DE69634254T2

DE69634254T2 - Verwendung von oxidosqualencyclasehemmer zur senkung des cholesterinblutspiegels

Info

Publication number: DE69634254T2
Application number: DE69634254T
Authority: DE
Inventors: Robert George Brown; Sophie Elaine STOKES; David Macclesfield WATERSON; Robin Macclesfield WOOD
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1995-08-15
Filing date: 1996-08-14
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2016-08-15
Also published as: IL123244A0; JPH11511161A; EP0844877B1; AU6748596A; DE69634254D1; EP0844877A1; ATE287715T1; CN1193276A; GB9516709D0; MX9801189A; WO1997006802A1; US6090813A; CA2226735A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Derivate, die sich zur Inhibierung von Oxidosqualencyclase eignen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin heterocyclische Derivate, die die Cholesterinbiosynthese hemmen und somit die Cholesterinspiegel im Blutplasma senken können. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem Methoden zur Anwendung solcher heterocyclischen Derivate bei Krankheiten und medizinischen Leiden wie Hypercholesterinämie und Atherosklerose.
Es gibt Belege dafür, daß hohe Cholesterinspiegel im Serum ein wichtiger Risikofaktor bei koronarer Herzkrankheit und verwandten Krankheiten wie Atherosklerose und ischämischer Herzkrankheit sind. Als Folge ist man stark daran interessiert, Wege zum Senken der Cholesterinspiegel im Blutplasma zu finden. Wenngleich es möglich war, eine gewisse Verminderung über die Ernährung zu erzielen, so wurden doch nur bescheidene Absenkungen durch eine Kontrolle der Cholesterinaufnahme über die Nahrung erreicht. Es besteht also ein Bedarf an therapeutischen Ansätzen zur Senkung der Cholesterinspiegel.
Von mehreren verschiedenen Verbindungsklassen wurde berichtet, daß sie dazu in der Lage sind, die Cholesterinspiegel im Blutplasma zu senken. So wurde beispielsweise von Mitteln, die das Enzym HMGCoA-Reduktase hemmen, das wesentlich für die Produktion von Cholesterin ist, berichtet, daß sie die Serumcholesterinkonzentrationen senken. Ein Beipiel für diese Verbindungsklasse ist der als Lovastatin bekannte HMGCoA-Reduktasehemmer, der im US-Patent 4 231 938 offenbart ist. Andere Mittel, von denen berichtet wurde, daß sie das Serumcholesterin senken, schließen die als „Gallensäure-Ionenaustauscher" bezeichneten Verbindungen ein, die wirken, indem sie Gallensäuren aus dem Darmsystem komplexieren. Durch die Absenkung der im enterohepatischen System zirkulierenden Gallensäurekonzentrationen wird der Ersatz der Gallensäuren durch Synthese in der Leber aus Cholesterin gefördert. Im Ergebnis kommt es zu einem Hochregulieren der LDL-Cholesterinrezeptoren in der Leber und als Folge zu einer Absenkung der Konzentration von im Blut umlaufenden Cholesterin.
Die Biosynthese von Cholesterin ist ein komplexer Vorgang, der hier als drei Hauptstufen umfassend angesehen wird, nämlich 1) die Umwandlung von Essigsäure in Mevalonsäure, 2) die Umwandlung von Mevalonsäure in Squalen und 3) die Umwandlung von Squalen in Cholesterin. Bei der letzten Stufe wird Squalen zunächst in 2,3-Oxidosqualen und anschließend in Lanosterin umgewandelt. Lanosterin wird dann über eine Reihe von enzymatischen Schritten in Cholesterin umgeformt.
Die Umwandlung von 2,3-Oxidosqualen in Lanosterin ist ein Schlüsselschritt in der Biosynthese von Cholesterin. Diese Umwandlung wird durch das Enzym Oxidosqualencyclase katalysiert. Hieraus folgt, daß durch eine Inhibierung dieses Enzyms die für die Umwandlung in Cholesterin zur Verfügung stehende Menge an Lanosterin reduziert wird. Durch die Inhibierung von Oxidosqualencyclase sollte die Cholesterinbiosyntese unterbrochen und die Cholesterinspiegel im Blutplasma gesenkt werden.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß bestimmte heterocyclische Derivate Inhibitoren von Oxidosqualencyclase sind und sich daher zur Behandlung von Krankheiten und medizinischen Leiden eignen, bei denen es wünschenswert ist, Oxidosqualencyclase zu hemmen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I (im folgenden nach den Beispielen auf einem gesonderten Blatt zusammen mit den anderen Formeln, auf die hier Bezug genommen wird, angeführt) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei G aus CH und N ausgewählt ist;
T¹ aus CH und N ausgewählt ist;
R¹ für Wasserstoff, Amino, Halogen, Cyano, (1-6C)Alkyl oder (1-6C)Alkoxy steht;
m für 1 oder 2 steht;
A aus einer direkten Bindung und (1-4C)Alkylen ausgewählt ist;
T² aus CH und N ausgewählt ist;
T³ aus CH und N ausgewählt ist; mit der Maßgabe, daß T² und T³ nicht beide für CH stehen;
a und b unabhängig voneinander aus 2 und 3 ausgewählt sind;
c und d unabhängig voneinander aus 1 und 2 ausgewählt sind;
wobei der heterocyclische Ring, der T¹ enthält, und der heterocyclische Ring, der T² enthält, unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Phenyl-(1-4C)alkyl, Halogen und (1-6C)Alkoxycarbonyl, substituiert sein können;
X aus Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Carbonyl, Carbonylamino, N-Di-(1-6C)alkylcarbonylamino, Sulfonamido, Methylen, (1-4C)Alkylmethylen und Di-(1-6C)alkylmethylen ausgewählt ist und, wenn T² für CH steht, X auch aus Aminosulfonyl und Oxycarbonyl ausgewählt sein kann;
Q aus (5-7C)Cycloalkyl, einer heterocyclischen Einheit mit bis zu 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; Phenyl, Naphtyl, Phenyl-(1-4C)alkyl und Phenyl-(2-6C)alkenyl ausgewählt ist, wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls einen Phenylsubstituenten tragen können;
und wobei Q unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, (1-6C)Alkoxy, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylendioxy, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)Alkylcarbamoyl, Di-N-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)Alkanoylamino, (1-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-6C)alkyl, (1-6C)Alkanoyl, Tetrazolyl und einer Heteroarylgruppe, die einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring mit bis zu drei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen umfaßt, tragen kann; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Leiden, bei denen eine Inhibierung der Oxidosqualencyclase wünschenswert ist, bereitgestellt.
Die chemischen Formeln, auf die im folgenden durch römische Zahlen Bezug genommen wird, sind der Einfachheit halber auf einem separaten Blatt nach den Beispielen gezeigt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Oxidosqualencyclaseinhibitoren und haben somit die Eigenschaft, die Cholesterinbiosynthese zu hemmen. Demgemäß wird auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Oxidosqualencyclase und insbesondere zur Inhibierung der Cholesterinbiosynthese bereitgestellt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich somit zur Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Leiden, bei denen eine Inhibierung von Oxidosqualencyclase wünschenswert ist, beispielsweise solchen, bei denen eine Absenkung des Cholesterinspiegels im Blutplasma wünschenswert ist. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere zur Behandlung von Hypercholesterinämie und/oder ischämischen Krankheiten, die mit atheromatöser vaskulärer Degeneration assoziiert sind, wie z.B. Atherosklerose. Als Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch bei der Behandlung von Pilzinfektionen von Nutzen.
Gemäß einem weiteren Mermkal der vorliegenden Erfindung wird somit ein Verfahren zur Inhibierung von Oxidosqualencyclase in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter (wie einem Menschen) bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch anbehmbares Salz davon verabreicht. Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere ein Verfahren zur Inhibierung der Cholesterinbiosynthese und ganz insbesondere ein Verfahren zur Behandlung von Hypercholesterinämie und atheromatöser vaskulärer Degeneration (wie z.B. Atherosklerose) bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt somit auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Leiden bereit, bei denen eine Absenkung des Cholesterinspiegels im Blutplasma wünschenswert ist (wie z.B. Hypercholesterinämie und Atherosklerose).
Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Inhibierung der Cholesterinbiosynthese im Menschen und somit bei der Behandlung der oben erwähnten medizinischen Leiden bei Menschen von potentiellem Nutzen.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Verbindungen der Formel IA und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereit, wobei es sich bei der Formel IA um die wie oben gezeigte Formel I handelt, aber: G für N steht;
T¹ aus CH und N ausgewählt ist;
R¹ für Wasserstoff, Amino, Halogen, Cyano, (1-6C)Alkyl oder (1-6C)Alkoxy steht;
m für 1 oder 2 steht;
A aus einer direkten Bindung und (1-4C)Alkylen ausgewählt ist;
T² für N steht;
T³ für N steht;
a, b, c, und d jeweils für 2 stehen; wobei der heterocyclische Ring, der T¹ enthält, und der heterocyclische Ring, der T² enthält, unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Phenyl-(1-4C)alkyl, Halogen und (1-6C)Alkoxycarbonyl, substituiert sein können; X aus Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Carbonyl, Carbonylamino, N-Di-(1-6C)alkylcarbonylamino, Sulfonamido, Methylen, (1-4C)Alkylmethylen und Di-(1-6C)alkylmethylen ausgewählt ist und, wenn T² für CH steht, X auch aus Aminosulfonyl und Oxycarbonyl ausgewählt sein kann;
Q aus einer heterocyclischen Einheit mit bis zu 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, Phenyl und Phenyl-(1-4C)alkyl, wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls einen Phenylsubstituenten tragen können, ausgewählt ist; und wobei Q unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, (1-6C)Alkoxy, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylendioxy, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)Alkylcarbamoyl, Di-N-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)Alkanoylamino, (1-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-6C)alkyl, (1-6C)Alkanoyl, Tetrazolyl und einer Heteroarylgruppe, die einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring mit bis zu drei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen umfaßt, tragen kann.
Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus Verbindungen der Formel IB und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereit, wobei es sich bei der Formel IB um die wie oben gezeigte Formel I handelt, aber:
G aus CH und N ausgewählt ist;
T¹ für N steht; R¹ für Wasserstoff, Amino, Halogen, Cyano, (1-6C)Alkyl oder (1-6C)Alkoxy steht;
m für 1 oder 2 steht;
A aus einer direkten Bindung und (1-4C)Alkylen ausgewählt ist;
T² für N steht;
T³ für N steht;
a, b, c, und d jeweils für 2 stehen;
wobei der heterocyclische Ring, der T¹ enthält, und der heterocyclische Ring, der T² enthält, unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Phenyl-(1-4C)alkyl, Halogen und (1-6C)Alkoxycarbonyl, substituiert sein können; X aus Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Carbonyl, Carbonylamino, N-Di-(1-6C)alkylcarbonylamino, Sulfonamido, Methylen, (1-4C)Alkylmethylen und Di-(1-6C)Alkylmethylen ausgewählt ist und, wenn T² für CH steht, X auch aus Aminosulfonyl und Oxycarbonyl ausgewählt sein kann;
Q aus einer heterocyclischen Einheit mit bis zu 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, Phenyl, Phenyl-(1-4C)alkyl und Phenyl-(2-6C)Alkenyl, wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls einen Phenylsubstituenten tragen können, ausgewählt ist; und wobei Q unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, (1-6C)Alkoxy, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylendioxy, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)Alkylcarbamoyl, Di-N-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)Alkanoylamino, (1-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-6C)alkyl, (1-6C)Alkanoyl, Tetrazolyl und einer Heteroarylgruppe, die einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring mit bis zu drei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen umfaßt, tragen kann.
Es versteht sich, daß, wenn die Verbindungen der Formel I, IA und/oder IB ein chirales Zentrum enthalten, die erfindungsgemäßen Verbindungen in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen und als solche isoliert werden können. Die Erfindung umfaßt alle optisch aktiven und racemischen Formen einer Verbindung der Formel I, die die vorteilhafte pharmakologische Wirkung einer Hemmung von Oxidosqualencyclase aufweisen. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann nach im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Racematspaltung, durch Synthese von optisch aktiven Ausgangsverbindungen oder durch asymmetrische Synthese. Es versteht sich, daß bestimmte Verbindungen der Formel I, IA und IB als geometrische Isomere vorliegen können. Die Erfindung schließt alle geometrischen Isomere einer Verbindung der Formel I ein, die die vorteilhafte pharmakologische Wirkung einer Hemmung von Oxidosqualencyclase aufweisen.
Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl in solvatisierten, beispielsweise hydratisierten, als auch in nicht solvatisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle solche solvatisierten Formen einschließt, die die Eigenschaft haben, daß sie Oxidosqualencyclase hemmen.

Es versteht sich weiterhin, daß generische Begriffe wie "Alkyl" sowohl die geradkettigen als auch verzweigte Gruppen wie Butyl und tert.-Butyl einschließen. Wird jedoch ein spezifischer Begriff wie "Butyl" verwendet, so steht dieser Begriff spezifisch für die geradkettige bzw. "normale" Butylgruppe, wobei, wenn dies beabsichtigt ist, auf verzweigte Isomere wie "t-Butyl" speziell verwiesen wird.

für Alkyl;	(1-4C)Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl;
für Cycloalkyl	Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl;
für Cycloalkylalkyl	(3-6C)Cycloalkyl(1-2C)alkyl wie Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl oder Cyclopentylmethyl;
für Alkenyl;	(2-4C)Alkenyl wie Allyl, Prop-1-enyl, 2-Methyl-2-propenyl oder 2-Butenyl;
für Alkinyl;	(2-4C)Alkinyl wie Prop-2-inyl oder But-2-inyl;
für Alkoxy;	(1-6C)Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy oder 3-Methylbutoxy;
für Alkylamino;	(1-4C)Alkylamino wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino oder Butylamino;
für Dialkylamino;	Di-[(1-4C)alkyl]amino wie Dimethylamino, Diethylamino, Methylpropylamino oder Dipropylamino;
für Alkylcarbamoyl;	(1-4C)Alkylcarbamoyl wie N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl oder N-tert.-Butylcarbamoyl oder (N-(2-Methylpropyl)carbamoyl;
für Dialkylcarbamoyl;	Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diethylcarbamoyl;
Alkoxycarbonyl;	(1-4C)Alkoxycarbamoyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl,

	Butoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl;
für Alkylthio;	(1-4C)Alkylthio wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio oder Butylthio;
für Alkylsulfinyl;	(1-4C)Alkylsulfinyl wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl oder Butylsulfinyl;
für Alkylsulfonyl;	(1-4C)Alkylsulfonyl wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Butylsulfonyl;
für Halogen;	Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
für Halogenalkyl;	Halogen(1-4C)alkyl wie Halogenalkyl mit einer, zwei oder drei Halogengruppen ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod und einer Alkylgruppe ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und sek.-Butyl, besondere Werte schließen also Trifluormethyl, Difluormethyl und Fluormethyl ein;
für Alkanoylamino;	(1-4C)Alkanoylamino wie Formamido, Acetamido, Propionamido, Isopropionamido, Butyramido und Isobutyramido;
für Alkylendioxy;	Methylendioxy oder Ethylendioxy;
für Alkanoyl;	(1-4C)Alkanoyl wie Formyl, Acetyl, Propionyl oder Butyryl.

Besondere Werte für Q, wenn es sich dabei um eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 4 Heteroatomen ausgewählt aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe handelt, sind beispielsweise eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, bei der es sich um einen einzelnen Ring oder eine mit einem oder zwei Benzoringen kondensierten Ring handelt, wie z.B. Furyl, Benzofuranyl, Tetrahydrofuryl, Chromanyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyridyl, Piperidinyl, Chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Isochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Indolinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Morpholinyl, 4H-1,4-Benzoxazinyl, 4H-1,4-Benzothiazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Dibenzofuranyl und Dibenzothienyl, die über eine beliebige verfügbare Position einschließlich, bei einer entsprechenden X-Gruppe wie beispielsweise Carbonyl und Methylen, über ein beliebiges verfügbares Stickstoffatom gebunden sein kann und die bis zu drei Substituenten einschließlich eines Substituenten an einem beliebigen verfügbaren Stickstoffatom tragen kann.
Besondere Werte für Q, wenn es sich dabei um Heteroaryl handelt, das einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe umfasst, sind beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl und Thiadiazolyl, die über eine beliebige verfügbare Position einschließlich über ein beliebiges verfügbares Stickstoffatom gebunden sein können.
Besondere Werte für Q, wenn es sich dabei um Cycloalkyl handelt, schließen beispielsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.

