AT398201B - Neue chinolinsulfonaminoderivate und verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

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Description

AT 398 201 B
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Chinolinsulfonaminoderivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzung. Die neuen Verbindungen haben eine Wirkung für eine gleichmäßige Gefäßmuskelentspannung.
Chinolinverbindungen mit einer Wirkung für eine gleichmäßige Gefäßmuskelentspannung sind z.B. in den ungeprüften japanischen Patentveröffentiichungen (KOKAI) Nr. 60-81168, 61-126026, 61-271221, 61-293914, 62-103066 und 63-211267; und in US-PSen 4 456 757, 4 525 589, 4 560 755, 4 634 770, 4 678 783, 4 709 032 und 4 798 897 beschrieben.
Von den in den obengenannten Entgegenhaltungen beschriebenen Verbindungen zeigen einige eine befriedigende Wirkung für eine gleichmäßige Muskelentspannung, einige zeigen jedoch Probleme im Zusammenhang mit Toxizität, Organspezifität und Sicherheit.
Folglich liegen die Aufgaben der vorliegenden Erfindung in der Schaffung neuer Verbindungen mit einer sicheren Wirkung für eine gleichmäßige Muskelentspannung und mit geringer Toxizität, hoher Organspezifität und hoher Sicherheit.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Chinolinsulfonaminoderivat, gekennzeichnet durch die Formel (1):
worin Y N, oder H3C-N darstellt; und Ri ein Wasserstoffatom, eine eventuell substituierte niedere Alkylgruppe, eine Formylgruppe, eine Halogenphenylpropargylgruppe, eine eventuell substituierte Aralkyl-gruppe oder eine eventuell substituierte Phenylgruppe darstellt; und (1) R2 eine Gruppe darstellt, die durch die Formel (II) dargestellt wird: R3R4 R5
I ! I -W-N-CH- (X) m-Ar-R<s
I r7 worin R3 ein Wasserstoffatom, eine eventuell subsituierte niedere Alkylgruppe, eine Formylgruppe, eine Halogenphenylpropargylgruppe, eine eventuell substituierte Aralkylgruppe oder eine eventuell substituierte Phenylgruppe darstellt, oder Ri und R3 miteinander eine niedere Alkylengruppe bilden, FU ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine eventuell substituierte Hydroxylgruppe, eine eventuelle N-substituierte Aminogruppe, eine eventuell substituierte Carboxygruppe, eine Gruppe aus Polyfluor-niederem Alkyl, eine Cyanogruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine Methylthiogruppe, eine Methylsulfinylgruppe oder eine Methylsulfonylgruppe darstellt, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt oder R5 und R5 miteinander eine niedere Alkylendioxygruppe bilden, R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt, X eine Vinylengruppe oder Ethinylengruppe darstellt, Ar eine Phenylgruppe, eine Naphtylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, wobei wenn Ar eine Phenylgruppe darstellt, R5, R6 und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und W eine niedere Alkylengruppe, eine eventuell substituierte Phenylengruppe oder eine eventuell substituierte Gruppe aus Phenylen und niederem Alkylen darstellt, oder (2) R2 eine Gruppe darstellt, die durch die Formel (III) dargestellt wird: 2
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worin Rio ein Wasserstoffaton, eine Nitrogruppe, eine eventuell substituierte Aminogruppe, eine eventuell substituierte Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, oder Ri und Rio miteinander eine niedere Alkylengruppe bilden, Rn ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt, Ri 2 und R13 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen oder gemeinsam = 0 darstellen, Ar die gleiche Bedeutung hat, wie unter (II) definiert, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und A die Gruppe > CRuRis oder > NRu darstellt, worin Ru ein Wasserstoffatom, eine eventuell substituierte Hydroxygruppe, eine eventuell substituierte Phenylgruppe, eine Acrylgruppe, eine substituierte Carbonyl-gruppe, eine eventuell substituierte Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte Carbamoylgruppe, eine eventuell substituierte Aminogruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Aralkylsulfonylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, und R15 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt oder R15 und Ru miteinander eine Alkylendioxygruppe oder = 0 darstellen, und quaternäre Ammoniumsalze oder Salze der Verbindung der Formel (I).
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung, worin R2 eine Gruppe darstellt, die durch die Formel (II) repräsentiert wird, welches die Schritte umfaßt: (1) Reaktion der durch die Formel (IV) dargestellten Verbindung
worin Y, W, Ri R3 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, mit einer durch die Formel (V) dargestellten Verbindung B-(X) ?5 -Ar-R, ' I ( R_ m (V) worin B -CHaHal oder -CO-R4. darstellt und die anderen Symbole die gleichen Bedeutungen aufweisen, wie es im Anspruch 2 definiert ist, und eventuell (2) Reduktion der im Schritt (1) herstellten Verbindung und/oder eventuell (3) Alkylierung oder Formylierung der im Schritt (1) oder (2) hergestellten Verbindung. 3 10
AT 398 201 B
Darüber hinaus liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung worin (¾ eine Gruppe darstellt, die durch die Formel (II) repräsentiert wird, welches die Schritte umfaßt: (1) Reaktion einer durch die Formel (VI) dargestellten Verbindung R,R, (VI) j 3 14 nh2-w-n-ch- mit einer durch die Formel (VII) dargestellten Verbindung 15
(VII) 20 oder einem reaktiven Derivat davon oder Salz davon, wobei alle Symbole in den Formeln (VI) und (VII) die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, und eventuell (2) Alkylierung der im Schritt (1) hergestellten Verbindung. 25 Weiterhin liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach dem Anspruch 1, worin R2 eine Gruppe darstellt, die durch die Formel (III) repräsentiert wird, welches die Schritte umfaßt: (1) Reaktion einer durch die Formel (VIII) dargestellten Verbindung 30
35 40 mit einer durch die Formel (VII) dargestellten Verbindung 45 50
(VII) oder einem reaktiven Derivat davon oder einem Salz davon, worin alle Symbole in den Formeln (VII) und (VIII) die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, 55 und eventuell Durchführung von einem oder mehr als einem der folgenden Schritte (2) bis (8), (2) Hydrolyse, um eine freie Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe zu bilden, (3) Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxyl- oder Aminogruppe, (4) Acylierung oder substituierte Alkoxycarbonylierung der Hydroxylgruppe oder der Aminogruppe, 4
AT 398 201 B (5) Alkylierung der Hydroxylgruppe oder der Aminogruppe, (6) Aminierung oder Hydroxylierung der Carbonylgruppe, (7) Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe und (8) Carbonylierung der Acetalgruppe.
In der EP-A 109 023 (ASAHI) sind Verbindungen ähnlich denen der Formel (I) beschrieben, welche jedoch im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen die Amidinogruppe enthalten.
Die EP-A 187 371 (ASAHI) beschreibt Verbindungen ähnlich denen der Formel (I), wobei jedoch FU der Gruppe
R 4
R 5 - CH —(X)m — Ar — R6 für H, Alkyl, Amidino oder ein Säureadditionssalz hiervon steht. Demnach ist R4 dieser Literaturstelle in seiner Bedeutung grundsätzlich anders als der entsprechende Teil der erfindungsgemäßen Verbindung.
Die EP-A 61 673 (ASAHI) beschreibt eine Verbindung ähnlich denen der vorliegenden Erfindung, ist die, worin 1 für 0 steht, die Gruppe /
- N \ die Gruppe 4
R / \ - N N - R6 \_ / 5
R bildet und R6 eine Cinnamylgruppe ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen jedoch nicht den Fall, in welchem Ar Phenyl ist und alle Substituenten Rs, R6 und R7 für Wasserstoff stehen.
Bei den in der EP-A 287 696 (ASAHI)geoffenbarten Verbindungen entspricht R5 der Gruppe 5
AT 398 201 B R4 R5
I I - CH — (X)m — Ar — Rg die ganz anders beschaffen ist als die entsprechende Gruppe der erfindungsgemäße Verbindung. Eine Verbindung, in welcher eine Alkylgruppe durch eine Phenylgruppe wie R5 der obengenannten Literaturstelle substituiert ist, unterscheidet sich wesentlich von der erfindungsgemäßen Verbindung, da (X) in der erfindungsgemäßen Verbindung eine Vinylengruppe und eine Ethinylengruppe darstellt, und nicht eine Ethylengruppe.
Die JPP 52-100439 offenbart eine Verbindung, die sich insoferne wesentlich von der erfindungsgemäßen Verbindung unterscheidet, als sie keine Isochinolinstruktur aufweist, d.h., die Struktur, worin Y für N oder H3CN in der erfindungsgemäßen Verbindung steht.
In der JPP 62-103066 sind Verbindung beschrieben, welche sich von der erfindungsgemäßen Verbindung dadurch unterscheidet, daß die Aralkylgruppe eine andere ist als der betreffende Teil der erfindungsgemäßen Verbindung. Da X in der erfindungsgemäßen Verbindung eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe ist, enthält die erfindungsgemäße Verbindung keine Aralkylgruppe.
In der JPP 61-293,914 ist eine Verbindung geoffenbart, die sich weitgehend von der gemäß vorliegender Erfindung unterscheidet, da die Gruppe A keine Arylgruppe, die der Gruppe Ar der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen würde, enthält.
Die EP 0097 630 und DE-OS 2 845 941 beschreiben Verbindungen, die keine Isochinolinstruktur aufweisen und sich dadurch von denen gemäß vorliegender Erfindung unterscheiden.
In der JPP 63-2,980 ist eine Verbindung beschrieben, die sich insoferne weitgehend von der erfindungsgemäßen unterscheidet, als der Teil, der der Gruppe
R 4
R 5 - CH —(X)m — Ar _ R6 R7 entspricht, Wasserstoff, Alkyl oder Amidino ist.
Durch die JPP 61-271,221 und die JPP 61-126,026 sind Verbindungen bekannt, welche sich grundlegend von der gemäß vorliegender Erfindung unterscheidet, da sie keinen Teil enthalten, welcher der Struktur Ar in der erfindungsgemäßen Verbindung entspricht.
Die vorliegende Erfindung bietet ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die oben beschriebene Verbindung umfaßt.
Bei der Definition der vorliegenden Erfindung umfaßt die eventuell substituierte niedere Alkylgruppe eine unsubstituierte niedere Alkylgruppe und eine substituierte niedere Alkylgruppe. "Niedere Alkylgruppe" bedeutet eine Alkylgruppe, die bis zu 7 Kohlenatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält. Die unsubstituierte niedere Alkylgruppe umfaßt eine geradkettige, niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe mit verzweigter Kette und ist z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppe.
Bei der Definition von Ri und R3 umfassen die substituierten nieden Alkylgruppen eine eventuell mit Amino substituierte niedere Alkylgruppe, wie eine 2-Aminoethyl- oder 3-Aminopropylgruppe, eine N,N-Dimethylaminopropylgruuppe, eine mit 4-Piperidyl substituierte niedere Alkylgruppe, wie eine 4-Piperidyl-propylgruppe, eine mit Morpholin substituierte niedere Alkylgruppe, wie eine Morpholinoethylgruppe und eine mit Piperidin substituierte niedere Alkylgruppe, wie eine Piperidinoethylgruppe. Die Halogenphenylpro-pargylgruppe umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodphenylpropargylgruppen und ist vorzugweise eine p- 6
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Chlorphenylpropargylgruppe. Die eventuell substituierten Aralkyigruppen umfassen eine unsubstituierte Aralkylgruppe, z. B, eine niedere Phenylalkyigruppe, wie eine Benzyl- und Phenylethylgruppe und eine substituierte niedere Phenylalkylgruppe, wie eine p-Methoxybenzylgruppe. Die eventuell substituierte Phenylgruppe umfaßt eine substituierte Phenylgruppe, wie eine 3,4-Dimethoxyphenylgruppe. Die durch Ri und R3 gebildete Alkylengruppe ist z. B. eine Methylen-, Ethylen- oder Propylengruppe.
Die niedere Alkylgruppe als R* ist wie oben definiert.
Das Halogen als Rs ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor.
Die niedere Alkylgruppe als R5 ist wie oben definiert.
Die eventuell substituierte Hydroxygruppe als R5 umfaßt eine Hydroxylgruppe und eine substituierte Hydroxylgruppe, z. B. eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe.
Die eventuell N-substituierte Aminogruppe als R5 ist eine Aminogruppe oder eine niedere Alkylaminogruppe, wie eine Dimethylaminogruppe.
Die eventuell substituierte Carboxygruppe als Rs umfaßt eine Carboxylgruppe an sich und eine substituierte Carboxygruppe, z. B. eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethox-ycarbonyl- und Propoxycarbonylgruppe.
Die niedere Polyfluoralkylgruppe als Rs ist zum Beispiel eine Trifluormethylgruppe.
Das Halogen als Rs ist wie oben für Rs definiert.
Die niedere Alkoxygruppe als Rs ist wie oben für Rs definiert.
Die niedere Alkylendioxygruppe, die durch R5 und Rs gebildet wird, ist z. B. eine Methylendioxy-, 1,2-Ethylendioxy-, 1,3-Dipropylendioxy-, 1,2-Dipropylendioxygruppe oder ähnliche, vorzugsweise eine 1,2-Ethylendioxygruppe.
Die niedere Alkoxygruppe als R7 ist wie oben für Rs definiert.
Die niedere Alkylengruppe als W ist z. B. eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine 1,3-Propylengruppe oder 1,4-Butylengruppe.
Die Phenylengruppe als W ist z. B. eine 1,2-Phenylengruppe, oder 1,3-Phenylengruppe. Die mit Phenylen substituierte niedere Alkylengruppe als W ist z. B. eine mit 1,2-Phenylen oder 1,3-Phenylen substituierte niedere Alkylengruppe, wie eine 1,2-Phenylenethylengruppe oder 1,3-Phenylenethylengruppe. Der eventuelle Substituent für den Phenylenanteil ist z. B. eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, wie eine Methoxycarbonylgruppe.
Die heterocyclische Alkylgruppe als Ar ist z. B. eine Pyridylgruppe, wie eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, wie 2-Pyrrolyl- oder 3-Pyrollylgruppe, eine Thionylgruppe, wie eine 2-Thionyl-, eine 3-Thionylgruppe oder eine Furylgruppe, wie eine 2-Furyl- oder 3-Furylgruppe.
Die eventuell substituierte Aminogruppe als R10 umfaßt eine freie Aminogruppe und eine substituierte Aminogruppe. Bei der substituierten Aminogruppe sind die Substituenten z. B. eine niedere Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propylgruppe oder eine andere niedere Alkylgruppe, wie oben definiert, und eine substituierte Sulfogruppe, wie eine Isochinolinsulfo-, Naphthalinsulfo-, Methansulfo-, Toluolsulfogruppe. Folglich ist die substituierte Aminogruppe z. B. Isochinolinsulfonamid, N-niedere Alkygruppe-Isochinolinsul-fonamid, wie N-Methylsulfonamid, Naphthalinsulfonamid, N-niedere Alkylgruppe-Naphthalinsulfonamid, wie N-Methylnaphthalinsulfonamid, Methansulfonamid, N-niedere Alkylgruppe-Methansulfonamid, N-Methylme-thansulfonamid, Toluolsulfonamid oder N-niedere Alkylgruppe-Methansulfonamid, wie N-Methylmethansulfo-namid. Die substituierte Aminogruppe ist weiterhin Phthalimid.
Die substituierte Hydroxygruppe als R10 umfaßt Ester, Ether und eine geschützte Hydroxygruppe. Der Ester ist z. B. eine substituierte Sulfonyloxygruppe, wie eine Isochinolinsulfonyloxy-, Toluolsulfonyloxy- oder Naphthalinsulfonyloxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe, wie eine Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butanoyloxygruppe. Der Ether ist z. B. eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, wie eine Benzyloxygruppe, eine Gruppe von niederem Alkanoyloxy-niederem Alkoxy, wie eine Acetoxymethoxygruppe, oder eine Gruppe aus einem Heteroring und einer niederen Alkoxygruppe, wie eine 2 - Pyridylmethoxy- oder 4-Pyridylmethoxygruppe.
Die niedere Alkylgruppe als R10 ist wie oben definiert. Das Halogen als R10 ist wie oben definiert. Die niedere Alkylgruppe als R10 ist wie oben für Rs definiert. Das Halogen als R10 ist wie oben für Rs definiert. Die heterocyclische Gruppe als Ar2ist z. B. eine Imidazolylgruppe, wie eine 4-lmidazolylgruppe.
Die substituierte Hydroxylgruppe als Ru ist z. B. eine Ethergruppe, wie die oben definierte niedere Alkoxygruppe, oder eine eventuell substituierte Aralkylgruppe, z. B. eine Gruppe von Phenyl mit niederem Alkyl, eventuell am Phenyl substiuiert, wie eine Benzyl-, Phenylpropyl-, 4-Methylbenzyl-, 3,4-Dichlorbenzyl-gruppe, oder eine Estergruppe, z. B. eine niedere Alkanoyloxygruppe, wie eine Acetoxygruppe oder eine Propanoyloxygruppe.
Die substituierte Phenylgruppe als Ru ist z. B. eine niedere Alkylphenylgruppe, z. B. eine 3-Methylphenylgruppe, eine niedere Alkoxyphenylgruppe, wie eine 2,3- oder 4-Methoxyphenylgruppe, eine 7
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Mono- oder Dihalogenphenylgruppe, wie eine 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenylgruppe.
Die Acylgruppe als Ru ist z. B. eine Acylphenylgruppe, wie eine Benzoylgruppe, oder eine Aralkylcar-bonylgruppe, wie eine Benzylcarbonyl- oder Phenylpropylcarbonylgruppe.
Die substituierte Alkoxycarbonyigruppe Ru ist z. B. eine Gruppe aus Phenyl und niederem Alkoxycar-bonyl, wie eine Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe.
Die substituierte Carbonylgruppe ist z. B. eine Arylcarbonylgruppe, wie eine Phenylcarbonylgruppe, oder eine Aralkylcarbonylgruppe, wie eine Benzylcarbonylgruppe.
Die substituierte Aminogruppe Ru ist z. B. eine niedere Alkylaminogruppe, eine eventuell substituierte Aralkylamingruppe oder eine Ν,Ν-niedere Alkylgruppe-Aralkylaminogruppe, z. B. eine Methylaminobenzyla-mino-, 3,4-Dichlorbenzylamino-, Ν,Ν-Methylbenzylamino- oder N,N-Methyl-3,4-dichloraminogruppe.
Die Arylsulfonylgruppe Ru ist z. B. eine Benzylsulfonyl-, eine Isochinolinsulfonylgruppe.
Die Aralkylsuifonylgruppe Ru ist z. B. eine Benzylsulfonyl-, oder Phenylpropylsulfonylgruppe.
Die Aralkylgruppe Ri φ ist z. B. eine Benzyl- oder Phenylpropionylgruppe.
Die heterocyclische Gruppe Ru ist z. B. eine Pyridylgruppe, wie eine 2-Pyridylgruppe, oder eine Pyrimidylgruppe, wie eine 2-Pyrimidylgruppe.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Stickstoffatom aufweisen, können sie quaternäre Ammoniumsalze oder Salze, wie nichttoxische Salze bilden. Zur Bildung des quaternären Ammoniumsalzes reagiert die erfindungsgemäße Verbindung mit z. B. Methyljodid. Die Salze dieser Erfindung sind vorzugsweise nichttoxische Salze, z. B. Salze mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff oder ähnliche, als auch Salze mit einer organischen Säure, wie Zitronensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Tartarsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malinsäure oder ähnliche.
Bei einer Ausführungsform zur Herstellung der erfindungsgemäßen, Verbindungen reagiert die oben beschriebene durch die Formel (IV) dargestellte Verbindung mit einer oben beschriebenen, durch die Formel (V) dargestellten Verbindung.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieser Variation reagiert eine Verbindung der Formel (IV), worin Ri und R3 ein Wasserstoffatom darstellen, und nach dieser Reaktion wird das resultierende Zwischenprodukt in ein Derivat überführt, z. B. alkyliert oder formuliert, um Ri und/oder R3 einzuführen.
In einem besonderen Fall reagiert das durch die Formel (IV) dargestellte Isochinolinsulfonamid:
(IV') mit einer Verbindung der Formel (V), und falls erforderlich, wird das resultierende Zwischenprodukt reduziert. Diese Reaktion wird z. B. in einem Medium, wie Methanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Diglyme, Benzol, bei einer Temperatur von 0 bis 100°, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Reduktion wird unter Verwendung von z. B. Natriumboranat, Aluminiumlithiumhydrid oder ähnlichen, bei einer Temperatur von 0 bis 60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Einführung von Ri und/oder R3 kann durchgeführt werden, indem ein Halogenid von Ri und/oder R3, und zwar Hal-Ri oder Hal-R2 verwendet werden, während der Halogenwasserstoff entfernt wird. Wenn das Alkylenhalogenid verwendet wird, wird eine Verbindung geschaffen, in der Ri und R3 verbunden sind. Zur Einführung der Formylgruppe reagiert das Zwischenprodukt in Gegenwart von Essigsäureanhydrid mit Ameisensäure. Die obengenannten Reaktionen werden z. B. in Chloroform, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder einem anderen aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Bei einer anderen Ausführungsform zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen reagiert eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung (VII). Bei einer bevorzugten Ausführungsform reagiert eine Verbindung der Formel (VI), worin R3 ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der Formel (VII), und nach dieser Reaktion wird das resultierende Zwischenprodukt alkyliert, um R3 einzuführen.
Bei einer bestimmten Ausführungsform reagiert eine Verbindung der Formel (VI') 8 (VI')
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worin Ri6 ein eventueller Substituent auf dem Phenylanteil W ist, mit einer Verbindung der Formel (VII), um eine Verbindung zu erhalten, die durch die Formel (l-a) dargestellt wird:
(I-a)
Die Reaktion wird in einem Medium wie Pyridin, Dimethylformamid, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform oder ähnlichem bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40°C, vorzugsweise 20 bis 30°C, durchgeführt.
Besonders erwähnt wird, daß das Produkt (i-a) mit einer Verbindung reagiert, die den Substituenten Ri und/oder R3 einführt. Die Verbindung, die Ri und/oder R3 einführt, ist z. B. eine Halogenverbindung von Ri oder R3, und zwar Hal-Ri oder Hal-R3, worin Hai ein Halogenatom darstellt.
Die Reaktion wird in einem Medium, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Diethoxymethan, Methanol, Ether, wie Ethyiether, Chloroform, Ethylacetat oder ähnlichem in Gegenwart einer Base, die den resultierenden Halogenwasserstoff während der Reaktion bindet, z. B. ein tertiäres Amin, wie Pyridin, Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin oder Triethylamin oder einer anorganischen Base, wie Kaliumbi-carbonat, Kaliumhyroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder ähnliche durchgeführt.
Das Ausgangsmaterial (VI), worin R3 ein Wasserstoffatom ist, kann durch Reaktion einer Verbindung, die durch die Formel (VIII) dargestellt wird:
Hai I\ «-Ah- (X) m R, 5 -Är-R- L ' (VIII) mit einer Verbindung erhalten werden, die durch die Formel (IX) dargestellt wird: H2N-W-NH2 (IX).
Um z. B. das Zwischenprodukt (VI1) zu erhalten, reagiert eine Verbindung der Formel (VIII'):
9 (VIII')
(IX'). AT 398 201 B mit einer Verbindung der Formel (IX'): 2
H
NH
R 16 2
Diese Reaktionen können unter im wesentlichen denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie bei der Einführung von Ri und R3.
Bei einer weiteren Ausführungsform zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) reagiert eine Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (VII).
Das Ausgangsmaterial (VIII) kann erhalten werden, indem eine Verbindung, die durch die Formel (X) dargestellt wird:
worin R17 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, mit einer Verbindung reagiert, die durch die Formel (XI) dargestellt wird:
(XI).
Durch diese Reaktion wird die Verbindung (VIII) erhalten, worin R12 und R13 miteinander =0 bilden. Die Reduktion dieser Verbindung liefert die Verbindung (VIII), worin sowohl R12 als auch R13 ein Wasserstoffatom darstellen.
Bei einer besonderen Ausführungsform reagiert die bekannte Verbindung Tyrosin, bei der die Aminogruppe geschützt ist und die durch die Formel (Xa) dargestellt wird:
( Xa) mit Pyperazin, bei dem das Stickstoffatom geschützt ist, das durch die Formel (Xla) dargestellt wird: 10
AT 398 201 B
Schutz (XIa) um ein Zwischenprodukt zu erhalten, das durch die Formel (Villa) dargestellt wird
9 -Schutz (Villa)
HO
Danach wird das Zwischenprodukt (Villa) mit Isochinolinsulfonylchlorid kondensiert, um eine Verbindung zu erhalten, die durch die Formel (XII) dargestellt wird: (A) S020
Schutz (XII) 00
Danach kann die folgende Modifizierung der Verbindung (XII) durchgeführt werden, um einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten: (2a) Hydrolyse, um die Isochinolinsulfonylgruppe zu entfernen, um die Hydroxygruppe am Phenylring freizulegen, (3a) Aufhebung des Schutzes des Piperazinringes, (4a) Acylierung oder Alkylierung der freien Hydroxygruppe, (4a) Acylierung des Stickstoffatoms des Piperzinanteils, (5a) Alkylierung der Sulfonamidgruppe.
Zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen können anstelle von Tyrosin Bistidin (bistidi-ne), Phenylalanin oder ähnliche verwendet werden und/oder Piperidin oder ähnliche können anstelle von Piperazin verwendet werden. Weiterhin kann eine N-alkylierte Verbindung anstelle der N-geschützten Verbindung (lla) verwendet werden und/oder eine Hydroxy-geschtüzte Verbindung der Verbindung (lla) kann verwendet werden. Die Verbindung (Villa) oder (XII) kann reduziert werden, um die Carbonylstruktur in die Methylenkette umzuwandeln. Der ortho-Anteil des Phenylringes kann über eine Alkylenkette mit der Aminogruppe verbunden werden, um eine Ringstruktur zu bilden. Wenn Piperidin anstelle von Piperazin verwendet wird, kann der Piperidinanteil in den korrespondierenden Anteil mit einer Acetalstruktur an seiner vierten Position umgewandel werden. Nach der Kondensation mit einem Sulfonsäurederivat kann die Acetalgruppe carbonyliert werden (8a), kann die Carbonylgruppe in die Hydroxy- oder Aminogruppe umgewandelt werden (6a), kann die Hydroxyl- oder Aminogruppe acyliert werden (4b) oder die Hydroxyl-oder Aminogruppe alkyliert werden (5b), um einige der gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten.
Die Reaktion der Verbindung (X) und (XI) wird in einem Medium, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan oder einem anderen aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40°C, vorzugsweise 20 bis 30°C durchgeführt. 11
AT 398 201 B
Die Reaktion der Verbindung (VII) und der Verbindung (VIII) wird in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid oder ähnliche in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder ähnliche, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40°C, vorzugsweise 20 bis 30°C, durchgeführt.
Die Hydrolyse vom Schritt (2) wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Tetrahydrofuran, eine Mischung davon, Dimethylsulfoxid oder ähnliches, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder ähnliches durchgeführt.
Die Entfernung der Schutzgruppe im Schritt (3) wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Chloroform, Ethylacetat oder ähnliches durchgeführt.
Die Acylierung im Schritt (4) wird in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Pyridin oder ähnliche, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, durchgeführt.
Die Alkylierung im Schritt (5) wird in einem Lösungsmittel, wie Diemthylformamid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methanol, Methylenchlorid oder einer Mischung davon durchgeführt.
Die Hydroxylierung im Schritt (6) wird in einem Protonen-Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumboranat, Natriumcyanoboranat, durchgeführt. Die Aminierung im Schritt (6) wird nach der Iminbildung unter der gleichen Bedingung wie bei der Hydroxylierung durchgeführt. Die Reduktion der Nitrogruppe im Schritt (7) wird in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, durch katalytische Hydrierung durchgeführt, wobei ein Edelmetallkatalysator, wie Palladium auf Kohlenstoff, als Katalysator verwendet wird.
Die Umwandlung von Acetal- in Oxo- wird durch saure Hydrolyse in einer wäßrigen Lösung durchgeführt.
Beispiele
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung anhand der folgenden Beispiele verdeutlicht.
In diesen Beispielen wurden die Schmelzpunkte durch eine Vorrichtung zur Schmelzpunktmessung vom Typ Yamato MP-21 (Yamato Kagaku, Japan) unter Verwendung einer Kapillare bestimmt, die Spektren der magnetischen Kernresonanz (1H-NMR) wurden mit JEOL.JNM-FX200 (Nippon Denshi, Japan) bestimmt, die Molekulargewichte wurden durch ein Massenspektrometer vom Typ JMS-D300 (Nippon Denshi, Japan) bestimmt, und die IR-Absorptionsspekten (IR) wurden durch IRA-1 (Nippon Bunko Kogyo, Japan) bestimmt.
Bezugsbeispiel 1.1 -[N-(Benzyloxycarbonyl)histidyl]-4-phenylpiperazin 7,13 g N.N'-Dibenzyloxycarbonylhistidin, 3,00 g 4-Phenylpiperazin und 16,1 g N-Hydroxybenzotriazol wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, und dieser Mischung wurden 3,84 g DCC (Dicyclohexylcarbodii-mid) zugeben, und das Ganze wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert und diesem Konzentrat wurden 200 ml Ethylacetat zugegeben, um Kristalle zu bilden die danach abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde nacheinander mit einer 20%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 60 ml Methanol gelöst und nach der Zugabe einer 10%igen Ammoniummethanoliö-sung und 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung bei reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der danach der Kieselgelchromatographie unterzogen wurde und mit Chloroform/Methanol (50:1 bis 10:1) eluiert wurde, um 6,61 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 2,81 - 3,20 (6H, m), 3,40 - 3,82 (4H, m), 4,95 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 - 6,97 (4H, m), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,34 (5H, s), 7,55 (1H, s).
Bezugsbeispiel 2.1 -[N-(t-Butoxycarbonyl)histidyl]-4-phenylpiperazin 6,61 g 1-[N-(Benzyloxycarbonyl)histidyl]-4-phenylpiperazin wurden in 80 ml Methanol gelöst, und dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 4 g eines Katalysators mit 5 % Palladium auf Kohlenstoff zugegeben, und diese Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 min lang in einer Wasserstoffatomosphäre gerührt und filtriert, um das Filtrat zu erhalten, das danach bei reduziertem Druck konzentriert wurde, um 4,26 g eines Rückstands zu erhalten. Dieser Rückstand wurde in 80 ml Dimethylformamid gelöst, und dieser Lösung wurden nacheinander 6,8 g t-Butoxycarboxylsäureanhydrid und 10 ml Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 90 min lang gerührt. 200 ml Ethylacetat wurden der Reaktionsmischung zugegeben, die danach zweimal mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen 12
AT 398 201 B wurde, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde, um das Filtrat zu erhalten. Das Filtrat wurde dann bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der danach in 100 ml Methanol gelöst wurde, und der resultierenden Lösung wurden 20 ml 10%ige, wäßrige Natriumhydroxidlösung zugegeben, und das Ganze wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert und nach der Zugabe von 150 ml Wasser wurde das Konzentrat zweimal mit jeweils 80 ml Chloroform extrahiert, die resultierende Chloroformphase wurde Uber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (50:1 bis 20:1) eluiert, um 4,53 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,80 - 3,22 (6H, m), 3,40 - 3,83 (4H, m), 4,87 (1H, m), 5,46 (1H, br), 6,86 - 6,93 (4H, m), 7,23 - 7,31 (2H, m), 7,57 (1H, s).
Bezugsbeispiel 3.1-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-3-imidazol-4(5)-yl-propyl]-4-phenylpiperazin
Eine Lösung von 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 38 ml Tetrahydrofuran wurde bei Eiskühlung einer Lösung von 4,56 g Aluminiumchlorid in 38 ml Ethylether zugegeben, und diese Mischung wurde 20 min lang unter Eiskühlung gerührt. Dieer Mischung wurde tropfenweise eine Lösung vom 4,53 g 1-[N-(t-Butoxycarbonyl)histidyl)-4-phenylpiperazin in 51 ml Tetrahydrofuran zugegeben, es wurde 1 h unter Eiskühlung gerührt, dieser Reaktionsmischung wurden 20 ml einer 25%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gefolgt von 100 ml Chloroform zugegeben, um eine Suspension zu erhalten. Diese Suspension wurde unter Anwendung von Siliciuimdioxid als Filterhilfe filtriert, um das Filtrat zu erhalten. Nachdem das Siliciumdioxid mit 20 % Methanol in Chloroform gewaschen wurde, wurde das kombinierte Filtrat bei reduzierte Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne verwendet und mit Chloroform/Methanol (40:1 bis 10:1) eluiert, um 3,1 g der in der Überschrift genannnten Verbindung in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,44 (9H, s), 2,33 (1H, dd, J = 7,3, 12,2 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 7,8, 12,2 Hz), 2,64 (4H, m), 2,93 (2H, m), 3,20 (4H, m), 3,97 (1H, m), 5,10 (1H, br), 6,81 - 6.97 (4H, m), 7,21 - 7,30 (2H, m), 7,58 (1H, s)
Beispiel 1. N-{1-[1-(5-lsochinolinsulfonyl)imidazol-4(5)-yl-methyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}-5-isochinolinsulfonamid 3,1 g der im Bezugsbeispiel 3 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 10 ml Ethylacetat gelöst, und dieser Lösung wurden 16 ml 4n Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zugegeben, und diese Mischung wurde 30 h lang bei Raumtemperatur gerührt und bei reduziertem Druck bis zur Trockenheit verdampft. Diesem Rückstand wurden 70 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Chloroform zugegeben, um eine Suspension zu bilden, dieser wurden 6 g Isochinolinsulfonsäurechlorid und 30 ml Triethylamin zugegeben und nach 18 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurden 150 ml Wasser zugegeben und das Ganze wurde zweimal mit 70 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der dann auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (80:1 bis 60:1) eluiert wurde, um 1,86 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1:1618, 1600, 1490, 1380, 1325, 1210,1170, 1132,1073; 1 H-NMR (CDCb , δ ppm): 2,00 - 2,34 (6H, m), 2,59 - 2,81 (6H, m), 3,39 (1H, m), 6,74 - 6,89 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,19 - 7,29 (3H, m), 7,69 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,38 - 8,46 (3H, m), 8,52 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,77 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,36 (1H, s), 9,39 (1H, s).
Beispiel 2. N-[1-(lmidazol-4(5)-yl-methyl )-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid 250 mg der in Beispiel 1 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in einer Mischung von 1 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol gelöst, und dieser Lösung wurde 1 ml von 4n Natriumhydroxid zugegeben. Nachdem 10 min bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden dieser Mischung 20 ml Wasser zugegeben, die Mischung wurde danach zweimal mit einer Mischung aus 10 ml Chloroform und 2 ml Isopropanol extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der dann auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (20:1) und Chloroform/Methanol/Triethylamin (20:1:0,2) eluiert wurde, um 163 mg der 13
AT 398 201 B in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1615, 1600, 1490, 1448, 1320, 1225, 1153, 1130; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 2,06 - 2,44 (6H, m), 2,67 2,90 (5H, m), 3,02 (1H, dd, J = 5,4, 10,0 Hz), 3,25 (1H, m), 6,74 - 6,90 (4H, m), 7,19 - 7,33 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,52 (1H, dd, J = 1,0, 7,32 Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,38 (1H, s).
Beispiel 3. N-{1-[1-(5-lsochinoIinsuIfonyl)imidazol-4(5)-yl-methyl]-2-(phenylplperazinyl)ethyl}-n-me-thyl-5-isochinoiinsulfonamid 1,45 g der im Beispiel 1 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, und dieser Lösung wurden nacheinander unter Eiskühlung 120 ml 60%iges Natriumhydrid und 0,2 ml Methyljodid zugegeben und nach 30 min langem Rühren unter Eiskühlung wurden 30 ml Wasser zugeben. Nach der Extraktion der Reaktionsmischung mit 30 ml Ethylacetat wurde der Extrakt mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der danach auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit • Chloroform/Methanol (80:1) eluiert wurde,um 616 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1618, 1600, 1490, 1380, 1320, 1210, 1170, 1140, 1080; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,35 2,47 (6H, m), 2,64 (1H, dd, J = 7,8, 14,6 Hz), 2,80 (3H, s), 2,85 - 2,97 (5H, m), 4,36 (1H, m), 6,82 - 6,89 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,21 - 7,29 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,25 - 8,29 (2H, m), 8,37 -8,45 (3H, m), 8,64 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,76 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,31 (1H, s), 9,35 (1H, s).
Beispiel 4. N-[1-(lmidazol-4(5)-yl-methyl)-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfo-namid 450 mg der im Beispiel 3 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in einer Mischung von 2 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol gelöst und dieser Lösung wurde 1 ml 4n Natriumhydroxid zugegeben. Nach 10 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung nach dem gleichen im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren bearbeitet, um 299 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1595, 1490, 1448, 1320, 1225, 1150, 1128; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,45 - 2,65 (6H, m), 2,89 (3H, s), 2,90 - 3,08 (6H, m), 4,37 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,82 - 6,90 (3H, m), 7,20 - 7,32 (3H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,62 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,29 (1H, s).
Bezugsbeispiei 4. N-(t-Butoxycarbonyl)-3,4-dibenzyloxyphenylalaninbenzylester 21,12 g N-(t-Butoxycarbonyl) DOPA wurden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und nachdem 50 g Benzylbromid und 40 g Kaliumcarbonat zugegeben wurden, wurde die Mischung 40 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 400 ml einer wäßrigen Natriumchloridlösung wurde diese Reaktionsmischung mit 500 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck konzentriert. Dem resultierenden Rückstand wurde Hexan zugegeben, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu kristalliseren, die danach gewaschen, filtriert und getrocknet wurde, um 30,0 g der farblosen Kristalle zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,42 (9H, s), 2,99 (2H, d, J = 14,14 Hz), 4,59 (1H, m), 4,98 (1H, brd), 5,05 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,56 (1H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7,20 - 7,50.
Bezugsbeispiel 5. N-(t-Butoxycarbonyl)-3,4-dibenzyloxyphenylalanin 30,0 g der im Beispiel 4 erhaltenen Kristalle wurden in 600 ml Methanol aufgelöst und nach der Zugabe von 65 ml 10%igem Natriumhydroxid wurde die Mischung 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt und 1000 ml Wasser wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH = 4 eingestellt und zweimal mit 800 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu kristallisieren, die danach filtriert und mit Hexan gewaschen wurde, um 25,2 g farblose Kristalle zu erhalten. 14
AT 398 201 B 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 1,40 (9H, s), 3,02 (2H, m), 4,49 (1H, brs), 4,88 (1H, brs), 5,11 (4H, s), 6,68 (1H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 - 7,45 (10H, m).
