DE69730490T2 - Aminoheterocyclische verbindungen als antithrombotisches oder antikoagulierendes mittel - Google Patents

Aminoheterocyclische verbindungen als antithrombotisches oder antikoagulierendes mittel Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft aminoheterocyclische Derivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, die antithrombotische und gerinnungshemmende Eigenschaften aufweisen und daher zur Verwendung bei Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers geeignet sind. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der aminoheterocyclischen Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Derivate enthalten, und deren Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung beim Hervorrufen einer antithrombotischen oder gerinnungshemmenden Wirkung.
  • Es wird angenommen, daß die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgerufene antithrombotische und gerinnungshemmende Wirkung auf ihre starke hemmende Wirkung auf die als Faktor Xa bekannte aktivierte Gerinnungsprotease zurückzuführen ist. Beim Faktor Xa handelt es sich um eine einer Kaskade von Proteasen, die am komplexen Prozeß der Blutgerinnung beteiligt sind. Die als Thrombin bekannte Protease ist die letzte Protease in der Kaskade, und Faktor Xa ist die vorhergehende Protease, die Prothrombin zu Thrombin spaltet.
  • Von bestimmten Verbindungen ist bekannt, daß sie Faktor-Xa-hemmende Eigenschaften aufweisen, und R. B. Wallis hat in Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173–1179 einen Übersichtsartikel über dieses Gebiet verfaßt. So ist bekannt, daß zwei Proteine, von denen das eine als Antistatin und das andere als Zecken-Antikoagulationsprotein (tick anticoagulant protein, TAP) bekannt ist, spezifische Faktor-Xa-Inhibitoren sind, die in verschiedenen Tiermodellen thrombotischer Erkrankungen antithrombotische Eigenschaften zeigen.
  • Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte Nichtpeptidverbindungen Faktor-Xa-hemmende Eigenschaften aufweisen. Von den im Übersichtsartikel von R. B. Wallis erwähnten niedermolekularen Inhibitoren wiesen alle eine stark basische Gruppe wie z. B. eine Amidinophenyl- oder Amidinonaphthylgruppe auf. In WO 94/20468 werden bestimmte Aminopyrimidine beschrieben, die zur Verwendung als Antithrombotika geeignet sind. Der vorligenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von Mitteln ohne die zuvor als wesentliches Merkmal für einen Faktor-Xa-Inhibitor gehaltene Amidinogruppe bereitzustellen.
  • Es wurde nun gefunden, daß bestimmte aminosubstituierte heterocyclische Derivate eine den Faktor Xa hemmende Wirkung haben und insbesondere auch den Vorteil aufweisen, daß sie selektive Faktor-Xa-Inhibitoren sind, d. h. das Enzym Faktor Xa wird bei Konzentrationen der Testverbindung stark inhibiert, bei denen das Enzym Thrombin, das ebenfalls zur enzymatischen Blutgerinnungskaskade gehört, nicht bzw. in geringerem Maß gehemmt wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung bzw. Prävention einer Reihe medizinischer Erkrankungen, bei denen eine Therapie mit Gerinnungshemmern angezeigt ist, beispielsweise bei der Behandlung oder Prävention von thrombotischen Zuständen wie bei koronarer Herzkrankheit und zerebrovaskulärer Krankheit, wirksam. Weitere Beispiele für solche medizinische Erkrankungen sind verschiedene kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Zustände wie Herzinfarkt, die Bildung atherosklerotischer Plaques, venöse oder arterielle Thrombose, Gerinnungssyndrome, disseminierte intravasale Gerinnung, Gefäßverletzungen einschließlich Reokklusion und Restenose nach Angioplastie und Bypass-Operation an der Herzarterie, Thrombusbildung nach Anwendung von operativen Verfahren an Blutgefäßen oder nach allgemeinen operativen Eingriffen wie dem Einsetzen von Hüftgelenksprothesen oder künstlichen Herzklappen, oder beim Wiedereinsetzen der Blutzirkulation, bei Hirninfarkt, bei Zerebralthrombose, Hirnschlag, zerebraler Embolie, Lungenembolie, Ischämie und Angina (einschließlich instabiler Angina).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Blutgerinnungsinhibitoren in ex-vivo-Situationen, wie beispielsweise bei der Lagerung von Vollblut oder anderen biologischen Proben, von denen angenommen wird, daß sie Faktor Xa enthalten, und bei denen eine Gerinnung abträglich wäre.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein aminoheterocyclisches Derivat der Formel I
    Figure 00030001
    bereitgestellt,
    wobei G1 für CH oder N steht;
    G2 für CH oder N steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    R1 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Amino, Hydroxy, Nitro, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkylamino oder Di-(1-4C)-alkylamino steht;
    L1 für (1-4C)-Alkylen, (3-6C)-Cycloalkan-1,2-diyl oder (1-3C)-Alkylen-carbonyl steht,
    T1 für CH oder N steht,
    R2 für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl steht und R3 für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl steht, oder R2 und R3 zusammen eine (1-4C)-Alkylen- oder Methylencarbonylgruppe bilden,
    und wobei 1 oder 2 Methylengruppen innerhalb von L1 oder dem bei der Verknüpfung von R2 und R3 gebildeten Ring gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl, Hydroxy-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkoxy-(1-4C)-alkyl, Carboxy-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl-(1-4C)-alkyl, Carbamoyl-(1-4C)-alkyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl-(1-4C)-alkyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl-(1-4C)-alkyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-(1-4C)-alkyl, Piperidino-(1-4C)-alkyl, Morpholino-(1-4C)-alkyl, Piperazin-1-yl-(1-4C)-alkyl und 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)-alkyl, tragen,
    und wobei heterocyclische Gruppen in dem Substituenten gegebenenfalls 1 oder 2 (1-4C)-Alkylsubstituenten tragen, mit der Maßgabe, daß, wenn T1 für N steht, L1 nicht für gegebenenfalls substituiertes Methylen steht und R2 und R3 zusammen nicht eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe bilden;
    X1 für eine Gruppe der Formel SO, SO2, C(R4)2, CO, C(R4)2O, C(R4)2S, C(R4)2SO, C(R4)2SO2, COC(R4)2, SOC(R4)2 oder SO2C(R4)2 steht, wenn T1 für CH oder N steht, oder X1 darüber hinaus für eine Gruppe der Formel O, S, OC(R4)2 oder SC(R4)2 steht, wenn T1 für CH steht, und wobei die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl stehen;
    Ar für Phenylen oder einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, und wobei der Phenylen- bzw. Heteroarylring gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl und (2-4C)-Alkinyl, aus dem Substituenten Y1, der aus Hydroxy, Amino, (1-4C)-Alkoxy, (2-4C)-Alkenyloxy, (2-4C)-Alkinyloxy, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino, 1-Oxothiamorpholino, 1,1- Dioxothiamorpholino, Piperazin-1-yl, 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-yl, (1-4C)-Alkylthio, (1-4C)-Alkylsulfinyl, (1-4C)-Alkylsulfonyl, (2-4C)-Alkanoylamino, Benzamido, (1-4C)-Alkansulfonamido und Benzolsulfonamido ausgewählt ist, aus dem Substituenten Y2, der aus Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiamorpholinocarbonyl, 1-Oxothiamorpholinocarbonyl, 1,1-Dioxothiamorpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-yl-carbonyl, (1-4C)-Alkansulfonamidocarbonyl, Benzolsulfonamidocarbonyl und Benzylsulfonamidocarbonyl ausgewählt ist, aus einem Substituenten der Formel -L2-Y1, wobei L2 für (1-4C)-Alkylen steht und Y1 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat, aus einem Substituenten der Formel -L2-Y2, wobei L2 für (1-4C)-Alkylen steht und Y2 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat, aus einem Substituenten der Formel -X3-L2-Y2, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CON(R5), CON(L2-Y2), C(R5)2O, O, N(R5) oder N(L2-Y2) steht, L2 für (1-4C)-Alkylen steht, Y2 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat: und die Reste R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl stehen, und aus einem Substituenten der Formel -X3-L3-Y1, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CON(R5), CON(L3-Y1), C(R5)2O, O, N(R5) oder N(L3-Y1) steht, L3 für (2-4C)-Alkylen steht, Y1 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat und die Reste R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl stehen, substituiert ist, und wobei heterocyclische Gruppen in dem Substituenten gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl tragen, und wobei Phenylgruppen in dem Substituenten gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl, (2-4C)-Alkinyl, (1-4C)-Alkoxy, (2-4C)-Alkenyloxy und (2-4C)-Alkinyloxy, tragen;
    X2 für eine Gruppe der Formel S, SO, SO2, C(R6)2, CO, N(R7)SO2, N(R7)CO, C(R6)2S, C(R6)2SO, C(R6)2SO2, C(R6)2-C(R6)2 oder C(R6)2CO steht oder X2 darüber hinaus für eine Gruppe der Formel O, SO2N(R7), CON(R7) oder C(R6)2O steht, wenn Q nicht für Phenyl-(2-4C)-alkenyl oder Phenyl-(2-4C)-alkinyl steht, und wobei die Reste R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl stehen und R7 für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -X4-Q steht, wobei X4 für SO2 oder CO steht und Q eine der unmittelbar im Anschluß definierten Bedeutungen hat; und
    Q für Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(1-4C)-alkyl, Phenyl-(2-4C)-alkenyl, Phenyl-(2-4C)-alkinyl oder eine heterocyclische Einheit mit bis zu 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, und Q gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Trifluormethansulfonyl, Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl, (2-4C)-Alkinyl, (1-4C)-Alkoxy, (2-4C)-Alkenyloxy, (2-4C)-Alkinyloxy, (1-4C)-Alkylthio, (1-4C)-Alkylsulfinyl, (1-4C)-Alkylsulfonyl, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, (2-4C)-Alkanoyl, (2-4C)-Alkanoylamino, Hydroxy-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkoxy-(1-4C)-Alkyl, Carboxy-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl-(1-4C)-alkyl, Carbamoyl-(1-4C)-alkyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl-(1-4C)-alkyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl-(1-4C)-alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzoyl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl und Heteroarylsulfonyl trägt, und wobei es sich bei dem Heteroarylsubstituenten bzw. der Heteroarylgruppe in einem heteroarylhaltigen Substituenten um einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen handelt, und wobei der Phenyl-, Heteroaryl-, Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenylsufonyl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylthio-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonyl-, Benzyl- oder Benzoylsubstituent gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl und (2-4C)-Alkanoylamino, trägt;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß, wenn X1 für CO steht und Ar für Phenylen steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy trägt, X2 nicht für N(R7)SO2, N(R7)CO, C(R6)2S, C(R6)2SO, C(R6)2SO2, C(R6)2-C(R6)2, C(R6)2CO oder C(R6)2O steht.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Bezeichnungen.
  • Es versteht sich, daß bestimmte erfindungsgemäße aminoheterocyclische Derivate in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit hemmender Wirkung auf den Faktor Xa einschließt.
  • Es versteht sich auch, daß die Erfindung, soweit bestimmte Verbindungen der Formel gemäß obiger Definition auf Grund von einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in optisch aktiven oder racemischen Formen existieren können, in ihrer Definition alle derartigen optisch aktiven oder racemischen Formen mit den Faktor Xa hemmender Wirkung einschließt. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann nach gut bekannten Standardmethoden der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Edukten oder Trennung einer racemischen Form.
  • Beispiele für geeignete Werte für die obigen generischen Begriffe sind nachstehend aufgeführt.
  • Wenn m für 2 steht, ist jedes R1 unabhängig voneinander aus der oben definierten Substituentenliste ausgewählt.
  • Wenn R1 für eine Halogengruppe oder einen Halogensubstituenten an Ar, an einer Phenylgruppe innerhalb eines Substituenten von Ar, an Q oder an einem phenyl- oder heteroarylhaltigen Substituenten an Q steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Wenn R1 für eine (1-4C)-Alkylgruppe oder einen (1-4C)-Alkylsubstituenten an Ar, an einer heterocyclischen Gruppe oder Phenylgruppe innerhalb eines Substituenten an Ar, an Q oder an einem phenyl- oder heteroarylhaltigen Substituenten an Q steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl.
  • Wenn R1 für eine (1-4C)-Alkoxygruppe oder einen (1-4C)-Alkoxysubstituenten an Ar, an einer Phenylgruppe innerhalb eines Substituenten an Ar, an Q oder an einem phenyl- oder heteroarylhaltigen Substituenten an Q steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy.
  • Wenn R1 für eine (1-4C)-Alkylaminogruppe oder einen (1-4C)-Alkylaminosubstituenten an Ar, an Q oder an einem phenyl- oder heteroarylhaltigen Substituenten an Q steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Methylamino, Ethylamino oder Propylamino.
  • Wenn R1 für eine Di-(1-4C)-alkylaminogruppe oder einen Di-(1-4C)-alkylaminosubstituenten an Ar, an Q oder an einem phenyl- oder heteroarylhaltigen Substituenten an Q steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino oder Diethylamino.
  • Wenn R2, R3, R4, R5, R6 oder R7 für (1-4C)-Alkyl steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, oder sec.-Butyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine durch R2 und R3 zusammen gebildete (1-4C)-Alkylengruppe ist beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen.
  • Wenn L1 für (1-4C)-Alkylen steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen; wenn L1 für (3-6C)-Cycloalkan-1,2-diyl steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Cyclopropan-1,2-diyl, Cyclobutan-1,2-diyl, Cyclopentan-1,2-diyl oder Cyclohexan-1,2-diyl; und wenn L1 für (1-3C)-Alkylen-carbonyl steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Methylencarbonyl, Ethylencarbonyl oder Trimethylencarbonyl.
  • Ein geeigneter Wert für einen Substituenten, der an 1 oder 2 Methylengruppen innerhalb von L1 oder dem bei der Verknüpfung von R2 und R3 gebildeten Ring vorhanden sein kann, ist beispielsweise wie folgt:
    für (1-4C)-Alkyl Methyl, Ethyl und Propyl;
    für (1-4C)-Alkoxycarbonyl Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl;
    für N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl N-Methylcarbamoyl, N-Ethyl-carbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
    für N,N-Di-[(1-4C)-alkyl]carbamoyl N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
    für 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl und 4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonyl;
    für Hydroxy-(1-4C)-alkyl Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl;
    für (1-4C)-Alkoxy-(1-4C)-alkyl Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und 3-Methoxypropyl;
    für Carboxy-(1-4C)-alkyl Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl und 3-Carboxypropyl;
    für (1-4C)-Alkoxycarbonyl-(1-4C)-alkyl Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl und 3-Ethoxycarbonylpropyl;
    für Carbamoyl-(1-4C)-alkyl Carbamoylmethyl, 1-Carbamoylethyl, 2-Carbamoylethyl und 3-Carbamoylpropyl;
    für N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl-(1-4C)-alkyl N-Methylcarbamoylmethyl, N-Ethylcarbamoylmethyl, N-Propylcarbamoylmethyl, 1-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N-Methylcarbamoyl)propyl;
    für N,N-Di-[(1-4C)-alkyl]carbamoyl-(1-4C)-alkyl N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoylmethyl, N,N-Diethylcarbamoylmethyl, 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 1-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propyl;
    für Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-(1-4C)-alkyl Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl, 1-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)ethyl und 2-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)ethyl;
    für Piperidinocarbonyl-(1-4C)-alkyl Piperidinocarbonylmethyl, 1-(Piperidinocarbonyl)ethyl und 2-(Piperidinocarbonyl)ethyl;
    für Morpholinocarbonyl-(1-4C)-alkyl Morpholinocarbonylmethyl, 1-(Morpholinocarbonyl)ethyl und 2-(Morpholinocarbonyl)ethyl;
    für Piperazin-1-ylcarbonyl-(1-4C)-alkyl Piperazin-1-ylcarbonylmethyl, 1-(Piperazin-1-ylcarbonyl)ethyl und 2-(Piperazin-1-ylcarbonyl)ethyl;
    für 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl-(1-4C)-alkyl 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonylmethyl, 4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonylmethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl)ethyl und 2-(4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonyl)ethyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine (1-4C)-Alkylgruppe, die an einer heterocyclischen Gruppe innerhalb eines Substituenten an L1 oder dem bei der Verknüpfung von R2 und R3 gebildeten Ring vorhanden sein kann, ist beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl.
  • Wenn Ar für Phenyl steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen.
  • Wenn Ar für einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Furandiyl, Thiophendiyl, Pyridindiyl, Pyrazindiyl, Pyrimidindiyl, Pyridazindiyl, Pyrroldiyl, Pyrazoldiyl, Imidazoldiyl, Oxazoldiyl, Isoxazoldiyl, Thiazoldiyl, Isothiazoldiyl, 1,2,3-Triazoldiyl, 1,2,4-Triazoldiyl, Oxadiazoldiyl, Furazandiyl, Thiadiazoldiyl und 1,3,5-Triazindiyl, das über eine beliebige Position einschließlich über ein beliebiges verfügbares Stickstoffatom gebunden sein kann. Zweckmäßige Werte für Ar sind 2,4- oder 2,5-Furandiyl, 2,4- oder 2,5-Thiophendiyl, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-Pyridindiyl, 2,4-, 2,5- oder 4,6-Pyrimidindiyl, 1,4-, 2,4-, 2,5-, 4,1- oder 5,2-Imidazoldiyl, 2,4- oder 2,5-Oxazoldiyl, 2,4- oder 2,5-Thiazoldiyl, 2,5-Oxadiazoldiyl, 2,5-Thiadiazoldiyl und 1,3,5-Triazin-2,4-diyl.
  • Wenn L2 für (1-4C)-Alkylen steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen; und wenn L3 für (2-4C)-Alkylen steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen.
  • Geeignete Werte für Substituenten, die an Ar, an einer heterocyclischen Gruppe oder Phenylgruppe innerhalb eines Substituenten an Ar, an Q oder an einem phenyl- oder heteroarylhaltigen Substituenten an Q vorhanden sein können, sind beispielsweise:
    für (2-4C)-Alkenyl Vinyl und Allyl;
    für (2-4C)-Alkinyl Ethinyl und Prop-2-inyl;
    für (2-4C)-Alkenyloxy Vinyloxy und Allyloxy;
    für (2-4C)-Alkinyloxy Ethinyloxy und Prop-2-inyloxy;
    für 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-yl 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Ethylpiperazin-1-yl;
    für (1-4C)-Alkylthio Methylthio, Ethylthio und Propylthio;
    für (1-4C)-Alkylsulfinyl Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Propylsulfinyl;
    für (1-4C)-Alkylsulfonyl Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl;
    für (2-4C)-Alkanoylamino Acetamido, Propionamido und Butyramido;
    für (1-4C)-Alkansulfonamido Methansulfonamido und Ethansulfonamido;
    für (1-4C)-Alkoxycarbonyl Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl;
    für N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
    für N,N-Di-[(1-4C)-alkyl]carbamoyl N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
    für 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl und 4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonyl;
    für (1-4C)-Alkansulfonamidocarbonyl Methansulfonamidocarbonyl und Ethansulfonamidocarbonyl;
    für (2-4C)-Alkanoyl Acetyl, Propionyl und Butyryl;
    für Hydroxy-(1-4C)-alkyl Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl;
    für (1-4C)-Alkoxy-(1-4C)-alkyl Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und 3-Methoxypropyl;
    für Carboxy-(1-4C)-alkyl Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl und 3-Carboxypropyl;
    für (1-4C)-Alkoxycarbonyl-(1-4C)-alkyl Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl und 3-Ethoxycarbonylpropyl;
    für Carbamoyl-(1-4C)-alkyl Carbamoylmethyl, 1-Carbamoylethyl, 2-Carbamoylethyl und 3-Carbamoylpropyl;
    für N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl-(1-4C)-alkyl N-Methylcarbamoylmethyl, N-Ethylcarbamoylmethyl, N-Propylcarbamoylmethyl, 1-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N-Methylcarbamoyl)propyl;
    für N,N-Di-[(1-4C)-alkyl]carbamoyl-(1-4C)-alkyl N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoylmethyl, N,N-Diethylcarbamoylmethyl, 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 1-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propyl.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel sei angemerkt, daß eine geeignete heterocyclische Gruppe an einem Substituenten, der an Ar vorhanden sein kann, beispielsweise Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl und 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-yl ist, ob sie nun direkt oder über eine Verknüpfungsgruppe, wie beispielsweise in Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, gebunden ist.
