DE3879522T2

DE3879522T2 - Prolinalderivate.

Info

Publication number: DE3879522T2
Application number: DE8888101186T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Ohno; Shuichi Shinbayashida Ohuchida; Masaaki Toda
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-02-04
Filing date: 1988-01-27
Publication date: 1993-09-02
Anticipated expiration: 2008-01-28
Also published as: KR880009922A; ES2054712T3; EP0277588A1; US5091406A; DE3879522D1; KR960004858B1; ATE87306T1; EP0277588B1; US4977180A

Description

Zusammenfassung

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen mit Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase.

Insbesondere betrifft diese Erfindung

1) Neue, Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase aufweisende Prolinalderivate der folgenden allgemeinen Formel:
[worin sämtliche Symbole die später angegebene Bedeutung besitzen]
2) ein Verfahren zur Herstellung derselben und
3) diese Verbindungen als aktive Bestandteile enthaltende Anti-Amnesiemittel.

Hintergrund

Jüngste Fortschritte auf dem Gebiet der Neurowissenschaft haben die natürliche Form von Neurotransmittern, d.h. in enger Beziehung zum Gedächtnis im Gehirn stehende Substanzen, geklärt. Es wird behauptet, daß einige dieser Substanzen prolinhaltige Neuropeptide darstellen.
Es wurde über die Rückgewinnung des Gedächtnisses durch Verabreichung eines prolinhaltigen Neuropeptids an Versuchsratten mit Amnesie berichtet (vgl. "Science" 211, 601 (1981)).
Andererseits wird vermutet, daß diese Neuropeptid-Hormone durch zerebrale endogene Peptidasen metabolisiert werden. Insbesondere dürfte Prolylendopeptidase (EC. 3. 4. 21. 26) eng an diesem Metabolismus beteiligt sein (vgl. "J. Biochem.", 94, 1179 (1983)).
Aufgrund dieser Tatsachen wurden dahingehende Untersuchungen durchgeführt, daß es möglich sein sollte, Amnesie durch Hemmen von Prolylendopeptidase und Unterdrücken des Neurotransmittermetabolismus zu verhindern oder zu behandeln (vgl. "Protein, Nucleic acid and Enzyme" 25(6), 513 (1980); "Nippon Nougei Kagaku Kaishi" 58(11), 1147 (1984); "J. Neurochem.", 41, 69 (1983); ibid 42, 237 (1984)).
Zu dem beschriebenen Zweck wurden einige Verbindungen synthetisiert. So ist beispielsweise geklärt, daß N-Benzyloxycarbonylglycyl-L-prolyl-chlormethan, N-Benzyloxycarbonyl-L- prolyl-prolinal in starkem Ausmaß Prolylendopeptidase hemmen (vgl. "J. Neurochem.", 41, 69 (1983)). Kürzlich wurde darüber berichtet, daß im folgenden angegebene Verbindungen für den angegebenen Zweck wirksam sind:
(i) Prolinalderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
A eine Schutzgruppe für die Aminosäuregruppe auf dem Gebiet der Aminosäurechemie und
X eine Restgruppe einer Aminosäure
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 60-188317, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 154353).
(ii) N-Acylpyrrolidinderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
n eine Zahl von 1 bis 4 und
eine Niedrigalkylestergruppe, eine -CH&sub2;OH-Gruppe oder eine Aldehydgruppe
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-37764; eine Verbindung mit n = 5 ist aufgrund einer Korrektur ebenfalls offenbart, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 172458).
(iii) Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
A eine Methyl- oder Benzyloxygruppe;
R eine Isopropyl- oder Isobutylgruppe, wobei gilt, daß mehrere Reste R in einer Formel die gleiche Bedeutung besitzen und n = 2 oder 3
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-183297).
In jüngster Zeit wurden fünf Anti-Amnesiemittel mit Prolinalskelett betreffende Anmeldungen veröffentlicht. Bei diesen Mitteln handelt es sich um
(iv) Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin R für eine Gruppe
steht
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-238775, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201741).
