H); 1,68-1,76 (m, 2H); 3,39-3,42 (m, H); 3,83-3,86 (m, 2H); 3,97-4,02 (m, H); 5,71-5,75 (m, H); 6,636,65 (m, 2H); 7,22-7,27 (m, H); 7,46-7,49 (m, H); 7,57-7,59 (m, H); 7,73 (s, H); 8,72 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 10,95 min (95,1 %).Exemplo 166:(S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(dietilamino)fenil)imidazolidin-2-ona
Figure img0102
[000974] O composto foi sintetizado de acordo com um método modificado 3 mostrado acima iniciando de 4-(dietilamino)benzaldeído (2 g, 11,29 mmol), n-butil lítio a 2,3 M (hipoclorito de t-butila (1,9 mL, 17,42 mmol), carbamato de t-butila (2 g, 17,14 mmol), hidróxido de sódio (0,696 g em 25 mL de água), (DHQ)2PHAL (222 mg, 0,285 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (83 mg, 0,228 mmol), dicarboxilato de dietil azo (1,5 mL, 9,496 mmol), ftalimida (1,023 g, 6,96 mmol), trifenilfosfina (2,48 g, 9,49 mmol), hidrato de hidrazina (20 mL), P-anisaldeído (0,3 mL, 2,768 mmol), boroidreto de sódio (366 mg, 9,68 mmol), solução de HCl a 6 N (15 mL), trietil amina (0,7mL) e CDI (433 mg, 2,67 mmol), 1,2-diamino-4-bromo benzeno (349 mg,1,869 mmol), fluoreto de césio (516 mg, 3,398 mmol), iodeto de cobre (48 mg), 2-diaminociclo-hexano (0,03 mL, 0,254 mmol), ácido fórmico (5 mL), em ácido trifluoro acético (5 mL). Produção: 0,07 g (1,6 %); MS m/z 350,5 (M+H)+; 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 12,26(Bs, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,39(d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,12 (d, 2H); 6,88 (d, 3H); 6,52 (d, 2H); 5,32 (q, 1H); 3,73 (t, 1H); 3,39-3,32 (m, 4H); 3,07 (t, 1H); 1,10-0,99 (m, 6H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 4,44 min (95,4 %) Exemplo 167: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-clorofenil)imidazolidin-2-ona
[000975] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 4-clorobenzaldeído (0,56 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA 1,93 mL, 13,9 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (1,12 g, 6,9 mmol) como descrito no método 2.
[000976] Produção: 0,045 g (3,6 %); MS m/z 313,1 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 3,04-3,08 (m, H); 3,79-3,84 (m, H); 5,49-5,52 (m, H); 6,93 (s, H); 7,33-7,38 (m, 5H); 7,19-7,22 (m, H); 7,51 (d, H, J=1,7 Hz); 8,05 (s, H); 12,22 (br s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 9,62 min (99,7 %).Exemplo 168:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-ciclo-hexilfenil)imidazolidin-2-ona
[000977] O composto foi sintetizado iniciando de 1H- benzo[d]imidazol-5-amina (0,400 g, 3 mmol), 4-ciclo-hexilbenzaldeído (0,565 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2.
[000978] Produção: 0,023 g (2,1 %); MS m/z 361,0 (M+H)+; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1,05-1,19 (m, H); 1,20-1,34 (m, 4H); 1,59-1,76 (m, 5H); 2,34-2,41 (m, H); 3,04 (t, H, J=7,9 Hz); 3,78 (q, H, J=6,2 Hz); 5,43 (t, H, J=8,3 Hz); 6,83 (s, 0,5H); 6,90 (s, 0,5H); 7,10 (d, 2H, 3J=7,9Hz); 7,13-7-18 (m, 0,6H); 7,19-7,25 (m, 2H); 7,28-7,37 (m, 2H); 7,40 (d, 0,6H, 3J=8,7 Hz); 7,46 (s, 0,4H); 7,56 (s, 0,5H); 8,04 (d, H, J=10,8 Hz); 12,14-12-25 (m, 0,9H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 15,00 min (95 %)Exemplo 169: 1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(4-morfolinociclo- hexil)fenil)imidazolidin-2-ona
[000979] O composto foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (486 mg, 3,66 mmol), 34-(4-morfolinociclo- hexil)fenil carbaldeído (1 g, 3,66 mmol), TMSCN (0,98 mL, 7,32 mmol), 10 % de Pd-C (200 mg), TEA (9,16 mL, 90,60 mmol), di-(imidazol-1- il)metanona (1,76 g, 10,88 mmol) como descrito no método 2.
[000980] Produção: 0,040 g (2,4 %); MS m/z 446,5 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, CDCl3): δ 7,91 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,25-7,15 (fundido com CDCl3, 5H); 5,35 (t, 1H); 4,81 (t, 1H); 3,99 (t, 1H); 3,57 (s, 4H); 3,56-3,32 (m, 2H); 2,85 (s, 1H); 2,45 (s, 4H); 2,21 (S, 1H); 1,99-1,82 (m, 4H); 1,69-1,55 (m, 4H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 5,84 min (99,4 %).Exemplo 170: (S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)imidazolidin-2-ona
Figure img0103
Etapa A
[000981] n-BuLi (2,3 M em hexano; 18,4 mL, 42,39 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,4-dibromobenzeno (10 g, 42,39 mmol) em THF (100 mL) a -78°C durante um período de 10 min (sólidos separados ao mesmo tempo que adicionando n-BuLi), agitado durante 30 minutos na mesma temperatura e adicionado n-metil,4-piperidona (4,9 mL, 42,39 mmol) e lentamente aquecido para temperatura ambiente e agitado durante 1 h em TA. A massa reacional foi saciada com solução de cloreto de amônio e diluída com acetato de etila. A camada orgânica separada e lavada com água seguida por solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 8,5 g (74 %) do produto como um líquido oleoso que foi usado sem outra caracterização.Etapa B
[000982] HCl a 6 N (10 mL) foi adicionado ao produto de Etapa A (500 mg, 1,85 mmol) e agitado ao refluxo durante 16 h. O RM foi concentrado e o resíduo foi basificado com solução de bicarbonato de amônio saturada e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida por solução de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer 350 mg (75 %) do produto como sólido branco que foi usado sem outra caracterização.Etapa C
[000983] 10 % de Pd-C (2 g) foram adicionados a uma solução doproduto de Etapa B (8 g, 31,74 mmol) em AcOH (80 mL) e hidrogenados em aparato Parr durante 19 h. O RM foi filtrado através de leito de celita e lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado para fornecer 7,5 g (90 %) do produto como um líquido oleoso que foi usado sem outra caracterização.Etapa D
[000984] Cloreto de oxalila (4,1 mL, 45,71 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa C (2 g, 11,42 mmol) em DCM (20 mL) a -30°C seguido por AlCl3 (6 g, 45,71 mmol) na mesmatemperatura. Agitado durante 1 h a -30°C e lentamente aquecido para TA, agitado durante 2 h. O RM foi resfriado para 0°C e adicionado metanol (30 mL) lentamente (exotérmico) durante 15 min (Nota: sais formarão e para agitar o RM adicionado mais de metanol até a solução tornar-se clara). Lentamente aquecido para TA e agitado durante 18 h. O RM foi saciado em solução de Na2CO3 aquosa e diluído com acetato de etila. Os sais foram filtrados e lavados com acetato de etila até não existir nenhum composto nos sais. Camada orgânica foi separada para formar o filtrado e lavada com água seguida por solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 1,3 g (50 %) do produto como óleo marrom que foi usado sem outra caracterização.Etapa E
[000985] LiAlH4 (211 mg, 5,57 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa D (1,3 g, 5,57 mmol) em THF (20 mL) a -0°C durante um período de 15 min. Lentamente aquecido para TA e agitado durante 1 h. O RM foi saciado com solução de sulfato de sódio saturada e diluído com acetato de etila. Os sais foram filtrados e lavados com acetato de etila. Camadas orgânicas combinadas e lavadas com água seguida por solução de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer 850 mg (74,5 %) do produto como um óleo que foi usado sem outra caracterização.Etapa F
[000986] PCC (1,05 g, 4,87 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (1 g, 4,87 mmol) em DCM (10 mL) e agitado durante 30 min. A massa reacional foi dissolvida adicionando um pouco de metanol e purificada por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 5 % de metanol em clorofórmio como eluente para fornecer 750 mg (75 %) de 4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)carbaldeído como um líquido oleoso que lentamente precipitou-se em longo descanso que foi usado sem outra caracterização.
[000987] O composto do título foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (393 mg, 2,95 mmol), 3-54-(1-metilpiperidin-4- il)fenil) carbaldeído (500 mg, 2,46 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4,92 mmol), 10 % de Pd-C (150 mg), TEA (2,23 mL, 16,04 mmol), di-(imidazol-1- il)metanona (334 mg, 2,06 mmol) como descrito no método 2.
[000988] O produto foi também purificado por HPLC preparativa pelas seguintes condições quirais:Coluna: Chiralpak ADH Fase móvel: Hexano: Etanol: 0,1 % de dietil aminaTaxa de fluxo: 32 mL/min UV: 210 nm Diluentes: Fase móvel
[000989] Solvente foi evaporado e codestilado com tolueno e lavado com pentano para fornecer 25 mg do produto como sólido marrom
[000990] Produção: 0,025 g (2,2 %); MS m/z 376,4 (M+H)+; 1H RMN 400 mHz, CDCl3): δ 9,56 (bs, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,66(s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,27-7,13 (fundido com CDCl3, 7H); 5,35-5,31 (q, 1H); 5,01-4,90 (m, 1H); 4,69 (s, 1H); 3,95 (t, 1H); 3,37 (t, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,50-2,31 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,04-1,98 (m, 3H); 1,86-1,65 (m, 4H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 5,04 min (97,7 %)Exemplo 171: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)imidazolidin-2-ona
Figure img0104
Etapa A
[000991] n-Butil lítio (2,3 M em hexano; 1,83 mL, 4,23 mmol) foi adicionado a uma solução de 1, 4-dibromobenzeno (1 g, 4,23 mmol) em THF seco a -78°C. A mistura reacional foi agitada durante 20 min, em seguida o 1H-tetra-hidro 4-ona (0,4 mL, 4,23 mmol) foi adicionado na mesma temperatura. Lentamente a mistura reacional foi deixada atingir temperatura ambiente durante 2 h, a mistura reacional saciada com 5 % de solução de ácido cítrico (10 mL) e extraída com acetato de etila (3x25 mL) e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo para fornecer 900 mg (91,8 %) do produto como líquido incolor que foi usado sem outra caracterização.Etapa B
[000992] Uma suspensão do produto de Etapa A (2 g, 7,78 mmol) em BF3-eterato (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida a mistura reacional foi basificada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com acetato de etila (3x50 mL) e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo para fornecer 1,5 g (81 %) do produto que foi usado sem outra caracterização.Etapa C
[000993] A uma solução de 10 % de Pd-C (60 0 mg, 10 %) em etanol (50 mL) o produto de Etapa B foi adicionado (6,0 g, 25,01 mmol) em vaso hidrogenado a 5,62 kg/cm2 (80 Psi) durante 16 h. Em seguida a mistura reacional foi filtrada através de leito de celita e evaporado o solvente e secado para fornecer 3,42 g (83,7 %) do produto como um líquido de cor amarela clara que foi usado sem outra caracterização.Etapa D
[000994] Oxalilcloreto (9 mL, 98,76 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa C (4,0 g, 24,69 mmol) em diclorometano (50 mL) a -20°C. Esta mistura reacional foi agitada durante 30 min e adicionado AlCl3 (32,8 g, 246,9 mmol) na mesma temperatura eagitado durante mais 1 h, em seguida deixado atingir temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, à reação metanol (25 mL) foi adicionado e deixado durante a noite. A mistura reacional foi basificada com solução de NaHCO3 saturada e filtrada e lavada com acetato de etila (100 mL). A solução foi dividida entre duas camadas e separada a camada orgânica e lavada com solução de salmoura e evaporada a camada orgânicas para fornecer 4,0 g (74 %) do produto como um líquido incolor que foi usado sem outra caracterização.Etapa E
[000995] Hidreto de alumínio de lítio (860 mg, 20,45 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa D (4,5 g, 20,45 mmol) em THF seco (40 mL) a 0°C. Em seguida a mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente durante 2 h, e a mistura reacional resfriada para 0°C e saciada com solução de NH4Cl saturada (25 mL), e filtrada a mistura e lavada com acetato de etila (100 mL). A solução foi dividida entre duas camadas e separada a camada orgânica e lavada com solução de salmoura e evaporadas as camadas orgânicas para fornecer 3,2 g (82 %) do produto como um sólido amarelo claro que foi usado sem outra caracterização.Etapa F
[000996] Clorocromato de piridínio (4,1 g, 19,27 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (3,7 g, 19,27 mmol) em diclorometano (40 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional agitada durante 1 h e adicionada alumina neutra (10 g) e passada através de uma coluna filtrante com 10 % de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 2,2 g (60,01 %) do produto como um sólido de cor branca que foi usado sem outra caracterização.
[000997] O composto do título foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (840 mg, 6,32 mmol), 3-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)fenil carbaldeído (1,0 g, 5,25 mmol), TMSCN (1,15 mL, 10,52 mmol), 10 % de Pd-C (250 mg), TEA (3,6 mL, 26,7 mmol), di-(imidazol-1- il)metanona (434 mg, 2,67 mmol) como descrito no método 2.
[000998] Produção: 0,05 g (2,1 %); MS m/z 363,1 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, CDCl3): δ 12,25 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,59-7,17 (m, 6H); 6,90 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 3,87 (t, 2H); 3,39-3,11 (fundido comumidade de DMSO, 2H); 3,08 (t, 1H); 2,67 (d, 1H); 1,59 (d, 4H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 10,03 min (99,38 %)Exemplo 172:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(4-oxociclo-hexil)fenil)imidazolidin-2-onaEtapa C
Figure img0105
Etapa A
[000999] Uma mistura de 4-(4-ciano fenil) ciclo hexanona (3,0 g, 15,05 mmol), etileno glicol (2,1 mL, 37,64 mmol) e ácido p-tolueno sulfônico catalítico (430 mg, 2,26 mmol) em tolueno (50 mL) foi aquecida a 125-130°C durante 24 h. A massa reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com tolueno e lavada sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturada, água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 5 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 3,36 g do produto como sólido branco.Etapa B
[0001000] 25 % de hidreto de alumínio de di isobutila em tolueno (17,3 mL, 27,65 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa A (3,36 g, 13,83 mmol) em tetra-hidrofurano seco (60 mL) a - 40°C. A massa reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3,5 h. A massa reacional foi resfriada para 0°C e saciada com solução saturada de cloreto de amônio. Filtrados os sais e lavados com acetato de etila. As lavagens e filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados em vácuo para fornecer 3,36 g do produto bruto como xarope amarelo pálido. Este foi empregado para a próxima etapa sem purificação.Etapa C
[0001001] Trimetilsililcianeto (0,87mL, 6,50 mol) foi adicionado a uma solução de 5-amino benzimidazol (433 mg, 3,25 mmol), o produto de Etapa B (800 g, 3,25 mmol) em acético ácido (20 mL) e agitado durante 1h e 40 min. A massa reacional foi saciada com solução de amônia aquosa fria e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 1,0 g do produto bruto como sólido marrom amarelado.Etapa D
[0001002] Uma solução do produto de Etapa C (1,0 g, 2,58 mmol) em ácido acético (50 mL) foi hidrogenada sobre 10 % de Pd-C (250 mg) em aparato Parr durante 20 h sob pressão de 5,62 kg/cm2 (80 Psi). A massa reacional foi filtrada através de celite e lavada com ácido acético. As lavagens e filtrados combinados foram concentrados em vácuo para fornecer 2,56 g do produto bruto como líquido marrom. Este bruto foi diretamente empregado na etapa seguinte sem qualquer purificação.Etapa E
[0001003] Trietilamina (9,8 mL, 70,4 mmol), carbonildiimidazol (1,14, 7,04 mmol) foram sucessivamente adicionados a uma solução de produto bruto de Etapa D (2,76 g, 7,04 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) e refluxados durante 18,5 h. A massa reacional foi resfriada para temperatura ambiente, vertida em água e extraída com acetato de etila (2 X 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 6-7 % de metanol em clorofórmio como eluente forneceu 270 mg do produto como sólido amarelo pálido. Este foi levado no estado em que se encontrava para a etapa seguinte.Etapa F
[0001004] Ácido trifluoroacético (2,5 mL) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (200 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C e agitado em temperatura ambiente durante 3,5 h. Os voláteis foram evaporados em vácuo; o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e lavado sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturada, água, salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por TLC preparativa usando 5 % de metanol emclorofórmio como eluente e forneceu 70 mg (35,52 %) do produto como sólido amarelo pálido.
[0001005] Produção: 70 mg (35,52 %); MS m/z 375,2 (M+H)+, 174,9 (M+2H)2+; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12,24 (Bs, 1H); 8,06(s, 1H); 7,57-7,21 (m, 6H); 6,91 (s, 1H); 5,49 (t, 1H); 3,82 (t, 1H); 3,40 (t, 1H); 3,16-2,98 (m, 2H); 2,55 (fundido com DMSO, 1H); 2,37-2,19 (m, 2H); 2,15-0,9 (m, 2H); 0,95-0,85 (m, 2H);; HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 9,93min (94,77 %)Exemplo 173: (S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(4,4-difluorociclo- hexil)fenil)imidazolidin-2-ona
Figure img0106
[0001006] DAST (2,6 mL, 19,84 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-ciano fenil) ciclo-hexanona (2,0 g, 10,04 mmol) em diclorometano (50) a 0°C. A massa reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2,5 h. A massa reacional foi saciada em água gelada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (1x30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (1x50 mL), salmoura (1x50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 10-12 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 1,5 g (67,63 %) do produto como um sólido esbranquiçado que foi usado sem outra caracterização.Etapa B
[0001007] Hidreto de alumínio de di isobutila (8,5 mL, 13,37 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa A (1,5 g, 6,79 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 mL) a -70°C. A massa reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A massa reacional foi resfriada para 0°C e saciada com solução saturada de cloreto de amônio. Os sais foram filtrados e lavados com clorofórmio.As lavagens e filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados em vácuo para fornecer 1,5 g (96,68 %) de 4-(4,4-difluorociclo-hexil)fenil carbaldeído como um xarope amarelo pálido que foi usado sem outra caracterização.
[0001008] O composto do título foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (297 mg, 2,23 mmol), 3-4-(4,4-difluorociclo- hexil)fenil carbaldeído (500 mg, 2,23 mmol), TMSCN (0,6 mL, 2,23 mmol), 10 % de Pd-C (200 mg), TEA (2,8 mL, 20,0 mmol), di-(imidazol- 1-il)metanona (486 mg, 3,0 mmol) como descrito no método 2.
[0001009] Mais purificação do composto do título por HPLC preparativa quiral foi conduzida usando as seguintes condições preparativas quirais;Coluna: CHIRALPAK ADH (30x250 mm): 5μ, Fase móvel:HEXANO: IPA: DEA (80:20:0,1),Taxa de fluxo: 35 mL/min, Àmax: 225 nm, Solubilidade: Fase móvel.
[0001010] As frações foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água, salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida.
[0001011] Produção: 0,04 g (4,5 %); MS m/z 397,2 (M+H)+; 1H RMN DMSO-d6): δ:12,29 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,60-7,17 (m,7H); 6,96 (d, 1H); 5,49 (s, 1H); 3,82 (d, 1H); 3,07 (t, 1H); 2,62 (t, 1H); 2,62 (s, 1H); 2,04-1,56 (m, 8H) HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 12,69 min (100 %) Exemplo 174:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-(pirrolidin-1-il)fenil)imidazolidin-2-ona
[0001012] O composto foi sintetizado iniciando de 1H- benzo[d]imidazol-5-amina (0,400 g, 3 mmol), 3-(pirrolidin-1- il)benzaldeído (0,526 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2.
[0001013] Produção: 0,061 g (6,2 %); MS m/z 348,2 (M+H)+, 174,9 (M+2H)2+; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1,83-1,95 (m, 4H); 3,04-3,20 (m, 5H); 3,81 (t, H, J=9,1 Hz); 5,38 (q, H; J=8,7 Hz); 6,32-6,37 (m, H); 6,50 (s, H); 6,54 (d, H, J=7,5 Hz); 6,87 (s, H); 7,04 (t, H, J=7,9 Hz); 7,24-7,34 (m, H); 7,39 (d, H, J=8,7 Hz); 7,51-7,55 (m, H); 8,06 (s, H); 12,23 (br s, 0,6H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 9,68 min (99 %)Exemplo 175:1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(piperidin-1-il)fenil)imidazolidin-2-ona
[0001014] O composto foi sintetizado iniciando de 1H- benzo[d]imidazol-5-amina (0,400 g, 3 mmol), 4-(piperidin-1-il)benzaldeído (0,570 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2.
[0001015] Produção: 0,006 g (0,5 %); MS m/z 362,4 (M+H)+, 181,7 (M+2H)2+; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1,44-1,51 (m, 6H); 3,00-3,06 (m, 5H); 3,75 (t, H, 8,7 Hz); 5,35 (q, H, J=8,7 Hz); 6,78 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,13 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,21-7,23 (m, 0,6H); 7,35 (d, H, J=8,7 Hz); 7,5 (s, H); 8,06 (br s, 0,6H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 5,47 min (90 %) Exemplo 176:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-(piperidin-1-il)fenil)imidazolidin-2-ona
[0001016] O composto foi sintetizado iniciando de 1H- benzo[d]imidazol-5-amina (0,400 g, 3 mmol), 3-(piperidin-1-il)benzaldeído (0,570 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2.
[0001017] Produção: 0,085 g (8,3 %); MS m/z 362,2 (M+H)+, 181,7 (M+2H)2+; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1,40-1,57 (m, 6H); 2,95-3,09 (m, 5H); 3,73-3,83 (m, H); 5,37 (q, H, J=9,1 Hz); 6,63-6,73 (m, 2H); 6,79-6,91 (m, 2H); 7,05 (t, H; J=7,8 Hz); 7,13-7,19 (m, 0,5H); 7,27-7,37 (m, H); 7,38-7,43 (m, 0,5H); 7,44-7,49 (m, 0,5H); 7,53 (s, 0,5H); 8,04 (d, H; J=9,1 Hz); 12,15-12,25 (m, H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 5,89 min (99 %)Exemplo 177:1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-morfolinofenil)imidazolidin-2-ona
[0001018] O composto foi sintetizado iniciando de 1H- benzo[d]imidazol-5-amina (0,333 g, 2,5 mmol), 4-morfolinobenzaldeído (0,473 g, 2,5 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1 mL, 7,2 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,600 g, 3,7 mmol) como descrito no método 2.
[0001019] Produção: 0,048 g (4,16 %); MS m/z 364,0 (M+H)+, 182,9 (M+2H)2+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ 3,01-3,04 (m, 4H); 3,083,11 (m, H); 3,66-3,68 (m, 4H); 3,82-3,86 (m, H); 5,46-5,50 (m, H); 6,85-6,87 (m, 2H); 7,19-7,21 (m, 3H); 7,57-7,66 (m, 2H); 7,89 (d, H, J=2,1 Hz); 9,33 (s, H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 8,02 min (89 %) Exemplo 178: 5-(4-ciclo-hexilfenil)-1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)imidazolidin-2-ona
[0001020] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-amina (0,400 g, 3 mmol), 4-ciclo-hexilbenzaldeído (0,565 g, 3 mmol), TMSCN (0,450 mL, 3,6 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2.