Bezugsbeispiel 6.1-[N-(t-Butoxycarbonyl)-3,4-dibenxyloxyphenylalaninyl]-4-phenylpiperazin 5,67 g der im Bezugsbeispiel 5 erhaltenen Kristalle, 1,9 g N-Phenylpiperazin und 1,53 g N-Hydroxyben-zotriazol wurden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und nach der Zugabe von 2,4 g DCC wurde die Mischung 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende unlösliche Material wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen.
Das kombinierte Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der dann auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (2:1) eluiert wurde, um 6,39 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose amorphe Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 1,44 (9H, s), 2,39 (1H, m), 2,76 - 3,10 (6H, m), 3,30 (1H, m), 3,61 (2H, m), 4,78 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,42 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,79 -6,91 (5H, m), 7,20 7,48 (12H, m).
Bezugsbeispiel 7.1-{2-[N-(t-Butoxycarbonylamino)]-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propyl}-4-phenylpipe-razin 3,66 g der im Bezugsbeispiel 6 erhaltenen farblosen amorphen Verbindung wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und danach erfolgte eine Zugabe von 700 mg Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung, die Mischung wurde 90 min lang unter Eiskühlung gerührt und dieser Mischung wurde Wasser zugegeben, bis das Schäumen aufhörte. Danach wurden der Reaktionsmischung 80 ml Chloroform zugegeben, um eine Suspension zu bilden, die danach unter Verwendung von Kieselgel als Fiiterhiife filtriert wurde, um das unlösliche Material zu entfernen. Das resultierende Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der danach auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetet (3:1) eluiert wurde, um 2,67 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,24 (2H, m), 2,53 (4H, m), 2,79 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,90 (1H, m), 4,58 (1H, brs), 5,13 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,80 - 6,93 (5H, m), 7,20 - 7,46 (12H, m).
Bezugsbeispiel 8.1-[2-Amino-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl) - propyl]-4-phenylpiperazin 4,35 g der im Bezugsbeispiel 7 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 20 ml Ethylacetat gelöst und nach der Zugabe von 30 mi 4n Chiorwasserstoffsäure in Ethylacetat wurde die Mischung 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck konzentriert, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 80 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1 bis 30:1) eluiert, um 1,64 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farlosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,27 - 2,68 (8H, m), 3,10 - 3,20 (5H, m), 5,10 (2H, brs), 5,14 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,81 - 6,94 (5H, m), 7,22 - 7,46 (12H, m).
Beispiel 5. N-{1-[(3,4-Dibnezyloxyphenyl)methyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}-5-isochinolinsulfona-mid 640 mg der im Bezugsbeispiel 8 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 15 ml Methylenchlorid gelöst, und dieser Lösung wurden 1 ml Triethylamin und 350 mg 5-lsochinolinsulfonylchlorid unter Eiskühlung zugegeben, und nach einstündigem Rühren unter Eiskühlung wurden 50 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der danach auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (1:1) eluiert wurde , um 470 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 2,08 - 2,24 (6H, m), 2,64 - 2,91 (6H, m), 3,30 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 - 6,89 (3H, m), 7,21 - 7,43 (12H, m), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 5,9 15
AT 398 201 B
Hz), 9,34 (1H, s).
Beispiel 6. N-{1-[(3,4-Dibenzyloxyphenyl)methyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}-N-methyl-5-isochi-nolinsulfonamid 470 mg der im Beispiel 5 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 8 ml Dimethylformamid gelöst, und dieser Lösung wurden nacheinander 30 mg 60%iges Natriumhydrid und 0,1 ml Methyljodid unter Eiskühlung zugegeben, und nach zweistündigem Rühren unter Eiskühlung wurde gesättigtes Natriumchlorid zugegeben und die Mischung wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der dann auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (1:1) eluiert wurde, um 413 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , i ppm): 2,34 (1H, dd, J = 6,35, 13,2 Hz), 2,42 - 2,60 (5H, m), 2,65 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,99 (4H, m), 4,22 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,54 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 - 6,90 (3H, m), 7,19 - 7,53 (13H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,30 (1H, d, J - 5,9 Hz), 8,60 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,24 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 7. N-{1-[-(3,4-Dlhydroxyphenyl)methyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}-N-methyl-isochinolin-Sulfonamid 310 mg der im Beispiel 6 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 2 ml 1,2-Ethandithiol gelöst, und dieser Lösung wurde 1 ml Bortrifluorid/Ethylether zugegeben und nachdem 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die Reaktionsmischung wurde zweimal mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (10:1) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der dann auf einer Kieselgelkolonne angewendet wurde und mit Chloroform/Methanol (80:1 bis 20:1) eluiert wurde, um 148 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1600, 1495, 1448, 1328,1230, 1155,1130; 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 2,41 (1H, dd, J = 10,25, 14,65 Hz), 2,50 - 2,98 (7H, m), 3,01 (3H, s), 3,17 (4H, m), 4,06 (1H, m), 6,12 (1H, dd, J = 20, 8,3 Hz), 6,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,82 - 6,95 (3H, m), 7,26 (2H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,30 (1H, d. J = 6,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,25 (1H, s).
Beispiel 8. N-{1-[(3,4-Dihydroxyphenyl)methyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}-5-isochinolinsulfona-mid
Die in Beispiel 5 erhaltene amorphe Verbindung wurde nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren behandelt, um die in der Überschrift genannte Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1:1610,1600, 1490, 1445,1320,1220,1150,1128; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,30 - 2,60 (6H, m), 2,74 - 3,02 (6H, m), 3,36 (1H, m), 6,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,36 (1H, s), 6,76 - 6,90 (3H, m), 7,19 - 7,29 (2H, m), 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,33 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,28 (1H, s).
Bezugsbeispiel 9. 6,7-Dibenzyloxy-3-[4-phenylpiperazinyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 1,00 g der im Bezugsbeispiel 8 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und dieser Lösung wurden 0,25 ml 37%iges Formalin zugegeben. Nach 30 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurden 600 mg 12n Chlorwasserstoffsäure zu dieser Mischung zugegeben, die dann 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der dann auf einer Kieselgelkolononne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert wurde, um 585 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 16
AT 398 201 B 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 2,28 - 2,38 (8H, m), 3,02 (1H, m), 3,21 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,11 (4H, s), 6,63 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,80 - 6,95 (3H, m), 7,20 - 7,46 (12H, m).
Beispiel 9. 6,7-Dibenzyloxy-2-(5-isochinolinsulfonyl)-3-[(4-phenylpiperazinyl)methyl]-1,2,3,4-tetrah-ydroisochinolin 580 mg der im Bezugsbeispiel 9 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und dieser Lösung wurden 1 ml Triethylamin und 400 mg 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCIunter Eiskühlung zugegeben. Diese Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und nach der Zugabe von 20 ml Wasser wurde zweimal mit 10 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der dann auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (1:1) eluiert wurde, um 610 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,31 (1H, dd, J = 7,8, 11,6 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 6,8, 11,6 Hz), 2,53 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J = 2,0, 16,2 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 4,2, 16,2 Hz), 3,05 (4H, m), 4,26 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,48 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,49 (1H, m), 5,06 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,80 - 6,90 (3H, m), 7,20 - 7,95 (12H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,81 Hz), 8,37 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 1,0, 7.3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,30 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 10. 6,7-Dihydroxy-2-(5-isochinolinsulfonyl)-3-[(4-phenylpiperazinyl)methyl|-1,2,3,4-tetrah-ydroisochinolin
Zu 314 mg der in Beispiel 9 erhaltenen amorphen Verbindung wurden 2 ml 1,2-Ethandithiol und 1 ml Bortrifluorld/Ethylether zugegeben, und die Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde die Reaktionsmischung zweimal mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (1:1) extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der danach auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (50:1 bis 20:1) eluiert wurde, um 213 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1610, 1600, 1490, 1445, 1320, 1225, 1150, 1130; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,35 - 2,80 (8H, m), 3,11 (4H, m), 4,24 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,40 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,55 (1H, m), 6,45 (2H, s), 6,80 - 6,90 (3H, m), 7,20 - 7,28 (2H, m), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,25 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Bezugsbeispiel 10.1 -[N-(t-Butoxycarbonyl)-p-nitrophenylalanyl]-4-phenylpiperazin 7,03 g p-NItrophenylalanin wurden in 70 ml 1,4-Dioxan suspendiert, und dieser Suspension wurden 28 ml einer wäßrigen 10%igen Natriumhydroxidlösung und 7,5 g Di-t-butyldicarbonat zugegeber und die Mischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. 200 ml Wasser und 7 ml 12 n Chlorwasserstoffsäure wurden der Reaktionsmischung zugegeben, die danach mit 150 ml Ethylacetat extrahiert wurde und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, und dieser Lösung wurden 6,0 g N-Phenylpiperazin und 5,5 g N-Hydroxybenzotriazol und weiterhin 7,6 g DCC zugegeben. Nach 3 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit einer wäßrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der dann auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (2:1) eluiert wurde, um 11,1 g der in der Überschrift genannten Verbindung als schwachgelbe Kristalle zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,40 (9H, s), 2,83 - 3,20 (6H, m), 3,37 (1H, m), 3,57 - 3,70 (3H, m), 3,84 (1H, m), 4,92 (1H, m), 5,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,85 - 6,95 (3H, m), 7,24 - 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz). 17
AT 398 201 B
Beispiel 11.1 -[N-(S-lsochinolinsulfonyl)-p-nitrophenylalanyi]-4-phenylpiperazin 11,0 g der im Bezugsbeispiel 10 erhaltenen Kristalle wurden in 100 ml Ethylacetat gelöst, und nach der Zugabe von 100 ml 4 n Chlorwasserstoffsäure In Ethylacetat wurde die Reaktionsmischung 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und bei reduziertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert. Dem Rückstand wurden 200 ml gesättigtes Natriumbicarbonat zugegeben und die Mischung wurde zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsuifat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der danach auf einer Kieselgelkolonnne angewendet und mit Chloroform/Methanol (80:1 bis 10:1) eluiert wurde, um das freie Amin zu erhalten. Das freie Amin wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und dieser Lösung wurden nacheinander 8,5 g 5-lsochinolinsulfonylchlo-rid.HCI und 20 ml Triethylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt und nach der Zugabe von Wasser zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der danach auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1 bis 50:1) eluiert wurde, um 9,66 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten. Schmelzpunkt: 184 - 188°C (zersetzt); 1H-NMR (CDCls , S ppm): 2,72 - 3,06 (6H, m), 3,20 - 3,61 (4H, m), 4,46 (1H, m), 6,06 (1H, br), 6,83 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,10 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, m), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 - 8,29 (2H, m), 8,71 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,26 (1H, s).
Beispiel 12.1-[N-(5-lsochinolinsulfonyl)-N-methyl-p-nitrophenylalanyl]-4-phenylpiperazin 5,87 g der in Beispiel 11 erhaltenen Kristalle wurden in 60 ml Dimethylformamid gelöst, und der Lösung wurden nacheinander 500 mg 60%iges Natriumhydrid und 1,5 ml Methyljodid unter Eiskühlung zugegeben. Nach 2 h langem Rühren unter Eiskühlung wurde der Reaktionsmischung Wasser zugegeben, die dann mit 150 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der danach auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloro-form/Methanoi (100:1) eluiert wurde, um 5,93 g der in der Überschrift genannten Vebindung in gelber, amorpher Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1640, 1600,1535, 1445, 1340, 1225, 1150,1125; 1H-NMR (CDCI3 , S ppm): 2,60 (1H, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,83 (1H, m), 2,92 - 3,06 (3H, m), 3,06 (3H, s), 3,40 (1H, dd, J = 7,8, 13,2 Hz), 3,46 - 3,63 (2H, m), 3,70 - 3,88 (2H, m), 5,23 (1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,22 - 7,30 (4H, m), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,37 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 13.1-[p-Amino-N-(5-isochinolinsulfonyl)-N-methylalanyl]-4-phenylpiperazin 6,08 g der im Beispiel 12 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 70 ml Methanol gelöst, und dieser Lösung wurden 5 ml 12 n Chorwasserstoffsäure und 30 mi Wasser zugegeben und danach 5 g 5% Palladium auf Kohlenstoff. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min lang in einer Wasserstoffato-mosphäre gerührt und filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen, und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert und dem Rückstand wurden 150 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbi-carbonatlösung zugegeben, und die Mischung wurde zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der danach auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (50:1) eluiert wurde, um 3,32 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer gelben, amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1:1635,1600, 1495,1445, 1325,1220, 1150,1125; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,47 - 2,56 (2H, m), 2,87 - 3,22 (4H, m), 3,14 (3H, s), 3,33 - 3,75 (4H, m), 5,14 (1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 · 6,92 (5H, m), 7,22 - 7,34 (2H, m), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,34 (1H, s). 18
AT 398 201 B
Beispiel 14 3,75 g der im Beispiel 11 hergestellten Kristalle wurden nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,17 g 1-[p-Amino-N-(5-isochinolinsulfonyl)phenylalanyl]-4-phenylpiperazin als gelbe Kristalle zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1635, 1600, 1495, 1440, 1320, 1225, 1155, 1135; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 2,41 (1H, m), 2,59 · 3,07 (6H, m), 3,17 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,51 (1H, m), 4,35 (1H, m), 5,95 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,22 - 7,30 (2H, m), 7,60 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8.30 - 8,35 (2H, m), 8,71 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,30 (1H, s).
Beispiel 15.1-[N-(5-lsochinollnsulfonyl)-p-(p-toluolsulfonylamino)phenylalanyi]-4-phenylpiperazin 200 mg der im Beispiel 14 erhaltenen Kristalle wurden in 5 ml Pyridin gelöst, und dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 90 mg p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang unter Eiskühlung gerührt und in 30 ml einer gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Mischung wurde zweimal mit 15 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der danach auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (80:1 bis 50:1) eluiert wurde, um 128 mg der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1635, 1600, 1335, 1225, 1155, 1090; 1H-NMR (CDCla , 5 ppm): 2,30 (3H, s), 2,65 - 2,80 (4H, m), 2,83 - 3,04 (2H, m), 3,17 - 3,50 (4H, m), 4,33 (1H, m), 6,14 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,70 - 6,83 (6H, m), 6,93 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 - 7,36 (2H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8.30 (2H, m), 8,64 (1H, br), 9,31 (1H, br).
Beispiel 16
Dasselbe Verfahren, wie in Beispiel 15 beschrieben wurde wiederholt, außer daß 200 mg 5-lsochinolin-sulfonylchlorid.HCI und 300 mg der im Beispiel 14 erhaltenen Kristalle verwendet wurden und die Elution mit Chloroform/Methanol (40:1 bis 20:1) durchgeführt wurde, um 372 mg 1-[N-(5-lsochinolinsulfonyl)-p-(5-isochinolinsulfonylamino)phenylalanyl]-4-phenylpiperazin zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1630, 1600, 1340, 1225, 1155, 1135; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,35 - 3,07 (9H, m), 3,30 (1H, m), 4,26 (1H, m), 6,67 - 6,84 (6H, m), 6,89 -6,96 (2H, m), 7,23 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,31 - 8,36 (2H, m), 8,54 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,65 (2H, d, J = 6,4 Hz), 9,17 (1H, s), 9,26 (1H, s), 10,06 (1H, s).
Beispiel 17
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 15 beschrieben wurde wiederholt, außer daß 200 mg 1-Naphthalin-sulfonylchlorid und 360 mg der im Beispiel 14 erhaltenen Kristalle als Ausgangsmaterialien verwendet wurden und die Elution wurde unter Verwendung von Chloroform/Methanol (80:1 bis 50:1) durchgeführt, um 385 mg 1-[N-(5-lsochinolinsulfonyl)-p-(1-naphthalinsulfonylamino)phenylalanyl]-4-phenylpiperazin zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,40 - 2,74 (6H, m), 2,80 - 3,04 (3H, m) 3,33 (1H, m), 4,24 (1H, m), 6,68 -6,82 (6H, m), 6,92 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,26 - 7,57 (5H, m), 7,65 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,36 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,22 (1H, s), 9,88 (1H, s).
Beispiel 18
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 15 beschrieben wurde wiederholt, außer daß 0,07 ml Methansulfo-nylchlorid und 360 mg der in Beispiel 14 erhaltenen Kristalle als Ausgangsmaterialien verwendet wurden und die Elution wurde unter Verwendung von Chloroform/Methanol (50:1 bis 30:1) durchgeführt, um 356 mg 1-[N-(5-lsochinolinsulfonyl)-p-(methansulfonylamlno)phenylalanyl]-4-phenylpiperazm zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1635, 1600, 1330, 1225, 1150; 19
AT 398 201 B ’H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,38 (1H, m), 2,72 (3H, s), 2,70 - 2,90 (6H, m), 3,04 - 3,21 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,39 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J - 8,3 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 - 7,30 (3H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,15 (1H, s), 9,31 (1H, s). 5
Beispiel 19. 1-[N-(5-lsochinolinsulfonyl)-p-methansulfonylamino-N-methylphenylalanyl]-4-phenylpi-perazin 700 mg der in Beispiel 13 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 7 ml Pyridin gelöst und dieser 10 Lösung wurden 0,13 ml Methansulfonylchlorid unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 h lang gerührt und in 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Mischung wurde zweimal mit 30 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1 bis 50:1 eluiert), um 790 mg der in der Überschrift 15 genannten Verbindung zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1635,1595, 1325, 1220,1145; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,48 - 2,59 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,85 - 3,10 (3H, m), 3,12 (3H, s), 3,22 (1H, dd, J = 9,8, 13,2 Hz), 3,44 - 3,80 (4H, m), 5,16 (1H, dd, J = 5,4, 9,8 Hz), 6,80 - 6,93 (4H, m), 7,04 (4H, s), 7,26 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz) 20 8,42 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,36 (1H, s).
Beispiel 20
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 19 beschrieben wurde wiederholt, außer daß 360 mg 1-25 Naphthalinsulfonylchlorid und 700 mg der im Beispiel 13 erhaltenen amorphen Verbindung als Ausgangsmaterialien verwendet wurden und die Elution wurde unter Verwendung von Chloroform/Methanol (100:1) durchgeführt, um 770 mg 1-[N-(5-lsochinolinsulfonyl)-IM-methyl-p-(1-naphthalinsulfonylamino)phenylalanyl]-4-phenylpiperazin zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1635, 1595, 1440, 1330, 1220, 1150, 1120; 30 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,42 (1H, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,63 (1H, m), 2,85 - 3,17 (4H, m), 3,07 (3H, s), 3,32 - 3,73 (4H, m), 5,04 (1H, dd, J = 5,4, 10,3 Hz), 6,73 - 6,96 (7H, m), 7,05 (1H, br), 7,30 - 7,41 (3H, m) 7,54 - 7,70 (3H, m), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,37 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,62 - 8,68 (2H, m), 9,32 (1H,s). 35
Beispiel 21
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 19 beschrieben wurde wiederholt, außer daß 320 mg 5 -Isochinolinsulfonylchlorid.HCI als Sulfonierungsmittel und 500 mg der im Beispiel 13 erhaltenen amorphen 40 Verbindung verwendet wurden, 5 ml Pyridin und Chloroform/Methanol (80:1 bis 50:1) als Elutionsmittel verwendet wurden, um 498 mg 1-[N-(5-lsochinolinsulfonyl)-p-(5-isochinolinsulfonylamino)-N-methylphenylala-nyiH-phsnylpiperazin zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1640, 1595, 1330, 1225, 1155, 1135 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 2,44 (1H, dd, J = 4,9, 13,2 Hz), 2,61 (1H, m), 2,85 - 3,26 (5H, m), 3,05 (3H, 45 s), 3,40 - 3,70 (3H, m), 5,06 (1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6,77 (2H, d. J = 8,8 Hz), 6,79 - 6,97 (5H, m), 7,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 - 8,32 (2H, m), 8,37 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (1H, s), 9,34 (1H, s) so Beispiel 22
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 19 beschrieben, wurde wiederholt, außer daß 300 mg p-Toluolsulfonylchlorid als Sulfonierungsmittel verwendet wurden, 700 mg der in Beispiel 13 erhaltenen amorphen Verbindung, 10 ml Pyridin als Eluat und Chloroform/Methanol (100:1) verwendet wurden, um 812 55 mg 1-[N-(5-lsochinolinsulfonyl)-N-methyl-p-(p-toluolsulfonylamino)phenylalanylpiperazin zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1635, 1595, 1440, 1325, 1220, 1150; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,32 (3H, s), 2,50 (1H, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,68 (1H, m), 2,90 - 3,03 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,29 (1H, m), 3,42 - 3,73 (3H, m), 5,12 (1H, dd, J = 5,4, 9,8 Hz), 6,79 - 6,97 (7H, m), 7,17 20
AT 398 201 B (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,35 (1H, s).
Beispiel 23 1-{N-(-lsochinolinsulfonyl)-p-[N,-(5-isochinolinsulfonyl-N-methylamino|-N-methylphen-ylalanyl} -4-phenylpiperazin 306 mg des Produkts von Beispiel 21 wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und dieser Lösung wurden unter Eiskühiung 25 mg 60%iges Natriumhydrid und 0,1 ml Jodwasserstoff zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang unter Eiskühlung gerührt. Nach der Zugabe von 30 ml gesättigtem Natriumchlorid wurde die Mischung mit 30 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Kolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (80:1) extrahiert, um 266 mg der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1640, 1600, 1445, 1340,1225, 1150, 1130; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,41 - 2,61 (2H, m), 2,83 - 3,09 (3H, m), 3,07 (6H, s), 3,27 (1H, dd, J = 10,7, 13.2 Hz), 3,43 (1H, m), 3,56 - 3,71 (3H, m) 5,18 (1H, dd, J = 4,4, 10,7 Hz), 6,80 - 6,91 (3H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 - 7,30 (2H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,14 - 8,23 (3H, m), 8,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (1H, s), 9,37 (1H, s).
Beispiel 24
Das gleiche Verfahren wie in Beispiell 23 beschrieben wurde wiederholt, außer daß 594 mg des Produktes von Beispiel 19 in 6 ml Dimethylformamid gelöst wurden und dieser Lösung wurden 60 mg 60%iges Natriumhydrid und 0,1 ml Methyljodid zugegeben, um 450 mg 1-[N-(5-lsochinolinsulfonyl)-p-(N'-methansulfonyl-N'-methylamino)-N-methylphenylalanyl]-4-phenylpiperazin zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1635, 1595, 1445, 1335, 1225, 1150, 1140; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,36 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J = 3,9, 12,2 Hz), 2,64 (3H, s), 2,81 (1H, m), 2,96 - 3,16 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J = 10,7, 12,7 Hz), 3,37 - 3,62 (3H, m), 3,78 (1H, m), 5,20 (1H, dd, J = 4,4, 10.7 Hz), 6,80 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8
Hz), 7,21 - 7,31 (4H, m), 7,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,37 (1H, s).
Beispiel 25
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 23 wurde wiederholt, außer daß 587 mg des Produktes von Beispiel 20 in 6 ml Dimethylformamid gelöst wurden und dieser Lösung wurde in 50 mg 60%iges Natriumhydrid und 0,1 ml Methyljodid zugegeben und die Elution wurde unter Verwendung von Chloroform/Methanol (100:1) durchgeführt, um 490 mg 1-{N-(5-lsochinolinsulfonyl)-N-methyl-p-[N'-methyl-N'-(l-naphthalilsulfonyl)amino]phenylalanyl}-4-phenylpiperazin zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1640, 1600, 1440, 1330, 1220, 1150, 1125; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,47 (1H, dd, J = 4,4, 12,7 Hz), 2,53 (1H, m), 2,80 - 3,07 (3H, m), 3,07 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,27 (1H, dd, J = 10.3, 12,7 Hz), 3,38 (1H, m), 3,51 - 3,65 (3H, m), 5,17 (1H, dd, J = 4,4, 10.3 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (4H, s), 7,24 (2H, dd, J = 7,3, 8,8Hz), 7,38 - 7,57 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 - 8,37 (2H, m), 8,46 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,36 (1H, s).
Beispiel 26
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel beschrieben wurde wiederholt, außer daß 650 mg des Produktes von Beispiel 22 In 10 ml Dimethylformamid gelöst wurden und dieser Lösung 60 mg 60%iges Natriumhydrid und 0,1 ml Methyljodid zugegeben wurden und die Elution wurde unter Verwendung von Chloroform/Methanol (100:1) durchgeführt, um 603 mg 1-{N-(5-lsochinolinsulfonyI)-N-methyl-p-[N'-methyl-N'-(p-toluolsulfonyl)amino]phenylalanyl}-4-phenylpiperazin zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1640, 1600, 1440, 1335, 1220, 1145; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,37 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,55 (1H, m), 2,80 - 3,10 (3H, 21
AT 398 201 B m), 2,99 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,28 (1H, dd, J = 10,3, 12,7 Hz), 3,40 (1H, m), 3,50 - 3,68 (3H, m), 5,20 (1H, dd, J = 4,9, 10,3 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz) 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 1,0, 7,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,4 Hz) 9,36 (1H, s).
Bezugsbeispiel 11.1 -(N-Benzyloxycarbonyltyrosyl)-4-(t-butoxycarbonyl)piperazin 21,31 g N-Benzyloxycarbonyltyrosin und 11,79 g N-(t-Butoxycarbonyl)piperazin wurden in einem gemischten Lösungsmittel von 200 ml Methylenchlorid und 100 ml Ethylacetat gelöst und dieser Lösung wurden 14 g DCC zugegeben. Nach 40 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das ausgefällte unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat bei reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (1:1) eluiert, um 23,9 g der in der Überschrift genannten Verbindung in farbloser amorpher Form zu erhalten. Ή-NMR (CDCb , δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,80 - 3,02 (4H, m), 3,14 - 3,39 (4H, m), 3,49 (2H, m), 4,83 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 12 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12 Hz), 5,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,17 (1H, br), 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (5H, s).
Beispiel 27.1-[N,0-Bis(5-isochinolinsulfonyl)tyrosyl]-4-(t-butoxycarbonyl)piperazin 1,00 g der in Bezugsbeispiel 11 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 20 ml Methanol gelöst, dieser Lösung wurden 500 mg von 5% Palladium auf Kohlenstoff zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des unlöslichen Materials durch Filtration wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Dem resultierenden Rückstand wurden nacheinander 30 ml Tetrahydrofuran, 630 mg 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCI und 1,4 ml Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde 50 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und nach der Zugabe von 100 ml Wasser wurde zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde danach auf einer Kieselgel-Kolonne angewendet und mit Chloroform-Methanol (50:1 bis 25:1) eluiert, um 1,38 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer gelben, amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,53 - 3,18 (10H, m), 4,29 (1H, m), 6,05 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,26 - 8,31 (3H, m), 8,52 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (1H, d, J 6,4 Hz), 9,33 (1H, s), 9,43 (1H, s)
Beispiel 28.1-[N,0-Bis(5-isochinolinsulfonyl)tyrosyl]pyrazin 366 mg der im Beispiel 27 hergestellten amorphen Verbindung wurden in 3 ml Chloroform gelöst, und dieser Lösung wurden 5 ml 3 n Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat zugegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert, und dem resultierenden Rückstand wurden 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wurde dann zweimal mit 30 ml eines gemischten Lösungsmittels von Chloroform/Methanol (5:1) extrahiert, und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um 301 mg des rohen Präparat der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,11 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,43 (2H, m), 2,70 - 2,83 (4H, m), 2,90 (1H, m), 3,09 (1H, m), 4,30 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,65 (2H, d, J - 8,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 - 8,31 (4H, m), 8,52 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,32 (1H, s), 9,43 (1H, s).
Beispiel 29.1-Benzyloxycarbonyl-4-[N-(5-isochinollnsulfonyl)tyrosyl]piperazin 620 mg des im Beispiel 28 erhaltenen rohen Produkts wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und dieser Lösung wurde nacheinander 0,29 ml Benzyloxycarbonylchorid und 3,04 ml Triethylamin unter Eiskühlung zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren unter Eiskühlung wurden dieser Reaktionsmischung 40 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung zugegeben, danach wurde zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde in 6 ml Methanol gelöst und nach der 22
AT 398 201 B
Zugabe von 2 ml einer wäßrigen 1 n Natriumhydroxidlösung wurde die Mischung 2 h lang unter Rückfluß gehalten, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgel-Kolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (80:1 bis 50:1) eluiert, um 336 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
5 Schmelzpunkt: 137 -141 oC IR (KBr) cm-1: 1700, 1630, 1510, 1417, 1318, 1218, 1148, 1128; 1H-NMR(CDCI3-CD3OD, S ppm): 2,60 - 2,77 (2H, m), 2,80 - 3,55 (8H, m), 4,25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,10 (1H, s), 5,12 (1H, s), 6,29, 6,74 (gesamt 2H, jeweils d, jeweils J = 8,3 Hz), 6,60, 7,01 (gesamt 2H, jeweils d, jeweils J = 8,3 Hz), 7,35 (5H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,8 10 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,25 (1H, s).
Beispiel 30
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 29 beschrieben wurde wiederholt, um 1-[N-(5-lsochinolinsulfonyl)-15 tyrosyl]-4-phenylacetylpiperazin in einer gelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1:1620,1510, 1435, 1320, 1228, 1152,1130; 1H-NMR (DMSO-d6 , δ ppm): 2,20 - 3,45 (10H, m), 3,67, 370 (gesamt 2H,jeweils s), 4,32, 4,82 (gesamt 1H,jeweils m), 6,45, 6,65 ( gesamt 2H,jeweils d,jeweils J = 8,3 Hz), 6,82, 7.00 (gesamt 2H,jeweils d,jeweils J = 8,3 Hz), 7,13 - 7,39 (5H, m), 7,60 - 7,74 (1H, m), 8,13 - 8,42 (3H, m), 8,64 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,18 20 (1H, br), 9,39 (1H, br).
Beispiel 31
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 29 beschrieben wurde wiederholt, um 1-[N-(5-lsochinolinsulfonyl)-25 tyrosyl]-4-(3-Phenylpropionyl)piperazin als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt 172-178°C IR (KBr) cm"1: 1630, 1510, 1440, 1320, 1225, 1150,1128; 1H-NMR (CDCI3-CD3OD, δ ppm): 2,50 - 3,47 (14H, m), 4,26 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 - 7,34 (5H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,24 -30 8,33 (2H, m), 8,58 (1H, d, J - 5,4 Hz), 9,26 (1H, s).
Beispiel 32.1 -[N,0-Bis(5-isochinolinsulphonyl)tyrosyl]-4-(3-phenypropyl)plperazin 301 mg des in Beispiel 28 erhaltenen rohen Produktes und 95 mg 3-Phenylpropylbromid wurden in 5 35 ml Dimethylformamid gelöst, und dieser Lösung wurden 66 mg Kaliumcarbonat und 72 mg Natriumjodid zugegeben. Nach 7 h langem Rühren bei 80°C wurden der Reaktionsmischung 30ml gesättigtes Natriumchlorid zugegeben, die dann mit 40 ml Ethylacetat extrahiert wurden, und der Extrakt wurde mit 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit 40 Chloroform/Methanol (40:1) eluiert, um 216 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer gelben amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 1,60 - 1,95 (6H, m), 2,06 - 2,29 (2H, m), 2,53 - 3,20 (8H, m), 4,28 (1H, m), 5,98 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 - 7,35 (5H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,29 (4H, m), 8,52 (1H, d, J = 5,9 45 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Beispiel 33.1-[N- (5-lsochinolinsulfonyl)tyrosyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazin 216 mg der in Beispiel 32 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 3 ml Methanol gelöst und dieser 50 Lösung wurden 0,6 ml einer wäßrigen 2n Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Die Mischung wurde 10 h unter Rückfluß gehalten, und nach der Zugabe von 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchioridlösung wurde zweimal mit 20 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Chloroform/Isopropanol (5:1) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (40:1 bis 10:1) 55 eluiert, um 74 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1630, 1510, 1440, 1320, 1230, 1150, 1128; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,65 - 1,83 (2H, m), 2,00 - 2,37 (6H, m), 2,57 - 2,80 (4H, m), 3,02 - 3,42 (4H, 23
AT 398 201 B m), 4,31 (1H, m), 6,30 (2H, d, J = 8,3 H2), 6,41 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 - 7,37 (5H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 · 8,33 (2H, m), 8,58 (1H, br), 9,33 (1H, br).
Bezugsbeispiel 12.1-[N-(t-Butoxycarbonyl)tyrosyl]-4-phenylpiperazin 19,7 g N-(t-Butoxycarbonyl)tyrosin, 12,5 g N-Phenylpiperazin und 16,1 N-Hydroxybenzotriazol wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, und dieser Lösung wurde 20 min lang unter Eiskühlung eine Lösung von 18,7 g DCC in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen, das dann mit 300 ml Ethylacetat gewaschen wurde und die Filtrate wurden kombiniert und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde dreimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid lö-sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Ethylacetat/Hexan (1:2 bis 1:1) eluiert, um die gewünschten Fraktionen zu sammeln, die danach kombiniert und bei reduziertem Druck konzentriert wurden. Der resultierende Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst und diese Lösung wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen und danach filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert, einer azeotropen Destillation mit Benzol unterzogen und bei reduziertem Druck getrocknet, um 40,0 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1700, 1620, 1220; 1H-NMR (DMSO.dg , δ ppm): 1,33 (9H, s), 2,6 - 3,1 (6H, m), 3,4 - 3,7 (4H, m), 4,55 (1H, m), 6,64 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,80 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, dd, J = 7,3, 7,9 Hz), 9,16 (1H, s).
Bezugsbeispiel 13.1 -[2-(t-Butoxycarbonylamino)-3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4-phenylpiperazin
Zu einer Lösung von 8,0 g Lithiumaluminiumhdrid in 230 ml Tetrahydrofuran wurde über 50 min unter Eiskühlung eine Lösung von 28,0 g Aluminiumchlorid in 230 ml Ether tropfenweise zugegeben, und nach 15 min wurder dieser resultierenden Lösung im Verlauf von 15 min tropfenweise eine Lösung von 40,0 g der im Bezugsbeispiel 12 erhaltenen amorphen Verbindung in 230 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung ließ man bis zum Erreichen der Raumtemperatur stehen, und nach der Zugabe von 300 ml Tetrahydrofuran wurde 25 min lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen, das danach mit Tetrahydrofuran gewaschen wurde. Das kombinierte Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (20:1) eluiert, um die Fraktionen zu sammeln, die danach bei reduziertem Druck konzentriert wurden. Danach wurden dem Rückstand 100 ml Ethylacetat zugegeben, um das Produkt zu kristallisieren. Das Produkt wurde filtriert, um es zu sammeln, und fünfmal mit der Mutterflüssigkeit gewaschen und weitere dreimal mit n-Hexan und bei reduziertem Druck getrocknet, um 24,1 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 199 - 202°C (zersetzt) 1H-NMR (DMSO-de , S ppm): 1,33 (9H, s), 2,2 - 2,8 (8H, m), 3,09 (4H, brs), 3,72 (1H, m), 6,5 - 7,0 (7H, m), 7,20 (2H, t, J = 8,3 Hz), 9,10 (1H, s); IR (KBr) cm“1: 1690, 1500, 1230.
Bezugsbeispiel 14 1-[2-Amino-3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4-phenylpiperazin
Zu einer Suspension von 23,6 g der im Bezugsbeispiel 13 erhaltenen Kristalle in 100 ml Ethylacetat wurden 30 min lang tropfenweise 215 ml einer 4 n Chlorwasserstoffsäurelösung in Ethylacetat zugegeben, und nach 90 min Rühren wurde die überschüssige Chlorwasserstoffsäure von der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck entfernt. Nach der Extraktion mit 200 ml Wasser wurde die abgetrennte Ethylacetat-schicht mit 50 ml einer wäßrigen 1 n Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Die wäßrigen Schichten wurden kombiniert und mit festem Natriumbicarbonat auf pH = 7,4 neutralisiert, und die resultierenden Kristalle wurden gesammelt, mit Wasser und Benzol gewaschen und durch Phosphorpentoxid bei reduziertem Druck in einem Exsikator getrocknet, um 16,9 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: >270°C; IR (KBr) cm-1:1600,1470,1230; 24
AT 398 201 B 1H-NMR (DMSO-de , δ ppm): 2,2 - 3,5 (13H, m), 6,7 - 6,8 (3H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 8,00 (2H, brs), 9,41 (1H, brs).
Beispiel 34. N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfonyloxy)benzyl-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}5-isochinolinsul-fonamid
Zu einer Suspension von 22,96 g der im Bezugsbeispiel 14 erhaltenden Kristalle in 700 ml Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 5 min lang 51,01 g 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCI zugegeben und danach wurden 30 min lang tropfenweise 103 ml Triethylamin zugegeben. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 460 ml Eiswasser gegossen und danach wurde das Ganze mit 920 ml und 230 ml Chloroform extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende amorphe Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1 bis 50:1) eluiert, um 45,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer gelben amorphen Form zu erhalten. IR(KBr) cm"1: 1600, 1500, 1130: 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 2,0 - 3,0 (12H, m), 3,30 (1H, m), 5,51 (1H, brs), 6,7 - 7,8 (11H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,28 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz) 8,81 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Beispiel 35. N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-(4-phenylpiperazlnyl)ethyl}-N-methyl-5-lso-Chinolinsulfonamid
Zu einer Lösung von 25,0 g der im Beispiel 34 erhaltenen amorphen Verbindung in 200 ml Dimethylformamid wurden in drei Anteilen 1,64 g 60%iges Natriumhydrid zugegeben und nach 5 min wurden tropfenweise 2 min lang 3,14 ml Methyljodid zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 400 ml Eiswasser gegossen, und das Ganze wurde mit 200 ml, 200 ml und 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde dreimal mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 20,0 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer gelben amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,30 (1H, dd, J = 6,8, 12,2 Hz), 2,39 - 2,52 (5H, m), 2,68 (1H, dd, J = 7,3, 14.2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,89 - 3,01 (5H, m), 4,18 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 - 6,92 (5H, m), 7,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,28 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, s), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz) IR (KBr) cm-1: 1620, 1500, 1370, 1325, 1130
Beispiel 36. N-[1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid
Zu 17,7 g der im Beispiel 35 erhaltenen amorphen Verbindung wurden 240 ml Methanol, 60 ml Tetrahydrofuran und 29 ml einer wäßrigen 2n Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 150 min lang unter Rückfluß gehalten und danach in eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung gegossen. Die Mischung wurde dreimal mit 200 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit einer wäßrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (50:1) eluiert, und 10,9 g eines gelben amorphen Produktes wurden aus dem Eluat erhalten. Diesem Produkt wurden 54 ml Ethanol zugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und 30 min lang unter Eiskühlung, um Kristalle zu bilden, die dann aufgefangen, dreimal mit der Mutterflüssigkeit und zweimal mit Benzol gewaschen und bei reduziertem Druck getrocknet wurden, um 8,2 g der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelbe Kristalle zu erhalten. Schmelzpunkt: 201 °C 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 2,49 (1H, dd, J = 6,8, 9,8 Hz), 2,52 - 2,77 (7H, m), 2,95 (1H, dd, J = 4,4, 14.2 Hz), 3,02 (3H, s), 3,14 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,03 (1H, m), 6,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,8
Hz), 6,86 (1H, t, J = 6,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,27 (1H, s); 25
AT 398 201 B IR (KBr) cm“1: 1600, 1510, 1445,1320,1205,1150, 1125.
