DE602004003380T2

DE602004003380T2 - 1-phenyl-2-oxo-3-sulfonylamino-pyrrolidine derivate und verwandte verbindungen als faktor xa inhibitoren zur behandlung von akuten gefässerkrankungen

Info

Publication number: DE602004003380T2
Application number: DE602004003380T
Authority: DE
Inventors: GlaxoSmithKline Alan David BORTHWICK; GlaxoSmithKline Chuen CHAN; GlaxoSmithKline Henry Anderson KELLY; GlaxoSmithKline Savvas KLEANTHOUS; GlaxoSmithKline Andrew McMurtrie MASON; GlaxoSmithKline Nigel Stephen WATSON
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2003-06-19
Filing date: 2004-06-17
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2024-06-18
Also published as: EP1635817A1; ATE345795T1; GB0314299D0; JP2006527729A; EP1635817B1; DE602004003380D1; US20060148879A1; WO2004110435A1; ES2276307T3; US7329685B2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die sie enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere die Verwendung bei der Verbesserung eines Krankheitszustands, bei dem ein Faktor Xa-Inhibitor angezeigt ist.
Hintergrund der Erfindung
Bei dem Faktor Xa handelt es sich um ein Mitglied der Enzymklasse der Trypsin-artigen Serinproteasen. Es handelt sich dabei um ein Schlüsselenzym der Koagulationskaskade. Die eins-zu-eins-Bindung der Faktoren Xa und Va mit Calciumionen und Phospholipid wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin spielt eine zentrale Rolle im Mechanismus der Blutkoagulation, indem es das lösliche Plasmaprotein Fibrinogen in unlösliches Fibrin umwandelt. Die unlösliche Fibrinmatrix wird zur Stabilisierung des primären hämostatischen Pfropfens benötigt. Viele erhebliche Erkrankungszustände stehen mit anormaler Hämostase in Verbindung. Bezüglich der koronararteriellen Gefäßversorgung stellt die anormale Thrombusentstehung durch das Abreißen einer bestehenden atherosklerotischen Plaque die Hauptursache von akutem Herzinfarkt und instabiler Angina dar. Sowohl die Behandlung eines okklusiven Koronarthrombus durch eine thrombolytische Therapie als auch die Behandlung durch perkutane transluminale Koronar-Angioplastik (PTCA) werden oft von einem akuten thrombotischen Wiederverschluss des betroffenen Gefäßes begleitet, – der eine sofortige Auflösung erfordert. Bezüglich der venösen Gefäßversorgung leidet ein hoher prozentueller Anteil der Patienten, die einen größeren chirurgischen Eingriff an den unteren Extremitäten oder dem Abdominalbereich erfahren, an Thrombusentstehung im venösen Gefäßsystem, die zu einem verringerten Blutfluss zu der betroffenen Extremität und einer Neigung zur Lungenembolie führen kann. Eine disseminierte intravaskuläre Koagulopathie tritt häufig bei einem septischen Schock, bestimmten Virusinfektionen und Krebs in beiden Gefäßsystemen auf, und ist durch den schnellen Verbrauch von Koagulationsfaktoren und eine systemische Koagulation gekennzeichnet, wodurch die Entstehung von lebensbedrohenden Thrombi, die im gesamten Gefäßsystem auftreten und zu ausgedehntem Organversagen führen, bewirkt wird. Es wurde berichtet, dass Thrombin über seine direkte Rolle bei der Entstehung von Fibrin-reichen Blutpfropfen hinaus tiefgreifende bioregulatorische Wirkungen auf mehrere Zellbestandteile im Gefäßsystem und im Blut ausübt (Shuman, M. A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)).
Ein Faktor Xa-Inhibitor kann bei der Behandlung von akuten Gefäßerkrankungen, wie z. B. akuten Koronarsyndromen (wie z. B. bei der primären und sekundären Vorbeugung von Herzinfarkt und instabiler Angina, und bei der Behandlung von prothrombotischen Zuständen, die mit Herzinfarkt oder Herzversagen in Verbindung stehen), Thromboembolie, akutem Gefäßverschluss, der mit einer thrombolytischen Therapie oder einer perkutanen transluminalen Koronar-Angioplastik in Verbindung steht, transistorischen ischämischen Attacken, Lungenembolie, tiefer Venenthrombose, peripherem Arterienverschluss, Vorbeugung von Gefäßlumen-Verengung (Restenose), und bei der Vorbeugung von thromboembolischen Ereignissen, die mit Herzvorhofflimmern in Verbindung stehen, wie z. B. Schlaganfall, von Nutzen sein. Faktor Xa-Inhibitoren können auch bei der Vorbeugung von Thrombose und Komplikationen bei Patienten, die für arterielle Thrombose oder venöse Thrombose genetisch veranlagt sind, und bei Patienten, die eine mit einer Erkrankung in Verbindung stehende Veranlagung für Thrombose aufweisen (z. B. bei Diabetes von Typ 2), von Nutzen sein. Es wurde berichtet, dass Thrombin zur Proliferation von Lungenfibroblasten beiträgt, weshalb Faktor Xa-Inhibitoren bei der Behandlung mancher fibrotischen Lungenerkrankungen von Nutzen sein könnten. Faktor Xa-Inhibitoren könnten auch bei der Behandlung von Tumor-Metastasierung von Nutzen sein, indem sie die Koagulation unterdrücken und daher die Fibrinablagerung und die damit einhergehende Erleichterung der Metastasierung verhindern. Ein Faktor Xa-Inhibitor kann durch seine Hemmung der FXa-vermittelten Aktivierung von Proteaseaktivierten Rezeptoren (PAR 1 und 2) auch als entzündungshemmendes Mittel von Nutzen sein. Ein Faktor Xa-Inhibitor kann durch die Unterdrückung der Plättchenaktivierung auch als ein anti-atherosklerotisches Mittel von Nutzen sein. Thrombin kann eine Retraktion von Neuriten auslösen, weshalb Faktor Xa-Inhibitoren ein Potential bei neurodegenerativen Erkrankungen, wie z. B. der Parkinsonschen und der Alzheimerschen Erkrankung, aufweisen können. Faktor Xa-Inhibitoren können auch als koagulationshemmende Mittel in Verbindung mit der Herstellung, Lagerung, Fraktionierung oder Verwendung von Vollblut von Nutzen sein. Es wurde auch berichtet, dass sie in Verbindung mit thrombolytischen Mitteln verwendbar sind und daher die Verwendung einer niedrigeren Dosis des thrombolytischen Mittels ermöglichen.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I):
wobei:
R¹ einen Rest darstellt, ausgewählt aus:
wobei jeder der Ringe gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom N enthält,
Z einen optionalen Substituenten Halogen darstellt,
Alk Alkylen oder Alkenylen darstellt,
T S, O oder NH darstellt;
R² -C_1-6-Alkyl, -C_1-3-AlkylCN, -C_0-3-AlkylR^c, -C_1-3AlkylR^f, -C_2-3-AlkylNR^aR^b, -C_2-3-AlkylOC_1-6-Alkyl, -C_2-3-AlkylOC_1-3-alkylCONR^aR^b darstellt, mit der Maßgabe, dass R² nicht C_2-3-Alkylmorpholin darstellt;
R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff, -C_1-6-Alkyl darstellen oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, N oder S, gegebenenfalls substituiert mit -C_1-4-Alkyl, und wobei gegebenenfalls das S-Heteroatom mit O substituiert ist, d. h. S(O)_n darstellt;
R^c -C_3-6-Cycloalkyl darstellt;
R^f Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, N oder S, gegebenenfalls substituiert mit 0 bis 2 Resten, ausgewählt aus -C_1-4-Alkyl oder -NH₂, und wobei gegebenenfalls das S- oder N-Heteroatom mit O substituiert ist, d. h. S(O)_n oder N-Oxid darstellt;
n 0 bis 2 darstellt;
X Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, N oder S, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 0 bis 2 Resten, ausgewählt aus: Halogen, -C_1-4-Alkyl, -C_2-4-Alkenyl, -CN, -CF₃, -NR^aR^b, -C_0-4-AlkylOR^e, -C(O)R^d und -C(O)NR^aR^b;
R^e Wasserstoff oder -C_1-6-Alkyl darstellt;
Y einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, -C_1-4-Alkyl, -C_2-4-Alkenyl, -NR^aR^b, -NO₂, -C(O)NR^aR^b, -N(C_1-4-Alkyl)(CHO), -NHCOC_1-4-Alkyl, -NHSO₂R^d, -C_0-4-AlkylOR^e, -C(O)R^d, -S(O)_nR^d oder -S(O)₂NR^aR^b;
R^d -C_1-6-Alkyl darstellt;
und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon bereit.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind:

– Ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Exzipienten.
– Eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung bei der Therapie.
– Die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der an einem Zustand leidet, der für eine Verbesserung durch einen Faktor Xa-Inhibitor empfänglich ist.

Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I):
wobei:
R¹ einen Rest darstellt, ausgewählt aus:
wobei jeder der Ringe gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom N enthält,
Z einen optionalen Substituenten Halogen darstellt,
Alk Alkylen oder Alkenylen darstellt,
T S, O oder NH darstellt;
R² -C_1-6-Alkyl, -C_1-3-AlkylCN, -C_0-3-AlkylR^c, -C_1-3AlkylR^f, -C_2-3-AlkylNR^aR^b, -C_1-3-AlkylOC_1-6-Alkyl, -C_2-3-AlkylOC_1-3-alkylCONR^aR^b darstellt;
R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff, -C_1-6-Alkyl darstellen oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, N oder S, gegebenenfalls substituiert mit -C_1-4-Alkyl, und wobei gegebenenfalls das S-Heteroatom mit O substituiert ist, d. h. S(O)_n darstellt;
R^c -C_3-6-Cycloalkyl darstellt;
R^f Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, N oder S, gegebenenfalls substituiert mit 0 bis 2 Resten, ausgewählt aus -C_1-4-Alkyl oder -NH₂, und wobei gegebenenfalls das S- oder N-Heteroatom mit O substituiert ist, d. h. S(O)_n oder N-Oxid darstellt;
X Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, N oder S, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 0 bis 2 Resten, ausgewählt aus: Halogen, -C_1-4-Alkyl, -C_2-4-Alkenyl, -CN, -CF₃, -NR^aR^b, -C_0-4-AlkylOR^e, -C(O)R^d und -C(O)NR^aR^b;
R^e Wasserstoff oder -C_1-6-Alkyl darstellt;
Y einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, -C_1-4-Alkyl, -C_2-4-Alkenyl, -NR^aR^b, -NO₂, -C(O)NR^aR^b, -N(C_1-4-Alkyl)(CHO), -NHCOC_1-4-Alkyl, -NHSO₂R^d, -C_0-4-AlkylOR^e, -C(O)R^d, -S(O)_nR^d oder -S(O)₂NR^aR^b;
R^d -C_1-6-Alkyl darstellt;
und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon bereit.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung stellt R¹ einen Rest dar, ausgewählt aus:
wobei jeder der Ringe gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom N enthält,
Z einen optionalen Substituenten Halogen darstellt,
Alk Alkylen oder Alkenylen darstellt,
T S, O oder NH darstellt.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung stellt R¹ einen Rest dar, ausgewählt aus:
wobei jeder der Ringe gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom N enthält,
Z einen optionalen Substituenten Halogen darstellt,
Alk Alkylen oder Alkenylen darstellt.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt R¹ einen Rest dar, ausgewählt aus:
wobei Z einen optionalen Substituenten Halogen darstellt,
Alk Alkylen oder Alkenylen darstellt.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt R¹ folgendes dar:
wobei Z einen optionalen Substituenten Halogen darstellt,
Alk Alkylen oder Alkenylen darstellt.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung stellt R² -C_1-6-Alkyl, -C_0-3-AlkylR^c, -C_1-3AlkylR^f, -C_2-3-AlkylNR^aR^b, -C_2-3-AlkylOC_1-6-Alkyl, -C_2-3-AlkylOC_1-3-alkylCONR^aR^b dar. Bei einer weiteren Ausführungsform stellt R² -C_0-3-AlkylR^c, -C_1-3AlkylR^f, -C_2-3-AlkylNR^aR^b, -C_2-3-AlkylOC_1-6-Alkyl, -C_2-3-AlkylOC_1-3-alkylCONR^aR^b dar. Bei einer weiteren Ausführungsform stellt R² -C_0-3-AlkylR^c, -C_1-3AlkylR^f, -C_2-3-AlkylOC_1-6-Alkyl, -C_2-3-AlkylOC_1-3-alkylCONR^aR^b dar.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung stellen R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff oder -C_1-6-Alkyl dar.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung stellt R^c -C_3-5-Cycloalkyl dar.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung stellt R^f einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring dar, der mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O oder N, gegebenenfalls substituiert mit 0 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus -C_1-4-Alkyl oder -NH₂. Bei einer weiteren Ausführungsform stellt R^f einen aromatischen heterocyclischen Ring dar, ausgewählt aus Isoxazol, Imidazol, Pyrazin oder Pyridin, und ist gegebenenfalls mit -C_1-4-Alkyl oder -NH₂ substituiert.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung stellt X Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest dar, der mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, N oder S, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 0 bis 2 Resten, ausgewählt aus Halogen, -C_1-4-Alkyl und -NR^aR^b.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt X Phenyl, das mit einem Halogen substituiert ist, dar. Bei einer weiteren Ausführungsform stellt X Phenyl, das mit einem Fluoratom substituiert ist, dar.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung stellt Y einen Substituenten dar, ausgewählt aus -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^d, -S(O)₂NR^aR^b, -N(C_1-4-Alkyl)(CHO) oder -NHSO₂R^a. Bei einer weiteren Ausführungsform stellt Y einen Substituenten -C(O)NR^aR^b dar.
Selbstverständlich umfasst die vorliegende Erfindung alle Kombinationen der verschiedenen vorstehend beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I) umfassen chirale (asymmetrische) Zentren. Die einzelnen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereoisomere) und deren Gemische liegen im Umfang der vorliegenden Erfindung. Bei einer Ausführungsform der Erfindung liegt an der Position 3 des 2-Oxopyrrolidinrings (*) die Stereochemie (S) vor.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste. Beispiele von Alkylresten umfassen Methyl (-CH₃), Ethyl (-C₂H₅), Propyl (-C₃H₇) und Butyl (-C₄H₉).
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Alkylen" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige gesättigte verbrückende Kohlenwasserstoffreste. Beispiele von Alkylenresten umfassen Methylen (-CH₂-), Ethylen (-CH₂CH₂-) und Propylen (-CH₂CH₂CH₂-).
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Alkenylen" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige ungesättigte verbrückende Kohlenwasserstoffreste, wobei die Nichtsättigung nur in Form von Doppelbindungen vorliegt. Beispiele von Alkenylenresten umfassen Ethenylen (-CH=CH-) und Propenylen (-CH2-CH=CH-).
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „heterocyclischer Rest" gegebenenfalls substituierte Ringe, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, umfassen. Der Heterocyclus kann aromatisch oder nicht-aromatisch sein, d. h. er kann gesättigt, oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein. Beispiele von 5-gliedrigen Resten umfassen Thienyl, Furanyl, Pyrrolidinyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl. Beispiele von 6-gliedrigen Resten umfassen Pyridyl, Piperidinyl, Pyrimidinyl und Morpholinyl. Beispiele von 7-gliedrigen Resten umfassen Hexamethyleniminyl. Bestimmte heterocyclische Reste, wie z. B. Thienyl, Furanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl, sind über C an den Rest des Moleküls gebunden. Andere heterocyclische Reste, wie z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperidyl, Morpholinyl und Hexamethyleniminyl, können über C oder über N an den Rest des Moleküls gebunden sein.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Cycloalkylrest" einen aliphatischen Ring (einen gesättigten carbocyclischen Rest). Beispiele von Cycloalkylresten umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Halogen" ein Atom, das aus Fluor, Chlor, Brom und Iod ausgewählt ist.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „pharmazeutisch verträglich" eine Verbindung, die zur pharmazeutischen Verwendung geeignet ist.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Derivat" jedes pharmazeutisch verträgliche Salz, Solvat oder Prodrug, beispielsweise einen Ester oder ein Carbamat, oder Salz oder Solvat eines solchen Prodrugs, einer Verbindung der Formel (I), das bei Verabreichung an den Empfänger fähig ist, eine Verbindung der Formel (I) oder einen aktiven Metaboliten oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitzustellen. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Derivate sind Salze, Solvate, Ester und Carbamate. Besonders bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Derivate sind Salze, Solvate und Ester. Die am stärksten bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Derivate sind Salze und Solvate.
Geeignete Salze gemäß der Erfindung umfassen solche, die mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen gebildet werden. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze umfassen solche, die mit Mineralsäuren gebildet werden, wie z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure; und mit organischen Säuren, wie z. B. Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Isethionsäure. Besonders bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen diejenigen, die mit Salzsäure, Trifluoressigsäure und Ameisensäure gebildet werden.
Dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie ist es selbstverständlich, dass viele organische Verbindungen Komplexe mit Lösungsmitteln, in denen sie umgesetzt oder aus denen sie präzipitiert oder kristallisiert werden, bilden können. Diese Komplexe sind als „Solvate" bekannt. Beispielsweise ist ein Komplex mit Wasser als „Hydrat" bekannt. Solvate der Verbindung der Formel (I) liegen im Umfang der Erfindung.
Salze und Solvate von Verbindungen der Formel (I), die zur Verwendung in der Medizin geeignet sind, sind diejenigen, bei denen das Gegenion oder das angelagerte Lösungsmittel pharmazeutisch verträglich ist. Salze und Solvate mit pharmazeutisch nicht-verträglichen Gegenionen oder angelagerten Lösungsmitteln liegen jedoch im Umfang der vorliegenden Erfindung, beispielsweise zur Verwendung als Intermediate bei der Herstellung von anderen Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen und Solvaten.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Prodrug" eine Verbindung, die im Körper in ihre aktive Form, die medizinische Wirkungen aufweist, umgewandelt wird, beispielsweise durch Hydrolyse im Blut. Pharmazeutisch verträgliche Prodrugs sind in T. Higuchi und V. Stella, „Prodrugs as Novel Delivery Systems," Band 14 der A. C. S. Symposium-Reihe, herausgegeben von Edward B. Roche, „Bioreversible Carriers in Drug Design," American Pharmaceutical Association und Pergamon Press, 1987, und in D. Fleisher, S. Ramon und H. Barbra „Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130, beschrieben.
Prodrugs sind alle kovalent gebundenen Träger, die eine Verbindung der Struktur (I) in vivo freisetzen, wenn das Prodrug einem Patienten verabreicht wird. Prodrugs werden im Allgemeinen durch derartiges Modifizieren von funktionellen Gruppen hergestellt, dass die Modifikation entweder durch eine Routinemanipulation oder in vivo abgespalten wird, um die Stammverbindung zu ergeben. Prodrugs umfassen beispielsweise Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen Hydroxy- oder Amingruppen an eine beliebige Gruppe, die sich bei Verabreichung an einen Patienten spaltet und die Hydroxy- oder Amingruppe freisetzt, gebunden sind.