  • Wenn Q für Naphthyl steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl; wenn Q für Phenyl-(1-4C)-alkyl steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Benzyl, Phenylethyl und 3-Phenylpropyl, wenn Q für Phenyl-(2-4C)-alkenyl steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise Styryl, Cinnamyl oder 3-Phenylprop-2-enyl; und wenn Q für Phenyl-(2-4C)-alkinyl steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise 2-Phenylethinyl, 3-Phenylprop-2-inyl und 3-Phenylprop-1-inyl.
  • Wenn Q für eine heterocyclische Einheit mit bis zu 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, ist ein geeigneter Wert beispielsweise eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Einheit, bei der es sich um einen einzelnen Ring handelt oder die mit einem oder zwei Benzoringen kondensiert ist, wie Furyl, Benzofuranyl, Tetrahydrofuryl, Chromanyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyridyl, Piperidinyl, Chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Isochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Indolinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Morpholinyl, 4H-1,4-Benzoxazinyl, 4H-1,4-Benzothiazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Dibenzofuranyl und Dibenzothienyl, das über eine beliebige verfügbare Position einschließlich (bei einer geeigneten Gruppe X2 wie beispielsweise SO2, C(R6)2 oder CO) aller verfügbaren Stickstoffatome gebunden sein kann.
  • Ein geeigneter Wert für den Heteroarylsubstituenten an Q oder de Heteroarylgruppe innerhalb eines heteroarylhaltigen Substituenten an Q, der einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen enthält, ist beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl und Thiadiazolyl, das über eine beliebige verfügbare Position einschließlich aller verfügbaren Stickstoffatome gebunden sein kann.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß in dem Teil der Struktur der Formel I, der die Formel -N(R2)-L1-T1(R3)-X1- aufweist, das N-Atom an L1 gebunden ist und die Gruppe T1 an X1 gebunden ist, d. h. weder die Gruppe R2 noch die Gruppe R3 ist an L1 gebunden.
  • Es versteht sich ferner, daß für den Fall, daß in der Struktur der Formel I R2 und R3 zusammen eine Methylencarbonylgruppe bilden, die Methylengruppe davon an das N-Atom gebunden ist und die Carbonylgruppe davon an T1 gebunden ist. Ganz analog ist für den Fall, daß L1 für eine (1-3C)-Alkylen-carbonylgruppe, beispielsweise eine Methylencarbonylgruppe, steht, die Methylengruppe davon an das N-Atom gebunden und die Carbonylgruppe davon an T1 gebunden.
  • Es versteht sich außerdem, daß für den Fall, daß in der Struktur der Formel I X1 beispielsweise für eine Gruppe der Formel C(R4)2O steht, das C-Atom an T1 gebunden ist und das O-Atom an Ar gebunden ist. Ganz analog ist für den Fall, daß X2 beispielsweise für eine Gruppe der Formel N(R7)SO2 steht, das N-Atom an Ar gebunden und die SO2-Gruppe an Q gebunden. Ganz analog ist für den Fall, daß X3 beispielsweise für eine Gruppe der Formel CON(R5) steht, die CO-Gruppe an Ar gebunden und das N-Atom an L2 bzw. L3 gebunden. Ganz analog ist für den Fall, daß X3 beispielsweise für eine Gruppe der Formel CON(L2Y2) steht, die Gruppe L2 an das N-Atom der CON-Gruppe gebunden.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen aminoheterocyclischen Derivats ist beispielsweise ein Säureadditionssalz eines erfindungsgemäßen aminoheterocyclischen Derivats, das ausreichend basisch ist, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Weiterhin ist ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen aminoheterocyclischen Derivats, das ausreichend acide ist, ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
  • Besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise aminoheterocyclische Derivate der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wobei, sofern nicht anders vermerkt, G1, G2, m, R1, R2, R3, L1, T1, X1, Ar, X2 und Q eine der oben oder in diesem besondere erfindungsgemäße Verbindungen betreffenden Abschnitt definierten Bedeutungen haben:
    • (a) die Reste G1 und G2 stehen jeweils für CH;
    • (b) G1 steht für CH und G2 steht für N, oder G1 steht für N und G2 steht für CH;
    • (c) m steht für 1 und R1 steht für Wasserstoff;
    • (d) L1 steht für (1-4C)-Alkylen, T1 steht für CH oder N, und R2 und R3 bilden zusammen eine (1-4C)-Alkylengruppe, und wobei 1 oder 2 Methylengruppen innerhalb von L1 und dem Ring, der bei der Verknüpfung von R2 und R3 gebildet wird, gegebenenfalls 1 oder 2 (1-4C)-Alkylsubstituenten tragen, mit der Maßgabe, daß, wenn T1 für N steht, L1 nicht für gegebenenfalls substituiertes Methylen steht und R2 und R3 zusammen nicht eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe bilden;
    • (e) L1 steht für Ethylen, T1 steht für CH, und R2 und R3 bilden zusammen eine Methylen- oder Ethylengruppe;
    • (f) L1 steht für Ethylen, T1 steht für N, und R2 und R3 bilden zusammen eine Ethylengruppe;
    • (ff) L1 steht für Ethylen, T1 steht für N, und R2 und R3 bilden zusammen eine Ethylen- oder Propylengruppe;
    • (g) L1 steht für Ethylen, T1 steht für CH oder N, und R2 und R3 bilden zusammen eine Ethylengruppe;
    • (h) wenn T1 für CH oder N steht, steht X1 für eine Gruppe der Formel SO2, CH2, CO, CH2O, CH2S, CH2SO2, COCH2 oder SO2CH2, oder wenn T1 für CH steht, steht X1 darüber hinaus für eine Gruppe der Formel O, S, OCH2 oder SCH2;
    • (i) wenn T1 für CH oder N steht, steht X1 für eine Gruppe der Formel CH2, CO oder CH2O, oder wenn T1 für CH steht, steht X1 darüber hinaus für eine Gruppe der Formel O;
    • (j) Ar steht für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (1-4C)-Alkyl, Hydroxy, Amino, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, (1-4C)-Alkylthio, (1-4C)-Alkylsulfinyl, (1-4C)-Alkylsulfonyl, (2-4C)-Alkanoylamino, Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiamorpholinocarbonyl, 1-Oxothiamorpholinocarbonyl, 1,1-Dioxothiamorpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl und 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl, substituiert ist;
    • (k) Ar steht für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen, das gegebenenfalls durch einen Substituenten der Formel -L2-Y1 oder der Formel -L2-Y2 substituiert ist, wobei L2 für (1-4C)-Alkylen steht, Y1 aus Hydroxy, Amino, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-yl, (1-4C)-Alkylthio, (1-4C)-Alkylsulfinyl, (1-4C)-Alkylsulfonyl und (2-4C)-Alkanoylamino ausgewählt ist und Y2 aus Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl und 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl ausgewählt ist;
    • (l) Ar steht für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen, das gegebenenfalls durch einen Substituenten der Formel -X3-L2-Y2 substituiert ist, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CONH, CON(Me), CH2O oder O steht, L2 für Methylen, Ethylen oder Trimethylen steht und Y2 aus Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl und 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-yl ausgewählt ist;
    • (m) Ar steht für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen, das gegebenenfalls durch einen Substituenten der Formel -X3-L3-Y1 substituiert ist, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CONH, CH2O, O oder NH steht, L3 für Ethylen oder Trimethylen steht und Y1 für Hydroxy, Amino, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-yl, (1-4C)-Alkylthio, (1-4C)-Alkylsulfinyl, (1-4C)-Alkylsulfonyl und (2-4C)-Alkanoylamino steht;
    • (n) X2 steht für eine Gruppe der Formel SO2, CH2, CO, NHSO2, N(R7)SO2, NHCO, N(R7)CO, CH2SO2, CH2CH2 oder CH2CO, wobei R7 für (1-4C)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -X4-Q steht, wobei X4 für SO2 steht und Q eine der im folgenden in diesem Abschnitt der besonderen erfindungsgemäßen Verbindungen definierten Bedeutungen hat;
    • (nn) X2 steht für eine Gruppe der Formel S;
    • (o) X2 steht für eine Gruppe der Formel SO2 oder NHSO2;
    • (p) X2 steht für eine Gruppe der Formel SO2;
    • (q) X2 steht für eine Gruppe der Formel NHSO2;
    • (r) Q steht für Phenyl, Naphthyl oder Phenyl-(1-4C)-alkyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Benzyl und Benzoyl trägt, und wobei der Phenylsubstituent bzw. die Phenylgruppe in einem phenylhaltigen Substituenten gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, trägt;
    • (s) Q steht für Phenyl, das gegebenenfalls einen Phenylsubstituenten trägt und gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy trägt, und wobei der Phenylsubstituent gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, trägt;
    • (t) Q steht für Phenyl-(1-4C)-alkyl, Phenyl-(2-4C)-alkenyl oder Phenyl-(2-4C)-alkinyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy trägt;
    • (u) Q steht für Phenyl-(2-4C)-alkenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy trägt;
    • (v) Q steht für Phenyl oder Phenyl-(1-4C)-alkyl, das 1 Substituenten, ausgewählt aus Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl und Heteroarylsufonyl, trägt, wobei es sich bei dem Heteroarylsubstituenten bzw. der Heteroarylgruppe in einem heteroarylhaltigen Substituenten um einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen handelt, und wobei der Heteroarylsubstituent bzw. der heteroarylhaltige Substituent gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, trägt;
    • (w) Q steht für Phenyl, das 1 Substituenten, ausgewählt aus Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio und Heteroarylsufonyl, trägt, wobei der Heteroarylsubstituent oder die Heteroarylgruppe in einem heteroarylhaltigen Substituenten aus Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Triazolyl und 1,2,4-Triazolyl ausgewählt ist, und wobei der Heteroarylsubstituent bzw. der heteroarylhaltige Substituent gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen und (1-4C)-Alkyl, trägt;
    • (x) Q steht für Naphthyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, trägt;
    • (y) Q steht für eine heterocyclische Einheit mit bis zu 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Benzofuranyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, und Q trägt gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy;
    • (z) Q steht für eine heterocyclische Einheit mit bis zu 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Benzofuranyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Dibenzofuranyl und Dibenzothienyl, und Q trägt gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy;
    • (aa) Q steht für eine heterocyclische Einheit mit bis zu 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Tetrazolyl, und Q trägt gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl;
    • (bb) Q steht für eine heterocyclische Einheit mit bis zu 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl und Thiazolyl, und Q trägt gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Benzyl und Benzoyl, wobei der Heteroarylsubstituent bzw. die Heteroarylgruppe in einem heteroarylhaltigen Substituenten aus Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Oxazolyl und Thiazolyl ausgewählt ist, und wobei der Phenylsubstituent, der phenylhaltige Substituent, der Heteroarylsubstituent bzw. der heteroarylhaltige Substituent gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, trägt; oder
    • (cc) Q steht für eine heterocyclische Einheit mit bis zu 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl und Thiazolyl, und Q trägt gegebenenfalls einen Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl und Thiazolyl, wobei der Substituent gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, trägt, und Q trägt gegebenenfalls einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und (1-4C)-Alkyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mit der Maßgabe, daß, wenn X1 für CO steht und Ar für Phenylen steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, trägt, X2 nicht für N(R7)SO2, N(R7)CO, C(R6)2S, C(R6)2SO, C(R6)2SO2, C(R6)2-C(R6)2, C(R6)2CO oder C(R6)2O steht.
  • Eine besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein aminoheterocyclisches Derivat der Formel I,
    wobei die Reste G1 und G2 jeweils für CH stehen, G1 für CH steht und G2 für N steht oder G1 für N steht und G2 für CH steht; m für 1 und R1 für Wasserstoff steht;
    L1 für Ethylen steht, T1 für CH oder N steht, und R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Methylen-, Ethylen- oder Propylengruppe bilden;
    wenn T1 für CH oder N steht, X1 für eine Gruppe der Formel CH2, CO, CH2O oder SO2 steht, oder, wenn T1 für CH steht, X1 darüber hinaus für eine Gruppe der Formel O steht;
    Ar für eine 1,2-Phenylen-, 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen- oder Pyridylgruppe steht, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Acetamido, Carboxy, Carbamoyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, 2-(Ethylthio)ethylaminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl und 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl, substituiert ist;
    X2 für eine Gruppe der Formel S, SO2, CONH, NHSO2 oder N(R7)SO2 steht, wobei R7 für Methyl oder eine Gruppe der Formel -SO2Q steht, wobei Q eine der unmittelbar im Anschluß definierten Bedeutungen hat; und
    Q für Phenyl, Styryl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Indolyl, 4-Biphenylyl oder 2-Naphthyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, 4-Chlorphenoxy, Methyl und Methoxy, trägt;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß, wenn X1 für CO steht und Ar für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy, trägt, X2 nicht für NHSO2 oder N(R7)SO2 steht, wobei R7 für Methyl oder eine Gruppe der Formel -SO2-Q steht, wobei Q eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein aminoheterocyclisches Derivat der Formel I,
    wobei die Reste G1 und G2 jeweils für CH stehen, G1 für CH steht und G2 für N steht, oder G1 für N steht und G2 für CH steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht;
    L1 für Ethylen steht, T1 für CH oder N steht und R2 und R3 zusammen eine Ethylengruppe bilden;
    wenn T1 für CH oder N steht, X1 für eine Gruppe der Formel CH2, CO oder CH2O steht, oder, wenn T1 für CH steht, X1 darüber hinaus für eine Gruppe der Formel O steht;
    Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Acetamido, Carboxy, Carbamoyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl und 4-Methylpiperazin-1-yl-carbonyl, substituiert ist;
    X2 für eine Gruppe der Formel SO2, NHSO2 oder N(R7)SO2 steht, wobei R7 für Methyl oder eine Gruppe der Formel-SO2Q steht, wobei Q eine der unmittelbar im Anschluß definierten Bedeutungen hat; und
    Q für Phenyl, Styryl, 4-Biphenylyl oder 2-Naphthyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy, trägt;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß, wenn X1 für CO steht und Ar für 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy trägt, X2 nicht für NHSO2 oder N(R7)SO2 steht, wobei R7 für Methyl oder eine Gruppe der Formel -SO2-Q steht, wobei Q eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein aminoheterocyclisches Derivat der Formel I,
    wobei die Reste G1 und G2 jeweils für CH stehen, G1 für CH steht und G2 für N steht oder G1 für N steht und G2 für CH steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht;
    L1 für Ethylen steht, T1 für N steht und R2 und R3 zusammen eine Ethylengruppe bilden;
    X1 für eine Gruppe der Formel CO steht;
    Ar für 1,4-Phenylen, 2-Carboxy-1,4-phenylen oder 2-Piperidinocarbonyl-1,4-phenylen steht (wobei sich die X1-Gruppe in der 1-Stellung und die X2-Gruppe in der 4-Stellung befindet);
    X2 für eine Gruppe der Formel SO2 steht; und Q für 2-Naphthyl, Styryl oder 4-Biphenylyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, trägt;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein aminoheterocyclisches Derivat der Formel I,
    wobei die Reste G1 und G2 jeweils für CH stehen;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht;
    L1 für Ethylen steht, T1 für N steht und R2 und R3 zusammen eine Ethylengruppe bilden;
    X1 für eine Gruppe der Formel CO steht;
    Ar für 1,4-Phenylen, 2-Carboxy-1,4-phenylen oder 2-Piperidinocarbonyl-1,4-phenylen steht (wobei sich die X1-Gruppe in der 1-Stellung und die X2-Gruppe in der 4-Stellung befindet);
    X2 für eine Gruppe der Formel SO2 steht; und Q für 2-Naphthyl, Styryl oder 4-Biphenylyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, trägt;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Als erfindungsgemäße Verbindungen seien im einzelnen die folgenden aminoheterocyclischen Derivate der Formel I genannt:
    1-[4-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(2-Naphthylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-{4-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]benzoyl}-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(4'-Brom-4-biphenylylsulfonyl]benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(4'-Chlor-4-biphenylylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(-4-Biphenylylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    5-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure,
    5-(2-Naphthylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure,
    5-(4'-Brom-4-biphenylylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure,
    5-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure,
    1-{5-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoyl}-piperidin,
    1-{5-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoyl}-piperidin,
    1-{5-(4'-Brom-4-biphenylylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoyl}-piperidin,
    1-{5-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoyl}piperidin,
    4'-Brom-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäureamid,
    4-Chlor-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-(E)-styrylsulfonsäureamid,
    6-Brom-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid,
    N-{4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-4-toluolsulfonsäureamid,
    N-{4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-N-(4-tolylsulfonyl)-4-toluolsulfonsäureamid,
    4-Chlor-N-methyl-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-(E)-styrylsulfonsäureamid,
    4'Brom-N-methyl-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäureamid,
    4'-Brom-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäureamid,
    6-Brom-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid,
    4-Chlor-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-(E)-styrylsulfonsäureamid,
    4'-Brom-N-(4'-brom-4-biphenylylsulfonyl-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäureamid,
    6-Brom-N-(6-bromnaphth-2-ylsulfonyl)-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid,
    6-Brom-N-{3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid,
    4-[4-Chlorphenylsulfonyl)phenoxy]-1-(4-(pyridyl)piperidin,
    5-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure,
    4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure,
    1-[4-(4-(4-Chlorphenoxy)phenylaminocarbonyl)benzyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    6-Brom-N-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid,
    4-Chlor-N-{3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-(E)-styrylsulfonsäureamid,
    4-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phenoxy]-1-(4-pyridyl)piperidin,
    4-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-1-(4-pyridyl)piperidin,
    4-[4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)benzoyl]-1-(4-pyridyl)piperidin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phenylsulfonyl]-1- (4-pyridyl)piperazin,
    6-(Brom-2-(4-(2-pyrimidin-4-yl)aminoethylaminocarbonyl)phenylsulfonyl)naphthalin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyrimidinyl)-piperazin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridazinyl)piperazin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl-2-trifluormethylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)-2-trifluormethylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)-2-carboxybenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[5-(6-Bromnaphth-2-ylthio)-2-carboxybenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[5-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-methoxycarbonylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-methoxycarbonylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-(2-(ethylthio)ethylaminocarbonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[5-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-(2-(ethylthio)ethylaminocarbonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[5-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-[4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylsulfonylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin,
    1-(4-Pyridyl)-(5-(6-methoxyindol-2-ylcarbonylamino)pyrid-2-yloxy)pyrrolidin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(2-methylpyrid-4-yl)piperazin,
    1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)hexahydro-1,4-diazepin
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Ein aminoheterocyclisches Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann nach einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das bekanntlich für die Herstellung strukturverwandter Verbindungen geeignet ist. Derartige Verfahrensweisen werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele illustriert, wobei G1, G2, m, R1, R2, L1, T1, R3, X1, Ar, X2 und Q eine der oben definierten Bedeutungen haben, sofern nicht anders vermerkt, mit der Maßgabe, daß eine gegebenenfalls in R1, L1, R2, R3, Ar oder Q vorhandene Amino-, Alkylamino-, Hydroxy- oder Carboxgruppe gegebenenfalls durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird, die gewünschtenfalls mit herkömmlichen Mitteln wieder abgespalten werden kann.
  • Die benötigten Edukte sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich.
    • (a) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen T1 für N steht und X1 für CO steht, kann man, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, ein Amin der Formel II
      Figure 00290001
      mit einer Säure der Formel III HO2C-Ar-X2-Q IIIoder einem reaktiven Derivat davon umsetzen.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure der Formel III ist beispielsweise ein Acylhalogenid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid, zum Beispiel Thionylchlorid, gebildetes Acylchlorid; ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureisobutylester oder mit einem aktivierten Keton wie 1,1'-Carbonyldiimidazol gebildetes Anhydrid; ein aktiver Ester, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Phenol wie Pentafluorphenol, einem Ester wie Trifluoressigsäurepentafluorphenylester oder einem Alkohol wie N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid gebildeter Ester; ein Acylazid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Azid wie Diphenylphosphorylazid gebildetes Azid; ein Acylcyanid, beispielsweise ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Cyanid wie Diethylphosphorylcyanid gebildetes Cyanid; oder das Produkt der Umsetzung der Säure mit einem Carbodiimid wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -alkoholat, -hydroxid oder -hydrid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethanolat, Kaliumbutanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einer metallorganischen Base wie einer Alkyllithiumverbindung, beispielsweise n-Butyllithium, oder einer Dialkylaminolithiumverbindung, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, oder beispielsweise einer organischen Aminbase wie beispielsweise Pyridin, 2,6- Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en durchgeführt. Die Umsetzung wird weiterhin vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid oder Aceton, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –78° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder nahe Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen T1 für N steht und X1 für eine Gruppe der Formel COC(R4)2 steht, kann man analog vorgehen.