[0001021] Produção: 0,067 g (6,2 %); MS m/z 361,0 (M+H)+; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1,10-1,23 (m, H); 1,24-1,38 (m, 4H); 1,6-1,76 (m, 5H); 2,39-2,42 (m, H); 3,05-3,15 (m, H); 3,91 (t, H, 3J=9,1 Hz); 5,58 (dd, H, 3J=5,4 Hz, 4J=9,1 Hz); 7,17-7,24 (m, 4H); 7,73 (dd, H, 3J=7,5 Hz, 4J=2,1 Hz); 7,76-7,79 (m, 2H); 7,87 (d, H, 4J=2,1 Hz); 8,00 (d, H, 4J=2,1 Hz); 8,61 (d, H, 3J=7,9 Hz); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 15,73 min (99 %)Exemplo 179: 1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)imidazolidin-2-ona
[0001022] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-amina (0,400 g, 3 mmol), 4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído (0,530 g, 3 mmol), TMSCN (0,455 mL, 3,6 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2.
[0001023] Produção: 0,019 g (1,8 %); MS m/z 348,2 (M+H)+, 174,9 (M+2H)2+; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1,74-1,91 (m, 4H); 3,06-3,17 (m, 5H); 3,88 (t, H; J=9,1 Hz); 5,42-5,47 (m, H); 6,46 (d, 2H, 3J=8,3 Hz); 7,12 (d, 2H, 3J=8,3 Hz); 7,70-7,76 (m, 2H); 7,85 (d, H, 4J=2,1 Hz); 7,99 (d, H, 4J=2,1 Hz); 8,57-8,60 (m, H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 9,40 min (94 %)Exemplo 180: 1 -(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5-(3-(pirrolidin-1-il)fenil)imidazolidin-2-ona
[0001024] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-amina (0,400 g, 3 mmol), 3-(pirrolidin-1-il)benzaldeído (0,530 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2.
[0001025] Produção: 0,01 g (0,8 %); MS m/z 348,2 (M+H)+, 174,9(M+2H)2+; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1,81-1,91 (m, 4H); 3,03-3,20 (m, 5H); 3,83 (t, H, J=9,1 Hz); 5,39 (q, H, J=9,1 Hz); 6,35-6,39 (m, H); 6,50 (d, 2H, J=7,9 Hz); 7,04-7,09 (m, 2H); 7,23 (s, H); 7,31-7,34 (m, H); 7,50 (dd, H, 3J=7,9 Hz, 4J=2,5 Hz); 7,67 (s, H); 8,30 (d, H, J=7,9 Hz); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 10,62 min (100 %)Exemplo 181: 1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5-(4-(piperidin-1-il)fenil)imidazolidin-2-ona
[0001026] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-amina (0,400 g, 3 mmol), 4-(piperidin-1-il)benzaldeído (0,570 g, 3 mmol), TMSCN (0,455 mL, 3,6 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2.
[0001027] Produção: 0,11 g (10,1 %); MS m/z 362,0 (M+H)+, 181,0 (M+2H)2+; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1,67-1,78 (m, 2H); 1,87-2,02 (m, 4H); 3,22-3,28 (m, H); 3,45 (t, 4H, J=5,4 Hz); 4,07 (t, H, 9,1 Hz); 5,63-5,68 (m, H); 7,48-7,54 (m, 4H); 7,76 (d, H, J=2,5 Hz); 7,78-7,80 (m, H); 7,84 (dd, 11H, 3J=7,9 Hz, 4J=2,1 Hz); 7,91 (d, H, 4J=2,5 Hz); 8,51 (d, H, 3J=7,9 Hz); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 5,51 min (96 %)Exemplo 182: 1 -(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5-(3-(piperidin-1-il)fenil)imidazolidin-2-ona
[0001028] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-amina (0,400 g, 3 mmol), 3-(piperidin-1-il)benzaldeído (0,570 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2.
[0001029] Produção: 0,019 g (1,7 %); MS m/z 362,3 (M+H)+, 181,7 (M+2H)2+; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1,40-1,61 (m, 6H); 3,05-3,18 (m, 4H); 3,89-3,96 (m, H); 5,53 (dd, H; 3J=9,5 Hz; 4J=3,3 Hz); 6,67-6,73 (m, H); 6,87-6,92 (m, H); 7,01 (s, H); 7,18 (t, H; J=7,9 Hz); 7,74 (dd, H; 3J=7,5 Hz, 4J=2,1 Hz); 7,77 (s, H); 7,80 (s, H); 7,89 (d, H, J=2,1 Hz); 8,02 (d, H, J=2,1 Hz); 8,62 (d, H; 3J=7,9 Hz); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 6,20 min (100 %)Exemplo 183: 1 -(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5-(1 -fenilpiperidin-4-il)imidazolidin-2-ona
[0001030] O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2- a]piridin-7-amina (0,400 g, 3 mmol), 1-fenilpiperidina-4-carbaldeído (0,570 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2.
[0001031] Produção: 0,007 g (0,6 %); MS m/z 362,3 (M+H)+, 181,7 (M+2H)2+; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 1,38-1,49 (m, 3H); 1,64-1,72 (m, H); 1,90-2,01 (m, H); 2,40-2,43 (m, H); 2,52-2,65 (m, H); 3,63-3,74 (m, 2H); 4,64-4,69 (m, H); 6,70-6,76 (m, H); 6,89 (d, 2H, 3J=7,5 Hz); 7,15 (t, 2H, 2J=7,9 Hz); 7,62 (s, H); 7,83 (dd, H, 3J=7,5 Hz, 4J=2,1 Hz); 7,94 (d, H, 4J=2,1 Hz); 8,08 (d, H, 4J=2,1 Hz); 8,16 (d, H, 4J=2,1 Hz); 8,72 (d, H, 3J=7,9 Hz); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta. 7,02 min (95 %) Exemplo 184: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3-metoxipropil)fenil)oxazolidin-2-ona
Figure img0107
Etapa A
[0001032] 3-Fenil-propan-1-ol (5 g, 36,71 mmol) em THF (40 mL) foiadicionado a uma suspensão de suspensão a 60 % de hidreto desódio em óleo mineral (1,05 g, 44,05 mmol) em THF (10 mL) a 0°C,seguido por iodeto de metila (6,85 mL, 110,31 mmol) e agitada amistura reacional durante a noite. A mistura reacional foi saciada em gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter 5 g do produto como um óleo incolor.Etapa B
[0001033] Oxalato de etilcloro (4,54 mL, 39,99 mmol) e AlCl3 (5,33 g, 39,99 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa A (2,0 g, 13,33 mmol) em diclorometano (25 mL) a -20°C. A mistura foi agitada durante 0,5 h e deixada aquecer para temperatura ambiente durante 5 h. Saciada com solução de NaHCO3 saturada a 0°C e filtrada e lavada com excesso de acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 1,7 g do produto como líquido de cor marrom. Etapa C
[0001034] Cloridrato de hidroxilamina (1,66 g, 20 mmol) e acetato de sódio (1,64 g, 20 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa B 166a (2,5 g, 10 mmol) em etanol (25 mL) que foi aquecido para 80°C durante 2,5 horas. Em seguida a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada, o filtrado foi evaporado até a secura para fornecer composto bruto. Composto bruto foi suspenso em água e extraído com diclorometano. Camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter 2,7 g do produto como um líquido incolor.Etapa D
[0001035] A uma solução de 10 % de Pd-C (300 mg, 10 %) em etanol foi adicionado o produto de Etapa C (2,7 g, 10,18 mmol) e hidrogenado a 5,62 kg/cm2 (80 Psi) em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida o catalisador foi filtrado através de leito de celita e evaporado o solvente para fornecer 2,2 g do produto como um líquido incolor. Etapa E
[0001036] Anidrido de Boc (2,1 g, 9,63 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa D (2,2 g, 8,76 mmol) e trietilamina (1,06 mL, 14,44 mmol) em diclorometano (30 mL), e agitado durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com água (30 mL) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter bruto. O composto bruto foi triturado com n-pentano e secado para fornecer 2,9 g do produto como óleo marrom.Etapa F
[0001037] Boroidreto de sódio (1,25 g, 33,04 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (2,9 g, 8,26 mmol) em etanol (30 mL) em TA e aquecido a 50°C durante 2 h. Evaporado o solvente sob pressão reduzida para obter bruto. O bruto foi saciado com solução de NH4Cl saturada (25 mL), diluído com água e extraído com diclorometano. A camada orgânica combinada e lavada com solução de salmoura e evaporada até a secura para fornecer 2,2 g do produto como um sólido. Purificação por HPLC preparativa quiral usando seguintes condições: Coluna: Chiral pak IC (30x250 mm) 10μ, Fase móvel: Hexano: etanol (85:15); taxa de fluxo: 34mL/min, UV: 210 nm, Diluente: Fase móvel. As frações preparativas foram concentradas em vácuo e divididas entre água e clorofórmio. A camada orgânica separada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 670 mg do produto como sólido marrom.Etapa G
[0001038] Cloreto de tionila (1,27 mL, 17,34 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa F (0,67 g, 2,16 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) a 0°C. Em seguida a mistura reacional deixada na temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi evaporado e basificado com solução de NaHCO3 saturada (10 mL) e extraído com clorofórmio (3x25 mL) e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo para fornecer 0,35 g do produto como sólido esbranquiçado.
[0001039] O produto foi também sintetizado de acordo com o método 5 etapa D, iniciando do produto de Etapa G (350 mg, 1,48 mmol), 1,2- diamino 4-bromo benzeno (306 mg, 1,78 mmol), fluoreto de césio (450 mg, 2,96 mmol) e iodeto de cobre (42 mg, 0,22 mmol), 1,2- diaminociclo-hexano (25 mg, 0,22 mmol), ácido fórmico (7 mL).
[0001040] Produção: 0, 280 g (53,9,3 %); MS m/z 352,2 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, CDCl3): δ 10,26 (Bs, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,23-7,12 (m, 4H); 5,39 (q, 1H); 4,81 (t, 1H); 4,26 (q, 1H); 3,35-3,30 (m, 4H); 2,61 (t, 2H); 1,85-1,78 (m, 2H), HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 11,38 min (96,6 %), HPLC quiral~96,40 %.Exemplo 185:3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3-(dimetilamino)propil)fenil)oxazolidin-2-ona
Figure img0108
Etapa A
[0001041] Formaldeído (75 mL) foi adicionado a uma solução de 3- fenilpropil amina (5 g, 36,97 mmol) em ácido fórmico (50 mL) e agitado ao refluxo durante 18 h. Concentrado o RM e basificado o resíduo com solução de bicarbonato saturada e extraído com acetato de etila.Camadas orgânicas combinadas e lavadas com água seguida por solução de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer 3,4 g (56 %) do produto como líquido oleoso.Etapa B
[0001042] Cloreto de etiloxalila (7 mL, 61,34 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa A (2,5 g, 15,33 mmol) em DCM (30 mL) a -30°C durante um período de 10 min. AlCl3(8,18 g,61,34 mmol) foi adicionado à solução clara acima em três lotes durante um período de 15 min a -30°C, agitado durante 1 h a -20°C a -30°C. Lentamente aquecido para TA e agitado durante 2 h. A massa reacional foi saciada em solução de Na2CO3 aquosa e extraída com acetato de etila. Os sais foram filtrados e lavados com acetato de etila até não existir nenhum composto no precipitado. Camada orgânica foi separada do filtrado e lavada com água seguida por solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 1,2 g (29,7 %) do produto como óleo incolor.Etapa C
[0001043] Acetato de sódio (748 mg, 9,12 mmol) foi adicionado a uma suspensão do produto de Etapa B (1,2 g, 4,56 mmol), HCl de hidroxilamina (634 mg, 9,12 mmol) em etanol (15 mL) e agitado ao refluxo durante 4 h. Resfriado para TA e filtrados os sais e lavados a massa com etanol. O filtrado foi concentrado para fornecer 1,48 g do produto como semissólido branco.Etapa D
[0001044] 10 % de Pd-C (280 mg) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa C (1,4 g, 5,03 mmol) em etanol (30 mL) e hidrogenados em aparato Parr durante 16-18 h a 5,62 kg/cm2 (80 Psi). Filtrado o RM através de celita e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado para fornecer 1,2 g (90 %) do produto como líquidooleoso.Etapa E
[0001045] Anidrido de Boc (1,2 mL, 5,49 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa D (1,2 g, 4,58 mmol) em TEA (0,95 mL, 6,87 mmol), DCM (20 mL) e agitado durante 2 h. Adicionada água e separada a camada orgânica. Camada orgânica foi lavada com água seguida por solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 1,2 g (72 %) do produto como óleo incolor.Etapa F
[0001046] NaBH4 (713 mg, 4,69 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (1,7 g, 4,69 mmol) em etanol (20 mL) e lentamente aquecido para 50°C e agitado para dissolver. Resfriado para TA e agitado durante 3 h. Concentrado o RM e adicionada água ao resíduo, extraído com acetato de etila. Camadas orgânicas combinadas e lavadas com água seguida por solução de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer g do produto como óleo.Etapa G
[0001047] Cloreto de tionila (2,5 mL, 29,81 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa F (1,2 g, 3,72 mmol) em THF (10 mL) e agitado durante h em TA. Concentrado o RM e o resíduo foi basificado com solução de bicarbonato saturada, extraído com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água seguida por solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 610 mg de produto bruto como óleo. Prosseguiu no estado em que se encontrava para a etapa seguinte sem qualquer purificação.
[0001048] O composto foi também sintetizado de acordo com o método 5 etapa D, iniciando do produto de Etapa G (600 mg, 2,41 mmol), 4-bromo 1, 2-diamino benzeno (497mg, 2,66 mmol), e iodeto de cobre (69 mg, 0,36 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (41mg, 0,362 mmol), ácido fórmico (3 mL).
[0001049] Produção: 0,025 g (2,8 %); MS m/z 365,2 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, CD3OD): δ 8,11 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,33 (d, 3H); 7,20 (d, 2H); 5,63 (q, 1H); 4,25 (q, 1H); 2,77 (t, 2H); 2,63-2,51 (m, 7H); 2,04-1,83 (m, 3H); HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 6,77 min (96,6 %). Exemplo 186: (S)-3-(7-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-feniloxazolidin- 2-ona
[0001050] O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4- feniloxazolidin-2-ona (1 equiv., 0,326 g, 2 mmol), 5-bromo-3- metilbenzeno-1,2-diamina (1 equiv., 0,402 g, 2 mmol), iodeto de cobre (I) (0,1 equiv., 0,038 g, 0,2 mmol), fluoreto de césio (2 equiv., 0,605 g, 4 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv., 0,024 mL, 0,2 mmol). Os sólidos foram fornecidos juntos em um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio. Uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina em 10 mL de dioxano foi adicionada ao frasco. A reação foi agitada a 95°C durante 48 horas, antes da reação ser resfriada para 45°C e filtrada por meio de uma almofada de CELITE®. A almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto intermediário foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10 %, o produto elui em cerca de 5 %).
[0001051] O (S)-3-(3,4-diamino-5-metilfenil)-4-feniloxazolidin-2-ona foi dissolvido em ortoformiato de trietila e foi refluxado durante 30 minutos. Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10 %).
[0001052] Produção: 0,014 g (2,4 %); MS m/z 294,1 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 2,40-2,43 (m, 3H); 4,11-4,14 (m, H); 4,794,84 (m, H); 5,68-5,74 (m, H); 7,06-7,16 (m, H); 7,21-7,27 (m, H); 7,307,39 (m, 5H); 8,08-8,14 (m, H); 12,40 (br s, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 9,57min (99,6 %).Exemplo 187:(S)-3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-feniloxazolidin-2-ona
[0001053] O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4- feniloxazolidin-2-ona (1 equiv., 0,328 g, 2 mmol), 4-bromo-5- fluorobenzeno-1,2-diamina (1 equiv., 0,412 g, 2 mmol), iodeto de cobre(I) (0,1 equiv., 0,040 g, 0,2 mmol), fluoreto de césio (2 equiv., 0,608 g, 4 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv., 0,024 mL, 0,2 mmol). Os sólidos secos foram fornecidos juntos em um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio. Uma solução de ciclo- hexano-1,2-diamina em 4 mL de dioxano foi adicionado ao frasco. A reação foi agitada a 95°C durante 48 horas, antes da reação ser resfriada para 45°C e filtrada por meio de uma almofada de CELITE®. A almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto intermediário foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio- metanol (0^10%, o produto elui em cerca de 5%).
[0001054] Produção: 0,078 g (13,6%)
[0001055] O (S)-3-(4,5-diamino-2-fluorofenil)-4-feniloxazolidin-2-ona foi dissolvido em ortoformiato de trietila e foi refluxado durante 30 minutos. Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10%). Outra purificação por meio de HPLC semi-preparativa (gradiente de acetonitrila/água com 0,04% TFA) foi necessária.
[0001056] Produção Total: 0,003g (1,5%, calc. para sal de TFA); MS m/z 298,0 (M+H)+; HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 9,06 min (100%).Exemplo 188:(S)-3-(7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-feniloxazolidin-2-ona
[0001057] O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4- feniloxazolidin-2-ona (1 equiv., 0,082 g, 0,5 mmol), 5-bromo-3- fluorobenzeno-1,2-diamina (1 equiv., 0,103 g, 0,5 mmol), iodeto de cobre(I) (0,1 equiv., 0,010 g, 0,05 mmol), fluoreto de césio (2 equiv., 0,152 g, 1 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv., 0,006 mL, 0,05 mmol). Os sólidos secos foram fornecidos juntos em um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio. Uma solução de ciclo- hexano-1,2-diamina em 4 mL de dioxano foi adicionado ao frasco. A reação foi agitada a 95°C durante 48 horas, antes da reação ser resfriada para 45°C e filtrada por meio de uma almofada de CELITE®. A almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto intermediário foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio- metanol (0^10%, o produto elui em cerca de 5%).
[0001058] O (S)-3-(3,4-diamino-5-fluorofenil)-4-feniloxazolidin-2-ona foi dissolvido em ortoformiato de trietila e foi refluxado durante 30 minutos. Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10%). Outra purificação por meio de HPLC semi-preparativa (gradiente de acetonitrila/água com 0,04% TFA) foi necessária.
[0001059] Produção: 0,008 g (3,9%, calc. para sal de TFA); MS m/z 298,0 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 4,11-4,15 (m, H); 4,80-4,85 (m, H); 5,72-5,76 (m, H); 7,21-7,25 (m, H); 7,29 (s, H); 7,317,32 (m, 2H); 7,36-7,38 (m, 2H); 7,44 (s, H); 8,46 (s, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 9,92min (100%).Exemplo 189:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(ciclo-hexilmetil)oxazolidin-2-ona
Figure img0109
Etapa A
[0001060] Dietilacetamidomalonato (10 g, 5,72 mmol) foi adicionado a uma solução de etóxido de sódio recentemente preparada dissolvendo metal de sódio (1,26 g, 5,72 mmol) em etanol (20 mL) a 0°C e agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. Uma solução de bromo metil ciclo-hexano (5 g, 2,82 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional a 0°C e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100-200 malhas) eluindo com 30% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 5,1 g (35%) do produto como um sólido gomoso que foi usado sem outra caracterização.Etapa B
[0001061] Uma mistura do produto de Etapa A (5 g, 10,7 mmol) e HCl conc. (100 mL) foi refluxada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,55g (71,5%) do produto como o sal de HCl que foi usado sem outra caracterização.Etapa C
[0001062] Cloreto de tionila (1,1 mL, 15,1 mmol) foi adicionado a uma mistura reacional do produto de Etapa B (1,5 g, 7,3 mmol) em metanol (30 mL) a 0°C e refluxada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto que foi dividido entre acetato de etila e solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e secada para fornecer 1,15 g (85,18%) do produto que foi usado sem outra caracterização como um sólido.Etapa D
[0001063] Uma solução do produto de Etapa C (1,1g, 5,3 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada a uma solução agitada de hidreto de alumínio de lítio (340 mg, 8,7 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) at -15°C e agitado durante 2h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com solução de sulfato de sódio saturada, filtrada por meio de uma almofada de celita e lavada com acetato de etila e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 500 mg (60%) do produto como um sólido amarelo que foi usado sem outra caracterização.Etapa E
[0001064] Cloroformiato de benzila (3,65 g, 21,3 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa D (2 g, 14,2 mmol), trietilamina (4 mL, 28,4 mmol) em diclorometano (15 mL) e agitado durante 1h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100-200 malhas) usando 50% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 1 g (25,6%) do produto como um sólido gomoso que foi usado sem outra caracterização.Etapa F
[0001065] Cloreto de tionila (2,2mL, 28,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa E (1g, 3,6 mmol) em tetra- hidrofurano (15mL) a 0°C e agitado durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para fornecer composto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 25% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 500 mg (75,75%) do produto como um sólido que foi usado sem outra purificação.Etapa G
[0001066] Uma mistura do produto de Etapa F (450 mg, 2,4 mmol), 4- iodo benzeno de 1,2-diamino (620 mg, 3,3 mmol), fluoreto de césio (730 mg, 4,8 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi purgada com gás de argônio durante 15 minutos. 1,2-diaminociclo-hexano (20 mg) e iodeto de cobre (35 mg) foram adicionados à mistura reacional, a purga continuada por mais 5 minutos e agitada durante a noite a 120°C em um tubo selado. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de celita, lavada com dioxano e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Este foi purificado por TLC preparativa usando 2% metanol em cloroform como eluente para fornecer 200 mg (29%) do produto como um sólido que foi usado sem outra caracterização.Etapa H
[0001067] Uma mistura do produto de Etapa G (190 mg, 6,57 mmol) em ácido fórmico (2 mL) foi aquecida a 70°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e basificada usando uma solução de bicarbonato de sódio. O composto foi extraído com acetato de etila (3x20 mL), lavado com solução de salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto foi triturado com éter para fornecer 120 mg (61,22%) do produto que foi usado sem outra caracterização como um sólido. Etapa I
[0001068] HCl a 1M em éter (0,4mL) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa H (110 mg, 0,36 mmol) em acetona (3 mL) a 0°C e agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada, lavada com pentano e secada em vácuo, para fornecer o produto como sólido.
[0001069] Produção: 96 mg (78%), MS m/z 300,2 (M+H)+; 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 9,43 (d, 1H); 7,88 (t, 2H); 7,61 (d, 1H); 4,71 (s, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,20 (d, 1H); 1,80 (d, 1H); 1,75-1,41 (m, 6H); 1,38-1,07 (m, 4H); 0,86-0,80 (m, 2H); HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 11,89 min. (100%); HPLC quiral: 99,27%.Exemplo 190: (S)-3-( 1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-ciclo-hexiloxazolidin-2-ona.
