KR19990076965A - 치환된 n-((아미노이미노메틸또는아미노메틸)페닐)프로필아미드및이를포함하는약제학적조성물_ - Google Patents

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케빈 알. 구어틴
스코트 아이. 클라인
알프레드 피. 스파다
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오에흘러 로스 제이.
롱-프랑 로러 파마슈티칼즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명에 따른 화합물은 유용한 약리학적 활성을 나타내고 따라서 약제학적 조성물에 도입되며 특정한 의학적 장애가 있는 환자의 치료에 사용되는 화학식 I의 치환된 N-[(아미노이미노메틸 또는 아미노메틸)페닐]프로필 아미드이다. 더욱 구체적으로, 이들은 인자 Xa 억제제이다. 본 발명은 인자 Xa의 억제제의 투여에 의해 개선될 수 있는 질환이 있거나 있기 쉬운 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 Ｎ-[(아미노이미노메틸 또는 아미노메틸)페닐]프로필 아미드
화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 활성을 나타내고, 따라서 약제학적 조성물에 도입되며 특정한 의학적 장애가 있는 환자의 치료에 사용된다. 더욱 구체적으로, 이들은 인자 Xa 억제제이다. 본 발명은 인자 Xa의 억제제의 투여에 의해 개선될 수 있는 질환이 있거나 있기 쉬운 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다.
인자 Xa는 응고 캐스캐이드에서의 끝에서 두번째 효소이다. 유리된 인자 Xa 및 프로트롬비나제 착화합물(인자 Xa, 인자 Va, 칼슘 및 인지질) 내에 조합된 인자 Xa는 둘다 화학식 I의 화합물에 의해 억제된다. 인자 Xa 억제는 억제제와 효소 사이의 직접적인 착화합물 형성에 의해 얻어지고, 따라서 혈장 조인자 안티트롬빈 III과는 무관하다. 효과적인 인자 Xa 억제는 화합물을 경구 투여, 지속적 정맥 주입, 거환 정맥내 투여 또는 임의의 기타 비경구 경로로 투여하여 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 형성을 유도하는 인자 Xa를 억제하는 소정의 효과를 달성함으로써 이루어진다.
항응고제 요법은 정맥 및 동맥 혈관계 모두의 여러 가지 혈전증 질환의 치료 및 예방을 위해 지시된다. 동맥계에서, 이상 혈전 형성은 주로 관, 뇌 및 말초 혈관계의 동맥과 관련된다. 이들 혈관의 혈전 폐쇄증과 관련된 질병은 주로 급성 심근 경색증(AMI), 불안정한 앙기나, 혈전 색전증, 혈전붕괴 요법 및 경피적 경혈관 관상동맥 확장술(PTCA), 일시적 허혈 작용, 발작, 간헐성 파행증 및 관 또는 말초 동맥의 바이패스 이식술(CABG)와 관련된 급성 혈관 폐쇄증을 포함한다. 만성 항응고제 요법도 PTCA 및 CABG 후에 종종 일어나는 혈관 루미날 협소증(재협착증)을 예방하고 장기간의 혈액 투석에서 혈관 접촉 효능의 유지에서 유리할 수 있다. 정맥 혈관계에 관하여, 병인적 혈전 형성은 복부, 무릎 및 엉덩이 외술 후에 하지의 정맥에서 종종 일어난다(심부 정맥 혈전증, DVT). DVT는 추가로 환자가 폐동맥 혈전 색전증에 걸릴 위험을 더 높인다. 전신계의 전염된 혈관내 응혈 이상증(DIC)는 통상적으로 패혈성 쇼크, 특정 바이러스 감염 및 암 도중에 둘모두의 혈관계에서 일어난다. 이 상태는 응고 인자 및 이들의 혈장 억제제의 신속한 소비를 특징으로 하며, 이것은 몇몇 기관계의 미세혈관계 전체에 걸쳐 생명을 위협하는 혈병의 형성을 초래한다. 상기 논의된 지시는 전부는 아니지만 항응고제 요법이 보증되는 몇몇의 가능한 임상적 상황을 포함한다. 이 분야의 경험자들은 급성 또는 만성의 예방적 항응고제 요법을 필요로 하는 환경을 잘 알고 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 인자 Xa의 생리적으로 유해한 과잉과 관련된 질병이 있는 환자의 치료에서 인자 Xa의 생성 또는 생리적 영향을 억제하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 약제학적 용도에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
R1및 R2는 수소이거나 함께 =NR9을 나타내고;
R3는 -CO2R6, -C(O)R6, -CONR6R6, -CH2OR7또는 -CH2SR7이며;
R4는 화학식또는의 그룹이거나,
R4는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며;
R5는 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이며;
R7은 수소, 저급 알킬, 저급 아실, 아로일 또는 헤테로아릴이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이며,
R9는 R10O2C-, R10O-, HO-, 시아노, R10CO-, HCO-, 저급 알킬, 니트로 또는 Y1Y2N-(여기서, R10은 임의로 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이며, Y1및 Y2는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)이고;
A 및 B는 수소이거나 함께 결합을 나타내며;
Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
발명의 상세한 설명
상기에서 사용된 바와 같이, 발명의 설명 전반에 기재된 하기 용어들은 달리 언급하지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해한다.
정의
"환자"는 사람 및 기타의 포유 동물을 포함한다.
"알킬"은 사슬 내에 약 1 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 사슬 내에 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬에 결합된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 사슬 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다. 알킬 그룹은 하나 이상의 할로, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐에 의해 치환될 수 있다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실이 포함된다.
"알케닐"은 사슬 내에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖고 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 사슬 내에 2 내지 약 12개, 보다 바람직하게는 사슬 내에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐에 결합된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 사슬 내에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 의미한다. 알케닐 그룹은 하나 이상의 할로에 의해 치환될 수 있다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐 및 데세닐이 포함된다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 일환식 또는 다환식 환 시스템을 의미한다. 일환식 사이클로알킬 환의 예로는 사이클로펜틸, 플루오로사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다. 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 할로, 메틸렌(H2C=) 또는 알킬에 의해 치환될 수 있다. 다환식 사이클로알킬 환의 예로는 1-데칼린, 아다만트-(1- 또는 2-)일 및 노보닐이 포함된다.
"사이클로알케닐"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖고 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비방향족 일환식 또는 다환식 환 시스템을 의미한다. 일환식 사이클로알케닐 환의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐이 포함된다. 다환식 사이클로알케닐 환의 예로는 노보닐에닐이 포함된다. 사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 할로, 메틸렌(H2C=) 또는 알킬에 의해 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자를 갖는 비방향족 일환- 또는 다환식 환 시스템을 의미한다. 바람직한 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함하고, 환 원자 중 하나는 산소, 질소 또는 황이다. 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 일환 헤테로사이클릴 환로는 피롤, 테트라하이드로티오페닐 및 테트라하이드로티오피라닐이 포함된다. 헤테로사이클릴의 티오 또는 질소 부분은 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수도 있다.
"아릴"은 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 아릴의 예로는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 아릴 그룹 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸이 포함되고, 여기서 "아릴 그룹 치환기"로는 수소, 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 카복시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아랄콕시카보닐, 아실아미노, 아로일아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, Y1Y2N-, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, CO- 또는 Y1Y2NSO2-가 포함되고, 여기서 Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬이다. 바람직한 아릴 그룹 치환기로는 수소, 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아실아미노, 알킬티오, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- 또는 Y1Y2NSO2-가 포함되고, 여기서 Y1및 Y2는 독립적으로 수소 및 알킬이다.
"헤테로아릴"은 환 시스템 내에서 하나 이상의 탄소 원자가 탄소 이외의 원소(들), 예를 들면 질소, 산소 또는 황인 약 5- 내지 약 10원 방향족 일환 또는 다환 탄화수소 환 시스템을 의미한다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 아릴 그룹 치환기에 의해 치환될 수도 있다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴 및 이소퀴놀리닐이 포함된다.
"아르알킬"은 아릴-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬은 상술한 바와 같다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 잔기를 함유한다. 아르알킬 그룹의 예로는 벤질, 2-페네틸 및 나프탈렌메틸이 포함된다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 하이드록시알킬 그룹의 예로는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸이 포함된다.
"아실"은 H-CO- 또는 알킬-CO- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 상술한 바와 같다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 아실 그룹의 예로는 포밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 팔미토일이 포함된다.
"아로일"은 아릴-CO- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 상술한 바와 같다. 예시적 그룹으로는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일이 포함된다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 상술한 바와 같다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시가 포함된다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 상술한 바와 같다. 아릴옥시 그룹의 예로는 페녹시 및 나프톡시가 포함된다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서 아르알킬 그룹은 상술한 바와 같다. 아르알킬옥시 그룹의 예로는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시가 포함된다.
"알킬티오"는 알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 상술한 바와 같다. 알킬티오 그룹의 예로는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오가 포함된다.
"아릴티오"는 아릴-S- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 상술한 바와 같다. 아릴티오 그룹의 예로는 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다.
"아르알킬티오"는 아르알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기서 아르알킬 그룹은 상술한 바와 같다. 아르알킬티오 그룹의 예로는 벤질티오가 포함된다.
"Y1Y2N-"는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹을 의미하며, 여기서 Y1및 Y2는 상술한 바와 같다. 예시적 그룹으로는 아미노(H2N-), 메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노가 포함된다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예로는 메톡시- 및 에톡시카보닐이 포함된다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-CO- 그룹을 의미한다. 아릴옥시카보닐 그룹의 예로는 페녹시- 및 나프톡시카보닐이 포함된다.
"아랄콕시카보닐"은 아르알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 아랄콕시카보닐 그룹의 예로는 벤질옥시카보닐이 포함된다.
"Y1Y2NCO-"는 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹을 의미하고, 여기서 Y1및 Y2는 상술한 바와 같다. 예시적 그룹으로는 카바모일(H2NCO-) 및 디메틸아미노카바모일(Me2NCO-)가 포함된다.
"Y1Y2NSO2-"는 치환되거나 치환되지 않은 설파모일 그룹을 의미하고, 여기서 Y1및 Y2는 상술한 바와 같다. 예시적 그룹으로는 아미노설파모일(H2NSO2-) 및 디메틸아미노설파모일(Me2NSO2-)가 포함된다.
"아실아미노"는 아실-NH- 그룹을 의미하고, 여기서 아실은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"아로일아미노"는 아로일-NH- 그룹을 의미하고, 여기서 아로일은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"알킬설포닐"은 알킬-SO2- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다.
"알킬설피닐"은 알킬-SO- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다.
"아릴설포닐"은 아릴-SO2- 그룹을 의미한다.
"아릴설피닐"은 아릴-SO- 그룹을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, 더욱 바람직한 것은 플루오로 또는 클로로이다.
"프로드럭"은 그 자체가 생물학적 활성을 갖거나 갖지 못하지만 신진 대사, 가용매 분해 또는 기타의 생리적 수단에 의해 생물학적 활성의 화학 물질로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다.
바람직한 실시양태
본 발명의 바람직한 실시 양태는 인자 Xa의 생성을 억제함으로써 조절될 수 있는 질병이 있는 환자에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것인 상기 질병의 치료 방법이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1및 R2가 함께 =NH를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R3가 -CO2R6, -CH2OR7또는 -CH2SR7인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 n이 1인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 R3가 -CO2R6이고, R6가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 R3가 -CH2OR7또는 -CH2SR7이고, R7이 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 R1및 R2가 함께 =NH이고, 프로필 잔기에의 페닐 잔기의 결합 위치에 대해 메타 위치에 페닐 잔기 상의 아미노이미노메틸을 형성하는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 Ar이 임의 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 Ar이 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 R5가 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 비페닐, 임의 치환된 나프틸, 또는 임의 치환된 헤테로비페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 R10이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 범위 내에는 R1및 R2가 함께 =NR9를 나타내고, 여기서 R9는 R10O2C-, R10O-, 시아노, R10CO-, 임의 치환된 저급 알킬, 니트로 또는 Y1Y2N-인 화합물이 포함된다. 이러한 유도체는 인자 Xa의 생성을 억제함으로써 조절될 수 있는 질병이 있는 환자를 치료하는 데에 유용한 생물학적 활성의 화합물을 구성하거나, 생리적 조건하에서 이러한 생물학적 활성의 화합물을 형성하는 전구체로서 작용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 다음으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 이제까지 사용되거나 문헌에 기재된 방법을 의미하는 공지 방법의 응용 또는 개조, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 A는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 데에 사용되는 중간체를 제조하기 위한 일반적 방법을 예시한다.
반응식 B는 반응식 A에 따라 제조된 중간체를 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로 전환시키기 위한 일반적 방법을 예시한다.
반응식 C는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들 사이의 상호전환을 행하기 위한 일반적 방법을 예시한다.
추가로, R3이 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물은 알코올을 알킬 또는 아릴 설포닐 할라이드로 처리하고 알킬 또는 아릴 설포네이트를 NaSH로 치환시킴으로써 상응하는 티올메틸 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 후, 티올메틸 화합물을 알킬화 또는 아실화하여 본 발명의 범위에 속하는 기타의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 D는 니트릴 중간체를 화학식 I의 화합물로 전환하기 위한 일반적 방법, 및 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들 사이의 상호전환을 행하기 위한 추가의 일반적 방법을 예시한다.
반응식 E는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들 사이의 상호전환을 행하기 위한 추가의 일반적 방법을 예시한다.
반응식 F는 화학식 I의 R4가 임의 치환된 페네틸인 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법을 예시한다.
반응식 G는 화학식 I의 R4가 메틸인 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법을 예시한다.
화학식 I의 특정 화합물은 이성질체, 예를 들면 기하 이성질체(예: E 또는 Z 이성질체), 및 광학 이성질체(예: R 또는 S 배위)를 나타낼 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 기하 이성질체는 알케닐 잔기를 갖는 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 형태를 포함한다. 화학식 I에서 개별 기하 이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다.
이러한 이성질체는 공지 방법의 응용 또는 개조, 예를 들면 크로마토그래피 기술 및 재결정 기술에 의해 이들의 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 이들은 예를 들면 본 명세서에 설명된 방법의 응용 또는 개조에 의해 이들의 중간체의 적합한 이성질체로부터 별개로 제조된다.
본 발명의 화합물은 유리된 염기 또는 산의 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태에서 유용하다. 모든 형태는 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물이 염기성 잔기로 치환되는 경우에는, 산 부가염이 형성되고 이것은 단지 사용하기에 보다 편리한 형태이며, 실제로 염 형태의 사용은 본질적으로 유리된 염기 형태의 사용과 같은 것이다. 산 부가염을 제조하는 데에 사용될 수 있는 산으로는 바람직하게는 유리 염기와 혼합될 때에 약제학적으로 허용되는 염, 즉 그의 음이온이 염의 약제학적 투여량에서 환자에 대해 비독성이어서 음이온에 기인하는 부작용에 의해 유리 염기내의 고유의 인자 Xa의 유리한 억제 효과가 손상되지 않는 염을 생성하는 것들이 포함된다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 특정한 염 자체를 단지 중간체 생성물로서만 원할 경우, 예를 들어 염이 단지 정제 및 동정의 목적으로 형성되거나, 이온 교환법에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 데에 중간체로서 사용될 때에도 모든 산 부가염은 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범위 내의 약제학적으로 허용되는 염은 다음과 같은 산으로부터 유래된 것들이다: 염산, 황산, 인산 및 설팜산과 같은 광산; 및 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산 등과 같은 유기산. 상응하는 산 부가염은 각각 다음의 것들로 이루어진다: 할로겐산염, 예를 들면, 염산염 및 브롬화수소산염, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 메틸렌-비스-B-하이드록시나프탈로에이트, 겐티세이트, 메실레이트, 이세티오네이트 및 디-p-톨루오일타르타레이트메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 공지 방법의 응용 또는 개조에 의해 유리 염기와 적합한 산의 반응에 의해 제조된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 적합한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알코올 용액 또는 기타의 적합한 용매에 용해시키고 용액을 증발시켜서 염을 단리하거나, 또는 유리 염기와 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써(이 경우에는 염을 직접 분리하거나 용액의 농축에 의해 얻을 수 있다) 제조된다.
