DE3851986T2

DE3851986T2 - Aminsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.

Info

Publication number: DE3851986T2
Application number: DE3851986T
Authority: DE
Inventors: Masashi Hashimoto; Keiji Hemmi; Keisuke Imai; Natsuko Kayakiri; Hiroshi Marusawa; Masahiro Neya
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-06-22
Filing date: 1988-06-14
Publication date: 1995-03-09
Anticipated expiration: 2008-06-15
Also published as: EP0300189B1; PH27181A; US5142048A; RU1801107C; FI96202B; NO175371C; AU1819088A; ATE113585T1; KR890000434A; PT87754B; PT87754A; CN1030411A; IL86782A; IL86782A0; FI882875A; US4921855A; NO175371B; KR950003926B1; HK18796A; NO882732L

Description

Diese Erfindung betrifft neue Aminosäure-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Genauer betrifft sie neue Aminosäure-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon mit inhibitorischen Wirkungen gegen Renin, Verfahren zu ihrer Herstellung, eine dieselben umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren für die Behandlung von Bluthochdruck und Herzversagen beim Menschen oder bei Tieren.
Ein Ziel dieser Erfindung ist die Bereitstellung neuer und nützlicher Aminosäure-Derivate und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, die eine inhibitorische Wirkung gegen Renin besitzen, und die nützlich als Hypotensor und als therapeutisches Mittel bei Herzversagen sind, besonders zur oralen Verabreichung.
Ein anderes Ziel dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung genannter Aminosäure-Derivate und Salzen davon.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als einen aktiven Bestandteil genannte Aminosäure-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon umfaßt.
Noch ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines therapeutischen Verfahrens zur Behandlung von Hypertension und Herzversagen.
Einige Renin-Inhibitoren, die ähnliche Strukturen wie jene unserer Ziel-Aminosäure-Derivate besitzen, sind bekannt gewesen, wie beschrieben in den Europäischen Patentanmeldungen, Publikationsnummern 172.346 und 229.667.
Die Ziel-Aminosäure-Derivate dieser Erfindung sind neu und können dargestellt werden durch die folgende allgemeine Formel [I]
worin R¹ nieder Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acyl, Hydroxy, nieder Alkoxy, Aryl, nieder Alkylthio und einer Gruppe der Formel:
in der R&sup5; Wasserstoff oder Acyl ist, und R&sup6; Wasserstoff oder nieder Alkyl ist; Aryl; oder Amino, wahlweise substituiert mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus nieder Alkyl und Acyl ist; und R² Wasserstoff oder nieder Alkyl ist; oder R¹ und R² mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom zusammengenommen werden, um eine heterocyclische Gruppe zu bilden, die wahlweise substituiert ist mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus nieder Alkyl, Hydroxy- (nieder)alkyl, nieder Alkoxy(nieder)alkyl, Acyl(nieder)alkyl, Oxo und Acyl; R³ Wasserstoff oder nieder Alkyl ist, und R&sup4; nieder Alkyl ist.
Die Zielverbindung [I] oder ihr Salz können hergestellt werden durch Verfahren wie sie in den folgenden Reaktionsschemata dargestellt sind, jedoch sind die Herstellungen der Zielverbindung [I] nicht auf die folgenden Verfahren beschränkt. Verfahren 1 Schritt 1 oder ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon an der Aminogruppe oder ihr Salz Schritt 2 Eliminierung der N-Schutzgruppe Schritt 3 Eliminierung der N-Schutzgruppe, falls nötig oder ihr Salz
worin R&sup7; eine N-Schutzgruppe ist, R&sup8; Wasserstoff oder eine N- Schutzgruppe ist, A nieder Alkylen ist, und R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup6; jeweils wie oben definiert sind.
In der obigen und anschließenden Schilderung der vorliegenden Patentschrift werden geeignete Beispiele der verschiedenen Definitionen, die in den Umfang der Erfindung eingeschlossen sind, im folgenden detailliert erklärt.
Der Ausdruck "nieder" beabsichtigt eine Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(e) zu bedeuten, wenn nichts anderes erwähnt ist.
Geeignetes "nieder Alkyl" kann ein geradkettiges oder verzweigtes sein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Methylhexyl, Heptyl und ähnliches.
Geeignetes "Acyl" und "Acyl"-Anteil in dem Ausdruck "Acyl(nieder)alkyl" kann eine Gruppe der Formel:
sein, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils Wasserstoff, Aryl, Cyclo- (nieder)alkyl, eine heterocyclische Gruppe oder nieder Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus nieder Alkoxycarbonyl, nieder Alkoxy, Aryl und einer heterocyclischen Gruppe sind, oder R&sup9; und R¹&sup0; mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom zusammengenommen sind, um eine heterocyclische Gruppe zu bilden, die wahlweise mit nieder Alkyl substituiert ist, und R¹¹ Aryl, Cyclo(nieder)alkyl, nieder Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus nieder Alkoxy und Mono- oder Di(nieder)alkylamino, oder nieder Alkoxy, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus nieder Alkanoyl und Aryl, aminogeschützter oder -ungeschützter Aminosäurerest, oder ähnliches ist.
Geeignetes "Aryl" kann sein: Phenyl, Naphthyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl und ähnliche, worunter Phenyl das bevorzugte ist.
Geeignetes "Cyclo(nieder)alkyl" ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder ähnliche.
Eine geeignete "heterocyclische Gruppe" für R&sup9; und R¹&sup0; und eine als ein Substituent an nieder Alkyl für R&sup9; und R¹&sup0; kann einschließen: Eine Gesättigte oder Ungesättigte, Monocyclische oder Polycyclische, die mindestens ein Heteroatom enthält, wie ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom, bevorzugt N, O und/oder S, die eine 5 oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen enthält, von denen Morpholino, Pyridil und Thiazolyl die bevorzugtesten sind.
Geeignetes "nieder Alkoxy" und "nieder Alkoxy"-Anteil in dem Ausdruck "nieder Alkoxycarbonyl" kann ein geradkettiges oder verzweigtes sein, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und ähnliche, von denen das bevorzugtere C&sub1;-C&sub4; Alkoxy sein kann.
Geeignete "heterocyclische Gruppe", gebildet durch R&sup9;, R¹&sup0; und dem an sie gebundenen Stickstoffatom kann sein: Morpholino, Thiomorpholino, sein 1-Oxid oder 1,1-Dioxid, Pyrrolidin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Thiazolidin-3-yl, sein 1-Oxid oder 1,1-Dioxid, Oxazolidin-3-yl, Perhydropyridazin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, 1,2,3,6- Tetrahydropyridin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl, Hexamethylenimino, 1,4- Diazabicyclo[4.3.0]nonan-4-yl und ähnliche.
Geeignetes "Mono- oder Di(nieder)alkylamino" kann sein: Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, Dimethylamino, Methylethylamino, Methylisopropylamino, Diethylamino oder ähnliche.
Geeignetes "nieder Alkanoyl" kann sein: Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 4-Methylvaleryl oder ähnliche.
Geeigneter "Amino-geschützter oder -ungeschützter Aminosäurerest" kann sein: Glycyl, Alanyl, β-Alanyl, Valyl, Leucyl, Isoleucyl, Histidyl, Prolyl, Seryl, Threonyl, Cystyl, Phenylalanyl, Asparaginyl, Glutamyl, Tryptophyl oder ähnliche; wovon jede Aminogruppe geschützt sein kann durch eine N-Schutzgruppe, wie unten erwähnt.
Bevorzugte Beispiele der oben erwähnten Acylgruppe kann sein: Nieder Alkanoyl [z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 4-Methylvaleryl, usw.], Mono- oder Di(nieder)alkylamino(nieder)alkanoyl [z. B. Methylaminoacetyl, Methylaminopropionyl, Dimethylaminobutyryl usw.], nieder Alkoxy(nieder)alkanoyl [z. B. Methoxyacetyl, Methoxypropionyl, Ethoxypropionyl, usw.], Aroyl [z. B. Benzoyl, Toluoyl, usw.], Cyclo(nieder)alkylcarbonyl [z. B. Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, usw.], aminogeschützter oder -ungeschützter Aminosäurerest [z. B. Glycyl, Benzoylglycyl, t-Butoxycarbonylglycyl, t-Butoxycarbonylleucyl, Acetylleucyl, t-Butoxycarboynlhistidyl, usw.], Carbamoyl, Mono- oder Di(nieder)alkylcarbamoyl [z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Pentylcarbamoyl, Isobutylcarbamoyl, tert-Butylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Methylethylcarbamoyl, Methylisopropylcarbamoyl, Methylisobutylcarbamoyl, usw.], heterocyclisches(nieder)Alkylcarbamoyl [z. B. Picolylcarbamoyl, Pyridylethylarbamoyl, Thiazolylmethylcarbamoyl, Morpholinomethylcarbamoyl, Morpholinoethylcarbamoyl, usw.], N-heterocyclisches(nieder)Alkyl-N-nieder alkylcarbamoyl [z. B. N-Picolyl-N-methylcarbamoyl, N-Pyridylethyl-N-methylcarbamoyl, N-Morpholinomethyl-N-ethylcarbamoyl, N-Morpholinoethyl- N-methylcarbamoyl, usw.], Ar(nieder)alkylcarbamoyl [z. B. Benzylcarbamoyl, Phenethylcarbamoyl, Benzhydrylcarbamoyl, usw.], N-Ar(nieder)alkyl-N-nieder alkylcarbamoyl [z. B. N- Benzyl-N-methylcarbamoyl, N-Phenethyl-N-methylcarbamoyl, N- Phenethyl-N-ethylcarbamoyl, usw.], N-Aryl-N-nieder alkylcarbamoyl [z. B. N-Phenyl-N-methylcarbamoyl, usw.], nieder Alkoxycarbonyl(nieder)alkylcarbamoyl [z. B. Methoxycarbonylmethyl carbamoyl, Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl, Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl, usw.], nieder Alkoxy(nieder)alkylcarbamoyl [z. B. Methoxymethylcarbamoyl, Methoxyethylcarbamoyl, Ethoxypropylcarbamoyl, usw.], Aroylcarbamoyl [z. B. Benzoylcarbamoyl, Toluoylcarbamoyl, usw.], heterocyclisches Carbamoyl [z. B. Pyridylcarbamoyl, Morpholinocarbamoyl, Thiazolylcarbamoyl, usw.], N-heterocyclisches-N-nieder Alkylcarbamoyl [z. B. N- Pyridyl-N-methylcarbamoyl, N-Thiazolyl-N-methylcarbamoyl, usw.], heterocyclisches Carbonyl, bevorzugt N-enthaltendes heterocyclisches N-ylcarbonyl, das substituiert sein kann mit nieder Alkyl [z. B. Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl, 1,2,3,6- Tetrahydro-1-pyridylcarbonyl, usw.], nieder Alkoxycarbonyl [z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutyoxycarbonyl, tert- Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, usw.], Mono-(oder Di- oder Tri-)halogen(nieder)alkoxycarbonyl [z. B. Iodethoxycarbonyl, Dichlorethoxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, Trifluormethoxycarbonyl, usw.], Hydroxy(nieder)alkoxycarbonyl [z. B. Hydroxymethoxycarbonyl, Hydroxyethoxycarbonyl, Hydroxypropoxycarbonyl, Hydroxybutoxycarbonyl, usw.], Ar- (nieder)alkoxycarbonyl [z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Trityloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, usw.], nieder Alkenyloxycarbonyl [z. B. Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, usw.], nieder Alkanoyl- (nieder)alkoxycarbonyl [z. B. Acetylmethoxycarbonyl, Propionylmethoxycarbonyl, Acetylethoxycarbonyl, usw.], nieder Alkylsulfonyl [z. B. Mesyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, usw.], Arylsulfonyl [z. B. Phenylsulfonyl, Tosyl, usw.] oder ähnliche.
Geeignetes "nieder Alkylthio" kann geradkettiges oder verzweigtes sein, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio und ähnliche, von denen C&sub1;-C&sub4; Alkylthio bevorzugter sein kann.
Bezüglich der geeigneten "heterocyclischen Gruppe", gebildet durch R¹, R² und dem an sie gebundenen Stickstoffatom, kann zu denen verwiesen werden, die durch R&sup9; und R¹&sup0; und dem an sie gebundenen Stickstoffatom gebildet werden, wie oben exemplifiziert.
Geeignetes "Hydroxy(nieder)alkyl" kann sein: Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxyisopropyl, Hydroxybutyl und ähnliche.
Geeignetes "nieder Alkoxy(nieder)alkyl" kann sein: Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxypropyl und ähnliche.
Geeignete "N-Schutzgruppe" kann sein: Substituiertes oder unsubstituiertes nieder Alkanoyl [z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluoracetyl, usw.], Phthaloyl, nieder Alkoxycarbonyl [z. B. tert-Butoxycarbonyl, tert-Amyloxycarbonyl, usw.], substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyloxycarbonyl [z. B. Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, usw.], substituiertes oder unsubstituiertes Arensulfonyl [z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl, usw.], Nitrophenylsulfenyl, Aralkyl [z. B. Trityl, Benzyl, usw.] oder ähnliche.
Geeignetes "nieder Alkylen" kann geradkettiges oder verzweigtes sein, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Propylen, Methylmethylen, Ethylmethylen, Propylmethylen und ähnliche, von denen das bevorzugtere C&sub1;-C&sub4; Alkylen sein kann, und die bevorzugtesten Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen und Methylmethylen sind.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Zielverbindung [I] sind gewöhnliche nichttoxische Salze und schließen ein: Ein organisches Säureadditionssalz [z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, usw.], ein anorganisches Säureadditionssalz [z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, usw.], ein Salz mit einer Aminosäure [z. B. Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz, usw.] oder ähnliche.
Die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung [I] werden im folgenden detailliert erklärt.

Verfahren 1

Schritt 1

Die Verbindung [IV] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch das Reagieren einer Verbindung [II] oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung [III] oder ihrem reaktiven Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung [IV] kann auf diejenigen verwiesen werden, die für die Verbindung [I] exemplifiziert sind.
Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung [II] kann einschließen: Ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und ähnliche. Geeignete Beispiele für reaktive Derivate können sein: Ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierte Phosphorsäure [z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure, usw.], Dialkyl-phosphorige Säure, Schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure [z. B. Methansulfonsäure, usw.], aliphatische Carbonsäure [z. B. Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbutansäure, Trichloressigsäure, usw.], oder aromatische Carbonsäure [z. B. Benzoesäure, usw.], ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4- substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester [z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl[(CH&sub3;)&sub2;N&spplus;-CH-]ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p- Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8- Chinolylthioester, usw.], oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung [z. B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy- 1H-benzotriazol, usw.] und ähnliche. Aus diesen können diese reaktiven Derivate entsprechend der Art der zu verwendenden Verbindung [II] wahlweise ausgewählt werden.
Geeignete Salze der Verbindung [II] und ihre reaktiven Derivate können sein: Ein Basensalz, wie ein Alkalimetallsalz [z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, usw.], ein Erdalkalimetallsalz [z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, usw.], ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz [z. B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'- Dibenzylethylendiaminsalz, usw.] oder ähnliche, und ein Säureadditionssalz, wie für die Verbindung [I] exemplifiziert.
Ein geeignetes reaktives Derivat an der Aminogruppe der Verbindung [III] kann einschließen: Imino vom Schiffschen Basen-Typ oder ihr tautomeres Isomer vom Enamintyp, gebildet durch die Reaktion der Verbindung [III] mit einer Carbonylverbindung, wie Aldehyd, Keton oder ähnliche; ein Silylderivat, gebildet durch die Reaktion der Verbindung [III] mit einer Silylverbindung, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Mono(trimethylsilyl)acetamid, Bis(trimethylsilyl)harnstoff oder ähnliche; ein Derivat, gebildet durch die Reaktion der Verbindung [III] mit Phosphortrichlorid oder Phosgen und ähnliche.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung [III] und ihres reaktiven Derivats kann zu jenen verwiesen werden, die für die Verbindung [I] exemplifiziert sind.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, usw.], Aceton, Dioxan, Acetonnitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendein anderes organisches Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Dieses konventionelle Lösungsmittel kann auch in einer Zusammenmischung mit Wasser verwendet werden.
Wenn in dieser Reaktion die Verbindung [II] in einer freien Säureform oder ihrer Salzform verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels durchgeführt, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4- diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-Chlorethylen; Trialkylphosphit, Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Diphenylphosphorylazid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; nieder Alkylhalogenformiat [z. B. Ethylchlorformiat, Isopropylchlorformiat, usw.] Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl- 5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid intramolekulares Salz; 1- (p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol; sogenanntes Vilsmeier-Reagenz, hergestellt durch die Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichlormethylchlorformiat, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid, usw.; oder ähnliche.
Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, wie ein Alkalimetallbicarbonat, Tri(nieder)alkylamin, Pyridin, N-(nieder)- Alkylmorpholin, N,N-Di(nieder)alkylbenzylamin oder ähnliche.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