Ester können für sich aktiv sein und/oder im menschlichen Körper unter in vivo-Bedingungen hydrolysierbar sein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche in vivo-hydrolysierbare Esterreste umfassen diejenigen, die im menschlichen Körper leicht zerfallen, um die Stammsäure oder ihr Salz freizusetzen. Ein Ester kann an der Carbonsäuregruppe(-COOH) oder einer Hydroxygruppe(-OH) mit Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, gebildet werden, umfassend das Umsetzen mit dem entsprechenden Alkohol, der entsprechenden Säure, dem entsprechenden Säurechlorid, Anhydrid oder Amid. Bevorzugte Ester sind C_1-6-Alkylester, wie z. B. Methylester, Ethylester und dergleichen.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen:
4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(cyclopropylmethyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid;
4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid;
4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid;
4-[(3S)-3-({2-[(2-Amino-2-oxoethyl)oxy]ethyl}{((1E)-2-(5-chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid;
4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(cyclopentyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid;
4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid;
4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(1-methylethyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid;
4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(2-pyridinylmethyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid;
4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid;
4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[2-(methyloxy)ethyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid;
4-[(3S)-3-({[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}{2-[(1,1-dimethylethyl)oxy]ethyl}amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid;
4-[(3S)-3-([(3-Amino-2-pyrazinyl)methyl]{[(1E)-2-(5-chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid;
4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; und
4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)ethenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid.
Verbindungen der Erfindung können vorteilhafte Eigenschaften aufweisen, sie können wirkungsvoller sein, eine bessere Selektivität, weniger Nebenwirkungen oder eine längere Wirkungsdauer aufweisen, auf dem bevorzugten Weg besser biologisch verfügbar sein oder andere stärker wünschenswerte Eigenschaften als ähnliche, bekannte Verbindungen aufweisen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind Faktor Xa-Inhibitoren, und sind als solche bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die für eine Verbesserung durch Verabreichung eines Faktor Xa-Inhibitors empfänglich sind, von Nutzen. Solche Zustände umfassen akute Gefäßerkrankungen wie z. B. akute Koronarsyndrome (wie z. B. bei der primären und sekundären Vorbeugung von Herzinfarkt und instabiler Angina, und bei der Behandlung von prothrombotischen Zuständen, die mit Herzinfarkt oder Herzversagen in Verbindung stehen), Thromboembolie, akuten Gefäßverschluss, der mit einer thrombolytischen Therapie oder einer perkutanen transluminalen Koronar-Angioplastik (PTCA) in Verbindung steht, rausistoische ischämische Attacken, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, peripheren Arterienverschluss, Vorbeugung von Gefäßlumen-Verengung (Restenose), und die Vorbeugung von thromboembolischen Ereignissen, die mit Herzvorhofflimmern in Verbindung stehen, wie z. B. Schlaganfall; beim Vorbeugen von Thrombose und Komplikationen bei Patienten, die für arterielle Thrombose oder venöse Thrombose genetisch veranlagt sind, und bei Patienten, die eine mit einer Erkrankung in Verbindung stehende Veranlagung für Thrombose aufweisen (z. B. bei Diabetes von Typ 2); die Behandlung von Lungenfibrose; die Behandlung Tumor-Metastasierung; Entzündung; Atherosklerose; neurodegenerative Erkrankungen, wie z. B. die Parkinsonsche und die Alzheimersche Erkrankung, das Kasabach-Merritt-Syndrom, das hämolytisch-urämische Syndrom; endotheliale Fehlfunktion; als Antikoagulationsmittel für extrakorporales Blut, beispielsweise bei der Dialyse, der Blutfiltration, einem Bypass und der Lagerung von Blutprodukten; und bei der Beschichtung von invasiven Vorrichtungen, wie z. B. Prothesen, künstlichen Klappen und Kathetern, beim Verringern des Risikos der Thrombusentstehung.
Demgemäss stellt eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel (I) und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zur Verwendung bei der medizinischen Therapie bereit, insbesondere zur Verwendung beim Verbessern eines Krankheitszustands bei einem Säuger, umfassend den Menschen, bei dem ein Faktor Xa-Inhibitor angezeigt ist.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe eines Zustands, der für eine Verbesserung durch einen Faktor Xa-Inhibitors empfänglich ist, bereit.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der Zustand, der für eine Verbesserung durch einen Faktor Xa-Inhibitors empfänglich ist, ausgewählt aus der Behandlung von akuten Gefäßerkrankungen wie z. B. akuten Koronarsyndromen (wie z. B. bei der primären und sekundären Vorbeugung von Herzinfarkt und instabiler Angina, und bei der Behandlung von prothrombotischen Zuständen, die mit Herzinfarkt oder Herzversagen in Verbindung stehen), Thromboembolie, akutem Gefäßverschluss, der mit einer thrombolytischen Therapie oder einer perkutanen transluminalen Koronar-Angioplastik in Verbindung steht, transistorische ischämische Attacken, Lungenembolie, tiefer Venenthrombose, peripherem Arterienverschluss, der Vorbeugung von Gefäßlumen-Verengung (Restenose), und der Vorbeugung von thromboembolischen Ereignissen, die mit Herzvorhofflimmern in Verbindung stehen, wie z.B. Schlaganfall.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der Zustand, der für eine Verbesserung durch einen Faktor Xa-Inhibitors empfänglich ist, ausgewählt aus akuten Koronarsyndromen (wie z. B. bei der primären und sekundären Vorbeugung von Herzinfarkt und instabiler Angina, und bei der Behandlung von prothrombotischen Zuständen, die mit Herzinfarkt oder Herzversagen in Verbindung stehen), Lungenembolie, tiefe Venenthrombose und die Vorbeugung von thromboembolischen Ereignissen, die mit Herzvorhofflimmern in Verbindung stehen, wie z. B. Schlaganfall.
Selbstverständlich umfasst die Bezugnahme auf eine Behandlung eine akute Behandlung, eine Prophylaxe und die Verbesserung von bestehenden Symptomen.
Es ist zwar möglich, dass bei der Verwendung bei der Therapie eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als die Rohchemikalie verabreicht werden kann, es ist jedoch bevorzugt, den Wirkstoff in einer pharmazeutischen Formulierung vorzulegen.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel, umfassend wenigstens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten bereit. Der Träger und/oder Exzipient muss in dem Sinn „verträglich" sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung vereinbar und für deren Empfänger unschädlich ist.
Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung, umfassend wenigstens eine Verbindung der Formel (I) und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten bereit. Der Träger und/oder Exzipient muss in dem Sinn „verträglich" sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung vereinbar und für deren Empfänger unschädlich ist.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel, umfassend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Formel (I) und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten zur Verwendung bei der Therapie bereit, insbesondere bei der Behandlung von menschlichen Personen oder Tieren, die an einer für eine Verbesserung durch einen Faktor Xa-Inhibitor empfänglichen Zustand leiden.
Ferner wird durch die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines Arzneimittels bereitgestellt, welches Verfahren das Mischen von wenigstens einer Verbindung der Formel (I) und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten umfasst.
Die Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können zur oralen, bukkalen, parenteralen, topischen, rektalen oder transdermalen Verabreichung oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeignet ist, formuliert werden.
Zur oralen Verabreichung können die Arzneimittel die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln annehmen, die mit herkömmlichen Verfahren mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie z. B. Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Sprengmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Netzmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt sind. Die Tabletten können mit Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, beschichtet werden. Flüssigpräparate zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als Trockenprodukt zur Konstituierung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung vorgelegt werden. Solche Flüssigpräparate können mit herkömmlichen Verfahren mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen, wie z. B. Suspendierungsmitteln (beispielsweise Sorbitolsirup, Cellulosederivate oder hydrierte Speisefette); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Gummi arabicum); nicht-wässrigen Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle); und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Die Präparate können auch Puffersalze, geschmacksgebende Mittel, farbgebende Mittel und Süßmittel wie geeignet enthalten.
Präparate zur oralen Verabreichung können in geeigneter Weise so formuliert werden, dass sie eine kontrollierte/verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs bereitstellen.
Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Lutschtabletten, die auf herkömmliche Weise formuliert sind, annehmen.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, beispielsweise durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosisform, beispielsweise in Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen können Formen wie z. B. Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen, und können Formulierungsmittel, wie z. B. Suspendierungsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Bei einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform zur Konstituierung mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können zur topischen Verabreichung durch Insufflation oder Inhalation formuliert werden. Beispiele der Präparatarten zur topischen Verabreichung umfassen Sprays und Aerosole zur Verwendung mit einem Inhalator oder einer Insufflationsvorrichtung.
Pulver zur äußeren Anwendung können mit Hilfe jeder geeigneten Pulvergrundlage, beispielsweise Lactose, Talk oder Stärke, hergestellt werden. Spray-Zusammensetzungen können als wässrige Lösungen oder Suspensionen, oder als Aerosole, die aus Druckpackungen, wie z. B. Dosieraerosolen, unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels abgegeben werden, formuliert werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie z. B. Zäpfchen oder Retentionseinläufen, die beispielsweise herkömmliche Zäpfchengrundlagen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert werden.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als Depotpräparate formuliert werden. Solche langwirkende Formulierungen können durch Implantation (beispielsweise subkutan, transkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindungen können dabei beispielsweise mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (beispielsweise als eine Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen, oder als schwach lösliche Derivate, beispielsweise als ein schwach lösliches Salz, formuliert werden.
Eine vorgeschlagene Dosis der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung an einen Menschen (mit etwa 70 kg Körpergewicht) beträgt 0,1 mg bis 1 g, wie z. B. 1 mg bis 500 mg, des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, ausgedrückt als das Gewicht der freien Base. Die Einheitsdosis kann beispielsweise 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden. Die Dosis wird vom Verabreichungsweg abhängen. Selbstverständlich kann es notwendig sein, Routinevariationen der Dosierung in Abhängigkeit von Alter und Gewicht des Patienten, sowie auch von der Schwere des zu behandelnden Zustands durchzuführen. Die Dosierung wird auch vom Verabreichungsweg abhängen. Die genaue Dosis und der Verabreichungsweg werden letztlich der Entscheidung des behandelnden Arztes oder Tierarztes unterliegen.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verwendet werden. Die Erfindung stellt daher bei einer weiteren Ausführungsform eine Kombination, umfassend eine Verbindung der Formel (I) und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren weiteren therapeutischen Wirkstoffen bereit.
Wird eine Verbindung der Formel (I) und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Wirkstoff verwendet, so kann die Dosis jeder der Verbindungen von derjenigen bei Verwendung der Verbindung allein verschieden sein. Geeignete Dosen werden vom Fachmann leicht eingeschätzt werden können. Selbstverständlich wird die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung bei der Behandlung benötigt wird, von der Art des zu behandelnden Zustands und dem Alter und dem Zustand des Patienten abhängen und letztlich der Entscheidung des behandelnden Arztes oder Tierarztes unterliegen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit anderen antithrombotischen Arzneimitteln (wie z. B. Thrombin-Inhibitoren, Thromboxanrezeptor-Antagonisten, Prostacyclinmimetika, Phosphodiesterase-Iinhibitoren, Fibrinogen-Antagonisten, thrombolytischen Arzneimitteln, wie z. B. einem Gewebeplasminogen-Aktivator und Streptokinase, nichtsteroidale Antiphlogistika, wie z. B. Aspirin, und dergleichen), anti-hypertensiven Mitteln (wie z. B. Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ACE/NEP-Inhibitoren, β-Blockern, Calciumkanalblockern, PDE-Inhibitoren, Aldosteronblockern), anti-atherosklerotischen/dyslipidämischen Mitteln (wie z. B. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren) und anti-arrhythmischen Mitteln verwendet werden.
Die vorstehend beschriebenen Kombinationen können zweckmäßigerweise in der Form einer pharmazeutischen Formulierung zur Verwendung vorgelegt werden; daher bilden pharmazeutische Formulierungen, die eine wie vorstehend definierte Kombination zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten umfassen, eine weitere Ausführungsform der Erfindung. Die einzelnen Komponenten solcher Kombinationen können entweder nacheinander oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzungen auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden.
Erfolgt die Verabreichung nacheinander, so kann entweder der Faktor Xa-Inhibitor oder der zweite therapeutische Wirkstoff zuerst verabreicht werden. Erfolgt die Verabreichung gleichzeitig, so kann die Kombination entweder im gleichen oder in verschiedenen Arzneimitteln verabreicht werden.
Bei einer Kombination in der gleichen Formulierung müssen die beiden Verbindungen selbstverständlich stabil und miteinander und mit den anderen Komponenten der Formulierung vereinbar sein. Bei getrennter Formulierung können sie in jeder zweckmäßigen Formulierung bereitgestellt werden, zweckmäßigerweise auf eine Weise, die für solche Verbindungen im Stand der Technik bekannt ist.
Die Verbindungen der Formel (I) und/oder pharmazeutisch verträgliche Derivate davon können durch die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei diese Verfahren eine weitere Ausführungsform der Erfindung darstellen. In der nachstehenden Beschreibung sind die Reste gleich wie vorstehend für Verbindungen der Formel (I) definiert, wenn nicht anders angegeben.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren (A) zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):
wobei R² nicht Wasserstoff ist und T eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie z. B. eine solche, die von einer Hydroxygruppe abgeleitet ist, oder ein Halogenid, beispielsweise Bromid. Wenn es sich bei T um ein Halogenid handelt, wird die Umsetzung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise THF oder DMF, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Lithiumhexamethyldisilylamid (LiHMDS), Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, bei einer Temperatur im Bereich von –78 °C bis +50 °C durchgeführt. Wenn es sich bei T um eine Hydroxygruppe handelt, wird die Umsetzung unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt (für Beispiele siehe Hughes, David L., „Progress in the Mitsunobu reaction. A review." Organic Preparations and Procedures International (1996), 28(2), 127-64). Beispielsweise kann die Umsetzung durch Behandeln von Verbindungen der Formel (I), wobei R² Wasserstoff darstellt, mit einem Aryl- oder Alkylphosphin, beispielsweise Triphenylphosphin, gegebenenfalls an einen Polymerträger gebunden, und einem Azodicarboxylatderivat, beispielsweise Bis(1,1-dimethylethyl)(E)-1,2-diazendicarboxylat oder N,N-Di-tert-butylazodicarboxylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan (DCM) oder Tetrahydrofuran (THF), gefolgt von Zusetzen einer Verbindung der Formel (III), wobei T OH darstellt, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise THF, geeigneterweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Wenn X-Y eine Gruppe enthält, die gegenüber Verbindungen der Formel (III) reaktiv ist, können solche Gruppen unter Verwendung von Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, vor der Umsetzung geschützt und solche Schutzgruppen unter Standardbedingungen wieder entfernt werden, um nach Abschluss der Umsetzung einer Verbindung der Formel (III), bei der R² Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel (II) Verbindungen der Formel (I) zu ergeben, bei denen R² ein von Wasserstoff verschiedener Substituent ist.
Eine Verbindung der Formel (II) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) oder eines Säureadditionssalzes davon mit einer Verbindung der Formel (V), wobei V eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie z. B. ein Halogenid, beispielsweise Chlorid, hergestellt werden. Wenn die freie Base einer Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril (MeCN), geeigneterweise bei 0 °C bis Raumtemperatur, durchgeführt. Wird das Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (IV) verwendet, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), gegebenenfalls in Gegenwart von Pyridin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise MeCN, geeigneterweise bei 0 °C bis Raumtemperatur, durchgeführt.
Wenn X-Y eine Gruppe enthält, die gegenüber Verbindungen der Formel (V) reaktiv ist, können solche Gruppen vor der Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) unter Verwendung von Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, geschützt und solche Schutzgruppen unter Standardbedingungen wieder entfernt werden, um nach Abschluss der Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) Verbindungen der Formel (II) zu ergeben.
Verbindungen der Formel (V) sind bekannte Verbindungen oder können durch Verfahren, die in der Literatur bekannt sind, oder Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (IV) können aus Verbindungen der Formel (VI):
wobei P¹ eine geeignete Amin-schützende Gruppe ist, beispielsweise Boc(tert-Butyloxycarbonyl), durch Entfernen der Schutzgruppe unter Standardbedingungen hergestellt werden. Wenn P¹ beispielsweise Boc darstellt, kann das Entfernen der Schutzgruppe unter sauren Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Salzsäure in einem Lösungsmittel wie Dioxan, geeigneterweise bei 0 °C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (VI), wobei Y -CONR^aR^b darstellt, können aus Verbindungen der Formel (VII):
wobei L₁ eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie z. B. ein Halogenid, beispielsweise Iodid, durch Umsetzen mit HNR^aR^b, geeigneterweise im Überschuss, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators oder seines Salz/Ligand-Komplexes, beispielsweise Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, und in einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre, geeigneterweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 60 bis 100 °C, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel HNR^aR^b sind bekannte Verbindungen oder können durch Verfahren, die in der Literatur bekannt sind, oder Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VII) können aus Verbindungen der Formel (VIII):
wobei L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, durch Cyclisieren hergestellt werden. Wenn L beispielsweise eine Hydroxygruppe ist, kann der Ringschluss durch Behandlung mit einem Gemisch von (i) Aryl- oder Alkylphosphin, beispielsweise Tri-n-butylphosphin, und (ii) einem geeigneten Azodicarboxylatderivat, beispielsweise 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise THF, geeigneterweise bei 0 °C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Dem Fachmann ist es selbstverständlich, dass Verbindungen der Formel (VIII) durch Umwandlung unter Verwendung von anderen Verbindungen der Formel (VIII), die gegebenenfalls mit Standard-Schutzgruppen geschützt sind, als Vorläuferverbindungen hergestellt werden können. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (VIII), wobei L OH ist, durch Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind (siehe beispielsweise Smith, M. B. und March, J., Advanced Organic Chemistry, 5. Auflage, 2001, John Wiley & Sons), in Verbindungen der Formel (VIII) mit anderen Substituenten an L, beispielsweise Halogen, S⁺MeR W^– oder OSO₂R, umgewandelt werden. Im Allgemeinen wird R Alkyl oder Aralkyl darstellen, und W wird Sulfat oder Halogenid darstellen, insbesondere Iodid. In solchen Fällen kann der Ringschluss durch Behandeln mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise MeCN, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (VIII), bei denen L eine Hydroxygruppe ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X):
wobei P¹ eine wie vorstehend beschriebene geeignete Schutzgruppe ist, hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise durch Zusetzen eines geeigneten Aktivierungsmittels, beispielsweise Trimethylaluminium, zu Verbindungen der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise DCM, unter einer inerten Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff, geeigneterweise bei Raumtemperatur, durchgeführt, gefolgt von Zusetzen einer Verbindung der Formel (IX) in einem vereinbaren Lösungsmittel, beispielsweise DCM.
Verbindungen der Formel (X) sind bekannte Verbindungen oder können durch Verfahren, die in der Literatur bekannt sind, oder Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IX) können aus Verbindungen der Formel (XI), wobei HA eine geeignete Säure ist, beispielsweise Salzsäure, unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Siehe beispielsweise „Protective groups in organic synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wuts (John Wiley & Sons 1991) oder „Protecting Groups" von P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994).
Verbindungen der Formel (XI) sind bekannte Verbindungen oder können durch Verfahren, die in der Literatur bekannt sind, oder Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
Es wird ein weiteres Verfahren (B) zum Herstellen von Verbindungen der Formel (VI), wobei Y CONR^aR^b darstellt, durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XII) mit HNR^aR^b oder einem Säureadditionssalz davon:
in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart einer Base, beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), und in Gegenwart eines Carbonsäure-Aktivierungsmittels, beispielsweise N-[1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methyliden]-N-methylmethanaminiumtetrafluorborat (TBTU), geeigneterweise bei Raumtemperatur und, wo erforderlich, unter Verwendung von Schutzgruppen, bereitgestellt. Dem Fachmann ist es selbstverständlich, dass, wenn R^a und R^b Gruppen enthalten, die gegen Reagenzien, die bei den vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen verwendet werden, reaktiv sind, solche Gruppen vor der Verwendung mit Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, geschützt werden und nach Abschluss der Umsetzung unter Standardbedingungen wieder entfernt werden können.
Bei einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel (VI), wobei Y CONR^aR^b darstellt, durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XII) mit HNR^aR^b oder einem Säureadditionssalz davon in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise MeCN, in Gegenwart einer Base, beispielsweise 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, und in Gegenwart eines Carbonsäure-Aktivierungsmittels, beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol, geeigneterweise bei Raumtemperatur und, wo erforderlich, unter Verwendung von Schutzgruppen, hergestellt werden. Dem Fachmann ist es selbstverständlich, dass, wenn R^a und R^b Gruppen enthalten, die gegen Reagenzien, die bei den vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen verwendet werden, reaktiv sind, solche Gruppen vor der Verwendung mit Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, geschützt werden und nach Abschluss der Umsetzung unter Standardbedingungen wieder entfernt werden können. Verbindungen der Formel (XII) können aus Verbindungen der Formel (XIII):
wobei P² eine geeignete Carbonsäure-schützende Gruppe ist, beispielsweise Benzyl, durch Entfernen der Schutzgruppe unter Standardbedingungen hergestellt werden. Wenn P² beispielsweise Benzyl darstellt, kann das Entfernen der Schutzgruppe durch Hydrolyse unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, beispielsweise 20 %-iges Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, geeigneterweise bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur, bewirkt werden.
Verbindungen der Formel (XIII) können aus Verbindungen der Formel (XIV):
wobei L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, durch Cyclisieren hergestellt werden. Wenn L beispielsweise eine Hydroxygruppe ist, kann der Ringschluss durch Behandeln mit einem Gemisch von (i) Aryl- oder Alkylphosphin, beispielsweise Tri-n-butylphosphin, und (ii) einem geeigneten Azodicarboxylatderivat, beispielsweise 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), geeigneterweise bei 0 °C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Dem Fachmann ist es selbstverständlich, dass Verbindungen der Formel (XV) durch Umwandlung unter Verwendung von anderen Verbindungen der Formel (XV), die gegebenenfalls mit Standard-Schutzgruppen geschützt sind, als Vorläuferverbindungen hergestellt werden können. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (XV), wobei L OH ist, durch Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind (siehe beispielsweise Smith, M. B. und March, J., Advanced Organic Chemistry, 5. Auflage, 2001, John Wiley & Sons), in Verbindungen der Formel (XV) mit anderen Substituenten an L, beispielsweise Halogen, S⁺MeR W^– oder OSO₂R, umgewandelt werden. Im Allgemeinen wird R Alkyl oder Aralkyl darstellen, und W wird Sulfat oder Halogenid darstellen, insbesondere Iodid. In solchen Fällen kann der Ringschluss durch Behandeln mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise MeCN, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (XIV), wobei L eine Hydroxygruppe ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (XV):
wobei P¹ und P² wie vorstehend beschriebene geeignete Schutzgruppen sind, hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise durch Zusetzen eines geeigneten Aktivierungsmittels, beispielsweise Trimethylaluminium, zu Verbindungen der Formel (XV) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise DCM, unter einer inerten Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff, geeigneterweise bei Raumtemperatur, durchgeführt, gefolgt von Zusetzen einer Verbindung der Formel (IX) in einem vereinbaren Lösungsmittel, beispielsweise DCM.
Bei einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel (VI) aus Verbindungen der Formel (XVI):
wobei L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, durch Cyclisieren hergestellt werden. Wenn L beispielsweise eine Hydroxygruppe ist, kann der Ringschluss durch Behandeln mit einem Aryl- oder Alkylphosphin, beispielsweise Tri-n-butylphosphin, und einem Dialkylazodicarboxylat, beispielsweise Diisopropylazodicarboxylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise THF (Tetrahydrofuran), durchgeführt werden.
Dem Fachmann ist es selbstverständlich, dass Verbindungen der Formel (XVI) durch Umwandlung unter Verwendung von anderen Verbindungen der Formel (XVI), die gegebenenfalls mit Standard-Schutzgruppen geschützt sind, als Vorläuferverbindungen hergestellt werden können. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (XVI), wobei L OH ist, durch Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind (siehe beispielsweise Smith, M. B. und March, J., Advanced Organic Chemistry, 5. Auflage, 2001, John Wiley & Sons), in Verbindungen der Formel (XVI) mit anderen Substituenten an L, beispielsweise Halogen, S⁺MeR W^– oder OSO₂R, umgewandelt werden. Im Allgemeinen wird R Alkyl oder Aralkyl darstellen, und W wird Sulfat oder Halogenid darstellen, insbesondere Iodid. In solchen Fällen kann der Ringschluss durch Behandeln mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise MeCN, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (XVI), wobei L eine Hydroxygruppe ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (XVII):
wobei P¹ eine wie vorstehend beschriebene geeignete Schutzgruppe ist, hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise durch Zusetzen einer Lewis-Säure, beispielsweise Trimethylaluminium, zu Verbindungen der Formel (XVII) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise DCM, unter einer inerten Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff, geeigneterweise bei Raumtemperatur, durchgeführt, gefolgt von Zusetzen einer Verbindung der Formel (IX) in einem vereinbaren Lösungsmittel, beispielsweise DCM.
Verbindungen der Formel (XVII) sind bekannte Verbindungen oder können durch Verfahren, die in der Literatur bekannt sind, oder Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
Selbstverständlich kann der Rest Y von Verbindungen der Formeln (I), (II), (IV), (VI) und (XVI) unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind (siehe beispielsweise Smith, M. B. und March, J., Advanced Organic Chemistry, 5. Auflage, 2001, John Wiley & Sons), umgewandelt werden. Wenn Y beispielsweise NO₂ ist, kann es durch Reduzieren mit einem Reduktionsmittel wie Zinn(II)chlorid, geeigneterweise in Ethylacetat (EtOAc), zu Y = NH₂ umgewandelt werden. Wenn Y -NHCOC_1-4-Alkyl oder -NHSO₂R^d ist, können diese Verbindungen durch Acylieren oder Sulfonylieren von Y = NH₂ mit TCOC_1-4-Alkyl bzw. TSO₂R^d hergestellt werden, wobei T eine geeignete, wie vorstehend definierte Abgangsgruppe ist. Wenn Verbindungen der Formeln (I), (II), (IV), (VI) und (XVI) eine Gruppe enthalten, die bei dem Umwandlungsvorgang von Y gegenüber Reagenzien reaktiv ist, kann eine solche Gruppe unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, unter Standardbedingungen geschützt werden. Siehe beispielsweise „Protective groups in organic synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wuts (John Wiley & Sons 1991) oder „Protecting Groups" von P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994).
Dem Fachmann ist es selbstverständlich, dass Verbindungen der Formel (I) oder ein Solvat davon durch Verfahren der Festphasenchemie aus geeigneten Intermediaten synthetisiert werden können.
Dem Fachmann ist es selbstverständlich, dass es bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) oder eines Solvats davon notwendig und/oder wünschenswert sein kann, eine oder mehrere empfindliche Gruppen des Moleküls oder des entsprechenden Intermediats zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Geeignete Schutzgruppen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind dem Fachmann bekannt und können auf herkömmliche Weise verwendet werden. Siehe beispielsweise „Protective groups in organic synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wuts (John Wiley & Sons 1991) oder „Protecting Groups" von P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Beispiele von geeigneten Amino-schützenden Gruppen umfassen Schutzgruppen vom Acyltyp (beispielsweise Formyl, Trifluoracetyl, Acetyl), Schutzgruppen vom aromatischen Urethantyp (beispielsweise Benzyloxycarbonyl (Cbz) und substituiertes Cbz), aliphatische Urethan-Schutzgruppen (beispielsweise 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), tert-Butyloxycarbonyl (Boc), Isopropyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl) und Schutzgruppen vom Alkyl- oder Aralkyltyp (beispielsweise Benzyl, Trityl, Chlortrityl). Beispiele von geeigneten Hydroxy-schützenden Gruppen können beispielsweise Alkyl- und Silylreste umfassen, wie z. B. Trimethylsilyl oder tert-Butyldimethylsilyl; Alkylether, wie z. B. Tetrahydropyranyl oder tert-Butyl; oder Ester, wie z. B. Acetat.
Verschiedene Intermediatverbindungen, die bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren verwendet werden, umfassend, aber nicht darauf beschränkt, bestimmte Verbindungen der Formeln (II), (IV), (VI), (XII), (XIV), (XV) und (XVI), bilden eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung durch die begleitenden Beispiele, die nicht als den Umfang der Erfindung auf irgend eine Weise beschränkend ausgelegt werden dürfen, weiter veranschaulicht.
Beispiele
Abkürzungen

THF

Tetrahydrofuran

DCM

Dichlormethan

DMF

N,N-Dimethylformamid

MeCN

Acetonitril

DIPEA

N,N-Diisopropylethylamin

PS

polymergetragen

CBZ

Carbobenzyloxy

br

breit

m

Multiplett

q

Quartett

s

Singulett

t

Triplett

d

Dublett

Intermediat 1
Ethyl-2-(5-chlor-2-thienyl)-2-hydroxy-1-propansulfonat
Eine Lösung von Ethylmethansulfonat (4,97 g) in THF (20 ml) wurde bei –78 °C unter Stickstoff einer Lösung von Lithiumhexamethyldisilylamid (42,0 ml einer 1 M Lösung in THF plus 20 ml THF) tropfenweise zugesetzt, anschließend wurde die Lösung 30 min gerührt. Dazu wurde eine Lösung von 2-Acetyl-5-chlorthiophen (6,75 g) in THF (70 ml) über einen Zeitraum von 15 min zugesetzt, danach wurde die Temperatur 90 min bei –78 °C gehalten. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid gelöscht und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter verringertem Druck konzentriert, um ein rohes Öl zu ergeben, das durch Biotage^TM-Chromatographie (Siliciumdioxid, Elution mit Ether/Cyclohexan 1:3) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (10,9 g) als ein farbloses Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,79 (1H, d), 6,73 (1H, d), 4,26 (2H, m), 4,14 (1H, s), 3,32 (1H, d), 3,52 (1H, d), 1,8 (3H, s), 1,36 (3H, t).
Intermediat 2
Ethyl-(1E)-2-(5-chlor-2-thienyl)-1-propen-1-sulfonat
Eine Lösung von Intermediat 1 (10,9 g) in DCM (300 ml) wurde unter Stickstoff auf 0 °C abgekühlt, anschließend wurde Methansulfonsäure (15,0 ml) tropfenweise zugesetzt. Nach 90 min Rühren wurde gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von Wasser und Kochsalzlösung. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit DCM extrahiert; die organischen Fraktionen wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter verringertem Druck konzentriert. Das Rohgemisch wurde unter Verwendung von Biotage^TM-Chromatographie (Siliciumdioxid, Elution mit Chloroform und 15 % tert-Butylmethylether in Cyclohexan) gereinigt, um die Titelverbindung (2,9 g) als einen weißen, kristallinen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,16 (1H, d), 6,92 (1H, d), 6,47 (1H, d), 4,26 (2H, q), 2,50 (3H, d), 1,42 (3H, t).
Intermediat 3
(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-sulfonylchlorid
sZu einer Lösung von Intermediat 2 (2,9 g) in Aceton (180 ml) wurde Tetrabutylammoniumiodid (4,03 g) unter Stickstoff zugesetzt und die Lösung 17 h unter Rückfluss gewärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und unter verringertem Druck konzentriert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde bei Raumtemperatur 3,5 h in Phosphoroxychlorid (30 ml) gerührt, anschließend wurden die flüchtigen Stoffe unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand zwei Mal mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Biotage^TM-Chromatographie (Siliciumdioxid, Elution mit Cyclohexan und Cyclohexan/Diethylether 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung (2,1 g) als einen gelben, kristallinen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,31 (1H, d), 6,99 (1H, d), 6,96 (1H, q), 2,64 (3H, d).
Intermediat 4
1,1-Dimethylethyl-((1S)-1-{[(2-fluor-4-iodphenyl)amino]carbonyl}-3-hydroxypropyl)carbamat
Eine Lösung von 2-Fluor-4-iodanilin (7,11 g) in wasserfreiem DCM (40 ml) unter N₂ wurde bei 0 °C tropfenweise mit Trimethylaluminium (2 N in Heptan, 15 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, bevor eine Lösung von tert-Butyl-(3S)-2-oxotetrahydrofuran-3-ylcarbamat (5,03 g) in wasserfreiem DCM (35 ml) tropfenweise zugesetzt wurde. Die Umsetzung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 18 h gerührt, bevor sie mit 10 %-iger wässriger Citronensäure (10 ml) gelöscht wurde. Anschließend wurde gesättigtes wässriges Kaliumnatriumtartrat (100 ml) unter Rühren zugesetzt, gefolgt von Trennen der organischen und der wässrigen Schicht. Die organische Schicht wurde getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Biotage^TM-Chromatographie (Siliciumdioxid, Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat 3:2) gereinigt, um einen weißlichen Feststoff zu ergeben, bei dem es sich um ein nicht-trennbares Gemisch (etwa 1:2) aus dem Ausgangsmaterial und der Titelverbindung (5,55 g) handelte.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 439.
Intermediat 5
1,1-Dimethylethyl-[(3S)-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl]carbamat Zu einer Lösung des rohen Intermediats 4 (5,55 g) und Tri-n-butylphosphin (3,49 ml) in wasserfreiem THF (100 ml) unter N₂ bei 0 °C wurde festes 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (3,53 g) zugesetzt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 18 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Cyclohexan (100 ml) verdünnt und das Präzipitat abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand unter Verwendung von Biotage^TM-Chromatographie (Siliciumdioxid, Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat 2:1) gereinigt, um die Titelverbindung (2,93 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 421.
Intermediat 6
1,1-Dimethylethyl-((3S)-1-(4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-fluorphenyl}-2-oxo-3-pyrrolidinyl)carbamat
Eine Lösung von Intermediat 5 (0,6 g) in trockenem DMF (8 ml) wurde mit Dimethylamin (2 N in Tetrahydrofuran) (3,56 ml) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,06 g) behandelt. Kohlenmonoxidgas wurde 10 min durch das Gemisch geperlt und die Umsetzung anschließend 18 h bei 80 °C unter positivem Kohlenmonoxiddruck gewärmt. Die abgekühlte Umsetzung wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter verringertem Druck konzentriert, um ein Rohmaterial zu ergeben, das in einer geringen Menge von DCM gelöst und auf eine vorkonditionierte Siliciumdioxidphasen-SPE geladen wurde (Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat 10:1, 5:2 und reines Ethylacetat), um die Titelverbindung (0,188 g) als ein weißes Pulver zu ergeben.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 366.
Alternatives Verfahren für Intermediat 6
Zu einer Lösung von Intermediat 13 (0,905 g) in Acetonitril (20 ml) wurden 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (0,57 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,4 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, mit einer Lösung von Dimethylamin (1,5 ml, 2 N) in Tetrahydrofuran behandelt und anschließend 17 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Salzsäure (2 N) aufgetrennt, anschließend wurde die organische Phase abgetrennt und mit Natriumhydrogencarbonat (gesättigte Lösung) und Kochsalzlösung gewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung (0,71 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 366.
HPLC Rt 2,44 min.
Intermediat 7
4-[(3S)-3-Amino-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamidhydrochlorid
Eine Lösung von Intermediat 6 (0,188 g) in 4 N Salzsäure in Dioxan (8 ml) wurde 2 h bei 0 °C gerührt und anschließend über einen Zeitraum von 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die Umsetzung wurde unter verringertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,183 g) als ein gelbes Pulver zu ergeben.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 266.
Intermediat 8
4-[(3S)-3-({[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Eine Suspension von Intermediat 7 (0,043 g) in trockenem MeCN (6 ml) bei 0 °C wurde mit DIPEA (0,025 ml) und Pyridin (0,014 ml) behandelt, wobei 5 min gerührt wurde. Intermediat 3 (0,143 g) wurde in 2 Portionen zugesetzt, anschließend wurde die Umsetzung 1 h gerührt, bevor sie über einen Zeitraum von 18 h auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Die Umsetzung wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen DCM und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat aufgetrennt. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter verringertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der durch massebezogene „AutoPrep" gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,038 g) als ein weißes Pulver zu ergeben.
Massenspektrum: gefunden: MH^– 484.
HPLC (1) Rt 2,98 min.
Intermediat 9
Phenylmethyl-3-fluor-4-nitrobenzoat
Eine Suspension von 3-Fluor-4-nitrobenzoesäure (33,0 g) in wasserfreiem DMF (300 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt, mit Natriumbicarbonat (13,5 g) behandelt und 30 min gerührt. Das Gemisch wurde mit Benzylbromid (19,0 ml) tropfenweise behandelt, 30 min weiter gerührt und dann unter Rühren über Nacht (18 h) auf Raumtemperatur erwärmt. Die so erhaltene orangefarbene Lösung wurde unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (1200 ml) und gesättigtem wässrigen Natriumcarbonat (1600 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde in zwei Portionen von 2 × 600 ml geteilt, von denen jede mit Wasser (2 × 500 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend filtriert wurde. Die Filtrate wurden kombiniert und unter verringertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung (38,2 g) als ein orangefarbenes Öl zu ergeben, das beim Ruhen über Nacht kristallisierte.
¹H-NMR (CDCl₃: δ 8,11 (dd, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,48-7,37 (5H), 5,41 (s, 2H).
HPLC Rt 3,45 min.
Intermediat 10
Phenylmethyl-4-amino-3-fluorbenzoat
Eine Lösung von Intermediat 9 (38,2 g) in Ethylacetat (1500 ml) wurde über einen Zeitraum von 10 min portionsweise mit Zinnchloriddihydrat (156,5 g) behandelt. Das Gemisch wurde 2,5 h unter Rückfluss gewärmt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (1000 ml) verdünnt und vorsichtig mit Wasser (1500 ml) und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (1500 ml) behandelt. Die so erhaltene dicke Suspension wurde 10 min gerührt und anschließend durch ein Kissen von Celit-„FilterAid" filtriert. Das Reaktionsgefäß und das Filterkissen wurden mit Ethylacetat (500 ml) und Wasser (200 ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden aufgetrennt, die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert (2 × 1000 ml), die kombinierten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung (33,7 g) als ein orangefarbenes Öl zu ergeben, das beim Ruhen über Nacht kristallisierte.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 246.
HPLC Rt 3,25 min.
Intermediat 11
Phenylmethyl-4-[(N-{[(1,1-dimethylethyl)oxy]carbonyl}-L-homoseryl)amino]-3-fluorbenzoat
