DE69329385T2

DE69329385T2 - Thiazolin-derivate

Info

Publication number: DE69329385T2
Application number: DE69329385T
Authority: DE
Inventors: Katsuo Hatayama; Yutaka Kawashima; Akira Manaka; Masakazu Sato; Keiko Takahashi
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-07-15
Filing date: 1993-07-08
Publication date: 2001-01-04
Anticipated expiration: 2013-07-09
Also published as: AU4513693A; GR3034922T3; DK0649843T3; CA2140006A1; KR100267883B1; EP0649843B1; KR950702194A; JP3079570B2; EP0649843A4; ES2151511T3; PT649843E; WO1994002472A1; ATE196137T1; DE69329385D1; AU666568B2; EP0649843A1

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung betrifft Thiazolinderivate, und besonders Thiazolinderivate, die einen Fibrinogenrezeptorantagonismus und einen Zelladhäsionsfaktorantagonismus aufweisen.

STAND DER TECHNIK

Von Blutplättchen wird angenommen, daß sie sich über Fibrinogen aneinander binden, und daß sie als Resultat des durch Stimulierung verschiedene Blutplättchenaggregationsauslöser bewirkten Auftretens der Fibrinogenbindestelle an dem Glykoprotein GPIIb/IIIa-Komplex der Blutplättchenmembran aggregieren. Es wird daher angenommen, daß die Verbindungen, die einen Antagonismus gegenüber dem Fibrinogenrezeptor aufweisen, eine inhibitorische Wirkung auf die Blutplättchenaggregation aufweisen. Unter den bekannten Verbindungen, die die inhibitorische Wirkung auf die Blutplättchenaggregation aufweisen, sind Peptidderivate, wie Arg- Gly-Asp-Ser, welche Arg-Gly-Asp enthalten (im weiteren mit RGDS bezeichnet), von dem angenommen wird, daß es eine Bindestelle des Fibrinogenrezeptors ist (Thrombosis Res., Bd. 56, Nr. 6, S. 687 (1989)) sowie Verbindungen, die eine Amidinogruppe in dem Molekül besitzen (beschrieben in JP-2-223543).
Die obigen Verbindungen sind jedoch nicht genügend wirksam.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die hervorragenden Fibrinogenrezeptorantagonismus und Zelladhäsionsfaktorantagonismus aufweisen, d. h. die hervorragende inhibitorische Mittel für die Blutplättchenaggregation sind.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Als Resultat verschiedener Forschungsanstrengungen haben die genannten Erfinder Thiazolinderivate gefunden, die Fibrinogenrezeptorantagonismus und Zelladhäsionsfaktorantagonismus aufweisen, und haben die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Die vorliegende Erfindung ist ein Thiazolinderivat, dargestellt durch die Formel:
[worin R¹ eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe, eine Morpholinothiocarbonylgruppe, eine Alkylthioimidoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
(worin R¹¹ und R¹² gleich oder unterschiedlich sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe substituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einem Halogenatom, eine Aralkylgruppe, welche eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, die am Ende mit einer Phenyl- oder Naphthylgruppe substituiert ist, oder die Aralkylgruppe mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Trifluormethylgruppe oder einem Halogenatom substituiert ist, bedeuten, oder R¹¹ und R¹² bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine univalente Gruppe eines 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rings mit mindestens einem Stickstoffatom im Ring, welcher einen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Phenyl oder Benzyl an der 4-Position aufweisen kann), oder eine Imidazolin-2-yl- Gruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe, welche eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einer Phenyl- oder einer Naphthylgruppe am Ende davon, bedeutet, und R³ eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Pyridylmethyloxycarbonylgruppe bedeutet] oder ein Salz hiervon.
In der vorliegenden Erfindung sind die Alkylgruppe, die Alkoxygruppe und die Alkoxycarbonylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig. Die Aralkylgruppe bezeichnet eine Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, und die mit einer Arylgruppe (z. B. einer Phenylgruppe oder einer Naphthylgruppe) an dem Ende davon substituiert ist, wie beispielsweise eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe oder eine Naphthylmethylgruppe. Die heterocyclische Verbindung bezieht sich auf einen 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom im Ring, und Beispiele einer solchen univalenten Gruppe sind eine Piperidinogruppe, eine 1-Pyrrolidinylgruppe, eine Morpholinogruppe und eine 1- Piperazinylgruppe, die einen Substituenten (z. B. eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe) in der 4-Position besitzen können.
Das Salz der Verbindungen nach Formel (I) bezieht sich auf Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Ammoniak, Alkylaminen, Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie beispielsweise Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Aluminiumsalz, Triethylammoniumsalz, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat; Nitrat, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat oder Methansulfonat.
Unter den bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen, bei denen R¹ eine Gruppe der Formel (II), n 2 und R³ eine andere Gruppe als eine Hydroxylgruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Zunächst wird eine Verbindung, dargestellt durch die Formel:
(worin R&sup4; eine Cyanogruppe oder eine Morpholinothiocarbonylgruppe ist, wie für R¹ definiert, und R&sup5; eine Niedrigalkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 2-Cyanoethylgruppe ist) mit einem Halogenid (z. B. Methyliodid oder Benzylchlorid), dargestellt durch die Formel:
R²-X
(worin R² wie oben beschrieben ist und X ein Halogenatom ist) in Gegenwart einer Base umgesetzt, wodurch eine Verbindung, dargestellt durch die Formel:
(worin R², R&sup4; und R&sup5; wie oben beschrieben sind), erhalten wird.
Die Verbindung der Formel (IV), worin R² etwas anderes ist als eine Aralkylgruppe, kann ebenso durch eine Reaktion eines Alkylierungsmittels, wie Dialkylsulfat (z. B. Dimethylsulfat), dargestellt durch die Formel:
R&sup6;&sub2;-SO&sub4;
