DE69628856T2 - Substituierte n-[(aminoiminomethyl oder aminomethyl)phenyl]propylamide - Google Patents

Substituierte n-[(aminoiminomethyl oder aminomethyl)phenyl]propylamide Download PDF

Info

Publication number
DE69628856T2
DE69628856T2 DE69628856T DE69628856T DE69628856T2 DE 69628856 T2 DE69628856 T2 DE 69628856T2 DE 69628856 T DE69628856 T DE 69628856T DE 69628856 T DE69628856 T DE 69628856T DE 69628856 T2 DE69628856 T2 DE 69628856T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
compound according
connection
alkyl
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69628856T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69628856D1 (de
Inventor
R. Kevin GUERTIN
I. Scott KLEIN
P. Alfred SPADA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21737952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69628856(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69628856D1 publication Critical patent/DE69628856D1/de
Publication of DE69628856T2 publication Critical patent/DE69628856T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen eine nützliche pharmakologische Wirksamkeit und werden daher in pharmazeutische Zusammensetzungen einverleibt und zur Behandlung von Patienten verwendet, welche unter bestimmten medizinischen Störungen leiden. Spezieller sind sie Faktor Xa-Inhibitoren. Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen der Formel I, auf Verbindungen der Formel I enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments gerichtet, welche Verbindungen, Zusammensetzungen bzw. Medikamente zur Behandlung eines Patienten bestimmt sind, welcher unter Erkrankungen leidet oder derartigen Erkrankungen unterworfen ist, welche durch die Verabreichung eines Faktor Xa-Inhibitors verbessert werden können.
  • Faktor Xa ist das vorletzte Enzym in der Gerinnungskaskade. Sowohl der freie Faktor Xa als auch der Faktor Xa, zusammengestellt im Prothrombinasekomplex (Faktor Xa, Faktor Va, Calcium und Phosphorlipid) werden durch Verbindungen der Formel I inhibiert. Die Faktor Xa-Inhibierung wird durch direkte Komplexbildung zwischen dem Inhibitor und dem Enzym erhalten und ist daher vom Plasma-Cofaktor Antithrombin III unabhängig. Eine wirksame Faktor Xa-Inhibierung wird durch Verabreichen der Verbindungen entweder durch orale Verabreichung, kontinuierliche intravenöse Infusion, intravenöse Bolusverabreichung oder jedweden anderen parenteralen Weg erzielt, sodaß die gewünschte Wirkung der Verhinderung der Faktor Xa-induzierten Bildung von Thrombin aus Prothrombin erreicht wird.
  • Eine Antigerinnungstherapie ist zur Behandlung und Prophylaxe einer Vielzahl von thrombotischen Zuständen sowohl der venösen als auch der arteriellen Gefäßsysteme indiziert. Im arteriel len System ist eine abnorme Thrombusbildung primär mit den Ar- terien des koronaren, cerebralen und peripheren Gefäßsystems verbunden. Die mit thrombotischen Verschlüssen dieser Gefäße prinzipiell verbundenen Erkrankungen umfassen akuten Myokardinfarkt (AMI), instabile Angina, Thromboembolie, akuten Gefäßverschluß verbunden mit thrombolytischer Therapie und perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA), vorübergehende ischämische Attacken, Schlaganfall, zeitweiliges Hinken oder Bypasstransplantation der koronaren Arterien (CABG) oder der peripheren Arterien. Ein chronische Antigerinnungstherapie kann auch vorteilhaft sein, um die Verengung der Gefäßöffnung (Restenose) zu verhindern, welche oft auf eine PTCA und CABG folgt, und zur Aufrechterhaltung der Gefäßzugangsdurchgängigkeit bei Langzeithämodialysepatienten. Im Hinblick auf die venösen Gefäße tritt eine pathologische Thrombusbildung häufig in den Venen der unteren Extremitäten nach einem chirurgischen Eingriff am Abdomen, dem Knie und der Hüfte auf (tiefe Venenthrombose, DVT). DVT prädisponiert den Patienten ferner für ein höheres Risiko einer pulmonaren Thromboembolie. Eine systemische disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) tritt häufig in beiden Gefäßsystemen während eines septischen Schocks, aufgrund bestimmter viraler Infektionen und Krebs auf. Dieser Zustand ist durch einen schnellen Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und deren Plasmainhibitoren gekennzeichnet, was zur Ausbildung von lebensbedrohenden Gerinnseln überall im Mikrogefäßsystem mehrerer Organsysteme führt. Die vorstehend erörterten Indikationen umfassen einige, aber nicht alle der möglichen klinischen Situationen, worin eine Antigerinnungstherapie erwünscht ist. Die Fachleute auf diesem Gebiet sind sich der Umstände sehr gut bewußt, welche entweder eine akute oder eine chronische prophylaktische Antigerinnungstherapie erfordern.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf eine Verbindung der nachfolgenden Formel I gerichtet, worin die Formel I wie folgt definiert ist:
    Figure 00030001
    worin
    R1 und R2 Wasserstoff darstellen oder zusammengenommen für =NR9 stehen;
    R3 für -CO2R6, -C(O)R6, -CONR6R6, -CH2OR7 oder -CH2SR7 steht;
    R4 eine Gruppe der Formel
    Figure 00030002
    ist oder R4 für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht;
    R5 für Alkyl, Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl steht;
    R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet;
    R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Aroyl oder Heteroaryl steht;
    R8 Wasserstoff oder C1_6-Alkyl bedeutet;
    R9 für Wasserstoff, R10O2C-, R10O-, HO-, Cyano, R10CO-, HCO-, C1- 6-Alkyl, Nitro oder Y1Y2N- steht, worin R10 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl darstellt und worin Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;
    A und B Wasserstoff bedeuten oder zusammengenommen eine Bindung darstellen;
    Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl steht; und
    n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist; oder
    ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein N-Oxid, ein Hydrat oder ein Solvat hiervon.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie vorstehend erwähnt und in der gesamten Beschreibung der Erfindung sollen die folgenden Ausdrücke, sofern nicht anders angegeben, die folgenden Bedeutungen besitzen:
  • Definitionen
  • "Patient" umfaßt sowohl den Menschen als auch andere Säugetiere.
  • "Alkyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, welche linear oder verzweigt sein kann, mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkylgruppen besitzen 1 bis 12 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, daß eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl an eine lineare Alkylkette gebunden sind. "Niederalkyl" bedeutet 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Kette, welche linear oder verzweigt sein kann. Die Alkylgruppe kann ein- oder mehrfach durch Halogen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl substituiert sein. Beispielhafte Alkylgruppen umfassen Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Dodecyl.
  • "Alkenyl" bedeutet eine aliphatisch Kohlenwasserstoffgruppe mit einem Gehalt an einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die gerade oder verzweigt sein kann und 2 bis 15 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Bevorzugte Alkenylgruppe ha ben 2 bis 12 Kohlenstoffatome in der Kette, und stärker bevor- zugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, daß eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl an eine gerade Alkenylkette gebunden sind. "Niederalkenyl" bedeutet 2 bis 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein kann. Die Alkenylgruppe kann ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein. Beispielhafte Alkenylgruppen umfassen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, i-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl und Decenyl.
  • "Cycloalkyl" bedeutet ein nichtaromatisches, mono- oder multicyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte monocyclische Cycloalkylringe umfassen Cyclopentyl, Fluorcyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Die Cycloalkylgruppe kann ein- oder mehrfach durch Halogen, Methylen (H2C=) oder Alkyl substituiert sein. Beispielhafte multicyclische Cycloalkylringe umfassen 1-Decalin, Adamant(1- oder 2-)yl und Norbornyl.
  • "Cycloalkenyl" bedeutet ein nichtaromatisches, mono- oder multicyclisches Ringsystem, das eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhafte monocyclische Cycloalkenylringe umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl. Ein beispielhafter multicyclischer Cycloalkenylring ist Norbornylenyl. Die Cycloalkenylgruppe kann ein- oder mehrfach durch Halogen, Methylen(H2C=) oder Alkyl substituiert sein.
  • "Heterocyclyl" bedeutet ein nichtaromatisches, monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Ringatomen. Bevorzugte Ringe enthalten 5 bis 6 Ringatome, wobei eines der Ringatome Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ist. Das Heterocyclyl kann gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein. Bevorzugte monocyclische Heterocyclylringe umfassen Pyrrol, Tetrahydrothiophenyl und Tetrahydrothiopyra- nyl. Der Thio- oder Stickstoffrest des Heterocyclyls kann auch gegebenenfalls zum entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein.
  • "Aryl" bedeutet einen aromatischen carbocyclischen Rest mit einem Gehalt an 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielhaftes Aryl umfaßt Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls durch einen oder durch mehrere Arylgruppensubstituenten substituiert sind, welche gleich oder verschieden sein können, wobei "Arylgruppensubstituent" Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Aralkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Carboxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Acylamino, Aroylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylsufinyl, Arylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Y1Y2N-, Y1Y2N-, Y1Y2N-Alkyl, CO- oder Y1Y2NSO2-, worin Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl bedeuten. Bevorzugte Arylgruppensubstituenten umfassen Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Hydroxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Acylamino, Alkylthio, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- oder Y1Y2NSO2-, worin Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff und Alkyl bedeuten.
  • "Heteroaryl" bedeutet ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches, monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoffringsystem, worin einer oder mehrere der Kohlenstoffatome im Ringsystem ein anderes Element als Kohlenstoff ist bzw. andere Elemente als Kohlenstoff sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Das "Heteroaryl" kann auch durch einen oder mehrere Arylgruppensubstituenten substituiert sein. Beispielhafte Heteroarylgruppen umfassen Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Chi- nolinyl, Indolyl und Isochinolinyl.
  • "Aralkyl" bedeutet eine Aryl-Alkyl-Gruppe, worin Aryl und Alkyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Aralkyle enthalten einen Niederalkylrest. Beispielhafte Aralkylgruppen umfassen Benzyl, 2-Phenethyl und Naphthalinmethyl.
  • "Hydroxyalkyl" bedeutet eine HO-Alkyl-Gruppe, worin Alkyl wie zuvor definiert ist. Bevorzugte Hydroxyalkyle enthalten Niederalkyl. Beispielhafte Hydroxyalkylgruppen umfassen Hydroxymethyl und 1-Hydroxyethyl.
  • "Acyl" bedeutet eine H-CO- oder Alkyl-CO-Gruppe, worin die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Bevorzugte Acyle enthalten ein Niederalkyl. Beispielhafte Acylgruppen umfassen Formyl, Acetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl, Butanoyl und Palmitoyl.
  • "Aroyl" bedeutet eine Aryl-CO-Gruppe, worin die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Beispielhafte Gruppen umfassen Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl.
  • "Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, worin die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Beispielhafte Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy und Heptoxy.
  • "Aryloxy" bedeutet eine Aryl-O-Gruppe, worin die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Beispielhafte Aryloxygruppen umfassen Phenoxy und Naphthoxy.
  • "Aralkyloxy" bedeutet eine Aralkyl-O-Gruppe, worin die Aralkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Beispielhafte Aralkyloxygruppen umfassen Benzyloxy und 1- oder 2-Naphthylmethoxy.
  • "Alkylthio" bedeutet eine Alkyl-S-Gruppe, worin die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Beispielhafte Alkylthiogruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, i-Propylthio und Heptylthio.
  • "Arylthio" bedeutet eine Aryl-S-Gruppe, worin die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Beispielhafte Arylthiogruppen umfassen Phenylthio und Naphtylthio.
  • "Aralkylthio" bedeutet eine Aralkyl-S-Gruppe, worin die Aralkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Eine beispielhafte Aralkylthiogruppe ist Benzylthio.
  • "Y1Y2N-" bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, worin Y1 und Y2 wie zuvor beschrieben sind. Beispielhafte Gruppen umfassen Amino (H2N-), Methylamino, Ethylmethylamino, Dimethylamino und Diethylamino.
  • "Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkyl-O-CO-Gruppe. Beispielhafte Alkoxycarbonylgruppen umfassen Methoxy- und Ethoxycarbonyl.
  • "Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Aryl-O-CO-Gruppe. Beispielhafte Aryloxycarbonylgruppen umfassen Phenoxy- und Naphthoxycarbonyl.
  • "Aralkoxycarbonyl" bedeutet eine Aralkyl-O-CO-Gruppe. Eine beispielhafte Aralkoxycarbonylgruppe ist Benzyloxycarbonyl.
  • "Y1Y2NCO-" bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe, worin Y1 und Y2 wie zuvor beschrieben sind. Beispielhafte Gruppen sind Carbamoyl (H2NCO-) und Dimethylaminocarbamoyl (Me2NCO-).
  • "Y1Y2NSO2-" bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Sulfamoylgruppe, worin Y1 und Y2 wie zuvor beschrieben sind.
  • Beispielhafte Gruppen sind Sulfamoyl (H2NSO2-) und Dimethyl- aminosulfamoyl (Me2NSO2-).
  • "Acylamino" ist eine Acyl-NH-Gruppe, worin Acyl wie hierin definiert ist.
  • "Aroylamino" ist eine Aroyl-NH-Gruppe, worin Aroyl wie hierin definiert ist.
  • "Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkyl-SO2-Gruppe. Bevorzugte Gruppen sind jene, worin die Alkylgruppe Niederalkyl ist.
  • "Alkylsulfinyl" bedeutet eine Alkyl-SO-Gruppe. Bevorzugte Gruppen sind jene, worin die Alkylgruppe Niederalkyl ist.
  • "Arylsulfonyl" bedeutet eine Aryl-SO2-Gruppe.
  • "Arylsulfinyl" bedeutet eine Alkyl-SO-Gruppe.
  • "Hologen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und stärker bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
  • "Pro-drug" bedeutet eine Verbindung, die als solche biologisch aktiv oder biologisch nicht aktiv sein kann, die aber auf metabolischem, solvolytischem oder anderem physiologischen Weg in eine biologisch aktive chemische Entität umgewandelt werden kann.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Ein bevorzugter Verbindungsaspekt der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammengenommen für =NH stehen.
  • Ein weiterer bevorzugter Verbindungsaspekt der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, worin R3 für -CO2R6, -CH2OR7 oder -CH2SR7 steht.
  • Ein weiterer bevorzugter Verbindungsaspekt der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, worin n den Wert 1 hat.
  • Ein weiterer bevorzugter Verbindungsaspekt der Erfindung ist die Verbindung der Formel 2, worin R3 für -CO2R6 steht und R6 Niederalkyl ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Verbindungsaspekt der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, worin R3 für -CH2OR7 oder -CH2SR7 steht und R7 Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Verbindungsaspekt der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammengenommen für =NH stehen und an dem Phenylrest ein Aminoiminomethyl ausbilden; das in meta-Stellung zur Verknüpfungsstelle des Phenylringes mit dem Propylrest steht.
  • Ein weiterer bevorzugter Verbindungsaspekt der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, worin Ar gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet.
  • Ein weiterer bevorzugter Verbindungsaspekt der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, worin Ar Phenyl bedeutet.
  • Ein weiterer bevorzugter Verbindungsaspekt der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, worin R5 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, gegebenenfalls substituiertes Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterobiphenyl steht.
  • Ein weiterer bevorzugter Verbindungsaspekt der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, worin R10 Niederalkyl bedeutet.
  • Mit eingeschlossen in den Umfang der Formel I sind Verbindungen, worin R1 und R2 zusammengenommen für =NR9 stehen, worin R9 die Bedeutung R10O2C-, R10O-, Cyano, R10CO-, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Nitro oder Y1Y2N- aufweist. Derartige Derivate können als solche die biologisch aktive Verbindung umfassen, die zur Behandlung eines Erkrankungszustandes nützlich sind, der durch Inhibieren der Faktor Xa-Bildung moduliert werden kann in einem unter einem derartige Erkrankungszustand leidenden Patienten, oder als Prodrugs für derartige biologisch aktive Verbindungen wirken können, die daraus unter physiologischen Bedingungen gebildet werden.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung werden unter den nachstehend angeführten ausgewählt:
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Die Verbindungen der Formel I können durch Anwendung oder Adaptierung bekannter Verfahren hergestellt werden, worunter Verfahren verstanden werden, die bislang verwendet wurden oder in der Literatur beschrieben sind, oder nach den Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Das Schema A veranschaulicht eine allgemeine Methode zur Herstellung von Zwischenprodukten zur Anwendung in der Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung.
  • SCHEMA A
    Figure 00220001
  • Das Schema B veranschaulicht eine allgemeine Methode zur Überführung der gemäß Schema A hergestellten Zwischenprodukte in Verbindungen der Formel 2 gemäß der Erfindung.
  • SCHEMA B
    Figure 00230001
  • Das Schema C veranschaulicht eine allgemeine Methode zur Vornahme von Umwandlungen zwischen Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung.
  • SCHEMA C
    Figure 00240001
  • Darüber hinaus können die Verbindungen der Formel I, worin R3 Hydroxymethyl bedeutet, in die entsprechenden Thiolmethylverbindungen umgewandelt werden, indem der Alkohol mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid behandelt und das Alkyl- oder Arylsulfonat mit NaSH verdrängt wird. Die Thiomethylverbindun gen können dann alkyliert oder acyliert werden, um andere Verbindungen im Rahmen der Erfindung zu ergeben.
  • Das Schema D veranschaulicht eine allgemeine Methode zur Umwandlung eines Nitrilzwischenproduktes in eine Verbindung der Formel I sowie weitere allgemeine Methoden zur Vornahme von Umwandlungen zwischen Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung.
  • SCHEMA D
    Figure 00250001
  • Das Schema E veranschaulicht eine weitere allgemeine Methode zur Vornahme von Umwandlungen zwischen Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung.
  • SCHEMA E
    Figure 00260001
  • Das Schema F veranschaulicht eine allgemeine Methode zur Herstellung von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, worin R4 von Formel I gegebenenfalls substituiertes Phenethyl bedeutet.
  • SCHEMA F
    Figure 00270001
  • Das Schema G veranschaulicht eine allgemeine Methode zur Herstellung von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, worin R4 von Formel I Methyl bedeutet.
  • SCHEMA G
    Figure 00280001
  • Für den Fachmann ist zu erkennen, daß bestimmte Verbindungen der Formel I eine Isomerie aufweisen können, beispielsweise eine geometrische Isomerie, z. B. E- oder Z-Isomerie und eine optische Isomerie, beispielsweise R- oder S-Konfigurationen. Geometrische Isomere umfassen die cis- und trans-Formen von Verbindungen der Erfindung, die Alkenylreste aufweisen. Die individuellen geometrischen Isomeren und die Stereoisomeren innerhalb der Formel I sowie deren Gemische liegen im Rahmen der Erfindung. Derartige Isomere können aus ihren Gemischen durch die Anwendung oder Adaptierung bekannter Verfahren, beispielsweise chromatographischer Verfahren und Umkristallisationsverfahren, aufgetrennt werden, oder sie werden gesondert aus den geeigneten Isomeren ihrer Zwischenprodukte, beispielsweise durch Anwendung oder Adaptierung von hierin beschriebenen Verfahren, hergestellt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der Form der freien Base oder Säure oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon nützlich. Alle Formen liegen im Rahmen der Erfindung.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem basischen Rest substituiert ist, werden Säureadditionssalze ausgebildet und sie sind einfach eine praktischere Anwendungsform; in der Praxis resultiert die Verwendung der Salzform inhärent in der Verwendung der freien Basenform. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise jene, welche, wenn sie mit der freien Base kombiniert werden, pharmazeutisch annehmbare Salze ausbilden, d. h. Salze, deren Anionen für den Patienten in pharmazeutischen Dosierungen der Salze nicht toxisch sind, sodaß die vorteilhaften inhibierenden Wirkungen auf die Aktivität des Faktors Xa, die in der freien Base inhärent vorhanden sind, durch diesen Anionen zuschreibbaren Nebenwirkungen nicht beeinträchtigt werden. Obwohl pharmazeutisch annehmbare Salze der genannten basischen Verbindungen bevorzugt sind, sind alle Säureadditionssalze als Quellen der freien Basenform nützlich, sogar wenn das jeweilige Salz als solches nur als Zwischenprodukt erwünscht ist, beispielsweise wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung und der Identifizierung ausgebildet wird, oder wenn es als Zwischenverbindung zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren eingesetzt wird. Pharmazeutisch annehmbare Salze im Rahmen der Erfindung sind jene, welche aus den folgenden Säuren er- halten werden: Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfaminsäure; und organische Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Chininsäure und dergleichen. Die entsprechenden Säureadditionssalze umfassen die folgenden: Hydrohalogenide, z. B. Hydrochlorid und Hydrobromid, Sulfat, Phophat, Nitrat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartarat, Malonat, Oxalat, Salicylat, Propionat, Succinat, Fumarat, Maleat, Methylen-bis-β-hydroxynaphtoate, Gentisate, Mesylate, Isethionate und Di-p-toluoyltartratemethansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat.