  • Eine für eine Amino- oder Alkylaminogruppe geeignete Schutzgruppe ist zum Beispiel eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie eine Acetylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe abspalten, indem man beispielsweise mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Lithium- oder Natriumhydroxid, hydrolysiert. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe abspalten, indem man beispielsweise mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure behandelt, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie z. B. eine Benzyloxycarbonylgruppe läßt sich beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle oder durch Behandeln mit einer Lewissäure wie zum Beispiel Bortris(trifluoracetat) entfernen. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin abspalten läßt.
  • Eine für eine Hydroxygruppe geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie eine Acetylgruppe, eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoylgruppe oder eine Aroylgruppe abspalten, indem man beispielsweise mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Lithium- oder Natriumhydroxid, hydrolysiert. Eine Arylmethylgruppe wie eine Benzylgruppe läßt sich alternativ dazu beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle entfernen.
  • Eine für eine Carboxygruppe geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, die beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die sich beispielsweise durch Behandeln mit einer Säure, zum Beispiel einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, entfernen läßt, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle abgespalten werden kann.
    • (b) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen T1 für CH steht und X1 für O oder C(R4)2O steht, kann man, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, eine Verbindung der Formel IV
      Figure 00330001
      in welcher n für 0 oder 1 steht und Z für eine Abgangsgruppe steht, mit einer phenolischen Verbindung der Formel V HO-Ar-X2-Q Vumsetzen.
  • Ein geeigneter Wert für die Abgangsgruppe Z ist beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, zum Beispiel eine Fluor-, Chlor-, Brom-, Mesyloxy- oder 4-Tolylsulfonyloxygruppe.
  • Ein geeignetes Reagenz für die Kupplungsreaktion für den Fall, daß Z für eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe steht, ist beispielsweise eine geeignete Base, zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -hydroxid oder -hydrid, beispielsweise Natriumcarbonat, -hydroxid oder -hydrid, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –10° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder nahe Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Ein geeignetes Reagenz für die Kupplungsreaktion des Alkohols der Formel IV, in dem Z für eine Hydroxylgruppe steht, ist beispielsweise das Reagenz, das erhalten wird, wenn man den Alkohol mit einem Azodicarbonsäuredi-(1-4C)-alkylester in Gegenwart eines Triarylphosphins oder eines Tri-(1-4C)-alkylphosphins, beispielsweise mit Azodicarbonsäurediethylester in Gegenwart von Triphenylphosphin oder Tributylphosphin, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10° bis 80°C, zweckmäßigerweise bei oder nahe Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen T1 für CH steht und X1 für eine Gruppe der Formel S oder C(R4)2S steht, kann man analog vorgehen.
    • (c) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen T1 für N steht und X1 für CH(R4) steht, kann man eine Ketoverbindung der Formel VI R4-CO-Ar-X2-Q VImit einem Amin der Formel VII
      Figure 00340001
      reduktiv aminieren.
  • Es kommen alle Reduktionsmittel in Betracht, die im Stand der Technik als eine reduktive Aminierungsreaktion fördernd bekannt sind. Ein geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise ein Hydrid-Reduktionsmittel, zum Beispiel ein Alkalimetall aluminiumhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder vorzugsweise ein Alkalimetallborhydrid wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriethylborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran und Diethylether für stärkere Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und beispielsweise Methylenchlorid oder einem protischen Lösungsmittel wie Methanol und Ethanol für weniger starke Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid durchgeführt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10° bis 80°C, zweckmäßigerweise bei oder nahe Umgebungstemperatur, durchgeführt.
    • (d) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel N(R7)SO2 steht, kann man, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, ein Amin der Formel VIII
      Figure 00350001
      mit einer Verbindung der Formel IX Z-SO2-Q IXin welcher Z für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht, umsetzen.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0° bis 150°C, zweckmäßiger weise bei oder nahe Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel oder N(R7)CO steht, kann man analog vorgehen.
    • (e) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel N(R7)SO2 steht, kann man, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, ein Sulfonsäureamid der Formel X
      Figure 00360001
      mit einer Verbindung der Formel XI R7-Z XI,in welcher Z für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht, umsetzen.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder nahe Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel oder N(R7)CO steht, kann man analog vorgehen.
    • (f) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel SO2N(R7) steht, kann man, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, eine Verbindung der Formel XII
      Figure 00370001
      in welcher Z für eine wie oben definierte Abgangsgruppe steht, mit einem Amin der Formel XIII (R7)NH-Q XIIIumsetzen.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder nahe Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel oder N(R7)CO steht, kann man analog vorgehen.
    • (g) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen T1 für CH steht und X1 für eine Gruppe der Formel OC(R4)2 steht, kann man, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels gemäß obiger Definition, einen Alkohol der Formel XIV
      Figure 00370002
      mit einer Verbindung der Formel XV Z-C(R4)2-Ar-X2-Q XV,in der Z für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht, umsetzt.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder nahe Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen T1 für CH steht und X1 für eine Gruppe der Formel SC(R4)2 steht, kann man analog vorgehen.
    • (h) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel C(R6)2S steht, kann man, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, eine Verbindung der Formel XVI
      Figure 00380001
      in der Z für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht, mit einem Thiol der Formel XVII HS-Q XVIIumsetzen.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder nahe Umgebungstemperatur, durchgeführt.
    • (i) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen L1, R2, R3, Ar oder Q eine Carboxygruppe oder eine carboxyhaltige Gruppe trägt, kann man eine Verbindung der Formel I, in der L1, R2, R3, Ar oder Q eine (1-4C)-Alkoxycarbonylgruppe trägt, hydrolisieren.
  • Die Hydrolysereaktion kann zweckmäßigerweise auf herkömmliche Art und Weise durchgeführt werden, beispielsweise unter saurer oder basischer Katalyse. Eine geeignete Säure für die saure Hydrolyse einer Estergruppe ist beispielsweise eine anorganische Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Eine geeignete Base für die basische Hydrolyse einer Estergruppe ist beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, und bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 120°C, zweckmäßigerweise im Bereich von 15° bis 60°C, durchgeführt.
    • (j) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen L1, R2, R3, Ar oder Q eine Carbamoyl-, N-Alkylcarbamoyl- oder N,N-Dialkylcarbamoylgruppe trägt, kann man eine Verbindung der Formel I, in der L1, R2, R3, Ar oder Q eine Carboxygruppe trägt, oder ein wie oben definiertes reaktives Derivat davon mit Ammoniak, einem geeigneten Alkylamin, Dialkylamin bzw. einer geeigneten Aminoverbindung umsetzen.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0° bis 120°C, zweckmäßigerweise im Bereich von 15° bis 60°C, durchgeführt.
  • Ganz analog kann man Verbindungen der Formel I mit Estergruppen durch Versterung der entsprechenden Carboxyverbindung herstellen.
    • (k) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X1 für eine Gruppe der Formel SO, SO2, C(R4)2SO, C(R4)2SO2, SOC(R4)2 oder SO2C(R4)2 steht, wobei Ar eine (1-4C)-Alkylsulfinyl-, (1-4C)-Alkylsulfonyl-, 1-Oxothiamorpholino- oder 1,1-Dioxothiamorpholinogruppe oder einen Substituenten, der eine (1-4C)-Alkylsulfinyl-, (1-4C)-Alkylsulfonyl-, 1-Oxothiamorpholino- oder 1,1-Dioxothiamorpholionogruppe enthält, trägt, wobei X2 für eine Gruppe der Formel SO, SO2, C(R6)2SO oder C(R6)2SO2 steht, oder wobei Q eine (1-4C)-Alkylsulfinyl-, (1-4C)-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfinyl- oder Heteroarylsulfonylgruppe trägt, kann man die entsprechende, eine Thiogruppe enthaltende Verbindung der Formel I oxidieren.
  • Ein geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise jedes im Stand der Technik für die Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekannte Mittel, zum Beispiel Wasserstoffperoxid, eine Persäure (wie 3-Chlorperoxybenzoesäure oder Peroxyessigsäure), ein Alkalimetallperoxysulfat (wie Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxidation wird im allgemeinen unter möglichst milden Bedingungen und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge an Oxidationsmittel durchgeführt, um das Risiko einer Weiteroxidation und einer Schädigung anderer funktioneller Gruppen zu reduzieren. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert.-Butylmethylether und beispielsweise bei oder nahe Umgebungstemperatur, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 35°C, durchgeführt. Wird eine Verbindung mit einer Sulfinylgruppe benötigt, so kann man auch ein milderes Oxidationsmittel verwenden, beispielsweise Natrium- oder Kaliummetaperiodat, zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol. Es versteht sich, daß für den Fall, daß eine eine Sulfonylgruppe enthaltende Verbindung der Formel I benötigt wird, diese sowohl durch Oxidation der entsprechenden Sulfinylverbindung als auch der entsprechenden Thioverbindung erhältlich ist.
    • (l) Man kann ein aktiviertes Derivat einer Verbindung der Formel XVIII:
      Figure 00410001
      in der L für eine wie oben definierte Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel XIX: NH(R2)-L1-T1(R3)X1-Ar-Q XIXumsetzen.
  • L steht in der Regel für Halogen, beispielsweise Fluor oder Chlor, und die Umsetzung wird in einem weitgehend inerten Lösungsmittel gemäß obiger Definition bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur und in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise eines organischen Amins wie Triethylamin, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel II–XIX einschließlich sind nützliche Zwischenprodukte bei den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen und Verbindungsklassen mit den generischen Formeln II–XIX einschließlich bereit.
  • Die Verbindungen der Formel II–XIX können nach einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das bekanntlich für die Herstellung strukturverwandter Verbindungen geeignet ist, beispielsweise, sofern zutreffend, in Anlehnung an die oben beschriebenen Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Insbesondere sei auf die Methoden gemäß den nachstehend beschriebenen Beispielen verwiesen.
  • Zwischenprodukte von besonderem Interesse sind u. a. diejenigen der Formel XX und XXI:
    Figure 00420001
    HOOC-Ar-X2-Q XXIund aktivierte Derivate davon, wobei G1, G2, R1, m, R2, L1, T1, R3, X1, Ar, X2 und Q die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.
  • Wird ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I benötigt, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure bzw. Base nach einer herkömmlichen Verfahrensweise erhältlich.
  • Wird eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I benötigt, so ist diese beispielsweise erhältlich, indem man eine der oben erwähnten Verfahrensweisen mit einem optisch aktiven Edukt durchführt oder indem man eine racemische Form der Verbindung nach einer herkömmlichen Verfahrensweise einer Trennung unterwirft.
  • Wie oben angegeben, sind die Verbindungen der Formel I Inhibitoren des Enzyms Faktor Xa. Die Auswirkungen dieser Inhibierung können anhand eines oder mehrerer der im folgenden aufgeführten Standardmethoden demonstriert werden:
  • a) Messung der Faktor-Xa-Inhibierung
  • Es wurde ein auf der Methode von Kettner et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289–18297, basierendes in-vitro-Assaysystem durchgeführt, bei dem verschiedene Konzentrationen einer Testverbindung in DMSO gelöst und einem Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 und 0,5% Polyethylenglykol (PEG 6000) verdünnt und bei 37°C 15 Minuten lang mit humanem Faktor Xa (0,001 Einheiten/ml, 0,3 ml) inkubiert wurden. Das chromogene Substrat S-2765 (KabiVitrum AB, 20 μM) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei 37°C 20 Minuten lang inkubiert, wobei die Extinktion bei 405 nm gemessen wurde. Die maximale Reaktionsgeschwindigkeit (Vmax) wurde bestimmt und mit einer Kontrollprobe ohne Testverbindung verglichen. Die Hemmwirkung wurde als IC50-Wert ausgedrückt.
  • b) Messung der Thrombininhibierung
  • Es wurde analog Methode a) verfahren, jedoch unter Verwendung von humanem Thrombin (0,005 Einheiten/ml) und dem chromogenen Substrat S-2238 (KabiVitrum AB, 7 μM).
  • c) Messung der Antikoagulationswirkung
  • Ein in-vitro-Assay, bei dem Menschen, Ratten oder Kaninchen venöses Blut entnommen und direkt zu einer Natriumcitratlösung (3,2 g/100 ml, 9 Teile Blut pro 1 Teil Citratlösung) gegeben wurde. Das Blutplasma wurde durch Zentrifugieren (1000 g, 15 Minuten) gewonnen und bei 2–4°C aufbewahrt. Herkömmliche Prothrombinzeittests (PZ-Tests) wurden in Gegenwart verschiedener Konzentrationen einer Testverbindung durchgeführt, und es wurde die zur Verdoppelung der Gerinnungszeit erforderliche Konzentration an Testverbindung, die im folgenden als CT2 bezeichnet wird, bestimmt. Im PZ-Test wurden Testverbindung und Blutplasma 10 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Gewebethromboplastin mit Calcium (Sigma Limited, Poole, England) wurde zugesetzt, und die Fibrinbildung und die zur Bildung eines Koagulats erforderliche Zeit wurden bestimmt.
  • d) ex-vivo-Assay auf Antikoagulationswirkung
  • Die Testverbindung wurde intravenös oder oral an eine Gruppe von Alderley-Park-Wistar-Ratten. Anschließend wurden die Tiere zu verschiedenen Zeitpunkten betäubt, wonach Blut entnommen und PZ-Koagulationsassays analog den oben beschriebenen durchgeführt wurden. Außerdem wurde die Plasmakonzentration von Verbindungen durch Vergleich mit der Anti-Faktor-Xa-Wirkung von Standardverbindugen bestimmt.
  • e) in-vivo-Messung antithrombotischer Wirkung
  • Analog der von Vogel et al., Thromb. Research, 1989, 54, 399–410, beschriebenen Methode wurde eine Thrombusbildung induziert. Eine Gruppe von Alderley-Park-Wistar-Ratten wurde betäubt, wonach die Vena cava operativ freigelegt wurde. Die kollateralen Venen wurden ligiert, und um die Vena cava inferior wurden im Abstand von 0,7 cm zwei lose Nähte angebracht. Die Testverbindung wurde intravenös oder oral verabreicht. Dann wurde zu geeigneten Zeitpunkten Gewebethromboplastin (30 μl/kg) über die V. jugularis verabreicht, und 10 Sekunden später wurden die beiden Nähte festgezogen, wodurch im ligierten Teil der V. cava Stasis induziert wurde. Nach 10 Minuten wurde das ligierte Gewebe herauspräpariert und der darin enthaltene Thrombus isoliert, abgetupft und gewogen.
  • f) in-vivo-Messung antithrombotischer Wirkung
  • In Anlehnung an die Methode von Smith JR et al., Br. J. Pharmacol. 1982, 77: 29–38, wurden nüchterne männliche Alderley-Park-Ratten (360–410 g) zu verschiedenen Zeitpunkten oral (5 ml/kg) oder subkutan (ml/kg) vordosiert und anschließend mit Intraval (120 mg/kg i. p.) betäubt. Die linke V. jugularis und die rechte A. carotis werden freipräpariert und mit 12 cm langen Polypropylenkathetern kanüliert. Durch Verbinden der beiden Katheter mit einem 6 cm langen Stück Schlauch (Innendurchmesser 0,3 cm), der ein 5 cm langes Stück tarierte Baumwolle enthält, wird ein arteriovenöser Shunt vervollständigt. Alle Schläuche wurden vor dem Aufbau des Kreislaufs mit Kochsalzlösung gefüllt. Nach Entfernung der Klemmen von den Kathetern wird 20 Minuten lang Blut durch den Polypropylenschlauch strömen gelassen. Während dieses Zeitraums wird die Wirkung der Testverbindung auf die Blutungszeit beurteilt. Dann wird der Shunt geschlossen und der Thrombus, der sich auf dem Baumwollfaden entwickelt hat, entfernt, trockengetupft und gewogen. An diesem Punkt werden auch durch Herzpunktion Blutproben in 3,2% Trinatriumcitrat entnommen, wonach durch Zentrifugieren (5 min 20.000 g) Plasma hergestellt und für spätere Bestimmungen der Prothrombinzeit und des Arzneistoffgehalts eingefroren wird.
  • Die Plasmakonzentration der Verbindung wird aus der Standardkurve extrapoliert und in Anti-Faktor-Xa-Einheiten ausgedrückt. Das Thrombusgewicht wird nach Dosierung von Vehikel oder Testverbindung gemessen. Die Daten werden als % Inhibierung der Thrombusbildung in Gegenwart von Verbindung im Vergleich zum Thrombusgewicht einer Gruppe von Kontrolltieren angegeben.
  • Wenngleich die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wie erwartet mit strukturellen Veränderungen variiert, besitzen die Verbindungen der Formel I im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen bzw. Dosen in mindestens einem der obigen Tests a) bis c) Wirkung:
    Test a): IC50 (Faktor Xa) im Bereich von beispielsweise 0,001–25 μM;
    Test b): IC50 (Thrombin) beispielsweise größer 40 μM;
    Test c): CT2 (PT) im Bereich von beispielsweise 0,1–50 μM.
  • Beispielsweise hat die nachstehend beschriebene Verbindung gemäß Beispiel 1 in Test a) einen IC50-Wert von 0,013 μM gegen Faktor Xa, in Test b) einen IC50-Wert von mehr als 40 μM gegen Thrombin und in Test c) einen CT2-Wert (PZ) von 5 μM.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein aminoheterocyclisches Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; in einer für die topische Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel oder wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; in einer für die nasale Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; in einer für die vaginale oder rektale Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Zäpfchen; in einer für die Verabreichung durch Inhalation geeigneten Form, beispielsweise als feinteiliges Pulver wie z. B. ein Trockenpulver, eine mikrokristalline Form oder ein flüssiges Aerosol; in einer für die sublinguale oder bukkale Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel; oder in einer für die parenterale Verwendung geeigneten Form (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravasaler Anwendung oder Infusion), beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, vorliegen. Im allgemeinen lassen sich die obengenannten Zusammensetzungen auf herkömmliche Art und Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe herstellen.
  • Die Menge an Wirkstoff (bei dem es sich um ein aminoheterocyclisches Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt), die man mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Einzeldosisform vereinigt, hängt notwendigerweise vom behandelten Wirt und dem gewählten Verabreichungsweg ab. So enthält beispielsweise eine zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmte Form im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff in Abmischung mit einer entsprechenden und zweckmäßigen Menge an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gewichtsprozent der gesamten Zusammensetzung variieren können. Dosiseinheitsformen enthalten im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg Wirkstoff.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung eines aminoheterocyclischen Derivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen bzw. tierischen Körpers bereitgestellt.
  • Die Erfindung schließt weiterhin die Verwendung eines solchen Wirkstoffs bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der:
    • (i) Hervorrufung einer Faktor-Xa-hemmenden Wirkung;
    • (ii) Hervorrufung einer gerinnungshemmenden Wirkung;
    • (iii) Hervorrufung einer antithrombotischen Wirkung;
    • (iv) Behandlung einer durch Faktor Xa vermittelten Krankheit bzw. eines durch Faktor Xa vermittelten medizinischen Zustands;
    • (v) Behandlung einer durch Thrombose vermittelten Krankheit bzw. eines durch Thrombose vermittelten medizinischen Zustands;
    • (vi) Behandlung von Gerinnungsstörungen; und/oder
    • (vii) Behandlung von Thrombose oder Embolie mit einer durch Faktor Xa vermittelten Gerinnung
    ein.
  • Die Erfindung schließt weiterhin ein Verfahren zum Hervorrufen einer wie oben definierten Wirkung bzw. zur Behandlung einer wie oben definierten Krankheit bzw. Erkrankung ein, bei dem man einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge eines wie oben definierten Wirkstoffs verabreicht.
  • Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke variiert natürlich gemäß gut bekannten medizinischen Prinzipien mit der Art und Schwere des medizinischen Zustands, dem Alter und Geschlecht des behandelten Tiers bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg. Wie oben erwähnt, eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Verwendung bei der Behandlung bzw. Prävention verschiedener medizinischer Erkrankungen, für die eine Antikoagulationstherapie angezeigt ist. Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel I für einen derartigen Zweck wird die Verbindung im allgemeinen so verabreicht, daß die gegebenenfalls in Teildosen verabreichte Tagesdosis beispielsweise im Bereich von 0,5 bis 500 mg/kg Körpergewicht liegt. Bei parenteraler Verabreichung werden im allgemeinen niedrigere Dosen gegeben. So wird beispielsweise für die intravenöse Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht verwendet. Für bevorzugte und besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen werden im allgemeinen niedrigere Dosen verwendet, zum Beispiel eine Tagesdosis im Bereich von beispielsweise 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Wenngleich die Verbindungen der Formel I hauptsächlich als therapeutische oder prophylaktische Mittel zur Verwendung in Warmblütern einschließlich des Menschen von Nutzen sind, können sie sich auch überall dort als nützlich erweisen, wo die Hervorrufung einer gerinnungshemmenden Wirkung gefordert ist, beispielsweise bei der ex-vivo-Lagerung von Vollblut oder bei der Entwicklung biologischer Tests für Verbindungen mit gerinnungshemmenden Eigenschaften.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Einzeltherapie oder in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln wie einem thrombolytischen Mittel, beispielsweise einem Gewebeplasminogenaktivator oder Derivaten davon oder Streptokinase, verabreicht werden. Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise mit einem bekannten Thrombozytenaggregationshemmer (zum Beispiel Aspirin, einem Thromboxanantagonisten oder einem Thromboxansynthasehemmer), einem bekannten hypolipidämischen Mittel oder einem bekannten blutdrucksenkenden Mittel zu verabreichen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen durchgeführt wurden;
    • (ii) bei Umgebungstemperatur, d. h. im Bereich von 18–25°C, und unter Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Argon, gearbeitet wurde;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) im allgemeinen an Merck Kieselgel (Art. 9385) bzw. Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) reversed-phase Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, durchgeführt wurden; alternativ dazu wurde Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer präparativen Dynamax-C-18-60Å-reversed-phase-Säule durchgeführt;
    • (iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Endprodukte der Formel I zufriedenstellende Mikroanalysen aufweisen und ihre Strukturen durch kernmagnetische Resonanz (NMR) bei 200, 250 oder 300 MHz und massenspektrometrische Techniken bestätigt wurden; sofern nicht anders vermerkt, wurden zur Bestimmung der NMR-Spektraldaten CD3SOCD3-Lösungen der Endprodukte der Formel I verwendet; die chemischen Verschiebungen wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: s: Singulett; d: Dublett; t: Triplett; q: Quartett; m: Multiplett;
    • (vi) die Zwischenprodukte im allgemeinen nicht vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit durch Analyse mittels Dünnschichtchromatographie, Infrarot-(IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (vii) Schmelzpunkte mit einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät SP 62 von Mettler oder einer Ölbadapparatur bestimmt wurden; Schmelzpunkte für die Endprodukte der Formel I im allgemeinen nach Kristallisation aus einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, alleine oder im Gemisch, bestimmt wurden; und
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
      DMF N,N-Dimethylformamid
      THF Tetrahydrofuran
      DMSO Dimethylsulfoxid
      EDAC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
      BOC tert.-Butoxycarbonyl
  • Beispiel 1
  • Eine auf 0°C abgekühlte, gerührte Lösung von 4-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)benzoesäure (0,29 g) in DMF (10 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,15 g) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten bei 0°C gerührt wurde. Nach Zugabe von N-(4-Pyridyl)piperazin (0,164 g) wurde das Kühlbad weggenommen und die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert, was 1-[4-(6-Chlornaphth-2-yl-sulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin (0,085 g) ergab; Fp. 267–269°C;
    NMR-Spektrum 3,25–3,5 (m, 6H), 3,6–3,9 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,05–8,25 (m, 6H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 492 (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 63,1; H, 4,7; N, 8,2;
    Berechnet für C26H22ClN3O3S·2H2O: C, 63,5; H, 4,5; N, 8,5%.
  • Die als Edukt verwendete 4-(6-Chlornaphth-2-yl-sulfonyl)benzoesäure wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine auf 0°C abgekühlte, gerührte Mischung aus 6-Amino-2-naphthalinsulfonsäure (8,8 g), verdünnter wäßriger Salzsäure (2,8% Gewicht/Volumen, 20 ml) und Wasser (15 ml) wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden mit einer Lösung von Natriumnitrit (2,7 g) in Wasser (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf eine gerührte Suspension von Kupfer(I)-chlorid (3,96 g) in verdünnter wäßriger Salzsäure (2,8%ig, 20 ml) gegossen. Durch Eindampfen der Mischung wurde 6-Chlor-2-naphthalinsulfonsäure erhalten, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Die Substanz wurde in DMF (40 ml) gelöst und auf 5°C abgekühlt. Nach Zutropfen von Thionylchlorid (8,6 ml) wurde die Mischung 3 Stunden bei 5°C gerührt. Dann wurde die Mischung auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Hexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 20 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-Chlornaphth-2-ylsulfonylchlorid (2,49 g) erhalten;
    NMR-Spektrum 7,45 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,2 (s, 1H).
  • 6-Chlornaphth-2-ylsulfonylchlorid (2,61 g) wurde in einem Guß zu einer auf 70°C erhitzten, gerührten Mischung aus Natriumsulfitheptahydrat (4,71 g), Natriumhydrogencarbonat (1,64 g) und Wasser (25 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden auf diese Temperatur erhitzt und dann langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde isoliert, was Natrium-6-chlornaphth-2-ylsulfinat (2,4 g) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus einer Portion (0,5 g) der so erhaltenen Substanz, 4-Fluorbenzaldehyd (0,25 g) und DMSO (10 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach Zugabe einer zweiten Portion (0,5 g) des Natrium-6-chlornaphth-2-ylsulfinats wurde die Mischung weitere 10 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Das organische Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Hexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 1 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)benzaldehyd (0,25 g) erhalten;
    NMR-Spektrum 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1–8,3 (m, 7H), 8,8 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).
  • Nach Wiederholung der obigen Schritte wurde eine auf 60°C erhitzte, gerührte Mischung aus 4-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)benzaldehyd (0,58 g), Cetyltrimethylammoniumbromid (0,056 g) und Wasser (25 ml) in kleinen Portionen mit Kaliumpermanganat (0,4 g) versetzt. Die Mischung wurde noch 2 Stunden auf 60°C erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und durch Zugabe von 2 M wäßriger Salzsäure angesäuert. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wurde die Mischung über eine Schicht Diatomeenderde filtriert. Der Feststoff wurde nacheinander mit Methylenchlorid und Essigsäureethylester gründlich gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung zunehmend polarer werdender Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-benzoesäure (0,376 g) erhalten;
    NMR-Spektrum 7,7 (m, 1H); 7,95 (m, 1H); 8,1–8,2 (m, 6H); 8,6 (s, 1H).
  • Beispiel 2
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde N-(4-Pyridiyl)piperazin mit 4-(2-Naphthylsulfonyl)benzoesäure in einer Ausbeute von 32% zu 1-[4-(2-Naphthylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin umgesetzt;
    NMR-Spektrum 3,25–3,5 (m, 6H), 3,6–3,9 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,05–8,25 (m, 8H), 8,77 (d, 1H);
    Massenspektrum m/z 457 (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 63,5; H, 5,5; N, 8,6;
    Berechnet für C26H23N3O3S·2H2O: C, 63,5; H, 5,5; N, 8,6%.
  • Die als Edukt verwendete 4-(2-Naphthylsulfonyl)benzoesäure wurde in Analogie zu den im vierten und fünften Absatz des die Herstellung von Edukten betreffenden Teils von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweisen aus 4-Fluorbenzaldehyd und Natrium-2-naphthylsulfinat hergestellt. So wurde 4-(2-Naphthylsulfonyl)benzoesäure in einer Ausbeute von 28% erhalten;
    NMR-Spektrum 7,7 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1–8,2 (m, 8H), 8,7 (d, 1H).
  • Beispiel 3
  • Eine Mischung aus N-(4-Pyridyl)piperazin (0,121 g), 4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzaldehyd (0,278 g) und Methylenchlorid (10 ml) wurde mit Eisessig (0,178 g) versetzt und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,236 g) wurde die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser (50 ml) versetzt und durch Zugabe von 2 M wäßriger Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Mischung wurde mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von 2 M Natronlauge basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung zunehmend polarer werdender Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzyl]-4-(4-pyridyl)piperazin (0,127 g) in Form einer gummiartigen Substanz erhalten;
    NMR-Spektrum 3,2–3,4 (m, 8H), 3,6 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,1–8,2 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,75 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 522 (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 58,6, H, 4,5; N, 7,8;
    Berechnet für C26H24BrN3O2S·0,15CH2Cl2: C, 58,7; H, 4,6; N, 7,9%.
  • Das als Edukt verwendete 4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzaldehyd wurde folgendermaßen erhalten:
  • Aus 6-Amino-2-naphthalinsulfonsäure wurde in Analogie zu der in den ersten beiden Absätzen des die Herstellung von Edukten betreffenden Teils von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, aber unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure und Kupfer(I)-bromid anstelle von Salzsäure und Kupfer(I)-chlorid 6-Bromnaphth-2-ylsulfonylchlorid in einer Ausbeute von 22% erhalten. Die Substanz lieferte die folgenden NMR-Signale: 7,65 (m, 1H), 7,75–8,0 (m, 3H), 8,15–8,2 (m, 2H).
  • Eine auf 70°C erhitzte, gerührte Mischung aus Natriumsulfitheptahydrat (14,46 g), Natriumhydrogencarbonat (5,08 g) und Wasser (100 ml) wurde über einen Zeitraum von 3 Stunden in kleinen Portionen mit 6-Bromnaphth-2-ylsulfonylchlorid (9,4 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde isoliert, was Natrium-6-bromnaphth-2-ylsulfinat (8,07 g) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus einer Portion (1,47 g) der so erhaltenen Substanz, 4-Fluorbenzaldehyd (0,72 g) und DMSO (20 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden auf 110°C und 12 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Das organische Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung zunehmend polarer werdender Mischungen aus Hexan und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzaldehyd (0,28 g) erhalten;
    NMR-Spektrum 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1–8,2 (m, 6H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • Eine gerührte Lösung von 4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4- yloxy]anilin (0,269 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 4'-Brom-4-biphenylylsulfonylchlorid (0,33 g) in Methylenchlorid (5 ml) versetzt. Der ausgefallenen Feststoff wurde abfiltriert und unter Methanol (5 ml) trituriert. So wurde 4'-Brom-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäureamid-Hydrochloridsalz (0,508 g), Fp. 302–304°C, erhalten;
    NMR-Spektrum 1,66 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,67 (s, 4H), 7,76 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 10,05 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 564/566 (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 54,6; H, 4,7; N, 6,9; S, 5,2;
    Berechnet für C28H26BrN3O3S·1HCl·1H2O: C, 54,3; H, 4,7; N, 6,8; S, 5,2%.
  • Das als Edukt verwendete 4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin wurde folgendermaßen erhalten:
  • Eine auf 10°C abgekühlte, gerührte Lösung von 4-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)phenol (J. Med. Chem., 1995, 38, 3983; 11,08 g) in THF (300 ml) wurde nacheinander mit 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (20,03 g), Tributylphosphin (16,06 g) und 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ol (Chemical Abstracts, Band 113, Abstract 231211n; europäische Patentanmeldung 0 359 389; 9,43 g) versetzt. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester und danach zunehmend polarer werdenden Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde N-{4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}carbamidsäure-tert.-butylester (7,38 g), Fp. 192–195°C, erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung einer Portion (4,22 g) der so erhaltenen Substanz in Methylenchlorid (400 ml) wurde mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (50 ml) behandelt. Die Mischung wurde 64 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann eingedampft, wonach der Rückstand unter einer Mischung aus Diethylether und Methanol kristallisiert wurde, was das Hydrochloridsalz des benötigten Edukts (2,85 g), Fp. 289–291°C, ergab. Eine Portion (1,5 g) der Substanz wurde in Wasser (10 ml) gelöst und mit 2 M Natronlauge versetzt, bis die Ausfällung vollständig war. So wurde 4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin (1,03 g), Fp. 214–215°C, erhalten;
    NMR-Spektrum 1,57 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 6,47 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 8,13 (d, 2H).
  • Das als Edukt verwendete 4'-Brom-4-biphenylylsulfonylchlorid wurde folgendermaßen erhalten:
  • Eine gerührte Lösung von 4-Brombiphenyl (23,3 g) in Chloroform (200 ml) wurde tropfenweise mit Chlorsulfonsäure (8,3 ml) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der Niederschlag wurde isoliert und mit Chloroform gewaschen. So wurde 4'-Brom-4-biphenylylsulfonsäure (30,3 g) erhalten.
  • Eine auf 5°C abgekühlte, gerührte Lösung von 4'-Brom-4-biphenylylsulfonsäure (30,3 g) in DMF (120 ml) wurde tropfenweise mit Thionylchlorid (21,2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in eine Mischung aus Eis und Wasser (1 L) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, in Diethylether gelöst, getrocknet (MgSO4) und durch Abdampfen des Lösungsmittels wieder isoliert. So wurde 4'-Brom-4-biphenylylsulfonylchlorid (24,1 g) [nach Umkristallisieren des Rückstands aus einer Mischung aus Isohexan und Toluol im Verhältnis 1 : 1], Fp. 125–127°C, erhalten.
  • Beispiel 5
  • In Analogie zu Beispiel 4 wurde 4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin mit (E)-4-Chlorstyrylsulfonylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an einer präparativen C-18-60Å-reversed-phase-HPLC-Säule unter Verwendung von 0,1% Trifluoressigsäure in wäßrigem Acetonitril und einem Gradienten von 30 bis 70% Acetonitril als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Chlor-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-(E)-styrylsulfonsäureamid-Trifluoracetatsalz in Form einer gummiartigen Substanz in einer Ausbeute von 10% erhalten;
    NMR-Spektrum 1,64 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,82–7,42 (m, 8H), 7,46 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 9,75 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 470/472 (M + H).
  • Das als Edukt verwendete (E)-4-Chlorstyrylsulfonylchlorid wurde folgendermaßen erhalten:
  • Sulfurylchlorid (1,37 ml) wurde zu gerührtem und auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 5°C abgekühltem DMF (1,55 ml) getropft. Dann wurde die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4-Chlorstyrol (1,2 ml) wurde die Mischung unter Rühren 3,5 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf eine Mischung (25 ml) aus Eis und Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde (E)-4-Chlor-β-styrylsulfonylchlorid (1,8 g) erhalten;
    NMR-Spektrum 6,95 (s, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (d, 2H).
  • Beispiel 6
  • Eine Mischung aus 4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin (0,1 g), Triethylamin (0,168 g) und Methylen chlorid (5 ml) wurde mit 6-Bromnaphth-2-ylsulfonylchlorid (0,1 g) versetzt und 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde auf einer präparativen C-18-60Å-reversed-phase-HPLC-Säule unter Verwendung von 0,1% Trifluoressigsäure in wäßrigem Acetonitril und einem Gradienten von 60 bis 95% Acetonitril als Elutionsmittel gereinigt. So wurden nacheinander erhalten:
    6-Brom-N-{4-[1-(4-Pyridiyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid-Trifluoracetatsalz in Form einer gummiartigen Substanz (0,026 g);
    NMR-Spektrum 1,64 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,75 (q, 1H), 7,80 (q, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,33 (d, 2H), 10,07 (s, 1H), 13,27 (breites s, 1H);
    Massenspektrum m/z 538/540 (M + H);
    und 6-Brom-N-{4-[1-(4-pyridiyl)piperidin-4-yloxy]-phenyl}-N-(6-bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-naphthalinsulfonsäureamid-Trifluoracetatsalz in Form eines wachsartigen Feststoffs (0,031 g), Fp. 130–135°C;
    NMR-Spektrum 1,67 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 6,99 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 7,86 (m, 4H), 8,06–8,27 (m, 6H), 8,45 (d, 4H);
    Massenspektrum m/z 808 (M + H).
  • Beispiel 7
  • In Analogie zu Beispiel 4 wurde 4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin mit 4-Toluolsulfonylchlorid in 54% Ausbeute zu N-{4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-xyloxy]phenyl}-4-toluolsulfonsäureamid-Hydrochloridsalz, Fp. 270–272°C, umgesetzt;
    NMR–Spektrum 1,63 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 9,88 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 424 (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 57,7; H, 5,5; N, 8,7;
    Berechnet für C23H25N3O3S·1HCl·1H2O: C, 57,8; H, 5,9; N, 8,8%.
  • Beispiel 8
  • In Analogie zu Beispiel 6 wurde N-{4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-4-toluolsulfonsäureamid-Hydrochloridsalz mit 4-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt. Das rohe Reaktionsprodukt wurde unter Wasser triuriert. So wurde N-{4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-N-(4-tolylsulfonyl)-4-toluolsulfonsäureamid in einer Ausbeute von 85% erhalten, Fp. 196–198°C;
    NMR-Spektrum 1,65 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,46 (s, 6H), 3,20 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 6,84 (m, 4H), 7,02 (d, 2H), 7,48 (d, 4H), 7,68 (d, 4H), 8,16 (d, 2H);
    Massnspektrum m/z 578 (M + H).
  • Beispiel 9
  • Eine gerührte Mischung von 4'-Brom-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäuramid-Hydrochloridsalz (0,309 g), THF (10 ml) und DMF (1 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,06 g) versetzt und 45 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Methyliodid (0,142 g) wurde noch 16 Stunden gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Wasser trituriert, wonach der erhaltene Feststoff mittels Säulenchromatographie unter Verwendung zunehmend polarer werdender Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt wurde. So wurde 4'-Brom-N-methyl-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäuramid in Form eines Schaums (0,045 g) erhalten;
    NMR-Spektrum (CDCl3) 2,00 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,61 (m, 6H), 8,25 (d, 2H);
    Massenspektrum m/z 578/580 (M + H).
  • Beispiel 10
  • In Analogie zu Beispiel 4 wurde N-Methyl-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin mit (E)-4-Chlorstyrylsulfonylchlorid umgesetzt. Die gelbe Reaktionsflüssigkeit wurde von einer braunen gummiartigen Substanz (welche verworfen wurde) abdekantiert und eingedampft. Der erhaltene Schaum wurde mittels Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (ICN Aluminiumoxid N, Qualität 3) unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Chlor-N-methyl-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-(E)-styrylsulfonsäureamid in Form einer gummiartigen Substanz in einer Ausbeute von 34% erhalten;
    NMR-Spektrum 1,63 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,12 (d, 2H);
    Massenspektrum m/z 484/486 (M + H).
  • Das als Edukt verwendete N-Methyl-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Ameisensäuressigsäureanhydrid (1,5 g; vorher durch 2 Stunden Erhitzen von Essigsäureanhydrid und 98%iger Ameisensäure auf 60°C hergestellt) wurde auf 5°C abgekühlt und mit 4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin (1,0 g) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst, wonach die Mischung durch Zugabe von 2 M Natronlauge bis pH 10 basisch gestellt wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was N-{4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yl-oxy]phenyl}formamid in Form eines Schaums (0,72 g) ergab;
    NMR-Spektrum 1,63 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 9,96 (breites s, 1H);
    Massenspektrum m/z 298 (M + H).
  • Die so gebildete Substanz wurde in THF (5 ml) gelöst und zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,18 g) in THF (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe der kleinstmöglichen Menge gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung zerstört. Nach Zugabe von THF (50 ml) wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft, was N-Methyl-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-oxy]anilin in Form eines blaßgelben Feststoffs (0,62 g), Fp. 161–164°C; ergab;
    NMR-Spektrum (CDCl3) 1,82 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 8,25 (d, 2H);
    Massenspektrum m/z 284 (M + H).
  • Beispiel 11
  • In Analogie zu Beispiel 4 wurde 4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]anilin mit 4'-Brom-4-biphenylylsulfonylchlorid umgesetzt. Das rohe Reaktionsprodukt wurde mit Methylenchlorid gewaschen. So wurde 4'-Brom-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäureamid-Hydrochloridsalz in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 77% ergab, Fp. 293–295°C;
    NMR-Spektrum 1,30 (q, 2H), 1,87 (d, 2H), 2,21 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,22 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,67 (s, 4H), 7,77 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 10,0 (s, 1H), 13,3 (breites s, 1H);
    Massenspektrum m/z 578/580 (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 55,8; H, 4,9; N, 6,6;
    Berechnet für C29H28BrN3O3S·1HCl·1,5H2O: C, 55,8; H, 4,9; N, 6,7%.