Beispiel 37
Die in Beispiel 34 erhaltene amorphe Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren der alkalischen Hydrolyse unterzogen, um N-[1-(p-Hdroxybenzyl)-2-(4-phenylpiperazinyl)-ethly]-5-isochinolinsulfonamid in Form farbloser amorpher Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , 5 ppm): 2,25 - 2,55 (6H, m), 2,65 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,82 - 3,0 (4H, m), 3,37 (1H, Quintett, J = 6,85 Hz), 6,42 (2H, d, J =* 8,57 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8.57 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,85 (1H, t, J = 8,57 Hz), 7,26 (2H, t, J = 8,57 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 38. N-[1-(p-Methoxybenzyl)-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid 1,51 g der im Beispiel 36 erhaltenen Kristalle wurden in 20 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Dimethylformamid/Tetrahydrofuran (1:1) gelöst und dieser Lösung wurden 140 mg 60%iges Natriumhydrid unter Rühren und Eiskühlung zugegeben und das Rühren wurde etwa 30 min lang fortgesetzt. Nachdem das Schäumen aufgehört hatte, wurden 490 mg Methyljodid zugegeben und die Mischung wurde weiter bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Zugabe von Eis wurde die Reaktionsmischung dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf ein Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 1,55 g der in der Überschrift genannten Verbindung als hellbraunes Öl zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , S ppm): 2,45 (1H, dd, J = 7,1, 13,8 Hz), 2,6 (5H, m), 2,65 (1H, m), 2,88 (1H, s), 2,95 (3H, s), 3,05 (4H, m), 3,74 (3H, s), 4,2 (1H, m), 6,5 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,9 (5H, m), 7,25 (2H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,22 (1H, s); IR (KBr) cm-': 1600, 1510, 1320,1240, 1150,1130.
Beispiel 39
Die gleichen Verfahren wie in den Bezugsbeispielen 12 bis 14 und Beispiel 34 wurden wiederholt, außer daß 1-(2-Pyrimidyl)piperazin.Dihydrochlorid anstelle von N-Phenylpiperazin verwendet wurde, um N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,8 - 1,96 (2H, m), 1,96 - 2,24 (4H, m), 2,8 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 13,7, 4,57 Hz), 3,0 - 3,47 (5H, m), 5,49 (1H, br), 6,47 (1H, t, J = 4,57 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8.57 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,17 - 8,35 (5H, m), 8,37 - 8,48 (2H, m) 8,52 (1H, d, J = 5,71 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,28 Hz) 9,37 (1H, s), 9,42(1 H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 40
Die amorphe Verbindung von Beispiel 39 wurde wie in Beispiel 37 beschrieben behandelt, um N-{1-(p-Hydroxybenzyl)-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}5-isochino linsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten.
1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,05 - 2,55 (6H, m), 2,66 (1H, dd, J = 13,13, 6,85 Hz), 2,82 (1H, dd, J 13.13, 6,28 Hz), 3,2 - 3,7 (5H, m), 6,42 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,46 (1H, t, J = 4,57 Hz), 6,72 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,57 Hz), 8,27 (2H, d, J 4,57 Hz), 8,35 - 8,50 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 5,71 Hz), 9,31 (1H, s)
Beispiel 41
Die amorphe Verbindung von Beispiel 39 wurde wie in Beispiel 35 beschrieben behandelt, um N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl>-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer farblosen amorphen Form erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,15 - 2,36 (5H, m), 2,44 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 13.13, 6,85 Hz), 2,8 - 2,95 (1H, m), 2,87 (3H, s), 3,56 (4H, m), 4,17 (1H, Quintett, J = 6,85 Hz), 6,48 (1H, t, 26
AT 398 201 B J = 4,85 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,58 (1H, t, J = 6,85 Hz), 7,61 (1H, t, J = 6,85 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,18 - 8,38 (6H, m), 8,56 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,28 (1H, s), 9,42 (1H, d, J = 1,0 Hz)
Beispiel 42
Die amorphe Verbindung von Beispiel 41 wurde wie in Beispiel 36 beschrieben behandelt, um N-{1-(p-Hydroxybenzyl)-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1585, 1510, 1355, 1325, 1255, 1130; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 2,4 - 2,65 (6H, m), 2,70 (1H, dd, J = 13,13, 6,28 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 13,13, 5,71 Hz), 3,03 (3H, s), 3,77 (4H, t, J = 4,57 Hz), 4,04 (1H, m), 6,28 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,49 (1H, t, J = 5,14 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,11 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,30 (2H, d, J = 5,14 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 7,42, 1.0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,28 (1H, s).
Beispiel 43
Die gleichen Verfahren wie in den Beispielen 12 bis 14 und den Beispielen 34 und 35 beschrieben wurde wiederholt, außer daß N-(t-Butoxycarbonyl)phenylalanin anstelle von N-(t-Butoxycarbonyl)tyrosin verwendet wurde, um N-[1-Benzyl-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer hellgelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1595, 1490, 1300,1220,1120; 1H-NMR (CDCls, S ppm): 2,45 (1H, dd, J = 6,6, 13 Hz), 2,7 (1H, dd, J = 8, 13 Hz), 2,55 (5H, m), 3,0 (5H, m), 4,3 (1H, m), 6,84, 6,9 (Gesamt 3H, m), 7,0 (5H, brs), 7,25 (2H, m), 7,5 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz), 8,2 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,3 (1H, d, J = 8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,23 (1H, s).
Beispiel 44
Die gleichen Verfahren wie in den Bezugsbeispielen 12 bis 14 und dem Beispiel 34 beschrieben wurden wiederholt, außer daß N-(2-Pyridyl)piperazin anstelle von N-Phenylpiperazin verwendet wurde, um N-{1-[p-(5-lsochonilinsulfonyloxy)benzyl-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid in einer hellgelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1615, 1590, 1480, 1430, 1370, 1310, 1150,1130; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,93 - 2,21 (6H, m), 2,77 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,83 - 3,00 (3H, m), 3,02 - 3,19 (2H, m), 3,29 (1H, m), 5,46 (1H, br), 6,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 4,9, 7,3 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, ddd, J = 1,0, 8,8, 7,3 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 1,0, 4,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,43 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,42(1 H, s).
Beispiel 45
Das Produkt von Beispiel 44 wurde wie im Beispiel 35 beschrieben behandelt, um N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfony!oxy)benzyl]-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1590, 1480, 1430, 1370, 1310, 1130; 1H-NMR (CDCI3 , S ppm): 2,23 - 2,50 (6H, m), 2,69 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,88 (1H, dd, J = 14,2, 10,2 Hz), 3,30 (4H, m), 4,18 (1H, m), 6,55 - 6,65 (4H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 1,0, 7,3, 8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 1,0, 4,9 Hz), 8,22 - 8,27 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J - 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Beispiel 46
Das Produkt von Beispiel 45 wurde wie im Beispiel 36 beschrieben behandelt, um N-{1-(p-Hydroxyben-zyl)-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1590, 1475, 1445, 1320, 1230, 1150,1125; 27
AT 398 201 B 1H-NMR (CDCfo , S ppm): 2,48 (1H, dd, J = 3,4, 9,4 Hz), 2,50 - 2,75 (6H, m), 2,95 (1H, dd, J = 4,9, 14,7 Hz), 3,02 (3H, s), 3,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,06 (1H, m), 6,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,61 - 6,66 (2H, m), 7,43 (1H, ddd, J = 1,0, 7,3, 8,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,10 - 8,16 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J = 1,0, 4,3 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28 (1H, s).
Beispiel 47
Die gleichen Verfahren wie in den Bezugsbeispielen 12 bis 14 und den Beispielen 34 bis 36 beschrieben wurden wiederholt, außer daß N-(m-Chlorphenyl)piperazin anstelle von N-Phenylpiperazin verwendet wurde, um N-{2-[4-(m-Chlorphenyl)piperazinyl]-1 -(p-hydroxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolin-sulfonamid in einer hellgelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1590, 1320, 1230, 1130; 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 2,5 (1H, dd, J = 12,0, 10 Hz), 2,5 - 2,8 (2H, m), 2,6 - 2,7 (4H, m), 2,95 (1H, dd, J = 4,5, 13,8 Hz), 3,0 (3H, s), 3,15 (4H, m), 4,0 (1H, m), 6,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,55 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,6 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,1 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,3 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28 (1H,s).
Beispiel 48
Die gleichen Verfahren wie in den Bezugsbeispielen 12 bis 14 und dem Beispiel 34 beschrieben, wurden wiederholt, außer daß N-(p-Fluorphenyl)piperazin anstelle von N-Phenylpiperazin Verwender wurde, um N-{2-[4-(p-Fluorphenyl)piperazinyl]-1-[p-(5-isochinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl]}-5-isochinolinsulfonamid in einer farblosen amorhen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1610, 1500, 1370, 1320, 1210, 1130, 860, 820; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 2,0 - 2,3 (5H, m), 2,4 - 2,9 (6H, m), 3,3 (1H, m), 6,6 - 6,75 (4H, m), 6,85 - 7,0 (4H, m), 7,65 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,7 (1H, t, J - 8,4 Hz), 8,2 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,3 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,5 (1H, d, J = 6,1), 8,65 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,8 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,3 (1H, s), 9,4 (1H, s).
Beispiel 49
Die im Beispiel 48 erhaltene amorphe Verbindung wurde nach dem im Beispiel 35 beschriebenen Verfahren methyliert, um N-{2-[4-(p-Fluorphenyl)-piperazinyl]-1-[p-(5-isochinolinsuIfonyloxy)benzyl]ethyl]}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer hellgelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1620, 1510, 1370, 1330, 1210, 1140 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 2,3 (1H, dd, J = 12,1, 6,5 Hz), 24,5 (4H, m), 2,4 - 2,6 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J = 13,8, 7,8 Hz), 2,75 - 3,0 (5H, m), 4,17 (1H, m), 6,63 (2H, d, J » 8,6 Hz), 6,7 - 7,0 (6H, m), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,2 - 8,35 (4H, m), 8,55 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,27 (1H, d, J = 0,7 Hz), 9,40 (1H, d, J = 1,0 Hz)
Beispiel 50
Nach dem im Beispiel 36 beschriebenen Vefahren wurden 160 mg der im Beispiel 49 erhaltenen amorphen Verbindung in 2 ml Methanol gelöst und dieser Lösung wurden 0,5 ml 2 n Natriumhydroxid zugegeben und diese Mischung wurde 2 h unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde auf einer Kieselgelkolonne gereinigt, wobei Chloroform/'Methanol (100:2) verwendet wurden, um 103 mg N-{1-p-Hydroxybenyl)-2-[4-(p-fluorphenl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-iso-chinolinsulfonamid in einer hellgelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cnrr1:1610, 1500,1320, 1230, 1150, 1130, 820; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,6 - 2,8 (1H, m), 2,8 - 3,0 (1H, m), 2,75 (4H, m), 3,05 (1H, m), 3,1 (1H, m), 6,3 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,87 (2H, dd, J = 8,3,10,1 Hz), 6,95 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,6 (1H, dd, J = 7,6, 8,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,13 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,3 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,5 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,25 (1H, s). 28
AT 398 201 B
Beispiel 51
Die gleichen wie in den Bezugsbeispielen 12 bis 14 und den Beispielen 34 bis 36 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, außer daß N-(m-Methylphenyl)piperazin anstelle von N-Phenylpiperazin ver-5 wendet wurden, um N-{1-(p-Hydroybenzyl)-2-[4-(m-methylphenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolin-sulfonamid in einer hellgelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1600, 1440, 1320, 1210, 1190, 1150, 1120; 1H-NMR (CDCh , δ ppm): 2,30 (3H, s), 2,55 (4H, m), 2,96 (1H, dd, J = 11,6, 7,1 Hz), 2,5 - 2,9 (3H, m), 2,9 (3H, s), 3,1 (4H, m), 4,3 (1H, m), 6,8 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,0 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,0 - 7,15 (3H, m), 7,3 10 (1H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,1 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,2 - 8,3 (2H, Komplex), 8,58 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,25 (1H, s).
Beispiel 52 75 Die gleichen Verfahren wie in den Bezugsbeispielen 12-14 und dem Beispiel 34 beschrieben wurden nacheinander wiederholt, außer daß N-(p-Methoxyphenyl)piperazin anstelle von N-Phenylpiperazin verwendet wurde, um N-{1 -[p-(5-lsochinolinsulfonyloxy)benzyl-2-[4-(p-methoxyphenylpiperazinyl)ethyl}-5-isochinol-insulfonamid in einer gelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1615,1500, 1360, 1130; 20 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,96 - 2,22 (6H, m), 2,39 - 2,52 (2H, m), 2,52 - 2,67 (2H, m), 2,77 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 4,4, 14,2 Hz), 3,27 (1H, m), 3,76 (3H, s), 5,50 (1H, br), 6,70 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,40 - 8,43 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,36 (1H, s), 9,42 (1H, s). 25
Beispiel 53
Die amorphe Verbindung von Beispiel 52 wurde nach dem im Beispiel 35 beschriebenen Verfahren mit Methyljodid behandelt, um N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfony!oxy)benzyl]-2-[4-(p-methoxyphenyl)piperazinyl]-30 ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer gelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1665, 1615, 1505, 1365, 1320, 1130; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,30 (1H, dd, J = 6,8, 12,2 Hz), 2,37 - 2,51 (5H, m), 2,68 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,85 (3H, s), 2,78 - 2,97 (5H, m), 3,77 (3H, s), 4,16 (1H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (4H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 -35 8,28 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 54 40 Die im Beispiel 53 erhaltene amorphe Verbindung wurde nach dem im Beispiel 36 beschriebenen Verfahren der alkalischen Hydrolyse unterzogen, um N-{1-(p-Hydroxybenzyl)-2-[4-(p-methoxyphenyl)-piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid als gelbe Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 157- 160°C (zersetzt); IR (KBr) cm-1: 1615, 1510, 1445, 1320, 1305, 1240 1125; 45 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,46 - 2,74 (7H, m), 2,88 - 3,02 (5H, m), 3,00 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,06 (1H, m), 6,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,26 (1H, s). 50 Beispiel 55
Die im Beispiel 52 erhaltene amorphe Verbindung wurde nach dem im Beispiel 37 beschriebenen Verfahren der alkalischen Hydrolyse unterzogen, um N-{1-(p-Hydroxybenzyl)-2-[4-(p-methoxyphenyl)-piperazinyl]ethyl}-5-iso Chinolinsulfonamid als gelbe Kristalle zu erhalten. 55 Schmelzpunkt: 200 - 208°C (zersetzt); IR (KBr) cm"1: 1615, 1590, 1510, 1450, 1340, 1230, 1150, 1130, 1025; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,20 - 2,44 (6H, m), 2,58 - 2,82 (6H, m), 3,33 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,55 (1H, br), 6,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 6,8 Hz), 29
AT 398 201 B 7,70 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,34(1 H, s).
Beispiel 56
Die gleichen Verfahren wie in den Bezugsbeispielen 12 bis 14 und den Beispielen 34 und 35 beschrieben wurden nacheinander wiederholt, außer daß N-(2-Methoxyphenyl)piperazin anstelle von N-Phenylpiperazin verwendet wurde, um N-{1-[p-(5-lsochinollnsulfonyloxy)benzyl]-2-[[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid zu erhalten und 800 mg der Verbindung wurden nach dem im Beispiel 36 beschriebenen Verfahren der alkalischen Hydrolyse unterzogen, um 504 mg N-{1-(p-Hydroxybenzyl)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer hellgelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1610, 1590, 1500, 1320, 1230, 1130; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,5 (1H, dd, J = 13,8, 10,0 Hz), 2,55 - 2,8 (2H, m), 2,9 - 3,0 (1H, m), 2,7 (4H, m), 3,0 (4H, m), 3,05 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,0 (1H, m), 6,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,8 - 7,1 (4H, m), 7,6 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,16 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,4, 1,0 Hz), 9,30 (1H, s).
Beispiel 57 1-[2-Amino-3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4-phenylpiperazin, das im Bezugsbeispiel 14 als Kristalle erhalten wurde, reagierte nach dem Verfahren von Beispiel 34 mit 1-Naphthalinsulfonylchlorid und das so erhaltene Produkt wurde nach dem im Beispiel 35 beschriebenen Verfahren mit Methyljodid behandelt, um N-Methyl-N-{1-[p-(a-naphthalinsulfonyloxy)benzyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}-a-naphthalinsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,26 (1H, dd, J = 12,56, 6,85 Hz), 2,42 (4H,m), 2,48 (1H, dd, J = 12,56, 6,85 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 14,85, 6,85 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 14,85, 6,85 Hz), 2,85 (3H, s), 2,92 (4H,m), 4,12 (1H, Quintett, J = 6,85 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,78 - 6,92 (5H, m), 7,26 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,46 - 7,58 (2H, m), 7,68 (1H, dt, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,77 - 7,90 (2H, m), 7,90 - 8,07 (3H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,57 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,57, 1,0 Hz), 8,45 (1H, m), 8,84 (1H, d, J = 9,14 Hz)
Die oben erhaltene amorphe Verbindung wurde nach dem im Beispiel 36 beschriebenen Verfahren der alkalischen Hydrolyse unterzogen, um N-[1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-a-naphtha linsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1595, 1315, 1310, 1225; 1150, 1120; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 2,37 (1H, dd, J = 13,70, 6,85 Hz), 2,47 (4H, m), 2,55 (1H, dd, J = 13,70, 6,85 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 14,28, 6,85 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 14,28, 6,85 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (4H, m), 4,27 (1H, Quintett, J = 6,85 Hz), 5,10 (1H, br), 6,57 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,78 - 6,89 (3H, m), 6,91 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,99 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,50 - 7,63 (2H, m), 7,86 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz).
Bezugsbelsplel 15.1-{[2-Amlno-3-(p-hydroxy)-phenyl]propyl}-4-benzyloxycarbonylpiperazln 1,41 g 1-(N-t-Butoxycarbonyltyrosyl)-4-(benzyloxycarbonyl)piperazin, das nach dem im Bezugsbeispiel 11 beschriebenen Verfahren herstellt wurde, wurden in 5,6 ml absolutem Ethylacetat gelöst und dieser Lösung wurden unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise 2 min lang 11,25 ml 4 n Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft und dem Rückstand wurden 20 ml einer wäßrigen, 5%igen Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wurde mit 30 ml und danach mit 20 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Chloroform/Methanol (9:1) extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck verdampft, um einen farblosen Schaum zu erhalten. Der Schaum wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (6:1) eluiert, um etwa 700 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 2,2 - 2,8 (8H, m), 3,19 (1H, m), 3,50 (7H, brs), 5,13 (2H, s), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (5H, s). 30
AT 398 201 B
Beispiel 58. N-{2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1 -[p-(5-isochinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid 680 mg der im Bezugsbeispiel 15 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 18 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, und dieser Lösung wurden 1,27 g 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HC! zugegeben, und danach wurden unter Rühren und Eiskühlung 1 min lang tropfenweise 3,20 ml Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde 150 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, und die Waschungen wurden mit 20 ml Chloroform extrahiert. Der kombinierte organische Extrakt wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne verwendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 987 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer hellgelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1700, 1620, 1500, 1370, 1230, 1130; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,8 · 2,2 (6H, m), 2,7 - 3,4 (7H, m), 5,05 (2H, s), 5,36 (1H, brs), 6,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.2 · 7.4 (5H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,2 - 8,5 (5H, brs), 8,52 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,34 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Beispiel 59. N-{2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-[p-(5-isochinolinsuifonyloxy)benzyl]ethyi}-N-methyi-5-isochinoIinsuifonamiil 852 mg der im Beispiel 58 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 8,5 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, und dieser Lösung wurden unter Rühren und Eiskühlung 59 mg 60%iges Natriumhydrid zugegeben und weiterhin wurden 113 U.I Methyljodid zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 2 h lang unter Eiskühlung gerührt. Nach der Zugabe von 30 ml Eiswasser wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml, 20 ml und 20 ml Ethylacetat extrahiert, der kombinierte Extrakt wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloro-form/Ethanol (100:1) eluiert, um 679 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer hellgelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1700, 1620, 1500, 1370, 1240, 1130; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,23 (5H, brs), 2,3 - 2,9 (3H, m), 2,83 (3H, s), 3,25 (4H, brs), 4,09 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (5H, brs), 7,5 - 7,7 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,1 - 8,3 (4H, m), 8,56 (2H, m), 8,84 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,29 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Beispiel 60. N-{2-[(4--Benzolsulfonyl)piperazinyl]-1-[p-(5-isochinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-me-thyl-5-isochinolinsulfonamid
Zu 480 mg der im Beispiel 59 erhaltenen amorphen Verbindung wurden 3 ml einer Lösung von 30%igem Bromwasserstoff in Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 80 min lang gerührt. Danach wurden der Mischung 50 ml Ether zugegeben, die Mischung wurde danach gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde aufgefangen und mit Ether gewaschen und bei reduziertem Druck getrocknet, um 567 mg N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-piperazinylethyl}-N-methyl-5-isochinolin-sulfonamid.HBr als farblose Kristalle zu erhalten. 1H-NMR (DMSO - d5 + D20, δ ppm): 3,06 (3H, s), 3,46 (12H, brs), 4,24 (1H, brs), 6,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,5 - 8,8 (5H, m), 9,05 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,86 (2H, brs). 550 mg der so erhaltenen Kristalle wurden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und nach dem Rühren unter Eiskühlung wurden der Suspension 84 ul Benzolsulfonylchlorid und 767 ul Triethylamin zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 140 min lang gerührt. Danach wurden der Reaktionsmischung 30 ml Chloroform und 20 ml Wasser zugegeben und nach Abtrennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden kombiniert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 331 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer hellgelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1620, 1500,1440, 1330, 1170; 31
AT 398 201 B 1H-NMR (CDCls , & ppm): 2,1 - 2,5 (6H, m), 2,5 - 2,8 (6H, m), 2,78 (3H, s), 4,05 (1H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,5 - 7,8 (6H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,1 - 8,3 (4H, m), 8,49 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,17 (1H, s), 9,42 (1H, s)
Beispiel 61. N-{2-[(4-Benzolsulfonyl)piperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolin-Sulfonamid 221 mg der im Beispiel 60 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in einer gemischten Lösung von 2,69 ml Methanol und 0,66 ml Tetrahydrofuran gelöst und dieser Lösung wurden 0,33 ml einer wäßrigen 2 n Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 h lang unter Rückfluß gehalten und dieser Mischung wurden 30 ml Chloroform und 20 ml einer wäßrigen, 10%igen Ammoniumchloridlösung zugegeben und die resultierenden Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 20 ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformschichten wurden kombiniert, mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck verdampft, und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 146 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1620, 1510, 1440, 1320, 1160; ’H-NMR (CDCb , δ ppm): 2,3 - 2,5 (2H, m), 2,60 (4H, brs), 2,6 - 2,8 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,01 (4H, brs), 3,92 (1H, brs), 6,21 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,4 - 7,8 (6H, m), 8,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 1,2, 7,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,68 (1H, brs), 9,23 (1H, brs).
Bezugsbeispiel 16. O-Benzyl-N-benzyloxycarbonyltyrosinol 27,25 g O-Benzyl-N-benzyloxycarbonyltyrosinmethylester wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 185 ml Ethanol und 122 ml Tetrahydrofuran gelöst und der Lösung wurden 5,8 g Lithiumchlorid und 5,2 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt, und nach der Zugabe von 500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde zweimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um 25,4 g der in Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten. ’H-NMR (CDCls , δ ppm): 2,79 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,51 - 3,79 (2H, m), 3,89 (1H, m), 4,93 (1H, br), 5,04 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 - 7,46 (5H, m).
Bezugsbeispiel 17. 1 -[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(p-benzyloxyphenyl)propyl]-4-(t-butoxycarbo-nyl)piperazin 5,6 g der im Bezugsbeispiel 16 erhaltenen Kristalle wurden in 70 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und nach der Zugabe von 4,5 g Triphenylphosphin wurde die Mischung 20 h lang unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (6:1) eluiert, um 4,96 g 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(p-benzyloxyphenyl)-propylchlorid als farblose Kristalle zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 2,76 - 2,90 (2H, m), 3,56 - 3,80 (2H, m), 4,39 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,05, 5,13 (gesamt 2H,jeweils s), 6.85, 6.89 (gesamt 2H,jeweils d,jeweils J = 8,3 Hz), 7,00, 7,09 (gesamt 2H,jeweils d,jeweils J = 8,3 Hz), 7,23 - 7,45 (5H, m). 4,1 g der obengenannten Kristalle und 2,23 g N-(t-Butoxycarbonyl)piperazin wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und dieser Lösung wurden 1,8 g Methyljodid und 1,66 g Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung wurde 3 h bei 1200C gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 60 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (2:1) eluiert, um 2,69 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,22 - 2,49 (6H, m), 2,82 (2H, m), 3,36 (4H, m), 3,94 (1H, m), 4,83 (1H, br), 8,03 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 - 7,45 (5H, m). 32
AT 398 201 B
Beispiel 62. N-{2-[4-(t-Butoxycarbonyl)piperzlnyl]-1-[p-(5-isochinoinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-iso-Chinolinsulfonamid 1,6 g der im Bezugsbeispiel 17 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 25 ml Methanol gelöst und dieser Lösung wurden 1,0 g 5 % Palladium auf Kohlenstoff zugegeben. Die Mischung wurde 20 h lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der resultierende Rückstand wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 2,8 g 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCI und 4 ml Triethylamin zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden der Reaktionsmischung 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde zweimal mit 70 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1 bis 50:1) eluiert, um 1,27 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer gelben amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,40 (9H, s), 1,75 - 2,18 (6H, m), 2,15 - 3,07 (6H, m), 3,27 (1H, m), 5,35 (1H, br), 6,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 - 8,32 (2H, m), 8,37 - 8,41 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, s), 9,43 (1H, s).
Beispiel 63 940 mg der im Beispiel 62 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 7,5 ml Tetrahydrofuran und 7,5 ml Dimethylformamid gelöst, und dieser Lösung wurden unter Eiskühlung nacheinder 67 mg 60%iges Natriumhydrid und 0,11 ml Methyljodid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Nach der Zugabe von 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die Reaktionsmischung mit 40 ml Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchioridiösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (60:1) eluiert, um 723 mg N- 2-[4-(t-Butoxycarbonyl)-piperazinyl]-[p-(5-lsochinolinsulfony!oxy)benzyl]ethyl -N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer gelben amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,44 (9H, s), 2,21 (5H, m), 2,40 (1H, dd, J = 6,9,12,6 Hz), 2,15 (1H, dd, J = 7,4, 14,3 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 6,9, 14,3 Hz), 2,84 (3H, s), 3,17 (9H, m), 4,12 (1H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8.21 - 8,30 (4H, m), 8,56 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,29 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Beispiel 64
Zu 720 mg der im Beispiel 63 erhaltenen amorphen Verbindung wurden 10 ml 4 n Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und bei reduziertem Druck konzentriert. Dieser Mischung wurden 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbo-natlösung zugegeben und die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 20 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Chioroform/Isopropanol (5:1) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert, um 620 mg N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfonyloxy)benzyl]-ethyl-2-piperazinyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer gelben, amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCb , 5 ppm): 2,18 - 2,28 (5H, m), 2,37 (1H, dd, J = 7,3, 12,7 Hz), 2,63 (4H, m), 2,66 (1H, dd, J = 7,3, 14,8 Hz), 2,83 (3H, s), 2,86 (1H, dd, J = 5,4, 14,8 Hz), 4,13 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 -8,35 (4H, m), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,9 Hz), 9,29 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Beispiel 65 620 mg der im Beispiel 64 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 0,29 ml Benzylchloroformiat und 0,4 ml Triethylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang unter Eiskühlung gerührt und nach der Zugabe von 40 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchioridiösung wurde zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert und der resultierende 33
AT 398 201 B Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (60:1) eluiert, um 660 mg eines hellgelben amorphen Produktes zu erhalten, das das gleiche 1H-NMR-Spektrum zeigte, wie das der Verbindung aus dem Beispiel 60.
Beispiel 66 650 mg der im Beispiel 65 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 6 ml Methanol gelöst, und dieser Lösung wurden 2 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Diese Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluß gehalten und nach der Zugabe von 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde zweimal mit 200 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Chloroform/Isopropanol (5:1) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (80:1 bis 50:1) eluiert, um 386 mg N-[2-(4 - Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer gelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm~1:1693,1510, 1425, 1320, 1235, 1120; ’H-NMR (CDCts , S ppm): 2,39 - 2,55 (6H, m), 2,64 (1H, dd, J = 6,4, 12,7 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 4,4, 14.6 Hz), 2,97 (3H, s), 3,44 (4H, m), 4,03 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,36 (5H, s), 7,39 (1H, dd, J = 7,3, 7,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, s).
Beispiel 67
In der in Beispiel 62 erhaltenen amorphen Verbindung wurde die schützende Gruppe des Piperazinanteils nach dem im Beispiel 65 beschriebenen Verfahren entfernt und das ungeschützte Zwischenprodukt wurde nach den in den Beispielen 66 und 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um N-[2-(4-Benzyloxycar-bonylpiperazinyl)-1 -(p-hydroxybenzyl)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1670,1510,1425, 1320, 1230,1150, 1125, 993; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 2,07 - 2,23 (4H, m), 2,30 (1H, dd, J = 6,3, 13,2 Hz), 2,39 (1H, dd, J = 7,8, 13,2 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 3,00 - 3,38 (5H, m), 5,09 (2H, s), 6,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (5H, s), 7,68 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz) 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,40 (1H, dd, J =1,0, 7,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,34 (1H, s).
Beispiel 68
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 67 beschrieben wurde wiederholt, außer daß Phenylpropionyl-chlorid anstelle von Benzylchloroformiat verwendet wurde, um N-{1-(p-Hydroxybenzyl)-2-[4-(3-phenylpro-pyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1610, 1510, 1445, 1320, 1150, 1130, 993; 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 2,00 - 2,20 (4H, m), 2,26 (1H, dd, J = 5,9, 12,7 Hz), 2,36 (1H, dd, J = 7,8, 12.7 Hz), 2,46 - 2,60 (2H, m), 2,62 - 2,77 (2H, m) 2,83 - 3,00 (2H, m), 3,00 - 3,41 (5H, m), 5,24 (1H, br), 6,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 - 7,34 (5H, m), 7,69 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,63 (1H, br), 9,12 (1H, br).
Beispiel 69
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 67 beschrieben wurde wiederholt, außer daß Phenylisocyanat anstelle von Benzylchloroformiat verwendet wurde, um N-[1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-phenylaminocarbonylpi-perazinyl)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid in einer gelben, amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCls + CDsOD, δ ppm): 2,37 (1H, dd, J = 8,8, 14,2 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 5,4, 13,7 Hz), 2,73 - 3,20 (4H, m), 3,40 - 3,95 (7H, m), 6,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H, m), 7,25 - 7,38 (4H, m), 7,67 (1H, dd, J = 7,8, 8,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,53 (1H, br), 9,23 (1H, br).
Beispiel 70
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 67 beschrieben wurde wiederholt, außer daß Benzylisocyanat anstelle von Benzylchloroformiat verwendet wurde, um N-[2-(4-Benzylaminocarbonylpiperazinyl)-1-(p-hy-droxybenzyi)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid in einer gelben, amorphen Form zu erhalten. 34
AT 398 201 B 1H-NMR (CDCI3 - CD3OD, δ ppm): 2,40 - 2,71 (2H, m), 2,76 - 3,23 (4H, m), 3,40 - 3,80 (7H, m), 4,39 (2H, $), 6,08 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 - 7,38 (5H, m), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,52 (1H, br), 9,23 (1H, br).
Beispiel 71 200 mg der im Beispiel 66 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 5 ml Chloroform gelöst, und dieser Lösung wurde 1 ml Methanol und ebenfalls unter Eiskühlung eine Lösung von Diazomethan in Ether zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 90 min lang gerührt und dann konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Metanol (80:1 bis 50:1) eluiert, um 103 mg N-[2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1 -(p-methoxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfona-mid zu erhalten. IR (KBr) cm“1:1692,1508, 1420, 1320, 1235, 1120; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,32 - 2,45 (5H, m), 2,53 - 2,65 (2H, m), 2,78 - 2,90 (1H, m) 2,92 (3H, s), 3,37 (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,16 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,50 (2H, d, J = 8,3 Hz) 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (5H, s), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,24 (1H, s).
Beispiel 72
Das Produkt von Beispiel 67 wurde nach dem Verfahren von Beispiel 72 behandelt, um N-[2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1 -(p-methoxybenzyl)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,97 - 2,17 (4H, m), 2,19 (1H, dd, J = 4,4, 13,7 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 5,4, 14,2 Hz), 3,03 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,74 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,36 (1H, br), 6,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 -7,37 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 7,3, 7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 1,0, 7,8 Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,33 (1H, s).
Beispiel 73. N-{2-(4-Benzoylpiperazinyl)-1-[p-(5-isochinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid 764 mg der im Beispiel 60 erhaltenen Zwischenproduktkristalle wurden in 7 ml Tetrahydrofuran suspendiert, dieser Suspension wurden 135 mg Benzoylchlorid zugegeben und 5 min später unter Eiskühlung 1,1 ml Triethylamin und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Nach der Zugabe von Chloroform und Wasser wurde die Reaktionsmischung dreimal mit 30 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck bis zur Trockenheit konzuentriert. 0,82 g des resultierenden blaßgelben Rückstandes wurden auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 198 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1620, 1370, 1130; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,2 - 2,8 (10H, m), 2,84 (3H, s), 3,1 3,7 (4H, m), 4,14 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,3 - 8,6 (14H, m), 8,84 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,30 (1H, s), 9,43 (1H, s).
Beispiel 74 N-[2-(4-Benzoylplperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid
Zu 349 mg der in Beispiel 73 erhaltenen amorphen Verbindung wurden 4 ml Methanol, 1 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml 2 n Natriumhydroxid zugegeben und nach 2 h langem Rückfluß wurden der Reaktionsmischung Chloroform, Wasser und Natriumchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dreimal mit 30 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um 0,25 g eines gelben Öls zu erhalten. Das gelbe Öl wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (50:1) eluiert, um 145 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1610, 1440, 1120; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,6 - 2,9 (8H, m), 2,99 (3H, s), 3,2 - 3,9 (4H, m), 4,00 (1H, m), 6,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (5H, s), 7,59 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,29 (1H, s) 35
AT 398 201 B
Beispiel 75
Die gleichen Verfahren wie in den Beispielen 73 und 74 beschrieben wurden nacheinander wiederholt, außer daß 470 mg der Zwischenproduktkristalle von Beispiel 61 und 113 mg Benzylsulfonylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurden, um 116 mg N-[2-(4-Benzylsulfonylpiperazinyl)-1-(p-hxdroxybenzyI)-ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1610, 1320, 1150; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,3 - 2,9 (8H, m), 2,94 (3H, s), 3,0 - 3,2 (4H, m), 4,03 (1H, m), 4,20 (2H, s), 6,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (5H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (1H, s).
Beispiel 76
Die gleichen Verfahren wie in den Beispielen 73 und 74 beschrieben wurden nacheinander wiederholt, außer daß 382 mg der Zwischenproduktkristalle des Beispiels 61 und 133 mg 5-lsochinolinsulfonamid.HCI anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurden, um N-{1-(p-Hydroxybenzyi]-2-[4-(5-isochinolinsulfonyl)-piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1610, 1320, 1150; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 2,3 2,8 (8H, m), 2,90 (3H, s), 3,0 - 3,2 (4H, m), 3,95 (1H, m), 6,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,0 - 8,1 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,3 - 8,5 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,19 (1H, s), 9,39 (1H, s).
Beispiel 77. N-{1-[p-(5-lsochinolinsuifonyloxy)benzyl-2-(4-phenyIhomopiperazinyl)ethyl}-5-isochi-nolinsulfonamid
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 34 beschrieben wurde wiederholt, außer daß 1-[2-Amino-3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4-phenylhomopiperazin anstelle von 1 -[2-Amino-3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4-phe-nylpiperazin verwendet wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung in einer gelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1620, 1600, 1365,1135; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 2,10 - 2,36 (7H, m), 2,63 (1H, dd, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 4,9, 13,7 Hz), 2,99 - 3,29 (6H, m), 6,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,64 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,37 - 8,38 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,82 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,33 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Beispiel 78
Die im Beispiel 80 erhaltene amorphe Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 35 mit Methyljodid behandelt, um N-{1 -[p-(5-lsochinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-(4-phenylhomopiperazinyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer gelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1620, 1600, 1500, 1365,1135; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,70 (2H, m), 2,37 (1H, dd, J = 8,8, 11,7 Hz), 2,40 - 2,65 (6H, m), 2,76 (1H, dd, J = 4,9, 13,7 Hz), 2,84 (3H, s), 3,23 - 3,42 (4H, m), 3,98 (1H, m), 6,51 - 6,65 (5H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,18 - 8,26 (4H, m), 8,55 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 1,0, 6,3 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,26 (1H, s), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Die in den Beispielen 77 und 78 erhaltenen amorphen Verbindungen wurden nach dem im Beispiel 36 beschriebenen Verfahren der alkylischen Hydrolyse unterzogen, um die folgenden zwei Verbindungen zu erhalten.
Beispiel 79. N-[1 -(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-phenylhomopiperazinyl)ethyl]-5-isochinoiinsulfonamid
Gelbe Kristalle;
Schmelzpunkt: 170 - 178 °C (zersetzt); IR (KBr) cm-1: 1615, 1600, 1505, 1365, 1320, 1205, 1155, 1130; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,79 (2H, m), 2,44 (1H, dd, J = 8,3, 13,7 Hz), 2,50 - 2,72 (7H, m), 3,23 (1H, 36
AT 398 201 B m), 3,30 - 3,45 (4H, m), 6,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,68 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,23 (2H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,33 (1H, brs).