  • Entsprechend einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Säureadditionssalze der Verbindungen dieser Erfindung durch Umsetzen der freien Basen mit der geeigneten Säure durch Anwendung oder Adaptierung bekannter Verfahren hergestellt. Beispielsweise werden die Säureadditionssalze der Verbindungen dieser Erfindung entweder durch Lösen der freien Base in einer wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösung oder in anderen geeigneten Lösungsmitteln, welche die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung, oder durch Umsetzen der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Fall das Salz direkt ausfällt oder durch Konzentrieren der Lösung erhalten werden kann, hergestellt.
  • Die freie Base von Verbindungen dieser Erfindung kann aus den Säureadditionssalzen durch Anwendung oder Adaption bekannter Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können Stammverbindungen der Erfindung aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einer alkalischen z. B, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung oder wäßrigen Ammoniaklösung regeneriert werden.
  • Wenn die Verbindung der Erfindung mit einem sauren Rest substituiert ist, können Basenadditionssalze ausgebildet werden und sie sind einfach eine praktischere Anwendungsform; und in der Praxis resultiert die Anwendung der Salzform inhärent in der Verwendung der freien Säureform. Die Basen, welche verwendet werden können, um die basischen Additionssalze herzustellen, umfassen vorzugsweise jene, welche, wenn sie mit der freien Säure kombiniert werden, pharmazeutisch annehmbare Salze ausbilden, d. h. Salze, deren Kationen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, sodaß die vorteilhaften inhibierenden Wirkungen auf die Aktivität von Faktor Xa, die in der freien Säure inhärent vorhanden sind, nicht durch die den Kationen zuzurechenbaren Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Pharmazeutisch annehmbare Salze, einschließlich beispielsweise von Alkali- und Erdalkalimetallsalzen im Rahmen der Erfindung sind jene, welche aus den folgenden Basen erhalten werden: Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methyl-glucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid und dergleichen.
  • Metallsalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Inkontaktbringen eines Hydrids, Hydroxids, Carbonats oder einer ähnlichen reaktiven Verbindung des ausgewählten Metalls in einem wäßrigen oder organischen Lösungsmittel mit der freien Säureform der Verbindung erhalten werden. Das angewandte wäßrige Lösungsmittel kann Wasser sein oder es kann ein Gemisch aus Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise ein Alkohol wie Methanol oder Ethanol, ein Keton wie Aceton, ein aliphatischer Ether wie Tetrahydrofuran oder ein Ester wie Ethylacetat sein. Derartige Reaktionen werden übli cherweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt, aber sie kön- nen gewünschtenfalls unter Erhitzen erfolgen.
  • Aminsalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Inkontaktbringen eines Amins in einem wäßrigen oder organischen Lösungsmittel mit der freien Säureform der Verbindung erhalten werden. Geeignete wäßrige Lösungsmittel umfassen Wasser und Gemische von Wasser mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol, Ethern wie Tetrahydrofuran, Nitrilen wie Acetonitril oder Ketonen wie Aceton. Aminosäuresalze können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
  • Die basischen Additionssalze der Verbindungen dieser Erfindung können aus den Salzen durch Anwenden oder Adaption bekannter Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können die Stammverbindungen der Erfindung aus ihren basischen Additionssalzen durch Behandlung mit einer Säure z. B. Chlorwasserstoffsäure regeneriert werden.
  • Wie es für die Fachleute selbstverständlich sein wird, bilden einige der Verbindungen dieser Erfindung keine stabilen Salze aus. Säureadditionssalze werden jedoch am wahrscheinlichsten von Verbindungen dieser Erfindung mit einer Stickstoffenthaltenden Heteroarylgruppe und/oder solchen Verbindungen, welche eine Aminogruppe als Substituenten enthalten, ausgebildet werden. Vorzugsweise sind Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung jene, worin keine gegenüber einer Säure anfällige Gruppe vorhanden ist.
  • Ebenso wie sie als solche als wirksame Verbindungen nützlich sind, sind die Salze der Verbindungen der Erfindung für die Zwecke der Reinigung der Verbindungen beispielsweise durch Ausnützen der Löslichkeitsdifferenzen zwischen den Salzen und den Stammverbindungen, Nebenprodukten und/oder Ausgangsmate rialien mittels den Fachleuten gut bekannter Verfahren nützlich.
  • Die Ausgangsmaterialien und Zwischenverbindungen werden durch die Anwendung oder Adaption bekannter Verfahren hergestellt, beispielsweise durch Verfahren wie sie in den Referenzbeispielen oder in ihren offensichtlichen chemischen Äquivalenten beschrieben sind, oder nach Verfahren gemäß dieser Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele, welche die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen illustrieren, weiter veranschaulicht, aber nicht eingeschränkt.
  • In den magnetischen Kernresonanzspektren (NMR) sind die chemischen Verschiebungen in ppm relativ zu Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Abkürzungen besitzen die folgende Bedeutung: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; m = Multiplett; dd = Dublett von Dubletten; ddd = Dublett von Dubletten von Dubletten; dt = Dublett von Tripletten; b = breit.
  • BEISPIEL 1 Verbindung 1
    Figure 00330001
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Cyanobenzaldehyd (20 g; 153 mMol) in 100 ml trockenem THF unter N2 bei Raumtemperatur wird Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (61,2 g; 183 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wird chromatographiert (40% EtAc : Hexan) und führt zu 27,3 g (96%) des Acrylats 1.
    1H NMR (CDCl3, d): 7,43–7,8 (m, 5H), 6,47 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H).
  • BEISPIEL 2 Verbindung 2
    Figure 00340001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 1 (27,33 g) in 150 ml EtOH werden 2 g 10%-iges Pd/CaCO3 zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter einem Druck von 310 kPa (45 PSI) H2 auf einem Parr-Schüttler 8 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wird dann durch einen Celitepfropfen filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und führt zu 26,93 g (98%) 2 in Form eines klaren Öls.
    1H NMR (CDCl3, d): 7,33–7,72 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 3 Verbindung 3
    Figure 00340002
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 2 (16,8 g; 89 mMol)) in 200 ml THF : MeOH (2 : 1) bei Raumtemperatur werden tropfenweise 9 ml 10N NaOH-Lösung zugesetzt. Nach 2 Stunden wird der Hauptteil des Lösungsmittels im Vakuum abgetrennt und 30 ml 5N HCl werden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird mehrmals mit EtAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt und ergeben 9,8 g (63%) reine Säure 3 als einen weißen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3, d) : 7,35–7,55 (m, 4H), 2,98 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,7 (t, J = 7,9 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 4 Verbindung 4
    Figure 00350001
  • Zu einer gerührten Lösung der Carbonsäure 3 (8,2 g; 47 mMol) und DMF (0,5 ml) in trockenem CH2Cl2 unter N2 bei Raumtemperatur wird tropfenweise Oxalylchlorid (6,1 ml; 70 mMol) zugesetzt. Nach 1 Stunde hört die Gasentwicklung auf und das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid werden im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wird in 100 ml trockenem CH2Cl2 wieder aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Mercaptopyridin (5,6 g; 50 mMol) und danach Triethylamin (7,9 ml; 56 mMol) werden zugesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1N NaOH gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert (Elutionsmittel = 50% EtRc : Hexan) und führt zu 5,12 g (84%) des Thioesters 4 in Form eines gelben Öls.
    1H NMR (CDCl3, d): 8,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,7–7,8 (m, 1H), 7,27–7,62 (m, 6H), 3,05 (s, 4H).
  • BEISPIEL 5 Verbindung 5
    Figure 00350002
  • Zu einer gerührten Lösung von Zimtaldehyd (10,2 ml; 81 mMol) und p-Anisidin (10 g; 81 mMol) in 200 ml CH2Cl2 unter N2 bei 0°C wird MgSO4 (19,55 g; 162 mMol) zugesetzt. Nach 4 Stunden wird das Gemisch filtriert und Filtrat eingeengt und führt zu 18,87 g (98%) der Iminverbindung 5 in Form eines goldbraunen Feststoffes.
    1H NMR (CDCl3, d): 8,28 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
  • BEISPIEL 6 Verbindung 6
    Figure 00360001
  • Zu einer gerührten Lösung des Thioesters 5 (7 g; 26 mMol) in trockenem CH2Cl2 (120 ml) unter N2 bei –78°C wird eine TiCl4-Lösung (26,1 ml einer 1 M-Lösung in CH2Cl2) zugesetzt. Nach 15 Minuten wird Triethylamin (3,6 ml; 26 mMol) tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird eine halbe Stunde lang bei –78°C gerührt und dann wird eine Lösung von Imin 1 (4,42 g; 19 mMol in 20 ml CH2Cl2) tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird dann auf 0°C erwärmt. Nach 1,5 Stunden auf dieser Temperatur wird das Gemisch mit gesättigter NaHCO3-Lösung abgequenscht und mit Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit 1N NaOH gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographiert (Elutionsmittel = 40% EtAc : Hexan) und führt zu 2,42 g (32%) eines 5 : 1-Gemisches von trans-/cis-b-Lactam 6a und 6b in Form eines Gummis.
  • Hauptmenge trans-Isomer 6a
    1H NMR (CDCl3, d): 7,2–7,6 (m, 11H), 6,8 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3–3,42 (m, 3H).
  • BEISPIEL 7 Verbindung 7
    Figure 00370001
  • Zu einer gerührten Lösung von 6a, 6b (1,5 g; 3,8 mMol) in 60 ml THF/CH3CN (1/3) bei –20°C wird eine Lösung von Cerammoniumnitrat (CAN, 3,13 g; 5,7 mMol in 10 ml Wasser) zugesetzt. Nach 15 Minuten werden weitere 1,5 g CAN in 5 ml Wasser zugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten wird das Gemisch mit gesättigter NaH-CO3-Lösung abgequenscht und auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die erhaltene Suspension wird durch ein Celitebett filtriert, wobei die Celiteschicht mehrmals mit CH2Cl2 gewaschen wird (insgesamt ca. 200 ml). Die Filtratphasen werden getrennt und die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographiert (Elutionsmittel = 60% EtAc : Hexan) und führt zu 476 mg (43%) reinem trans-Isomer 7a zusammen mit 85 mg eines Gemisches von cis-7b- und trans-7a-Isomeren.
  • Hauptmenge trans-Isomer 7a
    1H NMR (CDCl3, d): 7,17–7,65 (m, 9H), 6,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,14 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3–3,33 (m, 3H).
  • Nebenmenge cis-Isomer 7b
    1H NMR (CDCl3, d): 7,21–7,52 (m, 9H), 6,62 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,1 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,02–3,17, (m, 1H), 2,8–2,93 (m, 1H).
  • BEISPIEL 8 Verbindung 8
    Figure 00380001
  • Zu einer gerührten Lösung des trans-β-Lactams 7a in trockenem CH2Cl2 unter N2 bei Raumtemperatur wird tropfenweise Triethylamin (4,04 ml; 29 mMol) zugesetzt. Dann wird Biphenylcarbonylchlorid (5,05 g; 23,2 mMol) zugesetzt, gefolgt von DMAP (50 mg). Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit CH2Cl2 und mit 1N HCl gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographiert (Elutionsmittel = 30% EtAc : Hexan) und führt zu 2,19 g (81%) des Produktes 8 in Form eines Feststoffes.
    1H NMR (CDCl3, d): 8,06 (m, 2H), 7,2–7,75 (m, 16H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,1–3,3 (m, 2H).
  • BEISPIEL 9 Verbindung 9
    Figure 00380002
  • Zu einer gerührten Lösung des β-Lactams 8 (2,19 g; 4,7 mMol) in 50 ml THF bei Raumtemperatur wird tropfenweise eine 1N-NaOH-Lösung (13,6 ml) zugesetzt. Nach 2 Stunden wird die THF-Hauptmenge im Vakuum abgetrennt und 20 ml 1N HCl werden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit EtAc extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RPHPLC (CH3CN : Wasser, 0,1% TFA, 40–100 Gradient) gereinigt und die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden lyophilisiert und ergeben 1,1 g (50%) der Carbonsäure 9 in Form eines weißen Feststoffes.
    1H NMR (CDCl3, d): 7,18–7,97 (m, 18H), 6,61 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 3–3,22 (m, 3H).
  • BEISPIEL 10 Verbindung 10
    Figure 00390001
  • Zu einer gerührten Lösung der Carbonsäure 9 (105 mg; 0,22 mMol) in 3 ml trockenem McOH bei Raumtemperatur werden Molekularsiebe (ca. 50 mg) zugesetzt. Dann wird gasförmiger HCl etwa 2 Minuten lang einperlen gelassen. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Eine Lösung von NH3 in McOH (3 ml einer 7N-Lösung) wird dann zu dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch wird 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wird durch RPHPLC (CH3CN : Wasser : 0,1% TFA, 40–100 Gradient) gereinigt und die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden lyophilisiert und führen zu 73 mg (53%) des Produktes 10 in Form eines weißen Feststoffes.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75–7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (5, 3H), 3,25–3,18 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H).
  • BEISPIEL 11 Verbindung 11
    Figure 00390002
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, wobei von dem Imin 5 und dem Thioester 4 ausgegangen wird. In der β-Lactamacylierungsstufe wird anstelle von 4-Biphenylcarbonylchlorid Benzoylchlorid eingesetzt. Das Endprodukt wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (MeOH-d4, d): 8,61 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,15–7,67 (m, 14H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,3 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,1 (m, 2H).
  • BEISPIEL 12 Verbindung 12
    Figure 00400001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise wie die vorstehende Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird anstelle von 4-Biphenylcarbonylchlorid o-Toluoylchlorid eingesetzt. Das Endprodukt 12 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2–7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 4,9 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 3,55 (5, 3H), 3,2–3,3 (m, 1H), 2,8–3 (m, 1H), 2,3 (5, 3H).
  • BEISPIEL 13 Verbindung 13
    Figure 00410001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird anstelle von 4-Biphenylcarbonylchlorid m-Toluoylchlorid eingesetzt. Das Endprodukt 13 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2–7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4,9 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,2–3,3 (m, 1H), 2,8–3 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).
  • BEISPIEL 14 Verbindung 14
    Figure 00410002
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 4'-Ethyl-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 14 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4– 7,9 (m, 12H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4–3,5 (m, 1H), 3,1–3,2 (m, 1H), 2,85 (q, 2H), 1,4 (t, 3H).
  • BEISPIEL 15 Verbindung 15
    Figure 00420001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 3',4'-Dimethoxy-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 15 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,8 (s, 2H), 7,4–7,7(m, 11H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,4–3,5 (m, 1H), 3,2–3,4 (m, 1H).
  • BEISPIEL 16 Verbindung 16
    Figure 00420002
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 4-(2'-Pyridyl)benzoylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 16 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,9 (s, 2H), 7,4-7,8 (m, 10H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (5, 3H), 3,4–3,5 (m, 1H), 3,2–3,4 (m, 1H).
  • BEISPIEL 17 Verbindung 17
    Figure 00430001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 4-(3'-Pyridyl)benzoylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 17 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 9 Hz, 2H), 8 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,9 (s, 2H), 7,4–7,8 (m, 9H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4–3,5 (m, 1H), 3,2–3,4 (m, 1H).
  • BEISPIEL 18 Verbindung 18
    Figure 00430002
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 4-(4'-Pyridyl)benzoylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 18 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,2 (s, 4H), 7,8 (s, 2H), 7,5–7,8 (m, 11H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (5, 3H), 3,4–3,5 (m, 1H), 3,2–3,4 (m, 1H).
  • BEISPIEL 19 Verbindung 19
    Figure 00440001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 2'-Methyl-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 19 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6–7,12 (m, 13H), 6,67 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,3–3,15 (m, 1H), 3,11–2,9 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
  • BEISPIEL 20 Verbindung 20
    Figure 00450001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 3'-Methyl-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 20 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68–7,15 (m, 13H),6,68 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,9 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J = 16,7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28–3,18 (m, 1H), 3,1–2,9 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
  • BEISPIEL 21 Verbindung 21
    Figure 00450002
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 2'-Methoxy-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 21 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,65–6,95 (m, 15H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,3–3,17 (m, 1H), 3,1–2,9 (m, 2H).
  • BEISPIEL 22 Verbindung 22
    Figure 00460001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 3'-Methoxy-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 22 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,68–7,18 (m, 12H), 6,96 (dd, J = 9,6, 2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,28–3,17 (m, 1H), 3,08–2,86 (m, 2H).
  • Verbindung 23
    Figure 00460002
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 2-Naphthylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 23 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,24 (s, 1H), 9,02 (5, 1H), 8,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,08–7,85 (m, 4H), 7,68–7,2 (m, 12H), 6,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28–3,2 (m, 1H), 3,13–2,95 (m, 2H).
  • BEISPIEL 24 Verbindung 24
    Figure 00470001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 1-Naphthylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 24 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,27 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,18–8,07 (m, 1H), 8,05–7,9 (m, 2H), 7,7–7,2 (m, 13H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,28–3,17 (m, 1H), 3,12–2,95 (m, 2H).
  • BEISPIEL 25 Verbindung 25
    Figure 00470002
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 3'-Ethyl-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 25 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,55–7,15 (m, 11H), 6,66 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,7, 8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,3–3,18 (m, 1H), 3,1–2,88 (m, 2H), 2,67 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 26 Verbindung 26
    Figure 00480001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 4'-Methoxy-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 26 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,72–7,22 (m, 11H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,9 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 16,1, 7,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,28–3,15 (m, 1H), 3,08–2,88 (m, 2H).
  • BEISPIEL 27 Verbindung 27
    Figure 00490001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 2',4'-Dimethoxy-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 27 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert. 1H NMR (DMSO-d6, d): 9,23 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,68–7,15 (m, 14H), 6,12– 6,52 (m, 1H), 6,45–6,3 (m, 1H), 5,04–4,9 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,21–3,15 (m, 1H), 3,08–2,85 (m, 2H).