본 발명의 화합물의 산 부가염은 공지 방법의 응용 또는 개조에 의해 염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모 화합물은 알칼리, 예를 들면 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 이들의 산 부가염으로부터 재생될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산성 잔기로 치환된 경우에, 염기 부가염이 형성될 수 있고 이것은 단지 사용하기에 보다 편리한 형태이며, 실제로 염 형태의 사용은 본질적으로 유리된 산 형태의 사용과 같은 것이다. 염기 부가염을 제조하는 데에 사용될 수 있는 염기로는 바람직하게는 유리된 산과 혼합될 때에 약제학적으로 허용되는 염, 즉 그의 양이온이 염의 약제학적 투여량에서 동물 유기체에 대해 비독성이어서 양이온에 기인하는 부작용에 의해 유리된 산 내의 고유의 인자 Xa의 유리한 억제 효과가 손상되지 않는 염을 생성하는 것들이 포함된다. 본 발명의 범위 내에서 예를 들어 알칼리 및 알칼리 토금속 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염은 다음과 같은 염기로부터 유래된 것들이다: 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록시드 등.
본 발명의 화합물의 금속염은 선택된 금속의 수화물, 수산화물, 탄산염 또는 유사한 반응성 화합물을 수성 또는 유기 용매 중에서 유리 산 형태의 화합물과 접촉시켜서 얻을 수 있다. 사용되는 수성 용매는 물일 수 있거나, 물과 유기 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 아세톤과 같은 케톤, 테트라하이드로푸란과 같은 지방족 에테르, 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르와의 혼합물일 수 있다. 이러한 반응은 보통 주위 온도에서 수행되지만, 필요에 따라 가열 하에 수행될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 아민염은 아민을 수성 또는 유기 용매 중에서 유리 산 형태의 화합물과 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 적합한 수성 용매로는 물 및 물과 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴 또는 아세톤과 같은 케톤과의 혼합물이 포함된다. 아미노산 염은 이와 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염기 부가염은 공지 방법의 응용 또는 개조에 의해 염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모 화합물은 산, 예를 들면 염산으로 처리함으로써 이들의 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다.
당업자에게 자명한 바와 같이, 본 발명의 화합물중 일부는 안정한 염을 형성하지 않는다. 그러나, 산 부가염은 질소-함유 헤테로아릴 그룹을 갖고/갖거나 치환기로서 아미노 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물에 의해 형성되는 것으로 보인다. 본 발명의 화합물의 바람직한 산 부가염은 산에 불안정한 그룹을 갖지 않는 것들이다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 활성 화합물로서 유용할 뿐만 아니라, 예를 들면 당업자에게 주지된 기술에 의해 염 및 모 화합물, 부산물 및/또는 출발 물질 사이의 용해도 차이를 이용함으로써 화합물의 정제의 목적에도 유용하다.
출발 물질 및 중간체는 공지 방법의 응용 또는 개조, 예를 들면 참조예에 기재된 바와 같은 방법 또는 이들의 명백한 화학적 등가물, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된다.
본 발명을 추가로 예시하지만 본 발명에 따른 화합물의 제조를 예시하는 하기 예시적 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
핵 자기 공명 분광계(NMR)에서 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 ppm 단위로 표시한다. 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다: s=단일선; d=이중선; t=삼중선; m=다중선; dd=이중선의 이중선, ddd=이중선의 이중선의 이중선; dt=삼중선의 이중선, b=폭넓음.
실시예 1
화합물 1
실온에서 N2하에 건조 THF 100㎖ 중의 3-시아노벤즈알데히드(20g; 153mmol)의 교반된 용액에 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(61.2g; 183mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시킨 후 진공 중에서 농축시킨다. 조 잔류물을 크로마토그래피(40% EtAc:헥산)하여 27.3g(96%)의 아크릴레이트 1을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 7.43-7.8(m, 5H), 6.47(d, J=12Hz, 1H), 3.8(s, 3H).
실시예 2
화합물 2
EtOH 150㎖ 중의 화합물 1(27.33g)의 교반된 용액에 10% Pd/CaCO32g을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 파아르 진탕기 상에서 45 PSI H2하에 수소 첨가한다. 이 후, 혼합물을 셀라이트의 충전물을 통해 여과하고, 여과물을 진공 중에서 농축시켜 26.93g(98%)의 화합물 2를 투명한 유상물로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 7.33-7.72(m, 4H), 3.66(s, 3H), 2.97(t, J=7.8Hz, 2H), 2.62(t, J=7.8Hz, 2H).
실시예 3
화합물 3
실온에서 THF:MeOH(2:1) 200㎖ 중의 화합물 2(16.8g; 89mmol)의 교반된 용액에 10N NaOH 용액 9㎖를 적가한다. 2시간 후, 대부분의 용매를 진공 중에서 제거하고 5N HCl 30㎖를 첨가한다. 생성된 혼합물을 EtAc로 수차례 추출한다. 합친 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜서 9.8g(63%)의 순수한 산 3을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 7.35-7.55(m, 4H), 2.98(t, J=7.9Hz, 2H), 2.7(t, J=7.9Hz, 2H).
실시예 4
화합물 4
실온에서 N2하에 건조 CH2Cl2중의 카복실산 3(8.2g; 47mmol) 및 DMF(0.5㎖)의 교반된 용액에 염화옥살릴(6.1㎖; 70mmol)을 첨가한다. 1시간 후, 기체 방출이 멈추고 용매 및 과량의 염화옥살릴을 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 건조 CH2Cl2100㎖ 중에 재용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 머캅토피리딘(5.6g; 50mmol)을 첨가한 후 트리에틸아민(7.9㎖; 56mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH로 세척한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(용리액=50% EtAc:헥산)하여 5.12g(84%)의 티오에스테르 4를 황색 유상물로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 8.63(d, J=9Hz, 1H), 7.7-7.8(m, 1H), 7.27-7.62(m, 6H), 3.05(s, 4H).
실시예 5
화합물 5
0℃에서 N2하에 CH2Cl2200㎖ 중의 신남알데히드(10.2㎖; 81mmol) 및 p-아니시딘(10g; 81mmol)의 교반된 용액에 MgSO4(19.55g; 162mmol)을 첨가한다. 4시간 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜서 18.87g(98%)의 이민 화합물 5를 황갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 8.28(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.38(m, 3H), 7.2(m, 2H), 7.12(m, 2H), 6.93(m, 2H), 3.82(s, 3H).
실시예 6
화합물 6
-78℃에서 N2하에 건조 CH2Cl2(120㎖) 중의 티오에스테르 5(7g; 26mmol)의 교반된 용액에 TiCl4용액(CH2Cl2중의 1M 용액 26.1㎖)을 첨가한다. 15분 후, 트리에틸아민(3.6㎖; 26mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1/2시간 동안 교반시킨 후, 이민 1의 용액(4.42g; CH2Cl220㎖ 중의 19mmol)을 적가한다. 이 후, 혼합물을 0℃까지 승온시킨다. 이 온도에서 1.5시간 후, 혼합물을 NaHCO3포화 용액으로 급냉시키고 물로 분배시킨다. 유기층을 1N NaOH로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 중에서 농축시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(용리액=40% EtAc;헥산)하여 트랜스-/시스-b-락탐 6a 및 6b의 5:1 혼합물 2.42g(32%)을 검으로서 수득한다.
주요부, 트랜스-이성질체 6a
1H NMR(CDCl3, d): 7.2-7.6(m, 11H), 6.8(d, J=11Hz, 2H), 6.65(d, J=15.8Hz, 1H), 6.2(dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 4.32(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3-3.42(m, 3H).
실시예 7
화합물 7
-20℃에서 THF/CH3CN(1/3) 60㎖ 중의 화합물 6a, 6b(1.5g; 3.8mmol)의 교반된 용액에 질산제이세륨암모늄(CAN, 3.13g; 물 10㎖ 중의 5.7mmol)의 용액을 첨가한다. 15분 후, 물 5㎖ 중의 또다른 CAN 1.5g을 첨가한다. 추가로 30분 후, 혼합물을 NaHCO3포화 용액으로 급냉시키고 실온이 되게 한다. 생성된 현탁액을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 CH2Cl2(총 약 200㎖)로 수차례 세척한다. 여과물 층을 분리하고 유기층을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 진공 중에서 농축시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(용리액=60% EtAc:헥산)하여 85㎎의 시스-7b 및 트랜스-7a 이성질체의 혼합물과 함께 476㎎(43%)의 순수한 트랜스-이성질체 7a를 수득한다.
주요부, 트랜스-이성질체 7a
1H NMR(CDCl3, d): 7.17-7.65(m, 9H), 6.52(d, J=15.8Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 6.14(dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 3.97(m, 1H), 3-3.33(m, 3H).
소수부, 시스-이성질체 7b
1H NMR(CDCl3, d): 7.21-7.52(m, 9H), 6.62(d, J=15.8Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 6.1(dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 4.46(m, 1H), 3.7(m, 1H), 3.02-3.17(m, 1H), 2.8-2.93(m, 1H).
실시예 8
화합물 8
실온에서 N2하에 건조 CH2Cl2중의 트랜스-b-락탐 7a의 교반된 용액에 트리에틸아민(4.04㎖; 29mmol)을 적가한다. 이 후, 염화비페닐카보닐(5.05g; 23.2mmol)을 첨가한 후 DMAP(50㎎)을 첨가한다. 30분 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 1N HCl로 세척한다. 이어서, 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(용리액=30% EtAc:헥산)하여 2.19g(81%)의 생성물 8을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 8.06(m, 2H), 7.2-7.75(m, 16H), 6.67(d, J=15.8Hz, 1H), 6.23(dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 4.63(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.1-3.3(m, 2H).
실시예 9
화합물 9
실온에서 THF 50㎖ 중의 b-락탐 8(2.19g; 4.7mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH 용액(13.6㎖)를 적가한다. 2시간 후, 대부분의 THF를 진공 중에서 제거하고 1N HCl 20㎖를 첨가한다. 생성된 혼합물을 EtAc로 추출한다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공 중에서 농축시킨다. 조생성물을 RPHPLC(CH3CN:물, 0.1% TFA, 40∼100 구배)에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획들을 동결 건조시켜서 1.1g(50%)의 카복실산 9를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 7.18-7.97(m, 18H), 6.61(d, J=15.8Hz, 1H), 6.2(dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 5.14(m, 1H), 3-3.22(m, 3H).
실시예 10
화합물 10
실온에서 건조 MeOH 3㎖ 중의 카복실산 9(105㎎; 0.22mmol)의 교반된 용액에 분자체(약 50㎎)을 첨가한다. 이 후, 기체상 HCl을 약 2분간 버블링한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시킨 후 N2스트림 하에 농축시킨다. 그런 후, MeOH 중의 NH3의 용액(7N 용액 3㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 RPHPLC(CH3CN:물, 0.1% TFA, 40∼100 구배)에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획들을 동결 건조시켜서 73㎎(53%)의 생성물 10을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 8.7 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=9Hz, 2H), 7.78 (d, J=9Hz, 2H), 7.75-7.21 (m, 14H), 6.67 (d, J=16.1Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16.1, 7.8Hz, 1H), 4.98 (dd, J=16.1, 7.8Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 2H).
실시예 11
화합물 11
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 염화벤조일을 사용한다. 최종 생성물 11을 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(MeOH-d6, d): 8.61 (d, J=11.3Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.15-7.67 (m, 14H), 6.67 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.3 (dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.1 (m, 2H).
실시예 12
화합물 12
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 o-톨루오일 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 12를 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.3 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.7 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.7 (d, J=8Hz, 2H), 7.6 (d, J=9Hz, 2H), 7.2-7.6 (m, 12H), 6.9 (d, J=8Hz, 1H), 6.6 (d, J=15Hz, 1H), 6.35 (dd, J=15.6Hz, 1H), 4.9 (dd, J=15.6Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.8-3 (m, 1H), 2.3 (s, 3H).
실시예 13
화합물 13
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 m-톨루오일 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 13을 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.3 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.7 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.7 (d, J=8Hz, 2H), 7.6 (d, J=9Hz, 2H), 7.2-7.6 (m, 12H), 6.9 (d, J=8Hz, 1H), 6.6 (d, J=15Hz, 1H), 6.35 (dd, J=15.6Hz, 1H), 4.9 (dd, J=16.6Hz, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.8-3 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
실시예 14
화합물 14
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 4'-에틸-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 14를 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.3 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.9 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.2 (d, J=8Hz, 2H), 8 (d, J=9Hz, 2H), 7.4-7.9 (m, 12H), 7.2 (d, J=8Hz, 1H), 6.9 (d, J=15Hz, 1H), 6.6 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.2 (dd, J=16, 6Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.85 (q, 2H), 1.4 (t, 3H).
실시예 15
화합물 15
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 3',4'-디메톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 15를 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.9 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.1 (d, J=8Hz, 2H), 7.9 (d, J=9Hz, 2H), 7.8 (s, 2H), 7.4-7.7 (m, 11H), 7.25 (d, J=8Hz, 1H), 6.6 (d, J=15Hz, 1H), 6.4 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 4 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H).
실시예 16
화합물 16
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 4-(2'-피리딜)벤조일 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 16을 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.9 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (d, J=8Hz, 2H), 8.3 (d, J=9Hz, 1H), 8.1 (d, J=8Hz, 2H), 7.9 (s, 2H), 7.4-7.8 (m, 10H), 7.4 (d, J=8Hz, 1H), 6.9 (d, J=15Hz, 1H), 6.6 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.2 (dd, J=16, 6Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H).
실시예 17
화합물 17
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 4-(3'-피리딜)벤조일 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 17을 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.9 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.2 (d, J=8Hz, 2H), 8.1 (d, J=9Hz, 2H), 8 (d, J=8Hz, 1H), 7.9 (s, 2H), 7.4-7.8 (m, 9H), 7.4 (d, J=8Hz, 1H), 6.9 (d, J=15Hz, 1H), 6.6 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.2 (dd, J=16.6Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H).
실시예 18
화합물 18
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 4-(4'-피리딜)벤조일 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 18을 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 9 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.2 (s, 4H), 7.8 (s, 2H), 7.5-7.8 (m, 11H), 7.4 (d, J=8Hz, 1H), 6.9 (d, J=15Hz, 1H), 6.6 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.2 (dd, J=16, 6Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H).
실시예 19
화합물 19
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 2'-메틸-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 19를 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.25 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.86 (d, J=8Hz, 2H), 7.61 (d, J=8Hz, 2H), 7.6-7.12 (m, 13H), 6.67 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.42 (dd, J=15.9, 7.8Hz, 1H), 5.0 (dd, J=16.7, 9Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.3-3.15 (m, 1H), 3.11-2.9 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
실시예 20
화합물 20
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 3'-메틸-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 20을 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.25 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.9 (d, J=9Hz, 1H), 7.75 (d, J=9Hz, 1H), 7.68-7.15 (m, 13H), 6.68 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.4 (dd, J=15.9, 7.8Hz, 1H), 5.0 (dd, J=16.7, 9Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
실시예 21
화합물 21
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 2'-메톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 21을 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.25 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.76 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.5Hz, 2H), 7.65-6.95 (m, 15H), 6.64 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.4 (dd, J=15.9, 7.8Hz, 1H), 4.99 (dd, J=16, 7.9Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.3-3.17 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 2H).
실시예 22
화합물 22
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 3'-메톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 22를 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.23 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.9 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.68-7.18 (m, 12H), 6.96 (dd, J=9.6, 2Hz, 1H), 6.64 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.39 (dd, J=15.9, 7.8Hz, 1H), 4.98 (dd, J=16, 7.9Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 2H).