(worin R&sup6; R² ist, aber keine Aralkylgruppe ist oder ein Sulfonat (zB. Methylmethansulfonat) dargestellt durch die Formel
R&sup7;SO&sub3;R&sup6;
(worin R&sup7; eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe ist) und R&sup6; wie oben definiert ist), mit einer Verbindung der Formel (III) erhalten werden.
In einem nächsten Schritt wird die Estergruppierung der Verbindung nach Formel (IV) unter Verwendung eines konventionellen Verfahrens hydrolysiert, wodurch eine Verbindung, dargestellt durch die Formel:
(worin R² und R&sup4; wie oben definiert sind) oder ein Salz hiervon erhalten wird, und unter Verwendung eines Amins, dargestellt durch die Formel:
H&sub2;N-(CH&sub2;)n-R³
(worin n und R³ wie oben definiert sind), entsprechend einer konventionellen Amidbindungsbildungsmethode umgesetzt wird, wodurch eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R¹ eine Cyanogruppe oder eine Morpholinothiocarbonylgruppe ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung, worin R¹ eine Cyanogruppe ist, wird beispielsweise einer Reaktion mit Hydrogensulfid unter Verwendung einer Base als Katalysator oder einer Reaktions mit NaBH&sub2;S&sub3; unterzogen, wodurch eine erfindungsgemäße Verbindung erhalten wird, worin R¹ eine Thiocarbamoylgruppe ist. Die erfindungsgemäße Verbindung, worin R¹ eine Cyanogruppe ist, kann mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base, nach einem einfachen Verfahren umgesetzt werden, wodurch eine erfindungsgemäße Verbindung erhalten wird, worin R¹ eine Carbamoylgruppe ist.
Die resultierende erfindungsgemäße Verbindung, worin R¹ eine Thiocarbamoylgruppe ist, wird mit einem Niedrigalkylhalogenid, dargestellt durch die Formel:
R&sup8;-X
(worin R&sup8; eine Niedrigalkylgruppe ist, und X ein Halogenatom ist), behandelt, wodurch eine erfindungsgemäße Verbindung erhalten wird, worin R¹ eine Alkylthioimidoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, und wird mit Ammoniak, einem Monoalkylamin mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Dialkylamin mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Monocycloalkylamin mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, mit Anilin, mit einem substituierten Anilin, mit einem Aralkylamin, mit einem substituierten Aralkylamin, mit einer heterocyclischen Verbindung mit einem oder mehreren sekundären Stickstoffatomen im Ring, mit 1,2-Diaminoethan oder einem Salz hiervon umgesetzt, wodurch eine erfindungsgemäße Verbindung erhalten wird, worin R¹ eine Gruppe der Formel (II) (worin R¹¹ oder R¹² etwas anderes sind als eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen) oder eine Imidazolin-2-yl-Gruppe ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung, worin R¹ eine Gruppe der Formel (II) ist, und R¹¹ und/oder R¹² etwas anderes als eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sind (ist), kann durch Umsetzung der oben resultierenden erfindungsgemäßen Verbindung, worin R¹ eine Gruppe der Formel (II) ist, und R¹¹ und R¹² etwas anderes sind als eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen [im weiteren als Verbindung der Formel (Ia) bezeichnet] mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel:
R&sub9;-O(C=O)-X oder
R&sup9;-O(C=O)-O-(C=O)O-R&sup9;
(worin R&sup9; eine Niedrigalkylgruppe ist, und X ein Halogenatom ist), in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Alternativ kann die erfindungsgemäße Verbindung, worin R³ eine Carboxylgruppe ist oder ein Salz davon ebenso durch eine Esterhydrolyse der Verbindung der Formel (I), worin R³ etwas anderes als eine Carboxylgruppe oder eine Hydroxylgruppe ist, hergestellt werden. Die zu verwendende Esterhydrolyse ist eine einfache Methode, wie eine Behandlung mit Alkali oder eine Mineralsäurenbehandlung.
Die erfindungsgemäße Verbindung, worin R³ eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Pyridylmethyloxycarbonylgruppe ist, kann durch Umsetzen einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R³ eine Carboxylgruppe ist, oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel:
R¹&sup0;-OH oder
R¹&sup0;-X
(worin R¹&sup0; eine Niedrigalkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe ist, und X ein Halogenatom ist), unter einfachen Carbonsäureveresterungsbedingungen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von 4- Dimethylaminopyridin. Die erfindungsgemäße Verbindung, worin R³ eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Pyridylmethyloxycarbonylgruppe ist, kann ebenso durch Austausch unter gewöhnlichen Umesterungsbedingungen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure.
Die Verbindung der Formel (Ia) kann ebenso ausgehend von einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R¹ eine Cyanogruppe ist, unter Verwendung einer gewöhnlichen Methode zur Umwandlung einer Cyanogruppe in eine Amidinogruppe über Iminochlorid oder einen Iminoether synthetisiert werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung, worin R¹ eine Imidazolin-2-yl-Gruppe oder ein Salz derselben ist, kann ebenso durch Umsetzen einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R¹ eine Morpholinothiocarbonylgruppe ist, mit einem Niedrigallcylhalogenid, dargestellt durch die Formel:
R&sup8;-X
(worin R&sup8; und X wie oben definiert sind), und Umsetzen der resultierenden Verbindung mit 1,2- Diaminoethan, hergestellt werden.
Beispiele für die in den obigen Reaktionen zu verwendende Base sind Alkalimetallsalze (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Dimsylsodium, Natriumhydrid, Natriumamid oder Kalium-tert.-butoxid), Amine (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin) und Salze davon (z. B. Salze organischer Säuren, wie Ammoniumacetat).
Beispiele für das zu verwendende Reaktionslösungsmittel sind reaktionsinerte Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole (z. B.. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder tert.- Butylalkohol), Ether (z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran), Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid, Pyridin, Methylenchlorid, Chloroform und Aceton.