Figure img0110
Etapa A
[0001070] A uma solução de L-(+) ciclo-hexil glicina (1,0 g, 6,369 mmol) em tetra-hidrofurano seco (15ml) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (0,84g, 22,292 mmol) sob nitrogênio a 0°C em uma porção. A massa reacional foi lentamente aquecida até o refluxo a 70°C durante 5 horas. A massa reacional foi saciada com acetato de etila e sucessivamente lavada com água e solução salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 0,6g (65,9%) do produto como um sólido esbranquiçado que foi usado sem outra caracterização.Etapa B
[0001071] A uma solução do produto de Etapa A (0,6g, 4,198 mmol) em diclorometano (6ml) foi adicionado trietil amina (0,93g, 9,23 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1,189 g, 5,454 mmol) a 0°C. A massa reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A massa reacional foi diluída com diclorometano e lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer composto bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 15% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 0,6g (60%) do produto como um sólido branco que foi usado sem outra caracterização.Etapa C
[0001072] Cloreto de tionila (1,77ml, 24,69 mmol) foi adicionado ao produto de Etapa B (0,6g, 2,469 mmol) lentamente gota a gota a 0°C e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. Excesso de cloreto de tionila foi removido em vácuo, co-destilado duas vezes com éter de petróleo para fornecer composto bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 15% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 0,2g (47,9%) do produto como um sólido amarelo que foi usado sem outra caracterização.Etapa D
[0001073] Uma mistura do produto de Etapa C (200 mg, 1,1834 mmol), 1,2-diamino-4-bromo benzeno (220 mg, 1,1834 mmol), fluoreto de césio (350 mg, 2,366 mmol) e iodeto de cobre (22 mg, 0,1183 mmol) em 1,4-dioxano (5ml) foi purgada com gás de argônio durante 10 minutos. 1,2-diaminociclo-hexano (13 mg, 0,1183 mmol) foi adicionado à mistura reacional e continuada purgando por mais 10 minutos. A massa reacional foi agitada a 95-100°C em um tubo selado durante 18 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de celita, lavada com diclorometano e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 300 mg de composto bruto. Por LC-MS o composto bruto estava mostrando 34,9% do produto. O composto bruto foi empregado no estado em que se encontrava para a etapa seguinte. Etapa E
[0001074] Uma solução do produto de Etapa D (300 mg), ácido fórmico (5 mL) foi agitado durante 30 minutos a 70°C e a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio saturada e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica- gel (100-200 malhas) usando 3% metanol em cloroform como eluente para fornecer 100 mg do produto 100 com 84% de pureza. Novamente purificado por HPLC prep. Os mL's prep. obtidos foram concentrados sob pressão reduzida e divididos entre clorofórmio e água. A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 40 mg (37,3%) do produto como um sólido esbranquiçado.Etapa F
[0001075] HCl a 1M em éter (0,16 ml,0,16 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa E (40 mg, 0,14 mmol) em acetona (5mL) a 0°C e agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. O sólido precipitou-se. O solvente foi destiladocompletamente sob vácuo. O sólido foi dissolvido em água destilada e liofilizado para fornecer 40 mg do produto como sólido esbranquiçado.
[0001076] Produção: 0,040g MS m/z 286,2 (M+H)+; 1H-RMN (400mHz, D2O): δ 9,12 (d, 1H); 7,93-7,87 (m, 2H); 7,64(d, 1H); 4,95-4,60 (fundiu-se com D2O, 3H); 4,58-4,46 (m, 1H); 1,65-1,50 (m, 5H); 1,14.93 (m, 5H); HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 8,85 min (100%). HPLC quiral: 99,61%Exemplo 191: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-fenilciclo-hexil)oxazolidin-2-ona
Figure img0111
Etapa A
[0001077] A uma solução resfriada de t-butóxido de potássio (2,3 g,20,68 mmol), em THF (50 mL) foi adicionado acetato de etil isociano (2 g,20,68 mmol) gota a gota durante um período de 20 min a 0°C, agitado durante 30 min em temperatura ambiente. Em seguida adicionado 4-fenilciclo-hexanona (3,0 g; 17,24 mmol) em THF (50 mL) gota a gota durante um período de 30 min, em seguida agitado durante a noite em temperatura ambiente. Na conclusão da reação, mistura reacional foi saciada com gelo esmagado, em seguida extraída em acetato de etila. Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados com água (3x100 mL) seguida por salmoura (2x100 mL) e secados sobre sulfato de sódio anidro para obter produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando alumina neutra, elui com 50 % de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer (2,5 g, 62,5 %) como um líquido de cor marrom, que foi usado sem outra caracterização.Etapa B
[0001078] Uma solução do produto de Etapa A (2,5 g, 8,73 mmol) em etanol (200 mL) foi hidrogenada sobre 10 % de Pd-C (2 g) em aparato Parr durante 18 h sob pressão de 5,62 kg/cm2 (80 Psi). A massa reacional foi filtrada através de celita e lavada com etanol. As lavagens e filtrados combinados foram concentrados em vácuo para fornecer o produto (2 g, 79,68 %) como um xarope marrom que foi usado sem outra caracterização.Etapa C
[0001079] O composto do produto de Etapa B (2 g, 6,97 mmol) em ácido clorídrico (35 %) (150 mL) foi refluxado durante 16 h. Em seguida a mistura reacional foi codestilada com tolueno 2 vezes, então lavada com dietil éter para remover impurezas orgânicas e concentrada em vácuo para obter 4 g do produto (1,5 g ,83,33 %) como um sólido esbranquiçado que foi usado para as outras etapas no estado em que se encontrava.
[0001080] O composto do título foi também sintetizado iniciando de tionilcloreto (1 mL, 12,87 mmol), trietilamina (1,2 mL, 8,86 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (0,75 mL, 3,5 mmol), boroidreto de sódio (2,7 g, 47,32 mmol) de acordo com o método 6 iniciando com Etapa C. Em seguida concentrado em vácuo para obter 1,2 g de estereoisômeros misturados (76,15 %) como um líquido oleoso amarelo pálido. Os isômeros separados por HPLC preparativa quiral para obter cada isômero 600 mg.Condições de HPLC preparativa quiralColuna: Chiralpak ADH (250 x 20 mm) 5μ Fase móvel: Hexano:Etanol: DEA (95: 5)
[0001081] Taxa de fluxo: 18 mL/min, Comprimento de onda: 210nm, Diluentes: EtOH - Hexano
[0001082] Depois disso o primeiro isômero de eluição foi tratado também de acordo com o método 6 iniciando de cloreto (0,44 g, 3,76 mmol), 4-bromo-1,2,diaminobenzeno (0,358 g, 1,91 mmol), fluoreto de césio (0,58 g, 3,8 mmol) e iodeto de cobre (II) (54 mg, 0,28 mmol), ácido fórmico (5 mL).
[0001083] Produção: 0,20 g (8,6 %); MS m/z 362,3 (M+H)+; 1H RMN 400 mHz, DMSO-d6): δ 12,45 (s, 1H); 8,24 (d, 1H); 7,75-7,56 (m, 2H); 7,30-7,11 (m, 6H); 4,65 (d, 1H); 4,49-4,37 (m, 2H); 2,49-2,42 (m, 1H); 1,77-1,62 (m, 5H); 1,35-1,19 (m, 4H), HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 14,57 min (95,25 %).Exemplo 192: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(1 -fenilpiperidin-4-il)oxazolidin-2-ona
[0001084] O composto foi sintetizado de acordo com o método 6 iniciando de 1-fenilpiperidina-4-carbaldeído (5 g, 26,4 mmol), cianeto de potássio (2,57 g, 3,96 mmol), carbonato de amônio (12,5 g, 79,3 mmol), cloreto de tionila (5 mL, 61,8 mmol), di carbonato de butila diterciário (2 g, 2 mL, 9,6 mmol), trietil amina (2,5 mL, 17,6 mmol), LAH (0,98 g, 25,86 mmol).
[0001085] Na etapa E os 1,5 g do racemato foram separados nos isômeros usando HPLC preparativa quiral. Coluna: Chiralpak ADH(250 x 20 mm) 5μ Fase móvel: Hexano: Etanol: DEA (90:10:0,1)Taxa de fluxo: 40 mL/min, Comprimento de onda: 210 nm, Diluentes: EtOH-Hexano.
[0001086] 0,35 g do primeiro enantiômero de eluição foi tratadotambém de acordo com o método 6 iniciando de cloreto de tionila (1,57 g, 2 mL, 13,24 mmol), 1,2-diamino-4-bromo benzeno (0,25 g, 1,34 mmol), fluoreto de césio (0,37 g, 5,58 mmol) e iodeto de cobre (I) (35 mg), ácido fórmico (4 mL).
[0001087] Produção: 0,060 g (0,6 %); MS m/z 363,2 (M+H)+; 1H RMN 400 mHz, DMSO-d6): δ 12,65 (Bs, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,36-7,33 (q, 1H); 7,16 (t, 2H); 6,87-6,70 (m, 3H); 4,73 (t, 1H);4,48 (q, 1H); 4,2 (q, 1H); 3,66 (s, 2H); 2,54-2,34 (fundido com DMSO, 2H); 1,57-1,17 (m, 5H), HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 4,80 min (95,0 %).Exemplo 193: (S)-4-(1 -acetilpiperidin-4-il)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxazolidin-2-ona
Figure img0112
Etapa A
[0001088] A uma solução agitada de ácido piperidina-4-carboxílico (4 g, 30,96 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado SOCl2 (6,7 mL, 92,90 mmol) gota a gota a 0°C, mistura reacional resultante foi aquecida ao refluxo durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto (4,7 g, 85 %) como um sólido esbranquiçado.Etapa B
[0001089] A uma suspensão agitada do produto de Etapa A (3,7 g, 20,67 mmol) em DCM (75 mL) foi adicionado Et3N (14,4 mL, 103,35 mmol) a 0°C seguido por adição gota a gota de anidrido de Boc (13,3 mL, 62,01 mmol), mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Água (50 mL) foi adicionada à mistura reacional, camada orgânica foi separada e camada aquosa foi extraída com diclorometano. Camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100-200 malhas) usando 2 % de metanol em clorofórmio como eluente para fornecer o produto (5 g, 99 %) como um líquido incolor.Etapa C
[0001090] A uma suspensão agitada de hidreto de alumínio de lítio (937 mg, 24,69 mmol) em tetra-hidrofurano seco (25 mL) foi adicionado o produto de Etapa B (5 g, 20,57 mmol) em tetra- hidrofurano seco (25 mL) gota a gota a 0°C, mistura reacional resultante foi agitada a 0°C durante 2 h. A mistura reacional foi saciada com sulfato de sódio saturado, mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, filtrada através de um leito de celita, lavada com acetato de etila. Filtrado combinado foi secado sobre sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto composto (3,5 g, 79 %) como um sólido branco que foi usado nas etapas seguintes sem outra purificação.Etapa D
[0001091] A uma solução agitada do composto de Etapa C (3,5 g, 16,279 mmol) em DCM (70 mL) foi adicionado IBX (9,1 g, 32,55 mmol), mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h. A mistura reacional foi filtrada, filtrado foi lavado com água, salmoura, secado sobre sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida para fornecer composto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100-200 malhas) usando 50 % de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 2 g (58 %) do produto como um composto gomoso incolor.
[0001092] O composto foi também sintetizado de acordo com o método 6.Exemplo 194: 3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(1-feniletil)oxazolidin-2-ona
Figure img0113
Etapa A
[0001093] A uma solução de metal de sódio (1,86 g, 80,86 mmol) em etanol foi adicionado malonato de dietil acetamido (12,95 g,59,6 mmol) e deixado agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, após resfriar a massa reacional acima para 0°C e adicionado brometo de fenil metila (10 g, 54,2 mmol) lentamente durante 15 minutos e a massa reacional aquecida para 75°C durante 14 h. A massa reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 8,0 g (64 %) do produto como líquido de cor marrom.Etapa B
[0001094] Uma mistura do produto de Etapa A (0,5 g, 2,16 mmol) em 70 % de HCl 5,0 ml, 10,0 vol) foi aquecida para 100°C durante 14 h e a massa reacional evaporada sob pressão reduzida para fornecer 0,28 g (77 %) do produto.Etapa C
[0001095] Cloreto de tionila (0,75 g, 5,02 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa B (0,3 g, 1,6 mmol) em metanol (3 mL) a 0°C e aquecido ao refluxo durante 15 h. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre clorofórmio e solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 0,26 g (81,2 %) do produto como líquido amarelo pálido.Etapa D
[0001096] Uma solução do produto de Etapa C (0,2 g, 1,0 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (43 mg, 1,1 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) a 0°C e agitada 15 min. em temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com solução de sulfato de sódio saturada e filtrada sobre celita, lavada com clorofórmio. O filtrado foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para fornecer 150 mg (88,18 %) do produto como líquido marrom pálido.Etapa E
[0001097] Trietilamina (2,6 mL, 16,6 mmol) e di-ter-butildicarbonato (2,08 mL, 9,08 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do produto de Etapa D (1,5 g, 9,0 mmol) em diclorometano (20 mL) em temperatura ambiente e agitados durante 15 h. O RM foi vertido em água e extraído com diclorometano (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer composto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre alumina neutra usando 25 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 1,65 g (66,5 %) do produto como xarope amarelo pálido.Etapa F
[0001098] Cloreto de tionila (1,64 mL, 17,8 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (0,56 g, 2,12 mmo) em tetra- hidrofurano (10 mL) a 0°C e agitado em temperatura ambiente e agitado durante 15 h. Os voláteis foram removidos em vácuo, codestilados duas vezes com tolueno para fornecer composto bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 50 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 340 mg (86,8 %) do produto como xarope marrom pálido que cristalizou-se para sólido creme em repouso.
[0001099] O composto foi também sintetizado de acordo com o método 5 iniciando com Etapa D.
[0001100] Produto de Etapa F (200 mg, 1,0 mmol), 1,2-diamino-4- bromo benzeno (230 mg, 1,2 mmol), fluoreto de césio (228 mg, 1,5 mmol) e iodeto de cobre (13 mg, 0,15 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (17 mg, 0,15 mmol), ácido fórmico (5 mL).
[0001101] Produção: 0,055 g (17,7,1 %); MS m/z 308,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 14,5 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 8,10 (d, 1H);7,90 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,30 (d, 6H); 7,22 (s, 2H); 7,04 (d, 1H); 5,02 (s, 1H); 4,37-4,29 (m, 2H); 3,19 (s, 1H); 1,26 (d,1H),1,17 (d, 3H);,HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 9,84 min (100 %).Exemplo 195: (S)-4-(4-propoxibenzil)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxazolidin-2-ona
Figure img0114
Etapa A
[0001102] Cloreto de tionila (8 mL, 110,3 mmol) foi adicionado a umasolução agitada de ácido 2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico composto (10 g, 55,19 mmol) em metanol (100 mL) e refluxado durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etila. A camada aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio sólido e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 10 g (78 %) do produto como sólido de cor branca.Etapa B
[0001103] Trietilamina (5,4 mL, 38,87 mmol), anidrido de Boc (2,9 mL, 12,95 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução agitada do produto composto de Etapa A (3 g, 12,95 mmol) em dioxina seca (40 mL) e agitados durante 4 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 2 g do produto (52 %) como sólido.Etapa C
[0001104] Bromo propano (0,4 mL, 4,40 mmol), carbonato de potássio (935 mg, 6,77 mmol) foram adicionados sucessivamente à solução agitada do produto de Etapa A (1 g, 3,38 mmol) em acetonitrila e refluxados durante a noite. A mistura reacional foi filtrada, lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob reduzida para fornecer 1 g (87 %) do produto como óleo.Etapa D
[0001105] O produto de Etapa C (900 mg, 2,67 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (300 mg, 8,01 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0°C e agitado em temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reacional foi saciada com sulfato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 800 mg (96 %) do produto como sólido esbranquiçado.Etapa E
[0001106] Cloreto de tionila (1,4 mL, 19,41 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de composto o produto de Etapa D (750 mg, 2,42 mmol) em tetra-hidrofurano (75 mL) a 0°C e agitado durante 6 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto. O bruto foi purificado por lavagem com n-pentano para fornecer 505 mg (87 %) do produto como sólido de cor marrom claro.
[0001107] O composto foi também sintetizado como um sal de cloridrato de acordo com o método 5 iniciando com etapa D iniciando do produto de etapa E (500 mg, 2,12 mmol), 1, 2-diamino 4-iodo benzeno (480 mg, 2,55 mmol), fluoreto de césio (580 mg, 3,82 mmol), 1, 2-diaminociclo-hexano (29 mg, .25 mmol) e iodeto de cobre (49 mg, .25 mmol), ácido fórmico (5 mL).
[0001108] Produção: 0,037 g (4,1 %); MS m/z 352,3 (M+H)+; 1H RMN 400 mHz, DMSO-d6): δ 9,53 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,77 (d, 2H); 7,06 (d, 2H); 6,81 (d, 2H); 5,00 (s, 1H); 4,43 (t, 1H); 4,22 (q, 1H); 3,86 (t, 2H); 2,89-2,77 (m, 2H); 1,73-1,65 (m, 2H); 0,98-0,94 (m, 3H), HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 11,33 min (100 %).Exemplo 196: (S)-4-(4-isopropoxibenzil)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxazolidin-2-ona
Figure img0115
Etapa A
[0001109] 2-Iodo propano (.45 mL, 4,40 mmol), carbonato de potássio (1 g, 6,77 mmol) foram adicionados sucessivamente à solução agitada de (S)-1-(metoxicarbonil)-2-(4-hidroxifenil)etilcarbamato de terc-butila (1 g, 3,38 mmol) em acetonitrila e refluxados durante a noite. A mistura reacional foi filtrada, lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob reduzida para fornecer 900 g (78 %) do produto como um óleo.Etapa B
[0001110] O produto de Etapa A (600 mg, 2,61 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (300 g, 8,01 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0°C e agitado em temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reacional foi saciada com sulfato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 600 g (75 %) do produto sólido esbranquiçado.Etapa C
[0001111] Cloreto de tionila (1,13 mL, 15,53 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de composto 180b (600 mg, 1,94 mmol) em tetra- hidrofurano (15 mL) a 0°C e agitado durante 6 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto. O bruto foi purificado por lavagem com n-pentano para fornecer 415 mg (91 %) de 180c como sólido de cor marrom claro.
[0001112] O composto foi também sintetizado como um sal de cloridrato de acordo com o método 5 iniciando com Etapa D iniciando do produto de Etapa C (400 mg, 1,70 mmol), 1, 2-diamino 4-iodo benzeno (397 mg, 2,12 mmol), fluoreto de césio (485 mg, 3,19 mmol), 1, 2-diaminociclo-hexano (24 mg, .21 mmol), iodeto de cobre (40 mg, .21 mmol), ácido fórmico (5 mL), éter a 1M -HCl (0,18 mL, 0,18 mmol).
[0001113] Produção: 0,45 g (7,5 %); MS m/z 352,4 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 9,53 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,05 (d, 2H); 6,77 (d, 2H); 5,00 (s, 1H); 4,55-4,42 (m, 2H); 4,23 (s, 1H); 2,89-2,76 (m, 2H); 1,22 (s, 6H) HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 10,45 min (100 %), HPLC quiral: 88,05 %;Exemplo 197: (S)-4-(4-(ciclo-hexilóxi)benzil)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxazolidin-2-ona
Figure img0116
[0001114] Uma mistura de brometo de ciclo-hexila (30 mL, 163,06 mmol), p-hidróxi benzaldeído (20 g, 163,7 mmol), quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio (500 mg) e carbonato de potássio (113 g, 138,21 mmol) em N,N- dimetilformamida (200 mL) e agitada a 140°C durante 18 h. A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com dietil éter. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 18 g (53,8 %) do produto .Etapa B
[0001115] Ácido hipúrico (3,17 g, 17,72 mmol), acetato de sódio anidro (1,45 g, 17,72 mmol) foram adicionados subsequentemente a uma solução do produto de Etapa A (3,6 g, 17,72 mmol) em anidrido acético (20 mL) e refluxados durante 18 h. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e adicionado etanol (20 mL) deixado descansar durante 2 h. Sólido precipitado foi filtrado e lavado com etanol e água quente e secado em vácuo para fornecer 2,6 g (42,5 %) do produto como sólido branco.Etapa C
[0001116] Uma mistura do produto de Etapa B (10 g, 28,82 mmol) e ácido clorídrico a 3 N (100 mL) foi aquecida em temperatura de refluxo durante 12 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e secada em vácuo para fornecer 10 g (95 %) do produto de Etapa C como um sólido de cor marrom.Etapa D
[0001117] Uma solução do produto de Etapa C (10 g, 27,39 mmol) em etanol (120 mL) foi hidrogenada sobre 10 % de Pd-C (2 g) durante 6 h a 60psi em um aparato Parr. A massa reacional foi filtrada através de celita e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5 g (50 %) do produto como sólido de cor marrom.Etapa E
[0001118] Cloreto de tionila (3 mL, 40,87 mmol) foi adicionado à solução do produto de Etapa D (5,0 g, 13,62 mmol) em metanol (50 ml) sob atmosfera de argônio a 0°C e aquecido a 65°C durante 12 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi basificado com bicarbonato de sódio saturado aquoso e extraído com acetato de etila (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer o produto (5,0 g, 96 %) como um sólido de cor branca.Etapa F
[0001119] Hidreto de alumínio de lítio (550 mg, 13,12 mmol) foi adicionado em três porções a uma solução do produto de Etapa E (5 g, 13,12 mmol) em THF seco (60 mL) a 0°C e agitado 12 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e saciada com solução de NH4Cl saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando 60-120 malhas de sílica, o composto puro eluído a 2 % de metanol em clorofórmio para fornecer 3 g (68,3 %) do produto como um sólido de cor marrom. Etapa G
[0001120] A uma solução de 10 % de Pd-C (300 mg, 10 %) em ácido acético (50 mL) foi adicionado o produto de Etapa F (3,0 g, 8,84 mmol) e hidrogenado a 5,62 kg/cm2 (80 Psi) em aparato Parr durante 36 h. O catalisador foi filtrado através de almofada de celita e concentrado em vácuo e secado para fornecer 1,5 g (68,3 %) do produto como um líquido incolor.Etapa H
[0001121] Anidrido de Boc (0,56 mL, 2,46 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa G (500 mg, 2,00 mmol) e trietilamina (0,54 mL, 4,00 mmol) em diclorometano (10 mL), e agitado durante 3 h. A mistura reacional foi lavada com água (10 mL) e extraída com diclorometano (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 350 mg (50 %) do produto como um líquido de cor amarela.Etapa I
[0001122] Cloreto de tionila (0,6 mL, 8,02 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa H (350 mg, 1,00 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) a 0°C e agitado 12 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e basificada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 200 mg (72,7 %) do produto como um líquido incolor.
[0001123] O composto foi também sintetizado como um sal de cloridrato de acordo com o método 5 iniciando com Etapa D iniciando do produto de Etapa I (200 mg, 0,727 mmol), 1,2-diamino 4-bromo benzeno (152 mg, 0,872 mmol), fluoreto de césio (165 mg,1,08 mmol) e iodeto de cobre (20 mg, 0,109 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (12 mg, 0,108 mmol), ácido fórmico (10 mL).
[0001124] Produção: 0,100 g (35,1 %); MS m/z 392,2 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 12,54 (s, bs); 8,25 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,05 (d, 2H); 6,81 (d, 2H); 4,86 (s, 1H); 4,40-4,14 (m, 3H); 2,82-2,74 (m, 2H); 1,87 (s, 2H); 1,69 (s, 2H); 1,36-1,23 (m, 6H); HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 14,61 min (96,4 %).Exemplo 198: 4-(4-morfolinobenzil)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxazolidin-2-ona
Figure img0117
Etapa A
[0001125] Uma mistura de 4-fluoro benzonitrila (10 g, 0,82 mmol) e morfolina (50 mL) foi agitada durante a noite em uma bomba de aço a 100°C. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com dietil éter. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 7 g do produto como sólido gomoso.Etapa B
[0001126] Uma mistura do produto de Etapa A (7 g, 37,23 mmol) e HCl concentrado foi refluxada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 8,3 g (96,3 %) do produto como sal de HCl.Etapa C
[0001127] Cloreto de tionila (5,8 mL, 80,30 mmol) foi adicionado a uma mistura reacional do produto de Etapa B (8,3 g, 40,19 mmol) em metanol (80 mL) a 0°C e refluxado durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto que foi dividido entre EtOAC e solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e secada para fornecer 6 g (67,5 %) do produto como sólido.Etapa D
[0001128] Uma solução do produto de Etapa C (6 g, 27,32 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (2 g, 54,21 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a - 15°C e agitada 2 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com solução de sulfato de sódio saturada, filtrada através de almofada de celita e lavada com acetato de etila e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4,12 g (78,58 %) do produto como sólido amarelo.Etapa E
[0001129] Uma mistura do produto de Etapa D (4,1 g, 21,2 mmol), cloreto de tionila (4,5 mL, 63,8 mmol) em clorofórmio (25 mL) foi agitada ao refluxo durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e secada para fornecer 4 g (91,3 %) do produto como óleo.Etapa F
[0001130] Dietilacetamidomalonato (12,64 g, 0,058 mmol) foi adicionado a uma solução de etóxido de sódio recentemente preparada dissolvendo metal de sódio (890 mg, 38,80 mmol) em etanol (20 mL) a 0°C e agitado 30 minutos em temperatura ambiente. Uma solução do produto de Etapa E (4 g, 19,42 mmol) em tetra- hidrofurano (25 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional a 0°C e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100-200 malhas) eluindo com 30 % de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 6 g (81 %) do produto como sólido gomoso.Etapa G
[0001131] Uma mistura do produto de Etapa F (6 g, 15,3 mmol) e HCl concentrado foi refluxada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3,5 g (91,6 %) do produto como sal de HCl.Etapa H
[0001132] Cloreto de tionila (1,56 mL, 21 mmol) foi adicionado a uma mistura reacional do produto de Etapa G (3,5 g, 14 mmol) em metanol (30 mL) a 0°C e refluxado durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto que foi dividido entre EtOAC e solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e secada para fornecer 3 g (81 %) do produto como sólido. Etapa I
[0001133] Uma solução do produto de Etapa H (2 g, 7,57 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada a uma solução agitada de hidreto de alumínio de lítio (370 g, 9,84 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a -15°C e agitada 2 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com solução de sulfato de sódio saturada, filtrada através de almofada de celita e lavada com acetato de etila e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,6 g (89,8 %) do produto como sólido amarelo.Etapa K
[0001134] Anidrido de Boc foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa I (1,6 g, 6,77 mmol), trietilamina (1,4 mL, 13,54 mmol) em diclorometano (15 mL) e agitado 1 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 700 mg (30,83 %) do produto como sólido gomoso.Etapa L
[0001135] Cloreto de tionila (0,7mL, 0,96 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa K (700 mg, 0,48 mmol) em tetra- hidrofurano (15 mL) a 0°C e agitado 3 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e basificada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 25 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 200 mg (38 %) do produto como sólido.