실시예 23
화합물 23
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 2-나프틸카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 23을 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.83 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.08-7.85 (m, 4H), 7.68-7.2 (m, 12H), 6.68 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.43 (dd, J=15.8, 7.8Hz, 1H), 5.03 (dd, J=15.8, 7.8Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.28-3.2 (m, 1H), 3.13-2.95 (m, 2H).
실시예 24
화합물 24
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 1-나프틸카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 24를 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.27 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.88 (d, J=8.67Hz, 1H), 8.18-8.07 (m, 1H), 8.05-7.9 (m, 2H), 7.7-7.2 (m, 13H), 6.73 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.4 (dd, J=15.9H, 7.8Hz, 1H), 5.07 (dd, J=16, 7.9Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.12-2.95 (m, 2H).
실시예 25
화합물 25
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 3'-에틸-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 25를 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.25 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.88 (d, J=9Hz, 2H), 7.76 (d, J=9Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55-7.15 (m, 11H), 6.66 (d, J=16Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16, 7.8Hz, 1H), 4.96 (dd, J=16, 7.8Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.3-3.18 (m, 1H), 3.1-2.88 (m, 2H), 2.67 (q, J=8.5Hz, 2H), 1.22 (t, J=8.5Hz, 3H).
실시예 26
화합물 26
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 4'-메톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 26을 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.23 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.72-7.22 (m, 11H), 7.03 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.64 (d, J=16.1Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16.1, 7.9Hz, 1H), 4.97 (dd, J=16.1, 7.9Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H).
실시예 27
화합물 27
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 2',4'-디메톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 27을 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.63 (d, J=9Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.68-7.15 (m, 14H), 6.72-6.52 (m, 1H), 6.45-6.3 (m, 1H), 5.04-4.9 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.08-2.85 (m, 2H).
실시예 28
화합물 28
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 2'-에틸-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 28을 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.25 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.78 (d, J=9Hz, 2H), 7.68-7.08 (m, 15H), 6.65 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.38 (dd, J=15.9, 7.8Hz, 1H), 5.0 (dd, J=16, 7.9Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.52 (q, J=9.6Hz, 2H), 0.98 (t, J=9.6Hz, 3H).
실시예 29
화합물 29
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 4'-메틸-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 29를 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.22 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.85 (d, J=9Hz, 2H), 7.75 (d, J=9Hz, 2H), 7.65-7.2 (m, 13H), 6.65 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.39 (dd, J=15.9, 7.8Hz, 1H), 4.99 (dd, J=16, 7.9Hz, 1H), 3.46 (s 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 30
화합물 30
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 3'-에톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 30을 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.22 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.7 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.88 (d, J=9Hz, 2H), 7.76 (d, J=9Hz, 2H), 7.68-7.12 (m, 12H), 6.98-6.85 (m, 1H), 6.67 (d, J=16Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16, 7.8Hz, 1H), 5.01 (dd ,J=16, 7.8Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.08-2.89 (m, 2H), 1.32 (t, J=7.5Hz, 2H).
실시예 31
화합물 31
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 4'-에톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 31을 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.26 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.86 (d, J=9Hz, 2H), 7.72 (d, J=9Hz, 2H), 7.7-7.22 (m, 11H), 7.01 (d, J=10.4Hz, 2H), 6.64 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.38 (dd, J=15.9, 7.8Hz, 1H), 4.98 (dd, J=16, 7.8Hz, 1H), 4.06 (q, J=8.2Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.3-3.18 (m, 1H), 3.08-2.85 (m, 2H), 1.32 (t, J=8.2hz, 3H).
실시예 32
화합물 32
이 화합물은 이민 5 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 2'-에톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용한다. 최종 생성물 32를 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.85 (d, J=9Hz, 2H), 7.6 (d, J=9Hz, 2H), 7.59-6.95 (m, 13H), 6.65 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.39 (dd, J=15.9, 7.8Hz, 1H), 4.98 (dd, J=16, 7.8Hz, 1H), 4.03 (q, J=8.1Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.1-2.88 (m, 2H), 1.24 (t, J=8.1Hz, 3H).
실시예 33
화합물 33
실온에서 CH2Cl2200㎖ 중의 2-나프트알데히드(20g; 0.13mol)의 교반된 용액에 p-아니시딘(15.8g; 0.13mol)을 첨가한 후 무수 황산마그네슘(16.9g; 0.14mol)을 첨가한다. 3.5시간 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여 31.5g(92%)의 이민 33을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 8.64 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.78-7.98 (m, 3H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 3.83 (s, 3H).
실시예 34
화합물 34
상기 화합물 33에 기재된 바와 같이 트랜스-3-(2'-나프틸)아크롤레인, p-아니시딘 및 무수 황산마그네슘을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3, d): 8.35 (d, J=9Hz, 1H), 7.78-7.9 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
실시예 35
화합물 35
상기 화합물 33에 기재된 바와 같이 트랜스-3-(4'-비페닐)아크롤레인, p-아니시딘 및 무수 황산마그네슘을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3, d): 8.33 (d, J=9Hz, 1H), 7.2-7.68 (m, 13H), 6.9 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
실시예 36
화합물 36
상기 화합물 33에 기재된 바와 같이 4-비페닐카복스알데히드, p-아니시딘 및 무수 황산마그네슘을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3, d): 8.52 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.62-7.73 (m, 4H), 7.35-7.52 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
실시예 37
화합물 37
이 화합물은 이민 33 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 염화벤조일을 사용한다. 최종 생성물 37을 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(MeOH-d4, d): 9.01 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.77-7.98 (m, 6H), 7.43-7.67 (m, 9H), 5.53 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 2.81 (m, 1H).
실시예 38
화합물 38
이 화합물은 이민 34 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 염화벤조일을 사용한다. 최종 생성물 38을 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.27 (s, 2H), 9.1 (s, 2H), 8.72 (d, 1H), 7.4-7.95 (m, 16H), 6.86 (d, J=18Hz, 1H), 6.54 (dd, J=10, 6Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.04 (m, 2H).
실시예 39
화합물 39
이 화합물은 이민 35 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 염화벤조일을 사용한다. 최종 생성물 39를 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.25 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 8.74 (d, 1H), 7.30-8 (m, 22H), 6.23 (d, J=18Hz, 1H), 6.47 (dd, J=18, 6Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.03 (m, 2H).
실시예 40
화합물 40
이 화합물은 이민 36 및 티오에스테르 4로부터 출발하여 상기 화합물 10과 유사한 방법으로 제조된다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신에 염화벤조일을 사용한다. 최종 생성물 40을 역상 HPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하고 동결 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.23 (s, 2H), 9.05 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 7.38-7.8 (m, 18H), 5.35 (t, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H).
실시예 41
화합물 41
0℃에서 N2하에 건조 THF 중의 카복실산 9(980㎎; 2mmol) 및 트리에틸아민(0.44㎖; 3.2mmol)의 교반된 용액에 i-부틸클로로포르메이트(0.39㎖; 3mmol)을 적가한다. 15분 후, 붕수소화나트륨(153㎎; 물 5㎖ 중의 4mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온까지 승온시킨다. 1시간 후, 대부분의 THF를 진공 중에서 제거시킨다. 이 후, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(용리액=35% EtAc:헥산)에 의해 정제하여 720㎎(76%)의 알코올 41을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 7.92 (d, J=9Hz, 2H), 7.2-7.72 (m, 16H), 6.67 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.27 (dd, J=15.5, 7.8Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.82-3.03 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
실시예 42
화합물 42
실온에서 건조 MeOH 3㎖ 중의 알코올 41(106㎎; 0.22mmol)의 교반된 용액에 분자체(약 50㎎)을 첨가한다. 이어서, 기체상 HCl을 약 2분간 버블링한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시킨 후 N2스트림 하에 농축시킨다. 그런 후, MeOH 중의 NH3의 용액(7N 용액 3㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 RPHPLC(CH3CN:물, 0.1% TFA, 40∼100 구배)에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획들을 동결 건조시켜서 29㎎(22%)의 생성물 42를 트리플루오로아세테이트염으로서 수득한다.
실시예 43
화합물 43
0℃에서 N2하에 2:1 THF:DMF 2㎖ 중의 알코올 화합물(88㎎; 0.2mmol)의 교반된 용액에 NaH(60% 분산액 15㎎; 0.4mmol)을 첨가한다. 15분 후, 요오드화메틸(0.02㎖; 0.3mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 2시간 후, 혼합물을 NaHCO3포화 용액으로 급냉시킨다. 대부분의 THF를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출한다. 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(용리액=35% EtAc:헥산)에 의해 정제하여 34㎎의 회수된 알코올 41과 함께 21㎎(23%)의 생성물 43을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 7.93 (d, J=9.3Hz, 2H), 7.15-7.83 (m, 16H), 6.57 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.22 (dd, J=15.8, 6.8Hz, 1H), 5 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.87-3.03 (m, 2H), 2.12 (m, 1H).
실시예 44
화합물 44
2:1 피리딘:Et3N 1.5㎖ 중의 화합물 43(20㎎; 0.04mmol)의 교반된 용액에 약 1분간 H2S를 버블링한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시킨 후 N2스트림 하에 농축시키고, 이어서 CH2Cl22㎖에 넣는다. 요오드화메틸(1㎖)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 그런 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 MeOH 2㎖에 넣고 NH4OAc(30㎎)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후 냉각시킨다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 RPHPLC(CH3CN:H2O, 0.1% TFA, 40 내지 100% CH3CN 구배)에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획들을 동결 건조시켜서 13㎎(51%)의 생성물 44를 트리플루오로아세테이트염으로서 수득한다.
1H NMR(MeOH-d4, d): 8.47 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.95 (d, J=8Hz, 2H), 7.78 (d, J=8Hz, 2H), 7.17-7.73 (m, 14H), 6.55 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.31 (dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.7 (dd ,J=9.5, 3.1Hz, 1H), 3.47 (dd, J=9.5, 3.1Hz, 1H), 3 (d, J=7.9Hz, 2H), 2.35 (m, 1H).
실시예 45
화합물 45
알코올 41(480㎎; 1mmol), 피리딘(0.40㎖; 4.9mmol) 및 아세트산 무수물(0.12㎖; 1.2mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 다음 날, 3방울의 피리딘 및 아세트산 무수물을 첨가한다. 다음 날, 반응은 완결되지 않고 DMAP 4㎎을 첨가한다. 1시간 후, 반응은 TLC에 의해 완결된다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 0.1N HCl 용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜서 520㎎의 생성물 45를 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 7.98 (d, J=8Hz, 2H), 7.73 (d, J=8Hz, 2H), 7.67 (d, J=8Hz, 2H), 7.17-7.58 (m, 12H), 6.94 (d, 1H), 6.55 (d, J=18Hz, 1H), 6.21 (dd, J=18, 5Hz, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 2.68-2.97 (m, 2H), 2.51 (m, 1H).
실시예 46
화합물 46
화합물 43의 화합물 44로의 전환에서 설명한 순서로 황화수소/요오드화메틸:아세트산암모늄을 사용하여 화합물 45를 상응하는 아미딘 46으로 전환시킨다. 생성물 46을 RPHPLC에 의해 정제하고 그의 트리플루오로아세테이트염으로서 단리한다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.31 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 8.7 (d, 1H), 7.18-8 (m, 18H), 6.6 (d, J=18Hz, 1H), 6.40 (dd, J=18, 6Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.93 (s, 3H).
실시예 47
화합물 47
화합물 43의 화합물 44로의 전환에서 설명한 순서로 황화수소:요오드화메틸:아세트산암모늄을 사용하여 카복실산 9를 그의 상응하는 아미딘 47로 전환시킨다. 생성물 47을 RPHPLC에 의해 그의 트리플루오로아세테이트염으로서 단리한다.
1H NMR(MeOH-d4, d): 8 (d, J=9Hz, 2H), 7.82 (d, J=9Hz, 2H), 7.22-7.77 (m, 14H), 6.73 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.4 (dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.08-3.45 (m, 3H).
실시예 49
화합물 49
실온에서 N2하에 건조 CH2Cl25㎖ 중의 카복실산 48(120㎎; 0.29mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.05㎖; 0.38mmol)을 첨가한다. 이소-프로필 클로로포르메이트(톨루엔 중의 1M 용액 0.38㎖)를 적가한다. 30분 후, DMAP(18㎎; 0.15mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 더 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 1N HCl로 세척한다. 이 후, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(용리액=40% EtAc:헥산)하여 44㎎(33%)의 상응하는 이소프로필 에스테르를 수득한다. 그런 후, 이 화합물을 화합물 43의 화합물 44로의 전환에서 설명한 바와 같이 황화수소:요오드화메틸:아세트산암모늄 공정을 통해 상응하는 아미딘 49로 전환시킨다. 생성물 49를 RPHPLC에 의해 정제하고 그의 트리플루오로아세테이트염으로서 단리한다.
1H NMR(MeOH-d4, d): 8.6 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.85 (d, J=8Hz, 2H), 7.16-7.7 (m, 12H), 6.69 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.32 (dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 1.07 (d, J=6Hz, 3H), 0.97 (d, J=6Hz, 3H).
실시예 50
화합물 50
이 화합물은 화합물 43의 화합물 44로의 전환에서 설명한 순서로 황화수소:요오드화메틸:아세트산암모늄을 사용하여 화합물 48을 상응하는 아미딘으로 전환시킴으로써 제조된다. 생성물 50을 RPHPLC에 의해 정제하고 그의 트리플루오로아세테이트염으로서 단리한다.
1H NMR(MeOH-d4, d): 8.6 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.85 (d, J=8Hz, 2H), 7.16-7.7 (m, 12H), 6.69 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.32 (dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 1.07 (d, J=6Hz, 3H), 0.97 (d, J=6Hz, 3H).
실시예 51
화합물 51
실온에서 EtOH 3㎖ 중의 카복실산 50(96㎎; 0.18mmol)의 교반된 용액에 HCl을 약 3분간 버블링한다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시킨 후 주말에 걸쳐 냉장고(0℃)에 저장한다. 그런 후, 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 RPHPLC로 정제한다. 생성물 51을 그의 트리플루오로아세테이트염으로서 단리한다.
1H NMR(MeOH-d4, d): 8.63 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.84 (d, J=8Hz, 2H), 7.16-7.68 (m, 12H), 6.68 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.32 (dd, J=15.9, 7.9Hz, 1H), 5 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.07 (d, J=7.9Hz, 2H), 1.05 (t, 3H).
실시예 52
화합물 52
EtAc(2㎖):EtOH(5㎖) 중의 화합물 및 10% Pd/C(25㎎)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 45 PSI H2하에 수소 첨가한다. 이 후, 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고 여액을 농축시킨다. 조생성물을 RPHPLC(CH3CN:물; 0.1% TFA, 10∼100% CH3CN 구배)로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획들을 동결 건조시켜서 21㎎의 생성물 52를 수득한다.
1H NMR(MeOH-d4, d): 8.27 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.43-7.65 (m, 7H), 7.09-7.27 (m, 5H), 4.35 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.95-3.15 (m, 3H), 2.54-2.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H).
화합물 10의 분해
라세미체 화합물 10(약 650㎎, 도시된 예정 syn-입체화학을 갖는 단일 디아스테레오머)을 예비 HPLC(Chiralpak AD 칼럼, 50㎜ ID x 500㎜, 15미크론)를 사용하여 그의 두가지 에난티오머 53(나중에 용리되는 이성질체) 및 54(먼저 용리되는 이성질체)로 분해한다. 이동상은 0.1% TFA를 갖는 헵탄(A) 및 0.1% TFA를 갖는 i-프로판올(B), 이소크래틱 20% A, 80% B(유량=200㎖/분)이다. 나중에 용리되는 이성질체를 진공 중에서 농축함으로써 단리한다. 수득량은 180㎎이다. 에난티오머 53의 %ee는 분석적 HPLC(Chiralpak AD)에 의해 100%인 것으로 밝혀진다. 생성물 53 및 54에 대한1H NMR 분광계는 동일하다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 8.7 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=9Hz, 2H), 7.78 (d, J=9Hz, 2H), 7.75-7.21 (m, 14H), 6.67 (d, J=16.1Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16.1, 7.8Hz, 1H), 4.98 (dd, J=16.1, 7.8Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 2H).
