WO2007082666A1 - Acylaminoimidazole - Google Patents

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WO2007082666A1
WO2007082666A1 PCT/EP2007/000191 EP2007000191W WO2007082666A1 WO 2007082666 A1 WO2007082666 A1 WO 2007082666A1 EP 2007000191 W EP2007000191 W EP 2007000191W WO 2007082666 A1 WO2007082666 A1 WO 2007082666A1
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WO
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substituents
alkyl
substituted
amino
group
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Application number
PCT/EP2007/000191
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English (en)
French (fr)
Inventor
Marcus Bauser
Anja BUCHMÜLLER
Astrid BRÜNS
Georges Von Degenfeld
Elke Dittrich-Wengenroth
Christoph Gerdes
Mark Jean Gnoth
Dirk Gottschling
Stefan Heitmeier
Martin Hendrix
Johannes KÖBBERLING
Dieter Lang
Ulrich Rester
Uwe Saatmann
Dirk Schneider
Stephan Siegel
Julia Strassburger
Andreas Wilmen
Adrian Tersteegen
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to acylaminoimidazoles and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of cardiovascular diseases, preferably of thromboembolic diseases.
  • Blood coagulation is a protective mechanism of the organism, with the help of which defects in the vascular wall can be "sealed” quickly and reliably, thus avoiding or minimizing blood loss and organ damage after injury in the intact organism
  • Activation of platelets on the other hand by the coagulation system, in which an enzymatic cascade of complex reactions of plasma proteins is involved, involving numerous coagulation factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor into its active form activated serine protease factor Xa (FXa) or the FXa-containing prothrombinase complex finally prothrombin to thrombin, which in turn cleaves the soluble fibrinogen and converted into the insoluble form of fibrin and thus forms the actual blood clot.
  • FXa serine protease factor Xa
  • prothrombin prothrombin
  • thrombin is a potent trigger of platelet aggregation via the proteolytic activation of platelet receptors, which also makes a significant contribution to hemostasis.
  • Other functions of thrombin that contribute to blood clotting include stabilization of the fibrin clot via activation of factor XJII, enhancement of the coagulation reaction via activation of cofactors V and VIII, and inhibition of fibrinolysis via activation of procarboxypeptidase B (syn ).
  • proteolytic activation of the protein C thrombin can counteract an excessive activity of the coagulation cascade and thus an excessive hemostasis (thrombosis)
  • Efficient treatment or prophylaxis of thromboembolic disorders is therefore found to be very difficult and unsatisfactory in practice (DA Lane, et al, Directing Thrombin, Blood 106, 2605-2612, 2005, D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 649-659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789-797, 2003).
  • heparins are used which are administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although lower molecular weight heparin is increasingly preferred today, it is also not possible hereby to avoid the known disadvantages described below which arise during the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. Since heparin simultaneously inhibits several factors of the blood coagulation cascade, there is an unselective effect. In addition, there is a risk of bleeding, in particular cerebral hemorrhage and bleeding may occur in the gastrointestinal tract, and it can lead to thrombocytopenia, alopecia medicomentosa or osteoporosis.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, because of the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index but a complex individual attitude and observation of the patient is necessary. In addition, other side effects such as gastrointestinal disturbances, hair loss and skin necrosis are described.
  • An object of the present invention is therefore to provide novel compounds as thrombin inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases, in particular of thromboembolic diseases, in humans and animals, which have a large therapeutic range.
  • WO 98/00408 and WO 05/047281 describe structurally similar imidazole derivatives and their use as herbicides.
  • WO 02/053161 describes the use of imidazole derivatives for the treatment of fibrotic diseases.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 7 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyloxy and alkylcarbonylamino in turn may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C) -C 6 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, 5 or 6-membered heteroaryl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl and optionally hydroxy-substituted Cj-Ce-alkylaminocarbonyl, and
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, ci
  • R 8 is hydrogen, halogen, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyloxy and alkylcarbonylamino wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and C r C 6 -Alkylammo can in turn be substituted with a substituent
  • substituents may be substituted with 1 to 2 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C ⁇ -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, Ci-C 6 - Alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonyloxy and CrQ-alkylcarbonylamino,
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyloxy and alkylcarbonylamino may in turn be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and Q-C ⁇ -alkylamino,
  • phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or cyclopropyl wherein phenyl, heteroaryl and cyclopropyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 -Alkylammo, dC 4 -alkylthio and C 1 - C 4 alkylcarbonyl,
  • R 2 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, 3- to 10-membered N- or C-linked heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl,
  • aryl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, Ci-C 4 alkylamino Ci-C 4 alkyl thio, C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl, Ci-Q-alkylcarbonylamino, C] -C 4 -Al- kylaminocarbonyl and Ci-C4-alkoxycarbonylamino,
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 4 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of Halogen, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, amino carbonyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino and C3-C 6 cycloalkyl,
  • R 9 and R 10 are joined together and together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopentane ring or cyclohexane ring,
  • cyclopentane ring and the cyclohexane ring may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy and C 1 -C 4 -alkylamino,
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, amino carbonyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, C] -C 4 alkoxycarbonyl and Ci-C 4 alkyl carbonyloxy,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C] - C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkyl amino, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C4-alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 alkyl carbonylamino , Ci-C 4 alkylaminocarbonyl, C r C carbonyloxy 4 alkoxycarbonylamino and C r C 4 alkyl,
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino and alkylcarbonyloxy may in turn be substituted with a substituent, wherein the
  • Substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and Ci-C ⁇ -alkylamino,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino and alkylcarbonyloxy may in turn be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and C J -C 6 -alkylamino,
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 4 and R 6 are linked together and form with the atoms to which they are attached an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a 1,3-thiazolidine ring, wherein the azetidine ring, the pyrrolidine ring and the 1, 3-thiazolidine ring may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, Ci-C 4 alkoxy and C r C 4 -Alkylammo,
  • R 4 and R 7 are joined together and form with the atoms to which they are attached a pyrrolidinone ring or a 2,5-dioxo-pyrrolidine ring,
  • pyrrolidinone ring may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, Ci-C 4 alkyl, C t -C 4 alkoxy and C r C 4 - alkylamino,
  • R 6 and R 7 are not both simultaneously connected to R 4 ,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as the exemplary embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoracetic, propionic, lactic Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4, particularly preferably 2 to 3, carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example and preferably include vinyl, AHyI, n-prop-1-en-1-yl and n-but-2-en-1-yl. Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • Alkylamino is an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn Hexyl-N-methyl-amino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkyla
  • Alkylthio is exemplified and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Allcylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • Alkylcarbonylamino is, by way of example and by way of preference, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
  • Alkylcarbonyloxy is by way of example and preferably methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, iso-propylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy and tert-butylcarbonyloxy.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-N-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn pentylaminocarbonyl and Nn-hexyl-
  • C 1 -C 8 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylamino-carbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonyl is exemplified and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • Alkylsulfinyl is exemplified and preferably methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, iso-propylsulfinyl, n-butylsulfinyl and tert-butylsulfinyl.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino is by way of example and preferably methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
  • Cycloalkyl represents a mono- or bicyclic cycloalkyl group having generally 3 to 8, preferably 3, 5 or 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkylaminocarbonyl is a mono- or bicyclic cycloalkylaminocarbonyl group having usually 3 to 8, preferably 3, 5 or 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkylaminocarbonyl may be mentioned cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl and cycloheptylaminocarbonyl.
  • Heterocyclyl is a mono- or bicyclic, heterocyclic radical having usually 3 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated.
  • Aryl is a mono- or bicyclic aromatic radical having usually 6 to 10 carbon atoms, by way of example and preferably aryl are called phenyl and naphthyl.
  • Heteroaryl is an aromatic, mono- or bicyclic radical having usually 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, where a nitrogen atom is also an N- Oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • radicals in the compounds of the formula (I), their salts, their solvates or the solvates of their salts are substituted
  • the radicals may, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted or differently substituted. Substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 7 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
  • Alkylcarbonylamino in turn may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci -C 6 - Alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl and optionally hydroxy substituted QC 6 alkylaminocarbonyl,
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Q-C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, C, -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkylcarbonylamino, C 1 - C 4 -
  • R 8 is hydrogen, halogen, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, QC 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, QC 6 alkylamino, C] -C 6 alkylcarbonyloxy or C 1 -C 6 - alkylcarbonylamino stands,
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyloxy and alkylcarbonylamino in turn may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and QC 6 alkylamino,
  • substituents may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, QC 6 alkyl, QC 6 alkoxy, QC 6 alkylamino, C 1 -C 6 -
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyloxy and alkylcarbonylamino may in turn be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and C r C 6 alkylamino,
  • R 1 is phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or cyclopropyl
  • phenyl, heteroaryl and cyclopropyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 -Al-CyI , C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C, -C 4 -alkylthio and C 1 - C 4 alkylcarbonyl,
  • R 2 represents Ci-Ce-alkyl, C 3 -C 3 cycloalkyl, C 6 -C, 0 aryl, 3- to 10-membered N- or C-linked heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C C 1 -C 4 -alkylamino and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -AIl ⁇ yI, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylthio, dQ-alkylcarbonyl, C, -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -
  • aryl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C] -C 4 alkyl , C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, C r C 4 alkyl thio, C] -C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 alkylcarbonylamino, C -Al- kylaminocarbonyl 1 -C 4 and C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino,
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 4 is C r C 6 -alkyl, C 2 -Q-alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, wherein alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, amino carbonyl, C r C 4 alkoxy, C 1 C 4 alkylamino and C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • R 9 and R 10 are joined together and together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopentane ring or cyclohexane ring,
  • cyclopentane ring and the cyclohexane ring may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -AlkVl, C] -C 4 Alkoxy and C 1 -C 4 -alkylamino,
  • R 1 ' is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, amino carbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, ci C 4 alkylamino, C] -C 4 alkoxycarbonyl and Ci-C 4 alkyl carbonyloxy, and
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, CpC 4 -alkoxy, C] -C 4 alkyl amino, Ci-C 4 alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 -alkyl- carbonylamino, C -C 4 alkylaminocarbonyl, Ci-C 4 -alkoxycarbonylamino and Ci-C 4 alkyl carbonyloxy,
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino and alkylcarbonyloxy may in turn be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl and C 6 alkylamino,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, Ci-C 4 -alkoxy, C -C 4 - alkylamino Ci-C 4 alkyl thio, C] -C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, Ci-C 4 -Al- kylaminocarbonyl, C 4 alkoxycarbonylamino, C r C 4 alkylcarbonyloxy, C r C 4 alkyl sulfonyl and Ci-C4-alkylsulfinyl,
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino and alkylcarbonyloxy may in turn be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino,
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino,
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyloxy and alkylcarbonylamino in turn may be substituted with a
  • Substituents wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl and optionally hydroxy-substituted Q-Ce-alkylaminocarbonyl,
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -
  • R 8 is hydrogen
  • R 1 is phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or cyclopropyl
  • phenyl, heteroaryl and cyclopropyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylthio and Ci C 4 alkylcarbonyl,
  • R 2 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
  • cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
  • phenyl and heteroaryl can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C] -C 4 -alkylthio, C] -C 4 alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 alkylcarbonylamino, C] -C 4 -alkylaminocarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonylamino,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • R 5 is phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl, where heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 - alkylthio, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 alkylcarbonylamino, C 1 -
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino and alkylcarbonyloxy may in turn be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 -AIlCyI- thio, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 alkylcarbonylamino, C 1 - C 4 -Al- kylaminocarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, C] -C 4 alkylcarbonyloxy, C 1 -C 4 -AIlCyI- sulfonyl and C] -C 4 -Alkylsulfmyl,
  • Alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino and alkylcarbonyloxy may in turn be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and C 1 -C 6 -alkylamino,
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 4 and R 6 are linked together and form with the atoms to which they are attached an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a 1,3-thiazolidine ring, wherein the azetidine ring, the pyrrolidine ring and the 1,3-thiazolidine ring may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, Ci-C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, Ci-C4-alkoxy and Ci-C 4 alkylamino,
  • R 4 and R 7 are joined together and form with the atoms to which they are attached a pyrrolidinone ring or a 2,5-dioxo-pyrrolidine ring,
  • pyrrolidinone ring may be substituted with 1 to 2 substituents where the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, C r C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and Ci-C 4 - alkylamino,
  • R 6 and R 7 are not both simultaneously connected to R 4 ,
  • R 7 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyloxy and alkylcarbonylamino in turn may be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 -
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, ci
  • R 8 is hydrogen
  • R 1 is phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or cyclopropyl
  • phenyl, heteroaryl and cyclopropyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 -AlkVl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 -AHCyItMo and C 1 -
  • R 2 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl,
  • cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 - alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, QC 4 -alkyl- thio, Ci-C4-alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, QC 4 -Al- kylaminocarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonylamino,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • R 5 is phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • Alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino and alkylcarbonyloxy may in turn be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and C 1 -C 6 -alkylamino,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, QC 4 alkyl, QC 4 alkoxy, QC 4 alkylamino, QC 4 -alkylthio, Q -C 4 - alkylcarbonyl, C r -C 4 alkoxycarbonyl, Q -C 4 - alkylcarbonylamino, C] -C 4 -Al- kylaminocarbonyl, Ci-C4-alkoxycarbonylamino, CRQ alkylcarbonyloxy, C 1 -C 4 -AIlCyI- sulfonyl and dC 4 alkylsulfinyl,
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino and alkylcarbonyloxy may in turn be substituted with a substituent, wherein the
  • Substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and C 1 -C 6 - alkylamino,
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • A is -CR 7 R 8 -
  • R 7 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -
  • alkyl, alkoxy and alkylamino in turn may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C] -C 6 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, tetrazolyl, morpholinylcarbonyl and optionally hydroxy-substituted C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl,
  • R 8 is hydrogen
  • R 1 is phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl or cyclopropyl,
  • phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl and cyclopropyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents independently are selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, C] -C 4 - alkyl and C, -C 4 alkoxy,
  • R 2 is C, -C 4 alkyl, phenyl or pyridyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, cyano,
  • phenyl and pyridyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • R 5 is phenyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, piperidinyl or thiopyranyl,
  • tetrahydrofuranyl, pyranyl, piperidinyl and thiopyranyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Cj-C 4 -alkyl- carbonylamino, C] -C 4 -alkylaminocarbonyl and Ci-C4-alkoxycarbonylamino,
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 - alkoxy , C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonylamino, R 6 is hydrogen,
  • R 4 and R 6 are linked together and form with the atoms to which they are attached an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a 1,3-thiazolidine ring,
  • azetidine ring, the pyrrolidine ring and the 1,3-thiazolidine ring may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, Ci-C 4 -Alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C] -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -alkylamino,
  • R 4 and R 7 are joined together and form with the atoms to which they are attached a pyrrolidinone ring or a 2,5-dioxo-pyrrolidine ring,
  • pyrrolidinone ring may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy and Ci-C 4 alkylamino .
  • R 6 and R 7 are not both simultaneously connected to R 4 ,
  • A is -CR 7 R 8 -
  • R 7 is hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -
  • alkyl, alkoxy and alkylamino in turn may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from Group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 6 - alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, tetrazolyl, morpholinylcarbonyl and optionally hydroxy substituted Ci-C ⁇ -alkylaminocarbonyl,
  • R 8 is hydrogen
  • R 1 is phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl or cyclopropyl,
  • phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl and cyclopropyl can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkyl and C : C 4 alkoxy,
  • R 2 is C r C 4 alkyl, phenyl or pyridyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl and C] -C 4 alkoxycarbonyl,
  • phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, Trifiuormethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl, QC 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylthio and C] -C 4 -alkylcarbonyl,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is C 4 alkyl 5 C 2 -C 4 alkenyl or C 3 -C 6 cycloalkyl
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino and C 3 -C 6 - cycloalkyl,
  • R 5 is phenyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, piperidinyl or thiopyranyl,
  • tetrahydrofuranyl, pyranyl, piperidinyl and thiopyranyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, Hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -AIlCyI- ⁇ carbonylamino, C] -C 4 -alkylaminocarbonyl and Ci-C4-alkoxycarbonylamino,
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
  • R 6 is hydrogen
  • A is -CR 7 R 8 -
  • R 7 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • alkyl may in turn be substituted with a substituent, wherein the
  • Substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, hydroxycarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl and tetrazolyl,
  • R 8 is hydrogen
  • R 1 is phenyl, thienyl or cyclopropyl
  • phenyl and thienyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine and bromine,
  • cyclopropyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl
  • R 2 is C r C 4 alkyl, phenyl or pyridyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, aminocarbonyl and Ci-C 4 - alkoxycarbonyl,
  • phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of halogen and methoxy,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is iso-propyl
  • R 5 is phenyl or 4-pyranyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy and QC 4 -alkoxy,
  • R 6 is hydrogen
  • R 4 and R 6 are joined together and form a pyrrolidine ring with the atoms to which they are attached
  • pyrrolidine ring may be substituted with 1 to 2 substituents methyl
  • R 4 and R 7 are joined together and form a pyrrolidinone ring with the atoms to which they are attached
  • pyrrolidinone ring may be substituted with 1 to 2 substituents methyl
  • R 6 and R 7 are not both simultaneously connected to R 4 ,
  • A is -CR 7 R 8 -
  • R 7 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • alkyl may in turn be substituted with a substituent, wherein the
  • Substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, hydroxycarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl and tetrazolyl,
  • R 8 is hydrogen
  • R 1 is phenyl, thienyl or cyclopropyl
  • phenyl and thienyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine and bromine,
  • cyclopropyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl
  • R 2 is C r C 4 alkyl, phenyl or pyridyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, aminocarbonyl and Ci-C 4 - alkoxycarbonyl,
  • phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of halogen and methoxy,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is iso-propyl
  • R 5 is phenyl or 4-pyranyl, where phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 6 is hydrogen
  • A is a bond, methylene, ethane-1, 2-diyl, carbonyl or a group of the formula
  • substituents may be substituted by 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, trifluoromethyl, Trifluo ⁇ nethoxy, Ci-C 6 alkyl, C] -C 6 alkoxy, Ci-C 6 -Alkylamino, Ci-C 6 -
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyloxy and alkylcarbonylamino wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and Ci-C ö alkylamino may in turn be substituted with a substituent
  • R 1 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylamino, C r C 4 -alkylthio and C, -C 4 alkylcarbonyl, R 2 fiir C, -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C 0 - aryl, 3- to 10-membered N- or C-linked heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl,
  • aryl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C 1 -C 4 -AIlCyI- thio, QQ-alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-Q-alkylcarbonylamino, C 1 -C 4 -Al- kylaminocarbonyl and Ci-C4-alkoxycarbonylamino,
  • R 3 is 4 alkyl, hydrogen or C r C,
  • R 4 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, Ci-C 4- alkylamino and C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • R 5 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, Hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, amino carbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 -alkylcarbonyloxy,
  • cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 - alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkyl amino, Cj-Q-alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 -alkyl- carbonylamino, C 4- alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonylamino and C 1 -C 4 -alkylcarbonyloxy,
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino and alkylcarbonyloxy may in turn be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, QQ-alkyl, C] - C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkyl thio, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 -alkylcarbonylamino, Ci-C 4 -Al- kylaminocarbonyl , C -C 4 - alkoxycarbonylamino, C] -C 4 alkylcarbonyloxy, Ci-C4-alkyl sulfonyl and C r C 4 alkylsulfinyl,
  • Alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino and alkylcarbonyloxy in turn may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and Ci-C 6 alkylamino,
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • A is a bond, methylene, ethane-l, 2-diyl, carbonyl or a group of the formula
  • methylene and ethanediyl can be substituted by 1 to 2 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 -alkoxy, C 1 -
  • alkyl may in turn be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and C 1 -C 6 -alkylamino,
  • R 1 is phenyl, pyridyl or thienyl
  • phenyl, pyridyl and thienyl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 - alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 2 is C r C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, 3- to 7-membered C-linked heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 Alkylamino and C r C 4 alkoxycarbonyl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, CpC 4 - alkylcarbonyl, and C r C 4 alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, ci C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • R 5 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, 3 to 7-membered heterocyclyl or 5 or 6-membered heteroaryl,
  • alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 -Alkylamino and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 - alkylthio, Ci -C 4 - alkylcarbonyl, and C r C 4 alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, ci C 4 alkoxy, Ci-C 4 -Alkylammo, Ci-C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 alkylsulfonyl and Ci-C4 -Alkylsulf ⁇ nyl,
  • R 6 is hydrogen
  • A is a bond, methylene, ethane-l, 2-diyl, carbonyl or a group of the formula
  • methylene may be substituted with 1 to 2 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy and methylcarbonyloxy,
  • alkyl may in turn be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy and amino,
  • R 1 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen and methyl,
  • R 2 is C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or phenyl, where phenyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is QC 6 alkyl or cyclopropyl
  • alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents halogen
  • R 5 is QQ-cycloalkyl, phenyl, 5- or 6-membered heterocyclyl or 6-membered heteroaryl,
  • heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Q-C 4 -alkyl, QC 4 -
  • R 6 is hydrogen
  • A is methylene or a group of the formula
  • R 1 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen and
  • R 2 is methyl, cyclopropyl or phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, methyl, methoxy and ethoxy,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is iso-propyl
  • R 5 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
  • R 6 is hydrogen
  • methylene may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methyl and methoxy.
  • R 2 is methyl, cyclopropyl or phenyl, where phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, methyl , Methoxy and ethoxy.
  • R 5 is phenyl, where phenyl may be substituted by 1 to 2 substituents of methoxy or a substituent fluorine.
  • R 7 is hydrogen, C r C 4 alkyl or Ci -C 4 alkoxy, wherein alkyl may itself be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group, consisting of cyano, hydroxy, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl and tetrazolyl.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein the process
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 have the abovementioned meaning
  • R 3 is C 1 -C 6 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -alkylamino, and
  • X 1 is halogen, preferably iodine or bromine
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 have the abovementioned meaning
  • R 3 is C 1 -C 6 -alkyl, where alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, QC 4 -alkoxy and C] C 4 alkylamino, to be implemented
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 6 have the abovementioned meaning
  • a and R 5 have the meaning given above, and
  • X 2 is halogen, preferably iodine or bromine, or hydroxy
  • the reaction according to method [A] is generally carried out in inert solvents in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to 4O 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halohydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents, such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • halohydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • bases examples include alkali metal carbonates, such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert. butylate, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropyl amide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine
  • reaction according to process [B] is carried out, if X 1 is halogen, generally in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 0 C to 40 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halohydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents, such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • halohydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • bases are alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • reaction according to process [B] if X 1 is hydroxy, generally in inert solvents, in the presence of dehydrating reagents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 0 C to room temperature at atmospheric pressure.
  • Suitable dehydrating here for example, carbodiimides such as N 1 N'-diethyl-, N, N'-dipropyl-, N, N'-diisopropyl, N, N-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylammonium isopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (suitable EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethylpolystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl- l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-eth
  • the condensation is carried out with HOBt and EDC.
  • bases are alkali metal carbonates, such as, for example, sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, etromonethane, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • the compounds of formula (HI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 1 , R 2 and R 6 have the abovementioned meaning
  • X 3 is halogen, preferably iodine, bromine or chlorine,
  • R 4 has the meaning given above
  • the reaction takes place according to method [A].