[0001136] O composto foi também sintetizado como um sal de cloridrato de acordo com o método 5 iniciando com Etapa D iniciando do produto de Etapa L (175 mg, 0,67 mmol), 1, 2-diamino 4-iodo benzeno (140 mg, 0,8 mmol), fluoreto de césio (200 mg, 1,32 mmol), 1, 2-diaminociclo-hexano (20 mg) e iodeto de cobre (35 mg), ácido fórmico (2 mL), HCl a 1 M em éter (0,2 mL).
[0001137] Produção: 0,035 g (13,8 %); MS m/z 379,4 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 9,58 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 4,98 (q, 1H); 4,42 (t, 2H); 4,20 (q, 2H); 3,75 (s, 4H); 3,09 (s, 4H); 2,85-2,78 (m, 2H); HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 6,59 min (99,18 %). Exemplo 199: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-fenetiloxazolidin-2- ona
Figure img0118
Etapa A
[0001138] Dietilacetamidomalonato (9,39 g, 43,22 mmol) foi adicionado ao recentemente preparado etóxido de sódio obtido adicionando sódio (2,49 g, 108,05 mmol) ao etanol absoluto (80 mL) a 0°C. O RM foi aquecido para temperatura ambiente e agitado durante 25 min, resfriado para 0°C e uma solução de (2-bromoetil) benzeno (8,0 g, 43,22 mmol) foi adicionada. A massa reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 h, aquecida ao refluxo durante 15 h. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer composto bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 25 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 2,89 g (20,83 %) do produto como sólido creme.Etapa B
[0001139] Uma suspensão do produto de Etapa A (2,88 g, 8,97 mmol) em ácido clorídrico concentrado (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 26 h. Os voláteis foram evaporados em vácuo e co evaporados com tolueno e secados sob pressão reduzida para fornecer 1,46 g (90,96 %) do produto como sólido esbranquiçado. Etapa C
[0001140] Cloreto de tionila (1,2 mL, 16,44 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa B (1,45 g, 8,10 m mmol) em metanol (20 mL) a 0°C. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 15 h. Os voláteis foram evaporados em vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre clorofórmio e solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 1,36 g (87,2 %) do produto como líquido amarelo pálido.Etapa D
[0001141] Uma solução do produto de Etapa C (1,05 g, 5,44 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (206 mg, 5,44 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) a 0 °C. A massa reacional foi agitada durante 15 min, novamente resfriada para 0°C e saciada com solução de sulfato de sódio saturada, filtrada sobre celita, lavada com clorofórmio. As lavagens e filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados em vácuo para fornecer 800 mg (89,18 %) do produto como líquido marrom pálido. Etapa E
[0001142] Trietil amina (1,4 mL, 10,04 mmol) e dicarbonato de di-ter- butila (1,4 mL, 6,10 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do produto de Etapa D (800 mg, 4,84 mmol) em diclorometano (20 mL) em temperatura ambiente e agitados durante 15 h. O RM foi vertido em água e extraído com diclorometano (2x30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer composto bruto. Purificação por cromatografia de coluna flash sobre alumina neutra usando 25 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 800 mg (62,5 %) do produto como xarope amarelo pálido.Etapa F
[0001143] Cloreto de tionila (2,0 mL, 27,39 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (800 mg, 3,02 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) a 0°C. A massa reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 15 h. Os voláteis foram evaporados em vácuo, codestilados duas vezes com tolueno para fornecer o produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 50 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 500 mg (86,8 %) do produto de Etapa F como xarope marrom pálido que cristalizou-se para sólido creme em repouso.
[0001144] O composto foi também sintetizado como um sal de cloridrato de acordo com o método 5 iniciando com Etapa D iniciando do produto de Etapa F (480 mg, 2,51 mmol), 1,2-diamino-4-bromo benzeno (470 mg, 2,51 mmol), fluoreto de césio (572 mg, 3,76 mmol) e iodeto de cobre (72 mg, 0,376 mmol) 1,2-diaminociclo-hexano (43 mg, 0,376 mmol), ácido fórmico (5 mL), HCl a 1 M em éter (0,39 mL, 0,39 mmol).
[0001145] Produção: 0,235 g (10,3 %); MS m/z 308,4 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 9,47 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,22 (t, 2H); 7,16-7,10 (m, 3H); 4,76-4,75 (m, 1H); 4,60 (t, 1H); 4,36-4,32 (m, 1H); 2,61 - 2,50 (fundido com DMSO, 2H); 1,90-1,81 (m, 2H); HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 9,20 min (100 %).Exemplo 200:3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(ciclo-hexilóxi)fenil)oxazolidin-2-ona
[0001146] O composto foi sintetizado de acordo com o método 6 iniciando de 4-(ciclo-hexilóxi)benzaldeído (4 g, 19,60 mmol), cianeto de potássio (1,60 g, 24,50 mmol), carbonato de amônio (5,64 g, 58,8 mmol), 10 % de hidróxido de sódio aquoso (80 mL), 10 % de solução de hidróxido de sódio aquoso (120 mL), dicarbonato de di terc-butila (14,47 g, 66 mmol), carbonato de potássio (1,78 g, 129,94 mmol), iodeto de metila (1,46 g, 10,31 mmol), boroidreto de sódio (1,13 g, 29,76 mmol), cloreto de tionila (20 mL, 273,9 mmol), 4-bromo-1,2- diamino benzeno (561 mg, 3,0 mmol), fluoreto de césio (912 mg, 6,0 mmol), iodeto de cobre (85 mg,0,45 mmol), ácido fórmico (5 mL). Produção: 120 mg (1,6 %), MS m/z 378,4 (M+H)+; 1H-RMN (400 mHz, CDCl3): δ 7,91 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,19 (d, 3H); 6,81 (d, 2H); 5,33 (t, 2H); 4,79 (t, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,14 (s, 1H); 1,9 (t, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,56-1,25 (m, 6H); HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 14,40 min (100 %).Exemplo 201:(S)-3-(7-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-propoxifenil)oxazolidin-2-ona
[0001147] (S)-4-(4-propoxifenil)oxazolidin-2-ona foi usado como material de partida e a síntese já foi descrita acima.
[0001148] O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4- feniloxazolidin-2-ona (1 equiv., 0,1 g, 0,45 mmol), 5-bromo-3- metilbenzeno-1,2-diamina (1 equiv., 0,091 g, 0,45 mmol), iodeto de cobre (I) (0,1 equiv., 0,009 g, 0,045 mmol), fluoreto de césio (2 equiv., 0,137 g, 0,9 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv., 0,006 mL, 0,05 mmol). Os sólidos secos foram fornecidos juntos em um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio. Uma solução de ciclo- hexano-1,2-diamina em 4 mL de dioxano foi adicionada ao frasco. A reação foi agitada a 95°C durante 48 horas, antes da reação ser resfriada para 45°C e filtrada por meio de uma almofada de CELITE®. A almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto intermediário foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio- metanol (0^10 %).
[0001149] Produção: 0,092 g (59,9 %)
[0001150] O (S)-3-(3,4-diamino-5-metilfenil)-4-(4-propoxifenil)oxazolidin-2-ona foi dissolvido em ortoformiato de trietila e foi refluxado durante 30 minutos. Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10 %).
[0001151] Produção: 0,016 g (16,9 %)
[0001152] Produção Total: 10,1 %; MS m/z 352,3 (M+H)+; 1H RMN(400 MHz, DMSO- D6): δ 0,89-0,92 (m, 3H); 1,60-1,71 (m, 2H); 2,402,42 (m, 3H); 3,81-3,84 (m, 2H); 4,08-4,12 (m, H); 4,75-4,79 (m, H); 5,60-5,64 (m, H); 6,83-6,86 (m, 2H); 7,04-7,13 (m, H); 7,26-7,35 (m, 3H); 8,08-8,14 (m, H); 12,40 (br s, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 11,99 min (93,8 %).Exemplo 202: (S)-3-(6,7-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-propoxifenil)oxazolidin-2-ona
[0001153] (S)-4-(4-propoxifenil)oxazolidin-2-ona foi usado como material de partida e a síntese já foi descrita acima.
[0001154] O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4- feniloxazolidin-2-ona (1 equiv., 0,1 g, 0,45 mmol), 5-bromo-3,4- dimetilbenzeno-1,2-diamina (1 equiv., 0,097 g, 0,45 mmol), iodeto de cobre (I) (0,1 equiv., 0,009 g, 0,045 mmol), fluoreto de césio (2 equiv., 0,137 g, 0,9 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv., 0,006 mL, 0,05 mmol). Os sólidos secos foram fornecidos juntos em um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio. Uma solução de ciclo- hexano-1,2-diamina em 4 mL de dioxano foi adicionada ao frasco. A reação foi agitada a 95°C durante 48 horas, antes da reação ser resfriada para 45°C e filtrada por meio de uma almofada de CELITE®. A almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto intermediário foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio- metanol (0^10 %).
[0001155] Produção: 0,020 g (12,5 %)
[0001156] O (S)-3-(4,5-diamino-2,3-dimetilfenil)-4-(4- propoxifenil)oxazolidin-2-ona foi dissolvido em ortoformiato de trietila e foi refluxado durante 30 minutos. Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0^10 %).
[0001157] Produção: 0,008 g (39,1 %)
[0001158] Produção Total: 4,9 %; MS m/z 366,4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 0,89-0,93 (m, 3H); 1,61-1,69 (m, 2H); 2,16 (br s, 3H); 2,39 (br s, 3H); 3,78-3,86 (m, 2H); 4,30-4,34 (m, H); 4,77-4,86 (m,H); 5,57-5,63 (m, H); 6,82-6,83 (m, 2H); 7,29-7,31 (m, 2H); 7,40-7,49(m, H); 8,09 (br s, H); 12,36 (br s, H), HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 11,71 min (90,9 %).Exemplo 203: (S)-4-(4-(2-metoxietóxi)fenil)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxazolidin-2-ona
Figure img0119
Etapa A
[0001159] 2-Metóxi etanol (0,389 mg, 5,12 mmol), trifenil fosfina (1,68 g, 6,4 mmol) foram adicionados a uma solução de (metoxicarbonil)(4- hidroxifenil)metilcarbamato de terc-butila (1,2 g, 4,27 mmol) em THF (20 mL), agitados durante 10 min. DEAD (1,16 g, 6,4 mmol) foi adicionado. Em seguida aquecido ao refluxo durante a noite. Na conclusão de material de partida, mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente. Em seguida diluída com água, extraída em acetato de etila 3 vezes. Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados com água (3 x 100 mL) seguida por salmoura (2 x 100 mL) e secados sobre sulfato de sódio anidro. Em seguida concentrados em vácuo para obter 800 mg (57,14 %) do produto como um líquido oleoso amarelo pálido.Etapa B
[0001160] A uma solução do produto de Etapa A (800 mg,3,31 mmol) em metanol (20 mL) a 0 OC foi adicionado boroidreto de sódio (500 mg, 13,27 mmol) em porções e bem agitado em TA durante 16 h. Em seguida metanol foi destilado e o resíduo obtido foi extraído em acetato de etila. Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados com água (3 x 100 mL) seguida por salmoura (2 x 100 mL) e secados sobre sulfato de sódio anidro. Em seguida concentrados em vácuo para obter 700 mg (97,22 %) do produto como um líquido oleoso amarelo pálido.Etapa C
[0001161] A uma solução do produto de Etapa B (700 mg, 2,25 mmol) em THF seco (20 ml) a 0 OC foi adicionado cloreto de tionila (0,32 mL, 4,5 mmol) e bem agitado em TA durante 16 h. Em seguida o RM foi concentrado em vácuo para obter 450 mg (84 %) do produto como um sólido amarelo pálido.
[0001162] O composto foi também sintetizado de acordo com o método 6 iniciando do produto de Etapa C (0,45 g, 1,89 mmol), 4- bromo-1,2,diaminobenzeno (0,355 g, 1,89 mmol), fluoreto de césio (0,577 g, 3,79 mmol) e iodeto de cobre (II) (54 mg, 0,28 mmol), 2- diamino ciclo-hexano (32 mg, 0,28 mmol), ácido fórmico (5 mL). Produção: 0,2 g (29,9 %); MS m/z 354,3 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 10,10 (Bs, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,26-7,20 (fundido com CDCl3, 3H); 6,85 (d, 2H); 5,35 (q, 1H); 4,79 (t, 1H); 4,26 (q, 1H); 4,05 (t, 2H); 3,71 (t, 2H) 3,43 (d, 3H), HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 9,98 min (96,48 %).Exemplo 204:(S)-4-(4-(2-(dimetilamino)etóxi)fenil)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxazolidin-2-ona
[0001163] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5 iniciando de 4-(2-(dimetilamino)etóxi)benzaldeído (3 g, 15,70 mmol), n- butil lítio a 2,3 M (13,65 mL, 15,7 mmol), brometo de trifenil fosfônio metila (11,21 g, 17 mmol) hipoclorito de t-butila (2,7 mL, 22,32 mmol), carbamato de t-butila (2,66 g, 22,72 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (0,9 g em 57mL de água), di-hidrato de osmato (100 mg, 0,29 mmol), cloreto de tionila (1,2 mL, 16,49 mmol), 4-bromo 1, 2-diamino benzeno (0,31 mg, 0,1,672 mmol), e iodeto de cobre (44 mg, 0,228), 1, 2-diaminociclo-hexano (26 mg, 0,228), ácido fórmico (3 mL). Produção: 0,110 g (2,0 %); MS m/z 367,2 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, CDCl3): δ10,40 (Bs, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,26-7,19 (fundido com CDCl3, 5H); 6,81 (d, 2H); 5,33 (t, 1H); 4,79 (q, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,00 (t, 2H); 2,70 (t, 2H); 2,34-2,25 (m, 6H);, HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 5,79 min (94,7 %).Exemplo 205:3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)oxazolidin-2-ona
[0001164] O composto foi sintetizado de acordo com o método 6 iniciando de 2,6-difluoro-4-metoxibenzaldeído (4 g, 23,25 mmol), cianeto de potássio (1,8 mg, 27,90 mmol), carbonato de amônio (10,95 g, 69,76 mmol), 10 % de hidróxido de sódio aquoso (50 mL), cloreto de tionila (2,6 mL, 36,86 mmol), boroidreto de sódio (2,31 g, 64,37 mmol), trietilamina (2,4 mL, 17,73 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (1,5 mL, 7,09 mmol), cloreto de tionila (3,3 mL, 46,2 mmol), 4-bromo- 1,2,diaminobenzeno (0,734 g, 3,93 mmol), fluoreto de césio (1,19 g, 7,86 mmol) e iodeto de cobre (II) (112 mg, 5,89 mmol), 1,2-diamino ciclo-hexano (67 mg, 5,89 mmol), ácido fórmico (5 mL). Produção: 175 mg (2,2 %). MS m/z 346,3 (M+H)+; 1H-RMN (400 mHz, CDCl3): δ 9,45 (bs, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,72 (bs, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 6,37 (d, 1H); 5,87 (s, 1H); 4,83 (t, 1H); 4,47 (t, 1H); 3,70 (s, 3H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 9,17 min (100 %).Exemplo 206:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(dietilamino)fenil)oxazolidin-2-ona
[0001165] O composto foi sintetizado de acordo com o método 6 iniciando de (R)-1-(4-(dietilamino)fenil)-2-hidroxietilcarbamato de terc- butila (0,500 g, 21,623 mmol), cloreto de tionila (0,95 mL, 12,98 mmol), 4-bromo1, 2-diamino benzeno (219 mg, 1,175 mmol), fluoreto de césio (324 mg, 2,136 mmoles) e iodeto de cobre (30 mg, 0,160 mmoles), 1, 2-diaminociclo-hexano (0,02, 0,1602 mmoles), ácido fórmico (5 mL). Produção: 0,05 g (0,6 %). MS m/z 351,4 (M+H)+; 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 12,44 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 7,56-7,13 (m, 5H); 6,55 (d, 2H); 5,54 (t, 1H); 4,75 (t, 1H); 4,09 (t, 1H); 3,39-3,20 (m, 4H); 1,23-0,98 (m, 6H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 6,04 min (97,7 %).Exemplo 207:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(bis(2-metoxietil)amino)fenil)oxazolidin-2-ona
[0001166] O composto foi sintetizado de acordo com o método 6 iniciando de (R)-1-(4-(bis(2-metoxietil)amino)fenil)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butila (0,350 g, 0,951 mmol), cloreto de tionila (0,55 mL, 7,608 mmol), 4-bromo-1, 2-diamino benzeno (111 mg, 0,598 mmol), fluoreto de césio (165 mg, 1,08 mmoles) e iodeto de cobre (15 mg, 0,081 mmoles), 1, 2-diaminociclo-hexano (0,06, 0,598 mmoles), ácido fórmico (5 mL). Produção: 0,04 g (10,8 %). MS m/z 411,4 (M+H)+; 1H-RMN 400 mHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H); 7,60-7,45 (m, 2H); 7,26-7,11 (fundido com CDCl3, 3H); 6,61 (d, 2H); 5,60 (t, 1H); 4,77 (t, 1H); 4,33 (t, 1H); 3,60-3,49 (m, 8H); 3,32 (s, 6H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 10,09 min (96 %). (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(diciclopropilamino)fenil)oxazolidin-2-ona
Figure img0120
Etapa A
[0001167] Uma suspensão de 4-fluorobenzonitrila (6 g, 0,0495 moles), ciclopropil amina (10,3 mL, 0,1487moles) e carbonato de potássio (34,21 g, 0,198 moles) em DMSO (50 mL) foi refluxada durante 6 horas. A massa reacional foi resfriada e vertida em água gelada (100 ml) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto, purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 10 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 5 g do produto como sólido branco.Etapa B
[0001168] Cianoboroidreto de sódio (2,98 g, 47,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa A (5 g, 31,64 mmol) em ácido acético (40 ml) e 1-etóxi ciclopropilóxi trimetilsilano em temperatura ambiente e aquecido para 85°C durante 3 horas. Resfriado para temperatura ambiente, diluído com diclorometano e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada e solução de salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida forneceu o composto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 8 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 3 g do produto sólido cristalino branco.Etapa C
[0001169] 25 % de DIBAL em tolueno (11,47 ml, 20,2 mmol) foram adicionados gota a gota a uma solução do produto de Etapa B (2 g, 10 mmol) em DCM seco (20 ml) a -45°C e deixados agitar durante 1,5 h, a mistura reacional foi saciada com solução saturada de cloreto de amônio (50 ml) e extraída com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água, solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina usando 40 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 2 g do produto como líquido amarelo.
[0001170] O composto foi também sintetizado de acordo com o método 5 iniciando do produto de Etapa C (1,6 g, 7,96 mmol), n-butil lítio a 2,3 M em hexano (6,19 mL, 14,92 mmol), brometo de trifenil fosfônio metila (6,68 g, 15,92 mmol), hipocloreto de T-butila (2 mL, 18,85 mmol), carbamato de Boc (2,17 g, 18,60 mmol), (DHQ)2PHAL (240 mg, 0,309 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (90 mg, 0,247 mmol), cloreto de tionila (0,439 mL, 6,024 mmol), 4-bromo-1, 2- diamino benzeno (130 mg, 0,697 mmol), fluoreto de césio (212 mg, 1,395 mmoles) e iodeto de cobre (20 mg, 0,104 mmoles), 1, 2- diaminociclo-hexano (1 mL), acetato de formamidina (23 mg, 0,219 mmoles). Produção: 0,03 g (0,6 %). MS m/z 375,3 (M+H)+; 1H-RMN 400 mHz, CDCl3): δ 7,94 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,15 (d, 3H); 6,96 (d, 2H); 5,34 (q, 1H); 4,77 (t, 1H); 4,27 (q, 1H); 2,40-2,38 (t, 1H); 0,88-0,80 (m, 4H); 0,64-0,63 (m, 4H);, HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 14,39 min (95 %).Exemplo 209: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(bifenil-4-il)oxazolidin- 2-ona
[0001171] O composto foi sintetizado iniciando de 4-vinilbifenila (1,55 g 8,6 mmol), carbamato de etila (2,38 g, 26,7 mmol), 5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (2,6 g, 13,2 mmol), (DHQ)2PHAL (0,402 g, 0,52 mmol), K2OsO4x2H2O (0,127 g, 0,34 mmol), NaOH aquoso a 0,38 M (74 mL, 28 mmol), 4-iodobenzeno-1,2-diamina (0,35 g, 1,5 mmol), iodeto de cobre (I) (0,029 g, 0,15 mmol), fluoreto de césio (0,456 g, 3 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,018 mL, 0,15 mmol), ortoformiato de trietila (10 ml) como descrito no método 5.