(v) N-Acylpyrrolidinderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
R³ eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder Formylgruppe;
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe;
R² eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:
mit R&sup4; gleich einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Niedrigalkoxygruppe, R&sup5; gleich einem Wasserstoffatom oder einer Niedrigalkylgruppe, n gleich 0 oder 1 und A gleich einem Sauerstoffatom oder einer Methylen-, Hydroxymethylen-, Phenylmethylen- oder Carbonylgruppe, oder
R¹ und R² zusammen eine gegebenenfalls an ihrem (ihren) aromatische(n) Ring(en) substituierte Benzylidengruppe
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-238776, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201742).
(vi) Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
n eine Zahl von 0 bis 2;
R¹ eine geradkettige, gesättigte oder ungesättigte organische Gruppe mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen (wobei eine ungesättigte Kohlenstoffkette mehrere Doppelbindungen enthalten kann);
R² eine Gruppe der Formeln:
und
R³ eine Niedrigalkylestergruppe, eine -CH&sub2;OH-Gruppe oder eine Aldehydgruppe
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-238799, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201743).
(vii) Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
n eine ganze Zahl von mehr als 1;
R¹ eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen (wobei die ungesättigte Kohlenstoffkette mehrere Doppelbindungen enthalten kann);
R³ eine Nledrigalkylestergruppe der Formel -COOR&sup4; mit R&sup4; gleich einer Niedrigalkylgruppe, eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe;
R² eine Methyl-, Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Indolyl-, Imidazolyl-, Carboxyl-, Formyl-, Amino-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Thiol-, Methylthio- oder Guanidinogruppe und dergleichen, wobei jede der genannten Gruppen substituiert sein kann, und
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatom und Stickstoffatom zusammen mit R², wenn n = 3
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 62-84058, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201743).
(viii) Dipeptidderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
m eine ganze Zahl von 1 bis 8;
n eine ganze Zahl von 1 bis 6;
R¹ ein Wasserstoffatom;
R² ein Wasserstoffatom, eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Indolyl-, Imidazolyl- oder Methylthiogruppe oder eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatom und Stickstoffatom zusammen mit R¹ und
R³ eine Niedrigalkylestergruppe, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Formylgruppe
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 62-148467, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201741).
Darüber hinaus haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung vor der vorliegenden Patentanmeldung eine Patentanmeldung betreffend Anti-Amnesieaktivität aufweisende Prolinalderivate eingereicht. Hierbei handelt es sich um
(ix) Prolinalderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
A eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
R ein Wasserstoffatom oder eine Phenyl-, Benzyl-, Alkyl- (mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en)) oder Cycloalkylgruppe (mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen);
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), die unsubstituiert oder durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert ist, oder eine Einfachbindung und D einen gegebenenfalls ein- bis dreifach halogen-, alkyl- oder alkoxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en))-, nitro- oder trifluormethylsubstituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring
(vgl. japanische Patentanmeldung Nr. 62-290631, d.h. europäische Patentanmeldung Nr. 87116613.8).