  • BEISPIEL 28 Verbindung 28
    Figure 00490002
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 2'-Ethyl-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 28 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68–7,08 (m, 15H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28–3,18 (m, 1H), 2,52 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 9,6 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 29 Verbindung 29
    Figure 00500001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 4'-Methyl-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 29 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,22 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65–7,2 (m, 13H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28–3,18 (m, 1H), 3,08–2,88 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
  • BEISPIEL 30 Verbindung 30
    Figure 00500002
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 3'-Ethoxy-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 30 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,22 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,7 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68–7,12 (m, 12H), 6,98–6,85 (m, 1H), 6,67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,25–3,15 (m, 1H), 3,08–2,89 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 31 Verbindung 31
    Figure 00510001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 4'-Ethoxy-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 31 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,26 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,7–7,22 (m, 11H), 7,01 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J 15,9 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,3– 3,18 (m, 1H), 3,08–2,85 (m, 2H), 1,32 (t, J = 8,2 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 32 Verbindung 32
    Figure 00510002
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur vorstehenden Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 5 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird das 4-Biphenylcarbonylchlorid durch 2'-Ethoxy-4-biphenylcarbonylchlorid ersetzt. Das Endprodukt 32 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,24 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59–6,95 (m, 13H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,28–3,18 (m, 1H), 3,1–2,88 (m, 2H), 1,24 (t, J = 8,1 Hz 3H).
  • BEISPIEL 33 Verbindung 33
    Figure 00520001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Naphthaldehyd (20 g; 0,13 Mol) in 200 ml CH2Cl2 bei Raumtemperatur wird p-Anisidin (15,8 g; 0,13 Mol) zugesetzt, gefolgt von wasserfreiem Magnesiumsulfat (16,9 g; 0,14 Mol). Nach 3,5 Stunden wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und führt zu 31,5 g (92%) des Imins 33.
    1H NMR (CDCl3, d): 8,64 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,78–7,98 (m, 3H), 7,43–7,56 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
  • BEISPIEL 34 Verbindung 34
    Figure 00520002
  • Hergestellt unter Verwendung von trans-3-(2'-Naphthyl)acrole- in, p-Anisidin und wasserfreiem Magnesiumsulfat, wie vorstehend für Verbindung 33 beschrieben.
    1H NMR (CDCl3, d): 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78–7,9 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (5, 3H).
  • BEISPIEL 35 Verbindung 35
    Figure 00530001
  • Hergestellt unter Verwendung von trans-3-(4'-Biphenyl)acrolein, p-Anisidin und wasserfreiem Magnesiumsulfat, wie vorstehend für Verbindung 33 beschrieben.
    1H NMR (CDCl3, d): 8,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,2–7,68 (m, 13H), 6,9 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
  • BEISPIEL 36 Verbindung 36
    Figure 00530002
  • Hergestellt unter Verwendung von 4-Biphenylcarboxaldehyd, p-Anisidin und wasserfreiem Magnesiumsulfat, wie vorstehend für Verbindung 33 beschrieben.
    1H NMR (CDCl3, d): 8,52 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,62–7,73 (m, 4H), 7,35–7,52 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H).
  • BEISPIEL 37 Verbindung 37
    Figure 00540001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 33 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird anstelle von 4-Biphenylcarbonylchlorid Benzoylchlorid eingesetzt. Das Endprodukt 37 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (MeOH-d4, d): 9,01 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,77–7,98 (m, 6H), 7,43–7,67 (m, 9H), 5,53 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,81 (m, 1H).
  • BEISPIEL 38 Verbindung 38
    Figure 00540002
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 34 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird anstelle von 4-Biphenylcarbonylchlorid Benzoylchlorid eingesetzt. Das Endprodukt 38 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,27 (s, 2H), 9,1 (s, 2H), 8,72 (d, 1H), 7,4–7,95 (m, 16H), 6,86 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 10,6 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,04 (m, 2H).
  • BEISPIEL 39 Verbindung 39
    Figure 00550001
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 35 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird anstelle von 4-Biphenylcarbonylchlorid Benzoylchlorid eingesetzt. Das Endprodukt 39 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,74 (d, 1H), 7,30–8 (m, 22H), 6,23 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 18,6 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,03 (m, 2H).
  • BEISPIEL 40 Verbindung 40
    Figure 00550002
  • Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise zur Verbindung 10 hergestellt, ausgehend vom Imin 36 und vom Thioester 4. In der β-Lactamacylierungsstufe wird anstelle von 4-Biphenylcarbonylchlorid Benzoylchlorid eingesetzt. Das Endprodukt 40 wird durch Umkehrphasen-HPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA) gereinigt und lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,23 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 7,28–7,8 (m, 18H), 5,35 (t, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,6 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 41 Verbindung 41
    Figure 00560001
  • Zu einer gerührten Lösung der Carbonsäure 9 (980 mg; 2 mMol) und Triethylamin (0,44 ml; 3,2 mMol) in trockenem THF unter N2 bei 0°C wird tropfenweise Isobutylchlorformiat (0,39 ml; 3 mMol) zugesetzt. Nach 15 Minuten wird eine Lösung von Natriumborhydrid (153 mg; 4 mMol in 5 ml Wasser) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 Stunde wird der Großteil des THF im Vakuum abgetrennt. Dann wird Wasser zugesetzt und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie (Elutionsmittel = 35% EtAc : Hexan) gereinigt und führt zu 720 mg (76%) des Alkohols 41,
    1H NMR (CDCl3, d): 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2–7,72 (m, 16H), 6,67 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 15,5, 7,8 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,82– 3,03 (m, 2H), 1,95 (m, 1H).
  • BEISPIEL 42 Verbindung 42
    Figure 00560002
  • Zu einer gerührten Lösung des Alkohols 41 (106 mg; 0,22 mMol) in 3 ml trockenem McOH bei Raumtemperatur werden Molekularsiebe (ca. 50 mg) zugesetzt. Dann wird gasförmiger HCl etwa 2 Minuten lang eingeperlt. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter einem Stick stoffstrom eingeengt. Zu dem Rückstand wird hierauf eine Lö- sung von NH3 in McOH (3 ml einer 7N Lösung) zugesetzt und das Gemisch wird 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wird durch RPHPLC (CH3CN : Wasser; 0,1% TFA, 40–100 Gradient) gereinigt und die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden lyophilisiert und führen zu 29 mg (22%) des Produktes 42 als das Trifluoracetatsalz.
  • BEISPIEL 43 Verbindung 43
    Figure 00570001
  • Zu einer gerührten Lösung der Alkoholverbindung (88 mg; 0,2 mMol) in 2 ml 2 : 1 THF : DMF unter Stickstoff bei 0°C wird NaH (15 mg einer 60%-igen Dispersion; 0,4 mMol) zugesetzt. Nach 15 Minuten wird Methyliodid (0,02 ml; 0,3 mMol) zugesetzt und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 2 Stunden wird das Gemisch mit gesättigter NaHCO3-Lösung abgequenscht. Die Hauptmenge des THF wird im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographiert (Elutionsmittel = 35% EtAc : Hexan) und führt zu 21 mg (23%) des Produktes 43 zusammen mit 34 mg zurückgewonnenem Alkohol 41.
    1H NMR (CDCl3, d): 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,15–7,83 (m, 16H), 6,57 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,87–3,03 (m, 2H), 2,12 (m, 1H).
  • BEISPIEL 44 Verbindung 44
    Figure 00580001
  • In eine gerührte Lösung von Verbindung 43 (20 mg; 0,04 mMol) in 1,5 ml 2 : 1 Pyridin : Et3N wird H2S für etwa 1 Minute lang eingeperlt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter einem Stickstoffstrom eingeengt und anschließend in 2 ml CH2Cl2 aufgenommen. Methyliodid (1 ml) wird zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgetrennt, der Rückstand wird in 2 ml McOH aufgenommen und NH4OAc (30 mg) wird zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wird durch RPHPLC (CH3CN : H2O, 0,1% TFA, 40 bis 100% CH3CN-Gradient) gereinigt und die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden lyophilisiert und führen zu 13 mg (51%) des Produktes 44 als das Trifluoracetatsalz.
    1H NMR (MeOH-d4, d): 8,47 (d, 1 = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17–7,73 (m, 14H), 6,55 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,7 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,35 (m, 1H).
  • BEISPIEL 45 Verbindung 45
    Figure 00580002
  • Ein Gemisch aus Alkohol 41 (480 mg; 1 mMol); Pyridin (0,40 ml; 4,9 mMol) und Essigsäureanhydrid (0,12 ml; 1,2 mMol) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Tag werden 3 Tropfen Pyridin und Essigsäureanhydrid zugesetzt. Am nächsten Tag ist die Umsetzung nicht vollständig, und es werden 4 mg DMAP zugesetzt. Nach 1 Stunde ist die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie vollständig abgelaufen. Das Gemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt und mit 0,1N HCl-Lösung gewaschen.
  • Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt und führt zu 520 mg Verbindung 45.
    1H NMR (CDCl3, d): 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17–7,58 (m, 12H), 6,94 (d, 1H), 6,55 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 18,5 Hz, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,68–2,97 (m, 2H), 2,51 (m, 1H).
  • BEISPIEL 46 Verbindung 46
    Figure 00590001
  • Unter der für die Umwandlung von 43 zu 44 beschriebenen Schwefelwasserstoff/Methyliodid : Ammoniumacetat-Sequenz wird die Verbindung 45 in das entsprechende Amidin 46 umgewandelt. Das Produkt 46 wird durch RPHPLC gereinigt und als sein Trifluoracetatsalz isoliert.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,31 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 8,7 (d, 1H), 7,18–8 (m, 18H), 6,6 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 18,6 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,93 (s, 3H).
  • BEISPIEL 47 Verbindung 47
    Figure 00590002
  • Unter der für die Umwandlung von 43 zu 44 beschriebenen Schwefelwasserstoff/Methyliodid : Ammoniumacetat-Sequenz wird die Carbonsäure 9 in das entsprechende Amidin 47 umgewandelt. Das Produkt 47 wird durch RPHPLC als sein Trifluoracetatsalz isoliert.
    1H NMR (MeOH-d4, d): 8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22–7,77 (m, 14H), 6,73 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,08–3,45 (m, 3H).
  • BEISPIEL 49 Verbindung 49
    Figure 00600001
  • Zu einer gerührten Lösung der Carbonsäure 48 (120 mg; 0,29 mMol) in 5 ml trockenem CH2Cl2 unter Stickstoff bei Raumtemperatur wird Triethylamin (0,05 ml; 0,38 mMol) zugesetzt. Isopropylchlorformiat (0,38 ml einer 1 M-Lösung in Toluol) wird tropfenweise zugesetzt. Nach 30 Minuten wird DMAP (18 mg; 0,15 mMol) zugesetzt und das Gemisch wird weitere 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1N HCl gewaschen. Die organische Phase wird hierauf getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographiert (Elutionsmittel = 40% EtAc : Hexan) und führt zu 44 mg (33%) des entsprechenden Isopropylesters. Diese Verbindung wird dann zu dem entsprechenden Amidin 49 nach der Schwefelwasserstoff : Methyliodid : Ammoniumacetat-Methode umgewandelt, wie zuvor für die Umwandlung von 43 zu 44 beschrieben. Das Produkt 49 wird durch RPHPLC gereinigt und als sein Trifluoracetatsalz isoliert.
    1H NMR(MeOH-d4, d): 8,6 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16–7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 50 Verbindung 50
    Figure 00610001
  • Diese Verbindung wird durch Umwandlung von 48 zu dem entsprechenden Amidin unter Anwendung der Schwefelwasserstoff : Methyliodid : Ammoniumacetat-Methode hergestellt, wie für die Umwandlung von 43 zu 44 beschrieben. Das Produkt 50 wird durch RPHPLC gereinigt und als sein Trifluoracetatsalz isoliert.
    1H NMR (MeOH-d4, d): 8,6 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16–7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 51 Verbindung 51
    Figure 00610002
  • In eine gerührte Lösung der Carbonsäure 50 (96 mg; 0,18 mMol) in 3 ml EtOH bei Raumtemperatur wird HCl etwa 3 Minuten lang eingeperlt. Das Gemisch wird 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann im Kühlschrank (0°C) über das Wochenende ge lagert. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wird durch RPHPLC gereinigt. Das Produkt 51 wird als sein Trifluoracetatsalz isoliert.
    1H NMR (MeOH-d4, d): 8,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16–7,68 (m, 12H), 6,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 15, 8,7, 9 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,07 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,05 (t, 3H).
  • BEISPIEL 52 Verbindung 52
    Figure 00620001
  • Ein Gemisch aus Verbindung 11 mit 10% Pd/C (25 mg) in EtAc (2 ml) : EtOH (5 ml) wird unter 310 kPa (45 PSI) H2 19 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wird dann durch ein Celitebett filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RPHPLC (CH3CN : Wasser : 0,1% TFA, 10–100% CH3CN Gradient) gereinigt und die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden lyophilisiert und führen zu 21 mg von Verbindung 52.
    1H NMR (MeOH-d4, d): 8,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,43–7,65 (m, 7H), 7,09–7,27 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,95–3,15 (m, 3H), 2,54–2,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
  • Auftrennung von Verbindung 10
  • Die racemische Verbindung 10 (ca. 650 mg, einziges Diastereomer mit der vermuteten syn-Stereochemie dargestellt) wird in ihre beiden Enantiomeren 53 (späteluierendes Isomer) und 54 (früheluierendes Isomer) unter Anwendung der präparativen HPLC aufgetrennt (Chiralpak® AD-Säule, 50 mm ID × 500 mm, 15 um). Die mobile Phase ist Heptan (A) mit 0,1% TFA und Isopropanol (B) mit 0,1% TFA, isokratisch 20% A, 80% B (Durchfluß = 200 ml/Minute). Das späteluierende Isomer wird durch Einengen im Vakuum isoliert. Die Ausbeute beträgt 180 mg. Durch analytische HPLC (Chiralpak® AD) wird das Enantiomer 53 als 100% rein ermittelt. Die 1H-NMR-Spektren für 53 und 54 sind identisch.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75–7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,25–3,18 (m, 1H), 3,05– 2,88 (m, 2H).
  • BEISPIEL 55 Verbindung 55
    Figure 00630001
  • Die Hydrierung von Verbindung 53 (späteluierendes Enantiomer) wird wie vorstehend für die Verbindung 52 ausgeführt, außer daß Ethylacetat weggelassen wird. Das Produkt wird durch RPHPLC (CH3CN : Wasser : 0,1% TFA, 40–100% CH3CN) gereinigt und das Produkt 55 wird als das Trifluoracetatsalz isoliert.
    1H NMR (MeOH-d4, d): 8,3 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,07–7,8 (m, 16H), 4,37 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,97–3,17 (m, 3H), 2,57–2,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
  • BEISPIEL 56 Verbindung 56
    Figure 00630002
  • Zu einer Lösung von N-α-Boc-D-phenylalanin (38 mMol) in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wird N-Methylmorpholin (38 mMol) in einer einzigen Portion zugesetzt, gefolgt von Isobutylchlor formiat (38 mMol) in ähnlicher Weise bei –20°C. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang bei –20°C gerührt und in eine zuvor bereitete etherische Lösung von Diazomethan (etwa 70 mMol) bei 0°C filtriert. Die erhaltene Lösung wird bei 0°C 20 Minuten lang stehen gelassen. Überschüssiges Diazomethan wird durch tropfenweise Zugabe von Eisessig zersetzt, und die Lösungsmittel werden im Vakuum abgetrennt.
  • Das erhaltene Öl wird in 150 ml trockenem Methanol gelöst. Eine Lösung von Silberbenzoat (8 mMol) in 17 ml Triethylamin wird langsam unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Das erhaltene schwarze Reaktionsgemisch wird 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wird im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wird in 700 ml Ethylacetat aufgenommen. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und aufeinanderfolgend mit gesättigtem Natriumbicarbonat (3 × 150 ml), Wasser (1 × 150 ml), 1N Kaliumbisulfat (3 × 150 ml) und Salzsole (1 × 150 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie (3 : 1 Hexane : Ethylacetat) gereinigt.
  • BEISPIEL 57 Verbindung 57
    Figure 00640001
  • Unter Anwendung der für Verbindung 56 beschriebenen Vorgangsweise wird die Verbindung 57 hergestellt, unter Einsatz von N-α-Boc-D-alanin.
  • BEISPIEL 58 Verbindung 58
    Figure 00640002
  • Unter Anwendung der für Verbindung 56 beschriebenen Methode wird die Verbindung 58 hergestellt, unter Einsatz von N-α-Boc-D-homophenylalanin.
  • BEISPIEL 59 Verbindung 59
    Figure 00650001
  • Nach der für Verbindung 56 beschriebenen Methode wird die Verbindung 59 hergestellt, unter Einsatz von N-α-Boc-D-3-pyridylalanin.
  • BEISPIEL 60 Verbindung 60
    Figure 00650002
  • Nach der für Verbindung 56 beschriebenen Methode wird die Verbindung 60 hergestellt, unter Einsatz von N-α-Boc-D-isoleucin.
  • BEISPIEL 61 Verbindung 61
    Figure 00650003
  • Nach der für Verbindung 56 beschriebenen Methode wird die Verbindung 61 hergestellt, unter Einsatz von N-α-Boc-D-cyclohexylalanin.
  • BEISPIEL 62 Verbindung 62
    Figure 00660001
  • Eine Lösung von Verbindung 56 (11 mMol) in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran wird auf –78°C abgekühlt und eine Lösung von Lithiumhexamethyldisilazan in Tetrahydrofuran (33 mMol) wird über eine Spritze mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur nicht über –60°C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von 40 Minuten auf –25°C erwärmt und wieder auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von 3-Cyanobenzylbromid (27 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran wird über eine Spritze mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur nicht über –60°C ansteigt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur kommen gelassen und bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt.
  • 125 ml gesättigtes Natriumbicarbonat werden zugesetzt und das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgetrennt. Das verbleibende Material wird zwischen 500 ml Ethylacetat und 150 ml gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Phase wird weiter mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 100 ml) und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 40 ml 4 : 1 Hexane : Ethylacetat digeriert. Das feste Material wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat, das das erwünschte Produkt enthält, wird im Vakuum eingeengt.
  • BEISPIEL 63 Verbindung 63
    Figure 00660002
  • Nach der für Verbindung 62 beschriebenen Methode wird die Ver- bindung 63 hergestellt, wobei das im Beispiel 57 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 64 Verbindung 64
    Figure 00670001
  • Nach der für Verbindung 62 beschriebenen Methode wird die Verbindung 64 hergestellt, wobei das im Beispiel 58 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 65 Verbindung 65
    Figure 00670002
  • Nach der für Verbindung 62 beschriebenen Methode wird die Verbindung 65 hergestellt, wobei das im Beispiel 59 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 66 Verbindung 66
    Figure 00670003
  • Nach der für Verbindung 62 beschriebenen Methode wird die Verbindung 66 hergestellt, wobei das im Beispiel 60 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 67 Verbindung 67
    Figure 00680001
  • Nach der für Verbindung 62 beschriebenen Methode wird die Verbindung 67 hergestellt, wobei das im Beispiel 61 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 68 Verbindung 68
    Figure 00680002
  • Zu einer Lösung von Verbindung 62 (5 mMol) in 60 ml Methylenchlorid werden tropfenweise 20 ml Trifluoressigsäure bei 0°C zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden lang bei 0°C gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird durch Umkehrphasen-HPLC unter Anwendung eines Gradienten von 30% auf 70% Acetonitril in Wasser mit einem Gehalt an 0,1% Trifluoressigsäure gereinigt.
  • Das Acetonitril wird im Vakuum abgetrennt und das verbleibende Material wird zwischen gesättigtem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
  • BEISPIEL 69 Verbindung 69
    Figure 00690001
  • Nach der in Beispiel 68 beschriebenen Methode wird die Verbindung 69 hergestellt, unter Einsatz des in Beispiel 63 erhaltenen Produktes.