INDUSTRIELLE VERWENDBARKEIT

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) inhibieren die Bindung verschiedener adhäsiver Proteine, wie Fibrinogen, Fibronectin oder von Willebrand-Faktor an den Fibrinogenrezeptor (GpIIb/IIIa) auf Blutplättchen, und haben inhibitorische Wirkung auf die Aggregation und die Adhäsion von Blutplättchen. Zusätzlich inhibieren die Verbindungen der Formel (I) die Bindung der oben erwähnten adhäsiven Proteine und anderer adhäsiver Proteine, wie Vitronectin und Collagen, die die interzelluläre Matrix auf verschiedenen Zelloberflächen bilden, und wirken auf die Biotaxis und Zell-interzelluläre Wechselwirkung.
Entsprechend können die erfindungsgemäßen Verbindungen als vorbeugende oder therapeutische Mittel bei Gefäßverschlußerkrankungen (z. B. Thrombose, cerebraler Infarkt oder myokardialer Infarkt) und atherosklerotischen Erkrankungen verwendet werden, oder als Metastasen-inhibierende Mittel bei bösartigen Tumoren.
Zu diesem Zweck werden die Verbindungen der Formel (I) mit beispielsweise konventionellen Fülmitteln, Bindemitteln, Disintegratoren, Schmiermitteln, pH-Moderatoren und löslichkeitserhöhenden Mitteln gemischt und werden unter Zuhilfenahme konventioneller pharmazeutischer Techniken in Formen wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulat, Pulver, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Injektionslösungen hergestellt, die oral oder parenteral verabreicht werden können.
Die Dosis für erwachsene Patienten ist 1 bis 1000 mg im Fall der oralen Verabreichung, und 0,01 bis 100 mg im Falle der parenteralen Verabreichung, und sie kann in einer einzigen Dosis oder in verschiedenen Dosen pro Tag verabreicht werden. Diese Dosis kann abhängig von der Art der Erkrankung, dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des Patienten erhöht oder verringert werden.
Die Wirkung der Verbindungen der Formel (I) werden durch die folgenden Beispiele aufgezeigt.

Experiment 1 [Humaner Blutplättchen-Fibrinogenbindetest]

Mit Citrat stabilisiertes Blut (das Volumenverhältnis zwischen 3,13%iger Natriumcitratlösung und Blut ist 1 : 9) wurde aus der Ellbogenvene eines gesunden Menschen entnommen, der innerhalb der letzten 2 Wochen vor dem Beginn des Tests keine Arzneimittel genommen hatte, von denen bekannt ist, daß sie die Funktion der Blutplättchen beeinflussen, und wur de bei 120 · g bei Raumtemperatur 15 Minuten zentrifugiert, wodurch plättchenreiches Plasma (PRP) als Überstand erhalten wurde.
Zu dem obigen PRP wurde ein Fünftel Volumen einer ACD-Lösung zugefügt (Zitronensäure: Natriumcitrat: Dextrose = 68,7 mM : 85 mM : 11,1 mM), gefolgt von einer Zentrifugation bei 1200 · g für 15 Minuten. Das Präzipitat wurde in Tyrode's Lösung (20% fötales Rinderserum, 2 mM Mg²&spplus;) suspendiert, gefolgt von einer Gelitration an einer Sepharose-2B-Säule, wodurch eine Blutplättchensuspension (1 · 10&sup9;/ml) frei von Fibrinogen erhalten wurde. Der Bindetest wurde unter Verwendung der fibrinogenfreien Blutplättchensuspension, einer Lösung der Verbindung der Formel (I) als Testarzneimittel in Dimethylsulfoxid, welches auf die gewünschte Konzentration durch Verdünnung mit einer physiologischen Salzlösung eingestellt wurde, ADP (Endkonzentration: 10 uM) und ¹²&sup5;I-markiertem humanen Fibrinogen durchgeführt. Dann wurde die Bindungsinhibierungsrate des Testarzneimittels errechnet.
RGDS (hergestellt von Sigma Co.) und 3-[3-(4-Amidinobenzoyl)benzamid]propionsäure (beschrieben in JP-2-223543, im weiteren als "Kontrolle" bezeichnet) wurden als Vergleichsarzneimittel verwendet, und die Testlösung dieser Arzneimittel wurden auf gleiche Weise hergestellt wie oben beschrieben und wie oben beschrieben getestet.
Die Resultate sind in Tabelle 1 gezeigt, in der die Nummerierung der Verbindungen wie in den folgenden Beispielen definiert ist.

Tabelle 1

Verbindung Nr. IC&sub5;&sub0; (nM)

Verbindung 5 5,1
Verbindung 7 2,7
Verbindung 23 6,3
Verbindung 29 7,9
Verbindung 35 1,0
Verbindung 37 1,3
Kontrolle 84,4
RGDS 180000

Experiment 2 [Inhibitionstest einer in vitro-Aggregation humaner Plättchen]

Mit Citrat stabilisiertes Blut (das Volumenverhältnis zwischen 3,13%iger Natriumcitratlösung und Blut ist 1 : 9) wurde aus der Ellbogenvene eines gesunden Menschen entnommen, der innerhalb von 2 Wochen vor dem Beginn des Tests keine Arzneimittel erhalten hatte, von denen bekannt ist, daß sie die Funktion der Blutplättchen beeinflussen, und wurde bei 120 · g bei Raumtemperatur 15 Minuten zentrifugiert, wodurch plättchenreiches Plasma (PRP) als Überstand erhalten wurde, und wurde zentrifugiert bei 1500 · g für 10 Minuten, wodurch plätt chenarmes Plasma (PPP) erhalten wurde. Die Blutplättchenmenge des PRP wurde auf (50 bis 60) · 10&sup4;/ul durch Verdünnung mit PPP eingestellt.
Die Blutplättchenaggregation wurde entsprechend des Verfahrens von Born G. V. R., [Nature, Bd. 194, S. 927) (1962)] unter Verwendung von Adenosindiphosphat (hergestellt von Sigma Co.; im weiteren als "ADP" bezeichnet) als Aggregationsauslöser bestimmt. Das heißt, eine Lösung der Verbindung der Formel (I) als Testarzneimittel in Dimethylsulfoxid wurde auf die gewünschte Konzentration mit einer physiologischen Salzlösung eingestellt. 25 ul dieser Lösung wurden zu 250 ul PRP hinzugefügt und bei 37ºC 3 Minuten inkubiert, und 25 ul ADP (Endkonzentration: 7 uM) wurden dazu zugefügt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang unter Verwendung eines Blutplättchenaggregationsfähigkeits-Meßapparates (Aggricoda TM · PA- 3210; hergestellt von Kyoto Daüchi Kagaku Co.) gemessen, wodurch die maximale Aggregation erhalten wurde, und die Konzentration des Testarzneimittels, welche eine 50%ige Inhibition der maximalen Aggregation (IC&sub5;&sub0;) bewirkte, wurde errechnet.
Die Resultate sind in Tabelle 2 gezeigt, worin die Nummern der Verbindungen wie in den folgenden Beispielen definiert sind.