[0001172] Produção: 0,011 g (0,4 %); MS m/z 356,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 4,19-4,30 (m, H); 4,73-4,84 (m, H); 5,25-5,51 (m, H); 7,29-7,68 (m, 12H); 7,94-8,22 (m, H), HPLC (À = 214 nm), [B]): ta 12,22 min (100 %).Exemplos 210, 211, 212: 3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(4-oxociclo- hexil)fenil)oxazolidin-2-ona,3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(4- metoxiciclo-hexil)fenil)oxazolidin-2-ona, e 3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)- 4-(4-(4-hidroxiciclo-hexil)fenil)oxazolidin-2-ona
Figure img0121
Etapa A
[0001173] Boroidreto de sódio (0,54 g, 14,36 mmol) foi adicionado a uma solução de ciclo-hexanona de 4-fenila (5,0 g, 28,73 mmol) em etanol (50 mL) em TA e agitado durante 0,5 h. Evaporada a mistura reacional e saciada a mistura reacional com solução de cloreto de amônio e extraída com diclorometano. Camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter 5,0 g do produto como sólido de cor branca.Etapa B
[0001174] Hidrogeno sulfato de amônio de tetrabutila (1,42 g, 4,21 mmol) seguido por sulfato de dimetila (14,15 g, 112,35 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa A (5,0 g, 28,08 mmol) em uma mistura de relação de 1:1 de 50 % de NaOH: Tolueno (100 mL) e aquecidos a 80°C durante 48 h. Diluída a mistura reacional com água, acidificada com 10 % de HCl e extraída com acetato de etila. Camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter o composto bruto. Composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) eluindo em 2-4 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 4,0 g do produto como óleo incolor.Etapa C
[0001175] Oxalato de etilcloro (7,16 mL, 63,15 mmol) e AlCl3 (8,42 g, 63,15 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa B (2,0 g, 13,33 mmol) em diclorometano (60 mL) a -20°C. A mistura foi agitada durante 1 h e deixada na temperatura ambiente durante 2 h. Saciada com solução de NaHCO3 saturada a 0°C e filtrada e lavada com excesso de acetato de etila (200 mL) e a camada orgânica separada, lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 3,0 g do produto como líquido de cor marrom.Etapa D
[0001176] Cloridrato de hidroxilamina (1,44 g, 20,68 mmol) e acetato de sódio (1,69 g, 20,68 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa C (2,5 g, 10 mmol) em etanol (30 mL) que foi aquecida a 80°C durante 2 h. Em seguida a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada, o filtrado foi evaporado até a secura para fornecer composto bruto. Composto bruto foi suspenso em água e extraído com diclorometano. Camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter 3,1 g do produto como um líquido incolor.Etapa E
[0001177] A uma solução de 10 % de Pd-C (0,62 g, 20 %) em etanol foi adicionado o produto de Etapa D (3,1 g, 10,16 mmol) e hidrogenado a 5,62 kg/cm2 (80 Psi) em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida o catalisador foi filtrado através de leito de celita e evaporado o solvente para fornecer 3,0 g do produto como um líquido incolor.Etapa F
[0001178] Anidrido de Boc (2,23 g, 10,3 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (3,0 g, 10,30 mmol) e trietilamina (1,6 mL, 12,37 mmol) em diclorometano (30 mL), e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com água (30 mL) e extraída com diclorometano (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter 2,9 g do produto bruto como óleo marrom.Etapa G
[0001179] Boroidreto de sódio (0,82 g, 21,48 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa F (2,1 g, 5,37 mmol) em etanol (30 mL) em TA e aquecido a 50°C durante 3 h. Evaporado o solvente sob pressão reduzida para obter bruto. O bruto foi saciado com solução de NH4Cl saturada (25 mL), diluído com água e extraído com diclorometano. A camada orgânica combinada e lavada com solução de salmoura e evaporada até a secura para fornecer 1,5 g do produto como massa gomosa. Etapa H
[0001180] Cloreto de tionila (2,5 mL, 34,38 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa G (1,5 g, 4,29 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) a 0°C. Em seguida a mistura reacional deixada na temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi evaporado e basificado com solução de NaHCO3 saturada (10 mL) e extraído com clorofórmio (3x25 mL) e camadas orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo para fornecer 1,0 g do produto como sólido esbranquiçado.Etapa I
[0001181] Uma mistura do produto de Etapa H (1 g, 3,63 mmol), 1,2- diamino 4-bromo benzeno (0,74 g, 3,99 mmol), fluoreto de césio (1,1 g, 7,26 mmol) e iodeto de cobre (0,1 g, 0,54 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi purgada com gás de argônio durante 15min. 1,2-Diamino ciclo- hexano (61mg, 0,22 mmol) foi adicionado à mistura reacional econtinuou purgando durante mais 15 min. A massa reacional foiagitada 24 h a 120°C em um tubo selado. A mistura reacional foifiltrada através de celita, lavada com dioxano e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra eluindo em 3 % demetanol em clorofórmio como um eluente e para fornecer 1 g do produto como sólido marrom pálido.Exemplo 211
[0001182] Uma mistura do produto de Etapa I (1,1 g, 2,62 mmol), ácido fórmico (10 mL) foi agitada durante 1 h a 90°C e a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para obter bruto. O bruto foi basificado com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraído com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Composto bruto foi triturado com n-pentano e secado para fornecer 1 g de Exemplo 211, MS m/z 392,5 (M+H)+, HPLC [A]: ta 12,00 min (92,96 %).Exemplo 212
[0001183] Uma solução de 18-coroa-6 (4,46 g, 16,87 mmol) saturada com iodeto de potássio em diclorometano seco (30 mL) foi adicionada a uma solução de Exemplo 211 (1,1 g, 2,81 mmol), resfriada para - 30°C, a isto foi adicionado tribrometo de bóro (0,8 mL, 8,43 mmol) e agitada em TA durante 3 horas. Saciada a mistura reacional com solução de bicarbonato de sódio, diluída com água e extraída com diclorometano. Camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter o composto bruto. Composto bruto foi purificado sobre alumina neutra eluindo em 3-4 % de metanol em clorofórmio para fornecer 450 mg de Exemplo 212, MS m/z 378,4 (M+H)+; HPLC [A]: ta 9,95 min (93,81 %)Exemplo 210
[0001184] Uma solução de Exemplo 212 (0,4 g, 1,06 mmol) emdiclorometano (20 mL) foi adicionada a uma suspensão de IBX (0,89 g, 3,18 mmol) em DMSO (7 mL) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Filtrada a mistura reacional, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado o solvente sob pressão reduzida para obter 300 mg de PQPL-188 (HPLC~93 %) como sólido esbranquiçado. 80 mg foram também purificados por TLC preparativa eluindo em 4 % metanol em clorofórmio para obter 50 mg de Exemplo153 como sólido esbranquiçado.
[0001185] Produção: 0,05 g (12,0 %), MS m/z 376,4 (M+H)+; 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 12,39 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,61-7,20 (m, 7H); 5,73 (d, 1H); 4,80 (t, 1H); 4,22 (t, 1H); 2,98 (t, 1H); 2,56 (fundido com DMSO, 1H); 2,21 (d, 2H); 1,99 (d, 2H); 1,78 (d, 2H), HPLC [A]: ta 10,69 min (94,8 %)Exemplo 213: 3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(4-morfolinociclo- hexil)fenil)oxazolidin-2-ona
[0001186] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5 iniciando de n-butil lítio (2,3M em hexano; 3,66 mL, 7,32 mmol), brometo de tri fenil fosfônio (2,6 g, 7,32 mmol), 4-(4-morfolinociclo- hexil)benzaldeído (1 g, 3,66 mmol), hipoclorito de t-butila (1,13 mL, 8,85 mmol), carbamato de Boc (1,03 g, 8,85 mmol) hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (360 mg em 10 mL), (DHQ)2PHAL (114 mg, mmol), di- hidrato de osmato de potássio (40 mg, 0,12 mmol), cloreto de tionila (0,6 mL, 8 mmol), 1,2-diamino-4-bromobenzeno (160 mg, 0,84 mmol) e fluoreto de césio (190 mg, 1,26 mmol), iodeto de cobre (25 mg, 0,13 mmol) e 1,2-diaminociclo-hexano (15 mg, 0,13 mmol), ácido fórmico (10 mL). Produção: 40 mg (2,4 %), MS m/z 447,4 (M+H)+; 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 12,38 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,60-7,16 (m, 6H); 5,69 (t, 1H); 4,8 (t, 1H); 4,13-4,10 (q, 1H); 3,57 (t, 4H); 2,56 (fundido com DMSO, 1H); 2,33 (s, 4H); 2,11 (s, 1H); 1,91-1,67 (m, 5H); 1,451,38 (m, 4H), HPLC (À = 214 nm, [A]: ta 7,95 min (97,87 %)Exemplo 214:3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)oxazolidin-2-ona
Figure img0122
[0001187] O composto foi sintetizado como descrito acima iniciando de:Etapa A
[0001188] 1-Fenilpirrolidina (1 g, 6,8 mmol), 2-cloro-2-oxoacetato de etila (0,84 mL, 7,5 mmol), cloreto de alumínio (1,81 g, 13,6 mmol). Etapa B
[0001189] Cloridrato de hidroxilamina (0,17 g, 2,49 mmol); acetato de sódio (0,27 g, 3,32 mmol), Etapa C
[0001190] PdC (10 %, 0,02 g),Etapa D
[0001191] Solução a 2 M de hidreto de alumínio de lítio em THF (1,3 mL, 2,62 mmol), Etapa E
[0001192] Di-(imidazol-1-il)metanona (0,2 g, 1,23 mmol), também de acordo com o método 5 Etapa D iniciando de 4-iodobenzeno-1,2- diamina (0,066 g, 0,28 mmol), iodeto de cobre (I) (0,006 g, 0,028 mmol), fluoreto de césio (0,085 g, 0,56 mmol), ciclo-hexano-1,2- diamina (0,004 mL, 0,028 mmol), ortoformiato de trietila (1 mL),
[0001193] Produção: 0,007 g (0,6 %); MS m/z 349,2 (M+H)+, 175,4 (M+2H)2+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,63-1,72 (m, 2H); 1,90-1,98 (m, 4H); 3,32-3,36 (m, 4H); 4,29-4,33 (m, H); 4,85-4,89 (m, H); 5,615,65 (m, H); 7,42-7,44 (m, 2H); 7,51-7,55 (m, 3H); 7,61 (d, H, J=2,1 Hz); 7,94 (s, H); 8,21 (d, H, J=7,7 Hz); 8,49-8,51 (m, H), HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 10,69 min (84,7 %).Exemplo 215: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(piperidin-1-il)fenil)oxazolidin-2-ona
[0001194] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A:
[0001195] O composto foi sintetizado iniciando de 4-(piperidin-1- il)benzaldeído (2 g, 10,6 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (5,1 g, 14,3 mmol), solução a 1,6 M de butillítio em THF (8,9 mL, 14,3 mmol),
[0001196] Produção: 1,5 g (75,7 %) Etapa B:
[0001197] Produto obtido da etapa A (1,5 g, 8 mmol), carbamato de etila (2,22 g, 24,9 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (2,41 g, 12,23 mmol), (DHQ)2PHAL (0,312 g, 0,4 mmol), K2OsO4x2H2O (0,118 g, 0,32 mmol), NaOH aquoso a 0,41 M (60,2 mL, 24,5 mmol),
[0001198] Produção: 0,38 g (16,2 %)Etapa C:
[0001199] Produto obtido da etapa B (0,38 g, 1,3 mmol), NaOH aquoso a 0,2 M (35,75 mL),
[0001200] Produção: 0,24 g (75 %)Etapa D:
[0001201] Produto obtido da etapa C (0,24 g, 1 mmol), 4- iodobenzeno-1,2-diamina (0,234 g, 1 mmol), iodeto de cobre (I) (0,019 g, 0,1 mmol), fluoreto de césio (0,304 g, 2 mmol), ciclo-hexano-1,2- diamina (0,013 mL, 0,1 mmol), ortoformiato de trietila (4ml),
[0001202] Produção: 0,010 g (6,9 %)
[0001203] Produção Total: 0,010 g (0,7 %); MS m/z 363,2 (M+H)+, 182,2 (M+2H)2+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,52-1,54 (m, 2H); 1,63 (br s, 4H); 3,08-3,10 (m, 4H); 4,22-4,26 (m, H); 4,73-4,77 (m, H); 5,30 (br s, H); 6,79-6,81 (m, 2H); 7,13-7,19 (m, 3H); 7,50 (br s, H); 7,61 (br s, H); 7,95 (br s, H), HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 6,54 min (97,8 %).Exemplo 216: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(3-(piperidin-1-il)fenil)oxazolidin-2-ona
[0001204] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5.Etapa A:
[0001205] O composto foi sintetizado iniciando de 3-(piperidin-1- il)benzaldeído (1,5 g, 7,9 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (3,83 g, 10,7 mmol), solução a 1,6 M de butillítio em THF (6,7 mL, 10,7 mmol),
[0001206] Produção: 1,1 g (74 %) Etapa B:
[0001207] Produto obtido da etapa A (1,1 g, 5,9 mmol), carbamato de etila (1,62 g, 18,21 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,76 g, 8,96 mmol), (DHQ)2PHAL (0,229 g, 0,29 mmol), K2OsO4x2H2O (0,087 g, 0,23 mmol), NaOH aquoso a 0,41 M (44 mL, 17,9 mmol),
[0001208] Produção: 0,2 g (11,6 %)Etapa C:
[0001209] Produto obtido da etapa B (0,2 g, 0,68 mmol), NaOH aquoso a 0,2 M (18,8 mL),
[0001210] Produção: 0,15 g (89 %)Etapa D:
[0001211] Produto obtido da etapa C (0,15 g, 0,61 mmol), 4- iodobenzeno-1,2-diamina (0,142 g, 0,61 mmol), iodeto de cobre (I) (0,011 g, 0,06 mmol), fluoreto de césio (0,183 g, 1,22 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,008 mL, 0,06 mmol), ortoformiato de trietila (10 ml),
[0001212] Produção: 0,010 g (4,5 %)
[0001213] Produção Total: 0,010 g (0,3 %); MS m/z 363,2 (M+H)+, 182,2 (M+2H)2+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,51-1,55 (m, 2H); 1,601,64 (m, 4H); 3,04-3,12 (m, 4H); 4,23-4,26 (m, H); 4,76-4,80 (m, H); 5,30-5,34 (m, H); 6,70-6,72 (m, H); 6,78-6,80 (m, 2H); 7,12-7,16 (m, H); 7,29 (br s, H); 7,46 (br s, H); 7,66 (br s, H); 7,96 (br s, H), HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 4,43 min (88 %).Exemplo 217:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-morfolinofenil)oxazolidin-2-ona
[0001214] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A:
[0001215] O composto foi sintetizado iniciando de 4- morfolinobenzaldeído (2 g, 10,5 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (5,04 g, 14,12 mmol), solução a 1,6 M de butillítio em THF (8,8 mL, 14,12 mmol),
[0001216] Produção: 0,78 g (58,6 %)Etapa B:
[0001217] Produto obtido da etapa A (0,78 g, 4,1 mmol), carbamato de etila (1,14 g, 12,7 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,24 g, 6,3 mmol), (DHQ)2PHAL (0,16 g, 0,21 mmol), K2OsO4x2H2O (0,06 g, 0,16 mmol), NaOH aquoso a 0,41 M (30,7mL, 12,5 mmol),
[0001218] Produção: 0,4 g (33,1 %)Etapa C:
[0001219] Produto obtido da etapa B (0,4 g, 1,4 mmol), NaOH a 0,2 M em metanol (37,5 mL),
[0001220] Produção: 0,285 g (60,1 %)Etapa D:
[0001221] Produto obtido da etapa C (0,14 g, 0,56 mmol), 4- iodobenzeno-1,2-diamina (0,13 g, 0,56 mmol), iodeto de cobre (I) (0,011 g, 0,06 mmol), fluoreto de césio (0,17 g, 1,13 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,008 mL, 0,06 mmol), ortoformiato de trietila (4ml),
[0001222] Produção: 0,062 g (30,2 %)
[0001223] Produção Total: 3,5 %; MS m/z 365,3 (M+H)+, 183,4(M+2H)2+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,07-3,09 (m, 4H); 3,77-3,79 (m, 4H); 4,21-4,25 (m, H); 4,74-4,79 (m, H); 5,30-5,34 (m, H); 6,786,80 (m, 2H); 7,17-7,19 (m, 3H); 7,42 (br s, H); 7,58 (br s, H), 7,87 (br s, H) HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 7,31 min (98,8 %).Exemplo 218:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(3-morfolinofenil)oxazolidin-2-ona
[0001224] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A:
[0001225] O composto foi sintetizado iniciando de 3- morfolinobenzaldeído (2 g, 10,5 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (5,04 g, 14,12 mmol), solução a 2 M de butillítio em THF (8,8 mL, 14,12 mmol),
[0001226] Produção: 1,16 g (58,6 %)Etapa B:
[0001227] Produto obtido da etapa A (1,16 g, 6,14 mmol), carbamato de etila (1,7 g, 19 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,84 g, 9,36 mmol), (DHQ)2PHAL (0,239 g, 0,31 mmol), K2OsO4x2H2O (0,09 g, 0,25 mmol), NaOH aquoso a 0,41 M (46,2 mL, 18,7 mmol),
[0001228] Produção: 0,27 g (14,9 %)Etapa C:
[0001229] Produto obtido da etapa B (0,27 g, 0,92 mmol), NaOH aquoso a 0,2 M (25,3 mL),
[0001230] Produção: 0,180 g (80 %)Etapa D:
[0001231] Produto obtido da etapa C (0,07 g, 0,28 mmol), 4- iodobenzeno-1,2-diamina (0,066 g, 0,28 mmol), iodeto de cobre (I) (0,006 g, 0,03 mmol), fluoreto de césio (0,085 g, 0,56 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,004 mL, 0,03 mmol), ortoformiato de trietila (2 mL),
[0001232] Produção: 0,010 g (10 %)
[0001233] Produção Total: 0,010 g (0,7 %); MS m/z 365,2 (M+H)+, 183,4 (M+2H)2+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 3,00-3,10 (m, 4H); 3,74-3,76 (m, 4H); 4,22-4,26 (m, H); 4,81-4,87 (m, H); 5,55-5,59 (m, H); 6,83-6,84 (m, 2H); 6,93 (s, H); 7,16-7,20 (m, H); 7,37 (s, H); 7,87 (br s, H), HPLC (À = 214 nm), [A]: ta 8,56 min (93,9 %).Exemplo 219: 3-(1H-benzo[d]imidazoi-5-ii)-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)fenil)oxazolidin-2-ona
Figure img0123
Etapa A:
[0001234] Oxalato de cloro de etila (5,5 mL, 49,38 mmol) e AlCl3 (6,5 g, 49,38 mmol) foram adicionados a uma solução de tetra-hidro-4-fenil- 2H-pirano (2,0 g, 12,34 mmol) em diclorometano (25 mL) a -20°C. A mistura foi agitada durante 1 hora e deixada em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida a mistura foi saciada com solução de NaHCO3 saturada a 0°C e filtrada e lavada com excesso de acetato de etila (200 mL) e a camada orgânica separada e secada com Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 2,0 g (62,5 %) do produto como um líquido de cor marrom.Etapa B:
[0001235] Hidroxilaminacloridrato (1,65 g, 23,86 mmol) e acetato de sódio (1,95 g, 23,86 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa B (2,5 g, 9,54 mmol) em etanol (25 mL) e foram aquecidos para 80°C durante 12 horas. Em seguida a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada, o filtrado foi evaporado até a secura para fornecer 2,42 g (91%) do produto como um líquido incolor.Etapa C:
[0001236] Uma solução de Pd-C a 10% (350 mg, 10%) em etanol foi adicionada ao produto de Etapa B (3,5 g, 12,63 mmol) em vaso hidrogenado a 5,62 kg/cm2 em temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida o catalisador foi filtrado através de leito de celite e evaporou o solvente para fornecer 1,7 g (51,5 %) do produto como um líquido incolor.Etapa D:
[0001237] Boc-anidrido (2,5 mL, 11,40 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa C (3,0 g, 11,40 mmol) e trietilamina (2,4 mL, 11,40 mmol) em diclorometano (40 mL), e agitado durante 3 horas. A mistura reacional foi lavada com água (30 mL) e extraída com diclorometano (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando alumina neutra, o produto puro eluído a 15 % de acetato de etila em éter de petróleo como solvente para fornecer 2,3 g (56 %) do produto como um líquido de cor amarela.Etapa E:
[0001238] Hidreto de alumínio de lítio (150 mg, 3,57 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa C (1,3 g, 3,57 mmol) em THF seco (40 mL) a 0°C. Em seguida a mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente durante 2 horas, e a mistura reacional resfriada para 0°C e saciada com solução de NH4Cl saturada (25 mL), e filtrou-se a mistura e lavou-se com acetato de etila (100 mL). A solução foi dividida entre duas camadas, e a camada orgânica separada lavada com solução de salmoura, e as camadas orgânicas evaporadas para fornecer 900 mg (81,8 %) do produto como um sólido amarelo claro.Etapa F:
[0001239] Cloreto de tionila (1,5 mL, 19,93 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (800 mg, 2,49 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) a 0°C. Em seguida a mistura reacional deixada em temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi evaporado e basificado com solução de NaHCO3 saturada (10 mL) e extraído com clorofórmio (3x25 mL) e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo para fornecer 480 mg (78 %) do produto como um sólido amarelo claro.
[0001240] O composto foi também sintetizado de acordo com o método 5 Etapa D iniciando a partir do produto de Etapa F (400 mg, 1,617 mmol), 1,2-diamino 4-bromo benzeno (333 mg, 1,78 mmol), fluoreto de césio (490 mg,3,22 mmol), iodeto de cobre (45 mg, 0,241 mmol), ácido fórmico (5 mL). Produção: 150 mg (25,5 %), MS m/z 364,3 (M+H)+; 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 12,38 (s, 1H); 8,15(s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,55 (bs, 1H); 7,33-7,20 (m, 5H); 5,72 (t, 1H); 4,80 (t, 1H): 4,12 (t, 1H); 3,88 (d, 2H); 3,37-3,29 (fundido com umidade deDMSO, 2H); 2,60 (d, 1H); 1,60-1,23(m, 4H), HPLC (À = 214 nm, [A]:10,93 minutos em temperatura ambiente (98,93%).Exemplo 220: 3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(1-metilpiperidin-4-
Figure img0124
Etapa A:
[0001241] Cloreto de oxalila de etila (13 mL, 114,28 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-metil-4-fenilpiperidina (5 g, 28,57 mmol) em DCM (50 mL) a -30°C durante um período de 5 minutos. Adicionou-se cloreto de alumínio (15,2 g, 114,28 mmol) à solução acima em 3 lotes durante um período de 15 minutos. Agitou-se a RM a -30°C durante 1 hora. Lentamente aqueceu-se a RM para temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas em temperatura ambiente. A massa de reação foi saciada em solução de Na2CO3 aquosa e extraída em acetato de etila. Os sais foram filtrados e lavados com acetato de etila. A camada orgânica separada do filtrado e lavada com água, seguida por solução de salmoura. Secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 2,8 g (35,8 %) do produto como um líquido oleoso marrom. Etapa B:
[0001242] Acetato de sódio (596 mg, 7,27 mmol), hidroxilamina.HCl (505 mg, 7,27 mmol) foram adicionados sucessivamente ao produto de Etapa A (1 g, 3,6 mmol) em etanol (8 mL) e agitados em refluxo durante 2 horas. Os sais foram separados e lavados com etanol. O filtrado foi concentrado para fornecer 1,5 g do produto bruto.Etapa C:
[0001243] Pd-C a 10% (200 mg) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa B (1,5 g, 5,17 mmol) em etanol (25 mL) e hidrogenado em 5,62 kg/cm2 durante 15 horas. A RM foi filtrada através de celite e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado para fornecer 1 g (70,4 %) do produto como óleo grosso.Etapa D:
[0001244] Trietilamina (0,6 mL, 4,34 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de Etapa C (1 g, 3,62 mmol) em DCM (10 mL) e agitada durante 15 minutos. Adicionou-se (Boc)2O (0,95 mL, 4,34 mmol) e agitou-se durante 1 hora em TA. Adicionou-se água e extraiu- se em acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água, seguidas por solução de salmoura. Secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 700 mg do produto bruto como óleo que foi usado sem outra caracterização.Etapa E:
[0001245] LAH (90 mg, 2,39 mmol) foi adicionado à solução do produto de Etapa D (900 mg, 2,39 mmol) em THF (15 mL) a 0°C lentamente durante um período de 5 minutos. Agitado durante 2 horas a 0°C-5°C e a RM foi saciada com solução de sulfato de sódio saturada e diluída com acetato de etila. Os sais foram filtrados e lavados com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água, seguida por solução de salmoura. Secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer 550 mg do produto como óleo.Etapa F:
[0001246] Cloreto de tionila (1 mL, 14,37 mmol) foi adicionado à solução do produto de Etapa E (600 mg, 14,37 mmol) em THF (10 mL) a 0°C e lentamente aquecido para TA e agitado durante 18 horas. Concentrou-se a RM abaixo de 45°C e basificou-se com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraiu-se com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água, seguidas por solução de salmoura. Secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer 290 mg do produto como sólido amarelo.