Besondere Werte für gegebenenfalls an den T¹ und T² enthaltenden heterocyclischen Ringen vorhandenen Substituenten schließen beispielsweise die folgenden ein:

für Alkyl;	(1-4C)Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl;
für Alkoxy;	(1-4C)Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy;
für Phenylalkyl;	Phenyl (1-2C)alkyl wie Benzyl, 2-Phenylethyl oder 1-Phenylethyl
für Halogen;	Fluor, Chlor, Brom oder Iod
für Alkoxycarbonyl;	Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl;

Ein besonderer Wert für A ist, wenn es sich dabei um (1-4C)-Alkylen handelt, beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen.
Ein besonderer Wert für Q ist, wenn es sich dabei um Naphthyl handelt, beispielsweise 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl.
Ein besonderer Wert für Q ist, wenn es sich dabei um Phenylalkyl handelt, beispielsweise Phenyl-(1-2C)-alkyl wie Benzyl, 2-Phenylethyl oder 1-Phenyethyl.
Ein besonderer Wert für Q ist, wenn es sich dabei um Phenylalkenyl handelt, beispielsweise Phenyl-(2-4C)-alkenyl wie Styryl, Cinnamyl oder 3-Phenylprop-2-enyl.
Ein besonderer Wert für X ist, wenn es sich dabei um eine N-(1-4C)-Alkylcarbonylaminogruppe handelt, beispielsweise N-Methylcarbonylamino oder N-Ethylcarbonylamino; wenn es sich dabei um (1-4C)Alkylmethylen handelt, beispielsweise Ethan-1,1-diyl oder Propan-1,1-diyl; und wenn es sich dabei um Di-(1-4C)alkylmethylen handelt, beispielsweise Propan-2,2-diyl. Es versteht sich weiterhin, daß, wenn es sich bei X um eine Carbonyloxy-, Carbonylamino- oder N-(1-4C)Alkylcarbonylaminogruppe handelt, es die Carbonylgruppe ist, die an T² gebunden ist. Entsprechend ist, wenn es sich bei X um eine Sulfonylaminogruppe handelt, die darin enthaltene Sulfonylgruppe an T² gebunden, während, wenn es sich bei X um eine Aminosulfonylgruppe handelt, die darin enthaltene Sulfonylgruppe an Q gebunden ist.
Im allgemeinen steht X bevorzugt beispielsweise für CH₂, S, CO oder SO₂.
Im allgemeinen sind die T¹ und T² enthaltenden heterocyclischen Ringe unsubstituiert, oder sie tragen einen oder zwei unter den oben definierten ausgewählte Substituenten.
Im allgemeinen ist Q unsubstituiert oder trägt einen, zwei oder drei (vorzugsweise einen oder zwei) unter den oben definierten ausgewählte Substituenten.
Im allgemeinen steht A bevorzugt beispielsweise für eine direkte Bindung.
Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß wenn T² beispielsweise für N steht, X aus CH₂, CO und SO₂ ausgewählt ist; wenn T² für CH steht, wird X ausgewählt aus S und CO.
Im allgemeinen steht Q bevorzugt beispielsweise für Phenyl, Naphthyl oder Phenyl-(2-6C)alkenyl (wie Styryl) oder eine wie oben definierte Heteroarylgruppe (wie Thienyl).
Spezielle Werte für A schließen eine direkte Bindung und Methylen ein.
Spezielle Werte für gegebenenfalls am T¹ enthaltenden heterocyclischen Ring oder am T²/T³ enthaltenden heterocyclischen Ring vorhandene Substituenten schließen beispielsweise (1-6C)-Alkyl (wie Methyl) und (1-6C)Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl) ein.
Spezielle Werte für X schließen beispielsweise SO₂, S, O, CO, CH₂ und CONH ein.
Spezielle Werte für gegebenenfalls an Q vorhandene Substituenten schließen beispielsweise Halogen (wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod), (1-6C)Alkoxy (wie Methoxy oder Ethoxy), (1-6C)Alkyl (wie Methyl, Isopropyl oder t-Butyl), Halogen-(1-6C)alkyl (wie Trifluormethyl), Di-[(1-4C)alkyl]amino (wie Dimethylamino), Nitro, Cyano, (1-6C)Alkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), (1-6C)Alkanoylamino (wie Acetylamino) und Pyridyl ein.
Spezielle Werte für a, b, c und d schließen beispielsweise a=2, b=2, c=2 und d=2; a=2, b=3, c=2 und d=2 ein.
Spezielle Werte für R¹ schließen beispielsweise Wasserstoff, Amino, (1-6C)Alkyl (wie Methyl und Halogen (wie Chlor) ein.
Spezielle Werte für Q-X- schließen beispielsweise Phenyl-CH₂-, Phenyl-CO-, Phenyl-SO₂, Phenyl-S, Naphthyl-CH₂-, Napthyl-CO-, Naphthyl-SO₂-, Naphthyl-S- und Styryl-SO₂- ein. Weitere spezielle Werte schließen Thienyl-SO₂ ein.
Werte für Q-X-, die von besonderem Interesse sind, schließen beispielsweise Phenyl-SO₂-, Phenyl-CH=CHSO₂-, Naphthyl-S-, Benzyl- und Naphthyl-SO₂- ein; wobei die Phenyl- bzw. Naphthylgruppe unsubstituiert sein kann oder gegebenenfalls einen oder mehr (vorzugsweise einen oder zwei) unter den oben definierten ausgewählte Substituenten tragen kann.
Bei einer besonderen Ausführungsform sind die T¹ und T² enthaltenden heterocyclischen Ringe unsubstituiert.
Besondere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. von Verbindungen der Formel IA oder IB ein, in denen, wenn nicht anders angegeben, G, a, b, c, d, R¹, m, T¹, T², T³, X und Q falls möglich einen der oben erwähnten Werte haben können, und:

(i) G für CH steht;
(ii) a, b, c und d jeweils für 2 stehen;
(iii) G für CH oder N steht, T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen;
(iv) G für CH oder N steht, T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
(v) G für CH oder N steht, T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Carbonyl, Carbonylamino, N-Di-(1-6C)alkylcarbonylamino oder Sulfonamido steht;
(vi) G für CH oder N steht, T¹ für CH steht, T² und T3 für N stehen, X für Methylen, (1-4C)Alkylmethylen oder Di-(1-6C)alkylmethylen steht;
(vii) G für CH oder N steht , T¹ für CH steht , T² und T³ für N stehen, X für SO₂ steht;
(viii) G für CH oder N steht, T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für SO₂ steht, Q für Phenyl steht;
(viv) G für CH oder N steht, T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für SO₂ steht, Q für Heteroaryl steht; oder
(vv) G für CH oder N steht, T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für SO₂ steht, Q für Naphthyl steht.

Weitere besondere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. von Verbindungen der Formel IA oder IB ein, in denen, wenn nicht anders angegeben, G, a, b, c, d, R¹, m, T¹, T², T³, X und Q falls möglich einen der oben erwähnten Werte haben können, und:

(i) G für N steht;
(ii) a, b, c und d jeweils für 2 stehen;
(iii) G für N steht, T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen;
(iv) G für N steht, T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
(v) G für N steht, T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Carbonyl, Carbonylamino, N-Di-(1-6C)alkylcarbonylamino oder Sulfonamido steht;
(vi) G für N steht, T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Methylen, (1-4C)Alkylmethylen oder Di-(1-6C)alkylmethylen steht;
(vii) G für N steht, T für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für SO₂ steht;
(viii) G für N steht, T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für SO₂ steht, Q für Phenyl steht;
(viv) G für N steht, T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für SO₂ steht, Q für Heteroaryl steht; oder
(vv) G für N steht, T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für SO₂ steht, Q für Naphthyl steht.

Besondere Beispiel für Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind Verbindungen, in denen:
G aus CH und N ausgewählt ist;
T¹ aus CH und N ausgewählt ist;
A aus einer direkten Bindung und (1-4C)Alkylen ausgewählt ist;
T aus CH und N ausgewählt ist;
wobei der T¹ enthaltende heterocyclische Ring und der T² enthaltende heterocyclische Ring unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Phenyl-(1-4C)alkyl, Halogeno und (1-6C)Alkoxycarbonyl substituiert sein können;
X aus Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Carbonyl und Methylen ausgewählt ist;
Q aus Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(1-4C)alkyl und Phenyl(2-6C)alkenyl ausgewählt ist, und wobei die drei letztgenannten Gruppen gegebenenfalls einen Phenylsubstituenten tragen können; und wobei Q unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, (1-6C)Alkoxy, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylendioxy, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)Alkylcarbamoyl, Di-N[(2-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)Alkanoylamino, (1-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-6C)alkyl, (1-6C)Alkanoyl und Tetrazolyl tragen kann.
Besondere, bevorzugte und spezifische Werte schließen die entsprechenden oben erwähnten Werte ein.
Bei einer besonderen Gruppe von Verbindungen der Formel I steht G für CH, T¹ steht für CH, T² steht für N, A steht für eine direkte Bindung oder (1-4C)Alkylen, X ist ausgewählt aus CH₂, CO, S, SO und SO₂, Q ist ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(1-4C)alkyl und Phenyl-(2-6C)alkenyl, die jeweils einen Phenylsubstituenten tragen können; und wobei eine Phenylgruppe in Q gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sein kann, und wobei die T¹ und T² enthaltenden heterocyclischen Ringe gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sein können.
Besondere, bevorzugte und spezifische Werte schließen die entsprechenden oben erwähnten Werte ein.
Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel I steht G für CH oder N, T¹ steht für CH, T² steht für N, A steht für eine direkte Bindung oder (1-4C)Alkylen, X ist ausgewählt aus CH₂, CO, SO₂ und S und Q ist ausgewählt aus Phenyl und Phenyl-(2-6C)alkenyl; und wobei die T¹ und T² enthaltenden heterocyclischen Ringe jeweils unabhängig voneinander unsubstituiert sind oder einen oder zwei unter den oben definierten ausgewählte Substituenten tragen und die Phenylgruppe in Q unsubstituiert ist oder einen oder zwei unabhängig voneinander unter den oben definierten ausgewählte Substituenten trägt.
Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel I steht G für CH oder N, T¹ steht für N oder CH (vorzugsweise CH), A steht für eine direkte Bindung, T² steht für N, X steht für CH₂, CO, oder SO₂ und Q steht für Phenyl, Napthyl, Phenyl-(1-4C)alkyl oder Phenyl-(2-6C)alkenyl; wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe in Q unsubstituiert sein kann oder einen oder zwei unabhängig voneinander unter den oben definierten ausgewählte Substituenten tragen kann.
Besondere, bevorzugte und spezifische Werte schließen die entsprechenden oben erwähnten Werte ein.
Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel I steht G für CH oder N, T¹ steht für N oder CH (vorzugsweise CH), A steht für eine direkte Bindung, T² steht für CH, X steht für S oder CO und Q steht für Phenyl oder Naphthyl; wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe in Q unsubstituiert sein kann oder einen oder zwei unabhängig voneinander unter den oben definierten ausgewählte Substituenten tragen kann.
Besondere, bevorzugte und spezifische Werte schließen die entsprechenden oben erwähnten Werte ein.
Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel I steht G für CH oder N, T¹ steht für CH, T² steht für CH oder N (vorzugsweise N), A steht für eine direkte Bindung, Q-X- ist ausgewählt aus Phenyl-SO₂-, Phenyl-CH=CHSO₂-, Naphthyl-S-, Benzyl- und Naphthyl-SO₂-; wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe in Q unsubstituiert sein kann oder gegebenenfalls einen oder mehrere (vorzugsweise einen oder zwei) unabhängig voneinander unter den oben definierten ausgewählte Substituenten tragen kann; und die T¹ und T² enthaltenden heterocyclischen Ringe unsubstituiert sind.
Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel I steht G für N oder CH, T¹ steht für CH, A steht für eine direkte Bindung oder (1-2C)Alkylen, T² steht für N, X steht für CH₂, S, CO oder SO₂; und Q ist ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(1-4C)alkyl und Phenyl-(2-6C)alkenyl, die jeweils einen Phenylsubstituenten tragen können; und wobei eine Phenyl- oder Naphthylgruppe in Q unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, (1-6C)Alkoxy, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylendioxy, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)Alkylcarbamoyl, Di-N[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)Alkanoylamino, (1-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-6C)alkyl, (1-6C)Alkanoyl und Tetrazolyl tragen kann; und die T¹ und T² enthaltenden heterocyclischen Ringe unsubstituiert sind.
Besondere, bevorzugte und spezifische Werte schließen die entsprechenden oben erwähnten Werte ein.
Besondere Gruppen von Verbindungen der Formel I schließen die folgenden ein, in denen, wenn nicht anders angegeben, G, a, b, c, d, R¹, m, T¹, T², T³, X und Q einen der oben erwähnten Werte haben können:

(i) G für CH steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, x für Sulfonyl steht; Q für Phenyl steht;
(ii) G für CH steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Naphthyl steht;
(iii) G für CH steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Heteroaryl steht;
(iv) G für CH steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Thienyl steht;
(v) G für N steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Phenyl steht;
(vi) G für N steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Naphthyl steht;
(vii) G für N steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Heteroaryl steht; oder
(viii) G für N steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Thienyl steht.

Verbindungen von besonderem Interesse sind die folgenden, in denen, wenn nicht anders angegeben, G, a, b, c, d, R¹, m, T¹, T², T³, X und Q einen der oben erwähnten Werte haben können:

(i) G für CH steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen und (1-6C)Alkyl substituiert ist;
(ii) G für CH steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Naphthyl steht, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen und (1-6C)Alkyl substituiert ist;
(iii) G für CH steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Heteroaryl steht, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen und (1-6C)Alkyl substituiert ist;
(iv) G für CH steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Thienyl steht, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen und (1-6C)Alkyl substituiert ist;
(v) G für N steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen und (1-6C)Alkyl substituiert ist;
(vi) G für N steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Naphthyl steht, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen und (1-6C)Alkyl substituiert ist;
(vii) G für N steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Heteroaryl steht, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen und (1-6C)Alkyl substituiert ist;
(viii) G für N steht; a, b, c und d jeweils für 2 stehen; T¹ für CH steht, T² und T³ für N stehen, X für Sulfonyl steht; Q für Thienyl steht, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere

Substituenten ausgewählt aus Halogen und (1-6C)Alkyl substituiert ist.
Im allgemeinen sind die T¹ und T²/T³ enthaltenden heterocyclischen Ringe vorzugsweise unsubstituiert und:

(i) G steht für N; a, b, c und d stehen jeweils für 2; T¹ steht für CH, T² und T³ stehen für N, X steht für Sulfonyl; Q steht für Phenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen substituiert ist;
(ii) G steht für N; a, b, c und d stehen jeweils für 2; T¹ steht für CH, T² und T³ stehen für N, X steht für Sulfonyl; Q steht für Naphthyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen substituiert ist;
(iii) G steht für N; a, b, c und d stehen jeweils für 2; T¹ steht für CH, T² und T³ stehen für N, X steht für Sulfonyl; Q steht für Heteroaryl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen substituiert ist; oder
(iv) G steht für N; a, b, c und d stehen jeweils für 2; T¹ steht für CH, T² und T³ stehen für N, X steht für Sulfonyl; Q steht für Thienyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen substituiert ist.