실시예 55
화합물 55
에틸 아세테이트를 사용하지 않은 것을 제외하고는 화합물 52에서와 같은 방법으로 화합물 53(나중에 용리되는 에난티오머)의 수소 첨가를 수행한다. 생성물을 RPHPLC (CH3CN:물; 0.1% TFA, 40∼100% CH3CN)로 정제하고, 생성물 55를 트리플루오로아세테이트염으로서 단리한다.
1H NMR(MeOH-d4, d): 8.3 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.07-7.8 (m, 16H), 4.37 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.97-3.17 (m, 3H), 2.57-2.77 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
실시예 56
화합물 56
-20℃에서 건조 테트라하이드로푸란 80㎖ 중의 N-α-Boc-D-페닐알라닌(38mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린(38mmol)을 단번에 첨가한 후 유사한 방식으로 이소부틸 클로로포르메이트(38mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 -20℃에서 10분간 교반시키고, 0℃에서 미리 형성된 디아조메탄(∼70mmol)의 에테르 용액 내로 여과한다. 생성된 용액을 0℃에서 20분간 방치한다. 과량의 디아조메탄을 빙초산을 적가함으로써 분해시키고, 용매를 진공 중에서 제거한다.
생성된 유상물을 건조 메탄올 150㎖에 용해시킨다. 트리에틸아민 17㎖ 중의 벤조산은(8mmol)의 용액을 실온에서 교반하면서 서서히 첨가한다. 생성된 흑색 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반한다. 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 700㎖에 넣는다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 중탄산나트륨 포화 용액(3x150㎖), 물(1x150㎖), 1N 중황산칼륨(3x150㎖) 및 염수(1x150㎖)로 순차적으로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(3:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제한다.
실시예 57
화합물 57
화합물 57은 N-α-Boc-D-알라닌을 사용하여 화합물 56에서 설명한 방법으로 제조한다.
실시예 58
화합물 58
화합물 58은 N-α-Boc-D-호모페닐알라닌을 사용하여 화합물 56에서 설명한 방법으로 제조한다.
실시예 59
화합물 59
화합물 59는 N-α-Boc-D-3-피리딜알라닌을 사용하여 화합물 56에서 설명한 방법으로 제조한다.
실시예 60
화합물 60
화합물 60은 N-α-Boc-D-이소로이신을 사용하여 화합물 56에서 설명한 방법으로 제조한다.
실시예 61
화합물 61
화합물 61은 N-α-Boc-D-사이클로헥실알라닌을 사용하여 화합물 56에서 설명한 방법으로 제조한다.
실시예 62
화합물 62
건조 테트라하이드로푸란 70㎖ 중의 화합물 56(11mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중의 리튬 헥사메틸디실라잔의 용액(33mmol)을 온도가 -60℃를 넘지 않는 속도로 주사기를 통해 첨가한다. 반응 혼합물을 40분에 걸쳐 -25℃까지 승온시키고 -78℃까지 재냉각시킨다. 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 3-시아노벤질 브로마이드(27mmol)의 용액을 온도가 -60℃를 넘지 않는 속도로 주사기를 통해 첨가한다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다.
중탄산나트륨 포화 용액 125㎖를 첨가하고, 테트라하이드로푸란을 진공 중에서 제거한다. 잔류 물질을 에틸 아세테이트 500㎖ 및 중탄산나트륨 포화 용액 150㎖ 사이에 분배시킨다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액(2x100㎖) 및 염수로 더 세척한다. 잔류물을 4:1 헥산:에틸 아세테이트 40㎖로 연화 처리한다. 고체 물질을 여과하고 따라낸다. 목적 생성물을 함유하는 여액을 진공 중에서 농축시킨다.
실시예 63
화합물 63
화합물 63은 실시예 57에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 62에서 설명한 방법으로 제조한다.
실시예 64
화합물 64
화합물 64는 실시예 58에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 62에서 설명한 방법으로 제조한다.
실시예 65
화합물 65
화합물 65는 실시예 59에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 62에서 설명한 방법으로 제조한다.
실시예 66
화합물 66
화합물 66은 실시예 60에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 62에서 설명한 방법으로 제조한다.
실시예 67
화합물 67
화합물 67은 실시예 61에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 62에서 설명한 방법으로 제조한다.
실시예 68
화합물 68
0℃에서 염화메틸렌 60㎖ 중의 화합물 62(5mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 20㎖를 적가한다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 30% 내지 70% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제한다.
아세토니트릴을 진공 중에서 제거하고, 잔류 물질을 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기층을 황산마그네슘을 건조시키고 여과하고 진공 중에서 농축시킨다.
실시예 69
화합물 69
화합물 69는 실시예 63에서 수득한 생성물을 사용하여 실시예 68에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 70
화합물 70
화합물 70은 실시예 64에서 수득한 생성물을 사용하여 실시예 68에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 71
화합물 71
화합물 71은 실시예 65에서 수득한 생성물을 사용하여 실시예 68에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 72
화합물 72
화합물 72는 실시예 66에서 수득한 생성물을 사용하여 실시예 68에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 73
화합물 73
화합물 73은 실시예 67에서 수득한 생성물을 사용하여 실시예 68에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 74
화합물 74
용액(A): 테트라하이드로푸란 13㎖ 중에서 헥산(19mmol) 중의 n-부틸 리튬 11.8㎖의 용액에 테트라하이드로푸란 2㎖ 중의 1-브로모-2-플루오로벤젠(19mmol)의 용액을 -78℃에서 주사기를 통해 적가한다. -78℃에서 1시간 동안 계속 교반한다. 테트라하이드로푸란 38㎖ 중의 염화아연(19mmol)의 용액을 -78℃에서 2분에 걸쳐 첨가한다. 생성된 용액을 40분에 걸쳐 실온이 되게 한다.
용액(B): 실온에서 테트라하이드로푸란 11㎖ 중의 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 디클로라이드(1mmol)의 용액에 헥산 중의 용액으로서 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1mmol)을 첨가한 후, 실온에서 메틸 요오도벤조에이트(16mmol)을 단번에 첨가한다.
용액(A)를 용액(B)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 300㎖로 희석시키고 1N 염산(3x75㎖) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공 중에서 농축시킨다.
실시예 75
화합물 75
화합물 75는 용액(A)의 제조에서 1-브로모-3-플루오로벤젠을 사용하여 화합물 74에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 76
화합물 76
화합물 76은 용액(A)의 제조에서 1-브로모-4-플루오로벤젠을 사용하여 화합물 74에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 77
화합물 77
화합물 77은 용액(A)의 제조에서 3,4-에틸렌디옥시 브로모벤젠을 사용하여 화합물 74에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 78
화합물 78
화합물 78은 용액(A)의 제조에서 3,4-메틸렌디옥시 브로모벤젠을 사용하여 화합물 74에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 79
화합물 79
화합물 79는 용액(A)의 제조에서 3,4-디메톡시 브로모벤젠을 사용하여 화합물 74에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 80
화합물 80
화합물 80은 용액(A)의 제조에서 3-시아노 브로모벤젠을 사용하여 화합물 74에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 81
화합물 81
메탄올 200㎖ 중의 화합물 80(24mmol)의 현탁액 내에 암모니아 기체를 5분간 버블링한다. 생성된 용액에 알루미나 상 로듐(5g)을 첨가하고, 현탁액을 36 시간 동안 완전한 수소압 하에 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 메탄올을 진공 중에서 제거하여 유상물을 수득하고, 이것을 에테르로 연화 처리하고 여과한다.
실시예 82
화합물 82
디메틸포름아미드 60㎖ 중의 화합물 81(15.4mmol), 트리에틸아민(17mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(15.4mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트 800㎖로 희석시키고 1N 염산(3x150㎖) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피(3:2 헥산:에틸 아세테이트)하여 정제한다.
실시예 83
화합물 83
피리딘 20㎖ 중의 화합물 81(2mmol), 아세트산 무수물(8mmol) 및 디메틸아미노 피리딘(0.2mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 5% 염산 200㎖에 붓고 에틸 아세테이트(3x200㎖)로 추출한다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피(3:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제한다.
실시예 84
화합물 84
화합물 84는 용액(A)의 제조에서 4-시아노 브로모벤젠을 사용하여 화합물 74에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 85
화합물 85
화합물 85는 실시예 84에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 81에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 86
화합물 86
화합물 86은 실시예 85에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 82에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 87
화합물 87
화합물 87은 실시예 85에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 83에서 설명한 방법에 따라 제조한다.
실시예 88
화합물 88
m-크실렌 30㎖ 중의 메틸 쿠말레이트(6.5mmol) 및 3-니트로스티렌(32.5mmol)의 용액에 10% 탄소 상 팔라듐(2.5g)을 단번에 첨가한다. 반응 혼합물을 140℃에서 하룻밤 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시킨다. 생성된 슬러리를 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 연화 처리한다. 목적 생성물인 고체를 여과에 의해 수득한다.
실시예 89
화합물 89
화합물 89는 4-니트로스티렌을 사용하여 화합물 88에서 사용된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 90
화합물 90
0℃에서 발연성 질산 100㎖가 담긴 플라스크에 4-비페닐 카복실산(20mmol)을 여러번 나누어 첨가한다. 0℃에서 15분간 계속 교반한다. 물(100㎖)를 서서히 첨가하고 여액을 모으고 에탄올로부터 재결정한다.
실시예 91
화합물 91
화합물 91은 용액(A)의 제조에서 3-벤질옥시 브로모벤젠을 사용하여 화합물 74에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 92
화합물 92
화합물 92는 용액(A)의 제조에서 4-벤질옥시 브로모벤젠을 사용하여 화합물 74에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 93
화합물 93
실온에서 메탄올 10㎖ 및 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 화합물 74(1.6mmol)의 현탁액에 2N 수산화나트륨 10㎖를 적가한다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 유기 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물 20㎖로 희석하고, 1N 염산으로 pH 2가 되게 한다. 고체 물질을 여과하고 진공 하에 건조시킨다.
실시예 94
화합물 94
화합물 94는 실시예 75에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 93에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 95
화합물 95
화합물 95는 실시예 76에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 93에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 96
화합물 96
화합물 96은 실시예 77에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 93에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 97
화합물 97
화합물 97은 실시예 78에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 93에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 98
화합물 98
화합물 98은 실시예 79에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 93에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 99
화합물 99
화합물 99는 실시예 82에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 93에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 100
화합물 100
화합물 100은 실시예 83에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 93에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 101
화합물 101
화합물 101은 실시예 86에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 93에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 102
화합물 102
화합물 102는 실시예 87에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 93에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 103
화합물 103
화합물 103은 실시예 88에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 93에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 104
화합물 104
화합물 104는 실시예 89에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 93에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 105
화합물 105
화합물 105는 실시예 91에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 93에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 106
화합물 106
화합물 106은 실시예 90에서 수득한 생성물을 사용하여 화합물 93에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 107
화합물 107
실온에서 DMF 10㎖ 중의 화합물 96(2mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸아민(2mmol)을 단번에 첨가한 후 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(2mmol)을 유사한 방식으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2분간 교반하고, 디메틸포름아미드 15㎖ 중의 화합물 70(2mmol)의 용액을 단번에 첨가한다. 실온에서 하룻밤 계속 교반한다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300㎖로 희석시키고, 1N 염산(3x75㎖), 물, 중탄산나트륨 포화 용액(3x75㎖) 및 염수로 순차적으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다.
실시예 108
화합물 108
화합물 108은 화합물 96 대신에 화합물 93을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 109
화합물 109
화합물 109는 화합물 96 대신에 화합물 94를 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 110
화합물 110
화합물 110은 화합물 96 대신에 화합물 95를 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 111
화합물 111
화합물 111은 화합물 96 대신에 4-비페닐 카복실산을 사용하고, 화합물 70 대신에 화합물 68을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 112
화합물 112
화합물 112는 화합물 96 대신에 화합물 97을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 113
화합물 113
화합물 113은 화합물 96 대신에 화합물 98을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 114
화합물 114
화합물 114는 화합물 96 대신에 화합물 99를 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 68을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 115
화합물 115
화합물 115는 화합물 96 대신에 화합물 100을 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 68을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 116
화합물 116
화합물 116은 화합물 96 대신에 화합물 101을 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 68을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 117
화합물 117
화합물 117은 화합물 96 대신에 화합물 102를 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 68을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 118
화합물 118
화합물 118은 화합물 96 대신에 화합물 103을 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 68을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 119
화합물 119
화합물 119는 화합물 96 대신에 화합물 104를 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 68을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 120
화합물 120
화합물 120은 화합물 96 대신에 화합물 90을 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 68을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 121
화합물 121
화합물 121은 화합물 96 대신에 화합물 105를 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 68을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 122
화합물 122
화합물 122는 화합물 96 대신에 화합물 106을 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 68을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 123
화합물 123
화합물 123은 화합물 96 대신에 화합물 99를 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 69를 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 124
화합물 124
화합물 124는 화합물 96 대신에 화합물 99를 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 73을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 125
화합물 125
화합물 125는 화합물 96 대신에 화합물 99를 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 71을 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 126
화합물 126
화합물 126은 화합물 96 대신에 화합물 99를 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 72를 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 127
화합물 127
화합물 127은 화합물 96 대신에 인돌-6-카복실산을 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 69를 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 128
화합물 128
화합물 128은 화합물 96 대신에 인돌-5-카복실산을 사용하고 화합물 70 대신에 화합물 69를 사용하여 화합물 107에서 설명된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 129
화합물 129
0℃에서 메탄올 10㎖ 및 테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 화합물 107(1.2mmol)의 용액에 2N 수산화나트륨 10㎖를 적가한다. 용액을 실온이 되게 하고 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, pH가 7이 될 때까지 1N 염산을 첨가한다. 유기 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물 25㎖에 희석한다. 1N 염산을 첨가하여 pH가 2가 되게 하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x75㎖)로 추출한다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공하에 건조시킨다.
산(1.1mmol)을 테트라하이드로푸란 15㎖에 용해시키고 -20℃까지 냉각시킨다. N-메틸 모르폴린(1.45mmol)을 단번에 첨가한 후 이소부틸 클로로포르메이트(1.45mmol)을 주사기를 통해 적가한다. 반응 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 20㎖ 중의 붕수소화나트륨(11mmol)의 용액 내로 여과한다. 0℃에서 1.5시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300㎖에 희석하고 물(3x100㎖) 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 생성된 알코올을 플래쉬 크로마토그래피(2:3 에틸 아세테이트:헥산)하여 정제한다.
