JPH0625147B2 - アミノ酸誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

アミノ酸誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物

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JPH0625147B2
JPH0625147B2 JP63153041A JP15304188A JPH0625147B2 JP H0625147 B2 JPH0625147 B2 JP H0625147B2 JP 63153041 A JP63153041 A JP 63153041A JP 15304188 A JP15304188 A JP 15304188A JP H0625147 B2 JPH0625147 B2 JP H0625147B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、レニン阻害活性を有する新規なアミノ酸誘
導体に関するものであり、医療の分野で利用される。
［従来の技術］ これまで、レニン阻害活性を有するペプチド化合物とし
て、特公昭62-13360号公報、特開昭61-33153号公報、特
開昭61-236770号公報、特開昭62-234052号公報他多数報
告されており、今なお、特に経口投与可能なレニン阻害
剤の開発が続けられている。
［問題点を解決するための手段］ この発明の目的とするアミノ酸誘導体は新規であり、下
記一般式［Ｉ］で示すことができる。
［式中、Ｒ１はアシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキ
シ基、アリール基、低級アルキルチオ基および式 ［式中、Ｒ５は水素またはアシル基、Ｒ６は水素または
低級アルキル基をそれぞれ意味する）で示される基より
なる群から選択された置換基で置換されていてもよい低
級アルキル基；アリール基；または低級アルキル基およ
びアシル基よりなる群から選択された置換基で置換され
ていてもよいアミノ基； Ｒ２は水素または低級アルキル基を意味するか、または Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって、低
級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ア
ルコキシ（低級）アルキル基、アシル（低級）アルキル
基、オキソ基およびアシル基よりなる群から選択された
置換基で置換されていてもよい複素環基を形成する、 Ｒ３は水素または低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基を意味する］ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は下記反応式で説明され
る製造法によって製造することができるが、目的化合物
［Ｉ］の製造法は下記製造法のみに限定されるものでは
ない。
製造法１ 第１工程 第２工程 第３工程 製造法２ ［式中、Ｒ７はＮ−保護基、 Ｒ８は水素またはＮ−保護基、 Ａは低級アルキレン基を意味し、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は前と同じ意味であ
る］ この明細書の記載において、この発明の範囲内に包含さ
れる種々の定義の好適な例を以下詳細に述べる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜７個
を有する基を意味するものとする。
好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、メチルヘ
キシル、ヘプチル等のような直鎖または分枝鎖アルキル
基が挙げられる。
好適な「アシル基」および「アシル（低級）アルキル
基」の好適な「アシル」部分としては、式 Ｒ11−CO−およびＲ11−SO２− ［式中、Ｒ９およびＲ10はそれぞれ水素；アリール基；
シクロ（低級）アルキル基；複素環基；または低級アル
コキシカルボニル基、低級アルコキシ基、アリール基お
よび複素環基よりなる群から選択された置換基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基を意味するか、または Ｒ９およびＲ10は隣接する窒素原子と一緒になって、低
級アルキル基で置換されていてもよい複素環基を形成す
る、 Ｒ11はアリール基；シクロ（低級）アルキル基；低級ア
ルコキシ基およびモノまたはジ（低級）アルキルアミノ
基よりなる群から選択された置換基で置換されていても
よい低級アルキル基；または低級アルカノイル基および
アリール基よりなる群から選択された置換基で置換され
ていてもよい低級アルコキシ基を意味する］で示される
基、アミノ基が保護されていてもよいアミノ酸残基等が
挙げられる。
好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチル、
トリル、キシリル、メシチル、クメニル等の基が挙げら
れ、それらの中で好ましいものはフェニル基である。
好適な「シクロ（低級）アルキル基」としてはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等の基が挙げられる。
Ｒ９およびＲ10の好適な「複素環基」ならびにＲ９およ
びＲ10の低級アルキル基の置換基としての好適な「複素
環基」としては、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子
のようなヘテロ原子少なくとも１個を含む飽和または不
飽和単環式または多環式複素環基、好ましくはＮ，Ｏお
よび／またはＳ含有５員または６員複素環基が挙げら
れ、それらの中で最も好ましいものはモルホリノ基、ピ
リジル基およびチアゾリル基である。
好適な「低級アルコキシ基」および「低級アルコキシカ
ルボニル基」の好適な「低級アルコキシ」部分として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等のような直鎖または分枝鎖
アルコキシ基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい
ものとしてはＣ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。
Ｒ９、Ｒ10および隣接する窒素原子によって形成される
好適な「複素環基」としては、モルホリノ、チオモルホ
リノ、その１−オキシドまたは1,1−ジオキシド、ピロ
リジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジ
ノ、ピペラジン−１−イル、ピロリン−１−イル、チア
ゾリジン−３−イル、その１−オキシドまたは1,1−ジ
オキシド、オキサゾリジン−３−イル、ペルヒドロピリ
ダジン−１−イル、1,4−ジヒドロピリジン−１−イ
ル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−イル、1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、1,2,3,4−
テトラヒドロキノリン−１−イル、ヘキサメチレンイミ
ノ、1,4−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン−４−イル等
が挙げられる。
好適な「モノ−またはジ（低級）アルキルアミノ基」と
しては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイ
ソプロピルアミノ、ジエチルアミノ等の基が挙げられ
る。
好適な「低級アルカノイル基」としては、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、４−メチルバレリル
等の基が挙げられる。
好適な「アミノ基が保護されていてもよいアミノ酸残
基」としては、グリシル、アラニル、β−アラニル、バ
リル、ロイシル、イソロイシル、ヒスチジル、プロリ
ル、セリル、スレオニル、シスチル、フェニルアラニ
ル、アスパルチル、グルタミル、トリプトフィル等の残
基で、それらの残基の各アミノ基は後記のようなＮ−保
護基によって保護されていてもよい。
前記アシル基のより好ましい例としては、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、４−メチル
バレリル等の低級アルカノイル基、例えばメチルアミノ
アセチル、メチルアミノプロピオニル、ジメチルアミノ
ブチリル等のモノ−またはジ（低級）アルキルアミノ
（低級）アルカノイル基、例えばメトキシアセチル、メ
トキシプロピオニル、エトキシプロピオニル等の低級ア
ルコキシ（低級）アルカノイル基、例えばベンゾイル、
トルオイル等のアロイル基、例えばシクロプロピルカル
ボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカル
ボニル、シクロヘキシルカルボニル等のシクロ（低級）
アルキルカルボニル基、例えばグリシル、ベンゾイルグ
リシル、第三級ブトキシカルボニルグリシル、第三級ブ
トキシカルボニルロイシル、アセチルロイシル、第三級
ブトキシカルボニルヒスチジル等のアミノ基が保護され
ていてもよいアミノ酸残基、カルバモイル基、例えばメ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカル
バモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモ
イル、ペンチルカルバモイル、イソブチルカルバモイ
ル、第三級ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイ
ル、メチルイソプロピルカルバモイル、メチルイソブチ
ルカルバモイル等のモノ−またはジ（低級）アルキルカ
ルバモイル基、例えばピコリルカルバモイル、ピリジル
エチルカルバモイル、チアゾリルメチルカルバモイル、
モルホリノメチルカルバモイル、モルホリノエチルカル
バモイル等の複素環（低級）アルキルカルバモイル基、
例えばＮ−ピコリル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−ピ
リジルエチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−モルホリ
ノメチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−モルホリノエ
チル−Ｎ−メチルカルバモイル等のＮ−複素環（低級）
アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、例えばベ
ンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、ベンズ
ヒドリルカルバモイル等のアル（低級）アルキルカルバ
モイル基、例えばＮ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル、Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−フ
ェネチル−Ｎ−エチルカルバモイル等のＮ−アル（低
級）アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、例え
ばＮ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイル等のＮ−アリ
ール−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、例えばメトキ
シカルボニルメチルカルバモイル、エトキシカルボニル
メチルカルバモイル、エトキシカルボニルエチルカルバ
モイル等の低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル
カルバモイル基、例えばメトキシメチルカルバモイル、
メオキシエチルカルバモイル、エトキシプロピルカルバ
モイル等の低級アルコキシ（低級）アルキルカルバモイ
ル基、例えばベンゾイルカルバモイル、トルオイルカル
バモイル等のアロイルカルバモイル基、例えばピリジル
カルバモイル、モルホリノカルバモイル、チアゾリルカ
ルバモイル等の複素環カルバモイル基、例えばＮ−ピリ
ジル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−チアゾリル−Ｎ−
メチルカルバモイル等のＮ−複素環−Ｎ−低級アルキル
カルバモイル基、複素環カルボニル基、より好ましくは
例えばモルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニ
ル、ピペリジノカルボニル、４−メチル−１−ピペラジ
ニルカルボニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジ
ルカルボニル等の、低級アルキル基で置換されていても
よいＮ−含有複素環−Ｎ−イルカルボニル基、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばヨード
エトキシカルボニル、ジクロロエトキシカルボニル、ト
リクロロエオキシカルボニル、トリフルオロメトキシカ
ルボニル等のモノ−（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルコキシカルボニル基、例えばヒドロキシメトキ
シカルボニル基、ヒドロキシエトキシカルボニル基、ヒ
ドロキシピロポキシカルボニル基、ヒドロキシブトキシ
カルボニル基等のヒドロキシ（低級）アルコキシカルボ
ニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、トリチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシ
カルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基、
例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル等の低級アルケニルオキシカルボニル基、例えばアセ
チルメトキシカルボニル、プロピオニルメトキシカルボ
ニル、アセチルエトキシカルボニル等の低級アルカノイ
ル（低級）アルコキシカルボニル基、例えばメシル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルス
ルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、
第三級ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシ
ルスルホニル等の低級アルキルスルホニル基、例えばフ
ェニルスルホニル、トシル等のアリールスルホニル基等
が挙げられる。
好適な「低級アルキルチオ基」としては、メチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、イソブチルチオ、第三級ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオ等のような直鎖または分枝鎖アルキル
チオ基が挙げられ、それらの中でさらに好ましいものと
してはＣ１−Ｃ４アルキルチオ基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２および隣接する窒素原子によって形成される
好適な「複素環基」については、前に例示したようなＲ
９、Ｒ10および隣接する窒素原子によって形成された複
素環基を参照すればよい。
好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル等が挙
げられる。
好適な「低級アルコキシ（低級）アルキル基」として
は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチ
ル、エトキシエチル、メトキシプロピル等が挙げられ
る。
好適な「Ｎ−保護基」としては、例えばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、トリフルオロアセチル等の置換さ
れたまたは非置換低級アルカノイル基、フタロイル基、
例えば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミルオキシ
カルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル等の置換されたまたは非置換アラルコキシカル
ボニル基、例えばベンゼンスルホニル、トシル等の置換
されたまたは非置換アレーンスルホニル基、ニトロフェ
ニルフェニル基、例えばトリチル、ベンジル等のアラル
キル基等が挙げられる。
好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エ
チルメチレン、プロピルメチレン等のような直鎖または
分枝鎖アルキレン基が挙げられ、それらの中でさらに好
ましいものとしてはＣ１−Ｃ４アルキレン基、最も好ま
しいものとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレンおよびメチルメチレンが挙げられる。
目的化合物［Ｉ］の好適な医薬として許容される塩類は
常用の無毒性塩類であり、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられ
る。
目的化合物［Ｉ］の製造法を以下詳細に説明する。
製造法１ 第１工程 化合物［IV］またはその塩は、化合物［II］もしくはカ
ルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩
を、化合物［III］もしくはアミノ基におけるその反応
性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造
することができる。
化合物［IV］の好適な塩類は、化合物［Ｉ］について例
示したものを参照すればよい。
化合物［II］のカルボキシ基における好適な反応性誘導
体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。それらの反応性誘
導体の好適な例としては酸塩化物；酸アジド；例えばジ
アルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベン
ジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアル
キル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンス
ルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、
酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタ
ン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カル
ボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよ
うな酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾールまたテトラゾールとの活性化アミド；または例
えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、
ジメチルイミノメチル エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエ
ステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア
ゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステル等の活性化エステル、または例えばN,N−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１
Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル
等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化
合物［II］の種類によってそれらの中から任意に選択す
ることができる。
化合物［II］およびその反応性誘導体の好適な塩類とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩、および
化合物［Ｉ］について例示したような酸付加塩が挙げら
れる。
化合物［III］のアミノ基における好適な反応性誘導体
としては、化合物［III］とアルデヒド、ケトン等のよ
うなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ
の塩基型イミノ基またはそのエナミン型互変異性体；化
合物［III］とビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（ト
リメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応
によって生成するシリル誘導体；化合物［III］と三塩
化燐、ホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙
げられる。
化合物［III］およびその反応性誘導体の好適な塩類
は、化合物［Ｉ］について例示したような塩類を参照す
ればよい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、
ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶
媒中でも反応を行うことができる。これらの常用の溶媒
は水との混合物として使用してもよい。
この反応において化合物［II］を遊離酸の形またはその
塩の形で使用する場合には、N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリ
ノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド；N,N′−ジエチルカルボジイミド；N,N′−ジイソプ
ロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド；N,N′−カルボ
ニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレ
ンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；
１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアル
キル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ
塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルアジ
化ホスホリル；塩化チオニル；塩化オキザリル；例えば
クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ
酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；２−エチル
−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エ
チル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム
ヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスル
ホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル；N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホス
ゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等と
の反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等
のような慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好まし
い。
反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のよ
うな無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
第２工程 化合物［Ｖ］またはその塩は、化合物［IV］またはその
塩をＮ−保護基の脱離反応に付すことにより製造するこ
とができる。
化合物［Ｖ］の好適な塩類については化合物［Ｉ］につ
いて例示したものを参照すればよい。
この反応は加水分解、還元等のような常法に従って行わ
れる。
加水分解は塩基またはルイス酸を含めた酸の存在下に行
うのが好ましい。
好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土類金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩
または炭酸水素塩、ヒドラジン、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリ
ン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−５−エン、1,
4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザビ
シクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン等のような無機塩
基および有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、フッ化
水素等の無機酸および例えばピリジン塩酸塩等の酸付加
塩化合物が挙げられる。
例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ
酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニ
ソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行う