Beispiel 80, N-[1-(p-Hydroxybenyl)-2-(4-phenylhomopiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfa-mid
Gelb, amorph. IR (KBr) cm-1:1615, 1600, 1500, 1360, 1320,1210,1150,1125; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,93 (2H, m), 2,40 (1H, dd, J = 9,8, 14,2 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 8,8, 12,7 Hz), 2,70 (2H, m), 2,80 - 2,92 (4H, m), 3,00 (3H, s), 3,46 - 3,53 (4H, m), 3,85 (1H, m), 6,19 (2H, d, J = 8,3
Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (2H, dd, J = 7,3, 8,8
Hz), 7,58 (2H, t, J = 7,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, dd, J - 1,0, 7,3
Hz), 8,45 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, s)
Bezugsbeispiel 18. N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin 7,14 g 4-Piperidon.Monohyrat.Hydrochlorid wurden in 50 ml Dimethylformamid und 10 ml Wasser gelöst und dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 25 ml Diisopropylethylamin und 9,5 g Di-t-butyldicarbonat zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 4 h lang gerührt. Nach der Zugabe von Wasser und der Sättigung mit Natriumchlorid wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um 9,6 g des Rückstandes zu erhalten, der danach in 100 ml Ethanol gelöst wurde. Dieser Lösung wurden unter Rühren und Eiskühlung 1,83 g Natriumborhydrid zugegeben, und die Mischung wurde unter denselben Bedingungen 90 min lang gerührt und danach 30 min lang gerührt und danach 30 min lang bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die Reaktionsmischung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und zweimal mit 600 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (2:1) eluiert, um 8,03 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,35 - 1,6 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,75 - 1,95 (2H, m), 3,03 (2H, ddd, J = 13,13, 10,28, 4,00 Hz), 3,75 - 3,95 (3H, m).
Bezugsbeispiel 19. 4-(p-Methylbenzyloxy)piperldin 2,0 g der im Bezugsbeispiel 18 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, dieser Lösung wurden in einem Eisbad 0,48 g 60%iges Natriumhydrid zugegeben. Nach Entfernung aus dem Eisbad wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt und nach der Zugabe von 1,54 g p-Methylbenzylchlorid wurde 18 h weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit Natriumchlorid gesättigt, zweimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (5:1) eluiert, um 1,27 g N-t-Butoxycarbo-nyl-4-p-methylbenzyloxypiperidin zu erhalten. Diese Verbindung wurde in 3 ml Ethylacetat gelöst und nach der Zugabe von 12 ml 3 n Chlorwasserstoff in Ethylacetat bei Raumtemperatur wurde weiter 17 h lang gerührt, das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, um 830 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 1,55 -1,8 (2H, m), 1,9 - 2,15 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,81 (2H, ddd, J = 13,13, 10,28, 4,00 Hz), 3,17 (2H, ddd, J = 11,42, 7,42, 4,00 Hz), 3,56 (1H, Septett, J = 3,71 Hz), 4,50 (2H, s), 5,01 (1H, brs), 7,14 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,99 Hz).
Bezugsbefspiel 20. N-t-Butoxycarbonyl-o-(2-methoxyethoxymethyl)tyrosinmethyfester 13,39 g N-t-Butoxycarbonyltyrosinmethylester wurden in 65 ml Tetrahydrofuran und 65 ml Dimethylformamid gelöst und dieser Lösung wurden unter Rühren in einem Eisbad 1,9 g 60%iges Natriumhydrid zugegeben. Nach Entfernung aus dem Eisbad wurde die Mischung 30 min lang bei Raumtemperatur 37
AT 398 201 B gerührt und nach der Zugabe von 5,4 g Methoxyethoxymethylchlorid unter Eiskühlung wurde 15h lang gerührt, die Mischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit 800 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (4:1) eluiert, um 13,85 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , S ppm): 1,46 (9H, s), 3,02 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,5 - 3,6 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,75 -3,85 (2H, m), 4,54 (1H, m), 4,95 (1H, m), 5,24 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,71 Hz).
Bezugsbeispiel 21. 2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-1-chlor-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-propan 13,85 g der im Bezugsbeispiel 20 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 90 ml Ethanol und 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und dieser Lösung wurden unter Rühren in einem Eisbad 3,11 g Lithiumchlorid und 2,77 g Natriumboranat zugegeben. Nach Entfernung aus dem Eisbad wurde die Mischung 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die Reaktionsmischung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und zweimal mit 800 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, um 11,73 g N-t-Butoxycarbonyl-o-(2-methoxyethoxymethyl)tyrosinoi zu erhalten. Diese Verbindung wurde in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und der Lösung wurden 10 g Triphenylphosphin zugegeben. Die Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluß gehalten und weiter 17 h lang bei 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1), gefolgt von Hexan/Ethylacetat (4:1) eluiert, um 7,22 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCb , S ppm): 1,43 (9H, s), 2,75 - 2,9 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,4 - 3,65 (4H, m), 3,75 - 3,9 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,79 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,99 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,71 Hz).
Bezugsbeispiel 22. N-{2-(t-Butoxycarbonylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]propyl}-4-(p-methylbenzyloxy)piperidin 1,56 g der im Bezugsbeispiel 21 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, dieser Lösung wurden 0,83 g der im Bezugsbeispiel 19 erhaltenen amorphen Verbindung, 0,67 g Kaliumcarbonat und 0,67 g Natriumjodid zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei 100°C gerührt und nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde zweimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 490 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCb , S ppm): 1,42 (9H, s), 1,5 - 1,75 (3H, m), 1,75 - 2,0 (2H, m), 2,0 - 2,3 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,55 - 2,95 (4H, m), 3,25 - 3,5 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,5 - 3,65 (2H, m), 3,75 - 3,95 (3H, m), 4,49 (2H, s), 4,64 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,71 Hz), 9,23 (2H, d, J = 9,71 Hz).
Beispiel 81. N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(p-methylbenzyloxy)piperidino]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid 490 mg der im Bezugsbeispiel 22 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 1 ml Ethylacetat gelöst und der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 5 ml 3n Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 1 h lang gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und die Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt, mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde veroampft, um den Rückstand zu erhalten, der N-[2-Amino-3-(p-hydroxyphenyl)]propyl-4-(p-methylbenzyloxy)piperidin umfaßt. Der Rückstand wurde in 7 ml Tetrahydrofuran gelöst, und der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 545 mg 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCI und 450 mg Triethylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang gerührt, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung 38
AT 398 201 B alkalisch gemacht und zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (30:1) eluiert, um 572 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,0 - 1,33 (3H, m), 1,33 - 1,54 (1H, m), 1,59 - 1,88 (2H, m), 1,88 - 2,25 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,71 (1H, dd, J = 14,28, 6,85 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 14,28, 4,57 Hz), 3,18 (2H, m), 4,34 (2H, s), 6,68 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,14 (4H, s), 8,13 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,18 (1H, t, J = 7,42 Hz), 9,19 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,27 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,52 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,34 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Beispiel 82. N-{1-(p-Hydroybenzyl)-2-[4-(p-methylbenzyloxy)piperidino]ethyl}-isochinolinsulfamid 400 mg der im Beispiel 81 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 2,5 ml Methanol und 2,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und der Lösung wurden 4 ml einer 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit Zitronensäure angesäuert und mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (20:1) eluiert, um 172 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,2 - 1,75 (4H, m), 1,85 - 2,15 (2H, m), 2,2 - 2,58 (4H, m), 2,32 (3H, s). 2,58 -2,85 (2H, m), 3,15 - 3,4 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,8 (2H, br), 6,42 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,68 (2H, d, J = 9,14
Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,42
Hz), 8,33 - 8,50 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,33 (1H, s).
Beispiel 83
Dasselbe Verfahren wie im Beispiel 81 beschrieben wurde wiederholt, außer daß N-{2-(t-Butoxycarbo-nylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]propyl}-4-(3,4-dichlorbenzyloxy)piperidin anstelle von N-{2-(t-Butoxycarbonylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]propyl}-4-(p-methylbenyloxy)piperidin verwendet wurde , um N-{1-[p-5-lsochinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(3,4-dichlorbenzyloxy)piperidino]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 0,95 -1,17 (1H, m), 1,17-1,34 (2H, m), 1,34 - 1,91 (2H, m), 1,91 - 2,30 (4H, m), 2,72 (1H, dd, J = 13,13, 7,42 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 13,13, 4,57 Hz), 3,20 (2H, m), 4,33 (2H, s), 6,68 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 9,14, 1,71 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,71
Hz), 7,38 (1H, d, J = 9,14 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,28 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,80 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,35 (1H, s), 9,42 (1H, s); IR (KBr) cm“1: 1615, 1375, 1130, 860.
Beispiel 84
Die im Beispiel 83 erhaltene amorphe Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 82 der alkalischen Hydrolyse unterzogen, um N-{1-(p-Hydroxybenzyl)-2-[4-(3,4-dichlorbenzyloxy)piperidino]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm'1:1615, 1375, 1130, 860; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,2-1,8 (4H, m), 1,9 - 2,2 (2H, m), 2,2 - 2,6 (4H, m), 2,62 (1H, dd, J = 14,28, 6,85 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 14,28, 6,28 Hz), 3,29 (2H, m), 4,33 (2H, br), 4,39 (2H, s), 6,38 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,57, 1,71 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,57 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,71 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,37 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H, s).
Bezugsbeispiel 23
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 21 beschrieben wurde wiederholt, außer daß N-Benzyloxycarbo-nyl-o-benzyltyrosinmethylester anstelle von N-t-Butoxycarbonyl-o-(2-methoxyethoxymethyl)-tyrosinmethylester verwendet wurde, um 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(p-benzyloxyphenyl)-1-Chlorpropan in 39
AT 398 201 B einer farblosen amorphen Form zu erhalten. ’H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,7 - 2,95 (2H, m), 3,49 (1H, dd, J = 11,42, 3,43 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 11,42, 4,00 Hz), 4,13 (1H, m), 5,00 (1H, m), 5,04 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,15 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,3 - 7,5 (5H, m).
Der so erhaltenen amorphen Verbindung wurde N-Phenylpiperazin zugegeben und das gleiche Verfahren wie im Beispiel 21 beschrieben wurde wiederholt, um 1-{2-(Benzyloxycarbonylamino)-3-(p-benzylox-yphenyl)propyl}-4-phenylpiperazin in einer farblosen amorphen Form zu erhaltren. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,34 (2H, d, J = 6,85 Hz), 2,4 - 2,7 (4H, m), 2,75 - 3,0 (2H, m), 3,14 (4H, t, J = 5,14 Hz), 3,99 (1H, m), 4,90 (1H, m), 5,04 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,75 - 7,0 (5H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,2 = 7,5 (12H, m)
Beispiel 85. N-{1 -[(p-Benzyloxy)benzyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}-5-isochinollnsulfonamid 500 mg des im Bezugsbeispiel 23 erhaltenen 1-substituierten 4-Phenylpiperazins wurden in 1 ml Essigsäure gelöst und dieser Lösung wurden 2 ml 30%iger Bromwasserstoff in Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde 10 min lang gerührt und auf Eis gegossen. Nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumthiosulfatlösung wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbi-carbonatlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (30:1) eluiert, um 235 mg 1-{2-Amino-3-(p-benzyloxyphenyl)propyl}-4-phenylpiperazin zu erhalten. 235 mg dieser Verbindung wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 195 mg 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCI und 178 mg Triethylamin zugegeben und die Mischung wurde 16 h lang gerührt. Nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Mgnesiumsulfat getocknet und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (50:1) eluiert, um 280 mg N-{1-[(4-Benzyloxy)benzyl]-2-(4-phenylpiperazi-nyl)ethyl}-5-isochinolinsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,1 - 2,5 (6H, m), 2,7 - 3,0 (6H, m), 3,37 (1H, m), 4,99 (2H, s), 5,5 (1H, br), 6,71 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,81 (3H, t, J = 8,57 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,24 (2H, t, J = 8,57 Hz), 7,3 - 7,5 (5H, m), 7,68 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H, s).
Beispiel 86. N-{2-[4-(3,4-Dichlorbenzyloxy)piperidino ]-1-[5-isochinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochlnolinsulfonamid 1,70 g der im Beispiel 83 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und der Lösung wurden unter Rühren in einem Eisbad 93 mg Natriumhydrid zugegeben und nach 10 min langem Rühren wurde das Eisbad entfernt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt und nach der Zugabe von 150 ml Ethylacetat wurde dreimal mit Wasser gewaschen und die Waschung wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet (Kieselgel: Fuji Debison Kagaku, BW-820MH) und mit 1 % Methanol in Chloroform eluiert, um 1,30 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (CHCI3) cm“1: 2920, 2810, 1618, 1583, 1563, 1450, 983, 902; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,30 - 1,52 (2H, m), 1,60 - 1,78 (2H, m), 1,95 - 2,12 (2H, m), 2,15 - 3,00 (6H, m), 2,84 (3H, s), 3,31 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,42 (2H, s), 6,58 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,53 - 7,65 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 - 8,31 (3H, m), 8,32 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,54 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,28 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 87. N- 2-(4-(3,4-Dichlorbenzyioxy)piperidino]-1 -(p-hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochi-nolinsulfonamid 1,04 g der im Beispiel 86 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst, der Lösung wurde eine Lösung aus 152 mg Natriumhydroxid in 2 ml Wasser zugegeben und die Mischung 40
AT 398 201 B wurde 2 h lang bei 80°C gerührt. Nach der Zugabe von 150 ml Ethylacetat wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und die Waschungen wurden mit 50 ml Ethylacetat extra-hiert. Die Ethylacetatschichten wurden kombiniert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewa-schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei redu-ziertem Druck wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit 1 % Methanol in Chloroform eluiert, um 650 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCla , 8 ppm): 1,50 - 1,67 (2H, m), 1,75 - 1,94 (2H, m), 2,15 - 2,30 (2H, m), 2,40 - 2,96 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,39 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,47 (2H, s), 6,26 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 6,61 (2H, brd, J 8,5 Hz), 6,90 - 7,10 (1H, br), 7,16 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 8,09 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,14 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,28 (1H, brs).
Beispiel 88: N-{2-[4-(3,4-Dlchlorbenzyloxy)piperidino]-1-(p-methoxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochl-nolinsulfonamid 350 mg der im Beispiel 87 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und der Lösung wurden unter Rühren in einem Eisbad 82,8 mg Methyljodid zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang gerührt und nach Entfernung des Eisbades wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurden 100 ml Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Waschung wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschichten wurden kombiniert, mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit 1 % Methanol in Chloroform eluiert, um 297 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. IR (CHCI3) cm-1: 2910, 2835, 1615, 1585, 1322, 1125, 986; 1H-NMR (CDCI3 , 8 ppm): 1,38 - 1,60 (2H, m), 1,69 - 1,85 (2H, m), 2,06 - 2,22 (2H, m), 2,36 (1H, dd, J = 13,0, 7,3 Hz), 2,51 - 2,76 (4H, m), 2,88 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,34 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,13 (1H, m), 4,44 (2H, s), 6,50 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,08 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,23 (1H, brs)
Beispiel 89
Die gleichen Verfahren wie in den Beispielen 34 und 35 beschrieben wurden nacheinander wiederholt, außer daß 1-[2-Amino-3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4-phenylpiperidin anstelle von 1-[2-Amino-3-(p-hydrox-yphenyl)propyl]-4-phenylpiperazin verwendet wurde, um N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-(4-phe-nylpiperidino)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , 8 ppm): 1,15 - 1,75 (4H, m), 1,80 - 2,10 (2H, m), 2,20 - 2,50 (3H, m), 2,60 - 2,80 (2H, m), 2,80 - 3,05 (3H, m), 2,86 (3H, s), 4,13 (1H, d, J = 6,85 Hz), 6,62 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,12 (2H, dd, J = 6,85, 1,0 Hz), 7,16 - 7,40 (3H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,26 (3H, dd, J = 6,85, 1,0 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,28 (1H, s), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 90.
Die im Beispiel 89 erhaltene amorphe Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 36 der alkalischen Hydrolyse unterzogen, um N-[1-(p-HydroxybenzyI)-2-(4-phenylpiperidino)ethyl]-N-methyl-5-iso-chinolinsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1615, 1515, 1325, 1125; 1H-NMR (CDCls , 8 ppm): 1,55 - 1,95 (5H, m), 2,22 (2H, dt, J = 6,28, 1,7 Hz), 2,35 - 2,60 (3H, m), 2,70 (1H, dd, J = 12,56, 5,71 Hz), 2,8 - 3,25 (3H, m), 3,06 (3H, s), 3,98 (1H, m), 6,23 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,59 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,15 - 7,40 (5H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,29 (1H, s) 41
AT 398 201 B
Beispiel 91
Die gleichen Verfahren wie in den Beispielen 34 und 35 beschrieben wurden nacheinander wiederholt, außer daß 1-[2-Amino-3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4>4-ethylendioxypiperidin anstelle von 1-[2-Amino-3-(p-5 hydroxyphenyl)propyl]-4-phenylpiperazin verwendet wurde, um N-{2-(4,4-Ethylendioxypiperidino)-1-[p-(5-isochinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,4-1,6 (4H, m), 2,22 (1H, dd, J = 12,56, 6,85 Hz), 2,25 - 2,5 (5H, m), 2,6 -2,8 (1H, m), 2,8 - 2,95 (1H, m), 2,84 (3H, s), 3,90 (4H, s), 4,11 (1H, q, J = 6,85 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,57 10 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,42
Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,27 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,28
Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,29 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Beispiel 92. N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-(4-oxopiperidino)ethyl}-N-methyl-5-isochi-15 nolinsulfonamid 2,57 g des Produkts von Beispiel 91 wurden in 50 ml 3 n Chlorwasserstoffsäure gelöst und nach 6 h langem Rückfluß und anschließender Abkühlung wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der 20 Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (50:1) eluiert, um 2,22 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 2,1 - 2,25 (4H, m), 2,31 (1H, dd, J = 13,13, 6,85 Hz), 2,4 = 2,65 (6H, m), 25 2,65 - 2,85 (1H, m), 2,79 (3H, s), 4,10 (1H, q, J = 6,85 Hz), 6,52 (2H, d, J = 7,71 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,71 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7.99 Hz), 8,10 - 8,20 (3H, m), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,76 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,20 (1H, s), 9,34 (1H, s). 30 Beispiel 93. N-{2-[2-N,-Benzyl-N,-methylamino)piperidino]-1-[p-(5-isochinolinsulfonyloxy)benzyl]-ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid 1,0 g des Produktes von Beispiel 92 wurden in 15 ml Methanol gelöst, der Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 270 mg Benzylmethylamin und 120 mg Natriumcyanoboranat zugegeben 35 und die Reaktionsmischung wurde 18 h lang gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (30:1) eluiert, um 380 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen 40 amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,0 - 1,45 (2H, m), 1,45 - 1,65 (1H, m), 1,65 - 2,0 (3H, m), 2,13 (3H, s), 2,15 -2,45 (3H, m), 2,5 - 2,9 (4H, m), 2,84 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,07 (1H, q, J = 6,85 Hz), 6,61 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,28 (5H, s), 7,58 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,55 45 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,26 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Beispiel 94. N-{2-[4-(N-Benzyl-N-methylamino)piperidino]-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-iso-chinolinsulfonamid so 380 mg der im Beispiel 93 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol gelöst, der Lösung wurden 4 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluß gehalten und abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, mit Zitronensäure angesäuert und danach mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über 55 Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (20:1) eluiert, um 147 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 42
AT 398 201 B 1H-NMR (CDCb , S ppm): 1,35 - 1,95 (4H, m), 1,95 - 2,25 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,3 - 2,7 (4H, m), 2,75 -3,15 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,95 (1H, m), 6,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7.2 - 7,4 (5H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,57 Hz), 8,11 (1H, d, J = 5,86 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,32 (1H, d, J = 7,33 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,28 (1H, s).
Beispiel 95
Die gleichen Verfahren wie in den Beispielen 93 und 94 beschrieben wurden nacheinander wiederholt, außer daß Benzylamin anstelle von Benzylmethyiamin verwendet wurde, um N-{2-[4-(N-Benzylamino)-piperidino]-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. ’H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,2-1,6 (2H, m), 1,7 - 2,0 (2H, m), 2,0 - 2,3 (2H, m), 2,35 - 2,7 (4H, m), 2,7 -3,5 (3H, m), 3,0 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,95 (1H, m), 6,24 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,56 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,32 (5H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,26 (1H, s).
Beispiel 96. N-{2-(4-Hydroxypiperidino)-1-[p-(5-isochinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyi}-N-methyl-5-iso-chinolinsulfonamid 200 mg der im Beispiel 92 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 5 ml Methanol gelöst, der Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise 35,2 mg Natriumboranat zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang gerührt und verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:4) eluiert, um 116 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als schwachgelbes Öl zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1620, 1500, 1370,1320,1130, 860; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,2-1,4 (2H, m), 1,5-1,8 (4H, m), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,25 (1H, dd, J = 12,6, 7.3 Hz), 2,4 (1H, dd, J = 12,7, 7,1 Hz), 2,7 (1H, dd, J = 13,8, 7,0 Hz), 2,8 - 2,95 (1H, m), 2,55 (1H, brs), 2,83 (3H, s), 3,55 (1H, m), 4,1 (1H, m), 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,6 (1H, t, J = 8,3
Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,26 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8.3 (1H, dd, J = 1,2, 3,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,28 (1H, s), 9,4 (1H, s).
Beispiel 97. N-{2-(4-Hydroxypiperidlno)-1-[p-(5-isochinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-iso-Chinolinsulfonamid 150 mg des im Beispiel 96 erhaltenen Öls wurden in 3 ml Methanol gelöst, der Lösung wurde 1 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 h unter Rückfluß gehalten und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, der resultierende Rückstand wurde mit Zitronensäure angesäuert und dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlö-sung alkalisch gemacht und die Mischung wurde dreimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der resultierende Rückstand wurde einer präparativen Kieselgel-Dünnschichtchromatographie unterzogen und durch Chloroform/Methanol (20:1) getrennt, um 87 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1610, 1510, 1320, 1150, 1125; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,4-1,7 (2H, m), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,1 - 2,4 (4H, m), 2,3 - 2,6 (1H, m), 2,7 (1H, dd, J = 12,7, 4,8 Hz), 2,8 (1H, dd, J = 14,6, 4,7 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 12, 2,5 Hz), 2,99 (3H, s), 3,7 (1H, m), 3,9 (1H, m), 6,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,5 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,6 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,0 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,24 (1H, s).
Beispiel 98. N-[1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxypiperldlno)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid 100 mg der im Beispiel 97 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 5 ml einer Mischung aus Ethylacetat/Methanol (1:1) gelöst, der Lösung wurde eine Überschußmenge an Diazomethan in Ether zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel in dieser Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde einer präparativen Kieselgel-Dünnschichtchromatographie unterzogen und durch Chloroform/Methanol (20:1) getrennt, um 80,4 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosens 43
AT 398 201 B amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1510, 1320, 1240, 1150, 1120, 1030; 1H-NMR (CDCb , 5 ppm): 1,3-1,5 (2H, m), 1,7 - 2,0 (4H, m), 2,0 - 2,3 (2H, m), 2,35 (1H, dd, J = 13,0, 7.1 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 10,0, 6,9 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 10,3, 7,3 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 14,8, 6,3 Hz), 2,6 - 2,75 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,6 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,73 (3H, s), 6,5 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,2 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,3 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,24 (1H, s).
Beispiel 99. N-[1-(p-Acetoxybenzyl)-2-(4-acetoxypiperidino)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid 230 mg der im Beispiel 97 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 2 ml Pyridin gelöst, der Lösung wurde 1 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der Mischung wurden 20 ml Eiswasser zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang gerührt und zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 234,3 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1:1760,1730, 1360, 1320, 1240, 1215, 1200,1030; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,58 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,91 (3H, s), 1,4-1,8 (4H, m), 2,2 - 2,9 (4H, m), 4,2 (1H, m), 4,7 (1H, m), 6,77 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,8 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,5 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8.1 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,2 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,27 (1H, s).
Beispiel 100.
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 81 beschrieben wurde wiederholt, außer daß N-{2-(t-Butoxycar-bonylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]propyl}-4-acetoxypiperidin, das auf ähnliche Weise synthetisiert wurde, anstelle von N-{2-(t-Butoxycarbonylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]propyl}-4-(p-methylbenzyloxy)piperidin verwendet wurde, um N-{2-[4-Acetoxypiperidino]-1-[p-5-isochinolinsulfony-loxy)benzyl]ethyl}-5-i$ochinolinsulfonamid in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 0,8 - 1,05 (1H, m), 1,2 - 1,55 (3H, m), 1,6 - 2,15 (5H, m), 1,99 (3H, s), 2,15 -2,33 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J = 13,13, 6,85 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 13,13, 4,57 Hz), 3,22 (1H, m), 4,51 (1H, m), 5,43 (1H, br), 6,70 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,57 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,30 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,29 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,34 (1H, s), 9,43 (1H, s).
Beispiel 101. N-{2-[4-Hydroxypiperidino]-1-[p-(5-isochinollnsulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-isochinolin-Sulfonamid 1,5 g des im Beispiel 100 erhaltenen Produktes wurden in 8 ml Methanol gelöst, der Lösung wurden 8 ml einer wäßrigen 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben, und die Mischung wurde 2 h lang gerührt und nach Wasserzugabe zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf eine Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (30:1) eluiert, um 800 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 0,6 - 0,9 (1H, m), 1,05 - 1,3 (1H, m), 1,3-1,5 (2H, m), 1,5-1,9 (3H, m), 1,9 - 2.2 (2H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,72 (1H, dd, J = 13,70, 6,85 Hz), 2,89 (1H, dd, J 1,82, 4,57 Hz), 3,19 (1H, m), 3,46 (1H, m), 6,72 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,69 (1H, t, J 7,42 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,29 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,41 (1H, d. J = 7,99 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,35 (1H, s), 9,42 (1H, s). 44
AT 398 201 B
Beispiel 102. N-3,4-Dichlorbenzyl-N-[1-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxypiperidino)ethyl]-5-isochinol-insulfonamid 400 mg der im Beispiel 101 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung wurden unter Rühren und Eiskühlung 130 mg 3,4-Dichlorbenzylchlorid und 28 mg 60%iges Natriumhydrid zugegeben, die Mischung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde 18 h lang gerührt. Nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (30:1) eluiert, um 228 mg N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-{2-(4-hydroxypiperidino)-1-[p-(5-isochinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid zu erhalten. 228 mg der obengenannten Verbindung wurden in 1,5 ml Methanol gelöst, der Lösung wurde 1 ml einer wäßrigen 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 3 h unter Rückfluß gehalten und danach abgekühlt und nach der Verdünnung mit Wasser wurde mit Zitronensäure angesäuert und danach mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und danach zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Choroform/Methanol (20:1) eluiert, um 162 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , S ppm): 1,2-1,6 (2H, m), 1,6 - 2,0 (3H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 2,4 - 2,9 (5H, m), 3,5 (1H, m), 4,21 (1H, q, J = 6,08 Hz), 4,44 (1H, d, J = 16,36 Hz), 4,66 (1H, d, J = 16,11 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,06 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,57 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 7,32, 0,98 Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,86 Hz), 9,21 (1H, s).
Beispiel 103. N-[1 -(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxypiperidino)ethyl]-N-p-methylbenzyl-5-isochinolin-sulfonamid
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 102 beschrieben wurde wiederholt, außer da 4-Methylbenzylchlo-rid anstelle von 3,4-Dischorbenzylchlorid verwendet wurden, um die in der Überschrift genannte Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 + CD3OD, S ppm): 1,2 - 1,55 (2H, m), 1,55 - 2,15 (5H, m), 2,33 (3H, s), 2,33 - 2,85 (5H, m), 3,5 (1H, m), 3,98 (1H, q, J = 6,59 Hz), 4,52 (1H, d, J = 15,63 Hz), 4,78 (1H, d, J = 15,62 Hz), 6,36 (2H, d, J = 8,05 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,06 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7,56 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,57 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,57 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,20 (1H, s).
Beispiel 104. N-{2-(4-Hydroxypiperidino)-1 -[p-(5-isochinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid
Die im Beispiel 100 erhaltene amorphe Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 86 mit Methyljodid behandelt und das Zwischenprodukt wurde nach dem Verfahren von Beispiel 104 der alkalischen Hydrolyse unterzogen, um das gleiche Produkt wie in Beispiel 99 zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , S ppm): 1,20 - 1,42 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,22 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,43 - 2,60 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,84 (3H, S), 2,85 (1H, dd, J = 6,4, 13,7 Hz), 3,58 (1H, m), 4,10 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J « 8,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,35 (4H, m), 8,55 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,29 (1H, s), 9,42 (1H, s)
Bezugsbeispiel 24.1 -(N-Benzyloxycarbonyltyrosyl)-4-phenyIpiperazi n 12,3 g N-Benzyloxycarbonyltyrosin und 6,6 g N-Phenylpiperazin wurden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und der Lösung wurden 8,4 g DCC zugegeben, und die Mischung wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefällte unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (1:1 bis 1:2) eluiert, um 10,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 45 ΑΤ 398 201 Β 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,63 (1 Η, m), 2,88 - 3,24 (6Η, m), 3,48 (1 Η, m), 3,68 (2Η, m), 4,88 (1Η, m), 5,07 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,11 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,34 (1H, br), 5,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,34 (5H, s).
Beispiel 105.1-[N,0-Bis(5-isochinolinsulonyl)tyrosyl]-4-phenylpiperazin 4,59 g der im Bezugsbeispiel 24 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 50 ml Methanol gelöst, der Lösung wurden 3 g 5% Palladium auf Kohlenstoff zugegeben und die Mischung wurde 17 h lang bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das resultierende unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, der danach in 50 ml Choroform suspendiert wurde. Der Suspension wurden nacheinander unter Eiskühlung 5,7 g 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCI und 10 ml Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 200 ml Wasser wurde die Mischung zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert, der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloro-form/Methanol (80:1 bis 30:1) eluiert, um 5,46 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer gelben, amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,50 - 2,90 (7H, m), 2,92 - 3,17 (2H, m), 3,24 (1H, m), 4,32 (1H, m), 5,99 (1H, br), 6,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,29 <2H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,09 - 8,31 (5H, m), 8,50 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,28 (1H, s), 9,39 (1H, s).
Beispiel 106.1 -[N,0-Bis(5-isochinolinsulfonyl)-N-methyltyrosl]-4-phenylpiperazin 2,27 g der im Beispiel 105 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung wurden unter Eiskühlung nacheinander 160 mg 60%iges Natriumhydrid und 0,3 ml Methyljodid zugegeben und die Mischung wurde 90 min lang unter Eiskühlung gerührt. Nach der Zugabe von 80 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit 80 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloriddlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (60:1) eluiert, um 1,8 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer gelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1668,1475,1360, 1130; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,45 (1H, dd, J = 4,6, 13,1 Hz), 2,63 (1H, m), 2,82 - 3,07 (4H, m), 3,03 (3H, s), 3,13 - 3,29 (2H, m), 3,43 - 3,65 (4H, m), 5,11 (1H, dd, J = 4,6, 10,3 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,88 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 8,0, 8,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,41 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,80 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, s), 9,40 (1H, s).
Beispiel 107.1 -[N-(5-lsochinolinsulfonyl)-N-methyltyrosyl]-4-phenylpiperazin 1,15 g der im Beispiel 106 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 20 ml Methanol suspendiert, der Lösung wurden 2 ml einer wäßrigen 2 n Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 90 min unter Rückfluß gehalten. Nach der Zugabe von 100 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (80:1 bis 50:1) eluiert, um 820 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1:1638,1590,1440,1326 1150; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 2,56 (1H, dd, J = 5,4, 12,7 Hz), 2,61 (1H, m), 2,90 - 3,22 (3H, m), 3,15 (3H, s), 3,43 (1H, m), 3,51 - 3,71 (4H, m), 5,13 (1H, dd, J = 5,9, 9,8 Hz), 5,53 (1H, br), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J a 7,8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,33 (1H, br). 46
AT 398 201 B
Beispiele 108
Das Produkt von Beispiel 105 wurde nach dem im Beispiel 110 beschriebenen Verfahren der alkalischen Hydrolyse unterzogen, um 1-[N-(5-lsochinolinsulfonyltyrosyl]]-4-phenylpiperazin in einer gelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1630, 1590, 1510, 1440, 1325, 1220,1150, 1128; 1H-NMR (CDCls - CD3OD, S ppm): 2,60 (1H, m), 2,72 - 2,77 (2H, m), 2,88 (4H, m), 3,10 - 3,43 (3H, m), 4,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,72 (2H, d, J =8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 7,8, 8,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,60 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,24 (1H, s).
Bezugsbeispiel 25 N-Benzyloxycarbonylhomopiperazin
Zu 230 ml Dimethylformamid wurden 25 g Homopiperazin und 5,4 g Natriumbicarbonat und danach 25 ml Wasser zugegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe, unter Rühren und Eiskühlung, von 10 g Benzyloxycarbonylchlorid, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Dimethylformamids bei reduziertem Druck wurde die Reaktionsmischung dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (9:1) eluiert, um 9 g der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelbe Flüssigkeit zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1695, 1420; 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 1,8 (2H, m), 2,8 - 3,0 (4H, m), 3,4 - 3,65 (4H, m), 5,15 (2H, s), 7,4 (5H, s) Bezugsbeispiel 26.1-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-methyl]tyrosyl-4-benzyloxycarbonylhomopiperazin 1,0g N-t-Butoxycarbonyl-N-methyltyrosin wurde in 70 ml Methylenchlorin gelöst und nach der Zugabe von 793 mg N-Benzyloxycarbonylhomopiperazin und der Zugabe von 837 mg DCC auf einmal, bei Raumtemperatur unter Rühren, wurde die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und dem resultierenden Rückstand wurde Benzol zugegeben. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylaceat (6:4 bis 6:5) eluiert, um 1,06 g der in der Überschrift genannten Verbindung als helles gelbliches Öl zu erhalten.
Die acetylierten Derivate dieser Verbindung zeigten die folgenden Eigenschaften: IR (KBr) cm-1: 1760, 1695, 1215, 1200; 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 1,3, 1,4 (gesamt 9H,jeweils s), 1,85 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,82 (3H, brs), 2,7 -2,9 (2H, m), 3,0 - 3,8 (8H, m), 5,15 (2H, brs), 7,0 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (5H, brs).
Bezugsbeispiel 27. 1-{3'-(p-Acetoxyphenyl)-2,-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-methylamino]propyl}-4-ben-zyloxycarbonylhomoplperazin 3,56 g des im Bezugsbeispiel 26 erhaltenen Produktes wurden in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, der Lösung wurden unter Rühren und Eiskühlung 20 ml 1,0 m Boran in Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde in 10 ml Pyridin gelöst. Der Lösung wurden 5 ml Essigsäuranhydrid zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach der Zugabe von Eis wurde die Mischung 30 min lang gerührt und zweimal mit 60 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 2,0 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer hellgelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1760, 1690, 1215, 1200; 1H-NMR (CDCls , S ppm): 1,25, 1,27 (gesamt 9H,jeweils s), 1,6-1,9 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,4 - 2,8 (11H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 5,13 (2H, brs), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,1 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25, 7,33 (gesamt 5H,jeweils s). 47
AT 398 201 B
Beispiel 109. N-[2-(p-Acetoxybenzyl)-2-(4-benzyloxycarbonyIhomopiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-iso-Chinolinsulfonamid 1 g der im Bezugsbeispiel 27 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 28 ml Methylenchlorid gelöst, der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 2 ml 2,6-Lutidin und danach 2 ml t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat zugegegen und die Reaktionsmischung wurde 16 h lang gerührt. Nach der Zugabe von Eis wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 70 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dem Rückstand wurden unter Rühren 20 ml Tetrahydrofuran und 4,28 ml 1,0m Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 40 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Eis wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 70 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (95:5 bis 90:10) eluiert, um 723 mg 1 -[3,-(p-Acetocyphenyl)-2'-(N-methylamino)propyl]-4-benzyloxycarbonylhomopiperazin zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , S ppm): 1,8 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,48 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,35 - 3,8 (9H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 5,1 (2H, s), 7,0 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,2 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7,35 (5H, s). 723 mg der obengenannten Verbindung wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und der Mischung wurden unter Rühren und Eiskühlung 401 mg Triethylamin und danach 564 mg 5-lsochinolinsulfonylchlo-rid.HCI zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 70 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 796 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer hellgelben amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , S ppm): 1,7 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,7 - 2,8 (8H, m), 2,90, 2,91 (gesamt 3H,jeweils s), 3,3 - 3,55 (4H, m), 4,1 (1H, m), 5,1 (2H, s), 6,7 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34, 7,36 (gesamt 5H, jeweils s), 7,53, 7,55 (gesamt 1H,jeweils t, J = 7,6 Hz), 8,1 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,18 (2H, d, J = 6,5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,25 (1H, s).
Beispiel 110. N-[2-(-4-Benzyloxycarbonylhomopiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid 400 mg der im Beispiel 109 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 10 ml Methanol gelöst, der Lösung wurden 2 ml 10%iges Natriumhydroxid zugegeben und die Mischung wurde 10 min lang gerührt. Die Lösung wurde mit einer wäßrigen Zitronensäurelösung angesäuert und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und danach zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf eine Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:2) eluiert, um 339 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhaltn. IR (KBr) cm-1: 1700, 1330, 1210, 1150, 1120; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,8 (2H, m), 1,37, 1,38 (gesamt 1H,jeweils dd, J = 10,0, 13,8 Hz), 1,55 (1H, dd, J = 13,8, 9,8 Hz), 2,75 (4H, m), 2,7 - 3,0 (2H, m), 3,0 (3H, s), 3,5 (4H, m), 3,8 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,50, 6,51 (gesamt 2H,jeweils d, J = 8,0 Hz), 7,49, 7,50 (gesamt 1H,jeweils t, J = 7,7 Hz), 8,03 (1H, d, J = 6,1 Hz) 8,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,24 (1H, S), 7,35 (5H, s).
Beispiel 111 220 mg der im Beispiel 110 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 2 ml Essigsäure gelöst, der Lösung wurden 6 ml 25%iger Bromwasserstoff in Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt. 40 ml Trockenether wurden der Reaktionsmischung zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu bilden, der dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 20 ml Chloroform/Isopropanol (5:1) extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloro- 48
AT 398 201 B form/Methanol (20:80 bis 30:70) eluiert, um 67 mg N-[-1-(p-Hydroxy)benzyl-2-homopiperazinylethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid als hellgelbes Öl zu erhalten. 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,75 (2H, m), 2,3 - 3,0 (12H, m), 2,93 (3H, s), 3,96 (1H, m), 6,3 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,6 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,6 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,1 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,2 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,26 (1H, s).