Schritt 2

Die Verbindung [V] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung [IV] oder ihres Salzes der Eliminierungsreaktion der N-Schutzgruppe.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung [V] kann zu jenen verwiesen werden, die für die Verbindung [I] exemplifiziert sind.
Diese Reaktion wird entsprechend einem konventionellen Verfahren, wie der Hydrolyse, Reduktion oder ähnliches durchgeführt.
Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder in Gegenwart einer Säure, einschließlich Lewis-Säure, durchgeführt.
Eine geeignete Base kann eine anorganische und eine organische Base einschließen, wie ein Alkalimetall [z. B. Natrium, Kalium, usw.], ein Erdalkalimetall [z. B. Magnesium, Calcium, usw.], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Hydrazin, Trialkylamin [z. B. Trimethylamin, Triethylamin, usw.], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4- Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en oder ähnliche.
Eine geeignete Säure kann einschließen: Eine organische Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, usw.], eine anorganische Säure [z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Fluorwasserstoff, usw.] und eine Säureadditionssalzverbindung [z. B. Pyridinhydrochlorid, usw.].
Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie Trihalogenessigsäure [z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, usw.] oder ähnliche wird bevorzugt in Gegenwart von Kationen-Einfangmittel [z. B. Anisol, Phenol, usw.] durchgeführt.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, einem Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, usw.], Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Eine flüssige Base oder Säure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
Das für die Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsverfahren, kann die chemische Reduktion und die katalytische Reduktion einschließen.
Geeignete, bei der chemischen Reduktion zu verwendende Reduktionsmittel sind eine Kombination von Metall [z. B. Zinn, Zink, Eisen, usw.] oder metallischer Verbindung [z. B. Chromchlorid, Chromacetat, usw.] und einer organischen oder anorganischen Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, usw.].
Geeignete, bei der katalytischen Reduktion zu verwendende Katalysatoren sind konventionelle, wie Platinkatalysatoren (z. B. Platinblech, Platinschwamm, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht, usw.], Palladiumkatalysatoren [z. B. Palladiumschwamm, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, usw.], Nickelkatalysatoren [z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raneynickel, usw.], Kobaltkatalysatoren [z. B. reduziertes Kobalt, Raneykobalt, usw.], Eisenkatalysatoren [z. B. reduziertes Eisen, Raneyeisen, usw.], Kupferkatalysatoren [z. B. reduziertes Kupfer, Raneykupfer, Ullmankupfer, usw.] und ähnliche.
Die Reduktion wird gewöhnlich in einem die Reaktion nicht nachteilig beeinflussenden konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon. Zusätzlich können für den Fall, daß die oben erwähnten in der chemischen Reduktion zu verwendenden Säuren flüssig sind, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden. Weiterhin kann ein in der katalytischen Reduktion zu verwendendes geeignetes Lösungsmittel das oben genannte Lösungsmittel und ein andere konventionelles Lösungsmittel sein, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, usw. oder eine Mischung davon.
Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.

Schritt 3

Die Zielverbindung [I] oder ihr Salz kann durch Reagieren einer Verbindung [V] oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe oder eines Salz davon mit einer Verbindung [VI] oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon und, falls nötig, Eliminieren der N-Schutzgruppe hergestellt werden.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung [VI] kann auf ein Basensalz verwiesen werden, wie für die Verbindung [II] exemplifiziert.
Diese Reaktion kann im wesentlichen in gleicher Weise wie in Schritt 1 durchgeführt werden, und hinsichtlich der Reaktionsbedingungen und Reaktionsform [z. B. reaktive Derivate, Kondensationsmittel, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, usw.] dieser Reaktion wird daher auf jene verwiesen, die in Schritt 1 erklärt sind.
Für den Fall, daß die Imidazolylgruppe der Verbindung [V] geschützt ist, kann die Zielverbindung [I] durch weitere Eliminierung der N-Schutzgruppe des Reaktionsproduktes der Verbindung [V] mit der Verbindung [VI] hergestellt werden.
Diese Eliminierungsreaktion kann im wesentlichen in der gleichen Weise wie Schritt 2 dieses Verfahrens durchgeführt werden, und daher wird hinsichtlich der Reaktionsform und Reaktionsbedingungen [z. B. Basen, Säuren, Reduktionsmittel, Katalysatoren, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, usw.] dieser Reaktion auf jene verwiesen, wie sie in Schritt 2 dieses Verfahrens erklärt sind.

Verfahren 2

Die Zielverbindung [Ib] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung [Ia] oder ihres Salzes der Eliminierungsreaktion der N-Schutzgruppe.
Hinsichtlich geeigneter Salze der Verbindungen [Ia] und [Ib] kann auf jene verwiesen werden, wie sie für die Verbindung [I] exemplifiziert sind.
Diese Eliminierungsreaktion kann im wesentlichen in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie im Schritt 2 des Verfahrens 1, und daher wird hinsichtlich der Reaktionsform und der Reaktionsbedingungen [z. B. Basen, Säuren, Reduktionsmittel, Katalysatoren, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, usw.] auf jene verwiesen, die in Schritt 2 im Verfahren 1 erklärt sind.
Unter den Ausgangsverbindungen [VI] sind einige neu und können durch Verfahren hergestellt werden, wie sie in den folgenden Reaktionsschemata dargestellt sind. Verfahren A Bildung der Carbamoyloxygruppe oder ihr Salz Verfahren B oder ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon an der Aminogruppe Verfahren C Eliminierung der Carboxy-Schutzgruppe oder ihr Salz
worin R¹² geschütztes Carboxy ist, und R¹, R², R&sup9;, R¹&sup0; und A jeweils wie oben definiert sind.
Unter den Verbindungen [VII] sind einige neu und können durch Verfahren hergestellt werden, wie sie in den folgenden Reaktionsschemata dargestellt sind. Verfahren D oder ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon an der Aminogruppe Verfahren E Eliminierung der N-Schutzgruppe Verfahren F oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon Verfahren G Nieder Alkylierung Verfahren H Eliminierung der N-Schutzgruppe
worin R&sup5;a Acyl ist, R¹³ nieder Alkyl ist und R², R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup9;, R¹&sup0; und A jeweils wie oben definiert sind.
Geeignetes "geschütztes Carboxy" kann eine Carboxygruppe sein, die durch konventionelle Schutzgruppen geschützt ist, wie nieder Alkoxycarbonyl [z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, usw.], wahlweise substituiertes Ar(nieder)alkoxycarbonyl, zum Beispiel Mono- oder Di- oder Triphenyl(nieder)alkoxycarbonyl, das substituiert sein kann mit Nitro [z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Trityloxycarbonyl, usw.] oder ähnliche.
Die oben erwähnten Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen sind im folgenden detailliert erklärt.

Verfahren A

Die Verbindung [IX] kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung [VII] oder ihres Salzes und einer Verbindung [VIII] der Bildungsreaktion der Carbamoyloxygruppe.
Hinsichtlich geeigneter Salze der Verbindung [VII] kann zu jenen verwiesen werden, wie sie für die Verbindung [I] exemplifiziert sind.
Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Reagenzes durchgeführt, welches Carbonylgruppen einführt, wie Phosgen, eine Halogenformiatverbindung [z. B. Ethylchlorformiat, Trichlormethylchlorformiat, usw.], N,N'-Carbonyldiimidazol, Metallcarbonylverbindungen [z. B. Kobaltcarbonyl, Manganhexacarbonyl, usw.], eine Kombination von Kohlenmonoxid und Katalysatoren, wie Palladiumchlorid, usw. oder ähnliche.
Diese Reaktion wird gewöhnlich durchgeführt in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, N,N-Dimethylformamid, oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.

Verfahren B

Die Verbindung [IXa] kann hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung [X] oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung [XI] oder ihrem reaktiven Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung [X] und ihres reaktiven Derivates kann zu jenen verwiesen werden, die für die Verbindung [II] exemplifiziert sind.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung [XI] und ihres reaktiven Derivates kann zu jenen verwiesen werden, die für die Verbindung [I] exemplifiziert sind.
Diese Reaktion kann im wesentlichen in der gleichen Weise durchgeführt werden wie in Schritt 1 des Verfahrens 1, und daher wird hinsichtlich der Reaktionsform und der Reaktionsbedingungen [z. B. reaktive Derivate, Kondensationsmittel, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, usw.] dieser Reaktion auf jene verwiesen, die in Schritt 1 des Verfahrens 1 erläutert sind.

Verfahren C

Die Verbindung [VI] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung [IX] der Eliminierungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe.
Diese Reaktion kann im wesentlichen in der gleichen Weise wie Schritt 2 des Verfahrens 1 durchgeführt werden, und daher wird hinsichtlich der Reaktionsform und der Reaktionsbedingungen [z. B. Basen, Säuren, Reduktionsmittel, Katalysatoren, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, usw.] dieser Reaktion zu jenen verwiesen, die in Schritt 2 des Verfahrens 1 erklärt sind.

Verfahren D

Die Verbindung [XIII] kann hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung [XII] oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung [XI] oder ihrem reaktiven Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung [XII] und ihres reaktiven Derivats kann zu jenen verwiesen werden, die für die Verbindung [II] exemplifiziert sind.
Diese Reaktion kann im wesentlichen in der gleichen Weise durchgeführt werden wie in Schritt 1 des Verfahrens 1, und daher wird hinsichtlich der Reaktionsform und der Reaktionsbedingungen [z. B. reaktive Derivate, Kondensationsmittel, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, usw.] dieser Reaktion auf jene verwiesen, die in Schritt 1 des Verfahrens 1 exemplifiziert sind.

Verfahren E

Die Verbindung [VIIa] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung [XIII] der Eliminierungsreaktion der N-Schutzgruppe.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung [VIIa] kann zu jenen verwiesen werden, die für die Verbindung [I] exemplifiziert sind.
Diese Reaktion kann im wesentlichen in der gleichen Weise wie Schritt 2 des Verfahrens 1 durchgeführt werden, und daher wird hinsichtlich der Reaktionsform und der Reaktionsbedingungen [z. B. Basen, Säuren, Reduktionsmittel, Katalysatoren, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, usw.] dieser Reaktion zu jenen verwiesen, die in Schritt 2 des Verfahrens 1 erklärt sind.

Verfahren F

Die Verbindung [XVI] kann hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung [XIV] oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung [XV] oder ihrem reaktiven Derivat oder einem Salz davon.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung [XIV] und ihres reaktiven Derivats kann zu jenen verwiesen werden, die für die Verbindung [I] exemplifiziert sind.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung [XV] und ihres reaktiven Derivats kann zu den Basensalzen verwiesen werden, die für die Verbindung [II] exemplifiziert sind.
Diese Reaktion kann im wesentlichen in der gleichen Weise durchgeführt werden wie in Schritt 1 des Verfahrens 1, und daher wird hinsichtlich der Reaktionsform und der Reaktionsbedingungen [z. B. reaktive Derivate, Kondensationsmittel, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, usw.] dieser Reaktion auf jene verwiesen, die in Schritt 1 des Verfahrens 1 exemplifiziert sind.

Verfahren G

Die Verbindung [XVIb] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung [XVIa] oder ihres Salzes der nieder Alkylierungsreaktion.
Geeignete niedere Alkylierungsmittel, die in dieser Reaktion verwendet werden können sein: nieder Alkylhalogenid [z. B. Methyliodid, Ethyliodid, Propyliodid, Butyliodid, Butylchlorid, Pentylchlorid, usw.] oder ähnliche.
Diese Reaktion wird gewöhnlich durchgeführt in Gegenwart einer Base, wie ein Alkalimetall [z. B. Natrium, Kalium, usw.], einem Erdalkalimetall [z. B. Magnesium, Calcium, usw.], das Hydrid oder Hydroxid davon, Alkalimetallalkoxid [z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, usw.] oder ähnliche.
Diese Reaktion wird gewöhnlich durchgeführt in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, usw.], Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Methylenchlorid, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diethylether oder irgendein anderes organisches Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Und im Falle, daß das oben genannte nieder Alkylierungsmittel in einer Flüssigkeit ist, kann dieses auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.

Verfahren H

Die Verbindung [VIIb] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung [XVI] der Eliminierungsreaktion der N-Schutzgruppe.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung [VIIb] kann zu jenen verwiesen werden, die für die Verbindung [I] exemplifiziert sind.
Diese Reaktion kann im wesentlichen in der gleichen Weise wie Schritt 2 im Verfahren 1 durchgeführt werden, und daher wird hinsichtlich der Reaktionsform und der Reaktionsbedingungen [z. B. Basen, Säuren, Reduktionsmittel, Katalysatoren, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, usw.] dieser Reaktion zu denen verwiesen, die in Schritt 2 im Verfahren 1 erklärt sind.
Die durch die obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen können isoliert und durch ein konventionelles Verfahren wie Pulverisierung, Umkristallisierung, Säulenchromatographie, Umfällen oder ähnliches gereinigt werden.
Es wird darauf hingewiesen, daß die Verbindung [I] und die anderen Verbindungen infolge asymmetrischer Kohlenstoffatome ein oder mehrere Stereoisomere einschließen können, und alle diese Isomere und Mischungen davon in dem Umfang dieser Erfindung eingeschlossen sind.
Die Zielverbindungen [I] und pharmazeutisch verträgliche Salze davon besitzen starke inhibitorische Wirkungen gegen Renin und sind nützlich als Hypotensor und als therapeutisches Mittel bei Herzversagen, besonders zur oralen Verabreichung.
Für therapeutische Zwecke können die Verbindungen [I] und pharmazeutisch verträgliche Salze davon der vorliegenden Erfindung in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet werden, das eine der genannten Verbindungen als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipienten, der zur oralen, parenteralen oder externalen Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Präparate können sein: Kapseln, Tabletten, Dragees, Granulat, Lösung, Suspension, Emulsion oder ähnliche. Falls gewünscht können in diesen Präparaten Hilfsmittel, Stabilisierungsmittel, Benetzungs- oder Emulgierungsmittel, Puffer und andere gewöhnlich verwendete Additive eingeschlossen sein.
Während die Dosierung der Verbindungen [I] abhängig vom Alter und der Erkrankung des Patienten variieren wird, kann eine durchschnittliche Einzeldosis von ca. 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der Verbindung [I] zur Behandlung von Hypertension und Herzversagen wirksam sein. Im allgemeinen können Mengen zwischen 0,1 mg/Körper und ca. 1000 mg/Körper pro Tag verabreicht werden.
Um die Nützlichkeit der Zielverbindung [I] zu illustrieren, werden die pharmakologischen Testdaten einiger repräsentativer Verbindungen der Verbindung [I] im folgenden gezeigt.