실시예 130
화합물 130
화합물 130은 화합물 107 대신에 화합물 108을 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 131
화합물 131
화합물 131은 화합물 107 대신에 화합물 109를 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 132
화합물 132
화합물 132는 화합물 107 대신에 화합물 110을 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 133
화합물 133
화합물 133은 화합물 107 대신에 화합물 112를 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 134
화합물 134
화합물 134는 화합물 107 대신에 화합물 113을 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 135
화합물 135
화합물 135는 화합물 107 대신에 화합물 114를 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 136
화합물 136
화합물 136은 화합물 107 대신에 화합물 115를 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 137
화합물 137
화합물 137은 화합물 107 대신에 화합물 116을 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 138
화합물 138
화합물 138은 화합물 107 대신에 화합물 117을 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 139
화합물 139
화합물 139는 화합물 107 대신에 화합물 118을 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 140
화합물 140
화합물 140은 화합물 107 대신에 화합물 119를 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 141
화합물 141
화합물 141은 화합물 107 대신에 화합물 120을 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 142
화합물 142
화합물 142는 화합물 107 대신에 화합물 121을 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 143
화합물 143
화합물 143은 화합물 107 대신에 화합물 122를 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 144
화합물 144
화합물 144는 화합물 107 대신에 화합물 123을 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 145
화합물 145
화합물 145는 화합물 107 대신에 화합물 124를 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 146
화합물 146
화합물 146은 화합물 107 대신에 화합물 125를 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 147
화합물 147
화합물 147은 화합물 107 대신에 화합물 126을 사용하여 화합물 129에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 148
화합물 148
0℃에서 염화메틸렌 8㎖ 중의 화합물 129(0.5mmol)의 용액에 피리딘(0.6mmol)을 단번에 첨가한다. 아세트산 무수물(0.6mmol)을 단번에 첨가한 후 디메틸아미노피리딘을 유사한 방식으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 하룻밤 계속 교반한다. 반응 혼합물을 0.1N 염산 10㎖와 염화메틸렌 30㎖ 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 중에서 농축시킨다.
실시예 149
화합물 149
화합물 149는 화합물 129 대신에 화합물 130을 사용하여 화합물 148에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 150
화합물 150
화합물 150은 화합물 129 대신에 화합물 131을 사용하여 화합물 148에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 151
화합물 151
화합물 151은 화합물 129 대신에 화합물 132를 사용하여 화합물 148에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 152
화합물 152
화합물 152는 화합물 129 대신에 화합물 133을 사용하여 화합물 148에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 153
화합물 153
화합물 153은 화합물 129 대신에 화합물 134를 사용하여 화합물 148에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 154
화합물 154
0℃에서 염화메틸렌 30㎖ 중의 화합물 135(1.1mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 10㎖를 단번에 첨가한다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 10% 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 유리된 아민(1.1mmol)을 빙초산 10㎖에 용해시키고, 실온에서 파라포름알데히드(11mmol)을 단번에 첨가한다. 실온에서 하룻밤 계속 교반한다.
반응 혼합물을 빙냉 2N 수산화나트륨 50㎖에 붓고, 에틸 아세테이트(3x100㎖)로 추출한다. 합친 유기 추출물을 물로 역류세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 목적 생성물을 0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충된 물 중의 20% 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제한다.
실시예 155
화합물 155
실온에서 건조 아세톤 10㎖ 중의 화합물 154(0.5mmol)의 용액에 요오드화메틸(대과량, 2㎖)을 단번에 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 진공 중에서 건조시켜서 목적하는 테트라메틸암모늄염을 수득한다.
실시예 156
화합물 156
0℃에서 디메틸포름아미드 2㎖ 및 테트라하이드로푸란 8㎖ 중의 화합물 111(0.8mmol)의 용액에 수소화나트륨(1mmol)을 단번에 첨가한다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 요오드화메틸(대과량)을 단번에 첨가한다. 용액을 실온이 되게 하고 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 100㎖에 붓고 에틸 아세테이트(3x75㎖)로 추출한다. 합친 유기 추출물을 물로 역류세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(1:2 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제한다.
실시예 157
화합물 157
화합물 157은 화합물 135 대신에 화합물 123을 사용하여 화합물 154에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 158
화합물 158
화합물 158은 화합물 157로부터 출발하여 화합물 155에서 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 159a
화합물 159
건조 메탄올 50㎖ 중의 화합물 129(1mmol)의 용액에 분쇄된 3Å 분자체(약 1g)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고, 염화수소 기체를 반응 혼합물을 통해 0℃에서 10분간 버블링한다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 하룻밤 교반한다. 질소 기체를 반응 혼합물을 통해 5분간 버블링하고, 메탄올을 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜서 미량의 염화수소를 모두 제거한 후, 건조 메탄올 75㎖와 재혼합한다. 이어서, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 암모니아 기체를 반응 혼합물을 통해 10분간 버블링한다. 반응 혼합물을 실온이 되게 한 후, 60℃에서 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 질소 기체를 반응물을 통해 5분간 버블링하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충된 물 중의 20% 내지 80% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제한다. 아세트니트릴을 진공 중에서 제거하고, 수성상을 동결 건조시켜서 목적 생성물을 그의 트리플루오로아세테이트염으로서 수득한다.
실시예 159b
화합물 159
1H NMR(300MHz, d6 DMSO) d 9.21 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 8.22 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.85 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.70 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.62-7.38 (m, 4H), 7.25-7.05 (m, 7H), 6.93 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.90-4.65 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.18-4.05 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.08-1.75 (m, 3H).
MS LRFAB: 계산치 591, 실측치 592 (M+H)+.
피리딘 20㎖ 및 트리에틸아민 4㎖ 중의 화합물 129(1mmol)의 용액에 실온에서 10분간 황화수소를 버블링한다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 질소 기체를 반응물을 통해 5분간 버블링하고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 진공 하에 건조시킨 후, 건조 아세톤 15㎖ 중에 용해시킨다. 이 용액에 요오드화메틸 5㎖를 첨가하고, 이 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열한 후 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 실온에서 아세트산암모늄(2mmol)을 단번에 첨가한다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충된 물 중의 20% 내지 80% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제한다. 아세트니트릴을 진공 중에서 제거하고, 수성상을 동결 건조시켜서 목적 생성물을 그의 트리플루오로아세테이트염으로서 수득한다.
하기 화합물들은 상술한 방법과 거의 유사한 방법에 의해 적합한 출발 물질로부터 제조한다.
실시예 161
화합물 161
1H NMR(300MHz, d6 DMSO) d 9.23 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 8.27 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.72 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.28-7.08 (m, 7H), 6.94 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.25 (s, 4H), 4.24-4.11 (m, 1H), 4.05-3.83 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H, J=6., 15.6Hz), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.87 (s, 3H).
MS LRFAB: 계산치 591, 실측치 592 (M+H)+.
실시예 162
화합물 162
1H NMR(300MHz, d6 DMSO) d 9.21 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 8.22 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.85 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.70 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.62-7.38 (m, 4H), 7.25-7.05 (m, 7H), 6.93 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.90-4.65 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.18-4.05 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.08-1.75 (m, 3H).
MS LRFAB: 계산치 591, 실측치 592 (M+H)+.
실시예 163
화합물 163
1H NMR(300MHz, d6 DMSO) d 9.23 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 8.83 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.97 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.83 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.65-7.35 (m, 7H), 7.28-7.05 (m, 6H), 4.26-4.10 (m, 1H), 4.05-3.83 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H, J=6.0Hz, 15.6Hz), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.87 (s, 3H).
MS LRFAB: 계산치 551, 실측치 5592 (M+H)+.
실시예 164
화합물 164
1H NMR(300MHz, d6 DMSO) d 9.22 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 8.32 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.96 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.81-7.65 (m, 4H), 7.65-7.40 (m, 4H), 7.38-7.05 (m, 7H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H, J=6.0, 15.6Hz), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.89 (s, 3H).
MS 이온 스프레이, 계산치 551, 실측치 552 (M+H)+.
실시예 165
화합물 165
1H NMR(300MHz, d6 DMSO) d 9.25 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 8.35 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.80 (d, 2H, 7.2Hz), 7.73 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.68 (d, 2H, J=6.0Hz), 7.62 (br.s, 2H), 7.55-7.31 (m, 5H), 7.25-7.03 (m, 5H), 4.65-4.45 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.20-2.82 (m, 5H).
MS LRFAB: 계산치 505, 실측치 506 (M+H)+.
실시예 166
화합물 166
1H NMR(300MHz, d6 DMSO) d 9.23 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 8.26 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.72 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.28-7.08 (m, 6H), 7.02 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.07 (s, 2H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.06-3.85 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H, J=6.0, 15.6Hz), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.87 (s, 3H).
MS LRFAB: 계산치 557, 실측치 558 (M+H)+.
실시예 167
화합물 167
NMR: 9.5 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.4 (d, 1H, J=9.0Hz), 8.1 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.9 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.5-7.8 (m, 5H), 7.1-7.4 (m, 7H), 5.0 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 3. (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 4H), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.0 (s, 3H).
MS LRFAB: 계산치 594.3, 실측치 594.
실시예 168
화합물 168
NMR : 9.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.4 (d, 1H, J=9.0Hz), 8.1 (d, 2H, J=7.0Hz), 7.9 (d, 2H, J=7.0Hz), 7.5-7.8 (m, 5H), 7.1-7.4 (m, 7H), 5.0 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 3 (s, 3H), 3.6 (m, H), 2.9-3.1 (m, 4H), 2.1-2.3 (m, 2H).
M.S. 계산치 552.1, 실측치 552.
실시예 169
화합물 169
H1 NMR, 300MHz, d6 DMSo, d 9.22 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 7.92 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.80-7.65 (m, 4H), 7.62-7.40 (m, 4H), 7.37-7.01 (m, 7H), 4.85-4.65 (m, 1H), 4.22-4.02 (m, 1H), 3.55-3.36 (m, 2H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 3H).
MS LRFAB: 계산치 509, 실측치 510 (M+H).
실시예 170
화합물 170
NMR : 8.5 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.8 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.7 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.1-7.6 (m, 11H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.0 (dd, 1H, J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.7 (dd, 1H, (J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.0 (d, 2H, J=9.0Hz), 2.9 (d, 2H, J=9.0Hz), 2.0 (d, 1H, J=7.0Hz),
질량 스펙트럼 M+H 계산치 549.2, 실측치 549.
실시예 171
화합물 171
NMR : 8.5 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.75-7.9 (m, 6H), 7.4-7.7 (m, 6H), 7.0-7.2 (m, 5H), 4.4 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 4.0 (dd, 1H, (J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.7 (dd, 1H, J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.0 (d, 2H, J=9.0Hz), 2.9 9d, 1H, (J=9.0Hz), 2.0 (m, 1H).
질량 스펙트럼 M+H 계산치 507.3, 실측치 507.
실시예 172
화합물 172
NMR : 8.5 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.8 (d, 2H, J=10.0Hz), 7.7 (d, 2H, J=10.0Hz), 7.6 (m, 1H, J=10.0Hz), 7.5 (m, 3H), 7.0-7.3 (m, 8H), 6.8 (d, 1H, J=9.0Hz), 4.5 (m, 3H), 4.1 (dd, 1H, J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.9 (dd, H J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.1 (d, 2H, J=9.0Hz), 2.9 (d, 2H, J=9Hz), 2.0 (m, 1H).
질량 스펙트럼 M+H 계산치 494.2, 실측치 494.
실시예 173
화합물 173
NMR : 8.5 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.9 (d, 2H, J=10.0Hz), 7.8 (d, 2H, J=10.0Hz), 7.7 (m, 2H, J=10.0Hz), 7.6 (d, 2H, J=10.0Hz), 7.4 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 4.1 (dd, H, J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.9 (dd, 1H, J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.1 (d, 2H, J=9.0Hz), 2.9 (d, 2H, J=9.0Hz), 2.1 (d, 3H, J=10.0Hz).
질량 스펙트럼 M+H 계산치 549.3, 실측치 549.
실시예 174
화합물 174
NMR : 8.5 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.8 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 4H), 6.8 (d, 2H, J=9.0Hz), 4.3 (m, 1H), 4.0 (dd, 1H, J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.7 (dd, 1H, J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.0 (d, 2H, J=4.0Hz), 2.9 (d, 1H, J=9.0Hz), 2.0 (m, 1H).
질량 스펙트럼 M+H 계산치 507.3, 실측치 507.
실시예 175
화합물 175
M.S. 계산치 494.2 실측치 494.
실시예 176
화합물 176
NMR 300MHz, d6 DMSO d 9.23 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.57 (d, 1H, 9.6Hz), 8.42 (s, 1H), 8.32 (d, 2H, 7.2Hz), 8.13 (dd 1H, J=1.2, 7.2Hz), 7.75-7.40 (m, 7H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.12-7.05 (m, 2H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.10-2.62 (m, 4H), 2.15-1.95 (m, 1H).
MS(LRFAB): 계산치 567, 실측치 568(M+H)+.
실시예 177
화합물 177
NMR 300MHz, d6 DMSO d 9.23 (s, 2H), 8.98 (s, 2H), 8.37-8.22 (m, 3H), 7.97 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.86 (s, 4H), 7.65-7.40 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 2H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 1H).
MS(LRFAB): 계산치 522, 실측치 523(M+H)+.
실시예 178
화합물 178
Nmr 300MHz, d6 DMSO, 9.23 (d, 4H, J=6Hz), 8.28 (d, 1H, J=10Hz), 7.77 (d, 2H, J=10Hz), 7.71-7.42 (m, 8H), 7.22-7.12 (m, 4H), 7.10-7.01 (m, 3H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H).
MS(LRFAB): 계산치 492, 실측치 493(M+H)+.
실시예 179
화합물 179
Nmr 300MHz, d6 DMSO, 9.38-9.21 (m, 4H), 8.28 (d, 1H, J=10Hz), 8.16 (d, 1H, J=10Hz), 7.70-7.45 (m, 5H), 7.42 (d, 2H, J=7Hz), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.03 (m, 8H), 4.48-4.23 (m, 1H), 3.64-3.40 (m, 2H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.84-2.62 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 1H).
MS(LRFAB): 계산치 507, 실측치 508(M+H)+.
실시예 180
화합물 180
NMR 300MHz, d6 DMSO, 9.23 (s, 2H), 8.95 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.24 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.18 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.86 (br.s, 4H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.63-7.43 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 4H), 7.14-7.05 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.87-2.65 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 1H).
MS(LRFAB): 계산치 522, 실측치 523(M+H)+.
실시예 181
화합물 181
NMR 300MHz, d6 DMSO, 9.25 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 8.30 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.82 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.66 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.63-7.45 (m, 4H), 7.38-7.27 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 6H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.43-4.28 (m, 1H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.05-2.86 (m, 2H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 1H).
MS(LRFAB): 계산치 492, 실측치 493(M+H)+.
실시예 182
화합물 182
Nmr 300MHz, d6 DMSO, 9.22 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.38 (d, 1H, J=10Hz), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J=7Hz), 7.65 (d, 2H, J=7Hz), 7.62-7.45 (m, 5H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 4H), 7.13-7.07 (m, 1H), 4.45-4.28 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H).
MS(LRFAB): 계산치 534, 실측치 535(M+H)+.
실시예 183
화합물 183
Nmr 300MHz, d6 DMSO, 10.05 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.25 (d, 1H, J=10Hz), 7.78 (d, 2H, J=7Hz), 7.73-7.40 (m, 10H), 7.21-7.13 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 1H), 4.43-4.25 (m, 1H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.8302.68 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 1H).
MS(LRFAB): 계산치 534, 실측치 535(M+H)+.
실시예 184
화합물 184
NMR: 8.5 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.8-8.0 (m, 6H), 7.4-7.7 (M, 6H), 7.1-7.3 (m, 5H), 4.6 (m, 3H), 4.1 (dd, 1H, J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.7 (dd, 1H, J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.0 (d, 2H, J=9.0Hz), 2.9 (d, 2H, J=9.0Hz), 2.9 (s, 6H), 2.0 (m, 1H).
질량 스펙트럼 M+H 계산치 535.3, 실측치 535.
실시예 185
화합물 185
NMR: 8.5 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.8-8.0 (m, 6H), 7.4-7.7 (M, 6H), 7.1-7.3 (m, 5H), 4.6 (m, 3H), 4.0 (dd, 1H, J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.6 (dd, 1H, J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.2 (s, 9H), 3.0 (d, 2H, J=9.0Hz), 2.9 (d, 2H, J=9.0Hz), 2.0 (m, 1H).
질량 스펙트럼 M+H 계산치 549.3, 실측치 549.