Bezugsbeispiel 28.1 -Benzyloxycarbonyl-4-(N-t-butoxycarbonyltyrosyl)homopiperazin 15,29 g N-t-Butoxycarbonyltyrosin und 12,73 g N-Benzyloxycarbonylhomopiperazin wurden in 280 ml Tetrahydrofuran gelöst, der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 8,09 g 1-Hydroxybenzotria-zolhydrat und 11,77 g DCC zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, dem Rückstand wurde Benzol zugegeben und das unlösliche Material wurde durch Absaugen filtriert und mit Benzol gewaschen. Die Benzolschichten wurden kombiniert und bei reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 26,42 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,41 (9H, s), 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,75 - 3,05 (2H, m), 3,05 - 3,7 (8H, m), 4,67 (1H, m), 5,10, 5,12 (gesamt 2H,jeweils s), 5,25 (1H, m), 6,0 (1H, br), 6,68, 6,72 (gesamt 2H,jeweils d, J = 8,57 Hz), 7,02, 7,03 (gesamt 2H,jeweils d, J = 8,57 Hz), 7,32, 7,34 (gesamt 5H,jeweils S).
Beispiel 112. N-{2-[(4-Benzyloxycarbonyl)homopiperazinyl]-1 -[p-(5-isochinolinsulfonyloxy)benzyi]-ethyl}-5-isochinolinsulfonamid 3.0 g der im Bezugsbeispiel 28 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, der Lösung wurden 24 ml 1 m Boran in Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 h lang gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft und dem resultierenden Rückstand wurden 3 g Kaliumbicarbonat zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um 1-Benzyloxycarbonyl-4-[2-(t-butoxycarbonylamino)-3-(p-hydroxyphenyl)-propyljhomopiperazin zu erhalten.
Diese Verbindung wurde in 6 ml Ethylacetat gelöst, der Lösung wurden 30 ml 4 n Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit einer gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, um 2,43 g 1-[2-Ammo-3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4-benzyloxycrbonylhomopi-perazin zu erhalten.
Dieses Zwischenprodukt wurde in 65 ml Tetrahydrofuran gelöst, dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren 4,03 g 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCI und 8,9 ml Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde 16 h lang gerührt. Nach der Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung wurde die Mischung zweimal mit 300 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (20:1) eluiert, um 2,26 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,43 (2H, m), 2,2 (6H, m), 2,73 (2H, m), 2,9 - 3,4 (5H, m), 5,07 (2H, s), 5,34 (1H, br), 6,62 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,84, 6,86 (gesamt 2H, jeweils d, J = 8,57 Hz), 7,32, 7,33 (gesamt 5H,jeweils s), 7,63 (1H, t, J = 8,28 Hz), 7,67 (1H, m), 8,16 (1H, t, J = 8,28 Hz), 7,67 (1H, m), 8,16 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,22 - 8,45 (4H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 6,57, 1,0 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,31, 9,34 (gesamt 1H,jeweils s), 9,42 (1H, s).
Beispiel 113 1.0 g des im Beispiel 112 erhaltenen Produktes wurden in 5 ml Methanol und 5 ml Tetrhydrofuran gelöst, der Lösung wurden 10 ml 1 n Natriumhydroxid zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluß gehalten und danach abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Zitronensäure angesäuert und 49
AT 398 201 B danach mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, das erzeugte unlösliche Material wurde danach in Methanol gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (20:1) eluiert, um 458 mg N-{2-(-4-5 Benzyloxycarbonylhomopiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl}-5-isochinolinsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,72 (2H, brs), 2,3 - 2,9 (8H, m), 3,1 - 3,7 (5H, m), 5,12 (2H, s), 6,27 (2H, d, J = 7,32 Hz), 6,57 (2H, d, J = 7,32 Hz), 7,6 (1H, br), 7,33 (6H, s), 7,63 (1H, t, J = 7,57 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,33 (2H, d, J = 7,08 Hz), 8,52 (1H, brs), 9,28 (1H, brs). 10
Beispiel 114. N-{1-[p- (5-lsochinolinsulfonyloxy)-benzyl]-2-homopiperazinylethyl}-5-isochinolinsul-fonamid
Zu 1,0 g des im Beispiel 113 erhaltenen Produktes wurden 6 ml 30%iger Bromwasserstoff in 15 Essigsäure bei Raumtemperatur und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde weitere 24 h lang gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml Ether wurde die Reaktionsmischung 30 min lang gerührt, um ein Salz zu bilden, das danach durch Filtration aufgefangen, mit Ether gewaschen und im Exsikator getrocknet wurde. Das Salz wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und bei 20 reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, um 830 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,37 (2H, m), 2,1 - 2,9 (12H, m), 3,22 (1H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,82 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,82 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,31 Hz), 8,23 -8,36 (3H, m), 8,40 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,81 (1H, d, J 25 = 6,35 Hz), 9,33 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Beispiel 115. N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfonyloxy)benzyi]-2-[4-(3-phenylpropionyl)homopiperazinyl]-ethyl}-5-isochinolinsulfonamid 30 420 mg der im Beispiel 114 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 6 ml Methylenchlorid gelöst, der Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 125 mg 3-Phenylpropionylchlorid und 100 mg Triethylamin zugegeben und die Mischung wurde 17 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um das Lösungsmittel zu 35 entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (30:1) eluiert, um 400 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,46 (2H, m), 1,9 - 2,4 (6H, m), 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,6 - 2,82 (2H, m), 2,82 -2,98 (2H, m), 2,98 - 3,12 (1H, m), 3,12 - 3,33 (3H, m), 3,4 (1H, t, J = 6,28 Hz), 6,61, 6,63 (gesamt 40 2H,jeweils d, J = 8,57 Hz), 6,82, 6,85 (gesamt 2H,jeweils d, J = 8,57 Hz), 7,1 - 7,35 (5H, m), 7,64 (1H, t, J = 8,28 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8,28 Hz), 8,1 - 8,45 (5H, m), 8,52 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 6,28, 1,0 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,33, 9,34 (gesamt 1H,jeweils s), 9,42 (1H, s).
Beispiel 116. N-{1 -(p-Hydroxybenzyl)-2-[4-(3-phenylpropionyl)homopiperazinyi]ethyl}-5-isochlnolin-45 sulfonylamid 400 mg der im Beispiel 115 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 2 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, der Lösung wurden 4 ml 1 n Natriumhydroxid zugegeben und die Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluß gehalten und danach abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Zitronensäure 50 angesäuert und danach mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, um ein unlösliches Material zu bilden, das danach in einer kleinen Menge Methanol gelöst und zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (30:1) eluiert, um 230 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer 55 farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,64 (2H, m), 2,3 - 2,85 (10H, m), 2,96 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,15 - 3,6 (5H, m), 6,31, 6,35 (gesamt 2H,jeweils d, J = 8,30 Hz), 6,57, 6,61 (gesamt 2H,jeweils d, J = 8,30 Hz), 7,1 - 7,4 (5H, m), 7,65 (1H, t, J = 8,06 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,23 Hz), 8,25 - 8,4 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 50
AT 398 201 B (1H, s).
Bezugsbeispiel 29.1 -Benzyloxycarbonyl-4-(N-t-butoxycarbonyl-o-methyl)tyrosylhomopiperazln 5,0 g der im Bezugsbeispiel 28 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung wurden unter Rühren und Eiskühlung 0,41 g 60%iges Natriumhydrid zugegeben und danach ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 30 min lang. Nach der Zugabe von 1,43 g Methyljodid wurde die Reaktionsmischung 16 h lang gerührt und nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde zweimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 3,76 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCla , S ppm): 1,41 (9H, s), 1,65 - 2,0 (2H, m), 2,8 - 3,05 (2H, m), 3,05 - 3,65 (8H, m), 3,77 (3H, s), 5,68 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,23 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,33 (5H, s).
Bezugsbeispiel 30 1-(N-t-Butoxycarbonyl-o-methyl)tyrosyl-4-phenylacetylhomopiperazln 1,02 g der im Bezugsbeispiel 29 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 25 ml Methanol gelöst, der Lösung wurden unter Eiskühlung 250 mg 5 % Palladium auf Kohlenstoff zugegeben und nach dem Erwärmen der Mischung auf Raumtemperatur wurde die katalytische Reduktion 6 h lang durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen, und die Methanollösung wurde verdampft, um 800 mg (N-t-Butoxycarbonyl-o-methyl)tyrosylhomopiperazin zu erhalten. 400 mg dieser Verbindung wurden in 6 ml Methylenchlorid gelöst, der Lösung wurden 195 mg Phenylacetylchlorid und 190 mg Triethylamin zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (50:1) eluiert, um 433 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,41 (9H, s), 1,6 - 2,0 (2H, m), 2,7 - 3,75 (12H, m), 3,77, 3,78 (gesamt 3H,jeweils s), 4,65 (1H, m), 5,13, 5,24 (gesamt 1H,jeweils d, J = 9,14 Hz), 6,78, 6,79 (gesamt 2H,jeweils d, J = 9,71 Hz), 7,08, 7,11 (gesamt 2H,jeweils d, J = 9,71 Hz), 7,28 (5H, m).
Beispiel 117.1-[N-(5-lsochinolinsulfonyl)-o-methyl]tyrosyl-4-phenylacetylhomopiperazin 433 mg der im Bezugsbeispiel 30 erhaltenen amorophen Verbindung wurden in 1 ml Ethylacetat gelöst, der Lösung wurden 4 ml 4h Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugegeben und nach minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Dem resultierenden Rückstand wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zu gegeben und die Lösung wurde zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Dem resultierenden Rückstand wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 6 ml Tetrahydrofuran als auch 275 mg 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCI und 1,2 ml Triethylamin zugegeben und die Mischung wurde weitere 18 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiunsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (30:1) eluiert, um 439 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 1,5-1,9 (2H, m), 2,4 - 2,9 (3H, m), 2,9 - 4,0 (9H, m), 3,67, 3,68, 3,70 (gesamt 3H,jeweils s), 4,18 (1H, m), 6,18 (1H, m), 6,25 - 6,5 (2H, m), 6,7 (2H, m), 7,28 (5H, m), 7,54, 7,56 (gesamt 1H, jeweils t, J = 7,81 Hz), 8,09 (1H, t, J = 7,81 Hz), 8,15 - 8,3 (2H, m), 8,63 (1H, m), 9,22, 9,26 (gesamt 1H,jeweils s). 51
AT 398 201 B
Beispiel 118.1-[N,0-Dimethyl-N-(5-isochinolinsulfonyl)]tyrosyl-4-phenylacetylhomopiperazin 439 mg der im Beispiel 117 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 2,5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung wurden unter Eiskühlung 30 mg 60%iges Natriumhydrid zugegeben und danach wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und 30 min lang gerührt. Nach der Zugabe von 110 mg Methyljodid wurde die Reaktionsmischung weitere 16 h lang gerührt. Nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (30:1) eluiert, um 348 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. Ή-NMR (CDCb , δ ppm): 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,2 - 4,0 (12H, m), 3,03, 3,07, 3,08, 3,19 (gesamt 3H,jeweils s), 3,71, 3,73, 3,75 (gesamt 3H,jeweils s), 4,9 (1H, m), 6,5 - 6,78 (2H, m), 6,78 - 7,0 (2H, m), 7,26 (5H, m), 7,68 (1H, m), 8,1 - 8,33 (2H, m), 8,42 (1H, m), 8,66 (1H, m), 9,32 (1H, m).
Beispiel 119.1-Benzyloxycarbonyl-4-[N,0-bis-(5-isochinolinsulfonyl)tyrosyl]homopiperazin 6,44 g der im Bezugsbeispiel 28 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 6 ml Ethylacetat gelöst, der Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 60 ml 4 n Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde 3 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck konzentriert und nach der Zugabe von Benzol wurde erneut bei reduziertem Druck konzentriert, um 1-Benzyloxycarbo-ny-4-tyrosylhomopiperazin-hydrochlorid in einer amorphen Form zu erhalten.
Diesem Zwischenprodukt wurden 130 ml Tetrahydrofuran als auch 7,88 g 5-lsochinolinsulfonylchlo-rid.HCI und 18 ml Triethylamin zugegeben und die Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 700 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (30:1) eluiert, um 5,50 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,65 (2H, m), 2,4 - 3,8 (10H, m), 4,17 (1H, m), 5,1 (2H, m), 6,02 (1H, d, J = 9,52 Hz), 6,47, 6,51 (gesamt 2H,jeweils d, J = 8,55 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,29, 7,33 (gesamt 5H, jeweils s), 7,58, 7,60 (gesamt 1H,jeweils t, J = 8,06 Hz), 8,1 - 8,3 (5H, m), 8,52 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,84 (1H, d, J = 5,37 Hz), 9,29 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Beispiel 120.1 -Benzyloxycarbonyl-4-[N-(5-isochinolinsulfonyl)tyrosyl]homopiperazin 5,50 g der im Beispiel 119 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 30 ml Methanol und 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, der Lösung wurden 60 ml 1 n Natriumhydroxid zugegeben und die Mischung wurde 2 h unter Rückfluß gehalten und danach abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Zitronensäure angesäuert und danach mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, es resultierte ein unlösliches Material, das mit einer kleinen Menge Methanol aufgelöst wurde und danach wurde die Lösung zweimal mit 400 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (20:1) eluiert, um 3,1 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 + CD3OD, δ ppm): 1,82 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,68 (1H, dt, J = 6,85, 5,71 Hz), 3,1 -3,8 (8H, m), 4,16 (1H, m), 5,12, 5,13 (gesamt 2H,jeweils s), 6,14, 6,17 (gesamt 2H,jeweils d, J = 8,55 Hz), 6,52, 6,53 (gesamt 2H,jeweils d, J = 8,55 Hz), 7,33, 7,35 (gesamt 5H,jeweils s), 7,61 (1H, m), 8,16 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,2 - 8,45 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,11 Hz), 9,21 (1H, s).
Bezugsbeispiel 31 N-Benzyloxycarbonyltyrosin und N-t-Butoxycarbonylhomopiperazin wurden nach dem Verfahren des Bezugsbeispiels 28 behandelt, um 1-(N-Benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-t-butoxycarbonylhomopiperazin in einer farblosen, amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,42, 1,44 (gesamt 9H,jeweils s), 1,6-2,0 (2H, m), 2,7 - 3,8 (10H, m), 4,75 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 11,42 Hz), 5,13 (1H, d, J = 11,42 Hz), 5,5 (1H, m), 6,72 (2H, m), 7,02 (2H, m), 7,34 (5H, s). 52
AT 398 201 B
Bezugsbeispiel 32.1-(0-Acetyl-N-benzyloxycarbonyl)tyrosyi-4-t-butoxycarbonxylhomopiperazin 690 mg der im Bezugsbeispiel 31 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 7 ml Pyridin gelöst und der Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 3,5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und die Mischung wurde weitere 18 h lang gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung zu einer gesättigten wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegossen wurde, um die Mischung alkalisch zu machen, wurde die Mischung zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 670 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,41, 1,43 (gesamt 9H,jeweils s), 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,8 - 3,7 (10H, m), 4,7 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,13 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,52 (1H, m), 6,99 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,34 (5H, s).
Bezugsbeispiel 33.1 -(0-Acetyl-N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-(3-phenylpropyl)homopiperazin 670 mg der im Bezugsbeispiel 32 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 2 ml Ethylacetat gelöst, und der Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 7 ml 3 n Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde weitere 30 min lang gerührt, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlö-sung alkalisch gemacht, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um 460 mg 1-(0-Acetyl-N-benzyloxycarbonyl)tyrosylhomopiperazin zu erhalten.
Diese Verbindung wurde in 6 ml Dimethylformamid gelöst und dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 150 mg Kaliumcarbonat, 160 mg Natriumjodid und 210 mg 1-Brom-3-phenylpropan zugegeben und die Mischung wurde 20 h lang gerührt. Nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 430 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,5 - 2,0 (6H, m), 2,26 (3H, s), 2,3 - 2,7 (6H, m), 2,9 - 3,8 (6H, m), 4,84 (1H, m), 5,03 (1H, d, J = 11,99 Hz), 5,12 (1H, d, J = 11,99 Hz), 5,6 (1H, m), 6,97 (2H, dd, J = 8,57, 1,0 Hz), 7,1 - 7,3 (7H, m), 7,33 (5H, s).
Bezugsbeispiel 34.1-(3-Phenylpropyl)-4-tyrosylhomopiperazin 430 mg der im Bezugsbeispiel 33 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 5 ml Methanol gelöst, der Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 120 mg Kaliumcarbonat zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 70 h lang gerührt. Nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die Reaktionsmischung mit Zitronensäure angesäuert und zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 395 mg 1-(N-Benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-(3-phenylpropyl)-homopiperazin zu erhalten.
Diese Verbindung wurde in 15 ml Methanol gelöst und der Lösung wurden unter Eiskühlung 0,05 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 150 mg 5 % Palladium auf Kohlenstoff zugegeben. Nach dem Erwärmen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde die katalytische Reduktion 8 h lang in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt. Der Katalysator mit Palladium auf Kohlenstoff wurde durch Absaugen filtriert und mit Methanol gewaschen. Die Filtrate wurden kombiniert und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und dem resultierenden Rückstand wurde eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugegeben. Die Mischung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht, das ausgefällte unlösliche Material wurde durch Zusatz einer kleinen Methanolmenge aufgelöst und die Mischung wurde zweimal mit 80 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (20:1) eluiert, um 180 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 53
AT 398 201 B 1H-NMR (CDCls , S ppm): 1,75 (4H, m), 2,3 - 2,8 (10H, m), 2,92 (1H, m), 3,1 - 3,8 (4H, m), 3,86 (1H, q, J = 6,28 Hz), 6,65, 6,66 (gesamt 2H,jeweils d, J = 8,57 Hz), 6,99, 7,00 (gesamt 2H,jeweils d, J = 8,57 Hz), 7,1 - 7,35 (5H, m).
Beispiel 121.1-[N-(5-lsochinolinsulfonyl)tyrosyl]-4-(3-phenylpropyl)homopiperazin 180 mg der im Bezugsbeispiel 34 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und der Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 137 mg 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCI und 0,2 ml Triethylamin zugegeben und die Mischung wurde 15 h lang gerührt. Nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die Reaktionsmischung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und das ausgefällte unlösliche Material wurde durch Zugabe einer kleinen Methanolmenge ölig gemacht und die Mischung wurde zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne und einer präparativen Dünnschichtchromatographieplatte angewendet und mit Chloroform/Methanol (10:1) eluiert, um 130 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCls + CD3OD, S ppm): 1,76 (4H, m), 2,3 - 2,8 (10H, m), 3,1 - 3,7 (4H, m), 4,22 (1H, m), 6,17, 6,19 (Total 2H, each d, J = 8,57 Hz), 6,53, 6,56 (gesamt 2H,jeweils d, J = 8,57 Hz), 7,1 - 7,4 (5H, m), 7,57, 7,59 (gesamt 1H,jeweils t, J = 8,28 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,28 Hz), 8,15 - 8,35 (2H, m), 8,53 (1H, dd, J = 6,28, 1,0 Hz), 9,18 (1H, s).
Beispiel 35.1 -[N-(t-Butoxycarbonyl)-p-nitrophenylalanyl]-4-(p-methoxyphenol)piperazin 9,00 g N-(t-Butoxycarbonyl)-p-nitrophenylalanin wurden in 120 ml Tetrahydrofuran, 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Chloroform gelöst und der Lösung wurden nacheinander 7,68 g N-(p-Methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid und 4,44 g N-Hydroxybenzotriazolmonohydrat als auch 20 ml Triethylamin und 6 g DCC zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert und nach der Zugabe von 200 ml einer wäßrigen 2,5%igen Kaliumcarbonatlösung wurde zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, damit das Produkt auskristallisiert, das danach mit Methanol gewaschen wurde, um 10,75 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , S ppm): 1,40 (9H, s), 2,73 (1H, m), 2,87 - 3,00 (3H, m), 3,04 (1H, dd, J = 6,3, 13,2 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 3,35 (1H, m), 3,55 - 3,70 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,84 (1H, m), 4,92 (1H, m), 5,4 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (4H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Bezugsbeispiel 36.1-[N-(t-Butoxycarbonyl)-p-aminophenylalanyl]-4-(p-methoxyphenyl)piperazin 10,75 g der im Bezugsbeispiel 35 erhaltenen Kristalle wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 100 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol gelöst und dieser Lösung wurden 5 g 5% Palladium auf Kohlenstoff zugegeben und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Nachdem das unlösliche Material abfiltriert wurde, wurde das Filtrat bei reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (200:1 bis 100:1) eluiert, um 10,08 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. Ή-NMR (CDCI3 , S ppm): 1,43 (9H, s), 2,42 (1H, m), 2,75 - 3,00 (4H, m), 3,13 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,63 - 3,73 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,78 (1H, m), 5,43 (1H, br), 6,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (4H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Bezugsbeispiel 37. 1 -[3-(p-Aminophenyl)-2-(t-butoxycarbonylamino)propyl]-4-(p-methoxyphenyl)-piperazin 2,54 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 75 ml Tetrahydrofuran suspendiert, der Suspension wurden unter Eiskühlung 8,91 g Aluminiumchlorid in 75 ml Ether zugegeben und eine Lösung von 10,08 g der im Bezugsbeispiel 36 erhaltenen amorphen Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran wurden ebenfalls unter Eiskühlung 20 min lang tropfenweise zugegeben. Unter den gleichen Bedingungen wurde die Mischung 1 h lang gerührt und nach Abschluß der Reaktion durch Zusatz einer kleinen Wassermenge wurden 70 ml einer wäßrigen 30%igen Kaliumcarbonatlösung und 20 ml Chloroform zur Reaktionsmischung zugegeben, die 54
AT 398 201 B danach filtriert wurde, um das unlösliche Material zu entfernen, wobei Kieselgel als Filterhilfe verwendet wurde. Das unlösliche Material wurde mit 20 % Methanol in Chloroform gewaschen und die Filtrate wurden kombiniert und bei reduziertem Druck konzentriert. 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlö-sung wurden dem Rückstand zugegeben, die Mischung wurde zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 7,72 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,30 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,48 - 2,68 (4H, m), 2,78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3,06 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,86 (1H, m), 4,59 (1H, br), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Bezugsbeispiel 38. 1-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-3-(p-phthalimidphenyl)propyl]-4-(p-methoxyphe-nyl)piperazin 7,0 g der. im Bezugsbeispiel 37 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 70 ml Chloroform gelöst, der Lösung wurden 2,66 g phthalsäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde 1 h lang unter Rückfluß gehalten, bei reduziertem Druck konzentriert und nach der Zugabe von 100 ml Toluol erfolgte ein weiterer Rückfluß über 2 h. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde auf eine Kieselgelkolonne angewendet, mit Chloroform/Methanol (100:1 bis 50:1) eluiert, um 8,91 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , 8 ppm): 1,45 (9H, s), 2,37 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,51 - 2,71 (4H, m), 2,96 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3,09 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 4,01 (1H, m), 4,66 (1H, br), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,36 (4H, s), 7,79 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz).
Beispiel 122. N-{2-[4-(p-Methoxyphenyl)piperazinyl]-1-(p-phthalimidbenzyl)ethyl}-5-isochinolinsul· fonamid 8,91 g der im Bezugsbeispiel 38 erhaltenen Kristalle wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst, der Lösung wurden 100 ml 4 n Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionmischung wurde bei reduziertem Druck konzentriert und dem Rückstand wurden 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die Mischung wurde zweimal mit 100 ml 20% Methanol/Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um die aminofreie Verbindung zu kristallisieren. Die Kristalle wurden in 120 ml Tetrahydrofuran suspendiert, der Suspension wurden unter Eiskühlung 5,0 g 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCi und 20 ml Triethylamin zugegeben und nach den Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Mischung 2 h lang gerührt. Nach der Zugabe von 200 ml Wasser wurdem die gebildeten Kristalle aufgefangen. Das Filtrat wurde zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit bei reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten. Der Rückstand mit diesen Kristallen wurde nacheinander mit Methanol, Ethylacetat und Hexan gewaschen, um 6,49 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 204-211°C (zersetzt) IR (KBr) cm“1: 1710, 1510, 1370, 1235, 1150, 1130; 1H-NMR (CDCls , 8 ppm): 2,03 - 2,33 (6H, m), 2,46 - 2,59 (2H, m), 2,59 - 2,72 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J » 7,3, 13,7 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 4,4, 13,7 Hz), 3,41 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,63 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,80 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,48 - 8,52 (2H, m), 8,72 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, s).
Beispiel 123. N-{2-[4-(p-Methoxyphenyl)piperazinyl]-1-(p-phthalimidbenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochi-nollnsulfonamid 4,71 g der im Beispiel 122 erhaltenen Kristalle wurden in 70 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung wurden nacheinander unter Eiskühlung 500 mg 60%iges Natriumhydridd und 1 ml Methyljodid zugegeben und die Mischung wurde unter den gleichen Bedingungen 3 h lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer kleinen Wassermenge beendet und nach der Zugabe von 200 ml einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung wurde die Mischung zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde 55
AT 398 201 B über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Dem resultierenden Rückstand wurden 50 ml Essigsäureanhydrid und 1,2 g Natriumacetat zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei 80°C gerührt und danach bei reduziertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert und der resultierende Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 4,84 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 170 - 172°C IR (KBr) cm“1: 1710,1610, 1510, 1375, 1300, 1235, 1145, 1125; 1H-NMR (CDCls , 5 ppm): 2,48 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,50 - 2,63 (4H, m), 2,66 (1H, dd, J = 7,3, 13.2 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 2,86 - 2,96 (4H, m), 2,97 (3H, s), 3,02 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 3,77 (3H, s), 4,32 (1H, m), 6,84 (4H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,81 (2H, dd, J = 2,9, 5,4 Hz), 7,97 (2H, dd, J = 2,9, 5,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,60 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,23 (1H, s).
Beispiel 124 1,5 g der im Beispiel 122 erhaltenen Kristalle wurden in 30 ml Ethanol suspendiert, der Suspension wurden 3 ml Hydrozinhydrat zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang unter Rückfluß gehalten. Nach der Zugabe einer wäßrigen 10%igen Natriumhydroxidlösung wurde die Reaktion zweimal mit 30 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um Kristalle zu bilden, die danach mit einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat und Methanol gewaschen wurden, um 1,14 g N-{1-(p-Aminobenzyl)-2-[4-(p-methoxyphenyl)-piperazinyl]ethyl]-5-isochinolinsulfonamid als hellgelbe Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 210 - 211°C. IR (KBr) cm“1:1615, 1510, 1330, 1245, 1225, 1150, 1130, 1025; 1H-NMR (CDCh , δ ppm): 2,12 - 2,34 (6H, m), 2,53 - 2,72 (5H, m), 2,85 (1H, dd, J =4,9, 14,2 Hz), 3,31 (1H, m), 3,52 (2H, br), 3,77 (3H, s), 5,48 (1H, br), 6,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,47 (1H, dd, J - 1,0, 7,3 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,35 (1H, s).
Beispiel 125 4,64 g der im Beispiel 123 erhaltenen Kristalle wurden in 80 ml Ethanol gelöst, der Suspension wurden 8 ml Hydrazinhydrat zugegeben und die Mischung wurde 90 min lang unter Rückfluß gehalten. Nach der Zugabe von 100 ml 10%igem Natriumhydroxid wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 80 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1 bis 50:1) eluiert, um 3,29 g N-{-1-(p-Aminobenzyl)-2-[4-(p-methoxyphenyl)piperazinyl]-ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer gelben, amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1620, 1510, 1315, 1235, 1150, 1125; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 2,43 (1H, dd, J = 6,8, 13,2 Hz), 2,53 - 2,66 (6H, m), 2,85 (1H, dd, J = 6,4, 14.2 Hz), 2,87 - 2,94 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,50 (2H, br), 3,77 (3H, s), 4,20 (1H, m), 6,34 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (4H, s), 6,56 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,25 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 126 500 mg der im Beispiel 125 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 5 ml Pyridin gelöst, dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 305 mg 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCI zugegeben und die Mischung wurde unter denselben Bedingungen 20 min lang gerührt und danach 1 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angwendet und mit Chloroform/Methanol (50:1) eluiert, um 665 mg N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfonylaminobenzyl)]-2-[4- (p-methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid in einer gelben amorphen Form zu erhalten. 56
AT 398 201 B IR (KBr) cm"1: 1615,1510,1325, 1225, 1150, 1130; 1H-NMR (CDCls , S ppm): 2,34 (1H, dd, J = 7,3, 12,7 Hz), 2,45 - 2,61 (6H, m), 2,79 - 2,94 (5H, m), 2,90 (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,04 (1H, m), 6,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (4H, s), 7,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 8,08 - 8,15 (3H, m), 8,28 - 8,35 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (1H, s), 9,31 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 127 200 mg der im Beispiel 124 erhaltenen Kristalle wurden in 3 ml Pyridin gelöst, der Lösung wurden unter Eiskühlung 130 mg 5-lsochinolinsulfonylchlorid.1/2sulfat zugegeben und die Mischung wurde unter Eiskühlung 20 min lang gerührt und danach bei Raumtemperatur 1 h lang und nach der Zugabe von 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonnne angewendet und mit Chloroform/Methanol (50:1 bis 25:1) eluiert, um 270 mg N-{1-[p-(5-lsochinolinsulfonylaminobenzyl)]-2-[4-(p-methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid in einer gelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1615, 1505,1330, 1230, 1150,1125; 1H-NMR (CDCls , S ppm): 2,16 - 2,33 (6H, m), 2,49 - 2,81 (6H, m), 3,28 (1H, m), 3,76 (3H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,34 - 8,48 (4H, m), 8,62 (2H, d, J = 6,4 Hz), 9,33 (1H, s), 9,35 (1H, s).
Beispiel 128. N-[[1 -{p-[N-5-lsochinolinsulfonyl)-N-(methylamino)benzyl]}-2-[4-(p-methoxyphenylpi-perazinyl]ethyl]]-N-methyl-5-lsochinolinsulfonamid 503 mg der im Beispiel 126 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 8 ml Dimethylformamid gelöst, dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 50 mg 60%iges Natriumhydrid und 0,1 ml Methyljodid zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang unter Eiskühlung gerührt, Nach der Zugabe von 30 ml einer gesättigen, wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der resulierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 488 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer gelben, amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1610, 1505, 1340, 1320, 1235, 1145, 1125,; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 2,32 (1H, dd, J = 6,4, 13,2 Hz), 2,41 - 2,56 (5H, m), 2,73 - 2,98 (6H, m), 2,88 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,31 (1H, m), 6,82 (4H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,40 - 8,47 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,28 (1H, s), 9,29 (1H, s).
Beispiel 129. N-{1-[p-(4-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazlnyl]ethyl}-N-methyl-5-isochlnol-insulfonamid 100 mg der im Beispiel 42 erhaltenen amorphen Verbindung winden in 10 ml einer Mischung aus getrocknetem Tetrahydrofuran/getrocknetem Dimethylformamid (1:1) gelöst, dieser Lösung wurden 34,8 mg 4-Picolylchloridhydrochlorid und danach 24 mg Triethylamin zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 10 mg 60%igem Natriumhydroxid wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und nach der Zugabe von 20 g Wasser wurde zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) extrahiert, um 73 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. NMR (CDCb) δ ppm: 2.45 (4H, komplex), 2,5 - 2,75 (2H, komplex), 2,95 (3H, s), 3,65 (4H, komplex), 4,22 (1H, komplex), 5,0 (2H, s), 6,49 (1H, t, J = 4,26 Hz), 6,6 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,4 (2H, brd), 7,6 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 6.64 Hz), 8,3 (2H, d, J = 4,26 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 1,0, 6,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,65 (2H, brd), 9,25 (1H, d, J = 1,0 Hz). 57
AT 398 201 B
Beispiel 130. N-{1 -[p-(2-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinol-insulfonamid
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 129 beschrieben wurde wiederholt, außer daß die gleiche Menge 2-Picolylchloridhydrochlorid anstelle von 4-Picolylchloridhydrochlorid verwendet wurde, um 74,4 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. NMR (CDCI3) δ ppm: 2,45 (4H, komplex), 2,5 2,9 (2H, komplex), 2,98 (3H, s), 3,75 (4H, komplex), 4,2 (1H, komplex), 5,13 (2H, s), 6,46 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, komplex), 7,58 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,75 (1H, komplex), 8,1 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,2 - 8,35 (2H, komplex), 8,3 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,6 (1H, brs), 9,25 (1H, s).
Beispiel 131. N-{1-[p-{4-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyridyly)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolin-sulfonamid
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 129 beschrieben wurde wiederholt, außer daß das Produkt von Beispiel 46 anstelle der im Beispiel 42 erhaltenen amorphen Verbindung verwendet wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung in einer farblosen amorphen Form in einer Ausbeute von 53,5 % zu erhalten. NMR (CDCI3) δ ppm: 2,5 (4H, komplex), 2,5 - 2,75 (2H, komplex), 2,95 (3H, s), 3,38 (4H, komplex), 4,22 (1H, komplex), 5,0 (2H, s), 6,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,6 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 -7,5 (4H, komplex), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1H, brd), 8,23 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,0, 7,4 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,63 (1H, brd), 8,63 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,2 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 132. N-{1-[p-(2-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyridyl)piperazinl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolln-sulfonamid
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 130 beschrieben wurde wiederholt, außer daß das Produkt von Beispiel 46 anstelle der im Beispiel 42 erhaltenen amorphen Verbindung verwendet wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung in einer farblosen amorphen Form in einer Ausbeute von 59,5 % zu erhalten. NMR (CDCI3) δ ppm: 2,5 (4H, komplex), 2,5 - 2,9 (2H, komplex), 2,95 (3H, s), 3,38 (4H, komplex), 4,22 (1H, komplex), 5,12 (2H, s), 6,55 - 6,65 (2H, komplex), 6,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,2 - 7,25 (1H, komplex), 7,4 - 7,7 (4H, komplex), 7,65 - 7,8 (1H, komplex), 8,1 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,2 (1H, brd), 8,27 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,3 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,6 (1H, brs), 9,73 (1H, s).
Beispiel 133. N-(2-Aminoethyl)-N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-methoxybenzyl)-ethyl]-5-isochinolinsulfonamid 1,0 g des im Beispiel 72 erhaltenen Produktes wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, der Lösung wurden 685 mg Triphenylphosphin und 340 mg N-t-Butoxycarbonylethanolamin zugegeben und danach wurde unter Rühren im Eisbad tropfenweise eine Lösung von 530 mg Diisopropylazodicarboxylat in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Entfernung vom Eisbad wurde die Mischung bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt und in Wasser gegossen und die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und zweimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Das resultierende Öl wurde in 2 ml Ethylacetat gelöst, der Lösung wurden 30 ml 4 n Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml 1 Chlorwasserstoffsäure wurde die Reaktionsmischung zweimal mit Ethylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und zweimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen und das resultierende Öl wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloro-form/Methanol (100:1 bis 50:1) eluiert, um 400 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1701, 1514,1325,1248, 1135, 763, 601; NMR (CDCI3) δ ppm: 1,99 (2H, brs), 2,15 - 2,40 (5H, m), 2,55 - 2,80 (3H, m), 2,90 - 3,10 (2H, m), 3,20 -3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s), 4,98 (1H, m), 5,10 (2H, s), 6,54 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,33 (5H, s), 7,62 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,39 58
AT 398 201 B (1H, d, J = 7,57 He), 8,63 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,28 (1H, s).
Beispiel 134. N-[2-(4-Benzyloxycarbonylpiperyzinyl-1-p-methoxybenzyl)ethyl]-N-(2-dimethylamlno-ethyl)-5-isochinolinsulfonamid 6,08 g des im Beispiel 72 erhaltenen Produktes wurden in 30 ml Tetrahydrfuran gelöst, der Lösung wurden 5,0 g Triphenylphosphin und 1,42 g N.N-Dimethylethanolamin zugegeben und danach wurde unter Rühren im Eisbad tropfenweise eine Lösung von 3,21 g Diisopropylazodicarboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Entfernung aus dem Eisbad wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 100 ml 1 n Chlorwasserstoffsaure extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das resultierende Öl wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (200:1 bis 100:1) eluiert, um 4,99 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1703, 1514, 1327, 1247, 1135, 600; NMR (CDCls) δ ppm: 2.10 - 2.45 (5H, m), 2.26 (6H, s), 2.45 - 2.85 (5H, m), 3.20 - 3.65 (6H, m), 3.73 (3H, s), 4.00 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.53 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.34 (5H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.05, 7.57 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.05 Hz), 8.31 (1H, d, J = 6.10 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.57 Hz), 8.59 (1H, d, J = 6.10 Hz), 9.25 (1H, s).
Beispiel 135. N-(L2-Acetoxyethyl)-N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-methoxybenzyl)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid 1,0 g des im Beispiel 72 erhaltenen Produktes wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, der Lösung wurden 220 mg Ethylenglykolmonoacetat und 685 mg Triphenylphosphin anstelle von N-t-Butoxycarbony-lethanolamln zugegeben, es wurde entsprechend dem Verfahren von Beispiel 136 vorgegangen, um 600 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. NMR (CDCb) S ppm: 2.04 (3H, s), 2.20 - 2.45 (5H, m), 2.60 - 2.80 (3H, m), 3.20 - 3.40 (4H, m), 3.45 -3.73 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.04 (1H, m), 4.27 (2H, t, J = 6.84 Hz), 5.10 (2H, s), 6.54 (2H, d, J = 8.55 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.34 (5H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.05, 7.57 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.05 Hz), 8.30 (1H, d, J = 6.10 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.57 Hz), 9.27 (1H, s).
Beispiel 136. N-[2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-methoxybenzyl)ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-5-isochinolinsulfonamid 600 mg der im Beispiel 135 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 6 ml Methanol und 3 ml Tetrahydrofuran gelöst, der Lösung wurden 6 ml einer wäßrigen 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das resultierende Öl wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1 bis 50:1) eluiert, um 403 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1:1701, 1514,1433, 1332,1249,1136; NMR (CDCla) S ppm: 2,10 - 2,25 (3H, m), 2,25 - 2,50 (4H, m), 2,50 - 2,70 (1H, m), 3,10 - 3,45 (5H, m), 3,55 - 3,75 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,00 - 4,20 (2H, m), 5,08 (2H, s), about 5,4 (1H, br), 6,70 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,32 (5H, s), 7,73 (1H, dd, J - 8,30, 7,32 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,72 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,34 (1H, s).