Verbindungen von besonderem Interesse schließen die in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze ein und werden daher als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
Verbindungen der Formeln I, IA und IB und deren pharmazeutisch annehmbare Salze lassen sich durch Verfahren darstellen, von denen bekannt ist, daß sie auf die Darstellung von Verbindungen mit verwandter Struktur anwendbar sind. Diese Vorschriften werden anhand der folgenden repräsentativen Verfahren erläutert, in denen die verschiedenen Gruppen und Reste wie G, T¹, A, T², T³, X und Q wie oben definiert sind (wenn nicht anders angegeben), und werden als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. In Fällen, in denen die Verbindungen eine Gruppe wie eine Amino-, Hydroxy- oder Carboxygruppe enthalten, kann diese Gruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt sein, die, wenn gewünscht, auf herkömmliche Weise entfernt werden kann.
(a) Wenn T³ für N steht, setzt man eine Säure der Formel II oder ein reaktives Derivat davon mit einem Amin der Formel III um.
Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure der Formel II ist beispielsweise ein Acylhalogenid wie z.B. ein Acylchlorid, das durch die Umsetzung der Säure mit einem organischen Säurechlorid wie Thionylchlorid gebildet wird. Weiterhin gehören zu den geeigneten reaktiven Derivaten gemischte Anhydride wie z.B. ein Anhydrid, das durch die Umsetzung der Säure mit einem Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureisobutylester gebildet wird; aktivierte Ester wie z.B. ein Ester, der durch die Umsetzung der Säure mit einem Phenol wie Pentafluorphenol, einem Ester wie Pentafluorphenyltrifluoracetat oder einem Alkohol wie N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid gebildet wird; Acylazide, beispielsweise ein Azid, das durch die Umsetzung der Säure mit einem Azid wie Diphenylphosphorylazid gebildet wird; Acylcyanide, beispielsweise ein Cyanid, das durch die Umsetzung einer Säure mit einem Cyanid wie Diethylphosphorylcyanid gebildet wird; oder das Produkt der Umsetzung der Säure mit einem Carbodiimid wie N,N'-Dicyclo hexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid.
Die Umsetzung wird einfach in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -alkoxid, -hydroxid oder -hydrid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethanolat, Kaliumbutanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einer metallorganischen Base wie einer Alkyllithiumverbindung, beispielsweise n-Butyllithium, oder einer Dialkylaminolithiumverbindung, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, oder zum Beispiel einer organischen Aminbase wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, durchgeführt. Die Umsetzung wird weiterhin vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid oder Aceton, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –78 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
Geeignete Schutzgruppen für eine Amino- oder Alkylaminogruppe sind beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, ein Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernt werden, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle oder durch Behandeln mit einer Lewissäure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abgespalten werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin, entfernen läßt.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe, zum Beispiel eine Benzoylgruppe, oder eine Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu kann eine Arylmethylgruppe wie z.B. eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle abgespalten werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid entfernt werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, entfernt werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle entfernt werden kann.
(b) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen T² für N steht, setzt man ein Amin der Formel IV mit einer Verbindung der Formel Z-X-Q, in der Z für eine verdrängbare Gruppe steht, um.
Die Umsetzung wird im allgemeinen zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Geeignete Basen sind die oben unter (a) erwähnten Basen.
Ein geeigneter Wert für die verdrängbare Gruppe Z ist zum Beispiel eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Fluor-, Chlor-, Brom-, Mesyloxy- oder 4-Tolylsulfonyloxygruppe.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem wie oben definierten inerten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
(c) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen T¹ für N steht und in denen A für eine direkte Bingung steht, setzt man ein Amin der Formel V mit einer Säure der Formel HO₂C-X-Q oder einem reaktiven Derivat davon um.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer geeigneten Base wie oben unter (a) erwähnt durchgeführt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem wie oben definierten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
(d) Umsetzung einer Verbindung der Formel VI, in der Z für eine verdrängbare Gruppe steht, mit einem Amin der Formel VII.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer geeigneten Base wie oben unter (a) erwähnt durchgeführt.
Geeignete Werte für Z sind die oben unter (b) erwähnten Werte.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie oben unter (a) erwähnt und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0–150°C, zweckmäßigerweise im Bereich von 15–100°C, durchgeführt.
Wie oben erwähnt ist einzusehen, daß es bei einigen der hier angeführten Umsetzungen erforderlich/wünschenswert sein könnte, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Die Fälle, in denen ein Schützen erforderlich bzw. wünschenswert ist, und geeignete Schutzmethoden sind dem Fachmann bekannt. So kann es, wenn die Reaktionspartner Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy enthalten, wünschenswert sein, die Gruppe bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen. Geeignete Schutzgruppen sind oben unter (a) erwähnt. Die Schutzgruppen können in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese unter Anwendung herkömmlicher, im Stand der chemischen Technik gut bekannter Verfahren entfernt werden.
Es ist weiterhin einzusehen, daß bestimmte der verschiedenen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls vorhandenen Substituenten durch aromatische Standardsubstitutionsreaktionen eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren erzeugt werden können und als solche mit unter den Verfahrensaspekt der Erfindung fallen. Zu diesen Reaktionen und Modifikationen gehören beispielsweise die Einführung eines Substituenten durch eine aromatische Substitutionsreaktion, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und die Reaktionsbedingungen für solche Verfahren sind im Stand der chemischen Technik gut bekannt. Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen schließen die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe mit einem Acylhalogenid und Lewissäure (wie z.B. Aluminiumchlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen, die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und Lewissäure (wie z.B. Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen und die Einführung einer Halogengruppe ein. Besondere Beispiele von Modifikationen schließen die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickel-Katalysator oder Behandeln mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen und die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ein.
Wird ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I, IA oder IB gewünscht, so kann man dies beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit der entsprechenden Säure (die ein physiologisch annehmbares Anion liefert) oder mit der entsprechenden Base (die ein physiologisch annehmbares Kation liefert) oder unter Anwendung einer anderen herkömmlichen Vorschrift zur Herstellung von Salzen erhalten.
Wird eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I gewünscht, so kann man diese beispielsweise erhalten, indem man eine der oben angeführten Vorschriften mit einer optisch aktiven Ausgangsverbindung durchführt, oder indem man eine racemische Form der Verbindung unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift einer Racematspaltung unterzieht.
Wie bereits erwähnt handelt es sich bei den Verbindungen der Formel I (und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen) um Inhibitoren des Enzyms Oxidosqualencyclase. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind somit in der Lage, die Cholesterinbiosynthese zu hemmen und so die Cholesterinspiegel im Blutplasma zu senken.
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich mit einem oder mehreren der folgenden Tests zeigen.
(a) In-vitro-Test zur Bestimmung der Inhibierung von Oxidosqualencyclase
Bei diesem Test wird die in-vitro-Inhibierung mikrosomaler Oxidosqualencyclase durch Verbindungen bei vorgegebenen Konzentrationen im Inkubationsmedium gemessen.
Mikrosomen werden aus Rattenleber nach im Stand der Technik bekannten Methoden, beispielsweise der in der europäischen Patentanmeldung Nr. 324 421 veröffentlichten Methode, hergestellt und vor dem Assay in flüssigem Stickstoff aufbewahrt. Die Assayvials werden während der gesamten Inkubation auf 37°C gehalten. Die Mikrosomen enthalten typischerweise 15–20 mg Protein pro ml Mikrosomen. Für den Assay wird 1 ml Mikrosomen durch Zugabe von 722 μl 50 mM Phosphatpuffer, pH 7,4, verdünnt.
Phosphatgepuffertes Tween80 (Polyoxyethylensorbitanmonolaurat) wird hergestellt, indem man 0,1 g Tween 80 zu 100 ml 50 mM Phosphatpuffer gibt.
Eine Stammlösung von Oxidosqualen wird als Lösung in Ethanol (0,65 mg.ml^–1) zubereitet. 18 μl radioaktiv markiertes Oxidosqualen (1μCi.ml^–1) wird unter einem Stickstoffstrom zur Trockne eingedampft und in 1 ml Ethanol aufgenommen und mit 1 ml der Oxidosqualenstammlösung versetzt.
Die Testverbindung wird in Dimethylsulfoxid gelöst, so daß man eine 10^–4M Stammlösung erhält. Von der Stammlösung werden Verdünnungen auf 10^–5M, 10^–6M usw. angefertigt.
Phosphatgepuffertes Tween80 (28 μl) wird in 5 ml Einwegvials aus Kunststoff gegeben, 4 μl der Lösung der Testverbindung werden zugesetzt und dann wird gut vermischt. Ein Aliquot der Oxidosqualenmischung (15 μl) wird zugegeben, und die Vials werden 10 Minuten lang bei 37°C vorinkubiert. Dann wird eine Portion der Mikrosomen (14,6 μl) zugesetzt, und es wird eine weitere Stunde lang inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 315 μl einer Mischung von 16% KOH in 20% Ethanol gestoppt.
Die Proben werden anschließend zur Hydrolyse 2 Stunden lang in ein 80°C heißes Wasserbad gegeben. Am Ende dieses Vorgangs wird Wasser (630 μl) zugesetzt, gefolgt von Hexan (5 ml). Die Proben werden 5 Minuten lang gevortext und dann zentrifugiert. Die Hexanphase wird abgenommen und unter Stickstoff eingedampft. Die Proben werden dann in 300 μl einer 80:20 Acetonitril:Isopropylalkohol-Mischung rekonstituiert. Die Proben werden dann an einer Hichrom 30DsS1-Säule mit isokratischer Elution unter Verwendung einer 95:5 Acetonitril:Isopropylalkohol-Mischung und einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml.min^–1 chromatographiert.
Der Ausgang des UV-Detektors wird zum Sichtbarmachen der radioaktiv markierten Sterole mit einem radiochemischen Detektor verbunden. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird als Umwandlung von Oxidosqualen in Lanosterin gemessen, und die Wirkungen der Testverbindungen werden als Inhibierung dieses Prozesses ausgedrückt.
Die in Beispiel 10c beschriebene Verbindung beispielsweise hatte einen IC₅₀ von 81 nM.
(b) In-vivo-test zur Bestimmung der Inhibierung von Oxidosqualencyclase
Die Fähigkeit einer Verbindung zur Inhibierung von Oxidosqualencyclase und/oder zur Inhibierung der Cholesterinbiosynthese läßt sich durch einen routinemäßigen Labortest an der Ratte untersuchen. Bei dem Test verabreicht man die Verbindung an Ratten, die umgekehrten Lichtverhältnissen ausgesetzt sind. Weibliche Ratten (35–55 g) werden vor dem Test ca. 2 Wochen lang bei umgekehrten Lichtverhältnissen (Rotlicht von 02,00 bis 14,00 Uhr) gehalten. Während dieser etwa zwei Wochen haben die Tiere freien Zugang zu Futter und Trinkwasser. Das Gewicht der Tiere beim Test sollte 100–140 g betragen. Die Verbindung (typischerweise 10–50 mg/kg) wird den Ratten oral als Zubereitung in einer Polyethylenglykol/Hydroxypropylmethylcellulose-Mischung zudosiert. Nach 1 Stunde wird den Ratten intraperitoneal trituriertes Natriummevalonat (15 μCi/kg) verabreicht. Zwei Stunden nach der Verabreichung der Verbindung werden die Ratten getötet, und ein Stück der Leber wird entnommen und gewogen. Das Gewebe wird bei 80°C 2 h lang in einer Ethanol/Kaliumhydroxid-Lösung (80% w/v wäßrige KOH, 1:10 mit Ethanol verdünnter) hydrolysiert. Wasser (2 ml) wird zugesetzt, und die Mischung wird mit Isohexan (2 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und unter einem Stickstoffstrom zur Trockne eingedamft, und der Rückstand wird in einer Mischung von Acetonitril/Isopropanol (300 μl) gelöst. Ein Aliquot (200 μl) dieser Lösung wird zur Trennung der Sterole auf eine HPLC-Säule aufgetragen. Der radioaktiv markierte Gehalt der einzelnen Fraktionen wird mit einem radiochemischen Flußdetektor bestimmt. Als Oxidosqualencyclasehemmer werden die Verbindungen klassifiziert, bei denen es zu einer Anreicherung von Substrat und einem damit einhergehenden Verschwinden des Cholesterins und dessen Vorstufen kommt. ED₅₀-Werte werden auf die übliche Weise erhalten.
Die in Beispiel 10c beschriebene Verbindung beispielsweise inhibierte die Cholesterinbiosynthese zu 72%, wenn sie in einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht wurde.
Bei Verabreichung von mehreren Vielfachen der minimalen Hemmdosen bzw. -konzentrationen der Verbindungen der Formel I konnte keine offensichtliche Toxizität festgestellt werden.
Wie bereits erwähnt handelt es sich bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung um Inhibitoren der Oxidosqualencyclase, die daher die Eigenschaft aufweisen, die Cholesterinbiosynthese zu hemmen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich daher zur Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Leiden, bei denen eine Inhibierung der Cholesterinbiosynthese bzw. eine Absenkung der Cholesterinspiegel im Blutplasma wünschenswert ist, beispielsweise bei Hypercholesterinämie und/oder ischämischen Krankheiten, die mit atheromatöser vaskulärer Degeneration assoziiert sind, wie z.B. Atherosklerose.
Es wird in Betracht gezogen, daß eine Verbindung der Formel I, IA oder IB (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon) bei der Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und medizinischen Leiden wie den oben erwähnten oral, intravenös oder auf eine andere medizinisch annehmbare Route verabreicht wird, so daß eine Dosis im allgemeinen Bereich von beispielsweise 0,01–10 mg/kg Körpergewicht liegt. Es versteht sich jedoch, daß die genaue verabreichte Dosis natürlich von der Art und dem Schweregrad der Krankheit, dem Alter und Geschlecht des behandelten Patienten und dem Verabreichungsweg abhängt.
Im allgemeinen wird man die Verbindungen der Formel I, IA oder IB (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon) in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen, das heißt zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, und eine solche Zusammensetzung wird als ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in einer Reihe verschiedener Verabreichungsformen vorliegen. Sie kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung oder in Form einer sterilen Lösung oder Suspension für parenterale Verabreichung wie z.B. durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion vorliegen.
Eine Zusammensetzung läßt sich durch herkömmliche Verfahren unter Anwendung pharmazeutisch annehmbarer, im Stand der Technik gut bekannter Verdünnungsmittel und Träger erhalten. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können zweckmäßigerweise mit einem Überzug wie z.B. einem magensaftresistenten Überzug (beispielsweise einem auf Celluloseacetatphthalat basierenden Überzug) versehen werden, mit dem die Auflösung des Wirkstoffs der Formel I (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon) im Magen auf ein Minimum reduziert oder ein unangenehmer Geschmack maskiert wird.
Die oben beschriebenen Verbindungen können gewünschtenfalls zusammen mit (bzw. vor oder nach) einem oder mehreren pharmakologischen Mitteln verabreicht werden, von denen bekannt ist, daß sie bei der Behandlung von Herzkreislauferkrankungen von Nutzen sind, beispielsweise zusammen mit Mitteln wie HMG-CoA-Reduktasehemmern, Gallsäure-Ionenaustauschern, anderen cholesterinsenkenden Mitteln wie Fibraten, beispielsweise Gemfibrozil, und Medikamenten zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit.
Als Inhibitoren von Oxidosqualencyclase können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als Mittel gegen Pilze Verwendung finden, beispielsweise zur Verabreichung an einen Warmblüter wie z.B. einen Menschen. Bei einer Anwendung in dieser Weise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusätzlich zu den oben erwähnten Formulierungen auch für eine topische Verabreichung ausgelegt sein, und eine solche Zusammensetzung wird als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Solche Zusammensetzungen können in verschiedenen Formen vorliegen, beispielsweise als Cremes oder Lotionen.
Verbindungen der Formel I sind in der offengelegten internationalen Patentanmeldung Nr. WO96/10022 beschrieben. In dieser Literaturstelle wird auch die Darstellung von zur Herstellung von Verbindungen der Formel I im allgemeinen und insbesondere einiger der unten beschriebenen Verbindungen geeigneten Zwischenprodukten beschrieben.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutert, wobei, wenn nicht anders angegeben:

(i) Eindampfungen durch Rotationsverdampfen im Vakuum vorgenommen wurden;
(ii) die Arbeitsschritte bei Raumtemperatur, das heißt im Bereich von 18–26°C, durchgeführt wurden;
(iii) Flash-Säulenchromatographie oder Mitteldruckflüssigchromatographie (MPLC) an Kieselgel (Merck Kieselgel Art 9385, von E Merck, Darmstadt, Deutschland) durchgeführt wurde;
(iv) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise das durch eine sorgfältige Verfahrensentwicklung erhältliche Maximum darstellen;
(v) Protonen-NMR-Spektren normalerweise bei 200 MHz mit Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard aufgezeichnet wurden und als chemische Verschiebungen (delta-Werte) in DMSO-d₆ (wenn nicht anders angegeben) in parts per million relativ zu TMS ausgedrückt sind, wobei für die Bezeichnung der Hauptpeaks die herkömmlichen Abkürzungen verwendet werden; s, Singulett, m, Multiplett; t, Triplett; br, breit; d, Dublett;
(vi) alle Endprodukte durch Mikroanalyse, NMR und/oder Massenpektroskopie charakterisiert wurden; und
(vii) für die einzelnen Reste und für die Lösungsmittel zur Umkristalliserung herkömmliche Abkürzungen verwendet werden, beispielsweise Me = Methyl, Et = Ethyl, Pr = Propyl, Prⁱ = Isopropyl, Bu = Butyl, Buⁱ = Isobutyl, Ph = Phenyl; EtOAc = Essigsäureethylester, Et₂O = Ether, MeCN = Acetonitril, MeOH = Methanol, EtOH = Ethanol, PrⁱOH = 2-Propanol, H₂O = Wasser.

Beispiel 1
3-Methyl-1-(2-naphthylsulfonyl)piperazin (1,8 g) und Triethylamin (3,18 ml) wurden nacheinander zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-carbonylchlorid (1,54 g) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raum temperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 89:10:1 Mischung von Essigsäureethylester; Methanol und Ammoniak als Laufmittel aufgereinigt. Das so erhaltene Material wurde mit Diethylether verrieben, wodurch man 3-Methyl-1-(2-naphthylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-carbonyl]piperazin (32% Ausbeute) erhielt;
NMR (100°C): 1,5–1,75 (m, 4H), 2,45–2,7 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 4,06 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,6–7,79 (m, 3H), 8,0–8,15 (m, 5H), 8,38 (s, 1H); Mikroanalyse gefunden: C, 64,1; H, 6,4; N, 11,3; C₂₆H₃₀N₄O₃S 0,25EtOAc 0,15H₂O erfordert: C, 64,4; H, 6,47; N, 11,1%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-1-(2-naphthylsulfonyl)piperazin wurde durch Umsetzung von 2-Methylpiperazin und 2-Naphthylsulfonylchlorid unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 2 beschriebenen in quantitativer Ausbeute erhalten.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2-Naphthylsulfonylchlorid (0,55 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde zu einer gerührten Mischung des Trihydrochloridsalzes von 1-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin (0,85 g), Triethylamin (3,1 ml) und Methylenchlorid (80 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol (100:6 bis 100:10) als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1-(2-Naphthylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin als einen Feststoff (0,727 g);
NMR: 1,4–1,65 (m, 4H), 2,75–3,05 (m, 7H), 3,5–3,7 (m, 4H), 3,8–3,95 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,65–7,8 (m, 3H), 8,05–8,25 (m, 5H), 8,45 (d, 1H); Mikroanalyse gefunden: C, 63,4; H, 6,1; N, 11,5%; C₂₅H₂₈N₄O₃S 0,5H₂O erfordert C, 63,4; H, 6,1; N, 11,8%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin wurde wie folgt erhalten:
Thionylchlorid (1,6 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-carbonsäure (2,17 g) in Methylenchlorid (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, wodurch man 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-carbonylchlorid erhielt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
Das so erhaltene Material wurde in Methylenchlorid (30 ml) und Triethylamin (7,8 ml) suspendiert und nacheinander mit einer von 1-tert.-Butoxycarbonylpiperazin (2,08 g) in Methylenchlorid (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol (100:5 bis 100:13) als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-carbonyl]piperazin (2,38 g).
Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (25 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des so erhaltenen 1-tert.-Butoxycarbonylpiperazins in Methylenchlorid (120 ml) gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Auf diese Weise erhielt man das Trihydrochloridsalz von 1-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yl-carbonyl]piperazin (2,85 g);
NMR: 1,5–1,9 (m, 4H), 3,0–3,2 (m, 7H), 3,6–3,85 (m, 4H), 4,15–4,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).
Beispiel 3
Die in Beispiel 2 beschriebene Vorschrift wurde wiederholt, wobei allerdings 8-Chlornaphth-2-ylsulfonylchlorid anstelle von 2-Naphthylsulfonylchlorid verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man 1-(8-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin in 74% Ausbeute;
NMR (CD₃SOCD₃ + CD₃CO₂D) : 1,35–1,7 (m, 4H), 2,85–3,15 (m, 7H), 3,5–3,7 (m, 4H), 3,95–4,1 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,85–7,95 (m, 2H), 8,1–8,2 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 8,55 (s, 1H); Mikroanalyse, gefunden: C, 59,4; H, 5,5; N, 10,9%; C₂₅H₂₇ClN₄O₃S 0,5H₂O erfordert: C, 59,1; H, 5,5; N, 11,0%.
Beispiel 4
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 2 beschriebenen wurde 2-Naphthylsulfonylchlorid mit 3-Ethoxycarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin umgesetzt, wodurch man 2-Ethoxycarbonyl-1-(2-naphthylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin in 31% Ausbeute erhielt;
NMR (100°C): 1,05 (t, 3H), 1,5–1,8 (m, 4H), 2,9–3,25 (m, 5H), 3,35–3,5 (m, 2H), 3,7–4,15 (m, 7H), 5,5–5,7 (m, 2H), 6,75–6,95 (m, 2H), 7,6–7,85 (m, 3H), 8,0–8,15 (m, 5H), 8,45 (d, 1H); Mikroanalyse, gefunden: C, 60,4; H, 6,1; N, 10,1%; C₂₈H₃₂N₄O₅S.H₂O erfordert C, 60,6; H, 6,1; N, 10,1%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Ethoxycarbonyl-1- [1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin wurde wie folgt erhalten:
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-carbonylchlorid mit 1-Benzylpiperazin-2-carbonsäureethylester (Helv. Chim. Acta, 1962, 45, 2383) umgesetzt, wodurch man 1-Benzyl-2-ethoxycarbonyl-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin in 67% Ausbeute erhielt.
Eine Mischung des so erhaltenen Materials (0,667 g), Trifluoressigsäure (2 ml), 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,15 g) und Methanol (20 ml) wurde 48 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von 7 Atmosphären gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wodurch man das erforderliche Ausgangsmaterial in quantitativer Ausbeute erhielt;
NMR: 1,2–1,4 (m, 3H), 1,8–2,0 (m, 4H), 2,7–3,55 (m, 8H), 3,6–3,85 (m, 2H), 3,9–4,05 (m, 2H), 4,15–4,3 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 8,3 (d, 2H).
Beispiel 5
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 2 beschriebenen wurde 1-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yl-carbonyl]piperazin mit dem entsprechenden (E)-Styrolsulfonylchlorid umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man die in Tabelle I offenbarten (E)-Styrole, deren Strukturen durch NMR-Spektroskopie bestätigt wurden. Wenn nicht anders angegeben wurden die entsprechenden (E)-Styrolsulfonylchloride unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Anmerkung b. unter Tabelle I beschriebenen aus den entsprechenden Styrolen erhalten.
Tabelle I
Anmerkungen

a. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten: 1,4–1,85 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,95–3,3 (m, 7H), 3,6 (m, 4H), 4,07 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).
b. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten (CD₃SOCD₃ + CD₃CO₂D): 1,5–1,85 (m, 4H), 3,0–3,3 (m, 7H), 3,55–3,75 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
c. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten: 1,45–1,75 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,85–3,25 (m, 7H), 3,55–3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,1–7,4 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 8,15 (d, 2H).
d. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten: 1,45–1,75 (m, 4H), 2,85–3,0 (m, 3H), 3,05–3,2 (m, 4H), 3,5–3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,2–7,5 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 8,15 (d, 2H).
e. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten: 1,45–1,75 (m, 4H), 2,85–2,95 (m, 3H), 3,05–3,25 (m, 4H), 3,55–3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,4–7,7 (m, 5H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (d, 2H).
f. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten (CD₃SOCD₃ + CD₃CO₂D): 1,5–1,9 (m, 4H), 3,0–3,3 (m, 7H), 3,55–3,75 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,15 (d, 2H).
g. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten (CD₃SOCD₃ + CD₃CO₂D): 1,55–1,85 (m, 4H), 3,0–3,35 (m, 7H), 3,6–3,75 (m, 4H), 4,17 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15–7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 4H), 8,15 (d, 2H).

Beispiel 6
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 2 beschriebenen wurde 1-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yl-carbonyl]piperazin mit dem entsprechenden 2-Naphthalinsulfonylchlorid umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man die in Tabelle II offenbarten Verbindungen, deren Strukturen durch NMR-Spektroskopie bestätigt wurden. Wenn nicht anders angegeben wurden die entsprechenden Naphthylsulfonylchloride unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Anmerkung b. unter Tabelle III in Beispiel 7 beschriebenen aus den entsprechenden Naphthalinen erhalten.
Tabelle II
Anmerkungen

a. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten: 1,35–1,7 (m, 4H), 1,45 (t, 3H), 2,8–3,05 (m, 7H), 3,3 (m, 2H), 3,5–3,7 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,95–8,15 (m, 4H), 8,3 (d, 1H).
b. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten (CD₃SOCD₃ + CD₃CO₂D): 1,45–1,8 (m, 4H), 2,9–3,1 (m, 5H), 3,22 (m, 2H), 3,55–3,75 (m, 4H), 4,1 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,65–7,85 (m, 2H), 8,1–8,25 (m, 5H), 8,45 (s, 1H); und die folgenden analytischen Daten: gefunden C, 58,9; H, 5,3; N, 10,9%; C₂₅H₂₇ClN₄O₃S 0,2CH₂Cl₂ erfordert: C, 58,7; H, 5,3; N, 10,9%. Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid wurde wie folgt erhalten: Eine Lösung von Natriumnitrit (2,7 g) in Wasser (5 ml) wurde im Verlauf von 2 Stunden zu einer gerührten Mischung von 6-Amino-2-naphthalinsulfonsäure (8,8 g), verdünnter wäßriger Salzsäure (2,8% w/v, 20 ml) und Wasser (15 ml) gegeben, die auf abgekühlt 0°C worden war. Die Mischung wurde bei 0°C 30 Minuten lang gerührt und dann in eine gerührte Suspension von Kupfer(I)-chlorid (3,96 g) in verdünnter wäßriger Salzsäure (2,8%, 20 ml) gegossen. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die Mischung wurde eingedampft, wodurch man 6-Chlor-2-naphthalinsulfonsäure erhielt, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. Das Material wurde in DMF (40 ml) suspendiert und auf 5°C abgekühlt. Thionylchlorid (8,6 ml) wurde zugetropft, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 5°C gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 20:1 Mischung von Hexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid (2,49 g); NMR: 7,45 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,2 (s, 1H).
c. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten: 1,35–1,65 (m, 4H), 2,75–3,05 (m, 7H), 3,5–3,7 (m, 4H), 3,87 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,05–8,25 (m, 4H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H). Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Brom-2-naphthylsulfonylchlorid wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Anmerkung e oben beschriebenen, wobei allerdings anstelle von Salzsäure und Kupfer(I)-chlorid Bromwasserstoffsäure und Kupfer(I)-bromid verwendet wurden, in 22% Ausbeute aus 6-Amino-2-naphthalinsulfonsäure erhalten. Das Material lieferte die folgenden NMR-Daten: 7,65 (m, 1H), 7,75–8,0 (m, 3H), 8,15–8,2 (m, 2H).
d. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten (100°C): 1,48–1,73 (m, 4H), 2,75–3,02 (m, 3H), 3,06–3,11 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 3,76 (t, 1H), 3,81 (t, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,31 (d, 1H). Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methoxy-2-naphthylsulfonylchlorid wurde wie folgt erhalten; Eine Mischung aus Natrium-6-hydroxy-2-naphthylsulfonat (5 g) und DMSO (100 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 1 g) in DMSO (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf 10°C abgekühlt und tropfenweise mit Methyliodid (22 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in Aceton gegossen, und der Niederschlag wurde isoliert und nacheinander mit Aceton und Diethylether gewaschen. Auf diese Weise erhielt man Natrium-6-methoxy-2-naphthylsulfonate (3,3 g). Thionylchlorid (0,82 ml) wurde zu einer gerührten Lösung eines Teils (0,96 g) des so erhaltenen Materials in DMF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 6-Methoxy-2-naphthylsulfonylchlorid (0,7 g), das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
e. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten (CD₃SOCD₃ + CD₃CO₂D); 1,45–1,8 (m, 4H), 2,9–3,1 (m, 5H), 3,22 (m, 2H), 3,55–3,75 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,75–7,9 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 8,5 (d, 1H).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Fluor-2-naphthylsulfonylchlorid wurde wie folgt erhalten:
6-Amino-2-naphthalinsulfonsäure (5,41 g) wurde im Verlauf von 10 Minuten portionsweise zu einer gerührten Suspension von Nitrosoniumtetrafluoraborat (3,12 g) in Methylenchlorid (100 ml) gegeben, die auf 5°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 5°C und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit 1,2-Dichlorbenzol (100 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt und mit Thionylchlorid (3,6 ml) und DMF (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 9:1 Mischung von Hexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 6-Fluor-2-naphthylsulfonylchlorid (1,53 g); NMR: 7,4 (m, 1H), 7,65–7,9 (m, 3H), 8,05 (m, 2H), 8,2 (d, 1H).
Beispiel 7
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 2 beschriebenen wurde 1-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yl-carbonyl]piperazin mit dem entsprechenden Benzolsulfonylchlorid umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man die in Tabelle III offenbarten Verbindungen, deren Strukturen durch NMR-Spektroskopie bestätigt wurden.
Tabelle III
Anmerkungen

a. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten: 1,4–1,7 (m, 4H), 2,8–3,0 (m, 7H), 3,5–3,7 (m, 4H), 3,8–3,95 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,65 (d, 2H) 7,85 (d, 2H), 8,12 (breites s, 2H).
b. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten (CD₃SOCD₃ + CD₃CO₂D): 1,55–1,8 (m, 4H), 2,8–3,05 (m, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 3,85 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4'-Chlor-4-biphenylylsulfonylchlorid wurde wie folgt erhalten:
Chlorsulfonsäure (9 ml) wurde tropfenwqeise zu einer gerührten Lösung von 4-Chlorbiphenyl (21 g) in Chloroform (200 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert und mit Chloroform (50 ml) gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 4'-Chlor-4-biphenylylsulfonsäure (26,8 g).
Thionylchlorid (0,85 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 4'-Chlor-4-biphenylylsulfonsäure (1,7 g) in DMF (120 ml) getropft, die auf 5°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, und der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert, in Diethylether gelöst, getrocknet (MgSO₄) und wieder durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Auf diese Weise erhielt man 4'-Chlor-4-biphenylylsulfonylchlorid (0,7 g), das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
Beispiel 8
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 2 beschriebenen, wobei allerdings als Reaktionslösungsmittel DMF anstelle von Methylenchlorid verwendet wurde, wurde 1-(2-[4-(4-Pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl)piperazin mit 2-Naphthylsulfonylchlorid umgesetzt, wodurch man 1-(2-Naphthylsulfonyl)-4-(2-[4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl)piperazin in 22% Ausbeute erhielt;
NMR (CD₃SOCD₃ + CD₃CO₂D): 2,4–2,5 (m, 4H), 2,9–3,05 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,3–3,45 (m, 4H), 3,45–3,65 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 7,5–7,75 (m, 3H), 7,95–8,2 (m, 5H), 8,4 (s, 1H); Mikroanalyse, gefunden: C, 62,1; H, 6,1; N, 14,4%; C₂₅H₂₉N₅O₃S erfordert : C, 62,6; H, 6,1; N, 14,6%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-[4-(4-Pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl)piperazin wurde wie folgt erhalten:
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,84 g) wurde zu einer gerührten Mischung aus 2-[4-(4-Pyridyl)piperazin-1-yl]essigsäure (1 g), 1-(tert.-Butoxycarbonyl)piperazin (0,67 g), N-Hydroxybenzotriazol (0,382 g), N-Methylmorpholin (0,79 ml) und DMF (30 ml) gegeben, die auf 5°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 17:3 Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl)piperazin als einen Schaum (0,87 g).
Eine Mischung eines Teils (0,75 g) des so erhaltenen Materials, Trifluoressigsäure (2 ml) und Methylenchlorid (5 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, wodurch man 1-(2-[4-(4-Pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl)piperazin in quantitativer Ausbeute erhielt;
NMR: 3,05–3,25 (m, 4H), 3,55–3,7 (m, 2H), 3,7–3,8 (m, 2H), 3,9–4,1 (m, 4H), 4,3 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 9,35 (s, 2H).
Beispiel 9
Eine Mischung aus 1-(4-Pyrimidinyl)piperidin-4-carbonsäuresuccinimid (0,326 g), 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]piperazin (0,4 g) und DMF (5 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 49:1 Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Das so erhaltene Material wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1-[(E)4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin (0,133 g, 22%), Schmp. 209–210°C;
NMR: 1,3–1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,9–3,2 (m, 7H), 3,5–3,8 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,8 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,45 (s, 1H); Mikroanalyse, gefunden: C, 55,2; H, 5,5; N, 14,7%; C₂₂H₂₆ClN₅O₃S erfordert: C, 55,5; H, 5,5; N, 14,7%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(4-Pyrimidinyl)piperidin-4-carbonsäuresuccinimid wurde wie folgt erhalten:
4-Chlorpyrimidin-hydrochlorid wurde mit Piperidin-4-carbonsäureethylester umgesetzt, wodurch man 1-(4-Pyrimidinyl)piperidin-4-carbonsäureethylester in 46% Ausbeute erhielt. Eine Mischung des so erhaltenen Materials (0,5 g), 2N wäßriger Salzsäure (5 ml) und THF (15 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Auf diese Weise erhielt man das Hydrochloridsalz von 1-(4-Pyrimidinyl)piperidin-4-carbonsäure (0,49 g, 95%);
NMR: 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,5 (breites s, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,8 (s, 1H).
Eine Mischung aus der so erhaltenen Säure, N-Hydroxysuccinimid (0,29 g), Triethylamin (0,61 g), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (0,48 g) und DMSO (10 ml) wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 1-(4-Pyrimidinyl)piperidin-4-carbonsäuresuccinimid, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl)piperazin wurde durch Umsetzung von Piperazin und (E)-4-Chlorstyrylsulfinylchlorid unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 2 beschriebenen in 42% Ausbeute erhalten.
Beispiel 10
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde 1-(4-Pyridylpiperidin-4-carbonylchlorid mit dem entsprechenden 1-(Phenylsulfonyl)piperazin umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man die in Tabelle IV offenbarten Verbindungen, deren Strukturen durch NMR-Spektroskopie bestätigt wurden.
Tabelle IV
Anmerkungen

a. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten (CD₃SOCD₃ + CD₃CO₂D): 1,6–1,85 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 3,05–3,3 (m, 6H), 3,55–3,65 (m, 4H), 3,93 (m, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,55–7,65 (m, 4H), 7,8–7,9 (m, 4H), 8,1 (d, 2H). Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(4'-Brombiphenyl-4-ylsulfonyl)piperazin wurde aus 4-Brombiphenyl erhalten. Diese Verbindung wurde unter Anwendung von Vorschiften analog den in Anmerkung b unter Tabelle III in Beispiel 7 beschriebenen in 4'-Brom-4-biphenylylsulfonylchlorid umgewandelt. Das so erhaltene Material wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 2 beschriebenen mit Piperazin umgesetzt. Das erforderliche Ausgangsmaterial lieferte die folgenden NMR-Daten: 2,7–2,8 (m, 4H), 2,8–2,9 (m, 4H), 7,75 (d, 4H), 7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
b. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten: 1,5–1,75 (m, 4H), 2,8–3,15 (m, 7H), 3,55–3,65 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,8–7,95 (m, 4H), 8,1 (d, 2H). Das Ausgangsmaterial 1-(3',5'-Dichlorbiphenyl-4-ylsulfonyl)piperazin lieferte die folgenden NMR-Daten: 2,7–2,8 (m, 4H), 2,8–2,9 (m, 4H), 7,65 (t, 1H), 7,75–7,85 (m, 4H), 8,0 (d, 2H).
c. Das Produkt lieferte die folgenden NMR-Daten: 1,41–1,64 (m, 4H), 2,82–2,91 (m, 7H), 3,53–3,62 (m, 4H), 3,89 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).