Tabelle 2

Verbindung Nr. IC&sub5;&sub0; (nM)

Verbindung 5 17
Verbindung 17 19
Verbindung 22 18
Verbindung 27 15
Verbindung 29 14
Verbindung 31 20
Kontrolle 105

BESTE MÖGLICHKEIT, DIE ERFINDUNG AUSZUFÜHREN

Beispiel 1

(1) Eine Mischung von 4-Cyanobenzoylchlorid (166,5 g), Ethyl-2-amino-4-methylthiazol- 5-carboxylathydrochlorid (224,0 g) und Pyridin (2000 ml) wurde bei Raumtemperatur 70 Minuten gerührt. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 30%iger Salzsäure und Wasser gewaschen, wodurch Ethyl-2-(4-cyanobenzoylamino)-4-methylthiazol-5- carboxylat (262,0 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 293-295ºC.
(2) Die aus (1) erhaltene Verbindung (22,07 g) wurde zu einer Suspension von 60% Natriumhydrid in Öl (3,08 g) iii N,N-Dimethylformamid (im weiteren als "DMF" bezeichnet) (300 ml) unter Eiskühlung hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Eine Lösung von Methyliodid (4,8 ml) in DMF (50 ml) wurde tropfenweise zu dem Reaktions gemisch hinzugefügt, gefolgt von weiterem Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Das Reaktionsgemisch wurde in 3%iger Salzsäure aufgenommen, die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, und die resultierenden Rohkristalle wurden aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert, wodurch Ethyl-2-(4-cyanobenzoylimino)-3,4- dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxylat (15,97 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 244-245ºC.
(3) Eine 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (48 ml) wurde zu einer Mischung der aus (2) erhaltenen Verbindung (9,88 g), Methylenchlorid (250 ml) und Methanol (250 ml) hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 17 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch Natrium-2-(4-cyanobenzoylimino)-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5carboxy-lat (10,0 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,66 (3H, s), 3,75 (3H, s), 7,91 (2H, d, J = 8 Hz), 8,33 (2H, d, J = 8 Hz)
(4) β-Alaninmethylesterhydrochlorid (4,68 g), 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat (9,34 g) und 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimidhydrochlorid (6,43 g) wurden unter Rühren sukzessive zu einer Suspension der aus (3) erhaltenen Verbindung (9,85 g) in DMF gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 14 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser aufgenommen, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wodurch N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-(4-cyanobenzoylimino)-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamid (Verbindung 1) (9,9 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 187,5-189,5ºC

Beispiel 2

Schwefelwasserstoff wurde bei Raumtemperatur unter Rühren 3 Stunden durch eine Mischung von Verbindung 1 (9,66 g), Pyridin (500 ml) und Triethylamin (8,7 ml) geleitet und dann 16 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und die resultierenden Rohkristalle wurden mit Ethylacetat gewaschen, wodurch N-(2- Methoxycarbonylethyl)-2-(4-thiocarbamoylbenzoylimino)-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5- carboxamin (Verbindung 2) (10,56 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 215,5-216,5ºC

Beispiel 3

Methyliodid (28 ml) wurde in 4 Portionen aufgeteilt, die nacheinander zu einer Suspension von Verbindung 2 (6,31 g) in Aceton (1600 ml) bei Erwärmen unter Rückfluß in Intervallen von 30 Minuten zugefügt wurden, gefolgt von Rühren für 4 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-[4-(methylthioimidoyl)- benzoylimino]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamidhydroiodid (Verbindung 3) (7,69 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 203,5-204ºC

Beispiel 4

Eine Mischung von Verbindung 3 (7,31 g), Ammoniumacetat (4,0 g) und Methanol (150 ml) wurde unter Rückfluß und Rühren 70 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-(4-amidinobenzoylimino)-3,4-dimethyl- 3H-thiazolin-5-carboxamidacetat (Verbindung 4) (4,96 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 223-224,5ºC

Beispiel 5

Ein Gemisch von Verbindung 4 (100 mg), Wasser (0,5 ml) und 47% wäßriger HBr- Lösung (0,5 ml) wurde bei 80ºC 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gekühlt, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch N-(2- carboxyethyl)-2-(4-amidinobenzoylimino)-3,4-dimethylthiazolin-5-carboxamidhydrobromid (Verbindung 5) (63 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 272-273,5ºC

Beispiel 6

Verbindung 3 (1,12 g) wurde zu einer Mischung von 40% Methylaminlösung in Methanol (2,0 ml), Methanol (15 ml) und Essigsäure (1,2 ml) zugefügt, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluß und Rühren für 1,5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wodurch N- (2-Methoxycarbonylethyl)-2-[4-(N-methylamidino)benzoylimino]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin- 5-carboxamidhydroiodid (Verbindung 6) (0,84 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 225-227ºC

Beispiel 7

Einem dem Verfahren von Beispiel 5 ähnlichen Verfahren folgend, wurde unter Verwendung von Verbindung 6 (417 mg) N-(2-Carboxyethyl)-2-[4-(N-methylamidino)benzoylimino]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamidhydrobromid erhalten (Verbindung 7) (289 mg).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 2,61 (3H, s), 3,03 (3H, d, J = 5 Hz), 3,43 (2H, q, J = 6 Hz), 3,85 (3H, s), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,30 (1H, t, J = 6 Hz), 8,38 (2H, d, J = 8 Hz), 9,02 (1H, brs), 9,55 (1H, brs), 9,88 (1H, d, J = 5 Hz), 12,3 (1H, brs)