Beispiel 137. N-{2-[4-(3,4-Dichlorbenzylamino)-piperidino]-l -(p-methoxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid
Die im Beispiel 91 erhaltene amorphe Verbindung wurde der alkalischen Hydrolyse, der Methylierung mit Methyljodid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid/Tetrahydrofuran (1:1) und dem Rückfluß mit 3 n Chlorwasserstoffsäure unterzogen, um N-{1 -(p-Methoxybenzyl)-2-(4-oxopiperidino)ethyl}-N-methyl-5-isochi-nolinsulfonamid in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. NMR (CDCI3) δ ppm: 2,37 (4H, t, J = 5,99 Hz), 2,40 - 2,90 (8H, m), 2,94 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,23 (1H, 59
AT 398 201 B m), 6,51 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,32, 7,50 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,32 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,50 Hz), 8,19 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,25 (1H, s). 3,34 g dieser Verbindung wurden in 30 ml Methanol gelöst, der Lösung wurden 1,89 g 3,4-Dichlorbenzylamin und 0,6 ml Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Eisbad gekühlt und nach der Zugabe von 450 mg Natriumcy-anoborhydrid wurde unter Eiskühlung 30 min lang gerührt und danach 1 h lang bei Raumtemperatur. Diese Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und zweimal mit 150 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das resultierende Öl wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1 bis 50:1) eluiert, um 2,78 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1:1514, 1327, 1249,1157, 1130, 826, 600; NMR (CDCh) δ ppm: 1,05 - 1,40 (2H, m), 1,60 - 2,15 (4H, m), 2,30 - 2,90 (8H, m), 2,93 (3H, s), 3,73 (5H, s), 4,13 (1H, m), 6,49 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,20, 1,95
Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,20 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,19 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,29 (1H, d, J = 7,57 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,23 (1H, s).
Beispiel 138. N-[2-{4-[N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-methylamino]piperidino}-1 -(p-methoxybenzyl)ethyl]]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid 1,62 g der im Beispiel 137 erhaltenen amorphen Verbindung wurden in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung wurden unter Rühren und Eiskühlung 115 mg 60%iges Natriumhydrid zugegeben und die Mischung reagierte 5 min lang bei der gleichen Temperatur und danach 15 min lang bei Raumtemperatur und wurde erneut eisgekühlt. Nach der Zugabe von 405 mg Methyljodid ließ man die Mischung bei der gleichen Temperatur 5 min lang reagieren und danach 2 h lang bei Raumtemperatur und goß sie in Wasser. Die Mischung wurde mit 200 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigem Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das resultierende Öl wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (200:1 bis 100:1) eluiert, um 880 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1514, 1329, 1249, 1157, 1131, 826, 600; NMR (CDCls) 8 ppm: 1,10 - 2,10 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,20 - 3,00 (7H, m), 2,93 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,12 (1H, m),6,51 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,30, 1,71 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,71 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,82 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,82 Hz), 8,20 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,82 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,11 Hz), 9,23 (1H, s).
Bezugsbeispiel 39 4-Chlorcinnamylalkohol 25,9 g p-Chlorcinnaminsäure wurden in 250 ml Methanol gelöst, der Lösung wurden 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und die Mischung wurde 2 h unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und zweimal mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (10:1) eluiert, um 26,5 g Methyl-p-chlorzinnamat zu erhalten.
Diese Verbindung wurde in 250 ml Toluol gelöst, der Lösung wurden unter Rühren und Eiskühlung 200 ml 1,5 m Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zweimal mit 700 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättiten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (4:1) eluiert, um 21,0 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten.. 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 4,33 (2H, brs), 6,33 (1H, dt, J = 17,1, 5,7 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 17,1, 2,0 Hz), 7,29 (4H, s). 60
AT 398 201 B
Bezugsbeispiei 40. N-4-Chlorcinnamyl-1,2-phenylendiamin 11,9 g der im Bezugsbeispiel 39 erhaltenen Kristalle wurden in 120 ml Chloroform gelöst, dieser Lösung wurden 10,1 g Thionylchlorid unter Rühren im Eisbad zugegeben und nach der Entfernung vom Eisbad wurde die Mischung 1 h lang gerührt, wobei die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen konnte. Bei reduziertem Druck wurden Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid verdampft, dem Rückstand wurde Benzol zugegeben und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (15:1) eluiert, um 11,3 g 4-Chlorzinnamylchlorid als farblose Kristalle zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 4,23 (2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 6,29 (1H, dt, J = 16,6, 6,9 Hz), 6,62 (1H, dt, J = 16,6, 1,0 Hz), 7,30 (4H, s). 19,6 g 1,2-Phenylendiamin wurden in 300 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 11,3 g der oben hergestellten Kristalle des 4-ChIorcinnamylchlorids und 12,5 g Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung wurde 48 h lang unter den gleichen Bedingungen gerührt. Nach der Zugabe von Wasser und Natriumchlorid wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 1000 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (3:1) eluiert, um 12,85 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 3,4 (3H, brs), 3,93 (2H, dd, J = 5,71, 1,0 Hz), 6,36 (1H, dt, J = 16,0, 5,71 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 16,0, 1,0 Hz), 6,68 - 6,9 (4H, m), 7,28 (4H, s).
Beispiel 139. N-[-2-(4-Chlorcinnamylamino)phenyl]-5-isochinolinsulfonamid 12,85 g der im Bezugsbeispiel 40 erhaltenen Kristalle wurden in 200 ml Pyridin gelöst, der Lösung wurden 15,1 g 5-lsochinolinsulfonylchlorid und Chlorwasserstoff unter Rühren im Eisbad zugegeben und nach Entfernung aus dem Eisbad ließ man die Mischung bei Raumtemperatur 18 h lang reagieren. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und zweimal mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, um kaum lösliche Kristalle zu bilden. Den Kristallen wurde Chloroform zugegeben, das Ganze wurde unter Rückfluß gehalten und danach abgekühlt und die resultierenden Kristalle wurden durch Absaugfiltration aufgefangen, mit Chloroform gewaschen und bei reduziertem Druck getrocknet, um 17,23 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten. Schmelzpunkt: 205 - 208°C (zersetzt) IR (KBr) cm“1: 1600, 1320, 1150, 1135; 1H-NMR (CDCI3 + CD3OD, δ ppm): 3,73 (2H, dd, J = 5,62, 1,46 Hz), 6,04 (1H, dt, J = 15,8, 5,37 Hz), 6,27 - 6,35 (2H, m), 6,42 (1H, dt, J = 16,11, 1,46 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,04 (1H, ddd, J = 8,30, 6,10, 2,93 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,06, 7,33 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 7,32 , 0,98 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 7,57, 1,23 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 6,35, 1,02 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,25 (1H, d, J = 0,98 Hz).
Beispiel 140. N-[2-(4-Chlorcinnamylamino)phenyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamld 380 mg der im Beispiel 139 erhaltenen Kristalle wurden in 6 ml Methanol gelöst, der Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 10 ml einer Lösung aus Diazomethan in Ether zugeben und die Mischung wurde 18 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, um ein Öl zu erhalten, das danach auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Hexan/Ethylacetat (1:1) eluiert wurde, um das Acetat zu erhalten, das dann aus Hexan/Ethylacetat rekristallisiert wurde, um 270 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 149 -151 °C IR (KBr) cm“1: 1595, 1325, 1125, 830, 745; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 3,24 (3H, s), 3,87 (2H, m), 4,81 (1H, t, J = 5,71 Hz), 6,13 (1H, dt, J = 19,14, 5,71 Hz), 6,25 - 6,40 (2H, m), 6,53 (1H, dt, J = 19,14, 1,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,57 Hz), 7,05 - 7,18 (1H, m), 7,28 (4H, s), 7,67 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,30 (1H, d, J = 1,0 Hz). 61
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Beispiel 141.1-(4-Chlorcinnamyl)-4-(5-isochinoiinsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin 5,0 g der im Beispiel 139 erhaltenen Kristalle wurden in 75 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 4,6 g Kaliumcarbonat und 2,19 g 1,2-Dibromethan zugegeben und die Mischung wurde 60 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit 400 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (400:1) und danach mit Hexan/Ethylacetat (2:1) eluiert, um 3,32 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer gelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1600, 1340, 1150, 1130, 660; 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 2,68 (2H, t, J = 5,71 Hz), 3,49 (2H, dd, J = 6,28, 1,0 Hz), 3,89 (2H, t, J = 5,71 Hz), 5,43 (1H, dt, J = 15,42, 6,28 Hz), 6,10 (1H, dt, J = 15,42, 1,0 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 6,75 (1H, dt, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,12 (1H, dt, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,99 Hz), 7,77 (1H, d, J = 6,28 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 9,03 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 142
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 139 beschrieben wurde wiederholt, außer daß N-[3-(3-Pyridyl)-allyl]-1,2-phenylendiamin anstelle von N-(4-Chlorcinnamyl)-1,2-phenyldiamin verwendet wurde, um N-{-2-[3-(3-Pyridyl)allylamino]phenyl}-5-isochonolinsulfonamid in einer braunen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 2,2 (1H, br), 3,78 (2H, dd, J = 5,14, 1,0 Hz), 4,85 (1H, br), 6,14 (1H, dt, J = 15,99, 5,14 Hz), 6,33 (2H, d, J = 4,57 Hz), 6,42 (1H, dt, J = 15,99, 1,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,42 Hz), 6,98 - 7,15 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 7,42, 4,57 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,65 (1H, dt, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,35 - 8,53 (3H, m), 8,56 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H, s).
Beispiel 143
Die im Beispiel 142 erhaltene amorphe Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 143 behandelt, um N-{2-[3-(3-Pyridyl)allylamino)phenyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid zu erhalten. 1H-NMR (CDCla , S ppm): 3,24 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 4,57 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,71 Hz), 6,26 (1H, dt, J = 15,42, 5,14 Hz), 6,32 (2H, d, J = 4,57 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 15,42, 1,0 Hz), 6,62 - 6,74 (2H, m), 7,05 -7,20 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 7,99, 4,57 Hz), 7,6 - 7,75 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,32 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 5,71, 1,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,7 Hz), 9,31 (1H, s).
Bezugsbeispiel 41. 2-Amino-3-(4-chlorcinnamylamino)pyridin 7,71 g p-Chlorcinnamylchlorid und 13,5 g 2,3-Diaminopyridin wurden in 220 ml Dimethylformamid gelöst und der Lösung wurden 8,6 g Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung wurde 50 h bei Raumtemperatur gerührt und nach der Zugabe von 300 ml Wasser wurde zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1 bis 50:1) eluiert, um 4,52 g der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbe Kristalle zu erhalten. 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 3,38 (1H, br), 3,92 (2H, m), 4,20 (2H, br), 6,31 (1H, dt, J = 16,1, 5,9 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 16,1, 1,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz), 6,86 (1H, dd, J 1,5, 7,8 Hz), 7,29 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 1,5, 4,9 Hz).
Beispiel 144. 3-(4-Chlorcinnamylamino)-2-(5-isochinolinsulfonylamino)pyridin 4,52 g der im Bezugsbeispiel 41 erhaltenen Kristalle wurden in 50 ml Pyridin gelöst, der Lösung wurden 5,8 g 5-lsochinolinsulfonylchloridhydrochlorid und 3 g Dimethylaminopyridin zugegeben und die Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, nach der Zugabe von 150 ml Wasser wurde zweimal mit 80 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewen- 62
AT 398 201 B det und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert und die resultierenden Kristalle wurden mit Ethylacetat gewaschen, um 1,2 g der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbe Kristalle zu erhalten. Schmelzpunkt: 211 - 217°C (zersetzt): IR (KBr) cm"1: 1595, 1550, 1345, 1285, 1250, 1105; 5 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 3,89 (2H, m), 5,45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,12 (1H, dt, J = 16,1, 5,4 Hz), 6,45 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,51 - 6,62 (2H, m), 6,92 (1H, brs), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,31 (1H, s). 10 Bezugsbeispiel 42. Methyl^-amino-S-^-chlorcinnamylaminoJbenzoat 5,0 g Methyl-3,4-diaminobenzoat wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und der Lösung wurden 2,07 g Kaliumcarbonat und 1,87 g p-Chlorcinnamylchlorid zugegeben und die Reaktion wurde nach dem Verfahren vom Bezugsbeispiel 40 durchgeführt, um 2,0 g der in der Überschrift genannten Verbindung als 15 hellbraunes Öl zu erhalten. NMR (CDCI3) δ ppm: 3,85 (3H, s), 3,94 (2H, brd), 6,35 (1H, dt, J = 5,86, 15,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,8
Hz), 6,7 (1H, d, J = 8,02 Hz), 7,28 (4H, s), 7,4 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz).
Beispiel 145. Methyl-4-(5-isochinolinsulfonamino)-3-(4-chlorcinnamylamino)benzoat 20 1.8 g des im Bezugsbeispiel 42 erhaltenen Öls wurden in 18 ml Pyridin gelöst, der Lösung wurden 1,29 g 5-lsochinolinsulfonylchloridhydrochlorid unter Rühren und Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 142 behandelt, um einen Rückstand zu erhalten, der dann auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert wurde, um 1,28 g der in der 25 Überschrift genannten Verbindung als hellgelbe Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 143 - 145°C (Sublimation bei höheren Temperaturen als der Schmelzpunkt); NMR (CDCls) δ ppm: 3,78 (2H, brd), 3,82 (3H, s), 6,0 (1H, dt, J = 5,86, 15,87 Hz), 6,4 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H dd, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,2 - 7,3 (5H, brs), 7,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 1,2, 7,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,61 (1H, d, J = 6,1 Hz), 30 9,3 (1H, d, J = 1,2 Hz).
Bezugsbeispiel 43. N-Cinnamyl-1,2-phenylendiamin 3,24 g o-Phenylendiamin wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung wurden 2,07 g 35 Kaliumcarbonat und 1,52 g Cinnamylchlorid zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 100 ml und 50 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloro- 40 form eluiert, um 2,0 g der in der Überschrift genanntem Verbindung als hellbraune Kristalle zu erhalten. Schmelzpunkt: 59 - 66°C (zersetzt); NMR (CDCb) δ ppm: 3,3 (2H, brs), 3,93 (2H, brd), 6,4 (1H, d and t, J = 5,6, 16,1 Hz), 6,1 - 6,45 (4H, komplex) 5,2 - 5,7 (5H, komplex). 45 Beispiel 146. N-(2-Cinnamylamino)phenyl-5-isochinolinsulfonamid 1.8 g der im Bezugsbeispiel 43 erhaltenen Kristalle wurden in 18 ml Pyridin gelöst, der Lösung wurden 1,83 g Isochinolinsulfonylchloridhydrochlorid zugegeben und die Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 50 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 80 ml 50 Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 2,40 g der in der Überschrift genannten Verbindung als schwach rötliche Kristalle zu erhalten.
55 Schmelzpunkt: 181 - 185°C NMR (CDCI3) δ ppm: 3,75 (2H, brd), 4,55 (1H, brs), 6,05 (1H, d and t, J = 5,6, 16,1 Hz), 6,35 (2H, brd), 6,45 (1H, d, J = 16,1 Hz) 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7-7,13 (1H, komplex), 7,25 - 7,4 (5H, komplex), 7,6 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 1,0, 8,2 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,65 63
AT 398 201 B (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Bezugsbeispiel 44. N-(4-Chlorcinnamyl)-1,3-phenylendiamin 3,24 g m-Phenylendiamin wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung wurden 2,07 g Kaliumcarbonat und 1,87 g p-Chlorcinnamylchlorid zugegeben und die Mischung wurde einer Reaktion nach dem Verfahren des Bezugsbeispiels 40 unterzogen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit n-Hexan/Ethylacetat (3:1 bis 2:1) eluiert, um 1,70 g der in der Überschrift genannten Verbindung als hellbraunes Öl zu erhalten. NMR (CDCh) S ppm: 3,65 (2H, brs), 3,90 (2H, dd, J = 1,4, 5,6 Hz), 6,0 - 6,2 (3H, komplex), 6,3 (1H, dd, J = 5,6, 15,9 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 1,4, 15,9 Hz), 6,97 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,3 (4H, s).
Beispiel 147. N-[3-(4-Chlorcinnamylamino)phenyl]-5-isochinolinsuifonamid 1,7 g des im Bezugsbeispiel 44 erhaltenen Öls wurden in 18 ml Pyridin gelöst, der Lösung wurden unter Rühren und Eiskühlung 1,99 g 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCI zugegeben und das gleiche Verfahren wie im Beispiel 142 beschrieben wurde wiederholt, um 1,45 g der in der Überschrift genannten Verbindung als hellbraunes Öl zu erhalten. NMR (CDCI3)5 ppm: 3,8 (2H, brd), 3,92 (1H, brs), 6,15 (1H, d and t, J = 5,6, 15,9 Hz), 6,25 (1H, brs), 6,35 (2H, brd), 6,49 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,3 (4H, s), 7,51 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,3 <1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 148. N-{2-(p-Chlorcinnamylamino)phenyl}-N-(2-hydroxyethyl)-5-isochinolinsulfonamid 1,5 g der im Beispiel 139 erhaltenen Kristalle wurden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst, der Lösung wurden 1,32 g Triphenylphosphin und 420 mg Ethylenglykolmonoacetat zugegeben und unter Rühren in einem Eisbad wurde ebenfalls eine Lösung von 1,01 g Diisopropylazodicarboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach der Entfernung vom Eisbad wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, 3 h lang gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit 70 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und zweimal mit 150 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernten. Der resultierende ölige Rückstand wurde in 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, der Lösung wurden 20 ml einer wäßrigen 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Reaktion wurde 2 h bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit 100 ml und 50 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumchlorid getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das resultierende Öl wurde auf ein Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1 bis 50:1) eluiert, um 1,59 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer gelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1 = 1603, 1516, 1491, 1342, 1161, 1139, 835, 758, 604, 509; NMR (CDCb) S ppm: 3,09 (1H, m), 3,29 (1H, ddd, J = 13,43, 4,64, 3,18 Hz), 3,47 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,85 (2H, m), 4,33 (1H, ddd, J = 13,43, 8,30, 4,15 Hz), 5,12 (1H, m), 6,16 (1H, dt, J = 15,87, 5,62 Hz), 6,23 (1H, dd, J = 8,06, 1,47 Hz), 6,40 (1H, td, J = 7,33, 1,47 Hz), 6,55 (1H, d, J = 16,11 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8,30 Hz), 7,29 (4H, s), 7,63 (1H, t, J = 8,30 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,52 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,31 (1H, s).
Beispiel 149. N-{2-(p-Chlorcinnamylamino)phenyl}-N-(2-dimethylaminoethyl)-5-isochinolinsulfona-mid 2,0 g der im Beispiel 139 erhaltenen Kristalle wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, der Lösung wurden 1,75 g Triphenylphosphin und 520 mg Ν,Ν-Dimethylethanolamin zugegeben, und dazu wurde unter Rühren im Eisbad tropfenweise eine Lösung von 2,3 g Diisopropylazodicarboxylat in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Entfernung aus dem Eisbad wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, 3 h lang gerührt und danach mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit 100 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen und das resultierende Öl wurde auf einer Kieselgelko- 64
AT 398 201 B lonne angewendet und mit Chloroform/Methanoi (100:1) eluiert, um 1,35 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer gelben amorphen Form zu erhalten. IR (KBr) cm"1 : 1603, 1521, 1491, 1458, 1329, 1160, 1137, 834, 749, 601,507; NMR (CDCla) δ ppm: 2,19 (6H, s), 2,15 - 2,55 (2H, m), 3,19 (1H, dt, J = 12,69, 4,15 Hz), 3,56 (2H, m), 4,35 (1H, m), 5,78 (1H, m), 5,89 (1H, dt, J = 15,87, 5,37 Hz), 6,30 - 6,55 (3H, m), 6,64 (1H, dd, J = 7,81, 1,71 Hz), 7,09 (1H, td, J = 7,81, 1,71 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,30 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,30, 7,57 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,57 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,26 (1H, s).
Beispiele 153 bis 171
In den Beispielen 153 bis 171 wurde die folgende allgemeine Reaktion angewendet
O II 302NH-(CH2)n-NH2+ Aryl-CH=CH-C-CH3
. S02NH-(CH2)n-NH-CH-CH=CH-Aryl
Jh3
Beispiel 150. (n = 2, Aryl * 4-Chlorphenyl) N-[2-(4-Chlor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid 7,30 g N-(2-Aminoethyl)-5-isochinolinsulfonamid wurden in 150 ml Methanol gelöst, dieser Lösung wurden 6,30 g p-Chlorbenzolaceton zugegeben und die Mischung wurde 36 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 1,32 g Natriumtetrahydridborat unter Eiswasserkühlung wurde die Mischung 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert und nach der Zugabe von 300 ml Ethylacetat wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser wie oben beschrieben gewaschen. Die Ethylacetatschichten wurden kombiniert, zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Natrium-chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde unter Verwendung einer Kieselgelkolonne gereinigt (Kieseigel: 200 g, Elutionsmittel: 5 % Methanol in Chloroform), um 6,78 g der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten, wobei das restliche Ausgangsmaterial zurückgewonnen wurde. ’H-NMR (CDCls , S ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,8 - 2,8 (2H, br), 2,57 - 2,64 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,06 (1H, dq, J » 7,8, 6,6 Hz), 5,79 (1H, dd, J = 15,8, 7,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,19 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,28 (1H, dt, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 151. (n = 2, Aryl = Phenyl) N-[2-(a-Methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 2,0 - 3,0 (2H, br), 2,59 - 2,66 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,09 (1H, dq, J = 8,0, 6,6 Hz), 5,80 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,28 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,28 (5H, brs), 7,66 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz). 65
AT 398 201 B
Beispiel 152. (n = 2, Aryl = 2,4-Difluorphenyl) N-[2-(2,4-Difluor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonymid
Farblose amorphe Form; ’H-NMR (CDCI3 . S ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,3 - 2,2 (2H, br), 2,57 - 2,67 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,04 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 5,81 (1H, dd, J = 16,1, 8,0 Hz), 6,35 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz and 1H, ddd, J = 17,6, 8,8, 2,0 Hz), 7,30 (1H, ddd, J = 14,9, 8,3, 2,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,29 (1H, dt, J = 8,3,1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 153. (n = 2, Aryl = 2,4-Dichlorphenyl) N-[2-(2,4-Dichlor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,5 · 2,5 (2H, br), 2,58 - 2,65 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,09 (1H, dq, J = 8,0, 6,6 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 15,8, 8,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,18 (1H, td, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 154. (n = 2, Aryl = 3-Chlorphenyl) N-[2-(3-Chlor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,3 - 2,4 (2H, br), 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,97 (2H, t, J, 5,6 Hz), 3,06 (1H, dq, J = 7,8, 6,6 Hz), 5,80 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,22 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,10 -7,26 (4H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,18 (1H, dt, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,42 8,47 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 155. (n = 2, Aryl = 2-Nitrophenyl) N-[2-(a-Methyl-2-nitrocinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Hellgelbe amorphe Form; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,08 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,3 - 2,6 (2H, br), 2,61 - 2,67 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,09 (1H, dq, J = 7,8, 6,4 Hz), 5,73 (1H, dd, J = 15,6, 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,36 -7,56 (3H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 156. (n - 2, Aryl = 4-Nitrophenyl) N-[[2-(a-Methyl-4-nitrocinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonylamid
Hellgelbe amorphe Form;
1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,4 - 2,6 (2H, br), 2,60 - 2,67 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,14 (1H, dq, J = 7,6, 6,6 Hz), 6,05 (1H, dd, J = 15,9, 7,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,40 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,14 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 8,23 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 - 8,48 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 157. (n = 2, Aryl = 4-Methylphenyl) N-[2-(a,4-Dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,0 - 2,5 (2H, br), 2,33 (3H, s), 2,56 - 2,64 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,05 (1H, m), 5,73 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,09 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,16 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz). 66
AT 398 201 B
Beispiel 158. (n = 2, Aryl = 3,4-Methyldioxyphenyl) N-[2-(a-Methyl-3,4-methylendioxycinnamylammo)ethyl]-5-isochinolinsuIfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCb , 5 ppm): 1,04 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,56 - 2,63 (2 H, m), 2,95 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 8,0, 6,3 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 5,95 (2H, s), 6,18 (1H. d, J = 15,9 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 159. (n = 2, Aryl= 2-Pyrldyl) N-{2-[1-Methyl-3-(2-pyridyl)-2-propenylamino]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid
1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,5 - 4,0 (2H, br), 2,62 (2H, dt, J = 5,7, 5,7 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,06 (1H, dq, J = 5,6, 6,6 Hz), 6,35 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,37 (1H, s), 7,12 (1H, dddd, J = 7,8, 5,0, 2,0, 1,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, td, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,18 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,52 (1H, ddd, J = 5,0, 2,0, 1,0 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 160. (n = 2, Aryl - 4-Pyridyl) N-{2-[1-Methyl-3-(4-pyridyl))-2-propenylamino]ethyl}-5-isochinolinsulfonylamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,09 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,2-1,9 (2H, br), 2,59 - 2,65 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,12 (1H, dq, J = 7,3, 6,3 Hz), 6,06 (1H, dd, J = 15,9, 7,3 Hz), 6,26 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,51 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 161 (n = 2, Aryl - 2-Thienyl) N-{2-[1-Methyl-3-(2-thienyl)-2-propenylamino]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,2 - 2,5 (2H, br), 2,56 - 2,64 (2H, m), 2,93 - 3,05 (3H, m), 5,65 (1H, dd, J = 15,6, 8,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 3,7, 2,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 4,9, 3,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,9, 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 162. (n - 2, Aryl - 2-Furyl) N-{2-[3-(2-Furyl)-1-methyl-2-propenylamino]ethyl}-5-isochinolinsulonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,04 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,3-1,5 (2H, br), 2,59 (2H, td, J = 6,0, 4,9 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,98 (1H, dq, J = 7,8, 6,4 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,10 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,16 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,2, 1,9 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 163. (n = 2, Aryl - 4-Fluorphenyl) N-[2-(4-Fluor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,3 - 2,0 (2H, br), 2,57 - 2,63 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 5,72 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,25 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,98 (2H, tm, J = 8,7 Hz), 7,20 - 7,27 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz), 8,18 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,42 -8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz). 67
AT 398 201 B
Beispiel 164. (n - 2, Aryl - 4-Bromphenyl) N-[2-(4-Brom-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-lsochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCls , S ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,3 - 2,2 (2H, br), 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 5,79 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,22 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,13 (2H, dm, J = 8,5 Hz), 7,41 (2H, dm, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,4 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 165. (n - 2, Aryl - 4-lsopropylphenyl) N-[2-(4-lsopropyl-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,5 - 2,5 (2H, br), 2,56 -2,63 (2H, m), 2,80 - 3,05 (3H, m), 5,74 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,24 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 166. (n - 2, Aryl - 4-Methoxyphenyl) N-[2-(4-Methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,5 - 2,5 (2H, br), 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,02 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 3,81 (3H, s), 5,64 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,21 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,83 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 167. (n = 2, Aryl · 4-Hydroxyphenyi) N-[2-(4-Hydroxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose Kristalle;
Schmelzpunkt: 70 - 73°C 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,61 (2H, brt, J = 5,7 Hz), 3,00 (2H, brt, J = 5,7 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 3,3 - 3,5 (3H, br), 5,61 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,19 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,75 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7,10 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, dt, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,16 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,40 8,46 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,32 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 168. (n - 3, Aryl = Phenyl) N-[3-(a-Methylcinnamylamino)propyl]-5-isochino!insulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,50 - 1,60 (2H, m), 1,6 - 2,5 (2H, br), 2,60 - 2,67 (2H, m), 3,01 - 3,09 (2H, m), 3,24 (1H, dq, J = 7,8, 6,6 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,30 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,18 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiele 169 bis 185
In den Beispielen 169 bis 185 wurde die folgende allgemeine Reaktion angewendet. 68
AT 398 201 B S02NH-(CH2)-NH2
ÖD
+ Aryl - (CH=CH) m-CHO 02NH-(CH2)n-NH-CH2-(CH=CH)m-Aryl
Beispiel 169. (n - 1, m « 1, Aryl - 4-Chlorphenyi) N-[2'(4-Chlorcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid 2,01 g N-(2-Aminoethyl)-5-isochinolinsulfonamid wurden in 30 ml Methanol gelöst, dieser Lösung wurden 1,60 g p-Chlorcinnamylaldehyd zugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtempertur gerührt. Nach der portionsweisen Zugabe von 350 mg Natriumtetrahydridborat unter Eiskühlung wurde die Mischung 30 min lang gerührt. Nach der Zugabe von Ethylacetat wurde die Reaktionsmischung nacheinander dreimal mit Wasser gewaschen und danach zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Kieselgelkolonne gereinigt (Kieselgel 80 g; Elutionsmittel: 5 % Methanol in Chloroform) und die resultierenden Kristalle wurden mit Benzol/Hexan (1:1) gewaschen, um 2,30 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 120 - 123°C 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,8 - 3,5 (2H, br), 2,64 - 2,70 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,14 (2H, dd, J = 6.1, 1,2 Hz), 6,00 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,32 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,21 (2H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,4 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 170. (n - 2, m - 1, Aryl = Phenyl) N-(2-Cinnamylaminoethyl)-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,8 - 2,8 (2H, br), 2,64 - 2,69 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,14 (1H, dd, J = 6,3, 1,2 Hz), 6,02 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,46 (1H, dt, J = 15,9, 1,2 Hz), 7,30 (5H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8.1, 7,3 Hz), 8,18 (1H, dt, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,42 - 8,48 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 171. (n = 2, m = 1, Aryl = 4-Dimethylaminophenyl) N-[2-(4-Dimethylaminocinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfamid
Farblose, wäßrige Form; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 2,65 (2H, brs), 2,70 (2H, dd, J = 6,1, 4,9 Hz), 2,96 (6H, s), 3,02 (2H, dd, J = 6,1, 4,9 Hz), 3,14 (2H, dd, J = 6,6, 1,0 Hz), 5,81 (1H, dt, J = 15,9, 6,5 Hz), 6,27 (1H, brd, J = 15,9 Hz), 6,66 (2H, brd, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, brd, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 8,18 (1H, dt, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,0 Hz and 1H, d, J = 7,5 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 172 (n - 2, m = 1, Aryl - 4-Fluorphenyl) N-[2-(4-Fluorcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,5 - 2,5 (2H, br), 2,63 - 2,69 (2H, m), 2,97 - 3,02 (2H, m), 3,12 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 5,94 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,33 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,00 (2H, ddd, J = 8,6, 8,6, 2,2 Hz), 7,27 (2H, ddd, J = 8,6, 5,3, 2,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,2, 7,6 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,2 Hz), 8,42 - 8,48 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz). 69
AT 398 201 B
Beispiel 173. (n - 2, m = 1, Aryl = 4-Bromphenyl) N-[2-(4-Bromphenylcinnamylamino)ethyl]-5-isochino!insulfonamid
Farblose Kristalle;
Schmelzpunkt; 124 bis 127°C; 1H-NMR (CDCI3 , S ppm): 2,0 - 3,5 (2H, br), 2,64 - 2,69 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,13 (2H, dd, J = 6.1, 1,0 Hz), 6,01 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,14 (2H, dm, J = 8,6 Hz), 7,41 (2H, dm, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,18 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 - 8,47 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 174 (n 2, m = 1, Aryl = 4-lsopropyiphenyl N-[2-(4-lsopropylclnnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,24 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,0 - 2,3 (2H, br), 2,63 - 2,69 (1H, m), 2,87 (1H, q, J = 7,1 Hz), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 6,3, 1,2 Hz), 5,97 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,33 (1H, brd, J = 15,9 Hz), 7,16 (2H, dm, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, dm, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 175 (n = 2, m - 1, Aryl = 4-Methoxyphenyl)-N-[2-(4-Methoxycinnamylamino)ethyl]]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose Kristalle;
Schmelzpunkt: 92 - 95°C 1NMR (CDCb , S ppm): 2,0 - 3,0 (2H, br), 2,63 - 2,69 (2H, m), 2,97 - 3,06 (2H, m), 3,11 (2H, dd, J = 6.3, 1,2 Hz), 3,81 (3H, s), 5,88 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,84 (2H, dm, J = 8,8
Hz), 7,23 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 176 (n * 2, m = 1, Aryl - 4-Trifluormethylphenyl) N-[2-(4-Trifluormethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,5 - 2,5 (2H, br), 2,66 - 2,72 (2H, m), 2,98 - 3,04 (2H, m), 3,19 (2H, dd, J = 6.1, 1,2 Hz), 6,14 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,39 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,56 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,42 - 8,48 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 177. (n = 2, m = 2, Aryl - 4-Trifluormethylphenyl) N-{2-[5-(4-Trifluormethylphenyl)-2,4-pentadienylamino]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid
Hellgelbe amorphe Form; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 1,0 - 2,5 (2H, br), 2,61 - 2,67 (2H, m), 2,96 - 3,05 (2H, m), 3,08 (2H, dd, J = 6.3, 1,0 Hz), 5,69 (1H, dt, J = 15,0, 6,3 Hz), 6,19 (1H, dd, J = 15,0, 10,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 15,7, 10,0 Hz), 7,47 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,57 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8.3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, dt, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,43 - 8,48 (2H, m), 8,72 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 178 (n = 2, m « 3, Aryl = 4-Trifluormethylphenyl) N-{2-[7-(4-Trifluormethylphenyl)-2,4,6-heptatrienylamino]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid
Hellgelbe amorphe Verbindung; 1H-NMR (CDCb , δ ppm): 2,0 - 3,5 (2H, br), 2,61 - 2,67 (2H, m), 2,95 - 3,01 (2H, m), 3,07 (2H, dd, J = 6.3, 1,0 Hz), 5,59 (1H, dt, J = 14,6, 6,3 Hz), 6,05 - 6,22 (1H, m), 6,29 - 6,34 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,81 - 6,93 (1H, m), 7,47 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,55 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,21 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 - 8,48 (2H, m), 8,72 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,37 (1H, d, J = 1,0 Hz). 70
AT 398 201 B
Beispiel 179. (n = 2, m - 1, Aryl = 4-(2-Methoxyethoxy)methoxyphenyl] N-{2-[4-(2-Methoxyethoxy)methoxycinnamylamino]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid
Farblose, amorphe Form; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,8 - 2,7 (2H, br), 2,63 - 2,69 (2H, m), 2,96 - 3,02 (2H, m), 3,11 (2H, dd, J = 6,4, 1,2 Hz), 3,37 (3H, s), 3,53 - 3,58 (2H, m), 3,80 - 3,85 (2H, m), 5,27 (2H, s), 5,90 (1H, dt, J = 15,9, 6,4 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,99 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,19 (1H, dt, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1.0 Hz).
Beispiel 180. (n 2, m 1, Aryl - 4-Hydroxyphenyl) N-[2-(4-Hydroxycinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose Kristalle;
Schmelzpunkt: 156 - 159°C 1H-NMR (DMSO-ds , δ ppm); 2,44 (2H, brt, J = 6,3 Hz), 2,88 (2H, brt, J = 6,3 Hz), 3,01 (2H, brd, J = 6.1 Hz), 3,39 (3H, br), 5,83 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,20 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,70 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,34 - 8,46 (3H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,46 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 181. (n = 2, m = 1, Aryl - 1-Naphthyl) N-{2-[3-(1-Naphthyl)-2-propenylamino]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid
Farblose Kristalle;
Schmelzpunkt 135 - 138°C; 1H-NMR (CDCls , δ ppm): 1,5 - 4,0 (2H, br), 2,68 - 2,73 (2H, m), 3,01 - 3,06 (2H, m), 3,26 (1H, dd, J = 6.3, 1,5 Hz), 6,00 (1H, dt, J = 15,6, 6,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,43 - 7,51 (4H, m), 7,61 (1H, dt, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,1, 2,7 Hz), 7,83 - 7,89 (1H, m), 7,97 - 8,02 (1H, m), 8,07 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,27 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 182, (n - 2, m - 1, Aryl = 3,4,5-Trimethoxyphenyl) N-[2-(3,4,5-Trimethoxycinnamylamino)ethyl]-5-isoochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCla , δ ppm); 1,5 - 2,6 (2H, br), 2,65 - 2,71 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,15 (2H, dd, J = 6.3, 1,2 Hz), 3,85 (3H, s), 3,88 (6H, s), 5,97 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,55 (2H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,20 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 183. (n 2, m 1, Aryl = 4-Metoxycarbonylphenyl) N-[2-(4-Carbomethoxyclnnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose Kristalle;
Schmelzpunkt 110 - 113°C 1H-NMR (CDCla , δ ppm): 1,2 - 2,0 (2H, br), 2,65 - 2,70 (2H, m), 2,97 - 3,02 (2H, m), 3,17 (2H, dd, J = 5,9, 1,2 Hz), 3,92 (3H, s), 6,15 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,36 (2H, dm, J = 8,3
Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,98 (2H, dm, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,46 (1H, dd, J « 7,3, 1,5 Hz), 8,71 (1H, d, J - 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 184. (n - 2, m - 1, Aryl = 4-Carboxyphenyl) N-[2-(4-Carboxycinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose Kristalle;
Schmelzpunkt: 239 bis 240°C (zersetzt); 1H-NMR (DMSO-ds , δ ppm): 2,49 (2H, brt, J = 6,3 Hz), 2,91 (2H, brt, J = 6,3 Hz), 3,13 (2H, brd, J = 5,7 Hz), 3,0 - 4,0 (3H, br), 6,24 (1H, dt, J = 16,1, 5,7 Hz), 6,44 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,44 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,88 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,42 (1H, 71
AT 398 201 B brd, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,46 (1H, d, J = 1,0 Hz)
Beispiel 185. (n =3, m 1, Aryl = Phenyl) N-(3-Cinnamylaminopropyl)-5-isochinolinsiilfonainid farblose amorphe Form, 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,5 · 2,2 (2H, br), 1,59 (2H, tt, J = 5,6, 5,6 Hz), 2,66 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,30 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 6,21 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,52 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,21 - 7,40 (5H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 186. N-{2-[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinylamino]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid (Verbindung 189-1); N-{2-[Bis-(3-((4-chlorphenyl))-2-propinyl)amino]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid (Verbindung 189-11); N-[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyl]-N-[2-(p-chlorphenyl-2-propinylamino]ethyl]-5-isochinolinsulfonamid (Verbindung 189-111)
2NHCH2CH2NH2 + CICH^ChC—^ ^-ci SQ2NHCH2CH2NHCH2CsC~^~^r-cl
CO (Verbindung 189-1)
|o2nhch2ch2nch2c*c— /"A-Cl ch2c*c -/Vi -f\-c (Verbindung 189-11)
CH„CsC
jp2NCH2CH2NHCH2C»C——CI (Verbindung 189-III) 1,90 g N-(2-Aminoethyl)-5-isochinolinsulfonamid und 1,39 g 3-p-Chlorphenhyl-2-propinylchlorid wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dieser Lösung wurden 1,38 g Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Ethylacetat gegossen, nacheinander dreimal mit Wasser und danach zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduiertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde abgetrennt und unter Verwendung einer Kieselgelkolonne gereinigt (Kieselgel 100 g, Elutionsmittel 5 % Methanol/Chloroform). Durch Kristallisation aus einer Mischung von Ether-Hexan wurden 855 mg der Verbindung 186-1 als farblose Kristalle, 220 mg der Verbindung 186-11 und 214 mg der Verbindung 186-111 in farbloser amorpher Form erhalten.