  • BEISPIEL 70 Verbindung 70
    Figure 00690002
  • Nach der in Beispiel 68 beschriebenen Methode wird die Verbindung 70 hergestellt, unter Einsatz des in Beispiel 64 erhaltenen Produktes.
  • BEISPIEL 71 Verbindung 71
    Figure 00690003
  • Nach der in Beispiel 68 beschriebenen Methode wird die Verbindung 71 hergestellt, unter Einsatz des in Beispiel 65 erhaltenen Produktes.
  • BEISPIEL 72 Verbindung 72
    Figure 00700001
  • Nach der in Beispiel 68 beschriebenen Methode wird die Verbindung 72 hergestellt, unter Einsatz des in Beispiel 66 erhaltenen Produktes.
  • BEISPIEL 73 Verbindung 73
    Figure 00700002
  • Nach der in Beispiel 68 beschriebenen Methode wird die Verbindung 73 hergestellt, unter Einsatz des in Beispiel 67 erhaltenen Produktes.
  • BEISPIEL 74 Verbindung 74
    Figure 00700003
  • Lösung (A): Zu einer Lösung von 11,8 ml n-Butyllithium in Hexanen (19 mMol) in 13 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1-Brom-2-fluorbenzol (19 mMol) in 2 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über eine Spritze bei –78°C zugesetzt. Das Rühren bei –78°C wird eine Stunde lang fortgeführt. Eine Lösung von Zinkchlorid (19 mMol) in 38 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 2 Minuten bei –78°C zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird im Laufe von 40 Minuten auf Raumtemperatur kommen gelassen.
  • Lösung (B): Zu einer Lösung von Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (1 mMol) in 11 ml Tetrahydrofuran wird Diisobutylaluminiumhydrid (1 mMol) als eine Lösung in Hexanen bei Raumtemperatur zugesetzt, gefolgt von Methyliodbenzoat (16 mMol) in einer einzigen Portion bei Raumtemperatur.
  • Die Lösung (A) wird zur Lösung (B) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Diethylether verdünnt und mit 1N Salzsäure (3 × 75 ml) und mit Salzsole gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
  • BEISPIEL 75 Verbindung 75
    Figure 00710001
  • Nach der für Verbindung 74 beschriebenen Methode wird die Verbindung 75 hergestellt, wobei in der Herstellung der Lösung (A) 1-Brom-3-fluorbenzol eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 76 Verbindung 76
    Figure 00710002
  • Nach der für Verbindung 74 beschriebenen Methode wird die Verbindung 76 hergestellt, wobei in der Herstellung der Lösung (A) 1-Brom-4-fluorbenzol eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 77 Verbindung 77
    Figure 00720001
  • Nach der für Verbindung 74 beschriebenen Methode wird die Verbindung 77 hergestellt, wobei in der Herstellung der Lösung (A) 3,4-Ethylendioxy-brombenzol eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 78 Verbindung 78
    Figure 00720002
  • Nach der für Verbindung 74 beschriebenen Methode wird die Verbindung 78 hergestellt, wobei in der Herstellung der Lösung (A) 3,4-Methylendioxy-brombenzol eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 79 Verbindung 79
    Figure 00720003
  • Nach der für Verbindung 74 beschriebenen Methode wird die Verbindung 79 hergestellt, wobei in der Herstellung der Lösung (A) 3,4-Dimethoxy-brombenzol eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 80 Verbindung 80
    Figure 00720004
  • Nach der für Verbindung 74 beschriebenen Methode wird die Verbindung 80 hergestellt, wobei in der Herstellung der Lösung (A) 3-Cyano-Brombenzol eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 81 Verbindung 81
    Figure 00730001
  • In eine Suspension von Verbindung 80 (24 mMol) in 200 ml Methanol wird Ammoniakgas 5 Minuten lang einperlen gelassen. Zu der erhaltenen Lösung wird Rhodium auf Aluminiumoxid (5 g) zugesetzt und die Suspension wird unter einem positiven Wasserstoffdruck 36 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Methanol wird im Vakuum abgetrennt, unter Ausbildung eines Öls, das mit Ether digeriert und filtriert wird.
  • BEISPIEL 82 Verbindung 82
    Figure 00730002
  • Eine Lösung von Verbindung 81 (15,4 mMol), Triethylamin (17 mMol), Di-tert.-butyldicarbonat (15,4 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,5 mMol) in 60 ml Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 800 ml Ethylacetat verdünnt und mit 1N Salzsäure (3 × 150 ml) und mit Salzsole gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie (3 : 2 Hexane : Ethylacetat) gereinigt.
  • BEISPIEL 83 Verbindung 83
    Figure 00740001
  • Eine Lösung von Verbindung 81 (2 mMol), Essigsäureanhydrid (8 mMol) und Dimethylaminopyridin (0,2 mMol) in 20 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml 5%-ige Salzsäure eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 200 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie (3 : 1 Hexane : Ethylacetat) gereinigt.
  • BEISPIEL 84 Verbindung 84
    Figure 00740002
  • Nach der für Verbindung 74 beschriebenen Methode wird die Verbindung 84 hergestellt, wobei in der Herstellung von Lösung (A) 4-Cyano-brombenzol eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 85 Verbindung 85
    Figure 00740003
  • Nach der für Verbindung 81 beschriebenen Methode wird die Verbindung 85 hergestellt, wobei das in Beispiel 84 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 86 Verbindung 86
    Figure 00740004
  • Nach der für Verbindung 82 beschriebenen Methode wird die Ver- bindung 86 hergestellt, wobei das in Beispiel 85 beschriebene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 87 Verbindung 87
    Figure 00750001
  • Nach der für Verbindung 83 beschriebenen Methode wird die Verbindung 87 hergestellt, wobei das in Beispiel 85 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 88 Verbindung 88
    Figure 00750002
  • Zu einer Lösung von Methylcoumalat (6,5 mMol) und 3-Nitrostyrol (32,5 mMol) in 30 ml meta-Xylol wird 10%-iges Palladium auf Kohle (2,5 g) in einer einzigen Portion zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit 3 : 1 Hexane : Ethylacetat digeriert. Der Feststoff, der das gewünschte Produkt darstellt, wird durch Filtrieren gewonnen.
  • BEISPIEL 89 Verbindung 89
    Figure 00750003
  • Unter Anwendung einer Methode, die mit der für Verbindung 88. verwendeten Methode identisch ist, wird die Verbindung 89 hergestellt, unter Einsatz von 4-Nitrostyrol.
  • BEISPIEL 90 Verbindung 90
    Figure 00760001
  • Zu einem 100 ml rauchende Salpetersäure enthaltenden Kolben wird 4-Biphenylcarbonsäure (20 mMol) portionsweise bei 0°C zugesetzt. Das Rühren wird 15 Minuten lang bei 0°C fortgeführt. Wasser (100 ml) wird langsam zugesetzt und das Filtrat wird aufgefangen und aus Ethanol umkristallisiert.
  • BEISPIEL 91 Verbindung 91
    Figure 00760002
  • Nach der für Verbindung 74 beschriebenen Methode wird die Verbindung 91 hergestellt, wobei in der Herstellung von Lösung (A) 3-Benzyloxy-brombenzol eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 92 Verbindung 92
    Figure 00760003
  • Nach der für Verbindung 74 beschriebenen Methode wird die Ver- Bindung 92 hergestellt, wobei in der Herstellung von Lösung (A) 4-Benzyloxy-Brombenzol eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 93 Verbindung 93
    Figure 00770001
  • Zu einer Suspension von Verbindung 74 (1,6 mMol) in 10 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran werden 10 ml 2N Natriumhydroxid tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die organischen Lösungsmittel werden im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird mit 20 ml Wasser verdünnt und mit 1N Salzsäure auf pH 2 gebracht. Festes Material wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
  • BEISPIEL 94 Verbindung 94
    Figure 00770002
  • Nach der für Verbindung 93 beschriebenen Methode wird die Verbindung 94 hergestellt, wobei das in Beispiel 75 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 95 Verbindung 95
    Figure 00770003
  • Nach der für Verbindung 93 beschriebenen Methode wird die Verbindung 95 hergestellt, wobei das in Beispiel 76 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 96 Verbindung 96
    Figure 00780001
  • Nach der für Verbindung 93 beschriebenen Methode wird die Verbindung 96 hergestellt, wobei das in Beispiel 77 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 97 Verbindung 97
    Figure 00780002
  • Nach der für Verbindung 93 beschriebenen Methode wird die Verbindung 97 hergestellt, wobei das in Beispiel 78 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 98 Verbindung 98
    Figure 00780003
  • Nach der für Verbindung 93 beschriebenen Methode wird die Verbindung 98 hergestellt, wobei das in Beispiel 79 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 99 Verbindung 99
    Figure 00790001
  • Nach der für Verbindung 93 beschriebenen Methode wird die Verbindung 99 hergestellt, wobei das in Beispiel 82 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 100 Verbindung 100
    Figure 00790002
  • Nach der für Verbindung 93 beschriebenen Methode wird die Verbindung 100 hergestellt, wobei das in Beispiel 83 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 101 Verbindung 101
    Figure 00790003
  • Nach der für Verbindung 93 beschriebenen Methode wird die Verbindung 101 hergestellt, wobei das in Beispiel 86 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 102 Verbindung 102
    Figure 00790004
  • Nach der für Verbindung 93 beschriebenen Methode wird die Verbindung 102 hergestellt, wobei das in Beispiel 87 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 103 Verbindung 103
    Figure 00800001
  • Nach der für Verbindung 93 beschriebenen Methode wird die Verbindung 103 hergestellt, wobei das in Beispiel 88 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 104 Verbindung 104
    Figure 00800002
  • Nach der für Verbindung 93 beschriebenen Methode wird die Verbindung 104 hergestellt, wobei das in Beispiel 89 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 105 Verbindung 105
    Figure 00800003
  • Nach der für Verbindung 93 beschriebenen Methode wird die Verbindung 105 hergestellt, wobei das in Beispiel 91 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 106 Verbindung 106
    Figure 00800004
  • Nach der für Verbindung 93 beschriebenen Methode wird die Ver- bindung 106 hergestellt, wobei das in Beispiel 90 erhaltene Produkt eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 107 Verbindung 107
    Figure 00810001
  • Zu einer Lösung von Verbindung 96 (2 mMol) in 10 ml DMF wird Diisopropylethylamin (2 mMol) in einer einzigen Portion bei Raumtemperatur zugesetzt, gefolgt von 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (2 mMol) in ähnlicher Weise. Das Reaktionsgemisch wird 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von Verbindung 70 (2 mMol) in 15 ml Dimethylformamid wird in einer einzigen Portion zugesetzt. Das Rühren wird über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 1N Salzsäure (3 × 75 ml), Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat (3 × 75 ml) und Salzsole gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
  • BEISPIEL 108 Verbindung 108
    Figure 00820001
  • Unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, wird die Verbindung 108 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 93 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 109 Verbindung 109
    Figure 00820002
  • Unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, wird die Verbindung 109 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 94 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 110 Verbindung 110
    Figure 00830001
  • Unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, wird die Verbindung 110 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 95 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 111 Verbindung 111
    Figure 00830002
  • Die Verbindung 111 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie sie für Verbindung 107 beschrieben ist, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die 4-Biphenylcarbonsäure und anstelle von Verbindung 70 die Verbindung 68 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 112 Verbindung 112
    Figure 00840001
  • Die Verbindung 112 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 97 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 113 Verbindung 113
    Figure 00840002
  • Die Verbindung 113 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 98 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 114 Verbindung 114
    Figure 00850001
  • Die Verbindung 114 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 99 und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 68 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 115 Verbindung 115
    Figure 00850002
  • Die Verbindung 115 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 100 und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 68 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 116 Verbindung 116
    Figure 00860001
  • Die Verbindung 116 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 101 und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 68 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 117 Verbindung 117
    Figure 00860002
  • Die Verbindung 117 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 102 und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 68 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 118 Verbindung 118
    Figure 00870001
  • Die Verbindung 118 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 103 und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 68 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 119 Verbindung 119
    Figure 00870002
  • Die Verbindung 119 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 104 und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 68 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 120 Verbindung 120
    Figure 00880001
  • sie Verbindung 120 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 90 und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 68 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 121 Verbindung 121
    Figure 00880002
  • Die Verbindung 121 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 105 und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 68 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 122 Verbindung 122
    Figure 00890001
  • Die Verbindung 122 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 106 und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 68 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 123 Verbindung 123
    Figure 00890002
  • Die Verbindung 123 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 99 und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 69 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 124 Verbindung 124
    Figure 00900001
  • Die Verbindung 124 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 99 und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 73 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 125 Verbindung 125
    Figure 00900002
  • Die Verbindung 125 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 99 und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 71 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 126 Verbindung 126
    Figure 00910001
  • Die Verbindung 126 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 die Verbindung 99 und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 72 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 127 Verbindung 127
    Figure 00910002
  • Die Verbindung 127 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 Indol-6-carbonsäure und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 69 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 128 Verbindung 128
    Figure 00920001
  • Die Verbindung 128 wird unter Anwendung der gleichen Vorgangsweise, wie für Verbindung 107 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 96 Indol-5-carbonsäure und anstelle der Verbindung 70 die Verbindung 69 eingesetzt werden.
  • BEISPIEL 129 Verbindung 129
    Figure 00920002
  • Zu einer Lösung von Verbindung 107 (1,2 mMol) in 10 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran werden 10 ml 2N Natriumhydroxid tropfenweise bei 0°C zugesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur kommen gelassen und 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und 1N Salzsäure wird zugesetzt, bis der pH-Wert 7 beträgt. Die organischen Lösungsmittel werden im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wird mit 25 ml Wasser verdünnt. 1N Salzsäure wird zugesetzt, um den pH-Wert auf 2 zu erniedrigen, und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert (3 × 75 ml). Die vereinigten organischen Ex trakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, ein-Beengt und unter Vakuum getrocknet.
  • Die Säure (1,1 mMol) wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf –20°C abgekühlt. N-Methylmorpholin (1,45 mMol) wird in einer einzigen Portion zugesetzt, gefolgt von Isobutylchlorformiat (1,45 mMol), tropfenweise über eine Spritze. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang bei –20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung von Natriumborhydrid (11 mMol) in 20 ml Wasser bei 0°C filtriert. Das Rühren wird 1,5 Stunden bei 0°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 × 100 ml) und mit Salzsole gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Alkohol wird durch Flashchromatographie gereinigt (2 : 3 Ethylacetat : Hexane).
  • BEISPIEL 130 Verbindung 130
    Figure 00930001
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 130 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 108 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 131 Verbindung 131
    Figure 00940001
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 131 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 109 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 132 Verbindung 132
    Figure 00940002
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 132 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 110 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 133 Verbindung 133
    Figure 00950001
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 133 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 112 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 134 Verbindung 134
    Figure 00950002
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 134 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 113 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 135 Verbindung 135
    Figure 00960001
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 135 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 114 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 136 Verbindung 136
    Figure 00960002
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 136 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 115 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 137 Verbindung 137
    Figure 00970001
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 137 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 116 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 138 Verbindung 138
    Figure 00970002
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 138 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 117 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 139 Verbindung 139
    Figure 00980001
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 139 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 118 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 140 Verbindung 140
    Figure 00980002
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 140 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 119 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 141 Verbindung 141
    Figure 00990001
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 141 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 120 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 142 Verbindung 142
    Figure 00990002
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 142 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 121 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 143 Verbindung 143
    Figure 01000001
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 143 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 122 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 144 Verbindung 144
    Figure 01000002
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 144 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 123 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 145 Verbindung 145
    Figure 01010001
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 145 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 124 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 146 Verbindung 146
    Figure 01010002
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 146 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 125 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 147 Verbindung 147
    Figure 01020001
  • Nach der für Verbindung 129 beschriebenen Methode wird die Verbindung 147 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 107 die Verbindung 126 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 148 Verbindung 148
    Figure 01020002
  • Zu einer Lösung von Verbindung 129 (0,5 mMol) in 8 ml Methylenchlorid wird Pyridin (0,6 mMol) in einer einzigen Portion bei 0°C zugesetzt. Essigsäureanhydrid (0,6 mMol) wird in einer einzigen Portion zugesetzt, gefolgt von Dimethylaminopyridin in ähnlicher Weise. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur kommen gelassen und das Rühren wird über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 10 ml 0,1N Salzsäure und 30 ml Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum ein- geengt.
  • BEISPIEL 149 Verbindung 149
    Figure 01030001
  • Nach der für Verbindung 148 beschriebenen Methode wird die Verbindung 149 hergestellt, wobei anstelle von Verbindung 129 die Verbindung 130 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 150 Verbindung 150
    Figure 01030002
  • Nach der für Verbindung 148 beschriebenen Methode wird die Verbindung 150 hergestellt, wobei anstelle von Verbindung 129 die Verbindung 131 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 151 Verbindung 151
    Figure 01040001
  • Nach der für Verbindung 148 beschriebenen Methode wird die Verbindung 151 hergestellt, wobei anstelle von Verbindung 129 die Verbindung 132 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 152 Verbindung 152
    Figure 01040002
  • Nach der für Verbindung 148 beschriebenen Methode wird die Verbindung 152 hergestellt, wobei anstelle von Verbindung 129 die Verbindung 133 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 153 Verbindung 153
    Figure 01050001
  • Nach der für Verbindung 148 beschriebenen Methode wird die Verbindung 153 hergestellt, wobei anstelle von Verbindung 129 die Verbindung 134 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 154 Verbindung 154
    Figure 01050002
  • Zu einer Lösung von Verbindung 135 (1,1 mMol) in 30 ml Methylenchlorid werden 10 ml Trifluoressigsäure in einer einzigen Portion bei 0°C zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden bei 0°C gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen 10%-igem wäßrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das freie Amin (1,1 mMol) wird in 10 ml Eisessig gelöst und Paraformaldehyd (11 mMol) wird in einer einzigen Por tion bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Rühren wird über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt.
  • Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml eiskaltes 2N Natriumhydroxid eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 100 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser zurückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wird durch Umkehrphasen-HPLC unter Anwendung eines Gradienten von 20% auf 100% Acetonitril in Wasser, gepuffert mit 0,1% Trifluoressigsäure, gereinigt.
  • BEISPIEL 155 Verbindung 155
    Figure 01060001
  • Zu einer Lösung von Verbindung 154 (0,5 mMol) in 10 ml trockenem Aceton wird Methyliodid (großer Überschuß, 2 ml) in einer einzigen Portion bei Raumtemperatur zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und ergeben das gewünschte Tetramethylammoniumsalz.
  • BEISPIEL 156 Verbindung 156
    Figure 01070001
  • Zu einer Lösung von Verbindung 111 (0,8 mMol) in 2 ml Dimethylformamid und 8 ml Tetrahydrofuran wird Natriumhydrid (1 mMol) in einer einzigen Portion bei 0°C zugesetzt. Die Lösung wird 1 Stunde lang bei 0°c gerührt und Methyliodid (großer Überschuß) wird in einer einzigen Portion zugesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur kommen gelassen und wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Eiswasser eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 75 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser zurückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie (1 : 2 Ethylacetat : Hexane) gereinigt.
  • BEISPIEL 157 Verbindung 157
    Figure 01070002
  • Nach der für Verbindung 154 beschriebenen Methode wird die Verbindung 157 hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 135 die Verbindung 123 eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 158 Verbindung 158
    Figure 01080001
  • Nach der für Verbindung 155 beschriebenen Methode wird die Verbindung 158 hergestellt, ausgehend von Verbindung 157.