Testverbindungen

(1) 2(S)-[Nα-(2(S)-Morpholinocarbonyloxy-3-phenylpropionyl)-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(2) 2(S)-[Nα-(2(S)-Morpholincarbonyloxy-3-phenylpropionyl)-Nαmethyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(3) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-Methoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(4) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2(R)-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(5) 2(S)-[Nα-[2(5)-{N-(2-Morpholinocarbonylethyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(5)-hydroxy-6-methylheptan
(6) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Dimethylaminocarbonylethyl-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(5)-hydroxy-6-methylheptan
(7) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(Dimethylaminocarbonylmethyl-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(8) 2(S)-[Nα-[(2(S)-{N-(4-Picolylaminocarbonylmethyl--N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(9) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2(R)-Dimethylaminocarbonylpyrrolidin-1- carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(10) 2(S)-[Nα-{2(5)-(6(S)-2-Oxo-1,4-diazabicyclo[4.3.0]nonan-4- carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(11) 2(S)-[Nα-{2(S)-(4-Methyl-3-oxopiperazin-1-carbonyloxy-3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(5)hydroxy-6-methylheptan
(12) 2(5)-[Nα-{2(S)-(3-Oxopiperazin-1-ca-bonyloxy--3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
(13) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-Isobutoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(14) 2(S)-[Nα-{2(5)-(N-Methyl-N-phenethyloxycarbonylmethylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(15) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-Methyl-N-(2-oxopropoxycarbonylmethyl)aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(16) 2(S)-[Nα-[2(5)-[N-{2-(Ethoxycarbonylmethylaminoca-bonyl-ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl- L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(17) 2(S)-[Nα-[2(5)-[N-{2-(2-Picolylaminocarbonyl)ethyl }-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl] amino-1-cyclohexyl-3(5)-hydroxy-6-methylheptan
(18) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Thiomorpholinocarbonylethyl-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(19) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Morpholinocarbonylethyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(5)-hydroxy-6-methylheptan
(20) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N'-Isobutoxycarbonyl-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino- 1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(21) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N'-(Isopropylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(22) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-isopropylcarbamoylpyrazolidin-1- carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(23) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-[2-{N-(morpholinocarbonyl)-N- methylamino}ethyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(24) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-{2-(N-isobutyryl-N-methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(25) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-{2-(N-isovaleryl-N-methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy] -3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(5)-hydroxy-6-methylheptan
(26) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{2-(N-Methyl-N-phenylcarbamoyl)ethyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl] amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(27) 2(5)-[Nα-[2(S)-[N-{2-(N-Methyl-N-isobutylcarbamoyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl- L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(28) 2(S)-[Nα-{2(S)-(3-Oxopiperidinocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
(29) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{4-(N-Methyl-N-isopropylcarbamoylbutyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl- L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(30) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(4-Isopropylcarbamoylbutyl)-N-methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino 1 cyclohexyl 3(S) hydroxy-6-methylheptan
(31) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-[3-{N-(morpholinocarbony)-N- methylamino}propyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nαmethyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(32) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-Methyl-N-(3-morpholinocarbonylpropyl)aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(33) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-{3-(N-isopropyl-N-methylcarbamoyl)propyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(34) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-[4-{N-(mo-pholinocarbonyl)-N- methylamino } butyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nαmethyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(35) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(4-Morpholinocarbonylbutyl)-N-methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(5)-hydroxy-6-methylheptan
(36) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N'-(Morpholinocarbonyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(37) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-[2-[N-{2-Pyridyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyl]ethyl]-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]- Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(5)-hydroxy-6-methylheptan
(38) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{2-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1- carbonyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]- Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(39) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Isopropylaminoca-bonylethyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
(40) 2(S) [Nα-[2(S)-{N-(2-Isopropylsulfonylethyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(5)-hydroxy-6-methylheptan

Test 1

Testverfahren

Menschliches Plasma von ohne Arzneimittel vorbehandelten männlichen Freiwilligen wurde gesammelt und als Vorrat verwendet. Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) wurde als Antikoagulans verwendet. Die Plasma-Renin-Aktivität wurde gemessen, als Geschwindigkeit der Angiotensin I (Ang I)- Bildung nach Inkubation (37ºC) des endogenen Renins und Angiotensinogens im Plasma bei pH 6,0. Die Inkubationsmischung enthielt 250 ul Plasma, 5 ul (Phenylmethyl)sulfonylfluorid, 30 ul Puffer (Natrium, Kalium-Phosphat, pH 6,0) und 15 ul einer geeigneten Konzentration der Testverbindung in 50%igem Ethylalkohol-Wasser-Vehikel. Das nach 90 Minuten Inkubation gebildete Ang I wurde durch Radioimmunoassay (RIA) gemessen, das mit einer im Handel erhältlichen Testausrüstung RENCTK 100 (hergestellt von: Commissariat A L'energic Atomique) durchgeführt wurde. Proben wurden doppelt inkubiert und jedes Röhrchen wurde doppelt im RIA gemessen. Die prozentuale Inhibierung der Plasma-Renin-Aktivität wurde berechnet durch Vergleich der Menge des Ang I, das sich mit und ohne Testverbindung bildete. Die Konzentration der Testverbindung, die die Plasma-Renin- Aktivität um 50% (IC&sub5;&sub0;) inhibierte, wurde durch das Probit- Verfahren bestimmt.

Testergebnisse

Testverbindung IC&sub5;&sub0; (M) (1) 1.9 · 10&supmin;&sup8;
(2) 8.0 · 10&supmin;&sup8;
(3) 3.3 · 10&supmin;&sup8;
(4) 1.3 · 10&supmin;&sup8;
(5) 2.5 · 10&supmin;&sup8;
(6) 4.1 · 10&supmin;&sup8;
(7) 4.0 · 10&supmin;&sup8;
(8) 4.6 · 10&supmin;&sup8;
(9) 3.0 · 10&supmin;&sup8;
Testverbindung IC&sub5;&sub0; (M) (11) 1.9 · 10&supmin;&sup8;
(12) 2.9 · 10&supmin;&sup8;
(13) 3.4 · 10&supmin;&sup8;
(14) 4.8 · 10&supmin;&sup8;
(15) 3.3 · 10&supmin;&sup8;
(16) 3.8 · 10&supmin;&sup8;
(17) 3.3 · 10&supmin;&sup8;
(18) 3.0 · 10&supmin;&sup8;
(19) 4.8 · 10&supmin;&sup9;
(22) 6.3 · 10&supmin;&sup8;
(23) 4.0 · 10&supmin;&sup9;
(24) 8.7 · 10&supmin;&sup9;
(25) 1.4 · 10&supmin;&sup8;
Testverbindung IC&sub5;&sub0; (M) (26) 2.4 · 10&supmin;&sup8;
(27) 4.6 · 10&supmin;&sup8;
(28) 4.4 · 10&supmin;&sup8;
(29) 1.6 · 10&supmin;&sup8;
(30) 6.4 · 10&supmin;&sup9;
(31) 1.3 · 10&supmin;&sup8;
(32) 1.5 · 10&supmin;&sup8;
(33) 1.7 · 10&supmin;&sup8;
(34) 7.5 · 10&supmin;&sup9;
(35) 5.3 · 10&supmin;&sup9;
(36) 9.8 · 10&supmin;&sup9;
(37) 3.8 · 10&supmin;&sup8;
(38) 4.4 · 10&supmin;&sup8;
(39) 3.7 · 10&supmin;&sup8;
(40) 5.7 · 10&supmin;&sup8;

Test 2

Testverfahren

Mänliche oder weibliche Kynomogus-Affen (Macaca fascicularis) mit einem Gewicht von ca. 2,5 bis 3,5 kg wurden verwendet. Natriumdepletion wurde erreicht durch subkutane Verabreichung von 15 mg/kg Furosemid einen Tag zuvor, und dann 10 mg/kg intravenös 30 Minuten vor der Verabreichung der Testverbindung.
Testverbindung wurden in verdünnter äquimolarer Salzsäure (ph 5-6) gelöst und oral an wache und trainierte Affen verabreicht, die in Festhaltestühlen mit einer am Arm befestigten pneumatischen Manschette platziert waren, zur oszillometrischen Messung des hauptarteriellen Blutdrucks (HAD) (Modell BP-203 NPJ, hergestellt von Nippon Colin).
Der HAD wurde bei 0 (Vordosierungs-Basislinie), 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung gemessen. Die maximale hypotensive Wirkung wurde berechnet als der maximale prozentuale Rückgang des HAD vom Vorverabreichungswert.
Blutproben wurden bei 0, 0,5, 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Dosierung aus der antekubitalen Vene des Affen, in Dinatriumsalz des EDTA-beschichtete Röhrchen gesammelt, für 10 Minuten (3000 upm, 4ºC) zentrifugiert, und Plasma wurde zur Bestimmung der Plasma-Renin-Aktivität (PRA) erhalten. PRA wurde nach dem gleichen Prinzip wie in Test 1 illustriert als Geschwindigkeit der Ang I-Bildung gemessen. 100 ul Probenplasma wurde gemischt mit 100 ul der Lösung von Angiotensinase- Inhibitoren (3 mM 8-Hydroxychinolinsulfat und 5 mM 2,3- Dimercaptopropanol, SB-REN-1, SORIN BIOMEDICA, Italien). Die Hälfte (100 ul) der Mischung wurde bei 37ºC für 1 Stunde inkubiert und das gebildete Ang I wurde durch eine im Handel erhältliche RIA-Testausrüstung (DINABOTT) bestimmt. Die verbliebene Hälfte der Reaktionsmischung (100 ul) wurde bei 4ºC für eine Stunde gehalten, um das vorher existierende Ang I im Plasma zu bestimmen und zu korrigieren. Die prozentuale Inhibierung des PRA wurde durch die folgende Formel berechnet:
Inhibierung (%) = (1 - D&sub3;&sub7; - D&sub4;/A&sub3;&sub7; - A&sub4;) · 100
A&sub3;&sub7; : Menge von Angiotensin I, gebildet durch Inkubation von Plasma bei 37ºC, gesammelt vor der Dosierung mit der Testverbindung.
A&sub4; : Menge von Angiotensin I, gebildet durch Halten von Plasma bei 4ºC, gesammelt vor der Dosierung mit der Testverbindung.
D&sub3;&sub7; : Menge von Angiotensin I, gebildet durch Inkubation von Plasma bei 37ºC, gesammelt nach der Dosierung mit der Testverbindung.
D&sub4; : Menge von Angiotensin I, gebildet durch Halten von Plasma bei 4ºC, gesammelt nach der Dosierung mit der Testverbindung. Testergebnisse Testverbindung Dosis Maximale hypotensive Wirkung Maximale Inhibierung des PRA
Die folgenden Präparate sollen bevorzugte Präparate der Zielverbindung [I] illustrieren und die Präparate genannter Verbindungen sind nicht begrenzt auf die folgenden Präparate und Beispiele.
Bei den folgenden Präparaten und Beispielen wurde Kieselgel 60F 254 (Warenzeichen: hergestellt von Merck & Co.) (Dicke : 0,25 mm) als DSC-Platte verwendet.

Präparat 1

Zu einer Mischung aus N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanin (1,02 g) und Morpholin (0,48 g) in trockenem Methylenchlorid wurde N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (1,05 g) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 1%iger wässriger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 4-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanyl)morpholin (1,36 g) zu ergeben.
RF : 0,57 (Methanol/Chloroform, 10%, V/V)

Präparat 2

Eine Lösung von 4-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanyl)morpholin (1,37 g) in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde für 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, um 4-(N-Methyl-β-alanyl)morpholin-Trifluoressigsäuresalz (1,44 g) zu ergeben.
RF : 0,17 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)

Präparat 3

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie Präparat 1 erhalten.
(1) 4-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanyl)thiomorpholin(798 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanin (610 mg) und Thiomorpholin (372 mg).
RF : 0,79 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(2) 2-[(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanyl)amino]thiazol (639 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanin (610 mg) und 2-Aminothiazol (361 mg).
RF : 0,63 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(3) 2-[(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanyl)aminomethyl]pyridin (902 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-βalanin (610 mg) und 2-Picolylamin (389 mg).
RF : 0,55 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(4) 4-[2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanyl)aminoethyl]morpholin (931 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl-N- methyl-β-alanin (610 mg) und 4-(2-Aminoethyl)morpholin (469 mg).
RF : 0,53 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(5) 2-[2-{N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanyl)-N-methylamino}ethyl]pyridin (1,08 g) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl-N- methyl-β-alanin (711 mg) und 2-(2-Methylaminoethyl)pyridin (572 mg).
RF : 0,61 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(6) 1-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanyl)-4-methylpiperazin (460 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-βalanin (711 mg) und 4-Methylpiperazin (421 mg).
RF : 0,45 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(7) 2-[N-2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanyl)-N-methylamino]pyridin (324,3 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl- N-methyl-β-alanin (508 mg) und 2-(Methylamino)pyridin (325 mg).
RF : 0,63 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(8) 3-[2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanyl)aminomethyl]pyridin (1,03 g) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl-N- methyl-β-alanin (711 mg) und 3-Picolylamin (454 mg).
RF : 0,43 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(9) 1-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (645 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl-N- methyl-β-alanin (813 mg) und 1,2,3,6-Tetrahydropyridin (399 mg).
RF : 0,68 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(10) N-Isopropyl-Nα-t-butoxycarbonyl-Nα-methyl-β-alaninamid (893 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-βalanin (813 mg) und Isopropylamin (284 mg).
RF : 0,62 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(11) (N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanyl)glycinethylester (830 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-βalanin (600 mg) und Glycinethylester-Hydrochlorid (495 mg).
RF : 0,50 (Ethylacetat)
(12) N,N-Dimethyl-Nα-t-butoxycarbonyl-Nα-m-thyl-β-alaninamid (1,15 g) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-βalanin (1,02 g) und Dimethylamin-Hydrochlorid (0,45 g).
RF : 0,50 (Chloroform / Methanol, 10%, V/V)
(13) 4-(N-t-Butoxycarbonylsarcosyl)morpholin (386 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonylsarcosin (284 mg) und Morpholin (144 mg).
RF : 0,66 (Chloroform / Methanol, 10%, V/V)
(14) 4-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-D-alanyl)morpholin (738,4 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-D-alanin (610 mg- und Morpholin (290 mg).
RF : 0,41 (Ethylacetat:n-Hexan, 3 : 1, V/V)
(15) 2-[N-(N-t-Butoxycarbonylsarcosyl)-N-methylamino]ethylbenzol (897,4 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonylsarcosin (568 mg) und N-Methyl-N-phenethylamin (446 mg-.
RF : 0,47 (Ethylacetat:n-Hexan, 3 : 1, V/V)
(16) N,N-Dimethyl-Nα-t-butoxycarbonylsarcosinamid (1,08 g) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonylsarcosin (0,95 g) und Dimethylamin-Hydrochlorid (0,45 g).
RF : 0,41 (Chloroform / Methanol, 10%, V/V)
(17) N-n-Butyl-Nα-t-butoxycarbonylsarcosinamid (581 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonylsarcosin (473 mg) und n- Butylamin (201 mg).
RF : 0,50 (Ethylacetat:Benzol:Essigsäure, 20 : 20 : 1, V/V)
(18) 4-[(N-t-Butoxycarbonylsarcosyl)aminomethyl]pyridin (595,3 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonylsarcosin (473 mg) und 4-Picolylamin (297 mg).
Smp.: 115 - 116ºC
RF : 0,50 (Methanol : Chloroform, 1 : 6, V/V)
(19) N-N-Dimethyl-Nα-t-butoxycarbonyl-D-prolinamid (559,1 mg) wurde erhalten von N-t-Butoxycarbonyl-D-prolin (455 mg) und Dimethylamin-Hydrochlorid (180 mg).
RF : 0,27 (Ethylacetat:Benzol:Essigsäure, 20 : 20 : 1, V/V) Die t-Butoxycarbonylgruppen der in dieser Herstellung erhaltenen Verbindungen wurden in gleicher Weise wie bei Präparat 2 eliminiert, und die so erhaltenen Trifluoressigsäure-Verbindungen wurden als Ausgangsverbindungen in Präparat 33 verwendet.

Präparat 4

(1) Zu einer Lösung von N-t-Butoxycarbonylsarcosinal (1,50 g) und Glycinmethylester-Hydrochlorid (1,63 g) in Methanol (60 ml) wurde eine Lösung von Natriumcyanoborhydrid (544 mg) in Methanol (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (mit Chloroform als Eluent), um N-[2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)ethyl]glycinmethylester (1,04 g) als Öl zu ergeben.
RF : 0,69 (Chloroform:Methanol:Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V).
(2) Eine Lösung von N-[2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino- - ethyl]glycinmethylester (1,06 g) in Trifluoressigsäure (15 ml) wurde bei 0ºC für 1 Stunde gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in 6N Ammoniak in Methanol (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und im Vakuum konzentriert, um 1-Methyl- 2-piperazinon (490 mg) als Öl zu ergeben.
RF : 0,28 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Präparat 5

(1) N-(N-t-Butoxycarbonyl-2-(S)-pyrrolidinylmethyl)glycinmethylester (808 mg) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie bei Präparat 4-(1) von N-t-Butoxycarbonylprolinal (1,99 g) und Glycinmethylester-Hydrochlorid (1,88 g).
RF : 0,31 (Ethylacetat)
(2) 6(5)-2-Oxo-l,4-diazabicyclo[4.3.0]nonan (410 mg) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 4-(2) von N-(N-t-Butoxycarbonyl-2 (S)-pyrrolidinylmethyl)glycinmethylester (800 mg)
RF : 0,52 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)

Präparat 6

Zu einer Lösung von N-N'-Dimethylhydrazin-Dihydrochlorid (940 mg) und Triethylamin (2,15 g) in Methylenchlorid (30 ml), das auf 0ºC gekühlt war, wurde Isobutylchlorformiat (970 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 1 Stunde gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, um N-Isobutoxycarbonyl-N,N'-dimethylhydrazin (922 mg) als Öl zu ergeben.
RF : 0,78 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Präparat 7

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 6.
(1) N-(Morpholinocarbonyl)-N,N'-dimethylhydrazin (1,70 g) wurde erhalten von N,N'-Dimethylhydrazin-Dihydrochlorid (1,33 g) und Morpholinocarbonylchlorid (1,50 g).
RF : 0,52 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(2) N-Benzyloxycarbonyl-N,N'-dimethylhydrazin (4,78 g) wurde erhalten von N-N'-Dimethylhydrazin-Dihydrochlorid (4,00 g) und Benzyloxycarbonylchlorid (4,8 ml).
RF : 0,56 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(3) 1-Benzyloxycarbonylpyrazolidin (8,26 g) wurde erhalten von Pyrazolidin-Dihydrochlorid (5,81 g) und Benzyloxycarbonylchlorid (6,624 g).
RF : 0,61 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(4) 1-Benzyloxycarbonylperhydropyridazin (9,20 g) von Perhydropyridazin-Dihydrochlorid (6,68 g) und Benzyloxycarbonylchlorid (7,123 g).
RF : 0,29 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)