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (V) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • R 6 has the meaning given above
  • X 3 is halogen, preferably iodine, bromine or chlorine, and
  • X 4 is halogen, preferably iodine or bromine, or hydroxy
  • the reaction is carried out according to method [B].
  • the compounds of formula (VIII) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (VIT) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • Aminoketones which are cyclized with S-ethylthiourea or cyanamide to imidazole is for example, by OS Radchenko et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3581-3584 and B. Cavalleri et al. Arzneistoff Research 1977, 27 (10), 1889-1895.
  • VIT Another preparation method for compounds of the formula (VIT) is the alkylation of N 1 - unsubstituted aminoimidazoles, which in turn can be synthesized, for example, according to TL Little, SE Webber J. Org. Chem. 1994, 59, 7299-7305.
  • the amines (IS) can also be prepared by reductive amination of the primary amines with a suitable ketone or aldehyde.
  • the primary amines are thereby obtained by acylation of the aminoimidazoles (VII), the primary amine function being protected during the acylation with a suitable protecting group, such as a Boc group, which is cleaved after reaction according to the reaction conditions known to those skilled in the art.
  • Preferred acylating agents are the N-protected amino acids, which are activated using a coupling reagent.
  • the inventive compounds show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine protease thrombin.
  • the compounds of the invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates that play an essential role in the activation of blood coagulation and aggregation of platelets.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions like Angioplasty, stenting or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI heart attack with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable Angina pectoris
  • reocclusions and restenoses after coronary interventions like Angioplasty, stenting or aortocoronary bypass
  • peripheral arterial occlusive diseases like Angioplasty, stenting or aortocoronary bypass
  • the compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention also have an effect on the healing of wounds, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, such as e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, such as e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, particularly those that undergo major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds of the invention can also be used ex vivo to prevent coagulation, eg for the preservation of blood and plasma products, for cleaning / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for coating artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical Aids and equipment or biological samples containing platelets.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the erf ⁇ ndungswashen compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing platelets, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the prior art is capable of rapidly and / or modifying the compounds according to the invention which release the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, for example tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (eg hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, Powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • the oral application is preferred.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), Milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin ), Stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodec
  • the present invention furthermore relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and to their use for the abovementioned purposes.
  • Method 1 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm ⁇ 2 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid / l water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B, 6.7 min 2% B, 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm ⁇ 2 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid / l water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B, 9.2 min 2% B, 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 1 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A - »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 0.5 ml 50% formic acid / l; Eluent B: acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid / L; Gradient: 0.0 min 10% B -> 7.0 min 95% B -> 9.0 min 95% B; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ > 7.0 min 2.0 ml / min -> 9.0 min 2.0 ml / min; Oven: 35 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 6 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 7 Device Type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2 min 65% A -> 4.5 min 5% A -> 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm.
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 208-400 nm.
  • Method 1 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Met: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 o C / min ⁇ 310 ° C (hold for 3 min).
  • Instrument Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Met: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 o C / min ⁇ 310 ° C (hold for 3 min).
  • the preparation is analogous to the preparation of Example 12A.
  • Example 6A to 13A The examples in the following table are prepared analogously to Example 2A from the corresponding aminoimidazoles (Examples 6A to 13A).
  • the reaction mixture is stirred for 1 h at -78 0 C and then is added 9.88 ml (13.05 g, 66.89 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester added.
  • the solution is stirred for 2 h at -20 0 C and then warmed to room temperature overnight.
  • the aqueous phase is extracted twice with 1: 1 hexane / diethyl ether.
  • the combined organic phases are washed successively with water and aqueous, saturated sodium chloride solution, dried, filtered and finally evaporated in vacuo to dryness.
  • the residue is separated by flash chromatography.
  • the product fractions are combined, the solvent removed and dried under high vacuum. 13.7 g (73% of theory) of the desired product are obtained.
  • reaction mixture is diluted with ethyl acetate and acidified with five percent potassium bisulfate solution until acidic.
  • the organic phase is washed twice more with this and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness in vacuo.
  • the residue is purified by preparative HPLC using a gradient of acetonitrile and water. The product fractions are combined and evaporated to dryness in vacuo to give 361 mg (40% of theory) of product.
  • the combined organic Pahsen are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to dryness.
  • the residue is purified by preparative HPLC using a gradient of acetonitrile and water.
  • the product fractions are combined and concentrated to dryness in vacuo. 670 mg (50% of theory) of product are obtained.
  • reaction mixture is diluted with ethyl acetate and acidified with five percent potassium bisulfate solution until acidic.
  • the organic phase is washed twice more with this and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness in vacuo.
  • the residue is crystallized from acetonitrile. This gives 3.2 g (71% of theory) of product.
  • Solution A is then added dropwise slowly at 0 ° C to solution B, and after completion of the addition is 45 stirred at 0 0 C min.
  • the organic phase is filtered through silica gel and the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is purified by preparative HPLC using a gradient of acetonitrile and water. The product fractions are combined and concentrated to dryness in vacuo. 161 mg (31% of theory) of product are obtained.
  • the filtrate is concentrated and chromatographed on silica gel using a gradient of cyclohexane and ethyl acetate.
  • the product fractions are combined and evaporated to dryness in vacuo. This gives 13.5 g of the target compound which is used without further purification for subsequent syntheses.
  • reaction is stirred at room temperature for 0.5 h and then treated again with another 0.5 eq sodium triacetoxyborohydride and 0.3 eq aqueous formaldehyde solution. After stirring for one hour at room temperature, the reaction mixture is poured into aqueous, saturated sodium carbonate solution. The organic phase is washed with aqueous, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo with gentle heating. This gives 956 mg (95% of theory) of the desired product, which is reacted without further purification.
  • reaction mixture is poured into water and the organic phase is extracted.
  • organic phase is washed with aqueous, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and in vacuo with gentle warming to the dryness. This gives 353.1 mg (76% of theory) of the desired product, which is used without further purification.
  • the suspension is stirred for 1 h at -78 0 C, and subsequently 2.89 ml (4:05 g, 33.44 mmol) of 3-bromoprop-l-en added dropwise.
  • the reaction solution is stirred for 2 h at -20 0 C and then treated with aqueous saturated ammonium chloride solution, water and a hexane / diethyl ether mixture.
  • the aqueous phase was extracted twice with a hexane / diethyl ether mixture.
  • the combined organic phases are washed with water and aqueous, saturated sodium chloride solution. After drying, the solvent is removed on a rotary evaporator. Without further purification gives 6.33 g (64% of theory) of the desired product.
  • reaction mixture is stirred for 3 h at room temperature, acidified with aqueous 6N hydrochloric acid, treated with aqueous saturated ammonium chloride solution and washed twice with
  • Tetrahydrofuran added and allowed the approach again come to room temperature and stirred for 1 h under reflux. The solvent is then removed and the residue is removed by flash chromatography.
  • the reaction mixture is stirred for 1 h at -78 0 C and then is added 9.88 ml (13.05 g, 66.89 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester added.
  • the solution is stirred for 2 h at -20 0 C and then warmed to room temperature overnight.
  • the aqueous phase is extracted twice with 1: 1 hexane / diethyl ether.
  • the combined organic phases are washed successively with water and aqueous, saturated sodium chloride solution, dried, filtered and finally evaporated in vacuo to dryness.
  • the residue is separated by flash chromatography.
  • the product fractions are combined, the solvent removed and dried under high vacuum. 13.7 g (73% of theory) of the desired product are obtained.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Acylaminoimidazole der Formel (I) und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Ver Wendung zur Herstellung von Arzneimitteln zu Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombo-embolischen Erkrankungen.

Description

Acylaminoimidazole
Die Erfindung betrifft Acylaminoimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombo- embolischen Erkrankungen.
Die Blutgerinnung (Hämostase) ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefaßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So werden im intakten Organismus Blutverluste und Organschäden nach Verletzungen vermieden bzw. minimiert. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt einerseits durch die Aktivierung von Thrombozyten, andererseits durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überfuhrt. In dieser Reaktionskette spaltet die aktivierte Serinprotease Faktor Xa (FXa) beziehungsweise der FXa enthaltende Prothrombinase Komplex schließlich Prothrombin zu Thrombin, welches wiederum das lösliche Fibrinogen spaltet und in die unlösliche Form des Fibrins überführt und somit das eigentliche Blutgerinnsel bildet.
Darüber hinaus ist Thrombin über die proteolytische Aktivierung von Plättchenrezeptoren ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet. Weitere Funktionen von Thrombin, die zur Blutgerinnung beitragen, sind die Stabilisierung des Fibringerinnsels über die Aktivierung des Faktors XJII, die Verstärkung der Gerinnungsreaktion über die Aktivierung der Kofaktoren V und VIII, sowie die Hemmung der Fibrinolyse über die Aktivierung der Procarboxypeptidase B (syn. TAFI). Schließlich kann Thrombin durch die proteolytische Aktivierung des Protein C einer zu starken Aktivität der Gerinnungskaskade und damit einer überschießenden Hämostase (Thrombose) entgegenwirken
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es jedoch infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflussveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fϊbrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen fuhren. Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend (D. A. Lane, et al, Directing Thrombin. Blood 106, 2605 - 2612, 2005; D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 649 - 659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789-797, 2003).
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen finden zum einen Heparine Verwendung, die parenteral oder subkutan appliziert werden. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt, allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombocytopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben.
Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung bzw. im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen als Thrombininhibitoren zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen. WO 98/00408 und WO 05/047281 beschreiben strukturell ähnliche Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Herbizide. WO 02/053161 beschreibt die Verwendung von Imidazol-Derivaten zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000005_0001
in welcher
A für eine Bindung, -CR7R.8-, -C(=CH2)-, Ethan-l,2-diyl, Carbonyl oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0002
steht,
wobei
für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Hydroxycarbonyl, C1-C6-AIlCyI, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Q-Q-Alkylamino, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Ci-Cö-Alkylcarbonyloxy, Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino, Q-
C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkylaminocarbonyl oder 5- bis 7-gliedriges
Heterocyclyl steht,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C)-C6- Alkylamino, d-C4-Alkoxycarbonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl und gegebenenfalls Hydroxy substituiertes Cj-Ce-Alkylaminocarbonyl, und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-
C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylthio, C1-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino und CrC4-Alkyl- carbonyloxy,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-
C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, CrCβ-Alkylamino, Q-Q-Alkylcarbonyloxy oder C1-C6- Alkylcarbonylamino steht,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und CrC6-Alkylammo,
und
wobei Ethandiyl und die Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-Cβ-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, Ci-C6-Alkylamino, C1-C6- Alkylcarbonyloxy und CrQ-Alkylcarbonylamino,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Q-Cβ-Alkylamino,
für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Cyclopropyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylammo, d-C4-Alkylthio und C1- C4-Alkylcarbonyl,
R2 für C,-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 3- bis 10-gliedriges N- oder C-verknüpftes Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
und
wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkyl- thio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-Q-Alkylcarbonylamino, C]-C4-Al- kylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
R3 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht,
R4 für C1-C6-AIlCyI, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Amino- carbonyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
für C,-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000008_0001
steht,
wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht,
R9 und R10 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan-Ring oder Cyclohexan-Ring bilden,
wobei der Cyclopentan-Ring und der Cyclohexan-Ring substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
R1 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Amino- carbonyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkyl- carbonyloxy,
und wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkyl- amino, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkyl- carbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonylamino und CrC4-Alkyl- carbonyloxy,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkyl-carb- onyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Ci-Cβ-Alkylamino,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkyl- thio, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C]-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Al- kylaminocarbonyl, Ci -C4- Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyloxy, Ci-C4-Alkyl- sulfonyl und C1-C4-Alkylsulfmyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkyl- carbonyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und C J-C6- Alkylamino,
oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan- Ring oder 1 ,4-Dioxan-Ring,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R4 und R6 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Azetidin-Ring, einen Pyrrolidin-Ring oder einen 1,3-Thiazolidm-Ring, wobei der Azetidin-Ring, der Pyrrolidin-Ring und der 1 ,3-Thiazolidin-Ring substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4-AIlCyI, C2-C4-Alkenyl, Ci-C4-Alkoxy und CrC4-Alkylammo,
oder
R4 und R7 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring oder einen 2,5-Dioxo-pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, Ct-C4-Alkoxy und CrC4-Alkylamino,
und
wobei R6 und R7 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifiuor- essigsaure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfϊndungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfϊndungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfϊndungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino. Alkylthio. Alkylcarbonyl. Alkyl- carbonylamino, Alkylcarbonyloxy. Alkylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfϊnyl. Alkoxycarb- onyl und Alkoxycarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, AHyI, n-Prop-1-en- 1-yl und n-But-2-en-l-yl. Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, NN-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n- propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl- amino. C]-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Allcylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethyl- carbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbonylamino.
Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n- Propylcarbonyloxy, iso-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und tert-Butylcarbonyloxy.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n- Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n- propylamino-carbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Cj-Cs-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylamino-carbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonyl- rest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl. Alkylsulfinyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, iso-Propylsulfinyl, n-Butylsulfinyl und tert-Butylsulfinyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxy- carbonyl-amino, n-Propoxycarbonylamino, iso-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, tert- Butoxy-carbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
Cycloalkyl steht für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cycloalkylaminocarbonyl steht für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylaminocarbonylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkylaminocarbonyl seien genannt Cyclopropylaminocarbonyl, Cyclobutylaminocarbonyl, Cyclopentylaminocarbonyl, Cyclohexylaminocarbonyl und Cycloheptylaminocarbonyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Per- hydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Aryl steht für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl und Naphthyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
In der Formel der Gruppe, für die A stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu der Carbonylgruppe oder R5, an das A gebunden ist.
In der Formel der Gruppe, für die R5 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu A, an das R5 gebunden ist.
Wenn Reste in den Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für eine Bindung, -CR7R8-, -C(=CH2)-, Ethan-l,2-diyl, Carbonyl oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Q-C6-AIkOXy, C,-C6-Alkylamino, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Ci-C6-Alkylcarbonyloxy, Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino, Ci- C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkylaminocarbonyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und
Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci -C6- Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl und gegebenenfalls Hydroxy substituiertes Q-C6-Alkylaminocarbonyl,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q- C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylthio, C1-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-
Alkylaminocarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonylamino und Q-C4-Alkyl- carbonyloxy,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q- C6-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, Q-C6-Alkylamino, C]-C6-Alkylcarbonyloxy oder C1-C6- Alkylcarbonylamino steht,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Q-C6-Alkylamino,
und
wobei Ethandiyl und die Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q-C6-Alkyl, Q-C6-Alkoxy, Q-C6-Alkylamino, C1-C6-
Alkylcarbonyloxy und Q-C6-Alkylcarbonylamino,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und CrC6-Alkylamino,
R1 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Cyclopropyl steht,
wobei Phenyl, Heteroaryl und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Al-CyI, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C,-C4-Alkylthio und C1- C4-Alkylcarbonyl,
R2 für Ci-Ce-Alkyl, C3-C3-Cycloalkyl, C6-C,0-Aryl, 3- bis 10-gliedriges N- oder C-verknüpftes Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-AIkOXy, C1-C4-Alkylamino und Q-C-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-AIl^yI, C1-C4-AIkOXy, C1-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylthio, d-Q-Alkylcarbonyl, C,-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-
Alkylcarbonylamino, CrC4-Alkylaminocarbonyl und d-Gt-Alkoxycarbonylamino,
und
wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, C1 -C4- Alkylamino, CrC4-Alkyl- thio, C]-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Al- kylaminocarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonylamino,
R3 für Wasserstoff oder C1-C4-AIlCyI steht,
R4 für CrC6-Alkyl, C2-Q-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Amino- carbonyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
für C]-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel
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steht,
wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht,
R9 und R10 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan-Ring oder Cyclohexan-Ring bilden,
wobei der Cyclopentan-Ring und der Cyclohexan-Ring substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4-AIkVl, C]-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
R1 ' für Wasserstoff oder C1 -C4-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Amino- carbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkyl- carbonyloxy, und
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CpC4-AIkOXy, C]-C4-Alkyl- amino, Ci-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkyl- carbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino und Ci-C4-Alkyl- carbonyloxy,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkyl-carb- onyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Ci-C6-Alkylamino,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-AIlCyI, Ci-C4-AIkOXy, Ci -C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkyl- thio, C]-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Al- kylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino, CrC4-Alkylcarbonyloxy, CrC4-Alkyl- sulfonyl und Ci-C4-Alkylsulfinyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkyl- carbonyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino,
Hydroxycarbonyl und CrCβ-Alkylamino,
oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan- Ring oder 1 ,4-Dioxan-Ring,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -CR7R8- oder -C(=CH2)- steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, d-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-C6-Alkoxy, Ci-Cö-Alkylamino,
Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Ci-C6-Alkylcarbonyloxy, Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino, Q-
Cδ-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkylaminocarbonyl oder 5- bis 7-gliedriges
Heterocyclyl steht,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C6- Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl und gegebenenfalls Hydroxy substituiertes Q-Ce-Alkylaminocarbonyl,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-
C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Q-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylthio, C1-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino und Q-C4-Alkyl- carbonyloxy,
R8 für Wasserstoff steht,
R1 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Cyclopropyl steht,
wobei Phenyl, Heteroaryl und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio und Ci- C4-Alkylcarbonyl,
R2 für Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, d-C4-Alkylthio, CrC4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-
Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkyl- thio, C]-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C]-C4-Al- kylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
R5 für Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4- Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C1-
C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino und CrC4-Alkylcarbonyloxy,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkyl-carb- onyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino,
Hydroxycarbonyl und Ci -C6- Alkylamino,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-AIlCyI- thio, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Al- kylaminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C]-C4-Alkylcarbonyloxy, C1-C4-AIlCyI- sulfonyl und C]-C4-Alkylsulfmyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,
Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkyl- carbonyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Ci -C6- Alkylamino,
oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan-
Ring oder 1 ,4-Dioxan-Ring,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R4 und R6 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Azetidin-Ring, einen Pyrrolidin-Ring oder einen 1,3-Thiazolidin-Ring, wobei der Azetidin-Ring, der Pyrrolidin-Ring und der 1,3-Thiazolidin-Ring substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
oder
R4 und R7 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring oder einen 2,5-Dioxo-pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, CrC4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy und Ci-C4-Alkylamino,
und
wobei R6 und R7 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -CR7R8- oder -C(=CH2> steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-Ce-AIkOXy, Q-Cö-Alkylamino,
Q-Cβ-Alkoxycarbonyl, d-Q-Alkylcarbonyloxy, d-Cs-Alkylcarbonylamino, C1- C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkylaminocarbonyl oder 5- bis 7-gliedriges
Heterocyclyl steht,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-
Alkylamino, d-C4-Alkoxycarbonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl und gegebenenfalls Hydroxy substituiertes Q-Cö-Alkylaminocarbonyl, und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-
C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylthio, C1-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4- Alkylaminocarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonylamino und C1-C4-AIlCyI- carbonyloxy,
R8 für Wasserstoff steht,
R1 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Cyclopropyl steht,
wobei Phenyl, Heteroaryl und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-AIkVl, C1-C4-AIkOXy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-AHCyItMo und C1-
C4-Alkylcarbonyl,
R2 für C1-C6-AIlCyI, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, C1-C4-AIkOXy, Q-Q-Alkylamino und CrC4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, C]-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1 -C4- Alkyl thio, C1-C4- Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-
Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
und wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Q-C4-Alkyl- thio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Q-C4-Al- kylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
R5 für Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Q-C4- Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C]-C4-Alkylcarbonylamino, Q- C4-Alkylaminocarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonylamino und Q-C4-Alkylcarbonyloxy,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,
Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkyl-carb- onyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Ci-C6-Alkylamino,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Q-C4-Alkylamino, Q-C4-Alkyl- thio, Q -C4- Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Q -C4- Alkylcarbonylamino, C]-C4-Al- kylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino, CrQ-Alkylcarbonyloxy, C1-C4-AIlCyI- sulfonyl und d-C4-Alkylsulfinyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkyl- carbonyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und C1 -C6- Alkylamino,
oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan- Ring oder 1 ,4-Dioxan-Ring,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -CR7R8- steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1 -C6- Alkyl, C2-C4-
Alkenyl, Ci-C6-Alkoxy, C] -C6- Alkylamino, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, C]-C6- Alkylcarbonyloxy, Ci-C6-Alkylcarbonylamino, C1 -C6- Alkylaminocarbonyl, C3-C8- Cycloalkylaminocarbonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder 4-(CrC4- Alkyl)piperazinyl steht,
worin Alkyl, Alkoxy und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C]-C6- Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Morpholinylcarbonyl und gegebenenfalls Hydroxy substituiertes C1 -C6- Alkylaminocarbonyl,
R8 für Wasserstoff steht,
R1 für Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl oder Cyclopropyl steht,
wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C]-C4- Alkyl und C,-C4-Alkoxy,
R2 für C, -C4-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Cyano,
Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl,
C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylthio und C,-C4-Alkylcarbonyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für C,-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C3-C6- Cycloalkyl,
R5 für Phenyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl oder Thiopyranyl steht,
wobei Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl und Thiopyranyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Cj-C4-Alkyl- carbonylamino, C]-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
und
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonylamino, R6 für Wasserstoff steht,
oder
R4 und R6 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Azetidin-Ring, einen Pyrrolidin-Ring oder einen 1,3-Thiazolidin-Ring,
wobei der Azetidin-Ring, der Pyrrolidin-Ring und der 1,3-Thiazolidin-Ring substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C]-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
oder
R4 und R7 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring oder einen 2,5-Dioxo-pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
wobei R6 und R7 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -CR7R8- steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkyl, C2-C4-
Alkenyl, d-C6-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, Cj-Q-Alkoxycarbonyl, Ci-C6-
Alkylcarbonyloxy, Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-
Cycloalkylaminocarbonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder 4-(Ci-C4- Alkyl)piperazinyl steht,
worin Alkyl, Alkoxy und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CrC6- Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Morpholinylcarbonyl und gegebenenfalls Hydroxy substituiertes Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl,
R8 für Wasserstoff steht,
R1 für Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl oder Cyclopropyl steht,
wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifiuormethyl, Ci-C4- Alkyl und C:-C4-Alkoxy,
R2 für CrC4-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl und C]-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifiuormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio und C]-C4-Alkylcarbonyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Ci-C4-Alkyl5 C2-C4-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifiuormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino und C3-C6- Cycloalkyl,
R5 für Phenyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl oder Thiopyranyl steht,
wobei Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl und Thiopyranyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-AIlCyI- ■ carbonylamino, C]-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
und
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, CrC4-Alkylcarbonylamino, Ci-Cj-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonylamino,
R6 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -CR7R8- steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,
worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl und Tetrazolyl,
R8 für Wasserstoff steht,
R1 für Phenyl, Thienyl oder Cyclopropyl steht,
wobei Phenyl und Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Brom,
und
wobei Cyclopropyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R2 für CrC4-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Aminocarbonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonyl,
und
wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methoxy,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für iso-Propyl steht,
R5 für Phenyl oder 4-Pyranyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy und Q-C4-AIkOXy,
R6 für Wasserstoff steht,
oder
R4 und R6 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
oder
R4 und R7 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
und
wobei R6 und R7 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -CR7R8- steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,
worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl und Tetrazolyl,
R8 für Wasserstoff steht,
R1 für Phenyl, Thienyl oder Cyclopropyl steht,
wobei Phenyl und Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Brom,
und
wobei Cyclopropyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R2 für CrC4-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Aminocarbonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonyl,
und
wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methoxy,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für iso-Propyl steht,
R5 für Phenyl oder 4-Pyranyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy und Ci-C4-Alkoxy,
R6 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für eine Bindung, Methylen, Ethan-1 ,2-diyl, Carbonyl oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000032_0001
steht,
wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonyl gruppe und R5 steht, und
wobei Methylen, Ethandiyl und die Gruppe der Formel
Figure imgf000032_0002
substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluoπnethoxy, Ci-C6-Alkyl, C]-C6-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, Ci-C6-
Alkylcarbonyloxy und CrCβ-Alkylcarbonylamino,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Ci-Cö-Alkylamino,
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylthio und C,-C4-Alkylcarbonyl, R2 fiir C,-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-Ci0- Aryl, 3- bis 10-gliedriges N- oder C-verknüpftes Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino und Q-Q-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-AIlCyI, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Q-C4- Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und C]-C4-Alkoxycarbonylamino,
und
wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C1-C4-AIlCyI- thio, Q-Q-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-Q-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Al- kylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
R3 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R4 für C1-C6-AIlCyI, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
R5 für C1-C6-AIlCyI, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Amino- carbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Cj-C4-Alkyl- carbonyloxy,
und
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkyl- amino, Cj-Q-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkyl- carbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino und Ci-C4-Alkyl- carbonyloxy,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkyl-carb- onyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino,
Hydroxycarbonyl und d-C6-Alkylamino,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-Q-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkyl- thio, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Al- kylaminocarbonyl, Ci -C4- Alkoxycarbonylamino, C]-C4-Alkylcarbonyloxy, Ci-C4-Alkyl- sulfonyl und CrC4-Alkylsulfinyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,
Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkyl- carbonyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Ci-C6-Alkylamino,
oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan-
Ring oder 1 ,4-Dioxan-Ring, R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für eine Bindung, Methylen, Ethan-l,2-diyl, Carbonyl oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000035_0001
steht,
wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht, und
wobei Methylen und Ethandiyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, C1-
C4-Alkylamino und C]-C4-Alkylcarbonyloxy,
worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Ci-C6-Alkylamino,
R1 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl und Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1 -C4- Alkyl und C1-C4-AIkOXy,
R2 für CrC6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges C-verknüpftes Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und CrC4-Alkoxycarbonyl,
und wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CpC4- Alkylcarbonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und
C1 -C4-Alkoxycarbonyl,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino und Cyclopropyl,
R5 für Ci-Cβ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4- Alkylthio, Ci -C4- Alkylcarbonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
und wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylammo, Ci-C4-Alkylthio, C1-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkylsulfϊnyl,
oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan- Ring oder 1 ,4-Dioxan-Ring,
R6 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für eine Bindung, Methylen, Ethan-l,2-diyl, Carbonyl oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000037_0001
steht,
wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht, und
wobei Methylen substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und Methylcarbonyloxy,
worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Amino,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methyl,
R2 für Ci-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Q-C6-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten Halogen,
R5 für Q-Q-Cycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substitu- enten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Q-
C4-Alkyl und Q-C4-Alkoxy,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q -C4- Alkyl, Q-C4-
Alkoxy, Q-C4-Alkylthio und Q-C4-Alkylcarbonyl,
oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan- Ring oder 1 ,4-Dioxan-Ring,
R6 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Methylen oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000038_0001
steht,
wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht, und wobei Methylen substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Methoxy,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und
Methyl,
R2 für Methyl, Cyclopropyl oder Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Methyl, Methoxy und Ethoxy,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für iso-Propyl steht,
R5 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio und Methylcarbonyl,
oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan- Ring,
R6 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Methylen oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000039_0001
steht, wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht, und
wobei Methylen substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Methoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für -CR7R8- steht, worin R7 und R8 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Fluor.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Cyclopropyl steht, wobei Cyclopropyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Methyl, Cyclopropyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Methyl, Methoxy und Ethoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für iso-Propyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methoxy oder einem Substituenten Fluor.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R7 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Ci -C4-Alkoxy steht, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl und Tetrazolyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R8 für Wasserstoff steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei nach Verfahren
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000041_0001
in welcher
A, R1, R2, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
X'-R3 (D),
in welcher
R3 für Ci-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy und C1- C4-Alkylamino, und
X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,
zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000041_0002
in welcher
A, R1, R2, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R3 für Ci-Cβ-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-C4-AIkOXy und C]- C4-Alkylamino, umgesetzt werden,
oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000042_0001
in welcher
R1, R2, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000042_0002
in welcher
A und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X2 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, oder Hydroxy steht,
zu Verbindungen der Formel (Ia) umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) bilden zusammen die Verbindungen der Formel (I).