[0001247] O composto foi também sintetizado de acordo com o método 5 Etapa D iniciando a partir do produto de Etapa F (290 mg, 1,11 mmol), ,2-diamino-4-bromo benzeno (229 mg, 1,22 mmol), fluoreto de césio (339 mg, 2,23 mmol) e iodeto de cobre (I) (31 mg, 0,167 mmol), ciclo-hexano de 1,2-diamino (19 mg, 0,167 mmol), ácido fórmico (3 mL). Produção: 50 mg (11,9%), MS m/z 377,4 (M+H)+; 1H- RMN 400 mHz, CDCl3): δ 7,95 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,51 (s, 2H); 7,25- 7,15(fundido com CDCl3, 5H); 5,42-5,39(q, 1H); 4,79(t, 1H); 4,25-4,22 (q, 1H); 2,95(d, 2H); 2,49-2,39(m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,06-1,99(m, 2H); 1,77-1,65(m, 4H), HPLC (À = 214 nm, [A]: 5,63 minutos emtemperatura ambiente (94,45 %).Exemplo 221: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)oxazolidin-2-ona
[0001248] O composto foi sintetizado de acordo com o método 6 iniciando de 3-(4-metilpiperazin-1-il)benzaldeído (11 g, 53,92 mmol), KCN (3,5 g, 53,9 mmol), carbonato de amônio (4,381 g, 67,40 mmol), NaOH (12 g, 775,32 mmol), cloreto de tionila (22,74 g, 313,25 mmol), dicarbonato de dibutila terciária (1,8 g, 11,59 mmol), trietilamina (3,23 mL, 23,18 mmol), boroidreto de sódio (2,45 g, 65,01 mmol), cloreto de tionila (0,864 mL, 11,54 mmol), 1,2-diamino-4-bromo benzeno (181 mg, 0,969 mmol), fluoreto de césio (267 mg, 1,762 mmol), ciclo- hexano de cis-1,2-diamino (0,015 mL, 0,132 mmol), ácido fórmico (5 mL). Produção: 50 mg (0,25 %), MS m/z 378,3 (M+H)+, 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 12,39 (d, 1H); 8,16(d, 1H); 7,59-7,11 (m, 4H);6,95(d, 1H); 6,28-6,72 (m, 2H); 5,63-5,61 (q, 1H); 4,8 (t, 1H); 4,12 (t, 1H); 3,07 (d, 4H); 2,49-2,40 (m, 4H); 2,19(s, 3H), HPLC (À = 214 nm), [A]: em temperatura ambiente 6,53 minutos (93,54 %)Exemplo 222:(S)-3-(3-metilH-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-feniloxazolidin-2-ona
[0001249] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5 Etapa D iniciando de 7-bromo-3-metilH-imidazo[1,2-a]piridina (84 mg; 0,4 mmol; 1 equivalente) dioxano (5 ml), (S)-4-feniloxazolidin-2-ona (72 mg; 0,44 mmol; 1,1 eq.), iodeto de cobre(I) (8 mg; 0,04 mmol; 0,1 equivalente), fluoreto de césio (121 mg; 0,8 mmol; 2 equivalentes), diaminociclo-hexano (5 mg; 0,04 mmol; 0,1 equivalente)
[0001250] Produção: 57 mg (48 %); MS m/z 294,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 2,37 (s, 3H); 4,17 (dd, 1H, 3J=8,7 Hz, 2J=2,9 Hz); 4,86 (t, 1H, 3J=8,7 Hz); 5,81 (dd, 1H, 3J=8,7 Hz, 2J=2,9 Hz); 7,237,37 (m, 6H); 7,40-7,42 (m, 2H); 8,17 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); HPLC (À = 214 nm), [B]: 10,78 minutos em temperatura ambiente (99,7%).Exemplo 223: (S)-3-(3-(trifluorometil)H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-feniloxazolidin-2-ona
[0001251] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5 Etapa D iniciando de 7-bromo-3-(trifluorometil)H-imidazo[1,2-a]piridina (80 mg; 0,3 mmol; 1 equivalente), dioxano (5 ml), (S)-4-feniloxazolidin- 2-ona (54 mg; 0,33 mmol; 1,1 equivalente), iodeto de cobre(I) (6 mg; 0,03 mmol; 0,1 equivalente), fluoreto de césio (91 mg; 0,6 mmol; 2 equivalentes), diaminociclo-hexano (4 mg; 0,04 mmol; 0,1 equivalente).
[0001252] Produção: 39 mg (37%); MS m/z 348,0 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 4,21 (dd, 1H, 3J=8,7 Hz, 2J=3,3 Hz); 4,90 (t, 1H, 3J=8,7 Hz); 5,88 (dd, 1H, 3J=8,7 Hz, 2J=3,7 Hz); 7,29-7,33 (m, 1H); 7,36-7,40 (m, 2H); 7,42-7,44 (m, 2H); 7,56 (d, 1H, 4J=2,1 Hz); 7,67 (dd, 1H, 3J=7,5 Hz, 2J=2,1 Hz); 8,15 (s, 1H); 8,52 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); HPLC (À = 214 nm), [B]: 14,43 minutos em temperatura ambiente (98,6 %).Exemplo 224: (S)-4-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxazolidin-2-ona
[0001253] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5, Etapa A:
[0001254] O composto foi sintetizado iniciando de 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldeído (0,5 g, 3,05 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (1,47 g, 4,11 mmol), solução a 2M de butillítio em THF (2,06mL, 4,11 mmol),
[0001255] Produção: 0,41 g (82,9%)Etapa B:
[0001256] Produto obtido a partir da etapa A (0,41 g, 2,4 mmol), carbonato de terc-butila (0,91 g, 7,75 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina- 2,4-diona (0,75 g, 3,8 mmol), (DHQ)2PHAL (0,12 g, 0,15 mmol), K2OsO4x2H2O (0,037 g, 0,1 mmol), NaOH aquoso a 0,38 M (20 mL, 7,6 mmol).
[0001257] Produção: 0,3 g (40,6 %)Etapa C:
[0001258] O produto obtido a partir da etapa B (0,3 g, 1,3 mmol) foi dissolvido em 40 mL de diclorometano e 5 mL de TFA foram adicionados. Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi readotado em THF. Di(1H-imidazol-1-il)metanona (0,2 g, 1,22 mmol) e trietilamina (0,17mL, 1,22 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante 48 horas a 50°C antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. O resíduo restante foi readotado em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido usando um evaporador giratório. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (acetato de etila/gradiente de heptano).
[0001259] Produção: 0,12 g (53,4 %)Etapa D:
[0001260] Produto obtido a partir da etapa C (0,12 g, 0,54 mmol), 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,11 g, 0,55 mmol), iodeto de cobre(I) (0,011 g, 0,055 mmol), fluoreto de césio (0,17 g, 1,1 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,007 mL, 0,055 mmol),
[0001261] Produção: 0,030 g (16,5 %)
[0001262] Produção Total: 0,010 g (3%); MS m/z 388,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 4,08-4,12 (m, H); 4,15 (s, 4H); 4,754,79 (m, H); 5,63-5,66 (m, H); 6,78-6,89 (m, 3H); 7,25-7,29 (m, 2H); 7,43 (s, H); 7,77 (s, H); 8,42 (d, H, J=7,5 Hz), HPLC (À = 214 nm), [A]: 7,55 minutos em temperatura ambiente (98,5 %).Exemplo 225: (S)-4-(4-ciclo-hexilfenil)-3-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxazolidin-2-ona
[0001263] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5, Etapa A:
[0001264] O composto foi sintetizado iniciando de 4-ciclo- hexilbenzaldeído (2,3 g, 12,2 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (5,9 g, 16,5 mmol), solução a 2M de butillítio em THF (8,25 mL, 16,5 mmol),
[0001265] Produção: 2,08 g (91,4 %)Etapa B:
[0001266] Produto obtido a partir da etapa A (2,08 g, 11,17 mmol), carbamato de etila (3,08 g, 34,61 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona (3,35 g, 17,03 mmol), (DHQ)2PHAL (0,434 g, 0,56 mmol), K2OsO4x2H2O (0,165 g, 0,45 mmol), NaOH aquoso a 0,41 M (84 mL, 34,05 mmol).
[0001267] Produção: 1,35 g (41,5 %)Etapa C:
[0001268] Produto obtido a partir da etapa B (1,35 g, 4,64 mmol), NaOH aquoso a 0,2 M (128 ml),
[0001269] Produção: 0,675 g (59,3%)Etapa D:
[0001270] Produto obtido a partir da etapa C (0,2 g, 0,82 mmol), 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,16 g, 0,82 mmol), iodeto de cobre(I) (0,016 g, 0,082 mmol), fluoreto de césio (0,25 g, 1,63 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,010 mL, 0,082 mmol).
[0001271] Produção: 0,160g (54 %)
[0001272] Produção Total: 12,1%; MS m/z 362,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 1,13-1,31 (m, 6H); 1,60-1,70 (m, 4H); 2,382,42 (m, H); 4,10-4,14 (m, H); 4,78-4,82 (m, H); 5,71-5,75 (m, H); 7,177,19 (m, 2H); 7,28-7,30 (m, 4H); 7,41 (br s, H); 7,76 (s, H); 8,40-8,42 (m, H), HPLC (À = 214 nm), [A]: 15,01 minutos em temperaturaambiente (98,3%).Exemplo 226: (S)-3-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-(4-(piperidin-1-il)fenil)oxazolidin-2-ona
[0001273] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5, Etapa A:
[0001274] O composto foi sintetizado iniciando de 4-(piperidin-1- il)benzaldeído (1,17 g, 6,18 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (2,98 g, 8,35 mmol), solução a 1,6 M de butillítio em THF (5,22 mL, 8,35 mmol),
[0001275] Produção: 0,72 g (62,2 %)Etapa B:
[0001276] Produto obtido a partir da etapa A (0,72 g, 3,85 mmol), carbamato de etila (1,14 g, 12,7 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona (1,24 g, 6,3 mmol), (DHQ)2PHAL (0,16 g, 0,21 mmol), K2OsO4x2H2O (0,06 g, 0,16 mmol), NaOH aquoso a 0,41 M (30,7mL, 12,5 mmol).
[0001277] Produção: 0,2 g (17,8 %) Etapa C:
[0001278] Produto obtido a partir da etapa B (0,2 g, 0,69 mmol), NaOH aquoso a 0,2 M (18,8 ml).
[0001279] Produção: 0,165 g (97,8 %)Etapa D:
[0001280] Produto obtido a partir da etapa C (0,09 g, 0,37 mmol), 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,07 g, 0,37 mmol), iodeto de cobre(I) (0,007 g, 0,037 mmol), fluoreto de césio (0,11 g, 0,73 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,005 mL, 0,037 mmol).
[0001281] Produção: 0,02 g (15,1%)
[0001282] Produção Total: 1,6 %; MS m/z 363,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,63-1,72 (m, 2H); 1,90-1,98 (m, 4H); 3,32-3,36 (m, 4H); 4,29-4,33 (m, H); 4,85-4,89 (m, H); 5,61-5,65 (m, H); 7,42-7,44 (m, 2H); 7,51-7,55 (m, 3H); 7,61 (d, H, J=2,1 Hz); 7,94 (s, H); 8,21 (d, H, J=7,7 Hz); 8,49-8,51 (m, H), HPLC (À = 214 nm), [A]: 3,87 minutos em temperatura ambiente (98 %).Exemplo 227:(S)-3-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-(4-morfolinofenil)oxazolidin-2-ona
[0001283] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5, Etapa A:
[0001284] O composto foi sintetizado iniciando de 4- morfolinobenzaldeído (2 g, 10,5 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (5,04 g, 14,1 mmol), solução a 1,6 M de butillítio em THF (8,8 mL, 14,1 mmol),
[0001285] Produção: 0,78 g (39,4 %)Etapa B:
[0001286] Produto obtido a partir da etapa A (0,78 g, 4,1 mmol), carbamato de etila (1,14 g, 12,7 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona (1,24 g, 6,3 mmol), (DHQ)2PHAL (0,16 g, 0,21 mmol), K2OsO4x2H2O (0,06 g, 0,16 mmol), NaOH aquoso a 0,41 M (30,6 mL, 12,5 mmol),
[0001287] Produção: 0,4 g (33,1%)Etapa C:
[0001288] Produto obtido a partir da etapa B (0,4 g, 1,36 mmol), NaOH aquoso a 0,2 M (37,5 ml),
[0001289] Produção: 0,29 g (84,5 %)Etapa D:
[0001290] Produto obtido a partir da etapa C (0,14 g, 0,56 mmol), 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,11 g, 0,56 mmol), iodeto de cobre(I) (0,011 g, 0,06 mmol), fluoreto de césio (0,17 g, 1,13 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,008 mL, 0,06 mmol),
[0001291] Produção: 0,05 g (24,3%)
[0001292] Produção Total: 2,7%; MS m/z 365,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,10-3,12 (m, 4H); 3,79-3,81 (m, 4H); 4,19-4,22 (m, H); 4,74-4,79 (m, H); 5,30-5,33 (m, H); 6,83 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,08 (s, H); 7,20 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,44 (s, H); 7,47 (s, H); 7,59-7,61 (m, H); 7,99-8,01 (m, H), HPLC (À = 214 nm), [A]: 7,23minutos em temperaturaambiente (95,1%).Exemplo 228: (S)-3-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-(4-(4-fenilpiperazin- 1 -il)fenil)oxazolidin-2-ona
[0001293] O composto foi sintetizado de acordo com o método 5, Etapa A:
[0001294] O composto foi sintetizado iniciando de 4-(4-fenilpiperazin- 1-il)benzaldeído (1,03 g, 3,87 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (1,86 g, 5,22 mmol), solução a 2M de butillítio em THF (2,61 mL, 5,22 mmol),
[0001295] Produção: 0,66 g (64,5 %)Etapa B:
[0001296] Produto obtido a partir da etapa A (0,66 g, 2,5 mmol), carbonato de terc-butila (0,91 g, 7,75 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina- 2,4-diona (0,75 g, 3,83 mmol), (DHQ)2PHAL (0,117 g, 0,15 mmol), K2OsO4x2H2O (0,037 g, 0,1 mmol), NaOH aquoso a 0,38 M (20 mL, 7,68 mmol),
[0001297] Produção: 0,26 g (26,2 %)Etapa C:
[0001298] O Produto obtido a partir da etapa B (0,26 g, 0,66 mmol) foi dissolvido em 40 mL de diclorometano e 5 mL de TFA foram adicionados. Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi readotado em diclorometano. Di(1H-imidazol-1-il)metanona (0,13 g, 0,79 mmol) e trietilamina (0,11 mL, 0,79 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante 90 minutos em temperatura ambiente antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. O resíduo restante foi readotado em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido usando um evaporador giratório. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (gradiente de acetato de etila/hexano).
[0001299] Produção: 0,08 g (37,8 %)Etapa D:
[0001300] Produto obtido a partir da etapa C (0,08 g, 0,25 mmol), 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,049 g, 0,25 mmol), iodeto de cobre(I) (0,005 g, 0,025 mmol), fluoreto de césio (0,076 g, 0,5 mmol), ciclo- hexano-1,2-diamina (0,003 mL, 0,025 mmol).
[0001301] Produção: 0,004 g (3,8 %)
[0001302] Produção Total: 0,2 %; MS m/z 440,4 (M+H)+, 220,9(2M+H)2+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 3,33-3,34 (m, 8H); 4,28-4,31 (m, H); 4,89-4,92 (m, H); 5,68-5,70 (m, H); 6,92-6,95 (m, H); 7,05-7,08 (m, 4H); 7,27-7,33 (m, 4H); 7,76-7,78 (m, H); 7,84 (d, H, J=2,1 Hz); 7,93 (d, H, J=2,1 Hz); 7,99(d, H, J=2,1 Hz); 8,61 (d, H, J=7,6 Hz), HPLC (À = 214 nm), [A]: 12,38 minutos em temperatura ambiente (93,6 %).Exemplo 229:(S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(bis(2-metoxietil)amino)fenil)imidazolidin-2-ona
Figure img0125
[0001303] O composto foi sintetizado de acordo com um método 3 modificado mostrado acima iniciando de 4-(bis(2-metoxietil)amino)benzaldeído (1,180 g, 4,97 mmol), b-butil lítio a 2,3 M (4,3mL, 9,95 mmol), metil brometo de trifenil fosfônio (3,5 g, 9,95 mmol), hipocloreto de t-butila (1 mL, 9,342 mmol), carbamato de t- butila (1,075 g, 9,191 mmol), hidróxido de sódio (0,373 g em 22 mL de água), (DHQ)2PHAL (119 mg, 0,153 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (45 mg, 0,122 mmol), ftalimida (1,318 g, 8,967 mmol), fosfina de trifenila (3,2 g, 12,28 mmol), dicarboxilato de dietilazo (2 mL de ,12,28 mmol), hidrato de hidrazina (30 mL), P-anisaldeído (0,32 ml, 2,656 mmol), boroidreto de sódio (350 mg, 9,296 mmol), trietilamina (0,539 mL) e CDI (0,301 g, 1,86 mmol), 1,2-dibromo 4-bromo benzeno (200 mg,1,065 mmol), fluoreto de césio (300 mg, 1,936 mmol), iodeto de cobre (50 mg), 1,2-diaminociclo-hexano (16 mg, 0,145 mmol), ácido fórmico (5 ml), ácido trifluoroacético (5 ml). Produção: 0,040 g (1,96 %); MS m/z 410,6 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H); 7,60-7,45 (m, 2H); 7,26-7,11 (fundido com CDCl3, 3H); 6,61 (d, 2H); 5,60 (t, 1H); 4,77 (t, 1H); 4,33 (t, 1H); 3,60-3,49 (m, 8H); 3,32 (s, 6H); HPLC (À = 214 nm, [A]: em temperatura ambiente 8,46 minutos(98,3%).Exemplo 230: 5-(4-(N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilamino)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)imidazolidin-2-ona
Figure img0126
Etapa A:
[0001304] Uma suspensão de 4-fluorobenzonitrila (5 g, 41,3 mmoles), trimetil etilamina (6 ml, 1,2 em volume) foi refluxada durante 16 horas. A massa de reação foi resfriada e diluída em água fria (100 ml), e extraída com acetato de etila (3x100 mL) e secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para fornecer 5 g (58,8 %) do produto como um líquido incolor.Etapa B:
[0001305] A uma suspensão do produto de Etapa A (5 g, 24,27 mmol) em ácido fórmico a 85 % (10 volumes, 50 mL) foi adicionado Ni de Raney (1 volume, 5 g) em temperatura ambiente durante 12 hora. Em seguida a mistura reacional foi filtrada através de leito de celite e lavada com acetato de etila (50 mL). A mistura foi basificada com solução de NaHCO3 saturada extraída com acetato de etila (3x50 mL). Secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para fornecer 4 g (78,8 %) de 196 b como um líquido incolor.Etapa C:
[0001306] n-butil lítio a 2,3 M (25,65 mL, 58,2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de metil brometo de trifenil fosfônio (20,78 g, 58,2 mmol) em tetra-hidrofurano (110 mL) a -10°C e agitado durante 30 minutos. Uma solução do produto de Etapa B (6 g, 29,12 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional a -10°C e agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com solução de cloreto de amônio saturada (50 mL) e extraída com acetato de etila (3x50 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer produto bruto; este foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente, o que forneceu 3,2 g (54,2) do produto como líquido incolor.Etapa D:
[0001307] Hipocloreto de t-butila (8,1 mL, 74,72 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de carbonato de t-butila (8,8 g, 75,98 mmol) em 1-propanol (90 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (2,98 g em 157 mL de água) a 0°C e agitado durante 15 minutos. Uma solução de (DHQ) 2PHAL (954 mg, 1,22 mmol) em 1-propanol (90 mL) foi adicionada. Em seguida o produto de Etapa C (5,0 g, 24,50 mmol) em 1-propanol (90 mL) seguido por di-hidrato de osmato de potássio (360 mg, 0,98 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 0,5 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com solução de sulfeto de sódio saturada (50 mL) e extraída com acetato de etila (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3,0 g crus do produto. Etapa E:
[0001308] Dicarboxilato de dietilazo (0,63 mL, 4,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de ftalimida (431mg, 2,93 mmol),trifenilfosfina (1,04 g, 4,0 mmol) e o produto de Etapa D (900 mg, 2,67 mmol) em THF seco (200 mL) a 0°C e aquecido a 90°C durante a noite. O solvente foi evaporado a vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 900 mg (72,5 %) do produto como sólidoamarelo claro.Etapa F:
[0001309] Hidrato de hidrazina (10 mL) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (900 mg, 1,934 mmol) em etanol (5 ml) em temperatura ambiente. Em seguida a massa de reação agitada a 80°C durante 2 horas, a massa de reação foi resfriada para temperatura ambiente e evaporada até a secura e a RM foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3x50 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer o composto bruto purificado em coluna por 4 % de metanol em DCM como eluente em alumina neutra para fornecer 550 mg (84,5 %) do produto como sólido amarelo claro.Etapa G:
[0001310] P-anisaldeído (0,4 mL, 3,27 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa F (1,0 g, 2,97 mmol) em etanol absoluto (10 mL) e agitado durante 5 horas em temperatura ambiente. Resfriado para 0°C, boroidreto de sódio (395 mg, 10,4 mmol) foi adicionado e a massa de reação foi agitada durante 10 horas em temperatura ambiente. A massa de reação foi despejada em solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila (2x75 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para fornecer 750 mg (55,59%) do produto como sólido branco. Etapa H:
[0001311] Solução de HCl a 3N (10 mL) foi adicionada a uma solução do produto de Etapa G (750 mg, 1,64 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0°C. A massa de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 15 horas. THF foi evaporado a vácuo e o resíduo tornado alcalino usando solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água (20 mL), salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada a vácuo para fornecer 500 mg (85,47%) do produto como líquido viscoso.Etapa I:
[0001312] Trietilamina (0,57 mL, 4,20 mmol) e CDI (327 mg, 2,02 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do produto de Etapa H (600 mg, 1,68 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) em temperatura ambiente. A massa de reação foi aquecida para 70°C e mantida durante 2 horas. O solvente foi evaporado a vácuo, o resíduo dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavado sucessivamente com água, salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto. O composto bruto foi purificado por coluna usando alumina neutra. O composto puro eluído em 2 % de metanol em clorofórmio como fase móvel para fornecer 260 mg (39,1%) do produto como líquido viscoso.Etapa J:
[0001313] Uma mistura do produto de Etapa I (200 mg, 0,523 mmol), 1,2-diamino-4-bromobenzeno (107 mg, 0,575 mmol), fluoreto de césio (159 mg, 1,04 mmol) e iodeto de cobre (15mg, 0,08 mmol) em 1,4- dioxano (5 ml) foi purgado com gás de argônio durante 15 minutos. 1,2-diaminociclo-hexano (9 mg, 0,08 mmol) foi adicionado à mistura reacional e a purga continuada por mais 10 minutos. A massa de reação foi agitada a 110-115°C em um tubo selado durante 38 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite, lavada com dioxano e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 2 a 3 % de metanol em clorofórmio como eluente para fornecer 80 mg (31,3%) do produto como sólido marrom. Etapa K:
[0001314] Acetato de formamidina (25 mg, 0,245 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa J (80 mg, 0,163 mmol) em ACN (5 ml), foi aquecido a 70-75°C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. A RM foi dissolvida em 50 mL de 10% de metanol em clorofórmio e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para fornecer 60 mg (74 %) do produto como um sólido marrom. Etapa L:
[0001315] Uma solução do produto de Etapa K (60 mg, 0,12 mmol) em ácido trifluoroacético (4mL) foi aquecida durante 4 horas a 70°C, em seguida resfriada para temperatura ambiente. TFA foi destilado; o composto bruto foi dissolvido em acetato de etila, lavado com 10% de solução de bicarbonato de sódio, água e solução de salmoura. Secado sobre sulfato de sódio anidro e evaporado a vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por TLC preparativa usando 6 % de metanol em clorofórmio como eluente para fornecer 25 mg (56,4 %) do produto como sólido marrom.