  • BEISPIEL 159a Verbindung 159
    Figure 01080002
  • Zu einer Lösung von Verbindung 129 (1 mMol) in 50 ml trockenem Methanol werden zerkleinerte 3 A Molekularsiebe (etwa 1 g) zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten lang bei 0°C gerührt und Chlorwasserstoffgas wird durch das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang bei 0°C durchperlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wird über Nacht gerührt. Durch das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten lang Stickstoffgas durchgeperlt und Methanol wird im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wird unter Vakuum getrocknet, um sämtliche Chlorwasserstoffspuren zu beseitigen, und wird dann erneut mit 75 ml trockenem Methanol gemischt. Das Gemisch wird dann auf 0°C abgekühlt und Ammoniakgas wird 10 Minuten lang durch das Reaktionsgemisch geperlt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann 3 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird Stickstoffgas 5 Minuten lang durch das Reaktionsgemisch geperlt und das Gemisch wird durch Celite filtriert, im Vakuum eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC unter Anwendung eines Gradienten von 20% auf 80% Acetonitril in Wasser, gepuffert mit 0,1% Trifluoressigsäure, gereinigt. Das Acetonitril wird im Vakuum abgetrennt und die wäßrige Phase wird lyophilisiert und ergibt das gewünschte Produkt als das Trifluoracetatsalz.
  • BEISPIEL 159b Verbindung 159
    Figure 01090001
  • 1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, J = 9, 6 Hz), 7 85 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,62–7,38 (m, 4H), 7,25–7,05 (m, 7H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,90–4,65 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,18–4,05 (m, 2H), 2,78–2,63 (m, 2H), 2,65–2,45 (m, 2H), 2,08–1,75 (m, 3H).
    MS, LRFAB, berechnet 591, gefunden 592 (M + H)+.
  • In eine Lösung von Verbindung 129 (1 mMol) in 20 ml Pyridin und 4 ml Triethylamin wird 10 Minuten lang bei Raumtemperatur Schwefelwasserstoff eingeperlt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Durch das Reaktionsgemisch wird Stickstoffgas 5 Minuten lang durchperlen gelassen und die Lösungsmittel werden im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wird unter Vakuum getrocknet und dann in 15 ml trockenem Aceton gelöst. Zu dieser Lösung werden 5 ml Methyliodid zugesetzt und diese Lösung wird 1 Stunde auf 50°C erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst und Ammoniumacetat (2 mMol) wird in einer einzigen Portion bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 65°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird Methanol im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wird durch Umkehrphasen-HPLC unter Anwendung eines Gradienten von 20% auf 80% Acetonitril in Wasser, gepuffert mit 0,1% Trifluoressigsäure, gereinigt. Das Acetonitril wird im Vakuum abgetrennt und die wäßrige Phase wird lyophilisiert und ergibt das gewünschte Produkt in Form des Trifluoracetatsalzes.
  • Die nachstehenden Verbindungen werden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien nach Verfahren hergestellt, die im wesentlichen den vorstehend beschriebenen Methoden ähnlich sind.
  • BEISPIEL 161 Verbindung 161
    Figure 01110001
  • 1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 9,23 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,27 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,65–7,55 (m, 2H), 7,54–7,42 (m, 2H), 7,28–7,08 (m, 7H), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,25 (s, 4H), 4,24–4,11 (m, 1H), 4,05–3,83 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 6,0, 15,6 Hz), 2,70– 2,55 (m, 2H), 2,53–2,43 (m, 1H), 2,35–2,20 (m, 1H), 1,98–1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
    MS, LRFAB, berechnet 591, gefunden 592 (M + H)+.
  • BEISPIEL 162 Verbindung 162
    Figure 01110002
  • 1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,62–7,38 (m, 4H), 7,25–7,05 (m, 7H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,90–4,65 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,18–4,05 (m, 2H), 2,78–2,63 (m, 2H), 2,65–2,45 (m, 2H), 2,08–1,75 (m, 3H).
    MS, LRFAB, berechnet 591, gefunden 592 (M + H)+.
  • BEISPIEL 163 Verbindung 163
    Figure 01120001
  • NMR 300 MHz, d6 DMSO, d 9,23 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,83 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,65–7,35 (m, 7H), 7,28–7,05 (m, 6H), 4,26–4,10 (m, 1H), 4,05–3,83 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 15,6 Hz), 2,70–2,55 (m, 2H), 2,32–2,18 (m, 1H), 2,03–1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
    MS-Ionenspray: berechnet 551, gefunden 552 (M + H)+.
  • Beispiel 164 Verbindung 164
    Figure 01120002
  • NMR 300 MHz, d6 DMSO, d 9,22 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,32 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,81–7,65 (m, 4H), 7,65–7,40 (m, 4H), 7,38–7,05 (m, 7H), 4,25–4,10 (m, 1H), 4,05– 3,85 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J = 6,0, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,54–2,43 (m, 1H), 2,35–2,20 (m, 1H), 1,98–1,90 (m, 2H), 1,89 (s, 3H).
    MS-Ionenspray: berechnet 551, gefunden 552 (M + H)+.
  • BEISPIEL 165 Verbindung 165
    Figure 01130001
  • 1H NMR, 300 MHz, d6 DMSO, d 9,25 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,35 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,80 (d, 2H, 7,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,62 (br. s, 2H), 7,55–7,31 (m, 5H), 7,25–7,03 (m, 5H), 4,65–4,45 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,20–2,82 (m, 5H).
    MS LRFAB: berechnet 505, gefunden 506 (M + H)+.
  • BEISPIEL 166 Verbindung 166
    Figure 01130002
  • 1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 9,23 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 8,26 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,65–7,56 (m, 2H), 7,54–7,42 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28–7,08 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,07 (s, 2H), 4,25–4,12 (m, 1H), 4,06–3,85 (m, 2H), 2,85 (dd, 1H, J = 6,0, 15,6 Hz), 2,68–2,55 (m, 2H), 2,53–2,43 (m, 1H), 2,32– 2,20 (m, 1H), 2,01–1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
    MS, LRFAB, berechnet 557, gefunden 558 (M + H)+.
  • BEISPIEL 167 Verbindung 167
    Figure 01140001
  • NMR: 9,5 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,4 (d, 1H J = 9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,5-7,8 (m, 5H), 7,1–7,4 (m, 7H), 5,0 (m, 1H), 4,0–4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,, (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,9–3,1 (m, 4H), 2,1–2,3 (m, 2H), 2,0 (s, 3H).
    M.S. berechnet 594,3, gefunden 594.
  • BEISPIEL 168 Verbindung 168
    Figure 01150001
  • NMR: 9,4 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,5–7,8 (m, 5H); 7,1–7,4 (m, 7H), 5,0 (m, 1H), 4,0–4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3 (s, 3H), 3,6 (m, H), 2,9–3,1 (m, 4H), 2,1–2,3 (m, 2H).
    M.S. berechnet 552,1, gefunden 552.
  • BEISPIEL 169 Verbindung 169
    Figure 01150002
  • 1H NMR, 300 MHz, d6 DMSO, d 9,22 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 7,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,80–7,65 (m, 4H), 7,62–7,40 (m, 4H), 7,37–7,01 (m, 7H), 4,85–4,65 (m, 1H), 4,22–4,02 (m, 1H), 3,55– 3,36 (m, 2H), 2,82–2,62 (m, 2H), 2,60–2,45 (m, 1H), 2,05–1,73 (m, 3H).
    MS LRFAB: berechnet 509, gefunden 510 (M + H).
  • BEISPIEL 170 Verbindung 170
    Figure 01160001
  • NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,1–7,6 (m, 11H), 4,5 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,0 (d, 1H, J = 7,0 Hz).
    Massenspektrum M + H berechnet 549,2, gefunden 549.
  • BEISPIEL 171 Verbindung 171
    Figure 01160002
  • NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,75–7,9 (m, 6H), 7,4–7,7 (m, 6H), 7,0–7,2 (m, 5H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (5, 2H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 2 0 (m, 1H).
    Massenspektrum M + H berechnet 507,3, gefunden 507.
  • BEISPIEL 172 Verbindung 172
    Figure 01170001
  • NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,5 (m, 3H), 7,0– 7,3 (m, 8H), 6,8 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,5 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, H J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,0 (m, 1H).
    Massenspektrum M + H berechnet 494,2, gefunden 494.
  • BEISPIEL 173 Verbindung 173
    Figure 01170002
  • NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,4 (s, 1H), 7,0–7,2 (m, 3H), 4,5 (m, 3H), 4,1 (dd, H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, 1H J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,1 (d, 3H, J = 10,0 Hz).
    Massenspektrum M + H berechnet 549,3, gefunden 549.
  • BEISPIEL 174 Verbindung 174
    Figure 01180001
  • NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,6–7,8 (m, 4H), 7,4–7,6 (m, 4H), 7,1–7,3 (m, 4H), 6,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,3 (m, 1H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 2,9 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 2 0 (m, 1H).
    Massenspektrum M + H berechnet 507,3, gefunden 507.
  • BEISPIEL 175 Verbindung 175
    Figure 01180002
  • M.S. berechnet 494,2, gefunden 494.
  • BEISPIEL 176 Verbindung 176
    Figure 01190001
  • NMR 300 MHz, d6 DMSO d 9,23 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 8,57 (d, 1H, 9,6 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,32 (d, 2H, 7,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 7,75–7,40 (m, 7H), 7,25–7,13 (m, 4H), 7,12– 7,05 (m, 2H), 4,48–4,35 (m, 1H), 3,58–3,42 (m, 2H), 3,10–2,62 (m, 4H), 2,15–1,95 (m, 1H).
    MS (LRFAB): berechnet 567, gefunden 568 (M + H)+.
  • BEISPIEL 177 Verbindung 177
    Figure 01190002
  • NMR 300 MHz, d6 DMSO d 9,23 (s, 2H), 8,98 (s, 2H), 8,37–8,22 (m, 3H), 7,97 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,86 (s, 4H), 7,65–7,40 (m, 4H), 7,25–7,15 (m, 3H), 7,13–7,05 (m, 2H), 4,45–4,25 (m, 1H), 3,62–3,48 (m, 2H), 3,00–2,86 (m, 2H), 2,85–2,65 (m, 2H), 2,06– 1,92 (m, 1H).
    MS (LRFAB): berechnet 522, gefunden 523 (M + H)+.
  • BEISPIEL 178 Verbindung 178
    Figure 01200001
  • NMR 300 MHz, d6 DMSO, 9,23 (d, 4H, J = 6 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,71–7,42 (m, 8H), 7,22–7,12 (m, 4H), 7,10–7,01 (m, 3H), 4,45–4,25 (m, 1H), 3,65–3,45 (m, 2H), 3,05–2,87 (m, 2H), 2,85–2,65 (m, 2H), 2,05–1,95 (m, 1H).
    MS (LRFAH): berechnet 507, gefunden 508 (M + H)+.
  • BEISPIEL 179 Verbindung 179
    Figure 01200002
  • NMR 300 MHz, d6 DMSO, 9,38–9,21 (m, 4H), 8,28 (d, 1H, J = 10 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,70–7,45 (m, 5H), 7,42 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,21–7,03 (m, 8H), 4,48–4,23 (m, 1H), 3,64–3,40 (m, 2H), 3,10–2,85 (m, 2H), 2,84–2,62 (m, 2H), 2,03– 1,87 (m, 1H).
    MS (LRFAB): berechnet 507, gefunden 508 (M + H)+.
  • BEISPIEL 180 Verbindung 180
    Figure 01210001
  • NMR 300 MHz, d6 DMSO, 9,23 (s, 2H), 8,95 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8 4 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,86 (br.s, 4H), 7,83,–7,73 (m, 1H), 7,63–7,43 (m, 4H), 7,25–7,16 (m, 4H), 7,14–7,05 (m, 1H), 4,45, 4,30 (m, 1H), 3,63–3,48 (m, 2H), 3,02–2,88 (m, 2H), 2,87–2,65 (m, 2H), 2,08–1,93 (m, 1H).
    MS (LRFAB): berechnet 522, gefunden 523 (M + H)+.
  • BEISPIEL 181 Verbindung 181
    Figure 01210002
  • NMR 300 MHz, d6 DMSO, 9,25 (s, 2H), 9,19 (s, 2H), 8,30 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,63–7,45 (m, 4H), 7,38–7,27 (m, 1H), 7,25– 7,13 (m, 6H), 7,13–7,05 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,43–4,28 (m, 1H), 3,65–3,45 (m, 2H), 3,05–2,86 (m, 2H), 2,83– 2,68 (m, 2H), 2,08–1,92 (m, 1H).
    MS (LRFAB): berechnet 492, gefunden 493 (M + H)+.
  • BEISPIEL 182 Verbindung 182
    Figure 01220001
  • NMR 300 MHz, d6 DMSO, 9,22 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 8,38 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,62–7,45 (m, 5H), 7,42-7,28 (m, 2H), 7,25–7,16 (m, 4H), 7,13–7,07 (m, 1H), 4,45–4,28 (m, 1H), 3,63–3,53 (m, 2H), 3,05–2,87 (m, 2H), 2,85–2,68 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,02–1,93 (m, 1H).
    MS (LRFAB): berechnet 534, gefunden 535 (M + H)+.
  • BEISPIEL 183 Verbindung 183
    Figure 01230001
  • NMR 300 MHz, d6 DMSO, 10,05 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,25 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,73– 7,40 (m, 10H), 7,21–7,13 (m, 4H), 7,13–7,05 (m, 1H), 4,43–4,25 (m, 1H), 3,63–3,45 (m, 2H), 3,03–2,85 (m, 2H), 2,83–2,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,01–1,93 (m, 1H).
    MS (LRFAB): berechnet 534, gefunden 535 (M + H)+,
  • BEISPIEL 184 Verbindung 184
    Figure 01230002
  • NMR: 8,5 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,8–8,0 (m, 6H), 7,4–7,7 (m, 6H), 7,1–7,3 (m, 5H) 4,6 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (s, 6H), 2,0 (m, 1H).
    Massenspektrum M + H berechnet 535,3, gefunden 535.
  • BEISPIEL 185 Verbindung 185
    Figure 01240001
  • NMR: 8,5 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,8–8,0 (m, 6H), 7,4–7,7 (m, 6H), 7,1–7,3 (m, 5H) 4,6 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,2 (s, 9H), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
    Massenspektrum M + H berechnet 549,3, gefunden 549.
  • BEISPIEL 186 Verbindung 186
    Figure 01240002
  • 1H NMR (300 MHz, d6 DMSO), d 9,30–9,11 (m, 3H), 8,31 (br.s, 2H), 8,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,86– 7,68 (m, 2H), 7,64–7,48 (m, 6H), 4,30–4,15 (m, 1H), 4,14–4,04 (m, 2H), 2,75 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,95–1,82 (m, 1H), 1,80– 1,68 (m, 2H), 1,65–1,46 (m, 5H), 1,42–1,32 (m, 1H), 1,31–1,15 (m, 1H), 1,13–0,93 (m, 2H), 0,92–0,65 (m, 4H).
    MS, LRFAB, berechnet 512, gefunden 513 (M + H)+.
  • BEISPIEL 187 Verbindung 187
    Figure 01250001
  • NMR: 9,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,6–7,8 (m, 4H), 7,3–7,5 (m, 6H), 7,2–7,1 (m, 6H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 8,0 Hz).
    M.S. berechnet 520,1, gefunden 520.
  • BEISPIEL 188 Verbindung 188
    Figure 01250002
  • NMR: 9,4 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 8,6 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,9–8,1 (m, 4H), 7,6–7,8 (m, 6H), 4,7 (m, 1H) 4,4 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,7 (s, 3H), 3,1–3,4 (m, 4H), 1,6 (d, 3H, J = 9,0 Hz).
    Massenspektrum M + H berechnet 459,2, gefunden 459.
  • BEISPIEL 189 Verbindung 189
    Figure 01260001
  • NMR: 9,4 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,7–7,9 (m, 4H), 7,4–7,6 (m, 6H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,6 (s, 3H), 3,0–3,2 (m, 3H), 1,6 (d, 3H, J = 9,0 Hz).
    Massenspektrum M + H berechnet 475,1, gefunden 475.
  • BEISPIEL 190 Verbindung 190
    Figure 01260002
  • NMR: 8,4 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,7– 7,9 (m, 4H), 7,4–7,6 (m, 6H), 4 (m, H), 4,5 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,1–3,2 (m, 3H), 2,9 (s, 6H), 1,3 (d, 3H, J = 9,0 Hz).
    Massenspektrum M + H berechnet 459,2, gefunden 459.
  • BEISPIEL 191 Verbindung 191
    Figure 01270001
  • NMR: 9,3 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 9,1 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,4 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,7–8,0 (m, 4H), 7,3–7,6 (m, 5H), 4,6 (s, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 9H), 2,9–3,1 (m, 3H), 1,6 (d, 3H, J = 9,0 Hz).
    Massenspektrum M + H berechnet 501,1, gefunden 501.
  • BEISPIEL 192 Verbindung 192
    Figure 01270002
  • M.S. APCI berechnet 392, gefunden 393 (M + H)+.
  • BEISPIEL 193 Verbindung 193
    Figure 01280001
  • M.S. APCI berechnet 392, gefunden 393 (M + H)+.
  • BEISPIEL 194 Verbindung 194
    Figure 01280002
  • NMR: 9,4 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 8,6 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 8,0 (d, 2H, J = 9, 0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,3–7,6 (m, 6H), 7,0–7,2 (m, 2H), 4,2 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,0 (m, 1H), 1,6 (m, H), 1,1–1,3 (m, 8H).
    Massenspektrum M + H berechnet 473,1, gefunden 473.
  • BEISPIEL 195 Verbindung 195
    Figure 01290001
  • BEISPIEL 196 Verbindung 196
    Figure 01290002
  • BEISPIEL 197 Verbindung 197
    Figure 01290003
  • Zu einer gerührten Lösung des Essigsäuresalzes von (R)-3-Aminobuttersäuremethylester (8,9 g; 50 mMol) und Triethylamin (Et3N) (21 ml; 150 mMol) in trockenem Methylenchlorid (CH2Cl2) unter Stickstoff bei Raumtemperatur wird tropfenweise Ditert.-butyldicarbonat (BOC2O) (21,8 g; 100 mMol) zugesetzt. Dann wird 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (ca. 50 mg) zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. In diesem Stadium wird das Gemisch mit gesättigter Natriumbicar bonatlösung (NaHCO3) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographiert (Elutionsmittel = 20%– 40% Ethylacetat (EtAc, oder EtOAc) in Hexanen) und ergibt die Verbindung 197.
    1H NMR (CDCl3, d): 4,92 (bs, 1H), 3,96 (bm, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,45–2,37 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,16 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 198 Verbindung 198
    Figure 01300001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 197 (2,00 g; 9,21 mMol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) unter Stickstoff bei –78°C wird tropfenweise eine Lithiumhexamethyldisilazan (LHMDS)-Lösung (25,8 ml einer 1,0 M-Lösung in THF) zugesetzt. Das Gemisch wird dann auf –20 bis –25°C während 30 Minuten erwärmt und dann auf –78°C wieder abgekühlt. Anschließend wird tropfenweise eine Lösung von 3-Cyanobenzylbromid (4,51 g; 23,0 mMol) in trockenem THF zugesetzt und die gebildete Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit gesättigter NaHCO3-Lösung abgequenscht und die Hauptmenge des THF wird im Vakuum beseitigt. Der Rückstand wird in CH2Cl2 aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie (Elutionsmittel = 25% Ethylacetat/Hexane) gereinigt. Der halbfeste Rückstand wird dann mit 20% EtAc/Hexanen digeriert und der weiße Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und ergibt die Verbindung 198.