  • Das als Edukt verwendete 4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]anilin wurde folgendermaßen erhalten:
  • In Analogie zu der im ersten Absatz des die Herstellung von Edukten betreffenden Teils von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethanol (Chemical Abstracts, Band 113, Abstract 231211n; europäische Patentanmeldung 0 359 389) mit 4-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)phenol umgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde in Analogie zu der im zweiten Absatz des die Herstellung von Edukten betreffenden Teils von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt. So wurde 4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]anilin in einer Ausbeute von 22% erhalten, Fp. 210–211°C.
  • Beispiel 12
  • In Analogie zu Beispiel 4 wurde 4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]anilin mit 6-Bromnaphth-2-yl-sulfonylchlorid umgesetzt. So wurde 6-Brom-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-2-napthalinsulfonsäureamid-Hydrochloridsalz in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 76% erhalten, Fp. 167–169°C;
    NMR-Spektrum 1,26 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 2,10 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,72 (d, 2H), 4,20 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,76 (m, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 8,31 (d, 2H), 10,05 (s, 1H);
    Massenspektrum 552/554 m/z (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 53,7; H, 4,9; N, 7,1;
    Berechnet für C27H26BrN3O3S·1HCl·1H2O: C, 53,3; H, 5,0; N, 6,9%.
  • Beispiel 13
  • In Analogie zu Beispiel 4 wurde 4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]anilin mit (E)-4-Chlorstyrylsulfonylchlorid umgesetzt. So wurde 4-Chlor-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-(E)-styrylsulfonsäureamid-Hydrochloridsalz in einer Ausbeute von 34% erhalten, Fp. 220–223°C;
    NMR-Spektrum 1,30 (m, 2H), 1,88 (d, 2H), 2,13 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,79 (d, 2H), 4,22 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,17 (d, 2H), 9,69 (s, 1H);
    Massenspektrum 484/486 m/z (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 54,7; H, 5,2; N, 7,7;
    Berechnet für C25H26ClN3O3S·1HCl·1,5H2O: C, 54,9; H, 5,5; N, 7,7%.
  • Beispiel 14
  • In Analogie zu Beispiel 6 wurde 4'-Brom-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäureamid-Hydrochloridsalz mit 4'-Brom-4-biphenylylsulfonylchlorid umgesetzt. So wurde 4'-Brom-N-(4'-brom-4-biphenylylsulfonyl)-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäureamid in einer Ausbeute von 91% erhalten, Fp. 136–140°C;
    NMR-Spektrum 1,31 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,88 (d, 2H), 3,98 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,99 (s, 4H), 7,73 (s, 8H), 7,89 (d, 4H), 7,99 (d, 4H), 8,12 (d, 2H);
    Massenspektrum m/z 874 (M + H).
  • Beispiel 15
  • In Analogie zu Beispiel 6 wurde 6-Brom-N-{4-[1-(4-pyridiyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid-Hydrochloridsalz mit 6-Bromnaphth-2-yl-sulfonylchlorid umgesetzt. So wurde 6-Brom-N-(6-bromnaphth-2-ylsulfonyl)-N-{4-[1-(4-pyridiyl)piperidin- 4-ylmethoxy]phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid in einer Ausbeute von 99% erhalten, Fp. 246–252°C;
    NMR-Spektrum 1,47 (m, 2H), 1,93 (d, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,91 (t, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,94 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,13 (s, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,43 (s, 2H);
    Massenspektrum m/z 822 (M + H).
  • Beispiel 16
  • In Analogie zu Beispiel 4, aber mit Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 71 Stunden, wurde 3-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin mit 6-Bromnaphth-2-ylsulfonylchlorid umgesetzt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. So wurde 6-Brom-N-{3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid-Hydrochloridsalz in einer Ausbeute von 77% erhalten, Fp. 298–300°C;
    NMR-Spektrum 1,63 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 6,70 (m, 3H), 7,18 (m, 3H), 7,77 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 13,47 (breites s, 1H);
    Massenspektrum m/z 538/540 (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 53,8; H, 4,5; N, 7,2;
    Berechnet für C26H24N3O3S·1HCl·0,25H2O: C, 53,9; H, 4,4; N, 7,25%.
  • Das als Edukt verwendete 3-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine auf 4°C abgekühlte, gerührte Mischung aus 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ol (3,39 g), 3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)phenol (Chemical Abstracts, Band 119, Abstract 139113; PCT-Patentanmeldung WO 9306085; 3,98 g), Triphenylphosphin (4,99 g) und THF (150 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten mit Azodicarbonsäurediethylester (3 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene Schaum wurde aus Diethylether kristallisiert, was N-{3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-oxy]phenyl}carbamidsäure-tert.-butylester (4,65 g) ergab, Fp. 165–166°C.
  • Eine gerührte Lösung einer Portion (2,53 g) des so erhaltenen Carbamidsäureesters in Methanol (25 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten mit einer 2,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (45 ml) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst. Nach Zugabe von 1 M Natronlauge (25 ml) wurde die Mischung 1 Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet. So wurde 3-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yl-oxy]anilin (1,71 g) erhalten, Fp. 184–186°C;
    NMR-Spektrum 1,60 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 3,23 (m, 2H + H2O), 3,65 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,16 (m, 3H), 6,82 (d, 2H), 6,88 (t, 1H), 8,15 (d, 2H).
  • Beispiel 17
  • Eine auf 4°C abgekühlte, gerührte Mischung aus 1-(4-Pyridyl)piperidin-1-ol (0,178 g), 4-(4-Chlorphenylsulfonyl)phenol (J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 3400; 0,269 g), Triphenylphosphin (0,265 g) und THF (10 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten mit Azodicarbonsäurediethylster (0,157 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 42 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert, was 4-[4-Chlorphenylsulfonyl)phenoxy]-1-(4-pyridyl)piperidin (0,134 g) ergab, Fp. 151–152°C;
    NMR-Spektrum 1,68 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,24 (m, 2H + H2O), 3,67 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,89 (m, 4H), 8,13 Z(d, 2H);
    Massenspektrum m/z 429/431 (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 60,6; H, 4,8; N, 6,6;
    Berechnet für C22H31ClN2O3S·05H2O: C, 60,3; H, 5,1; N, 6,4%.
  • Beispiel 18
  • N-(4-Pyridyl)piperazin (0,163 g) wurde in einem Guß zu einer gerührten Lösung von 5-(6-Bromnaphth-2-yl-sulfonyl)phthalsäureanhydrid (0,417 g) in DMF (10 ml) gegeben, wonach die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Diethylether (40 ml) wurde die Mischung kräftig gerührt. Der erhaltene weiße, amorphe Niederschlag wurde abfiltriert. So wurde ein 1 : 1-Gemisch (0,474 g, 81%) aus:
    5-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure und
    4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure erhalten; das Gemisch lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten:
    NMR-Spektrum 3,2–3,8 (m, 16H), 6,8 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,8–7,9 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,05 (s, 2H), 8,1–8,25 (m, 10H), 8,4 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,8 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 579 (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 52,9; H, 4,5; N, 6,8;
    Berechnet für C27H22BrN3O5S·2H2O: C, 52,6; H, 4,3; N, 6,8%.
  • Das als Edukt verwendete 5-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phthalsäureanhydrid wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine gerührte Mischung von 5-Bromphthalsäureanhydrid (5-Brom-1,3-dihydro-2-benzofuran-1,3-dion; 4,54 g), 6-Brom-2-naphthalinthiol (europäische Patentanmeldung 0 409 413, Beispiel 19, 5,25 g) und DMF (50 ml) wurde tropfenweise mit Triethylamin (3,1 ml) versetzt und 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 60°C erhitzt und dann 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Methanol (60 ml) suspendiert. Die Mischung wurde durch Zugabe von 2 M Natronlauge basisch gestellt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Wasser (300 ml) und Diethylether verteilt. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert, was 4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)phthalsäure (6 g, 74%) in Form eines blaßgelben Feststoffs ergab;
    NMR-Spektrum (CDCl3/DMSO) 7,02 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,2–7,55 (m, 5H), 7,65 (s, 1H), 7,72 (s, 1H).
  • Eine Portion (4,5 g) der so erhaltenen Substanz wurde in Eisessig (50 ml) suspendiert und in kleinen Portionen mit Natriumperborattetrahydrat (5,13 g) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe einer weiteren Portion (1,72 g) Natriumperborattetrahydrat wurde die Mischung noch 6 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser (500 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phthalsäure in Form eines weißen Feststoffs (5,31 g) ergab;
    NMR-Spektrum 7,85 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1–8,3 (m, 4H), 8,35 (d, 1H), 8,8 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus einer Portion (0,538 g) der so erhaltenen Substanz wurde in Essigsäureanhydrid (5 ml) suspendiert, wonach die Mischung auf 100°C erhitzt wurde, bis sich eine klare Lösung ergab. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, was 5-(6-Bromnaphthalin-2-ylsulfonyl)phthalsäureanhydrid (0,362 g) ergab;
    Massenspektrum m/z 416 (M + H)
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 52,0; H, 2,1;
    Berechnet für C18H9BrO5S: C, 51,8; H, 2,17%.
  • Beispiel 19
  • Eine Lösung von 4-(4-(4-Pyridyl)piperazin-1-ylmethyl)benzoesäurechlorid (510 mg) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Triethylamin (1 ml) gefolgt von einer Lösung von 4-(4-Chlorphenoxy)anilin (265 mg) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was eine gummiartige Substanz ergab, die mittels Säulenchromatographie unter Verwendung zunehmender Konzentrationen von Methanol und Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 1-[4-(4-(4-Chlorphenoxy)phenylaminocarbonyl)benzyl]-4- (4-pyridyl)piperazin in Form eines Glases (32 mg) ergab;
    NMR-Spektrum 8,15 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,4–7,5 (m, 4H), 6,95–7,1 (m, 4H), 6,85 (d, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,2–3,4 (m, 8H);
    Massenspektrum m/z 499 (M + H)+
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 66,3; H, 5,4; N, 10,7;
    Berechnet für C29H27ClN4O2·1,5H2O: C, 66,2; H, 5,7; N, 10,65%.
  • Das als Edukt verwendete Säurechlorid wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (a) Eine Suspension von 4-(4-Pyridyl)piperazin (13,1 g) in Essigsäureethylester (200 ml) wurde mit Triethylamin (56 ml) versetzt, wonach über einen Zeitraum von 5 Stunden eine Lösung von 4-Brommethylbenzoesäuremethylester (18,41 g) zugetropft wurde. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was eine gummiartige Substanz ergab, die mittels Säulenchromatographie unter Verwendung zunehmender Konzentrationen von Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 4-(4-(4-Pyridyl)piperazin-1-ylmethyl)benzoesäuremethylester (13,1 g) in Form eines Feststoffs ergab; NMR-Spektrum 8,15 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 3,25–3,35 (m, 4H), 2,45–2,55 (m, 4H); Massenspektrum m/z 311 (M + H)+ Elementaranalyse: Gefunden: C, 69,2; H, 6,6; N, 13,5; Berechnet für C18H21N3O2: C, 69,4; H, 6,8; N, 13,5%
    • (b) Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (849 g) in Methanol (15 ml) wurde mit 2 N Natriumhydroxid (6,8 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 3 Stunden gerührt wurde. Dann wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft. Die erhaltene gummiartige Substanz wurde in Wasser (7 ml) gelöst und mit Essigsäure angesäuert. Durch Filtrieren der Mischung wurde 4-(4-(4-Pyridyl)piperazin-1-ylmethyl)benzoesäure (429 mg) erhalten; NMR-Spektrum (CD3SOCD3 + CD3COOD) 8,15 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,7–3,8 (m, 6H), 2,7–2,8 (m, 4H); Massenspektrum m/z 298 (M + H)+ Elementaranalyse: Gefunden: C, 68,3; H, 6,4; N, 14,0; Berechnet für C17H19N3O2: C, 68,7; H, 6,4; N, 14,1%.
    • (c) Eine Suspension des Produkts aus Schritt (b) (5,19 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde zu Thionylchlorid (7,3 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden gerührt und dann eingedampft, was das Säurechlorid in Form eines Feststoffs (7,66 g) ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 20
  • Eine Lösung von 2-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]anilin (131 mg) in Pyridin (5 ml) wurde mit 6-Bromnaphthyl-2-sulfonylchlorid (148 mg) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 18 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde die Mischung zu einer gummiartigen Substanz auf konzentriert, welche mittels Säulenchromatographie unter Verwendung zunehmender Konzentrationen von Methanol und Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 6-Brom-N-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-methoxy]phenyl)-2-naphthalinsulfonsäureamid (177 mg) ergab, Fp. 197–200°C;
    NMR-Spektrum 8,15 (s, 2H), 8,0–8,1 (m, 4H), 7,8 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,05–7,1 (m, 1H), 6,8–6,9 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 3,7 (d, 2H), 3,3–3,4 (m, 2H), 2,4–2,4 (m, 2H), 1,3–1,4 (m, 3H), 0,7–0,9 (m, 2H);
    Massenspektrum m/z 552/554 (M + H+);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 56,5; H, 4,6; N, 7,5;
    Berechnet für C27H26BrN3O3S·H2O: C, 56,8; H, 4,9; N, 7,4%.
  • Das als Edukt verwendete 2-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]anilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (a) Eine Lösung von 2-Aminophenol (2,84 g) in Dichlormethan (120 ml) wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat (6,55 g) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was einen Feststoff ergab, der mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester und Hexan (80 : 20) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 2-tert.-Butyloxycarbonylaminophenol (1,80 g) ergab; NMR-Spektrum 9,7 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,7–6,9 (m, 3H), 1,45 (s, 9H); Massenspektrum m/z = 210 (M + H)+.
    • (b) Eine Lösung von 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethanol (357 mg) und 2-tert.-Butyloxycarbonylaminophenol (328 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde mit Triphenylphosphin (447 mg) gefolgt von Azodicarbonsäurediethylester (0,27 ml) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einer gummiartigen Substanz aufkonzentriert, die mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung von Methanol/Dichlormethan (90 : 10) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was das tert.-butoxycarbonylgeschützte Derivat von 2-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]anilin (1,05 g) ergab; NMR-Spektrum 8,2 (d, 2H), 7,5–7,7 (m, 2H), 6,95–7,05 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 3,85–4,1 (m, 4H), 2,8–2,95 (m, 2H), 1,8–1,9 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,15–1,25 (m, 5H); Massenspektrum m/z = 384 (M + H)+.
    • (c) Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (1,39 g) in Methanol (50 ml) wurde zu methanolischem HCl (5 ml) gegeben, wonach die erhaltene Mischung 4 Tage gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung zwischen Natriumhydrogencarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 2-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]anilin in Form eines Feststoffs (971 mg) ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde; NMR-Spektrum 8,1–8,15 (m, 2H), 6,6–6,8 (m, 6H), 3,7–4,0 (m, 6H), 2,85–3,0 (m, 2H), 1,8–2,2 (m, 5H), 1,2–1,3 (m, 2H).
  • Beispiel 21
  • In Analogie zu Beispiel 4, jedoch mit Rühren der Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 26 Stunden, wurde 3-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin mit (E)-4-Chlorstyrylsulfonylchlorid umgesetzt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. So wurde 4-Chlor-N-{3-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-(E)-styrylsulfonsäureamid-Hydrochloridsalz in einer Ausbeute von 73% ergab, Fp. 147–150°C;
    NMR-Spektrum 1,59 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 10,10 (bs, 1H);
    Massenspektrum m/z 470/472 (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 56,2; H, 5,1; N, 8,4;
    Berechnet für C24H24ClN3O3S·1HCl·0,25H2O: C, 56,4; H, 5,0; N, 8,2%.
  • Das als Edukt verwendete 3-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin wurde in Beispiel 16 hergestellt.
  • Beispiel 22
  • In Analogie zu Beispiel 17 wurde 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ol mit 4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phenol umgesetzt. So wurde 4-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phenoxy]-1-(4-pyridyl)piperidin in einer Ausbeute von 62% erhalten, Fp. 180–183°C;
    NMR-Spektrum 1,62 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 3,24 (m, 2H + H2O), 3,65 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,91 (d, 3H), 8,05–8,19 (m, 4H), 8,34 (s, 1H), 8,70 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 523/525 (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 59,3; H, 4,4; N, 5,7;
    Berechnet für C26H23BrN2O3S: C, 59,7; H, 4,4; N, 5,4%.
  • Das als Edukt verwendete 4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phenol wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine gerührte Lösung von 6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl chlorid (6,11 g) und Anisol (3,33 g) in trockenem Methylenchlorid (35 ml) wurde portionsweise mit Aluminiumchlorid (3,33 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 24 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Methylenchlorid (75 ml) wurde die Mischung auf 4°C abgekühlt und vorsichtig mit Wasser (100 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung mit 2 M Salzsäure angesäuert, wonach die Phasen getrennt wurden und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus einer Mischung aus Essigsäureethylester und Ethanol wurde 4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)anisol (1,74 g) erhalten, Fp. 180–181°C;
    NMR-Spektrum 3,80 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,92 (m, 3H), 8,08 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,69 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 377/379 (M + H).
  • Eine 1 M Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid (9,65 ml) wurde langsam zu einer gerührten, abgekühlten (–78°C) Lösung einer Portion (1,21 g) des so erhaltenen Anisolderivats in Methylenchlorid (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf –10°C abgekühlt, langsam mit Diethylether (4 ml) versetzt und noch 10 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Wasser (25 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Durch Triturieren des Rückstands unter Ether wurde 4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phenol (1,03 g) erhalten, Fp. 178–180°C;
    NMR-Spektrum 6,92 (d, 2H), 7,77–7,91 (m, 4H), 8,06 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,62 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 361/363 (M – H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 52,3; H, 3,2; S, 8,3;
    Berechnet für C16H11BrO3S·0,25H2O: C, 52,3; H, 3,15; S, 8,7%.
  • Beispiel 23
  • Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (60 gew.-%ige Suspension in Mineralöl, 404 mg) in DMF (10 ml) wurde bei 4°C langsam mit 6-Brom-2-naphthylenthiol (2,39 g) versetzt. Nach 1 Stunde wurden eine Portion (569 mg) 4-(4-Fluorbenzoyl)-1-(4-pyridyl)piperidin und weiteres Dimethylformamid (8 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei 50°C und dann 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung zu Wasser (50 ml) gegeben und mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung zunehmend polarer werdender Mischungen aus Methanol und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-[4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)benzoyl]-1-(4-pyridyl)piperidin (613 mg) erhalten;
    NMR-Spektrum (CDCl3) 1,70–2,02 (m, 4H + H2O), 3,03 (td, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,92 (dm, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,25 (bs, 2H);
    Massenspektrum m/z 503/505 (M + H).
  • Das als Edukt verwendete 4-(4-Fluorbenzoyl)-1-(4-pyridyl)piperidin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine gerührte Mischung aus 4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-Hydrochloridsalz (3,90 g), 4-Chlorpyridin-Hydrochloridsalz (2,85 g) und Triethylamin (4,90 ml) in Xylol (75 ml) wurde 27 Stunden auf 145°C erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (150 ml) und Wasser (100 ml) verteilt, wobei der pH mit 0,880 Ammoniak auf ~10 eingestellt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit weiterem Methylenchlorid (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, was 4-(4-Fluorbenzoyl)-1-(4-pyridyl)piperidin (1,89 g) ergab;
    NMR-Spektrum (CDCl3) 1,80–2,06 (m, 4H + H2O), 3,03 (t, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,94 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,28 (d, 2H);
    Massenspektrum m/z 285 (M + H).
  • Beispiel 24
  • Eine gerührte Lösung von 4-[4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)benzoyl]-1-(4-pyridyl)piperidin (505 mg) in Eisessig (25 ml) wurde mit Natriumperborattetrahydrat (614 mg) versetzt. Nach 4 Stunden wurde weiteres Natriumperborattetrahydrat (614 mg) zugegeben und noch 27 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und Wasser (50 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, wonach der erhaltene Schaum unter Isohexan trituriert wurde. So wurde 4-[4-(6-Bromnaphth-2-yl-sulfonyl)benzyol]-1-(4-pyridyl)piperidin (21 mg) erhalten;
    NMR-Spektrum (CDCl3) 1,77–2,05 (m, 4H), 3,15 (td, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 6,71 (d, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,85 (m, 3H), 8,08 (m, 5H), 8,24 (d, 2H), 8,57 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 535/537 (M + H).