Präparat 8

Zu einer Lösung von N,N'-Dimethylhydrazin-Dihydrochlorid (1,33 g) und Triethylamin (2,02 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml), das auf 0ºC gekühlt war, wurde Isopropylisocyanat (851 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 2 Stunden gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, um N-(Isopropylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazin (771 mg) als Öl zu ergeben.
RF : 0,48 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Präparat 9

N-(Benzylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazin (1,07 g) wurde in ähnlicher Weise wie Präparat 8 von N,N'-Dimethylhydrazin- Dihydrochlorid (1,33 g) und Benzylisocyanat (1,33 g) erhalten.
RF : 0,47 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Präparat 10

Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-N,N'-dimethylhydrazin (1,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Methylisocyanat (352 mg) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 6 Stunden gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 5%iger Salzsäure, 1M Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methanol (20 ml) und Wasser (2 ml) gelöst. Die Lösung wurde über 10%igem Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) bei 3 Atmosphären Druck von Wasserstoff für 1 Stunde hydriert. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, um N-(Methylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazin (592 mg) als Öl zu ergeben.
RF : 0,42 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Präparat 11

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie Präparat 10 erhalten.
(1) 1-Isopropylcarbamoylpyrazolidin (845 mg) von 1-Benzyloxycarbonylpyrazolidin (1,237 g) und Isopropylisocyanat (510,6 mg).
RF : 0,52 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(2) 1-Methylcarbamoylpyrazolidin (774 mg) von 1-Benzyloxycarbonylpyrazolidin (1,237 g) und Methylisocyanat (354 ul).
RF : 0,42 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)

Präparat 12

Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-N,N'-dimethylhydrazin (1,6 g) in Toluol (30 ml) wurde Trichlormethylchlorformiat (0,553 ml) gegeben. Nachdem die Lösung für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde Dimethylamin (672 mg) und Triethylamin (2,0 g) bei 0ºC hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde dann nacheinander mit 5%iger Salzsäure, 1 M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methanol (20 ml) und Wasser (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde über 10%igem Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) bei 3 Atmosphären Druck von Wasserstoff für 1 Stunde hydriert. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert um N-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazin (820 mg) als Öl zu ergeben.
RF : 0,47 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Präparat 13

Zu einer Lösung von N-t-Butoxycarbonylsarcosinal (3,46 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml), die auf -78ºC gekühlt war, wurde tropfenweise eine Lösung von Isopentylmagnesiumbromid, hergestellt aus Isopentylbromid (30,8 g) und Magnesium (4,86 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml), gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktionsmischung bis auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei der gleichen Temperatur für 4 Stunden gerührt. Nachdem gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid (200 ml) hinzugegeben worden war, wurde die resultierende Mischung mit Diethylether (300 ml · 2) extrahiert. Der vereinte Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (20%iges Ethylacetat in n-Hexan als Eluent), um 1-(N-t-Butoxycarbonyl-N- methylamino)-2-hydroxy-5-methylhexan (3,96 g) zu ergeben.
RF : 0,53 (Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)

Präparat 14

Zu einer Lösung von 1-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)- 2-hydroxy-5-methylhexan (2,45 g) und Triethylamin (3,03 g) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde ein Schwefeltrioxid-Pyridin- Komplex (4,77 g) unter Eisbadkühlung gegeben. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt worden war, wurde sie in Eiswasser (100 ml) gegossen. Dann wurde die Mischung mit Diethylether (100 ml · 2) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (mit 20%igem Ethylacetat in n-Hexan als Eluent), um 1-(N-t-Butoxycarbonyl-N- methylamino)-2-oxo-5-methylhexan (2,15 g) zu ergeben.
RF : 0,73 (Hexan : Ethylacetat, 5 : 2, V/V)

Präparat 15

Zu einer Lösung von N-t-Butoxycarbonyl-N,N'-dimethylethylendiamin (1,0 g) und Triethylamin (537 mg) in Methylenchlorid (20 ml), die auf 0ºC abgekühlt war, wurde Morpholinocarbonylchlorid (794 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 1 Stunde gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit 5%iger Salzsäure, 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab N-t-Butoxycarbonyl-N'-(morpholinocarbonyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (1,11 g) als Öl.
RF : 0,62 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Präparat 16

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 15.
(1) N-t-Butoxycarbonyl-N'-isobutyryl-N,N'-dimethylethylendiamin (1,42 g) von N-t-Butoxycarbonyl-N,N'-dimethylethylendiamin (1,2 g) und Isobutyrylchlorid (668 ml).
RF : 0,31 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(2) N-t-Butoxycarbonyl-N'-isovaleryl-N,N'-dimethylethylendiamin (1,17 g) von N-t-Butoxycarbonyl-N,N'-dimethylethylendiamin (850 mg) und Isovalerylchlorid (0,55 ml)
RF : 0,75 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(3) 1-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-methylamino]-4-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino]butan (478 mg) von 1-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-methylamino]-4-methylaminobutan (500 mg) und Morpholinocarbonylchlorid (363 mg).
RF : 0,30 (Ethylacetat)
(4) 1-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-methylamino]-3-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino]propan (930 mg) von 1-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-methylamino]-3-methylaminopropan (600 mg), Morpholinocarbonylchlorid (444 mg) und Triethylamin (301 mg).
RF : 0,34 (Ethylacetat)
(5) 1-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-methylamino]-5-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino]pentan (881 mg) von 1-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-methylamino]-5-methylaminopentan (576 mg), Morpholinocarbonylchlorid (374 mg) und Triethylamin (253 mg).
RF : 0,74 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Präparat 17

Zu einer Mischung aus 5-(N-t-Butoxycarbonylamino)valeriansäure (2,173 g) und Morpholin (1,045 g) in wasserfreiem Methylenchlorid (22 ml) wurde N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (2,30 g) protionsweise bei 0-5ºC gegeben. Nachdem bei der gleichen Temperatur für 3 Stunden gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 0,5N Salzsäure (100 ml), Wasser (100 ml), wässrigem Natriumbicabonat (100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 4-[5-(N-t-Butoxycarbonylamino)valeryl]morpholin (1,668 g) als Öl.
RF : 0,37 (Ethylacetat)

Präparat 18

Zu einer Lösung von 4-[5-(N-t-Butoxycarbonylamino)valeryl]morpholin (1,656 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl: 347 mg) und Methyliodid (2,462 g) bei 0-5ºC unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach dem 6-stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zu Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 0,5N Salzsäure (200 ml), Wasser (200 ml), wässrigem Natriumbicarbonat (200 ml), Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 4-[5-(N-Methyl-N-t-butoxycarbonylamino)valeryl]morpholin (1,093 g) als Öl.
RF : 0,38 (Ethylacetat)

Präparat 19

Zu einer Mischung aus N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanin (6,097 g) und Triethylamin (4,18 ml) in Ethylacetat (60 ml) wurde tropfenweise bei 0-5ºC Phenacylbromid (5,972 g) gegeben. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 0,5N Salzsäure (200 ml), Wasser (200 ml), wässrigem Natriumbicarbonat (200 ml), Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alaninphenacylester (8,54 g) als Öl.
RF : 0,53 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)

Präparat 20

(1) N-Isopropyl-%-(N-t-butoxycarbonylamino)valeramid (1,524 g) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie bei Präparat 17 von 5-(N- t-Butoxycarbonylamino)valeriansäure (2,173 g) und Isopropylamin (673 mg).
Smp.: 93,5 bis 95ºC
RF : 0,46 (Ethylacetat)
(2) N-Isopropyl-N-methyl-5-(N-methyl-N-t-butoxycarbonylamino)valeramid (1,399 g) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie bei Präparat 18 von N-Isopropyl-5-(N-t-butoxycarbonylamino)valeramid (1,502 g) und Methyliodid (4,951 g).
RF : 0,19 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)

Präparat 21

(1) 5-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)valeriansäuremethylester (563 mg) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie bei Präparat 18 von 5-(N-t-Butoxycarbonylamino)valeriansäure (2,761 g) und Methyliodid (14,20 g).
RF : 0,62 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(2) Eine Mischung aus 5-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino)valeriansäuremethylester (557 mg) in Methanol (6 ml) und 1N Natriumhydroxidlösung (3,41 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) und Diethylether (20 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (20 ml · 3) extrahiert. Der Extrakt wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser (2 · 40 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 5-(N-t- Butoxycarbonyl-N-methylamino)Valeriansäure (470 mg) als Öl.
RF: 0,43 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(3) N-Isopropyl-5-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino)valeramid (384 mg) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 17 von 5-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)valeriansäure (454 mg) und Isopropylamin (132 mg).
RF : 0,17 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)

Präparat 22

(1) 4-[4-(N-t-Butoxycarbonylamino)butyryl]morpholin (1,73 g) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 17 von 4-(N-t- Butoxycarbonylamino)buttersäure (2,03 g) und Morpholin (0,88 g)
RF : 0,50 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(2) 4-[4-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)butyryl]morpholin wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 18.
RF : 0,58 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Präparat 23

(1) N-Isopropyl-4-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino)butyramid (3,13 g) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 17 von 4-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)buttersäure (3,26 g) und Isopropylamin (0,91 g).
RF : 0,62 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(2) N-Isopropyl-N-methyl-4-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino)butyramid wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 18.
RF : 0,72 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Präparat 24

(1) N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alaninmethylester (15,12 g) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 18 von N-t- Butoxycarbonyl-β-alanin (28,38 g) und Methyliodid (102,1 g).
RF : 0,61 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(2) Zu einer Lösung von N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alaninmethylester (3,911 g) in Methanol (20 ml) und Wasser (20 ml) wurde portionsweise bei 4ºC Natriumborhydrid (6,81 g) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und 0,5N Salzsäure (100 ml) verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde nacheinander mit 0,5N Salzsäure (100 ml). Wasser (100 ml). wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 3-(N-t- Butoxycarbonyl-N-methylamino)propanol (2,48 g) als Öl.
RF : 0,28 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(3) Eine Lösung von 3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)propanol (2,40 g) und Triethylamin (2,07 g) in Methylenchlorid (25 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und mit Methansulfonylchlorid (1,883 g) behandelt. Nachdem für 1 Stunde bei 0-4ºC gerührt worden war, wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (25 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde nacheinander mit 0,5N Salzsäure (50 ml), Wasser (50 ml), wässrigem Natriumbicarbonat (50 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfung des Lösungsmittels ergab 3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)propylmethansulfonat (3,742 g) als Öl.
RF : 0,18 (Ethylacetat)
(4) Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (336 mg: 60% Dispersion in Öl) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (12 ml) wurde tropfenweise über 5 Minuten eine Lösung von 3-(N-t- Butoxycarbonyl-N-methylamino)propylmethansulfonat (2,139 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Nachdem für 30 Minuten gerührt worden war, wurde die Mischung auf 0ºC gekühlt, und anschließend wurde tropfenweise bei 0-5ºC 2-Methyl-1-propanthiol (758 mg) hinzugefügt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 24 Stunden gerührt. Unter den gleichen Bedingungen wurden zusätzlich 168 mg Natriumhydrid und 379 mg 2-Methyl-1- propanthiol hinzugegeben. Nachdem für weitere 16 Stunden gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der resultierende Niederschlag wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 0,5N Salzsäure (100 ml), Wasser (100 ml), wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (6 : 4, V/V) eluiert wurde, um 3-(N- t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)propylisobutylsulfid (595 mg) als Öl zu ergeben.
RF : 0,83 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)

Präparat 25

(1) Zu einer Lösung von 2-(N-t-Butoxycarbonyl)aminoethanthiol (3,55 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Eisbadkühlung eine Lösung von 2,2N Natriumhydroxid (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt, und dann wurde unter Eisbadkühlung eine Lösung von 2-Iodpropan (3,74 g) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) hinzugefügt. Nachdem für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung in Eiswasser (20 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit 10%iger Salzsäure neutralisiert und dann mit Ethylacetat (40 ml · 2) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (8 : 1, V/V) eluiert wurde, um 2-(N-t-Butoxycarbonylamino)ethylisopropylsulfid (3,88 g) zu ergeben.
RF : 0,46 (Hexan : Ethylacetat, 5 : 1, V/V)
(2) 2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)ethylisopropylsulfid wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 18.
RF : 0,55 (Hexan : Ethylacetat, 5 : 1, V/V)

Präparat 26

(1) Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-β-alanin (610 mg) in trockenem Methylenchlorid (10 ml), die auf 0ºC gekühlt worden war, wurden Oxalylchlorid (439 ml) und drei Tropfen N,N-Dimethylformamid gegeben. Dann wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gelöst, und bei 0ºC wurde 2-Mercaptopyridin (350 mg) zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 4 Stunden gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit 0,5%iger Salzsäure, 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Eindampfen des Lösungsmittels ergab S-2-Pyridyl 3-(N-tbutoxycarbonyl-N-methylamino)propanthioat (490 mg) als amorphes Pulver.
RF: 0,61 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(2) Zu einer Lösung von S-2-Pyridyl 3-(N-t-butoxycarbonyl-N- methylamino)propanthioat (490 mg) in trockenem, auf 0ºC abgekühltem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Isobutylmagnesiumbromid, hergestellt aus Isobutylbromid (1,13 g) und Magnesium (200 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid (50 ml) gegossen. Der resultierende Schlamm wurde mit Diethylether (2 · 50 ml) extrahiert, und der vereinte Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 1-(N-t-Butoxycarbonyl-N- methylamino)-3-oxo-5-methyl-hexan (400 mg) als Öl zu ergeben.
RF : 0,64 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)

Präparat 27

(1) Eine Mischung aus Ethylendiamin (308 g) und Methylisobutyrat (87,15 g) wurde bei 80ºC für 15 Stunden gerührt. Nach Entfernen des überschüssigen Ethylendiamins unter vermindertem Druck, wurde der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert und destilliert, um N-Isobutyrylethylendiamin (84,45 g) zu ergeben.
Sdp. : 106 - 108ºC / 1 mmHg
(2) Eine Lösung von Di-t-Butyldicarbonat (137,5 g) in Methylenchlorid (1 l) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-Isobutyrylethylendiamin (82,02 g) in Methylenchlorid (1 l) unter Eisbadkühlung gegeben. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus n- Hexan-Ethylacetat (2 : 1, V/V, 1,6 l) umkristallisiert, um N-t- Butoxycarbonyl-N'-isobutyrylethylendiamin (117,6 g) zu ergeben.
Smp.: 116 - 117ºC
(3) N-t-Butoxycarbonyl-N'-sobutyryl-N,N'-dimethylethylendiamin (129 g) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 18 von N-t-Butoxycarbonyl-N'-isobutylethylendiamin (105 g), Methyliodid (85,2 ml) und 60%igem Natriumhydrid (38,3 g).
RF : 0,59 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
Die t-Butoxycarbonylgruppen der in den Präparaten 13 bis 27 erhaltenen Verbindungen wurden in ähnlicher Weise eliminiert wie bei Präparat 2, und die so erhaltenen Trifluoressigsäuresalzverbindungen wurden als Ausgangsverbindungen in Präparat 33 verwendet.