    1H NMR (CDCl3, d): 7,25–7,50 (m, 4H), 5,21 (bd, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07–2,73 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 199 Verbindung 199
    Figure 01310001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 198 (4,20 g; 12,7 mMol) in 10 ml of CH2Cl2 unter Stickstoff bei Raumtemperatur werden 20 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt und führt zu 4,20 g Verbindung 199 in Form des Trifluoressigsäure (TFA)-Salzes.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 8,07 (bs, 1H), 7,73–7,43 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,05–2,82 (m, 3H), 1,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
  • In alternativer Weise kann die Verbindung 4 wie nachstehend ausgeführt hergestellt werden:
  • BEISPIEL 200 Verbindung 200
    Figure 01310002
  • Zu einer gerührten Lösung von D-3-Aminobuttersäuremethylester (6,98 g; 39,4 mMol)-Essigsäuresalz in 40 ml CH2Cl2 wird eine gesättigte NaHCO3-Lösung (40 ml) zugesetzt. Dann wird tropfenweise Benzylchlorformiat (9,0 ml; 63 mMol) zugesetzt und das Gemisch wird heftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographiert (Elutionsmittel = 10% EtAc/CHCl3) und ergibt die Verbindung 200.
    1H NMR (CDCl3, d): 7,40–7,22 (m, 5H), 5,25 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,53 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 201 Verbindung 201
    Figure 01320001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 200 (3,45 g; 13,71 mMol) in 20 ml trockenem THF unter Stickstoff bei –78°C wird eine LHMDS-Lösung (41,2 ml einer 1,0 M-Lösung) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten lang auf –20°C erwärmt und dann wieder auf –78°C abgekühlt. Hierauf wird eine Lösung von 3-Cyanobenzylbromid (4,51 g; 23,0 mMol) in trockenem THF tropfenweise zugesetzt und die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit gesättigter NaHCO3-Lösung abgequenscht und die Hauptmenge des THF wird im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wird in CH2Cl2 aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie (Elutionsmittel = 30% EtAc/Hexane) gereinigt. Der halbfeste Rückstand wird dann mit 20% EtAc/Hexanen digeriert und der weiße Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird hierauf im Vakuum zur Verbindung 201 eingeengt.
    1H NMR (CDCl3, d) 7,20–7,65 (m, 9H), 5,57 (bd, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07–2,75 (m, 3H), 1,16 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 202 Verbindung 199
    Figure 01330001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 201 (2,6 g; 7,1 mMol) in 25 ml Ethanol (EtOH) werden 520 mg 10% Pd/C zugesetzt. Das Gemisch wird unter 100 kPa (1 Atm.) Wasserstoff 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann durch ein Celitebett filtriert, um den Katalysator abzutrennen. Hierauf wird das Filtrat im Vakuum eingeengt und führt zu 1,45 g Verbindung 201.
  • BEISPIEL 203 Verbindung 203
    Figure 01330002
  • 3'-Pyridyl-4-phenylcarbonylchlorid (Verbindung 224, hergestellt wie im Beispiel 224) (384 mg, 1,8 mMol) wird in einem Ansatz zu einer Lösung von Verbindung 199-TFA-Salz (373 mg; 1,6 mMol) und Et3N (0,67 ml; 4,8 mMol) in 5,0 ml absolutem EtOH unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgetrennt und das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Elutionsmittel = 70% EtAc/Hexane) gereinigt und ergibt die Verbindung 203.
    1H NMR (CDCl3, d): 8,88 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,85–8,00 (m, 7,70 (m, 2H), 7,57–7,33 (m, 6H), 4,51 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,10–2,82 (m, 3H), 1,28 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 204 Verbindung 204
    Figure 01340001
  • Die Acylierung von Verbindung 199 nach der Vorgangsweise von Beispiel 203, wobei die Verbindung 228 durch 4'-Pyridyl-4-phenylcarbonylchlorid (Verbindung 231, hergestellt wie in Beispiel 231) ersetzt wird, ergibt nach der Aufarbeitung und Chromatographie die Verbindung 204.
    1H NMR (CDCl3, d): 8,70 (m, 2H), 8,02–7,65 (m, 4H), 7,57–7,32 (m, 7H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10–2,83 (m, 3H), 1,30 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 205 Verbindung 205
    Figure 01340002
  • Die Acylierung von Verbindung 199 gemäß Beispiel 203, in CH2Cl2 anstelle von absolutem EtOH und unter Substitution von 3'-Pyridyl-4-phenylcarbonylchlorid durch 4-Biphenylcarbonyl-Chlorid, führt nach der Aufarbeitung und Chromatographie zur Verbindung 205.
    1H NMR (CDCl3, d): 7,93 (m, 2H), 7,73–7,30 (m, 12H), 4,50 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,10–2,83 (m, 3H), 1,26 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 206 Verbindung 206
    Figure 01350001
  • Die Acylierung von Verbindung 199 gemäß Beispiel 203, unter Substitution von 3'-Pyridyl-4-phenylcarbonylchlorid durch 2-Biphenylencarbonylchlorid, führt nach der Aufarbeitung und Chromatographie zur Verbindung 206.
    1H NMR (CDCl3, d): 7,5,5–7,27 (m, 5H), 7,07 (m, 2H), 6,85–6,66 (m, 5H), 4,44 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,05–2,80 (m, 3H), 1,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 207 Verbindung 207
    Figure 01350002
  • m-Chlorperbenzoesäure (mCPBA) (381 mg; 2,21 mMol) wird zu ei- ner Lösung von Verbindung 204 (608 mg; 1,47 mMol) in 10 ml CH2Cl2 unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. In diesem Stadium wird das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt und mit 5%-iger Na2CO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt und ergibt die Verbindung 207.
    MS: M+ + H+ (berechnet) = 430; gefunden (FAB) = 430.
  • BEISPIEL 208 Verbindung 208
    Figure 01360001
  • mCPBA (124 mg; 0,72 mMol) wird zu einer Lösung von Verbindung 203 (150 mg; 0,36 mMol) in 10 ml CH2Cl2 unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. In diesem Stadium wird das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt und mit 5%-iger Na2CO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt und ergibt die Verbindung 208.
    1H NMR (CDCl3, d): 8,57 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,73–7,35 (m, 9H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,07–2,85 (m, 3H), 1,20 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 209 Verbindung 209
    Figure 01370001
  • Chlorwasserstoffgas (HCl (g)) wird in eine Lösung von Verbindung 207 (480 mg) in 5,0 ml trockenem Methanol (MeOH) mit einem Gehalt an 3 Å-Molekularsieben (Pellets, ca. 50 mg) etwa 2 Minuten lang bei Raumtemperatur eingeperlt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Eine Lösung von Ammoniak (NH3) in McOH (5,0 ml einer 7N-Lösung) wird zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgetrennt und das Rohprodukt wird durch RPHPLC (CH3CN/H2O, 0,1% TFA, Gradient: 10% auf 100% CH3CN) gereinigt und die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden lyophilisiert und führen zur Verbindung 209.
    1H NMR (MeOH-d4, d): 8,42 (m, 2H), 8,00–7,85 (m, 6H), 7,68– 7,47 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,18–3,00 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H). MS: M+ + H+ (berechnet) = 447; gefunden (FAB) = 447.
  • BEISPIEL 210 Verbindung 210
    Figure 01370002
  • Die Behandlung von Verbindung 203 in ähnlicher Weise wie in Beispiel 209 ergibt nach Reinigung durch RPHPLC die Verbindung 210.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,36 (m, 3H), 8,50–8,27 (m, 2H), 8,00– 7,80 (m, 3H), 7,80–7,40 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,13–2,81 (m, 3H), 1,25 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
    MS: M+ + H+ (berechnet) = 431; gefunden (FAB) = 431.
  • BEISPIEL 211 Verbindung 211
    Figure 01380001
  • Eine Behandlung von Verbindung 204 in ähnlicher Weise wie in Beispiel 209 führt nach Reinigung durch RPHPLC zur Verbindung 211.
  • BEISPIEL 212 Verbindung 212
    Figure 01380002
  • Eine Behandlung von Verbindung 205 in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel 209 ergibt nach Reinigung durch RPHPLC die Verbindung 212.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,30 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,05–7,40 (m, 12H), 4,46 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,20–2,97 (m, 3H), 1,28 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
    MS: M+ + H+ (berechnet) = 430; gefunden (FAB) = 430.
  • BEISPIEL 213 Verbindung 213
    Figure 01390001
  • Eine Behandlung von Verbindung 208 in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel 209 führt nach Reinigung durch RPHPLC zur Verbindung 213.
    1H NMR (MeOH-d4, d): 8,67 (m, 1H), 8,50–8,35 (m, 2H), 8,00– 7,78 (m, 5H), 7,72–7,48 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,16–3,05 (m, 3H), 1,32 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
    MS: M+ + H+ (berechnet) = 447; gefunden (FAB) = 447.
  • BEISPIEL 214 Verbindung 214
    Figure 01390002
  • Schwefelwasserstoffgas (H2S) wird etwa 2 Minuten lang in eine Lösung von Verbindung 203 (498 mg; 1, 21 mMol) in 5, 0 ml Pyridin und 1,0 ml Et3N eingeperlt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter einem Stickstoffstrom zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml CH2Cl2 aufgenommen und 5 ml Methyliodid werden zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rück stand wird dann in 5 ml trockenem McOH aufgenommen und NH4OAc (300 mg) wird zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RPHPLC (CH3CN/H2O, 0,1% TFA, Gradient: 10% auf 100% CH3CN) gereinigt und die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden lyophilisiert und führen zur Verbindung 214.
    1H NMR (MeOH-d4, d): 9,35 (s, 1H), 8,92 (m, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,08–7,92 (m, 4H), 7,66–7,50 (m, 4H), 4,50 (s, 3H), 4, 50 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,15–3,02 (m, 3H), 1,34 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
    MS: M+ (berechnet) = 445; gefunden (FAB) = 445.
  • BEISPIEL 215 Verbindung 215
    Figure 01400001
  • Eine Behandlung von Verbindung 204 in ähnlicher Weise zu derjenigen von Verbindung 203 im vorstehenden Beispiel 214 führt nach der Reinigung durch RPHPLC zur Verbindung 215.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9, 05 (m, 1H), 8, 55 (m, 3H), 8,20–7,97 (m, 5H), 7,65-7,47 (m, 4H), 4,33 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,13–2,90 (m, 3H), 1,27 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
    MS: M+ (berechnet) = 445; gefunden (FAB) = 445.
  • BEISPIEL 216 Verbindung 216
    Figure 01410001
  • Eine Behandlung von Verbindung 206 in ähnlicher Weise zu derjenigen von Verbindung 203 im obigen Beispiel 214 führt nach der Reinigung durch RPHPLC zur Verbindung 216.
  • BEISPIEL 217 Verbindung 217
    Figure 01410002
  • Zu einer gerührten Lösung von Natriummethoxid in McOH (12,4 ml einer 0,5 M-Lösung) wird Hydroxylaminhydrochlorid zugesetzt. Sobald der Feststoff vollständig aufgelöst ist, wird die Lösung zu einer Lösung von Verbindung 207 (530 mg; 1,24 mMol) in 5 ml of McOH bei Raumtemperatur zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt und das Produkt wird durch Flashchromatographie (Elutionsmittel = 10% McOH/CH2Cl2) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird dann aus Wasser lyophilisiert und führt zur Verbindung 217.
    1H NMR (CDCl3, d), 9,60 (s, 1H), 8,60–7,10 (m, 12H), 5,80 (bs, 1H) 4, 0 (m, 1H), 4,45 (s, 3H), 3,15–2,80 (m, 3H), 1,15 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
    MS: M+ + H+ (berechnet) = 463; gefunden (FAB) = 463.
  • BEISPIEL 218 Verbindung 218
    Figure 01420001
  • Eine Behandlung von Verbindung 208 in ähnlicher Weise zu derjenigen von Verbindung 207 im vorstehenden Beispiel 217 führt nach der Reinigung durch Flashchromatographie zur Verbindung 218.
    1H NMR (MeOH-d4, d): 8,69 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,00–7,75 (m, 5H), 7,72–7,25 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,57 (9s, 3H), 3,15–2,95 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
    MS: M+ + H+ (berechnet) = 463; gefunden (Ionenspray) = 463.
  • BEISPIEL 219 Verbindung 219
    Figure 01420002
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 204 (319 mg; 0,77 mMol) in 4 ml McOH/THF (1/1) wird 1N NaOH-Löung (10 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und wird dann mit 12 ml 1N HCl-Lösung angesäuert. Das feste Produkt Verbindung 219 wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
    1H NMR (CDCl3, d) : 9,30 (bs, 1H), 8,50 (bs, 1H), 8,30–7,80 (m, 6H), 7,65–7,28 (m, 5H), 4,40 (m, 1H), 3,20–2,85 (m, 3H), a.33 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 220 Verbindung 220
    Figure 01430001
  • Triethylamin (0,11 ml; 0,77 mMol) wird tropfenweise zu einer Suspension von Verbindung 219 in trockenem CH2Cl2 (10 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 10 Minuten wird Isopropylchlorformiat (0,77 ml; 0,77 mMol) tropfenweise zugesetzt. Nach 30 Minuten wird DMAP (31 mg) zugesetzt und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. In diesem Stadium wird das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1N HCl gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 40% EtOAc/Hexanen und danach mit 70% EtOAc/Hexanen chromatographiert und führt zur Verbindung 220.
    MS: M+ + H+ (berechnet) = 442; gefunden (Ionenspray) = 442.
  • BEISPIEL 221 Verbindung 221
    Figure 01430002
  • Eine Behandlung von Verbindung 220 in ähnlicher Weise zu derjenigen von Verbindung 203 im obigen Beispiel 214 führt nach der Reinigung durch RPHPLC zur Verbindung 221.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 9,28 (m, 1H), 9,00 (m, 3H), 8 53 (m, 1H), 8,23–7,92 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,14–2,93 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 0,99 (m, 3H), 0,87 (m, 3H).
    MS: M+ (berechnet) = 473; gefunden (FAB) = 473.
  • BEISPIEL 222 Verbindung 222
    Figure 01440001
  • Ethyl-4-brombenzoat (7,09; 31 mMol) wird in 100 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung werden Pd(Ph3P)4 (1,0 g; 1,0 mMol), Tetrabutylammoniumbromid (592 mg; 1,8 mMol), pulverförmiges Kaliumhydroxid (KOH) (3,4 g; 61 mMol) und Diethyl-(3-pyridyl)boran (3,0 g) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in McOH aufgenommen und chromatographiert (Elutionsmittel = Gradient 50% EtAc/Hexane auf 70% EtAc/Hexane) und führt nach der Verdampfung von Lösungsmittel zur Verbindung 222.
    1H NMR (CDCl3, d): 8,83 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,90–7,30 (m, 3H), 4,34 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
  • BEISPIEL 223 Verbindung 223
    Figure 01440002
  • Natriumhydroxidlösung (25,5 ml einer 1,0 N-Lösung) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Verbindung 222 (2,7 g; 12 mMol) in 21 ml 1/1 THF/MeOH bei Raumtemperatur zugesetzt.
  • Nach 3 Stunden werden 25 ml 1N HCl zugesetzt und der weiße Niederschlag wird abfiltriert. Der Feststoff wird im Vakuum getrocknet und ergibt die Verbindung 223.
    1H NMR (DMSO-d6, d): 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,05–7,80 (m, 4H), 7,50 (m, 1H).
  • BEISPIEL 224 Verbindung 224
    Figure 01450001
  • Zu 1,3 g Verbindung 223 wird Thionylchlorid (5 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengt und ergibt die Verbindung 224.
    MS: M+ (berechnet) = 217; gefunden (El) = 217.
  • BEISPIEL 225 Verbindung 225
    Figure 01450002
  • Ein Gemisch aus Methylcoumalat (10 g; 65 mMol), 4-Vinylpyridin (35 ml; 325 mMol) und 10% Pd/C (25 g) in Mesitylen (300 ml) wird 30 Stunden lang auf 200°C erhitzt. Dann wird das Gemisch abkühlen gelassen und wird durch Celite filtriert, wobei mit CHCl3 gewaschen wird. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird dann im Vakuum abgetrennt und die zurückbleibende Flüssigkeit wird chromatographiert (Elutionsmittel: Gradient, 50% EtAc/Hex. auf 70% EtAc/Hex.) und ergibt die Verbindung 225.
    MS: M+ (berechnet) = 213; gefunden (El) = 213.
  • BEISPIEL 226 Verbindung 226
    Figure 01460001
  • Eine Behandlung von Verbindung 225 mit Natriumhydroxid in THF/MeOH wie in Beispiel 223 führt zur Verbindung 226.
    MS: M+ (berechnet) = 199; gefunden (El) = 199.
  • BEISPIEL 227 Verbindung 227
    Figure 01460002
  • Eine Behandlung von Verbindung 226 mit am Rückfluß siedendem Thionylchlorid wie in Beispiel 224 ergibt die Verbindung 227.
    MS: M+ (berechnet) = 217; gefunden (El) = 217.
  • BEISPIEL 228 Verbindung 228
    Figure 01460003
  • Zu N-BOC-Homophenylalaninmethylester (5,57 g; 18,1 mMol) in 30 ml THF unter Stickstoff bei –78°C wird tropfenweise eine LHMDS-Lösung (54,3 ml 1N-Lösung in THF) zugesetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten lang auf 0°C erwärmen gelassen und wird dann wieder auf –78°C abgekühlt. Hierauf wird eine Lösung von 3-Cyanobenzylbromid (7,46 g; 38,0 mMol) in trockenem THF zugesetzt und die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit gesättigter NaHCO3-Lösung abgequenscht und die Hauptmenge des THF wird im Vakuum ebgetrennt. Der Rückstand wird in CH2Cl2 aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie (Elutionsmittel = 25% EtAc/Hexane) gereinigt. Der halbfeste Rückstand wird dann mit 20% EtAc/Hexanen digeriert und der weiße Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird dann im Vakuum zur Verbindung 228 eingeengt.
    1H NMR (CDCl3, d), 7,82–7,08 (m, 9H), 5,32 (bd, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,06–2,57 (m, 5H), 1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
  • BEISPIEL 229 Verbindung 229
    Figure 01470001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 228 (1,42 g; 3,35 mMol) in 5,0 ml CH2Cl2 unter Stickstoff bei 0°C warden 3,5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und wird dann im Vakuum eingeengt und ergibt die Verbindung 229 als das TFA-Salz.
    MS: M+ (berechnet) = 322; gefunden (El) = 322.
  • BEISPIEL 230
    Figure 01470002
  • Die Acylierung von Verbindung 229 entsprechend Beispiel 203 mit Verbindung 224 führt nach der Aufarbeitung und Chromatographie zur Verbindung 230.
    MS: M+ (berechnet) = 503; gefunden (El) = 503.
  • BEISPIEL 231 Verbindung 231
    Figure 01480001
  • Die Behandlung von Verbindung 230 mit HCl/MeOH und dann NH4OAc in ähnlicher Weise zu Verbindung 207 im obigen Beispiel 209 führt nach der Reinigung durch RPHPLC zur Verbindung 231.
    MS: M+ + H+ (berechnet) = 521; gefunden (FAB) = 5,21.
  • BEISPIEL 232 Verbindung 232
    Figure 01480002
  • Die Behandlung von Verbindung 230 in ähnlicher Weise zu derjenigen von Verbindung 203 im vorstehenden Beispiel 214 führt nach der Reinigung durch RPHPLC zur Verbindung 232.