  • Beispiel 25
  • Eine gerührte Mischung aus 4-Chlorpyridinhydrochlorid (78,3 mg), 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phenyl sulfonyl]piperazin-hydrochlorid (185 mg), Triethylamin (0,145 ml) und Xylol (3,0 ml) wurde 16 Stunden auf 140°C erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde an einer präparativen C-18-60Å-reversed-phase-HPLC-Säule unter Verwendung von 0,1% Trifluoressigsäure in wäßrigem Acetonitril und einem Gradienten von 30 bis 70% Acetonitril als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phenylsulfonyl]-1-(4-pyridyl)piperazin-Trifluroacetatsalz (29,1 mg) erhalten, Fp. 236–238°C;
    NMR-Spektrum 3,10 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 7,10 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,98 (d, 3H), 8,08–8,29 (m, 6H), 8,36 (s, 1H), 8,78 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 572/574 (M + H).
  • Das als Edukt verwendete 1-[4-(6-Bromnaphth-2-yl-sulfonyl)phenylsulfonyl]piperazin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine gerührte Lösung von N-tert.-Butyloxycarbonylpiperazin (1,86 g) und Triethylamin (6,9 ml) in Methylenchlorid (100 ml) wurde bei 4°C mit 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (1,95 g) versetzt und noch 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid und 1% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(4-Fluorphenylsulfonyl)-1-(tert.-butyloxycarbonyl)piperazin (3,09 g) erhalten, Fp. 163–164°C;
    NMR-Spektrum (CDCl3) 1,42 (s, 9H), 2,98 (t, 4H), 3,51 (t, 4H), 7,23 (m, 2H), 7,77 (m, 2H);
    Massenspektrum m/z 362 (M + NH4);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 52,1; H, 6,1; N, 8,0;
    Berechnet für C15H21FN2O4S: C, 52,3; H, 6,15; N, 8,1%.
  • Eine Lösung von 6-Brom-2-naphthylenthiol (478 mg) in trockenem DMF (5 ml) wurde bei 4°C langsam mit Natriumhydrid (60 gew.-%ige Suspension in Mineralöl, 88 mg) versetzt und nach 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe einer Portion des im vorhergehenden Absatz hergestellten Piperazinderivats (688 mg) wurde noch 1 Stunde bei 4°C und 64 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung zu einer Mischung aus Eis und Wasser gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Verwendung einer 10%igen und dann einer 15%igen Mischung von Essigsäureethylester und Isohexan als Elutionsmittel wurde 4-[4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)phenylsulfonyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)piperazin (630 mg) erhalten, Fp. 99–101°C;
    NMR-Spektrum (CDCl3) 1,42 (s, 9H), 2,97 (t, 4H), 3,49 (t, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,5–7,8 (m, 6H), 8,06 (d, 2H);
    Massenspektrum m/z 507/509 (M + H – C4H8);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 53,6; H, 5,1; N, 5,0;
    Berechnet für C25H27BrN2O4S2: C, 53,3; H, 4,8; N, 5,0%.
  • Eine gerührte Lösung einer Portion (282 mg) der oben hergestellten Substanz in Eisessig (2 ml) wurde mit Natriumperborattetrahydrat (308 mg) versetzt. Nach 16 Stunden Rühren wurden weitere Essigsäure (2 ml) und weiteres Natriumperborattetrahydrat (308 mg) zugegeben und noch 16 Stunden gerührt, wonach letztmalig Essigsäure (10 ml) und Natriumperborattetrahydrat (308 mg) zugegeben wurden. Nach weiteren 16 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert, was 4-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phenylsulfonyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)piperazin (295 mg) ergab, Fp. 213–215°C, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung der so erhaltenen Substanz (295 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit einer 2,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1,2 ml) behandelt. Die Mischung wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen, was 1- [4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phenylsulfonyl]piperazin-Hydrochloridsalz (205 mg) ergab, Fp. 250–260°C (Zersetzung);
    NMR-Spektrum 3,12 (s, 8H), 7,83 (d, 1H), 8,01 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,28 (d, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,98 (bs, 2H);
    Massenspektrum m/z 495/497 (M + H).
  • Beispiel 26
  • Eine Lösung von 6-(Brom-2-(4-(2-aminoethylaminocarbonyl)phenylsulfonyl)naphthalin (400 mg) in Ethanol (15 ml) wurde mit 4-Chlorpyrimidinhydrochlorid (131 mg) und Triethylamin (294 mg) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe weiterer Portionen von 4-Chlorpyrimidin (131 mg) und Triethylamin (108 mg) wurde noch 1 Stunde erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was einen Feststoff ergab. Dieser wurde mittels Chromatographie an einer Mega-Bond-Elut-Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Dichlormethan mit zunehmenden Anteilen an Methanol (0–5%) gereinigt, was 6-(Brom-2-(4-(2-pyrimidin-4-yl)aminoethylaminocarbonyl)phenylsulfonyl)naphthalin (140 mg) ergab;
    NMR-Spektrum 3,3–3,5 (m, 4H); 6,45 (m, 1H); 7,3–7,5 (m, 1H); 7,8 (dd, 1H); 7,9–8,05 (m, 4H); 8,05–8,2 (m, 3H); 8,25 (d, 1H); 8,4 (d, 2H); 8,8 (s, 2H);
    Massenspektrum m/z 511 (M + H)
    Elementaranalyse: Gefunden: C: 50,2; H: 3,7; N: 10,0;
    Berechnet für C23H19BrN4O3S·0,6CH2Cl2: C: 50,4; H: 3,6; N 9,9.
  • Das als Edukt verwendete 6-(Brom-2-(4-(2-aminoethylaminocarbonyl)phenylsulfonyl)naphthalin kann folgendermaßen hergestellt werden:
    • i) Eine auf 5°C abgekühlte und unter Stickstoff gerührte Suspension von Natriumhydrid (48%ige Dispersion, 960 mg, 20 mmol) wurde in kleinen Portionen mit 6-Bromnaphtalin-2-thiol (4,78 g, 20 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde 4-Fluorbenzonitril (2,66 g, 22 mmol) zugegeben und die Mischung noch 1 Stunde auf 90°C erhitzt und dann in Wasser (600 ml) gegossen. Der erhaltene Feststoff wurde durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, was 6- (Brom-2-(4-cyanophenylthio)naphthalin (5,7 g) ergab; NMR-Spektrum 7,3 (dd, 2H); 7,55 (dd, 1H); 7,7–7,8 (m, 3H); 7,9 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,3 (s, 1H).
    • (ii) Eine Mischung aus dem Produkt aus obigem Schritt i) (5,7 g), Kaliumhydroxid (3 g), Wasser (15 ml) und Ethylenglykol (100 ml) wurde 7 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Wasser (500 ml) verdünnt, mit konzentriertem HCl angesäuert (pH 2) und mit Essigsäureethylester (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)benzoesäure (5,3 g) ergab; NMR-Spektrum 7,2 (dd, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (dd, 2H), 7,9 (dd, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (s, 1H); Massenspektrum m/z 357 m – H.
    • (iii) Die Säure (5,3 g) aus obigem Schritt ii) wurde in Eisessig (100 ml) suspendiert. Nach Zugabe von Natriumperborat (9 g) wurde die Mischung 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe einer weiteren Portion Natriumperborat (9 g) wurde die Mischung 6 Stunden auf 55°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde mit Wasser (200 ml) versetzt und der erhaltene weiße feste Niederschlag abfiltriert, was 4- (6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoesäure (4,1 g) ergab; NMR-Spektrum 7,8–7,9 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,05–8,15 (m, 4H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,8 (s, 1H),
    • iv) Die Säure (7,16 g) aus obigem Schritt iii) wurde in Dimethylformamid (100 ml) gelöst. Nach Zugabe von N-Hydroxysuccinamid (2,88 g) wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt. Dann wurde EDAC (4,2 g) in einem Guß zugegeben und die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester (500 ml) und Waschen mit Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) wurde die Reaktionsmischung eingedampft, was einen weißen Feststoff ergab. Dieser wurde mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel weiter gereinigt, was den Succinimidester des Säureprodukts aus iii) (6,3 g) ergab, Fp. 287–290°C; NMR-Spektrum (CDCl3) 2,9 (s, 4H), 7,7 (dd, 1H), 7,8–7,9 (m, 3H), 8,1 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum m/z 389 m – H.
    • v) Der Ester aus obigem Schritt iv) (976 mg) wurde mit N-BOC-Ethylendiamin (320 mg) in Dimethylformamid (10 ml) behandelt und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Essigsäureethylester (150 ml), Waschen mit 2 M Natriumhydroxid (2 × 25 ml), 1 M Citronensäure (25 ml), Wasser (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) wurde die Reaktionsmischung getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was das tert.-Butoxycarbonylderivat des gewünschten Edukts in Form eines weißen Feststoffs ergab. Dieser wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst, 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann eingemdapft, was ein Öl ergab. Nach Zugabe von Ether (50 ml) wurde die Mischung kräftig gerührt, was 6-(Brom-2-(4-(2-aminoethylaminocarbonyl)phenylsulfonyl)naphthalin in Form eines weißen Feststoffs ergab, der abfiltriert wurde (893 mg); NMR-Spektrum 2,95 (t, 2H), 3,4–3,5 (m, 2H), 7,7–7,9 (m, 4H); 7,95 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,15–8,25 (m, 4H), 8,35 (s, 1H); 8,75–8,85 (m, 2H); Massenspektrum m/z 433 m + H Elementaranalyse: Gefunden: C, 45,6; H, 3,1; N, 5,2; Berechnet für C19H17BrN2O3S·1,1TFA: C, 45,6; H, 3,27; N, 5,01.
  • Beispiel 27
  • Eine Mischung aus der Säure aus Teil (ii) von Beispiel 26 (358 mg), Hydroxybenzotriazol (202 mg), N-(4-Pyridyl)piperazin (163 mg) und EDAC (210 mg) wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (50 ml) und 2 M Natriumhydroxid (10 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Nach Waschen der vereinigten Extrakte mit Wasser (2 × 20 ml), Trocknen (MgSO4) und Eindampfen wurde 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin in Form eines weißen Feststoffs (345 mg) erhalten, Fp. 210–213°C;
    NMR-Spektrum CDCl3 3,2–3,4 (m, 4H), 3,6–4,0 (m, 4H), 6,7 (dd, 2H), 7,3–7,4 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,5–7,7 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,3 (d, 2H);
    Massenspektrum m/z 504 m + H;
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 61,8; H, 4,6; N, 8,3;
    Berechnet für C26H22BrN3OS: C, 61,9; H, 4,4; N, 8,3.
  • Beispiel 28
  • Eine Mischung aus der Säure aus Teil (iii) von Beispiel 26 (782 mg), Hydroxybenzotriazol (297 mg), N-(4-Pyridyl)piperazin (326 mg) und EDAC (382 mg) wurde in Dimethylformamid (15 ml) gelöst und 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester (100 ml) und Waschen mit Wasser (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) wurde die Reaktionsmischung eingedampft. Der dabei erhaltene Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie (Mega Bond Elut) unter Verwendung von Dichlormethan mit zunehmendem Anteil an Methanol (0–5%) gereinigt, was 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin in Form eines Feststoffs (120 mg) ergab;
    NMR-Spektrum CDCl3/TFA 3,5–4,0 (b, 8H), 6,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (dd, 1H), 7,8–7,9 (m, 3H), 8,0–8,1 (m, 3H), 8,15–8,25 (m, 2H), 8,55 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 536 m + H
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 57,2; H, 4,5; N, 7,4;
    Berechnet für C26H22BrN3O3S·0,5H2O: C, 57,3; H, 4,3; N, 7,7.
  • Beispiel 29
  • Eine Mischung aus der Säure aus Teil (iii) von Beispiel 26 (391 mg), Hydroxybenzotriazol (202 mg), N-(4-Pyrimidyl)piperazin (326 mg) und EDAC (202 mg) wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst und 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester (50 ml) und Waschen mit 2 M Natriumhydroxid (15 ml), Wasser (2 × 15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand mit Methanol trituriert, was 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyrimidinyl)piperazin in Form eines Feststoffs (391 mg) ergab;
    NMR-Spektrum 3,2–3,9 (m, 8H), 6,8 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,1–8,25 (m, 5H), 8,4 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,8 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 537 m + H;
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 55,5; H, 4,0; N, 10,4;
    Berechnet für C25H21BrN4O3S: C, 55,9; H, 3,9; N, 10,4.
  • Beispiel 30
  • Eine Mischung aus N-(4-Pyridazinyl)piperazin-trifluoracetat (278 mg), Triethylamin (303 mg), N- Hydroxysuccinimidester aus Teil (iv) von Beispiel 26 (1 mmol) und Dimethylformamid (10 ml) wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 2 M Natriumhydroxid (2 × 25 ml), Wasser (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4), Eindampfen und Triturieren mit Methanol und Ether wurde 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridazinyl)piperazin in Form eines weißen Feststoffs (420 mg) erhalten;
    NMR-Spektrum 3,3–3,8 (m, 8H), 6,9 (dd, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,9 (d, 1H);
    Massenspektrum m/z 537 m + H;
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 55,1; H, 3,8; N, 10,0;
    Berechnet für C25H21BrN4O3S·0,5H2O: C, 55,0; H, 4,06; N, 10,3.
  • Beispiel 31
  • 4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-trifluormethylbenzoesäure (1,02 g) wurde zu Thionylchlorid (10 ml) und Dimethylformamid (1 Tropfen) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann eingedampft, was einen gelben Feststoff ergab, der in Dichlormethan (10 ml) gelöst und zu einer eisgekühlten Mischung aus N-(4-Pyridyl)piperazin (363 mg) und Triethylamin (1,16 g) in Dichlormethan (10 ml) gegeben wurde. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser (100 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was einen Feststoff ergab, der mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan mit zunehmenden Anteilen an Methanol (0– 5%) als Elutionsmittel weiter gereinigt wurde, was einen Feststoff ergab. Durch Umkristallisieren aus Methanol wurde 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-trifluormetyhlbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin (649 mg) erhalten, Fp. 221–223°C;
    NMR-Spektrum 3,0–3,5 (m, 6H), 3,6–3,8 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,0–8,2 (m, 5H), 8,3–8,4 (m, 3H), 8,85 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 604 m + H;
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 53,5; H, 3,5; N, 7,0
    Berechnet für C27H21BrF3N3O3S: C, 53,7; H, 3,5, N, 6,95.
  • Die als Edukt verwendete 4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-trifluormethylbenzoesäure wurde folgendermaßen hergestellt:
    • i) Eine Mischung aus 6-Bromnaphthalin-2-thiol (956 mg) und 4-Fluor-2-trifluormethylbenzonitril (756 mg) in Dimethylformamid (15 ml) wurde bei Umgebungstemperatur tropfenweise mit Triethylamin (504 mg) behandelt. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was ein gelbes Öl ergab. Durch Kristallisieren aus Methanol (20 ml) wurde 4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)-2-trifluormethylbenzonitril (1,176 g) erhalten, Fp. 114–116°C; NMR-Spektrum 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,9–8,1 (m, 3H), 8,3 (s, 2H); Massenspektrum m/z 407 m+; Elementaranalyse: Gefunden: C, 53,1; H, 2,2; N, 3,4; Berechnet für C18H9BrF3NS: C, 53,0; H, 2,2; N, 3,4.
    • ii) Eine Mischung aus dem Nitril aus obigem Schritt (i) (1,0 g), Kaliumhydroxid (0,6 g), Wasser (3 ml) und Ethylenglykol (20 ml) wurde 24 Stunden auf 155°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit Ether (2 × 50 ml) gewaschen, mit 2 M HCl auf pH 2 angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-(6-Bromnapth-2-ylthio)-2-trifluormethylbenzoesäure in Form eines Feststoffs (576 mg) ergab; Massenspektrum m/z 425 m – H.
  • Die Säure aus obigem Schritt (ii) (1 g) wurde in Eisessig (20 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumperborat (1,43 g) wurde die Mischung 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde Wasser (100 ml) zugegeben und das Produkt mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-(6-Bromnapth-2-ylsulfonyl)-2-trifluormethylbenzoesäure (1,0 g) ergab;
    NMR-Spektrum 7,8 (dd, 1H); 7,9–8,1 (m, 2H), 8,1–8,2 (m, 2H), 8,3–8,4 (m, 3H), 8,55 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 457 m – H.
  • Beispiel 32
  • Die Säure aus Teil (ii) von Beispiel 31 (519 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (196 mg) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde N-(4-Pyridyl)piperazin (198 mg) zugegeben und noch 24 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was ein Öl ergab, das mittels Chromatographie an Kieselgel (Mega-Bond-Elut-Säule, eluiert mit Dichlormethan mit zunehmenden Anteilen an Methanol, 0–4%) weiter gereinigt wurde, was 1-[4-(6-Bromnapth-2-ylthio)-2-trifluormethylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin (128 mg) ergab;
    NMR-Spektrum 3,2 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 6,8 (md, 2H), 7,4–7,8 (m, 5H), 7,95 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1–8,2 (m, 3H), 8,3 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 572 m + H;
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 56,7; H, 3,9; N, 7,2;
    Berechnet für C27H21BrF3N3OS: C, 56,7; H, 3,7; N, 7,3.
  • Beispiel 33
  • 4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)-2-carboxybenzoesäure (200 mg) wurde in Essigsäureanhydrid (5 ml) suspendiert und 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Der beim Abkühlen erhaltene Anhydridniederschlag wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und in Dimethylformamid (2 ml) suspendiert. Nach Zugabe von N-(4-Pyridyl)piperazin (76 mg) wurde die Mischung 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Ether (20 ml) unter kräftigem Rühren wurde der erhaltene weiße feste Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)-2-carboxybenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin und 1-[5-(6-Bromnaphth-2-ylthio)-2-carboxybenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin (80 mg) in Form eines Gemischs aus zwei Isomeren ergab;
    NMR-Spektrum 3,1–4,0 (m, 16H); 6,7–6,9 (m, 4H), 7,1 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4–7,6 (m, 3H), 7,7 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,80–8,0 (m, 6H), 8,05–8,2 (m, 5H), 8,3 (s, 2H);
    Massenspektrum m/z 548 m + H.
  • Beispiel 34
  • 5-(6-Bromnapth-2-ylsulfonyl)-2-methoxycarbonylbenzoesäure (97 mg) wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst. Nach Zugabe von Oxalylchlorid (126 mg) wurde die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Feststoff wurde in Dichlormathn (1 ml) gelöst und zu einer Lösung von N-(4-Pyridyl)piperazin (34 mg) und Triethylamin (108 mg) in Dichlormethan (2 ml) gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was ein Öl ergab, das mittels Chromatographie (Mega-Bond-Elut-Säule, eluiert mit Dichlormethan mit zunehmendem Anteil an Methanol, 0–5%) weiter gereinigt wurde, was 1-[5-(6-Bromnapth-2-ylsulfonyl)-2-methoxycarbonylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin (55 mg) ergab;
    NMR-Spektrum 3,1–3,2 (m, 4H), 3,4–3,5 (m, 2H), 3,7–3,75 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,1–8,2 (m, 6H), 8,4 (s, 1H), 8,8 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 594 m + H;
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 55,7; H, 4,3; N, 6,8;
    Berechnet für C28H24BrN3O5S·0,5H2O: C, 55,7; H, 4,18; N, 6,96.
  • Die als Edukt verwendete Benzoesäure wurde folgendermaßen hergestellt.
  • 5-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phthalsäureanhydrid [Beispiel 18] (208 mg) wurde in Methanol (10 ml) suspendiert und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung eingedampft und unter Vakuum getrocknet, was ein Gemisch aus den beiden isomeren Estern 4-(6-Bromnapth-2-ylsulfonyl)-2-methoxycarbonylbenzoesäure und 5-(6-Bromnapth-2-ylsulfonyl)-2-methoxycarbonylbenzoesäure (210 mg) ergab. Durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureethylester, Methanol und Essigsäure im Verhältnis 94/5/1 als Elutionsmittel wurde eine Probe des oben verwendeten Einzelisomers (97 mg) erhalten;
    NMR-Spektrum 3,8 (s, 3H), 7,8–7,9 (m, 2H), 8,0 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,8 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 449 m + H.