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O0C bis 4O0C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1 ,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt, falls X1 gleich Halogen ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis 400C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1 ,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt, falls X1 gleich Hydroxy ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N1N'- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylammo- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl -Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotria- zol-l-yl)-NN,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HOBt und EDC durchgeführt. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridm oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Νitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Aceto- nitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formeln (H) und (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (HI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000044_0001
in welcher
R1, R2 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X3 für Halogen, bevorzugt Iod, Brom oder Chlor, steht,
mit Verbindungen der Formel
H2N-R4 (VI),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach Verfahren [A]. Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000045_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000045_0002
in welcher
R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
X3 für Halogen, bevorzugt Iod, Brom oder Chlor, steht, und
X4 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach Verfahren [B] .
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (VIT) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Die Herstellung von substituierten 2- Aminoimidazolen aus Phenacylbromiden über die Zwischenstufe der teilweise nur mäßig stabilen
Aminoketone, welche mit S-Ethylthioharnstoff oder Cyanamid zum Imidazol cyclisiert werden, ist beispielsweise von O. S. Radchenko et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3581-3584 beziehungsweise von B. Cavalleri et al. Arzneimittel Forschung 1977, 27 (10), 1889-1895 beschrieben.
In einer bevorzugten Herstellungsmethode für Verbindungen der Formel (VII), in denen R2 für einen gegebenenfalls substituieren Phenylring steht, werden Phenacylbromide oder -chloride mit einem Arylguanidin der Formel R2-NHC(NH)NH2 umgesetzt.
Eine weitere Herstellungsmethode für Verbindungen der Formel (VIT) ist die Alkylierung vom N1- unsubstituierten Aminoimidazolen, welche ihrerseits beispielsweise gemäß T.L. Little, S.E. Webber J. Org. Chem. 1994, 59, 7299-7305 synthetisiert werden können.
Alternativ zum vorhergehend beschriebenen Verfahren können die Amine (IS) auch durch reduktive Aminierung der primären Amine mit einem geeigneten Keton oder Aldehyd hergestellt werden. Die primären Amine werden dabei durch Acylierung der Aminoimidazole (VII) erhalten, wobei die primäre Aminfunktion während der Acylierung mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie beispielsweise einer Boc-Gruppe, geschützt ist, die nach der Umsetzung nach dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen abgespalten wird. Bevorzugte Acylierungsmittel sind dabei die N-geschützten Aminosäuren, die unter Verwendung eines Kupplungsreagenzes aktiviert werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden.
Schema 1:
Figure imgf000047_0001
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinprotease Thrombin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnung und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfϊndungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wund- heilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszu- bereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizie- rende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthe- tische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfϊn- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen:
abs. absolut
Boc tert-Butoxycarbonyl
CDCl3 Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid d Tag
DEEA NN-Diisopropylethylamin
DMAP 4-N,N-Dimethylammopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h Stunde
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min. Minuten
MS Massenspektrometrie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NaHMDS Νatrium-Hexamethyldisilazan
NMR Kernresonanzspektroskopie
PyBOP 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran HPLC Methoden:
Methode 1: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B, 6.7 min 2%B, 7.5 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B, 9.2 min 2%B, 10 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
LC-MS Methoden:
Methode 1: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 3: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure/l; Eluent B: Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure/l; Gradient: 0.0 min 10%B -> 7.0 min 95%B -> 9.0 min 95%B; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min ■> 7.0 min 2.0 ml/min -> 9.0 min 2.0 ml/min; Ofen: 350C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 5: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A -> 5.5 min 10%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 6: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 7: Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2 min 65%A -> 4.5 min 5%A -> 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -» 4.5 min 5%A -» 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
GC-MS Methoden:
Methode 1: Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Met: 2500C; Gradient: 700C, 30oC/min → 310°C (3 min halten). Ausgangsverbinduneβn
Beispiel IA
1 ,4-Diphenyl- 1 H-imidazol-2-amin
Figure imgf000055_0001
Eine Lösung von 15 g (74 mmol) Phenylguanidinium Hydrogencarbonat und 15 g (74 mmol) Phenacylbromid in 225 ml Ethanol wird mit 30.6 g (221 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 1.5 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und mit heißem Ethanol nachgewaschen, das Filtrat anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wird zunächst in Ethylacetat aufgenommen und über eine Kieselgelfritte gegeben und mit Ethylacetat eluiert. Anschließend werden die eingeengten produkthaltingen Eluate in Dichlormethan/Ethanol (0-5%) an einer Kieselgelsäule geflasht. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 9.1 g (51% d. Th.) Kristalle.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.91 min
MS (DCIpos): m/z = 236 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.7 (d, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.1 (t, IH), 5.6 (s, 2H).
Beispiel 2A
2-Chlor-N-( 1 ,4-diphenyl- 1 H-imidazol-2-yl)acetamid
Figure imgf000056_0001
10.0 g (42.5 mmol) l,4-Diphenyl-lH-imidazol-2-amin werden in 190 ml 1 ,2-Dichlorethan gelöst und mit 8.90 ml (63.7 mmol) Triethylamin und 4.40 ml (55.3 mmol) Chloracetylchlorid versetzt und anschließend über Nacht bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird in Cyclohexan/Ethylacetat (25-75%) an einer Kieselgelsäule geflasht. Man erhält 11.0 g (83% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 2): Rt= 3.98 min
MS (ESIpos) : m/z = 312 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 (s, IH), 8.0 (s, IH), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.35 (m, 7H), 7.25 (t, IH), 4.2 (s, 2H).
Beispiel 3A
N-(l,4-Diphenyl-lH-imidazol-2-yl)-N2-isopropylglycinamid
Figure imgf000056_0002
11.0 g (35.3 mmol) 2-Chlor-N-(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)acetamid werden in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 15.2 ml (177 mmol) Isopropylamin versetzt. Anschließend wird über Nacht bei 5O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 8.89 g (75% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): R,= 3.705 min
MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.9 (s, IH), 7.7 (d, 2H), 7.55-7.35 (m, 7H), 7.2 (t, IH), 6.05 (s breit, 1-2H), 3.1 (s, 2H), 2.5-2.4 (m, IH), 0.9 (d, 6H).
Beispiel 4A
2-[(2-Methylphenyl)amino]- 1 -phenylethanon
Figure imgf000057_0001
Eine Lösung von 1.17 g (10.8 mmol) ortho-Toluidin in einem Gemisch von 10 ml Diethylether und 10 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 1.0 g (4.9 mmol) Phenacylbromid in 10 ml Diethylether versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 0.77 g (70% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): R1= 4.67 min.
MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.1 (d, 2H), 7.7 (t, IH), 7.55 (t, 2H), 7.0 (t, 2H), 6.55 (t, 2H), 5.1 (t, IH), 4.75 (d, 2H), 2.2 (s, 3H). Beispiel 5A
1 -(2-Methylphenyl)-4-phenyl- 1 H-imidazol-2-amin
Figure imgf000058_0001
Eine Lösung von 0.75 g (3.33 mmol) 2-[(2-Methylphenyl)amino]-l-phenylethanon in 4 ml Isopropanol wird mit 0.99 g (23.3 mmol) Cyanamid versetzt und über Nacht auf Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden 30 ml Wasser zugegeben und das organische Lösemittel am
Rotationsverdampfer in Vakuum weitgehend entfernt und die zurückbleibende wässrige Lösung mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 0.56 g (68% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.04 min.
MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.7 (d, 2H), 7.4-7.25 (m, 6H), 7.2 (s, IH), 7.15 (t, IH), 5.3 (s, 2H), 2.2 (s, 3H).
Die Aminoimidazole der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel IA (Methode A) oder analog zur Herstellung von Beispiel 4A/5A (Methode B) hergestellt.
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0002
Beispiel 12A
1 -Methyl-4-phenyl- 1 H-imidazol-2-amin
Figure imgf000060_0001
Eine Lösung von 0.720 g (4.52 mmol) 4-Phenyl-lH-imidazol-2-amin in 10 ml DMF wird auf 00C gekühlt und anschließend mit 0.271 g (6.78 mmol) einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach 5 min wird 0.778 g (5.43 mmol) Methyliodid zugegeben und die Reaktionslösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht nachgerührt. Anschließend wird die Reaktion mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 0.31 g (39% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.32 min.
MS (ESIpos): m/z = 174 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.6 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.1 (t, IH), 7.05 (s, IH), 5.5 (s, 2H), 3.4 (s, 3H). Beispiel 13A
l-Ethyl-4-phenyl-lH-imidazol-2-amin
Figure imgf000061_0001
Die Herstellung erfolgt analog zur Herstellung von Beispiel 12A.
HPLC (Methode 1): R4= 3.32 min.
MS (ESIpos): m/z = 174 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.05 (m, 4H), 5.5 (s, 2H), 3.7 (q, 2H), 1.25 (t, IH).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 2A aus den entsprechenden Aminoimidazolen (Beispiel 6A bis 13A) hergestellt.
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 3A aus den entsprechenden Chloracetylderivaten hergestellt.
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Beispiel 33A
1 -Phenyl-4-pyridin-4-yl- 1 H-imidazol-2-amm
Figure imgf000067_0002
Eine Lösung von 5.0 g (25.36 mmol) Phenylguanidinium Hydrogencarbonat und 7.12 g (25.36 mmol) 2-Brom-l-pyridin-4-ylethanon Hydrobromid in 100 ml 1 -Methyl -2 -pyrrolidon wird bei 00C mit 3.28 g (65%ig, 88.75 mmol) Natriumhydrid versetzt und nach erfolgter Zugabe langsam erwärmt. Bei 6O0C Ölbadtemperatur wird der Ansatz über Nacht gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird mittels flash-Chromatographie aufgereinigt und die Produktfraktionen vereinigt. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand portionsweise mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Man erhält 446 mg (7% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R1= 2.76 min
MS (ES+): m/z = 237.1 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.95-8.88 (m, IH), 8.38-8.31 (m, IH), 8.04-7.97 (m, IH), 7.60-7.22 (m, 7H), 5.68 (br s, 2H).
Beispiel 34A
N2-Isopropyl-N-( 1 -phenyl-4-pyridin-4-yl- 1 H-imidazol-2-yl)glycinamid
Figure imgf000068_0001
Eine Lösung von 340 mg (1.439 mmol) l-Phenyl-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-amin, 399 μl (291.25 mg, 2.878 mmol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan wird mit einem Eis/Aceton-Bad gekühlt und 229 μl (325.047 mg, 2.878 mmol) Chloracetylchlorid werden langsam zugetropft. Man lässt den Reaktionsansatz über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Bei Raumtemperatur werden 810 μl (425.304 mg, 7.195 mmol) zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden weitere 810 μl (425.304 mg, 7.195 mmol) Isopropylamin zugetropft und abermals über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet diese über Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum unter gelindem Erwärmen. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 194 mg (31% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R,= 3.075 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 336.1 (M+H)+
Beispiel 35A
4-(5 -Fluor-2-thienyl)- 1 -phenyl- lH-imidazol-2-amin
Figure imgf000069_0001
Eine Lösung von 442 mg (2.24 mmol) Phenylguanidinium Hydrogencarbonat und 500 mg (2.24 mmol) 2-Brom-l-(5-fluor-2-thienyl)ethanon in 5 ml Ethanol wird mit 620 mg (4.48 mmol)
Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht refluxiert. Nach dem Erkalten wird der Ansatz mit
Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird mittels flash-Chromatographie aufgetrennt. Man erhält 110 mg (18% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.91 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 260 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55-7.44 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, IH), 7.26 (s, IH), 6.83 (t, J= 3.66 Hz, IH), 6.64-6.59 (m, IH), 5.67 (br s, 2H).
Beispiel 36A
2-Brom-l-(5-chlor-2-thienyl)ethanon
Figure imgf000069_0002
Zu einer Lösung von 50.0 g (311.29 mmol) l-(5-Chlorthien-2-yl)-ethanon in 208 ml Dichlormethan wird eine Lösung aus 17.64 ml (54.7 g, 342.42 mmol) Brom in 150 ml Dichlormethan über eine Stunde hinweg langsam zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz zweimal mit wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden abermals mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 46.1 g (62% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.44 min
MS (EI+): m/z = 239.9
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.00 (d, J= 4.16 Hz, IH), 7.37 (d, J= 4.16 Hz, IH), 4.81 (s, 2H).
Beispiel 37A
4-(5 -Chlor-2-thienyl)- 1 -phenyl- 1 H-imidazol-2-amin
Figure imgf000070_0001
Eine Lösung von 5.76 g (29.23 mmol) Phenylguanidinium Hydrogencarbonat und 7.00 g (29.23 mmol) 2-Brom-l-(5-chlor-2-thienyl)ethanon in 58 ml Ethanol wird mit 8.08 g (58.45 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht refluxiert. Nach dem Erkalten wird der Ansatz mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird mittels flash-Chromatographie aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 3.09 g (38% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.11 min
MS (CI+): m/z = 275.8 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.57-7.44 (m, 4H), 7.42-7.35 (m, IH), 7.31 (s, IH), 7.04 (d, J= 3.9 Hz, IH), 7.00 (d, J= 3.9, IH), 5.70 (br s, 2H).
Beispiel 38A
2-Chlor-N-[4-(5-chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]acetamid
Figure imgf000071_0001
Zu einer Lösung von 1.50 g (5.44 mmol) 4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-arnin und 1.14 ml (825.65 mg, 8.16 mmol) Triethylamin in 29 ml Dichlormethan wird 563 μl (798.66 mg, 7.071 mmol) Chloracetylchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend fügt man wässrige, gesättigte Natriumhydrogencarbonat Lösung hinzu und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird mittels flash-Chromatographie aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 1.44 g (68% d.Th.) des gewünschten Produkts.
MS (ES+): m/z = 352.0 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.51 (s, IH), 7.91 (s, IH), 7.56-7.38 (m, 5H), 7.21 (d, J= 3.9 Hz, IH), 7.09 (d, J= 3.9 Hz, IH), 4.18 (s, 2H).
Beispiel 39A
N-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]-N2-isopropylglycinamid
Figure imgf000072_0001
Zu einer Lösung von 1.0 g (2.56 mmol) 2-Chlor-N-[4-(5-chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2- yl]acetamid und 712.26 μl (517.10 mg, 5.11 mmol) Triethylamin in 26 ml Acetonitril wird 2.18 ml (1.51 g, 25.55 mmol) Isopropylamin langsam bei Raumtemperatur zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 50 ml Toluol versetzt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird mittel präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 449 mg (47% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.03 min
MS (ES+): m/z = 375.1 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.86 (s, IH), 7.55-7.39 (m, 5H), 7.19 (d, J= 3.9 Hz, IH), 7.08 (d, J= 3.9 Hz, IH), 6.07 (br s, IH), 3.12 (s, 2H), 2.58-2.44 (m, IH, unter DMSO Signal), 0.89 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
Beispiel 4OA
N-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-lH-imidazol-2-yl]acetamid
Figure imgf000072_0002
20 g (84 mmol) 2-Brom-l-(5-chlor-2-thienyl)ethanon und 25 g (251 mmol) Acetylguanidin werden in 300 ml Acetonitril gelöst und 16 h auf 85°C erhitzt. Man lässt erkalten und dampft das
Lösemittel im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung sowie 100 ml Dichlormethan versetzt. Der sich abscheidende Niederschlag wird abfiltriert und mit Dichlormethan und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 16.7 g (83% d. Th.) Kristalle.
LC-MS (Methode 7): R1 = 2.06 min; m/z = 242 (M+H)+
Beispiel 41A
4-(5-Chlor-2-thienyl)-lH-imidazol-2-amin
Figure imgf000073_0001
16.7 g (69 mmol) N-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-lH-imidazol-2-yl]acetamid werden in 500 ml einer 1:1 Mischung aus Methanol und Wasser gelöst und mit 10 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Es wird 9 h am Rückfluss erhitzt. Die organischen Anteile werden im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand wird mit Natronlauge auf pH 10 eingestellt. Der sich abscheidende Niederschlag wird abfütriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 8.8 g (59% d. Th.) Kristalle.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.24 min; m/z = 200 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.4 (b, IH), 7.1 (m, 3H), 6.6 (b, 2H).
Beispiel 42A
[2-Amino-4-(5-chlor-2-thienyl)-lH-imidazol-l-yl]acetonitril
Figure imgf000073_0002
1.5 g (7.5 mmol) 4-(5-Chlor-2-thienyl)-lH-imidazol-2-amin werden in 15 ml N5N-
Dimethylformamid gelöst und bei 00C mit 451 mg (11.3 mmol) Natriumhydridsuspension versetzt. Nach 5 min wird mit 1.1. g (9 mmol) Bromacetonitril versetzt und für eine weitere Stunde bei 00C gerührt. Man beläßt das Reaktionsgemisch zwei Tage bei Raumtemperatur, versetzt mit Wasser bevor die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC und einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 882 mg (46% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.03 min; m/z = 239 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.1 (s, IH), 7.0 (m, 2H), 6.0 (s, 2H), 5.0 (s, 2H).
Die 2-Amino-4-(5-chlor-2-thienyl)-lH-imidazole der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 42A hergestellt.
Figure imgf000074_0001
Die 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-[(N-isopropylglycyl)amino]-lH-imidazole der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 39 A hergestellt.
Figure imgf000075_0001
Beispiel 48A
4-tert-Butyl- 1 -ethyl-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)succinat
Figure imgf000076_0001
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung aus 10.0 g (44.59 mmol) Ethyl-(3,4 -dimethoxyphenyl)acetat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter einer Argon-Atmosphäre 28.98 ml (10.63 g, 57.97 mmol) einer 2M Lösung von Natrium-hexamethylendisilazan in Tetrahydrofuran zugetropft. Um eine Verfestigung der Reaktionslösung zu vermeiden, werden weitere 30 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei -780C gerührt und anschließend gibt man 9.88 ml (13.05 g, 66.89 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester hinzu. Die Lösung wird 2 h bei -200C gerührt und anschließend über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Man fügt gesättigte, wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser und eine 1:1 Mischung Hexan/Diethylether hinzu. Man extrahiert zweimal die wässrige Phase mit 1:1 Hexan/Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser und wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und abschließend im Vakuum bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel entfernt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 13.7 g (73% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.72 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 356 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.92-6.73 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, IH), 2.59-2.51 (m, IH, unter DMSO-Signal), 1.37 (s, 9H), 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
Beispiel 49A
4-tert-Butoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutansäure
Figure imgf000077_0001
4.0 g (11.82 mmol) 4-tert-Butyl-l-ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)succinat werden in 2.1 ml Methanol gelöst und man fügt eine Lösung aus 82.92 mg (1.48 mmol) Kaliumhydroxid in 2.1 ml Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend sorgsam mit einer IN wässrigen Salzsäure-Lösung neutralisiert und mit einer wässrigen, gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung verdünnt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 376 mg (quantitative Ausbeute) des gewünschten Produkts.