Vergleich mit dem Stand der Technik

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen ein Prolinal (Pyrrolidin-2-al)-Strukturskelett und eine Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase entsprechend den Verbindungen der allgemeinen Formeln (A) bis (J) und den in der Literatur beschriebenen Verbindungen (vgl. "J. Neurochem.", 41, 69 (1983)).
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich jedoch um neue Verbindungen einer von der Struktur der Verbindungen der allgemeinen Formeln (A) bis (J) unterschiedlichen Struktur.
Die Modifizierung, daß die Oxogruppe in die Alkylenkette zwischen einem Benzolring und eine Prolinaleinheit eingeführt ist, ist bekannt (vgl. (v) des Standes der Technik; japanische Patent Kokai Nr. 61-238776, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201743). In der Beschreibung ist die Oxogruppe direkt mit dem Benzolring kombiniert.
Bei den erfindungsgeinäßen Verbindungen ist zwischen dem Benzolring und die Oxogruppe der allgemeinen Formel (E) des Standes der Technik eine längere Alkylenkette eingefügt. Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindungen eine Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase zeigen.
Bei bestimmten Verbindungen wurde die folgende Modifizierung ausprobiert: Ändern eines Teils von A der allgemeinen Formel (I) in einen gesättigten Kohlenwasserstoffring, Einführen von Substituentengruppen in den Benzolring oder Ersetzen des Benzolrings durch einen Naphthalinring.
Es hat sich gezeigt, daß sämtliche derart modifizierten Verbindungen eine Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase zeigen.
Wir, die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben in der früheren Patentanmeldung (Verbindungen der allgemeinen Formel (J)) bestätigt, daß Verbindungen, bei denen der Benzolring durch andere aromatische Ringe (einschließlich heterocyclischer Ringe und gesättigter Ringe, z.B. Naphthalin-, Fluorenund Furanringe) ersetzt wurde, ihre Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase als Ergebnis einiger Modifizierungen in D behielten.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen es sich um in anderen Teilen als D modifizierte Verbindungen der allgemeinen Formel (J) handelt, ist die Vorhersage nicht schwierig, daß Verbindungen, bei denen D durch andere Ringe ersetzt ist, ihre Aktivität behalten, wenn die Verbindungen mit D gleich einem Benzolring genügend Aktivität aufweisen.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft
1) neue Prolinalderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en);
n = 2, 3 oder 4 und
D gegebenenfalls ein- bis dreifach halogen-, C&sub1;- bis C&sub4;-alkyl- oder -alkoxy-, trifluormethyl- oder nitrosubstituiertes Phenyl oder Naphthyl;
2) ein Verfahren zur Herstellung derselben und
3) diese Verbindungen als aktive Bestandteile enthaltende Anti-Amnesiemittel.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en)" bei A eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe und deren Isomere.
In der allgemeinen Formel (I) steht der Ausdruck "Halogenatome" bei D für Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome. Eine "Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en)" bedeutet eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe und deren Isomere. Eine "Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en)" bedeutet eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe und deren Isomere.
Unter den angegebenen Ringen werden als substituierte Ringe substituierte Benzolringe D bevorzugt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch durchgängig durch die Beschreibung einschließlich der Patentansprüche durch Stereokonfiguration(en) entstandene Stereoisomere (asymmetrischer Kohlenstoff u.dgl.) und durch Verzweigung einer Kohlenstoffkette u.dgl. entstandene Strukturisomere.
Für den Fachmann dürfte es beispielsweise selbstverständlich sein, daß Alkylen- und Alkenylengruppen sowohl gerad- als auch verzweigkettig sein können.
Durch A dargestellte Ringe oder Ringe in D können an der angrenzenden Gruppe in beliebiger Stellung hängen.

Verfahren zur Herstellung

Erfindungsgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Oxidieren von Prolinolderivaten der allgemeinen Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, unter milden Bedingungen hergestellt werden.
Eine Oxidation unter milden Bedingungen ist bekannt und kann beispielsweise unter Verwendung eines Oxidationsmittels (Schwefeltrfoxid-Pyridinkomplex, Chromtrioxid-Pyridinkomplex, ert.-Butylchlorformiat, Oxalylchlorid u.dgl.) mit einem tertiären Amin (Triethylamin, Pyridin u.dgl.) oder ohne dasselbe in einem inerten organischen Lösungsmittel (DMSO, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol u.dgl.) bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden.

Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte

Prolinolderivate der allgemeinen Formeln (II) oder (III) lassen sich im Rahmen einer Reihe von Reaktionsschritten entsprechend dem folgenden Reaktionsschema [A] herstellen.
In dem Reaktionsschema [A] besitzen die verschiedenen Symbole die im folgenden oder bereits zuvor angegebene Bedeutung.
B steht für eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;
m steht für 1, 2, 3 oder 4.
Bei der Reaktion A handelt es sich um eine Reaktion zur Ausbildung einer Amidbindung. Schema [A] Oidation Reaktion A Lacton-Cyclisierung Reduktion
Sämtliche im Reaktionsschema [A] beschriebenen Reaktionen lassen sich in üblicher bekannter Weise durchführen. Die Ausganosverbindungen und die bei den einzelnen Reaktionen eingesetzten Reaktionsteilnehmer sind entweder als solche bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen.
Durchgängig durch die Beschreibung können bei sämtlichen Umsetzungen die Produkte in üblicher bekannter Weise beispielsweise durch Destillieren bei atmosphärischem oder vermindertem Druck, Hochleistungsflüssigchromatographie, Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silikagel oder Magnesiumsilikat oder Waschen oder Umkristallisieren gereinigt werden. Die Reinigung kann nach jeder Reaktion oder einer Reihe von Reaktionen erfolgen.