Präparat 28

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie Präparat 15 erhalten.
(1) 1-Acetyl-2-benzyloxycarbonylperhydropyridazin (647 mg) von Acetylchlorid (195,5 ul) und 1-Benzyloxycarbonylperhydropyridazin (550,7 mg).
RF : 0,68 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(2) 1-Benzyloxycarbonyl-2-butyrylperhydropyridazin (782 mg) wurde erhalten von Butyrylchlorid (287,3 ul) und 1-Benzyloxycarbonylperhydropyridazin (550,7 mg).
RF : 0,79 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(3) 1-Benzyloxycarbonyl-2-isobutyrylperhydropyridazin (320 mg) von 1-Benzyloxycarbonylperhydropyridazin (220,3 mg) und Isobutyrylchlorid (116 ul).
RF : 0,84 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(4) 1-Benzoyl-2-benzyloxycarbonylperhydropyridazin (350 mg) von 1-Benzyloxycarbonylperhydropyridazin (220,3 mg) und Benzoylchlorid (127 ul).
RF : 0,76 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(5) 1-Benzyloxycarbonyl-2-cyclohexylcarbonylperhydropyridazin (427 mg) von 1-Benzyloxycarbonylperhydropyridazin (220,3 mg) und Cyclohexylcarbonylchlorid (148 ul).
RF : 0,83 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(6) 1-Acetyl-2-benzyloxycarbonylpyrazolidin (222 mg) von Acetylchlorid (78,2 ul) und 1-Benzyloxycarbonylpyrazolidin (206,2 mg).
RF : 0,66 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(7) 1-Benzyloxycarbonyl-2-isobutyrylpyrazolidin (1,796 g) von 1-Benzyloxycarbonylpyrazolidin (1,237 g) und Isobutyrylchlorid (696 ul).
RF : 0,82 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(8) 1-Benzylopxycarbonyl-2-methoxyacetylpyrazolidin (973 mg) von 1-Benzyloxycarbonylpyrazolidin (825 mg) und Methoxyacetylchlorid (366 ul).
RF : 0,74 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(9) 1-Benzyloxycarbonyl-2-morpholinocarbonylpyrazolidin (1,797 g) von 1-Benzyloxycarbonylpyrazolidin (1,237 g) und Morpholinocarbonylchlorid (0,897 g).
RF : 0,76 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)

Präparat 29

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 1.
(1) 1-Benzyloxycarbonyl-2-(4-dimethylaminobutyryl)pyrazolidin (1,47 g) von 1-Benzyloxycarbonylpyrazolidin (1,237 g) und 4- Dimethylaminobuttersäure-Hydrochlorid (1,01 g).
RF : 0,62 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(2) 1-Benzyloxycarbonyl-2-benzoylaminoacetylpyrazolidin (1,36 g) von 1-Benzyloxycarbonylpyrazolidin (825 mg) und Hippursäure (717 mg).
RF : 0,68 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(3) 1-Benzyloxycarbonyl-2-(N-t-butoxycarbonyl-L-leucyl)pyrazolidin (4,25 g) von 1-Benzyloxycarbonylpyrazolidin (2,475 g) und N-t-Butoxycarbonyl-L-leucin (2,988 g).
RF : 0,88 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(4) 1-Benzyloxycarbonyl-2-(N-acetyl-L-leucyl)pyrazolidi- (2,35 g) von 1-Benzyloxycarbonylpyrazolidin (1,718 g) und N-Acetyl-L- leucin (1,442 g).
RF : 0,70 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(5) 1-Benzyloxycarbonyl-2-(Nα-t-butoxycarbony-Nim-tosyl-L- histidyl)pyrazolidin (2,442 g) von 1-Benzyloxycarbonylpyrazolidin (2,475 g) und Nα-t-Butoxycarbonyl-Nim-tosyl-L- histidin (4,913 g).
RF : 0,72 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
Die Benzyloxycarbonylgruppen der in den Präparaten 28 bis 29 erhaltenen Verbindungen wurden in ähnlicher Weise eliminiert wie bei Präparat 10, und die so erhaltenen Verbindungen wurden als Ausgangsverbindungen in Präparat 33 verwendet.

Präparat 30

t-Butoxycarbonylglycylpiperazin (2,13 g) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 1 von Piperazin (1,034 g) und t-Butoxycarbonylglycin (2,102 g).
Smp.: 169 - 170,5ºC
RF : 0,48 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)

Präparat 31

Zu einer Lösung von 2 (S)-Hydroxy-3-phenyl-propionsäurebenzylester (256 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Trichlormethylchlorformiat (0,122 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann auf 0ºC gekühlt, und es wurde Morpholin (348 mg) hinzugegeben. Diese Mischung wurde für 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (40 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 5%iger Salzsäure, 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (25%iges Ethylacetat in n-Hexan als Eluent) gereinigt, um 2(S)-Morpholinocarbonyloxy-3-propionsäurebenzylester (367 mg) als Öl zu ergeben.
RF : 0,52 (Ethylacetat : n-Hexan, 2 : 1, V/V)

Präparat 32

Zu einer Lösung von 2(S)-Hydroxy-3-phenylpropionsäurebenzylester (513 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Trichlormethylchlorformiat (0,244 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann auf 0ºC gekühlt, und eine Lösung von 4-(N-Methyl-βalanyl)morpholin-Trifluoressigsäuresalz (1,44 g) und Triethylamin (701 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 50%iger Salzsäure, 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (50%iges Ethylacetat in n-Hexan als Eluent) gereinigt, um 2 (S)-[N-(2-Morpholinocarbonylethyl)-N- methylaminocarbonyloxy]-3-propionsäurebenzylester (726 mg) als Öl zu ergeben.
RF : 0,49 (Ethylacetat)

Präparat 33

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie die Präparate 31 oder 32.
(1) 2 (S)-(N,N-Diethylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,64 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(2) 2(S)-(2-Methoxyethylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,63 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(3) 2(S)-(N-Methoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,29 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(4) 2(S)-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,67 (Ethylacetat)
(5) 2(S)-(N'-Acetyl-N'-methyl-N-methylhydrazinocarbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,38 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(6) 2 (S)-(2(S)-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,36 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(7) 2(S)-(N-n-Butyl-N-ethylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,69 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(8) 2(S)-(N-Methyl-N-phen-ethylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,58 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(9) 2(S)-(2(R)-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,35 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(10) 2 (S)-(N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,67 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(11) 2(S)-(N-Methyl-N-phenylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,65 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(12) 2(S)-(2(S)-Hydroxymethylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,19 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(13) 2(S)-Hexamethyleniminocarbonyloxy-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,62 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(14) 2(S)-(2(R)-Hydroxymethylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,16 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(15) 2(S)-[N-(1(R)-Morpholinocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,58 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 3, V/V)
(16) 2(S)-[N-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,43 (Ethylacetat)
(17) 2(S)-(N-Morpholinocarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,35 (Ethylacetat)
(18) 2(S)-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,44 /Ethylacetat)
(19) 2(S)-[N-(n-Butylaminocarbonylmethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
Smp.: 48 - 50ºC
RF : 0,61 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 3, V/V)
(20) 2(S)-[N-(4-Picolylaminocarbonylmethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
Smp.: 98 - 100ºC
RF : 0,60 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(21) 2(5)-[N-(N-Methyl-N-phenethylaminocarbonylmethyl)-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,52 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 3, V/V)
(22) 2(S)-(2(R)-Dimethylaminocarbonylpyrrolidin-1-carbonyloxy)- 3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,31 (Ethylacetat)
(23) 2(S)-(6(S)-2-Oxo-1,4-diazabicyclo[4.3.0]-nonan-4-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,42 (Ethylacetat)
(24) 2(S)-(4-Methyl-3-oxopiperazin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,41 (Ethylacetat)
(25) 2(S)-(3-Oxopiperazin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester RF : 0,38 (Ethylacetat)
(26) 2(S)-(N-Isobutoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyloxy) - 3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,69 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(27) 2(S)-(N-Methyl-N-phenethyloxycarbonylmethylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,72 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(28) 2(S)-[N-Methyl-N-(5-methyl-2-oxohexyl)aminocarbonyloxy]-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,62 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(29) 2(S)-[N-Methyl-N-(2-hydroxy-5-methylhexyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,42 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(30) 2(S)-[N-Methyl-N-(2-oxopropoxycarbonylmethyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,82 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(31) 2(S)-[N-{2-(Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)ethyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,88 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(32) 2(S)-(2(S)-Methoxymethylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester RF : 0,92 (Ethylacetat)
(33) 2 (S)-[N-{2-(2-Morpholinoethylaminocarbonyl)ethyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,59 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(34) 2(S)-[N-{2-(2-Picolylaminocarbonyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,21 (Ethylacetat)
(35) 2(S)-[N-[2-[N-{2-(2-Pyridyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyl]ethyl]-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,15 (Ethylacetat)
(36) 2(S)-[N-{2-(3-Picolylaminocarbonyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,11 (Ethylacetat)
(37) 2(S)-[N-[2-{N-(2-Pyridyl)-N-methylaminocarbonyl}ethyl]-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,25 (Ethylacetat)
(38) 2(S)-[N-(2-Isopropylaminocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,67 (Ethylacetat)
(39) 2(S)-[N-{2-(4-Methylpiperazin-1-carbonyl)-ethyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,47 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(40) 2(S)-[N-(2-Thiomorpholinocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,76 (Ethylacetat)
(41) 2(S)-[N-{2-(2-Thiazolylaminocarbonyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,83 (Ethylacetat)
(42) 2(S)-[N-{2-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-carbonyl)ethyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,83 (Ethylacetat)
(43) 2(S)-(2-Isopropylcarbamoylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,73 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(44) 2(S)-[N'-Methylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,68 (Ethylacetat)
(45) 2(S)-[N'-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,79 (Ethylacetat)
(46) 2(S)-[N'-(Morpholinocarbonyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,36 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(47) 2(S)-[N'-(Isopropylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,77 (Ethylacetat)
(48) 2(S)-[N'-(Benzylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,42 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(49) 2(S)-(N'-Isobutoxycarbonyl-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,36 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(50) 2(S)-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylaminocarbonyloxy]-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,64 (Ethylacetat)
(51) 2(S)-[N-Methyl-N-[2-{N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino}ethyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,43 (Ethylacetat)
(52) 2(S)-[N-Methyl-N-{2-(N-isobutyryl-N-methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,57 (Ethylacetat)
(53) 2(S)-[N-Methyl-N-{2-(N-isovaleryl-N-methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,64 (Ethylacetat)
(54) 2(S)-[N-Methyl-N-[4-{N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino}butyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,34 (Ethylacetat)
(55) 2(S)-[N-(4-Morpholinocarbonylbutyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,34 (Ethylacetat)
(56) 2(S)-(3-Hydroxypiperidinocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester (490 mg) von 2(S)-Hydroxy-3-phenylpropion säurebenzylester (513 mg), 3-Hydroxypiperidin-Hydrochlorid (551 mg) und Triethylamin (405 mg)
RF : 0,70 (Ethylacetat)
(57) 2 (S)-[N-Methyl-N-(2-phenacyloxycarbonylethyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,78 (Ethylacetat)
(58) 2(S)-[N-{4-(N-Methyl-N-isopropylcarbamoyl)butyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,59 (Ethylacetat)
(59) 2(S)-[N-(4-Isopropylcarbamoylbutyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,56 (Ethylacetat)
(60) 2(S)-[N-Methyl-N-[3-{N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino}propyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,31 (Ethylacetat)
(61) 2(S)-[N-Methyl-N-(3-morpholinocarbonylpropyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,20 (Ethylacetat : n-Hexan, 5 : 1, V/V)
(62) 2(S)-[N-Methyl-N-{3-(N-isopropyl-N-methylcarbamoyl)propyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,48 (Ethylacetat : n-Hexan, 5 : 1, V/V)
(63) 2(S)-[N-Methyl-N-{2-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylaminoethyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (1,6 g) von 2(S) Hydroxy-3-phenylpropionsäurebenzylester (1,36 g) und N-t-Butoxycarbonyl-N,N-dimethylethylendiamin (1,0 g)
RF : 0,59 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(64) 2(S)-[N-(3-Isobutylthiopropyl)-N-methylaminocarbonyloxy]- 3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,53 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(65) 2(S)-[N-Methyl-N-[5-{N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino}pentyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,43 (Ethylacetat)
(66) 2(S)-[N-Methyl-N-(3-isopropylcarbamoylpropyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,32 (Ethylacetat : n-Hexan, 5 : 1, V/V)
(67) 2(S)-[N-Methyl-N-(3-oxo-5-methylhexy-)aminocarbonyloxy]-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,52 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(68) 2(S)-[N-(2-Isopropylthioethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]- 3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,46 (n-Hexan : Ethylacetat, 2 : 1, V/V)
(69) 2(S)-(2-Acetylperhydropyridazin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,41 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(70) 2(S)-(2-Butyrylperhydropyridazin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,68 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(71) 2 (S)-(2-Isobutyrylperhydropyridazin-1-carbony-oxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,66 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(72) 2 (S)-(2-Benzoylperhydropyridazin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,66 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(73) 2(S)-(2-Cyclohexylcarbonylperhydropyridazin-1- carbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,72 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(74) 2(S)-(2-Acetylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,25 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(75) 2(S)-(2-Isobutyrylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,50 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(76) 2(S)-(2-Methoxyacetylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3 phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,20 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(77) 2(S)-[2-(4-Dimethylaminobutyryl)pyrazolidin-1-carbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,17 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(78) 2(S)-(2-Benzoylaminoacetylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3 phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,19 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(79) 2(S)-(2-Methylcarbamoylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,67 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(80) 2(S)-(2-Morpholinocarbonylpyrazolidin-1-carbony-oxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,45 (Ethylacetat)
(81) 2(S)-[2-(N-t-Butoxycarbonyl-L-leucyl)pyrazolidin-1- carbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,50 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(82) 2(S)-[2-(N-Acetyl-L-leucyl)pyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,30 (Ethylacetat)
(83) 2 (S)-[2-(N--t-Butoxycarbonyl-Nim-tosyl-L-histidyl)pyrazolidin-1-carbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,18 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(84) 2(S)-(4-Methylpiperazin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,25 (Ethylacetat)
(85) 2(S)-(4-Methylcarbamoylpiperazin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,21 (Ethylacetat)
(86) 2(S)-[4-(t-Butoxycarbonylglycyl)piperazin-1-carbonyloxy]- 3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,33 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(87) 2(S)-[4-(Morpholinocarbonyl)piperazin-1-carbonyloxy]-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,49 (Ethylacetat)
(88) 2(S)-(3-Hydroxypyrrolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,61 (Ethylacetat)
(89) 2(S)-(2-Oxazolidinon-3-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,41 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(90) 2(S)-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,81 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(91) 2(S)-(3-Thiazolidincarbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester
Smp.: 75 - 75,5ºC
RF : 0,75 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(92) 2(S)-Thiomorpholinocarbonyloxy-3- phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,82 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)
(93) 2(S)-(2(R)-Methyl-3(R)-dimethylcarbamoylmorpholinocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,64 (Ethylacetat)
(94) 2(S)-(2(S)-Isobutyl-4-methyl-3-oxopiperazin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester
RF : 0,73 (Ethylacetat)
(95) 2(S)-(6(S)-3(S)-Morpholinocarbonylmethyl-2-oxo-1,4- diazabicyclo [4.3.0]non-n-4-carbonyloxy)-3- phenylpropions äurebenzylester
RF : 0,78 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Präparat 34

Zu einer Lösung von 2(S)-[N-Methyl-N-(2-phenacyloxycarbonylethyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (1,0 g) in Essigsäure (10 ml) wurde bei Raumtemperatur portionsweise Zinkstaub (1,0 g) gegeben. Nachdem für 2 Stunden gerührt worden war, wurde Zinkstaub (0,2 g) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei der gleichen Temperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) und 0,5N Salzsäure (30 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit 1N Natriumhydroxidlösung (20 ml · 3) extrahiert. Der vereinte wässrige Extrakt wurde mit 1N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Chloroform (50 ml · 3) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 2(S)-[N-Methyl-N-(2- carboxyethyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (543 mg) als Öl.
RF: 0,11 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)

Präparat 35

Zu einer Mischung aus 2(S)-[N-Methyl-N-(2-carboxyethyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (460 mg) und Isobutylamin (143 ml) in wasserfreiem Methylenchlorid (10 ml) wurde bei 0-5ºC portionsweise N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopro pyl)carbodiimid-Hydrochlorid (274 mg) gegeben. Nachdem bei der gleichen Temperatur für 3 Stunden gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 0,5N Salzsäure (30 ml), Wasser (30 ml), wässrigem Natriumbicarbonat (30 ml), Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 2(S)-[N-Methyl-N-(2-isobutylcarbamoylethyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (440 mg) als Öl.
RF : 0,59 (Ethylacetat)

Präparat 36

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 35.
(1) 2(S)-[N-{2-(N-Methyl-N-phenylcarbamoyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (510 mg) von 2(S)-[N-Methyl-N-(2-carboxyethyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (460 mg) und N-Methylanilin (154 mg).
RF : 0,74 (Ethylacetat)
(2) 2(S)-[N-{2-(N-Methyl-N-isobutylcarbamoyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (586 mg) von 2(S)-[N-Methyl-N-(2-carboxyethyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (846 mg) und N-Methyl-N-isobutylamin (230 mg).
RF : 0,70 (Ethylacetat)
(3) 2(S)-[N-[2-{N-Methyl-N-(2-picolyl)carbamoyl}-ethyl]-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (941 mg) von 2(S)-[N-Methyl-N-(2-carboxyethyl)aminocarbonyloxy]-3- phenylpropionsäurebenzylester (771 mg) und N-Methyl-N-(2- picolyl)amin (257 mg).
RF : 0,26 (Ethylacetat)
(4) 2(S)-[N-(2-Cyclopentylcarbamoylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (534 mg) von 2(S)-[N- Methyl-N-(2-carboxyethyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (578 mg) und Cyclopentylamin (154 mg).
RF : 0,33 (Ethylacetat)
(5) 2(S)-[N-{2-(2-Methoxyethylcarbamoyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (517 mg) von 2(S)- [N-Methyl-N-(2-carboxyethyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (578 mg) und 2-Methoxyethylamin (136 mg).
RF : 0,60 (Ethylacetat)
(6) 2(S)-[N-(2-Morpholinocarbamoylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (721 mg) von 2(S)-[N- Methyl-N-(2-carboxyethyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (787 mg) und 4-Aminomorpholin (251 mg).
RF : 0,09 (Ethylacetat)