[0001316] Produção: 0,025 g (55 %); MS m/z 379,5 (M+H)+; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6): δ 12,28 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,80-7,33(m, 4H); 7,21 (d, 2H); 6,69-(d, 2H); 4,72 (t, 1H); 4,23(t, 1H); 3,60 (t, 1H); 3,41 (t, 2H); 2,88 (s, 3H); 2,35(t, 2H); 2,17 (s, 6H) HPLC (À = 214 nm, [A]: em temperatura ambiente 7,43 minutos (91,9%).Exemplo 231: 3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(4,4-difluorociclo-hexil)fenil)oxazolidin-2-ona
[0001317] O composto foi sintetizado a partir do Exemplo 210,
[0001318] Trifluoreto de enxofre de dietil amino (0,25 g, 0,31 mL, 1,6 mmol) foi adicionado a uma solução de Exemplo 210 (0,15 g, 0,4 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0°C e aquecido ao refluxo durante 48 horas. A mistura reacional foi saciada com gelo, basificada com solução de bicarbonato saturada e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter 140 mg do produto como sólido marrom. Produção: 0,02 g (15,0%), MS m/z 398,4 (M+H)+; 1H-RMN (400 mHz, CDCl3): δ 7,98 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,21-7,1 (Fundido com CDCl3, 4H), 5,45-5,41 (q, 1H), 4,81 (t, 1H), 4,25-4,22 (q, 1H), 2,53 (d, 1H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1,86-1,25 (m, 7H), HPLC (À = 214 nm, [A]: 14,79 minutos em temperatura ambiente (99,3%)Exemplo 232:2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4,7-difluoro-3-(4-propoxifenil)issoindolin-1-ona
[0001319] O composto foi sintetizado de acordo com o método 11,
[0001320] Ácido 2-(4-propoxibenzoil)-3,6-difluorobenzóico (577 mg;1,8 mmol), DCC (371 mg; 1,8 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (239 mg; 1,8 mmol), TFA (1,28 ml) e trietilsilano (0,204 ml; 1,28 mmol; 4 equivalentes) foram adicionalmente purificados por HPLC semi- preparativa.
[0001321] Produção: 0,043 g (5,6 %); MS m/z: 420,3 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz): δ 0,86 (t, 3H, 3J=7,5 Hz); 1,55-1,64 (m, 2H); 3,74-3,77 (m, 2H); 6,65 (s, 1H); 6,72-6,74 (m, 2H); 7,14-7,16 (m, 2H); 7,31-7,48 (br m, 4H); 7,707-7,711 (m, 1H); 8,15 (s, 1H); 12,41 (br s, 1H); HPLC (À = 214 nm), [B]: ta 14,98 minutos em temperatura ambiente (99,3%).Exemplo 233:2-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)isoindolin-1-ona
[0001322] 7-bromoH-imidazo[1,2-a]piridina (39 mg; 0,2 mmol; 1 equivalente) foi dissolvido em dioxano (5 ml). 3-(3,4- dimetoxifenil)isoindolin-1-ona (59 mg; 0,22 mmol; 1,1 eq.), iodeto de cobre(I) (4 mg; 0,02 mmol; 0,1 equivalente), fluoreto de césio (60 mg; 0,4 mmol; 2 equivalentes) e diaminociclo-hexano (3 mg; 0,02 mmol; 0,1 equivalente) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100°C sob argônio durante a noite. A reação foi saciada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com EtOAc (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, evaporadas e purificadas por cromatografia flash em sílica com um gradiente de CHCl3/MeOH.
[0001323] Produção: 24 mg (31%); MS m/z 386,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 3,61 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 6,56 (s, 1H); 6,766,82 (m, 2H); 6,908-6,913 (m, 1H); 7,35 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 7,45-7,62 (br m, 5H); 7,68-7,69 (m, 1H); 7,84 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 8,44 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); HPLC (À = 214 nm), [B]: 11,93 minutos em temperatura ambiente (91,4 %).Exemplo 234:(S)-2-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)isoindolin-1-ona
[0001324] 7-bromoH-imidazo[1,2-a]piridina (39 mg; 0,2 mmol; 1 equivalente) foi dissolvido em dioxano (5 ml). (S)-3-(3,4- dimetoxifenil)isoindolin-1-ona (59 mg; 0,22 mmol; 1,1 eq.), iodeto de cobre(I) (4 mg; 0,02 mmol; 0,1 equivalente), fluoreto de césio (60 mg; 0,4 mmol; 2 equivalentes) e diaminociclo-hexano (3 mg; 0,02 mmol; 0,1 equivalente) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100°C sob argônio durante a noite. A reação foi saciada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com EtOAc (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, evaporadas e purificadas por HPLC semi-preparativa.
[0001325] Produção: 21 mg (27%); MS m/z 386,1 (M+H)+; 1H RMN(400 MHz, DMSO- D6): δ 3,64 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 6,59 (s, 1H); 6,81-6,86 (m, 2H); 6,93 (br s, 1H); 7,37-7,38 (m, 1H); 7,48-7,57 (m, 4H); 7,61-7,65 (m, 1H); 7,71 (br s, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,85-7,87 (m, 1H); HPLC (À = 214 nm), [B]: 11,61 minutos em temperatura ambiente (98,4 %).Exemplo 235: (S)-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-(3-metilH-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)isoindolin-1-ona
[0001326] 7-bromo-3-metilH-imidazo[1,2-a]piridina (42 mg; 0,2 mmol;1 equivalente) foi dissolvido em dioxano (5 ml). (S)-3-(3,4- dimetoxifenil)isoindolin-1-ona (59 mg; 0,22 mmol; 1,1 equivalentes), iodeto de cobre(I) (4 mg; 0,02 mmol; 0,1 equivalente), fluoreto de césio (60 mg; 0,4 mmol; 2 equivalentes) e diaminociclo-hexano (3 mg; 0,02 mmol; 0,1 equivalente) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100°C sob argônio durante a noite. A reação foi saciada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com EtOAc (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, evaporadas e purificadas por HPLC semi-preparativa.
[0001327] Produção: 21 mg (27%); MS m/z 400,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6): δ 2,39 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 6,60 (s, 1H); 6,81-6,82 (m, 2H); 6,91-6,93 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,35-7,38 (m, 1H); 7,50-7,57 (m, 3H); 7,69-7,79 (m, 1H); 7,85-7,87 (m, 1H); 8,188,20 (m, 1H); HPLC (À = 214 nm), [B]: 12,13 minutos em temperatura ambiente (92,9%).Análise de atividadeEnsaios fluorométricos
[0001328] Todas as medições foram realizadas com um BioAssay Reader HTS-7000Plus para microplacas (Perkin Elmer) a 30°C. A atividade de QC foi avaliada fluorometricamente usando H-Gln-βNA. As amostras consistiam em substrato fluorogênico a 0,2 mM, 0,25 U de piroglutamil aminopeptidase (Unizyme, H0rsholm, Denmark) em Tris/HCl a 0,2 M, pH 8,0 contendo EDTA a 20 mM e uma alíquota apropriadamente diluída de QC em um volume final de 250 μL. Os comprimentos de onda de excitação/emissão eram 320/410 nm. As reações de ensaio foram iniciadas pela adição de glutaminil ciclase. A atividade de QC foi determinada a partir de uma curva padrão de β- naftilamina sob condições de ensaio. Uma unidade é definida como a quantidade de QC que catalisa a formação de 1 μmol de pGlu-βNA a partir de H-Gln-βNA por minutos sob as condições descritas.
[0001329] Em um segundo ensaio fluorométrico, o QC era a atividade determinada usando H-Gln-AMC como substrato. As reações foram realizadas a 30°C utilizando o leitor NOVOStar para microplacas (BMG labtechnologies). As amostras consistiam em variação de concentrações do substrato fluorogênico, 0,1 U de piroglutamil aminopeptidase (Qiagen) em Tris/HCl a 0,05 M, pH 8,0 contendo EDTA a 5 mM e uma alíquota apropriadamente diluída de QC em um volume final de 250 μL. Os comprimentos de onda deexcitação/emissão eram 380/460 nm. As reações de ensaio foram iniciadas pela adição de glutaminil ciclase. Atividade de QC foideterminada a partir de uma curva padrão de 7-amino-4-metilcumarina sob condições de ensaio. Os dados cinéticos foram avaliados usando software GraFit.Ensaio espectrofotométrico de QC
[0001330] Este novo ensaio foi usado para determinar os parâmetros cinéticos para maioria dos substratos de QC. A atividade de QC foi analisada espectrofotometricamente usando um método contínuo, que foi derivado adaptando-se um ensaio descontínuo anterior (Bateman, R. C. J. 1989 J Neurosci Metods 30, 23-28) utilizando glutamato desidrogenase como enzima auxiliar. As amostras consistiam no respectivo substrato de QC, NADH a 0,3 mM, ácido a-cetoglutárico a 14 mM e 30 U/mL de glutamato desidrogenase em um volume final de 250 μL. As reações foram iniciadas por adição de QC e prosseguidas monitorando-se a diminuição em absorvência a 340 nm durante 8 a 15 minutos.
[0001331] As velocidades iniciais foram avaliadas e a atividade enzimática foi determinada a partir de uma curva padrão de amônia sob condições de ensaio. Todas as amostras foram medidas a 30°C, usando o SPECTRAFluor Plus ou o leitor Sunrise (ambos de TECAN) para microplacas. Os dados cinéticos foram avaliados usando software GraFit.Ensaio de inibidor
[0001332] Para o teste inibidor, a composição de amostra foi a mesmo como descrito acima, exceto do composto inibidor putativo adicionado. Para um teste rápido de inibição de QC, as amostras continham 4 mM do respectivo inibidor e uma concentração de substrato em 1 KM. Para investigações detalhadas da inibição e a determinação de valores de Ki, a influência do inibidor sobre as enzimas auxiliares foi investigada primeiro. Em cada caso, não houve nenhuma influência sobre a enzima detectada, desse modo permitindo a determinação confiável da inibição de QC. A constante inibidora foi avaliada fixando-se o conjunto de curvas de progresso à equação geral para inibição competitiva usando software GraFit.Resultados
[0001333] Os exemplos 2, 3, 5, 7-12,14-30, 32-43, 45-51, 53-62, 6566, 68, 70-92, 95-96, 98, 99, 102, 116, 118, 121-123, 125-151, 156173, 175, 177-179, 181-182, 184-186, 188-192, 194-197, 199-201, 203-221, 224-228 e 232-234 foram testados e forneceram valores de hQC IC50 menores do que 10μM. Certos valores específicos são fornecidos na tabela abaixo:
Figure img0127
Métodos analíticosHPLC:
[0001334] Método [A]: O sistema de HPLC analítico consistia em um dispositivo de Merck-Hitachi (modelo LaChrom®) utilizando um LUNA® RP 18 (5 μm), coluna analítica (comprimento: 125 mm, diâmetro: 4 mm), e um detector de arranjo de diodo (DAD) com À = 214 nm como o relato do comprimento de onda. Os compostos foram analisados usando um gradiente em uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto; pela qual o eluente (A) era acetonitrila, eluente (B) era água, ambos contendo 0,1 % (volume/volume) de ácido trifluoroacético aplicando o seguinte eluente: 0 minuto - 5 minuto ^ 5 % (A), 5 minutos - 17 minutos ^ 5 - 15 % (A), 15 minutos - 27 minutos ^ 15 - 95 % (A) 27 minutos - 30 minutos ■> 95 % (A), Método [B]: 0 minutos - 15 minutos ■> 5 - 60 % (A), 15 minutos - 20 minutos ■> 60 - 95 % (A), 20 minutos - 23 minutos ^ 95 % (A), Método [C]: 0 minuto - 20 minutos ^ 5 - 60 % (A), 20 minutos - 25 minutos ^ 60 - 95 % (A). 25 minutos - 30 minutos ^ 95 % (A).Método [B]: O sistema de HPLC analítico consistia em um Agilent MSD 1100 utilizando um Waters SunFire RP 18 (2,5 μm), coluna analítica (comprimento: 50 mm, diâmetro: 2,1 mm), e um detector de arranjo de diodo (DAD) com À = 254 nm como o relato do comprimento de onda. Os compostos foram analisados usando um gradiente em uma taxa de fluxo de 0,6 mL/minuto; pelo qual o eluente (A) era acetonitrila, eluente (B) era água e eluente (C) 2 % de ácido fórmico em acetonitrila aplicando o seguinte gradiente:
Figure img0128
[0001335] As purezas de todos os compostos relatados foram determinadas pela porcentagem da área de pico a 214 nm.
[0001336] Espectrometria de massa, espectroscopia de RMN:
[0001337] Os espectros de massa de ESI foram obtidos com um espectrômetro de SCIEX API 365 (Perkin Elmer) utilizando o modo de ionização positivo.
[0001338] Os espectros de 1H RMN (500 MHz) foram registrados em um BRUKER AC 500, o solvente foi DMSO-D6, a menos que de outro modo especificado. Os desvios químicos são expressos como partes por milhão (ppm) a jusante de tetrametilsilano. Os padrões de divisão foram designados como segue: s (singleto), d (dupleto), dd (dupleto de dupleto), t (tripleto), m (multipleto) e br (sinal amplo).Espectrometria de massa de MALDI-TOF
[0001339] A espectrometria de massa de desabsorção/ionização a laser assinada por matriz foi realizada usando o Hewlett-Packard G2025 LD-TOF System com um tempo linear de analisador de voo. O instrumento foi equipado com um laser de nitrogênio de 337 nm, uma fonte de aceleração potencial (5 kV) e um tubo de voo de 1,0 m. A operação do detector foi no modo de íon positivo e os sinais foram registrados e filtrados usando osciloscópio de armazenamento LeCroy 9350 m ligado a um computador pessoal. As amostras (5 μL) foram misturadas com volumes iguais da solução matriz. Para a solução matriz, DHAP/DAHC foi usado, preparado solvendo-se 30 mg de 2',6'- di-hidroxiacetofenona (Aldrich) e 44 mg de citrato de hidrogênio de diamônio (Fluka) em 1 mL de acetonitrila/0,1% de TFA em água (1/1, volume/volume). Um pequeno volume (® 1 μL) da mistura de analisdo matriz foi transferido para uma extremidade da sonda e imediatamente evaporado em uma câmara de vácuo (acessório de preparação de amostra Hewlett-Packard G2024A) para assegurar a cristalização de amostra rápida e homóloga.
[0001340] Para teste de longa duração de ciclização de Glu1, peptídeos derivados de Aβ foram incubados em 100 μL de tampão de acetato de sódio a 0,1 M, pH 5,2 ou 0,1 M de tampão de Bis-Tris, pH 6,5 a 30°C. Os peptídeos foram aplicados em concentrações de 0,5 mM [Aβ(3-11)a] ou 0,15 mM [Aβ(3-21)a], e 0,2 U QC é adicionado durante as 24 horas completas. No caso de Aβ (3-21)a, os ensaios continham 1 % de DMSO. Em tempos diferentes, as amostras são removidas do tubo de ensaio, os peptídeos extraídos usando ZipTips (Millipore) de acordo com as recomendações do fabricante, misturadas com solução matriz (1:1 volume/volume) e subsequentemente os espectros registrados. Os controles negativos não contêm nenhum QC ou enzima desativada por calor. Para os estudos de inibidor a composição de amostra foi igual como descrito acima, com exceção do composto inibidor adicionado (5 mM ou 2 mM de um composto de teste da invenção).
[0001341] Os compostos e combinações da invenção podem ter a vantagem de que eles são, por exemplo, mais potentes, mais seletivos, têm menos efeitos colaterais, têm melhores propriedades de formulação e estabilidade, têm melhores propriedades farmacocinéticas, são mais biodisponíveis, são capazes de atravessarem a barreira hematoencefálica e serem mais eficazes no cérebro de mamíferos, são mais compatíveis ou eficazes em combinação com outros fármacos ou são facilmente sintetizados, diferente dos compostos da técnica anterior.
[0001342] Ao longo da especificação e das reivindicações que seguem, e menos que o contexto exija de outra forma, a palavra ‘compreender', e variações, tais como, ‘compreende' e ‘compreendendo', serão entendidas implicar a inclusão de um número inteiro estabelecido, etapa, grupo de números inteiros ou grupo de etapas, porém não à exclusão de qualquer outro número inteiro, etapa, grupo de números inteiros ou grupo de etapas.
[0001343] Todas as patentes e pedidos de patente mencionados ao longo da especificação da presente invenção são aqui incorporados em sua totalidade por referência.
[0001344] A invenção abrange todas as combinações de grupos preferidos e mais preferidos e modalidades de grupos recitados acima. Abreviações(DHQ)2PHAL 1,4-ftalazinadiil diéter de hidroquininaAcOH ácido acéticoDAD detector de disposição de diodoDCC carbodiimida de diciclo-hexilaDEA DietilaminaDHAP/DAHC fosfato de di-hidroxiacetona/di-hidro-5-azacitidinaDMF dimetilformamidaDMSO dimetilsulfóxido EDTA ácido etilenodiamina-N,N,N',N'-tetraacéticoEtOAc acetato de etilaEtOH etanolFPLC cromatografia líquida de rápido desempenhoHPLC cromatografia líquida de alto desempenhoIPA isopropanolLD-TOF espectrometria de massa de tempo de vôo dedesabsorção de leiserML lixívia mãeMS espectrometria de massaRMN ressonância magnética nuclearPd2dba3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládioTEA trietil aminaTFA ácido trifluoroacéticoTHF tetra-hidrofuranoTLC cromatografia de camada finaTMSCN cianeto de trimetilsilila.

Claims (22)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta Fórmula (I):
Figure img0129
ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, incluindo todos os tautômeros do mesmo,na qualR1 representa
Figure img0130
R2 representa C1-8 alquila, arila, C6-12 heteroarila, C3-8carbociclila, C3-8 heterociclila, -C1-4 alquilarila, -C1-4 alquil-C6-12 heteroarila, -C1-4 alquil-C3-8 carbociclila ou -C1-4 alquil-C6-12 heterociclila;sendo que qualquer dos grupos arila ou C6-12 heteroarila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C16 haloalquila, -C1-6 tioalquila, -SOC1-4 alquila, -SO2C1-4alquila, C1-6alcóxi- , -O-C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquila, -SO2C3-8 cicloalquila, -SOC3-6 cicloalquila, C3-6 alquenillóxi-, C3-6 alquinilóxi-, -C(O)C1- 6 alquila, - C(O)OC1-6alquila, C1-6alcóxi-C1-6alquil-, C1-6alcóxi-C1-6alcóxi-, nitro, halogênio, haloC1-6alquila, haloC1-6alcóxi, ciano, hidroxila, -C(O)OH, - NH2, -NHC1-4 alquila, -N(C1-4alquil)il)(C1-4alquila), -N(C1-4alquil)il)(C1- 4alquil)-N(C1-4alquil)il)(C1-4alquila), -C1-4alquil-N(C1-4alquil)il)(C1- 4alquila), -C1-4alcóxi-N(C1-4alquil)il)(C1-4alquila), -N(C3-8cicloalquill)(C3- 8cicloalquila), -N(-C1-6alquil-C1-6alcóxi)(-C1-6alquil-C1-6alcóxi), -C(O)N(C1-4alquil)il)(C1-4alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alquila) e - C(O)NH(C3-10cicloalquila); esendo que qualquer dos grupos C3-8 carbociclila e C3-8 heterociclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4 alquila, oxo, halogênio, - C(O)C1-6alquila e C1-4 alcóxi; ouR2 representa fenila substituída por fenila, fenila substituída por um grupo C6-12 heteroarila monocíclico, fenila substituída por fenóxi, fenila substituída por C3-8 heterociclila, fenila substituída por C38 heterociclila, sendo que a referida C3-8 heterociclila é substituída por fenila, fenila substituída por -O-C1-4alquil-heterociclila, fenila substituída por benzilóxi, fenila substituída por C3-8 carbociclila, fenila substituída por C3-8 carbociclila, sendo que a referida C3-8 carbociclila é substituída por C3-8 heterociclila, fenila substituída por -O- C3-8 carbociclila, C3-8 heterociclila substituída por fenila, C3-8 carbociclila substituída por fenila, fenila fundido a C3-8 carbociclila, fenila fundida à C3-8 heterociclila, -C1-4alquil(fenila substituída por fenila), -C1-4alquil(fenila substituída por um grupo C6-12 heteroarila monocíclico), -C1- 4alquil(fenila substituída por um grupo C3-8 heterociclila monocíclico), - C1-4alquil(fenila substituída por um grupo -O- C3-8 carbociclila), -C1- 4alquil(fenila substituída por benzilóxi), -C1-4alquil(fenila opcionalmente substituída fundido a opcionalmente substituída C3-8 carbociclila ou -C1- 4alquil(fenila opcionalmente substituída fundido a opcionalmente substituída C3-8 heterociclila);sendo que qualquer dos grupos fenila, benzilóxi e C6-12 heteroarila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4 alquila, halogênio e C1-4 alcóxi, e sendo que qualquer dos grupos C3-8 carbociclila e C3-8 heterociclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre metila, fenila, oxo, halogênio, hidroxila e C1-4alcóxi;sendo que em qualquer um dos grupos C6-12 heteroarila ou C3-8 heteroclila acima mencionados, 1, 2 ou 3 átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados dentre N, S e O;R3 representa H, -C1-4 alquila ou arila;sendo que a arila supra citada pode opcionalmente ser substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, -C1-6tioalquila, -SOC1-4alquila, -SO2C1-4alquila, C1-6 alcóxi-, -O-C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquila, - SO2C3-8cicloalquila, -SOC3-6cicloalquila, C3-6 alquenillóxi-, C3-6alquinilóxi-, -C(O)C1-6alquila, -C(O)OC1-6alquila, C1-6alcóxi-C1-6alquil-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1- 4alquil)il)(C1-4alquila), -C(O)N(C1-4alquil)il)(C1-4alquila), -C(O)NH2, - C(O)NH(C1-4alquil) and, -C(O)NH(C3-10cicloalquila); ouR2 e R3 são unidos para formar um anel C3-8 carbociclila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-2 alquila; ouR2 e R3 são unidos para formar um anel C3-8 carbociclila que é fundido a fenila, sendo que a C3-8 carbociclila e/ou fenila supracidada(s) pode(m) opcionalmente ser substituída(s) por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4alquila, halogênio e C1-4 alcóxi; ouR2 e R3 são unidos para formar um anel C3-8 carbociclila que é fundido à C6-12 heteroarila monocíclica, sendo que a C3-8 carbociclila e/ou C6-12 heteroarila supra citada(s) pode(m) opcionalmente ser substituída(s) por um ou mais grupos selecionados dentre C1-4 alquila, halogênio e C1-4 alcóxi;X representa C=O, O, S, CR7R8, -O-CH2- ou -CH2-CH2-; Y representa CHR9, C=O ou C=S;Z representa -N-R4, O ou CHR10, de modo que quando X representa O ou S, Z deve representar CHR10; ouX e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio ou C1-2 alquila;R4 representa H, -C1-8alquila, -C(O)C1-6alquila ou -NH2;R7 e R8 independentemente representam H ou -C1-4 alquila;R9 e R10 independentemente representam H ou metila;contanto que a porção -Y-Z-X- representa uma porção diferente de -C(=O)-N(-R4)-C(=O)- ou -C(=S)-N(-R4)-C(=O)-.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 representa arila, C6-12 heteroarila, fenila substituída por fenila, fenila fundida à C3-8 heterociclila ou R2 e R3 são unidos para formar um anel C3-8 carbociclila que é fundido à fenila;as supra citadas arila, C6-12 heteroarila, fenila, C3-8 heterociclila e C3-8 carbociclila sendo opcionalmente substituídas; esendo que em qualquer um dos grupos C6-12 heteroarila ou C3-8 heteroclila acima mencionados, 1, 2 ou 3 átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados dentre N, S e O.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 representa fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, hidroxila, haloC1-6 alquila, haloC1-6 alcóxi, halogênio, C1-6alcóxi- C1-6alquil-, C1-6alcóxi-C1-6alcóxi-, -N(C1-4alquil)il)(C1-4alquil)-N(C1-4alquil)il)(C1-4alquila), -N(C1-4alquil)il)(C1-4alquila), -N(C3-8cicloalquill)(C3- 8cicloalquila), -C1-4alquil-N(C1-4alquil)il)(C1-4alquila), -C1-4alcóxi-N(C1- 4alquil)il)(C1-4alquila), -N(-C1-6alquil-C1-6alcóxi)(-C1-6alquil-C1-6alcóxi).