のが好ましい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロ
メタン、テトラヒドロフランのような溶媒、またはそれ
らの混合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うこ
とができる。液状の塩基または酸も溶媒として使用する
ことができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。
脱離反応に適用されうる還元法としては、化学的還元お
よび接触還元が挙げられる。
化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせである。
接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネ−ニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネ−コバルト等のコバルト触媒、例えば還元
鉄、ラネ−鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネ−銅、ウ
ルマン銅等の銅触媒等のような常用のものである。
還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、N,N−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行わ
れる。さらに、化学的還元に使用される上記酸が液体で
ある場合には、それらを溶媒として使用することもでき
る。さらにまた、接触還元に使用される好適な溶媒とし
ては、上記溶媒およびジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のようなその他の慣用の溶媒、ま
たはそれらの混合物が挙げられる。
この還元の反応温度は特に限定されず、通常冷却下ない
し加熱下に反応が行われる。
第３工程 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［Ｖ］もしく
はアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩
を、化合物［VI］もしくはカルボキシ基におけるその反
応性誘導体またはそれらの塩と反応させ、必要に応じて
Ｎ−保護基を脱離することにより製造することができ
る。
化合物［VI］の好適な塩類については、化合物［II］に
ついて例示したような塩基との塩を参照すればよい。
この反応は第１工程と実質的に同様にして行うことがで
きるので、この反応の反応方式および例えば反応性誘導
体、縮合剤、溶媒、反応温度等の反応条件については第
１工程の説明を参照すればよい。
化合物［Ｖ］のイミダゾリル基が保護されている場合に
は、さらに化合物［Ｖ］と化合物［VI］との反応生成物
のＮ−保護基を脱離することにより目的化合物［Ｉ］を
製造することができる。
この脱離反応はこの製造法の第２工程と実質的に同様に
して行うことができるので、この反応の反応方式および
例えば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反
応条件についてはこの製造法の第２工程の説明を参照す
ればよい。
製造法２ 目的化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［Ｉａ］ま
たはその塩をＮ−保護基の脱離反応に付すことにより製
造することができる。
化合物［Ｉａ］および［Ｉｂ］の好適な塩類については
化合物［Ｉ］について例示したものを参照すればよい。
この反応は製造法１の第２工程と実質的に同様にして行
うことができ、従ってこの反応の反応方式および例えば
塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件
については、製造法１の第２工程の説明を参照すればよ
い。
原料化合物［VI］中、それらの中のある種のものは新規
化合物であり、下記反応式で示される製造法により製造
することができる。
製造法Ａ 製造法Ｂ 製造法Ｃ ［式中、Ｒ12は保護されたカルボキシ基を意味し、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ10およびＡは前と同じ意味］ 化合物［VII］中の幾つかは新規であり、下記反応式で
説明される製造法により製造することができる。
製造法Ｄ 製造法Ｅ 製造法Ｆ 製造法Ｇ 製造法Ｈ ［式中、▲Ｒ5 a▼はアシル基、 Ｒ13は低級アルキル基を意味し、 Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ10およびＡはそれぞ
れ前と同じ意味］ 好適な「保護されたカルボキシ基」としては、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、第二級ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキ
シカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、任意に
置換されていてもよいアル（低級）アルコキシカルボニ
ル基、その例として、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンズヒド
リルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル等の
ニトロ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−また
はトリフェニル（低級）アルコキシカルボニル基等のよ
うな、常用の保護基によって保護されたカルボキシ基が
挙げられる。
原料化合物の前記製造法を以下詳細に説明する。
製造法Ａ 化合物［IX］は、化合物［VII］またはその塩および化
合物［VIII］をカルバモイルオキシ基の生成反応に付す
ことにより製造することができる。
化合物［VII］の好適な塩類については、化合物［Ｉ］
について例示したような塩類を参照すればよい。
この反応はホスゲン、例えばクロロギ酸エチル、クロロ
ギ酸トリクロロメチル等のハロギ酸エステル化合物、N,
N′−カルボニルジイミダゾール、例えばコバルトカル
ボニル、マンガンカルボニル等の金属カルボニル化合
物、一酸化炭素と塩化パラジウム等のような触媒との組
合わせ等のようなカルボニル基を導入する試薬の存在下
に行われる。
この反応は通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、N,N
−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われるが、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかな
る有機溶媒中でも反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。
製造法Ｂ 化合物［IXａ］は化合物［Ｘ］もしくはカルボキシ基に
おける反応性誘導体またはそれらの塩を、化合物［Ｘ
Ｉ］もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体または
それらの塩と反応させることにより製造することができ
る。
化合物［Ｘ］およびその反応性誘導体の好適な塩類につ
いては、化合物［II］について例示したような塩基との
塩類を参照すればよい。
化合物［ＸＩ］およびその反応性誘導体の好適な塩類に
ついては、化合物［Ｉ］について例示したような塩類を
参照すればよい。
この反応は製造法１の第１工程と実質的に同様にして行
うことができ、従ってこの反応の反応方式および例えば
反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温度等の反応条件に
ついては製造法１の第１工程の説明を参照すればよい。
製造法Ｃ 化合物［VI］またはその塩は、化合物［IX］をカルボキ
シ保護基の脱離反応に付すことにより製造することがで
きる。
この反応は製造法１の第２工程と実質的に同様にして行
うことができ、従ってこの反応の反応方式および例えば
塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件
については、製造法１の第２工程の説明を参照すればよ
い。
製造法Ｄ 化合物［ＸIII］は化合物［ＸII］もしくはカルボキシ
基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を、化合
物［ＸＩ］もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体
またはそれらの塩と反応させることにより製造すること
ができる。
化合物［ＸII］およびその反応性誘導体の好適な塩類に
ついては、化合物［II］について例示したような塩基と
の塩類を参照すればよい。
この反応は製造法１の第１工程と実質的に同様にして行
うことができ、従ってこの反応の反応方式および例えば
反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温度等の反応条件に
ついては製造法１の第１工程の説明を参照すればよい。
製造法Ｅ 化合物［VIIａ］またはその塩は化合物［ＸIII］をＮ−
保護基の脱離反応に付すことにより製造することができ
る。
化合物［VIIａ］の好適な塩類については、化合物
［Ｉ］について例示したものを参照すればよい。
この反応は製造法１の第２工程と実質的に同様にして行
うことができ、従ってこの反応の反応方式および例えば
塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件
については、製造法１の第２工程の説明を参照すればよ
い。
製造法Ｆ 化合物［ＸVI］は化合物［ＸIV］もしくはアミノ基にお
けるその反応性誘導体またはそれらの塩を、化合物［Ｘ
Ｖ］もしくはその反応性誘導体またはそれらの塩と反応
させることにより製造することができる。
化合物［ＸIV］およびその反応性誘導体の好適な塩類に
ついては、化合物［Ｉ］について例示したような塩類を
参照すればよい。
化合物［ＸＶ］およびその反応性誘導体の好適な塩類に
ついては、化合物［II］について例示したような塩基と
の塩類を参照すればよい。
この反応は製造法１の第１工程と実質的に同様にして行
うことができ、従ってこの反応の反応方式および例えば
反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温度等の反応条件に
ついては製造法１の第１工程の説明を参照すればよい。
製造法Ｇ 化合物［ＸVIｂ］は、化合物［ＸVIａ］を低級アルキル
化反応に付すことにより製造することができる。
この反応に使用される好適な低級アルキル化剤として
は、例えば沃化メチル、沃化エチル、沃化プロピル、沃
化ブチル、塩化ブチル、塩化ペンチル等の低級アルキル
ハロゲン化物等が挙げられる。
この反応は通常、例えばナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアルカ
リ土類金属、それらの金属の水素化物または水酸化物、
例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ド等のような塩基の存在下に行われる。
この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、N,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテ
ルのような慣用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる有機溶媒中
でも反応を行うことができる。また上記低級アルキル化
剤が液体であればそれを溶媒として使用することもでき
る。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下、常温、加温下
または加熱下に反応が行われる。
製造法Ｈ 化合物［VIIｂ］またはその塩は、化合物［ＸVI］をＮ
−保護基の脱離反応に付すことにより製造することがで
きる。
化合物［VIIｂ］の好適な塩類については、化合物
［Ｉ］について例示したような塩類を参照すればよい。
この反応は製造法１の第２工程と実質的に同様にして行
うことができ、従ってこの反応の反応方式および例えば
塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件
については、製造法１の第２工程の説明を参照すればよ
い。
上記製造法で得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラム
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフフィー、再沈
殿等のような常法によって単離、精製することができ
る。
化合物［Ｉ］およびその他の化合物には、不斉炭素原子
に基づく立体異性体１個以上が含まれ、そのような異性
体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に包
含される。
治療のためにこの発明の化合物［Ｉ］および医薬として
許容されるその塩類は、有機または無機固体状または液
状賦形剤と混合して前記化合物の１種を有効成分として
含有する、経口投与、非経口投与または外用投与に適し
た医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤とし
てはカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、溶液、懸濁液、エ
マルジョン等が挙げられる。所望に応じてこれらの製剤
中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液および
その他の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
化合物［Ｉ］の投与量は患者の年齢および状態によって
変化するが、化合物［Ｉ］を平均１回約0.1mg、１mg、1
0mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mgの投与量で高
血圧および心不全の治療に有効である。一般的には１日
当り0.1mg／固体〜約1000mg／固体との間の量を投与す
ればよい。
［発明の効果］ 目的化合物［Ｉ］の有用性を示すために、化合物［Ｉ］
の代表的化合物の薬理試験結果を以下に示す。
試験化合物 (1)２（Ｓ）−［Ｎα−（２（Ｓ）−モルホリノカルボ
ニルオキシ−３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン (2)２（Ｓ）−［Ｎα−（２（Ｓ）−モルホリノカルボ
ニルオキシ−３−フェニルプロピオニル）−Ｎα−メチ
ル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (3)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカ
ルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ）
−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン (4)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２（Ｒ）−メト
キシカルボニルピロリジン−１−カルボニルオキシ）−
３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン (5)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−モル
ホリノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチ
ル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (6)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−ジメ
チルアミノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (7)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（ジメチル
アミノカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチ
ル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (8)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（４−ピコ
リルアミノカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (9)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２（Ｒ）−ジメ
チルアミノカルボニルピロリジン−１−カルボニルオキ
シ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ
−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (10)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（６（Ｓ）−２−
オキソ−1,4−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン−４−カ
ルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (11)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（４−メチル−３
−オキソピペラジン−１−カルボニルオキシ）−３−フ
ェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン (12)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（３−オキソピペ
ラジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピ
オニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン (13)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ−イソブトキ
シカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキ
シ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ
−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (14)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ
−フェネチルオキシカルボニルメチルアミノカルボニル
オキシ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (15)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−オキソプロポキシカルボニルメチル）アミノカ
ルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (16)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（エ
トキシカルボニルメチルアミノカルボニル）エチル｝−
Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプ
ロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン (17)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（２
−ピコリルアミノカルボニル）エチル｝−Ｎ−メチルア
ミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオニル］
−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (18)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−チオ
モルホリノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (19)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−モル
ホリノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン (20)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ′−イソブト
キシカルボニル−N,N′−ジメチルヒドラジノカルボニ
ルオキシ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチ
ル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (21)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ′−（イソプ
ロピルカルバモイル）−N,N′−ジメチルヒドラジノカ
ルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (22)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−イソプロピ
ルカルバモイルピラゾリジン−１−カルボニルオキシ）
−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン (23)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−［２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン (24)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−｛２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル｝アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン (25)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−｛２−（Ｎ−イソバレリル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル｝アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン (26)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）エチル｝−Ｎ−
メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン (27)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−イソブチルカルバモイル）エチル｝−Ｎ
−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロ
ピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−
１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン (28)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（３−オキソピペ
リジノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニ
ル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン (29)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛４−（Ｎ
−メチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）ブチル｝−
Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプ
ロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン (30)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（４−イソ
プロピルカルバモイルブチル）−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (31)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−［３−｛Ｎ−モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルア
ミノ｝プロピル］アミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン (32)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−モルホリノカルボニルプロピル）アミノカルボ
ニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (33)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−｛３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）プロピル｝アミノカルボニルオキシ］−３−フェニ
ルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン (34)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−［４−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ｝ブチル］アミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン (35)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（４−モル
ホリノカルボニルブチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチ
ル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (36)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ′−（モルホ
リノカルボニル）−N,N′−ジメチルヒドラジノカルボ
ニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン (37)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−［２−［Ｎ
−｛２−（２−ピリジル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル］エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニルオ
キシ］−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (38)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル）エチ
ル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン (39)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−イソ
プロピルアミノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ
カルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン (40)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−イソ
プロピルスルホニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 試験１ 試験法 ヒト血漿を薬物前処置しない男性ボランティアから採取
し、プールとして使用した。エチレンジアミン四酢酸
（EDTA）ジナトリウム塩を抗凝血剤として使用した。血
漿中内因レニンおよびアンジオテンシノゲンをpH6.0で
インキュベート（37℃）後、血漿レニン作用をアンジオ
テンシンＩ生成率として測定した。インキュベート混合
物は血漿250μ、フッ化（フェニルメチル）スルホニ
ル５μ、緩衝液（ナトリウム−燐酸カリウム緩衝液、
pH6.0）30μおよび50％エチルアルコール−水担体中
適宜濃度の試験化合物15μを含むものであった。90分
間インキュベート後に生成したアンジオテンシンＩを、
市販キットRENCTK100［コミッサリアート・エー・レネ
ルギー・アトミク（Commissariat A L'energie Atomiqu
e）製］を用いて行うラジオイミュノアッセイ法により
測定した。試料を二組一揃いとしてインキュベートし、
各チューブを二組一揃いとしてラジオイミュノアッセイ
法で測定した。血漿レニン活性抑制百分率を、試験化合
物存在下および存在しない場合に生成したアンジオテン
シンＩの量を比較することにより計算した。血漿レニン
作用を50％抑制した試験化合物濃度（IC50）をプロビッ
ト（Probit）法により決定した。
試験２ 試験法 体重約2.5〜3.5kgのカニクイザルに試験化合物投与前日
フロセミド（15mg/kg）を皮下投与し当日試験化合物投
与前30分前にフロセミド（10mg/kg）を静注投与して高
レニン状態とした。
上記カニクイザルをサル固定台に覚醒状態で固定した。
試験化合物を一当量の希塩酸に溶解し（pH５〜６）、胃
ゾンデを用いて経口的に投与した。投与前および投与後
0.5、１、２、３、４、６時間後の血圧を測定し、降圧
率を投与前値に対する百分率として計算した。
また、投与前および投与後0.5、１、２、４、６時間後
に左上腕より血液（約1.0ｍ）を採取した。EDTAジナ
トリウム塩を含む採血管に移し、10分間遠心分離（3000
rpm、４℃）して、レニン活性測定サンプルとした。得
られた血漿（100μ）にアンジオテンシナーゼ抑制剤
を含む水溶液（３mM・８−ヒドロキシキノリンスルフェ
ートおよび５mM・2,3−ジメルカプトプロパノール）（1
00μ）を添加した。この混合物のうち、100μを４
℃で保存し、他の100μを37℃で１時間インキュベー
トした。それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシ
ンＩの量を試験１と同様にして測定した。血漿レニン活
性は、37℃でインキュベートした反応液中のアンジオテ
ンシンＩの量から４℃で保存した反応液中のアンジオテ
ンシンＩの量を差し引き算出した。レニン活性抑制率は
薬物投与前のレニン活性に対する百分率として計算し
た。
上記の試験結果から明らかな様に、目的化合物［Ｉ］お
よびその塩類は、in vitro試験および経口投与によるin
vivo試験において、レニンに対する強い阻害作用およ
び降圧作用を有し、特に経口投与可能な降圧剤および心
不全用剤として有用である。
［実施例］ 以下実施例に従って目的化合物［Ｉ］の好ましい製造例
を説明するが、これらの化合物の製造法は下記実施例に
限定されるものではない。
下記実施例ではTLC板としてキーゼルゲル（Kieselgel)6
0F254（商標：メルク社製）（厚さ：0.25mm）を使用し
た。
製造例１ Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−アラ
ニン（1.02ｇ）とモルホリン（0.48ｇ）の乾燥塩化メチ
レン混合物にＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.05ｇ）を添加し、
室温で一夜攪拌する。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エ
チルに溶解する。この溶液を１％クエン酸水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄する。次に、この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮して４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチル−β−アラニル）モルホリン（1.36ｇ）を
得る。
Rf：0.57（メタノール／クロロホルム、 10％、v/v） 製造例２ ４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β
−アラニル）モルホリン（1.37ｇ）のトルフルオロ酢酸
（20ｍ）を溶液を０℃で１時間攪拌する。溶媒を留去
して４−（Ｎ−メチル−β−アラニル）モルホリン・ト
リフルオロ酢酸塩（1.44ｇ）を得る。
Rf：0.17（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） 製造例３ 製造例１と同様にして以下の化合物を得る。
(1)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン（610mg）とチオモルホリン（372mg）から４−
（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−ア
ラニル）チオモルホリン（798mg）を得る。
Rf：0.79（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (2)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン（610mg）と２−アミノチアゾール（361mg）か
ら２−［（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
−β−アラニル）アミノ］チアゾール（639mg）を得
る。
Rf：0.63（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (3)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン（610mg）と２−ピコリルアミン（389mg）から
２−［（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−
β−アラニル）アミノメチル］ピリジン（902mg）を得
る。
Rf：0.55（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (4)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン（610mg）と４−（２−アミノエチル）モルホ
リン（469mg）から４−［２−（Ｎ−第三級ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチル−β−アラニル）アミノエチル］
モルホリン（931mg）を得る。
Rf：0.53（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (5)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン（711mg）と２−（２−メチルアミノエチル）
ピリジン（572mg）から２−［２−｛Ｎ−（Ｎ−第三級
ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−アラニル）−Ｎ
−メチルアミノ｝エチル］ピリジン（1.08ｇ）を得る。
Rf：0.61（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (6)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン（711mg）と４−メチルピペラジン（421mg）か
ら１−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−
β−アラニル）−４−メチルピペラジン（460mg）を得
る。
Rf：0.45（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (7)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン（508mg）と２−（メチルアミノ）ピリジン（3
25mg）から２−［Ｎ−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチル−β−アラニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピ
リジン（324.3mg）を得る。
Rf：0.63（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (8)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン（711mg）と３−ピコリルアミン（454mg）から
３−［（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−
β−アラニル）アミノメチル］ピリジン（1.03g）を得
る。
Rf：0.43（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (9)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン（813mg）と1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
（399mg）から１−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−
Ｎ−メチル−β−アラニル）−1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジン（645mg）を得る。
Rf：0.68（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (10)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン（813mg）とイソプロピルアミン（284mg）から
Ｎ−イソプロピル−Ｎα−第三級ブトキシカルボニル−
Ｎα−メチル−β−アラニンアミド（893mg）を得る。
Rf：0.62（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (11)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン（600mg）とグリシンエチルエステル塩酸塩（4
95mg）から（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル−β−アラニル）グリシンエチルエステル（830m）を
得る。
Rf：0.50（酢酸エチル） (12)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン（1.02ｇ）とジメチルアミン塩酸塩（0.45ｇ）
からN,N−ジメチル−Ｎα−第三級ブトキシカルボニル
−Ｎα−メチル−β−アラニンアミド（1.15ｇ）を得
る。
Rf：0.50（メタノール／クロロホルム、 10％、v/v） (13)Ｎ−第三級ブトキシカルボニルサルコシン（284m
g）とモルホリン（144mg）から４−（Ｎ−第三級ブトキ
シカルボニルサルコシル）モルホリン（386mg）を得
る。
Rf：0.66（メタノール／クロロホルム、 10％、v/v） (14)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−
アラニン（610mg）とモルホリン（290mg）から４−（Ｎ
−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニ
ル）モルホリン（738.4mg）を得る。
Rf：0.41（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 ３：１、v/v） (15)Ｎ−第三級ブトキシカルボニルサルコシン（568m
g）とＮ−メチル−Ｎ−フェネチルアミン（446mg）から
２−［Ｎ−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルサルコシ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］エチルベンゼン（897.4mg）
を得る。
Rf：0.47（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 ３：１、v/v） (16)Ｎ−第三級ブトキシカルボニルサルコシン（0.95
ｇ）とジメチルアミン塩酸塩（0.45ｇ）からN,N−ジメ
チル−Ｎα−第三級ブトキシカルボニルサルコシンアミ
ド（1.08ｇ）を得る。
Rf：0.41（メタノール／クロロホルム、 10％、v/v） (17)Ｎ−第三級ブトキシカルボニルサルコシン（473m
g）とｎ−ブチルアミン（201mg）からＮ−ｎ−ブチル−
Ｎα−第三級ブトキシカルボニルサルコシンアミド（58
1mg）を得る。
Rf：0.50（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、 20：20：１、v/v） (18)Ｎ−第三級ブトキシカルボニルサルコシン（473m
g）と４−ピコリルアミン（297mg）から４−［（Ｎ−第
三級ブトキシカルボニルサルコシル）アミノメチル］ピ
リジン（595.3mg）を得る。
融点：115-116℃ Rf：0.50（メタノール：クロロホルム、 １：６、v/v） (19)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリン（45
5mg）とジメチルアミン塩酸塩（180mg）からN,N−ジメ
チル−Ｎα−第三級ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリン
アミド（559.1mg）を得る。
Rf：0.27（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、20： 20：１、v/v） この製造例で得られた化合物の第三級ブトキシカルボニ
ル基を製造例２と同様の方法により除去し、このように
して得られたトリフルオロ酢酸塩化合物を製造例33の出
発化合物として使用する。
製造例４ (1)Ｎ−第三級ブトキシカルボニルサルコシナール（1.5
0ｇ）とグリシンメチルエステル塩酸塩（1.63ｇ）のメ
タノール（60ｍ）溶液に水素化シアノホウ素ナトリウ
ム（544mg）のメタノール（10ｍ）溶液を室温で添加
し、同温で一夜攪拌する。溶媒を留去した後、残渣を酢
酸エチル（50ｍ）に溶解し、この溶液を１Ｍ炭酸水素
ナトリウム溶液、次いで水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルムで展開）で精製
しＮ−［２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル］グリシンメチルエステル（1.04
ｇ）を油状物として得る。
Rf：0.69（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (2)Ｎ−［２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル］グリシンメチルエステル（1.06
ｇ）のトリフルオロ酢酸（15ｍ）溶液を０℃で１時間
攪拌する。溶媒を減圧留去後、残渣を６Ｎアンモニアの
メタノール（20ｍ）溶液に溶解する。この溶液を室温
で30分間攪拌し、減圧濃縮して１−メチル−２−ピペラ
ジノン（490mg）を油状物として得る。
Rf：0.28（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例５ (1)製造例４−(1)と同様にしてＮ−第三級ブトキシカル
ボニルプロリナール（1.99ｇ）とグリシンメチルエステ
ル塩酸塩（1.88ｇ）からＮ−（Ｎ−第三級ブトキシカル
ボニル−２（Ｓ）−ピロリジニルメチル）グリシンメチ
ルエステル（808mg）を得る。
Rf：0.31（酢酸エチル） (2)製造例４−(2)と同様にしてＮ−（Ｎ−第三級ブトキ
シカルボニル−２（Ｓ）−ピロリジニルメチル）グリシ
ンメチルエステル（800mg）から６（Ｓ）−２−オキソ
−1,4−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン（410mg）を得
る。
Rf：0.52（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） 製造例６ N,N′−ジメチルヒドラジン二塩酸塩（940mg）とトリエ
チルアミン（2.15ｇ）の塩化メチレン（30ｍ）溶液を
０℃に冷却して、これにクロロギ酸イソブチル（970m
g）を添加し、０℃で１時間攪拌する。溶媒を留去後、
残渣を酢酸エチル（50ｍ）に溶解し、この溶液を１Ｍ
炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で順次洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去してＮ−イソブトキ
シカルボニル−N,N′−ジメチルヒドラジン（922mg）を
油状物として得る。
Rf：0.78（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例７ 製造例６と同様にして下記の化合物を得る。
(1)N,N′−ジメチルヒドラジン二塩酸塩（1.33ｇ）と塩
化モルホリノカルボニル（1.50ｇ）からＮ−（モルホリ
ノカルボニル）−N,N′−ジメチルヒドラジン（1.70
ｇ）を得る。
Rf：0.52（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (2)N,N′−ジメチルヒドラジン二塩酸塩（4.00ｇ）と塩
化ベンジルオキシカルボニル（4.8ｍ）からＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−N,N′−ジメチルヒドラジン
（4.78ｇ）を得る。
Rf：0.56（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (3)ピラゾリジン二塩酸塩（5.81ｇ）と塩化ベンジルオ
キシカルボニル（6.624ｇ）から１−ベンジルオキシカ
ルボニルピラゾリジン（8.26ｇ）を得る。
Rf：0.61（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (4)ペルヒドロピリダジン二塩酸塩（6.68ｇ）と塩化ベ
ンジルオキシカルボニル（7.123ｇ）から１−ベンジル
オキシカルボニルペルヒドロピリダジン（9.20ｇ）を得
る。
Rf：0.29（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） 製造例８ N,N′−ジメチルヒドラジン二塩酸塩（1.33ｇ）とトリ
エチルアミン（2.02ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（20
ｍ）溶液を０℃に冷却して、これにイソシアン酸イソ
プロピル（851mg）を添加し、０℃で２時間攪拌する。
溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（50ｍ）に溶解す
る。この溶液を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し次
に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去してＮ−（イソプロピルカルバモイル）−N,N′−ジ
メチルヒドラジン（771mg）を油状物として得る。
Rf：0.48（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例９ 製造例８と同様にしてN,N′−ジメチルヒドラジン二塩
酸塩（1.33ｇ）とイソシアン酸ベンジル（1.33ｇ）から
Ｎ−（ベンジルカルバモイル）−N,N′−ジメチルヒド
ラジン（1.07ｇ）を得る。
Rf：0.47（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例10 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−N,N′−ジメチルヒド
ラジン（1.2ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（20ｍ）
溶液に０℃でイソシアン酸メチル（352mg）を添加す
る。この混合物を０℃で６時間攪拌する。溶媒を留去
後、残渣を酢酸エチル（50ｍ）に溶解する。この溶液
を５％塩酸、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液および水で順
次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、
残渣をメタノール（20ｍ）と水（２ｍ）に溶解す
る。この溶液を10％パラジウム−炭素（100mg）で３気
圧の水素ガスを吹きこみながら１時間水素添加する。こ
の溶液を濾過し濾液を減圧濃縮してＮ−（メチルカルバ
モイル）−N,N′−ジメチルヒドラジン（592mg）を油状
物として得る。
Rf：0.42（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例11 製造例10と同様にして以下の化合物を得る。
(1)１−ベンジルオキシカルボニルピラゾリジン（1.237
ｇ）とイソシアン酸イソプロピル（510.6mg）から１−
イソプロピルカルバモイルピラゾリジン（845mg）を得
る。
Rf：0.52（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (2)１−ベンジルオキシカルボニルピラゾリジン（1.237
ｇ）とイソシアン酸メチル（354μ）から１−メチル
カルバモイルピラゾリジン（774mg）を得る。
Rf：0.42（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） 製造例12 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−N,N′−ジメチルヒド
ラジン（1.6ｇ）のトルエン（30ｍ）溶液にクロロギ
酸トリクロロメチル（0.553ｍ）を添加する。この溶
液を30分間還流した後、ジメチルアミン（672mg）とト
リエチルアミン（2.0ｇ）を０℃で添加する。得られた
反応混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を留去後、残
渣を酢酸エチル（50ｍ）に溶解する。この溶液を５％
塩酸、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄し
て、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣
をメタノール（20ｍ）と水（20ｍ）に溶解する。こ
の溶液を10％パラジウム−炭素（100mg）で３気圧の水
素ガスを吹き込みながら１時間水素添加する。溶液を濾
過し、濾液を減圧濃縮してＮ−（N,N−ジメチルカルバ
モイル）−N,N′−ジメチルヒドラジン（820mg）を油状
物として得る。
Rf：0.47（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例13 Ｎ−第三級ブトキシカルボニルサルコシナール（3.46
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（100ｍ）溶液を-78℃