실시예 186
화합물 186
1H NMR(300MHz, d6 DMSO), d 9.30-9.11 (m, 3H), 8.31 (br.s, 2H), 8.15 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.86-7.68 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 6H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 2.75 (d, 2H, J=6.0Hz), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 5H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.31-1.15 (m, 1H), 1.13-0.93 (m, 2H), 0.92-0.65 (m, 4H).
MS, LRFAB, 계산치 512, 실측치 513(M+H)+.
실시예 187
화합물 187
NMR: 9.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.9 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 6H), 7.2-7.1 (m, 6H), 3.56 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.0 (d, 2H, J=8.0Hz), 2.9 (d, 2H, J=8.0Hz).
M.S. 계산치 520.1, 실측치 520.
실시예 188
화합물 188
NMR: 9.4 (d, 1H, J=12.0Hz), 8.6 (d, 1H, J=10.0Hz), 8.1 (d, 2H, J=10.0Hz), 7.9-8.1 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 6H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (d, 2H, J=9.0Hz), 3.7 (s, 3H), 3.1-3.4 (m, 4H), 1.6 (d, 3H, J=9.0Hz).
질량 스펙트럼 M+H 계산치 459.2, 실측치 459.
실시예 189
화합물 189
NMR: 9.4 (d, 1H, J=12.0Hz), 8.0 (d, 1H, J=10.0Hz), 8.1 (d, 2H, J=10.0Hz), 7.7-7.9 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 6H), 4.5 (m, 1H), 4.2 (d, 2H, J=9.0Hz), 3.6 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 3H), 1.6 (d, 3H, J=9.0Hz).
질량 스펙트럼 M+H 계산치 475.1, 실측치 475.
실시예 190
화합물 190
NMR: 8.4 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.9 (d, 2H, J=10.0Hz), 7.7-7.9 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 6H), 4.7 (m, H), 4.5 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 3H), 2.9 (s, 6H), 1.3 (d, 3H, J=9.0Hz).
질량 스펙트럼 M+H 계산치 459.2, 실측치 459.
실시예 191
화합물 191
NMR: 9.3 (d, 1H, J=9.0Hz), 9.1 (d, 1H, J=9.0Hz), 8.4 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.7-8.0 (m, 4H), 7.3-7.6 (m, 5H), 4.6 (s, 2H), 4.4 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 3.1 (s, 9H), 2.9-3.1 (m, 3H), 1.6 (d, 3H, J=9.0Hz).
질량 스펙트럼 M+H 계산치 501.1, 실측치 501.
실시예 192
화합물 192
M.S. APCI 계산치 392, 실측치 393(M+H)+.
실시예 193
화합물 193
M.S. APCI 계산치 392, 실측치 393(M+H)+.
실시예 194
화합물 194
NMR: 9.4 (d, 1H, J=12.0Hz), 8.6 (d, 1H, J=10.0Hz), 8.0 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.7 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.3-7.6 (m, 6H), 7.0-7.2 (m, 2H), 4.2 (m, 3H), 4.0 (dd, 1H, (J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.6 (dd, 1H, (J=6.0Hz, 10.0Hz), 3.0 (d, 2H, J=8.0Hz), 2.0 (m, 1H), 1.6 (m, H), 1.1-1.3 (m, 8H).
질량 스펙트럼 M+H 계산치 473.1, 실측치 473.
실시예 195
화합물 195
실시예 196
화합물 196
실시예 197
화합물 197
실온에서 N2하에 건조 염화메틸렌(CH2Cl2) 중의 (R)-3-아미노부티르산 메틸 에스테르의 아세트산염(8.9g; 50mmol) 및 트리에틸아민(Et3N)(21㎖; 150mmol)의 교반된 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(BOC2O)(21.8g; 100mmol)를 적가한다. 이어서, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(약 50㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 이 시점에서, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액(NaHCO3)으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(용리액=헥산 중의 20%∼40% 에틸 아세테이트(EtAc 또는 EtOAc))하여 화합물 197을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 4.92 (bs, 1H), 3.96 (bm, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.16 (d, J=7.9Hz, 3H).
실시예 198
화합물 198
-78℃에서 질소 하에 건조 테트라하이드로푸란(THF) 50㎖ 중의 화합물 197(2.00g; 9.21mmol)의 교반된 용액에 리튬 헥사메틸디실라잔(LHMDS) 용액(THF 중의 1.0M 용액 25.8㎖)를 적가한다. 이어서, 혼합물을 30분간 -20 내지 -25℃까지 승온시킨 후 -78℃까지 다시 냉각시킨다. 건조 THF 중의 3-시아노벤질 브로마이드(4.51g; 23.0mmol)의 용액을 적가하고 생성된 용액을 실온으로 승온시킨다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 NaHCO3포화 용액으로 급냉시키고, 대부분의 THF를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2에 넣고 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시킨다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액=25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제한다. 이 후, 반-고체 잔류물을 20% EtAc/헥산으로 연화 처리하고, 백색 고체를 여과한다. 그런 후, 여액을 진공 중에서 농축시켜 화합물 198을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 7.25-7.50 (m, 4H), 5.21 (bd, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.07-2.73 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.14 (d, J=7.9Hz, 3H).
실시예 199
화합물 199
실온에서 N2하에 CH2Cl210㎖ 중의 화합물 198(4.20g; 12.7mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 20㎖를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 진공 중에서 농축시켜서 4.20g의 화합물 199를 트리플루오로아세트산(TFA)염으로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 8.07 (bs, 1H), 7.73-7.43 (M, 4H), 3.50 (S, 3H), 3.51 (M, 1H), 3.05-2.82 (M, 3H), 1.23 (D, J=7.9HZ, 3H).
별법으로, 화합물 4는 다음에 약술하는 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 200
화합물 200
CH2Cl240㎖ 중의 D-3-아미노부티르산 메틸 에스테르(6.98g; 39.4mmol) 아세트산염의 교반된 용액에 NaHCO3포화 용액(40㎖)를 첨가한다. 이어서, 벤질 클로로포르메이트(9.0㎖; 63mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반한다. 3시간 후, 유기층을 분리시키고 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(용리액=10% EtAc/CHCl3)하여 화합물 200을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 7.40-7.22 (m, 5H), 5.25 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.53 (d, J=7.0Hz, 2H), 1.23 (d, J=7.9Hz, 3H).
실시예 201
화합물 201
-78℃에서 N2하에 건조 THF 20㎖ 중의 화합물 200(3.45g; 13.71mmol)의 교반된 용액에 LHMDS 용액(1.0M 용액 41.2㎖)을 적가한다. 이어서, 혼합물을 30분간 -20℃로 승온시킨 후 다시 -78℃로 냉각시킨다. 이 후, 건조 THF 중의 3-시아노벤질 브로마이드(4.51g; 23.0mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 실온이 되게 한다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 NaHCO3포화 용액으로 급냉시키고, 대부분의 THF를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2에 넣고 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축시킨다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액=30% EtAc/헥산)하여 정제한다. 이어서, 반-고체 잔류물을 20% EtAc/헥산으로 연화 처리하고 백색 고체를 여과한다. 그런 후, 여액을 진공 중에서 농축시켜 화합물 201을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 7.20-7.65 (m, 9H), 5.57 (bd, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.07-2.75 (m, 3H), 1.16 (d, J=7.9Hz, 3H).
실시예 202
화합물 199
에탄올(EtOH) 25㎖ 중의 화합물 201(2.6g; 7.1mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C 520㎎을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소 1기압 하에 교반한다. 이어서, 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하여 촉매를 제거한다. 그런 후, 여액을 진공 중에서 농축하여 1.45g의 화합물 201을 수득한다.
실시예 203
화합물 203
실온에서 N2하에 3'-피리딜-4-페닐카보닐 클로라이드(실시예 228에서 제조된 화합물 228)(384㎎; 1.8mmol)을 무수 EtOH 5.0㎖ 중의 화합물 199 TFA 염(373㎎; 1.6mmol) 및 Et3N(0.67㎖; 4.8mmol)의 용액에 한 번에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거하고 조생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액=70% EtAc/헥산)하여 정제하여 화합물 203을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 8.88 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 7.85-8.00 (m, 7.70 (m, 2H), 7.57-7.33 (m, 6H), 4.51 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.10-2.82 (m, 3H), 1.28 (d, J=7.9Hz, 3H).
실시예 204
화합물 204
화합물 228 대신에 4'-피리딜-4-페닐카보닐 클로라이드(실시예 231에서 제조된 화합물 231)을 사용하여 실시예 203의 방법에 따라 화합물 199를 아실화하고 마무리 처리 및 크로마토그래피한 후 화합물 204를 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 8.70 (m, 2H), 8.02-7.65 (m, 4H), 7.57-7.32 (m, 7H), 4.50 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.10-2.83 (M, 3H), 1.30 (d, J=7.9Hz, 3H).
실시예 205
화합물 205
3'-피리딜-4-페닐카보닐 클로라이드 대신에 4-비페닐카보닐 클로라이드를 사용하고, 무수 EtOH 대신에 CH2Cl2중에서 실시예 203에 따라 화합물 199를 아실화하고, 마무리 처리 및 크로마토그래피한 후 화합물 205를 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 7.93 (m, 2H), 7.73-7.30 (m, 12H), 4.50 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.10-2.83 (m, 3H), 1.26 (d, J=7.9Hz, 3H).
실시예 206
화합물 206
3'-피리딜-4-페닐카보닐 클로라이드 대신에 2-비페닐렌카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 203에 따라 화합물 199를 아실화하고, 마무리 처리 및 크로마토그래피한 후 화합물 206을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 7.55-7.27 (m, 5H), 7.07 (m, 2H), 6.85-6.66 (m, 5H), 4.44 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.05-2.80 (m, 3H), 1.23 (d, J=7.9Hz, 3H).
실시예 207
화합물 207
실온에서 N2하에 m-클로로퍼벤조산(mCPBA)(381㎎; 2.21mmol)을 CH2Cl210㎖ 중의 화합물 204(608㎎; 1.47mmol)의 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 이 시점에서, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 5% Na2CO3용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축시켜서 화합물 207을 수득한다.
MS: M++ H+(계산치)=430; 측정치(FAB)=430.
실시예 208
화합물 208
실온에서 N2하에 mCPBA(124㎎; 0.72mmol)을 CH2Cl210㎖ 중의 화합물 203(150㎎; 0.36mmol)의 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 이 시점에서, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 5% Na2CO3용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축시켜서 화합물 208을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 8.57 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.73-7.35 (m, 9H), 4.50 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.07-2.85 (m, 3H), 1.20 (d, J=7.9Hz, 3H).
실시예 209
화합물 209
염화수소 기체(HCl(g))를 실온에서 약 2분간 3Å 분자체(펠릿, 약 50㎎)을 함유하는 건조 메탄올(MeOH) 5.0㎖ 중의 화합물 207(480㎎)의 용액에 버블링한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 진공 중에서 농축한다. MeOH(7N 용액 5.0㎖) 중의 암모니아(NH3) 용액을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거하고 조생성물을 RPHPLC(CH3CN/H2O, 0.1% TFA, 구배: 10% 내지 100% CH3CN)하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획들을 동결 건조시켜서 화합물 209를 수득한다.
1H NMR(MeOH-d4, d): 8.42 (m, 2H), 8.00-7.85 (m, 6H), 7.68-7.47 (m, 4H), 4.47 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.18-3.00 (m, 3H), 1.33 (d, J=7.9Hz, 3H).
MS: M++ H+(계산치)=447; 측정치(FAB)=447.
실시예 210
화합물 210
화합물 203을 실시예 209와 유사한 방식으로 처리하고, RPHPLC에 의해 정제한 후 화합물 210을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.36 (m, 3H), 8.50-8.27 (m, 2H), 8.00-7.80 (m, 3H), 7.80-7.40 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.13-2.81 (m, 3H), 1.25 (d, J=7.9Hz, 3H).
MS: M++ H+(계산치)=431; 측정치(FAB)=431.
실시예 211
화합물 211
화합물 204를 실시예 209와 유사한 방식으로 처리하고, RPHPLC에 의해 정제한 후 화합물 211을 수득한다.
실시예 216
화합물 216
화합물 205를 실시예 209와 유사한 방식으로 처리하고, RPHPLC에 의해 정제한 후 화합물 216을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.30 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.05-7.40 (m, 12H), 4.46 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.20-2.97 (m, 3H), 1.28 (d, J=7.9Hz, 3H).
MS: M++ H+(계산치)=430; 측정치(FAB)=430.
실시예 217
화합물 217
화합물 208을 실시예 209와 유사한 방식으로 처리하고, RPHPLC에 의해 정제한 후 화합물 217을 수득한다.
1H NMR(MeOH-d4, d): 8.67 (m, 1H), 8,50-8.35 (m, 2H), 8.00-7.78 (m, 5H), 7.72-7.48 (m, 5H), 4.47 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.16-3.05 (m, 3H), 1.32 (d, J=7.9Hz, 3H).
MS: M++ H+(계산치)=447; 측정치(FAB)=447.
실시예 218
화합물 218
피리딘 5.0㎖ 및 Et3N 1.0㎖ 중의 화합물 203(498㎎; 1.21mmol)의 용액에 황화수소 기체(H2S)를 약 2분간 버블링한다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 N2스트림 하에 농축 건조시킨다. 잔류물을 CH2Cl25㎖에 넣고 요오드화메틸 5㎖를 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시키고 진공 중에서 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 건조 MeOH 5㎖에 넣고 NH4OAc(300㎎)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후 진공 중에서 농축시킨다. 조생성물을 RPHPLC(CH3CN/H2O, 0.1% TFA, 구배: 10% 내지 100% CH3CN)에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획들을 동결 건조시켜서 화합물 218을 수득한다.
1H NMR(MeOH-d4, d): 9.35 (s, 1H), 8.92 (m, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.08-7.92 (m, 4H), 7.66-7.50 (m, 4H), 4.50 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 3H), 1.34 (d, J=7.9Hz, 3H).
MS: M++ H+(계산치)=445; 측정치(FAB)=445.
실시예 219
화합물 219
화합물 204를 상기 실시예 218에서의 화합물 203과 유사한 방식으로 처리하고, RPHPLC에 의해 정제한 후 화합물 219를 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.05 (m, 1H), 8.55 (m, 3H), 8.20-7.97 (m, 5H), 7.65-7.47 (m, 4H), 4.33 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.13-2.90 (m, 3H), 1.27 (d, J=7.9Hz, 3H).
MS: M+(계산치)=445; 측정치(FAB)=445.
실시예 220
화합물 220
화합물 206을 상기 실시예 218에서의 화합물 203과 유사한 방식으로 처리하고, RPHPLC에 의해 정제한 후 화합물 220을 수득한다.
실시예 221
화합물 221
MeOH 중의 메톡시드화나트륨의 교반된 용액(0.5M 용액 12.4㎖)에 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가한다. 모든 고체가 용해되면, 이 용액을 실온에서 MeOH 5㎖ 중의 화합물 207(530㎎; 1.24mmol)의 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 N2하에 하룻밤 교반시킨다. 이 시점에서, 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액=10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제한다. 생성물을 함유하는 분획들을 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 동결 건조하여 화합물 221을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 9.60 (s, 1H), 8.60-7.10 (m, 12H), 5.80 (bs, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.15-2.80 (m, 3H), 1.15 (d, J=7.9Hz, 3H).
MS: M++ H+(계산치)=463; 측정치(FAB)=463.
실시예 222
화합물 222
화합물 208을 상기 실시예 221에서의 화합물 207과 유사한 방식으로 처리하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 화합물 222를 수득한다.
1H NMR(MeOH-d4, d): 8.69 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.00-7.75 (m, 5H), 7.72-7.25 (m, 5H), 4.47 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.15-2.95 (m, 3H), 1.33 (d, J=7.9Hz, 3H).