MS (DCI(NH3)): m/z = 328 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.31 (br s, IH), 6.95-6.73 (m, 3H), 3.86-3.76 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.00-3.82 (m, IH), 2.57-2.45 (m, IH, unter DMSO-Signal), 1.36 (s, 9H).
Beispiel 5OA
Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropanoat
Figure imgf000077_0002
4.0 g (13.4 mmol) Ethyl-(3,4-dimethoxyphenyl)acetat werden mit 422 mg (13.4 mmol) wässrigem Formaldehyd in 13 ml Dimethylsulfonamid gelöst. Es werden 262 mg (0.77 mmol) Natrium- ethanolat als 20 gewichtsprozentige Lösung in Ethanol zugegeben. Nach 30 min wird das Gemisch mit Essigsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 1.9 g (56% d. Th.) Produkt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ - 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, IH), 5.0 (t, IH), 4.1 (m, 2H), 3.9 (m, IH), 3.7 (d, 6H), 3.6 (m, IH), 3.55 (m, IH), 1.2 (t, 3H).
Beispiel 51A
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropansäure
Figure imgf000078_0001
300 mg (1.18 mmol) Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropanoat werden in 2 ml eines Gemisches aus Aceton und Wasser gelöst und mit 34 mg (1.42 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Es wird 1 h bei 500C gerührt bevor nochmals 8 mg (0.33 mmol) Lithiumhydroxid zugegeben werden. Nach einer weiteren Stunde bei 500C wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion angesäuert. Die organische Phase wird noch zweimal mit verdünnter Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 131 mg (49% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 244 (M+NH4)+
HPLC (Methode 1): Rt = 2.83 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.3 Qa, IH), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, IH), 4.6 (b, IH), 3.9 (t IH), 3.7 (d, 6H), 3.5 (m, 2H).
Beispiel 52A
4- { [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy } -2 -(3 ,4-dimethoxyphenyl)butansäure
Figure imgf000078_0002
500 mg (2.55 mmol) (3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure werden in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf- 78°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werde innerhalb von 10 min 1.17 g (6.37 mmol) Natrium-hexamethylendisilazan als IM Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 670 mg (2.8 mmol) 2-(Brom-ethoxy)-tert-butyldimetylsilan zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt, bevor die Kühlung entfernt wird. Nach weiteren 16 h wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit fünfprozentiger Kaliumhydrogensulfat-Lösung bis zur sauren Reaktion angesäuert. Die organische Phase wird noch zweimal hiermit und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt Man erhält 361 mg (40% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+
HPLC (Methode 1): Rt = 4.95 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.2 (b, IH), 6.9 (d, IH), 6.8 (m, 2H), 3.7 (s, 6H), 3.5 (m, 3H), 2.6 (s, 6H), 2.2 (m, IH), 1.8 (m, IH), 0.9 (s, 9H).
Beispiel 53A
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)pent-4-en-säure
Figure imgf000079_0001
5.0 g (25.5 mmol) (3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure werden in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf- 78°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werde innerhalb von 10 min 11.7 g (63.7 mmol) Natrium-hexamethylendisilazan als IM Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 3.4 g (28.0 mmol) Allylbromid zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt, bevor die Kühlung entfernt wird. Nach weiteren 16 h wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit fünfprozentiger Kaliumhydrogensulfat-Lösung bis zur sauren Reaktion angesäuert. Die organische Phase wird noch zweimal hiermit und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitπl und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 4.7 g (78% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 254 (M+NHL*)*
HPLC (Methode 1): R, = 3.85 mm.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.2 (b, IH), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, IH), 5.7 (m, IH), 5.0 (m, 2H), 3.7 (d, 6H), 3 5 (t, IH), 2.7 (m, IH), 2.4 (m, IH).
Beispiel 54A
(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-essigsäure
Figure imgf000080_0001
2.5 g (15 mmol) 4-Methoxyphenylessigsäure und 2 g (15 mmol) N-Chlorsuccmimid werden miteinander vermischt und bis zur Schmelze erwärmt. Das erhaltene Öl wird mit Acetonitπl verdünnt und mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitπl und Wasser aufgeremigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 1.3 g (45% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 218 (M+NHJ"
HPLC (Methode 1): R, = 3.77 mm.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.35 (s, IH), 7.3 (s, IH), 7.2 (m, IH), 7.05 (d, IH), 3.8 (s, 3H), 3.5 (s, 2H).
Beispiel 55A
(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-essigsäure
Figure imgf000080_0002
1 g (5.9 mmol) 3-Chlor-4-methoxy-benzaldehyd werden in 5 ml Methanol gelöst und auf -25°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 1.8 g (7 mmol) Bromoform zugesetzt und dann über 45 min 1.6 g (29.3 mmol) Kaliumhydroxid gelöst in 5 ml Methanol zugetropft. Die Kühlung wird entfernt und weitere 16 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit 15 ml gesättigter Natriumchlorid- lösung versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Pahsen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 670 mg (50% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 229 (M-H)'
HPLC (Methode 1): Rt = 3.70 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.9 (s, IH), 7.4 (d, IH), 7.3 (m, IH), 7.15 (d, IH), 4.7 (s, IH), 3.9 (s, 3H), 3.3 (s, 3H).
Beispiel 56A
(3,4-Dirnethoxyphenyl)(methoxy)-essigsäure
Figure imgf000081_0001
6 g (36.1 mmol) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd werden in 30 ml Methanol gelöst und auf -250C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 11 g (43.3 mmol) Bromoform zugesetzt und dann innerhalb I h 10.1 g (180.5 mmol) Kaliumhydroxid gelöst in 30 ml Methanol zugetropft, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 50C gehalten wird. Die Kühlung wird entfernt und weitere 16 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit 250 ml Wasser versetzt und mit 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 5.03 g (59% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 244 (M+NH4 +)+ HPLC (Methode 1): R1 = 3.11 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.7 (s, IH), 6.9 (m, 3H), 4.7 (s, IH), 3.7 (d, 6H), 3.3 (s, 3H).
Beispiel 57A
(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-essigsäure
Figure imgf000082_0001
2.5 g (12.5 mmol) (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-essigsäure werden in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf- 78°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werde innerhalb von 10 min 4.81 g (27.4 mmol) Natrium-hexamethylendisilazan als IM Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden weitere 10 min nachgerührt bevor 3.3 g (13.7 mmol) 2-(Brom- ethoxy)-tert-butyldimetylsilan zugegeben werden. Nach weiteren 30 min bei dieser Temperatur wird die Kühlung entfernt. Nach weiteren 16 h wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit fünfprozentiger Kaliumhydrogensulfat-Lösung bis zur sauren Reaktion angesäuert. Die organische Phase wird noch zweimal hiermit und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Man erhält 3.2 g (71% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+
HPLC (Methode 1): Rt = 5.44 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.4 (b, IH), 7.3 (d, IH), 7.2 (m, IH), 7.1 (d, IH), 3.9 (s, 3H), 3.6 (t, IH), 3.55 (m, IH), 3.45 (m, IH), 2.5 (s, 6H), 2.15 ( m, IH), 1.8 (m, IH), 0.9 (s, 9H).
Beispiel 58A
(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-essigsäuremethylester
Figure imgf000083_0001
12.4 g (63.0 mmol) (4-Hydroxy-3-nitrophenyl)-essigsäure werden zusammen mit 19.2 g (138.7 mmol) Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton suspendiert. Es wird portionsweise mit 15.9 g (126.1 mmol) Dimethylsulfat versetzt und drei Tage bei Raumtemperatur und weitere 16 h am Rückfluss erhitzt. Es wird mit 200 ml Wasser verdünnt und das organische Lösemittel im Vakuum entfernt. Es wird mit konzentrierter Schwefelsäure bis zur sauren Reaktion verdünnt und die sich abscheidenden Kristalle werden abfϊltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 13.4 g (94% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.91 min; m/z = 225 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.8 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.3 (d, IH), 3.9 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
Beispiel 59A
(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-essigsäure
Figure imgf000083_0002
300 mg (1.3 mmol) (4-Methoxy-3-nitrophenyl)-essigsäuremethylester werden in 15 ml einer 2:1 Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser mit 134 mg (3.2 mmol) Lithiumhydroxidmonohydrat versetzt und 16 h auf 65°C erhitzt. Man lässt erkalten, versetzt mit 20 ml Wasser und extrahiert einmal mit wenig Dichlormethan. Die Wasserphase wird mit IN Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 279 mg (99% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 7): R, = 1.33 min; m/z = 212 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (s, IH), 7.8 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.3 (d, IH), 3.9 (s, 3H), 3.65 (s, 2H). Beispiel 60A
(3-Amino-4-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester
Figure imgf000084_0001
13 g (57.7 mmol) (4-Methoxy-3-nitrophenyl)-essigsäuremethylester werden in 250 ml Methanol und 250 ml Ethylacetat gelöst. Es wird mit 21.8 g (346 mmol) Ammoniumformiat und Palladium auf Kohle versetzt. Es wird 7 h am Rückfluß erhitzt und mehrmals Palladium auf Kohle nachgegeben. Man läßt erkalten und filtriert das Reaktionsgemisch über Kieselgel. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und mit 200 ml Wassrt verdünnt. Es wird mit 1 N
Natronlauge bis zur basischen Reaktion versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrockent, filtriert und im Vakuum zur
Trockene eingeengt. Man erhält 11.3 g (100% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 8): R, = 0.97 min; m/z = 196 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.7 (d, IH), 6.5 (d, IH), 6.4 (dd, IH), 4.7 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.4 (s, 2H).
Beispiel 61A
(3-Acetamido-4-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester
Figure imgf000084_0002
500 mg (2.5 mmol) (3-Amino-4-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 285 mg (2.8 mmol) Triethylamin und 275 mg (2.7 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt. Es wird drei Tage nachgerührt bevor die Reaktionslösung mit Wasser versetzt wird. Die Wasserphasen wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organsichen Pahsen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, fϊltreirt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 614 mg (100% d. Th.) Produkt. LC-MS (Methode 7): Rt = 1.35 min; m/z = 238 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 9.1 (s, IH), 7.8 (s, IH), 6.9 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
Beispiel 62A
(3 -Acetamido-4-methoxyphenyl)-essigsäure
Figure imgf000085_0001
590 mg (2.5 mmol) (3-Acetamido-4-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester werden in 20 ml Tetrahydrofliran gelöst und mit 10 ml Wasser und 250 mg (6.0 mmol) Lithiumhydroxidmonohydrat versetzt. Es wird 16 h auf 65°C erhitzt. Man läßt erkalten und verdünnt mit 40 ml Wasser und extrahiert mit 30 ml Dichlormethan. Die wässrige Phase wird mit IN Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Und noch mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 160 mg (29% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 7): R1 = 1.02 min; m/z = 224 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (b, IH), 9.1 (s, IH), 7.8 (s, IH), 6.9 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
Beispiel 63A
[3-(Dimethylamino)-4-methoxyphenyl]-essigsäuremethylester
Figure imgf000085_0002
150 mg (0.78 mmol) (3-Amino-4-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester werden in 6 ml Essigsäure gelöst und mit 231 mg (7.7 mmol) Paraformaldehyd versetzt. Es wird portionsweise mit 109 mg (1.7 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Es wird 16 h nachgerührt bevor mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 134 mg (78% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 8): R4 = 2.04 min; m/z = 224 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.7-6.9 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.7 (s, 6H).
Beispiel 64A
[3-(Dimethylamino)-4-methoxyphenyl]-essigsäure
Figure imgf000086_0001
145 mg (0.65 mmol) [3-(Dimethylamino)-4-methoxyphenyl]-essigsäuremethylester werden in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 3 ml Wasser und 65 mg (1.56 mmol) Lithiumhydroxidmonohydrat versetzt. Es wird 3 h auf 65°C erhitzt, man lässt erkalten und extrahiert mit Dichlormethan. Die wässrige Phase wird IN Salzsäure neutralisiert im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Methanol und Dichlormethan extrahiert und abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und ohne weitere Aufreinigung für die Folgesynthese eingesetzt.
LC-MS (Methode 8): R1 = 1.77 min; m/z = 210 (M+H)+
Beispiel 65A
(3-Cyano-4-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester
Figure imgf000087_0001
500 mg (2.6 mmol) (3-Amino-4-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester werden in 10 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 00C wird einen Lösung von 203 mg (2.9 mmol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser zugetropft. Es wird 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt und vorsichtig mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert (Lösung A). Es wird eine Lösung von 298 mg (3.3 mmol) Kupfer(I)cyanid und 188 mg (3.8 mmol) Natriumcyanid in 20 ml Wasser mit 50 ml Ethylacetat überschichtet (Lösung B). Die Lösung A wird nun langsam bei O0C zur Lösung B zugetropft und nach beendeter Zugabe wird 45 min bei 00C nachgerührt. Die organische Phase wird über Kieselgel filtriert und die wässrige Phase wird mehrmals mit Ethylactetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 161 mg (31% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 223 (M+NH4)+
LC-MS (Methode 8): R, = 2.60 min; m/z = 206 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.2 (d, IH), 3.9 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
Beispiel 66A
3-Cyano-4-methoxyphenyl-essigsäure
Figure imgf000087_0002
150 mg (0.73 mmol) (3-Cyano-4-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester werden in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 3 ml Wasser und 74 mg (1.7 mmol) Lithiumhydroxidmonohydrat versetzt. Es wird 3 h auf 65°C erhitzt. Man lässt erkalten und verdünnt mit 20 ml Wasser. Es wird mit 20 ml Dichlormethan extrahiert und die wässrige Phase mit IN Salzsäure bis zur sauren Reaktion verdünnt. Es wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, diese organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 136 mg (97% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 7): R, = 1.65 min; m/z = 192 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.45 (s, IH), 7.6 (m, IH), 7.55 (dd, IH), 7.2 (d, IH), 3.9 (s, 3H), 3.6 (s, 2H).
Beispiel 67A
Brom-(2-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-essigsäureethylester
Figure imgf000088_0001
7.5 g (33.4 mmol) (3,4-Dimethoxy)-phenylessigsäureethylester werden in 120 ml Tertrachlorkohlenstoff gelöst und mit 11.9 g (66.9 mmol) N-Bromsuccinimid und 274 mg (1.7 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril versetzt. Es wird 5 h auf 650C erhitzt, es wird erneut N- Bromsuccinimid und 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril zugegeben und zwei weitere Tage bei dieser Temperatur weiter gerührt. Man lässt erkalten und filtriert die Reaktionslösung. Das Friltrat wird eingeengt und an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten aus Cyclohexan und Ethylacetat chromatographiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 13.5 g der Zielverbindung die ohne weitere Reinigung für die Folgesynthesen verwendet wird.
Beispiel 68A
(2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)(4-methylpiperazin-l-yl)-essigsäureethylester
Figure imgf000088_0002
50 mg (0.13 mmol) (2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)(4-methylpiperazin-l-yl)-essigsäureethylester werden in 2.5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 26 mg (0.26 mmol) N-Methylpiperazin und 34 mg (0.26 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Es wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt bevor das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt wird. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 20 mg (38% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 8): R1 = 2.64 min; m/z = 401 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.15 (s, IH), 7.05 (s, IH), 4.3 (s, IH), 4.1 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.1-2.3 (b, 8H), 1.1 (t, 3H).
Beispiel 69 A
(4,5-Dimethoxyphenyl)(4-methylpiperazin-l-yl)-essigsäureethylester
Figure imgf000089_0001
505 mg (1.26 mmol) (2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)(4-methylpiperazin-l-yl)-essigsäureethylester werden in 30 ml Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle und Wasserstoff hydriert. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 465 mg (100% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.35 min; m/z = 323 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.95 (m, 2H), 6.85 (d, IH), 4.25 (s, IH), 4.1 (m, 2H), 3. (d, 6H), 3.3 (s, 3H), 2.5-3.2 (b, 7H), 2.3 (m, IH), 1.1 (t, 3H).
Beispiel 7OA
(4,5 -Dirnethoxyphenyl)(4-methylpiperazin- 1 -yl)-essigsäure
Figure imgf000090_0001
450 mg (1.4 mmol) (4,5-Dimethoxyphenyl)(4-methylpiperazin-l-yl)-essigsäureethylester werden in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 6 ml Wasser und 141 mg (3.4 mmol) Lithiumhydroxidmonohydrat versetzt. Es wird 6 h auf 65°C erhitzt und weitere zwei Tage bei Raumtemperatur nachgerührt. Man verdünnt mit 40 ml Wasser und extrahiert mit 30 ml Dichlormethan. Die wässrige Phase wird mit IN Salzsäure neutralisiert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol und Dichlormethan verdünnt und von den anorganischen Bestandteilen abfϊltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 565 mg des Produkts das ohne weitere Aufreinigung für die Folgesynthesen verwendet wird.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.13 min; m/z = 295 (M+H)+
Die 4,5-Dimethoxyphenyl-l-yl-essigsäuren der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 7OA hergestellt.
Figure imgf000090_0002
Beispiel 73A
Ben2yl-(2S)-[(tert-butoxycarbonyl)amino](cyclohexyl)acetat
Figure imgf000091_0001
Zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 5.0 g (19.43 mmol) (2S)-[(tert-Butoxycarbonyl)- amino](cyclohexyl)essigsäure und 12.66 g (38.86 mmol) Cäsiumcarbonat in 100 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden 2.54 ml (3.66 g, 21.373 mmol) Benzylbromid zugetropft. Man lässt den Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 3 Tage bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird durch Zugabe von wässriger, gesättigter Natriumcarbonat-Lösung abgebrochen und die wässrige Phase wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen abrotiert. Den Rückstand reinigt man mittels flash-Chromatographie auf. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen einrotiert. Man erhält 6.29 g (87% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R, = 5.45 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 365 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47-7.05 (m, 6H), 5.23-4.98 (m, 2H), 3.96-3.82 (m, IH), 1.78-0.86 (m, 20H).
Beispiel 74A
Benzyl-(2S)-amino(cyclohexyl)acetat Hydrochlorid
Figure imgf000091_0002
1.50 g (4.317 mmol) Benzyl-(2S)-[(tert-butoxycarbonyl)amino](cyclohexyl)acetat werden in 15 ml einer 4N Chlorwasserstoff in Dioxan Lösung gelöst und für 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 1.22 g (100% d.Th.) des gewünschten Produkts. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt umgesetzt.
HPLC (Methode 1): R1= 4.01 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 248 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.48 (br s, 3H), 7.47-7.32 (m, 5H), 5.25 (dd, J= 20.1, 12.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J= 4.7 Hz, IH), 1.89-1.49 (m, 6H), 1.24-0.84 (m, 5H).
Beispiel 75A
Ethyl-N-[(lS)-2-(benzyloxy)-l-cyclohexyl-2-oxoethyl]glycinat
Figure imgf000092_0001
Eine Lösung von 942.0 mg (3.32 mmol) Benzyl-(2S)-amino(cyclohexyl)acetat Hydrochlorid und 2.29 g (16.596 mmol) Kaliumcarbonat in einer Tetrahydrofuran/Wasser (34.28 ml/0.342 ml) Mischung wird 2 h bei 4O0C gerührt. Anschließend tropft man 0.442 ml (665.206 mg, 3.983 mmol) Ethylbromoacetat, das in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, hinzu und rührt den Reaktionsansatz bei 400C für 24 h. Es werden weitere 0.110 ml (166.294 mg, 0.996 mmol) Ethylbromoacetat zugetropft und weitere 3 h bei 400C gerührt. Der Reaktionsansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend wird das Kaliumcarbonat durch Filtration entfernt. Die Lösung wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen entfernt und der Rückstand wird mittels flash- Chromatographie aufgetrennt. Man erhält 976 mg (88% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.27 min
MS (ES+): m/z = 334 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.43-7.26 (m, 5H), 5.13 (dd, J= 17.4, 12.5 Hz, 2H), 4.06 (q, J= 4.06 Hz, 2H), 3.36-3.18 (m, IH unter Wasser Signal), 3.14-3.03 (m, IH), 2.28-2.14 (m, IH), 1.73-1.41 (m, 6H), 1.27-0.90 (m, 8H).
Beispiel 76A
Ethyl-N-[(lS)-2-(benzyloxy)-l-cyclohexyl-2-oxoethyl]-N-methylglycinat
Figure imgf000093_0001
Eine Lösung von 955.0 mg (2.864 mmol) Ethyl-N-[(lS)-2-(benzyloxy)-l-cyclohexyl-2- oxoethyl]glycinat und 0.279 ml (3.723 mmol, 37%ig) wässrige Formaldehyd-Lösung werden in einer Mischung aus, 8 ml Methanol und 8 ml Dichlormethan gelöst und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend fugt man 492 μl (515.995 mg, 8.592 mmol) Essigsäure und 1.214 g (5.728 mmol) Natriumtrioactoxyborhydrid hinzu. Die Reaktion wird 0.5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend abermals mit weiteren 0.5 eq Natriumtriacetoxy- borhydrid und 0.3 eq wässriger Formaldehyd-Lösung versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Reaktionsansatz in wässriger, gesättigte Natriumcarbonat-Lösung geschüttet. Die organische Phase wird mit wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter gelindem Erwärmen einrotiert. Man erhält 956 mg (95% d.Th.) des gewünschten Produkts, das ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.52 min
MS (ES+): m/z = 348 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.43-7.24 (m, 5H), 5.05 (m, 2H), 4.05 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J= 17.1 Hz, IH), 3.17 (d, J= 17.1 Hz, IH), 10.0 (d, J= 10.5 Hz, IH), 2.29 (s, 3H), 1.96-0.81 (m, 14H).
Beispiel 77A
(2S)-Cyclohexyl[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino]essigsäure
Figure imgf000094_0001
Eine Lösung von 930.0 mg (2.677 mmol) Ethyl-N-[(lS)-2-(benzyloxy)-l-cyclohexyl-2-oxoethyl]- N-methylglycinat in 25 ml Ethanol werden mit 56.97 mg Palladium auf Aktivkohle (10%-ig, feucht) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur hydriert. Das Palladium auf Aktivkohle wird durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum unter gelindem Erwärmen entfernt. Man erhält ohne weitere Aufreinigung 626 mg (91% d. Th.) des gewünschten Produkts.
MS (DCI(NH3)): m/z = 258 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.30 (br s, IH), 4.07 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.41 (d, J= 16.9 Hz, IH), 3.15 (d, J= 16.9 Hz, IH), 2.83 (d, J= 10.5 Hz, IH), 2.28 (s, 3H), 1.97-0.80 (m, 14H).
Beispiel 78A
Ethyl-N-{(lS)-l-cyclohexyl-2-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}- (isopropyl)amino]-2-oxoethyl}-N-methylglycinat
Figure imgf000094_0002
Eine Lösung aus 129.958 mg (0.389 mmol) N-(l,4-Diphenyl-lH-imidazol-2-yl)-N2- isopropylglycinamid, 100.0 mg (0.389 mmol) (2S)-Cyclohexyl[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(methyl)- amino]essigsäure, 206.863 mg (0.544 mmol) HATU und 243.679 μl (180.810 mg, 1.399 mmol)
N,N-Dnsopropylethylamin in 2.0 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird anschließend mittels präparativer HPLC aufgetrennt.
Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 49 mg (21% d.Th.) des gewünschten Produkts. HPLC (Methode 1): R1= 4.26 min
MS (ES+): m/z = 574 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6, 2 Signalsätze vorhanden): δ = 10.28 (s, 0.4H), 10.10 (s, 0.6H), 7.99-7.16 (m, HH), 4.49-3.42 (m, 7H), 3.02 (d, J= 16.9 Hz, IH), 2.27 (s, 3H), 2.01-0.72 (m, 20H).
Beispiel 79A
3-Benzyl-2-tert-butyl-3,4-dihydroisochinolin-2,3(lH)-dicarboxylat
Figure imgf000095_0001
Zu einer auf O0C gekühlten Lösung von 5.0 g (18.03 mmol) 2-(tert-Butoxycarbonyl)-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure und 11.75 g (36.06 mmol) Cäsiumcarbonat in 93 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden 2.36 ml (3.392 g, 19.832 mmol) Benzylbromid zugetropft. Man lässt den Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 5 Tage bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird durch Zugabe von wässriger, gesättigter Natriumcarbonat Lösung abgebrochen und die wässrige Phase wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum unter gelindem Erwärmen abrotiert. Den Rückstand reinigt man mittels flash-Chromatographie auf. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen einrotiert. Man erhält 5.23 g (79% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 5.32 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 385 (MfNKU)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37-7.04 (m, 9H), 5.12-4.35 (m, 5H), 3.26-3.00 (m, 2H), 1.45 (s, 4H), 1.32 (s, 5H). Beispiel 80A
Benzyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxylat Hydrochlorid
Figure imgf000096_0001
2.20 g (5.987 mmol) 3-Benzyl-2-tert-butyl-3,4-dihydroisochinolm-2,3(lH)-dicarboxylat werden in 22 ml einer 4N Chlorwasserstoff in Dioxan Lösung gelöst und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 2.13 g (quantitativ) des gewünschten Produkts. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.92 min
MS (ES+): m/z = 268 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 9.97 (br s, 2H), 7.48-7.20 (m, 9H), 5.36-5.27 (m, 2H), 4.71- 4.59 (m, IH), 4.43-4.26 (m, 2H), 3.42-3.11 (m, 2H teilweise unter Wasser Signal).
Beispiel 81A
Benzyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxylat
Figure imgf000096_0002
Eine Lösung von 500.0 mg (1.646 mmol) Benzyl-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxylat Hydrochlorid und 0.459 ml (333.097 mg, 3.292 mmol) Triethylamin in 100 ml Dichlormethan werden für 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 0.188 ml (197.675 mg, 3.292 mmol) Essigsäure, 0.171 ml (59.303 mg, 1.975 mmol) einer wässrigen 37%-igen Formaldehyd-Lösung und 556.013 mg (2.633 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hinzu. Der Reaktionsansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt den Reaktionsansatz in Wasser und extrahiert die organische Phase. Die organische Phase wird mit wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 353.1 mg (76% d.Th.) des gewünschten Produkts, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
HPLC-MS (Methode 8): Rt= 1.99 min
HPLC-MS (Methode 5, ES+): m/z = 282.1 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.42-6.95 (m, 9H), 5.17-5.03 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, IH), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.15-2.92 (m, 2H), 2.59-2.39 (s, 3H unter DMSO-Signal).
Beispiel 82A
2-Methyl- 1 ,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
Figure imgf000097_0001
Zu einer Lösung von 353.0 mg (1.254 mmol) Benzyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolm-3- carboxylatin einem Ethanol/Wasser Gemisch wird eine Spatelspitze Palladium auf Aktivkohle (10%ig, feucht) zugegeben und der Reaktionsansatz für 3 Tage bei Raumtemperatur und 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Das Palladium auf Aktivkohle wird durch Filtration über Celite® entfernt. Celite® wird mit Ethanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck und gelindem Erwärmen abrotiert. Man erhält 184 mg (41% d.Th.) des gewünschten Produkts, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.78 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 192 (M+H)+
Beispiel 83A
Ethyl-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)pent-4-enoat
Unter einer Argon-Atmosphäre werden 5.00 g (22.30 mmol) Ethyl-(3,4-dimethoxyphenyl)acetat in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -78°C heruntergekühlt. 28.98 ml (5.32 g, 28.98 mmol) einer IM Lösung aus Natrium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran werden über 30 min hinzugetropft. Unter gelegentlicher Zugabe von trockenem Tetrahydrofuran wird die Suspension in einem rührbaren Zustand gehalten. Die Suspension wird für 1 h bei -780C gerührt und anschließend werden 2.89 ml (4.05 g, 33.44 mmol) 3-Bromprop-l-en hinzugetropft. Die Reaktionslösung wird für 2 h bei -200C gerührt und anschließend mit wässriger, gesättigter Ammoniumchlorid Lösung, Wasser und einem Hexan/Diethylether-Gemisch versetzt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit einer Hexan/Diethylether-Mischung extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Wasser und wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 6.33 g (64% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R1= 4.61 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 282 (M+NIL,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.94-6.68 (m, 3H), 5.78-5.43 (m, IH), 5.11-4.92 (m, 2H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 6H), 3.67-3.58 (m, IH), 2.75-2.32 (m, 2H), 1.17-1.05 (m, 3H).
Beispiel 84A
Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutanoat
Figure imgf000098_0002
6.33 g (23.95 mmol) Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pent-4-enoat wird in 67 ml trockenem Dichlormethan gelöst und auf -78°C gekühlt. Man leitet solange Ozon durch die Lösung bis das Startmaterial verbraucht ist. Anschließend wird Sauerstoff durch die Lösung geleitet und 7.03 ml Dimethylsulfid zugegeben. Man lässt den Reaktionsansatz über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und rotiert diesen im Vakuum unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird mittels flash-Chromatographie aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 1.48 g (23% d.Th.) des gewünschten Produkts.
GC-MS (Methode 1): R,= 6.83 min
GC-MS (Methode 1): (EI): m/z = 266 (M)+
Beispiel 85A
Methyl-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-l-yl]acetat
Figure imgf000099_0001
Zu einer auf O0C gekühlten Lösung aus 1.16 g (4.36 mmol) Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- oxobutanoat und 601.6 mg (4.79 mmol) Methylglycinat Hydrochlorid in 32.5 ml Eisessig wird portionsweise 2.85 g (43.56 mmol) Zink hinzugefügt. Der Ansatz wird für 4 h unter Rückfluss gekocht und anschließend lässt man die Lösung erkalten. Man fügt Chloroform hinzu, filtriert und der Filterkuchen wird mit Ethanol/Chloroform (1:1) gewaschen. Das Filtrat wird unter gelindem Erwärmen im Vakuum einrotiert. Den Rückstand löst man in Essigsäureethylester und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird unter gelindem Erwärmen im Vakuum bis zur Trockne einrotiert und der Rückstand mittels flash-Chromatographie aufgereinigt. Man erhält 900 mg (26% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R1= 3.49 min
MS (ES+): m/z = 294 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.93-6.72 (m, 3H), 4.12 (dd, J= 23.0, 17.6 Hz, 2H), 3.76-3.70 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 3H), 2.50-1.93 (m, 2H, teilweise unter DMSO-Signal). Beispiel 86A
[3 -(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin- 1 -yl] essigsaure
Figure imgf000100_0001
912.1 mg (3.11 mmol) Methyl-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-l-yl]acetat werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 15 ml einer wässriger IN Lithiumhydroxid Lösung versetzt.
Der Reaktionsansatz wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit wässriger 6N Salzsäure angesäuert, mit wässriger, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit
Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck und gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 637 mg (73% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R, = 3.23 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 297.1 (M+NH4)+
IH-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.87 (br s, IH), 6.92-6.72 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 29.1, 17.6 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 6H), 3.62-3.38 (m, 3H), 2.49-1.89 (teilweise unter DMSO Signal, m, 2H).
Beispiel 87A
1-Iodaceton
Figure imgf000100_0002
Man löst 4.34 ml (5.00 g, 54.04 mmol) Chloraceton in 10 ml Aceton und fugt 9.87 g (59.44 mmol) Kaliumiodid hinzu. Nach 1.5 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Feststoff abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Die Mutterlauge wird unter gelindem Erwärmen und leichtem Vakuum bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
GC-MS (Methode 1): R,= 2.07 min GC-MS (Methode 1, EI+): m/z = 184.0 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 4.03 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
Beispiel 88A
2-(E/Z)-l-Iodaceton O-benzyloxim
Figure imgf000101_0001
8.375 g (45.52 mmol) 1-Iodaceton und 5.61 g (45.52 mmol) O-Benzylhydroxylamin werden in Methanol/Wasser (45 ml/ 14 ml) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man rotiert unter vermindertem Druck das Lösungsmittel auf ein Volumen von 15 ml ein und fügt Dichlormethan und Wasser hinzu. Die wässrige Phase extrahiert man dreimal mit Dichlormethan und vereinigt die organischen Phasen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels flash-Chromatographie aufgereinigt. Man erhält 8.88 g (65% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R1= 4.85 und 4.95 min
MS (ES+): m/z = 290 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Isomerenmischung): δ = 7.42-7.42 (m, 10H), 5.10 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
Beispiel 89A
Ethyl-4-(E/Z)-4-[(benzyloxy)imino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pentanoat
Figure imgf000102_0001
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung aus 1.55 mg (6.92 mmol) Ethyl-3,4-dimethoxyphenylacetat in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran, wird unter einer Argonatmosphäre 4.50 ml (0.96 g, 8.99 mmol) einer 2M Lösung Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran zugetropft. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und kühlt anschließend wieder auf -780C ab. Man tropft eine Lösung aus 2.00 g (6.92 mmol) 2-(E/Z)-l-Iodaceton-O-benzyloxim in 9 ml trockenem
Tetrahydrofuran hinzu und lässt den Ansatz abermals auf Raumtemperatur kommen und rührt 1 h unter Rückfluss. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels flash-
Chromatographie aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 2.10 g (65% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.87 und 4.97 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 386 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Isomerengemisch): δ = 7.39-7.22 (m, 5H), 6.92-6.65 (m, 3H), 5.01-4.91 (m, 2H), 4.12-3.82 (m, 3H), 3.74-3.63 (m, 6H), 2.99-2.76 (m, IH), 2.56-2.44 (m, IH, unter DMSO Signal), 1.83-1.59 (m, 3H), 1.16-1.04 (m, 3H).
Beispiel 9OA
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methylpyrrolidin-2-on
Figure imgf000102_0002
500 mg (1.30 mmol) Ethyl-4-(E/Z)-4-[(benzyloxy)imino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pentanoat werden in 300 ml Methanol gelöst und 1.52 g einer 50%igen Raney Nickel Suspension in Wasser werden hinzugefügt. Die Reaktionssuspension wird über Nacht bei 2.5 bar und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite® abgetrennt und die Lösung bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels preparativer HPLC aufgetrennt und die Produktfraktionen vereinigt. Nach Trocknung am Hochvakuum erhält man 204 mg (67% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R1= 3.37 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 236 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.83 (s, IH), 6.91-6.69 (m, 3H), 3.75-3.69 (m, 6H), 3.67-3.46 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, IH unter DMSO-Signal), 2.28-1.98 (m,lH), 1.17 (t, J= 5.9 Hz, 3H).
Beispiel 91A
tert-Butyl-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin-l-yl]acetat
Figure imgf000103_0001
Unter einer Argonatmosphäre wird 289.0 mg (1.23 mmol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5- methylpyrrolidin-2-on in trockenem 1 -Methyl -2-pyrrolidinon gelöst und man fügt 58.95 mg (1.47 mmol) einer 60%igen Natriumhydridsuspension hinzu. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur wird 362.75 μl (479.19 mg, 2.46 mmol) tert-Butylbromoacetat hinzugegeben. Es tritt eine stark exotherme Reaktion ein. Nach weiteren 20 min bei Raumtemperatur wird die Reaktion mit Wasser abgebrochen und die Reaktionsmischung ohne weitere Aufarbeitung mittels preparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen entfernt. Man erhält 147 mg (34% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R, = 4.27 min
MS (ES+): m/z = 350.0 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.92-6.71 (m, 3H), 4.15-3.99 (m, IH), 3.89-3.54 (m, 9H), 2.68-1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.15 (m, 3H).
Beispiel 92A
3 -(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-5 -methyl-2-oxopyrrolidin- 1 -yl] essigsaure
Figure imgf000104_0001
270 mg (0.77 mmol) tert-Butyl-[3-(3,4-dimethoxvphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidm-l-yl]acetat werden in 7.5 ml einer 4 M Lösung Chlorwasserstoff in Dioxan/Wasser gelöst und 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert und man löst den Rückstand in 2 ml Wasser und 10 ml Essigsäureethylester. Die Lösung 10 wird heftig für 5 min gerührt. Die Lösung wird über eine EXtrelut®-NT3 -Säule getrocknet und mehrfach mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Die Lösung wird im Vakuum unter vermindertem Druck und gelindem Erwärmen einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 205 mg (78% d.Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R1= 3.41 min
15 MS (ES-): m/z = 292.1 (M-H)'
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.71 (br s, IH), 6.94-6.68 (m, 3H), 4.24-3.43 (m, 10H), 2.70- 1.49 (m, 2H), 1.30-1.12 (m,3H).
Beispiel 93A
tert-Butyl (3-methyl-2,5-dioxo-3-phenylpyrrolidin-l-yl)acetat
,0
Figure imgf000104_0002
Unter einer Argonatmosphäre wird 500.0 mg (2.616 mmol) 3-Methyl-3-phenylpyrrolidin-2,5-dion in 6.4 ml trockenem 1 -Methyl-2-pyrrolidinon gelöst und man fügt 125.56 mg (3.139 mmol) einer 60%igen Natriumhydridsuspension hinzu. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur wird 772.589 μl (1.020 g, 5.232 mmol) tert-Butylbromoacetat hinzugegeben. Es tritt eine stark exotherme Reaktion ein. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktion mit Wasser abgebrochen und die Reaktionsmischung ohne weitere Aufarbeitung mittels preparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen entfernt. Man erhält 472 mg (59% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1 ) : R, = 4.45 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 321 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.49-7.23 (m, 5H), 4.15 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 94A
(3-Methyl-2,5-dioxo-3-phenylpyrrolidin-l-yl)essigsäure
Figure imgf000105_0001
440.0 mg (1.45 mmol) tert-Butyl-(3-methyl-2,5-dioxo-3-phenylpyrrolidin-l-yl)acetat werden in 28.0 ml einer 4 M Lösung Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert und man löst den Rückstand in Essigsäureethylester. Die organische Phase wird mit einer wässrigen, gesättigten Ammoniumchlorid Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zur Trockne einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 292 mg (81% d.Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.52 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 265.1 (M+NH4)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 13.22 (br s, IH), 7.54-7.16 (m, 5H), 4.17 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.65 (s, 3H).
Beispiel 95A
4-tert-Butyl-l-ethyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)succinat
Figure imgf000106_0001
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung aus 10.0 g (44.59 mmol) Ethyl-(3,4 -dimethoxyphenyl)acetat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter einer Argonatmosphäre 28.98 ml (10.63 g, 57.97 mmol) einer 2M Lösung NaHMDS in Tetrahydrofuran zugetropft. Um eine Verfestigung der Reaktionslösung zu vermeiden, werden weitere 30 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei -780C gerührt und anschließend gibt man 9.88 ml (13.05 g, 66.89 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester hinzu. Die Lösung wird 2 h bei -200C gerührt und anschließend über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Man fügt gesättigte, wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser und eine 1:1 Mischung Hexan/Diethylether hinzu. Man extrahiert zweimal die wässriger Phase mit 1:1 Hexan/Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser und wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und abschließend im Vakuum bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird mittels flash-Chromatographie aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel entfernt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 13.7 g (73% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R,= 4.72 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 356 (M+NIL/
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.92-6.73 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, IH), 2.59-2.51 (m, IH, unter DMSO-Signal), 1.37 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Beispiel 96A
4-tert-Butoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutansäure
Figure imgf000107_0001
4.0 g (11.82 mmol) 4-tert-Butyl-l-ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)succinat werden in 2.1 ml Methanol gelöst und man fügt eine Lösung aus 82.92 mg (1.48 mmol) Kaliumhydroxid in 2.1 ml
Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend sorgsam mit einer IN wässrigen Salzsäure-Lösung neutralisiert und mit einer wässrigen, gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung verdünnt. Die wässrige Phase wird zweimal mit
Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 376 mg
(quantitative Ausbeute) des gewünschten Produkts.
MS (DCI(NH3)): m/z = 328 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.31 (br s, IH), 6.95-6.73 (m, 3H), 3.86-3.76 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.00-3.82 (m, IH), 2.57-2.45 (m, IH, unter DMSO-Signal), 1.36 (s, 9H).
Beispiel 97 A
Ethyl-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl]-N-isopropylglycinat
Figure imgf000107_0002
5.00 g (27.52 mmol) Ethyl-N-isopropylglycinat Hydrochlorid wird in 100 ml trockenem Dichlormethan gelöst und man fügt 8.44 ml (6.13 g, 60.55 mmol) Triethylamin und katalytische Mengen DMAP hinzu. Bei 00C wird 5.91 g (27.52 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid hinzugegeben und man lässt den Reaktionsansatz auf Raumtemperatur kommen. Der Ansatz wird noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt weiteres Dichlormethan hinzu und stoppt die Reaktion durch Zugabe von 20 ml einer JN wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wird abgetrennt und mit IN wässriger Natriumhydroxid-Lösung, wässriger IN Salzsäure-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels flash-Chromatographie aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 5.18 g (58% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.00 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 324.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.95-6.61 (m, 3H), 4.24-3.96 (m, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.78-3.61 (m, 8H), 1.26-1.09 (m, 3H), 0.99 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
Beispiel 98A
N-[(3 ,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-N-isopropylglycin
Figure imgf000108_0001
5.18 g (16.02 mmol) Ethyl-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl]-N-isopropylglycinat wird in 72 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 72 ml einer wässrigen IN Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Man lässt den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur rühren und säuert diesen anschließend mit konzentrierter, wässriger Salzsäure-Lösung an. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 4.23 g (89% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.46 min
MS (ES+): m/z = 296 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.36 (br s, IH), 6.95-6.62 (m, 3H), 4.72-3.95 (m, 2H), 3.85- 3.63 (m, 9H), 1.04-0.94 (m, 6H).
Beispiel 99A
N-(4-Phenyl- 1 H-imidazol-2-yl)acetamid
Figure imgf000109_0001
Zu 30.5 g (301.5 mmol) Acetylguanidin in 400 ml Acetonitril werden bei RT 20.0 g (100.5 mmol) omega-Bromacetophenon gelöste in 200 ml Acetonitirl zugegeben und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser verrieben und abgesaugt. Der Rückstand wird im Vakuumtrockenschrank über Nacht getrocknet. Das Produkt (10.10 g, 50% d. Th.) wird roh in die nächste Stufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 8): R,= 2.23 min; m/z = 202.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.8-11.54 (s, IH), 11.35-11.12 (s, IH), 7.81-7.6 (m, 2H), 7.39-7.07 (m, 4H), 2.14-1.94 (s, 3H).
Beispiel IQOA
4-Phenyl- 1 -pyridin-3 -yl- 1 H-imidazol-2-amin
Figure imgf000109_0002
Es werden 2.00 g (9.9 mmol) N-(4-Phenyl-lH-imidazol-2-yl)acetamid sowie 1.57 g (9.9 mmol) 3- Brompyridin, 189 mg (0.99 mmol) Kuper(I)iodid, 6.48 g (19.9 mmol) Caesiumcarbonat und 40 mg (0.035 mmol) 1 ,2-Diaminocyclohexan in 30 ml wasserfreiem DMF unter Argon zusammengegeben und in einem Mikrowellenreaktor für 40 min bei 1800C gerührt. Das Rohprodukt wird mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt, die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 30 ml Ethylacetat nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf eine Fritte mit Kieselgel gegeben. Zunächst wird mit Ethylacetat nicht umgesetztes N-(4-Phenyl-lH-imidazol- 2-yl)acetamid heruntergewaschen, anschließend mit Ethylacetat/Methanol 9/1 das Zwischenprodukt eluiert. Dieses wird eingeengt und in 40 ml Methanol/Wasser 1/1 mit 0.84 ml Schwefelsäure versetzt und über Nacht bei 8O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und in 30 ml IN Natronlauge aufgenommen. Diese wird dreimal mit Dichlormethan/Acetonitril 9/1 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0.82 g (35% d. Th.) 4-Phenyl-l-pyridin-3-yl-lH-imidazol-2-amin.
LC-MS (Methode 8): Rt= 2.32 min; m/z = 237.2 (M+H)+.
Beispiel IQlA
1 -(6-Methylpyridin-3 -yl)-4-phenyl- 1 H-imidazol-2-amin
Figure imgf000110_0001
Es werden 2.00 g (9.9 mmol) N-(4-Phenyl-lH-imidazol-2-yl)acetamid sowie 1.71 g (9.9 mmol) 5- Brom-2-methylpyridin, 0.189 g (0.99 mmol) Kuper(I)iodid , 6.48 g (19.88 mmol) Caesiumcarbonat und 0.040 g (0.035 mmol) 1 ,2-Diaminocyclohexan in 30 ml wasserfreiem DMF unter Argon zusammengegeben und in einem Mikrowellenreaktor für 60 min bei 195°C gerührt. Das Rohprodukt wird mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt und über Kieselgel filtriert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 30 ml Ethylacetat nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol/Wasser 1/1 mit 1.55 ml Schwefelsäure versetzt und über Nacht bei 800C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und in 60 ml IN Natronlauge aufgenommen. Diese wird dreimal mit Dichlormethan/Acetonitril 9/1 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 1.18 g (48% d. Th.) l-(6-Methylpyridin-3-yl)-4-phenyl-lH-imidazol-2-amin.
LC-MS (Methode 8): Rt= 2.43 min; m/z = 250.0 (M+H)+.
Beispiel 102A
2-Brom- 1 -( 1 -methylcyclopropyl)ethanon
Figure imgf000111_0001
Es werden 9.82 g (100.0 mmol) 1-(1-Methylcyclopropyl)ethanon in 60 ml Methanol vorgelegt und bei 4°C tropfenweise mit 15.98 g (159.8 mmol) Brom versetzt. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur kommen gelasssen wobei sie sich entfärbt. Es wird 45 min nachgerührt und 75 ml Wasser werden zugegeben. Nach 15 min wird die Reaktiosmischung auf 200 ml Wasser gegeben und es wird dreimal mit je 50 ml tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml 10%iger Natriumcarbonatlösung sowie mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und vorsichtig eingeengt. Man erhält 18.4 g (95% d. Th.) 2-Brom-l-(l-methylcyclopropyl)ethanon.
GC-MS (Methode 1): Rt= 4.39 min; m/z = 178.0 (M+H)+.
Beispiel 103A
4-( 1 -Methylcyclopropyl)- 1 -phenyl- 1 H-imidazol-2-amin
Figure imgf000112_0001
Man legt 5.00 g (28.2 mmol) 2-Brom-l-(l-methylcyclopropyl)ethanon und 5.57 g (28.2 mmol) Phenylguanidincarbonat sowie 11.70 g (84.7 mmol) Kaliumcarbonat in 110 ml Ethanol vor. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gekocht. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung vom festen Rückstand abgetrennt. Dieser wird mit 50 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Lösungen werden eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol gelöst und auf eine 800 ml Kieselgel-Flaschsäule gegeben. Es wird nacheinander mit Cyclohexan, Cyclohexan/Aceton 10/1 gewaschen und das Produkt mit Cyclohexan/ Aceton 1/1 sowie reinem Aceton eluiert. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit 30 ml n-Hexan und 3 ml Diethylether verrührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3.47 g (58% d. Th.) 4-(l- Methylcyclopropyl)- 1 -phenyl- 1 H-imidazol-2-amin.