に冷却して、これに臭化イソペンチル（30.8ｇ）とマグ
ネシウム（4.86ｇ）から製造した臭化イソペンチルマグ
ネシウムの乾燥テトラヒドロフラン（200ｍ）溶液を
滴下する。添加終了後、反応混合物の温度を室温まで上
昇させて４時間攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液
（200ｍ）を添加して、得られた混合物をジエチルエ
ーテル（300ｍ）で２回抽出する。抽出液を合わせて
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ン中20％酢酸エチルで溶出して精製し、１−（Ｎ−第三
級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン（3.96ｇ）を得る。
Rf：0.53（ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） 製造例14 １−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（2.45ｇ）
とトリエチルアミン（3.03ｇ）のジメチルスルホキシド
（20ｍ）溶液に氷浴冷却下において三酸化硫黄−ピリ
ジン錯体（4.77ｇ）を添加する。この混合物を室温で一
夜攪拌した後、反応混合物を氷水（100ｍ）中に注
ぐ。この混合物をジエチルエーテル（100ｍ）で２回
抽出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン中20％酢酸エチル
で溶出して精製し、１−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソ−５−メチルヘキ
サン（2.15ｇ）を得る。
Rf：0.73（ヘキサン：酢酸エチル、 ５：２、v/v） 製造例15 Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−N,N′−ジメチルエチ
レンジアミン（1.0ｇ）とトリエチルアミン（537mg）の
塩化メチレン（20ｍ）溶液を０℃に冷却して、これに
塩化モルホリノカルボニル（794mg）を添加する。この
混合物を０℃で１時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣を
酢酸エチル（30ｍ）に溶解し、溶液を５％塩酸、１Ｍ
炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄して、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、Ｎ−第三級ブトキ
シカルボニル−Ｎ′−（モルホリノカルボニル）−N,
N′−ジメチルエチレンジアミン（1.11ｇ）を油状物と
して得る。
Rf：0.62（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例16 製造例15と同様にして以下の化合物を得る。
(1)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−N,N′−ジメチルエ
チレンジアミン（1.2ｇ）と塩化イソブチリル（668ｍ
）からＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ′−イソブ
チリル−N,N′−ジメチルエチレンジアミン（1.42ｇ）
を得る。
Rf：0.31（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） (2)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−N,N′−ジメチルエ
チレンジアミン（850mg）と塩化イソバレリル（0.55ｍ
）からＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ′−イソバ
レリル−N,N′−ジメチルエチレンジアミン（1.17ｇ）
を得る。
Rf：0.75（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (3)１−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メ
チルアミノ］−４−メチルアミノブタン（500mg）と塩
化モルホリノカルボニル（363mg）から１−［Ｎ−（第
三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−
［Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］
ブタン（478mg）を得る。
Rf：0.30（酢酸エチル） (4)１−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メ
チルアミノ］−３−メチルアミノプロパン（600mg）、
塩化モルホリノカルボニル（444mg）、トリエチルアミ
ン（301mg）から１−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−［Ｎ−（モルホリノカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロパン（930mg）を
得る。
Rf：0.34（酢酸エチル） (5)１−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メ
チルアミノ］−５−メチルアミノペンタン（576mg）、
塩化モルホリノカルボニル（374mg）、トリエチルアミ
ン（253mg）から１−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−［Ｎ−モルホリノカル
ボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ペンタン（881mg）を得
る。
Rf：0.74（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例17 ５−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）吉草酸
（2.173ｇ）とモルホリン（1.045ｇ）の無水塩化メチレ
ン（22ｍ）混合物にＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（2.30ｇ）を
０−５℃で少しずつ添加する。同じ温度で３時間攪拌し
た後、溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル（100ｍ
）と水（100ｍ）に溶解する。有機層を0.5Ｎ塩酸
（100ｍ）、水（100ｍ）、炭酸水素ナトリウム水溶
液（100ｍ）、水（100ｍ）、食塩水（100ｍ）で
順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を
留去して４−［５−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ）バレリル］モルホリン（1.668ｇ）を油状物とし
て得る。
Rf：0.37（酢酸エチル） 製造例18 ４−［５−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）バ
レリル］モルホリン（1.656ｇ）の乾燥N,N−ジメチルホ
ルムアミド（20ｍ）溶液に窒素雰囲気下、０−５℃で
60％水素化ナトリウム（347mg）とヨウ化メチル（2.462
ｇ）を添加する。室温で６時間攪拌した後、反応混合物
を酢酸エチル（200ｍ）と水（200ｍ）に添加する。
有機層を0.5Ｎ塩酸（200ｍ）、水（200ｍ）、炭酸
水素ナトリウム水溶液（200ｍ）、水（200ｍ）、食
塩水（200ｍ）で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去して４−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−
第三級ブトキシカルボニルアミノ）バレリル］モルホリ
ン（1.093ｇ）を油状物として得る。
Rf：0.38（酢酸エチル） 製造例19 Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−アラ
ニン（6.097ｇ）とトリエチルアミン（4.18ｍ）の酢
酸エチル（60ｍ）混合物に２−ブロモアセトフェノン
（5.972ｇ）を０−５℃で少しずつ添加する。室温で一
夜攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチ
ル（200ｍ）に溶解する。この溶液を0.5Ｎ塩酸（200
ｍ）、水（200ｍ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（2
00ｍ）、水（200ｍ）、食塩水（200ｍ）で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去してＮ
−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−アラニ
ン・フェナシルエステル（8.54ｇ）を油状物として得
る。
Rf：0.53（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） 製造例20 (1)製造例17と同様にして５−（Ｎ−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ）吉草酸（2.173ｇ）とイソプロピルア
ミン（673mg）からＮ−イソプロピル−５−（Ｎ−第三
級ブトキシカルボニルアミノ）バレルアミド（1.524
ｇ）を得る。
融点：93.5-95℃ Rf：0.46（酢酸エチル） (2)製造例18と同様にしてＮ−イソプロピル−５−（Ｎ
−第三級ブトキシカルボニルアミノ）バレルアミド（1.
502ｇ）とヨウ化メチル（4.951ｇ）からＮ−イソプロピ
ル−Ｎ−メチル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−第三級ブトキ
シカルボニルアミノ）バレルアミド（1.399ｇ）を得
る。
Rf：0.19（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） 製造例21 (1)製造例18と同様にして５−（Ｎ−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ）吉草酸（2.716ｇ）とヨウ化メチル（1
4.20ｇ）から５−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）吉草酸メチル（563mg）を得る。
Rf：0.62（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） (2)５−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）吉草酸メチル（557mg）のメタノール（６ｍ
）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（3.41ｍ）混合
物を室温で１時間攪拌する。この溶液を減圧濃縮し、残
渣を水（20ｍ）とジエチルエーテル（20ｍ）に注
ぐ。水層を分離し１Ｎ塩酸で酸性化し酢酸エチル（20ｍ
）で３回抽出する。抽出液を合わせ、水（40ｍ、２
回）、食塩水（40ｍ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して、５−（Ｎ−第三級ブト
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）吉草酸（470mg）
を油状物として得る。
Rf：0.43（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (3)製造例17と同様にして５−（Ｎ−第三級ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）吉草酸（454mg）とイソ
プロピルアミン（132mg）からＮ−イソプロピル−５−
（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
バレルアミド（384mg）を得る。
Rf：0.17（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） 製造例22 (1)製造例17と同様にして４−（Ｎ−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ）酪酸（2.03ｇ）とモルホリン（0.88
ｇ）から４−［４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ）ブチリル］モルホリン（1.73ｇ）を得る。
Rf：0.50（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (2)製造例18と同様にして４−［４−（Ｎ−第三級ブト
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ブチリル］モルホ
リンを得る。
Rf：0.58（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例23 (1)製造例17と同様にして４−（Ｎ−第三級ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）酪酸（3.26ｇ）とイソプ
ロピルアミン（0.91ｇ）からＮ−イソプロピル−４−
（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
ブチルアミド（3.13ｇ）を得る。
Rf：0.62（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (2)製造例18と同様の方法によりＮ−イソプロピル−Ｎ
−メチル−４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）ブチルアミドを得る。
Rf：0.72（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例24 (1)製造例18と同様にしてＮ−第三級ブトキシカルボニ
ル−β−アラニン（28.38ｇ）とヨウ化メチル（102.1
ｇ）からＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−
β−アラニン・メチルエステル（15.12ｇ）を得る。
Rf：0.61（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） (2)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン・メチルエステル（3.911ｇ）のメタノール（2
0ｍ）および水（20ｍ）溶液に４℃で水素化ホウ素
ナトリウム（6.81ｇ）を添加し、この混合物を室温で３
時間攪拌する。溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル
（100ｍ）と0.5Ｎ塩酸（100ｍ）に加える。分離し
た有機層を0.5Ｎ塩酸（100ｍ）、水（100ｍ）、炭
酸水素ナトリウム水溶液（100ｍ）、水（100ｍ）、
食塩水（100ｍ）で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥する。
溶媒を留去して、３−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）プロパノール（2.48ｇ）を油状物
として得る。
Rf：0.28（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） (3)３−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）プロパノール（2.40ｇ）とトリエチルアミン
（2.07ｇ）の塩化メチレン（25ｍ）溶液を０℃に冷却
し、塩化メタンスルホニル（1.883ｇ）で処理する。こ
の溶液を０−４℃で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチル（25ｍ）と水（50ｍ）で分離させ
る。分離した有機層を0.5Ｎ塩酸（50ｍ）、水（50ｍ
）、炭酸水素ナトリウム水溶液（50ｍ）、水（50ｍ
）、食塩水（50ｍ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。溶媒を留去して、３−（Ｎ−第三級ブ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピルメタン
スルホネート（3.742ｇ）を油状物として得る。
Rf：0.18（酢酸エチル） (4)60％水素化ナトリウム（336mg）の無水テトラヒドロ
フラン（12ｍ）攪拌懸濁液に３−（Ｎ−第三級ブトキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル メタンス
ルホネート（2.139ｇ）のテトラヒドロフラン（10ｍ
）溶液を５分間滴下する。この混合物を30分間攪拌し
た後、０℃に冷却し、次に０〜５℃で２−メチル−１−
プロパンチオール（758mg）を滴下する。この混合物の
温度を室温まで上昇させ、24時間攪拌する。さらに168m
gの水素化ナトリウムと379mgの２−メチル−１−プロパ
ンチオールを上記と同じ条件下で添加する。さらに16時
間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチ
ル（100ｍ）に溶解する。この溶液を0.5Ｎ塩酸（100
ｍ）、水（100ｍ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（1
00ｍ）、水（100ｍ）、食塩水（100ｍ）で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチル（６：４、v/v）の混合物で溶出し、３
−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）プロピル イソブチル スルフィド（595mg）を油
状物として得る。
Rf：0.83（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） 製造例25 (1)２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル）アミノエタ
ンチオール（3.55ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（1
0ｍ）溶液に氷浴冷却下で2.2Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（10ｍ）を添加する。この混合物を室温で20分間攪拌
し、次に２−ヨードプロパン（3.74ｇ）のN,N−ジメチ
ルホルムアミド（２ｍ）溶液を氷浴冷却下で添加す
る。この混合物を室温で１時間攪拌した後、氷水（20ｍ
）中に注ぐ。この混合物を10％塩酸で中和し、次に酢
酸エチル（40ｍ）で２回抽出する。抽出液を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ヘキサ
ンと酢酸エチル（８：１、v/v）の混合物で溶出して精
製し、２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）エ
チル イソプロピル スルフィド（3.88ｇ）を得る。
Rf：0.46（ヘキサン：酢酸エチル、５：１、 v/v） (2)製造例18と同様の方法により２−（Ｎ−第三級ブト
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル イソプロ
ピル スルフィドを得る。
Rf：0.55（ヘキサン：酢酸エチル、 ５：１、v/v） 製造例26 (1)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−β−
アラニン（610m）の乾燥塩化メチレン（10ｍ）溶液を
０℃に冷却し、これに塩化オキサリル（439ｍ）と３
滴のN,N−ジメチルホルムアミドを添加する。この混合
物を同じ温度で30分間攪拌する。溶媒を留去後、残渣を
乾燥塩化メチレン（10ｍ）に溶解し、この溶液に０℃
で２−メルカプトピリジン（350mg）を添加する。この
混合物を同じ温度で４時間攪拌する。溶媒を留去後、残
渣を酢酸エチル（50ｍ）に溶解し、この溶液を0.5％
塩酸、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去してＳ−２−
ピリジル ３−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）プロパンチオエート（490mg）を無定形
粉末として得る。
Rf：0.61（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） (2)Ｓ−２−ピリジル ３−（Ｎ−第三級−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロパンチオエート（49
0mg）の乾燥テトラヒドロフラン（20ｍ）溶液を０℃
に冷却し、これに臭化イソブチル（1.13ｇ）とマグネシ
ウム（200mg）とから製造した臭化イソブチルマグネシ
ウムの乾燥テトラヒドロフラン（30ｍ）溶液を滴下す
る。この混合物を０℃で１時間攪拌する。得られた反応
混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（50ｍ）に注
ぐ。得られたスラリーをジエチルエーテル（50ｍ）で
２回抽出し、抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
し濃縮して１−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）−３−オキソ−５−メチルヘキサン（40
0mg）を油状物として得る。
Rf：0.64（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） 製造例27 (1)エチレンジアミン（308ｇ）とイソ酪酸メチル（87.1
5ｇ）の混合物を80℃で15時間攪拌する。減圧下で過剰
のエチレンジアミンを除去した後、残渣を酢酸エチル
（100ｍ）に溶解する。不溶物を濾別し、濾液を濃縮
し蒸留してＮ−イソブチリルエチレンジアミン（84.45
ｇ）を得る。
沸点：106〜108℃／１mmHg (2)ジ−第三級ブチルジカルボネート（137.5ｇ）の塩化
メチレン（１）溶液を氷浴冷却下でＮ−イソブチリル
エチレンジアミン（82.02ｇ）の塩化メチレン溶液に滴
下する。混合物を室温で３時間攪拌した後、減圧下で溶
媒を留去する。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：
１、v/v、1.6）から再結晶して、Ｎ−第三級ブトキシ
カルボニル−Ｎ′−イソブチリルエチレンジアミン（11
7.6ｇ）を得る。
融点：116-117℃ (3)製造例18と同様にしてＮ−第三級ブトキシカルボニ
ル−Ｎ′−イソブチリルエチレンジアミン（105ｇ）、
沃化メチル（85.2ｍ）、60％水素化ナトリウム（38.3
ｇ）からＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ′−イソブ
チリル−N,N′−ジメチルエチレンジアミン（129ｇ）を
得る。
Rf：0.59（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例13〜27で得られた化合物の第三級ブトキシカルボ
ニル基を製造例２と同様の方法により除去し、得られた
トリフルオロ酢酸塩化合物を製造例33の出発化合物とし
て使用する。
製造例28 製造例15と同様にして下記化合物を得る。
(1)塩化アセチル（195.5μ）と１−ベンジルオキシカ
ルボニルペルヒドロピリダジン（550.7mg）から１−ア
セチル−２−ベンジルオキシカルボニルペルヒドロピリ
ダジン（647mg）を得る。
Rf：0.68（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (2)塩化ブチリル（287.3μ）と１−ベンジルオキシカ
ルボニルペルヒドロピリダジン（550.7mg）から１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−ブチリルペルヒドロピリ
ダジン（782mg）を得る。
Rf：0.79（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (3)１−ベンジルオキシカルボニルペルヒドロピリダジ
ン（220.3mg）と塩化イソブチリル（116μ）から１−
ベンジルオキシカルボニル−２−イソブチリルペルヒド
ロピリダジン（320mg）を得る。
Rf：0.84（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (4)１−ベンジルオキシカルボニルペルヒドロピリダジ
ン（220.3mg）と塩化ベンゾイル（127μ）から１−ベ
ンゾイル−２−ベンジルオキシカルボニルペルヒドロピ
リダジン（350mg）を得る。
Rf：0.76（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (5)１−ベンジルオキシカルボニルペルヒドロピリダジ
ン（220.3mg）と塩化シクロヘキシルカルボニル（148μ
）から１−ベンジルオキシカルボニル−２−シクロヘ
キシルカルボニルペルヒドロピリダジン（427mg）を得
る。
Rf：0.83（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (6)塩化アセチル（78.2μ）と１−ベンジルオキシカ
ルボニルピラゾリジン（206.2mg）から１−アセチル−
２−ベンジルオキシカルボニルピラゾリジン（222mg）
を得る。
Rf：0.66（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (7)１−ベンジルオキシカルボニルピラゾリジン（1.237
ｇ）と塩化イソブチリル（696μ）から１−ベンジル
オキシカルボニル−２−イソブチリルピラゾリジン（1.