Pharmakologische Aktivitäten

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen - wie bereits ausgeführt - eine Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase und liefern beispielsweise bei Standardlabortests folgende Ergebnisse:

Prolylendopeptidase-Hemmaktivität in vitro

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Rahmen des später beschriebenen Testsystems die in der folgenden Tabelle I angegebenen Aktivitäten: TABELLE I Beispiel-Nr. der Verbindungen Konzentration für eine 50%ige Hemmung IC&sup5;&sup0; (um)
Die Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase in vitro wurde im Rahmen des folgenden Testsystems bestimmt:
Eine Mischlösung aus 20 mM Tris-HCl-Puffer (pH-Wert: 7,5; 935 ul; mit 10 mM EDTA und 10 mM Mercaptoethanol), einer Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung in DMSO (10 ul) und einer Lösung aus Rinderhirn von gereinigter Prolylendopeptidase (0,13 Einheit; hergestellt nach der Methode gemäß "J. Biochem.", 94, 1179 (1983)) in Tris-HCl-Puffer (15 ul) wurde 15 min bei 37ºC vorinkubiert.
Nach Zugabe von 5 mM N-Benzyloxycarbonylglycyl-prolyl-p- nitroanilid (40 ul) in einem GEmisch aus 40% Dioxan und 60% Wasser zu der Lösung wurde diese 1 min bei derselben Temperatur inkubiert.
Danach wurde die optische Absorption (a&sub1;) bei 405 nm der Lösung und die optische Absorption (a&sub2;) bei 405 nm der Lösung nach mehr als 30-minütiger Inkubation bei 37ºC gemessen.
Ferner wurden die optischen Absorptionen (b&sub1; und b&sub2;) der Lösungen unter Verwendung von DMSO anstelle der Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung bestimmt.
Das Hemmverhältnis wurde nach folgender Gleichung berechnet. Ferner wurde die IC&sub5;&sub0; (erforderliche Konzentration für eine 50%ige Hemmung) bestimmt (vgl. "Protein, Nucleic acid and Enzyme", 25(6), 513, 1980).
Hemmverhältnis (%) = (b&sub2;-b&sub1;) - (a&sub2;-a&sub1;)/b&sub2;-b&sub1; x 100

Toxizität

Es konnte bestätigt werden, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr niedrig war. Folglich können die erfindungsgemäßen Verbindungen als ausreichend sicher und für einen pharmazeutischen Gebrauch geeignet angesehen werden.