LC-MS (Methode 8): Rt= 2.56 min; m/z = 214.1 (M+H)+.
Beispiel 104 A
1 -( 1 ,2-Dimethylcyclopropyl)ethanon
Figure imgf000112_0002
Zu einer Suspension von 10.84 g (60%ig in Paraffin, 271.0 mmol) Natriumhydrid in 250 ml DMSO werden langsam in Portionen 59.63 g (271.0 mmol) Trimethyloxosulfoniumiodid gegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung werden 25.00 g (98.1 mmol) 3-Methyl-pent-3-en-2-on unter Kühlung bei 100C Innentemperatur zugetropft. Nach Rühren bei RT über Nacht werden aus dem Reaktionsgemisch bei 0.55 mbar und 40-450C ca. 60 ml Produktfraktion abdestilliert. Dieses Destillat wird zur Entfernung von DMSO Resten auf eine 1200 ml Kieselgel-Flaschsäule gegeben und mit 2000 ml Cyclohexan gewaschen. Das Produkt wird mit 2000 ml Cyclohexan/Ethylacetat 1/1 eluiert. Das Lösungsmittel wird bei 70 mbar und 24°C vorsichtig entfernt und man erhält 18.1 g (54% d. Th.) 1-(1,2-Dimethylcyclopropyl)ethanon.
GC-MS (Methode 1): R1= 1.88 min; m/z = 123.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.03-1.96 (s, 3H), 1.43-1.28 (m, 2H), 1.25-1.19 (s, 3H), 1.11- 1.04 (d, 3H), 0.49-0.39 (m, IH).
Beispiel 105A
2-Brom- 1 -( 1 ,2-dimethylcyclopropyl)ethanon
Figure imgf000113_0001
Es werden 16.60 g (148.0 mmol) 1-(1-Methylcyclopropyl)ethanon in 470 ml Methanol vorgelegt und bei 4°C tropfenweise mit 23.65 g (148.0 mmol) Brom versetzt. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur kommen gelasssen wobei sie sich fast entfärbt. Es wird 45 min nachgerührt und 200 ml Wasser werden zugegeben. Nach 15 min wird die Reaktiosmischung auf
200 ml Wasser gegeben und es wird dreimal mit je 100 ml tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 150 ml 10%iger Natriumcarbonatlösung sowie mit 75 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und vorsichtig eingeengt. Man erhält 18.8 g (54% d. Th.) 2-Brom- l-(l,2-dimethylcyclopropyl)ethanon.
GC-MS (Methode 1): R, = 4.37 min; m/z = 192.0 (M+H)+.
Beispiel 106 A
4-( 1 ,2-Dimethylcyclopropyl)- 1 -phenyl- 1 H-imidazol-2-amin
Figure imgf000113_0002
Man legt 9.13 g (47.8 mmol) 2-Brom-l-(l-methylcyclopropyl)ethanon und 9.42 g (47.8 mmol) Phenylguanidincarbonat sowie 19.81 g (143.4 mmol) Kaliumcarbonat in 110 ml Ethanol vor. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gekocht. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung vom festen Rückstand abgetrennt. Dieser wird mit 50 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Lösungen werden eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und auf eine 500 ml Kieselgel-Flaschsäule gegeben. Es wird nacheinander mit Cyclohexan, Cyclohexan/Aceton 10/1 gewaschen und das Produkt mit Cyclohexan/Aceton 1/1 eluiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingeengt. Man erhält 6.83 g (82% d. Th.) 4-(l,2-Dimethylcyclopropyl)-l- phenyl- 1 H-imidazol-2-amin.
~~LC-MS (Methode 8): R1= 2.70 min; m/z = 228.1 (M+H)+.
Beispiel 107A
N- [4-( 1 -Methylcyclopropyl)- 1 H-imidazol-2-yl] acetamid
Figure imgf000114_0001
Man gibt 17.70 g (100.0 mmol) 2-Brom-l-(l-methylcyclopropyl)ethanon in 150 ml Acetonitril gelöst bei RT tropfenweise in eine Suspension aus 30.33 g (300.0 mmol) Acetylguanidin in 370 ml
Acetonitril. Die Reaktionsmischung wird zum Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wird auf RT abgekühlt, eingeengt und in 250 ml Methylenchlorid/Wasser 1/1 gelöst. Die wässrige Phase wird abgetrennt und nochmal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit
50 ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird mit ca. 15 ml Acetonitril kristallisiert, abgesaugt, mit Acetonitril und
Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 12.81 g (71% d. Th) N-[4-(l-
Methylcyclopropyl)- 1 H-imidazol-2-yl]acetamid.
LC-MS (Methode 8): Rt= 1.88 min; m/z = 180.1 (M+H)+.
Beispiel 108 A
4-(l-Methylcyclopropyl)-l-(6-methylpyridin-3-yl)-lH-imidazol-2-amin
Figure imgf000115_0001
Es werden 2.00 g (11.2 mmol) N-[4-(l-Methylcyclopropyl)-lH-imidazol-2-yl]acetamid sowie 1.92 g (11.2 mmol) 5-Brom-2-methylpyridin, 212 mg (1.1 mmol) Kuper(I)iodid, 7.27 g (22.3 mmol) Caesiumcarbonat und 0.050 g (0.045 mmol) 1 ,2-Diaminocyclohexan in 40 ml wasserfreiem DMF unter Argon zusammengegeben und in einem Mikrowellenreaktor für 45 min bei 195°C gerührt. Das Rohprodukt wird mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt und über Kieselgel filtriert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 30 ml Ethylacetat nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 65 ml Methanol/Wasser 1/1 mit 1.07 ml Schwefelsäure versetzt und über Nacht bei 800C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und in 60 ml IN Natronlauge aufgenommen. Diese wird dreimal mit Dichlormethan/Acetonitril 10/1 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0.51 g (29% d. Th.) 4-(l-Methylcyclopropyl)- 1 -(6-methylpyridin-3 -yl)- 1 H-imidazol-2-amin.
LC-MS (Methode 8): Rt= 2.29 min; m/z = 229.1 (M+H)+.
Beispiel 109A
rac-1 -tert-Butyl-2-ethyl-5-methylpyrrolidin- 1 ,2-dicarboxylat
Figure imgf000115_0002
5.33 g (28.2 mmol) Methyl-2-nitro-5-oxohexanoat (hergestellt nach Literaturvorschrift Keller, E.; Feringa, B. L.; Syn. Lett.; EN; 7; 1997; 842-844 aus Nitroessigsäuremethylester und Methylvinyl- keton) wird in 30 ml Ethanol gelöst, mit 1.5 g Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) versetzt und bei 75°C und 80 bar Wasserstoff-Druck 18 h im Stahlautoklaven mit Teflonliner umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird über Celite filtriert, eingeengt und der Rückstand in 50 ml Diethylether aufgenommen. Es wird mit 4N Chlorwasserstoff in Dioxan sauer gestellt, wobei das Hydrochlorid des Zwischenproduktes (Umesterung zum Ethylester unter den Hydrogenolysebedingungen) als Öl ausfällt und abgetrennt wird. Das Öl (4.16 g, 21.5 mmol) wird ohne weitere Reinigung direkt in 50 ml Methanol/Wasser (4/1) gelöst und mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Es werden 4.69 g (21.5 mmol) Di-tert-butyldicarbonat gelöst in 60 ml Dioxan unter Rühren zugetropft. Nach 4 h wird die Reaktionslösung mit 150 ml Ethylacetat versetzt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Zitronensäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Es werden 2.83 g (10.99 mmol, 39% d. Th.) Produkt als racemisches Diastereomerengemisch unbekannten Diastereomerenverhältnisses erhalten.
LC-MS (Methode 8): R1= 3.56 min; m/z = 258 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.15-4.02 (m, 3H), 3.87- 3.76 (m, IH), 2.30-2.20 (m, IH), 2.06-1.90 (m, IH), 1.90-1.76 (m, IH), 1.42-1.30 (m, 9H), 1.21-0.95 (m, 6H).
Beispiel HOA
(2i?)-l-tert-Butyl-2-methyl-5-methoxypyrrolidin-l,2-dicarboxylat
Figure imgf000116_0001
8.20 g (35.8 mmol) Boc-Z)-Prolin-methylester werden in 70 ml Methanol gelöst, mit 1.00 g (3.3 mmol) Tetraethylammonium-para-toluolsulfonat versetzt und in einer elektrochemischen Zelle mit Doppelmantel unter Argon als Schutzgas mit einem Umlaufkryostaten auf 5°C gekühlt. Die Zelle ist mit zwei Graphitelektroden von ca. 1.0 x 1.0 x 0.25 cm großen Graphitelektroden versehen, die in einem Abstand von ca. 2 cm zueinander stehen. Durch diese wird ein konstanter Strom von ca. 250 mA für 20 h geleitet (ca. 5F/mol). Die Reaktionslösung wird in 500 ml Diethylether eingetragen, wobei das Leitsalz als Öl ausfällt und abgetrennt werden kann. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (9.00 g, 97% d. Th.) wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
GC-MS (Methode 1): Rt= 5.05 min; m/z = 158 (M-Boc+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 4.15-4.02 (m, 3H), 3.87-3.76 (m, IH), 2.30-2.20 (m, IH), 2.06-1.90 (m, IH), 1.90-1.76 (m, IH), 1.42-1.30 (m, 9H), 1.21-0.95 (m, 6H).
Beispiel 11 IA
(2R,5S)- 1 -tert-Butyl-2-methyl-5-methylpyrrolidin- 1 ,2-dicarboxylat
Figure imgf000117_0001
In einer ausgeheizten Apparatur werden unter Argonatmosphäre 12.62 g (61.4 mmol) Kupferbromid-Dimethylsulfid-Komplex in 225 ml absolutem Diethylether vorgelegt und auf -500C gekühlt. Dann werden 38.0 ml Methyllithium (60.8 mmol, 1.6 molare Lösung in Diethylether) zugetropft. Es wird 30 min bei -45° bis -35°C nachgerührt und anschließend werden 9.75 ml (92.1 mmol) Bortrifluorid-Diethyletherat zugetropft. Es wird weitere 15 min bei -450C nachgerührt und dann 9.00 g (34.7 mmol) (2R)-l-tert-Butyl-2-methyl-5-methoxypyrrolidin-l,2-dicarboxylat zugetropft. Die Reaktionslösung wird langsam über Nacht aufgetaut. Man gibt 60 ml konzentrierte Ammoniaklösung zur Reaktionsmischung und rührt für weitere 30 min. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert, es wird mit Dichlormethan nachgewaschen und die vereinigten Filtrate werden phasengetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird über Kiesel gel mit Cyclohexan/Ethylacetat 6/1 getrennt. Man erhält 5.3 g (62% d. Th.) Produkt deutlich diastereomerenangereichert (dr = 9:1).
LC-MS (Methode 8): Rt= 3.51 min; m/z = 144 (M-Boc+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.22-4.15 (m, 1 H), 4.02-3.87 (m, 1 H), 3.67-3.58 (m, 3 H), 2.36-2.19 (m, 1 H), 2.05-1.88 (m, 1 H), 1.87-1.75 (m, 1 H), 1.57-1.45 (m, 1 H), 1.44-1.29 (m, 9 H), 1.13-1.06 (m, 3 H) Beispiel 112 A
rac- 1 -(tert-Butoxycarbonyl)-5 -methylprolin
Figure imgf000118_0001
In 50 ml Wasser/Dioxan (4/1) werden 2.83 g (11.0 mmol) rac-l-tert-Butyl-2-ethyl-5- methylpyrrolidin-l,2-dicarboxylat mit 2.31 g (55.0 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum auf ca. die Hälfte eingeengt und mit 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wird mit 10%iger wässriger Zitronensäure sauer gestellt und dreimal mit je 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine ca. 100 ml Kieselgel-Säule mit einem Eluent-Gradienten von Ethylacetat/Dichlormethan 1/9 bis 1/1 eluiert. Nach dem Einengen werden 2.00 g (58% d. Th.) Produkt als racemisches Diastereomerengemisch mit unbekanntem Diastereomerenverhältnis erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt= 2.97 min; m/z = 228.0 (M-H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.3 (s, br, IH) 4.15-4.02 (m, IH), 3.95- 3.78 (m, IH), 2.35- 2.06 (m, IH), 2.06-1.76 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 9H), 1.20-1.05 (m, 3H).
Beispiel 113A
(2R,5S)- 1 -(tert-Butoxycarbonyl)-5 -methylprolin
Figure imgf000118_0002
Nach einer alternativen Synthesemethode wird diastereomerenangereichertes (2/?,5S)-l-(tert- Butoxycarbonyl)-5-methylprolin ausgehend von (2R,55)-l-tert-Butyl-2-methyl-5-methylpyrrolidin- 1,2-dicarboxylat erhalten: In 40 ml Wasser/Dioxan (1/1) werden 5.25 g (21.6 mmol) (2R,5S)-1- tert-Butyl-2-methyl-5-methylpyrrolidin-l,2-dicarboxylat mit 2.72 g (64.7 mmol) Lithiumhydroxid- Monohydrat versetzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Es wird vorsichtig mit verdünnter Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt und dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach dem Einengen werden 4.50 g (89% d. Th.) (2i?,5iS)-l-(tert-Butoxycarbonyl)-5-methylprolin in einem Diastereomerenverhältnis von dr = 9: 1 erhalten.
LC-MS (Methode 8): R1= 3.06 min; m/z = 228.0 (M-H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.23-4.14 (m, 1 H), 4.03-3.86 (m, 1 H), 3.35-3.31 (s, 1 H), 2.37-2.18 (m, 1 H), 2.04-1.90 (m, 1 H), 1.87-1.74 (m, 1 H), 1.58-1.46 (m, 1 H), 1.43-1.28 (m, 9 H), 1.13-1.07 (m, 3 H).
Beispiel 114A
tert-Butyl-2- { [4-(5 -chlor-2-thienyl)- 1 -phenyl- 1 H-imidazol-2-yl]carbamoyl} -5-methylpyrrolidin- 1 - carboxylat (Synthese und Trennung der 4 Stereoisomere)
Figure imgf000119_0001
Man gibt 480 mg (2.1 mmol) l-(tert-Butoxycarbonyl)-5-methylprolin sowie 577 mg (2.1 mmol) 4- (5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-amin, 812 mg (3.1 mmol) Benzotriazol-1-yloxy-tris- pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat und 1.09 ml (6.3 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 25 ml Dichlormethan zusammen und rührt in einem geschlossenen Glasdruckgefäß über Nacht bei 5O0C. Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml Wasser und 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an einer Daicel Chiralpak IA-H-Säule (5μm; 250 mm x 20 mm) mit tert-Butylmethylether/Methanol (9/1) als Laufmittel in 4 Stereoisomere getrennt. Dabei werden 40 mg (4% d. Th.) des (2R,5S)-Isomers (Beispiel 115A) und 40 mg g (4% d. Th.) des (2S,5R)-Isomers (Beispiel 116A) gewonnen, sowie 201 mg (20% d. Th.) des (2i?S,5ÄS)-Isomers (Beispiel 117A) und 197 mg (19% d. Th.) des (2SR,5SR)-Isomeτs (Beispiel 118A) mit unbekannten Absolutkonfigurationen.
Figure imgf000120_0001
min;
min;
Figure imgf000121_0001
Beispiel 119A
tert-Butyl-(2R,5S)-2-{[4-(5-chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]carbamoyl}-5- methylpyrrolidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000122_0001
Ausgehend von 1.500 g (6.542 mmol) enantiomerenreinem (2R,5S)-l-(tert-Butoxycarbonyl)-5- methylprolin (dr (2R,5S:2R,5R) = 9:1) und 1.804 g (6.542 mmol) 4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl- lH-imidazol-2-amin werden in einer zu Beispiel 5 analogen Vorschrift 1.040 g (33% d. Th.) tert- Butyl-(2R,5S)-2-{[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]carbamoyl}-5-methyl- pyrrolidin-1-carboxylat in einem Verhältnis von dr (2R,5S:2R,5R) = 9:1 erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.86 min; m/z = 489 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.29-10.10 (d, IH), 7.88-7.82 (s, IH), 7.54-7.37 (m, 6H), 7.22-7.15 (m, IH), 7.11-7.06 (m, IH), 4.2M.08 (m, IH), 3.94-3.74 (m, IH), 2.21-2.04 (m, IH), 1.71-1.54 (m, IH), 1.52-1.26 (m, 10H), 1.10-0.99 (m, 3H).
Beispiel 120A
tert-Butyl-2-[(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)carbamoyl]-5-methylpyrrolidin-l-carboxylat (Synthese und Trennung der 4 Stereoisomere)
Figure imgf000122_0002
Man gibt 2.20 g (9.6 mmol) l-(tert-Butoxycarbonyl)-5-methylprolin sowie 2.82 g (12.0 mmol) 1,4- Diphenyl-lH-imidazol-2-amin, 7.49 g (14.4 mmol) Benzotriazol-1-yloxy-tris-pyrrolidino- phosphonium-hexafluorophosphat und 6.69 ml (38.4 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 50 ml Dichlormethan zusammen und rührt in einem geschlossenen Glasdruckgefäß über Nacht bei 500C. Die Reaktionsmischung wird mit 20 ml Wasser und mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an einer Daicel Chiralpak IA-H-Säule (5μm; 250 mm x 20 mm) mit tert-Butylmethylether/Acetonitril (9/1) als Laufmittel in 4 Stereoisomere getrennt. Dabei werden 297 mg (7% d. Th.) des (2Λ,5S)-Isomers (Beispiel 120A) und 349 mg (8% d. Th.) des (2S,5R)-Isomers (Beispiel 121A) gewonnen, sowie 1010 mg (24% d. Th.) des (2RS,5ÄS)-Isomers (Beispiel 122A) und 859 mg (21% d. Th.) des (2SR,55R)-Isomers (Beispiel 123A) mit unbekannten Absolutkonfigurationen.
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
N -[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-N-(l ,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)-N -isopropylglycinamid
Figure imgf000125_0001
Zu einer Lösung von 200 mg (0.598 mmol) N-(l,4-Diphenyl-lH-imidazol-2-yl)-N2- isopropylglycinamid in 5 ml DMF wird mit 132 mg (0.658 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure und 97 mg (0.748 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wird 342 mg (0.658 mmol) PyBOP als Kupplungsreagenz zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch direkt über eine präparative HPLC getrennt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Diethylether / Pentan verrührt und der Feststoff abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 271 mg (88% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.33 min.
MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): Es werden zwei Signalsätze im Verhältnis von ungefähr 1:1 beobachtet; δ = 10.4 (s, breit, 0.5 H), 10.1 (s breit, 0.5 H), 7.9 (s, IH), 7.8 (d, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, IH), 6.9-6.5 (m, 3H), 4.5 (m, 0.5 H), 4.05 (m, 0.5 H), 3.95 (s, IH), 3.8 (s, IH), 3.65 (m, 7H), 3.2 (s, IH), 0.9 (m, 6H). Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Amins und der geeigneten Carbonsäure hergestellt.
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
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der 20-
Figure imgf000131_0001
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Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Beispiel 35-1
Die Verbindung des Beispiels 35 wird durch präparative HPLC an einer chiralen stationären Phase auf Basis von Poly-(N-methacryloyl-L-leucin-tert-butylamid) (EP 0379917, Bayer AG) unter Verwendung von Essigsäureethylester als Eluat in die Enantiomere getrennt. Beispiel 35-1 ist das schneller eluierende Enantiomer.
Beispiel 35-2
Die Verbindung des Beispiels 35 wird durch präparative HPLC an einer chiralen stationären Phase auf Basis von Poly-(N-methacryloyl-L-leucin-tert-butylamid) (EP 0379917, Bayer AG) unter Verwendung von Essigsäureethylester als Eluat in die Enantiomere getrennt. Beispiel 35-2 ist das langsamer eluierende Enantiomer. Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Amins und der geeigneten Carbonsäure hergestellt.
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Beispiel 103
N-(1 ,4-Diphenyl-lH-imidazol-2-yl)-N -[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)acetyl]-N -isopropyl- glycinamid
Figure imgf000154_0002
Eine Lösung von 1.5 g (4.5 mmol) N-(2,5-Diphenyl-lH-imidazol-4-yl)-N2-isopropyl-glycinamid in 18 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 898 mg (4.9 mmol) (3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)- essigsäure, 724 mg (5.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.6 g (4.9 mmol) PyBOP als Kupplungsreagenz versetzt. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch direkt über eine präparative HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 1.6 g (74% d. Th.) des Produktes.
MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)+
HPLC (Methode 1): R, = 4.14 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0-10.4 (d, IH), 9.9 (d, IH), 7.9 /s, IH), 7.8 (d, 2H), 7.2-7.5 (m, 8H), 6.3-6.8 (m, 3H), 4.1-4.5 (m, IH), 3.1-3.9 (m, 7H), 0.9 (m, 6H).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Amins und der geeigneten Carbonsäure hergestellt. Als Kupplungsreagenzien kommen auch N-[(Dimethylamino)(3H-[l ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridm-3-yloxy)methylene]-N-methylmethan- aminiumhexafluorophosphat (HATU) oder (lH-Benzotriazol-l-yloxy)(tripyrrolidin-l- yl)phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP) zum Einsatz.
= (d,
= (d,
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Beispiel 126
N-(2-{[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]amino}-2-oxoethyl)-2-(3,4- dimethoxyphenyl)-N-isopropylacrylamid
Figure imgf000164_0001
Die Zielstruktur wird als Nebenkomponente aus der Präparation von Beispiel 7 isoliert.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.67 min; m/z = 565 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.2-10.5 (d, IH), 6.8-7.8 (m, HH), 3.7-5.8 (m, 11H), 0.7-1.0 (m, 8H).
Beispiel 127
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-{2-[(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-5-hydroxy- N-isopropylpentanamid
Figure imgf000164_0002
2.0 g (3.6 mmol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-{2-[(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]-2- oxoethyl}-N-isopropylpent-4-enamid werden bei 00C in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und es wird eine Lösung von 971 mg (7.9 mmol) (ls,5s)-9-Borabicyclo[3.3.1]nonan zugetropft. Nach beendeter Zugabe werden weitere 2 h nachgerührt. Es werden dann 18 ml IN Natronlauge bei dieser Temperatur zudosiert und nach weiteren 2 min werden 3 ml 30%-iger Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Nach weiteren 20 min bei 00C wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Zur Aufarbeitung wird der Rückstand direkt über eine präparative HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 1.3 g (64% d. Th.) des Produktes.
MS (ESIpos): m/z = 571 (M+H)+
HPLC (Methode 1): R, = 4.15 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.0-10.3 (d, IH), 7.9 (d, IH), 7.8 (d, 2H), 7.2-7.6 (m, 8H), 6.6-6.9 (m, 3H), 4.2-4.6 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 9H), 1.1-2.0 (m, 5H), 0.5-0.9 (m, 6H).