Verbindung 186-1
Farblose Kristalle; Schmelzpunkt: 120 - 123°C; 72
AT 398 201 B 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,30 - 1,80 (2H, br), 2,74 - 2,80 (2H, m), 3,00 - 3,05 (2H, m), 3,39 (1H, s), 7,26 (4H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, dt, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,42 (1H, dt, J = 6,1, 1,0 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,0 Hz). 5 Verbindung 186-11
Farblose amorphe Form; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 2,69 - 2,74 (2H, m), 3,01 - 3,09 (2H, m), 3,43 (4H, s), 5,48 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,27 (4H, dm, J = 9,0 Hz), 7,30 (4H, dm, J = 9,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, brd, J = 10 8,3 Hz), 8,42 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,66 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Verbindung 186-111 15 Farblose amorphe Form 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,58 (1H, br), 3,02 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,64 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,81 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, dm, J = 9,0 Hz), 7,31 (2H, dm, J = 9,0 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,13 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,57 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,26 (1H, d, J = 1,0 Hz). 20
Beispiel 187. N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochino!insulfonamid
35 1,50 g des Produktes von Beispiel 169 wurden in 10 ml Chloroform gelöst, der Lösung wurden bei Raumtemperatur 3 ml Methyljodid zugegeben und die Mischung wurde 40 min lang gerührt. Das über- 40 schüssige Methyljodid wurde sofort bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne gereinigt (Kieselgei 50 g, Elutionsmittel: 5 % Methanol in Chloroform), um 720 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,4 - 2,1 (1H, br), 1,95 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,92 - 3,00 (3H, m), 5,97 (1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,34 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,25 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, dm, J = 45 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,8 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 7,8,1,5 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz). 50 73 55
AT 398 201 B
Beispiel 188.1 -(4-Chlorcinnamyl)-4-(5-isochinolinsulfonyl)piperazin
1,31 g des Produktes von Beispiel 169 wurden in 3 ml Dimethylformamid gelöst, dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 644 mg 1,2-Dibromethan und 1,13 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml Ethylacetat wurde die Ethylacetatschicht nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, in jedem Fall zweimal, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde filtriert und bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne gereinigt (Kieselgel 50 g, Elutionsmittel: 5 % Methanol in Chloroform), um 356 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten, während das restliche Ausgangsmaterial zurückgewonnen wurde. 1H-NMR (CDCls , S ppm): 2,53 (4H, brt, J = 4,9 Hz), 3,10 (2H, dd, J = 6,6, 1,2 Hz), 3,20 (4H, brt, J = 4,9 Hz), 6,07 (1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,24 (4H, s), 7,72 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz), 8,22 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,55 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34(1 H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 189. N-Ethyl-N-[2-(4-chlor-N-ethylcinnamylamino)ethl]-5-isochinolinsulfonamid
Das im Beispiel 188 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß 1,31 g des Produktes vom Beispiel 169 und 2,14 g Ethyljodid als N-Alkylierungsmittel verwendet wurden, um 720 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCI3 , S ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,53 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,19 (2H, dd, J = 6,5,1,2 Hz), 3,33 - 3,43 (4H, m), 6,12 (1H, dt, J = 15,9, 6,5 Hz), 6,32 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,62 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,42 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,66 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, d, J = 1,0 Hz). 74
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Beispiel 190. N-[2-(4-Chlor-N-formylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid S02NHCH2CH2NHCH2CH=CH-^~\--Cl
mO + Essigsäureanhydrid/Ameisensaure CH0 Λ-«
SpoNHCH^CH-icH,CH=CH-f \-Cl 3 ml Ameisensäure und 3 ml Essigsäureanhydrid wurden gemischt und bei Raumtempertur gerührt und dieser Mischung wurden 1,41 g des Produktes von Beispiel 42 zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 50 ml Ethylacetat und 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung mit Eis zugegeben und die Mischung wurde gerührt und nachdem die Schaumbildung beendet war, wurde die Ethylacetatschicht nacheinander zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne gereinigt (Kieselgel 60 g, Elutionsmittel: 2% Methanol in Chloroform), um 1,49 g der in der Überschrift genannten Verbindung als eine Mischung von zwei Isomeren in farbloser amorpher Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCls , S ppm): 3,07 - 3,16 (2H, m), 3,39 - 3,47 (2H, m), 3,90 (0,6 x 2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 4,03 (0,4 x 2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 5,93 (0,6H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,01 (0,4H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,40 (0,4H, d, J = 15,9 Hz), 6,44 (0,6H, d, J = 15,9 Hz), 7,20 (0,6 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (0,4 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (0,6 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (0,4 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (0,6H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,64 (0,4H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,05 (0,6H, s), 8,09 (0,4H, s), 8,16 (0,6H, brd, J = 8,0 Hz), 8,17 (0,4H, brd, J = 8,0 Hz), 8,33 - 8,42 (2H, m), 8,60 (0,4H, d, J = 6,1 Hz), 8,65 (0,6H, d, J = 6,1 Hz), 9,33 (1H, d, J = 1.0 Hz).
Beispiel 191. N-{2-[4-Chlor-N-(4-hydroxybenzyl)cinnamylamino]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid 0,2 g des Produktes von Beispiel 169 und 0,13 g p-Hydroxybenzaldehyd wurden in 10 ml Methanol gelöst, dieser Lösung wurden 60 mg Natriumcyanoboranat und zwei Tropfen Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck konzentriert und nach der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde dreimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck konzentriert Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne gereinigt (Kieselgel 10 g, Elutionsmittel: 2 % Methanol in Chloroform), um 150 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amoprphen Form zu erhalten. 1H-NMR (CDCla , S ppm): 2,50 (2H, brt), 2,90 (2H, brt), 3,10 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,35 (2H, s), 6,06 (1H, dt, J = 15,6, 6,6 Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (4H, s), 7,65 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,37 - 8,41 (2H, m), 8,63 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,32 (1H, s).
Beispiel 192. 2-Methyl-5-{[2-(4-chlor-N,N-dimethylcinnamylammonlum)ethyl]- aminosulfonyl}lsochinolium-dijodid 83 mg des Produktes von Beispiel 169 wurden in 2,0 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung wurden 1.0 ml Methyljodid zugegeben und die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Methyljodid und Dimethylformamid wurden bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde aus 5 ml einer Mischung von Methanol/Chloroform (1:5) kristallisiert. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus 10 ml einer Mischung von Methanol/Chloroform (1:5) rekristallisiert, um 78 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelbe Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt 199 bis 200 "C 75
AT 398 201 B Ή-NMR (DMSO-ds , S ppm): 3,09 (0H, s), 3,43 (4H, brs), 4,16 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (3H, s), 6,48 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,58 (2H, dm, J = 9,4 Hz), 7,61 (2H, 6m, J = 9,4 Hz), 8,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,72 - 8,78 (2H, m), 8,90 - 8,99 (3H, m), 10,22 (1H, brs).
Beispiel 193. 2-Methyl-5-{N-methyl-N-[2-(4-chlor-N,N-dimethylcinnamylammonium)ethyl]-aminosulfonyl}isochinolium jodid 83 mg des Produktes von Beispiel 169 wurden in 2,0 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung wurden 1.0 ml Methyljodid und 83 mg wasserfreies Natriumcarbonat zugegeben und die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Methyljodid und Dimethylformamid wurden bei reduzierten Druck verdampft und nach der Zugabe von 10 ml einer Mischung von Methanol/Chloroform (1:5) wurde die Mischung gerührt und danach filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert und dem Konzentrat wurden 10 ml einer Mischung von Methanol/Chloroform (1:5) zugegeben, um ein unlösliches Material auszufällen, das danach abfiltriert wurde. Diese Konzentrations- und Filtrationsverfahren wurde zweimal wiederholt, um 145 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer gelben amorphen Form zu erhalten. Ή-NMR (DMSO-ds , S ppm): 2,97 (3H, s), 3,15 (6H, s), 3,60 - 3,70 (2H, m), 3,70 - 3,80 (2H, m), 4,21 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,54 (3H, s), 6,54 (1H, dt, J = 15,6, 7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,48 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7,63 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 8,23 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,75 - 8,85 (3H, m), 8,99 (1H, d, J = 7,1 Hz), 10,22 (1H, brs).
Die vom Beispiel 174 verschiedenen Isochinolinverbindungen können mit einer Überschupmenge Methyljodid in Dimethylformamid behandelt werden, wie es in diesem Beispiel beschrieben ist, um die entsprechenden Verbindungen zu erhalten, in denen das Stickstoffatom am Isochinolinring zu einem quaternären Stickstoffatom methyliert wurde.
Beispiel 194. N-[2-(4-Chlorcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamiddihydrochlorid 2,00 g des Produktes von Beispiel 169 wurden in 20 ml Methanol suspendiert, aus der Suspension wurde durch Zugabe von 1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure eine klare Lösung gemacht, es wurde 10 min lang unter Eiskühlung gerührt, um Kristalle zu bilden. Diese Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und aus einer Mischung von 20 ml Methanol und 3 ml Wasser rekristallisiert, um 1,65 g des entsprechenden Dlhydrochlorids als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt 205 - 208 · C; Ή-NMR (DMSO-ds , S ppm): 2,90 - 3,05 (2H, m), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,65 - 3,75 (2H, m), 4,3 - 4,9 (br), 6,33 (1H, dt, J = 16,1, 7,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,45 (4H, s), 8,00 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,64 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,71 (1H, brd, J = 6,4 Hz), 8,80 (1H, br), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,39 (1H, brs), 9,79 (1H, brs).
Beispiel 195. N-[2-(a-Methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamiddihydrochlorid
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 191 beschrieben wurde wiederholt, außer daß das Produkt von Beispiel 154 als Ausgangsmaterial verwendet wurde, um das entsprechende Dihydrochlorid als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 80 - 850 C; Ή-NMR (DMSO-ds , δ ppm): 1,40 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,89 (2H, m), 3,16 (2H, brt, J = 6,5 Hz), 3,91 (1H, m), 5,0 - 6,0 (br), 6,19 (1H, dd, J = 16,1, 7,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,39 (5H, m), 7,97 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,51 - 8,82 (5H, m), 9,44 (2H, br), 9,76 (1H, d, J = 1,0 Hz)
Beispiel 196. N-[2-(4-Chlor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamiddihydrochlorld
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 191 beschrieben wurde wiederholt, außer daß das Produkt von Beispiel 153 als Ausgangsmaterial verwendet wurde, um das entsprechende Dihydrochlorid als weißes hygroskopisches Pulver zu erhalten. Ή-NMR (DMSO-ds , δ ppm): 1,40 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,85 - 3,96 (2H, m), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,80 - 4.00 (1H, m), 5,1 - 6,1 (br), 6,23 (1H, dd, J = 15,9, 8,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,44 (4H, s), 7,99 (1H, dd, J = 8,2, 7,4 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 7,4, 1,2 Hz), 8,64 (1H, brd, J = 8,2 Hz), 8,72 (1H, brd, J = 6,4 Hz), 8,80 (1H, br), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,48 (2H, brs), 9,80 (1H, brs). 76
AT 398 201 B
Beispiel 197. N-[2-(4-Bromcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonanriiddihydrochlorid
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 191 beschrieben wurde wiederholt, außer daß das Produkt von Beispiel 176 als Ausgangsmaterial verwendet wurde, um das entsprechende Dyhydrochlorid als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 195 - 200 °C; 1H-NMR (DMSO-ds , S ppm): 2,90 - 3,10 (2H, brs), 3,2 - 3,3 (2H, m), 3,65 - 3,75 (2H, brs), 6,35 (1H, dt, J = 16,0, 7,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 <2H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,90 (1H, brs), 9,05 (1H, brs), 10,0 (1H, s).
Beispiel 198. N-(2-Cinnamylaminoethyl)-5-isochinolinsulfonamid.1/2 Fumarat 303 mg des Produktes von Beispiel 170 wurden in 5 ml Ethylacetat gelöst, der Lösung wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 89 ml Fumarsäure in 2 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang gerührt, damit sich Kristalle bilden, die danach durch Filtration aufgefangen und mit Ethylacetat gewaschen wurden, um 312 mg des entsprechenden 1/2 Fumarats als farblose Kristalle zu erhalten. Schmelzpunkt: 153 -156° C; 1H-NMR (DMSO-de , δ ppm): 2,69 (2H, brt, J = 6,3 Hz), 3,00 (2H, brt, J = 6,3 Hz), 3,34 (2H, brd, J = 6.1 Hz), 5,0 - 8,0 (3H, br), 6,16 (1H, dt, J = 16,0, 6,1 Hz), 6,51 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,54 (1H, s), 7,23 - 7,3 (2H, m), 7,34 - 7,40 (3H, m), 7,82 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 7,5, 1,0 Hz), 8,42 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,44 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,47 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 199. N-[2-(a-Methylcinnamylamino)ethyi]-5-isochinolinsulfonamid 1/2 Fumarat
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 195 beschrieben wurde wiederholt, außer daß das Produkt von Beispiel 154 als Ausgangsmaterial verwendet wurde, um das entsprechende 1/2 Fumarat als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 162 - 167° C; 1H-NMR (DMSO-ds , δ ppm): 1,02 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,49 (2H, brt, J = 6,6 Hz), 2,5 - 5,7 (3H, br), 2,93 (2H, brt, J = 6,6 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 7,9, 6,4 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 16,1, 7,9 Hz), 6,35 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6,55 (1H, s), 7,32 (5H, m), 7,79 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,39 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,45 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 200. N-[2-(4-Chlor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfoflamid L-(+)-tartrat 6,60 g des Produktes von Beispiel 150 wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst, dieser Lösung wurde eine Lösung von 2,38 g L-( + )-Tartarsäure in Methanol zugegeben, um Kristalle zu bilden, die danach durch Filtration aufgefangen und mit Ethylacetat gewaschen wurden, um das entsprechende L-( + )-Tartrat als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 125 - 1300 C 1H-NMR (DMSO-ds , δ ppm): 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,64 (2H, brt, J = 6,5 Hz), 2,98 (2H, brt, J = 6,5 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 8,0, 6,3 Hz), 3,5 - 4,7 (6H, br), 4,13 (2H, s), 6,03 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,49 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,41 (4H, s), 7,81 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,36 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,41 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,42 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,46 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Beispiel 201. N-(2-Aminoethyl)-N-(2-cinnamylaminoethyl)-5-isochinolinsulfonamidtrihydrochlorid
Zu einer Lösung von 1,10 g der im Beispiel 170 erhaltenen amorphen Verbindung, 1,18 g Triphenylphosphin und 0,73 g 2-(t-Butoxycarbonylamino)ethanol in 15 ml Tetrahydrofuran wurde unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 0,78 g Diethylazodicarboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran 15 min lang zugegeben und die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneuter Kühlung mit Eis wurden der Reaktionsmischung 0,39 g Triphenylphosphin zugegeben und tropfenweise eine Lösung von 0,26 g Diethymazodicarboxylat in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (19:1) eluiert, um 0,99 g eines hellorangen amorphen Produktes zu erhalten. Das Produkt wurde in 20 ml Methanol gelöst, der Lösung wurden 7,7 ml 4 n Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck verdampft, um das 77
AT 398 201 B Lösungsmittel zu entfernen, und es wurde Ethylacetat zugegeben, um einen Feststoff zu bilden. Dieser Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen, mit Ethylacetat und n-Hexan gewaschen und bei reduziertem Druck getrocknet, um 0,97 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses hygroskopisches Pulver zu erhalten. NMR (D20) S ppm: 3,2 - 3,5 (4H, m), 3,7 - 4,0 (6H, m), 6,1 - 6,3 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,44 (5H, s), 8,15 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,1 · 8,3 (3H, m), 9,09 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,7 (1H, s).
Beispiel 202. N-(4-Aminobutyl)-N-[2-(4-chlorcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamldtrlhydro-chlorid
Zu einer Lösung von 0,4 g der im Beispiel 169 erhaltenen Kristalle, 0,226 g 4-(t-Butoxycarbonylamino)-butanol und 0,445 g Triphenylphosphin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 0,295 g Diethylazo-dicarboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen und bei reduziertem Druck verdampft, um den Rückstand zu erhalten, der dann auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Methanol/Chloroform (2:98) eluiert wurde, um 0,28 g des Öls zu erhalten. Zu einer Lösung des Öls in 1 ml Methanol wurde 4 n Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat zugegeben, um einen Niederschlag zu bilden, der danach durch Filtration aufgefangen, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet wurde, um 0,2 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Pulver zu erhalten. NMR (D20) δ ppm: 1,70 (4H, brs), 2,95 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,89 (2H, dd, J = 7,3 Hz), 6,15 (1H, dt, J = 15,8, 7,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,35 (4H, s), 8,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6 - 8,8 (2H, m), 8,98 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,75 (1H, s).
Beispiel 203. N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-[2-(4-piperidyl)ethyl]-5-isochinolinsul-fonamld
Zu einer Lösung von 0,39 g der im Beispiel 187 erhaltenen amorphen Verbindung, 0,145 g 4-Piperidinethanol und 0,265 g Triphenylphosphin in 5 ml Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung eine Lösung von 0,245 g Diethylazodicarboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben, un die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1h lang gerührt und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Nach der Zugabe von 30 ml Ethylacetat wurde die Mischung dreimal mit 5 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Aluminumoxid-Chromatographieko-lonne angewendet und mit 1 % Methanol in Chloroform eluiert, um 180 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Öl zu erhalten. NMR (CDCls) δ ppm: 0,87 - 1,05 (2H, m), 1,30 - 1,45 (5H, m), 1,85 (1H, brs), 2,21 (3H, s), 2,33 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,89 (2H, m), 3,08 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,09 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,65 (1H, dd, J = 8,0, 8,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,4 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
Das so erhaltene Öl wurde in 1 m Methanol gelöst, es wurden 0,3 ml 4 n Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat und anschließend 30 ml Ether zugegeben, um das entsprechende Trihydrochlorid als farbloses Pulver zu erhalten.
Beispiel 204. N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-[2-morpholinoethyl)-5-isochinolinsulfo-namidtrihydrochlorid
Zu einer Lösung von 1 g der im Beispiel 190 erhaltenen amorphen Verbindung, 0,377 g 2-N-Morpholinoethanol und 1,25 g Triphenylphosphin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 0,835 g Diethylazodicarboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels bei reduziertem Druck wurden dem Rückstand 20 ml Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde dreimal mit 10 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Methanol/Ethylactat (10:90) eluiert, um ein Öl zu erhalten. NMR (CDCla) δ ppm: 2,18 (3H, s), 2,28 - 2,33 (4H, m), 2,4 (2,6 (4H, m), 3,07 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,4 - 78
AT 398 201 B 3,6 (8H, m), 6,07 (1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,0, 7,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,42 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
Das so erhaltene Öl wurde in 4 ml Methanol gelöst und danach wurden 2 ml 4 n Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zugegeben und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, das resultierende Produkt wurde aus Ethanol rekristallisiert, um 0,67 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 172 -176* C; NMR (D20) δ ppm: 3,04 (3H, s), 3,2 - 3,6 (8H, m), 3,8 - 4,1 (10H, m), 6,18 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,22 (4H, s), 8,09 (1H, dd, J = 7,6, 8,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,65 - 8,75 (2H, m), 8,87 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,74 (1H, s).
Beispiel 205. N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-(2-piperidinoethyl)-5-isochinolinsulfo-namid
Zu einer Lösung von 0,39 g der im Beispiel 187 erhaltenen amorphen Verbindung, 0,145 g 1-Piperidinethanol und 0,369 g Triphenylphosphin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 0,245 g Diethylazodicarboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang gerührt und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der resultierende Rückstand wurde in 30 ml Ethylacetat gelöst und dreimal mit 10 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert und der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit 2 % Methanol in Chloroform eluiert, um 0,37 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Öl zu erhalten. NMR (CDCls) 5 ppm: 1,3-1,5 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,20 - 2,30 (4H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,46 (4H, q, J = 7,1 Hz), 6,09 (1H, dt, J = 15,9, 6,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,25 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,43 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
Zu einer Lösung des oben erhaltenen Öls in 3 ml Methanol wurden 0,5 ml 4 n Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zugegeben und das Ganze wurde bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Diesem Konzentrat wurde Ether zugegeben, um ein Pulver zu bilden, das danach durch Filtration aufgefangen wurde, um 0,35 g des entsprechenden Trihydrochlorids als farbloses Pulver zu erhalten. NMR (D20) δ ppm: 1,3 - 2,0 (6H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,3 - 3,6 (6H, m), 3,8 - 4,1 (6H, m), 6,25 (1H, dt, J = 15,8, 8,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,25 (4H, s), 8,13 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,68 - 8,78 (2H, m), 8,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,70 (1H, s).
Beispiel 206. N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-(2-dimethylaminoethyl)-5-isochinoIin-sulfonamid
Zu einer Lösung von 1,0 g der im Beispiel 187 erhaltenen amorphen Verbindung, 0,267 g 2-Dimethylaminoethanol und 0,982 g Triphenylphosphin in 5 ml in Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 0,652 g Diethylazodicarboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung bei reduziertem Druck konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen, und der resultierende Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst und dreimal mit 10 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde danach auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit 3 % Methanol in Chlorform eluiert, um 0,77 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Öl zu erhalten. NMR (CDCls) , δ ppm: 2,11 (6H, s), 2,20 (3H, s), 2,38 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,38 - 3,50 (4H, m), 6,08 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,40 (1H, d, J 15,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J 8,1, 7,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,40 - 8,45 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
Zu einer Lösung des so erhaltenen Öles in 5 ml Methanol wurden 1,4 ml 4 n ChlorwasserstoEfsäure in Ethylacetat zugegeben und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck wurde dem resultierenen Konzentrat Ether zugegeben, um ein Pulver zu bilden, das danach durch Filtration aufgefangen und getrocknet wurde, um 0,7 g des entsprechenden Trihydrochlorids als Pulver zu erhalten. 79
AT 398 201 B NMR (D20) δ ppm: 2,96 (6H, s), 3,03 (3H, s), 3,4 - 3,6 (4H, m), 3,9 - 4,1 (6H, m), 6,17 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,19 (4H, s), 8,01 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,70 (2H, m), 8,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,78 (1H, s). 5 Beispiel 207. N-(2-Piperidinoethyl)-N-[2-(N-methylcinnamylamino)ethyl]-5-i$ochinolinsulfonamid
Das im Beispiel 170 erhaltene amorphe Produkt wurde nach dem Verfahren von Beispiel 187 behandelt, um N-[2-(N-Methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid zu erhalten. NMR (CDCb) δ ppm: 1,95 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,93 3,00 (4H, m), 6,00 (1H, dt, J = 15,8, 10 6,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,31 (5H, s), 7,68 {1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, s).
Zu einer Lösung von 0,476 g der obengenannten Verbindung, 0,193 g 1-Piperidinethanol und 0,524 g Triphenylphosphin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 0,348 g Diethylazodicarboxylat und 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde 3 h lang stehengelas-75 sen und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dem Konzentrat wurden 30 ml Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde dreimal mit 10 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Diese Ethylacetatlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet 20 und mit 5 % Methanol in Chloroform eluiert, um 0,44 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Öl zu erhalten. NMR (CDCls) δ ppm: 1,3-1,5 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,20 - 2,30 (4H, m), 2,41 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,53 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,09 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,4 - 3,55 (4H, m), 6,10 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,45 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,2 - 7,4 (5H, m), 7,61 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, 25 m), 8,66 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,29 (1H, s).
Zu dem so erhaltenen Öl in 5 ml Methanol wurden 0,8 ml 4 n Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zugegeben und die Lösung wurde bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der durch Zugabe von 5 ml Ether erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und getrocknet, um 0,4 g des entsprechenden Trihydrochlorids als farbloses Pulver zu erhalten. 30 NMR (D20) δ ppm: 1,6 - 2,0 (6H, m), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3.4 - 3,6 (6H, m), 3,9 - 4,1 (6H, m), 6,25 (1H, dt, J = 15,8, 8,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,40 (5H, s), 8,14 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6 - 8,7 (3H, m), 9,0 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,72 (1H, s).
Beispiel 208. N-Anisyl-N-[2-(4-chlorcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid 35 0,4 g der im Beispiel 169 erhaltenen Kristalle, 0,276 g Anisylalkohol und 0,524 g Triphenylphosphin wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und dieser Lösung wurde unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 0,404 g Diisopropylazodicarboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehengelassen und danach bei reduziertem 4o Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde in 30 ml Ethylacetat gelöst und die Mischung wurde zweimal mit 30 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und zweimal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Diese Ethylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer 45 Kieselgelkolonne angewendet und mit 1 % Methanol in Chloroform eluiert, um 0,22 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Öl zu erhalten. NMR (CDCls) δ ppm: 2,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,14 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,34 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,43 (2H, s), 6,0 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,39 -50 8,49 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,3 (1H, s).
Beispiel 209. N-[2-{4-Chlorcinnamylamlno)ethyl]-N-phenethyl"5-isochlnolinsulfonamid
Das im Beispiel 208 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß 0,146 g Phenethylalkohol 55 anstelle von Anisylalkohol verwendet wurden, um 0,37 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Öl zu erhalten. NMR (CDCIa) δ ppm: 1,4 (1H, brs), 2,75 - 2,90 (4H, m), 3,27 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,4 - 3,6 (4H, m), 6,10 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,39 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,59 - 7,05 (2H, m), 7,1 - 7,2 (3H, m), 7,26 (4H, s), 80
AT 398 201 B 7,65 (1H, dd, J = 8,3, 7,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,38 (2H, t, J = 6,1 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,28 (1H, s).
Beispiel 210. N-Benzyl-N*[2-(4-chlorcinnamylamino)ethyl]-5-isochnolinsulfonamid
Das im Beispiel 208 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß 0,162 g Benzylalkohol anstelle von Anisylalkohol verwendet wurden, um 0,3 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Öl zu erhalten. NMR (CDCla) S ppm: 2,0 (1H, brs), 2,6 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,15 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,40 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,50 (2H, s), 6,0 (1H, dt, J = 15,8, 6,1 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,15 - 7,25 (9H, m), 7,66 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
Beispiel 211. N-[2-(4-Chlorcinnamylamino)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid
Das im Beispiel 208 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß 48 mg Methanol anstelle von Anisylalkohol verwendet wurden, um 0,3 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Öl zu erhalten. NMR (CDCla) δ ppm: 1,5 (1H, brs), 2,86 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,88 (3H, s), 3,3 - 3,4 (4H, m), 6,15 (1H, dt, J = 15,8, 6,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,27 (4H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,31 (1H, s).
Bezugsbeispiel 45. N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-isochinolinsulfonamid 3,06 g 3,4-Dimethoxyanilin wurden in 30 ml Pyridin gelöst, zu dieser Lösung wurden in kleinen Portionen 5,28 g 5-lsochinolinsulfonylchlorid.HCI unter Rühren und Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang gerührt und weiterhin bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Verdampfen des Pyridins bei reduziertem Druck und Zugabe von 20 ml Wasser wurde die Mischung zweimal mit 50 ml Chloroform/Isopropanol (10:1) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dem resultierenden Rückstand wurden 20 ml Benzol/Chloroform (3:1) zugegeben und die Mischung wurde etwas erwärmt und aufgefangen, um 5,64 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 195- 197 “C; NMR (CDCla) S ppm: 3,67 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,3 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,5 - 6,6 (3H, komplex), 7,61 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,2 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,3 (1H, dd, J = 1,3, 7,3 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,7 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Bezugsbeispiel 46. N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-(2-phthalimidethyl)-5-isochinolinsulfonamid 500 mg der im Bezugsbeispiel 45 erhaltenen Kristalle wurden in 7 ml Dimethylformamid und 4 ml Tetrahydrofuran gelöst, dieser Lösung wurden 70 mg 60%iges Natriumhydrid unter Rühren und Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 20 min lang gerührt und nach der Zugabe von 406 mg Bromethylpht-halimid wurde das Ganze 6 h lang unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Nach Zugabe von 10 ml Eiswasser wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 320 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten. Schmelzpunkt: 197 - 201 *C. NMR (CDCla) 5 ppm: 3,80 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,7 - 3,78 (2H, komplex), 3,75 - 4,0 (2H, komplex), 6,67 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,73 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 7,57 Hz), 7,73 (4H, s), 8,0 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 1,0, 7,57 Hz), 8,44 (1H, brd), 9,1 (1H, brs).
Bezugsbeispiel 47. N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-(2-aminoethyl)-5-isochinolinsulfonamid 517 mg der im Bezugsbeispiel 46 erhaltenen Kristalle wurden in 5 ml Methanol und 5 ml Chloroform gelöst, dieser Lösung wurden 60 ml Hydrazinhydrat zugegeben, und die Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluß gehalten. Das kristallisierte unlösliche Material wrude abfiltriert und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Nach der Zugabe von 10 ml Ethylacetat wurde das Ganze filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen, und danach bei reduziertem Druck verdampft, 81
AT 398 201 B um 420 mg der in der Überschrift genannten Verbindung zu erzielen, die als leichtgelbes Öl erhalten wurde. NMR (CDCI3) S ppm: 2,76 (2H, t, J - 6,1 Hz), 3,60 (3H, s), 3,75 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,83 (3H, s), 6,48 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,0
Hz), 8,25 (1H, dd, J = 1,3, 8,3 Hz), 8,5 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Beispiel 212. N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-[2-(4-chlorcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid 320 mg des im Bezugsbeispiel 47 erhaltenen Öls wurden in 6 ml Dimethylformamid gelöst, dieser Lösung wurden 200 mg Kaliumcarbonat und 150 mg p-Chlorcinnamylchlorid zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 20 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 30 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumchlorid getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelkolonne angewendet und mit Chloroform/Methanol (100:1) eluiert, um 90 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten. NMR (CDCI3) δ ppm: 2,75 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,36 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,6 (3H, s), 3,74 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3,82 (3H, s), 6,15 (1H, d, and dt, J = 15,6, 6,1 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,5 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,48 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,3 (4H, brs), 7,63 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,3 (1H, dd, J = 1,0, 6,1 Hz), 8,5 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1.0 Hz).
Beispiel 213. N-{2-[Bis(4-chlorcinnamyl)amino]ethyl}-5-isochinolinsulfonamid
Vor der Elution unter Verwendung von Chloroform/Methonol wurde im Beispiel 212 eine Elution unter Verwendung von Chloroform durchgeführt, um 100 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in einer farblosen amorphen Form zu erhalten. NMR (CDCI3) δ ppm: 2,66 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,25 (4H, d, J = 6,2 Hz), 3,52 (3H, s), 3,75 (2H, t, J = 6.2 HZ), 3,71 (3H, s), 6,1 (2H, d and t, J = 15,6, 6,2 Hz), 6,3 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,4 (1H, s), 6,4 (2H, d, J = 15,6 Hz), 6,45 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,3 (8H, s), 7,51 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,2 (1H, dd, J = 1,0, 6,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Wie oben beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 214. N-[2,4-Methoxy-a-methylcinnmylamino)-ethyl]-isochinolinsuIfonamid.2HCI
Farblose amorphe Form. IR(KBr)cm-1: 3420, 3200-2300, 1720, 1605, 1345, 1280; UMR(D20) δ ppm: 1,59 (3H, d, J = 6,71 Hz), 3,19 (2H, brt.), 3,38 (2H, brt), 4,01 (3H.s), 4,16 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J = 15,9, 8,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4
Hz), 8,10 (1H, brt), 8,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,76 (2H, brt), 8,98 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,72 (1H, s).
Beispiel 215. N-[2-(4-Methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-lsochinollnsulfona-mid.2HCI
Farblose amorphe Form. IR(KBr)cm"1 = 3420, 3150-2300, 1715, 1605, 1345, 1285; NMR(D20)eppm = 1,59 (3H, a, J = 6,4 Hz), 2,94 (3H, s), 3,44 (4H, brs), 3,99 (3H, s), 4,31 (1H, m), 6,37 (1H, dd, J = 16,2, 8,7 Hz), 6,89 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,1
Hz), 8,10 (1H, brt), 8,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,75 (2H, brt), 8,96 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,74 (1H, s).
Beispiel 216. N-[2-(4"Methoxy-N,a-dImethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsuifonamid
Farbloses Öl. NMR (CDCI3)eppm: 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,95-3,10 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,86 (1H, dd, J = 6,0 Hz), 2,95-3,10 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,86 ((1H, dd, J = 16,1, 7,3 Hz), 6,24 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,3, 8,0 Hz), 8,20 (1H, «, J = 8,0 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, s). 82
AT 398 201 B
Beispiel 217. N-(2-Methylaminoethyl)-N-[2-(4-chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsul-fonamid
Farbloses Öl. s NMR (CD03)5ppm: 1,9-2,2 (1H, br), 2,23 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,59 (2H, t. J = 6,6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3,12 (2H, <*, J = 6,6 Hz), 3,4-5,5 (4H, m), 6,10 ((1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,44 ((1H, d, J = 15,9
Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 (1H, t, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,32 (1H, s). 70
Beispiel 218. N-(2-Methylaminoethyl)-N-[2-(4-chlor-N-methylcinnamyiamino)ethyl]-5-isochinolinsul-fonamid.3HCI
Farblose amorphe Form. 75 NMR(D20)5ppm: 2,80 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,4-3,6 (4H, m), 3,9-4,1 (6H, m), 6,17 (1H, d.t, J = 15,9, 7,2
Hz), 6,74 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,18 (4H, s), 8,10 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,6-8,8 (2H, m), 8,93 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,77 (1H, s).
Beispiel 219. N-(2-Hydroxyethyl)-N-[2-(4-methoxy-N,a-dimethylcinnamylamfno)ethyl]-5-isochinolin-20 sulfonamid
Farblose amorphe Form NMR(CDCb)Sppm: 1,29 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,30 (3H, s), 2,7-3,0 (2H, m), 3,2-3,4(5H, m), 3,80 (3H, s), 3,8-3,9 (2H, m), 6,04 (1H, dd, J = 16,1, 7,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 16,1, 7,8 Hz), 25 6,40 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (1h, d, J = 7,3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,33 (1H, s).
Beispiel 220. N-[2-(Methoxy)ethyi]-N-[2-(N-methyl-4-methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-iso-30 Chinolinsulfonamid
Farbloses Öl. NMR(CDCI3)Äppm: 1,12 (3H, d. J = 6,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,4-2,65 (2H, m), 3,1 (3H, s), 3,10-3,20 (1H, m), 3,35-3,60 (6H, m), 3,81 (3H, s), 5,93 (1H, d,d, J = 16,1, 7,3 Hz), 6,31 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (2H, d, 35 J = 8,7 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 7,6, 8,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,35-8,45 (2H, m) 8,67 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9,30 (1H, s).
Beisiei 221. N-[2-(4-Chlorcinnamyiamino)ethyl]-N-(2-dimethylaminoethyl-5-isochinolinsulfo-namd.3HCI 40
Farblose amorphe Form. IR(KBr)cm-1: 3420, 2700, 1340, 1150, 840, 590 NMR(D20)5ppm: 2,99 (6H, s), 3,33 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,8-4,0 (6H, m), 6,18 (1H, dt, J = 16,2, 6,7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,32 (4H, s), 8,12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6-8,8(3H, m), 45 8,97 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,74 (1H, s).
Beispiel 222. N-[2-(4-Chlorcinnamylamino)ethyl]-N-(2-methylaminoethyl)-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form. so NMR(D20)5ppm: 3,26 (2H, brt), 3,92 (4H, brt), 5,04 (2H, s), 6,1-6,3 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,38 (4H, s), 7,68 (1H, t, J = 6,7 Hz), 8,0-8,3 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 5,8 HZ), 8,7- 8,9 (3H, m), 9,02 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,80 (1H, s).
Beispiel 223. N-2-(4-Chlorcinnamylamino)ethyl]-N-(2-pyridylmethyl)-5-isochinolinsulfonamid.3HCI
Schwachgelbe amorphe Form. IR(KBr)cm-1: 3420, 2800, 1350, 1150, 590; NMR(D20)5ppm: 3,12 (2H, brt), 3,8-4,0 (4H, m), 4,96 (2H, s), 6,0-6,2 (1H, m) 6,70 (1H, d, J = 15,7 Hz), 83 55
AT 398 201 B 7.37 (4H, brq), 7,93 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,16 (2H, brt), 8,54 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,7- 8,8 (2H, m), 8,83 (1H, s), 9,01 (1H, d, J = 6,7 Hz), 9,76 (1H, s).
Beispiel 224. N-[2-(4-Chlorcinnamylamino)ethyl]-N-(3-pyridylmethyl)-5-isochinolinsulfonamid.3HCI
Schwachgelbe amorphe Form. IR(KBr)cm-1: 3420, 2800,1350,1150, 590; NMR(D20)5ppm: 3,12 (2H, brt), 3,8-4,0 (4H, m), 4,96 (2H, s), 6,0-6,2 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7.37 (4H, brq), 7,93 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,16 (2H, brt), 8,54 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, d, J = 6,7 Hz), 9,76 (1H,s).
Beispiel 225. N-[2-(3,4-Dimethoxy-a-methylcinnamyiamino)ethyi]-5-isochinolinsuifonamid.2HCI
Gelbe amorphe Form. HMR(D20)5ppm: 1,56 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,1-3,2 (2H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,0-4,5 (1H, m), 6,0 (1H, dd, J = 15,6, 9,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,92 (3H, s), 8,07 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,95 (1H, d, J = 6,7 Hz), 9,68 (1H,s).
Beispiel 226. N-[2-(a-Methyl-3,4,5-trimethoxycinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid.2HCI NMR (D20) 6ppm: 1,65 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,2- 3,5 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (6H, s), 4,1-4,3 (1H, m), 6,13 (1H, dd, J = 14,1, 8,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 14,1 Hz), 6,67 (2H, s), 8,16 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75-8,85 (2H, m), 9,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75-8,85 (2H, m), 9,02 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,80 (1H, s).
Beispiel 227. N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-[2-(N-methyl-3,4,5-triinethoxycinnamylamino)ethyl]-5-iso-Chinolinsulfonamid
Farbloses Öl NMR(CDCL3)5ppm: 2,12 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,10 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,4-3,5 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,87 (6H, s), 6,06 (1H, dt, J = 16, 6,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16 Hz), 6,61 (2H, s), 7,64 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,44 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,32 (1H, s).
Beispiel 228. N-(2-Dimethyiaminoethyl)-N-[2-(N-methyl-3,4,5-trimethoxycinnamylamino)ethyl]-5-i$o-chinolinsulfonamid.3HCI
Gelbe amorphe Form. NMR (D20)Sppm: 3,00 (6H, s), 3,08 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,82 (6H, s), 3,5-4,1 (10H, m), 6,1 (1H, m), 651 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 16 Hz), 8,0 (1H, t, J = 16 Hz), 8,5 (2H, m), 8,7 (2H, m), 9,55 (1H, s).