Einsatz bei Arzneimitteln

Eine Hemmung von Prolylendopeptidase bedeutet eine Unterdrückung des Metabolismus von Neurotransmittern, d.h. Substanzen, die - wie beschrieben - am Gedächtnis im Gehirn teilnehmen (jeder von ihnen ist ein Peptid). Eine Prolylendopeptidasehemmung eignet sich folglich zur Verhinderung und/oder Behandlung von Amnesie bei Tieren einschließlich Menschen, insbesondere Menschen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in vitro eine Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase, so daß sie sich zur Verhinderung und/oder Behandlung von Amnesie eignen dürften.
Zu dem genannten Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise systemisch oder partiell, üblicherweise oral oder parenteral, verabreicht werden.
Die zu verabreichenden Dosen bestimmen sich nach dem Alter, Körpergewicht, den Symptomen, dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dergleichen. Bei Erwachsenen betragen die Dosen pro Person pro Dosis im allgemeinen zwischen 1 mg und 500 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag und zwischen 1 mg und 100 mg bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise intravenöser Verabreichung) bis zu mehrere Male pro Tag.
Wie bereits erwähnt, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Folglich gibt es Fälle, in denen niedriger oder höher - als angegeben - dosiert wird.
Zur Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in feste Zubereitungen, flüssige Zubereitungen oder sonstige Zubereitungen zur oralen Verabreichung, in injizierbare Zubereitungen, in extern anzuwendende Zubereitungen, in Suppositorien u.dgl. zur parenteralen Verabreichung überführt werden. In einer solchen Zubereitung können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem ppharmazeutisch akzeptablen Träger gemischt sein.
Feste Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind Preßtabletten, Pillen, dispergierbare Pulver, Kapseln und Granulate. In solchen Zubereitungen ist (sind) oder wird (werden) eine oder mehrere der aktiven Verbindung(en) mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel (Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiummetasilicataluminat u.dgl.) gemischt. Die Zubereitungen können auch - wie es üblich ist -neben inerten Verdünnungsmitteln weitere Zusätze, beispielsweise Gleitmittel (Magnesiumstearat u.dgl.), den Zerfall fördernde Mittel (Cellulosecalciumgluconat u.dgl.) sowie Hilfsmittel zum Auflösen (Glutaminsäure, Asparaginsäure u.dgl.) und Stabilisiermittel (Lactose u.dgl.) enthalten.
Die Tabletten oder Pillen können gewünschtenfalls mit einem Film aus einem gastrischen oder enterischen Material (Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat u.dgl.) überzogen sein.
Kapseln umfassen weiche Kapseln und harte Kapseln.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere.
In solchen Zubereitungen ist (sind) oder wird (werden) eine oder mehrere der aktiven Verbindung(en) in (einem) auf dem einschlägigen Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel(n) (gereinigtes Wasser, Ethanol u.dgl.) gemischt.
Neben inerten Verdünnungsmitteln können die Zubereitungen auch Hilfsstoffe (Benetzungsmittel, Suspendiermittel u.dgl.), Süßungsmittel, Aromastoffe, Parfüms und Konservierungsmittel enthalten.
Weitere Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind Sprayzubereitungen, die man in üblicher bekannter Weise herstellt und die eine oder mehrere der aktiven Verbindung(en) enthalten.
Sprayzubereitungen können neben inerten Verdünnungsmitteln weitere Substanzen, beispielsweise Stabilisiermittel (Natriumsulfit u.dgl.) und isotonische Puffer (Natriumchlorid, Natriumcitrat, Zitronensäure u.dgl.) enthalten.
Zur Herstellung solcher Sprayzubereitungen sei beispielsweise auf die US-PS 2 868 691 und 3 095 355 verwiesen.
Injektionen zur parenteralen Verabreichung sind sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.
In solchen Zubereitungen ist (sind) oder wird (werden) eine oder mehrere aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten wäßrigen Verdünnungsmittel (destilliertes Wasser zu Injektionszwecken, physiologische Kochsalzlösungen u.dgl.) oder inerten nicht-wäßrigen Verdünnungsmittel (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Olivenöl, Ethanol, POLYSOLBATE 80 (eingetragenes Warenzeichen) u.dgl.) gemischt.
Injektionen können neben inerten Verdünnungsmitteln auch weitere Zusätze, beispielsweise Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisatoren (Lactose u.dgl.), Hilfsstoffe, wie Hilfsstoffe zum Auflösen (Glutaminsäure, Asparaginsäure u.dgl.) enthalten.
Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisiermitteln in die Zubereitungen oder durch Bestrahlen sterilisiert werden. Ferner können sie auch in Form steriler fester Zubereitungen, beispielsweise durch Gefriertrocknen, bereitgestellt werden. In dieser Form werden sie dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem sonstigen sterilen Verdünnungsmittel zu Injektionszwecken gelöst.
Weitere Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind Flüssigkeiten zum externen Gebrauch und endermische Einreibemittel (Salben u.dgl.), Suppositorien und Pessare, die eine oder mehrere aktive Verbindung(en) enthalten und in üblicher bekannter Weise herstellbar sind.

Referenzbeispiele und Beispiele

Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, beschränken sie jedoch nicht.
Die Lösungsmittel in Klammern stellen Entwickler- bzw. Eluierlösungsmittel dar. Die Lösungsmittelverhältnisse werden bei chromatographischen Trennungen als Volumenverhältnisse angegeben.
Sofern nicht anders angegeben, wurde das Infrarotspektrum nach der Flüssigfilmmethode aufgenommen. Das Kernresonanzspektrum (NMR) wurde unter Verwendung von CDCl&sub3; aufgenommen.