Beispiel 128
2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-N- {2-[( 1 ,4-diphenyl- 1 H-imidazol-2-yl)amino] -2-oxoethyl} -4-hydroxy- N-isopropylbutanamid
Figure imgf000165_0001
150 mg (0.45 mmol) N-(l,4-Diphenyl-lH-imidazol-2-yl)-N2-isopropylglycinamid und 175 mg (0.5 mmol) 4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3,4-dimethoxyphenyl)butansäure werden in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 72 mg (0.56 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 256 mg (0.49 mmol) PyBOP versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt bevor die Reaktionslösung mit Dichlormethan verdünnt wird. Es wird zweimal mit 5%-iger Kaliumhydrogensulfat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Es wird für 5 min mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit IN Natronlauge extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Zur Aufarbeitung wird der Rückstand direkt über eine präparative HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 166 mg (66% d. Th.) des Produktes. MS (ESIpos): m/z = 557 (M+H)+
HPLC (Methode 1): R, = 4.09 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0-10.3 (d, IH), 7.95 (d, IH), 7.8 (dd, 2H), 7.2-7.6 (m, 8H), 6.6-6.9 (m, 3H), 4.2-4.6 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 1 IH), 1.5-2.0 (m, 2H), 0.5-0.9 (m, 6H).
Analog zu Beispiel 128 wird Beispiel 129 dargestellt:
Figure imgf000166_0001
Beispiel 130
Methyl-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-3-[ {2-[( 1 ,4-diphenyl- 1 H-imidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl } - (isopropyl)amino]-3-oxopropanoat
Figure imgf000166_0002
Eine Lösung von 2.5 g (9.319 mmol) Dimethyl-(3,4-dimethoxyphenyl)malonat, 2.078 g (6.213 mmol) N-(l,4-Dipheny1-lH-imidazol-2-yl)-N2-isopropylglycinamid und 1.003 ml (982.845 mg, 12.425 mmol) Pyridin in 50 ml Toluol werden über Nacht bei einer Ölbadtemperatur von 120°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen abrotiert und der Rückstand mittels flash-Chromatographie aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen einrotiert. Man erhält 1.35 g (22% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R, = 4.15 min
MS (ES+): m/z = 571 (M+H)+
Beispiel 131
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}(isopropyl)- amino] -3 -oxopropansäure
Figure imgf000167_0001
Zu einer Lösung aus 1.312 g (2.30 mmol) Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-[{2-[(l,4-diphenyl- lH-imidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}(isopropyl)amino]-3-oxopropanoat in 11.5 ml Tetrahydrofuran wird eine wässrige IN Lithiumhydroxid-Lösung zugegeben und der Reakionsansatz 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man neutralisiert mit wässriger IN Salzsäure- Lösung und wässriger, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 743 mg (45% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.15 min
MS (ES+): m/z = 557 (M+H)+ Beispiel 132
N2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-N2-isopropyl-N-(l-phenyl-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2- yl)glycinamid
Figure imgf000168_0001
Eine Lösung aus 60.0 mg (0.179 mmol) N2-Isopropyl-N-(l-phenyl-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2- yl)glycinamid, 42.118 mg (214.661 μmol) (3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure, 88.423 mg (232.55 μmol) HATU und 74.199 mg (643.984 μmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1.0 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird anschließend mit Wasser/Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 35 mg (38% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R4= 3.79 min
MS (ES+): m/z = 514 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 2 Signalsätze vorhanden): δ = 10.42 (br s, 0.5H), 10.18 (br s, 0.5H), 9.08-8.98 (m, IH), 8.50-8.40 (m, IH), 8.19-8.06 (m, 2H), 7.58-7.34 (m, 6H), 6.93-6.50 (m, 3H), 4.62-4.46 (m, 0.5H), 4.13-4.01 (m, 0.5H), 3.97 (s, IH), 3.84 (s, IH), 3.77-3.62 (m, 7H), 3.17 (s, IH), 0.94-0.75 (m, 6H).
Beispiel 133
N2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-N-[4-(5-fluor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]-N2- isopropylglycinamid
Figure imgf000169_0001
Eine Lösung aus 125 mg (0.48 mmol) 4-(5-Fluor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-amin, 158.19 mg (0.54 mmol) N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-N-isopropylglycin, 334.48 mg (0.64 mmol) PYBOP und 280 μl (207.7 mg, 1.61 mmol) Diisopropylethylamin in 4.7 ml trockenem Dichlormethan werden über Nacht bei einer Ölbadtemperatur von 650C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz bis zur Trockne einrotiert und mit Toluol coevaporiert. Der Rückstand wird mittels flash-Chromatographie und anschließender präparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 76 mg (26% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.35 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 537.2 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 2 Signalsätze vorhanden): δ = 10.37 (s, 0.5H), 10.13 (s, 0.5H), 7.83 (s, IH), 7.55-7.31 (m, 5H), 7.05-6.48 (m, 5H), 4.60-4.45 (m, 0.5H), 4.13-3.99 (m, 0.5H), 3.95 (s, IH), 3.81 (s, IH), 3.75-3.63 (m, 7H), 3.16 (s, IH), 0.90-0.78 (m, 6H).
Beispiel 134
N-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]-N2-[(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl]-N2- isopropylglycinamid
Figure imgf000170_0001
Eine Lösung aus 112.05 mg (0.41 mmol) 4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-amin, 100.0 mg (0.34 mmol) N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-N-isopropylglycin, 264.31 mg (0.51 mmol) PYBOP und 176.9 μl (131.29 mg, 1.02 mmol) Diisopropylethylamin in 3.0 ml trockenem Dichlormethan werden über Nacht bei einer Ölbadtemperatur von 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz bis zur Trockne einrotiert und mit Toluol coevaporiert. Der Rückstand wird in 10 ml Essigsäureethylester und 2.5 ml wässriger 2N Natriumhydroxid-Lösung gelöst und heftig für 2 min gerührt. Die Lösung wird über eine Extrelut®-Säule getrocknet und auf eine Chromabond®-Säule gegeben und mit Essigsäureethylester eluiert. Die Lösung wird bis zur Trockne einrotiert und mittels präparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 40 mg (21% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.47 min
MS (ES+): m/z = 553.1, 555.2 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 2 Signalsätze vorhanden): δ = 10.40 (s, 0.5H), 10.16 (s, 0.5H), 7.88 (s, IH), 7.53-7.32 (m, 5H), 7.23-6.05 (m, 5H), 4.60-4.46 (m, 0.5H), 4.11-4.00 (m, 0.5H), 3.95 (s, IH), 3.82 (s, IH), 3.76-3.61 (m, 7H), 3.16 (s, IH), 0.91-0.77 (m, 6H).
Beispiel 135
N- {( 1 S)- 1 -Cyclohexyl-2-[ {2-[( 1 ,4-diphenyl- 1 H-imidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} (isopropyl)- amino]-2-oxoethyl}-N-methylglycin
Figure imgf000171_0001
15 mg (0.026 mmol) Ethyl-N-{(lS)-l-cyclohexyl-2-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]-2- oxoethyl}(isopropyl)amino]-2-oxoethyl}-N-methylglycinat wird in 2.0 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2.0 ml einer wässrigen IM Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Reaktionsansatz mit wässriger IN Salzsäure-Lösung angesäurt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum unter gelindem Erwärmen entfernt. Man erhält 12 mg (76% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.02 min
MS (ES+): m/z = 546 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.75-7.03 (m, HH), 4.88-3.25 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.09-0.69 (m, 17H).
Beispiel 136
N-(2- { [4-(5-Chlor-2-thienyl)- 1 -phenyl-lH-imidazol-2-yl]amino} -2-oxoethyl)-N-isopropyl-2- methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid
Figure imgf000171_0002
Eine Lösung von 150 mg (0.400 mmol) N-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]-N2- isopropylglycinamid, 76.51 mg (0.400 mmol) 2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, 291.50 mg (0.56 mmol) PYBOP und 223.02 μl (165.48 mg, 1.28 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 1.86 ml N,N-Dimethylformamid werden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wird mit Acetonitril/Wasser verdünnt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird abermals mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 6 mg (3% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.36 min
MS (ES+): m/z = 548 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.52-6.78 (m, 12H), 4.72-4.50 (m, IH), 4.23-3.89 (m, 2H), 3.88- 3.64 (m, 3H), 3.45-3.13 (m, IH), 2.77-2.50 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 1.23-0.90 (m, 6H).
Beispiel 137
tert-Butyl-4-[(2- { [4-(5-chlor-2-thienyl)- 1 -phenyl- 1 H-imidazol-2-yl] amino} -2-oxoethyl)(isopropyl> amino] -3 -(3 ,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutanoat
Figure imgf000172_0001
Eine Lösung aus 349.38 mg (0.93 mmol) N-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]-N2- isopropylglycinamid, 376.0 mg (1.21 mmol) 4-tert-Butoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- oxobutansäure, 678.98 mg (1.31 mmol) PYBOP und 519.46 μl (385.44 mg, 2.98 mmol) Diisopropylethylamin in 4.3 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird anschließend mit Wasser/Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 143 mg (21% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R1= 4.95 min
MS (ES+): m/z = 667 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 2 Signalsätze vorhanden): δ = 10.21 (s, 0.5H), 10.07 (s, 0.5H), 7.87 (s, IH), 7.58-6.52 (m, 10H), 4.51-4.16 (m, IH), 4.13-3.77 (m, 2H), 3.77-3.56 (m, 7H), 2.85- 2.61 (m, IH), 2.59-2.38 (m, IH, unter DMSO-Signal), 1.44-0.71 (m, 15H).
Beispiel 138
4-[(2-{[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]amino}-2-oxoethyl)(isopropyl)amino]-3- (3 ,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutansäure
Figure imgf000173_0001
100.0 mg (149.87 μmol) tert-Butyl-4-[(2-{[4-(5-chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2- yl]amino}-2-oxoethyl)(isopropyl)amino]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutanoat wird in 0.4 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter gelindem Erwärmen im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 59 mg (64% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R1= 4.35 min
MS (ES+): m/z = 611 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.01 (br s, IH), 10.09 (s, IH), 7.87 (s, IH), 7.61-6.57 (m, HH), 4.55-3.71 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.96-2.64 (m, IH), 2.61-2.30 (m, IH, unter DMSO-Signal), 1.11-0.41 (m, 6H). Beispiel 139
N-(2- { [4-(5-Chlor-2-thienyl)- 1 -phenyl- 1 H-imidazol-2-yl]amino} -2-oxoethyl)-2-(3 ,4-dimethoxy- phenyl)-N-isopropyl-4-morpholin-4-yl-4-oxobutanamid
Figure imgf000174_0001
Zu einer Lösung von 25.0 mg (41 μmol) 4-[(2-{[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2- yl]amino}-2-oxoethyl)(isopropyl)amino]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutansäure in 190 μl N,N- Dimethylformamid wird 5.35 μl (5.35 mg, 61 μmol) Morpholin, 21.78 mg (57 μmol) HATU und 22.8 μl (16.92 mg, 131 μmol) N,N-Diisopropylethylamin bei Raumtemperatur hinzugefügt. Der Reaktionsansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend fügt man Acetonitril/Wasser hinzu und reinigt mittels präparativer HPLC auf. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 20 mg (73% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R,= 4.47 min
MS (ES+): m/z = 680 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.30 (s, 0.2H), 9.85 (s, 0.8H), 7.90-6.62 (m, 1 IH), 4.53-3.79 (m, 3H), 3.77-3.60 (m, 7H), 3.60-3.32 (m, 8H), 3.20-2.92 (m, IH), 2.59-2.38 (m, IH unter DMSO- Signal), 1.12-0.52 (m, 6H).
Beispiel 140
tert-Butyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}- (isopropyl)amino]-4-oxobutanoat
Figure imgf000175_0001
Zu einer Lösung von 1.55 g (4.62 mmol) N-(l,4-Diphenyl-lH-imidazol-2-yl)-N2-isopropyl- glycinamid und 1.86 g (6.01 mmol) 4-tert-Butoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutansäure in 30 ml Dichlormethan werden 62.43 mg (0.46 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol, 974.21 mg (5.08 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochlorid und 2.41 ml (1.79 g, 13.86 mmol) N,N-Diisopropylethylamin bei Raumtemperatur hinzugefügt. Der Reaktionsansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Da keine vollständige Umsetzung vorlag, werden 0.878 g (2.31 mmol) HATU und katalytische Mengen N,N-Dimethylformamid hinzugefügt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man Wasser und Essigsäureethylester zu dem Reaktionsansatz hinzu. Die organische Phase wird mit Wasser, wässriger IN Natriumhydroxid, Wasser, wässrige IN Salzsäure und wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum unter gelindem Erwärmen entfernt. Den Rückstand reinigt man mittels flash-Chromatographie auf. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 927 mg (31 % d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R4= 4.66 min
MS (ES+): m/z = 627 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.19 (s, 0.3H), 10.07 (s, 0.7H), 8.00-6.53 (m, 14H), 4.53- 3.56 (m, 10H), 2.86-2.64 (m, IH), 2.60-2.35 (m, IH, unter DMSO-Signal), 1.43-0.41 (m, 15H).
Beispiel 141
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}(isopropyl)- amino] -4-oxobutansäure
Figure imgf000176_0001
880.0 mg (1.404 mol) tert-Butyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2- yl)amino]-2-oxoethyl}(isopropyl)amino]-4-oxobutanoat wird in 15 ml (60 mmol) einer 4M Chlorwasserstoff in Dioxan/Wasser Lösung gelöst und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum und vermindertem Druck einrotiert und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 689 mg (86% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R, = 4.15 min
MS (ES+): m/z = 571 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.09 (s, IH), 10.17 (s, 0.1H), 10.06 (s, 0.9), 8.02-6.57 (m, 14H), 4.57-3.54 (m, 10H), 2.95-2.72 (m, IH), 2.59-2.36 (m, IH unter DMSO-Signal), 1.11-0.44 (m, 6H).
Beispiel 142
2-(3 ^-Dimethoxyphenyty-N1 - {2-[(l ,4-diphenyl- 1 H-imidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl } -N4-^- hydroxyethyl)-N'-isopropylsuccmamid
Figure imgf000177_0001
Zu einer Lösung von 50.0 mg (88 μmol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-[{2-[(l,4-diphenyl-lH- imidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}(isopropyl)amino]-4-oxobutansäure in 1.0 ml N,N- Dimethylformamid wird 7.93 μl (8.03 mg, 131 μmol) 2-Aminoethanol, 46.64 mg (123 μmol) HATXJ und 54.9 μl (40.77 mg, 315 μmol) N,N-Diisopropylethylamin bei Raumtemperatur hinzugefügt. Der Reaktionsansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend erfolgt die Aufreinigung mittels präparativer HPLC. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 50 mg (93% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R1= 3.97 min
MS (ES+): m/z = 614 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.33 (s, 0.3H), 9.97 (s, 0.7H), 8.00-6.56 (m, 15H), 4.63-3.52 (m, 11H), 3.14-2.61 (m, 3H), 2.41-2.23 (m, IH), 1.13-0.47 (m, 6H).
Beispiel 143
N-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]-2-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin- l-yl]acetamid
Figure imgf000177_0002
Eine Lösung aus 100.0 mg (0.358 mmol) [3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-l-yl]- essigsäure, 118.48 mg (0.43 mmol) 4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-amin, 279.49 mg (0.54 mmol) PYBOP und 187.10 μl (138.83 mg, 1.07 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 3.65 ml trockenem Dichlormethan werden über Nacht bei einer Ölbadtemperatur von 650C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz bis zur Trockne einrotiert und mittels präparativer HPLC aufgetrennt. Aufgrund von Verunreinigungen wird das isolierte Produkt abermals mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 41 mg (21% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.35 min
MS (ES+): m/z = 537 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.33 (br. s, IH), 7.90 (s, IH), 7.57-667 (m, 10H), 3.99 (dd, J= 22.0, 16.9, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (t, J= 8.8 Hz, IH), 3.36-3.23 (m, 2H unter Wasser Signal), 2.45-2.30 (m, IH), 2.00-1.87 (m, IH).
Beispiel 144
N-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]-2-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2- oxopyrrolidin- 1 -yl] acetamid
Figure imgf000178_0001
Eine Lösung aus 60.0 mg (0.205 mmol) [3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin-l- yl]essigsäure, 67.69 mg (0.245 mmol) 4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-arnin, 159.67 mg (0.307 mmol) PYBOP und 106.89 μl (79.31 mg, 0.614 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 2.1 ml trockenem Dichlormethan werden über Nacht bei einer Ölbadtemperatur von 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz bis zur Trockne einrotiert und mit Toluol coevaporiert. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 42 mg (37% d.Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R, = 4.44 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 551 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.33-10.27 (2x s, IH), 7.88 (s, IH), 7.62-6.63 (m, 10H), 4.24-3.44 (m, 10H), 2.17-1.44 (m, 2H), 1.26-0.82 (m, 3H).
Beispiel 145
N-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-3-phenylpyrrolidin-l- yl)acetamid
Figure imgf000179_0001
Eine Lösung aus 127.0 mg (0.514 mmol) (3-Methyl-2,5-dioxo-3-phenylpyrrolidin-l-yl)essigsäure, 169.97 mg (0.616 mmol) 4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-amin, 400.95 mg (0.770 mmol) PYBOP und 268.41 μl (199.16 mg, 1.541 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5.2 ml trockenem Dichlormethan wird über Nacht bei einer Ölbadtemperatur von 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz bis zur Trockne einrotiert und mittels präparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 144 mg (56% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.57 min
MS (ES+): m/z = 505 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.59 (br s, IH), 7.95-7.03 (m, 13H), 4.19 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.62 (s, 3H).
Beispiel 146 N'-Cyclopropyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-{2-[(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)ammo]-2- oxoethyl} -N-isopropylmalonamid
Figure imgf000180_0001
Eine Lösung aus 70.0 mg (0.094 mmol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-[{2-[(l,4-drphenyl-lH- imidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}(isopropyl)amino]-3-oxopropansäure, 9.34 μl (98%ig, 7.693 mg,
0.132 mmol) Cyclopropylamm, 50.21 mg (0.132 mmol) HATU und 52.57 μl (39.009 mg, 0.302 mmol) N,N-Dnsopropylethylamin in 0.631 ml N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser/Acetomtnl verdünnt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 15.2 mg (27% d.Th.) des gewünschten
Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.25 min
MS (ES+): m/z = 596 (M+H)+
Beispiel 147
l-[(3,4-Dimethoxyphenyl)(methoxy)acetyl]-N-(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)-D-prolmamid
Figure imgf000180_0002
Man gibt 218 mg (0.93 mmol) l,4-Diphenyl-lH-imidazol-2-amin mit 200 mg (0.93 mmol) Boc-D- Prolin sowie 450 mg (1.39 mmol) O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- tetrafluoroborat und 0.81 ml (4.65 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 16 ml DMF zusammen. Es wird über Nacht gerührt. Das Zwischenprodukt wird über präparative HPLC gereinigt. Die Zwischenproduktfraktion wird eingeengt und bei 00C mit 4.0 ml Dichlormethan/Trifluoressigsäure 1/1 versetzt. Es wird auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt sowie zweimal in 2.0 ml Dichlormethan aufgenommen und erneut eingeengt. Das entstandene Öl wird in 2.0 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.32 ml (1.8 mmol) N,N- Diisopropylethylamin, 190 mg (0.50 mmol) O-(7-Azazabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uroniumhexafluorophosphat und 112 mg (0.50 mmol) (3,4-Dimethoxyphenyl)(methoxy)essigsäure versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Das Rohprodukt wird eingeengt, in Acetonitril gelöst und über die präparative HPLC getrennt, wobei 166 mg (33% d. Th.) l-[(3,4-Dimethoxyphenyl)- (methoxy)acetyl]-N-(l ,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)-D-prolinamid erhalten werden.
LC-MS (Methode 6): Rt= 2.16 min; m/z = 541.2 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.47-10.24 (s, IH), 7.97-7.92 (m, IH), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.61-7.35 (m, 7H), 7.3-7.2 (m, IH), 7-6.81 (m, 3H), 4.95-4.89 (s, IH), 4.52-4.32 (m, IH), 3.79-3.7 (m, 6H), 3.65-3.42 (m, IH), 3.3-3.19 (m, 3H), 3.18-3.06 (m, IH), 2.04-1.36 (m, 4H).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 147 unter Verwendung des geeigneten Amins, der geeigneten Boc-geschützen Aminosäure und der geeigneten Carbonsäure hergestellt. Als Kupplungsreagenzien kommen auch N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methylmethan-aminiumhexafluorophosphat (HATU) oder (IH- Benzotriazol-l-yloxy)(tripyrrolidin-l-yl)phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP) zum Einsatz.
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Beispiele 153 und 154
(2R,55)-l-[(2R)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methoxyacetyl]-N-(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)-5- methylprolinamid und (2R,5S)- 1 -[(2S)-2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-2-methoxyacetyl]-N-( 1 ,4- diphenyl-lH-imidazol-2-yl)-5-methylprolinamid
180 mg (0.40 mmol) tert-Butyl-(2R,5S)-2-[(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)carbamoyl]-5- methylpyrrolidin-1-carboxylat werden in 4 ml Dichlormethan gelöst, mit 4 ml Trifluoressigsäure versetzt und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels und der Trifluoressigsäure im Hochvakuum wird der Rückstand zusammen mit 136 mg (0.61 mmol) (3,4-Dimethoxyphenyl)methoxyessigsäure, 306 mg (0.81 mmol) HATU und 0.35 ml (2.0 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml Dichlormethan gelöst und die Reaktionslösung bei 500C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum entfernt, der Rückstand mit Acetonitril und Wasser verdünnt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach Entfernen der Lösungsmittel von den produkthaltigen Fraktionen erhält man 41 mg (18% d. Th.) der Verbindung von Beispiel 153 sowie 16 mg (7% d. Th.) der diastereomeren Verbindung von Beispiel 154.
Figure imgf000184_0001
Gemäß nachfolgender Tabelle werden in analoger Weise die Beispiele 155 und 156 aus Beispiel 113A (tert-Butyl-(2S,5R)-2-[(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)carbamoyl]-5-methylpyrrolidin-l- carboxylat), sowie aus den 4 Stereoisomeren von tert-Butyl-2-{[4-(5-chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH- imidazol-2-yl]carbamoyl}-5-methylpyrrolidin-l-carboxylat (Beipiele l lδA bis 121A) die Beispiele 157 bis 164 gewonnen.
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Beispiel 165
rac-(2RS,5SR' )-N-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]-l-[(3,4-dimethoxyphenyl)- acetyl] -5 -methylprolinamid
Figure imgf000190_0001
12.0 mg (0.025 mmol) rac-tert-Butyl-(2RS,55'R)-2-{[4-(5-chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2- yl]carbamoyl}-5-methylpyrrolidin-l-carboxylat (dr >98:2) werden in jeweils 3 ml Dichlormethan und Trifluoressigsäure gelöst und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels und der Trifluoressigsäure im Hochvakuum wird der Rückstand zusammen mit 4.8 mg (0.025 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure, 14.1 mg (0.037 mmol) HATU und 0.02 ml (15.9 mg, 0.123 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml Dichlormethan gelöst und die Reaktionslösung bei 500C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum entfernt, der Rückstand mit Acetonitril und Wasser verdünnt und mittels preparativer HPLC aufgereinigt. Nach Entfernen der Lösungsmittel von den produkthaltigen Fraktionen erhält man 10 mg (72% d. Th.) des Produktes.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.50 min; m/z = 565 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53-10.23 (s, IH), 7.89-7.83 (s, IH), 7.51-7.37 (m, 5H), 7.22-7.06 (m, 2H), 6.90-6.59 (m, 3H), 4.46-4.01 (m, 2H), 3.76-2.93 (m, 8H), 2.34-1.32 (m, 4H), 1.16-0.99 (d, 3H).