Beispiel 8

Einem Verfahren folgend, das dem jeweiligen der Beispiele 1 bis 5 ähnlich ist, wurden die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten. Tabelle 3 Tabelle 3 Fortsetzung

Beispiel 9

Verbindung 3 (1,0 g) wurde zu einer Mischung von Anilin (0,18 ml) und Methanol (20 ml) hinzugefügt, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluß und Rühren für 1,5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wodurch N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-[4-(N-phenylamidino)- benzoylimino]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamidhydroiodid erhalten wurde (Verbindung 30) (0,68 g).
Schmelzpunkt 211-212ºC (Zersetzung)

Beispiel 10

Einem dem Verfahren von Beispiel 5 ähnlichen Verfahren folgend, wurde unter Verwendung von Verbindung 30 N-(2-Carboxyethyl)-2-[4-(N-phenylamidino)benzoylimino]-3,4- dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamidhydrobromid erhalten (Verbindung 31).
Schmelzpunkt 202-204ºC

Beispiel 11

Eine Mischung aus Verbindung 4 (0,463 g), Methansulfonsäure (0,1 ml) und Ethanol (20 ml) wurde unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehen gelassen, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-2-(4-amidinobenzoylimino)-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5- carboxamidmethansulfonat erhalten wurde (Verbindung 32) (0,408 g).
Schmelzpunkt 252-253ºC

Beispiel 12

Eine Mischung aus Verbindung 4 (0,463 g), Methansulfonsäure (0,1 ml) und 2- Propanol (20 ml) wurde unter Rückfluß 50 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehen gelassen, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch N-(2-Isopropoxycarbonylethyl)-2-(4-amidinobenzoylimino)-3,4-dimethyl-3Hthiazolin-5-carboxamidmethansulfonat erhalten wurde (Verbindung 33) (0,42 g).
Schmelzpunkt 253 - 253,5ºC

Beispiel 13

Eine Mischung aus Verbindung 3 (1,0 g), N-Methylbenzylamin (1,15 ml), Essigsäure (1,21 ml) und Methanol (25 ml) wurde unter Rückfluß und Rühren über 90 Minuten erhitzt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-[4-(N-methyl-N-benzylamidino)benzoylimino]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamidhydroiodid (Verbindung 34) (0,36 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 205-206ºC

Beispiel 14

Eine Mischung aus Verbindung 34 (0,3 g), Wasser (0,9 ml) und einer 47%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäurelösung (0,9 ml) wurde bei 80ºC 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktions gemisch wurde auf Eis gekühlt, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch N-(2-Carboxyethyl)-2-[4-(N-methyl-N-benzylamidino)benzoylimino]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamidhydrobromid (Verbindung 35) (0,202 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 259,5-260ºC

Beispiel 15

Eine Mischung von Verbindung 3 (1,0 g), Dimethylaminoacetat (1,26 g) und Methanol (25 ml) wurde unter Rückfluß und Rühren 90 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck verdampft, und die präzipitierten Kristalle wurden mit Methanol und Aceton gewaschen, wodurch N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-[4-(N,N-dimethylamidino)- benzoylimino]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamidhydroiodid (Verbindung 36) (0,42 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 254-256ºC

Beispiel 16

Einem Verfahren folgend, das ähnlich ist zu dem aus Beispiel 14, wurde unter Verwendung von Verbindung 36 N-(2-Carboxyethyl)-2-[4-(N,N-dimethylamidino)benzoylimino]- 3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamidhydrobromid (Verbindung 37) erhalten.
Schmelzpunkt 275 - 275,5ºC

Beispiel 17

Methylchlorcarbonat (0,18 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung von Verbindung 4 (1,0 g), Triethylamin (0,66 ml), Wasser (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-[4-(N-methoxycarbonylamidino)- benzoylimino]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamid (Verbindung 38) (0,722 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 280-281ºC

Beispiel 18

Triethylamin (0,9 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung von Verbindung 4 (1,48 g), Di-tert.-butyldicarbonat (1,05 g), Wasser (30 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) unter Kühlen auf Eis hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-[4-(N-tert.- butoxycarbonylamidino)benzoylimino]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamid (Verbindung 39) (1,47 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 202-203ºC

Beispiel 19

Eine Mischung aus Verbindung 39 (0,906 g), 10% Natriumhydroxidlösung (0,88 ml) und Methanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsge misch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Dioxan wurde zugefügt, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch Natrium-N-(2-carboxyethyl)-2-[4- (N-tert.-butoxycarbonylamidino)benzoylimino]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamid (Verbindung 40) (0,58 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
1,45 (9H, s), 2,09 (2H, t, J = 6 Hz), 2,62 (3H, s), 3,43 (2H, q, J = 6 Hz), 3,83 (3H, s), 8,03 (2H, d, J = 8 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8 Hz), 9,00 (1H, t, J = 6 Hz), 9,12 (2H, brs)

Beispiel 20

β-Alaninbenzylester-p-toluolsulfonat (8,68 g), 1-Hydroxybenzotriazohnonohydrat (6,88 g) und 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodiimidhydrochlorid (4,73 g) wurden nacheinander zu einer Suspension der aus Beispiel 1(2) (7,26 g) erhaltenen Verbindung in DMF (150 ml) unter Rühren hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 14 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser aufgenommen, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wodurch N-(2-Benzyloxycarbonylethyl)-2-(4-cyanobenzoylimino)-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamid (Verbindung 41) (9,37 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 2,70 (3H, s), 3,69 (2H, q, J = 7 Hz), 3,85 (3H, s), 5,16 (2H, s), 6,40 (1H, t, J = 7 Hz), 7,3-7,4 (5H, m), 7,75 (2H, m), 8,42 (2H, m)