Präparat 37

Zu einer Lösung von 2(S)-(3-Hydroxypiperidinocarbonyloxy)- 3-phenylpropionsäurebenzylester (477 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Pyridiniumdichromat (0,99 g) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde über eine Florisilkolonne (Warenzeichen : hergestellt von Floridin Co.) (60 - 100 Maschen) mit Diethylether und dann Methylenchlorid als Eluent gegeben. Einengen unter vermindertem Druck ergab 2(S)-(3-Oxopiperidinocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester (278 mg).
RF : 0,65 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)

Präparat 38

2(S)-(3-Ox0pyrrolidin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparats 37.
RF : 0,55 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)

Präparat 39

Zu einer eisgekühlten Methylenchloridlösung (3 ml) von 2(S)-[N-(3-Isobutylthiopropyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3- phenylpropionsäurebenzylester (120 mg) wurde portionsweise m- Chlorperbenzoesäure (117 mg) gegeben. Nachdem die Zugabe vervollständigt war, wurde das Kühlbad entfernt, und die Reaktionsmischung wurde für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und nacheinander mit 10%igem wässrigem Natriumbisulfat (20-ml · 2), Wasser (20 ml), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (20 ml · 2), Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 2(S)-[N-(3- Isobutylsulfonylpropyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (145 mg) als Öl.
RF : 0,15 (n-Hexan : Ethylacetat, 1 : 1, V/V)

Präparat 40

2(S)-[N-(2-Isopropylsulfonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 39.
RF : 0,58 (Ethylacetat : n-Hexan, 2 : 1, V/V)

Präparat 41

Zu einer Lösung von 2(S)-(3-Thiazolidincarbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester (371 mg) in Methylenchlorid (7 ml), die auf 0ºC gekühlt war, wurde 80%ige m-Chlorperbenzoesäure (215 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Dann wurde 10%ige wässrige Natriumsulfitlösung und Methylenchlorid hinzugegeben, und die Mischung wurde abgetrennt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid zweimal extrahiert. Der vereinte Extrakt wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit n-Hexan gewaschen, um 2(S)-(1-Oxo-thiazolidin-3-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester (350 mg) zu ergeben.
Smp.: 84 - 85ºC
RF : 0,29 (Ethylacetat)

Präparat 42

2(5)-(1-Oxothiomorpholinocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 41.
Smp.: 100 - 101ºC
RF : 0,24 (Ethylacetat)

Präparat 43

Zu einer Lösung von 2(S)-(3-Thiazolidincarbonyloxy)-3- phenylpropionsäurebenzylester (371 mg) in Methylenchlorid (7 ml) wurde 80%ige m-Chlorperbenzoesäure (431 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Dann wurde 10%ige wässrige Natriumsulfitlösung und Methylenchlorid hinzugegeben, und die Mischung wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der vereinte Extrakt wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (zweimal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 2(S)-(1,1-Dioxothiazolidin-3-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester (330 mg) zu ergeben.
Smp.: 110,5 - 111,5ºC
RF : 0,84 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)

Präparat 44

2(S)-(1,1-Dioxothiomorpholinocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäurebenzylester wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 43.
Smp.: 77 - 78ºC
RF : 0,46 (Ethylacetat : n-Hexan, 1 : 1, V/V)

Präparat 45

Eine Lösung von 2(S)-Morpholinocarbonyloxy-3-phenyl propionsäurebenzylester (300 mg) in Methanol (20 ml) wurde über l0%igem Palladium auf Kohlenstoff (30 mg) bei 3 Atmosphären Wasserstoffdruck für 1 Stunde hydriert. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, um 2(S)-Morpholinocarbonyloxy-3-phenylpropionsäure (220 mg) als Öl zu ergeben.
RF : 0,59 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)

Präparat 46

Eine Lösung von 2(S)-[N-(2-Morpholinocarbonylethyl)-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (726 mg) in Methanol (150 ml) und Wasser (10 ml) wurde über 10%igem Palladium auf Kohlenstoff (80 mg) bei 3 Atmosphären Wasserstoffdruck für 1 Stunde hydriert. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, um 2(S)-[N-(2-Morpholinocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure (573 mg) zu ergeben.
Smp.: 120 - 124ºC
RF : 0,67 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)

Präparat 47

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie die Präparate 45 oder 46.
(1) 2 (S)-(N-N-Diethylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF : 0,71 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(2) 2(S)-(2-Methoxyethylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF : 0,55 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(3) 2(S)-(N-Methoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbony-oxy)-3- phenylpropionsäure
RF : 0,60 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(4) 2(S)-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3- phenylpropionsäure
RF: 0,38 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(5) 2(5)-(N -Acetyl-N'-methyl-N-methylhydrazinocarbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,64 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(6) 2(S)-(2(S)-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-carbony-oxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,50 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(7) 2(S)-(N-n-Butyl-N-ethylaminocarbony-oxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,49 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(8) 2(S)-(N-Methyl-N-phenethylaminocarbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,52 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(9) 2(S)-(2(R)-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,50 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(10) 2(S)-(N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,52 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(11) 2(S)-(N-Methyl-N-phenylaminocarbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,52 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(12) 2(S)-(2(S)-Hydroxymethylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,31 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(13) 2(S)-Hexamethyleniminocarbonyloxy-3-phenylpropionsäure
RF: 0,52 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(14) 2(S)-(2(R)-Hydroxymethylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,28 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(15) 2(S)-[N-(1(R)-Morpholinocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF : 0,26 (Methanol/Chloroform, 10%, V/V)
0,75 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(16) 2(S)-[N-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
Smp.: 138 - 144ºC
RF : 0,63 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(17) 2(5)-(N-Morpholinocarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF : 0,16 (Methanol/Chloroform, 10%, V/V)
0,53 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(18) 2(S)-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF : 0,51 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(19) 2(S)-[N-(n-Butylaminocarbonylmethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF : 0,53 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(20) 2(S)-[N-(4-Picolylaminocarbonylmethy-)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF : 0,08 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(21) 2(S)-[N-(N-Methyl-N-phenethylaminocarbonylmet-yl)-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF : 0,66 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(22) 2(S)-(2(R)-Dimethylaminocarbonylpyrrolidin-1-carbonyloxy)- 3-phenylpropionsäure
RF : 0,38 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(23) 2(S)-(6(S)-2-Oxo-1,4-diazabicyclo[4.3.0]nonan-4-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,44 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(24) 2(S)-(4-Methyl-3-oxopiperazin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,25 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(25) 2(S)-(3-Oxopiperazin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,30 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(26) 2(5)-(N-Isobutoxycarbonylmethyl-N-methy1aminocarbonyloxy)- 3-phenylpropionsäure
RF : 0,29 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(27) 2(5)-(N-Methyl-N-phenethyloxycarbonylmethylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF : 0,31 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(28) 2(S)-[N-Methyl-N-(5-methyl-2-oxohexyl)aminocarbonyloxy]-3 phenylpropionsäure
RF : 0,18 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(29) 2(5)-[N-Methyl-N-(2-hydroxy-5-methylhexyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF : 0,19 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(30) 2(S)-[N-Methyl-N-(2-oxopropoxycarbonylmethyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF : 0,24 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(31) 2 (S)-[N-{2-(Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)ethyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF : 0,14 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(32) 2(S)-(2(S)-Methoxymethylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,57 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(33) 2(S)-[N-{2-(2-M0rph0linoethylaminocarbonyl)ethyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,16 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(34) 2(S)-[N-{2-(2-Picolylaminocarbonyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,31 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(35) 2(S)-[N-[2-[N-{2-(2-Pyridyl)ethyl}-N-methylaminocarbonylethyl]-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,31 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(36) 2(S)-[N-{2-(3-Picolylaminocarbonyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,16 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(37) 2(S)-[N-[2-{N-(2-Pyridyl)-N-methylaminocarbonyl}ethyl]-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,34 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(38) 2(S)-[N-(2-Isopropylaminocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,40 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(39) 2(S)-[N-{2-(4-Methylpiperazin-1-carbonyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,12 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(40) 2(S)-(2-Isopropylcarbamoylpyrazolidin-1-carbony-oxy)-3 phenylpropionsäure
RF: 0,54 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(41) 2(S)-[N'-(Methylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,51 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(42) 2(S)-[N'-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,63 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(43) 2(5)-[N'-(Morpholinocarbonyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF : 0,08 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(44) 2(S)-[N'-(Isopropylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,53 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(45) 2(S)-[N'-(Benzylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,40 (Ethylacetat : Benzol : Essigsäure, 20 : 20 : 1, V/V)
(46) 2(S)-(N'-Isobutoxycarbonyl-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,34 (Ethylacetat : Benzol : Essigsäure, 20 : 20 : 1, V/V)
(47) 2(S)-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylaminocarbonyloxy]-3- phenylpropionsäure
RF: 0,32 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(48) 2(S)-[N-Methyl-N-[2-{N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino}ethyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,33 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(49) 2(S)-[N-Methyl-N-{2-(N-Isobutyryl-N-methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
Smp.: 104 - 109ºC
RF: 0,43 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(50) 2(S)-[N-Methyl-N-{2-(N-isovaleryl-N-methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
Smp.: 108 - 110ºC
RF: 0,54 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(51) 2(S)-[N-Methyl-N-[4-{N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino}butyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,21 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(52) 2(S)-[N-{2-(N-Methyl-N-phenylcarbamoyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,25 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(53) 2 (S)-[N-{2-(N-Methyl-N-isobutylcarbamoyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,35 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(54) 2(S)-[N-(4-Morpholinocarbonylbutyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
F: 0,27 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(55) 2(S)-(3-Oxopiperidinocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,52 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(56) 2(S)-[N-Methyl-N-(2-isobutylcarbamoylethyl)aminocarbonyloxy]-3 -phenylpropionsäure
RF: 0,24 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(57) 2(S)-[N-{4-(N-Methyl-N-isopropylcarbamoyl)butyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,44 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(58) 2(S)-[N-(4-Isopropylcarbamoylbutyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3 -phenylpropionsäure
RF: 0,30 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(59) 2(S)-[N-Methyl-N-[3-{N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino}propyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF : 0,21 (Chloroform : Methanol 10 : 1, V/V)
(60) 2(S)-[N-Methyl-N-(3-morpholinocarbonylpropyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF : 0,18 (Chloroform : Methanol 10 : 1, V/V)
(61) 2(S)-[N-Methyl-N-{3-(N-isopropyl-N-methylcarbamoy-)propyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF : 0,19 (Chloroform : Methanol 10 : 1, V/V)
(62) 2(S)-[N-Methyl-N-{2-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,52 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(63) 2(S)-[N-[2-{N-Methyl-N-(2-picolyl)carbamoyl}ethyl]-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,19 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(64) 2(S)-[N-(2-Cyclopentylcarbamoylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,30 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(65) 2(S)-[N-{2-(2-Methoxyethylcarbamoyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,21 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(66) 2(S)-[N-(2-Morpholinocarbamoylethy-)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,16 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(67) 2(S)-[N-Methyl-N-[5-{N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino}pentyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF : 0,33 (Chloroform : Methanol 10 : 1, V/V)
(68) 2(S)-[N-Methyl-N-(3-isopropylcarbamoylpropyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF : 0,16 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(69) 2(S)-[N-Methyl-N-(3-oxo-5-methylhexyl)aminocarbonyloxy]-3- phenylpropionsäure
RF : 0,17 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(70) 2(S)-(2-Acetylperhydropyridazin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,41 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(71) 2(S)-(2-Butyrylperhydropyridazin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,52 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(72) 2(S)-(2-Isobutyrylperhydropyridazin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,49 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(73) 2(S)-(2-Benzoylperhydropyridazin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,47 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(74) 2(S)-(2-Cyclohexylcarbonylperhydropyridazin-1- carbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,55 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(75) 2(S)-(2-Acetylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,22 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(76) 2(S)-(2-Isobutyrylcarbonylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,36 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(77) 2(S)-(2-Methoxyacetylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,32 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(78) 2(S)-[2-(4-Dimethylaminobutyryl)pyrazolidin-1-carbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,17 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(79) 2(S)-(2-Benzoylaminoacetylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,32 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(80) 2(S)-(2-Methylcarbamoylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,48 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(81) 2(S) (2-MorPholinocarbonylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,21 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(82) 2(S)-[2-(N-t-Butoxycarbonyl-L-leucyl)pyrazolidin-1- carbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,40 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(83) 2 (S)-[2-(N-Acetyl-L-leucyl)pyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,22 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(84) 2(S)-[2-(Nα-t-Butoxycarbonyl-Nim-tosyl-L-histidyl)pyrazolidin-1-carbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,16 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(85) 2(S)-(4-Methylpiperazin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF : 0,18 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(86) 2(S)-(4-Methylcarbamoylpiperazin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF: 0,11 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(87) 2(S)-[4-(t-Butoxycarbonylglycyl)piperazin-1-carbonyloxy]- 3-phenylpropionsäure
RF : 0,24 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(88) 2(S)-[4-(Morpholinocarbonyl)piperazin-1-carbony-oxy]-3- phenylpropionsäure
RF: 0,13 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(89) 2(5)-(3-Oxopyrrolidin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,46 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(90) 2(S)-(2-Oxazolidinon-3-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,15 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(91) 2(S)-(2(R)-Methyl-3(R)-dimethylcarbonylmorpholinocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,40 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 30 : 1 : 1, V/V)
(92) 2(S)-(2(S)-Isobutyl-4-methyl-3-oxopiperazin-1- carbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,45 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 30 : 1 : 1, V/V)
(93) 2(S)-(6(S)-3(S)-Morpholinocarbonylmethyl-2-oxo-1,4-diazabicyclo [4.3. 0] nonan-4-carbonyloxy) -3-phenylpropionsäure
RF : 0,10 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Präparat 48

Zu einer Lösung von 2(S)-[N-(2-thiomorpholinocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (418 mg) in Methanol (5 ml), die auf 0ºC abgekühlt war, wurde wässrige 1N Natriumhydroxidlösung (1,33 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach Eindampfen des Methanols, wurde die rückständige wässrige basische Lösung mit Chloroform gewaschen (2 · 5 ml). Dann wurde die wässrige Lösung mit 5%iger Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat (2 · 10 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 2(S)-[N-(2-Thiomorpholinocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure (315 mg) zu ergeben.
RF: 0,56 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)

Präparat 49

Zu einer Lösung von 2(S)-[N-(2-Isopropylthioethyl)-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäurebenzylester (623 mg) in Ethanol (10 ml) wurde 1N Kaliumhydroxid (3 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (20 ml) und Diethylether (20 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 angesäuert und das Produkt wurde mit Chloroform (2 · 20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 2(S)-[N- (2-Isopropylthioethyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3- phenylpropionsäure (485 mg).
RF: 0,84 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)

Präparat 50

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie die Präparate 48 oder 49.
(1) 2(S)-[N-{2-(2-Thiazolylaminocarbonyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxyl]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,56 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(2) 2(S)-[N-{2-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-carbonyl)ethyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,48 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(3) 2(S)-[N-(3-Isobutylthiopropyl)-N-methylaminocarbonyloxy]- 3-phenylpropionsäure
RF: 0,38 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(4) 2(S)-[N-(3-Isobutylsulfonylpropyl)-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
RF: 0,14 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(5) 2(S)-[N-(2-Isoproyplsulfonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy-3-phenylpropionsäure
RF: 0,58 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(6) 2(S)-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,37 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(7) 2(S)-(3-Thiazolidincarbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
RF: 0,44 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(8) 2(S)-(1-Oxothiazolidin-3-carbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
Smp.: 148,5 - 149,5ºC
RF: 0,17 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(9) 2(S)-(1,1-Dioxothiazolidin-3-carbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
RF : 0,19 (Ethylacetat)
(10) 2(S)-Thiomorpholinocarbonyloxy-3-phenylpropionsäure
RF: 0,54 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(11) 2(S)-(1-Oxothiomorpholinocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäure
Smp.: 162 - 163ºC
RF: 0,19 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 16 : 1 : 1, V/V)
(12) 2(S)-(1,1-Dioxothiomorpholinocarbonyloxy)-3- phenylpropionsäure
Smp.: 92,5 - 93,5ºC