  • Beispiel 35
  • Ein Gemisch aus den beiden isomeren Estern aus dem die Herstellung des Edukts betreffenden Teil von Beispiel 34 (449 mg) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von Oxalylchlorid (0,4 ml) wurde die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Feststoff wurde wieder in Dichlormethan (5 ml) gelöst und zu einer Lösung von N-(4-Pyridyl)piperazin (163 mg) und Triethylamin (504 mg) in Dichlormethan (10 ml) getropft. Nach 24 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was einen Feststoff ergab, der mittels Chromatographie (Mega-Bond-Elut-Säule, eluiert mit Dichlormethan mit zunehmendem Anteil an Methanol, 0–5%) weiter gereinigt wurde, was ein Gemisch aus 1-[4-(6-Bromnapth-2-ylsulfonyl)-2-methoxycarbonylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin und 1-[5-(6-Bromnapth-2-ylsulfonyl)-2-methoxycarbonylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin (461 mg) ergab;
    NMR-Spektrum CDCl3 300 MHz, 3,2–3,49 (m, 8H); 3,4–3,6 (m, 4H), 3,8–4,0 (m, 10H), 6,6–6,7 (m, 2H), 6,6–6,7 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,7–7,45 (m, 2H), 7,8–8,0 (m, 7H), 8,05–8,2 (m, 5H), 8,3–8,4 (m, 4H), 8,5–8,6 (m, 2H), 8,7 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 594 m + H;
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 52,9; H, 4,1; N, 6,8;
    Berechnet für C28H24BrN3O5S·0,5CH2Cl2; C, 52,7; H, 3,9; N, 6,4.
  • Beispiel 36
  • Ein Gemisch aus den beiden in Beispiel 18 hergestellten Säuren (578 mg) wurde mit Dimethylformamid (10 ml), Hydroxybenzotriazol (162 mg), 2-(Ethylthio)ethylamin (210 mg) und EDAC (382 mg) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Mega-Bond-Elut-Säule, eluiert mit Dichlormethan mit zunehmendem Anteil an Methanol, 0–5%) gereinigt, was 1-[4-(6-Bromnapth-2-ylsulfonyl)-2-(2-ethylthio)ethylaminocarbonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin und 1-[5-(6-Bromnapth-2-ylsulfonyl)-2-(2-ethylthio)ethylaminocarbonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin in Form eines Isomerengemischs (420 mg) ergab;
    NMR-Spektrum 1,1–1,2 (m, 3H), 2,5–2,6 (m, 4H), 3,1–3,5 (m, 8H), 3,6–3,75 (m, 2H), 6,7–6,8 (m, 2H), 7,6–8,4 (m, 9H), 8,7–9,0 (m, 2H);
    Massenspektrum m/z 667 m + H;
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 54,0; H, 4,6; N, 8,1;
    Berechnet für C31H31BrN4O4S2·H2O: C, 54,3; H, 4,8; N, 8,2.
  • Eine Probe der gemischten Isomere (100 mg) wurde mittels HPLC auf einer C18-ODS-Säule unter Elution mit einer Mischung aus Acetonitril und Wasser getrennt, was das 5-Naphthylsulfonyl-Isomer (29 mg) lieferte.
    NMR-Spektrum 500 MHz CH3CN/D20 1,08 (t, 3H), 2,4–2,5 (m, 2H), 2,6–2,7 (m, 2H), 3,25–3,3 (m, 2H), 3,35–3,4 (m, 2H), 3,45–3,5 (m, 2H), 3,7–3,72 (m, 4H), 6,8–6,9 (m, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,95–8,0 (m, 4H), 8,07 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,6 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 667 m + H.
  • Beispiel 37
  • Eine Lösung des in Beispiel 18 hergestellten Isomerengemischs von Säuren (aus dem Phthalsäureanhydrid (208 mg) und N-(4-Pyridyl)piperazin (81,5 mg) in situ hergestellt) in Dimethylformamid (5 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (97,0 mg) behandelt und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde Piperidin (63 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Mega-Bond-Elut-Säule, eluiert mit Dichlormethan mit zunehmendem Anteil an Methanol, 0–5%) gereinigt, was 1-[4-(6-Bromnapth-2-ylsulfonyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin und 1-[5-(6-Bromnapth-2-ylsulfonyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)-benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin in Form eines Isomerengemischs (210 mg) ergab;
    NMR-Spektrum 1,3–1,6 (m, 6H), 3,0–3,6 (m, 12H), 6,7 (d, 2H), 7,6–7,7 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,0–8,2 (m, 7H), 8,4 (s, 1H), 8,8 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 647 m + H;
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 58,3; H, 5,0; N, 8,8;
    Berechnet für C32H31BrN4O4S·0,5H2O: C, 58,5; H, 4,9; N, 8,5.
  • Beispiel 38
  • 4-(Chlorsulfonyl)benzoesäure (0,75 g) wurde zu einer Lösung von 1-(3-Chlorphenyl)piperazin-dihydrochlorid (0,90 g), Triethylamin (2,4 ml) und Dichlormethan (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst und mit Carbonyldiimidazol (0,55 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1-(4-Pyridyl)piperazin (0,55 g, 3,4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene gelbe Öl wurde chromatographiert (SiO2: 10%–12% MeOH/EtOAc), was 1-[4-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin in Form eines weißen Feststoffs (300,1 mg) ergab;
    NMR-Spektrum 3,08 (m, 4H), 3,42 (m, 10H), 3,75 ppm (s, 2H), 6,81 (m, 3H), 6,8 (dd, 1H, Chlorphenyl-4-H), 6,94 (t, 1H), 7,21 (t, 1H, 7,72 & 7,86 (dd, 4H, Phenyl), 8,18 (d, 2H);
    Massenspektrum m/z 528 (M + H)+;
    Elementaranalyse: Gefunden: Kohlenstoff 57,8%, Wasserstoff 5,5%, Stickstoff 12,3% (Berechnet für C26H28ClN5O3S·0,2EtOAc·0,8H2O: Kohlenstoff 57,7%, Wasserstoff 5,63%, Stickstoff 12,5%).
  • Beispiel 39
  • 4-(Chlorsulfonyl)benzoesäure (733,0 mg) wurde zu einer Lösung von 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (558,1 mg) in Triethylamin (0,46 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert, was 4-[6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylsulfonyl]benzoesäure in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab. Dieser wurde in Dichlormethan (30 ml) suspendiert und mit Carbonyldiimidazol (539 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1-(4-Pyridyl)piperazin (541 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und Wasser (2 × 100 ml) verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde chromatographiert (SiO2: 1–5% Methanol/Essigsäureethylester), was 1-[4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin in Form eines weißen Feststoffs (984,7 mg) ergab;
    NMR-Spektrum (CDCl3, 300 MHz) 2,66 (t, 2H), 3,22 bis 3,58 (s, 6H), 3,41 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 6,68 (m, 2H, 6,98 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), (dd, 1H, Chinolin 6-H), 7,58 und 7,90 (dd, 4H, Phenyl-Ar-Hs), 8,33 (d, 2H, Pyridyl-2-H & -6-H);
    Massenspektrum m/z 497 (M + H)+;
    Elementaranalyse: Gefunden: Kohlenstoff 58,1%, Wasserstoff 4,8%, Stickstoff 10,6% (Berechnet für C25H25ClN4O3S·0,25CH2Cl2: Kohlenstoff 58,5%, Wasserstoff 4,96%, Stickstoff 10,8%).
  • Das 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin kann folgendermaßen hergestellt werden:
    • i) 2-(m-Chlorphenyl)ethylamin (21,92 g) wurde in Pyridin (250 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann wurde festes Tosylchlorid (40,28 g) über einen Zeitraum von einer Stunde portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Öl wurde in Dichlormethan (500 ml) gelöst und zweimal mit 2 N wäßriger Salzsäure (2 × 400 ml) gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Öl wurde chromatographiert (SiO2: 100% CH2Cl2), was das Toluolsulfonylderivat des Amins in Form eines weißen Feststoffs (7,59 g) ergab; NMR-Spektrum (CDCl3) 2,42 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,21 (q, 2H), 4,38 (t, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,20 (d, 2H, 4-H und 6-H), 7,30 und 7,69 (dd, 4H); Massenspektrum m/z 310 (M + H)+; Elementaranalyse: Gefunden: Kohlenstoff 57,4%, Wasserstoff 5,29%, Stickstoff 4,40% (Berechnet für C15H16ClNO20,25H2O: Kohlenstoff 57,3%, Wasserstoff 5,20%, Stickstoff 4,46%).
    • ii) Eine Lösung des tosylierten Amins aus obigem Schritt i) (5,0 g) in Chloroform (50 ml) wurde mit 37 gew.-%iger Formaldehydlösung in Wasser (2,62 ml) gefolgt von Phosphorylchlorid (40 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden unter Rückfluß gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine gerührte Mischung aus Dichlormethan (150 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) gegossen. Dann wurde die wäßrige Schicht durch vorsichtige portionsweise Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit Wasser (200 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde chromatographiert (SiO2: 10–15% Essigsäureethylester/Isohexan), was 4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylsulfonyl)toluol in Form eines weißen kristallinen Feststoffs ergab, der aus Essigsäureethylester/Isohexan umkristallisiert wurde (2,26 g); NMR-Spektrum (CDCl3, 250 MHz) 2,38 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 4,17 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,31 und 7,71 (dd, 4H); Massenspektrum m/z 322 (M + H)+; Elementaranalyse: Gefunden: Kohlenstoff 60,0%, Wasserstoff 5,00%, Stickstoff 4,30% (Berechnet für C16H16ClNO2S: Kohlenstoff 59,76%, Wasserstoff 5,01%, Stickstoff 4,35%).
    • iii) Ein Teil des Produkts aus obigem Schritt ii) (2,20 g, 6,8 mmol) wurde mit Phenol (2,25 g) und 45 gew.%-iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig (30 ml) drei Stunden auf 75°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf eine Mischung aus Eis und Dichlormethan gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit 6 N Natriumhydroxidlösung auf pH 14 eingestellt und mit Dichlormethan (4 × 100 ml) extrahiert. Die Dichlormethanschichten wurden vereinigt und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohrpodukt wurde chromatographiert (SiO2: 1–10% Methanol/Dichlormethan), was 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Form eines farblosen Öls (558,1 mg) ergab; NMR-Spektrum 2,66 (t, 2H), 2,88 (q, 2H), 3,78 (s, 2H), 6,98 bis 7,13 (m, 3H, Ar-Hs); Massenspektrum 168 (M + H)+.
  • Beispiel 40
  • Eine Lösung von 5-Methoxyindol-2-carbonsäure (168 mg, 0,88 mmol) in DMF (4 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (168 mg, 0,88 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (118 mg, 0,88 mmol) und Et3N (0,12 ml, 0,88 mmol) gefolgt von 1-(4-Pyridyl)-3- (5-amino-2-pyridyloxy)pyrrolidin (150 mg, 0,58 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Suspension 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung in gesättigte wäßrige NaHCO3-Lösung gegossen und der feste Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (über P2O5), was 1-(4-Pyridyl)-3-(5- (5-methoxyindol-2-ylcarbonylamino)pyrid-2-yloxy)pyrrolidin in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (195 mg) ergab;
    NMR-Spektrum (CDCl3) 2,20 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 5,70 (m, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 8,10 (m, 3H), 8,60 (s, 1H).
    MS (ESP+): m/e 430 (M + H)+.
  • Das als Edkut dienende 1-(4-Pyridyl)-3-(5-amino-2-pyridyloxy)pyrrolidin wurde folgendermaßen hergestellt:
    • (a) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Paraffinöl, 146 mg, 1,2 Äquivalente) wurde in einen im Ofen getrockneten Rundkolben gegeben und unter Argon mit Pentan gewaschen. Dann wurde DMF (5 ml) gefolgt von 1-(4-Pyridyl)-3-hydroxypyrrolidin (1,0 Äquivalent, 3,05 mmol) und Tetra-n-butylammoniumbromid (59 mg, 0,18 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde als Aufschlämmung unter Rühren zu 2-Brom-5-nitropyridin (1,5 Äquivalente) in einem zweiten trockenen Kolben unter Argon gegeben. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von 1% MeOH/1% NH4OH/CH2Cl2 bis 10% MeOH/1% NH4OH/CH2Cl2 (in 1%-Schritten) als Elutionsmittel gereinigt. Das Rohprodukt wurde aus EtOAc umkristallisiert, was 1-(4-Pyridyl)-3- (5-nitro-2-pyridyloxy)pyrrolidin in Form eines blaßbraunen Feststoffs (460 mg) ergab; NMR-Spektrum (CDCl3): 2,4 (m, 2H), 3,58 (m, 3H), 3,8 (dd, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,4 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,38 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H). MS (ESP+): m/e 287 (M + H)+.
    • (b) Eine Lösung von 1-(4-Pyridyl)-3-(5-nitro-2-pyridyloxy)pyrrolidin (15,29 g, 53,46 mmol) in Methanol (500 ml) wurde an 10% Pd/C bei 5 bar 18 h hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, was das Produkt in Form eines blaßgelben Feststoffs (12,68 g) ergab; NMR-Spektrum (CDCl3): 2,30 (m, 2H), 3,40 (m, 5H), 3,70 (dd, 1H), 5,60 (m, 1H), 6,40 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,10 (d, 2H). MS (ESP+): m/e 257 (M + H)+.
  • Beispiel 41
  • Eine Mischung aus 1-(2-Methylpyrid-4-yl)piperazindihydrochlorid (145 mg), Triethylamin (0,16 ml), N-Hydroxysuccinimidester aus Teil (iv) von Beispiel 26 (244 mg) und DMF (10 ml) wurde 16 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen wurden mit weiterem Methylenchlorid extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9 : 1 als Elutionsmittel weiter gereinigt, wonach der erhaltene Feststoff unter Diethylether trituriert wurde. So wurde 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(2-methylpyrid-4-yl)piperazin (115 mg) ergab;
    NMR-Spektrum (DMSO-d6 + D2O) 2,28 (s, 3H), 3,20–3,48 (m, 6H), 3,66 (bs, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,97 (t, 2H), 8,06–8,17 (m, 4H), 8,32 (s, 1H), 8,72 (s, 1H);
    Massenspektrum m/z 550/552 (M + H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 57,7; H, 4,2; N, 7,7; S, 5,8;
    Berechnet für C27H24BrN3O3S·0,5H2O: C, 58,0; H, 4,5; N, 7,5; S, 5,7%.
  • Beispiel 42
  • Der Ester aus obigem Beispiel 26 (iv) (488 mg) wurde mit 1-(4-Pyridyl)hexahydro-1,4-diazepin (195 mg) in Dimethylformamid (10 ml) behandelt und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum, Zugabe von Essigsäureethylester (30 ml) und Waschen mit gesättiger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml), Wasser (2 × 30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) wurde die Reaktionsmischung getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was einen weißen Feststoff ergab. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan mit zunehmendem Anteil an Methanol (2–5%) und einer kleinen Menge konz. wäßrigem Ammoniak als Elutionsmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Essigsäureethylester wurde 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4- (4-pyridyl)hexahydro-1,4-diazepin in Form eines Feststoffs (290 mg) erhalten;
    NMR-Spektrum (CDCl3) 2,0–2,2 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,4–3,5 (m, 1H), 3,6–3,8 (bm, 5H), 4,0 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,15–8,5 (m, 2H), 8,55 (s, 1H).
    Massenspektrum m/z 550/552 m + H.
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 58,8; H, 4,6; N, 7,1; S, 5,2%.
    Berechnet für C27H24BrN3O3S: C, 58,6; H, 4,7; N, 7,1; S, 5,4%.
  • Das als Edukt verwendete 1-(4-Pyridyl)hexahydro-1,4-diazepin kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • Eine Suspension von 4-Chlorpyridinhydrochlorid (7,5 g) in 3-Methyl-1-butanol (100 ml) wurde zu einer refluxierenden Lösung von Hexahydro-1,4-diazepin (10,0 g) und Triethylamin (16,8 ml) in 3-Methyl-1-butanol (300 ml) getropft. Danach wurde die Lösung 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein Öl erhalten. Durch Reinigung mittels Sintersäulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan mit zunehmendem Anteil an Methanol (2–5%) und einer kleinen Menge konz. wäßrigem Ammoniak als Elutionsmittel wurde 1-(4-Pyridyl)hexahydro-1,4-diazepin in Form eines farblosen Öls erhalten, das beim Stehen langsam kristallisierte.
    NMR-Spektrum (CDCl3) 1,8–2,1 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H); 3,4–3,7 (m, 5H), 6,5 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).
    Massenspektrum m/z 178 m + H.