Beispiel 21

Einem Reaktionsverfahren folgend, welches ähnlich ist zu jedem aus den Beispielen 2 bis 4, wurden unter Verwendung von Verbindung 41 die folgenden Verbindungen erhalten.
N-(2-Benzyloxycarbonylethyl)-2-(4-thiocarbamoylbenzoylimino)-3,4-dimethyl-3H- thiazolin-5-carboxamid (Verbindung 42)
Schmelzpunkt 179-180,5ºC
N-(2-Benzyloxycarbonylethyl)-2-[4-methylthioimidoyl)benzoylimino]-3,4-dimethyl- 3H-thiazolin-5-carboxamidhydroiodid (Verbindung 43)
Schmelzpunkt 174,5-175ºC
N-(2-Benzyloxycarbonylethyl)-2-(4-amidinobenzoylimino)-3,4-dimethyl-3Hthiazolin-5-carboxamidacetat (Verbindung 44)
Schmelzpunkt 221 - 221,5ºC

Beispiel 22

Eine Mischung von Verbindung 18 (5,0 g), 10% Natriumhydroxidlösung (21 ml), Methylenchlorid (50 ml) und Methanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und in 3%ige wäßrige Salzsäurelösung gegossen, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch N-(2-Carboxyethyl)-2-(4-cyanobenzoylimino)-3-butyl-4-methyl-3H-thiazolin-5- carboxamid (Verbindung 45) (4,34 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 201-206ºC

Beispiel 23

1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimidhydrochlorid (2,13 g) wurde zu einer Mischung von Verbindung 45 (4,14 g), 2-Hydroxymethylpyridin (1,18 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,24 g), 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat (3,06 g) und DMF (50 ml) hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde an einer Silicagelsäule mit Ethylacetat chromatographiert, wodurch N-[2-(Pyridin-2-ylmethoxycarbonyl)ethyl]-2-(4- cyanobenzoylimino)-3-butyl-4-methyl-3H-thiazolin-5-carboxamid (Verbindung 46) (2,98 g) erhalten würde.
Schmelzpunkt 127-129ºC

Beispiel 24

Einem Reaktionsverfahren folgend, das ähnlich ist zu denen aus den Beispielen 2 bis 4, wurden unter Verwendung von Verbindung 46 die folgenden Verbindungen erhalten.
N-[2-(Pyridin-2-ylmethoxycarbonyl)ethyl]-2-(4-thiocarbamoylbenzoylimino)-3-butyl- 4-methyl-3H-thiazolin-5-carboxamid (Verbindung 47)
Schmelzpunkt 134-135ºC
N-[2-(Pyridin-2-ylmethoxycarbonyl)ethyl]-2-[4-methylthioimidoyl)benzoylimino]-3- butyl-4-methyl-3H-thiazolin-5-carboxamidhydroiodid-Aceton-Solvat (Verbindung 48) Schmelzpunkt 150,5-152ºC
N-[2-(Pyridin-2-ylmethoxycarbonyl)ethyl]-2-(4-amidinobenzoylimino)-3-butyl-4- methyl-3H-thiazolin-5-carboxamidacetat (Verbindung 49)
Schmelzpunkt 202-204ºC

Beispiel 25

3-Aminopropanol (0,13 ml), 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat (0,473 g) und 1- Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodiimidhydrochlorid (0,326 g) wurden nacheinander zu einer Suspension der aus 1(2) (0,5 g) erhaltenen Verbindung in DMF (10 ml) hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 14 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser aufgenommen, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch N-(3-Hydroxypropyl)-2-(4- cyanobenzoylimino)-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamid (Verbindung 50) (0,43 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 210-212,5ºC

Beispiel 26

Einem Reaktionsverfahren, ähnlich zu denen aus jeweils den Beispielen 2 bis 4 folgend, wurden unter Verwendung von Verbindung 50 die folgenden Verbindungen erhalten.
N-(3-Hydroxypropyl)-2-(4-thiocarbamoylbenzoylimino)-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5- carboxamid (Verbindung 51)
Schmelzpunkt 226,5-227,5ºC
N-(3-Hydroxypropyl)-2-[4-(methylthioimidoyl)benzoylimino]-3,4-dimethyl-3Hthiazolin-5-carboxamidhydroiodid (Verbindung 52)
Schmelzpunkt 206-207,5ºC
N-(3-Hydroxypropyl)-2-(4-amidinobenzoylimino)-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5- carboxamidacetat (Verbindung 53)
Schmelzpunkt 230-230,5ºC

Beispiel 27

Glycinmethylesterhydrochlorid (1,07 g), 1-Hydroxyenzotriazolmonohydrat (2,37 g) und 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodiimidhydrochlorid (1,63 g) wurden nacheinander zu einer Suspension der aus Beispiel 1 (2) erhaltenen Verbindung (2,5 g) in DMF (45 ml) unter Rühren hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 14 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser aufgenommen, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wodurch N-(Methoxycarbonylmethyl)-2-(4-cyanobenzoylimino)-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5- carboxamid (Verbindung 54) (2,25 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 238-238,5ºC

Beispiel 28

Einem Reaktionsverfahren folgend, welches ähnlich dem der Beispiele 2 bis 4 ist, wurden unter Verwendung der Verbindung 54 die folgenden Verbindungen erhalten.
N-(Methoxycarbonylmethyl)-2-(4-thiocarbamoylbenzoylimino)-3,4-dimethyl-3Hthiazolin-5-carboxamid (Verbindung 55)
Schmelzpunkt 235-235,5ºC
N-(Methoxycarbonylmethyl)-2-[4-(methylthioimidoyl)benzoylimino]-3,4-dimethyl- 3H-thiazolin-5-carboxamidhydroiodid (Verbindung 56)
Schmelzpunkt 216,5-217ºC
N-(Methoxycarbonylmethyl)-2-(4-amidinobenzoylimino)-3,4-dimethyl-3H-thiazolin- 5-carboxamidacetat (Verbindung 57)
Schmelzpunkt 236,5-237ºC