796ｇ）を得る。
Rf：0.82（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (8)１−ベンジルオキシカルボニルピラゾリジン（825m
g）と塩化メトキシアセチル（366μ）から１−ベンジ
ルオキシカルボニル−２−メトキシアセチルオピラゾリ
ジン（973mg）を得る。
Rf：0.74（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (9)１−ベンジルオキシカルボニルピラゾリジン（1.237
ｇ）と塩化モルホリノカルボニル（0.897ｇ）から１−
ベンジルオキシカルボニル−２−モルホリノカルボニル
ピラゾリジン（1.797ｇ）を得る。
Rf：0.76（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） 製造例29 製造例１と同様にして下記の化合物を得る。
(1)１−ベンジルオキシカルボニルピラゾリジン（1.237
ｇ）と４−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩（1.01ｇ）から１
−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−ジメチルアミ
ノブチリル）ピラゾリジン（1.47ｇ）を得る。
Rf：0.62（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (2)１−ベンジルオキシカルボニルピラゾリジン（825m
g）と馬尿酸（717mg）から１−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−ベンゾイルアミノアセチルピラゾリジン（1.36
ｇ）を得る。
Rf：0.68（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (3)１−ベンジルオキシカルボニルピラゾリジン（2.475
ｇ）とＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン
（2.988ｇ）から１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）ピラ
ゾリジン（4.25ｇ）を得る。
Rf：0.88（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (4)１−ベンジルオキシカルボニルピラゾリジン（1.718
ｇ）とＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン（1.442ｇ）から１
−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｎ−アセチル−Ｌ
−ロイシル）ピラゾリジン（2.35ｇ）を得る。
Rf：0.70（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (5)１−ベンジルオキシカルボニルピラゾリジン（2.475
ｇ）とＮα−第三級ブトキシカルボニル−Ｎim−トシル
−Ｌ−ヒスチジン（4.913ｇ）から１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−（Ｎα−第三級ブトキシカルボニル−
Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）ピラゾリジン（2.442
ｇ）を得る。
Rf：0.72（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） 製造例28および29で得られた化合物のベンジルオキシカ
ルボニル基を製造例10と同様の方法により除去し、この
ようにして得られた化合物を製造例33の出発化合物とし
て使用する。
製造例30 製造例１と同様にしてピペラジン（1.034ｇ）と第三級
ブトキシカルボニルグリシン（2.102ｇ）から第三級ブ
トキシカルボニルグリシルピペラジン（2.13ｇ）を得
る。
融点：169-170.5℃ Rf：0.48（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） 製造例31 ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ベン
ジル（256mg）の乾燥テトラヒドロフラン（10ｍ）溶
液にクロロギ酸トリクロロメチル（0.122ｍ）を添加
する。混合物を０℃に冷却し、モルホリン（348mg）を
添加する。この混合物を０℃で３時間攪拌する。溶媒を
留去後、残渣を酢酸エチル（40ｍ）に溶解する。この
溶液を５％塩酸、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液、水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフフィーに付し、
ｎ−ヘキサン中25％酢酸エチルで溶出して精製し、２
（Ｓ）−モルホリノカルボニルオキシ−３−フェニルプ
ロピオン酸ベンジル（367mg）を油状物として得る。
Rf：0.52（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 ２：１、v/v） 製造例32 ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ベン
ジル（513mg）の乾燥テトラヒドロフラン（10ｍ）溶
液にクロロギ酸トリクロロメチル（0.244ｍ）を添加
する。混合物を18時間還流した後、０℃に冷却し、これ
に４−（Ｎ−メチル−β−アラニル）モルホリン・トリ
フルオロ酢酸塩（1.44ｇ）とトリエチルアミン（701m
g）の乾燥テトラヒドロフラン（10ｍ）溶液を添加す
る。混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を留去後、残
渣を酢酸エチル（50ｍ）に溶解する。この溶液を50％
塩酸、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下において濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサン中50％酢酸エチルで溶出して精製し、２
（Ｓ）−［Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチル）−
Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプ
ロピオン酸ベンジル（726mg）を油状物として得る。
Rf：0.49（酢酸エチル） 製造例33 製造例31または32と同様にして以下の化合物を得る。
(1)2（Ｓ）−（N,N−ジエチルアミノカルボニルオキ
シ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.64（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (2)２（Ｓ）−（２−メトキシエチルアミノカルボニル
オキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.63（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (3)２（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−
メチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジル Rf：0.29（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (4)２（Ｓ）−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジル Rf：0.67（酢酸エチル） (5)２（Ｓ）−（Ｎ′−アセチル−Ｎ′−メチル−Ｎ−
メチルヒドラジノカルボニルオキシ）−３−フェニルプ
ロピオン酸ベンジル Rf：0.38（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） (6)２（Ｓ）−（２（Ｓ）−メトキシカルボニルピロリ
ジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオ
ン酸ベンジル Rf：0.36（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (7)２（Ｓ）−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノカ
ルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.69（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (8)２（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノカ
ルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.58（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (9)２（Ｓ）−（２（Ｒ）−メトキシカルボニルピロリ
ジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオ
ン酸ベンジル Rf：0.35（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (10)２（Ｓ）−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.67（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (11)２（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカル
ボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.65（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (12)２（Ｓ）−（２（Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジ
ン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン
酸ベンジル Rf：0.19（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (13)２（Ｓ）−ヘキサメチレンイミノカルボニルオキシ
−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.62（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (14)２（Ｓ）−（２（Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリジ
ン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン
酸ベンジル Rf：0.16（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (15)２（Ｓ）−［Ｎ−（１（Ｒ）−モルホリノカルボニ
ルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３
−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.58（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：３、v/v） (16)２（Ｓ）−［Ｎ−（２−ジメチルアミノカルボニル
エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−
フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.43（酢酸エチル） (17)２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニルメチル−Ｎ
−メチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロ
ピオン酸ベンジル Rf：0.35（酢酸エチル） (18)２（Ｓ）−（Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル
−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニル
プロピオン酸ベンジル Rf：0.44（酢酸エチル） (19)２（Ｓ）−［Ｎ−（ｎ−ブチルアミノカルボニルメ
チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸ベンジル 融点：48-50℃ Rf：0.61（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 ３：１、v/v） (20)２（Ｓ）−［Ｎ−（４−ピコリルアミノカルボニル
メチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−
フェニルプロピオン酸ベンジル 融点：98-100℃ Rf：0.60（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (21)２（Ｓ）−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルア
ミノカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル
オキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.52（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：３、v/v） (22)２（Ｓ）−（２（Ｒ）−ジメチルアミノカルボニル
ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプ
ロピオン酸ベンジル Rf：0.31（酢酸エチル） (23)２（Ｓ）−（６（Ｓ）−２−オキソ−1,4−ジアザ
ビシクロ［4.3.0］ノナン−４−カルボニルオキシ）−
３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.42（酢酸エチル） (24)２（Ｓ）−（４−メチル−３−オキソピペラジン−
１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベ
ンジル Rf：0.41（酢酸エチル） (25)２（Ｓ）−（３−オキソピペラジン−１−カルボニ
ルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.38（酢酸エチル） (26)２（Ｓ）−（Ｎ−イソブトキシカルボニルメチル−
Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニルプ
ロピオン酸ベンジル Rf：0.69（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (27)２（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルオキシカ
ルボニルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニ
ルプロピオン酸ベンジル Rf：0.72（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (28)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−
オキソヘキシル）アミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.62（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (29)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシル）アミノカルボニルオキシ］−３−
フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.42（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (30)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソプロポ
キシカルボニルメチル）−アミノカルボニルオキシ］−
３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.82（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (31)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（エトキシカルボニルメチ
ルアミノカルボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.88（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (32)２（Ｓ）−（２（Ｓ）−メトキシメチルピロリジン
−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸
ベンジル Rf：0.92（酢酸エチル） (33)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（２−モルホリノエチルア
ミノカルボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.59（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (34)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（２−ピコリルアミノカル
ボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキ
シ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.21（酢酸エチル） (35)２（Ｓ）−［Ｎ−［２−［Ｎ−｛２−（２−ピリジ
ル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］エチル］
−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニル
プロピオン酸ベンジル Rf：0.15（酢酸エチル） (36)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（３−ピコリルアミノカル
ボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキ
シ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.11（酢酸エチル） (37)２（Ｓ）−［Ｎ−［２−｛Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−メチルアミノカルボニル｝エチル］−Ｎ−メチルア
ミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベ
ンジル Rf：0.25（酢酸エチル） (38)２（Ｓ）−［Ｎ−（２−イソプロピルアミノカルボ
ニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−
３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.67（酢酸エチル） (39)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（４−メチルピペラジン−
１−カルボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.47（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (40)２（Ｓ）−［Ｎ−（２−チオモルホリノカルボニル
エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−
フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.76（酢酸エチル） (41)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（２−チアゾリルアミノカ
ルボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキ
シ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.83（酢酸エチル） (42)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジン−１−カルボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベン
ジル Rf：0.83（酢酸エチル） (43)２（Ｓ）−（２−イソプロピルカルバモイルピラゾ
リジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジル Rf：0.73（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (44)２（Ｓ）−［Ｎ′−（メチルカルバモイル）−N,
N′−ジメチルヒドラジノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.68（酢酸エチル） (45)２（Ｓ）−［Ｎ′−（N,N′−ジメチルカルバモイ
ル）−N,N′−ジメチルヒドラジノカルボニルオキシ］
−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.79（酢酸エチル） (46)２（Ｓ）−［Ｎ′−（モルホリノカルボニル）−N,
N′−ジメチルヒドラジノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.36（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (47)２（Ｓ）−［Ｎ′−（イソプロピルカルバモイル）
−N,N′−ジメチルヒドラジノカルボニルオキシ］−３
−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.77（酢酸エチル） (48)２（Ｓ）−［Ｎ′−（ベンジルカルバモイル）−N,
N′−ジメチルヒドラジノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.42（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (49)２（Ｓ）−（Ｎ′−イソブトキシカルボニル−N,
N′−ジメチルヒドラジノカルボニルオキシ）−３−フ
ェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.36（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (50)２（Ｓ）−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
エチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジル Rf：0.64（酢酸エチル） (51)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−｛Ｎ−（モル
ホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチル］アミ
ノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベン
ジル Rf：0.43（酢酸エチル） (52)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−イソブ
チリル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル
オキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.57（酢酸エチル） (53)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−イソバ
レリル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル
オキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.64（酢酸エチル） (54)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−｛Ｎ−（モル
ホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝ブチル］アミ
ノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベン
ジル Rf：0.34（酢酸エチル） (55)２（Ｓ）−［Ｎ−（４−モルホリノカルボニルブチ
ル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.34（酢酸エチル） (56)２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
ベンジル（513mg）と３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩
（551mg）とトリエチルアミン（405mg）から２（Ｓ）−
（３−ヒドロキシピペリジノカルボニルオキシ）−３−
フェニルプロピオン酸ベンジル（490mg）を得る。
Rf：0.70（酢酸エチル） (57)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェナシルオ
キシカルボニルエチル）アミノカルボニルオキシ］−３
−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.78（酢酸エチル） (58)２（Ｓ）−［Ｎ−｛４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプ
ロピルカルバモイル）ブチル｝−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.59（酢酸エチル） (59)２（Ｓ）−［Ｎ−（４−イソプロピルカルバモイル
ブチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−
フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.56（酢酸エチル） (60)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−｛Ｎ−（モル
ホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝プロピル］ア
ミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベ
ンジル Rf：0.31（酢酸エチル） (61)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノカ
ルボニルプロピル）アミノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.20（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 ５：１、v/v） (62)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−（Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル｝アミノカ
ルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.48（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 ５：１、v/v） (63)２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
ベンジル（1.36ｇ）とＮ−第三級ブトキシカルボニル−
N,N′−ジメチルエチレンジアミン（1.0ｇ）から２
（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−第三級ブトキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカル
ボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル
（1.6ｇ）を得る。
Rf：0.59（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） (64)２（Ｓ）−［Ｎ−（３−イソブチルチオプロピル）
−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニル
プロピオン酸ベンジル Rf：0.53（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） (65)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［５−｛Ｎ−（モル
ホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝ペンチル］ア
ミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベ
ンジル Rf：0.43（酢酸エチル） (66)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−イソプロピル
カルバモイルプロピル）アミノカルボニルオキシ］−３
−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.32（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 ５：１、v/v） (67)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−オキソ−５−
メチルヘキシル）アミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.52（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (68)２（Ｓ）−［Ｎ−（２−イソプロピルチオエチル）
−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニル
プロピオン酸ベンジル Rf：0.46（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 ２：１、v/v） (69)２（Ｓ）−（２−アセチルペルヒドロピリダジン−
１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベ
ンジル Rf：0.41（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (70)２（Ｓ）−（２−ブチリルペルヒドロピリダジン−
１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベ
ンジル Rf：0.68（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (71)２（Ｓ）−（２−イソブチリルペルヒドロピリダジ
ン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン
酸ベンジル Rf：0.66（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (72)２（Ｓ）−（２−ベンゾイルペルヒドロピリダジン
−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸
ベンジル Rf：0.66（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (73)２（Ｓ）−（２−シクロヘキシルカルボニルペルヒ
ドロピリダジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニ
ルプロピオン酸ベンジル Rf：0.72（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (74)２（Ｓ）−（２−アセチルピラゾリジン−１−カル
ボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.25（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (75)２（Ｓ）−（２−イソブチリルピラゾリジン−１−
カルボニルオキシ）３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.50（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (76)２（Ｓ）−（２−メトキシアセチルピラゾリジン−
１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベ
ンジル Rf：0.20（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (77)２（Ｓ）−［２−（４−ジメチルアミノブチリル）
ピラゾリジン−１−カルボニルオキシ］−３−フェニル
プロピオン酸ベンジル Rf：0.17（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (78)２（Ｓ）−（２−ベンゾイルアミノアセチルピラゾ
リジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジル Rf：0.19（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (79)２（Ｓ）−（２−メチルカルバモイルピラゾリジン
−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸
ベンジル Rf：0.67（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (80)２（Ｓ）−（２−モルホリノカルボニルピラゾリジ
ン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン
酸ベンジル Rf：0.45（酢酸エチル） (81)２（Ｓ）−［２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル
−Ｌ−ロイシル）ピラゾリジン−１−カルボニルオキ
シ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.50（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (82)２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル）
ピラゾリジン−１−カルボニルオキシ］−３−フェニル
プロピオン酸ベンジル Rf：0.30（酢酸エチル） (83)２（Ｓ）−［２−（Ｎα−第三級ブトキシカルボニ
ル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）ピラゾリジン−１
−カルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベン
ジル Rf：0.18（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (84)２（Ｓ）−（４−メチルピペラジン−１−カルボニ
ルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.25（酢酸エチル） (85)２（Ｓ）−（４−メチルカルバモイルピペラジン−
１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベ
ンジル Rf：0.21（酢酸エチル） (86)２（Ｓ）−［４−（第三級ブトキシカルボニルグリ
シル）ピペラジン−−１−カルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.33（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (87)２（Ｓ）−［４−（モルホリノカルボニル）ピペラ
ジン−１−カルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオ
ン酸ベンジル Rf：0.49（酢酸エチル） (88)２（Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カル
ボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.61（酢酸エチル） (89)２（Ｓ）−（２−オキサゾリジノン−３−カルボニ
ルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.41（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (90)２（Ｓ）−（1,2,3,6−テトラヒドピリジン−１−
カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジ
ル Rf：0.81（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (91)２（Ｓ）−（３−チアゾリジンカルボニルオキシ）
−３−フェニルプロピオン酸ベンジル 融点：75-75.5℃ Rf：0.75（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (92)２（Ｓ）−チオモルホリノカルボニルオキシ−３−
フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.82（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） (93)２（Ｓ）−（２（Ｒ）−メチル−３（Ｒ）−ジメチ
ルカルバモイルモルホリノカルボニルオキシ）−３−フ
ェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.64（酢酸エチル） (94)２（Ｓ）−（２（Ｓ）−イソブチル−４−メチル−
３−オキソピペラジン−１−カルボニルオキシ）−３−
フェニルプロピオン酸ベンジル Rf：0.73（酢酸エチル） (95)２（Ｓ）−（６（Ｓ）−３（Ｓ）−モルホリノカル
ボニルメチル−２−オキソ−1,4−ジアザビシクロ［4.