Beispiel 11
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-carbonylchlorid mit 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)piperazin-3-carbonsäureethylester umgesetzt, wodurch man 4-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-2-ethoxycarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin in 37% Ausbeute erhielt;
NMR (100°C): 1,2 (t, 3H), 1,5–1,8 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,85–3,05 (m, 4H), 3,65–3,85 (m, 3H), 4,05–4,25 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1–8,25 (m, 5H), 8,45 (d, 1H); Mikroanalyse, gefunden: C, 58,5; H, 5,6; N, 9,6%; C₂₈H₃₁ClN₄O₅S erfordert : C, 58,9; H, 5,5; N, 9,8%.
Beispiel 12
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-carbonylchlorid mit 2-Benzyl-1-(2-naphthylsulfonyl)piperazin umgesetzt, wodurch man 2-Benzyl-1-(2-naphthylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin in 70% Ausbeute erhielt; Schmp. 186–188°C;
NMR: 1,6 (m, 4H); 2,7 (m, 3H); 3,0 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (d, 2H), 6,6 (d, 3H), 7,2 (d, 5H), 7,7 (m, 3H), 8,1 (m, 5H), 8,5 (s, 1H). Mikroanalyse, gefunden: C, 67,9; H, 6,3; N, 9,8%; C₃₂H₃₄N₄O₃S 0,6H₂O erfordert: C, 68,0; H, 6,3; N, 9,9%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzyl-1-(2-naphthylsulfonyl)piperazin wurde wie folgt erhalten:
N-Methylmorpholin (3,12 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus N-tert.-Butoxycarbonyl-DL-phenylalanin (3 g), N-Benzylglycinethylester (2,18 g), N-Hydroxybenzotriazol (1,26 g) und DMF (50 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essig säureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 5:1 Mischung von Hexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man einen Feststoff (3,7 g) erhielt.
Eine Mischung des so erhaltenen Materials und einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, wodurch man Phenylalanyl-N-benzylglycinethylester (2,65 g) erhielt;
NMR: 1,2 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,1 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 7,2 (m, 10H), 8,4 (s, 2H).
Eine Mischung aus einem Teil (0,5 g) des so erhaltenen Materials, N-Methylmorpholin (0,15 g) und einer 0,1 M Lösung von Essigsäure in sek.-Butanol (25 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,3-Dibenzyl-2,5-dioxopiperazin (0,29 g), Schmp. 173–174°C.
Nach Wiederholung der vorherigen Umsetzung wurde eine Mischung aus 1,3-Dibenzyl-2,5-dioxopiperazin (1,6 g), Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (0,1 g) und THF (5 ml) unter Rühren 15 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex (0,04 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde 5 Minuten lang auf 100°C erhitzt. Eine wäßrige 6N Salzsäurelösung (1 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 6N Natronlauge (1,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,3-Dibenzylpiperazin (0,29 g).
Eine Lösung des so erhaltenen Materials in Methylenchlorid (3 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 2-Naphthylsulfonylchlorid (0,257 g), Triethylamin (0,7 ml) und Methylenchlorid (5 ml) getropft, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 2,4-Dibenzyl-1-(2-naphthylsulfonyl)piperazin (0,37 g);
NMR: 1,8 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,1 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,25 (s, 5H), 7,75 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 8,5 (s, 1H).
Eine Mischung des so erhaltenen Materials, 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,23 g) und Methylenchlorid (50 ml) wurde 24 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt.
Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 99:1 Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 2-Benzyl-1-(2-naphthylsulfonyl)piperazin (0,08 g).
NMR: 2,4–2,8 (m, 4H), 3,1–3,4 (m, 3H), 3,6 (d, 1H), 4,0 (t, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,7 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 8,4 (s, 1H).
Beispiel 13
Eine Mischung aus 1-(4-Pyridyl)piperazin (0,163 g) und 4-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,475 g) in DMF (5 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 2N wäßriger Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von verdünnter Natronlauge basisch gestellt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde aus einer Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyl)piperazin (0,34 g); NMR: 2,95–3,05 (m, 4H), 3,15–3,3 (m, 12H), 6,75 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1–8,3 (m, 5H), 8,5 (s, 1H); Mikroanalyse, gefunden: C, 57,5; H, 5,3; N, 13,9%; C₂₄H₂₆ClN₅O₃S erfordert: C, 57,7; H, 5,2; N, 14,0%.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 4-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-4-nitrophenylester wurde wie folgt erhalten:
Eine Lösung von Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (0,4 g) in Methylenchlorid (15 ml) wurde zu einer gerührten Mischung des Hydrochloridsalzes von 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)piperazin (0,69 g), Triethylamin (0,56 ml) und Methylenchlorid (30 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und einer konzentrierten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wurde mit 1N wäßriger Salzsäurelösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde aus einer Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 4-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,73 g);
NMR: 3,1 (m, 4H), 3,5–3,75 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,15–8,3 (m, 5H), 8,5 (s, 1H).
Beispiel 14
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-carbonylchlorid mit 4-(2-Naphthylthio)piperidin umgesetzt, wodurch man 4-(2-Naphthylthio)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperidin in 62% Ausbeute erhielt;
NMR (100°C): 1,25–1,75 (m, 6H), 1,87–2,1 (brs, 2H), 2,78–3,0 (m, 4H), 3,20 (d, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,6–4,04 (m, 3H), 4,2 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,44–7,58 (m, 3H), 7,63–7,74 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,12 (s, 2H); Mikroanalyse gefunden: C, 72,2; H, 6,7; N, 9,7%; C₂₆H₂₉N₃OS erfordert: C, 72,4; H, 6,8; N, 9,7%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2-Naphthylthio)piperidin wurde wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 2-Naphthalinthiol (2,34 g) in DMF (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl, 0,65 g) und DMF (20 ml) gegeben, die auf 10°C abgekühlt worden war. Die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 4-Mesyloxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,9 g) in DMF (40 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde zwischen Essig säureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 4-(2-Naphthylthio)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,65 g).
Eine Mischung aus dem so erhaltenen Material und Trifluoressigsäure wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit 2N Natronlauge gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 4-(2-Naphthylthio)piperidin (0,32 g);
NMR: 1,42 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,89 (m, 4H).
Beispiel 15
Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 1-(4-Pyridyl)piperazin (357 mg), 1-Hydroxybenztriazol (300 mg), N-Methylmorpholin (0,36 ml) und N-(2-Sulfonylnaphthalin)nipecotinsäure (700 mg) in DMF (20 ml) wurde mit 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (70 mg) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid (8:92 v/v) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 1-(2-Naphthylsulfonyl)-3-(1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl)piperidin (250 mg) als einen weißen Schaum erhielt;
NMR: 0,95–1,75 (m, 6H), 2,3–2,45 (m, 2H), 2,55–2,65 (m, 1H), 3,5–3,75 (m, 8H), 7,05 (d, 2H); 7,6–7,75 (m, 3H); 8,0–8,2 (m, 5H); 8,4 (s, 1H).
Die als Ausgangsmaterial verwendete N-(2-Sulfonylnaphthalin)nipecotinsäure wurde wie folgt erhalten:
Triethylamin (4 ml) und dann eine Lösung von Nipecotinsäureethylester (1 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurden zu einer auf 5°C abgekühlten Lösung von 2-Naphthalinsulfonylchlorid (1,45 g) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (35:65 v/v) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man N-(2-Sulfonylnaphthylin)nipecotinsäureethylester (1,38 g) als einen weißen Feststoff erhielt;
NMR: 1,1 (t, 3H); 1,45–1,7 (m, 2H); 1,8–2,0 (m, 2H), 2,25–2,55 (m, 3H), 3,55–3,65 (m, 2H), 4,0 (q, 2H), 7,65–7,8 (m, 3H), 8,05–8,25 (m, 3H), 8,45 (d, 1H).
Eine Mischung aus Kaliumhydroxid (430 mg) in Ethanol (12 ml) wurde zu einer Lösung von N-(2-Sulfonylnaphthalin)nipecotinsäureethylester (1,33 g) in Ethanol (5 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde unter Rückfluß 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, in Wasser (5 ml) gelöst und mit 2N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (5 ml) gewaschen, wodurch man N-(2-Sulfonylnaphthylin)nipecotinsäure (810 mg) erhielt:
NMR: 1,45–1,64 (m, 2H), 1,8–1,95 (m, 2H), 2,15–2,35 (m, 1H), 2,4–2,6(m, 2H), 3,5–3,65(m, 2H), 7,65–7,8(m, 3H), 8,05–8,25 (m, 3H), 8,45 (d, 1H).
Beispiel 16
Eine Suspension von 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-carbonylchlorid (0,94 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 5°C unter einer Argonatmosphäre langsam zu einer gerührten Lösung von 4-(4-Bromphenoxy)piperidin (1,0 g) und Triethylamin (1,09 ml) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Ethanol (10 ml) umkristallisiert, wodurch man 4-(4-Bromphenoxy)-1-[1-[4-pyridyl]piperidin-4-ylcarbonyl]piperidin (0,58 g) als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt, Schmp. 127–130°C;
NMR: 1,4–1,8 (m, 6H), 1,8–2,1 (m, 2H), 2,8–3,1 (m, 3H), 3,1–3,5 (m, 2H), 3,7–4,0 (m, 4H), 6,7–6,9 (br, 2H), 6,9–7,0 (d, 2H), 7,4–7,5 (d, 2H) und 7,9–8,3 (br, 2H); Mikroanalyse, gefunden: C, 58,0; H, 6,2; N, 9,2%; C₂₂H₂₆BrN₃O₂ 0,6 H₂O erfordert: C, 58,1; H, 6,0; N, 9,2%; MS: m/z 444 (M+H).
Beispiel 17
Eine Suspension von 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-carbonylchlorid (1,68 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde bei 5–10°C unter einer Argonatmosphäre langsam zu einer gerührten Lösung von 4-(4-Bromthiophenoxy)piperidin (1,90 g) und Triethylamin (1,94 ml) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (100 ml, 70 ml, 70 ml) verteilt. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden vereinigt, nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus 1%iger wäßriger Ammoniaklösung (Dichte 0,88 g/cm³)/Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Das aufgereinigte Produkt (0,5 g) wurde dann in Ethanol (10 ml) gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Ethanol behandelt, wodurch man einen pH-Wert von 2 erhielt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen, was 4-(4-Bromthiophenoxy)-1-[1-[4-pyridyl]piperidin-4-yl)carbonyl]piperidin-hydrochlorid (0,37 g) als einen farblosen Feststoff lieferte, Schmp. 195–198°C;
NMR: 1,2–1,7 (m, 4H), 1,7–1,85 (m, 2H), 1,8–2,05 (m, 2H), 2,7–2,95 (m, 1H), 3,0–3,2 (m, 1H), 3,1–3,35 (m, 3H), 3,45–3,6 (m, 1H), 3,9–4,05 (m, 1H), 4,1–4,3 (d, 3H), 7,1–7,2 (d, 2H), 7,3–7,4 (d, 2H), 7,5–7,6 (d. 2H), 8,15–8,25 (d, 2H), und 12,5–14,5 (br, 1H); Mikroanalyse, gefunden: C, 51,9; H, 5,8; N, 8,2%; C₂₂H₂₆BrN₃OS.HCl 0,7H₂O erfordert: C, 51,9; H, 5,6; N, 8,3%; MS: m/z 460(M+H).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(4-Bromthiophenoxy)piperidin wurde wie folgt dargestellt:
Methansulfonylchlorid (7,5 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre im Verlauf von 1,5 Stunden so zu einer eisgekühlten Lösung von 1-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin (5,0 g) und Triethylamin (17,3 ml) in trockenem Dichlormethan (100 ml) gegeben, daß die Temperatur der Mischung bei 2 bis 4°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 weitere Stunde lang bei 5°C und dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Saugchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus 10% Essigsäureethylester/Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt. Das aufgereinigte Produkt wurde mit n-Pentan verrieben, wodurch man 1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-methansulfonat (6,2 g) als einen hellorangefarbenen Feststoff erhielt, Schmp. 91–93°C;
NMR (CDCl₃): 1,43–1,47 (s, 9H), 1,7–2,05 (m, 4H), 3,00–3,03 (s, 3H), 3,23–3,35 (m, 2H), 3,65–3,77 (m, 2H), und 4,82–4,93 (m, 1H); MS: m/z 280 ((M+H).
Eine Lösung von 4-Bromthiophenol (9,1 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre im Verlauf von 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60 gew.-%ige Suspension in Mineralöl, 2,0 g) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) gegeben, wobei die Temperatur der Mischung mit einem Eis-Methanol-Bad auf 0 bis 2°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 25 Minuten lang bei 2°C gerührt.
Eine Lösung von 1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-methansulfonat (6,1 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde im Verlauf von 5 Minuten zu der gerührten, eisgekühlten Mischung gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 5°C und dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wurde in Wasser (600 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (4 × 200 ml) extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden vereinigt, mit Wasser (4 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(4-Bromthiophenoxy)-1-t-butoxycarbonylpiperidin (5,3 g) als einen Feststoff erhielt, Schmp. 62–65°C;
NMR (CDCl₃): 1,4–1,5 (s, 9H), 1,45–1,6 (m, 2H), 1,8–1,95 (m, 2H), 2,85–3,0 (m, 2H), 3,1–3,25 (m, 1H), 3,85–4,05 (m, 2H), 7,2–7,3 (d, 2H) und 7,35–7,45 (d, 2H): Mikroanalyse, gefunden: C, 51,5; H, 6,0; N, 3,7%; C₁₆H₂₂BrNO₂S erfordert: C, 51,6; H, 6,0; N, 3,8%;
Trifluoressigsäure (7,5 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre portionsweise so zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 4-(4-Bromthiophenoxy)-1-t-butoxycarbonylpiperidin (2,6 g) in trockenem Dichlormethan (5 ml) gegeben, daß die Temperatur der Mischung zwischen 5 und 10°C gehalten wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 5°C und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft. Das verbliebene Öl wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat und mit Essigsäureethylester (3 × 70 ml) extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von einer Mischung aus 95:5:3 Essigsäureethylester:Methanol:wäßriger Ammoniak (Dichte 0,88 9/cm³) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(4-Bromthiophenoxy)piperidin (1,9 g) als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt;
NMR (CDCl₃): 1,4–1,6 (m, 2H), 1,85–2,0 (m, 2H), 2,55–2,7 (m, 2H), 3,05–3,2 (m, 3H), 7,2–7,3 (d, 2H) und 7,35–7,45 (d. 2H); MS: m/z 272 (M+H).
Beispiel 18
Eine Mischung aus 1-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-yl carbonylpiperazin (274 mg) und Triethylamin (285 μl) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zu einer Lösung von 3,5-Dimethyl-4-fluorbenzolsulfonylchlorid (245 mg) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser (5 ml), gesättigter Natriumcarbonatlösung (2 × 5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 1-(3,5-Dimethyl-4-fluorbenzolsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin als einen Feststoff (379 mg);
HPLC-System
Säule Highchrome Hirpb
Fließgeschwindigkeit 1,0–1,5 ml/min
Detektorwellenlänge 215λ.
Ofentemperatur 40°C
Lösungsmittel A 0,1% TFA/H₂O
Lösungsmittel B 0,1% TFA/CH₃CN
Reinheit gemäß HPLC = 87%
Retentionszeit = 13,03 Minuten
Beispiel 19
Unter Anwendung einer Vorschrift ananlog der in Beispiel 18 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 4-Fluorobenzolsulfonylchlorid als Ausgangsmaterial anstelle von 3,5-Dimethyl-4-fluorbenzolsulfonylchlorid, wurde 1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin als ein Feststoff (286 mg) erhalten;
Reinheit gemäß HPLC = 92%
Retentionszeit = 11,76 Minuten
Beispiel 20
Unter Anwendung einer Vorschrift ananlog der in Beispiel 2 beschriebenen wurde 1-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid der Formel Q'-SO₂Cl umgesetzt, wodurch man die unten in Tabelle V aufgeführten Verbindungen erhielt.
Tabelle V
Anmerkungen:

[a] d⁶-DMSO/CD₃CO₂D
[b] CDCl₃

Beispiel 21
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-carbonylchlorid mit dem entsprechenden Piperazinderivat umgesetzt, wodurch man die in in Tabelle VI aufgeführten Verbindungen erhielt.
Tabelle VI
Die Piperazinderivate wurden durch Umsetzung des entsprechenden Piperazins mit dem entsprechenden Phenylsulfonylchlorid, Naphthylsulfonylchlorid bzw. Benzylchlorid in quantitativer Ausbeute erhalten. Die Strukturen wurden durch NMR-Spektroskopie bestätigt.
Beispiel 22
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-carbonylchlorid mit 1-[4-(2-Pyridyl)phenylsulfonyl]piperazin umgesetzt, wodurch man 1-[4-(2-Pyridyl)phenylsulfonyl]4-[1(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin in 54% Ausbeute erhielt, Schmp. 224–226°C;
NMR: 1,35–1,65 (m, 4H), 2,75–3,05 (m, 7H), 3,5–3,7 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,8–8,0 (m, 3H), 8,05–8,15 (m, 3H), 8, 35 (d, 2H), 8, 72 (m, 1H); Mikroanalyse, gefunden C, 62,7; H, 5,9; N, 14,0%; C₂₆H₂₉N₅O₃S 0,5H₂O erfordert C, 62,4; H, 6,0; N, 14,0%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[4-(2-Pyridyl)phenylsulfonyl]piperazin wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung aus 1-(4-Iodphenylsulfonyl)piperazin (0,48 g), (2-Pyridyl)tributylzinn (1,18 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,1 g) und Toluol (15 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1-[4-(2-Pyridyl)phenylsulfonyl]piperazin (0,439 g);
NMR: 2,65–2,8 (m, 4H), 2,8–2,9 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,8–8,1 (m, 3H), 8,35 (d, 2H), 8,73 (m, 1H).
Beispiel 23
Eine Mischung aus 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin (0,143 g), 1-(2-Naphthylsulfonyl)-4-(4-piperidinylcarbonyl)piperazin (0,387 g), Triethylamin (0,101 g) und Ethanol (5 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Auf diese Weise erhielt man 4-[1-(2-Amino-6-methylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbonyl]-1-(2-naphthylsulfonyl)piperazin (0, 29 g, 58%);
NMR: 1,2–1,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,8 (m, 3H), 2,9–3,2 (m, 4H), 3,5–3,7 (m, 4H), 4,23 (m, 2H), 5,95 (d, 3H), 7,7–7,85 (m, 3H), 8,2 (m, 3H), 8,45 (s, 1H); Mikroanalyse, gefunden C, 60,1; H, 6,4; N, 16,6%; C₂₅H₃₀N₆O₃S 0,3H₂O erfordert C, 60,1; H, 6,1; N, 16,8%.
Beispiel 24
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 23 beschriebenen wurde 2-Amino-4-chlorpyrimidin mit 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylcarbonyl)piperazin umgesetzt. Der Niederschlag, der sich beim Abkühlen der Reaktionsmischung abschied, wurde isoliert, mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 4-[1-(2-Aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbonyl]-1-(6-chlornaphth-2-ylsulfonyl)piperazin in 73% Ausbeute, Schmp. 265–267°C;
NMR: 1,0–1,4 (m, 4H), 2,5–2,7 (m, 3H), 2,7–2,9 (m, 4H), 3,3–3,5 (m, 4H), 4,08 (m, 2H), 5,7 (s, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,5–7,7 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (s, 1H); Mikroanalyse, gefunden C, 55,9; H, 5,4; N, 15,9%; C₂₄H₂₇ClN₆O₃S erfordert C, 56,0; H, 5,3; N, 16,3%.
Beispiel 25
4-Chlorpyrimidin (1,72 g) und Triethylamin (5,3 ml) wurden zu einer Lösung von 4-(1-(6-Chlornaphth-2-yl-sulfonyl)piperazin-4-ylcarbonyl)piperidin (4 g) in Ethanol (100 ml) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, wodurch man erhielt einen Niederschlag erhielt, der abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert wurde, wodurch man 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[1-[4-pyrimidinyl]piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin (2,88 g) erhielt; Schmp. 218–219°C;
NMR: 1,25–1,5 (m, 2H), 1,53–1,7 (m, 2H), 2,8–3,1 (m, 7H), 3,5–3,75 (m, 4H), 4,25–4,4 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,25–8,3 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
N-Hydroxysuccinimid (25,3 g) wurde zu einer Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure (45,8 g) in DMF (250 ml) gegeben, und die Mischung bei 5°C gerührt. EDAC (42 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 5°C gerührt. Eine weitere Portion EDAC (5,73 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (1000 ml) und Wasser (250 ml) verteilt. Die Essigsäureethylesterphase wurde abgetrennt, mit Wasser (2 × 250 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wodurch man einen Feststoff erhielt, der aus einer Mischung aus Essigsäureethylester/Hexan (250 ml/500 ml) umkristallisiert wurde, was 1-(1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylcarbonyloxy)-2,5-dioxopyrrolidin (55 g) lieferte;
NMR (CDCl₃): 1,45 (s, 9H), 1,7–2,1 (m, 4H), 2,7–3,1(m, 7H), 3,9–4,1 (m, 2H).
Triethylamin (2,92 ml) wurde zu einer Mischung aus 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)piperazin-hydrochlorid (6,93 g) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. 1-(1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylcarbonyloxy)-2,5-dioxopyrrolidin (6,25 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, wodurch man einen Feststoff erhielt, der in Essigsäureethylester (200 ml) suspendiert wurde. Es wurde mit Wasser (50 ml) versetzt, und die Essigsäureethylesterphase wurde abgetrennt, mit Wasser (4 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer 75:25 Mischung von Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-(6-chlornaphth-2-ylsulfonyl)piperazin-4-yl-carbonyl)piperidin (8,1 g) erhielt;
NMR: 1,12–1,6 (m, 13H), 2,6–2,8 (m, 3H), 2,9–3,05 (m, 4H), 3,5–3,7 (m, 4H), 3,8–3,9 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,75–8,35 (m, 3H), 8,3 (s, 1H).
1-(t-Butoxycarbonyl)4-(1-(6-chlornaphth-2-ylsulfonyl)piperazin-4-ylcarbonyl)piperidin (28 g) wurde unter Rühren portionsweise zu Trifluoressigsäure (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde abgedampft. 2M Natronlauge (150 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wurde mit Dichlormethan (500 ml) extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde mit wäßriger 2M Natronlauge (2 × 50 ml) und Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wodurch man einen Feststoff erhielt, der aus einer Mischung aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wurde, wodurch man 4-(1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)piperazin-4-ylcarbonyl)piperidin (20,31 g) erhielt;
NMR (CDCl₃): 1,5–1,75 (m, 4H), 2,4–2,7 (m, 3H), 3,0–3,2 (m, 6H), 3,5–3,75 (m, 4H), 7,55 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,9–8,0 (m, 3H), 8,3 (s, 1H).
Beispiel 26
Dicyclocarbodiimid (620 mg) wurde unter einer Argonoatmosphäre und mit Kühlen auf 0 bis 5°C zu einer gerührten Mischung aus dem rohen 3-Carboxy-1-[4-pyridylpiperidin-4-ylcarbonyl]piperidinprodukt aus Schritt (b) (1 g), Anilin (0,17 ml), Hydroxybenzotriazol, (236 mg) und N-Methylmorpholin (0,29 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minunten lang bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gequencht, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 15% MeOH/CHCl₂ als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 4 bis 10% MeOH/CH₂Cl₂ als Laufmittel weiter aufgereinigt wurde, wodurch man ein Öl erhielt. Ether wurde zugesetzt und dann abgedampft, was 3-(Phenylaminocarbonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperidin als einen Schaum (200 mg; 80% rein) lieferte;
NMR: 1,6–1,9 (m, 8H), 2,0 (m, 2H), 3,2 (m, 4H), 3,9–4,5 (m, 4H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (q, 2H), 7,5 (t, 2H), 8,1 (d, 2H).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Thionylchlorid (5,6 ml) wurde unter einer Argonatmos phäre zu einer Lösung von Pyridylpiperidincarbonsäure (8 g) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Thionylchlorid und das Lösungsmittel wurden abgedampft. Dichlormethan (100 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt. Triethylamin (21,7 ml) und dann Nipecotinsäureethylester (6,03 ml) wurden zu der auf einem Eisbad gekühlten Mischung gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 5 bis 15% MeOH/CH₂Cl₂ als Laufmittel aufgereinigt. Das Rohprodukt wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (× 2) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 0 bis 5% MeOH/CH₂Cl₂ als Laufmittel weiter aufgereinigt, wodurch man 3-Ethoxycarbonyl-1-[4-pyridylpiperidin-4-ylcarbonyl]piperidin (5,3 g) erhielt;
NMR: 1,2 (m, 3H), 1,4–1,8 (m, 8H), 2,0 (m, 2H), 2,9 (t, 4H), 3,9 (t, 4H), 4,1 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 8,1 (s, 2H); MS: M/z 347 (M+H).
Eine Mischung aus 3-Ethoxycarbonyl-1-[4-pyridylpiperidin-4-ylcarbonyl]piperidin (5,27 g), Kaliumhydroxid (1,71 g) und Ethanol (40 ml) wurde 4 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und unter Verwendung von wäßriger 2M Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Mischung wurde eingedampft, wodurch man einen Feststoff erhielt, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde (geschätzte Reinheit 60 Gew.-%);
NMR (CD₃SOCD₃ + CD₃CO₂D): 1,5–2,0 (m, 8H), 2,0 (m, 2H), 3,0–3,4 (m, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,2 (d, 4H), 7,1 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), MS: m/z 318,
Beispiel 27
Thionylchlorid (0,73 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer gerührten Mischung aus Pyridylpiperidincarbonsäure (0,83 g) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Überschüssiges Thionylchlorid und Dichlormethan wurden abgedampft. Der Rückstand wurde unter Argon in Dichlormethan (30 ml) gerührt und auf 0°C abgekühlt. Die eisgekühlte Mischung wurde mit Triethylamin (3,5 ml) und dann mit 4-(Phenylmethylaminocarbonyl)piperidin versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Die wäßrige Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert (× 3). Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan mit zunehmenden Mengen an Methanol (5 bis 15% MeOH/CH₂Cl₂) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-(Phenylmethylaminocarbonyl)-1-(1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl)piperidin als einen Schaum (260 mg) erhielt;
NMR: 1,6–1,9 (m, 8H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 4,1–4,5 (m, 6H), 7,1–7,4 (m, 7H), 8,2 (d, 2H), 8,4 (t, 1H), MS: m/z 407 (M+H).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Natriumcarbonat (2,48 g) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer gerührten Mischung aus Isonipecotinsäure (3,0 g), Wasser (30 ml) und Dioxan (30 ml) gegeben, wobei mit einem Eis/Salz-Bad gekühlt wurde. Boc-O-Boc (5,09 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingedampft. Essigsäureethylester und dann gesättigte Kaliumhydrogensulfatlösung wurden zugesetzt, wodurch man einen pH-Wert von 2 bis 3 erhielt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (× 3). Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wodurch man einen Feststoff (4,63 g) erhielt;
NMR (CDCl₃): 1,5 (s, 9H), 1,7 (m, 2H), 1,8 (2d, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 4,1 (d, 2H); MS: m/z 230,
Dicyclocarbodiimid (1,02 g) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer gerührten Mischung aus dem so erhaltenen Produkt (1 g), Benzylamin (0,53 ml), Hydroxybenzotriazol (590 mg), N-Methylmorpholin (0,96 ml) und Dimethylformamid (30 ml) gegeben, wobei auf 0 bis 5°C gekühlt wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gequencht, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 70% EtoAc/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man ein Gummi (1,16 g) erhielt;
NMR: 1,4 (s, 9H), 1,5 (2d, 2H), 1,7 (2d, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,3 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 8,3 (t, 1H).
Eine Mischung aus dem so erhaltenen Produkt (1,1 g), Dichlormethan (10 ml) und Trifluoressigsäure (2,5 ml) wurde über Nacht gerührt. Trifluoressigsäure und Dichlormethan wurden abgedampft, wodurch man einen Rückstand erhielt, der weiter im Hochvakuum eingedampft wurde, was 4-(Benzamido)piperidin als eine zähflüssige Flüssigkeit lieferte, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde;
NMR: 1,8 (m, 4H), 2,5 (m, 1H), 2,8 (q, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,3 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 8,4 (s, 1H).
Beispiel 28
1-(1-(4-Pyridyl)piperdin-4-ylcarbonyl)piperazin (0,411 g) wurde in trockenem Dichlormethan (20 ml) gelöst und bei 0°C unter Argon gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Triethylamin (0,56 ml) versetzt, worauf eine Lösung von 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid (0,33 g, 1,6 mmol) in trockenem Pyridin (20 ml) zugetropft wurde. Der Ansatz wurde dann 10 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 weitere Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Entfernen der Dichlormethan und Pyridinlösungsmittel durch Abdampfen gequencht, und der Rückstand wurde in Wasser (60 ml) aufgenommen und dann mit Essigsäureethylester extrahiert (3 × 50 ml). Die organischen Extrakte wurden dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde dann umkristallisert, wodurch man 1-(4-Cyanophenylsulfonyl)-4-(1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylcarbonyl)piperazin als einen weißen, hygroskopischen Feststoff erhielt, Schmp. 168–169°C;
NMR: (CDCl₃) 1,83 (m, 4H), 2,64 (m, 1H), 2,88 (td, 2H), 3,10 (s, 4H), 3,68 (bs, 4H), 3,88 (dt, 2H), 6,64 (dd, 2H); 7,86 (s, 4H), 8,24 (d, 2H); Mikroanalyse gefunden: C, 59,0; H, 5,7; N, 15,2%; C₂₂H₂₅N₅O₃S erfordert: C, 60,1; H, 5,7; N, 15,9%; MS: m/z 439 (MH)⁺.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
1-(4-Pyridyl)isonipecotinsäure (4,12 g, 20 mmol) wurde in trocknem Dichlormethan suspendiert und unter Kühlen auf 0°C tropfenweise mit Thionylchlorid (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde dann eine Stunde lang gerührt, worauf das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid abgedampft wurden. Das so erhaltene Gummi wurde dann in Dichlormethan (80 ml) aufgenommen und langsam unter Kühlen zu einer Lösung von 1-Piperazincarbonsäure-t-butylester (3,72 g, 20 mmol) in Dichlormethan (100 ml) und Triethylamin (15 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 2 Stunden lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde anschließend abgedampft. Der Rückstand wurde dann in Essigsäureethylester aufgenommen und umkristallisert, wodurch man 4-(t-Butoxy)-1-(4-pyridylpiperidin-4-ylcarbonyl)piperazin als einen sehr hellgelben Feststoff erhielt;
NMR: (CDCl₃) 1,45 (s, 9H), 1,70–1,98 (m, 4H), 2,35–2,52 (bs, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,92 (td, 2H), 3,31–3,65 (bs, 8H), 3,89 (dt, 2H), 6,64 (d, 2H), 8,22 (d, 2H); MS: m/z 374 (MH)⁺.
Das 4-(t-Butoxy)-1-(4-pyridylpiperidin-4-ylcarbonyl)piperazin (3,74 g) wurde dann in trockenem Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (5,3 ml) versetzt und unter einer Argonatmosphäre drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethanlösungsmittel wurde dann abgedampft, wodurch man ein braunes Öl erhielt, das langsam fest wurde. Dieser Feststoff wurde dann in Dichlormethan aufgenommen, filtriert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Die so erhaltene Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft, was ein hellgelbes Öl lieferte, das langsam kristallisierte, wodurch man 1-(4-Pyridylpiperidin-4-ylcarbonyl)piperazin als einen gelben Feststoff erhielt;
NMR: 1,60 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 2,91 (td, 3H), 3,41 (dd, 4H), 3,92 (dd, 2H), 6,78 (d, 2H), 8,12 (bd, 2H); MS: m/z 274 (MH)⁺.
Beispiel 29
1-(1-(4-Pyridyl)piperidin-4ylcarbonyl)piperazin (0,722 g) wurde in trockenem Dimethylformamide (22 ml) gelöst und unter einer Argonatmosphäre mit Natriumhydrid (0,19 g, 45–55%ige Dispersion, 4 mmol) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde dann 30 Minuten lang Rühren gelassen und anschließend mit 4-Brombenzylbromid (0,66 g) versetzt. Der Ansatz wurde dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend durch Eingießen in Wasser gequencht, mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung basisch gestellt und dann mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und dann eingedampft, was einen rohen cremefarbenen Feststoff lieferte, der dann aus Essigsäureethylester/Isohexan umkristallisiert wurde, wodurch man 4-(4-Bromphenylmethyl)-1-(1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-carbonyl)piperazin als einen weißen Feststoff erhielt; Schmp. 148–149°C;
NMR: (CDCl₃) 1,84 (m, 4H), 2,43 (t, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,58 (d, 4H), 3,90 (dt, 2H) , 6,66 (d, 2H), 7,21 (d, 2H); 7,46 (d, 2H), 8,26 (d, 2H); Mikroanalyse gefunden: C, 59,2; H, 6,1; N, 12,3%; C₂₁H₂₇BrN₄O erfordert: C, 59,6; H, 6,14; N, 12,6%; MS: m/z 430 (MH)⁺.
Beispiel 30
4-Chlor-2-methylpyrimidin (135 mg) wurde zu einer Lösung von 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-(piperidin-4-ylcarbonyl)piperazin (415 mg) in THF (15 ml) mit Triethylamin (0,2 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das THF abgedampft. Der Rückstand wurde mit H₂O (20 ml) versetzt, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (1 × 20 ml) gewaschen getrocknet und eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt, das durch Kieselgelchromatographie aufgereinigt wurde. Durch Eluieren mit CH₂Cl₂/MeOH/0,88 NH₃ (96:3:1) erhielt man ein Öl. Durch Verreiben mit Et₂O (10 ml) erhielt man 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-(4-(1-(2-methylpyrimidyl)piperidin-4-ylcarbonyl)piperazin (152 mg) als einen farblosen Feststoff, Schmp. 200–202°C;
NMR: 1,39–1,48 (m, 2H), 1,55–1,69 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,80–3,00 (m, 7H), 3,45–3,67 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,03 (d, 1H); EI-MS m/z 508 (M+H).
Das 4-Chlor-2-methylpyrimidin-Ausgangsmaterial wurde durch das in der deutschen Offenlegungsschrift DE 3905364 (Chem. Abs., 114, 81871) beschriebene Verfahren dargestellt.
Beispiel 31
4-Chlorpyrimidin-hydrochlorid (3,5 g) wurde zu einer gerührten Suspension von 1-Benzyl-4-[1-piperidin-4-yl-carbonyl]piperazin (6,6 g), Triethylamin (12,8 ml) und Ethanol (120 ml) gegeben. Die Mischung wurde vier Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum zu einer sirupähnlichen Substanz eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Aluminiumoxid absorbiert und unter durch Trockenflashchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol (1:0 bis 98:2) als Laufmittel aufgereinigt. Das so erhaltene Material wurde mit Diethylether verrieben, wodurch man 1-(Benzyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin (3,8 g, 45% Ausbeute) erhielt; Schmp. 107–108,5°C;
NMR (CDCl₃): 1,80 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,60 (m, 6H), 4,40 (m, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H); Mikroanalyse, gefunden C, 68,7; H, 7,4; N 19,0%; C₂₁H₂₇N₅O erfordert C, 69,0; H, 7,45; N 19,2%.
Beispiel 32
Eine Lösung von 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid (363 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus 1-[1-(4-Pyrimidinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin (412,5 mg) und Triethylamin (0,28 ml) in Methylenchlorid (15 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 0,5% Methanol in Methylenchlorid aufgereinigt. Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Hexan lieferte 1-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin (280 mg) als einen Feststoff, Schmp. 180–181°C;
NMR (CDCl₃): 1,7–1,8 (m, 4H), 2,7 (m, 1H), 2,9–3,0 (m, 2H), 3,0–3,1 (m, 4H), 3,6–3,8 (m, 4H), 4,4 (d, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,9 (s, 4H), 8,2 (dd, 1H) und 8,6 (s, 1H).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
N-Benzylpiperazin (40,0 ml) wurde in einer Portion zu einer Lösung von 1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-carbonsäuresuccinimid (75,0 g) in trockenem Dichlormethan (1600 ml) gegeben. Die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (500 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch Chromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 1-Benzyl-4-[(1-t-butoxycarbonyl-4-piperidyl)carbonyl]piperazin als ein Öl erhielt;
NMR (CDCl₃): 1,4–1,5 (9H, s), 1,6–1,85 (4H, m), 2,4–2,5 (4H, t), 2,5–2,65 (1H, m), 2,67–2,83 (2H, m), 3,45–3,7 (6H, m), 4,05–4,2 (2H, m) und 7,2–7,35 (5H, m); m/z 388 (M+H)⁺.
Eine Lösung von 1-Benzyl-4-[(1-t-butoxycarbonyl-4-piperidyl)carbonyl]piperazin (115,7 g) in trockenem Dichlormethan (222 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre im Verlauf von 45 Minuten tropfenweise zu Trifluoressigsäure (575 ml) gegeben, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 23–25°C gerührt. Die Lösung wurde bei einer Badtem peratur von 30°C eingedampft. Das verbliebene Öl wurde portionsweise in gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung (770 ml) gegossen, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Die wäßrige Mischung wurde mit Dichlormethan (3 × 575 ml) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wodurch man 1-Benzyl-4-[(4-piperidyl)carbonyl]piperazin (56,2 g, 65% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt;
NMR (CDCl₃ + DMSOd₆): 1,84–2,1 (4H, m), 2,33–2,5 (4H, m), 2,78–2,93 (1H, m), 2,93–3,12 (2H, m), 3,32–3,45 (2H, m), 3,45–3,65 (6H, m) und 7,2–7,37 (5H, m); m/z 288 (M+H).
Ammoniumformiat (1,88 g) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer Mischung aus 1-Benzyl-4-[(1-[4-pyrimidinyl]-4-piperidyl)carbonyl]piperazin (2,73 g) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,55 g) in Methanol (70 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde über Diatomeenerde filtriert, und der Filterkuchen wurde gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung (30 ml) suspendiert, und die Mischung wurde mit Dichlormethan (4 × 100 ml) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wodurch man 1-[(1-[4-Pyrimidinyl]-4-piperidyl)carbonyl]piperazin (1,94 g, 94%) als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt;
NMR (CDCl₃): 1,75–1,95 (m, 4H), 2,7–3,15 (m, 8H), 3,4–3,7 (m, 4H), 4,3–4,47 (m, 2H), 6,45–6,55 (d, 1H), 8,12–8,23 (d, 1H) und 8,52–8,63 (s, 1H); m/z 276 (M+H).
Beispiel 33
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 32 beschriebenen wurde 1-[1-(4-Pyrimidinyl)piperidin-4-ylcarboxylpiperazin mit dem entsprechenden Sulfonyl chlorid umgesetzt, wodurch man die unten in Tabelle VII aufgeführten Verbindungen erhielt
Tabelle VII
Beispiel 34