Beispiel 166 der nachfolgenden Abbildung wird analog Beispiel 165 aus rac-tert-Butyl -(2RS,5RS)- 2- { [4-(5 -chlor-2-thienyl)- 1 -phenyl- 1 H-imidazol-2-yl] carbamoyl } -5 -methylpyrrolidin- 1 -carboxylat dargestellt.
Figure imgf000191_0002
Beispiel 167
4-[(2R,55)-2-{[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]carbamoyl}-5-methylpyrrolidin-l- yl] -3 -(3 ,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutanoat
Figure imgf000191_0001
130.0 mg (0.267 mmol) tert-Butyl-(2R,55)-2-{[4-(5-chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2- yl]carbamoyl}-5-methylpyrrolidm-l-carboxylat (dr(2i?,5S:2i?,5R) = 9:1) werden in jeweils 3 ml Dichlormethan und Trifluoressigsäure gelöst und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels und der Trifluoressigsäure im Hochvakuum wird der Rückstand zusammen mit 124.3 mg (0.400 mmol) 4-tert-Butoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- oxobutanoat, 203.0 mg (0.534 mmol) HATU und 0.23 ml (172 mg, 1.335 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum entfernt, der Rückstand mit Acetonitril und Wasser verdünnt und mittels preparativer HPLC aufgereinigt. Nach Vereinigung der Zwischenproduktfraktionen und Entfernen der Lösungsmittel im Hochvakuum wird der Rückstand in 2 ml Dichlormethan aufgenommen, die Lösung mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan und Trifluoressigsäure werden im Vakuum entfernt und das Produkt zweimal aus Diethylether/zz-Pentan umkristallisiert. Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man 124 mg (75% d. Th.) des gewünschten Produktes in Form eines Diastereomerengemisches mit unbekanntem Mengenverhältnis.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.31 min.
MS (ES+): m/z = 623 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.61-9.93 (m, IH), 7.89-7.84 (s, IH), 7.57-7.36 (m, 5H), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.93-6.60 (m, 3H), 4.41-3.04 (m, 8H), 2.99-1.30 (m, 7H), 1.27-0.89 (m, 3H).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 167 unter Verwendung des geeigneten Amins hergestellt. Als Kupplungsreagenzien kommen auch N-[(Dimethylamino)(3H- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methylmethan-aminiumhexafluorophosphat (HATU) oder ( lH-Benzotriazol-1 -yloxy)(tripyrrolidin-l -yl)phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP) zum Einsatz.
Beispiel Struktur Charakterisierung
LC-MS (Methode 6):
R, = 1.81 min; m/z = 565.3 (M+H)+
168 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.12 (s, IH), 10.02 (s, IH), 8.52-8.4 (m, IH), 7.79-7.63 (m, IH), 7.41- 7.11 (m, 2H), 6.94-6.57 (m, 3H), 4.5- 3.84 (m, 3H), 3.73-3.56 (m, 8H),
Figure imgf000192_0001
2.94-2.64 (m, IH), 1.44-1.32 (m, 3H), 1.3-1.19 (m, 3H), 1.1-0.89 (m, 4H), 0.82-0.71 (m, 2H), 0.69-0.4 (m, 4H). Beispiel Struktur Charakterisierung
LC-MS (Methode 7):
R, = 2.96 min; m/z = 564.6 (M+H)+
169 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
12.06 (s, IH), 9.93 (s, IH), 7.57-7.23
(m, 5H), 7.10 (s, IH), 6.92-6.53 (m,
3H), 4.54-3.83 (m, 3H), 3.78-3.54
(m, 6H), 3.32-3.27 (m, IH), 3.21-
Figure imgf000193_0001
3.12 (m, IH), 2.94-2.63 (m, IH),
2.48-2.3 (m, IH), 1.39-1.28 (m, 3H),
1.26-1.17 (m, IH), 1.14-0.96 (m,
6H), 0.84-0.74 (m, IH), 0.57-0.46
(m, 2H), 0.35-0.25 (m, IH).
Beispiel 170
N-(2-{[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]amino}-2-oxoethyl)-3-cyano-2-(3,4- dimethoxyphenyl)-N-isopropylpropanamid
Figure imgf000193_0002
110.0 mg (0.273 mmol) Ν-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]-Ν2-isopropyl- glycinamid werden in 2.5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 82.1 mg (0.300 mmol) 3- Cyano-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propansäure, 114.1 mg (0.300 mmol) HATU sowie 0.19 ml (141.1 mg, 1.092 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 16 h rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Acetonitril verdünnt, über einen Milliporefϊlter filtriert und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 94.1 mg (58% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.46 min.
MS (ES+): m/z = 592 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.49-10.15 (bs, IH), 7.91-7.83 (s, IH), 7.61-7.34 (m, 5H), 7.25-7.06 (m, 2H), 6.97-6.65 (m, 3H), 4.58-3.44 (m, 10H), 2.92-2.69 (m, 2H), 1.05-0.36 (d, 6H).
Beispiel 171 der nachfolgenden Abbildung wird analog Beispiel 170 unter Verwendung von N- (1 ,4-Diphenyl-lH-imidazol-2-yl)-N2-isopropylglycinamid und 4-Cyano-2-(3,4-dimethoxyphenyl)- butansäure dargestellt.
Figure imgf000194_0001
Beispiel 172
N-(2-{[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]amino}-2-oxoethyl)-2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-N-isopropyl-3-(2H-tetrazol-5-yl)propanamid
Figure imgf000195_0001
83.3 mg (0.141 mmol) N-(2-{[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-phenyl-lH-imidazol-2-yl]amino}-2-oxo- ethyl)-3-cyano-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-isopropylpropanamid werden in 3 ml Toluol gelöst und mit 91.5 mg (1.407 mmol) Natriumazid sowie 193.7 mg (1.407 mmol) Triethylammoniumchlorid versetzt. Nach 48 h rühren bei Raumtemperatur werden Wasser und Ethylacetat unter Rühren zum
Reaktionsgemisch gegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit
Ethylacetat extrahiert, anschließend mit 1 M Natriumhydroxid-Lösung basisch gestellt und nochmals dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Hochvakuum entfernt. Man erhält 27.1 mg (33% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.29 min.
MS (ES+): m/z = 635 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.62-12.09 (bs, IH), 11.48-11.15 (bs, IH), 7.89-7.76 (s, IH), 7.59-7.27 (m, 5H), 7.23-7.03 (m, 2H), 7.03-6.61 (m, 3H), 4.49-3.83 (m, 4H), 3.78-2.77 (m, 8H), 0.95-0.58 (d, 6H).
Beispiel 173 der nachfolgenden Abbildung wird analog Beispiel 172 aus 4-Cyano-2-(3,4- dimethoxyphenyl)-N-{2-[(l,4-diphenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-N-isopropylbutan- amid dargestellt. Beispiel Struktur und Name Charakterisierung
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-{2-[(l,4-diphenyl- HPLC (Methode 1): R1 = 4.07 min. lH-imidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-N- MS (ES+): m/z = 609 (M+H)+. isopropyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)butanamid
173 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.15-10.50 (bs, IH), 7.97-7.88 (s, IH), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.59-7.18 (m, 8), 6.90-6.61 (m, 3H), 4.60-3.76 (m, 4H), 3.75-3.61 (m, 6H), 2.77- 2.59 (m, 2H), 2.30-2.11 (m, IH), 1.86-1.69 (m, IH), 1.04-0.45 (d, 6H).
Figure imgf000196_0001
Beispiel 174
Ethyl-[4-(5-chlor-2-thienyl)-2-({N-[(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl]-N-isopropylglycyl}amino)-lH- imidazol- 1 -yl] acetat
Figure imgf000196_0002
40 mg (0.1 mmol) Ethyl-{4-(5-chlor-2-thienyl)-2-[(N-isopropylglycyl)amino]-lH-imidazol-l-yl}- acetat werden in 1 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 22 mg (0.11 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylessigsäure und 17 mg (0.13 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 59 mg (0.11 mmol) PyBOP versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor das Reaktionsgemisch mit etwas Acetonitril und Wasser verdünnt und filtriert wird. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch direkt über eine präparative HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 46 mg (78% d. Th.) des Produktes.
MS (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+
HPLC (Methode 1): R, = 4.33 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.3-10.7 (d, IH), 7.5 (d, IH), 6.7-7.1 (m, 5H), 3.8-4.8 (m, 7H), 3.7 (s, 8H), 1.2 (t, 3H), 1.0 (m, 6H).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Amins und der geeigneten Carbonsäure hergestellt. Als Kupplungsreagenzien kommen auch N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methylmethan- aminiumhexafluorophosphat (HATU) oder (lH-Benzotriazol-l-yloxy)(tripyrrolidin-l-yl)- phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP) zum Einsatz.
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0002
Beispiel 179
4-[(2-{[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-(cyanomethyl)-lH-imidazol-2-yl]amino}-2-oxoethyl)(isopropyl)- amino] -3 -(3 ,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-butansäure
Figure imgf000198_0001
85 mg (0.14 mmol) tert-Butyl-4-[(2-{[4-(5-chlor-2-thienyl)-l-(cyanomethyl)-lH-imidazol-2-yl]- amino}-2-oxoethyl)(isopropyl)amino]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutanoat werden in 4 ml Dioxan gelöst und mit 0.5 ml 4N Salzsäure in Dioxan versetzt. Nach 16 h rühren bei Raumtemperatur wird zur Aufarbeitung das Reaktionsgemisch direkt über eine präparative HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 14 mg (15% d. Th.) des Produktes.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.07 min; m/z = 574 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (b, IH), 10.5 (b, IH), 7.7 (d, IH), 6.8-7.2 (m, 5H), 5.1 (m, IH), 3.8-4.8 (m, 5H), 3.7 (d, 8H), 0.7-1.3 (m, 6H).
Beispiel 180
N2-[(3 -Chlor-4-methoxyphenyl)acetyl]-N-[4-(5-chlor-2-thienyl)- 1 -(cyanomethyl)- 1 H-imidazol-2- yl]-Ν2-isopropylglycinamid
Figure imgf000199_0001
45.0 mg (0.133 mmol) N-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-l-(cyanomethyl)-lH-imidazol-2-yl]-N2-isopropyl- glycinamid werden in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst mit 29.4 mg (0.147 mmol) (3-Chlor-4- methoxyphenyl)essigsäure, 55.7 mg (0.147 mmol) HATU sowie 0.09 ml (68.9 mg, 0.533 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 16 h rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Acetonitril und Wasser verdünnt und das Rohprodukt direkt mittels präparativer HPLC mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 51.0 mg (74% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.31 min.
LC-MS (Methode 7): R,= 3.62 min; m/z = 520 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.85-10.40 (s, IH), 7.73-7.67 (s, IH), 7.36-7.12 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.18-5.01 (m, 2H), 4.72-3.90 (m, 3H), 3.85-3.54 (m, 5H), 1.13-1.00 (d, 6H). Die Beispiele der nachfolgenden Tabelle werden analog Beispiel 180 unter Verwendung der entsprechenden Carbonsäuren dargestellt. Hierfür kommen (3-Chlor-4-methoxyphenyl)- methoxyessigsäure (Beispiel 181), (3,4-Dimethoxyphenyl)methoxyessigsäure (Beispiel 182), 4- [(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)butansäure (Beispiel 183) und Ethyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropanoat (Beispiel 184) zum Einsatz.
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
In vitro Enzym Assay
Messung der Thrombin-Hemmung
Zur Bestimmung der Thrombin-Hemmung der oben aufgeführten Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines Thrombin-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Thrombin benutzt wird. Dabei spaltet Thrombin aus dem peptischen Substrat Aminornethylcoumarm ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen wird in Mikro titerplatten durchgeführt.
Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem Thrombin (0.06 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminornethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH 7.4) bei 220C inkubiert. Anschließend wird das Substrat (5 μmol/1 Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC von der Firma Bachern) hinzugefügt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50- Werte berechnet. Repräsentative Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt:
Tabelle A
Figure imgf000202_0001
Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Thrombin-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Faktor XIa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Faktor XIa (0.4 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmolΛ Boc-Üe-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachern für Faktor Xa und Trypsin, 5 μmol/1 Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC von Bachern für Faktor XIa, 50 μmol/1 MeOSuc-Ala-Phe-Lys- AMC von Bachern für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50- Werte berechnet.
Thrombin Plasma Assav
In einer 96-Well Flachbodenplatte werden 20 μl Substanzverdünnung (in Wasser) mit 20 μl Ecarin (Ecarin Reagenz, Firma Sigma E-0504, Endkonz. 20 mU/ml, 20 mU Endkonzentration im Well) in
Ca-Puffer (200 mM Hepes + 560 mM NaCl + 10 mM CaCl2 + 0.4% PEG) gemischt. In den ersten oberen 3 Well 's Al - A3 wird nur Ca-Puffer beigefügt, diese Proben dienen als unstimulierte
Kontrollen. Desweiteren wird in jedes Well 20 μl Fluorogenes Thrombinsubstrat (Firma Bachern
1-1120, 50 μM Endkonz. im Well ) und 20 μl Citratplasma (Firma Octapharma) zugegeben und gut homogenisiert. Die Platte wird im Spectra fluor plus Reader mit einem Excitationsfϊlter 360 nm und Emissionsfilter 465 nm über 20 Min. jede Minute gemessen. Die IC50 Wert Ermittlung erfolgt nach ca. 12 Minuten, wenn 70% des Maximalwertes erreicht ist.
Thrombin Generation Assav (Thrombogranϊ)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats I- 1140 (Z-GIy -GIy- Arg- AMC, Bachern) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (PPP Reagenz: 30 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchfuhrung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μl der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μl Plasma und 20 μl PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μl 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM CaCl2 wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.
Durch die Verwendung der „thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail .
Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human-, Kaninchen- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat- Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
Die Thrombinzeit (TT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Thrombin Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe des Thrombin Reagenz die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Thrombinzeit bewirkt.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM CaCl2 die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der APTT bewirkt.
Venöses Stase-Modell (Ratte)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung (12 mg/kg/ 50 mg/kg) oder mit Inactin (150 - 180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem abgeklemmten Segment der Vena cava in Anlehnung an die von S. Wessler et al. in J. Appl. Physiol (1959), 14, 943 - 946 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu wird unmittelbar vor der Stase-Induktion Thromboplastin (Neoplastin Plus, Diagnostica Stago, 0,5 mg/kg) über einen Katheter in der V. femoralis injiziert. Die V. cava wird 10 - 15 Sekunden nach der Thromboplastin-Injektion durch 0.8 - 1 cm voneinander entfernte Ligaturen abgebunden. 15 Minuten nach der Thromboplastin-Injektion werden die Thrombon entnommen und gewogen. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanz- oder Penisvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung (12 mg/kg/ 50 mg/kg) oder mit Inactin (150 - 180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von
Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den
- beiden Gefäßen gelegt. Dieser Polyethylenschlauch ist in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthielt, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanz- oder Penisvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfmdungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Inj ektionszwecke .
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprflche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000209_0001
in welcher
für eine Bindung, -CR7R8-, -CC=CH2)-, Ethan-l,2-diyl, Carbonyl oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000209_0002
steht,
wobei
* für die Anknüpfstellen an die Carbonyl gruppe und R5 steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Q-C6- Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, CrC6-
Alkylcarbonyloxy, CrCβ-Alkylcarbonylamino, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkylaminocarbonyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl,
Ci-C6-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl und gegebenenfalls Hydroxy substituiertes Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Q-C4- Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonyl, Q -C4- Alkylcarbonylamino, Q-C4- Alkylaminocarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonylamino und Q-C4- Alkylcarbonyloxy,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, CrC6-Alkylamino, Q-C6- Alkylcarbonyloxy oder Q -C6- Alkylcarbonylamino steht,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Q- C6- Alkylamino,
und
wobei Ethandiyl und die Gruppe der Formel
Figure imgf000210_0001
substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q-C6-Alkyl, Q-C6- Alkoxy, Q-C6-Alkylamino, Q -C6- Alkylcarbonyloxy und Q-C6-
Alkylcarbonylamino,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Ci -C6- Alkylamino, R1 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Cyclopropyl steht,
wobei Phenyl, Heteroaryl und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino,
C:-C4-Alkylthio und CrC4-Alkylcarbonyl,
R2 für Ci-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C]0-Aryl, 3- bis 10-gliedriges N- oder C- verknüpftes Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino und C]-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4- Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, CrC4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
und
wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Q-Q-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-Q-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und C]-C4- Alkoxycarbonylamino,
R3 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht, R4 für C1-C6-AIkVl, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und C3-C6- Cycloalkyl,
R5 für C1-C6-AIkVl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000212_0001
steht,
wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht,
R9 und R10 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan- Ring oder Cyclohexan-Ring bilden,
wobei der Cyclopentan-Ring und der Cyclohexan-Ring substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, d-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
R1 ' für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-AIkOXy, Q-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylcarbonyloxy,
und
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-C4- Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C,-C4-Alkylthio, d-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
Ci-C4-Alkoxycarbonylamino und C!-C4-Alkylcarbonyloxy,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl,
Alkoxycarbonylamino und Alkyl-carbonyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und C1- C6-Alkylamino,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy,
Q-C4-Alkylamino, Q-C4-Alkylthio, C1 -C4- Alkylcarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonyl,
C1 -C4- Alkylcarbonylamino, C1 -C4- Alkylaminocarbonyl, Q-C4- Alkoxycarbonylamino, Q-C4-Alkylcarbonyloxy, Q-C4-Alkylsulfonyl und Q-C4-
Alkylsulfmyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl,
Alkoxycarbonylamino und Alkylcarbonyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und C1- C6-Alkylamino, oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3- Dioxolan-Ring oder 1 ,4-Dioxan-Ring,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R4 und R6 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Azetidin-Ring, einen Pyrrolidin-Ring oder einen 1,3-Thiazolidin-Ring,
wobei der Azetidin-Ring, der. Pyrrolidin-Ring und der 1,3-Thiazolidin-Ring substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-C4-AIkOXy und CrC4-
Alkylamino,
oder
R4 und R7 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring oder einen 2,5-Dioxo-pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy und Ci-C4- Alkylamino,
und
wobei R6 und R7 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
A für -CR7R8- oder -C(=CH2)- steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-AIkVl, C2-C4- Alkenyl, Q-C6- Alkoxy, Ci-Cß-Alkylamino, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Ci-C6- Alkylcarbonyloxy, Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkylaminocarbonyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkylamino, CrQ-Alkoxycarbonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl und gegebenenfalls Hydroxy substituiertes Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Q-C4- Alkoxy, Ci -C4- Alkylamino, C]-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Q-Q-Alkylcarbonylamino, Q-C4- Alkylaminocarbonyl, CrC4- Alkoxycarbonylamino und Q-C4- Alkylcarbonyloxy,
R8 für Wasserstoff steht,
R1 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Cyclopropyl steht,
wobei Phenyl, Heteroaryl und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Q-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylthio und CrC4-Alkylcarbonyl,
R2 für Q-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Q-Alkoxy, C]-C4- Alkylamino und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Q-GpAlkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl . und C1-C4-
Alkoxycarbonylamino,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C]-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonylamino,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für C-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino und C3-C6-
Cycloalkyl,
R5 für Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Q-C4-Alkylaminocarbonyl, Q-C4- Alkoxycarbonylamino und Ci-C4-Alkylcarbonyloxy,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl,
Alkoxycarbonylamino und Alkyl-carbonyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und C1-
C6-Alkylammo,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C J-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, C] -C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C]-C4-Alkylcarbonylamino, Ci -C4- Alkylaminocarbonyl, Q-C4-
Alkoxycarbonylamino, C]-C4-Alkylcarbonyloxy, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Q-C4- Alkylsulfinyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl,
Alkoxycarbonylamino und Alkyl-carbonyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Q-
C6-Alkylamino,
oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3- Dioxolan-Ring oder 1 ,4-Dioxan-Ring,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder R4 und R6 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Azetidin-Ring, einen Pyrrolidin-Ring oder einen 1,3-Thiazolidin-Ring,
wobei der Azetidin-Ring, der Pyrrolidin-Ring und der 1,3-Thiazolidin-Ring substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Hydroxy, Amino, CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkoxy und CrC4- Alkylamino,
oder
R4 und R7 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring oder einen 2,5-Dioxo-pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy und Ci-C4- Alkylamino,
und
wobei R6 und R7 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
A für -CR7R8- steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Q-C6-
Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-C6-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, Q-C6-
Alkoxycarbonyl, Q-Cβ-Alkylcarbonyloxy, C]-C6-Alkylcarbonylamino, Q-
C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkylammocarbonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder 4-(d-C4-Alkyl)piperazinyl steht,
worin Alkyl, Alkoxy und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl,
Figure imgf000219_0001
Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Morpholinylcarbonyl und gegebenenfalls Hydroxy substituiertes Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl,
R8 für Wasserstoff steht,
R1 für Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl oder Cyclopropyl steht,
wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkyl und CrC4-Alkoxy,
R2 für C,-C4-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl und Q-Q-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio und CrC4-Alkylcarbonyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q-Q-Alkoxy, Ci -C4- Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
R5 für Phenyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl oder Thiopyranyl steht,
wobei Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl und Thiopyranyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, C]- C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und C]-C4-
Alkoxycarbonylamino,
und
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
R6 für Wasserstoff steht,
oder
R4 und R6 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Azetidin-Ring, einen Pyrrolidin-Ring oder einen 1,3-Thiazolidin-Ring,
wobei der Azetidin-Ring, der Pyrrolidin-Ring und der 1,3-Thiazolidin-Ring substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-AIkOXy und C]-C4- Alkylamino,
oder
R4 und R7 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring oder einen 2,5-Dioxo-pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und C]-C4-
Alkylamino,
und
wobei R6 und R7 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
A für -CR7R8- steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder d-Q-Alkoxy steht,
worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, C)-C4-Alkoxycarbonyl und Tetrazolyl,
R8 für Wasserstoff steht,
R1 für Phenyl, Thienyl oder Cyclopropyl steht,
wobei Phenyl und Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Brom,
und
wobei Cyclopropyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R2 für C1 -GrAlkyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Aminocarbonyl und C1-C4- Alkoxycarbonyl,
und
wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methoxy,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für iso-Propyl steht, R5 für Phenyl oder 4-Pyranyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy und Ci-C4-Alkoxy,
R6 für Wasserstoff steht,
oder
R4 und R6 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
oder
R4 und R7 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
und
wobei R6 und R7 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000222_0001
in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
X1 -R3 (II),
in welcher
R3 für Ci-Cβ-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino, und
X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,
zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000223_0001
in welcher
A, R1, R2, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
R3 für Ci-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylamino,
umgesetzt wird,
oder
[B] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000224_0001
in welcher
R1, R2, R4 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000224_0002
in welcher
A und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
X2 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, oder Hydroxy steht,
zu einer Verbindung der Formel (Ia) umgesetzt wird.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen
Erkrankungen.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
11. Verfahren zur Bekämpfung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach Anspruch 9 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
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