3.0］ノナン−４−カルボニルオキシ）−３−フェニル
プロピオン酸ベンジル Rf：0.78（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例34 ２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェナシルオキシ
カルボニルエチル）アミノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸ベンジル（1.0ｇ）の酢酸（10ｍ
）溶液に室温で少しずつ亜鉛末（1.0ｇ）を添加す
る。２時間攪拌した後、亜鉛末（0.2ｇ）を添加する。
反応混合物を室温で一夜攪拌し、濾過して濾液を減圧濃
縮する。残渣を酢酸エチル（30ｍ）と0.5Ｎ塩酸（30
ｍ）に溶解する。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（20ｍ）で３回抽出する。抽出水溶液を合わせて１Ｎ
塩酸でpH２に調整しクロロホルム（50ｍ）で３回抽出
する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去して、２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−カルボキシエチル）アミノカルボニルオキシ］
−３−フェニルプロピオン酸ベンジル（543mg）を油状
物として得る。
Rf：0.11（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） 製造例35 ２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシエチ
ル）アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオ
ン酸ベンジル（460mg）とイソブチルアミン（143ｍ）
の無水塩化メチレン（10ｍ）混合物にＮ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（274mg）を０−５℃で少しずつ添加する。この
混合物を上記と同じ温度で３時間攪拌した後、溶媒を減
圧留去し、残渣を酢酸エチル（30ｍ）に溶解する。溶
液を0.5Ｎ塩酸（30ｍ）、水（30ｍ）、炭酸水素ナ
トリウム水溶液（30ｍ）、水（30ｍ）、食塩水（30
ｍ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。
溶媒を留去して、２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
イソブチルカルバモイルエチル）アミノカルボニルオキ
シ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル（440mg）を
油状物として得る。
Rf：0.59（酢酸エチル） 製造例36 製造例35と同様にして以下の化合物を得る。
(1)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシエ
チル）アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジル（460mg）とＮ−メチルアニリン（154m
g）から２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェニルカルバモイル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル
（510mg）を得る。
Rf：0.74（酢酸エチル） (2)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシエ
チル）アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジル（846mg）とＮ−メチル−Ｎ−イソブチ
ルアミン（230mg）から２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−イソブチルカルバモイル）エチル｝−Ｎ−
メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジル（586mg）を得る。
Rf：0.70（酢酸エチル） (3)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシエ
チル）アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジル（771mg）とＮ−メチル−Ｎ−（２−ピ
コリル）アミン（257mg）から２（Ｓ）−［Ｎ−［２−
｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）カルバモイル｝エ
チル］−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸ベンジル（941mg）を得る。
Rf：0.26（酢酸エチル） (4)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシエ
チル）アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジル（578mg）とシクロペンチルアミン（154
mg）から２（Ｓ）−［Ｎ−（２−シクロペンチルカルバ
モイルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］
−３−フェニルプロピオン酸ベンジル（534mg）を得
る。
Rf：0.33（酢酸エチル） (5)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシエ
チル）アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジル（578mg）と２−メトキシエチルアミン
（136mg）から２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（２−メトキシ
エチルカルバモイル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル
（517mg）を得る。
Rf：0.60（酢酸エチル） (6)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシエ
チル）アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジル（787mg）と４−アミノモルホリン（251
mg）から２（Ｓ）−［Ｎ−（２−モルホリノカルバモイ
ルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３
−フェニルプロピオン酸ベンジル（721mg）を得る。
Rf：0.09（酢酸エチル） 製造例37 ２（Ｓ）−（３−ヒドロキシピペリジノカルボニルオキ
シ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル（477mg）の
塩化メチレン（10ｍ）溶液に二クロム酸ピリジニウム
（0.99ｇ）を添加し、室温で一夜攪拌する。この混合物
をフロリシル（Florisil−商標−フロリジン社製）カラ
ム（60-100メッシュ）に通してジエチルエーテルで溶出
し次に塩化メチレンで溶出する。減圧下で濃縮して、２
（Ｓ）−（３−オキソピペリジノカルボニルオキシ）−
３−フェニルプロピオン酸ベンジル（278mg）を得る。
Rf：0.65（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） 製造例38 製造例37と同様にして、２（Ｓ）−（３−オキソピロリ
ジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオ
ン酸ベンジルを得る。
Rf：0.55（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） 製造例39 ２（Ｓ）−［Ｎ−（３−イソブチルチオプロピル）−Ｎ
−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロ
ピオン酸ベンジル（120mg）の塩化メチレン（３ｍ）
氷冷溶液にｍ−クロロ過安息香酸（117mg）を少しずつ
添加する。添加完了後、冷却浴を取り去り、反応混合物
を４時間攪拌する。溶液を酢酸エチル（20ｍ）で希釈
し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（20ｍ）で２回、
水（20ｍ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（20ｍ
）で２回、水（20ｍ）、食塩水で順次洗浄し、次に
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、２
（Ｓ）−［Ｎ−（３−イソブチルスルホニルプロピル）
−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニル
プロピオン酸ベンジル（145mg）を油状物として得る。
Rf：0.15（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、 １：１、v/v） 製造例40 製造例39と同様にして、２（Ｓ）−［Ｎ−（２−イソプ
ロピルスルホニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジルを得
る。
Rf：0.58（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 ２：１、v/v） 製造例41 ２（Ｓ）−（３−チアゾリジンカルボニルオキシ）−３
−フェニルプロピオン酸ベンジル（371mg）の塩化メチ
レン（７ｍ）溶液を０℃に冷却し、80％ｍ−クロロ過
安息香酸（215mg）を添加する。混合物を０℃で30分間
攪拌する。次に10％亜硫酸ナトリウム水溶液と塩化メチ
レンを添加し、この混合物を分離する。分離した水層を
塩化メチレンで２回抽出する。抽出液を合わせて炭酸水
素ナトリウム飽和溶液と塩化ナトリウム飽和溶液で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮す
る。得られた結晶をｎ−ヘキサンで洗浄し、２（Ｓ）−
（１−オキソ−チアゾリジン−３−カルボニルオキシ）
−３−フェニルプロピオン酸ベンジル（350mg）を得
る。
融点：84-85℃ Rf：0.29（酢酸エチル） 製造例42 製造例41と同様にして、２（Ｓ）−（１−オキソチオモ
ルホリノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン
酸ベンジルを得る。
融点：100-101℃ Rf：0.24（酢酸エチル） 製造例43 ２（Ｓ）−（３−チアゾリジンカルボニルオキシ）−３
−フェニルプロピオン酸ベンジル（371mg）の塩化メチ
レン（７ｍ）溶液に80％ｍ−クロロ過安息香酸（431m
g）を添加する。混合物を室温で２日間攪拌する。次に1
0％亜硫酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンを添加し
て、混合物を分離する。水層を塩化メチレンで抽出す
る。抽出液を合わせて炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２
回、塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２（Ｓ）−（1,1
−ジオキソチアゾリジン−３−カルボニルオキシ）−３
−フェニルプロピオン酸ベンジル（330mg）を得る。
融点：110.5-111.5℃ Rf：0.84（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） 製造例44 製造例43と同様にして、２（Ｓ）−（1,1−ジオキソチ
オモルホリノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジルを得る。
融点：77-78℃ Rf：0.46（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、 １：１、v/v） 製造例45 ２（Ｓ）−モルホリノカルボニルオキシ−３−フェニル
プロピオン酸ベンジル（300mg）のメタノール（20ｍ
）溶液を10％パラジウム−炭素（30mg）で３気圧の水
素ガスを吹き込みながら１時間水素添加する。その溶液
を濾過後、濾液を減圧濃縮して２（Ｓ）−モルホリノカ
ルボニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸（220mg）
を油状物として得る。
Rf：0.59（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） 製造例46 ２（Ｓ）−［Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチル）
−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニル
プロピオン酸ベンジル（726mg）のメタノール（150ｍ
）及び水（10ｍ）の溶液を10％パラジウム−炭素
（80mg）で３気圧の水素ガスを吹き込みながら１時間水
素添加する。その溶液を濾過後、濾液を減圧濃縮して２
（Ｓ）−［Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチル）−
Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプ
ロピオン酸（573mg）を得る。
融点：120-124℃ Rf：0.67（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） 製造例47 製造例45又は46と同様にして以下の化合物を得る。
(1)２（Ｓ）−（N,N−ジエチルアミノカルボニルオキ
シ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.71（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (2)２（Ｓ）−（２−メトキシエチルアミノカルボニル
オキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.55（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (3)２（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−
メチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピ
オン酸 Rf：0.60（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (4)２（Ｓ）−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オン酸 Rf：0.38（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (5)２（Ｓ）−（Ｎ′−アセチル−Ｎ′−メチル−Ｎ−
メチルヒドラジノカルボニルオキシ）−３−フェニルプ
ロピオン酸 Rf：0.64（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (6)２（Ｓ）−（２（Ｓ）−メトキシカルボニルピロリ
ジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオ
ン酸 Rf：0.50（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (7)２（Ｓ）−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノカ
ルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.49（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (8)２（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノカ
ルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.52（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (9)２（Ｓ）−（２（Ｒ）−メトキシカルボニルピロリ
ジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオ
ン酸 Rf：0.50（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (10)２（Ｓ）−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.52（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (11)２（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカル
ボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.52（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (12)２（Ｓ）−（２（Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジ
ン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン
酸 Rf：0.31（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (13)２（Ｓ）−ヘキサメチレンイミノカルボニルオキシ
−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.52（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (14)２（Ｓ）−（２（Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリジ
ン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン
酸 Rf：0.28（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (15)２（Ｓ）−［Ｎ−（１（Ｒ）−モルホリノカルボニ
ルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３
−フェニルプロピオン酸 Rf：0.26（メタノール／クロロホルム、 10％、v/v） 0.75（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (16)２（Ｓ）−［Ｎ−（２−ジメチルアミノカルボニル
エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−
フェニルプロピオン酸 mp：138〜144℃ Rf：0.63（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (17)２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニルメチル−Ｎ
−メチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロ
ピオン酸 Rf：0.16（メタノール／クロロホルム、 10％、v/v） 0.53（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (18)２（Ｓ）−（Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル
−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニル
プロピオン酸 Rf：0.51（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (19)２（Ｓ）−［Ｎ−（ｎ−ブチルアミノカルボニルメ
チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸 Rf：0.53（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (20)２（Ｓ）−［Ｎ−（４−ピコリルアミノカルボニル
メチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−
フェニルプロピオン酸 Rf：0.08（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (21)２（Ｓ）−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルア
ミノカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル
オキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.66（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (22)２（Ｓ）−（２（Ｒ）−ジメチルアミノカルボニル
ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプ
ロピオン酸 Rf：0.38（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (23)２（Ｓ）−（６（Ｓ）−２−オキソ−1,4−ジアザ
ビシクロ［4.3.0］ノナン−４−カルボニルオキシ）−
３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.44（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (24)２（Ｓ）−（４−メチル−３−オキソピペラジン−
１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.25（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (25)２（Ｓ）−（３−オキソピペラジン−１−カルボニ
ルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.30（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (26)２（Ｓ）−（Ｎ−イソブトキシカルボニルメチル−
Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニルプ
ロピオン酸 Rf：0.29（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (27)２（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルオキシカ
ルボニルメチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニ
ルプロピオン酸 Rf：0.31（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (28)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−
オキソヘキシル）アミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオン酸 Rf：0.18（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (29)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシル）アミノカルボニルオキシ］−３−
フェニルプロピオン酸 Rf：0.19（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (30)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソプロポ
キシカルボニルメチル）アミノカルボニルオキシ］−３
−フェニルプロピオン酸 Rf：0.24（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (31)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（エトキシカルボニルメチ
ルアミノカルボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.14（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (32)２（Ｓ）−（２（Ｓ）−メトキシメチルピロリジン
−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.57（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (33)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（２−モルホリノエチルア
ミノカルボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.16（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (34)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（２−ピコリルアミノカル
ボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキ
シ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.31（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (35)２（Ｓ）−［Ｎ−［２−［Ｎ−｛２−（２−ピリジ
ル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］エチル］
−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニル
プロピオン酸 Rf：0.31（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (36)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（３−ピコリルアミノカル
ボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキ
シ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.16（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (37)２（Ｓ）−［Ｎ−［２−｛Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−メチルアミノカルボニル｝エチル］−Ｎ−メチルア
ミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.34（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (38)２（Ｓ）−［Ｎ−（２−イソプロピルアミノカルボ
ニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−
３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.40（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (39)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（４−メチルピペラジン−
１−カルボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.12（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (40)２（Ｓ）−（２−イソプロプルカルバモイルピラゾ
リジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピ
オン酸 Rf：0.54（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (41)２（Ｓ）−［Ｎ′−（メチルカルバモイル）−N,
N′−ジメチルヒドラジノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸 Rf：0.51（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (42)２（Ｓ）−［Ｎ′−（N,N−ジメチルカルバモイ
ル）−N,N′−ジメチルヒドラジノカルボニルオキシ］
−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.63（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (43)２（Ｓ）−［Ｎ′−（モルホリノカルボニル）−N,
N′−ジメチルヒドラジノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸 Rf：0.08（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (44)２（Ｓ）−［Ｎ′−（イソプロピルカルバモイル）
−N,N′−ジメチルヒドラジノカルボニルオキシ］−３
−フェニルプロピオン酸 Rf：0.53（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (45)２（Ｓ）−［Ｎ′−（ベンジルカルバモイル）−N,
N′−ジメチルヒドラジノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸 Rf：0.40（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、 20：20：１、v/v） (46)２（Ｓ）−（Ｎ′−イソブトキシカルボニル−N,
N′−ジメチルヒドラジノカルボニルオキシ）−３−フ
ェニルプロピオン酸 Rf：0.34（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、 20：20：１、v/v） (47)２（Ｓ）−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
エチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オン酸 Rf：0.32（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (48)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−｛Ｎ−（モル
ホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチル］アミ
ノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.33（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (49)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−イソブ
チリル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル
オキシ］−３−フェニルプロピオン酸 融点：104-109℃ Rf：0.43（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (50)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−イソバ
レリル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル
オキシ］−３−フェニルプロピオン酸 融点：108-110℃ Rf：0.54（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (51)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−｛Ｎ−（モル
ホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝ブチル］アミ
ノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.21（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (52)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
ルカルバモイル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.25（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (53)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブ
チルカルバモイル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.35（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (54)２（Ｓ）−［Ｎ−（４−モルホリノカルボニルブチ
ル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオン酸 Rf：0.27（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (55)２（Ｓ）−（３−オキソピペリジノカルボニルオキ
シ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.52（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (56)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−イソブチルカ
ルバモイルエチル）−アミノカルボニルオキシ］−３−
フェニルプロピオン酸 Rf：0.24（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (57)２（Ｓ）−［Ｎ−｛４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプ
ロピルカルバモイル）ブチル｝−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.44（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (58)２（Ｓ）−［Ｎ−（４−イソプロピルカルバモイル
ブチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−
フェニルプロピオン酸 Rf：0.30（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (59)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−｛Ｎ−（モル
ホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝プロピル］ア
ミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.21（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (60)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノカ
ルボニルプロピル）アミノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸 Rf：0.18（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (61)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−（Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル｝アミノカ
ルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.19（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (62)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−第三級
ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミ
ノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.52（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (63)２（Ｓ）−［Ｎ−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
ピコリル）カルバモイル｝エチル］−Ｎ−メチルアミノ
カルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.19（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (64)２（Ｓ）−［Ｎ−（２−シクロペンチルカルバモイ
ルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３
−フェニルプロピオン酸 Rf：0.30（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (65)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（２−メトキシエチルカル
バモイル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキ
シ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.21（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (66)２（Ｓ）−［Ｎ−（２−モルホリノカルバモイルエ
チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸 Rf：0.16（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (67)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［５−｛Ｎ−（モル
ホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝ペンチル］ア
ミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.33（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (68)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−イソプロピル
カルバモイルプロピル）アミノカルボニルオキシ］−３
−フェニルプロピオン酸 Rf：0.16（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (69)２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−オキソ−５−
メチルヘキシル）アミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオン酸 Rf：0.17（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (70)２（Ｓ）−（２−アセチルペルヒドロピリダジン−
１−カルボニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.41（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (71)２（Ｓ）−（２−ブチリルペルヒドロピリダジン）
−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.52（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (72)２（Ｓ）−（２−イソブチリルペルヒドロピリダジ
ン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン
酸 Rf：0.49（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (73)２（Ｓ）−（２−ベンゾイルペルヒドロピリダジン
−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.47（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (74)２（Ｓ）−（２−シクロヘキシルカルボニルペルヒ
ドロピリダジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニ
ルプロピオン酸 Rf：0.55（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (75)２（Ｓ）−（２−アセチルピラゾリジン−１−カル
ボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.22（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (76)２（Ｓ）−（２−イソブチリルピラゾリジン−１−
カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.36（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (77)２（Ｓ）−（２−メトキシアセチルピラゾリジン−
１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.32（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (78)２（Ｓ）−［２−（４−ジメチルアミノブチリル）
ピラゾリジン−１−カルボニルオキシ］−３−フェニル
プロピオン酸 Rf：0.17（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (79)２（Ｓ）−（２−ベンゾイルアミノアセチルピラゾ
リジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピ
オン酸 Rf：0.32（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (80)２（Ｓ）−（２−メチルカルバモイルピラゾリジン
−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.48（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (81)２（Ｓ）−（２−モルホリノカルボニルピラゾリジ
ン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン
酸 Rf：0.21（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (82)２（Ｓ）−［２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル
−Ｌ−ロイシル）ピラゾリジン−１−カルボニルオキ
シ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.40（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (83)２（Ｓ）−［２−（Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル）
ピラゾリジン−１−カルボニルオキシ］−３−フェニル
プロピオン酸 Rf：0.22（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (84)２（Ｓ）−［２−（Ｎα−第三級ブトキシカルボニ
ル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）ピラゾリジン−１
−カルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.16（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (85)２（Ｓ）−（４−メチルピペラジン−１−カルボニ
ルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.18（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (86)２（Ｓ）−（４−メチルカルバモイルピペラジン−
１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.11（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (87)２（Ｓ）−［４−（第三級ブトキシカルボニルグリ
シル）ピペラジン−１−カルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオン酸 Rf：0.24（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (88)２（Ｓ）−［４−（モルホリノカルボニル）ピペラ
ジン−１−カルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオ
ン酸 Rf：0.13（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (89)２（Ｓ）−（３−オキソピロリジン−１−カルボニ
ルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.46（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (90)２（Ｓ）−（２−オキサゾリジノン−３−カルボニ
ルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.15（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (91)２（Ｓ）−（２（Ｒ）−メチル−３（Ｒ）−ジメチ
ルカルボニルモルホリノカルボニルオキシ）−３−フェ
ニルプロピオン酸 Rf：0.40（クロロホルム：メタノール：酢酸、 30：１：１、v/v） (92)２（Ｓ）−（２（Ｓ）−イソブチル−４−メチル−
３−オキソピペラジン−１−カルボニルオキシ）−３−
フェニルプロピオン酸 Rf：0.45（クロロホルム：メタノール：酢酸、 30：１：１、v/v） (93)２（Ｓ）−（６（Ｓ）−３（Ｓ）−モルホリノカル
ボニルメチル−２−オキソ−1,4−ジアザビシクロ［4.
3.0］ノナン−４−カルボニルオキシ）−３−フェニル
プロピオン酸 Rf：0.10（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例48 ０℃に冷却した２（Ｓ）−［Ｎ−（２−チオモルホリノ
カルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキ
シ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル（418mg）の
メタノール（５ｍ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（1.33ｍ）を加え、その溶液を常温で１時間攪拌す
る。メタノールを留去し、残塩基性水溶液をクロロホル
ム（５ｍ×２）で洗浄する。５％塩酸でpH２に調整
し、次いで酢酸エチル（10ｍ×２）で抽出する。抽出
液を水（10ｍ）で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液
（10ｍ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。溶媒を減圧留去して、２（Ｓ）−［Ｎ−（２−チオ
モルホリノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸（315mg）
を得る。
Rf：0.56（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） 製造例49 ２（Ｓ）−［Ｎ−（２−イソプロピルチオエチル）−Ｎ
−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロ
ピオン酸ベンジル（623mg）のエタノール（10ｍ）溶
液に常温で１Ｎ水酸化カリウム水溶液（３ｍ）を加え
た後、常温で１時間攪拌する。溶液を減圧濃縮し、残渣
を水（20ｍ）とジエチルエーテル（20ｍ）で分離す
る。分離した水層を、10％塩酸でpH２に調整し、次いで
クロロホルム（20ｍ×２）で抽出する。抽出液で水
（30ｍ）で洗浄、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。溶媒を留去して２（Ｓ）−［Ｎ−（２−イソプロピ
ルチオエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］
−３−フェニルプロピオン酸（485mg）を得る。
Rf：0.84（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） 製造例50 製造例48又は49と同様にして以下の化合物を得る。
(1)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（２−チアゾリルアミノカ
ルボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキ
シ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.56（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (2)２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン−１−カルボニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノ
カルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.48（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (3)２（Ｓ）−［Ｎ−（３−イソブチルチオプロピル）
−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニル
プロピオン酸 Rf：0.38（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (4)２（Ｓ）−［Ｎ−（３−イソブチルスルホニルプロ
ピル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸 Rf：0.14（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (5)２（Ｓ）−［Ｎ−（２−イソプロピルスルホニルエ
チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオン酸 Rf：0.58（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (6)２（Ｓ）−（1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−
カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.37（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (7)２（Ｓ）−（３−チアゾリジンカルボニルオキシ）
−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.44（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (8)２（Ｓ）−（１−オキソチアゾリジン−３−カルボ
ニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 融点：148.5-149.5℃ Rf：0.17（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (9)２（Ｓ）−（1,1−ジオキソチアゾリジン−３−カル
ボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 Rf：0.19（酢酸エチル） (10)２（Ｓ）−チオモルホリノカルボニルオキシ−３−
フェニルプロピオン酸 Rf：0.54（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (11)２（Ｓ）−（１−オキソチオモルホリノカルボニル
オキシ）−３−フェニルプロピオン酸 融点：162-163℃ Rf：0.19（クロロホルム：メタノール：酢酸、 16：１：１、v/v） (12)２（Ｓ）−（1,1−ジオキソチオモルホリノカルボ
ニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸 融点：92.5-93.5℃ 製造例51 (1)Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニナール（7.73ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン
（200ｍ）溶液を-78℃に冷却してこれに、臭化イソペ
ンチル（46.4ｇ）とマグネシウム（7.47ｇ）とから製造
した臭化イソペンチルマグネシウムの乾燥テトラヒドロ
フラン（500ｍ）溶液を滴下する。添加終了後、反応
混合物の温度を２時間かけて常温まで上昇せしめ、塩化
アンモニウム飽和水溶液（500ｍ）中に注ぐ。この混
合物をエーテル（500ｍ）で２回抽出し、抽出液を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して油状
物（10.1ｇ）を得る。残渣をシリカゲル（１kg）カラム
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン中10％酢酸エチル
で溶出して精製し、２（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタン（3.03ｇ）を得る。
Rf：0.67（ベンゼン：酢酸エチル、４：１v/v） ▲［α］20 D▼：-23.46°（ｃ1.0,MeOH） (2)２（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−１−
シクロヘキシル−３（（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン（600mg）のトリフルオロ酢酸（10ｍ）溶液
を０℃で30分間攪拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エ
チル（20ｍ）に溶解する。溶液を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去して、２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン
（412mg）を油状物として得る。
Rf：0.63（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (3)Ｎα−第三級ブトキシカルボニル−Ｎα−メチル−
Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジン（2.77ｇ）および２
（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン（1.49ｇ）の乾燥塩化メチ
レン（60ｍ）溶液を０℃に冷却してこれに、Ｎ−エチ
ル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド（1.25ｇ）を加える。混合物を常温で３時間攪拌す
る。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（200ｍ）に溶
解し、溶液を0.5％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液および水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム中１％メタノールで溶出して
精製し、２（Ｓ）−（Ｎα−第三級ブトキシカルボニル
−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン（1.61ｇ）を無定形粉末として得る。
融点：55-58℃ Rf：0.56（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸、 20：20：１、v/v） (4)２（Ｓ）−（Ｎα−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ
α−メチッル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン（1.20ｇ）のトリフルオロ酢酸（20ｍ）
溶液を−５℃で３時間攪拌する。混合物を減圧濃縮後、
残渣を酢酸エチル（100ｍ）に溶解する。溶液を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮して、２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−
Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘ
キシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン
（982mg）を油状物として得る。
Rf：0.67（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 製造例52 (1)２（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−１−
シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン
（100ｇ）の塩化水素（58.2ｇ）／ジオキサン（400ｍ
）溶液を20〜30℃で1.5時間攪拌する。塩化メチレン
（500ｍ）と水（500ｍ）を加え、分取した水層を塩
化メチレン（300ｍ）で抽出する。有機層を合せ、５
％塩酸（400ｍ）、25％アンモニア水（300ｍ）及び
水（300ｍ）で順次洗浄する。溶媒を留去し、残渣を
イソプロピルアルコール（420ｍ）に溶解する。該溶
液をＬ−酒石酸（34.4ｇ）の水（52ｍ）及びイソプロ
ピルアルコール（570ｍ）溶液に70〜80℃で滴下す
る。冷却後、生成沈殿物を濾取し乾燥して、粗２（Ｓ）
−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタンのＬ−酒石酸塩（51.9ｇ）を得
る。
融点：114-119℃ ▲［α］25 D▼：-9.5°（Ｃ＝1.0，50％含水メタノー
ル） (2)この粗化合物（51.9ｇ）をイソプロピルアルコール
（986ｍ）に還流下溶解し、濾過する。濾液に水（52
ｍ）を加え、冷却する。生成沈殿物を濾取し次いで乾
燥させて、精製２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＬ−酒
石酸塩（46.7ｇ）を得る。
融点：119-122℃ ▲［α］25 D▼：-10.5°（Ｃ＝1.0，50％含水メタノー
ル） (3)精製２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＬ−酒石酸
塩（46.7ｇ）と塩化メチレン（374ｍ）の混合物に25
％アンモニア水（140ｍ）と水（47ｍ）を加える。
分離した有機層を水（140ｍ）で洗浄、次いで溶媒を
留去して、２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（28.1ｇ）を
得る。
実施例１ ０℃に冷却した２（Ｓ）−モルホリノカルボニルオキシ
−３−フェニルプロピオン酸（86mg）と２（Ｓ）−（Ｎ
α−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタンの乾燥塩化メチレン（20ｍ）溶液にＮ−メ
チル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（60mg）を加え、同温で６時間攪拌する。
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（30ｍ）に溶解す
る。５％塩酸、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、次いで減圧下で濃
縮する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド（20ｍ）
に溶解後、同溶液に常温でピリジン塩酸塩（326mg）を
加え、同温で２時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢
酸エチル（30ｍ）に溶解する。水、１Ｍ炭酸水素ナト
リウム水溶液及び水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥し、次いで減圧下に濃縮する。同残渣をシリカゲル薄
層クロマトグラフフィ（クロロホルム：メタノール、
８：１、v/vで展開）で精製し、２（Ｓ）−［Ｎα−
（２（Ｓ）−モルホリノカルボニルオキシ−３−フェニ
ルプロピオニル）−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン（98.2mg）を無定形粉末として得る。
融点：91-95℃ Rf：0.61（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） 実施例２ ０℃に冷却した２（Ｓ）−［Ｎ−（２−モルホリノカル
ボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］
−３−フェニルプロピオン酸（449mg）と２（Ｓ）−
（Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン（300mg）の乾燥塩化メチレン（30ｍ
）溶液にＮ−メチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（140mg）を加え、５℃
で一夜攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（30
ｍ）に溶解する。同溶液で５％塩酸、１Ｍ炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下で濃縮する。残渣をN,N−ジメチルホル
ムアミド（20ｍ）に溶解後、同溶液に同温でピリジン
塩酸塩（650mg）を加える。常温で２時間攪拌した後、
溶媒を留去し残渣を酢酸エチル（30ｍ）に溶解する。
同溶液を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液と水とで順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフフィ（クロロホルム：
メタノール、６：１、v/vで展開）で精製して２（Ｓ）
−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−モルホリノカルボ
ニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ｝−
３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン（221mg）を無定形粉末と
して得る。
融点：80-87℃ Rf：0.48（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） 実施例３ ０℃に冷却した２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−
｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝
エチル］アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロ
ピオン酸（222mg）の乾燥塩化メチレン（10ｍ）溶液
に塩化オキサリル（0.051ｍ）とN,N′−ジメチルホル
ムアミド３滴を加え、同温で１時間攪拌する。溶媒を留
去し、残渣を乾燥塩化メチレン（５ｍ）に溶解する。
同溶液を２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ
−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（300mg）とトリエ
チルアミン（57mg）の塩化メチレン（10ｍ）溶液に０
℃で加え、同温で３時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチル（30ｍ）に溶解する。同溶液を５％塩
酸、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
N,N−ジメチルホルムアミド（10ｍ）に溶解後、同溶
液にピリジン塩酸塩（650mg）を常温で加え、同温で２
時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（30ｍ
）に溶解する。同溶液を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶
液と水とで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフフィ
（クロロホルム：メタノール、９：１、v/v展開）で精
製し、２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−
Ｎ−［２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン（297mg）を無定形粉末として
得る。
融点：69-74℃ Rf：0.45（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 実施例４ ０℃に冷却した２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−
（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミ
ノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸（21
7mg）の乾燥塩化メチレン（20ｍ）溶液に塩化オキサ
リル（0.054ｍ）とN,N−ジメチルホルムアミド３滴を
加え、同温で１時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を乾
燥塩化メチレン（５ｍ）に溶解する。同溶液を２
（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジ
ル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン（300mg）とトリエチルアミン
（63mg）の塩化メチレン（10ｍ）溶液に０℃で加え、
同温で３時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ル（30ｍ）に溶解する。同溶液を５％塩酸、１Ｍ炭酸
水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメチル
ホルムアミド（15ｍ）に溶解し、そこにピリジン塩酸
塩（650mg）を常温で加え、同温で２時間攪拌する。溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチル（30ｍ）に溶解する。
同溶液を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液と水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル薄層クロマトグラフフィ（クロロホルム：メ
タノール、９：１、v/vで展開）で精製して、２（Ｓ）
−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ
−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカ
ルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（295m
g）を無定形粉末として得る。
融点：68-72℃ Rf：0.46（クロロホルム：メタノール、 10:1、v/v） 実施例５ 実施例１〜４と同様にして以下の化合物を得る。
(1)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（N,N−ジエチルア
ミノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニル｝
−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：75-79℃ Rf：0.61（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (2)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−メトキシエ
チルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオ
ニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン 融点：80-84℃ Rf：0.45（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (3)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ−メトキシカ
ルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ）
−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：84-87℃ Rf：0.55（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (4)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ｝
−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：82-86℃ Rf：0.57（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (5)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ′−アセチル
−Ｎ′−メチルヒドラジノカルボニルオキシ｝−３−フ
ェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 融点：88-92℃ Rf：0.68（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (6)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２（Ｓ）−メト
キシカルボニルピロリジン−１−カルボニルオキシ）−