    1H NMR (MeOH-d4): 9,35 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11–7,92 (m, 4H), 7,68–7,46 (m, 5H), 7,27–7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,05 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 233 Verbindung 233
    Figure 01490001
  • Eine Hydrolyse von Verbindung 230 mit Natriumhydroxid in THF/MeOH unter Anwendung der Vorgangsweise von Beispiel 223 führt nach der Aufarbeitung zur Verbindung 233.
    MS: M+ + H+ (berechnet) = 490; gefunden (FAB) = 490.
  • BEISPIEL 234 Verbindung 234
    Figure 01490002
  • Eine Behandlung von Verbindung 233 in ähnlicher Weise zu derjenigen von Verbindung 203 im obigen Beispiel 214 führt nach der Reinigung durch RPHPLC zur Verbindung 234.
    1H NMR (MeOH-d4): 9,38 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11–7,92 (m, 4H), 7,68–7,46 (m, 5H), 7,26–7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 3,12–2,97 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
  • BEISPIEL 235 Verbindung 235
    Figure 01500001
  • Die hierin beschriebenen Moleküle inhibieren die Blutgerinnung aufgrund ihrer Fähigkeit, das vorletzte Enzym in der Gerinnungskaskade, welches die Aktivität von Faktor Xa steuert, zu inhibieren. Sowohl die Aktivität des freien Faktors Xa als auch des Faktors Xa im Prothrombinasekomplex (Faktor Xa, Faktor Va, Calcium und Phospholipid) werden inhibiert. Die Faktor Xa-Inhibierung wird durch direkte Komplexbildung zwischen dem Inhibitor und dem Enzym erhalten und ist daher vom Plasmacofaktor Antithrombin III unabhängig. Eine wirksame Faktor Xa-Inhibierung wird durch Verabreichen der Verbindung entweder durch orale Verabreichung, kontinuierliche intravenöse Infusion, intravenöse Bolusverabreichung oder jedweden anderen parenteralen Weg erzielt, sodaß die gewünschte Wirkung der Verhinderung der durch die Faktor Xa-Aktivität induzierten Bildung von Thrombin aus Prothrombin erreicht wird.
  • Eine Antigerinnungstherapie ist zur Behandlung und Prophylaxe einer Vielzahl von thrombotischen Zuständen sowohl der venösen als auch der arteriellen Gefäße indiziert. Im arteriellen System ist eine abnorme Thrombusbildung primär mit den Arterien der coronaren, cerebralen und peripheren Gefäße verbunden. Die mit thrombotischen Verschlüssen dieser Gefäße prinzipiell verbundenen Erkrankungen umfassen akuten Myokardinfarkt (AMI), instabile Angina, Thromboembolie, akuter Gefäßverschluß ver- bunden mit thrombolytischer Therapie und perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA), vorübergehende ischämische Attacken, Schlaganfall, zeitweiliges Hinken oder Bypasstransplantation der koronaren Arterien (CABG) oder der peripheren Arterien. Eine chronische Antigerinnungstherapie kann auch vorteilhaft sein, um die Verengung der Gefäßöffnung (Restenose) zu verhindern, welche oft auf eine PTCA und CABG folgt, und zur Aufrechterhaltung der Gefäßzugangsdurchgängigkeit bei Langzeithämodialysepatienten. Im Hinblick auf die venösen Gefäße tritt eine pathologische Thrombusbildung häufig in den Venen der unteren Extremitäten nach einem chirurgischen Eingriff am Abdomen, dem Knie und der Hüfte auf (tiefe Venenthrombose, DVT). DVT prädisponiert den Patienten ferner für ein höheres Risiko einer pulmonaren Thromboembolie. Eine systemische, disseminierte intravaskuläre Koagulopathie (DIC) tritt häufig in beiden Gefäßsystemen während eines septischen Schocks, durch bestimmte virale Infektionen und Krebs auf. Dieser Zustand ist durch einen schnellen Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und deren Plasmainhibitoren gekennzeichnet, was zur Ausbildung von lebensbedrohenden Gerinnseln überall im Mikrogefäßsystem mehrerer Organsysteme führt. Die vorstehend erörterten Indikationen umfassen einige, aber nicht alle der möglichen klinischen Situationen, worin eine Antigerinnungstherapie erwünscht ist. Die Fachleute auf diesem Gebiet sind sich der Umstände sehr gut bewußt, welche entweder eine akute oder eine chronische prophylaktische Antigerinnungstherapie erfordern.
  • Diese Verbindungen können alleine oder in Kombination mit anderen diagnostischen Antigerinnungs-, Antiplättchen- oder fibrinolytischen Mitteln verwendet werden. Beispielsweise kann durch die gemeinsame Verabreichung von Inhibitoren der Faktor Xa-Aktivität mit Standardheparin, Heparin von geringem Molekulargewicht, direkten Thrombininhibitoren (d. i. Hirudin), Aspi rin, Fibrinogenrezeptorantagonisten, Streptokinase, Urokinase und/oder Gewebeplasminogenaktivator eine größere antithrombotische oder thrombolytische Wirkung oder Wirksamkeit erzielt werden. Die hierin beschriebenen Verbindungen können verabreicht werden, um die thrombotischen Komplikationen bei einer Vielzahl von Tieren, wie Primaten, einschließlich Menschen, zu behandeln. Die Inhibierung von Faktor Xa ist nicht nur bei der Antigerinnungstherapie von Individuen nützlich, welche unter thrombotischen Zuständen leiden, sondern sie ist auch nützlich, wann immer eine Inhibierung der Blutgerinnung erforderlich ist, wie bei der Vermeidung der Gerinnung von gelagertem Vollblut und bei der Vermeidung der Gerinnung in anderen biologischen Proben zum Testen oder bei der Lagerung. So kann jeder beliebige Inhibitor der Faktor Xa-Aktivität jedem Medium zugesetzt oder damit in Kontakt gebracht werden, welches Faktor Xa Aktivität enthält, oder bei welchem vermutet wird, daß es diese enthält und bei welchem gewünscht wird, daß eine Blutgerinnung inhibiert wird.
  • Zusätzlich zu deren Verwendung bei der Antigerinnungstherapie können die Inhibitoren der Faktor Xa-Aktivität Anwendung bei der Behandlung oder Vermeidung von anderen physiologischen Zuständen finden, bei welchen die Ausbildung von Thrombin als eine pathologische Rolle spielend angesehen wird. Beispielsweise wurde vorgeschlagen, daß Thrombin zur Morbidität und Mortalität bei derartigen chronischen und degenerativen Erkrankungen, wie Arthritis, Krebs, Artherosklerose, Restenose nach einer Coronarangioplastie und Alzheimererkrankung beitragen kann, aufgrund seiner Fähigkeit viele verschiedene Zelltypen durch spezifische Spaltung und Aktivierung eines Zelloberflächenthrombinrezeptors zu regulieren. Die Inhibierung der Faktor Xa-Aktivität wird wirksam die Thrombinbildung blockieren und daher jedwede pathologische Wirkungen von Thrombin auf verschiedene Zelltypen neutralisieren.
  • Ein weiteres Merkmal der Erfindung sieht die Verwendung einer Verbindung der vorliegende Erfindung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines pathologischen Effekts von Thrombin vor, beispielsweise der vorstehend beschriebenen Zustände.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch innerhalb ihres Rahmens pharmazeutische Formulierungen, welche mindestens eine der Verbindungen der Formel I in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einer Beschichtung umfassen.
  • In der Praxis können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im allgemeinen parenteral, intravenös, subkutan, intramuskulär, kolonikal, nasal, intraperitoneal, rektal oder oral verabreicht werden.
  • Die Produkte gemäß der Erfindung können in Formen vorliegen, welche die Verabreichung durch die geeignetste Route zulassen und die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche zumindest ein erfindungsgemäßes Produkt enthalten, welche für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Diese Zusammensetzungen können gemäß den üblichen Verfahren hergestellt werden, wobei ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Adjuvantien oder Exzipientien verwendet werden. Die Adjuvantien umfassen unter anderen Verdünnungsmittel, sterile wäßrige Medien und die verschiedenen nicht-toxischen organischen Lösungsmittel. Die Zusammensetzungen können in der Form von Tabletten, Pillen, Körnchen, Pulvern, wäßrigen Lösungen oder Suspensionen injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirupen vorliegen und sie können ein oder mehrere Mittel enthalten, welche von der Gruppe ausgewählt sind, die Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Färbemittel oder Stabilisatoren umfassen, um pharmazeutisch annehmbare Zubereitungen zu erhalten.
  • Die Auswahl des Trägers und der Gehalt an wirksamer Substanz im Träger werden im allgemeinen gemäß den Löslichkeits- und chemischen Eigenschaften des Produkts, der jeweiligen Verabreichungsart und der Voraussetzungen, welche in der pharmazeutischen Praxis beobachtet werden müssen, bestimmt. Beispielsweise können Exzipientien, wie Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphophat, und Sprengmittel, wie Stärke, Algininsäuren und bestimmte Komplexsilikate mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk zur Herstellung von Tabletten verwendet werden. Um eine Kapsel herzustellen, ist es vorteilhaft, Lactose und ein hohes Molekulargewicht aufweisende Polyethylenglycole zu verwenden. Wenn wäßrige Suspensionen verwendet werden, können sie emulgierende Mittel oder Mittel enthalten, welche die Suspension erleichtern. Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Ethanol, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin und Chloroform oder Gemische hievon können ebenfalls verwendet werden.
  • Für parenterale Verabreichungen werden Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Produkte in pflanzlichem Öl, beispielsweise Sesamöl, Erdnußöl oder Olivenöl oder wäßrig organischen Lösungen, wie Wasser und Propylenglycol, injizierbaren organischen Estern, wie Ethyloleat, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen der pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet. Die Lösungen der Salze der erfindungsgemäßen Produkte sind für die Verabreichung durch intramuskuläre oder subkutane Injektion besonders nützlich. Die wäßrigen Lösungen, welche auch Lösungen der Salze in reinem destilliertem Wasser umfassen, können für die intravenöse Verabreichung verwendet werden, mit der Maßgabe, daß deren pH-Wert geeignet eingestellt wird, daß sie sorgfältig gepuffert und mit einer ausreichenden Menge an Glucose oder Natriumchlorid isotonisch gemacht werden, und daß sie durch Erhitzen, Bestrahlen oder Mikrofiltration sterilisiert werden.
  • Geeignete Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der Erfindung enthalten, können durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Erfindung in einem geeigneten Träger gelöst oder suspendiert werden, um als Vernebelungsmittel oder eine Suspension oder ein Lösungsaerosol verwendet zu werden, oder sie können auf einem geeigneten festen Träger absorbiert oder adsorbiert werden, um in einem trockenen Pulverinhalator Verwendung zu finden.
  • Geeignete Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Zäpfchen, die gemäß bekannter Verfahren formuliert werden und mindestens eine Verbindung der Formel 2 enthalten.
  • Der Prozentsatz an wirksamem Bestandteil in den Zusammensetzungen der Erfindung kann variiert werden, wobei es erforderlich ist, daß dieser einen Anteil darstellen sollte, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Selbstverständlich können mehrere Einheitsdosierungsformen zur gleichen Zeit verabreicht werden. Die angewandte Dosis wird vom Arzt bestimmt werden und hängt vom gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dem Zustand des Patienten ab. Bei einem Erwachsenen werden die Dosen im allgemeinen von etwa 0, 01 bis etwa 100, vorzugsweise von etwa 0, 01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Inhalation, von etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise von 0,1 bis 70, spezieller von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei oraler Verabreichung und von etwa 0,01 bis etwa 50, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei intravenöser Verabreichung betragen. In jedem einzelnen Fall werden die Dosen in Übereinstimmung mit den Faktoren ermittelt werden, welche für den zu behandelnden Patienten charakteristisch sind, wie Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand und andere Merkmale, welche die Wirksamkeit des Medizinproduktes beeinflussen können.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte können so häufig verabreicht werden, wie es erforderlich ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Einige Patienten können schnell auf eine höhere oder geringere Dosis ansprechen und sie können eine viel schwächere Aufrechterhaltungsdosis adäquat finden. Bei anderen Patienten kann es erforderlich sein, Langzeitbehandlungen mit einer Rate von 1 bis 4 Dosen pro Tag durchzuführen, in Übereinstimmung mit den physiologischen Erfordernissen jedes einzelnen Patienten. Im allgemeinen kann das wirksame Produkt oral ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Es ist selbstverständlich, daß bei anderen Patienten es erforderlich sein wird, nicht mehr als 1 oder 2 Dosen pro Tag vorzuschreiben.
  • Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung zeigen deutliche pharmakologische Aktivitäten aufgrund der Tests, welche in der Literatur beschrieben sind, von welchen Testergebnissen angenommen wird, daß sie mit der pharmakologischen Wirksamkeit beim Menschen und anderen Säugetieren korrelieren. Die folgenden pharmakologischen Testergebnisse sind typische Merkmale der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Enzymassays:
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Inhibitoren von Faktor Xa, Thrombin, Trypsin, Gewebeplasminogenaktivator (t-PA), Urokinase-Plasminogenaktivator (u-PA), Plasmin und aktiviertem Protein C zu wirken, wird durch Bestimmen der Konzentration an Inhibitor bewertet, welche zu einem 50%-igem Verlust an Enzymaktivität (IC50) bei Verwendung gereinigter Enzyme führt.
  • Alle Enzymassays werden bei Raumtemperatur in 96 Vertiefungen aufweisenden Mikrotiterplatten unter Verwendung einer finalen Enzymkonzentration von 1 nM durchgeführt. Die Konzentrationen an Faktor Xa und Thrombin werden durch Aktivstellentitration ermittelt und die Konzentrationen aller anderen Enzyme basieren auf der Proteinkonzentration, welche vom Hersteller geliefert wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in DMSO gelöst, mit ihren jeweiligen Puffern verdünnt und bei einer maximalen finalen DMSO-Konzentration von 1,25% untersucht. Die Verdünnungen der Verbindungen werden in die Vertiefungen zugesetzt, welche Puffer und Enzym enthalten und während 5 bis 30 Minuten voräquilibriert. Die Enzymreaktionen werden durch die Zugabe von Substrat injiziert und die Farbe, welche aus der Hydrolyse der Peptid-p-nitroanilid-Substrate entsteht, wird kontinuierlich während 5 Minuten bei 405 nm auf einem Vmax-Mikroplattenleser (Molecular Devices) überwacht. Unter diesen Bedingungen werden weniger als 10% des Substrats in allen Assays verwendet. Die gemessenen Anfangsgeschwindigkeiten werden verwendet, um die Menge an Inhibitor zu berechnet, welche zu einer 50%-igen Reduktion der Kontrollgeschwindigkeit führte (IC50). Die scheinbaren Ki-Werte werden anschließend gemäß der Cheng-Prusoff-Gleichung bestimmt, wobei von einer kompetitiven Inhibierungskinetik ausgegangen wird (IC50 = Ki[1 + [S]/Km]).
  • Ein zusätzlicher in vitro Assay kann verwendet werden, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im normalen Humanplasma zu bewerten. Die aktivierte Partialthromboplastinzeit ist ein auf Plasma basierendes Gerinnungsassay, welches auf der in situ Ausbildung von Faktor Xa, dessen Anordnung zum Prothrombinasekomplex und der darauffolgenden Ausbildung von Thrombin und Fibrin beruht, welche schließlich zur Ausbildung einer Gerinnung als Assayendpunkt führt. Dieses Assay wird gegenwärtig klinisch verwendet, um die ex vivo Wirkungen des üblicherweise verwendeten Antigerinnungsmittels Heparin sowie von direkt wirkenden Antithrombinmitteln, welche einem klinischen Test unterzogen werden, zu überwachen. Die Aktivität in diesem in vitro Assay wird daher als Surrogatmarker für die in vivo Antigerinnungswirksamkeit angesehen.
  • Auf Humanplasma basierendes Gerinnungsassay:
  • Die aktivierten Partialthromboplastingerinnungszeiten werden zweifach mit einem MLA Electra 800 Gerät bestimmt. Ein Volumen von 100 μl mit Citrat versetztem normalem Humanpoolplasma (George King Biomedical) wird in eine Küvette, welche 100 μl einer erfindungsgemäßen Verbindung in Tris/NaCl-Puffer (pH 7,5) enthält, zugesetzt und in das Gerät gestellt. Ruf eine 3-minütige Erwärmphase folgend werden von Gerät automatisch 100 μl aktiviertes Cephaloplastinreagenz (Actin, Dade) zugesetzt, gefolgt von 100 μl 0,035 M CaCl2, um die Gerinnungsreaktion zu initiiert. Die Gerinnungsbildung wird spektrophotometrisch ermittelt und in Sekunden gemessen. Die Wirksamkeit der Verbindung wird als diejenige Konzentration quantifiziert, die erforderlich ist, die Kontrollgerinnungszeit zu verdoppeln, welche mit dem Humanplasma in Abwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gemessen wird.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung kann auch hinsichtlich ihrer in vivo antithrombotischen Wirksamkeit in zwei gut eingeführten Tierversuchsmodellen einer akuten vaskulären Thrombose bewertet werden. Ein Hasenmodell einer Jugularvenenthrombose und ein Rattenmodell einer Carotidarterienthrombose werden verwendet, um die antithrombotische Wirksamkeit dieser Verbindungen in speziellen Tiermodellbeispielen der Humanvenenthrombose beziehungsweise der -arterienthrombose zu zeigen.
  • Experimentelles in vivo Hasenvenenthrombosemodell
  • Dies ist ein gut gekennzeichnetes Modell einer fibrinreichen Venenthrombose, welches in der Literatur validiert ist und von welchem gezeigt wurde, daß es gegenüber mehreren Antigerinnungsmitteln, einschließlich Heparin, empfindlich ist (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Pathway In hibitor (TFPI 1–161) in Experimental Venous Thrombosis-a Com- parison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P. B. Ostergaard, J. G. L. Petersen, G. Nielsen und U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214–219 (1994)). Der Zweck der Verwendung dieses Modells besteht darin, die Fähigkeit der Verbindungen zu bewerten, die Ausbildung von venösen Thromben (Gerinnungen) in vivo, welche an der Stelle einer Verletzung und einer partiellen Stasis in der Jugularvene ausgebildet werden, zu verhindern.