Präparat 51

(1) Zu einer Lösung von N-t-Butoxycarbonyl-L-cyclohexylalaninal (7,73 g) in trockenem, auf -78ºC abgekühltem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Isopentylmagnesiumbromid, hergestellt aus Isopentylbromid (46,4 g) und Magnesium (7,47 g) in trockenem Tetrahydrofuran, gegeben. Nachdem die Zugabe vervollständigt war, wurde die Reaktionsmischung für 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (500 ml) gegossen. Die resultierende Mischung wurde mit Ether (2 · 500 ml) extrahiert und der Extrakt wurde vereint, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Öl (10,1 g) zu ergeben. Der Rückstand wurde mit Silicagel (1 kg)-Säulenchromatographie (mit 10%igem Ethylacetat in Hexan als Eluent) gereinigt, um 2(S)-t-Butoxycarbonylamino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (3,03 g) zu ergeben.
RF : 0,67 (Benzol : Ethylacetat, 4 : 1, V/V)
[α]²&sup0;D : -23,46º (c 1,0, MeOH)
(2) Eine Lösung von 2(S)-t-Butoxycarbonylamino-1-cyclohexyl- 3(S)-hydroxy-6-methylheptan (600 mg) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde bei 0ºC für 30 Minuten gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 2(S)-Amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6- methylheptan (412 mg) als Öl zu ergeben.
RF : 0,63 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(3) Zu einer Lösung aus Nα-t-Butoxycarbonyl-Nα-methyl-Nimtosyl-L-histidin (2,77 g) und 2(S)-Amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan (1,49 g) in trockenem, auf 0ºC gekühltem Methylenchlorid (60 ml) wurde N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (1,25 g) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (200 ml) gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit 0,5%iger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (mit 1%igem Methanol in Chloroform als Eluent) gereinigt, um 2(S)-(Nα-t-Butoxycarbonyl- Nα-Methyl-Nim-tosyl-L-histidyl) amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy- 6-methylheptan (1,61 g) als amorphes Pulver zu ergeben.
Smp.: 55 - 58ºC
RF: 0,56 (Benzol : Ethylacetat : Essigsäure, 20 : 20 : 1, V/V)
(4) Eine Lösung von 2(S)-(Nα-t-But0xycarbonyl-Nα-methyl-Nimtosyl-L-histidyl)amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (1,20 g) in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde bei -5ºC für 3 Stunden gerührt. Nachdem die Mischung im Vakuum konzentriert worden war, wurde der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 2(S)-(Nα-Methyl-Nim-tosyl-L-histidyl)amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (982 mg) als Öl zu ergeben.
RF : 0,67 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/v)

Präparat 52

(1) Eine Lösung von 2(S)-t-Butoxycarbonylamino-1-cyclohexyl-3- hydroxy-6-methylheptan (100 g) in Chlorwasserstoff (58,2 g) / Dioxan (400 ml) wurde bei 20 bis 30ºC für 1,5 Stunden gerührt. Methylenchlorid (500 ml) und Wasser (500 ml) wurden hinzugefügt, und die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und nacheinander mit 5%iger Salzsäure (400 ml), 25%igem Ammoniakwasser (300 ml) und Wasser (300 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der ölige Rückstand wurde in Isopropylalkohol (420 ml) gelöst. Die genannte Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung aus L-Weinsäure (34,4 g) in Wasser (52 ml) und Isopropylalkohol (570 ml) bei 70 bis 80ºC gegeben. Nach dem Kühlen wurde der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt und getrocknet, um rohes L-Weinsäuresalz von 2(S)-Amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (51,9 g) zu ergeben.
Smp.: 114 - 119ºC
[α]²&sup5;D : -9,5º (c = 1,0, 50% wässriges Methanol)
(2) Diese rohe Verbindung (51,9 g) wurde unter Rückfluß in Isopropylalkohol (986 ml) gelöst. Die Lösung wurde filtriert, und Wasser (52 ml) wurde zu dem Filtrat gegeben. Nach dem Kühlen wurde der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt und getrocknet, um gereinigtes L-Weinsäuresalz von 2(S)-Amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (46,7 g) zu ergeben.
Smp.: 119 - 122ºC
[α]²&sup5;D: -10,5º (c = 1,0, 50% wässriges Methanol)
(3) Zu einer Mischung aus gereinigtem L-Weinsäuresalz von 2(S)- Amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (46,7 g) und Methylenchlorid (374 ml) wurde 25%iges Ammoniakwasser (140 ml) und Wasser (47 ml) gegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser (140 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, um 2(S)-Amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6- methylheptan (28,1 g) zu ergeben.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 2(S)-Morpholinocarbonyloxy-3- phenylpropionsäure (86 mg) und 2(S)-(Nα-Methyl-Nim-tosyl-L- histidyl)amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (150 mg) in trockenem, auf 0ºC abgekühltem Methylenchlorid (20 ml) wurde N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid- Hydrochlorid (60 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 6 Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 5%iger Salzsäure, 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nachdem der Rückstand in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst worden war, wurde bei Raumtemperatur Pyridin-Hydrochlorid (326 mg) zu der Lösung gegeben. Dann wurde die Mischung für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Dünnschichtchromatographie (Chloroform : Methanol, 8 : 1, V/V) gereinigt, um 2(S)-[Nα-(2(S)- M0rph0linocarbonyloxy-3-phenylpropionyl)-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (98,2 g) als amorphes Pulver zu ergeben.
Smp.: 91 - 95ºC
RF : 0,61 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2(S)-[N-(2-Morpholinocarbonylethyl)-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure (449 mg) und 2(S)- (Nα-Methyl-Nim-tosyl-L-histidyl)amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (300 mg) in trockenem, auf 0ºC abgekühltem Methylenchlorid (30 ml) wurde N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (140 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei 5ºC über Nacht gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 5%iger Salzsäure, 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nachdem der Rückstand in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst worden war, wurde bei Raumtemperatur Pyridin-Hydrochlorid (650 mg) zu der Lösung gegeben. Dann wurde die Mischung für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Dünnschicht-Chromatographie (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V) gereinigt, um 2(S)-[Nα-[2(S){N-(2-Morpholinocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy}-3- phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan (221 mg) als amorphes Pulver zu ergeben.
Smp.: 80 - 87ºC
RF : 0,48 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 2(S)-[N-Methyl-N-[2-{N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino}ethyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure (222 mg) in trockenem, auf 0ºC abgekühltem Methylenchlorid (10 ml) wurde Oxalylchlorid (0,051 ml) und drei Tropfen N,N-Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in trockenem Methylenchlorid (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 0º C zu einer Lösung von 2(S)-(Nα-Methyl-Nim-tosyl-L-histidyl)amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (300 mg) und Triethylamin (57 mg) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 3 Stunden gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 5%iger Salzsäure, 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nachdem der Rückstand in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst worden war, wurde bei Raumtemperatur Pyridin- Hydrochlorid (650 mg) zu der Lösung gegeben. Dann wurde die Mischung für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Dünnschicht-Chromatographie (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V) gereinigt, um 2(S)-[Nα-[2(S)- [N-Methyl-N-[2-{N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino}ethyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (297 mg) als amorphes Pulver zu ergeben.
Smp.: 69 - 74ºC
RF : 0,45 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 2(S)-[N-Methyl-N-{2-(N-isobutyryl-N- methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure (217 mg) in trockenem, auf 0ºC abgekühltem Methylenchlorid (20 ml) wurde Oxalylchlorid (0,054 ml) und drei Tropfen N,N-Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in trockenem Methylenchlorid (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 0ºC zu einer Lösung von 2(S)- (Nα-Methyl-Nim-tosyl-L-histidyl)amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan (300 mg) und Triethylamin (63 mg) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 3 Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 5%iger Salzsäure, 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nachdem der Rückstand in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gelöst worden war, wurde bei Raumtemperatur Pyridin-Hydrochlorid (650 mg) zu der Lösung gegeben. Dann wurde die Mischung für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Dünnschicht-Chromatographie (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V) gereinigt, um 2(S)-[Nα-[2(S)-[Nα-ethyl-N-{2-(N- isobutyryl-N-methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan (295 mg) als amorphes Pulver zu ergeben.
Smp.: 68 - 72ºC
RF : 0,46 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Beispiel 5

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie die Beispiele 1 bis 4.
(1) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N,N-Diethylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 75 - 79ºC
RF : 0,61 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(2) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-Methoxyethylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 80 - 84ºC
RF : 0,45 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(3) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-Methoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 84 - 87ºC
RF : 0,55 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(4) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 82 - 86ºC
RF : 0,57 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(5) 2(S)-[Nα-{2(S)-(Nα-Acetyl-Nα-methyl-N-methylhydrazinocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 88 - 92ºC
RF : 0,68 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(6) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2(S)-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 71 - 76ºC
RF : 0,31 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(7) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-n-Butyl-N-ethylaminocarbonyloxy)-3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 67 - 71ºC
RF : 0,27 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(8) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-Methyl-N-phenethylaminocarbonyloxy)-3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 66 - 69ºC
RF : 0,30 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(9) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2(R)-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 73 - 79ºC
RF : 0,41 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(10) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyloxy)-3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 67 - 71ºC
RF : 0,40 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(11) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-Methyl-N-phenylaminocarbonyloxy)-3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 83 - 87ºC
RF : 0,38 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(12) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2(S)-Hydroxymethylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 94 - 101ºC
RF : 0,29 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(13) 2(S)-[Nα-(2(S)-Hexamethyleniminocarbonyloxy-3-phenylpropionyl)-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 71 - 77ºC
RF : 0,36 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(14) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2(R)-Hydroxymethylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 93 - 99ºC
RF : 0,30 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(15) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-1(R)-Morpholinocarbonylethyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 92 - 97ºC
RF : 0,42 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(16) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 55 - 60ºC
RF : 0,39 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(17) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-Morpholinocarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 91 - 94ºC
RF : 0,49 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(18) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N- methylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 79 - 83ºC
RF : 0,40 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(19) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(n-Butylaminocarbonylmethyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 77 - 81ºC
RF : 0,55 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(20) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(4-Picolylaminocarbonylmethyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 80 - 89ºC
RF : 0,36 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(21) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(N-Methyl-N-phenethylaminocarbonylmethyl)-N-methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl- L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 72 - 80ºC
RF : 0,42 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(22) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2(R)-Dimethylaminocarbonylpyrrolidin-1- carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 100 - 102ºC
RF : 0,70 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(23) 2(S)-[Nα-{2(S)-(6(S)-2-Oxo-1,4-diazabicyclo[4.3.0]nonan-4- carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 91 - 96ºC
RF : 0,42 (Methanol/Chloroform, 10%, V/V)
(24) 2(S)-[Nα-{2(S)-(4-Methyl-3-oxopiperazin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 81 - 85ºC
RF : 0,38 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(25) 2(S)-[Nα-{2(S)-(3-Oxopiperazin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 108 - 112ºC
RF : 0,48 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(26) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-Isobutoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 58 - 60ºC
RF : 0,62 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(27) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-Methyl-N-phenethyloxycarbonylmethylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 54 - 57ºC
RF : 0,64 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(28) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-Methyl-N-(5-methyl-2-oxohexyl-aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 65 - 67ºC
RF : 0,38 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(29) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-Methyl-N-(2-hydroxy-5-methylhexyl)aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 76 - 78ºC
RF : 0,24 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(30) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-Methyl-N-(2-oxopropoxycarbonylmethyl)aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 65 - 68ºC
RF : 0,78 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(31) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{2-(Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl- L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 72 - 75ºC
RF : 0,44 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(32) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2(S)-Methoxymethylpyrrolidin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 72 - 77ºC
RF : 0,44 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(33) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{2-Morpholinoethylaminocarbonyl-ethyl}- N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 60 - 64ºC
RF : 0,26 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(34) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{2-(2-Picolylaminocarbonyl)ethyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 64 - 68ºC
RF : 0,40 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(35) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-[2-[N-{2-(2-Pyridyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyl]ethyl]-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 55 - 58ºC
RF : 0,17 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(36) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{2-(3-Picolylaminocarbonyl)ethyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpr9pionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 67 - 71ºC
RF : 0,44 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(37) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-[2-{N-(2-Pyridyl)-N-methylaminocarbonyl}ethyl]-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nαmethyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 73 - 77ºC
RF : 0,27 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(38) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Isopropylaminocarbonylethyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 78 - 83ºC
RF : 0,49 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(39) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{2-(4-Methylpiperazin-1-carbonyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl- L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 65 - 71ºC
RF : 0,17 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(40) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Thiomorpholinocarbonylethyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 66 - 72ºC
RF : 0,45 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(41) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{2-(2-Thiazolylaminocarbonyl)ethyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 100 - 106ºC
RF : 0,45 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(42) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{2-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-carbonyl)ethyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nαmethyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 67 - 73ºC
RF : 0,48 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(43) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-Isopropylcarbamoylpyrazolidin-1- carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 86 - 89ºC
RF : 0,46 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(44) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N'-(Methylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 112 - 116ºC
RF : 0,50 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(45) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N'-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 75 - 79ºC
RF : 0,54 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(46) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N1-(M0rpholinocarbonyl)-N,N'-dimethylhydryzinocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 86 - 92ºC
RF : 0,42 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(47) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N'-(Isopropylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 94 - 99ºC
RF : 0,54 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(48) 2(S)-[Nα-[2(S)-{Nα-(Benzylcarbamoyl)-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 99 - 104ºC
RF : 0,31 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(49) 2(S)-[Nα-{2(S)-[N'-Isobutoxycarbonyl-N,N'-dimethylhydrazinocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 74 - 77ºC
RF : 0,24 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(50) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylaminocarbonyloxyj-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 80 - 84ºC
RF : 0,53 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(51) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-{2-(N-isovaleryl-N-methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 68 - 72ºC
RF : 0,44 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(52) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-[4-{N-(morpholinocarbonyl)-N- methylamino Jbutyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nαmethyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 64 - 67ºC
RF : 0,35 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(53) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{2-(N-Methyl-N-phenylcarbamoyl)ethyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 67 - 71ºC
RF : 0,47 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(54) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{2-(N-Methyl-N-isobutylcarbamoyl)ethyl}- N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 73 - 79ºC
RF : 0,50 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(55) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(4-Morpholinocarbonylbutyl)-N-methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 72 - 78ºC
RF : 0,48 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(56) 2(S)-[Nα-{2(S)-(3-Oxopiperidinocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 86 - 90ºC
RF : 0,41 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(57) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-(2-isobutylcarbamoylethyl)aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 79 - 83ºC
RF : 0,54 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(58) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{4-(N-Methyl-N-isopropylcarbamoyl)butyl}-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl- L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 64 - 71ºC
RF : 0,46 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V(59) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(4-Isopropylcarbamoylbutyl)-N-methylaminocarbonyloxyl-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 74 - 80ºC
RF : 0,41 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(60) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-[3-{N-(morpholinocarbonyl)-N- methylamino}propyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nαmethyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 62 - 66ºC
RF : 0,51 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(61) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-Methyl-N-(3-morpholincarbonylpropyl)aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 60 - 63ºC
RF : 0,39 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(62) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-{3-(N-isopropyl-N-methylcarbamoyl)propyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 70 - 73ºC
RF : 0,41 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(63) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-{2-(N-t-butoxycarbonyl-N- methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nαmethyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 61 - 65ºC
RF : 0,50 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(64) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-[2-{N-Methyl-N-(2-picolyl)carbamoyl}ethyl]-N-methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl- L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 65 - 69ºC
RF : 0,48 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(65) 2(S)-[Nα-[2(S){N-(2-Cyclopentylcarbamoylethyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 86 - 92ºC
RF : 0,68 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(66) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{2-(2-Methoxyethylcarbamoyl)ethyl}-N- methylaminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 68 - 74ºC
RF : 0,40 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(67) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Morpholinocarbamoylethyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 92 - 98ºC
RF : 0,39 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(68) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(3-isobutylthiopropyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 62 - 68ºC
RF : 0,53 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(69) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(3-isobutylsulfonylpropyl)-N- methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy- 6-methylheptan
Smp.: 77 - 82ºC
RF : 0,57 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(70) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-[5-{N-(morpholinocarbonyl)-N- methylamino}pentyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nαmethyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6- methylheptan
Smp.: 58 - 61ºC
RF : 0,33 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(71) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-Methyl-N-(3-isopropylcarbamoylpropyl)aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 62 - 66ºC
RF : 0,38 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(72) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-Methyl-N-(3-oxo-5-methylhexyl)aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 68 - 72ºC
RF : 0,32 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(73) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Isopropylthioethyl)-N-methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 70 - 74ºC
RF : 0,46 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(74) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Isopropylsulfonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 68 - 71ºC
RF : 0,42 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(75) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-Acetylperhydropyridazin-1-carbonyloxy)- 3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl- 3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 80 - 84ºC
RF : 0,39 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(76) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-Butyrylperhydropyridazin-1-carbonyloxy)- 3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl- 3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 73 - 77ºC
RF : 0,58 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(77) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-1sobutyrylperhydropyridazin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 73 - 81ºC
RF : 0,36 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(78) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-Benzoylperhydropyridazin-1-carbonyloxy-- 3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl- 3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 77 - 82ºC
RF : 0,49 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(79) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-Cyclohexylcarbonylperhydropyridazin-1- carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 70 - 76ºC
RF : 0,38 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(80) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-Acetylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 77 - 82ºC
RF : 0,30 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(81) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-Isobutyrylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 66 - 73ºC
RF : 0,33 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(82) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-Methoxyacetylpyrazolidin-1-carbonyloxy)- 3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl- 3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 80 - 84ºC
RF : 0,34 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(83) 2(S)-[Nα-[2(S)-{2-(4-Dimethylaminobutyryl)pyrazolidin-1- carbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 58 - 63ºC
RF : 0,05 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(84) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-Benzoylaminoacetylpyrazolidin-1- carbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 98 - 102ºC
RF : 0,35 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(85) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-Methylcarbamoylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 80 - 83ºC
RF : 0,40 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(86) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-Morpholinocarbonylpyrazolidin-1-carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 79 - 87ºC
RF : 0,28 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(87) 2(S)-[Nα-[2(S)-{2-(N-t-Butoxycarbonyl-L-leucyl)pyrazolidin-1-carbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 83 - 89ºC
RF : 0,39 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(88) 2(S)-[Nα-[2(S)-{2-(N-Acetyl-L-leucyl)pyrazolidin-1- carbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 85 - 93ºC
RF : 0,26 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(89) 2(S)-[Nα-[2(S)-{2-(Nα-t-Butoxycarbonyl-L-histidyl-pyrazolidin-1-carbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 74 - 81ºC
RF : 0,21 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(90) 2(S)-[Nα-{2(S)-(4-Methylpiperazin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 82 - 86ºC
RF : 0,19 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(91) 2(S)-[Nα-{2(S)-(4-Methylcarbamoylpiperazin-1-carbonyloxy)- 3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl- 3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 107 - 112ºC
RF : 0,37 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(92) 2(S)-[Nα-[2(S)-{4-(t-Butoxycarbonylglycyl)piperazin-1- carbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 84 - 89ºC
RF : 0,19 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(93) 2(S)-[Nα-[2(S)-{4-(Morpholinocarbonyl)piperazin-1- carbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 81 - 88ºC
RF : 0,24 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(94) 2(S)-[Nα-{2(S)-(3-Oxopyrrolidin-1-carbonyloxy)-3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 80 - 84ºC
RF : 0,40 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(95) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-Oxazolidinon-3-carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 82 - 89ºC
RF : 0,25 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(96) 2(S)-[Nα-{2(S)-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-carbonyloxy)- 3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl- 3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 69 - 74ºC
RF : 0,38 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(97) 2(S)-[Nα-{2(S)-(3-Thiazolidincarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy- 6-methylheptan
Smp.: 76 - 82ºC
RF : 0,34 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(98) 2(S)-[Nα-{2(S)-(1-Oxothiazolidin-3-carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 90 - 96ºC
RF : 0,22 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(99) 2(S)-[Nα-{2(S)-(1,1-Dioxothiazolidin-3-carbonyloxy)-3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 89 - 95ºC
RF : 0,32 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(100) 2(S)-[Nα-{2(S)-(Thiomorpholinocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy- 6-methylheptan
Smp.: 78 - 82ºC
RF : 0,36 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(101) 2(S)-[Nα-{2(S)-(1-Oxothiomorpholinocarbonyloxy)-3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 90 - 96ºC
RF : 0,23 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(102) 2(S)-[Nα-{2(S)-(1,1-Dioxothiomorpholinocarbonyloxy)-3- phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 99 - 103ºC
RF : 0,31 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(103) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2(R)-Methyl-3(R)-dimethylcarbamoylmorpholinocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino- 1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 92 - 97ºC
RF : 0,45 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(104) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2(S)-Isobutyl-4-methyl-3-oxopiperazin-1- carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 88 - 92ºC
RF : 0,50 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(105) 2(S)-[Nα-{2(S)-(6(S)-3(S)-Morpholinocarbonylmethyl-2-oxo- 1,4-diazabicyclo[4.3.0]nonan-4-carbonyloxy)-3-phenylpropionyl}- Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 113 - 117ºC
RF : 0,37 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Beispiel 6