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 representa fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos C1-6 alcóxi.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 representa fenila opcionalmente substituída por um grupo propóxi.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 representa H.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 representa H.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que X representa CR7R8, Y representa C=O e Z representa -N-R4 ou O.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que:X representa C=O,Y representa CHR9, eZ representa -N-R4.
10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que:X representa CR7R8,Y representa CHR9 ou C=O, eZ representa CHR10,
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que:X representa S,Y representa C=O ou C=S, eZ representa CHR10,
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que:X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio ou C1-2 alquila, tal como 2,5-diclorofenila ou 3,4 diclorofenila, eY representa C=O.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que:X representa -O-CH2-,Y representa CO, eZ representa CHR1°,
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que:X representa -CH2-CH2-,Y representa CO, eZ representa O.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é qualquer dentre:1 5-terc-butil-1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) imidazolidin-2-ona,2 1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5-ciclohexilimidazolidin-2 -ona,3 1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5-fenilimidazolidin-2-ona,4 1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5-m-tolilimidazolidina -2-ona,5 1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-metoxifenil) imidazolidin-2-ona,6 1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il ) -5- (4-metoxifenil) imidazolidin-2-ona,7 1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-metoxifenil) imidazolidin-2-ona,8 (4R, 5S ) -1- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -5- (4-metoxifenil) -4-metilimidazolidin-2-ona, 1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3-metoxifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (2-metoxifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H- benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-etoxifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-propoxifenil) imidazolidin- 2-ona,(R) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-propoxifenil) imidazolidin-2-ona,(S) -1- (1H-benzo [ d] imidazol-5-il) -5- (4-propoxifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imida azol-5-il) -5- (4-butoxifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4- (pentiloxi) fenil) imidazolidin-2 -ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-isopropoxifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) - 5- (4-metoxibenzo [d] [1,3] dioxol-6-il) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (2,3- di-hidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) imidazolidin-2-ona,5- (4- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) imidazolidin-2-ona, 1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3-fluoro-4-metoxifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d ] imidazol-5-il) -5- (2,6-difluoro-4-metoxifenil) imidazolidin-2-ona,5- (4- (2-morfolinoetoxi) fenil) -1- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) imidazolidin-2-ona,5- (4- (3-morfolinopropoxi) fenil) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) imidazolidin-2-ona,5- (2- (2-morfolinoetoxi) fenil) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-fluorofenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (2-fluorofenil) imidazolidin-2 -ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3-fluorofenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) - 5- (2,6-difluorofenil)imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3,4-difluorofenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) imidazolidin-2-ona, 1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H -benzo [d] imidazol-5-il) -5- (2-clorofenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3-clorofenil) imidazolidina -2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (2,6-diclorofenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5 -il) -5- (2,3-diclorofenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3,4-diclorofenil) imidazolidin-2-ona,(S) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5- il) -5- (3,4-diclorofenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-1,3-benzodiazol-5-il) -5- (4-bifenil) imidazolidin-2-ona,( S) -1- (1H-1,3-benzodiazol-5-il) -5- (4-bifenil) imidazolidin-2-ona,(R) -1- (1H-1,3-benzodiazol-5- il) -5- (4-bifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-1,3-benzodiazol-5-il) -5- (3-fluoro-4-bifenil) imidazolidin-2- ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- [4- (3-clorofenil) fenil] imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il ) -5- (3 ', 4'-dicloro-4-bifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3-fenilfenil) imidazolidin-2 -ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- [3- (3-clorofenil) fenil] imidazolidin-2-ona, 1- (1H-benzo [d] imidazol- 5-il) -5- (3-cloro-4-morfolinofenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4- (4-fenilpiperazin-1 -il) fenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (2-cloro-6- (4-etilpiperazin-1-il) fenil) imidazol idin-2-ona,1- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) -5-fenilimidazolidin-2-ona,1- (H-imidazo [1,2-a] piridina -7-il) -5- (4-propoxifenil) imidazolidin-2-ona,5- (4-butoxifenil) -1- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) imidazolidin-2 - ona,5- (2,6-difluoro-4-metoxifenil) -1- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) imidazolidin-2-ona,1- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) -5- (4-metoxibenzo [d] [1,3] dioxol-6-il) imidazolidin-2-ona,5- (4- (2-morfolinoetoxi ) fenil) -1- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) imidazolidin-2-ona,5- (2,6-difluorofenil) -1- (H-imidazo [1,2 -a] piridin-7-il) imidazolidin-2- ona,5- (bifenil) -1- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) imidazolidin-2-ona,5- (3-fluorobifenil) -1- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) imidazolidin-2- ona,1- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il ) -5- (4- (4-fenilpiperazin-1-il) fenil) imidazolidin-2-ona, 1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5-fenilimidazolidin-4-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (2,3,5-trifluorofenil) imidazolidin-4-ona,1-Amino-3- (1H-benzo [d] imidazol-5 -il) -4- (4-metoxi fenil) imidazolidin-2-ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4-feniloxazolidin-2-ona,(R) -3- (1H-benzo [d ] imidazol-6-il) -4-feniloxazolidin-2-ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4-isopropiloxazolidin-2-ona,(S) - 3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4-benziloxazolidin-2-ona,(4S, 5S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -5-metil-4-feniloxazolidin-2- ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol -6-il) -5,5-dimetil-4-feniloxazolidin-2- ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (4-propoxifenil) oxazolidin- 2- ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (2,3-di-hidrobenzo [b] [1,4] dioxin-7-il) oxazolidin-2 -ona,(S) -4- (benzo [d] [1,3] dioxol-6-il) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) oxazolidin-2-ona,( S) -4- (4- (2- (piperazin-1-il) etoxi) fenil) -3- (1H-benzo [d] imidazol- 6-il) oxazolidin-2-ona,(S) -4 - (4- (2-morfolinoetoxi) fenil) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) oxazolidin-2-ona, (S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6 -il) -4- (2,3-difluorofenil) oxazolidin- 2-ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (3-fluorofenil) oxazolidin-2 - ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil)oxazolidin-2-ona,(S) -3 - (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (3-clorofenil) oxazolidin-2- ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4 - (4-clorofenil) oxazolidin-2- ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4- [4- (3-clorofenil) fenil] oxazolidin-2-ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4- [3- (3-clorofenil) fenil] oxazolidina -2-ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (4- (4-fenilpiperazin-1-il) fenil) oxazolidin-2-ona,( S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil) oxazolidin-2-ona,(S) -3- (1H -benzo [d] imidazol-6-il) -4- (3- (4-fenilpiperazin-1-il) fenil) oxazolidin-2-ona,(S) -3- (2-metil-1H-benzo [ d] imidazol-6-il) -4-feniloxazolidin-2-ona,(S) -4- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -5- (4-propoxifenil) morfolin-3-ona ,3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (4-propoxifenil) -1,3-oxazinan-2- ona, (S) -3- (H-imidazo [1, 2-a] piridin-7-il) -4-feniloxazolidin-2-ona,(S) -3- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) -4- (4-propoxifenil ) oxazolidin- 2-ona,(S) -4- (4-clorofenil) -3- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) oxazolidin-2- ona,3- (imidazo [1,2-a] piridin-7-il) -4- (4-propoxifenil) -1,3-oxazinan-2- ona,5- (2-fenilpirrolidin-1-il) -1H-benzo [d ] imidazol,5- (2- (4-metoxifenil) pirrolidin-1- il) -1H-benzo [d] imidazol,5- (2- (4-fluorofenil) pirrolidin-1-il) -1H-benzo [d] imidazol,5- (2- (4-clorofenil) pirrolidin- 1-il) -1H-benzo [d] imidazol,5- (2-benzilpirrolidin-1-il) -1H-benzo [d] imidazol,5- (2- (4-clorobenzil) pirrolidin-1-il ) -1H-benzo [d] imidazol,5- (2- (4-fluorobenzil) pirrolidin-1-il) -1H-benzo [d] imidazol,5- (2- (4-metoxibenzil) pirrolidin-1 -il) -1H-benzo [d] imidazol,3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -2- (4-clorofenil) tiazolidin-4-ona,3- (1H-benzo [ d] imidazol-5-il) -2-feniltiazolidin-4-ona,3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -2- (4-fluorofenil) tiazolidin-4-ona,3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -2- (naftalen-1-il) tiazolidin-4-ona,3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -2- (4 -fenoxifenil) tiazolidin-4-ona, 3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -2- (2,6-difluorofenil) tiazolidin-4-ona,3- (1H-benzo [d ] imidazol-6-il) -2- (tiofen-3-il) tiazolidin-4-ona,3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -5-metil-2-feniltiazolidin-4- um,3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -2-feniltia zolidina-4-tiona,3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -2- (4-fenoxifenil)tiazolidina-4-tiona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5- il) -5- (4-fluorofenil) pirrolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-metoxifenil) pirrolidin-2-ona,1- ( 1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-propoxifenil) pirrolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (2,3- di-hidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) pirrolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5-fenilpirrolidin-2-ona,2- ( 1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3-fenilisoindolin-1-ona,2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (4-bifenil) isoindolin-1-ona ,2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (4-fluorofenil) isoindolin-1-ona,2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (3-fluorofenil) isoindolin-1-ona,2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (3,5-difluorofenil) isoindolin-1-ona,2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (4-clorofenil) isoindolin-1-ona,2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (3,4-diclorofenil) isoindolina -1- ona, 2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (3-cloro-5-fluorofenil) isoindoli n-1- ona,2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (4-metoxifenil) isoindolin-1-ona,2- (1H-benzo [d] imidazol-5- il) -3- (4-propoxifenil) isoindolin-1-ona,2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (3-fluoro-4-metoxifenil) isoindolin- 1-ona,2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (3,4-dimetoxifenil) isoindolin-1-ona,3- (benzo [d] [1,3] dioxol-6-il ) -2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) isoindolin-1-ona,2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (4-fenoxifenil) isoindolin-1 -ona,2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4,7-dicloro-3- (4-metoxifenil) isoindolin-1-ona,2- (1H-benzo [d] imidazol -5-il) -5,6-dicloro-3- (4-metoxifenil) isoindolin-1-ona,2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5,6-dicloro-3- (4-propoxifenil) isoindolin-1-ona,(S) -2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (3,4-dimetoxifenil) isoindolin-1-ona,(R ) -2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (3,4-dimetoxifenil)isoindolin-1-ona,(R) -2- (1H-benzo [d] imidazol-5 -il) -3- (4-propoxifenil) isoindolin-1-ona, (S) -2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (4-propoxifenil) isoindoli n-1-ona,(R) -2- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -3- (4-clorofenil) isoindolin-1-ona,(S) -2- (1H- benzo [d] imidazol-5-il) -3- (4-clorofenil) isoindolin-1-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-fenilciclohexil) imidazolidina- 2- ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -5- (1-fenilpiperidin-4-il) imidazolidin- 2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol- 5-il) -5- (4- (3-metoxipropil) fenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-hidroxifenil) imidazolidin-2 -ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (2-hidroxifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) - 5- (2,4-dihidroxifenil) imidazolidin-2- ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3,4-dihidroxifenil) imidazolidin-2- ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3-hidroxifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4- ( ciclohexiloxi) fenil) imidazolidin-2-ona,5- (4- (2-metoxietoxi) fenil) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) imidazolidin-2-ona,(S) - 5- (4- (2- (dimetilamino) etoxi) fenil) -1- (1H-benzo [d] imidazol- 5-il) imidazolidin-2-ona, 3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -1-fenetil-4- (4-propoxifenil) imidazolidin-2-ona,3- (1H- benzo [d] imidazol-5-il) -1 - ((naftalen-2-il) metil) -4- (4- propoxifenil) imidazolidin-2-ona,3- (1H-benzo [d] imidazol-5 -il) -1- (3-fenilpropil) -4- (4-propoxifenil) imidazolidin-2-ona,3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -1-benzil-4- (4 -propoxifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-fluoro-3-metoxifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3-fluoro-4-propoxifenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (2-fluoro -4-propoxifenil) imidazolidin-2-ona,(S) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4- (dietilamino) fenil) imidazolidin-2-ona,1 - (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-clorofenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4- ciclohexilfenil) imidazolidin-2- ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4- (4-morfolinociclohexil) fenil) imidazolidin-2-ona,(S) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4- (1-met hilpiperidin-4-il) fenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) fenil) imidazolidina -2-ona, 1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4- (4-oxociclohexil) fenil) imidazolidin-2-ona,(S) -1- (1H- benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4- (4,4-difluorociclohexil) fenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3- (pirrolidin-1-il) fenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4- (piperidin-1-il) fenil) imidazolidina -2-ona,1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (3- (piperidin-1-il) fenil) imidazolidin-2-ona,1- (1H-benzo [ d] imidazol-5-il) -5- (4-morfolinofenil) imidazolidin-2- ona,5- (4-ciclohexilfenil) -1- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) imidazolidin-2- ona,1- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) -5- (4- (pirrolidin-1-il) fenil) imidazolidin-2-ona,1- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) -5- (3- (pirrolidin-1-il) fenil) imidazolidin-2-ona,1- (H-imidazo [1,2- a] piridin-7-il) -5- (4- (piperidin-1-il) fenil) imidazolidin-2-ona,1- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7 -il) -5- (3- (piperidin-1-il) fenil) imidazolidin-2-ona,1- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) -5- (1- fenilpiperidin-4-il) imidazolidin-2-ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4- (3-metoxipropil) fenil) oxazolidin-2-ona , (3) (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4- (3- (dimetilamino) propil) fenil) oxazolidin-2-ona,(5) -3- (7-metil -1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4-feniloxazolidin-2-ona,(6) -3- (6-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4-feniloxazolidina -2- ona,(7) -3- (7-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4-feniloxazolidin-2-ona,(8) -3- (1H-benzo [ d] imidazol-5-il) -4- (ciclohexilmetil) oxazolidin-2- ona,(9) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4-ciclohexiloxazolidin-2-ona,(10) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4-fenilciclohexil) oxazolidin-2- ona,(11) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5 -il) -4- (1-fenilpiperidin-4-il) oxazolidin-2-ona,(12) -4- (1-acetilpiperidin-4-il) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5 -il) oxazolidin-2-ona,3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (1-feniletil) oxazolidin-2-ona,(5) -4- (4-propoxibeno zil) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) oxazolidin- 2-ona,(6) -4- (4-isopropoxibenzil) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5- il) oxazolidin-2-ona,(7) -4- (4- (ciclohexiloxi) benzil) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) oxazolidin-2-ona,4- (4 -morfolinobenzil) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) oxazolidin-2- ona, 5- ) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4-fenetiloxazolidin- 2-ona,6- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4- (ciclohexiloxi) fenil) oxazolidin- 2-ona,(S) -3- (7-metil-1H -benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4-propoxifenil) oxazolidin-2-ona,(S) -3- (6,7-dimetil-1H-benzo [d] imidazol-5-il ) -4- (4-propoxifenil) oxazolidin-2-ona,(S) -4- (4- (2-metoxietoxi) fenil) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) oxazolidin- 2-ona,(S) -4- (4- (2- (dimetilamino) etoxi) fenil) -3- (1H-benzo [d] imidazol- 5-il) oxazolidin-2-ona,3- ( 1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (2,6-difluoro-4-metoxifenil) oxazolidin-2-ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5- il) -4- (4- (dietilamino) fenil) oxazolidin-2-ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4- (bis (2- metoxiet il) amino) fenil) oxazolidin-2-ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4- (diciclopropilamino) fenil) oxazolidin-2-ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (bifenil-4-il) oxazolidin-2-ona,3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il ) -4- (4- (4-oxociclohexil) fenil) oxazolidin-2-ona,3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4- (4-metoxiciclohexil) fenil) oxazolidina -2-ona, 3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4- (4-hidroxiciclohexil) fenil) oxazolidin-2-ona,3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4- (4-morfolinociclohexil) fenil) oxazolidin-2-ona,3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4- (pirrolidin- 1-il) fenil) oxazolidin- 2-ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4- (piperidin-1-il) fenil) oxazolidin-2 -ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (3- (piperidin-1-il) fenil) oxazolidin-2-ona,(S) -3 - (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4-morfolinofenil) oxazolidin- 2-ona,(S) -3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4 - (3-morfolinofenil) oxazolidin- 2-ona,3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) ph enil) oxazolidin-2-ona,3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4- (1-metilpiperidin-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona,(S ) -3- (1H-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (3- (4-metilpiperazin-1-il) fenil) oxazolidin-2-ona,(S) -3- (3- metilH-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) -4-feniloxazolidin-2-ona,(S) -3- (3- (trifluorometil) H-imidazo [1,2-a] piridin- 7-il) -4- feniloxazolidin-2-ona,(S) -4- (2,3-di-hidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -3- (H-imidazo [1, 2-a] piridin-7-il) oxazolidin-2-ona, 225 (S) -4- (4-ciclohexilfenil) -3- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) oxazolidin- 2-ona,226 (S) -3- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) -4- (4- (piperidin-1-il) fenil) oxazolidin-2-ona,227 (S) -3- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) -4- (4-morfolinofenil) oxazolidin- 2-ona,228 (S) -3- (H-imidazo [1 , 2-a] piridin-7-il) -4- (4- (4-fenilpiperazin-1-il) fenil) oxazolidin-2-ona,229 (S) -1- (1H-benzo [d] imidazol- 5-il) -5- (4- (bis (2-metoxietil) amino) fenil) imidazolidin-2-ona,230 5- (4- (N- (2- (dimetilamino) etil) -N-metilamino) fenil ) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) imidazolidina -2-ona,231 3- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (4- (4,4-difluorociclohexil) fenil)oxazolidin-2-ona,232 2- (1H-benzo [ d] imidazol-5-il) -4,7-difluoro-3- (4-propoxifenil) isoindolin-1-ona,233 2- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) -3 - (3,4-dimetoxifenil) isoindolin-1- ona,234 (S) -2- (H-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) -3- (3,4-dimetoxifenil) isoindolin-1-ona,ou um sal farmaceuticamente aceitável mesmo, incluindo todos os tautômeross.
16. Composto, caracterizado pelo fato de que é qualquer um dentre:12 1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-propoxifenil)imidazolidin- 2-ona, 13 (R) -1- (1H-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona,14 (S) -1- (1H-benzo [ d] imidazol-5-il) -5- (4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona,ou um sal farmaceuticamente aceitável mesmo, incluindo todos os tautômeros.
17. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, opcionalmente em combinação com um ou mais diluentes ou veículos terapeuticamente aceitáveis.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um composto, selecionado dentre o grupo que consiste em neuroprotetores, fármacos antiparkinsonianos, inibidores de deposição de proteína amiloide, inibidores de síntese beta amiloide, antidepressantes, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos e fármacos anti-esclerose múltipla.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um composto, selecionado dentre o grupo que consiste em inibidores de PEP, LiCl, inibidores de enzimas tipo DP IV ou DP IV, inibidores de acetilcolinesterase (ACE), realçadores de PIMT, inibidores de beta secretases, inibidores de gama secretases, inibidores de neutral endopeptidase, inibidores de fosfodiesterase-4 (PDE-4), inibidores de TNFalfa, antagonistas de receptor M1 muscarínico, antagonistas de receptor NMDA, inibidores de receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes imunomodulatórios, agentes imunossupressores ou um agente selecionado do grupo que consiste em antegren (natalizumabe), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Diferina (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inibidores de metaloproteinase matriz, interferon-tau (trofoblastina) e SAIK-MS.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença selecionada dentre o grupo que consiste em doença de Kennedy, câncer duodenal com ou sem infecções por Helicobacter pylori, câncer colorretal, síndrome Zolliger-Ellison, câncer gástrico com ou sem infecções por Helicobacter pylori, condições psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilidade, neoplasia, respostas de hospedeiro inflamatórias, câncer, metástase maligna, melanoma, psoríase, respostas imunes prejudicadas mediadas por humor e célula, processos de adesão e migração de leucócito no endotélio, ingestão de alimento prejudicada, sono-vigília prejudicados, regulação homeostática prejudicada de metabolismo de energia, função autonômica prejudicada, equilíbrio hormonal prejudicado ou regulação prejudicada de fluidos corporais, esclerose múltipla, a síndrome Guillain-Barré, poliradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, dano cognitivo brando, doença de Alzheimer, Demência Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, neurodegeneração em Síndrome de Down, doença de Huntington, artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite e restenose.
22. Processo para preparação de um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende:(a) preparar um composto de Fórmula (I) a partir de um composto de Fórmula (II):
Figure img0131
na qualR2, R3, X, Y e Z são como definidos na reivindicação 1;(b) preparar um composto de Fórmula (I) sendo que R3representa hidrogênio, Y representa CO, Z representa -N-R4 e X representa CR7R8 e R8 representa hidrogênio por hidrogenação de um composto de Fórmula (III):
Figure img0132
na qualR1, R2, R4 e R7 são como definidos na reivindicação 1;(c) preparar um composto de Fórmula (I) sendo que R3representa hidrogênio, Y representa CO, Z representa CH2 e X representa CH2 por hidrogenação de um composto de Fórmula (IV):
Figure img0133
na qualR1 e R2 são como definidos na reivindicação 1; (d) preparar um composto de Fórmula (I) sendo que R3representa hidrogênio, Y representa CO, Z representa -N-R4 e X representa CH2 de um composto de Fórmula (V):
Figure img0134
na qualR1, R2 e R4 são como definidos na reivindicação 1;(e) preparar um composto de Fórmula (I) sendo que R3representa hidrogênio, Y representa CH2, Z representa -N-R4 e X representa CO de um composto de Fórmula (VI):
Figure img0135
na qualR1, R2 e R4 são como definidos na reivindicação 1;(f) preparar um composto de Fórmula (I) sendo que R1representa 1H-benzo[d]imidazol-5-ila, R3 representa hidrogênio, Y representa CO, Z representa -NH e X representa CH2 de um composto de Fórmula (VII):
Figure img0136
na qualR2 é como definido na reivindicação 1;(g) preparar um composto de Fórmula (I) sendo que R3representa hidrogênio, Y representa CO eX e Z são unidos para formar um anel carbocíclico ou então X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e é opcionalmente substituído porum ou mais grupos halogênio ou C1-2 alquila, de um composto de Fórmula (VIII):
Figure img0137
na qualR1, R2, X e Z são como definidos na reivindicação 1;(h) preparar um composto de Fórmula (I) sendo que Xrepresenta S, por exemplo, um composto de Fórmula (I) sendo que R3 representa hidrogênio, Y representa CO, Z representa -CH2 e X representa S de um correspondente composto sendo que X representa O;(i) preparar um composto de Fórmula (I) sendo que R4representa -NH2 de um correspondente composto de Fórmula (I) sendo que R4 representa H por tratamento com nitrito seguido por redução;(j) preparar um composto de Fórmula (I) sendo que R4representa -C1-8 alquila ou -C(O)C1-6 alquila de um correspondente composto de Fórmula (I) sendo que R4 representa H por tratamento com um agente de alquilação ou alcanoilação;(k) interconverter os compostos de Fórmula (I); ou(l) desproteger um composto de Fórmula (I) que é protegido.
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