MS: M++ H+(계산치)=463; 측정치(FAB)=463.
실시예 223
화합물 223
MeOH/THF(1/1) 4㎖ 중의 화합물 204(319㎎; 0.77mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH 용액(10㎖)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 1N HCl 용액 12㎖로 산성화한다. 고체 생성물의 화합물 223을 여과하고 진공 중에서 건조시킨다.
1H NMR(CDCl3, d): 9.30 (bs, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.30-7.80 (m, 6H), 7.65-7.28 (m, 5H), 4.40 (m, 1H), 3.20-2.85 (m, 3H), a.33(d, J=7.9Hz, 3H).
실시예 224
화합물 224
트리에틸아민(0.11㎖; 0.77mmol)을 실온에서 N2하에 건조 CH2Cl2(10㎖) 중의 화합물 223의 현탁액에 적가한다. 10분 후, 이소프로필 클로로포르메이트(0.77㎖; 0.77mmol)을 적가한다. 30분 후, DMAP(31㎎)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 이 시점에서, 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 1N HCl로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축시킨다. 조생성물을 40% EtOAc/헥산, 이어서 70% EtOAc/헥산으로 크로마토그래피하여 화합물 224를 수득한다.
MS: M++ H+(계산치)=442; 측정치(이온 분무)=442.
실시예 225
화합물 225
화합물 224를 상기 실시예 218에서의 화합물 203과 유사한 방식으로 처리하고, RPHPLC에 의해 정제한 후 화합물 225를 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 9.28 (m, 1H), 9.00 (m, 3H), 8.53 (m, 1H), 8.23-7.92 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.14-2.93 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 0.99 (m, 3H), 0.87 (m, 3H).
MS: M+(계산치)=473; 측정치(FAB)=473.
실시예 226
화합물 226
에틸-4-브로모벤조에이트(7.0g; 31mmol)을 THF 100㎖에 용해시킨다. 이 용액에 Pd(Ph3P)4(1.0g; 1.0mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(592㎎; 1.8mmol), 수산화칼륨(KOH) 분말(3.4g; 61mmol) 및 디에틸-(3-피리딜)보란(3.0g)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 진공 중에서 농축시킨다. 조생성물을 MeOH에 넣고 크로마토그래피(용리액=구배, 50% EtAc/헥산 내지 70% EtAc/헥산)하고 용매를 증발시킨 후 화합물 226을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 8.83 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.90-7.30 (m, 3H), 4.34 (m, 2H), 1.37 (m, 3H).
실시예 227
화합물 227
수산화나트륨 용액(1.0N 용액 25.5㎖)를 실온에서 1/1 THF/MeOH 21㎖ 중의 화합물 226(2.7g; 12mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 3시간 후, 1N HCl 25㎖를 첨가하고 백색 침전물을 여과한다. 고체를 진공 중에서 건조시켜 화합물 227을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, d): 8.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.05-7.80 (m, 4H), 7.50 (m, 1H).
실시예 228
화합물 228
염화티오닐(5㎖)를 1.3g의 화합물 227에 첨가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 진공 중에서 농축시켜 화합물 228을 수득한다.
MS: M+(계산치)=217; 측정치(EI)=217.
실시예 229
화합물 229
메시틸렌(300㎖) 중의 메틸 쿠말레이트(10g; 65mmol), 4-비닐피리딘(35㎖; 325mmol) 및 10% Pd/C(25g)의 혼합물을 200℃에서 30시간 동안 가열한다. 이 시점에서, 혼합물을 냉각시키고, CHCl3로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과한다. 이어서, 대부분의 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류액을 크로마토그래피(용리액: 구배, 50% EtAc/헥산 내지 70% EtAc/헥산)하여 화합물 229를 수득한다.
MS: M+(계산치)=213; 측정치(EI)=213.
실시예 230
화합물 230
화합물 229를 실시예 227에서와 같이 THF/MeOH 중의 수산화나트륨으로 처리하여 화합물 230을 수득한다.
MS: M+(계산치)=199; 측정치(EI)=199.
실시예 231
화합물 231
화합물 230을 실시예 228에서와 같이 염화티오닐로 환류시키면서 처리하여 화합물 231을 수득한다.
MS: M+(계산치)=217; 측정치(EI)=217.
실시예 232
화합물 232
-78℃에서 N2하에 THF 30㎖ 중의 N-BOC 호모페닐알라닌 메틸에스테르(5.57g; 18.1mmol)에 LHMDS 용액(THF 중의 1N 용액 54.3㎖)을 적가한다. 이어서, 혼합물을 30분간 0℃로 승온시킨 후, 다시 -78℃로 냉각시킨다. 이 후, 건조 THF 중의 3-시아노벤질 브로마이드(7.46g; 38.0mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 실온으로 승온시킨다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 NaHCO3포화 용액으로 급냉시키고 대부분의 THF를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2에 넣고 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축시킨다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액=25% EtAc/헥산)하여 정제한다. 이어서, 반-고체 잔류물을 20% EtAc/헥산으로 연화 처리하고 백색 고체를 여과한다. 이 후, 여액을 진공 중에서 농축시켜서 화합물 232를 수득한다.
1H NMR(CDCl3, d): 7.82-7.08 ((m, 9H), 5.32 (bd, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.06-2.57 (m, 5H), 1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
실시예 233
화합물 233
0℃에서 N2하에 CH2Cl25.0㎖ 중의 화합물 232(1.42g; 3.35mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 3.5㎖를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축시켜 화합물 233을 TFA염으로서 수득한다.
MS: M+(계산치)=322; 측정치(EI)=322.
실시예 234
화합물 228을 사용하여 실시예 203에 따라 화합물 233을 아실화하고, 마무리 처리 및 크로마토그래피한 후 화합물 234를 수득한다.
MS: M+(계산치)=503; 측정치(EI)=503.
실시예 235
화합물 235
화합물 234를 상기 실시예 209에서의 화합물 207과 유사한 방법으로 HCl/MeOH, 이어서 NH4OAc로 처리하고, RPHPLC에 의해 정제한 후 화합물 235를 수득한다.
MS: M++ H+(계산치)=521; 측정치(FAB)=521.
실시예 236
화합물 236
화합물 234를 상기 실시예 218에서의 화합물 203과 유사한 방법으로 처리하고, RPHPLC에 의해 정제한 후 화합물 236을 수득한다.
1H NMR(MeOH-d4): 7.68-7.46 (m, 5H), 7.27-7.10 (m, 6H), 4.50 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.05 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.00 (m, 2H).
실시예 237
화합물 237
화합물 234를 실시예 227의 방법을 사용하여 THF/MeOH 중의 수산화나트륨으로 가수분해하고 마무리 처리한 후 화합물 237을 수득한다.
MS: M++ H+(계산치)=490; 측정치(FAB)=490.
실시예 238
화합물 238
화합물 237을 상기 실시예 218에서의 화합물 203과 유사한 방법으로 처리하고, RPHPLC에 의해 정제한 후 화합물 238을 수득한다.
1H NMR(MeOH0-d4): 9.38 (s, 1H), 8.90 (m, 2H), 8.47 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.11-7.92 (m, 4H), 7.68-7.46 (m, 5H), 7.26-7.10 (m, 6H), 4.50 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 3.12-2.97 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.03 (m, 2H).
여기에 기재된 분자들은 트롬빈보다는 응고 캐스캐이드에서의 끝에서 두번째 효소인 인자 Xa를 억제하는 이들의 능력에 의하여 혈액 응고를 억제한다. 유리된 인자 Xa 및 프로트롬비나제 착화합물(인자 Xa, 인자 Va, 칼슘 및 인지질) 내에 조합된 인자 Xa가 모두 억제된다. 인자 Xa 억제는 억제제와 효소 사이의 직접적인 착화합물 형성에 의해 얻어지고, 따라서 혈장 조인자 안티트롬빈 III과는 무관하다. 효과적인 인자 Xa 억제는 화합물을 경구 투여, 지속적 정맥 주입, 거환 정맥내 투여 또는 임의의 기타 비경구 경로로 투여하여 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 형성을 유도하는 인자 Xa를 억제하는 소정의 효과를 달성함으로써 이루어진다.
항응고제 요법은 정맥 및 동맥 혈관계 모두의 여러 가지 혈전증 질환의 치료 및 예방을 위해 지시된다. 동맥계에서, 이상 혈전 형성은 주로 관, 뇌 및 말초 혈관계의 동맥과 관련된다. 이들 혈관의 혈전 폐쇄증과 관련된 질병은 주로 급성 심근 경색증(AMI), 불안정한 앙기나, 혈전 색전증, 혈전붕괴 요법 및 경피적 경혈관 관상동맥 확장술(PTCA), 일시적 허혈 작용, 발작, 간헐성 파행증 및 관 또는 말초 동맥의 바이패스 이식술(CABG)와 관련된 급성 혈관 폐쇄증을 포함한다. 만성 항응고제 요법도 PTCA 및 CABG 후에 종종 일어나는 혈관 루미날 협소증(재협착증)을 예방하고 장기간의 혈액 투석에서 혈관 접촉 효능의 유지에서 유리할 수 있다. 정맥 혈관계에 관하여, 병인적 혈전 형성은 복부, 무릎 및 엉덩이 외술 후에 하지의 정맥에서 종종 일어난다(심부 정맥 혈전증, DVT). DVT는 추가로 환자가 폐동맥 혈전 색전증에 걸릴 위험을 더 높인다. 전신계의 전염된 혈관내 응혈 이상증(DIC)는 통상적으로 패혈성 쇼크, 특정 바이러스 감염 및 암 도중에 둘모두의 혈관계에서 일어난다. 이 상태는 응고 인자 및 이들의 혈장 억제제의 신속한 소비를 특징으로 하며, 이것은 몇몇 기관계의 미세혈관계 전체에 걸쳐 생명을 위협하는 혈병의 형성을 초래한다. 상기 논의된 지시는 전부는 아니지만 항응고제 요법이 보증되는 몇몇의 가능한 임상적 상황을 포함한다. 이 분야의 경험자들은 급성 또는 만성의 예방적 항응고제 요법을 필요로 하는 환경을 잘 알고 있다.
이들 화합물은 단독으로 또는 기타의 진단제, 항응고제, 항혈소판 또는 섬유소 용해제와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들면, 인자 Xa 억제제를 표준 헤파린, 저분자량 헤파린, 직접적 트롬빈 억제제(즉, 히루딘), 아스피린, 섬유소 수용체 길항제, 스트렙토키나제, 우로키나제 및/또는 조직 플라스미노겐 활성제와 함께 부가적으로 투여하면 항혈전 또는 혈전붕괴 효능 또는 효과가 더욱 커지게 된다. 여기에 기재된 화합물들은 사람을 포함한 영장류, 양, 말, 소, 돼지, 개, 쥐 및 생쥐와 같은 여러 가지 동물에서 혈전성 합병증을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 인자 Xa의 억제는 혈전증이 있는 개체의 항응고제 요법에서 유용할 뿐만 아니라, 저장된 전혈의 응고를 방지하고 시험 또는 저장용의 기타 생물학적 시료에서의 응고를 방지하는 등 혈액 응고의 억제가 요구될 때마다 유용하다. 따라서, 임의의 인자 Xa 억제제는 혈액 응고가 억제되는 것이 바람직하고 인자 Xa를 함유하거나 함유한다고 여겨지는 임의의 매체에 첨가되거나 그와 접촉될 수 있다.
항응고제 요법에서의 이들의 용도 이외에, 인자 Xa 억제제는 트롬빈의 생성이 병인적 역할을 하면서 관련되어 있는 기타의 질병의 치료 또는 예방에서도 유용성을 찾을 수 있다. 예를 들면, 트롬빈은 세포 표면 트롬빈 수용체의 특정한 절단 및 활성화를 통해 다수의 상이한 세포 형태를 조절하는 그의 능력에 의하여 관절염, 암, 아테롬성 동맥경화증 및 알쯔하이머병과 같은 만성 및 변성 질병의 이병률 및 사망률에 기여한다고 제안되고 있다. 인자 Xa의 억제는 트롬빈 생성을 효과적으로 차단하며, 따라서 트롬빈이 여러 가지 세포 형태에 미치는 임의의 병인적 영향을 제거할 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 인자 Xa의 억제제의 투여에 의해 개선될 수 있는 질환, 예를 들면 상술한 바와 같은 질환이 있거나 있기 쉬운 사람 또는 동물 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 상기 환자의 치료 방법이 제공된다. "유효량"은 인자 Xa를 억제하여 소정의 치료 효과를 제공하는 데에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 코팅과 함께 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물도 그의 범위 내에 포함한다.
실제로 본 발명의 화합물은 일반적으로 비경구, 정맥내, 피하, 근육내, 결장, 비강, 복강내, 직장 또는 경구로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 가장 적합한 경로로 투여되는 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 또한 사람 또는 수의학에 사용하기에 적합한 적어도 하나의 본 발명에 따른 생성물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 부형제를 사용하여 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 첨가제는 여러 가지 중에서도 희석제, 무균성 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매로 이루어진다. 조성물은 정제, 환제, 과립제, 분제, 수성 액제 또는 현탁제, 주사액, 엘릭시르 또는 시럽제의 형태로 존재할 수 있고, 약제학적으로 허용되는 제제를 수득하기 위하여 감미제, 풍미제, 착색제, 또는 안정화제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
비히클의 선택 및 비히클 내의 활성 물질의 함량은 일반적으로 생성물의 용해도 및 화학적 특성, 특정 투여 형태 및 약제학적 진료에 나타나는 규정에 따라 결정된다. 예를 들면, 락토오즈, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 및 전분과 같은 붕해제, 알긴산 및 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크와 같은 윤활제와 조합된 특정 착화합물 규산염은 정제의 제조에 사용될 수 있다. 캡슐제를 제조하기 위해서는, 락토오즈 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수현탁제를 사용할 때에 이들은 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 제제를 함유할 수 있다. 수크로오즈, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물과 같은 희석제도 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 식물성유, 예를 들면 참깨유, 땅콩유 또는 올리브유, 또는 물 및 프로필렌 글리콜과 같은 수성-유기 용액, 에틸 올레이트와 같은 주입용 유기 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 염의 무균성 수용액 중의 본 발명에 따른 생성물의 유제, 현탁제 또는 액제가 사용된다. 본 발명에 따른 생성물의 염의 용액은 특히 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에 유용하다. 순수한 증류수 중의 염의 용액을 포함하는 수용액은 이들의 pH가 적합하게 조절되고 이들이 합리적으로 완충되며 충분한 양의 글루코오즈 또는 염화나트륨과 등장성이라고 여겨지고 이들이 가열, 조사 또는 미세여과에 의해 살균되는 한 정맥내 투여에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 적합한 조성물은 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 분무기 또는 현탁제 또는 액제 에어로졸에 사용하기에 적합한 담체에 용해 또는 현탁시키거나, 또는 건조 분말 흡입기에 사용하기에 적합한 고상 담체 상에 흡수 또는 흡착시킬 수 있다.
직장 투여를 위한 고상 조성물은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 함유하고 공지 방법에 따라 제형화된 좌약을 포함한다.
본 발명의 조성물 중의 활성 성분의 백분율은 달라질 수 있으며, 적합한 투약량이 얻어지도록 하는 비율을 구성해야 한다. 명백하게, 다수의 단위 제형을 대략 동시에 투여할 수 있다. 사용되는 투약량은 주치의에 의해 결정될 것이며, 소정의 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간, 및 환자의 상태에 따라 달라질 것이다. 성인의 경우, 투약량은 일반적으로 흡입에 의해 1일 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10㎎/㎏(체중), 경구 투여에 의해 1일 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10㎎/㎏(체중), 및 정맥내 투여에 의해 1일 약 0.01 내지 약 50, 바람직하게는 0.01 내지 10㎎/㎏(체중)이다. 각각의 특정 경우에, 투약량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태 및 의약 생성물의 효능에 영향을 미칠 수 있는 기타의 특성과 같은 치료 대상 특유의 인자에 따라 결정될 것이다.