(1) Zu einer Lösung von N-t-Butoxycarbonyl-L-histidin (363 mg) und 2(S)-Amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (294 mg) in trockenem, auf 0º C gekühltem N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde eine Lösung von Diphenylphosphorylazid (390 mg) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) und Triethylamin (144 mg) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit 10%iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (mit Chloroform als Eluent) gereinigt, um 2(S)-(N-t-Butoxycarbonyl- L-histidyl)amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (384 mg) als amorphes Pulver zu ergeben.
Smp.: 96 - 100ºC
RF : 0,47 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(2) Eine Lösung von 2(S)-(N-t-Butoxycarbonyl-L-histidyl)amino- 1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (383 mg) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde bei 0ºC für 30 Minuten gerührt. Nachdem die Mischung im Vakuum konzentriert worden war, wurde der Rückstand in Ethylacetat (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 2(S)- (L-Histidyl)amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (275 mg) als amorphes Pulver zu ergeben.
Smp.: 126 - 130ºC
RF : 0,11 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(3) Zu einer Mischung von 2(S)-Morpholinocarbonyloxy-3-phenylpropionsäure (120 mg) und 2(S)-(L-Histidyl)amino-1-cyclohexyl- 3(S)-hydroxy-6-methylheptan (142 mg) in trockenem, auf 0ºC abgekühltem N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde eine Lösung von Diphenylphosphorylazid (108 mg) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) und Triethylamin (40 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Dünnschichtchromatographie (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V) gereinigt, um 2(S)-[Nα-(2(S)- Morpholinocarbonyloxy-3-phenylpropionyl)-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (177 mg) als amorphes Pulver zu ergeben.
RF : 0,63 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)

Beispiel 7

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 6.
(1) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N,N-Diethylaminocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl}-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6- methylheptan
Smp.: 73 - 77ºC
RF : 0,49 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)
(2) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Morpholinocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 82 - 86ºC
RF : 0,49 (Chloroform : Methanol, 9 : 1, V/V)
(3) 2(S)-[Nα-[2(S)-{Nα-(Morpholinocarbonyl)-N,N1-dimethylhydrazinocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-L-histidyl]amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan
Smp.: 76 - 80ºC
RF : 0,48 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)

Beispiel 8

Eine Lösung von 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-{2-(N-tbutoxycarbonyl-N-methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy]-3- phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan (114 mg) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde bei 0ºC für 1 Stunde gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit 1M Natriumbicarbonat lösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 2(S)-[Nα- [2(S)-{N-Methyl-N-(2-methylaminoethyl)aminocarbonyloxy}-3- phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)hydroxy-6-methylheptan (88 mg) als amorphes Pulver.
Smp.: 65 - 68ºC
RF : 0,20 (Chloroform : Methanol, 6 : 1, V/V)

Beispiel 9

(1) Zu einer Lösung von 2(S)-(Nα-t-Butoxycarbonyl-Nα-methyl- Nim-tosyl-L-histidyl)amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (200 g) in Tetrahydrofuran (2 t) und Methanol (500 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (128,1 g) und 3-(N,N-Dimethylamino)propylamin (32,3 g) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 16 Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (800 ml) gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Trifluoressigsäure (500 ml) und Methylenchlorid (500 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser (1 l) gelöst. Nachdem 28%iges Ammoniumhydroxid zu der Lösung gegeben worden war, um sie zu neutralisieren, wurde die Lösung mit Methylenchlorid (1 l · 2) extrahiert. Der vereinte Extrakt wurde nacheinander mit 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde von Diethylether (2 l) kristallisiert, um 2(S)-(Nα-Methyl-L-histidyl)amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (46,0 g) zu ergeben.
RF : 0,16 (Chloroform : Methanol : Essigsäure, 8 : 1 : 1, V/V)
(2) Zu einer Lösung von 2(S)-(Nα-Methyl-L-histidyl)amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (900 mg) und Triethylamin (494 mg) in Methylenchlorid (20 ml) wurde bei 0ºC Tritylchlorid (696 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 2(S)-(Nα- Methyl-Nim-trityl-L-histidyl)amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6- methylheptan (1,46 g) als amorphes Pulver.
RF : 0,43 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(3) Zu einer Lösung von 2(S)-[N-Methyl-N-[2-{N-(morpholinocarbonyl)-N-methylaminojethyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure (976 mg) in trockenem, auf 0ºC gekühltem Methylenchlorid (20 ml) wurde Oxalylchlorid (0,22 ml) und drei Tropfen N,N-Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt und zu einer Lösung von 2(S)-(Nα-Methyl-Nim-trityl-L-histidyl)amino-1- cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (1,40 g) und N- Methylmorpholin (502 mg) in Methylenchlorid (20 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit 5%iger Salzsäure, 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N- [2-{N-(morpholinocarbonyl)-N-methylaminoiethyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-Nim-trityl-L-histidyl]amino- 1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (2,21 g) als amorphes Pulver.
RF : 0,80 (Chloroform : Methanol, 10 : 1, V/V)
(4) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-[2-{N-(morpholinocarbonyl)-N- methylamino}ethyl]aminocarbonyloxy-3-phenylpropionyl]-Nαmethyl-Nim-trityl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6- methylheptan (1,00 g) wurde in 50%iger Essigsäure (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 60ºC für 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Triphenylcarbinol abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit 1M Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (mit 5%iges Methanol in Chloroform als Eluent), um 2(S)-[Nα- [2(S)-[N-Methyl-N-[2-{N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino-ethyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (700 mg) als amorphes Pulver zu ergeben.
RF : 0,45 (Chloroform : Methanol, 10 1, V/V)

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Morpholinocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nαmethyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan (4,55 g) in Ethanol (50 ml), die auf 0ºC gekühlt worden war, wurde 4N Chlorwasserstoff in Dioxanlösung (1,9 ml) gegeben. Nachdem die Mischung bei der gleichen Temperatur für 10 Minuten gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol (5 ml) und Ethylacetat (150 ml) kristallisiert, um 2(S)-[Nα- [2(S)-{N-(2-Morpholinocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy}- 3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl- 3(S)-hydroxy-6-methylheptan-Monohydrochlorid (3,93 g) zu ergeben.
Smp.: 175 - 177ºC
[α]²&sup0;D: -51,93º (c 1,0, MeOH)

Beispiel l1

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 10.
(1) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-{2-(N-isobutyryl-N-methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L- histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan- Monohydrochlorid
Smp.: 118 - 122ºC
(2) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-[2-{N-(morpholinocarbo-yl)-N- methylamino}ethyl]aminocarbonyloxy-3-phenylpropionyl]-Nαmethyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6-methylheptan-Monohydrochlorid
Smp.: 108 - 116ºC.

Claims

1. Verbindung der Formel:

worin R¹ steht für: (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acyl, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy, Aryl, (C&sub1;-C&sub7;)Alkylthio und einer Gruppe der Formel:

in der R&sup5; Wasserstoff oder Acyl und R&sup6; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist; Aryl; oder Amino, wahlweise substituiert mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, die aus (C&sub1;-C&sub7;)- Alkyl und Acyl besteht; und R² Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist, oder R¹ und R² sind mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom zusammengenommen, um eine heterocyclische Gruppe zu bilden, die wahlweise substituiert mit Substituent(en) ist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, Hydroxy- (C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C1-C&sub7;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, Acyl(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, Oxo und Acyl besteht; R³ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist und R&sup4; (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy, Aryl, (C&sub1;-C&sub7;)Alkylthio, einer Gruppe der Formeln:

[worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils Wasserstoff, Aryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, eine heterocyclische Gruppe oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxycarbonyl, (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy, Aryl und einer heterocyclischen Gruppe sind, oder R&sup9; und R¹&sup0; sind mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom zusammengenommen, um eine heterocyclische Gruppe zu bilden, die wahlweise mit (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl substituiert ist, und R¹¹ Aryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy und Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub7;)alkylamino oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)Alkanoyl und Aryl ist] und einer Gruppe der Formel:

[worin R&sup5; Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel:

ist (worin R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ jeweils wie oben definiert sind), und R&sup6; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist]; Aryl; oder Amino, wahlweise substituiert mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl und einer Gruppe der Formel:

[worin R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ jeweils wie oben definiert sind]; und R² Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist; oder R¹ und R² sind mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom zusammengenommen, um eine heterocyclische Gruppe zu bilden, wahlweise substituiert mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, heterocyclisches Carbonyl (C&sub1;-C&sub7;)alkyl, Oxo, aminogeschützter oder -ungeschützter Aminosäurerest und einer Gruppe der Formel:

[worin R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ jeweils wie oben definiert sind].

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy, Aryl, (C&sub1;-C&sub7;)Alkylthio, einer Gruppe der Formel:

und einer Gruppe der Formel:

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ (C&sub1;-C&sub7;-Alkyl ist, substituiert mit einer Gruppe der Formel:

worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl sind, oder R&sup9; und R¹&sup0; sind mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom zusammengenommen, um Morpholino zu bilden.

5. Verbindung nach Anspruch 4, die 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-Morpholinocarbonylethyl)-N-methylaminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3-(S)-hydroxy-6-methylheptan oder ihr Hydrochlorid ist.

6. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist, substituiert mit einer Gruppe der Formel:

worin R&sup5; Wasserstoff ist oder eine Gruppe der Formel:

ist [worin R&sup9; und R¹&sup0; mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom zusammengenommen werden, um Morpholino zu bilden, und R¹¹ (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist] und R&sup6; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, die 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N-[2-{N-(morpholinocarbonyl)-N- methylamino}ethyl]aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nαmethyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3-(S)-hydroxy-6-methylheptan oder ihr Hydrochlorid ist.

8. Verbindung nach Anspruch 6, die 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-Methyl-N- {2-(N-isobutyryl-N-methylamino)ethyl}aminocarbonyloxy]-3-phenylpropionyl]-Nα-methyl-L-histidyl]amino-1-cyclohexyl-3-(S)-hydroxy-6-methylheptan oder ihr Hydrochlorid ist.

9. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Amino ist, wahlweise substituiert mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl und einer Gruppe der Formel:

10. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ und R² mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom zusammengenommen werden, um eine heterocyclische Gruppe zu bilden, die wahlweise substituiert mit Substituent(en) ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, heterocyclisches Carbonyl(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, Oxo, aminogeschützter oder -ungeschützter Aminosäurerest und einer Gruppe der Formel:

11. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R¹ (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acyl, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy, Aryl, (C&sub1;-C&sub7;)Alkylthio und einer Gruppe der Formel:

in der R&sup5; Wasserstoff oder Acyl ist, und R&sup6; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist; Aryl; oder Amino, wahlweise substituiert mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl und Acyl ist; und R² Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist; oder R¹ und R² mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom zusammengenommen werden, um eine heterocyclische Gruppe zu bilden, die wahlweise substituiert mit Substituent(en) ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, Hydroxy- (C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, Acyl(C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, Oxo und Acyl; R³ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist; und R&sup4; (C&sub1;-C&sub7;)- Alkyl ist, oder ihres Salzes, das umfaßt

a) Reagieren einer Verbindung der Formel:

worin R&sup8; Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe ist, und R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, oder ihres reaktiven Derivates an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:

worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon, und, falls notwendig, Elininierung der N-Schutzgruppe, um eine Verbindung der Formel:

worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, oder ihr Salz zu ergeben oder

b) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

worin R&sup7; eine N-Schutzgruppe ist, A (C&sub1;-C&sub7;)Alkylen ist, und R², R³, R&sup4; und R&sup6; jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes der Eliminierungsreaktion der N-Schutzgruppe, um eine Verbindung der Formel:

worin R², R³, R&sup4;, R&sup6; und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihr Salz zu ergeben.

12. Eine Verbindung der Formel:

worin R¹ (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acyl, (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy, Aryl, (C&sub1;-C&sub7;)Alkylthio und einer Gruppe der Formel:

in der R&sup5; Wasserstoff oder Acyl ist und R&sup6; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist; Aryl; oder Amino, wahlweise substituiert mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl und Acyl ist; und R² Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl ist, und ihr Salz.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil in Assoziation mit einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nichttoxischen Träger oder Exzipienten umfaßt.

14. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.

15. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung in der therapeutischen Behandlung von Hypertension und Herzversagen.

16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen Behandlung von Hypertension und Herzversagen.