  • Männliche und weibliche weiße Neuseelandhasen von 1,5 bis 2 kg werden mit 35 mg/kg Ketamin und 5 mg/kg Xylazin in einem Volumen von 1 ml/kg (i. m.) anästhesiert. Die rechte Jugularvene wird zur Infusion des Anästhetikums (Ketamin/Xylazin 17/2,5 mg/kg/h in einer Geschwindigkeit von ungefähr 0,5 ml/h) und zur Verabreichung der Testsubstanzen mit einer Kanüle versehen. Die rechte Carotidarterie wird zur Aufzeichnung des arteriellen Blutdrucks und zur Sammlung von Blutproben mit einer Kanüle versehen. Die Körpertemperatur wird mit einer Gaymar T-Pump bei 39°C gehalten. Die linke externe Jugularvene wird isoliert und alle Seitenäste entlang der herauspräparierten 2 bis 3 cm des Gefäßes werden abgeschnürt. Die interne Jugularvene wird mit einer Kanüle versehen, unmittelbar über der Gabelung der allgemeinen Jugularvene und die Spitze der Kanüle wird gerade proximal zur allgemeinen Jugularvene vorgeschoben. Ein 1 cm Segment der Vene wird mit nicht-traumatischen Gefäßklammern isoliert und es wird eine relative Stenose durch Binden einer Ligatur um die Vene mit einer 18G Nadel gerade unmittelbar der am meisten distalen Klammer ausgebildet. Dies führt zu einer Region mit verringertem Durchfluß und einer partiellen Stasis an der Verletzungsstelle. Das isolierte Segment wird leicht mit Salzlösung zwei- bis dreimal über die Kanüle in der internen Jugularvene gespült. Anschließend wird das isolierte Segment mit 0,5 ml 0,5% Polyoxyethylenether (W-1) während 5 Minuten befällt. W-1 ist ein Detergenz, welches die Endothelialzellwand des Segments aufbricht, wodurch eine thrombogene Oberfläche zur Injizierung der Verschlußbildung bereitgestellt wird. Nach 5 Minuten wird das W-1 aus dem Segment entfernt und das Segment wird abermals leicht zwei- bis dreimal mit Salzlösung gespült. Die Gefäßklammern werden anschließend entfernt, der Blutdurchfluß durch diesen Teil des Gefäßes wird wieder hergestellt. Die Verschlußbildung wird anschließend zugelassen, ebenso wie deren Wachsen während 30 Minuten, wonach die Vene unmittelbar unter der stenotischen Ligatur geschnitten wird und hinsichtlich des Blutdurchflusses überprüft wird (das Fehlen von Blutdurchfluß wird als kompletter Verschluß aufgezeichnet). Das gesamte isolierte Venensegment wird anschließend ligiert und der gebildete Verschluß wird entfernt und gewogen (Feuchtgewicht). Die Wirkung der Testmittel auf die finalen Verschlußgewichte wird als primärer Endpunkt verwendet. Die Tiere werden während zusätzlicher 30 Minuten gehalten, um eine finale pharmakodynamische Messung der Antigerinnung zu erhalten. Die Arzneimittelverabreichung wird 15 Minuten vor der Gefäßverletzung mit W-1 begonnen und durch die Periode der Verschlußbildung und der Reifung fortgesetzt. Drei Blutproben (jeweils 3 ml) werden für die Bewertung der hemostatischen Parameter erhalten: Eine unmittelbar vor der Verabreichung von W-1; eine zweite 30 Minuten nach der Entfernung der Gefäßklammern und eine dritte am Ende des Experiments. Die antithrombotische Wirksamkeit wird als Verringerung im finalen Verschlußgewicht bei mit einer Verbindung gemäß der Erfindung behandelten Präparationen, relativ zu mit Träger behandelten Kontrolltieren ausgedrückt.
  • Experimentelles in vivo Rattenarterienthrombosemodell
  • Die antithrombotische Wirksamkeit von Faktor Xa Inhibitoren gegenüber einer plättchenreichen Arterienthrombose kann unter Verwendung des gut gekennzeichneten FeCl2-induzierten Rattencarotidarterienthrombosemodells (Superior Activity of a Throm boxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W. A. Schumacher, C. L. Heran, T. E. Steinbacher, S. Youssef und M. L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526–533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K. D. Kurtz, B. W. Main und G. E. Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269–280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R. J. Broersma, L. W. Kutcher und E. F. Heminger. Thrombosis Research 64, 405–412 (1991)) bewertet werden. Dieses Modell wird breit verwendet, um das antithrombotische Potential einer Vielzahl von Mitteln, einschließlich Heparin und der direkt wirkenden Thrombininhibitoren, zu bewerten.
  • Sprague Dawley Ratten von 375 bis 450 g werden mit Natriumpentobarbital (50 mg/kg i. p.) anästhesiert. Nach Erreichen eines annehmbaren Anästhesieniveaus wird die ventrale Oberfläche des Nackens rasiert und für einen aseptischen chirurgischen Eingriff vorbereitet. Elektrokardiogrammelektroden werden verbunden und die Leitung II wird während des Experiments überwacht. Die rechte Femoralvene und -arterie werden mit PE-50-Kanülen zur Verabreichung einer erfindungsgemäßen Erfindung und zum Erhalt von Blutproben bzw. zur Überwachung des Blutdruckes versehen. Ein Mittellinieneinschnitt wird in der ventralen Oberfläche des Nackens vorgenommen. Die Luftröhre wird exponiert und mit einem PE-240 Schlauch intubiert, um die Durchgängigkeit der Luftwege sicherzustellen. Die rechte Carotidarterie wird isoliert und zwei 4–0 Seidenfäden werden um das Gefäß herum angebracht, um die Instrumentierung zu ermöglichen. Eine elektromagnetische Durchflußsonde (0,95 bis 1 mm Lumen) wird um das Gefäß gelegt, um den Blutdurchfluß zu messen. Distal zur Sonde wird ein 4 × 4 mm Parafilmstreifen unter das Gefäß plaziert, um dieses vom umgebenden Muskelbett zu isolieren. Nachdem Grundliniendurchflußmessungen durchgeführt wurden, wird ein 2 × 5 mm Streifen Filterpapier, welches zuvor in 35% FeCl2 gesättigt wurde, auf die Oberseite des Gefäßes stromabwärts von der Sonde während 10 min aufgelegt und anschließend entfernt. Es wird angenommen, daß das FeCl2 in das darunterliegende Segment der Arterie difundiert und eine Deendothelialisierung hervorruft, welche zu einer akuten Thrombenbildung führt. Auf die Aufbringung des FeCl2-getränkten Filterpapiers folgend werden der Blutdruck, der Carotidarterienblutdurchfluß und die Herzgeschwindigkeit während einer Beobachtungsdauer von 60 Minuten überwacht. Auf den Verschluß des Gefäßes (definiert als Erreichen eines Blutdurchflusses von 0) folgend oder 60 Minuten nach der Aufbringung des Filterpapiers, wenn die Durchlässigkeit aufrechterhalten wird, wird die Arterie proximal und distal zur Fläche der Verletzung ligiert und das Gefäß wird entfernt. Der Thrombus wird entfernt und sofort gewogen und als primärer Endpunkt der Studie aufgezeichnet.
  • Auf die chirurgische Instrumentierung folgend, wird eine Kontrollblutprobe (B1) gezogen. Alle Blutproben werden aus dem arteriellen Katheter gesammelt und mit Natriumcitrat vermischt, um eine Gerinnung zu vermeiden. Nach jeder Blutprobe wird der Katheter mit 0,5 ml 0,9%-iger Salzlösung gespült. Eine erfindungsgemäße Verbindung wird intravenös (i. v.) verabreicht, wobei 5 Minuten vor der FeCl2-Aufbringung damit begonnen wird. Die Zeitdauer zwischen der FeCl2-Aufbringung und dem Zeitpunkt, an welchem der Carotidblutdurchfluß 0 erreicht, wird als Dauer des Verschlusses (TTO) aufgezeichnet. Gefäßen, welche sich nicht innerhalb 60 Minuten verschließen, wird ein TTO-Wert von 60 Minuten zugewiesen. 5 Minuten nach der Aufbringung von FeCl2 wird eine zweite Blutprobe gezogen (B2). Nach 10 Minuten der FeCl2-Einwirkung wird das Filterpapier vom Gefäß entfernt und das Tier wird für den Rest des Experiments überwacht. Nach Erreichen eines Blutdurchflusses von 0 wird eine dritte Blutprobe gezogen (B3) und der Verschluß wird entfernt und gewogen. Templateblutungsdauer-Messungen werden auf den Zehenballen des Vorderfußes durchgeführt, zur selben Zeit zu der Blutproben erhalten werden. Die Gerinnungsprofile be- stehend aus der aktivierten Partialthromboplastinzeit (APTT) und der Prothrombinzeit (PT) werden bei allen Blutproben durchgeführt. In einigen Fällen kann eine erfindungsgemäße Verbindung oral verabreicht werden. Die Ratten werden manuell unter Verwendung von Standardverfahren gehalten und die Verbindungen werden durch eine intragastrische Sondenernährung unter Verwendung einer gebogenen Dosisnadel 18 (Volumen 5 ml/kg) verabreicht. 15 Minuten nach der intragastrischen Verabreichung wird das Tier wie zuvor beschrieben anästhesiert und instrumentiert. Die Experimente werden anschließend gemäß dem vorstehend beschrieben Protokoll durchgeführt.
  • Beispielsweise zeigt die Verbindung 184 in den Faktor Xa-, Trypsin- bzw. Thrombin-Assays Ki-Werte von 27,0 nMol, 1,72 μMol bzw. 2,71 μMol. Die Verbindung 46 zeigt in den Faktor Xa-, Trypsin- und Thrombin-Assays Ki-Werte von 94,0 nMol, 129 nMol bzw. 477 nMol. Die Verbindung 167 zeigt in den Faktor Xa-, Trypsin- bzw. Thrombin-Rssays Ki-Werte von 19,0 nMol, 46 μMol bzw. 1,228 μMol.

Claims (25)

  1. Eine Verbindung mit der Formel
    Figure 01640001
    worin R1 und R2 Wasserstoff darstellen oder zusammengenommen für =NR9 stehen; R3 für -CO2R6, -C(O)R6, -CONR6R6, -CH2OR7 oder -CH2SR7 steht; R4 eine Gruppe der Formel
    Figure 01640002
    ist oder R4 für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht; R5 für Alkyl, Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl steht; R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Aroyl oder Hete roaryl steht; R8 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; R9 für Wasserstoff, R10O2C-, R10O-, HO-, Cyano, R10CO-, HCO-, C1-6-Alkyl, Nitro oder Y1Y2N- steht, worin R10 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl darstellt und worin Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; A und B Wasserstoff bedeuten oder zusammengenommen eine Bindung darstellen; Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl steht; und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein N-Oxid, ein Hydrat oder ein Solvat hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 zusammengenommen für =NH stehen.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 und R2 zusammengenommen für =NH stehen und an dem Phenylrest ein Aminoiminomethyl ausbilden, das in meta-Stellung zur Verknüpfungsstelle des Phenylrestes mit dem Propylrest, steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 für -CO2R6, -CH2OR7 oder -CH2SR7 steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R3 für -CO2R6 steht und R6 die Bedeutung C1-6-Alkyl hat.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, worin R3 für -CH2OR7 oder -CH2SR7 steht und R, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin n den Wert 1 hat.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar Phenyl bedeutet.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 für gegebenenfalls substituiertes, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, gegebenenfalls substituiertes Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterobiphenyl steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
    Figure 01660001
    Figure 01670001
    Figure 01680001
    Figure 01690001
    Figure 01700001
    Figure 01710001
    Figure 01720001
    Figure 01730001
    Figure 01740001
    Figure 01750001
    Figure 01760001
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch annehmbare Menge der Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines pathologischen Effekts von Thrombin.
  14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung thrombotischer Zustände der venösen oder arteriellen Gefäße.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit Heparin oder niedermolekularem Heparin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung venöser oder arterieller Thrombose.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Restenose.
  17. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich:
    Figure 01770001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  18. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich
    Figure 01770002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  19. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich
    Figure 01780001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  20. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich
    Figure 01780002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  21. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich
    Figure 01780003
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  22. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich
    Figure 01780004
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  23. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich
    Figure 01790001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  24. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich
    Figure 01790002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  25. Verbindung, ausgewählt unter
    Figure 01790003
DE69628856T 1996-01-02 1996-12-23 Substituierte n-[(aminoiminomethyl oder aminomethyl)phenyl]propylamide Expired - Lifetime DE69628856T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US948596P 1996-01-02 1996-01-02
US9485P 1996-01-02
PCT/US1996/020770 WO1997024118A1 (en) 1996-01-02 1996-12-23 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69628856D1 DE69628856D1 (de) 2003-07-31
DE69628856T2 true DE69628856T2 (de) 2004-05-06

Family

ID=21737952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69628856T Expired - Lifetime DE69628856T2 (de) 1996-01-02 1996-12-23 Substituierte n-[(aminoiminomethyl oder aminomethyl)phenyl]propylamide

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6140504A (de)
EP (1) EP0906094B1 (de)
JP (1) JP4053597B2 (de)
KR (1) KR100348338B1 (de)
CN (1) CN1273128C (de)
AP (1) AP861A (de)
AT (1) ATE243512T1 (de)
AU (1) AU723338B2 (de)
BG (1) BG64143B1 (de)
BR (1) BR9612423B1 (de)
CA (1) CA2241904C (de)
CL (1) CL2004000376A1 (de)
CZ (1) CZ297544B6 (de)
DE (1) DE69628856T2 (de)
DK (1) DK0906094T3 (de)
EA (2) EA001280B1 (de)
ES (1) ES2197257T3 (de)
HK (1) HK1017613A1 (de)
HU (1) HU228355B1 (de)
IL (1) IL125163A0 (de)
NO (1) NO310719B1 (de)
OA (1) OA10804A (de)
PL (1) PL185460B1 (de)
PT (1) PT906094E (de)
RO (1) RO117913B1 (de)
SI (2) SI0906094T1 (de)
SK (1) SK284507B6 (de)
UA (1) UA46821C2 (de)
WO (1) WO1997024118A1 (de)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4053597B2 (ja) * 1996-01-02 2008-02-27 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド
US6080767A (en) * 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
TW542822B (en) * 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
EP1010690B1 (de) * 1997-08-26 2005-03-30 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Biarylalkylencarbaminsäurederivate als bakteriozide in landwirtschaft und gartenbau
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
EP1080075B1 (de) * 1998-03-23 2004-08-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl- und n-amidinopiperidinyl-derivate
KR20010052694A (ko) 1998-06-08 2001-06-25 에가시라 구니오 벤즈아미딘 유도체
DE69931393T2 (de) 1998-12-23 2007-03-29 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische amide
CA2348740A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
CN1333766A (zh) * 1998-12-24 2002-01-30 阿温蒂斯药物制品公司 取代的(氨基亚氨基甲基或氨基甲基)苯并杂芳基化合物
IL144095A0 (en) 1999-01-02 2002-05-23 Aventis Pharma Gmbh Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1022268A1 (de) * 1999-01-02 2000-07-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Arylalkanoylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6794412B1 (en) * 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
CA2375920A1 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Compounds
TR200201654T2 (tr) * 1999-10-28 2002-12-23 Sankyo Company Limited Benzamidin türevleri.
DE60011128T2 (de) 1999-11-02 2005-07-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Monitoring der aktivität von faktor xa-inhibitoren
DE10006601A1 (de) 2000-02-15 2001-08-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Carboxyphenyl)pyridin
GB0108903D0 (en) * 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
WO2004050637A2 (en) 2002-12-03 2004-06-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
DE102006048300A1 (de) * 2006-01-26 2007-08-02 Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans
AR078221A1 (es) 2009-04-17 2011-10-26 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Sintesis de mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametil ciclohexano y composiciones farmaceuticas
PE20121401A1 (es) 2009-07-29 2012-10-25 Sanofi Sa Otamixaban para el tratamiento de pacientes con alteracion renal y de edad avanzada con infarto de miocardio sin elevacion del st
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
SG193932A1 (en) 2011-03-29 2013-11-29 Sanofi Sa Otamixaban formulations with improved stability
KR101852226B1 (ko) 2011-03-29 2018-04-25 사노피 오타믹사반의 벤조산염
US9120776B2 (en) 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
US9597322B2 (en) 2012-08-31 2017-03-21 Sanofi Otamixaban for use in the treatment of non-ST elevation acute coronary syndrome in patients planned to undergo coronary artery bypass grafting
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US10351750B2 (en) 2017-02-03 2019-07-16 Saudi Arabian Oil Company Drilling fluid compositions with enhanced rheology and methods of using same
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
JP4053597B2 (ja) * 1996-01-02 2008-02-27 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド

Also Published As

Publication number Publication date
KR100348338B1 (ko) 2003-06-02
AU1520797A (en) 1997-07-28
PT906094E (pt) 2003-11-28
OA10804A (en) 2001-03-07
SI9620136B (en) 2005-08-31
AP9801288A0 (en) 1998-09-30
DK0906094T3 (da) 2003-10-20
DE69628856D1 (de) 2003-07-31
NO983039L (no) 1998-09-02
BR9612423A (pt) 1999-12-28
JP4053597B2 (ja) 2008-02-27
PL185460B1 (pl) 2003-05-30
US6140504A (en) 2000-10-31
EA199900669A1 (ru) 2000-06-26
NO310719B1 (no) 2001-08-20
CN1208347A (zh) 1999-02-17
CZ297544B6 (cs) 2007-02-07
JP2000502710A (ja) 2000-03-07
WO1997024118A1 (en) 1997-07-10
UA46821C2 (uk) 2002-06-17
SI9620136A (sl) 1999-04-30
EP0906094A1 (de) 1999-04-07
SI0906094T1 (en) 2003-12-31
KR19990076965A (ko) 1999-10-25
CL2004000376A1 (es) 2005-06-03
CZ9802010A3 (cs) 1999-09-15
CN1273128C (zh) 2006-09-06
BR9612423B1 (pt) 2010-11-30
BG102619A (en) 1999-04-30
CA2241904C (en) 2004-12-21
EA199800620A1 (ru) 1999-02-25
HUP9900930A2 (hu) 1999-08-30
AP861A (en) 2000-08-01
HU228355B1 (en) 2013-03-28
BG64143B1 (bg) 2004-02-27
EP0906094A4 (de) 2000-05-17
EA001932B1 (ru) 2001-10-22
RO117913B1 (ro) 2002-09-30
AU723338B2 (en) 2000-08-24
EP0906094B1 (de) 2003-06-25
ES2197257T3 (es) 2004-01-01
HUP9900930A3 (en) 2001-11-28
SK284507B6 (sk) 2005-05-05
PL327633A1 (en) 1998-12-21
HK1017613A1 (en) 1999-11-26
EA001280B1 (ru) 2000-12-25
CA2241904A1 (en) 1997-07-10
IL125163A0 (en) 1999-01-26
SK89798A3 (en) 2000-08-14
NO983039D0 (no) 1998-06-30
ATE243512T1 (de) 2003-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69628856T2 (de) Substituierte n-[(aminoiminomethyl oder aminomethyl)phenyl]propylamide
AU741173B2 (en) Substituted N-((aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl) propyl amides
DE69831868T2 (de) Antithrombosemittel
EP0567966B1 (de) Cyclische Iminoderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19548709A1 (de) Tyrosinderivate
DE69927497T2 (de) Sulfonsäure- oder sulfonylamino-n-(heteroaralkyl)-azaheterozyklylamidverbindungen
DE69818510T2 (de) Neue verbindungen
EP1311473A2 (de) NEUE VERBINDUNGEN, DIE FAKTOR Xa-AKTIVITÄT INHIBIEREN
EP0574808A1 (de) Amidin-Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD201891A5 (de) Verfahren zur herstellung von aza-biozyklo-oktan-karboxylsaeuren
DE3031791C2 (de)
DE10235639A1 (de) Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE60114640T2 (de) Antithrombosemittel
DE19850131A1 (de) Chromenon- und Chromanonderivate
DE19713000A1 (de) Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
EP1311476A1 (de) AZA-AMINOSÄUREDERIVATE (FAKTOR X a?-INHIBITOREN 15)
DE2801478C2 (de)
DE60036568T2 (de) N-acylpyrrolidin-2-ylalkylbenzamidin-derivate als inhibitoren von factor xa
DE10247233A1 (de) Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren
DE60013607T2 (de) Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten
DE602004003380T2 (de) 1-phenyl-2-oxo-3-sulfonylamino-pyrrolidine derivate und verwandte verbindungen als faktor xa inhibitoren zur behandlung von akuten gefässerkrankungen
DE60316467T2 (de) Kristallformen von 2-(5-chlorthien-2-yl)-n-((3s)-1((1s)-1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethensulfonamid
DE10204072A1 (de) Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren
DE10139059A1 (de) Thioamide
DE10230012A1 (de) Neue 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline,ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition