DE69823665T2 - Heterocyclische verbindungen als faktor xa inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft heterocyclische Derivate bzw. deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, die antithrombotische und gerinnungshemmende Eigenschaften aufweisen und sich daher für Verfahren zur Behandlung von Menschen bzw. Tieren eignen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Derivate enthalten, und deren Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung beim Hervorrufen einer antithrombotischen oder gerinnungshemmenden Wirkung.
  • Man nimmt an, daß die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgerufene antithrombotische und gerinnungshemmende Wirkung auf ihre starke hemmende Wirkung auf die als Faktor Xa bekannte aktivierte Gerinnungsprotease zurückzuführen ist. Beim Faktor Xa handelt es sich um eine einer Kaskade von Proteasen, die am komplexen Prozeß der Blutgerinnung beteiligt sind. Die als Thrombin bekannte Protease ist die letzte Protease in der Kaskade, und Faktor Xa ist die vorhergehende Protease, die Prothrombin zu Thrombin spaltet.
  • Von bestimmten Verbindungen ist bekannt, daß sie Faktor-Xa-hemmende Eigenschaften aufweisen, und R.B. Wallis hat in Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173–1179 einen Übersichtsartikel über dieses Gebiet geschrieben. So ist bekannt, daß zwei Proteine, von denen das eine als Antistatin und das andere als Zecken-Antikoagulationsprotein (tick anticoagulant protein, TAP) bekannt ist, spezifische Faktor-Xa-Inhibitoren sind, die in verschiedenen Tiermodellen von thrombotischen Erkrankungen antithrombotische Eigenschaften zeigen.
  • Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte Nichtpeptidverbindungen Faktor-Xa-hemmende Eigenschaften aufweisen. Von den im Übersichtsartikel von R.B. Wallis erwähnten niedermolekularen Inhibitoren wiesen alle eine stark basische Gruppe wie z.B. eine Amidinophenyl- oder Amidinonaphthylgruppe auf.
  • Es wurde nun gefunden, daß bestimmte heterocyclische Derivate eine den Faktor Xa hemmende Wirkung haben. Viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben darüber hinaus den Vorteil, daß sie selektive Faktor-Xa-Inhibitoren sind, d.h. das Enzym Faktor Xa wird stark bei Konzentrationen der Testverbindung inhibiert, bei denen das Enzym Thrombin, das ebenfalls zur enzymatischen Blutgerinnungskaskade gehört, nicht bzw. in geringerem Ausmaße gehemmt wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung bzw. Prävention einer Reihe medizinischer Erkrankungen, bei denen eine Therapie mit Gerinnungshemmern angezeigt ist, beispielsweise bei der Behandlung oder Prävention von thrombotischen Zuständen wie bei koronarer Herzkrankheit und zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit wirksam. Weitere Beispiele solcher medizinischen Erkrankungen sind verschiedene kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Zustände wie Herzinfarkt, die Bildung atherosklerotischer Plaques, venöse oder arterielle Thrombose, Gerinnungssyndrome, Gefäßverletzungen einschließlich Reokklusion und Restenose nach Angioplastie und Bypass-Operation an der Herzarterie, Thrombusbildung nach Anwendung von operativen Verfahren an Blutgefäßen oder nach allgemeinen operativen Eingriffen wie dem Einsetzen von Hüftgelenksprothesen oder dem Einsetzen von künstlichen Herzklappen, oder beim Wiedereinsetzen der Blutzirkulation, bei Hirninfarkt, bei Zerebralthrombose, Hirnschlag, zerebraler Embolie, Lungenembolie, Ischämie und Angina (einschließlich instabiler Angina).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Blutgerinnungsinhibitoren in ex-vivo-Situationen, wie beispielsweise bei der Lagerung von Vollblut oder anderen biologischen Proben, von denen angenommen werden kann, daß sie Faktor Xa enthalten, und bei denen eine Gerinnung abträglich wäre.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00030001
    wobei:
    A für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit 1, 2 oder 3 Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen steht;
    B1, B2, B3 und B4 unabhängig voneinander für CH oder ein Stickstoffatom stehen, wobei der B1, B2, B3 und B4 enthaltende Ring gegebenenfalls substituiert ist; mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste B1, B2, B3 und B4 für Stickstoff steht;
    T1 für CH oder N steht;
    T2 für CH oder N steht;
    mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste T1 und T2 für N steht;
    X1 für SO, SO2, C(R4)2 oder CO steht, wenn T1 für CH oder N steht; oder weiterhin X1 für 0 oder S steht, wenn T1 für CH steht; und wobei die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl stehen;
    L1 für (1-4C)-Alkylen oder (1-3C)-Alkylencarbonyl steht;
    R2 für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl steht;
    R3 für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl steht;
    oder R2 und R3 unter Bildung einer (C1-4)-Alkylen- oder -CH2CO-Gruppe miteinander verbunden sind;
    wobei der von T1, R2, R3, T2 und L1 gebildete Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    X2 für S(O)y steht, wobei y für zwei steht;
    Q für Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(1-4C)-alkyl, Phenyl-(2-4C)-alkenyl, Phenyl-(2-4C)-alkinyl oder eine 5 heterocyclische Einheit mit bis zu 4 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht und Q gegebenenfalls substituiert ist;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereitgestellt.
  • In dieser Beschreibung umfaßt die Bezeichung „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen, wobei jedoch Verweise auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" spezifisch für die geradkettige Version sind. Dies trifft analog auf andere generische Bezeichnungen zu.
  • Es versteht sich, daß bestimmte heterocyclische Derivate der vorliegenden Erfindung sowohl in solvatisierten als auch in nicht solvatisierten Formen vorliegen können, beispielsweise in hydratisierter Form. Es versteht sich, daß in den Schutzbereich der Erfindung alle solvatisierten Formen fallen, die eine den Faktor Xa hemmende Wirkung aufweisen.
  • Weiterhin versteht sich, daß, wenn bestimmte Verbindungen der oben definierten Formel aufgrund von einem oder mehreren asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatomen in optisch aktiven oder racemischen Formen vorliegen können, die Erfindung alle die optisch aktiven oder racemischen Formen umfaßt, die eine den Faktor Xa hemmende Wirkung aufweisen. Die Synthese optisch aktiver Formen kann nach im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Racemattrennung einer racemischen Form.
  • A steht vorzugsweise für einen Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyridazinylring, beispielsweise 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 3-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl oder 3-Pyridyl. Von diesen sind 4-Pyrimidinyl, 4-Pyridazinyl und 4-Pyridyl ganz besonders bevorzugt.
  • Gemäß einem Aspekt ist A unsubstituiert. Gemäß einem anderen Aspekt ist A mit einem, zwei oder drei Atomen oder Gruppen ausgewählt aus Halogen (beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom), Trifluormethyl, Cyano, Amino, Oxo, Hydroxy, Nitro, (1-4C)-Alkyl (beispielsweise Methyl oder Ethyl), C1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy oder Ethoxy), (1-4C)-Alkylamino (beispielsweise Methylamino oder Ethylamino) oder Di-(1-4C)-alkylamino (beispielsweise Dimethylamino oder Diethylamino) substituiert. Um Unklarheiten auszuräumen: Substituenten können auch an beliebigen Heteroatomen vorhanden sein.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei dem von B1, B2, B3 und B4 gebildeten Ring um ein Pyridindiyl, wobei B1 oder B3 für ein Stickstoffatom steht, um ein Pyrimidindiyl, wobei B1 und B2 oder B3 und B4 für Stickstoffatome stehen, oder um ein Pyridazindiyl, wobei B1, B3 und B4 oder B1, B2 und B3 für Stickstoffatome stehen. Von diesen sind Pyridindiyl und Pyrimidindiyl bevorzugt.
  • Gemäß einem Aspekt ist der B1, B2, B3 und B4 enthaltende Ring unsubstituiert. Gemäß einem anderen Aspekt ist der B1, B2, B3 und B4 enthaltende Ring durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, (1-4C)-Alkoxycarbonyl oder einem der folgenden Reste: -(CH2)n-R, –(CH2)n-NRR1, -CO-R, -CO-NRR1, -(CH2)n-CO-R und –(CH2)n-CO-NRR1; wobei n für 1 oder 2 steht;
    R und R1 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl, (2-4C)-Alkinyl, Hydroxy-(1-4C)-alkyl, Carboxy-(1-4C)-alkyl und (1-4C)-Alkoxycarbonyl-(1-4C)-alkyl oder wobei, falls möglich, R und R1 zusammen einen 5- oder 6gliedrigen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können, der zusätzlich zum Stickstoffatom, an das R und R1 gebunden sind, 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, substituiert.
  • Gemäß einem besonderen Aspekt steht X1, wenn T für CH oder N steht, für CO, SO2 oder CH2 oder, wenn T1 für CH steht, steht Xi weiterhin für 0 oder S. Xi steht vorzugsweise für CO.
  • T1 steht für CH oder N und T2 steht für CH oder N, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste T1 oder T2 für N steht. Um Zweifel zu vermeiden: T1 ist direkt an die Gruppen X1 und L1 gebunden, und T2 ist direkt an die Gruppen L1 und X2 gebunden.
  • L1 steht für C1-4-Alkylen, beispielsweise Methylen, Ethylen oder Propylen, oder steht für C1-3-Alkylencarbonyl, beispielsweise Methylencarbonyl (-CH2CO-).
  • Gemäß einem Aspekt steht R2 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl. Gemäß einem anderen Aspekt steht R3 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl.
  • Gemäß einem besonderen Aspekt sind R2 und R3 unter Bildung einer C1-4-Alkylengruppe, beispielsweise einer Methylen-, Ethylen- oder Propylengruppe, oder einer Methylencarbonylgruppe (-CH2CO-) miteinander verbunden.
  • Gemäß einem besonderen Aspekt sind R2 und R3 miteinander verbunden und bilden, zusammen mit T1, T2 und L1, einen heterocyclischen Ring, wobei wenigstens einer der Reste T1 und T2 für N steht. Beispiele für solche heterocyclischen Ringe sind Piperazin (wobei sowohl T1 als auch T2 für N stehen) , Piperidin (wobei entweder T1 oder T2 für N steht und der andere Rest für CH steht) und Pyrrolidin (wobei entweder T1 oder T2 für N steht und der andere Rest für CH steht).
  • Gemäß einem Aspekt ist der von T1, T2, L1, R2 und R3 gebildete heterocyclische Ring unsubstituiert. Gemäß einem anderen Aspekt ist dieser Ring durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Carboxy, (1-4C)-Alkoxycarbonyl oder einen der folgenden Reste substituiert: -(CH2)n-R, –(CH2)n-NRR1, -CO-R1, -CO-NRR1, -(CH2)n-CO-R und –(CH2)n-CO-NRR1; wobei n für 1 oder 2 steht;
    R und R1 sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl, (2-4C)-Alkinyl, Hydroxy(1-4C)-alkyl, Carboxy-(1-4C)-alkyl und (1-4C)-Alkoxycarbonyl-(1-4C)-alkyl ausgewählt, oder, falls möglich, können R und R1 zusammen einen 5- oder 6gliedrigen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich zum Stickstoffatom, an das R und R1 gebunden sind, noch 1 oder 2 weitere. Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann.
  • Gemäß einem besonderen Aspekt sind die von R und R1 gebildeten heterocyclischen Ringe vorzugsweise aus Pyrrolidin-1-yl, Imidazolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Morpholino und 4-Thiomorpholino ausgewählt. Gemäß einem besonderen Aspekt kann der von R und R1 gebildete heterocyclische Ring unsubstituiert sein. Gemäß einem alternativen Aspekt kann der von R und R1 gebildete Ring durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Carboxy und (1-4C)-Alkyl, vorzugsweise Oxo, Hydroxy und Carboxy, substituiert sein.
  • Gemäß einem Aspekt ist Q unsubstituiert. Gemäß einem anderen Aspekt ist Q durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Trifluormethansulfonyl, Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl, (2-4C)-Alkinyl, (1-4C)-Alkoxy, (2-4C)-Alkenyloxy, (2-4C)-Alkinyhoxy, (1-4C)-Alkylthio, (1-4C)-Alkylsulfinyl, (1-4C)-Alkylsulfonyl, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, (2-4C)-Alkanoyl, (2-4C)-Alkanoylamino, Hydroxy-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkoxy-(1-4C)-alkyl, Carboxy-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl-(1-4C)-alkyl, Carbamoyl-(1-4C)-alkyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl-(1-4C)-alkyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl-(1-4C)-alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzoyl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl und Heteroarylsulfonyl, wobei der Heteroarylsubstituent bzw. die Heteroarylgruppe in einem heteroarylhaltigen Substituenten einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, und wobei der Phenyl-, Heteroaryl-, Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylthio-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonyl-, Benzyl- bzw. Benzoylsubstituent gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)alkylcarbamoyl oder (2-4C)-Alkanoylamino trägt, substituiert.
  • Steht Q für Naphthyl, so sind geeignete Werte beispielsweise 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl; steht Q für Phenyl-(1-4C)-alkyl, so sind geeignete Werte beispielsweise Benzyl, Phenylethyl und 3-Phenylpropyl, steht Q für Phenyl-(2-4C)-alkenyl, so sind geeignete Werte beispielsweise Styryl, Cinnamyl oder 3-Phenylprop-2-enyl; und steht Q für Phenyl-(2-4C)-alkinyl, so sind geeignete Werte beispielsweise 2-Phenylethinyl, 3-Phenylprop-2-inyl und 3-Phenylprop-1-inyl.
  • Ein geeigneter Wert für Q, wenn es sich dabei um eine heterocyclische Einheit mit bis zu 4 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel handelt, ist beispielsweise eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Einheit, bei der es sich um einen einzelnen Ring handelt oder die mit einem oder zwei Benzoringen kondensiert ist, wie Furyl, Benzofuranyl, Tetrahydrofuryl, Chromanyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyridyl, Piperidinyl, Chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Isochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Indolinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Morpholinyl, 4H-1,4-Benzoxazinyl, 4H-1,4-Benzothiazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Dibenzofuranyl und Dibenzothienyl, die über jede verfügbare Position einschließlich (bei einer geeigneten X2-Gruppe wie beispielsweise SO2, C (R5)2 oder CO) alle verfügbaren Stickstoffatome gebunden sein kann. Q kann gegebenenfalls bis zu drei Substituenten tragen, einschließlich Substituenten an beliebigen verfügbaren Stickstoffatomen.
  • Ein geeigneter Wert für den Heteroarylsubstituenten an Q oder die Heteroarylgruppe in einem heteroarylhaltigen Substituenten an Q, der einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel umfaßt, ist beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl und Thiadiazolyl, der über jede verfügbare Position einschließlich alle verfügbaren Stickstoffatome gebunden sein kann.
  • Geeignete Werte für gegebenenfalls am an Q gebildeten Ring vorhandene Substituenten sind:
  • Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Geeignete Werte für eine (1-4C)-Alkylgruppe, die an einer heterocyclischen Gruppe in einem Substituenten an L1 oder dem Ring, der gebildet wird, wenn R2 und R3 verbunden sind, vorhanden sein kann, sind beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl.
  • Geeignete Werte für Substituenten, die (falls möglich) an einer heterocyclischen Gruppe oder Phenylgruppe in einem Substituenten an Ar, an Q oder an einem phenyl- oder heteroarylhaltigen Substituenten an Q vorhanden sein können, schließen beispielsweise die folgenden ein:
  • Figure 00120002
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist diejenige, bei der
    A für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht;
    B für Pyridindiyl, Pyrimidindiyl oder Pyridazindiyl steht;
    X1 für CO, SO2 oder CH2, im Idealfall für CO, steht;
    T1 und T2 beide für N stehen;
    L1 für Ethylen oder Propylen steht;
    R2 und R3 zusammen eine Ethylen- oder Propylen-
    oder Methylencarbonylgruppe bilden;
    wobei der von T1, T2, L1, R2 und R3 gebildete heterocyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist;
    X2 für SO2 steht;
    Q für gegebenenfalls substituiertes (vorzugsweise 4-substituiertes) Styryl oder gegebenenfalls substituiertes (vorzugsweise 6-substituiertes) Naphthyl oder für Phenyl, gegebenenfalls substituiert (vorzugsweise 4-substituiert) durch Fluor, Chlor oder Brom, steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbar Salze.
  • Zu den besonderen erfindungsgemäßen Verbindungen zählen:
    1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[6-(4-pyridyl)-nicotinoyl]piperazin;
    1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[6-(4-pyridyl)pyridazin-3-ylcarbonyl]piperazin;
    1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[5-(4-pyridyl)-2-pyridylcarbonyl]piperazin; und
    1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[5-(4-pyridyl)-2-pyridylcarbonyl]piperazin.
  • Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbar Salze können durch alle Verfahren hergestellt werden, von denen bekannt ist, daß sie sich für die Herstellung von verwandten Verbindungen eignen. Solche Vorschriften werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Verfahren erläutert, wobei, wenn nicht anders angegeben, A, B1, B2, B3, B4, X1, T1, T2, L1, R2, R3, X2 und Q eine der oben definierten Bedeutungen haben, wobei funktionelle Gruppen, beispielsweise Amino, Alkylamino, Carboxy oder Hydroxy, gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützt sind, die, falls erforderlich, wieder abgespalten werden kann.
  • Die benötigten Ausgangsmaterialien können nach Standardvorschriften der organischen Chemie erhalten werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bzw. deren pharmazeutisch annehmbar Salzen bereit, bei dem man:
  • (a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) , in denen T1 für N steht und X1 für CO steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, ein Amin der Formel (II) HN(R2)-L1-T2(R3)-Q (II)mit einer Säure der Formel (III)
    Figure 00160001
    oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure der Formel (III) ist beispielsweise ein Acylhalogenid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid gebildetes Acylchlorid, zum Beispiel Thionylchlorid; ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureisobutylester oder mit einem aktivierten Amid wie 1,1'-Carbonyldiimidazol gebildetes Anhydrid; ein aktivierter Ester, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Phenol wie Pentafluorphenol, einem Ester wie Trifluoressigsäurepentafluorphenylester oder einem Alkohol wie N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid gebildeter Ester; ein Acylazid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Azid wie Diphenylphosphorylazid gebildetes Azid; ein Acylcyanid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Cyanid wie Diethylphosphorylcyanid gebildetes Cyanid; oder das Produkt der Umsetzung der Säure mit einem Carbodiimid wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -alkoholat, -hydroxid oder -hydrid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethanolat, Kaliumbutanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einer Dialkylaminolithiumverbindung, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, oder beispielsweise einer organischen Aminbase wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en durchgeführt. Die Umsetzung wird weiterhin vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid oder Aceton, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –78° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Eine für eine Amino- oder Alkylaminogruppe geeignete Schutzgruppe ist zum Beispiel eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie eine Acetylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl oder ein Arylmethyl, z.B. Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe abspalten, indem man beispielsweise mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, zum Beispiel Lithium- oder Natriumhydroxid, hydrolysiert. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe abspalten, indem man beispielsweise mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure behandelt, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie z.B. eine Benzyloxycarbonylgruppe läßt sich beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle oder durch Behandeln mit einer Lewissäure wie zum Beispiel Bortris(trifluoracetat) entfernen. Eine Arylmethylgruppe wie z.B. Benzyl läßt sich durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle abspalten. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin abspalten läßt.
  • Eine für eine Hydroxylgruppe geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie eine Acetylgruppe, eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoylgruppe oder eine Aroylgruppe abspalten, indem man beispielsweise mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, zum Beispiel Lithium- oder Natriumhydroxid, hydrolysiert. Eine Arylmethylgruppe wie eine Benzylgruppe läßt sich alternativ dazu beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle entfernen.
  • Eine für Carboxy geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, die beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die sich beispielsweise durch Behandeln mit einer Säure, zum Beispiel einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, entfernen läßt, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle abgespalten werden kann.
  • (b) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in denen T1 für CH steht und X1 für O steht, die Umsetzung, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, einer Verbindung der Formel (IV): Z-CH(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q (IV)wobei Z für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (V):
  • Figure 00200001
  • Ein geeigneter Wert für die Abgangsgruppe Z ist beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, zum Beispiel eine Fluor-, Chlor-, Brom-, Mesyloxy- oder 4-Tolylsulfonyloxygruppe.
  • Ein geeignetes Reagens für die Kupplungsreaktion für den Fall, daß Z für eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe steht, ist beispielsweise eine geeignete Base, zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -hydroxid oder -hydrid, beispielsweise Natriumcarbonat, -hydroxid oder -hydrid, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –10° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Eine analoge Vorschrift läßt sich für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) anwenden, in denen T1 für CH und X1 für eine Gruppe der Formel S steht.
  • Ein geeignetes Reagenz für die Kupplungsreaktion des Alkohols der Formel (V), in dem Z für eine Hydroxylgruppe steht, wobei die Hydroxylgruppe in situ in eine wie oben definierte Abgangsgruppe umgewandelt wird, ist beispielsweise das Reagenz, das erhalten wird, wenn man den Alkohol mit einem Azodicarbonsäuredi-(1-4C)-alkylester in Gegenwart eines Triarylphosphins oder eines Tri-(1-4C)-alkylphosphins, beispielsweise mit Azodicarbonsäurediethylester in Gegenwart von Triphenylphosphin oder Tributylphosphin, umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10° bis 80°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
  • (c) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) , in denen T1 für N steht und X1 für CH (R4 ) steht, die reduktive Aminierung einer Ketoverbindung der Formel (VI):
    Figure 00210001
    mit einem wie oben definierten Amin der Formel (II).
  • Es lassen sich alle im Stand der Technik als für eine reduktive Aminierungsreaktion geeignet bekannten Reduktionsmittel einsetzen. Geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Hydrid-Reduktionsmittel, zum Beispiel Alkalialuminiumhydride wie Lithiumaluminiumhydrid oder vorzugsweise Alkaliborhydride wie z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriethylborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran und Diethylether für stärkere Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und beispielsweise Methylenchlorid oder einem protischen Lösungsmittel wie Methanol und Ethanol für weniger starke Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid durchgeführt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10° bis 80°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
  • (d) Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00220001
    in der Z für eine Abgangsgruppe wie Halogen steht, mit einem aktivierten Derivat des heterocyclischen Rings A. Als aktivierte Derivate eignen sich beispielsweise metallisierte Derivate wie Zink- oder Zinnderivate und Boranderivate. Das aktivierte Derivat des heterocyclischen Rings A wird mit einer Verbindung der Formel (VII), in der Z für eine Triflat- oder eine Halogengruppe wie Iod, Brom oder Chlor steht, umgesetzt, wodurch es zu einer Kreuzkupplung kommt. Die Reaktion wird geeigneterweise unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators wie Palladium, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), katalysiert.
  • Alternativ dazu ist es möglich, daß Ring A die Abgangsgruppe Z enthält und der B1 bis B4 enthaltende Ring aktiviert wird, wie oben beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (VII), die einen Halogensubstituenten an A, B oder L1 enthalten, sind für dieses Verfahren nicht geeignet.
  • (e) Indem man an Verbindungen der Formel (VII), in denen Z für eine cyclisierungsfähige funktionelle Gruppe steht, Ring A bildet. Geeignete Reagentien und Bedingungen sind unten bei der Darstellung von Verbindungen der Formel (x) durch Ringschluß beschrieben.
  • (f) Zur Herstellung der Verbindungen, in denen T2 für N steht, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00230001
    mit einer Verbindung der Formel (IX): Z-X2-Q (IX)in welcher Z für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, steht, unter Bedingungen ähnlich denen von Verfahrensvariante (a) oben.
  • (g) Zur Darstellung von Verbindungen, in denen T1 für N und X1 für SO oder SO2 steht, die Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (X):
    Figure 00240001
    in welcher X für eins oder zwei steht und Z für eine Abgangsgruppe steht, unter geeigneten herkömmlichen Kupplungsbedingungen, ähnlich denen von Verfahrensvariante (a) oben.
  • (h) Zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I) durch Kupplung des von T2 an Q unter Bildung der -T2-X2-Q-Gruppe lassen sich Methoden analog den in Verfahrensvarianten (a), (c) und (f) zur Synthese der B-X1-T1-Gruppe anwenden.
  • (i) Zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen X1 für eine Gruppe der Formel SO oder SO2 steht, in denen der B1 bis B4 enthaltende Ring eine 1-Oxothiomorpholino- oder 1,1-Dioxothiomorpholinogruppe trägt oder einen Substituenten, der eine (1-4C)-Alkylsulfinyl-, (1-4C)-Alkylsulfonyl-, 1-Oxothiomorpholino- oder 1,1-Dioxothiomorpholinogruppe enthält, wobei X2 für eine Gruppe der Formel SO oder SO2 steht, in denen Q eine (1-4C)-Alkylsulfinyl-, (1-4C)-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfinyl- oder Heteroarylsulfonylgruppe trägt, die Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel (I),
    in der X1, X2 oder sowohl X1 als auch X2 für S stehen.
  • Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise alle im Stand der Technik für die Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekannten Mittel, zum Beispiel Wasserstoffperoxid, eine Persäure (wie 3- Chlorperoxybenzoesäure oder Peroxyessigsäure), ein Alkaliperoxysulfat (wie Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxidation wird im allgemeinen unter möglichst milden Bedingungen durchgeführt und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge an Oxidationsmittel, um das Risiko einer Überoxidierung und einer Beschädigung anderer funktioneller Gruppen zu reduzieren. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert.-Butylmethylether und beispielsweise bei oder um Raumtemperatur, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 35°C, durchgeführt. Geeignete Reagentien und Bedingungen sind beispielsweise in Page G.O., Synth. Commun. 23, (1993)6, 765–769 beschrieben. Wird eine eine Sulfinylgruppe tragende Verbindung benötigt, so kann man auch ein milderes Oxidationsmittel verwenden, beispielsweise Natrium- oder Kaliummetaperiodat, zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol. Es versteht sich, daß, wenn eine eine Sulfonylgruppe enthaltende Verbindung der Formel I benötigt wird, man diese sowohl durch Oxidieren der entsprechenden Sulfinylverbindung als auch der entsprechenden Thioverbindung erhalten kann. Verbindungen der Formel (I), die sauerstofflabile Gruppen enthalten (beispielsweise wenn Ring A Pyridyl ist), eignen sich wahrscheinlich nicht als Zwischenprodukte für diesen Verfahrensschritt, es sei denn, die Oxidation dieser Gruppen ist gewünscht.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen T2 für N steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XI) PN(R2)-L1-NH(R3) (XI)in der P für eine Schutzgruppe steht, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel (IX) auf eine Weise analog der oben in Verfahren (e) beschriebenen umsetzt und anschließend die Schutzgruppe entfernt. Darüber hinaus können Verbindungen der Formel (II) auf analoge Weise wie oben in Verfahren (g) und (h) beschrieben dargestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV) lassen sich auf eine Weise analog der für die Darstellung von Verbindungen der Formel (II) beschriebenen herstellen.
  • Verbindungen der Formel (III) können durch Kupplung einer Verbindung der Formel (XII), in der Z für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Halogen, steht
    Figure 00260001
    mit einem aktivierten Derivat des heterocyclischen Rings A wie beispielsweise oben in Verfahren (d) beschrieben dargestellt werden. Idealerweise wird die Umsetzung mit einem Palladiumkatalysator katalysiert. Geeignete Reagentien und Bedingungen sind in einem Übersichtsartikel von Harvey R.G. Organic Preparations and Procedures International, Band 29 (1997), 139 beschrieben.
  • Zu den aktivierten Derivaten des heterocyclischen Rings A zählen metallisierte Derivate wie Derivate mit Zink oder Zinn, Boranderivate oder Stannylderivate. Die Bildung der . gewünschten aktivierten Form erfolgt typischerweise durch Substitutionsreaktionen. Die aktivierende Gruppe wird anstelle einer geeigneten Abgangsgruppe bzw. eines geeigneten Abgangsatoms wie Halogen oder Triflat an den Ring addiert. Geeignete Reagentien und Bedingungen sind in M. Shikara et al., Chem. Pharm. Bull. 33 (11), 4755 – 4763 (1985); J. Sandosham et al., Heterocycles, Band 37. Nr.1. S. 501, (1994) und T. Salamoto et al.; Tetrahedron, Band 49, Nr. 43, 9713 – 9720, (1993) beschrieben.
  • Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel (III) darstellen, indem man an Verbindungen der Formel (XII), in denen Z für eine zum Ringschluß fähige funktionelle Gruppe steht, A-Ringe durch Cyclisierungsreaktionen bildet. Geeignete Reagentien und Bedingungen sind in H. Bredereck, Chem. Ber., 96, 1505 (1963); T. Fuchigami, Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, S. 3607 (1976); K. R. Huffman, J. Org. Chem , 28, S. 1812 (1963); G. Palusso, Gazz. Chim. Ital., 90, S. 1290 (1960) und C. J. Ainsworth, Heterocycl. Chem., 3, S. 470 (1966) beschrieben. Verfahren, die sich für die Synthese von Ausgangsmaterialien für solche Cyclisierungsreaktionen eignen, sind in M. Q. Zhang et al., J. Heterocyclic. Chem , 28, 673 (1991), und M. Kosugi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767–768 (1987) beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (XII) können durch Ringbildung wie in R. Church et al., J. Org. Chem , 60, 3750–3758 (1995) und M.L. Falck-Peterson et al., Acta Chem. Scand., 47, 63–67 (1993) beschrieben dargestellt werden. Durch solche Umsetzungen gebildete Verbindungen sind auch für die wie oben beschriebene Darstellung aktivierter Derivate des heterocyclischen Rings A geeignete Ausgangsmaterialien.
  • Verbindungen der Formeln (V), (VI) und (X) lassen sich auf eine Weise analog der für die Darstellung von Verbindungen der Formel (III) beschriebenen herstellen, falls erforderlich unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen.
  • Verbindungen der Formel (VII) , in denen T2 für N steht, können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) ZB-X1-T1-(R2)-L1-NH(R3) (XIII)mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel (IX) auf eine Weise analog der oben in Verfahren (f) beschriebenen dargestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XIII), in denen T1 für N steht und X1 für CO steht, lassen sich durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIV) HN(R2)-L1-T2(R3)P (XIV)in welcher, wenn T2 für CH steht, P für H steht, öder, wenn T2 für N steht, P für eine Schutzgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (XV)
    Figure 00280001
    auf eine Weise analog der oben in Verfahren (a) beschriebenen sowie, wenn P für eine Schutzgruppe steht, anschließendes Abspalten der Schutzgruppe darstellen.
  • Verbindungen der Formel (XIII), in denen T1 für CH steht und X1 für O steht, lassen sich durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVI) Z-CH(R2)-L1-T2(R3) (XVI) in der Z für eine Abgangsgruppe steht, mit Phenol auf eine Weise analog des oben in Verfahren (b) beschriebenen Verfahrens darstellen.
  • Verbindungen der Formel (X), in denen x für 1 oder 2 steht, können durch Oxidation einer Verbindung der Formel (X), in der X2 für S steht, in einem Verfahren analog dem oben in Verfahren (h) beschriebenen dargestellt werden. Geeignete Reagentien und Bedingungen sind in M. S. Newman et al., Organic Synthesis, Band 51, S. 139 beschrieben. Verfahren zur Darstellung der Thioanaloga von Q sind in N. Kharasch et al., J. Am. Chem. Soc., 73, S. 3240, (1951), beschrieben.
  • Wird ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel I benötigt, so kann- man dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure bzw. Base unter Anwendung herkömmlicher Vorschriften erhalten.
  • Wird eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I benötigt, so kann man diese beispielsweise erhalten, indem man eine der oben erwähnten Vorschriften unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchführt oder indem man eine racemische Form der Verbindung unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift, beispielsweise durch Bildung diastereomerer Salze, Anwendung chromatographischer Verfahren, Umwandlung unter Einsatz chiral spezifischer enzymatischer Verfahren oder durch Addition einer temporären zusätzlichen chiralen Gruppe zur Erleichterung der Trennung, einer optischen Trennung unterzieht.
  • Wie bereits angeführt sind die Verbindungen der Formel I Inhibitoren des Enzyms Faktor Xa. Die Auswirkungen dieser Inhibierung können durch eine oder mehrere der hier angeführten Standardverfahren aufgezeigt werden:
  • a) Messung der Faktor-Xa-Inhibierung
  • Man führt ein auf der Methode von Kettner et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289–18297, basierendes invitro-Assaysystem durch, bei dem verschiedene Konzentrationen einer Testverbindung in einem Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 und 0,5% Polyethylenglykol (PEG 6000) gelöst und bei 37°C 15 Minuten lang mit humanem Faktor Xa (0,001 Einheiten/ml, 0,3 ml) inkubiert werden. Das chromogene Substrat S-2765 (KabiVitrum AB, 20 μM) wird zugegeben und die Mischung wird bei 37°C 20 Minuten lang inkubiert, wobei die Extinktion bei 405 nm gemessen wird. Die maximale Reaktionsgeschwindigkeit (Vmax) wird bestimmt sind mit einer Kontrolle verglichen, die keine Testverbindung enthält. Die Hemmwirkung wird als IC50-Wert ausgedrückt.
  • b) Messung der Thrombininhibierung
  • Die Vorschrift von Methode a) wird wiederholt, wobei jedoch humanes Thrombin (0,005 Einheiten/ml) und das chromogene Substrat S-2238 (KabiVitrum AB, 7 μM) verwendet werden.
  • c) Messung der Antikoagulationswirkung
  • Ein in-vitro-Assay, bei dem man venöses Blut von Menschen, Ratten oder Kaninchen entnimmt und direkt zu einer Natriumcitratlösung (3,2 g/100 ml, 9 Teile Blut pro 1 Teil Citratlösung) gibt. Das Blutplasma wird durch Zentrifugieren (1000 g, 15 Minuten) gewonnen und bei 2–4°C aufbewahrt. Herkömmliche Prothrombinzeittests (PZ-Tests) werden in Gegenwart verschiedener Konzentrationen einer Testverbindung durchgeführt, und die zur Verdoppelung der Gerinnungszeit erforderliche Konzentration an Testverbindung, im folgenden als CT2 bezeichnet, wird bestimmt. Im PZ-Test werden Testverbindung und Blutplasma 10 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Gewebethromboplastin mit Calcium (Sigma Limited, Poole, England) wird zugesetzt, und die Fibrinbildung und die zur Bildung eines Koagulats erforderliche Zeit werden bestimmt.
  • d) ex-vivo-Assay auf Antikoagulationswirkung
  • Man verabreicht die Testverbindung intravenös oder oral an eine Gruppe von Alderley Park Wistar Ratten. Anschließend betäubt man die Tiere zu verschiedenen Zeitpunkten, entnimmt Blut und führt PZ-Koagulationsassays analog den oben beschriebenen durch.
  • e) in-vivo-Messung antithrombotischer Wirkung
  • Analog der von Vogel et al., Thromb. Research, 1989, 54, 399–410, beschriebenen Methode -wird eine Thrombusbildung induziert. Eine Gruppe von Alderley Park Wistar Ratten wird betäubt, und die Vena cava wird operativ freigelegt. Die kollateralen Venen werden ligiert, und um die Vena cava inferior werden im Abstand von 0,7 cm zwei lose Nähte angebracht. Die Testverbindung wird intravenös oder oral verabreicht. Zu geeigneten Zeitpunkten wird anschließend Gewebethromboplastin (30 μl/kg) über die V. jugularis zugegeben, und 10 Sekunden später werden die beiden Nähte festgezogen, wodurch im ligierten Teil der V. cava Stasis induziert wird. Nach 10 Minuten wird das ligierte Gewebe herauspräpariert und der darin enthaltene Thrombus wird isoliert, abgetupft und gewogen.
  • f) in-vivo-Aktivitätstest mit Ratten auf
  • disseminierte intravasale Koagulation Nüchterne männliche Alderley Park Ratten (300–450 g) werden über eine Schlundsonde (5 ml/kg) zu verschiedenen Zeitpunkten mit Verbindung bzw. Vehikel (5% DMSO/PEG 200) vordosiert und anschließend mit Intraval® (120 mg/kg i.p.) betäubt. Die linke V. jugularis und die rechte A. carotis werden freipräpariert und kanüliert. Aus der Carotis-Kanüle entnimmt man eine 1-ml-Blutprobe in 3,2%iges Trinatriumcitrat. 0,5 ml des Vollbluts werden dann mit EDTA behandelt und für die Thrombozytenzahlbestimmung verwendet, während der Rest zentrifugiert (5 Minuten, 20 000 g) und das so erhaltene Plasma für anschließende Bestimmungen von Wirkstoffkonzentration, Fibrinogen bzw. Thrombin-Antithrombin- (TAT-) Komplex eingefroren wird. Rekombinanter humaner Gewebefaktor (Dade Innovin Kat. B4212-50), nach Angaben des Herstellers rekonstituiert, wird über 60 Minuten (2 ml/kg/h) in die venöse Kanüle infundiert. Unmittelbar nach dem Ende der Infusion wird eine 2-ml-Blutprobe entnommen, und Thrombozytenzahl, Wirkstoffkonzentration, Plasmafibrinogenkonzentration und TAT-Komplex werden wie oben bestimmt. Die Thrombozytenzahlbestimmung wird mit einem Coulter T540-Gerät zur Blutanalyse durchgeführt. Plasmafibrinogen- und TAT-Konzentrationen werden mit einem Gerinnungsassay (Sigma Cat.880-B) bzw. einem TAT ELISA (Behring) bestimmt. Die Plasmakonzentration der Verbindung wird in einem Bioassay mit humanem Faktor Xa und einem chromogenen Substrat 52765 (Kabi) bestimmt, mittels einer Standardkurve extrapoliert (Fragmin) und als Anti-Faktor-Xa-Einheiten ausgedrückt. Die Daten werden wie folgt analysiert: gewebefaktorinduzierte Reduktionen in der Thrombozytenzahl werden unter Bezug auf die Thrombozytenzahl vor der Verabreichung der Dosen normalisiert, und die Wirksamkeit des Wirkstoffs wird als prozentuale Inhibierung der gewebefaktorinduzierten Thrombozytopenie verglichen mit den mit Vehikel behandelten Tieren ausgedrückt. Die Verbindungen sind aktiv, wenn die gewebefaktorinduzierte Thrombozytopenie (p < 0,05) in statistisch signifikanter Weise gehemmt ist.
  • Im allgemeinen zeigen die Verbindungen der Formel I bei den folgenden Konzentrationen bzw. Dosen in wenigstens einem der obigen Tests a) bis c) Wirkung:
    • Test a): IC50 (Faktor Xa) im Bereich von beispielsweise 0,001–25 μM;
    • Test b): IC50 (Thrombin) beispielsweise über 40 μM;
    • Test c): CT2 (PT) im Bereich von beispielsweise 0,1–50 μM.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein heterocyclisches Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbar Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer für eine orale Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; in einer für eine topische Anwendung geeigneten Form, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel oder wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; in einer für eine nasale Anwendung geeigneten Form, beispielsweise als Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; in einer für eine vaginale oder rektale Anwendung geeigneten Form, beispielsweise als Zäpfchen; in einer für eine Anwendung durch Inhalation geeigneten Form, beispielsweise als feinteiliges Pulver wie z.B. ein Trockenpulver, eine mikrokristalline Form oder ein flüssiges Aerosol; in einer für eine sublinguale oder bukkale Anwendung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel; oder in einer für eine parenterale Anwendung geeigneten Form (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravasaler Anwendung oder Anwendung durch Infusion), beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, vorliegen. Im allgemeinen lassen sich die obengenannten Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Anwendung herkömmlicher Hilfsstoffe herstellen.
  • Die Menge an Wirkstoff (bei dem es sich um ein heterocyclisches Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon handelt), die man mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zur Herstellung einer Einzeldosisform vereinigt, hängt notwendigerweise vom behandelten Wirt und der gewählten Verabreichungsweise ab. So enthält beispielsweise eine zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmte Form im allgemeinen z.B. von 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff in einer Mischung mit entsprechenden, angemessenen Mengen an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-Prozent der gesamten Zusammensetzung ausmachen können. Einzeldosisformen enthalten im allgemeinen von etwa 1 mg bis etwa 500 mg an Wirkstoff.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung eines heterocyclischen Derivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbar Salzes davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen bzw. tierischen Körpers bereitgestellt.
  • Die Erfindung schließt weiterhin die Verwendung eines solchen Wirkstoffs bei der Herstellung eines Medikaments zum/zur:
    • (i) Hervorrufen einer Faktor-Xa-hemmenden Wirkung;
    • (ii) Hervorrufen einer gerinnungshemmenden Wirkung;
    • (iii)Hervorrufen einer antithrombotischen Wirkung;
    • (iv) Behandlung einer durch Faktor Xa vermittelten Krankheit bzw. eines durch Faktor Xa vermittelten medizinischen Zustands;
    • (v) Behandlung einer durch Thrombose vermittelten Krankheit bzw. eines durch Thrombose vermittelten medizinischen Zustands;
    • (vi) Behandlung von Gerinnungsstörungen; und/oder
    • (vii)Behandlung von Thrombose oder Embolie mit einer durch Faktor Xa vermittelten Gerinnung
    ein.
  • Die Erfindung schließt weiterhin ein Verfahren zum Hervorrufen einer wie oben definierten Wirkung bzw. zur Behandlung einer wie oben definierten Krankheit bzw. Erkrankung ein, bei dem man einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter eine wirksame Menge eines wie oben definierten Wirkstoffs verabreicht.
  • Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke richtet sich naturgemäß nach Art und Schweregrad des medizinischen Zustands, dem Alter und Geschlecht des behandelten Tiers bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg, entsprechend gut bekannten medizinischen Prinzipien. Wie oben erwähnt eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung bzw. Prävention verschiedener medizinischer Erkrankungen, für die eine Antikoagulationstherapie angezeigt ist. Verwendet man eine Verbindung der Formel I für einen solchen Zweck, so wird man sie im allgemeinen so verabreichen, daß der Patient eine Tagesdosis im Bereich von beispielsweise 0,5 bis 500 mg/kg Körpergewicht erhält, die, falls erforderlich, in Teildosen verabreicht werden kann. Im allgemeinen wird man bei Anwendung der parenteralen Route niedrigere Dosen verabreichen; so wird man beispielsweise bei einer intravenösen Verabreichung im allgemeinen eine Dosis von beispielsweise 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht verwenden. Von bevorzugten und besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen niedrigere Dosen verwendet, zum Beispiel eine Tagesdosis im Bereich von beispielsweise 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Wenngleich die Verbindungen der Formel (I) vor allem als therapeutische oder prophylaktische Mittel in Warmblütern einschließlich des Menschen von Nutzen sind, können sie sich überall dort als nützlich erweisen, wo es erforderlich ist, eine gerinnungshemmende Wirkung hervorzurufen, beispielsweise bei der ex-vivo-Lagerung von Vollblut oder bei der Entwicklung biologischer Tests für Verbindungen mit gerinnungshemmenden Eigenschaften.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Einzeltherapie oder in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln wie einem thrombolytischen Mittel, beispielsweise einem Gewebeplasminogenaktivator oder Derivaten davon oder Streptokinase, verabreicht werden. Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise mit einem bekannten Thrombozytenaggregationshemmer (zum Beispiel Aspirin, einem Thromboxanantagonisten oder einem Thromboxansynthasehemmer), einem bekannten hypolipidämischen Mittel oder einem bekannten blutdrucksenkenden Mittel zu verabreichen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, wobei, wenn nicht anders angegeben:
    • (i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen durchgeführt wurden;
    • (ii) die Verfahrensschritte bei Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 18–25°C, und unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Argon, durchgeführt wurden;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruckflüssigchromatographie (MPLC) im allgemeinen mit von E. Merck, Darmstadt, Deutschland bezogenem Merck Kieselgel (Art. 9385) bzw. Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasengel durchgeführt wurden; alternativ dazu führte man Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) an einer präparativen Dynamax C-18 60-Umkehrphasensäule durch;
    • (iv) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Endprodukte der Formel I zufriedenstellende Mikroanalysen zeigen und ihre Strukturen durch kernmagnetische Resonanz (NMR) und massenspektrometrische Verfahren bestätigt wurden; wenn nicht anders angegeben, wurden zur Bestimmung der NMR-Spektraldaten CD3SOCD3-Lösungen der Endprodukte der Formel 2 verwendet; die chemischen Verschiebungen wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: s, Singulett, d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett;
    • (vi) die Zwischenprodukte im allgemeinen nicht vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit durch Analyse mittels Dünnschichtchromatographie, Infrarot (IR) oder NMR-Analyse überprüft wurde;
    • (vii) die Schmelzpunkte mit einem automatischen Schmelzpunktbestimmungsapparat von Mettler (SP 62) oder einem Ölbadapparat bestimmt wurden; die Schmelzpunkte der Endprodukte der Formel (I) wurden im allgemeinen nach Kristallisieren aus einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, alleine oder in einer Mischung, bestimmt; und
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
    • DMF N,N-Dimethylformamid
    • EtOAc Essigsäureethylester
    • DMSO Dimethylsulfoxid
  • Beispiel 1
  • 1) 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-[6-(4-pyridyl)nicotinoyl]piperazin
  • Eine Lösung von 450 mg (1,38 mmol) N-[4-(1-tert.- Butyloxycarbonyl)piperazin]-6-(4-pyridyl)nicotinsäureamid in 10 ml trockenem CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis keine weitere Gasentwicklung beobachtet wurde. Dann wurden alle flüchtigen Komponenten im Vakuum abgezogen, und das so erhaltene ölige Gummi wurde 1 Stunde lang an der Hochvakuumpumpe getrocknet. Das Zwischenprodukt wurde dann wieder in trockenem trockenem Dichlormethan (15 ml) gelöst. Es wurde mit Triethylamin versetzt, bis die Gasphase über der Lösung mit nassem Indikatorpapier eine alkalische Reaktion gab. Ein weiteres Äquivalent Triethylamin wurde zugesetzt, gefolgt von 425 mg (1,38 mmol) 6-Bromnaphth-2-ylsulfonylchlorid als Lösung in trockenem Dichlormethan (2 ml). Die so erhaltene homogene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 10 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan (5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (5 % MeOH/95 % CH2Cl2) aufgereinigt. Die aufgereinigte Verbindung konnte aus Essigsäureethylester umkristallisiert werden, wodurch man 440 mg 1-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-4-(6-(4-pyridyl)nicotinoyl]piperazin als einen feinen, hellgelben, kristallinen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3,00 – 3,40 (breit, 4H), δ = 3,48 – 4,00 (breit, 4H), δ = 7,70 – 7,78 (m, 2H), δ = 7,80 – 7,86 (m, 6:3), δ = 7,87 – 7,96 (m, 1H), δ = 8,16 – 8,17 (m, 1H), δ = 8,29 – 8,32 (m, 1H), δ = 8,62 – 8,66 (m, 1H), δ = 8,72 – 8,80 (m, 2H). Lösungsmittelpeaks Essigsäureethylester 1,25 (t), 2,04 (s), 4,12 (q) ∼ 6 mol-%; Dichlormethan 5,3 (s) ∼ 3 mol-%; Wasser 1,60 (s) unbekannte Menge. MS (ES+) = 537/539 (M+H)+, 267, 190, 183, 106, 78. Elementaranalyse: C25H21BrN4O3S erfordert C = 55,9; H = 3,9; N = 10,4; Br = 14,9; S = 6,0. gefunden C = 55,3; H = 4,0; N = 10,1; Br = 14,2; S = 5,9; H2O = 0, 1.
    Schmp. 193,5 4C (Methode DSC).
  • 2) N-[4-(1-tert.-Butyloxycarbonyl)piperazin]-6-(4-pyridyl)nicotinsäureamid
  • Eine Suspension von 834 mg (5,67 mmol) Diethylpyridylboran in 20 ml entgastem, trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur unter einer Inertgasatmosphäre nacheinander mit 637 mg (11,3 mmol) Kaliumhydroxid, 1,01 g (2,73 mmol) Bu4NI und 1,85 g (5,67 mmol) N-[4-(1-tert.-Butyloxycarbonyl)piperazin]-6-chlornicotinsäureamid versetzt, woraufhin 656 mg (0,56 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben wurden. Die so erhaltene Suspension wurde 2–3 Stunden lang auf 60 ºC erhitzt. Die so erhaltene dunkelbraune Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Katalysator wurde anschließend durch Filtrieren über Celite entfernt. Das Filtrat wurde dann mit Essigsäureethylester verdünnt und mit 10 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde dreimal mit Essigsäuereethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Aktivkohle behandelt, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (6 % McOH/94 % CH2Cl2) aufgereinigt. Nach der Aufreinigung erhielt man 1,68 g des Produkts als einen hellbraunen Schaum, der in geringem Maße verunreinigt war und in einigen Fällen beim Stehenlassen sehr langsam zu einem hellbraunen Feststoff kristallisierte.
    1H-NMR (CDC13) δ = 1,44 (s, 9H), δ = 3,38 – 3,82 (breit, 8H), δ = 7,88 (m, 4H), δ = 8,75 (m, 3H). MS (ES+) = 369,4 (M+H)+.
  • 3) N-[4-(1-tert.-Butyloxycarbonyl)piperazin]-6-chlornicotinsäureamid
  • Eine Suspension von 18,7 g (118 mmol) 6-Chlornicotinsäure und 22,1 g (118 mmol) (1-tert.-Butyloxycarbonyl)piperazin in 500 ml trockenem Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur mit 25 g (130 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und 36 ml (236 mmol) trockenem Triethylamin versetzt. Die so erhaltene hellbraune Lösung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend durch Zugabe von 50 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt, wodurch man 30,5 g an farblosen Kristallen des gewünschten N-[4-(1-tert.-Butyloxycarbonyl)piperazin]-6-chlornicotinsäureamids und etwa 3,5 g von mit nicht umgesetzter 6-Chlornicotinsäure verunreinigtem Produkt erhielt.
    1H-NMR (CDC13) δ = 1,44 (s, 9H), δ = 2,37 – 2,56 (breites s, 7H), δ = 2,56 – 2,81 (breites s, 1H), δ = 2,40 (m, 1H), δ = 2,70 (m, 1H), δ = 8,45 (m, 1H). MS (ES+) = 651,4 (2M+), 326,4 und 328,4 (M+H)+.
  • 4) Diethylpyridylboran
  • Dieses Reagens wurde nach der in Chem. Pharm. Bull. (1985), 33 (11), S. 4755 beschriebenen modifizierten Vorschrift erhalten.

Claims (6)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00410001
    wobei: A für einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit 1, 2 oder 3 Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen steht, wobei A entweder unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Atome bzw. eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Oxo, Hydroxy, Nitro, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkylamino oder Di-(1-4C)-alkylamino substituiert ist; B1, B2, B3 und B4 unabhängig voneinander für CH oder ein Stickstoffatom stehen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste B1, B2, B3 und B4 für Stickstoff steht, wobei der B1, B2, B3 und B4 enthaltende Ring entweder unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy (1-4C)-Alkoxycarbonyl oder einen der folgenden Reste -(CH2)n-R, -(CH2)n-NRR1, -CO-R, -CO-NRR1, -(CH2)n-CO-R und -(CH2)n-CO-NRR1; wobei n für 1 oder 2 steht, substituiert ist; R und R1 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl, (2-4C)-Alkinyl, Hydroxy-(1-4C)-alkyl, Carboxy-(1-4C)-alkyl und (1-4C)-Alkoxycarbonyl-(1-4C)-alkyl ausgewählt sind oder R und R1, falls möglich, zusammen einen 5- oder 6gliedrigen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, an das R und R1 gebunden sind, 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann; T1 für CH oder N steht; T2 für CH oder N steht; mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste T1 und T2 für N steht; X1 für SO, SO2, C (R4)2 oder CO steht, wenn T1 für CH oder N steht; oder weiterhin X1 für O oder S steht, wenn T1 für CH steht; und wobei die Reste R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl stehen; L1 für (1-4C)-Alkylen oder (1-3C)-Alkylencarbonyl steht; R2 für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl steht; oder R2 und R3 unter Bildung einer (1-4C)-Alkylen- oder -CH2CO-Gruppe miteinander verbunden sind; wobei der von T1, R2, R3, T2 und L1 gebildete Ring entweder unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Carboxy, (1-4C)-Alkoxycarbonyl oder einen der folgenden Reste -(CH2)n-R, -(CH2)n-NRR1, -CO-R, -CO-NRR1, -(CH2)n-CO-R und -(CH2)n-CO-NRR1; wobei n für 1 oder 2 steht, substituiert ist; R und R1 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl, (2-4C)-Alkinyl, Hydroxy-(1-4C)-alkyl, Carboxy-(1-4C)-alkyl und (1-4C)-Alkoxycarbonyl-(1-4C)-alkyl ausgewählt sind oder, falls möglich, R und R1, zusammen einen 5- oder 6gliedrigen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, an das R und R1 gebunden sind, 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann; X2 für S(O)y steht, wobei y für zwei steht; Q für Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(1-4C)-alkyl, Phenyl-(2-4C)-alkenyl, Phenyl-(2-4C)-alkinyl oder eine heterocyclische Einheit mit bis zu 4 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht und Q entweder unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Trifluormethansulfonyl, Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl, (2-4C)-Alkinyl, (1-4C)-Alkoxy, (2-4C)-Alkenyloxy, (2-4C)-Alkinyloxy, (1-4C)-Alkylthio, (1-4C)-Alkylsulfinyl, (1-4C)-Alkylsulfonyl, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, (2-4C)-Alkanoyl, (2-4C)-Alkanoylamino, Hydroxy-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkoxy-(1-4C)-alkyl, Carboxy-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl(1-4C)-alkyl, Carbamoyl-(1-4C)-alkyl, N-(1-4C)- Alkylcarbamoyl-(1-4C)-alkyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl-(1-4C)-alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzoyl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl und Heteroarylsulfonyl substituiert ist, und wobei der Heteroarylsubstituent bzw. die Heteroarylgruppe in einem heteroarylhaltigen Substituenten einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel umfaßt, und wobei der Phenyl-, Heteroaryl-, Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylthio-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonyl-, Benzyl- oder Benzoylsubstituent gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl und (2-4C)-Alkanoylamino trägt; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei X1 für CO steht.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, wobei Q für eine heterocyclische Einheit mit bis zu 4 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht.
  4. Verbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
  5. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer Krankheit bzw. eines medizinischen Zustandes, die bzw. der durch Faktor Xa vermittelt wird.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
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