Referenzbeispiel 1

Herstellung von 7-Phenyl-4-oxoheptansäure

Jone'sches Reagens (3,4 ml; 2,6N) wurde in eine Acetonlösung (6 ml) von 7-Phenylheptan-1,4-diol (630 mg) eingetragen, worauf das Ganze 1 h lang verrührt wurde.
Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylether verdünnt, nach und nach mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (580 mg, teilweise das entsprechende Lacton enthaltend) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
TLC: Rf-Wert: 0,14 und 0,43 (Hexan:EtOAc = 1:1).

Referenzbeispiel 2

Herstellung von N-(7-Phenyl-4-oxoheptanoyl)-L-prolinol

Unter Argonatmosphäre wurde Diisopropylcarbodiimid (0,5 ml) in die Lösung der gemäß Referenzbeispiel 1 hergestellten Carbonsäure in Methylenchlorid (6 ml) eingetragen, worauf die Lösung 30 min lang verrührt wurde.
Nach Zugabe von L-Prolinol (0,31 ml) wurde das Reaktionsgemisch 1 h lang verrührt und dann - so wie es war - bei -5ºC 18 h lang stehengelassen.
Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemischs wurde der angefallene Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Hexan - EtOAc) gereinigt, wobei die Titelverbindung (219 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
TLC: Rf-Wert: 0,20 (EtOAc);
NMR: δ 7.1-7.35 (5H, m), 4,05-4.25 (1H, m), 3.40-3.75 (4H, m), 2.40-2.80 (8H, m), 1.8-2.2 (6H, m).

Referenzbeispiel 3

Herstellung von 2-[3-(2-Nitrophenyl)-propyl]-tetrahydrofuran-5-on

2-(3-Phenylpropyl)-tetrahydrofuran-5-on (230 mg) wurde in mit Eis gekühlter, wasserfreier Essigsäure (1 ml) gelöst, worauf das Gemisch tropfenweise mit konzentrierter Salpetersäure versetzt wurde. 20 min später wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 30 min lang verrührt. Nach Zugabe von Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch wurde die ölige Schicht nach und nach mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (EtOAc:Hexan = 1:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (255 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
TLC: Rf-Wert: 0,21 oder 0,24 (EtOAc:hexan = 1:1).

Referenzbeispiel 4

Herstellung von N-[4-Hydroxy-7-(2-nitrophenyl)-heptanoyl]- L-prolinol

L-Prolinol (163 ul) wurde in die Lösung des gemäß Referenzbeispiel 3 hergestellten Lactons in THF (5 ml) eingetragen und mit Eis gekühlt.
Nach Zugabe von Natriumhydrid zu der Reaktionslösung wurde diese 30 min lang bei derselben Temperatur verrührt.
Die Reaktionslösung wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure sauer gehalten und mit Ethylacetat versetzt.
Die ölige Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
TLC: Rf-Wert: 0,14 (EtOAc:CH&sub3;OH = 95:5).