Eine Lösung von Wasserstoffbromid in Eisessig (5 ml) wurde zugesetzt 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-(1-(benzyloxycarbonyl)piperidin-4-ylcarbonyl)-3-(methoxycarbonyl)piperazin (512 mg). Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde Ether (100 ml) zugeben, und die Mischung wurde kräftig gerührt. Der Ether wurde abdekantiert, und der so erhaltene weiße Feststoff wurde mit weiteren Portionen Ether (5 × 100 ml) gewaschen und dann im Hochvakuum getrocknet. Methanol (20 ml) wurde zugesetzt, und dann wurden 4-Chlorpyrimidin (189 mg) und Triethylamin (1,39 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser (100 ml) wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wodurch man ein gelbes Öl erhielt, das durch Kieselgelchromatographie [Mega Bond Elut-Säule] unter Verwendung eines Gradienten von 0% bis 4% MeOH in CH₂Cl₂ als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-3-methoxycarbonyl-4-(4-pyrimidinylpiperidin-1-ylcarbonyl)piperazin (2) als einen weißen Feststoff (362 mg) erhielt;
NMR (CDCl₃): 1,6–2,0 (m, 4H), 2,4–2,6 (m, 2H), 2,75–2,85 (m, 1H), 2,9–3,1 (m, 2H), 3,6–3,9 (m, 6H), 4,25–4,45 (m, 3H), 5,3–5,4 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,9–8,0 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (s, 1H) , 8, 6 (s, 1H): MS M/Z 558 (M+H).
Die Ausgangsmaterialien wurden wie folgt dargestellt:
Die benzyloxycarbonylgeschützte Isonipecotinsäure (622 mg) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Oxalylchlorid (0,429 ml) und ein Tropfen DMF wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde wieder in Dichlormethan (10 ml) gelöst und unter Rühren und Kühlen mit Eis tropfenweise zu einer Lösung des Amins (4) (930 mg) und Triethylamin (0,7 ml) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester (150 ml) verdünnt, mit 2M Salzsäure (50 ml) gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml), Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wodurch man ein gelbes Öl erhielt. Dieses wurde weiter durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von ETOAc/Hexan (50/50–80/20) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-(1-(benzyloxycarbonyl)piperidin-4-ylcarbonyl)-3-(methoxycarbonyl)piperizin (1,21 g) erhielt;
NMR (CDCl₃): 1,4–1,9 (m, 4H), 2,3–2,7 (m, 3H), 2,7–3,0 (m, 2H), 3,5–3,9 (m, 6H), 4,05–4,25 (m, 2H), 4,3–4,4 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,25–5,35 (m, 1H), 7,2–7,4 (m, 5H), 7,6 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,75–8,0 (m, 3H), 8,3 (s, 1H); MS: 614 (M+H).
Beispiel 35
4-(1-(4-Pyrimidinyl)piperazin-4ylcarbonyl)piperidin (412 mg; 1,5 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (16 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Mischung aus 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid (338 mg; 1,6 mmol) und Et₃N (0,3 ml; 2 mmol) in CH₂Cl₂ (16 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h bei dieser Temperatur gerührt und dann mit gesättigter NaHCO₃ (aq) versetzt.
Diese Mischung wurde dann zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden jeweils zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingeengt. Der so erhaltene Feststoff wurde an einer vorgepackten 10 g "Bond elut"-Kieselgelsäule unter Verwendung von 1% Methanol, 1% Ammonimumhydroxid und 98% CH₂Cl₂ als Laufmittel chromatographiert, wodurch man 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-4-(1-(4-pyrimidinyl)piperazin-4-ylcarbonyl)piperidin (178 mg; 26% Ausbeute auf das Amin berechnet) als einen weißen Feststoff erhielt, Schmp. 125–128°C;
NMR (CDCl₃): 1,75–1,89ppm (m, 2H), 1,88–2,02 (m, 2H), 2,45–2,58 (m, 3H), 3,48–3,81 (m, 10H), 6,51 (dd, 1H), 7,52 (dd, 2H), 7,73 (dd, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,64 (d, 1H).
Beispiel 36
4-(1-(4-Pyrimidinyl)piperazin-4-ylcarbonyl)piperidin (385 mg; 1,4 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde als feste Suspension bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit 4-Brombenzolsulfonylchlorid (385 mg; 1,5 mmol) und Et₃N (0 , 4 ml ; 3 mmol) in CH₂Cl₂ (15 ml) versetzt. Die so erhaltene klare gelbe Lösung wurde weitere 20 h bei der gleichen Temperatur gerührt und dann mit gesättigter NaHCO₃ (aq) (40 ml) versetzt. Die Mischung wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden jeweils zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingeengt. Der so erhaltene Feststoff wurde an einer vorgepackten 10 g "Bond elut"-Kieselgelsäule unter Verwendung von 1% Methanol, 1% Ammonimumhydroxid und 98% CH₂Cl₂ als Laufmittel chromatographiert, wodurch man 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-(1-(4-pyrimidinyl)piperazin-4-ylcarbonyl)piperidin (209 mg; 30% Ausbeute auf das Amin berechnet) als einen weißen Feststoff erhielt, Schmp. 171–174°C; NMR: (CDCl₃) 1,74–1,88ppm (m, 2H), 1,86–2,03 (m, 2H), 2,45–2,58 (m, 3H), 3,49–3,82 (m, 10H), 6,49 (dd, 1H), 7,60–7,71 (m, 4H), 8,25 (d, 1H), 8,62 (d, 1H).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
1-(t-Butoxycarbonyl)4-(1-(4-pyrimidinyl)piperazin-4-yl-carbonyl)piperidin (5,23 g; 14 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (30 ml; 392 mmol) versetzt. Die so erhaltene hellgelbe Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 18 h gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem braunen Öl eingedampft, das darauf azeotrop mit Toluol destilliert wurde. Das so erhaltene Öl wurde mit 40% w/v NaOH (aq) basisch gestellt und dann in CH₂Cl₂ aufgenommen und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man das Amin als einen braunen Schaum erhielt, 1,545 g (40% Ausbeute auf das Boc-Derivat berechnet);
NMR (CDCl₃) 1,67–1,80 ppm (m, 4H), 2,64–2,79 (m, 3H), 3,15–3,25 (m, 2H), 3,55–3,79 (m, 8H), 6,51 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,63 (d, 1H).
Eine weitere Portion des Amins wurde durch abermaliges Waschen des Celite mit 10% Methanol, 1% Ammoniumhydroxid und 89 % CH₂Cl₂ erhalten. Diese wurde ebenfalls mit Kochsalzlösung gewaschen (3mal), über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem komplexen weißen Schaum eingedampft. Der Schaum wurde an 60 um Kieselgel unter Verwendung von 10% Methanol, 1% Ammoniumhydroxid und 89% CH₂Cl₂ chromatographiert, wodurch man weitere 676 mg (18% auf das Boc-Derivat berechnet) des Amins erhielt.
4-Pyrimidylpiperazin (2,473 g; 15 mmol) wurde in DMF (35 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit 1-(1-(t- Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylcarbonyloxy)-2,5-dioxopyrrolidin (4,9 g; 15 mmol) versetzt. Die so erhaltene klare Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 65 h gerührt, wodurch man eine hellgelbe feste Suspension erhielt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (350 ml) gegossen und viermal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann jeweils zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem rohen Öl eingeengt. Das Öl wurde an einer Hochvakuumpumpe getrocknet, was einen weißen Feststoff lieferte, der mit Essigsäureethylester/i-Hexan umkristallisiert wurde, wodurch man 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-(4-pyrimidinyl)piperazin-4-ylcarbonyl)piperidin als weiße Kristalle (5,05 g; 90% Ausbeute auf 4-Pyrimidylpiperazin berechnet) erhielt, Schmp. 159–163°C;
NMR: (CDCl₃) 1,44 ppm (s, 9H), 1,54–1,85 (m, 4H), 2,59–2,70 (m, 1H), 2,74–2,86 (m, 2H), 3,56–3,82 (m, 8H), 4,11–4,22 (m, 2H), 6,52 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,63 (d, 1H).
1-(Benzyl)-4-(4-chlorpyrimidin-6-yl)piperazin (58,0 g; 0,20 mol) wurde unter leichtem Erhitzen in Methanol (700 ml) gelöst, mit 10% Pd-auf-Aktivkohle (11,6 g) versetzt und unter Rühren 8 h bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wurde der Katalysator durch Filtrieren über Celite entfernt. Das so erhaltene Filtrat wurde dann im Vakuum zu einem gelb-braunen, zähflüssigen Gummi eingeengt, das an 60 um Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol, 1% Ammoniumhydroxid und 94% CH₂Cl₂ als Laufmittel chromatographiert wurde, wodurch man 25 g (76% Ausbeute auf das Substrat vor der Hydrierung berechnet) an 4-(4-Pyrimidinyl)piperazin als weißen Feststoff erhielt;
NMR: (t, 4H), 3,50 (t, 4H), 6,75 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
Eine Mischung aus 4,6-Dichlorpyrimidin (29,5 g; 0,2 mol), N-Benzylpiperazin (44,0 g; 0,25 mol) und DIPEA (44 ml; 0,25 mol) wurde in p-Xylol (400 ml) suspendiert und unter Rückfluß auf 138°C erhitzt. Nach Erreichen der Rückflußtemperatur wurde die Reaktionsmischung zu einer schwarzen Lösung. Die Reaktionsmischung wurde 18 h auf diese Temperatur erhitzt und dann abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wurde unter Verwendung einer Hochvakuumpumpe eingedampft, wodurch man 1-(Benzyl)-4-(4-chlorpyrimidin-6-yl)piperazin als einen braunen Feststoff erhielt, 60,5 g (105% auf 4,6-Dichlorpyrimidin berechnet);
NMR: (CDCl₃) 2,51 ppm (t, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,65 (t, 4H), 6,47 (s, 1H), 7,27–7,37 (m, 5H), 8,36 (s, 1H).
Beispiel 37
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-(1-(t-butoxycarbonyl)piperidin-4-ylcarbonyl)-1,4-diazepin wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (3 ml) wurde zugesetzt, und der Ansatz wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man das rohe Trifluoressigsäuresalz des entschützten Piperidins erhielt. Das rohe Salz wurde in Ethanol (15 ml) gelöst. Triethylamin (1 ml) und 4-Chlorpyrimidin-hydrochlorid (90 mg) wurden zugesetzt. Der Ansatz wurde dann 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) verteilt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Produkt wurde an einer Bond elute-Säule (10 g, Si) unter Verwendung von Dichlormethan und dann [1% Methanol, 1% Ammoniak, 98% Dichlormethan] als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-(1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylcarbonyl) 1,4-diazepin als einen Schaum (152 mg) erhielt; NMR (250 mhz) 1,40–1,95 (m, 6H), 2,85–3,1 (m, 3H), 3,25–3,80 (m, 8H), 4,35–4,55 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,85–7,95 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,53 (s, 1H).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
1-(1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylcarbonyloxy)-2,5-dioxopyrrolidin (450 mg) und 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-1,4-diazepin (440 mg) wurden zusammen in Dichlormethan (25 ml) 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde 60 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und verdünnter Citronensäure (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Produkt wurde an einer Bond elute-Säule (Si, 10 g) unter Verwendung des Laufmittels Essigsäureethylester/Hexan (40:60) mit schrittweisem Erhöhen der Polarität auf (60:40) aufgereinigt. Das Produkt 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-(1-(t-butoxycarbonyl)piperidin-4-ylcarbonyl)-1,4-diazepin wurde als ein Schaum (620 mg) erhalten;
NMR (250 MHz) 1,30–1,85 (m, 6H), 1,40 (3, 9H), 2,63–2,87 (m, 3H), 3,20–3,68 (m, 8H), 3,85–3,98 (m, 2H), 7,67–7,77 (m, 2H), 7,77–7,87 (m, 2H).
4-Brombenzolsulfonylchlorid (1,50 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde langsam zu einer Lösung von Homopiperazin (3,0 g) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (40 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Produkt wurde aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert, wodurch man 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-1,4-diazepin als einen weißen Feststoff (650 mg) erhielt, Schmp. 95–97°C;
NMR (250 MHz) 1,57–1,75 (m, 2H), 2,67–2,79 (m, 4H), 3,15–3,30 (m, 4H), 7,73 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
Beispiel 38
Das Lithiumsalz von 1-(4-Pyrimidinyl)piperidin-4-carbonsäure (426 mg), Thionylchlorid (15 ml) und DMF (5 Tropfen) wurden zusammen 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde im Vakuum abgezogen. Toluol (20 ml) wurde zugesetzt und im Vakuum abgezogen, wodurch man das rohe Säurechlorid erhielt. Eine Lösung von 1-(4-Bromphenylsulfonyl)piperazin (610 mg) und Triethylamin (2 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung des rohen Säurechlorids in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Nach Zugabe der Reagentien wurde das Eisbad entfernt, und der Ansatz wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (30 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde entfernt. Die Reaktionsmischung wurde an einer Bond elute-Säule (Si, 10 g) unter Verwendung des Laufmittels Dichlormethan mit zunehmender Polarität auf 3% Methanol, 1% Ammoniak, 96% Dichlormethan aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-(1-(5-chlorpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbonyl)piperazin (280 mg) und das Monochlorderivat (110 mg) als einen Schaum, Schmp. 165–167°C;
NMR (250 MHz) 1,45–1,73 (m, 4H), 2,83–3,10 (m, 7H), 3,45–3,70 (m, 4H), 4,22–4,35 (m, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von 1-(4-Pyrimindinyl)-4-(ethoxycarbonyl)piperidin (1,52 g) und Lithiumhydroxid-monohydrat (300 mg) in Ethanol (20 ml) und Wasser (20 ml) wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen, wodurch man das rohe Lithiumsalz von 1-(4-Pyrimidinyl)piperidin-4-carbonsäu re (1,46 g) erhielt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. Eine Lösung von 4,6-Dichlorpyrimidin (5,22 g), Isonipecotinsäureethylester (5,50 g) und Triethylamin (7 ml) in Ethanol (60 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und die rohe Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch man 1-(6-Chlorpyrimidin-4-yl)-4-(ethoxycarbonyl)piperidin erhielt.
Ammoniumformiat (10 g) und 30%Pd/C (600 mg) wurden zu einer Lösung des rohen Monochlorpyrimidylpiperazins in Ethanol (70 ml) gegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wurde zwischen Dichlormethan/Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (3% Methanol/Essigsäureethylester) aufgereinigt, wodurch man 1-(4-Pyrimidinyl)-4-(ethoxycarbonyl)piperidin als ein Öl (5,44 g) erhielt;
NMR (250 MHz) 1,2 (t, 3H), 1,40–1,60 (m, 2H), 2,10–2,25 (m, 1H), 3,0–3,13 (m, 2H), 4,07 (q, 2H), 4,20–4,35 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,45 (s, 1H).
Beispiel 39
4-(1-(4-Bromphenylsulfonyl)piperazin-4-ylcarbonyl)piperidin (170 mg) und 4-Chlorpyrimidin 0,2 HCl in absolutem Alkohol (10 ml) und Et₃N (0,5 ml) wurden zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und mit Wasser (50 ml) versetzt, organisches Material wurde mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt, das in Essigsäureethylester gelöst und durch Flash-Chromatographiey an Aluminiumoxid (ICN Alumina N 32–63) unter Verwendung von zunehmenden Konzentrationen an Methanol in Essigsäureethylester (0–10%) als Laufmittel aufgereinigt wurde. Dies lieferte einen Feststoff, der einmal aus einer Mischung von Essigsäureethylester/Tetrahydrofuran/Isohexan und dann aus Acetonitril umkristallisiert wurde, wodurch man 1-(4-Pyrimidinyl)-4-(1-(4-bromphenylsulfonyl)piperazin-4-yl-carbonyl)piperidin (155 mg) als einen Feststoff erhielt, Schmp. 197–198°C;
NMR: 1,7–1,9 (m, 4H), 2,6–2,8 (m, 1H), 2,9–3,2 (m, 6H), 3,5–3,8 (bs, 4H), 4,3–4,5 (dt, 2H) 6,45–6,55 (dd, 1H), 7,6–7,7 (d, 2H), 7,7–7,8 (d, 2H), 8,15–8,25 (d, 1H), 8,6 (s, 1H); Mikroanalyse, gefunden: C, 48,2; H, 4,9; N, 13,9%; C₂₀H₂₄BrN₅O₃S erfordert: C, 48,6; H, 4,9; N, 14,2%; MS m/z 494 (MH)⁺.
Das Ausgangsmaterial für wurde wie folgt dargestellt:
1-(1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylcarbonyloxy)-2,5-dioxopyrrolidin (2,45 g) und 1-(4-Bromphenylsulfonyl)piperazin (2,31 g) wurden zusammen über Nacht in Dichlormethan (100 ml) gerührt. Die Lösung wurde dann 30 Minuten lang mit Wasser (100 ml) gerührt und dann mit weiterem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte, was 1-(1-(1-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylcarbonyl)-4-(1-(4-bromphenylsulfonyl)piperazin (3,64 g) lieferte, Schmp. 209–210;
NMR: 1,45 (s, 9H), 1,49–1,81 (m, 4H), 2,51 (m, 1H), 2,72 (dt, 2H), 3,03 (t, 4H), 3,64 (bs, 4H), 4,11 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,69 (d, 2H); MS m/z 515 (MH)⁺.
1-(1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylcarbonyl)-4-(1-(4-bromphenylsulfonyl)piperazin (3,3 g) wurde eine Stunde lang in Trifluoressigsäure (20 ml) gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, das verbliebene Öl wurde mit Eis versetzt und die Lösung wurde durch Zugabe von festem K₂CO₃ basich gestellt. Organisches Material wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch man 4-(1-(4-Bromphenylsulfonyl)-1-(4-piperidinylcarbonyl)piperazin als ein Öl (2,1 g) erhielt;
NMR: 1,52–1,79 (m, 4H), 2,43–2,71 (m, 3H), 3,01 (t, 4H), 3,13 (dt, 2H), 3,64 (s, 4H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (d, 2H); MS m/z 415 (MH)⁺.
Beispiel 40
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 39 beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
Beispiel 41
Eine Lösung von 4-Cyanobenzoylchlorid (298 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus 1-[1(4-Pyrimidinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin (412,5 mg) und Triethylamin (0,28 ml) in Methylenchlorid (15 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 0,5% Methanol in Methylenchlorid aufgereinigt. Durch Umkristallsieren aus Essigsäureethylester/Hexan erhielt man 1-(4-Cyanobenzoyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylcarbonyl]piperazin (280 mg) als einen Feststoff: Schmp. 192–193°C;
NMR (CDCl₃):1,8–1,9 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 2,9–3,0 (m, 2H), 3,4–3,9 (m, 8H), 4,4 (d, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,2 (dd, 1H) und 8,6 (s, 1H).
Beispiel 42
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 41 beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
Beispiel 43
4-Brombenzolsulfonylchlorid (129 mg) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 1-(4-(1-Pyrimidyl)pyrrolidin-3-ylcarbonylpiperazin (130 mg) in THF (8 ml) mit Et₃N (0,14 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit H₂O (16 ml) versetzt, und CH₂Cl₂ (30 ml) wurde zugegeben. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und nochmals mit CH₂Cl₂ (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (99/1 v/v) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 1- (4-Bromphenylsulfonyl)-4-(4-(1-(pyrimidyl)pyrrolidin-3-ylcarbonyl)pipeazin (134 mg) als einen farblosen Feststoff erhielt, Schmp. 94-6 DEG;
NMR (CDCl₃) 2,05–2,42 (m, 2H), 2,90–3,17 (m, 4H), 3,20–3,40 (m, 1H), 3,35–3,55 (m, 1H), 3,55–3,90 (m, 7H), 6,26 (dd, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,56 (s, 1H); EI-MS m/z 480 (M+H).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Piperazinderivat wurde wie folgt dargestellt:
Chlorameisensäurebenzylester (2,86 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von N-Benzyl-3-n-butoxycarbonylpyrrolidin (1,75 g) und Natriumhydrogencarbonat (2,52 g) in CH₂Cl₂ (30 ml) gegeben. Der Ansatz wurde 0,5 Stunden lang gerührt und filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt. Das verbliebene Öl wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von EtOAc/150.C₆H₁₄ (1/9 v/v) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man N-Cbz-3-n-butoxycarbonylpyrrolidin (1,40 g) als hellgelbes Öl erhielt;
NMR (CDCl₃) 0,93 (t, 3H), 1,27–1,47 (m, 2H), 1,52–1,67 (m, 2H), 2,06–2,22 (m, 2H), 2,95–3,10 (m, 1H), 3,33– 3,75 (m, 4H), 4,07 (t, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,25–7,40 (m, 5H), EI-MS m/z 306 (M+H).
Wäßrige 1M NaOH (6 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des obigen Esters (1,37 g) in MeOH (6 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Methanol abgedampft. Der Rückstand wurde mit H₂O (20 ml) versetzt, und die gerührte Mischung wurde tropfenweise mit 1M HCl (6 ml) versetzt. Diese wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (1 × 20 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man N-Cbz-3-Carboxypyrrolidin (780 mg) als ein farbloses Öl erhielt;
NMR (CDCl₃) 2,1–2,25 (m, 2H), 3,00–3,15 (m, 1H), 3,32–3,74 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 7,17–7,38 (m, 5H); EI-MS m. z 248 (M-H).
N-t-Butoxycarbonylpiperazin (543 mg) wurde zu einer Lösung von der obigen Säure (727 mg) und N-Hydroxybenzotriazol (590 mg) in DMF (12 ml) gegeben. 1-(S-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (612 mg) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Das DMF wurde abgedampft. H₂O (50 ml) wurde zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch man 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1-Cbz-pyrrolidin-3-ylcarbonyl)piperazin (1,15 g) als einen cremefarbenen Feststoff erhielt: Schmp. 70–74°C;
NMR (CDCl₃) 1,45 (s, 9H), 1,96–2,30 (m, 2H), 3,08–3,25 (m, 1H), 3,35–3,50 (m, 8H), 3,52–3,77 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 7,22–7,35 (m, 5H); EI-MS m/z 418 (M+H).
10% Pd-C (75 mg) wurde zu einer gerührten Lösung des obigen Cbz-Pyrrolidinylderivats (1,11 g) in EtOH (40 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei einem H₂-Druck von 1 Atmosphäre 16 Stunden lang bei 25°C gerührt. Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wodurch man einen Feststoff erhielt, der mit Et₂O (10 ml) verrieben wurde. Filtrieren lieferte 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1(H)pyrrolidin-3-ylcarbonyl)piperazin (470 mg) als einen farblosen Feststoff; Schmp. 94–95°C;
NMR (CDCl₃) 1,48 (s, 9H), 1,88–2,08 (m, 2H), 2,78–3,25 (m, 5H), 3,46–3,62 (m, 2H); EI-MS m/z 284 (M+H).
4-Chlorpyrimidin-hydrochlorid (210 mg) wurde zu einer Lösung des obigen Boc-piperazinoderivats (380 mg) in EtOH (10 ml) mit Et₃N (0,6 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das EtOH abgedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) versetzt, und die wäßrige Mischung wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester kristallisiert, wodurch man 1-t-Butoxycarbonyl-4-(4-(1-pyrimidyl)pyrroldin-3-ylcarbonyl)piperazin (301 mg) als einen hellgrauen Feststoff erhielt; Schmp. 156-7°C;
NMR 1,42 (s, 9H), 1,95–2,25 (m, 2H), 3,25–3,70 (m, 13H), 6,48 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,43 (s, 1H); EI-MS m/z 362 (M+H).
Trifluoressigsäure (TFA) (0,7 ml) wurde bei 25°C zu einer gerührten Lösung des obigen Pyrimidylpyrrolidincarbonylpiperazinderivats (261 mg) in CH₂Cl₂ (5 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde TFA (0,3 ml) zugesetzt. Nach 1 weiteren Stunde wurde die CH₂Cl₂/TFA-Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (2 ml) und 5M NaOH (2 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (5 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man 1-(4-(1- Pyrimidyl)pyrrolidin-3-ylcarbonylpiperazin (143 mg) als einen farblosen Feststoff erhielt: Schmp. 129–131°C; NMR (DMSOd₆/CD₃COOD) 1,95–2,25 (m, 4H), 2,97–3,20 (m, 4H), 3,30–3,85 (m, 9H), 6,45 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,45 (s, 1H); EI-MS m/z 262 (M+H).
Beispiel 44
Zu den beispielhaften pharmazeutischen Verabreichungsformen, die sich zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung eignen, gehören die folgenden Tabletten- und Kapselformulierungen, die durch herkömmliche, im Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannte Vorschriften erhältlich sind und sich für die therapeutische bzw. prophylaktische Anwendung bei Menschen eignen:
Anmerkung