Beispiel 29

Eine Mischung aus Verbindung 57 (0,15 g), 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (0,3 ml) und Methanol (5 ml) wurde bei 50ºC 3 Stunden gerührt. 3%ige Salzsäure wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch N-(Carboxymethyl)-2-(4-amidinobenzoylimino)-3,4-dimethyl-3Hthiazolin-5-carboxamidhydrochlorid (Verbindung 58) (0,072 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 289-289,5ºC

Beispiel 30

Methyl-4-aminobutyrathydrochlorid (1,57 g), 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat (2,4 g) und 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimidhydrochlorid (1,96 g) wurden nacheinander zu einer Suspension der aus Beispiel 1 (2) erhaltenen Verbindung (3,0 g) in DMF (55 ml) unter Rühren hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 14 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser aufgenommen, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wodurch N-(4-Methoxycarbonylpropyl)-2-(4-cyanobenzoylimino)-3,4-dimethyl-3H-thiazolin- 5-carboxamid (Verbindung 59) (3,27 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 182-184,5ºC

Beispiel 31

Einem Rekationsverfahren folgend, welches ähnlich dem der Beispiele 2 bis 4 ist, wurden unter Verwendung von Verbindung 59 die folgenden Verbindungen erhalten.
N-(4-Methoxycarbonylpropyl)-2-(4-thiocarbamoylbenzoylimino)-3,4-dimethyl-3Hthiazolin-5-carboxamid (Verbindung 60)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
1,76 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60 (3H, s), 3,23 (2H, q, J = 7 Hz), 3,60 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,95 (2H, d, J = 8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8 Hz), 9,62 (1H, s), 9,98 (1H, s)
N-(4-Methoxycarbonylpropyl)-2-[4-(methylthioimidoyl)benzoylimino]-3,4-dimethyl- 3H-thiazolin-5-carboxamidhydroiodid (Verbindung 61)
Schmelzpunkt 188-189ºC
N-(4-Methoxycarbonylpropyl)-2-(4-amidinobenzoylimino)-3,4-dimethyl-3H-thiazolin- 5-carboxamidhydrobromid (Verbindung 62)
Schmelzpunkt 234,5-237ºC

Beispiel 32

(1) Ethyl-2-(4-cyanobenzoylamino)-4-methylthiazol-5-carboxylat (5,0 g) wurde zu einer Suspension von 60%igem Natriumhydrid in Öl (0,76 g) in DMF (60 ml) unter Kühlen auf Eis hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Eine Lösung von 1- Chlormethylnaphthalin (3,37 g) in DMF (5 ml) wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch zugefügt, gefolgt von weiterem Rühren bei Raumtemperatur für 14 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in 3%iger Salzsäure aufgenommen, die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und an einer Silicagelsäule mit Methylenchlorid chromatographiert, und die resultierenden Rohkristalle wurden aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert, wodurch Ethyl-2-(4-cyanobenzoylimino)-3-(1-naphtylmethyl)-4-methyl-3Hthiazo-lin-5-carboxylat (1,86 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 229 - 229,5ºC
(2) Den Reaktionsverfahren folgend, die ähnlich sind zu denen der Beispiele 1(2) und 1(3) wurde unter Verwendung von Ethyl-2-(4-cyanobenzoylimino)-3-(1-naphtylmethyl)-4-methyl thiazolin-5-carboxylat N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-(4-cyanobenzoylimino)-3-(1-naphthylmethyl)-4-methyl-3H-thiazolin-5-carboxamid (Verbindung 63) erhalten.
Schmelzpunkt 230-231ºC

Beispiel 33

Dem Reaktionsverfahren folgend, welches ähnlich zu denen der Beispiele 2 und 3 ist, wurden unter Verwendung von Verbindung 63 die folgenden Verbindungen erhalten.
N-(4-Methoxycarbonylethyl)-2-(4-thiocarbamoylbenzoylimino)-3-(1-naphthylmethyl)- 4-methyl-3H-thiazolin-5-carboxamid (Verbindung 64)
Schmelzpunkt 217-218ºC
N-(4-Methoxycarbonylethyl)-2-[4-(methylthioimidoyl)benzoylimino]-3-(1-naphthylmethyl)-4-methyl-3H-thiazolin-5-carboxamidhydroiodid (Verbindung 65)
Schmelzpunkt 166-169ºC

Beispiel 34

(1) Ethyl-2-(4-cyanobenzoylamino)-4-methylthiazol-5-carboxylat (5,0 g) wurde zu einer Suspension von 60% Natriumhydrid in Öl (0,76 g) in DMF (60 ml) unter Kühlen auf Eis hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. 1-Iodhexan (8,46 ml) wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, gefolgt von weiterem Rühren bei Raumtemperatur für 14 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in 3%iger Salzsäure aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt und aus Hexan kristallisiert, wodurch Ethyl-2-(4-cyanobenzoylimino)-3-hexyl- 4-methyl-3H-thiazolin-5-carboxylat (3,86 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 125-126ºC
(2) Den Reaktionsverfahren folgend, welche ähnlich sind zu denen der Beispiele 1(2) und 1(3) wurde unter Verwendung von Ethyl-2-(4-cyanobenzoylimino)-3-hexyl-4-methyl-3Hthiazo-lin-5-carboxylat N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-(4-cyanobenzoylimino)-3-hexyl-4- methyl-3H-thiazolin-5-carboxamid (Verbindung 66) erhalten.
Schmelzpunkt 100-104ºC

Beispiel 35

Den Reaktionsverfahren folgend, welche ähnlich sind zu denen der Beispiele 2 bis 4, wurden unter Verwendung der Verbindung 66 die folgenden Verbindungen erhalten.
N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-(4-thiocarbamoylbenzoylimino)-3-hexyl-4-methyl-3Hthiazolin-5-carboxamid (Verbindung 67)
Schmelzpunkt 176,5-178ºC
N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-[4-(methylthioimidoyl)benzoylimino]-3-hexyl-4- methyl-3H-thiazolin-5-carboxamidhydroiodid (Verbindung 68)
Schmelzpunkt 192,5-194ºC
N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-(4-amidinobenzoylimino)-3-hexyl-4-methyl-3Hthiazolin-5-carboxamidacetat (Verbindung 69)
Schmelzpunkt 190,5-192ºC
N-(2-Carboxyethyl)-2-(4-amidinobenzoylimino)-3-hexyl-4-methyl-3H-thiazolin-5- carboxamidhydrobromid (Verbindung 70)
Schmelzpunkt 186,5-190ºC