본 발명에 따른 생성물은 소정의 치료 효과를 얻기 위하여 필요한 만큼 자주 투여될 수 있다. 일부의 환자는 보다 많거나 보다 적은 투약량에 신속하게 반응할 수 있고, 훨씬 묽은 적절한 유지량을 찾을 수 있다. 다른 환자에 대해서는, 각각의 특정 환자의 생리적 조건에 따라서 1일 1 내지 4의 투약량 비율로 장기간의 치료를 필요로 할 수 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 1일 1 내지 4회 경구 투여될 수 있다. 다른 환자에 대해서 1일 1 또는 2회 이하의 투약량을 처방할 필요도 있다는 것은 말할 나위도 없다.
본 발명의 범위 내의 화합물은 문헌 및 다음에 기재된 시험에 따르면 현저한 약물학적 활성을 나타내며, 이 시험 결과는 사람 및 기타의 포유 동물에서의 약물학적 활성과 관련되는 것으로 믿어진다.
효소 분석:
인자 Xa, 트롬빈, 트립신, 조직-플라스미노겐 활성제(t-PA), 우로키나제-플라스미노겐 활성제(u-PA), 플라스민 및 활성화된 단백질 C의 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 정제된 효소를 사용하여 효소 활성에서 50%의 손실을 일으키는 억제제의 농도(IC50)를 측정함으로써 평가된다.
모든 효소 분석은 실온에서 1nM의 최종 효소 농도를 사용하여 96-웰 마이크로티터 플래이트에서 행한다. 인자 Xa 및 트롬빈의 농도는 활성 부위 적정에 의해 측정하고, 모든 기타 효소의 농도는 제조자에 의해 공급되는 단백질 농도를 기준으로 한다. 본 발명에 따른 화합물을 DMSO에 용해시키고, 이들 각각의 완충액으로 희석시키고, 1.25%의 최대 최종 DMSO 농도에서 분석한다. 화합물 희석액을 완충액 및 효소를 함유하는 웰에 첨가하고, 5 내지 30분간 예비 평형화한다. 효소 반응을 기질의 첨가에 의해 개시하고, 펩티드-p-니트로아닐리드 기질의 가수분해로부터 전개되는 색을 Vmax 마이크로플래이트 판독기(Molecular Devices) 상에서 405㎚에서 5분간 연속적으로 관찰한다. 이들 조건 하에, 10% 미만의 기질을 모든 분석에 사용한다. 측정된 초기 속도는 조절 속도의 50% 감소를 일으키는 억제제의 양(IC50)을 산출하는 데에 사용된다. 이어서, 겉보기 Ki값을 경쟁적 억제 역학을 가정하는 Cheng-Prusoff 등식(IC50=Ki[1+[S]/Km)에 따라 결정한다.
추가의 시험관내 분석은 정상적 사람 혈장에서의 본 발명에 따른 화합물의 효능을 평가하는 데에 사용될 수 있다. 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간은 인자 Xa의 동일 반응계내 생성, 프로트롬비나제 착화합물 내의 그의 조합 및 이어서 궁극적으로는 분석 종료점에서 응혈의 형성을 초래하는 트롬빈 및 피브린의 생성에 의존하는 혈장-기준의 응혈 분석이다. 이 분석은 현재 통상적으로 사용되는 항응고제 약물 헤파린 뿐만 아니라 임상학적 평가를 받는 직접 작용성 안티트롬빈 시약의 생체외 효과를 관찰하는 데에 사용된다. 따라서, 이 시험관내 분석에서의 활성은 생체내 항응고제 활성에 대한 대용의 마커인 것으로 여겨진다.
사람 혈장 기준의 응혈 분석:
활성화된 부분적 트롬보플라스틴 응혈 시간을 MLA Electra 800 기기 상에서 2회 측정한다. 구연산염을 가한 100㎕ 부피의 정상적 사람 혼주 혈장(George King Biomedical)을 Tris/NaCl 완충액(pH 7.5) 중의 본 발명에 따른 화합물 100㎕을 함유하는 쿠베트에 첨가하고, 기기 내에 위치시킨다. 3분의 승온 시간 후, 기기는 응혈 반응을 개시하기 위하여 활성화된 세팔로플라스틴 시약(Actin, Dade) 100㎕, 이어서 0.035M CaCl2100㎕를 자동적으로 첨가한다. 혈병 형성은 분광학적으로 측정하고, 초 단위로 측정한다. 화합물 효능은 본 발명에 따른 화합물의 부재하에 사람 혈장으로 측정한 대조 응혈 시간을 두배가 되도록 하는데 필요한 농도로서 정량화된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 급성 혈관 혈전증의 두가지 확립된 동물 실험 모델에서 이들의 생체내 항혈전 효능에 대해 평가될 수 있다. 경정맥 혈전증의 토끼 모델 및 경동맥 혈전증의 쥐 모델은 각각 사람 정맥 혈전증 및 동맥 혈전증의 별개의 동물 모델 전형에서의 이들 화합물의 항혈전 활성을 측정하는 데에 사용된다.
실험적 생체내 토끼 정맥 혈전증 모델:
이것은 헤파린을 포함한 몇개의 항응고제 약물에 민감한 것으로 나타나고 문헌에서 유효성이 인정된 피브린 풍부 정맥 혈전증의 특성화된 모델이다[Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor(TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen 및 U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219(1994)]. 이 모델을 사용하는 목적은 경정맥 내의 부분적 울혈 및 손상 부위에서 생체내 형성되는 정맥 트롬빈(혈병)의 형성을 방지하는 화합물의 효능을 평가하기 위한 것이다.
체중 1.5∼2㎏의 수컷 및 암컷 뉴질랜드 백색 토끼를 1㎖/㎏(i.m.) 부피의 케타민 35㎎/㎏ 및 크실라진 5㎎/㎏으로 마취시킨다. 마취제의 주입(케타민/크실라진 17/2.5㎎/㎏/시간, 대략 0.5㎖/시간의 속도) 및 시험 물질의 투여를 위해 우측 경정맥을 캐뉼러 삽입한다. 동맥 혈압을 기록하고 혈액 시료를 모으기 위해서 우측 경동맥을 캐뉼러 삽입한다. 체온은 GAYMAR T-PUMP로 39℃로 유지시킨다. 좌측 외부 경정맥을 단리하고, 노출된 2∼3㎝의 혈관을 따라 존재하는 모든 측면 분지들을 묶는다. 내부 경정맥을 전신 경의 분기점 바로 위에서 캐뉼러 삽입하고, 캐뉼러의 상부를 전신 경정맥에 바로 인접하여 전진시킨다. 정맥의 1㎝ 단편을 비-외상 혈관 클램프로 단리하고, 가장 원심의 클램프 바로 아래에서 18G 바늘로 정맥 주위를 결찰하여 관련 협착을 형성한다. 이것은 손상 부위에 감소된 유동 및 부분적 울혈의 영역을 생성한다. 단리된 단편을 내부 경 내의 캐뉼러를 통해 식염수로 2∼3회 부드럽게 세척한다. 그런 후, 단리된 단편을 0.5% 폴리옥시에틸렌 에테르(W-1) 0.5㎖로 5분간 충전시킨다. W-1은 단편의 내피 세포막을 파괴하여 혈병 형성을 개시하기 위한 혈전 형성 표면을 제공하는 세정제이다. 5분 후, W-1을 단편으로부터 제거하고, 단편을 다시 식염수로 2∼3회 부드럽게 세척한다. 이어서, 혈관 클램프를 제거하여, 이 부분의 혈관을 통한 혈류를 회복시킨다. 혈병 형성이 이루어지도록 하고 30분간 성장시킨 후 정맥을 협착 결찰 바로 아래에서 절단하고 혈류를 조사한다(혈류의 부재는 완전한 폐쇄로 기록된다). 이어서, 정맥의 단리된 모든 단편을 결찰하고 형성된 혈병을 꺼내어 평량한다(습식 중량). 최종 혈병 중량에 미치는 시험 시약의 영향은 1차 종말점으로서 사용된다. 항응고의 최종 약리학적 측정값을 수득하기 위하여 동물을 추가 30분간 유지시킨다. 약물 투여는 W-1로 혈관을 손상시키기 15분 전에 개시하고 혈병 형성 및 성숙 기간에 걸쳐 계속한다. 지혈 파라미터의 평가를 위해 세 개의 혈액 시료(각 3㎖)를 수득하는데, 하나는 W-1의 투여 직전에, 두 번째 것은 혈관 클램프를 제거한 지 30분 후에, 세 번째 것은 실험 종료시에 수득한다. 항혈전 효능은 비히클 처리된 대조용 동물에 대해 본 발명에 따른 화합물로 처리된 제제에서의 최종 혈병 중량의 감소치로서 표시된다.
실험적 생체내 쥐 동맥 혈전증 모델:
혈소판-풍부 동맥 혈전증에 대한 인자 Xa 억제제의 항혈전 효능은 잘 특성화된 쥐 경동맥 FeCl2-유도된 혈전증 모델을 사용하여 평가될 수 있다[Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef 및 M.L. Ogletree, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis induced by Ferric Chloride, K.D. Kurts, B.W. Main, 및 G.E. Sandusky, Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher 및 E.F. Heminger, Thrombosis Research, 64, 405-412 (1991)]. 이 모델은 헤파린 및 직접 작용성 트롬빈 억제제를 포함하는 여러 가지 시약의 항혈전 효능을 평가하는 데에 폭넓게 사용되고 있다.
체중 375∼459g의 스프라그 다울리 쥐를 펜토바비탈나트륨(50㎎/㎏, i.p.)으로 마취시킨다. 허용가능한 수준의 마취에 도달했을 때, 목의 복표면을 면도하고 무균성 외술을 준비한다. 심전도 전극을 연결하고 실험 전체에 걸쳐 납II를 관찰한다. 본 발명에 따른 화합물의 투여, 및 혈액 시료의 수득 및 혈압 관찰을 위해서 각각 우측 대퇴 정맥 및 동맥을 PE-50 튜브로 캐뉼러 삽입한다. 목의 복표면에 중앙선 절개를 행한다. 기관을 노출시키고, 기도 개방을 보장하기 위하여 PE-240 튜브를 삽관한다. 우측 경동맥을 단리하고, 기구 설치가 용이하도록 두 개의 4-0 명주 봉합사를 혈관 주위에 위치시킨다. 혈류를 측정하기 위하여 전자기 유동 프로브(0.95∼1.0㎜루멘)을 혈관 주위에 위치시킨다. 프로브의 원심에서 근육층 둘레로부터 이것을 분리시키기 위해 혈관 아래에 4x4㎜ 스트립의 파라필름을 위치시킨다. 기저선 유동 측정값을 만든 후, 35% FeCl2로 미리 포화시킨 2x5㎜의 여과지를 10분간 프로브로부터 혈관 하류의 상부에 위치시킨 후 제거한다. FeCl2은 밑에 있는 동맥의 단편 내로 확산되어 급성 혈전 형성을 일으키는 탈내피화(deendothelialization)를 야기하는 것으로 생각된다. FeCl2-침지된 여과지를 적용한 후, 혈압, 경동맥 혈류 및 심박수를 60분의 관찰 기간 동안 모니터한다. 혈관의 폐쇄(혈류가 제로에 도달하는 것으로 정의됨) 후, 또는 개출이 유지되면 여과지를 적용한지 60분 후에, 동맥을 손상 면적에 가까운 위치 및 원심에서 결찰하고 혈관을 절제한다. 혈전을 이동시키고 즉시 평량하고 연구의 1차 종말점으로서 기록한다.
외술 기구 설치에 이어서, 대조용 혈액 시료(B1)을 채취한다. 모든 혈액 시료는 동맥 카테테르로부터 모으고, 응혈을 방지하기 위하여 시트르산나트륨과 혼합한다. 각각의 혈액 시료 채취 후에, 카테테르를 0.9% 식염수 0.5㎖로 플러쉬한다. 본 발명에 따른 화합물을 FeCl2를 적용하기 5분 전부터 정맥내(i.v.) 투여한다. FeCl2적용 시간과 경혈류가 제로에 도달한 시간 사이의 시간을 폐쇄까지의 시간(TTO)로서 기록한다. 60분 내에 폐쇄되지 않은 혈관에 대해서, TTO는 60분의 값으로 할당된다. FeCl2를 적용한지 5분 후에 두 번째 혈액 시료를 채취한다(B2). 10분의 FeCl2노출 후에, 여과지를 혈관으로부터 제거하고 동물을 나머지 실험을 위해 관찰한다. 제로의 혈류에 도달했을 때, 세 번째 혈액 시료를 채취하고(B3) 혈병을 꺼내어 평량한다. 출혈 시간 측정은 혈액 시료를 수득함과 동시에 앞다리 발가락 패드 상에서 수행한다. 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(APTT) 및 프로트롬빈 시간(PT)로 이루어지는 응고 프로파일을 모든 혈액 시료 상에서 행한다. 일부의 경우에 본 발명에 따른 화합물은 경구 투여될 수 있다. 표준 기술을 사용하여 쥐를 손으로 누르고, 18 게이지 곡선형 투약 바늘(5㎖/㎏의 부피)을 사용하여 화합물을 위내 섭식에 의해 투여한다. 위내 투약한지 15분 후에, 동물을 마취시키고 앞서 설명한 바와 같이 기기를 장치한다. 그런 후, 상술한 프로토콜에 따라서 실험을 수행한다.
실시예에 의해, 화합물 184는 인자 Xa, 트립신 및 트롬빈 분석에서 각각 27.0nM, 1.72μM 및 2.71μM의 Ki값을 나타낸다. 화합물 45는 인자 Xa, 트립신 및 트롬빈 분석에서 각각 94.0nM, 129nM 및 477nM의 Ki값을 나타낸다. 화합물 167은 인자 Xa, 트립신 및 트롬빈 분석에서 각각 19.0nM, 46nM 및 1.228μM의 Ki값을 나타낸다.
본 발명은 그의 범위 또는 필수적 특징에서 벗어나지 않으면서 기타의 특정 형태로 구현될 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1및 R2는 수소이거나 함께 =NR9을 나타내고;
    R3는 -CO2R6, -C(O)R6, -CONR6R6, -CH2OR7또는 -CH2SR7이며;
    R4는 화학식또는의 그룹이거나,
    R4는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며;
    R5는 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    R6은 수소 또는 저급 알킬이며;
    R7은 수소, 저급 알킬, 저급 아실, 아로일 또는 헤테로아릴이고;
    R8은 수소 또는 저급 알킬이며,
    R9는 R10O2C-, R10O-, HO-, 시아노, R10CO-, HCO-, 저급 알킬, 니트로 또는 Y1Y2N-(여기서, R10은 임의로 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이며, Y1및 Y2는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)이고;
    A 및 B는 수소이거나 함께 결합을 나타내며;
    Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 함께 =NH인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2가 함께 =NH이고, 프로필 잔기에 대한 페닐 잔기의 결합 위치에 대해 메타 위치에 존재하는 페닐 잔기에 아미노이미노메틸을 형성하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 -CO2R6, -CH2OR7또는 -CH2SR7인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3이 -CO2R6이고, R6이 저급 알킬인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R3이 -CH2OR7또는 -CH2SR7이고, R7이 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Ar이 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Ar이 페닐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R5가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 비페닐, 임의로 치환된 나프틸 또는 임의로 치환된 헤테로비페닐인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
  12. 약제학적으로 허용되는 양의 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 인자 Xa의 생성을 억제함으로써 조절할 수 있는 질병을 앓는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여함으로써 당해 질병을 치료하는 방법.
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