Beispiel 1

Herstellung von N-(7-Phenyl-4-oxoheptanoyl)-L-prolinal

Triethylamin (0,32 ml) wurde in die Lösung von gemäß Referenzbeispiel 2 hergestelltem Prolinol (105 mg) in getrocknedem DMSO (1 ml) eingetragen, worauf die erhaltene Lösung mit einer Lösung eines Schwefeltrioxid-Pyridinkomplexes (185 mg) in DMSO (1 ml) versetzt und dann 20 min lang bei Raumtemperatur verrührt wurde.
Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen. Nach Verruhren des Gemischs wurde Ethylacetat zugegeben. Die ölige Schicht wurde nach und nach mit 1N Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemischs wurde der angefallene Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel (EtOAc:Hexan = 8:2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (69,4 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
TLC:Rf-Wert: 0,31 (EtOAc:Hexan 8:2);
IR-Spektrum: ν 2900, 1705, 1700, 1630, 1420, 735, 680 cm&supmin;¹. Beispiel 1(a) bis 1(m) Entsprechend den Referenzbeispielen 1 und 2 und dem Beispiel 1 wurden die Verbindungen mit den in der folgenden Tabelle II angegebenen Daten hergestellt.
Die Verbindung von Beispiel 1(j) wurde ausgehend von der verbindung des Referenzbeispiels 4 hergestellt. TABELLE II Beispiel Nr. Name IR-Spektrum (cm&supmin;¹) N-(6-Phenyl-4-oxohexanoyl)-L-prolinal N-(2RS-Isopropyl-3-oxo-7-phenylheptanoyl)-L-prolinal N-[6-(3-Chlorphenyl)-4-oxohexanoyl]-L-prolinal N-(4-Oxo-8-phenyloctanoyl)-L-prolinal Rf-Wert Beispiel Nr-Name IR-Spektrum (cm&supmin;¹) N-[6-(4-Methoxyphenyl)-4-oxohexanoyl]-L-prolinal N-[6-(4-Chlorphenyl-4-oxohexanoyl]-L-prolinal N-[6-(4-Methylphenyl)-4-oxohexanoyl]-L-prolinal N-[7-(2-Nitrophenyl)-4-oxoheptanoyl]-L-prolinal Rf-Wert Hexan TABELLE II (Fortsetzung): Beispiel Nr. Name IR-Spektrum (cm&supmin;¹) N-[6-(1-Napthyl)-4-oxohexanoyl]-L-prolinal N-[6-(2-Napthyl)-4-oxohexanoyl]-L-prolinal N-[4-Oxo-6-(p-trifluormethylphenyl)hexanoyl]-L-prolinal Rf-Wert

Formulierungsbeispiel

Die folgenden Komponenten wurden in üblicher bekannter Weise gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten mit jeweils 50 mg an aktivem Bestandteil erhalten wurden.
N-(7-Phenyl-4-oxoheptanoyl)-L-prolinal ... 5 g
Cellulosecalciumgluconat (den Zerfall förderndes Mittel) ... 0,2 g
Magnesiumstearat (Gleitmittel) ... 0,1 g
Mikrokristalline Cellulose ... 4,7 g.

Claims

1. Neues Prolinalderivat der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

A eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en);

n = 2, 3 oder 4 und

D gegebenenfalls ein- bis dreifach halogen-, C&sub1;- bis C&sub4;- alkyl- oder -alkoxy-, trifluormethyl- oder nitrosubstituiertes Phenyl oder Naphthyl.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin D für eine unsubstituierte Naphthylgruppe steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, nämlich N-[6-(1-Naphthyl)-4-oxohexanoyl]-L-prolinal oder N-[6-(2-Naphthyl)-4-oxohexanoyl]-L-Prolinal.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin D für eine unsubstituierte Phenylgruppe steht.

5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 4, nämlich N-(6-Phenyl-4-oxohexanoyl)-L-prolinal, N-(7-Phenyl-4-oxoheptanoyl)-L-prolinal,

N-(8-Phenyl-4-oxooctanoyl)-L-prolinal oder N-(2RS-Isopropyl-3-oxo-7-phenylheptanoyl)-L-prolinal.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin D für eine substituierte Phenylgruppe steht.

7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 6, nämlich: N-[6-(4-Methylphenyl)-4-oxohexanoyl]-L-prolinal, N-[6-(4-Methoxyphenyl)-4-oxohexanoyl]-L-prolinal, N-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxohexanoyl]-L-prolinal, N-[6-(3-Chlorphenyl)-4-oxohexanoyl]-L-prolinal, N-[7-(2-Nitrophenyl)-4-oxoheptanoyl]-L-prolinal oder N-[4-Oxo-6-(p-trifluormethylphenyl)-hexanoyl]-L-prolinal.

8. Verfahren zur Herstellung der Prolinalderivate der allgemeinen Formel:

worin sämtliche Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, gekennzeichnet durch Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin sämtliche Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

9. Antiamnäsiemittel mit einem neuen Prolinal der allgemeinen Formel:

worin sämtliche Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, als aktivem Bestandteil.

10. Arzneimittel zur Behandlung von Amnäsie, enthaltend eine wirksame Menge eines Prolinalderivats der allgemeinen Formel (I) sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Überzug.

11. Prolinalderivat der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Amnäsie.