  • Beispiel 43
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen erläutert:
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Verfahrensweisen erhalten werden. Die Tabletten (a) bis (c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (11)

  1. Aminoheterocyclische Derivate der Formel I
    Figure 01010001
    wobei G1 für CH oder N steht; G2 für CH oder N steht; m für 1 oder 2 steht; R1 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Amino, Hydroxy, Nitro, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkylamino oder Di-(1-4C)-alkylamino steht; L1 für (1-4C)-Alkylen, (3-6C)-Cycloalkan-1,2-diyl oder (1-3C)-Alkylen-carbonyl steht, T1 für CH oder N steht, R2 für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl steht und R3 für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl steht, oder R2 und R3 zusammen eine (1-4C)-Alkylen- oder Methylencarbonylgruppe bilden, und wobei 1 oder 2 Methylengruppen innerhalb von L1 oder dem bei der Verknüpfung von R2 und R3 gebildeten Ring gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl, Hydroxy-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkoxy-(1-4C)-alkyl, Carboxy-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl-(1-4C)-alkyl, Carbamoyl-(1-4C)-alkyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl- (1-4C)-alkyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl-(1-4C)-alkyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-(1-4C)-alkyl, Piperidino-(1-4C)-alkyl, Morpholino-(1-4C)-alkyl, Piperazin-1-yl-(1-4C)-alkyl und 4-(1-4C)- Alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)-alkyl, tragen, und wobei heterocyclische Gruppen in dem Substituenten gegebenenfalls 1 oder 2 (1-4C)-Alkylsubstituenten tragen, mit der Maßgabe, daß, wenn T1 für N steht, L1 nicht für gegebenenfalls substituiertes Methylen steht und R2 und R3 zusammen nicht eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe bilden; X1 für eine Gruppe der Formel SO, SO2, C(R4)2, CO, C(R4)2O, C(R4)2S, C(R4)2SO, C(R4)2SO2, COC(R4)2, SOC(R4)2 oder SO2C(R4)2 steht, wenn T1 für CH oder N steht, oder X1 darüber hinaus für eine Gruppe der Formel O, S, OC(R4)2 oder SC(R4)2 steht, wenn T1 für CH steht, und wobei die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl stehen; Ar für Phenylen oder einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, und wobei der Phenylen- bzw. Heteroarylring gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl und (2-4C)-Alkinyl, aus dem Substituenten Y1, der aus Hydroxy, Amino, (1-4C)-Alkoxy, (2-4C)-Alkenyloxy, (2-4C)-Alkinyloxy, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino, 1-Oxothiamorpholino, 1,1-Dioxothiamorpholino, Piperazin-1-yl, 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-yl, (1-4C)-Alkylthio, (1-4C)-Alkylsulfinyl, (1-4C)-Alkylsulfonyl, (2-4C)-Alkanoylamino, Benzamido, (1-4C)-Alkansulfonamido und Benzolsulfonamido ausgewählt ist, aus dem Substituenten Y2, der aus Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiamorpholinocarbonyl, 1-Oxothiamorpholinocarbonyl, 1,1-Dioxothiamorpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl, (1-4C)-Alkansulfonamidocarbonyl, Benzolsulfonamidocarbonyl und Benzylsulfonamidocarbonyl ausgewählt ist, aus einem Substituenten der Formel -L2-Y1, wobei L2 für (1-4C)-Alkylen steht und Y1 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat, aus einem Substituenten der Formel -L2-Y2, wobei L2 für (1-4C)-Alkylen steht und Y2 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat, aus einem Substituenten der Formel -X3-L2-Y2, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CON(R5), CON(L2-Y2), C(R5)2O, O, N(R5) oder N(L2-Y2) steht, L2 für (1-4C)-Alkylen steht, Y2 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat und die Reste R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl stehen, und aus einem Substituenten der Formel -X3-L3-Y1, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CON(R5), CON(L3-Y1), C(R5)2O, O, N(R5) oder N(L3-Y1) steht, L3 für (2-4C)-Alkylen steht, Y1 eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat und die Reste R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl stehen, substituiert ist, und wobei heterocyclische Gruppen in dem Substituenten gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl tragen, und wobei Phenylgruppen in dem Substituenten gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl, (2-4C)-Alkinyl, (1-4C)-Alkoxy, (2-4C)-Alkenyloxy und (2-4C)-Alkinyloxy, tragen; X2 für eine Gruppe der Formel S, SO, SO2, C(R6)2, CO, N(R7)SO2, N(R7)CO, C(R6)2S, C(R6)2SO, C(R6)2SO2, C(R6)2-C(R6)2 oder C(R6)2CO steht oder X2 darüber hinaus für eine Gruppe der Formel O, SO2N(R7), CON(R7) oder C(R6)2O steht, wenn Q nicht für Phenyl-(2-4C)-alkenyl oder Phenyl-(2-4C)-alkinyl steht, und wobei die Reste R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl stehen und R7 für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -X4-Q steht, wobei X4 für SO2 oder CO steht und Q eine der unmittelbar im Anschluß definierten Bedeutungen hat; und Q für Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(1-4C)-alkyl, Phenyl-(2-4C)-alkenyl, Phenyl-(2-4C)-alkinyl oder eine heterocyclische Einheit mit bis zu 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, und Q gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Trifluormethansulfonyl, Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl, (2-4C)-Alkinyl, (1-4C)-Alkoxy, (2-4C)-Alkenyloxy, (2-4C)-Alkinyloxy, (1-4C)-Alkylthio, (1-4C)-Alkylsulfinyl, (1-4C)-Alkylsulfonyl, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, (2-4C)-Alkanoyl, (2-4C)-Alkanoylamino, Hydroxy-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkoxy-(1-4C)-Alkyl, Carboxy-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl-(1-4C)-alkyl, Carbamoyl-(1-4C)-alkyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl-(1-4C)-alkyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl-(1-4C)-alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzoyl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl und Heteroarylsulfonyl trägt, und wobei es sich bei dem Heteroarylsubstituenten bzw. der Heteroarylgruppe in einem heteroarylhaltigen Substituenten um einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen handelt, und wobei der Phenyl-, Heteroaryl-, Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenylsufonyl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylthio-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonyl-, Benzyl- oder Benzoylsubstituent gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di- (1-4C)-alkylcarbamoyl und (2-4C)-Alkanoylamino, trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; mit der Maßgabe, daß, wenn X1 für CO steht und Ar für Phenylen steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy trägt, X2 nicht für N(R7)SO2, N(R7)CO, C(R6)2S, C(R6)2SO, C(R6)2SO2, C(R6)2-C(R6)2, C(R6)2CO oder C(R6)2O steht.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei: die Reste G1 und G2 jeweils für CH stehen; oder G1 für CH steht und G2 für N steht, oder G1 für N steht und G2 für CH steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht; L1 für (1-4C)-Alkylen steht, T1 für CH oder N steht, und R2 und R3 zusammen eine (1-4C)-Alkylengruppe bilden, und wobei 1 oder 2 Methylengruppen innerhalb von L1 und dem Ring, der bei der Verknüpfung von R2 und R3 gebildet wird, gegebenenfalls 1 oder 2 (1-4C)-Alkylsubstituenten tragen, mit der Maßgabe, daß, wenn T1 für N steht, L1 nicht für gegebenenfalls substituiertes Methylen steht und R2 und R3 zusammen nicht eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe bilden; wenn T1 für CH oder N steht, X1 für eine Gruppe der Formel SO2, CH2, CO, CH2O, CH2S, CH2SO2, COCH2 oder SO2CH2 steht, oder, wenn T1 für CH steht, X1 darüber hinaus für eine Gruppe der Formel O, S, OCH2 oder SCH2 steht; Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (1-4C)-Alkyl, Hydroxy, Amino, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, (1-4C)-Alkylthio, (1-4C)-Alkylsulfinyl, (1-4C)-Alkylsulfonyl, (2-4C)-Alkanoylamino, Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiamorpholinocarbonyl, 1-Oxothiamorpholinocarbonyl, 1,1-Dioxothiamorpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl und 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl, substituiert ist; oder Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch einen Substituenten der Formel -L2-Y1 oder der Formel -L2-Y2 substituiert ist, wobei L2 für (1-4C)-Alkylen steht, Y1 aus Hydroxy, Amino, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-yl, (1-4C)-Alkylthio, (1-4C)-Alkylsulfinyl, (1-4C)-Alkylsulfonyl und (2-4C)-Alkanoylamino ausgewählt ist und Y2 aus Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl und 4- (1-4C)-Alkylpiperazin-1-ylcarbonyl ausgewählt ist; oder Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch einen Substituenten der Formel -X3-L2-Y2 substituiert ist, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CONH, CON(Me), CH2O oder O steht, L2 für Methylen, Ethylen oder Trimethylen steht und Y2 aus Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl und 4- (1-4C)-Alkylpiperazin-1-yl ausgewählt ist; oder Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch einen Substituenten der Formel -X3-L3-Y1 substituiert ist, wobei X3 für eine Gruppe der Formel CONH, CH2O, O oder NH steht, L3 für Ethylen oder Trimethylen steht und Y1 für Hydroxy, Amino, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkylamino, Di-(1-4C)-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-(1-4C)-Alkylpiperazin-1-yl, (1-4C)-Alkylthio, (1-4C)-Alkylsulfinyl, (1-4C)-Alkylsulfonyl und (2-4C)-Alkanoylamino steht; X2 für eine Gruppe der Formel SO2, CH2, CO, NHSO2, N(R7)SO2, NHCO, N(R7)CO, CH2SO2, CH2CH2 oder CH2CO steht, wobei R7 für (1-4C)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -X4-Q steht, wobei X4 für SO2 steht und Q eine der im folgenden in diesem Abschnitt der besonderen erfindungsgemäßen Verbindungen definierten Bedeutung hat; oder X2 für eine Gruppe der Formel S steht; Q für Phenyl, Naphthyl oder Phenyl-(1-4C)-alkyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Benzyl und Benzoyl trägt, und wobei der Phenylsubstituent bzw. die Phenylgruppe in einem phenylhaltigen Substituenten gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, trägt; oder Q für Phenyl-(2-4C)-alkenyl oder Phenyl-(2-4C)-alkinyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy trägt; oder Q für Phenyl oder Phenyl-(1-4C)-alkyl steht, das 1 Substituenten, ausgewählt aus Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl und Heteroarylsufonyl, trägt, wobei es sich bei dem Heteroarylsubstituenten bzw. der Heteroarylgruppe in einem heteroarylhaltigen Substituenten um einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen handelt, und wobei der Heteroarylsubstituent bzw. der heteroarylhaltige Substituent gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, trägt; oder Q für eine heterocyclische Einheit mit bis zu 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Benzofuranyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Dibenzofuranyl und Dibenzothienyl, steht, und Q gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, trägt; oder Q für eine heterocyclische Einheit mit bis zu 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Tetrazolyl, steht, und Q gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(1-4C)-alkylcarbamoyl, trägt; oder Q für eine heterocyclische Einheit mit bis zu 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl und Thiazolyl, steht, und Q gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, Heteroaryl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Benzyl und Benzoyl, trägt, wobei der Heteroarylsubstituent bzw. die Heteroarylgruppe in einem heteroarylhaltigen Substituenten aus Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Oxazolyl und Thiazolyl ausgewählt ist, und wobei der Phenylsubstituent, der phenylhaltige Substituent, der Heteroarylsubstituent bzw. der heteroarylhaltige Substituent gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; mit der Maßgabe, daß, wenn X1 für CO steht und Ar für Phenylen steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy, trägt, X2 nicht für N(R7)SO2, N(R7)CO, C(R6)2S, C(R6)2SO, C(R6)2SO2, C(R6)2-C(R6)2, C(R6)2CO oder C(R6)2O steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Reste G1 und G2 jeweils für CH stehen, G1 für CH steht und G2 für N steht oder G1 für N steht und G2 für CH steht; m für 1 und R1 für Wasserstoff steht; L1 für Ethylen steht, T1 für CH oder N steht, und R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Ethylengruppe bilden; wenn T1 für CH oder N steht, X1 für eine Gruppe der Formel CH2, CO, CH2O oder SO2 steht, oder, wenn T1 für CH steht, X1 darüber hinaus für eine Gruppe der Formel O steht; Ar für 1,2-Phenylen, 1,3-Phenylen oder 1,4- Phenylen steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Acetamido, Carboxy, Carbamoyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, 2-(Ethylthio)ethylaminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl und 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl, substituiert ist; X2 für eine Gruppe der Formel S, SO2, CONH, NHSO2 oder N(R7)SO2 steht, wobei R7 für Methyl oder eine Gruppe der Formel -SO2Q steht, wobei Q eine der unmittelbar im Anschluß definierten Bedeutungen hat; und Q für Phenyl, Styryl, 1,4-Tetrahydroisochinolinyl, 4-Biphenylyl oder 2-Naphthyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, 4-Chlorphenoxy, Methyl und Methoxy, trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; mit der Maßgabe, daß, wenn X1 für CO steht und Ar für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy, trägt, X2 nicht für NHSO2 oder N(R7)SO2 steht, wobei R7 für Methyl oder eine Gruppe der Formel -SO2-Q steht, wobei Q eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Reste G1 und G2 jeweils für CH stehen, G1 für CH steht und G2 für N steht, oder G1 für N steht und G2 für CH steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht; L1 für Ethylen steht, T1 für CH oder N steht und R2 und R3 zusammen eine Ethylengruppe bilden; wenn T1 für CH oder N steht, X1 für eine Gruppe der Formel CH2, CO oder CH2O steht, oder, wenn T1 für CH steht, X1 darüber hinaus für eine Gruppe der Formel O steht; Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Acetamido, Carboxy, Carbamoyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl und 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl, substituiert ist; X2 für eine Gruppe der Formel SO2, NHSO2 oder N(R7)SO2 steht, wobei R7 für Methyl oder einer Gruppe der Formel -SO2Q steht, wobei Q eine der unmittelbar im Anschluß definierten Bedeutungen hat; und Q für Phenyl, Styryl, 4-Biphenylyl oder 2-Naphthyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy, trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; mit der Maßgabe, daß, wenn X1 für CO steht und Ar für 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy trägt, X2 nicht für NHSO2 oder N(R7)SO2 steht, wobei R7 für Methyl oder eine Gruppe der Formel -SO2-Q steht, wobei Q eine der unmittelbar oben definierten Bedeutungen hat.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Reste G1 und G2 jeweils für CH stehen; G1 für CH steht und G2 für N steht oder G1 für N steht und G2 für CH steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht; L1 für Ethylen steht, T1 für N steht und R2 und R3 zusammen eine Ethylengruppe bilden; X1 für eine Gruppe der Formel CO steht; Ar für 1,4-Phenylen, 2-Carboxy-1,4-phenylen oder 2-Piperidinocarbonyl-1,4-phenylen steht (wobei sich die X1-Gruppe in der 1-Stellung und die X2-Gruppe in der 4-Stellung befindet); X2 für eine Gruppe der Formel SO2 steht; und Q für 2-Naphthyl, Styryl oder 4-Biphenylyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Reste G1 und G2 jeweils für CH stehen; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht; L1 für Ethylen steht, T1 für N steht und R2 und R3 zusammen eine Ethylengruppe bilden; X1 für eine Gruppe der Formel CO steht; Ar für 1,4-Phenylen, 2-Carboxy-1,4-phenylen oder 2-Piperidinocarbonyl-1,4-phenylen steht (wobei sich die X1-Gruppe in der 1-Stellung und die X2-Gruppe in der 4-Stellung befindet); X2 für eine Gruppe der Formel SO2 steht; und Q für 2-Naphthyl, Styryl oder 4-Biphenylyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei denen es sich um: 1-[4-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(2-Naphthylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-{4-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]benzoyl}-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(4'-Brom-4-biphenylylsulfonyl]benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(4'-Chlor-4-biphenylylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(-4-Biphenylylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 5-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure, 5-(2-Naphthylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure, 5-(4'-Brom-4-biphenylylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure, 5-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure, 1-{5-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoyl}-piperidin, 1-{5-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoyl}-piperidin, 1-{5-(4'-Brom-4-biphenylylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoyl}-piperidin, 1-{5-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoyl}piperidin, 4'-Brom-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäureamid, 4-Chlor-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-(E)-styrylsulfonsäureamid, 6-Brom-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid, N-{4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-4-toluolsulfonsäureamid, N-{4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-N-(4-tolylsulfonyl)-4-toluolsulfonsäureamid, 4-Chlor-N-methyl-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-(E)-styrylsulfonsäureamid, 4'Brom-N-methyl-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäureamid, 4'-Brom-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäureamid, 6-Brom-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy] phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid, 4-Chlor-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-(E)-styrylsulfonsäureamid, 4'-Brom-N-(4'-brom-4-biphenylylsulfonyl-N-{4-[1- (4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-4-biphenylylsulfonsäureamid, 6-Brom-N-(6-bromnaphth-2-ylsulfonyl)-N-{4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid, 6-Brom-N-{3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid, 4-[4-Chlorphenylsulfonyl)phenoxy]-1-(4- (pyridyl)piperidin, 5-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure, 4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-[4-(4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl]benzoesäure, 1-[4-(4-(4-Chlorphenoxy)phenylaminocarbonyl)benzyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 6-Brom-N-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethoxy]phenyl}-2-naphthalinsulfonsäureamid, 4-Chlor-N-{3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]phenyl}-(E)-styrylsulfonsäureamid, 4-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phenoxy]-1-(4-pyridyl)piperidin, 4-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-1-(4-pyridyl)piperidin, 4-[4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)benzoyl]-1-(4-pyridyl)piperidin, 4-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)phenylsulfonyl]-1- (4-pyridyl)piperazin, 6-(Brom-2-(4-(2-pyrimidin-4-yl)aminoethylaminocarbonyl)phenylsulfonyl)naphthalin, 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4- (pyrimidinyl)-piperazin, 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridazinyl)piperazin, 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl-2-trifluormethylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)-2-trifluormethylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylthio)-2-carboxybenzoyl]-4- (4-pyridyl)piperazin, 1-[5-(6-Bromnaphth-2-ylthio)-2-carboxybenzoyl]-4- (4-pyridyl)piperazin, 1-[5-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-methoxycarbonylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-methoxycarbonylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-(2-(ethylthio)-ethylaminocarbonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[5-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-(2-(ethylthio)-ethylaminocarbonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[5-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)-2-(piperidin-1-ylcarbonylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-[4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylsulfonylbenzoyl]-4-(4-pyridyl)piperazin, 1-(4-Pyridyl)-3-(5-(5-methoxyindol-2-ylcarbonylamino)pyrid-2-yloxy)pyrrolidin, 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(2-methylpyrid-4-yl)piperazin, 1-[4-(6-Bromnaphth-2-ylsulfonyl)benzoyl]-4-(4-pyridyl)hexahydro-1,4-diazepin und deren pharmazeutisch annehmbare Salze handelt.
  8. Verfahren zur Herstellung eines aminoheterocyclischen Derivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1, bei dem man a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen T1 für N steht und X1 für CO steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, ein Amin der Formel II
    Figure 01160001
    mit einer Säure der Formel III HO2C-Ar-X2-Q IIIoder einem reaktiven Derivat davon umsetzt; (aa) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen T1 für N steht und X1 für eine Gruppe der Formel COC(R4)2 steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, ein Amin der Formel II mit einer Säure der Formel: HO2C-C(R4)2-Ar-X2-Q oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt; (b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen T1 für CH steht und X1 für O oder C(R4)2O steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, eine Verbindung der Formel IV
    Figure 01160002
    in welcher n für 0 oder 1 steht und Z für eine Abgangsgruppe steht, mit einer phenolischen Verbindung der Formel V HO-Ar-X2-Q Vumsetzt; (bb) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen T1 für CH steht und X1 für eine Gruppe der Formel S oder C(R4)2S steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel: HS-Ar-X2-Q umsetzt; (c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen T1 für N steht und X1 für CH(R4) steht, eine Ketoverbindung der Formel VI R4-CO-Ar-X2-Q VImit einem Amin der Formel VII
    Figure 01170001
    reduktiv aminiert; (d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel N(R7)SO2 steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, ein Amin der Formel VIII
    Figure 01180001
    mit einer Verbindung der Formel IX Z-SO2-Q IXin welcher Z für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; (dd) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel N(R7)CO steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, ein Amin der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel: Z-CO-Q umsetzt; (e) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel N(R7)SO2 steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, ein Sulfonsäureamid der Formel X
    Figure 01180002
    mit einer Verbindung der Formel XI R7-Z XI,in welcher Z für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; (ee) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel N(R7)CO steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, eine Verbindung der Formel I, in der N(R7)CO für NHCO steht, mit einer Verbindung der Formel XI umsetzt; (f) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel SO2N(R7) steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, eine Verbindung der Formel XII
    Figure 01190001
    in welcher Z für eine wie oben definierte Abgangsgruppe steht, mit einem Amin der Formel XIII (R7)NH-Q XIIIumsetzt; (ff) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel CON(R7) steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, eine Verbindung der Formel XIII mit einer Carbonylverbindung, die der Sulfonylverbindung der Formel XII entspricht, umsetzt; (g) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen T1 für CH steht und X1 für eine Gruppe der Formel OC(R4)2 steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, einen Alkohol der Formel XIV
    Figure 01200001
    mit einer Verbindung der Formel XV Z-C(R4)2-Ar-X2-Q XV,in der Z für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; (gg) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen T1 für CH steht und X1 für eine Gruppe der Formel SC(R4)2 steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, das Thiolequivalent der Formel XIV mit einer Verbindung der Formel XV umsetzt; (h) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X2 für eine Gruppe der Formel C(R6)2S steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, eine Verbindung der Formel XVI
    Figure 01200002
    in der Z für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Thiol der Formel XVII HS-Q XVIIumsetzt; (i) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen L1, R2, R3, Ar oder Q eine Carboxygruppe oder eine carboxyhaltige Gruppe trägt, eine Verbindung der Formel I, in der L1, R2, R3, Ar oder Q eine (1-4C)-Alkoxycarbonylgruppe trägt, hydrolisiert; (j) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen L1, R2, R3, Ar oder Q eine Carbamoyl-, N-Alkylcarbamoyl- oder N,N-Dialkylcarbamoylgruppe trägt, eine Verbindung der Formel I, in der L1, R2, R3, Ar oder Q eine Carboxygruppe trägt, oder ein wie oben definiertes reaktives Derivat davon, mit Ammoniak bzw. einem geeigneten Alkylamin oder Dialkylamin umsetzt; (k) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X1 für eine Gruppe der Formel SO, SO2, C(R4)2SO, C(R4)2SO2, SOC(R4)2 oder SO2C(R4)2 steht, wobei Ar eine (1-4C)-Alkylsulfinyl-, (1-4C)-Alkylsulfonyl-, 1-Oxothiamorpholino- oder 1,1-Dioxothiamorpholinogruppe trägt, wobei X2 für eine Gruppe der Formel SO, SO2, C(R6)2SO oder C(R6)2SO2 steht, oder wobei Q eine (1-4C)-Alkylsulfinyl-, (1-4C)-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfinyl- oder Heteroarylsulfonylgruppe trägt, die entsprechende, eine Thiogruppe enthaltende Verbindung der Formel I oxidiert; (l) ein aktiviertes Derivat einer Verbindung der Formel XVIII:
    Figure 01210001
    in der L für eine wie oben definierte Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel XIX: NH(R2)-L1-T1(R3)-X1-Ar-Q XIXumsetzt und, falls erforderlich, ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein aminoheterocyclisches Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  10. Verwendung eines aminoheterocyclischen Derivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer antithrombotischen Wirkung bzw. einer Antikoagulationswirkung.
  11. Verwendung eines aminoheterocyclischen Derivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit.
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