Beispiel 36

(1) Eine Mischung aus Methyl-4-formylbenzoat (11,5 g), Schwefel (2,28 g) und Morpholin (140 ml) wurde unter Rückfluß 20 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehen gelassen, unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde in 3%ige Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingedampft und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wodurch Methyl-4- (morpholinothiocarbonyl)benzoat (15,7 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 123,5-125ºC
(2) Eine Mischung der aus (I) erhaltenen Verbindung (6,1 g), 10%iger Natriumhydroxidlösung (18 ml) und Methanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und in 3%ige Salzsäure gegossen, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 4- (Morpholinothio-carbonyl)benzoesäure (5,29 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 227-230ºC
(3) Triethylamin (3,1 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung der aus (2) erhaltenen Verbindung (5,0 g), Ethyl-2-amino-4-methylthiazol-5-carboxylathydrochlorid (4,43 g), 1- Hydroxybenzotriazolmonohydrat (6,09 g), 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimidhydrochlorid (4,22 g) und DMF (100 ml) zugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 14 Stunden und dann bei 60ºC für 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser aufgenommen, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch Ethyl-2-[4-(morpholino-thiocarbonyl)benzoylamino]-4-methylthiazol-5-carboxylat (8,34 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 265ºC (Zetsetzung)
(4) Dem Reaktionsverfahren folgend, welches dem von Beispiel 1 ähnlich ist, wurden unter Verwendung der aus (3) erhaltenen Verbindung die folgenden Verbindungen erhalten. Ethyl-2-[4-(morpholinothiocarbonyl)benzoylimino]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxylat
Schmelzpunkt 203-206ºC
N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-[4-(morpholinothiocarbonyl)benzoylimino]-3,4- dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamid (Verbindung 71)
Schmelzpunkt 227,5-231ºC

Beispiel 37

(1) Dem Reaktionsverfahren folgend, welches ähnlich ist zu dem von Beispiel 3, wurde unter Verwendung von Verbindung 71 α-Methylthio-4-{[5-[2-(methoxycarbonyl)ethylaminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-2-den]aminocarbonyl}benzylidenmorpholiniodid erhalten.
Schmelzpunkt 202,5-205ºC
(2) Eine Mischung aus α-Methylthio-4-{[5-[2-(methoxycarbonyl)ethylaminocarbonyl]- 3,4-dimethyl-3H-thiazolin-2-den]aminocarbonyl} benzylidenmorpholiniodid (3,02 g), 1,2- Diamin-ethan (0,3 g) und Methanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-[4- (imidazolin-2-yl)benzoylimino]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamidacetat (Verbindung 72) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,58 (2H, t, J = 6 Hz), 2,60 (3H, s), 3,46 (2H, q, J = 6 Hz), 3,61 (4H, m), 3,85 (6H, s), 7,98 (2H, m), 8,32 (1H, t, J = 6 Hz), 8,34 (2H, m)

Beispiel 38

Dem Reaktionsverfahren folgend, welches ähnlich ist zu dem von Beispiel 29, wurde unter Verwendung von Verbindung 72 N-(2-Carboxyethyl)-2-[4-(imidazolin-2- yl)benzoylimino]-3,4-dimethyl-3H-thiazolin-5-carboxamidhydrochlorid (Verbindung 73) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,27 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,58 (3H, s), 4,08 (4H, brs), 7,69 (2H, m), 8,06 (2H, m)

Beispiel 39

Dem Reaktionsverfahren folgend, welches ähnlich ist zu dem aus den Beispielen 4 und 5, wurden unter Verwendung von Verbindung 3 und den entsprechenden Materialien die folgenden, in Tabelle 4 gezeigten, Verbindungen erhalten. Tabelle 4 Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung)

Beispiel 40

Dem Reaktionsverfahren folgend, welches ähnlich ist zu dem aus den Beispielen 4 und 5, wurden unter Verwendung der aus Beispiel 37(1) erhaltenen Verbindung die folgenden Verbindungen erhalten.
N-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-[4-(morpholinoimidoyl)benzoylimino]-3,4-dimethyl- 3H-thiazolin-5-carboxamidhydroiodid (Verbindung 106)
Schmelzpunkt 247-248ºC
N-(2-Carboxyethyl)-2-[4-(morpholinoimidoyl)benzoylimino]-3,4-dimethyl-3Hthiazolin-5-carboxamidhydrobromid (Verbindung 107)
Schmelzpunkt 258,5-260ºC

Claims

1. Thiazolinderivat, dargestellt durch die Formel:

worin R¹ eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe, eine Morpholinothiocarbonylgruppe, eine Alkylthioimidoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe dargestellt durch die Formel:

bedeutet, worin R¹¹ und R¹² gleich oder unterschiedlich sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe substitu iert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, eine Aralkylgruppe, welche eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, die am Ende mit einer Phenyloder Naphthylgruppe substituiert ist, oder die Aralkylgruppe ist mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, oder R¹¹ und R¹² bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine univalente Gruppe eines 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rings mit mindestens einem Stickstoffatom im Ring, welcher einen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Phenyl oder Benzyl an der 4-Position aufweisen kann, oder eine Imidazolin-2-yl-Gruppe, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe, welche eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einer Phenyl- oder einer Naphthylgruppe am Ende davon, bedeutet, und R³ eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Pyridylmethyloxycarbonylgruppe oder ein Salz hiervon bedeutet.

2. Verwendung eines Thiazolinderivats nach Anspruch 1 für die Herstellung von präventiven oder therapeutischen Mitteln für ischämische Erkrankungen und atherosklerotische Erkrankungen, oder Metastasen-inhibierende Mittel für bösartige Tumore.