Eine Lösung von Intermediat 10 (5,53 g) in wasserfreiem DCM (40 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde über einen Zeitraum von 35 min tropfenweise mit Trimethylaluminium (2 molar in Heptan, 13,5 ml) behandelt. Die langsame Geschwindigkeit des Zusetzens und ein Wasserbad wurden eingesetzt, um ein Ansteigen der Reaktionstemperatur beim Zusetzen über 30 °C zu verhindern. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und anschließend mit einer Lösung von 1,1-Dimethylethyl-[(3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]carbamat (3,87 g) in wasserfreiem DCM (40 ml) behandelt und das so erhaltene Gemisch 20 h gerührt, bevor es durch vorsichtiges Zusetzen einer 5 %-igen Citronensäurelösung (100 ml) gelöscht wurde. Das entstandene feine Präzipitat wurde durch ein Kissen von Celit-„FilterAid" filtriert und mit Wasser (50 ml) und DCM (100 ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden aufgetrennt und die wässrige Schicht mit DCM (50 ml) extrahiert, anschließend wurden die kombinierten organischen Schichten mit einer gesättigten Kaliumnatriumtartrat-Lösung (Rochellesalz) (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft, um ein rohes, gelbes Öl (7,45 g) zu ergeben. Anschließende Reinigung durch Quad Biotage^TM-Chromatographie (2 × 90 g Si), wobei mit 1 % Methanol in DCM eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (2,11 g) als einen hellgelben Schaum.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 447.
HPLC Rt 3,27 min.
Intermediat 12
Phenylmethyl-4-[(3S)-3-({[(1,1-dimethylethyl)oxy]carbonyl}amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluorbenzoat
Ein Lösung von 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (1,42 g) in wasserfreiem THF (15 ml) unter Stickstoff wurde auf 0 °C gekühlt und mit Tri-n-butylphosphin (1,40 ml) behandelt, um eine tiefgelbe Lösung zu ergeben, die 20 min gerührt wurde. Die nun klare Lösung wurde mit einer Lösung von Intermediat 11 (2,10 g) in wasserfreiem THF (15 ml) behandelt, um ein viskoses Gemisch zu ergeben. Das Rühren wurde 30 min unterhalb von 5 °C und anschließend 20 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde durch vorsichtiges Zusetzen einer 5 %-igen Citronensäurelösung (20 ml) gelöscht und anschließend mit Kochsalzlösung (30 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft, um einen weißen Feststoff (5,2 g) zu ergeben. Anschließende Reinigung durch Biotage^TM-Chromatographie (90 g, Si), wobei mit Cyclohexan/EtOAc (3:1) eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (2,00 g) als einen weißen Feststoff.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 429.
HPLC Rt 3,38 min.
Intermediat 13
4-((3S)-3-({[(1,1-Dimethylethyl)oxy]carbonyl}amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluorbenzoesäure
Eine Lösung von Intermediat 12 (0,5 g) in Ethanol (15 ml) wurde vorsichtig zu Palladium/Kohlenstoff (Degussa Typ E101NE/W) (0,05 g) in einem Kolben, der zuvor mit Stickstoff gespült worden war, zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 h in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, anschließend wurde das Gemisch mit Stickstoff gespült und vorsichtig durch ein Filtermedium (Celite 545) filtriert, wobei das Filterkissen mit Ethanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,396 g) als einen grauen Feststoff zu ergeben.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 339.
Intermediat 14
4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Die Titelverbindung wurde aus Intermediat 7 und (E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)ethensulfonylchlorid unter Verwendung des für Intermediat 8 beschriebenen Syntheseverfahrens hergestellt.
Massenspektrum: gefunden: MH^– 470.
HPLC Rt 2,89 min.
Beispiel 1
4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(cyclopropylmethyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Einem Reaktionsgefäß (Altech-Röhrchen) mit DCM (1 ml) wurden Intermediat 8 (6,1 × 10⁵ mol), Cyclopropylmethanol (6,1 × 10^–5 mol) und PS-Triphenylphosphin (40 mg, 1,6 mmol/g) zugesetzt. Nach 5 min Schütteln des Reaktionsgemischs wurde Bis(1,1-dimethylethyl)-(E)-1,2-diazendicarboxylat (6,1 × 10^–5 mol) zugesetzt. Anschließend wurde die Umsetzung 16 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Um die Umsetzung zum Abschluss zu bringen, wurden bis zu 3 zusätzliche Äquivalente der Reagenzien zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingedampft und durch massebezogene „AutoPrep" und anschließend Strata Phenyl-SPE gereinigt, um die Titelverbindung (0,0162 g) als einen klaren Gummi zu ergeben.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 540.
HPLC Rt 3,36 min.
Unter Verwendung ähnlicher chemischer Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt: Beispiel 2
4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[3-(dimethylamino)propyl]amino-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamidformiat (d. h. Ameisensäure – 4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid)
Die Umsetzung wurde in DCM durchgeführt und das Produkt durch massebezogene „AutoPrep" gereinigt.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 571.
HPLC Rt 2,44 min.
Beispiel 3
4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamidformiat
Die Umsetzung wurde in THF durchgeführt und anschließend durch präparative HPLC, gefolgt von Strata Phenyl-SPE, gereinigt.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 557.
HPLC Rt 2,41 min.
Beispiel 4
4-[(3S)-3-({2-[(2-Amino-2-oxoethyl)oxy]ethyl}{[(1E)-2-(5-chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Die Umsetzung wurde in THF durchgeführt und anschließend wie in Beispiel 3 beschrieben gereinigt.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 587.
HPLC Rt 2,85 min.
Beispiel 5
4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(cyclopentyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Die Umsetzung wurde in DCM durchgeführt und anschließend wie in Beispiel 3 beschrieben gereinigt.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 554.
HPLC Rt 3,46 min.
Beispiel 6
4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Die Umsetzung wurde in THF durchgeführt und anschließend wie in Beispiel 3 beschrieben gereinigt.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 580.
HPLC Rt 2,49 min.
Beispiel 7
4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(1-methylethyl)aminol-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Die Umsetzung wurde in THF durchgeführt und anschließend wie in Beispiel 3 beschrieben gereinigt.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 528.
HPLC Rt 3,32 min.
Beispiel 8
4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(2-pyridinylmethyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Die Umsetzung wurde in THF durchgeführt und anschließend wie in Beispiel 3 beschrieben gereinigt.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 577.
HPLC Rt 3,13 min.
Beispiel 9
4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Die Umsetzung wurde in THF durchgeführt und anschließend wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 595.
HPLC Rt 3,23 min.
Beispiel 10
4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[2-(methyloxy)ethyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Die Umsetzung wurde in THF durchgeführt und anschließend wie in Beispiel 3 beschrieben gereinigt.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 544.
HPLC Rt 3,20 min.
Beispiel 11
4-[(3S)-3-({[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}{2-[(1,1-dimethylethyl)oxy]ethyl}amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Die Umsetzung wurde in THF durchgeführt und anschließend wie in Beispiel 3 beschrieben gereinigt.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 586.
HPLC Rt 3,51 min.
Beispiel 12
4-[(3S)-3-([(3-Amino-2-pyrazinyl)methyl]{[(1E)-2-(5-chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Die Umsetzung wurde in THF durchgeführt und anschließend wie in Beispiel 3 beschrieben gereinigt.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 593.
HPLC Rt 3,04 min.
Beispiel 13
4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-progen-1-yl]sulfonyl}(methyl)aminol-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Ein Gemisch von Intermediat 8 (0,047 g), N,N-Di-tert-butylazodicarboxylat (0,033 g) und Triphenylphosphin (0,038 g) in trockenem THF (1 ml) wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Wasserfreies Methanol (0,035 ml) wurde zugesetzt, anschließend wurde das Gemisch 63 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch massebezogene präparative HPLC gereinigt, die geeigneten Fraktionen wurden kombiniert und in vacuo eingedampft, um den größten Teil des organischen Lösungsmittels zu entfernen. Die so erhaltene wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als einen flaumigen, weißen Feststoff (0,037 g) zu ergeben.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 500.
HPLC Rt 3,13 min.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 2,27-2,40 (m, 1H), 2,50 (d, 3H), 2,51-2,61 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,83-3,92 (m, 1H), 5,00 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,90 (breites s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,46 (t, 1H).
Beispiel 14
4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)ethenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-ozo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid
Eine Lösung von Intermediat 14 (0,028 g) in trockenem DMF (3 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,050 g) und Methyliodid (0,025 g) behandelt und in einem Reaktionsfläschchen 4 h bei 40 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat aufgetrennt. Die abgetrennte organische Schicht wurde durch eine hydrophobe Fritte passiert und unter verringertem Druck konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben, das durch massebezogene präparative HPLC gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,015 g) als weißes Pulver zu ergeben.
Massenspektrum: gefunden: MNH₄ ⁺ 505.
HPLC Rt 3,04 min.
¹H-NMR (MeOD) 2,38 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,76 (breites t, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,98 (breites t, 1H).
In vitro-Untersuchung der Faktor Xa-Hemmung
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden bezüglich ihrer Faktor Xa-Inhibitorwirkung untersucht, die in vitro durch das Vermögen, menschlichen Faktor Xa in einem Fluorogentest zu hemmen, unter Verwendung von Rhodamin 110, Bis-CBZ-glycylglycyl-L-argininamid, als fluorogenes Substrat bestimmt wurde. Die Verbindungen wurden aus einer 10 mM Vorratslösung in Dimethylsulfoxid zu geeigneten Konzentrationen verdünnt. Der Test wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Puffers, bestehend aus: 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, pH-Wert 7,4, der menschlichen Faktor Xa enthielt (Endkonzentration 0,0003 U ml^–1), durchgeführt. Die Verbindung und das Enzym wurden vor dem Zusetzen des Substrats (Endkonzentration 10 μM) 15 min vorinkubiert. Die Umsetzung wurde nach 3 h durch Zusetzen von H-D-Phe-Pro-Arg-chlormethylketon beendet. Zum Aufzeichnen der Fluoreszenz bei 485 nm Anregung und 535 nm Emission wurde ein LJL-Analyst-Fluorimeter verwendet. Die Daten wurden unter Verwendung von ActivityBase^® und XLfit^® ausgewertet, um die IC₅₀-Werte zu bestimmen.
Berechnung der Ki-Werte:

Ki = IC50/(1 + [Substrat]/Km)

Der Ki-Wert für den vorstehend beschriebenen Test kann durch Teilen des IC₅₀-Werts durch 1,6 erhalten werden.
Bei allen Verbindungen der Synthesebeispiele, die durch den vorstehend beschriebenen in vitro-Test untersucht wurden, wurde gefunden, dass sie eine Faktor Xa-Inhibitorwirkung aufweisen. Vorzugsweise weisen die Verbindungen einen Ki-Wert von weniger als 0,1 μM auf (Beispiele 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14). Stärker bevorzugt weisen die Verbindungen einen Ki-Wert von weniger als 100 nM auf (Beispiele 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14). Am stärksten bevorzugt weisen die Verbindungen einen Ki-Wert von weniger als 10 nM auf (Beispiele 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14).
Verfahren zum Messen der Prothombin-Zeit (PT)
In eine Natriumcitratlösung (Verhältnis 9:1) wurde Blut bis zu einer Endkonzentration von 0,38 % Citrat gesammelt. Durch 20 min Zentrifugieren bei 4 °C mit 1200 × g von Citrat-behandelten Blutproben wurde Plasma hergestellt, das bis zur Verwendung bei –20 °C aufbewahrt wurde. Unter Verwendung von Plasma, das von 4 einzelnen Spendern gepolt würde (2 männliche und 2 weibliche), wurde eine PT-Analyse durchgeführt.
Die PT-Untersuchung wurde unter Verwendung eines „BCS Coagulation Analyzer" (Dade Behring) durchgeführt. Für die Untersuchung wurden 50 μl Plasma, das die Testverbindung mit Konzentrationen im Bereich von 0,03 bis 100 μM enthielt (hergestellt aus einer 100 μM Vorratslösung mit 1 % DMSO im Plasma), mit 100 μl Thromboplastin C Plus (Dade Behring) kombiniert. Nach Zugabe der Reagenzien wurde die Extinktion bei 405 nm überwacht und die Zeit bis zur Gerinselbildung bestimmt (der Normalbereich bei menschlichem Plasma beträgt 10,6 bis 12,4 Sekunden).
Bei allen Verbindungen der Synthesebeispiele, die durch den vorstehend beschriebenen Test untersucht wurden, wurde eine Wirkung beobachtet.
Allgemeine Reinigungs- und Analyseverfahren
LC/MS-Verfahren
Die analytische HPLC wurde auf einer Supelcosil LCABZ+PLUS-Säule (3 μm, 3,3 cm × 4,6 mm ID) durchgeführt, wobei mit 0,1 %-iger HCO₂H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) bzw. 95 % Acetonitril und 0,05 % HCO₂H in Wasser (Lösungsmittel B) unter Verwendung des folgenden Elutionsgradienten eluiert wurde: 0-0,7 Minuten 0 % B, 0,7-4,2 Minuten 0 → 100 % B, 4,2-5,3 Minuten 100 % B, 5,3-5,5 Minuten 100 → 0 % B mit einer Flussrate von 3 ml/Minute (System 1). Die Massenspektren (MS) wurden auf einem Fisons VG Platform Massenspektrometer unter Verwendung der Modi Elektrospray/positive Ionisierung [(ES+ve, um MH⁺ und M(NH₄)⁺ Molekülionen zu erhalten] und Elektrospray/negative Ionisierung [(ES-ve, um (M-H)^– Molekülionen zu erhalten] aufgezeichnet.
Die ¹H-NMR Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker DPX 400 MHz Spektrometers unter Verwendung von Tetramethylsilan als externen Standard aufgezeichnet.
Biotage^TM-Chromatographie bezeichnet eine Reinigung, die unter Verwendung einer Ausrüstung, die von der Dyax Corporation verkauft wird (entweder das Flash 40i- oder das Flash 150i-Gerät), und von Kartuschen, die mit KPSil beladen waren, durchgeführt wurden.
Massebezogene „AutoPrep" bezeichnet ein Verfahren, bei dem das Material durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie auf einer HPLCABZ+ 5 μm-Säule (5 cm × 10 mm i. d.) mit 0,1 %-iger HCO₂H in Wasser und 95 % MeCN, 5 % Wasser (0,5 % HCO₂H) unter Verwendung der folgenden Elutionsgradienten-Bedingungen gereinigt wurde: 0-1,0 Minuten 5 % B, 1,0-8,0 Minuten 5 → 30 % B, 8,0-8,9 Minuten 30 % B, 8,9-9,0 Minuten 30 → 95 % B, 9,0-9,9 Minuten 95 % B, 9,9-10 Minuten 95 → 0 % B mit einer Flußrate von 8 ml Minuten^–1 (System 2). Der Gilson 202-Fraktionssammler wurde durch ein VG Platform Massen spektrometer bei Detektion der Masse von Interesse ausgelöst.
Präparative HPLC bezeichnet ein Verfahren, bei dem das Material durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie auf einer HPLCABZ+ 5 μm-Säule (10 cm × 21,2 mm i. d.) mit 0,1 %-iger HCO₂H in Wasser (A) und MeCN (0,5 % HCO₂H) (B) unter Verwendung von generischen Gradienten-Elutionsbedingungen, die als „x bis y"-Gradient ausgedrückt sind, mit folgendem Gradientensystem gereinigt wurde: 0-1,45 Minuten x % B, 1,45-20 Minuten x → y % B, 20-24 Minuten y → 95 % B, 24-30 Minuten 95 % B, 32-34 Minuten 95 → x % B mit einer Flußrate von 8 ml Minuten^–1. Der Gilson 233-Fraktionssammler wurde durch UV (254 nm) ausgelöst.
SPE (Festphasenextraktion) bezeichnet die Verwendung von Kartuschen, die von International Sorbent Technology Ltd. verkauft werden.
Strata Phenyl SPE bezeichnet die Verwendung von Kartuschen, die von Phenomenex verkauft werden. Die Verbindung wurde auf eine Kartusche geladen, die zuvor mit MeCN konditioniert und mit 5 %-igem MeCN in Wasser äquilibriert worden war. Die Verbindung wurde mit 0,1 %-iger HCO₂H in Wasser und MeCN (0,5 % HCO₂H) mit einem geeigneten Gradienten auf einem Combiflash Optix 10-Gerät eluiert.

Claims

Verbindung der Formel (I):
wobei: R¹ einen Rest darstellt, ausgewählt aus:
wobei jeder der Ringe gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom N enthält, Z einen optionalen Substituenten Halogen darstellt, Alk Alkylen oder Alkenylen darstellt, T S, O oder NH darstellt; R² -C_1-6-Alkyl, -C_1-3-AlkylCN, -C_0-3-AlkylR^c, -C_1-3AlkylR^f, -C_2-3-AlkylNR^aR^b, -C_2-3-AlkylOC_1-6-Alkyl, -C_2-3-AlkylOC_1-3-alkylCONR^aR^b darstellt, mit der Maßgabe, dass R² nicht C_2-3-Alkylmorpholino darstellt; R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff, -C_1-6-Alkyl darstellen oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen nicht aromatischen heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, N oder S, gegebenenfalls substituiert mit -C_1-4-Alkyl, und wobei gegebenenfalls das S-Heteroatom mit O substituiert ist, d.h. S(O)_n darstellt; R^c -C_3-6-Cycloalkyl darstellt; R^f Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, N oder S, gegebenenfalls substituiert mit 0 bis 2 Resten, ausgewählt aus -C_1-4-Alkyl oder -NH₂, und gegebenenfalls das S- oder N-Heteroatom mit O substituiert ist, d.h. S(O)_n oder N-Oxid darstellt; n 0 bis 2 darstellt; X Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, N oder S, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 0 bis 2 Resten, ausgewählt aus: Halogen, -C_1-4-Alkyl, -C_2-4-Alkenyl, -CN, -CF₃, -NR^aR^b, -C_0-4-AlkylOR^e, -C(O)R^d und -C(O)NR^aR^b; R^e Wasserstoff oder -C_1-6-Alkyl darstellt; Y einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, -C_1-4-Alkyl, -C_2-4-Alkenyl, -NR^aR^b, -NO₂, -C(O)NR^aR^b, -N(C_1-4-Alkyl)(CHO), -NHCOC_1-4-Alkyl, -NHSO₂R^d, -C_0-4-AlkylOR^e, -C(O)R^d, -S(O)_nR^d oder -S(O)₂NR^aR^b; und R^d -C_1-6-Alkyl darstellt; und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Ester oder Carbamat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein Rest darstellt, ausgewählt aus:
wobei jeder der Ringe gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom N enthält, Z einen optionalen Substituenten Halogen darstellt, Alk Alkylen oder Alkenylen darstellt, und T S, O oder NH darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R² -C_1-6-Alkyl, -C_0-3-AlkylR^c, -C_1-3-AlkylR^f, -C_2-3AlkylNR^aR^b, -C_2-3-AlkylOC_1-6-alkyl, oder -C_2-3-AlkylOC_1-3-alkylCONR^aR^b darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R² -C_0-3-AlkylR^c, -C_1-3-AlkylR^f, -C_2-3-AlkylOC_1-6alkyl, oder -C_2-3-AlkylOC_1-3alkylCONR^aR^b darstellt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei X Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest darstellt, welcher mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, N oder S, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 0 bis 2 Resten, ausgewählt aus: Halogen, -C_1-4-Alkyl oder -NR^aR^b.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Y einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^d, -S(O)₂NR^aR^b, -N(C_1-4-Alkyl)(CHO) oder -NHSO₂R^d.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: 4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(cyclopropylmethyl)-amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; 4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[3-(dimethylamino)-propyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; 4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[2-(dimethylamino)-ethyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; 4-[(3S)-3-({2-[(2-Amino-2-oxoethyl)oxy]ethyl}{[(1E)-2-(5-chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; 4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(cyclopentyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; 4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; 4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(1-methylethyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; 4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(2-pyridinylmethyl)-amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; 4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; 4-((3S)-3-{{[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}[2-(methyloxy)ethyl]-amino}-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; 4-[(3S)-3-({[(1E)-2-(5-Chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}{2-[(1,1-dimethylethyl)-oxy]ethyl}amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; 4-[(3S)-3-([(3-Amino-2-pyrazinyl)methyl]{[(1E)-2-(5-chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]-sulfonyl}amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; 4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-chlor-2-thienyl)-1-propen-1-yl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid; 4-{(3S)-3-[{[(1E)-2-(5-chlor-2-thienyl)ethenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinyl}-3-fluor-N,N-dimethylbenzamid.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Therapie.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Träger und/oder Exzipienten.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, welcher unter einem Zustand leidet, der durch einen Faktor-Xa-Inhibitor verbessert werden kann.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) umfasst:
wobei R² -C_1-6-Alkyl, -C_1-3-AlkylCN, -C_0-3AlkylR^c, -C_1-3-AlkylR^f, -C_2-3-AlkylNR^aR^b, -C_2-3-AlkylOC_1-6alkyl, -C_2-3-AlkylOC_1-3alkylCONR^aR^b ist, mit der Maßgabe, dass R² nicht C_2-3-Alkylmorpholino darstellt und T eine geeignete Abgangsgruppe ist.