* Bei dem Wirkstoff Verbindung Z handelt es sich um eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon, beispielsweise um eine der in den vorhergehenden Beispielen beschriebene Verbindung der Formel I.

Die Tablettenzusammensetzungen (a)–(c) können auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise mit Celluloseacetatphthalat.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel I
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wobei: G aus CH und N ausgewählt ist; T¹ aus CH und N ausgewählt ist; R¹ für Wasserstoff, Amino, Halogen, Cyano, (1-6C)Alkyl oder (1-6C)Alkoxy steht; m für 1 oder 2 steht; A aus einer direkten Bindung und (1-4C)Alkylen ausgewählt ist; T² aus CH und N ausgewählt ist; T³ aus CH und N ausgewählt ist; mit der Maßgabe, daß T² und T³ nicht beide für CH stehen; a und b unabhängig voneinander aus 2 und 3 ausgewählt sind; c und d unabhängig voneinander aus 1 und 2 ausgewählt sind; wobei der heterocyclische Ring, der T¹ enthält, und der heterocyclische Ring, der T² enthält, unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Phenyl-(1-4C)alkyl, Halogen und (1-6C)Alkoxycarbonyl, substituiert sein können; X aus Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Carbonyl, Carbonylamino, N-Di-(1-6C)alkylcarbonylamino, Sulfonamido, Methylen, (1-4C)Alkylmethylen und Di-(1-6C)alkylmethylen ausgewählt ist und, wenn T² für CH steht, X auch aus Aminosulfonyl und Oxycarbonyl ausgewählt sein kann; Q aus (5-7C)Cycloalkyl, einer heterocyclischen Einheit mit bis zu 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; Phenyl, Naphtyl, Phenyl-(1-4C)alkyl und Phenyl-(2-6C)alkenyl ausgewählt ist, wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls einen Phenylsubstituenten tragen können; und wobei Q unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, (1-6C)Alkoxy, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylendioxy, (1-6C)Alkylamino, Di-L(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)Alkylcarbamoyl, Di-N-L(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)Alkanoylamino, (1-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-6C)alkyl, (1-6C)Alkanoyl, Tetrazolyl und einer Heteroarylgruppe, die einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring mit bis zu drei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen umfaßt, tragen kann; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Leiden, bei denen eine Inhibierung der Oxido-squalencyclase wünschenswert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel (I): G aus CH und N ausgewählt ist; R¹ für Wasserstoff steht; m für 1 steht; T1 aus CH und N ausgewählt ist; A aus einer direkten Bindung und (1-4C)Alkylen ausgewählt ist; T² aus CH und N ausgewählt ist; T³ für N steht; wobei der heterocyclische Ring, der T¹ enthält, und der heterocyclische Ring, der T²/T³ enthält, unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Phenyl-(1-4C)alkyl, Halogen und (1-6C)Alkoxycarbonyl substituiert sein können; X aus Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Carbonyl und Methylen ausgewählt ist; Q aus Phenyl, Naphtyl, Phenyl-(1-4C)alkyl und Phenyl-(2-6C)alkenyl ausgewählt ist, wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls einen Phenylsubstituenten tragen können; und wobei Q unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, (1-6C)Alkoxy, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylendioxy, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)Alkylcarbamoyl, Di-N-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)Alkanoylamino, (1-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-6C)alkyl, (1-6C)Alkanoyl und Tetrazolyl, tragen kann.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei X aus CH₂, S, CO und SO₂ ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei X für SO₂ steht.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei T¹ für CH steht und T² und T³ beide für N stehen.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei A für eine direkte Bindung steht.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Q einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (1-6C)Alkyl und (1-6C)Alkoxy, trägt.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Q eine Phenyleinheit umfaßt, die eine oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig voneinander aus Halogen ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Q eine Thienyleinheit umfaßt, die eine oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig voneinander aus Halogen ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Q eine Naphthyleinheit umfaßt, die eine oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig voneinander aus Halogen ausgewählt sind.
Verbindungen der Formel IA mit einer Struktur der in Anspruch 1 gezeigten Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wobei: G für N steht; T¹ aus CH und N ausgewählt ist; R¹ für Wasserstoff, Amino, Halogen, Cyano, (1-6C)Alkyl oder (1-6C)Alkoxy steht; m für 1 oder 2 steht; A aus einer direkten Bindung und (1-4C)Alkylen ausgewählt ist; T² für N steht; T³ für N steht; a, b, c, und d jeweils für 2 stehen; wobei der heterocyclische Ring, der T¹ enthält, und der heterocyclische Ring, der T² enthält, unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Phenyl-(1-4C)alkyl, Halogen und (1-6C)Alkoxycarbonyl, substituiert sein können; X aus Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Carbonyl, Carbonylamino, N-Di-(1-6C)alkylcarbonylamino, Sulfonamido, Methylen, (1-4C)Alkylmethylen und Di-(1-6C)alkylmethylen ausgewählt ist und, wenn T² für CH steht, X auch aus Aminosulfonyl und Oxycarbonyl ausgewählt sein kann; Q aus einer heterocyclischen Einheit mit bis zu 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, Phenyl und Phenyl-(1-4C)alkyl, wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls einen Phenylsubstituenten tragen können, ausgewählt ist; und wobei Q unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, (1-6C)Alkoxy, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylendioxy, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)Alkylcarbamoyl, Di-N-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)Alkanoylamino, (1-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-6C)alkyl, (1-6C)Alkanoyl, Tetrazolyl und einer Heteroarylgruppe, die einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring mit bis zu drei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen umfaßt, tragen kann.
Verbindungen nach Anspruch 11, wobei A für eine direkte Bindung steht, die heterocylischen Ringe, die T¹ und T²/T³ enthalten, unsubstituiert sind, X für Sulfonyl steht und Q für eine Phenyl- oder Thienyleinheit steht und wobei Q gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (1-6C)Alkyl und (1-6C)Alkoxy, substituiert ist.
Verbindungen nach Anspruch 12, wobei Q gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogensubstituenten substituiert ist.
Verbindungen nach Anspruch 11, ausgewählt aus 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-(4-(1-(2-methylpyrimidyl)piperidin-4-ylcarbonyl)piperazin und 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-(4-(1-pyrimidyl)piperidin-4-ylcarbonyl)piperazin, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Verbindungen der Formel IB mit einer Struktur der in Anspruch 1 gezeigten Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wobei; G aus CH und N ausgewählt ist; T¹ für N steht; R¹ für Wasserstoff, Amino, Halogen, Cyano, (1-6C)Alkyl oder (1-6C)Alkoxy steht; m für 1 oder 2 steht; A aus einer direkten Bindung und (1-4C)Alkylen ausgewählt ist; T² für N steht; T³ für N steht; a, b, c, und d jeweils für 2 stehen; wobei der heterocyclische Ring, der T¹ enthält, und der heterocyclische Ring, der T² enthält, unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Phenyl-(1-4C)alkyl, Halogen und (1-6C)Alkoxycarbonyl, substituiert sein können; X aus Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Carbonyl, Carbonylamino, N-Di-(1-6C)alkylcarbonylamino, Sulfonamido, Methylen, (1-4C)Alkylmethylen und Di-(1-6C)Alkylmethylen ausgewählt ist und, wenn T² für CH steht, X auch aus Aminosulfonyl und Oxycarbonyl ausgewählt sein kann; Q aus einer heterocyclischen Einheit mit bis zu 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, Phenyl, Phenyl-(1-4C)alkyl und Phenyl-(2-6C)Alkenyl, wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls einen Phenylsubstituenten tragen können, ausgewählt ist; und wobei Q unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, (1-6C)Alkoxy, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylendioxy, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)Alkylcarbamoyl, Di-N-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)Alkanoylamino, (1-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-6C)alkyl, (1-6C)Alkanoyl, Tetrazolyl und einer Heteroarylgruppe, die einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring mit bis zu drei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen umfaßt, tragen kann.
Verbindungen nach Anspruch 15, wobei A für eine direkte Bindung steht, die heterocyclischen Ringe, die T¹ und T²/T³ enthalten, unsubstituiert sind, X für Sulfonyl steht und Q für eine Phenyl-, Styryl- oder Thienyleinheit steht und wobei Q gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituten, ausgewählt aus Halogen, (1-6C)Alkyl und (1-6C)Alkoxy, substituiert ist.
Verbindungen nach Anspruch 16, wobei G für N steht und wobei Q gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogensubstituenten substituiert ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IA oder IB oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 11 bis 17, ausgewählt aus: (a) der Umsetzung einer Verbindung der Formel II
oder eines reaktiven Derivats davon mit einem Amin der Formel III
(b) der Umsetzung eines Amins der Formel IV
mit einer Verbindung der Formel Z-X-Q, in welcher Z für eine Abgangsgruppe steht, zur Darstellung von Verbindungen der Formel IA oder IB, in denen T² für N steht; (c) der Umsetzung einer Verbindung der Formel V
mit einer Säure der Formel HO₂C-X-Q oder einem reaktiven Derivat davon zur Darstellung einer Verbindung der Formel IA oder IB, in welcher T¹ für N steht und A für eine direkte Bindung steht; und (d) der Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
in welcher Z für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin der Formel VII
in welcher G, R¹, m, a, b, c, d, T¹, T², T³, X und Q wie in einem der Ansprüche 11 bis 17 definiert sind; woraufhin, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I benötigt wird, die Verbindung der Formel I mit der entsprechenden Säure (die ein physiologisch annehmbares Anion liefert) oder mit der entsprechenden Base (die ein physiologisch annehmbares Kation liefert) umgesetzt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel IA nach einem der Ansprüche 11 bis 14 oder eine Verbindung der Formel IB nach einem der Ansprüche 15 bis 17 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer dieser Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.