Beispiel 229. N-[2-(4-Chlorcinnamylamino)ethyl]-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)*5-isochinolinsulfona-mid.HCI
Farblose amorphe Form. IR (KBr)cnrr1 = 3420, 2920, 1330, 1130, 590; NMR (DMSO-d6)5ppm: 2,99 (2H, brs), 3,55 (6H, s), 3,56 (3H, s), 3,68 (4H, brs), 4,47 (2H, s), 6,2 - 6,4 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,45 (4H, s), 7,95 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,6 - 8,7 (2H, m), 8,78 (1H, d, J - 6,3 Hz), 9,48 (2H, brs), 9,73 (1H, s).
Beispiel 230. N-Cyanomethy!-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N-oi-dimethylcinnamyiamino)ethyl]-5-isochi-nolinsulfonamid
Farbloses Öl. IR (KBr)cm-1 = 2250, 1718, 1280; NMR (CDCI3)5ppm = 1,16 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,23 (3H, s), 2,65-2,8 (2H, m), 3,35 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,91 (3H, s), 4,63 (2H, s), 6,23 (1H, dd, J = 15,9, 7,1 Hz), 6,46 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,98 (2H, d, J - 8,3 Hz), 8,25 (1H, d, J - 8,3 Hz), 8,4- 8,5 (2H, m), 84
AT 398 201 B 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, s).
Beispiel 231. N-Cyanomethyl-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochi-nolinsulfonamid.2HCI
Farblose amorphe Form. IRC (KBr)cm-1 = 1718, 1280; NMR (CDCI3)Sppm: 1,14 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,45- 2.65 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,35-3,50 (4H, m), 3,91 (3H, s), 6,21 (1H, dd, J = 1,59, 6,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8,15 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,7-8,85 (3H, m), 8,99 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,76 (1H, s).
Beispiel 232. N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyi-N,a-dimethylcinnamylamino)- ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farbloses Öl. IRC (KBr)cm-1:1718,1280; NMR (CDCI3)5ppm: 1,14 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,45 - 2.65 (2h, m), 3,22 (1H, m), 3,35 - 3,50 (4H, m), 3,91 (3H, s), 6,21 (1H, dd, J = 15,9, 6,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,31 (1H, s).
Beispiel 233. N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)-
ethyl]-5-isochinolinsulfonamid.3HCI
Farblos, amorph. NMR (D20) Sppm: 1,53 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,95 (9H, s), 3,3-3,6 (4H, m), 3,9 - 4,0 (4H, m), 4,0 (3H, s), 4,25 (1H, m), 6,30 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,37 (2H, brs), 7,81 (2H, brs), 8,04 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,55 (2H, m), 8,65 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,60 (1H, s).
Beispiel 234. N-(2-Morpholinoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5· isochinolinsulfonamid
Farbloses Öl. IR (KBr)cm-1: 1720, 1280; NMR (CDCI3)Sppm: 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,21 (3H, s), 2,25-2,7 (2H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,4-3,6 (8H, m), 3,91 (3H, s), 6,20 (1H, dd, J = 16,1, 7,3 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7,1 Hz), 9,32 (1H,S).
Beispiel 235. N-(2-Morpholinoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,oi-dimethylcinnamylamino)ethyl-5-isochinolinsulfonamid.3HCI
Farblose amorphe Form NMR (D20)5ppm: 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,00 (3H, s), 3,2-3,7 (8H, m), 3,8-4,1 (8H, m), 4,0 (3H, s), 4,24 (1H, m), 6,35 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 16 Hz), 7,40 (2H, brs), 7,82 (2H, brs), 8,06 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,5-8,75 (3H, m), 8,80 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,63 (1H, s).
Beispiel 236. N-(2-Aminoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamiino)ethyi]-5-iso-chinolinsulfonamid
Farbloses Öl. IR (KBr)cm-1:1718,1280; NMR (CDCI3)5ppm: 1,13 (3H. d, J = 6,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,6 (2H, m), 2,86 (2H, brs), 3,22 (1H, m), 3,37 (4H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 6,20 (1H, dd, J = 16,0, 6,9 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s). 85
AT 398 201 B
Beispiel 237. N-(2-Aminoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-iso-chinolinsulfonamid.3HCI
Farblose amorphe Form. NMR(D20)5ppm: 1,53 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,96 (3H, s), 3,3 - 3,5 (4H, m), 3,8 - 4,0 (4H, m), 4,0 (3H, s), 4,2 (1H, m), 6,3 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (2H, brs), 803 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,6 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,7 Hz), 9,58 (1H, s).
Beispiel 238. N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-methoxycarbonylmethyl-5-isochinolin-sulfonamid.2HCI
Gelbe amorphe Form. IR (KBr)cm~1: 3420, 2650,1750, 1350,1150, 840, 590; NMR (D20)Äppm: 3,05 (3H, s), 3,51 (2H, brs), 3,61 (3H, s), 3,89 (2H, brs), 4,06 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,45 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,34 (4H, brq), 8,12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6 - 8,8 (3H, m), 8,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,79 (1H, s).
Beispiel 239. N-Carboxymethyl-N-(2-(4-chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfona-mid
Schwachbraune amorphe Form. IR (KBr)cm-1: 3420, 1620, 1330, 1140, 590: NMR(DMSO-d6)5ppm: 2,43(3H, s), 2,89 (2H, brt), 3,3-3,6 (4H, m), 3,91 (2H, s), 6,2-6,4(1 H, m), 6,67 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,45 (4H, brq), 7,85 (1H, t, J = 8,0), 8,3-8,5 (3H, m), 8,71 (1H, d, J = 6,2 Hz), 9,49 (1H, s).
Beispiel 240. N-[2-(N-Carboxymethyl-4-chlorcinnamylamino)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfona-mid
Schwachgelbe amorphe Form. IR (KBr)cm-1: 3400, 1630, 1320, 1140, 590; NMR (DMSO-d6)5ppm: 2,75 (2H, brt), 2,79 (3H, s), 3,2-3,4(6H, m), 6,1-6,3 (1H, m), 6,50(1H, d, J = 16,2 Hz), 7,39 (4H, brq), 7,83 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,3-8,5 (3H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,48 (1H, s).
Beispiel 241. N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-methyl-5-isochinollnsuIfonamid.2HCI
Schwachbraune amorphe Form. IR (KBr)cm-1: 3420, 2670, 1350, 1140, 830, 590; NMR(D20)Sppm: 3,00 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,51 (2H, brs), 3,66 (2H, brs), 4,10 (2H, brd), 6,2-6,4 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,39 (4H, brq), 8,15 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 9,08 (1H, d, J =6,3 Hz), 9,80 (1H, s).
Beispiel 242. N-Carbamoyl-N-[2-(4-chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfona-rnid.2HCI
Farblos amorph. IR (KBr)crn-1: 3420, 2670, 1680, 1350, 1150, 840, 590; NMR (D20)5ppm: 3,04 (3H, s), 3,4-3,7 (2H, m), 3,89 (2H, brt), 4,06 (2H, brt), 4,29 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,80 (1H, s).
Beispiel 243. N-[2-(4-Chlorcinnamylamino)ethyl]-N-[(5-methyl-4-imidazolyl)methyl]-5-lsochlnollnsul-fonamid.HCI
Schwachgelbe amorphe Form. IR (KBr) cirr1: 3420, 3020, 1350, 1150, 830, 590; NMR(D20) 5ppm: 2,49 (3H, s), 3,52 (4H, brs), 4,10 (2H, brd), 4,70 (2H, s), 6,1- 6,3 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,34 (4H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 8,83 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,81 (1H, s). 86
AT 398 201 B
Beispiel 244. N-[2-(4-Chlor-N-methoxycarbonylmethylcinnamylamino)ethyl]-N-methyi-5-isochinolin-sulfonamid.2HCI
Gelbe amorphe Form. IR (KBr)cm-1: 3420, 2620,1750,1350,1140, 840, 590; NMR(D20)ippm: 3,07 (3H, s), 3,73 {4H, brt), 3,89 (3H, s), 4,2 (2H, brd), 4,37 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,32 (4H, brq), 8,14 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 9,04 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,83 (1H, s).
Beispiel 245. N-[2-(N-Carbamoylmethyl-4-chlorcinnamylamino)-ethyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfo-namid.2HCI
Schwachgelbe amorphe Form. IR (KBr) cm-': 3400,1690,1350,1140, 830, 590; NMR (D20) 5ppm; 3,05 (3H, s), 3,5-3,8 (4H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,23 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 15,9 Hz), 734 (4H, brq), 8,11 (1H, t, J = 7,0 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 9,00 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,80 (1H, s).
Beispiel 246. N-[2-(4-Chlor-N-cyanomethylcirmamylamino)ethyl)-N-methyl-5-isochinolinsulfona-mid.2HCI
Schwachbraune amorphe Form. IR (KBr)cm-1: 3420, 2570, 1350, 1140, 830, 590; NMR (DMSO-d6)5ppm: 2,80 (2H, brt) 2,89 (3H, s), 3,3-3,5 (4H, m), 3,89 (2H, s), 6,1- 6,3 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,43 (4H, brq), 8,09 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,7-8,9 (3H, m), 9,98 (1H, s).
Beispiel 247. N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-morpholinocarbonylmethyl-5-isochi-nolinsulfonamid
Farbloses Öl. IR (KBr)cm-1: 1660, 1330,1130; NMR (D20)5ppm: 2,17 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,06 (2H, d. J = 6,3 Hz), 3,39 (4H, brs), 3,5-3,7 (6H, m), 4,41 (2H, s), 6,06 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,27 (4H, s), 7,66 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,15 (1H, d. J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,66 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,30 (1H, s).
Beispiel 248. N-{2-[N-(2-Aminoethyl)-4-chlorcinnamylamino]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfona-mid.3HCI
Farblose amorphe Form. IR (KBr)cm-': 3420, 2950,1490,1350,1140, 590; NMR (D20)5ppm: 3,05 (3H, s) 3,5-3,8 (8H, m), 4,20 (2H, brd), 6,2-6,4 (1H, m), 6,05 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,37 (4H, brq), 8,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 9,07 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,84 (1H, s).
Beispiel 249. N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-5-isochinolin-sulfonamid.4HCI
Farblose amorphe Form. IR (KBr)cm-1: 3420, 2660, 1460,1350, 1150, 590; NMR (D20)5ppm: 3,04 (3H, s), 3,3-3,7 (12H, m), 3,8- 4,1 (6H, m), 6,0 - 6,2 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7,18 (4H, s), 8,11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,6-8,8 (2H, m), 8,89 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9,78 (1H, s).
Beispiel 250. N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl-5-iso-chinolinsulfonamid.4HCI
Farblose amorphe Form. IR (KBr)cm"1: 3420, 2660,1460,1140, 590; 87
AT 398 201 B NMR (D20)Sppm: 3,02 (3H, s), 3,3-3,7 (12H, m), 3,8-4,1(6H, m), 6,1-6,3 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,19 (4H, s), 8,11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,6-8,8 (2H, m), 8,90 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,79 (1H, s).
Beispiel 251. N-[2-(3-Methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid.2HCI
Schwachgelbe Kristalle Schmelzpunkt 115 -118'C; IR (KBr)cm-1: 3420, 3200-2600, 1605, 1350,1162,1150; NMR (DMSO-d6)5ppm: 1,40 (3H, d, J 6,4 Hz), 2,90-3,0 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,80-4,0 (1H, m), 6,22 (1H, dd, J = 15,9, 8,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,85 - 7,05 (3H, m), 7,30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7,30 (1H, br,verschwindet in D20), 8,0 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,59 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,82 (2H, s), 8,91 (1H, m,verschwindet in D20), 9,60 (2H, br, verschwindet in D20), 9,88 (1H, s).
Beispiel 252. N-[2-(4-Hydroxymethyl-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochlnolinsulfonamid
Farblose Kristalle IR (KBr)cm-1: 1620, 1326, 1160, 1139, 831, 761, 598; NMR(CDCI3)5ppm: 1,07 (3H, d, J = 6,35 Hz), near 1,95 (3H, br), 2,60 (2H, t. J = 6,0 Hz), 2,96 (2H, m), 3,05 (1H, m), 4,68 (2H, s), 5,78 (1H, dd, J = 15,87, 7,82 Hz), 6,27 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,30, 7,32 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,61 (1H, d, J = 6,11 Hz), 9,32 (1H, s).
Beispiel 253. N-[2-(a-Methyl-4-methylthiocinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form. IR (KBr)cm-1: 1618, 1493, 1324, 1160,1138, 1094, 830, 807, 760, 598; NMR (CDCI3)5ppm: 105 (3H, d, J = 6,35 Hz), 2,48 (3H, s), 2,60 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 6,10 Hz), 3,03 (1H, m), 5,75 (1H, dd, J = 15,87, 7,81 Hz), 6,22 (1H, d, J - 15,87 Hz), 7,18 (4H, s), 7,67 (1H, dd, J = 8,30, 7,32 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6.10 Hz), 9,34 (1H, s).
Beispiel 254. N-[2-(a-Methyl-3-methylsulfinylcinnannylamino)ethyl]-5-isochinolinsuifonamld
Farblose amorphe Form. IR (KBr)cm-1; 1618, 1326, 1160, 1138, 1089, 1041, 831,762, 599; NMR(CDCI3)5ppm: 1,11 (3H, d, J = 6,59 Hz), 2,0-4,0 (2H, br), 2,65 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 5,62 Hz), 3,15 (1H, m), 5,96 (1H, dd, J = 16,11, 7,81 Hz), 6,36 (1H, d, J = 16,11 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,30 Hz), 7,58 (2H, d, 3 = 8,30 HZ), 7,68 (1H, dd, J = 8,31, 7,32 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,31, 7,32 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,31 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,35 (1H, s).
Beispiel 255. N-[2-(a-Methyl-4-methylsuifonylcinnamyiamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblos amorph. IR (KBr)cm-1; 1310, 1149, 1090, 960, 832, 765, 599, 542; NMR (CDCI3)5ppm: 1,09 (3H, d, J = 6,35 Hz), 2,62 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 5,62 Hz), 3,05 (3H, s), 3.10 (1H, m), 6,02 (1H, dd, J = 15,87, 7,57 Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,87 Hz), 3,05 (3H, s), 3,10 (1H, m), 6,02 (1H, dd, J = 15,87, 7,57 Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,87 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,30 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,30 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,45 (1H, d, J = 7,57 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,36 (1H, s).
Beispiel 256. N-(2-(4-Cyano-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose Nadeln.
Schmelzpunkt: 62 - 65 * C IR (KBr)cm-1; 2230, 1620, 1322, 1140, 600; 88
AT 398 201 B NMR (CDCI3)5ppm: 1,08 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,57-2,65 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,0-3,2 (1H, m), 5,98 (1H, dd, J = 15,9 7,8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, t, J 8,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,40-8,50 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, s).
Beispiel 257. N-(2-(4-Carbamoyl-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose Nadeln.
Schmelzpunkt: 66 - 70 ’ C; IR (KBr)cm-1; 3450, 1662, 1610, 1320, 1160, 1140; NMR (CDCI3)5ppm; 1,08 (3H, d, J = 6,4 HZ), 2,61 (2H, M), 2,90-3,20 (3H, m), 5,93 (1H, dd, J = 16,1, 7,8 Hz), 6,32 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,40-8,50 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H,S).
Beispiel 258. N-[2-(4-Acetamid-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinollnsulfonamid
Farblose amorphe Form. IR (KBR)crrr1; 3300-2800, 1670, 1600, 1538, 1320, 1160, 1140; NMR (CDCI3)5ppm; 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,16 (3H, s), 2,55-2,65 (2H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 5,68 (1H, dd, J = 15,9, 8,1 Hz), 6,20 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,66 (1H, s,verschwindet in D20), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,61 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
Beispiel 259. N-[2-(3-Nitro-3-methoxy-a-methylcinnamylamlno)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid.HCI
Farblose Kristalle Schmelzpunkt: 159 - 164” C; IR (KBr) cm“1; 3450, 3150-2600, 1530, 1330,116-, 1140; NMR (DMSO-d6)5ppm: 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,75-3,0 (2H, m), 3,02-3,20 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,90-4,10 (1H, m), 6,30 (1H, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,35-8,45 (3H, m), 8,52 (1H, brs, verschwindet in DzO), 8,7 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,25 (2H, brs, verschwindet in D20), 9,47
Beispiel 260. N-[2-(2-Methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinsulfonamid
Farblose amorphe Form IR (KBr) cm"1: 1490, 1463, 1326, 1244, 1160, 1138, 755, 599; NMR (CDCI3) 5ppm: 1,05 (3H, d, J = 6,35 Hz), 2,6 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,62 Hz), 3,04 (1H, m), 3,82 (3H, s), 5,79 (1H, dd, J = 16,12, 7,94 Hz), 6,85 (1H, brd, J = 8,06 Hz), 6,90 (1H, brt, J = 7,57 HZ), 7.21 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 16,12, 7,94 Hz), 6,85 (1H, brd, J = 8,06 Hz), 6,90 (1H, brt, J = 7,57 Hz), 7.21 (1H, m) 7,31 (1H, dd, J = 7,57, (1,71 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 8,16 (1H, t, J = 8,06 Hz), 8,44 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,33 (1H, s).
Beispiel 261
Zur Bestätigung der Nützlichkeit der obengenannten Verbindung der vorliegenden Erfindung wurden die folgenden Versuche durchgeführt.
Gefäßwirkung für eine gleichmäßige Muskelentspannung (V.R. EDgo).
Ein Kaninchen wurde durch Verbluten getötet und die oberere mesenterische Arterie wurde entnommen und spiralförmig geschnitten, um entsprechend dem üblichen Verfahren eine bandförmige Probe herzustellen. Die Probe wurde suspendiert bzw. gespannt, indem eine Belastung in einer Krebs-Henseleit-Lösung angewendet wurde, durch die ein 5 % Kohlendioxid enthaltendes Sauerstoffgas perlte. Durch Zugabe von Kaliumchlorid wurde die Probe zusammengezogen, um eine bestimmte Dehnung beizubehalten. Danach wurde die zu prüfende Verbindung kumulativ verabreicht. Die Entspannungswirkung der zu prüfenden Verbindung wurde durch EDso (u-M) ausgedrückt und zwar die Konzentration dieser Verbindung, die die Belastung nur in Gegenwart von Kaliumchlorid (als 100 %) auf 50 % entspannt. 89
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Hemmung der Blutplättchenagglutination (P.A.; IC50) (1) Herstellung der gewaschenen Blutplättchen
Das Blut wurde von einer gesunden Person erhalten und mit einem Zehntel Volumen von 0,38 % 5 Natriumcitrat gemischt und diese Mischung wurde 10 min lang bei 700 x g zentrifugiert, um ein an Blutplättchen reiches Plasma (PRP) zu erhalten. Diesem PRP wurde ein sechstel Volumen ACD-Lösung (2,2 % Natriumcitrat, 0,8 % Zitronensäure und 2,2 % Glucose, vor der Verwendung frisch hergestellt) zugegeben und diese Mischung wurde 10 min lang bei 1500 x g zentrifugiert, um ein Blutplättchenkügelchen zu erhalten. Danach wurde das Blutplättchenkügelchen in einer modifizierten HEPES-Tyrode-10 Lösung (135 mM NaCI, 2,7 mM KCl, 1 mM MgCh, 0,1 mg/ml Glucose, 20 mM HEPES, pH 7,4) suspendiert. Dieser Suspension wurde ein Sechstel Volumen ACD-Lösung zugegeben und das Ganze wurde weitere 5min bei 1500 x g zentrifugiert, um ein Blutplättchenkügelchen herzustellen. Dieses Blutplättchenkügelchen wurde danach in eine modifizierte HEPES-Tyrode-Lösung suspendiert, um etwa 3 x 105/jLLI in einer gewaschenen Blutplättchensuspension zu erhalten. 75 (2) Messung der Blutplättchenagglutination
Zu 270 ul der gewaschenen Blutplättchensuspension wurden 3 ul einer Lösung der zu prüfenden Verbindung, die in einer unterschiedlichen Konzentration in einem geeigneten Medium gelöst war, zugegeben und die Mischung wurde 2 min lang bei 37'C vorinkubatiert. Nach der Zugabe von 30 ul einer 20 ug/ml Collagen-Lösung wurde das Absorptionsvermögen mit einem 4-Kanal-Aggiutinations-20 Analysegerät gemessen (HEMA Tracer 601; Niko Bioscience). (3) Bestimmung der Wirkung der zu prüfenden Verbindungen
Zur Kontrolle wurde das obengenannte Verfahren durchgeführt, außer daß das Testmedium ohne die zu prüfende Verbindung verwendet wurde und das Absorptionsvermögen vor der Zugabe des Collagens und das maximale Absorptionsvermögen nach der Zugabe des Collagens gemessen wurden und der 25 Unterschied zwischen beiden Absorptionsvermögen wurde als 100 % Agglutination angenommen. Für die zu prüfende Verbindung wurde das Absorpitionsvermögen vor der Zugabe des Collagens und das maximale Absorptionsvermögen nach der Zugabe des Collagens gemessen, und die Inhibition bzw. Hemmung in Prozent wurde im Vergleich mit der Kontrolle bestimmt. Die Konzentration der zu prüfenden Verbindung, die 50 % Inhibition liefert, wird als IC50 ausgedrückt. 30
Von Calmodulin abhängige Phosphodiesterase-Hemmung 90 55
AT 398 201 B
Beispiel v.R. (ED50) P.A. (IC50) Ca2+PDE(IC5Q) Nr. (PM) (AM) 1 2 47 3 4 12 53 5 6 7 1,6 13 8 1,8 51 9 10 6,4 37 11 59 12 13 1,2 15 14 15 43 16 17 18 19 22 20 20 1 23 21 22 1,8 23 0,25 66 24 8,3 63 25 0,55 70 26 10 27 28 29 . 7,6 73 30 31 24 + 7,0 91
AT 398 201 B
Beispiel V.R. (ED^q) Nr. P.A. (IC50) Ca2+PDE(IC5Q) (pM) (aM) 32 33 21 34 1,8 35 6,9 36 0,81 10,5 37 4,4 29 38 8,1 39 40 4,7 41 1,8 10 42 6,2 43 0,36 3,8 44 45 7,5 46 4 36 47 0,39 18 48 3,9 6,5 49 0,92 50 0,67 70 11 51 0,17 38 52 9,9 53 1,3 54 i,7 55 8,6 56 l,2 39 57 0,25 63 58 59 10 60 10 61 2,3 92
AT 398 201 B
Beispiel Nr. V.R. (ED50) P.A. (IC5Q) (AM) Ca2+PDE(IC50) (<·«) 62 63 64 63 66 2,2 3,6 67 3,3 + 1,4 6 68 14 69 70 14 93 71 4 6,2 72 14 21 73 00 CM 74 9,7 75 2,9 76 M 77 2,4 13 78 1,7 32 79 0,86 33 80 0,39 24 81 43 82 75 83 13 24 84 1,7 1,9 85 4,3 14 86 87 0,33 3,4 88 Ifl 10 89 63 90 0,31 3,4 93
AT 398 201 B
Beispiel V.R. (ED50) P.A. (IC5Q) Ca2+PDE(IC50) N r. (AM) (AM) 5 91 92 93 10 94 39 95 22 96 2,8 61 97 95 15 98 29 99 24 100 20 101 102 5,4 12 103 8,9 28 25 104 105 1,2 10 106 0,59 1,3 107 3,8 V 30 108 7,0 77 109 110 0,88 20 1,2 35 1 1 1 54 100 1 12 1 1 3 1,5 1 14 40 1 15 1 16 11 51 117 19 + 3,0 45 1 18 1 1 9 120 00 kJ« 22 50 121 11 94 55
AT 398 201 B
Beispiel V.R. (ED50) P.A. (IC50) Ca2+PDE(IC50) Nr, (AM) (AM) 1 22 9,2 123 10 1 24 39 125 l·-» 00 1 26 0,82 127 13 128 1/5 129 1 30 131 1 32 133 1 34 135 1 36 1 37 138 1 39 6,8 1/1 140 0,82 1,5 141 00 r-H 1,0 142 12 143 00 (N 144 1,2 42 145 146 147 148 149 150 1/5 25 151 60 152 4,1 55 95
AT 398 201 B ispiel Nr. V.R. (ED50) P.A. (IC50) (mM) Ca2+PDE(IC (aM) 153 4,4 19 19 154 3,2 36 8,6 155 17 21 156 5,1 24 92 157 1,8 56 158 4,7 159 35 160 31 161 V 162 11 163 l,4 90 164 1,2 52 165 3,6 26 166 4,6 167 5,2 168 5,4 169 1,0 51 9,4 170 171 11 172 o CN 13 173 l,2 55 8,5 174 2,7 56 24 175 2,4 50 176 2,8 51 7,8 177 1,8 4,8 178 8,4 38 4,7 179 17 180 2,8 181 2,8 12 182 0,21 183 96
AT 398 201 B
Beispiel Nr. V.R. (ED50) P.A. (IC5Q) Ca2+PDE(IC50) (>»M) (AM) 184 185 186 -I 186-II 186-III 187 188 189 190 191 192 193 1 94 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 40,220,20 0,29 0,19 M0,12 3,2 2,7 1,0 26 84 12 80 3.2 1.3 97

Claims (5)

  1. AT 398 201 B Beispiel V.R. (ED50) P.A. (IC50) Ca2+PDE (IC5Q) Nr. (AM) (AM) 212 213 Es zeigte sich, daß die anderen oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen eine die Blutplättchenagglutination hemmende Wirkung als auch eine Hemmwirkung gegen Proteinkinase A, L-Ketten-Myosinkinase (myosin light Chain kinase), Proteinkinase C, von Calmodulin abhängige Proteinkinase II, von cyclischem Adenosinmonophosphat bzw. Amphetamin abhängige Phosphodiesterase und ähnliche haben, jedoch wenig Wirkung auf die Herzfunktionen ausüben. Wie aus den oben aufgeführten Ergebnissen ersichtlich ist, haben die oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung auf eine gleichmäßige Muskelentspannung und sind folglich als Vasodilatator oder als Mittel zur Verbesserung des Gehirnkreislaufs vorteilhaft, und da die erfindungsgemäßen Verbindungen einer die Blutplättchenagglutination hemmenden Wirkung zeigen, sind sie als prophylaktische oder therapeutische Mittel zur Thrombose vorteilhaft. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hemmende Wirkung gegenüber vielen Kinasen haben, sind sie als Antitumormittel vorteilhaft. Die obengenannten Verbindungen zeigen eine geringe Toxizität und sind folglich als pharmazeutische Präparate anwendbar. Patentansprüche 1. Chinolinsulfonaminoderivat, gekennzeichnet durch die Formel (1):
    ; (I) worin Y N, oder H3C-N darstellt; und Ri ein Wasserstoffatom, eine eventuell substituierte niedere Alkylgruppe, eine Formylgruppe, eine Halogenphenylpropargylgruppe, eine eventuell substituierte Aral-kylgruppe oder eine eventuell substituierte Phenylgruppe darstellt; und (1) R2 eine Gruppe darstellt, die durch die Formel (II) dargestellt wird: R3R4 R5 I I I (II) 7 -W-N-CH-(X)„-Ar-Rj I r7 worin R3 ein Wasserstoffatom, eine eventuell subsituierte niedere Alkylgruppe, eine Formylgruppe, eine Halogenphenylpropargylgruppe, eine eventuell substituierte Aralkylgruppe oder eine eventuell substitu- 98 AT 398 201 B ierte Phenylgruppe darstellt, oder Ri und Ffe miteinander eine niedere Alkylengruppe bilden, R* ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, Rs ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine eventuell substituierte Hydroxylgruppe, eine eventuelle N-substituierte Aminogruppe, eine eventuell substituierte Carboxygruppe, eine Gruppe aus Polyfluorniederem Alkyl, eine Cyanogruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine Methylthiogruppe, eine Methylsul-finylgruppe oder eine Methylsulfonylgruppe darstellt, Rs ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt oder Rs und Rs miteinander eine niedere Alkylendioxygruppe bilden, R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt, X eine Vinylengruppe oder Ethinylengruppe darstellt, Ar eine Phenylgruppe, eine Naphtylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, wobei wenn Ar eine Phenylgruppe darstellt, Rs, Rs und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und W eine niedere Alkylengruppe, eine eventuell substituierte Phenylengruppe oder eine eventuell substituierte Gruppe aus Phenylen und niederem Alkylen darstellt, oder (2) R2 eine Gruppe darstellt, die durch die Formel (III) dargestellt wird: io
    R (III) 7 worin R10 ein Wasserstoffaton, eine Nitrogruppe, eine eventuell substituierte Aminogruppe, eine eventuell substituierte Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, oder Ri und R10 miteinander eine niedere Alkylengruppe bilden, R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt, R12 und R13 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen oder gemeinsam = 0 darstellen, Ar die gleiche Bedeutung hat, wie unter (II) definiert, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und A die Gruppe > CRuRu oder > NRu darstellt, worin Ru ein Wasserstoffatom, eine eventuell substituierte Hydroxygruppe, eine eventuell substituierte Phenylgruppe, eine Acrylgruppe, eine substituierte Carbonylgruppe, eine eventuell substituierte Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte Carbamoylgruppe, eine eventuell substituierte Aminogruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Aralkylsulfonylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstelit, und Ri 5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt oder R15 und Ru miteinander eine Alkylendioxygruppe oder = 0 darstellen, und quaternäre Ammoniumsalze oder Salze der Verbindung der Formel (I).
  2. 2. Verfahren zur Herstellung eines Chinolinsulfonaminoderivats oder quaternäre Ammoniumsalze oder Salze davon nach Anspruch 1, worin R2 eine Gruppe darstellt, die durch die Formel (II) repräsentiert wird, gekennzeichnet durch die Schritte: (1) Reaktion einer Verbindung der Formel (IV):
    99 AT 398 201 B worin Y, W, Ri und Ffo die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 definiert aufweisen, mit einer Verbindung der folgenden Formel (V) worin B -CH2-Hal oder = CO-FW darstellt und die anderen Symbole die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, und eventuell (2) Reduktion der im Schritt (1) hergestellten Verbindung und/oder eventuell (3) Alkylierung oder Formylierung der im Schritt (1) oder (2) hergestellten Verbindung und/oder (4) Umwandlung der oben hergestellten Verbindung in ein quaternäres Salz oder ein Salz davon.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder quaternärer Salze oder Salze davon nach Anspruch 1, worin R2 eine Gruppe darstellt, die durch die Formel (II) repräsentiert wird, gekennzeichnet durch die Schritte: (1) Reaktion einer Verbindung der Formel (VI): NH 2 R3?4 -W-N-CH-(X)
    (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII):
    (VII) oder einem reaktiven Derivat davon oder Salz davon, worin alle Symbole in den Formeln (VI) und (VII) die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben und eventuell (2) Alkylierung der im Schritt (1) hergestellten Verbindung und/oder (3) Umwandlung der oben hergestellten Verbindung in quaternäre Salze oder Salze davon.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird, oder quaternärer Salze oder Salze davon nach Anspruch 1, worin R2 eine Gruppe darstellt, die durch die Formel (III) repräsentiert wird, gekennzeichnet durch die Schritte: (1) Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII): 100 (VIII) AT 398 201 B
    mit einer Verbindung der Formel (VII)
    (VII) oder einem reaktiven Derivat davon oder Salz davon, worin alle Symbole in den Formeln (VII) und (VIII) die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, und eventuelle Durchführung von einem oder mehreren der nachfolgenden Schritte (2) bis (8): (2) Hydrolyse, um eine freie Hydroxylgruppe oder Aminogruppe zu bilden, (3) Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxyl- oder Aminogruppe, (4) Acylierung oder substituierte Aikoxycarbonylierung der Hydroxylgruppe oder Aminogruppe, (5) Alkylierung der Hydroxylgruppe oder der Aminogruppe, (6) Aminierung oder Hydroxylierung der Carbonylgruppe, (7) Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, (8) Carbonylierung des Acetols und (9) Umwandlung der oben hergestellten Verbindung in quaternäre Salze oder Salze davon.
  5. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt. 101
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340811A (en) * 1990-03-08 1994-08-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same
JPH069402A (ja) * 1991-05-15 1994-01-18 Hiroyoshi Hidaka 抗潰瘍剤
FR2679906B1 (fr) * 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2084176T3 (es) * 1991-09-05 1996-05-01 Pharno Wedropharm Gmbh Derivados de sulfonamidas aromaticas, su uso como inhibidores de enzimas y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5420123A (en) * 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
WO1997029747A1 (en) 1996-02-20 1997-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
KR20010081034A (ko) 1998-11-20 2001-08-25 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 피페리딘 씨씨알-3 수용체 길항제
IL144708A0 (en) 1999-03-19 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives
US6337326B1 (en) 1999-11-08 2002-01-08 American Home Products Corporation N-aryl-(homopiperazinyl)-cyclohexyl amines
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
IL162653A0 (en) * 2001-12-21 2005-11-20 King Pharmaceuticals Reserch & Tyrosyl derivatives and their use as p2x7 receptormodulators
BRPI0614974A2 (pt) * 2005-08-30 2010-12-14 Asahi Kasei Pharma Corp composto, medicamento, inibidor da fosforilaÇço da cadeia leve regulatària da miosina, inibidor da via rho/rho quinase, e, mÉtodo para tratamento terapÊutico e/ou profilÁtico de glaucoma
GB0617222D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vereniging Het Nl Kanker I Antibiotics
US8415372B2 (en) * 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
EP2130828A4 (de) * 2007-02-28 2010-12-29 Asahi Kasei Pharma Corp Sulfonamidderivat
JP5234825B2 (ja) * 2007-07-02 2013-07-10 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物及びその結晶
KR20140135835A (ko) 2012-03-20 2014-11-26 아다메드 에스피. 제트 오.오. Cns 질환의 치료를 위한 벤질아민의 설폰아미드 유도체

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2845941A1 (de) * 1977-11-07 1979-05-10 Dresden Arzneimittel N alpha-alkylsulfonylierte bzw. n alpha-arylsulfonylierte omega- amidinophenyl-alpha-amino-alkylcarbonsaeureamide, ihre saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
EP0061673A1 (de) * 1981-03-20 1982-10-06 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isochinolinsulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0097630A2 (de) * 1982-06-23 1984-01-04 KabiVitrum AB Derivate von N-alpha-Arylsulfonyl-p-guanidino-phenylalanin und Arzneimittel mit Thrombin-Inhibitor-Wirkung
EP0109023A1 (de) * 1982-11-18 1984-05-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isochinolin-sulfonamidderivate und Verfahren für ihre Herstellung
JPS61126026A (ja) * 1984-11-26 1986-06-13 Hiroyoshi Hidaka イソキノリンスルホン酸アミドを有効成分とする抗癌剤
EP0187371A2 (de) * 1984-12-27 1986-07-16 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Substituierte Isochinolinsulfonyl-Verbindungen
JPS61271221A (ja) * 1985-05-28 1986-12-01 Hiroyoshi Hidaka ５−イソキノリンスルホニルピペラジンを有効成分とする抗癌剤
JPS62103066A (ja) * 1985-10-29 1987-05-13 Asahi Chem Ind Co Ltd ２級のイソキノリンスルホンアミド誘導体
JPS62111981A (ja) * 1985-11-12 1987-05-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 環状のイソキノリンスルホンアミド誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS609495B2 (ja) * 1976-02-18 1985-03-11 萬有製薬株式会社 ω−（アリ−ルスルホンアミド）−アルキルアミン
JPS6081168A (ja) * 1983-10-13 1985-05-09 Asahi Chem Ind Co Ltd アミジン誘導体
US4678783B1 (en) * 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
JPS61293914A (ja) * 1985-06-24 1986-12-24 Hiroyoshi Hidaka イソキノリン誘導体を有効成分とする抗癌剤
JPS6322757A (ja) * 1986-03-05 1988-01-30 Tokyo Tatsuno Co Ltd 自動車用サ−ビス装置
JPH0676384B2 (ja) * 1986-06-20 1994-09-28 旭化成工業株式会社 １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸
JPH07603B2 (ja) * 1987-02-27 1995-01-11 北陸製薬株式会社 イソキノリンスルホンアミド誘導体

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2845941A1 (de) * 1977-11-07 1979-05-10 Dresden Arzneimittel N alpha-alkylsulfonylierte bzw. n alpha-arylsulfonylierte omega- amidinophenyl-alpha-amino-alkylcarbonsaeureamide, ihre saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
EP0061673A1 (de) * 1981-03-20 1982-10-06 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isochinolinsulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0097630A2 (de) * 1982-06-23 1984-01-04 KabiVitrum AB Derivate von N-alpha-Arylsulfonyl-p-guanidino-phenylalanin und Arzneimittel mit Thrombin-Inhibitor-Wirkung
EP0109023A1 (de) * 1982-11-18 1984-05-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isochinolin-sulfonamidderivate und Verfahren für ihre Herstellung
JPS61126026A (ja) * 1984-11-26 1986-06-13 Hiroyoshi Hidaka イソキノリンスルホン酸アミドを有効成分とする抗癌剤
EP0187371A2 (de) * 1984-12-27 1986-07-16 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Substituierte Isochinolinsulfonyl-Verbindungen
JPS61271221A (ja) * 1985-05-28 1986-12-01 Hiroyoshi Hidaka ５−イソキノリンスルホニルピペラジンを有効成分とする抗癌剤
JPS62103066A (ja) * 1985-10-29 1987-05-13 Asahi Chem Ind Co Ltd ２級のイソキノリンスルホンアミド誘導体
JPS62111981A (ja) * 1985-11-12 1987-05-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 環状のイソキノリンスルホンアミド誘導体
EP0287696A1 (de) * 1985-11-12 1988-10-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isochinolin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
CH680441A5 (de) 1992-08-31
DK175678B1 (da) 2005-01-17
KR900009598A (ko) 1990-07-05
DK666289D0 (da) 1989-12-22
GB2228933A (en) 1990-09-12
KR0183374B1 (ko) 1999-05-01
ATA293589A (de) 1994-02-15
CA2005741A1 (en) 1990-06-26
SE503081C2 (sv) 1996-03-18
CA2005741C (en) 1998-06-02
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DK666289A (da) 1990-06-27
US5081246A (en) 1992-01-14
ES2029759A6 (es) 1992-09-01
SE8904261L (sv) 1990-06-27
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GB2228933B (en) 1993-03-31
NL8903143A (nl) 1990-07-16
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SE8904261D0 (sv) 1989-12-19

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