３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン 融点：71-76℃ Rf：0.31（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (7)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ−ｎ−ブチル
−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニル
プロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン 融点：67-71℃ Rf：0.27（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (8)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ
−フェネチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニル
プロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン 融点：66-69℃ Rf：0.30（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (9)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２（Ｒ）−メチ
キシカルボニルピロリジン−１−カルボニルオキシ）−
３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン 融点：73-79℃ Rf：0.41（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (10)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ−ｎ−ブチル
−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニル
プロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン 融点：67-71℃ Rf：0.40（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (11)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニルプ
ロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン 融点：83-87℃ Rf：0.38（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (12)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２（Ｓ）−ヒド
ロキシメチルピロリジン−１−カルボニルオキシ）−３
−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン 融点：94-101℃ Rf：0.29（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (13)２（Ｓ）−［Ｎα−（２（Ｓ）−ヘキサメチレンイ
ミノカルボニルオキシ−３−フェニルプロピオニル）−
Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘ
キシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：71-77℃ Rf：0.36（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (14)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２（Ｒ）−ヒド
ロキシメチルピロリジン−１−カルボニルオキシ）−３
−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン 融点：93-99℃ Rf：0.30（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (15)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（１（Ｒ）
−モルホリノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：92-97℃ Rf：0.42（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (16)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−ジメ
チルアミノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：55-60℃ Rf：0.39（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (17)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノ
カルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキ
シ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ
−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：91-94℃ Rf：0.49（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (18)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオ
キシ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：79-83℃ Rf：0.40（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (19)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（ｎ−ブチ
ルアミノカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：77-81℃ Rf：0.55（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (20)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（４−ピコ
リルアミノカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：80-89℃ Rf：0.36（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (21)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェネチルアミノカルボニルメチル）−Ｎ−メ
チルアミノカルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン 融点：72-80℃ Rf：0.42（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (22)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２（Ｒ）−ジメ
チルアミノカルボニルピロリジン−１−カルボニルオキ
シ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ
−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：100-102℃ Rf：0.70（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (23)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（６（Ｓ）−２−
オキソ−1,4−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン−４−カ
ルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：91-96℃ Rf：0.42（メタノール／クロロホルム、10％、 v/v） (24)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（４−メチル−３
−オキソピペラジン−１−カルボニルオキシ）−３−フ
ェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 融点：81-85℃ Rf：0.38（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (25)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（３−オキソピペ
ラジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピ
オニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン 融点：108-112℃ Rf：0.48（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (26)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ−イソブトキ
シカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキ
シ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ
−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：58-60℃ Rf：0.62（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (27)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ
−フェネチルオキシカルボニルメチルアミノカルボニル
オキシ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：54-57℃ Rf：0.64（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (28)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−（５−メチル−２−オキソヘキシル）アミノカルボニ
ルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチ
ル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：65-67℃ Rf：0.38（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (29)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）アミノカル
ボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：76-78℃ Rf：0.24（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (30)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−オキソプロポキシカルボニルメチル）アミノカ
ルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：65-68℃ Rf：0.78（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (31)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（エ
トキシカルボニルメチルアミノカルボニル）エチル｝−
Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプ
ロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン 融点：72-75℃ Rf：0.44（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (32)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２（Ｓ）−メト
キシメチルピロリジン−１−カルボニルオキシ）−３−
フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 融点：72-77℃ Rf：0.44（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (33)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（２
−モルホリノエチルアミノカルボニル）エチル｝−Ｎ−
メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン 融点：60-64℃ Rf：0.26（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (34)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（２
−ピコリルアミノカルボニル）エチル｝−Ｎ−メチルア
ミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオニル］
−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：64-68℃ Rf：0.40（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (35)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−［２−［Ｎ
−｛２−（２−ピリジル）エチル｝−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル］エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニルオ
キシ］−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：55-58℃ Rf：0.17（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (36)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（３
−ピコリルアミノカルボニル）エチル｝−Ｎ−メチルア
ミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオニル］
−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：67-71℃ Rf：0.44（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (37)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−［２−｛Ｎ
−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝エ
チル］−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 融点：73-77℃ Rf：0.27（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (38)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−イソ
プロピルアミノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ
カルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：78-83℃ Rf：0.49（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (39)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（４
−メチルピペラジン−１カルボニル）エチル｝−Ｎ−メ
チルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン 融点：65-71℃ Rf：0.17（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (40)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−チオ
モルホリノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：66-72℃ Rf：0.45（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (41)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（２
−チアゾリルアミノカルボニル）エチル｝−Ｎ−メチル
アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン 融点：100-106℃ Rf：0.45（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (42)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル）エチ
ル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン 融点：67-73℃ Rf：0.48（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (43)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−イソプロピ
ルカルバモイルピラゾリジン−１−カルボニルオキシ）
−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：86-89℃ Rf：0.46（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (44)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ′−（メチル
カルバモイル）−N,N′−ジメチルヒドラジノカルボニ
ルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチ
ル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：112-116℃ Rf：0.50（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (45)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ′−（N,N′
−ジメチルカルバモイル）−N,N′−ジメチルヒドラジ
ノカルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−
Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘ
キシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：75-79℃ Rf：0.54（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (46)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ′−（モルホ
リノカルボニル）−N,N′−ジメチルヒドラジノカルボ
ニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：86-92℃ Rf：0.42（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (47)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ′−（イソプ
ロピルカルバモイル）−N,N′−ジメチルヒドラジノカ
ルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：94-99℃ Rf：0.54（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (48)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ′−（ベンジ
ルカルバモイル）−N,N′−ジメチルヒドラジノカルボ
ニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：99-104℃ Rf：0.31（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (49)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（Ｎ′−イソブト
キシカルボニル−N,N′−ジメチルヒドラジノカルボニ
ルオキシ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチ
ル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：74-77℃ Rf：0.24（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (50)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシ｝
−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：80-84℃ Rf：0.53（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (51)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−｛２−（Ｎ−イソバレリル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル｝アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン 融点：68-72℃ Rf：0.44（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (52)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−［４−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ｝ブチル］アミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン 融点：64-67℃ Rf：0.35（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (53)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）エチル｝−Ｎ−
メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピ
オニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン 融点：67-71℃ Rf：0.47（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (54)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−イソブチルカルバモイル）エチル｝−Ｎ
−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロ
ピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−
１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン 融点：73-79℃ Rf：0.50（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (55)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（４−モル
ホリノカルボニルブチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチ
ル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：72-78℃ Rf：0.48（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (56)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（３−オキソピペ
リジノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニ
ル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン 融点：86-90℃ Rf：0.41（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (57)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−イソブチルカルバモイルエチル）アミノカルボ
ニルオキシ］−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：79-83℃ Rf：0.54（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (58)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛４−（Ｎ
−メチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）ブチル｝−
Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプ
ロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン 融点：64-71℃ Rf：0.46（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (59)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（４−イソ
プロピルカルバモイルブチル）−Ｎ−メチルアミノカル
ボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：74-80℃ Rf：0.41（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (60)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−［３−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ｝プロピル］アミノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 融点：62-66℃ Rf：0.51（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (61)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−モルホリノカルボニルプロピル）アミノカルボ
ニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：60-63℃ Rf：0.39（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (62)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−｛３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）プロピル｝アミノカルボニルオキシ］−３−フェニ
ルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン 融点：70-73℃ Rf：0.41（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (63)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−｛２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル｝アミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン 融点：61-65℃ Rf：0.50（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (64)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−［２−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）カルバモイル｝エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン 融点：65-69℃ Rf：0.48（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (65)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−シク
ロペンチルカルバモイルエチル）−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：86-92℃ Rf：0.68（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (66)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−｛２−（２
−メトキシエチルカルバモイル）エチル｝−Ｎ−メチル
アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン 融点：68-74℃ Rf：0.40（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (67)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−モル
ホリノカルバモイルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：92-98℃ Rf：0.39（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (68)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（３−イソ
ブチルチオプロピル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオ
キシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：62-68℃ Rf：0.53（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (69)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（３−イソ
ブチルスルホニルプロピル）−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：77-82℃ Rf：0.57（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (70)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−［５−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ｝ペンチル］アミノカルボニルオキシ］−３−フ
ェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 融点：58-61℃ Rf：0.33（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (71)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−イソプロピルカルバモイルプロピル）アミノカ
ルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：62-66℃ Rf：0.38（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (72)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−オキソ−５−メチルヘキシル）アミノカルボニ
ルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチ
ル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：68-72℃ Rf：0.32（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (73)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−イソ
プロピルチオエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオ
キシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：70-74℃ Rf：0.46（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (74)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−イソ
プロピルスルホニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：68-71℃ Rf：0.42（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (75)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−アセチルペ
ルヒドロピリダジン−１−カルボニルオキシ）−３−フ
ェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 融点：80-84℃ Rf：0.39（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (76)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−ブチリルペ
ルヒドロピリダジン−１−カルボニルオキシ）−３−フ
ェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 融点：73-77℃ Rf：0.58（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (77)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−イソブチリ
ルペルヒドロピリダジン−１−カルボニルオキシ）−３
−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン 融点：73-81℃ Rf：0.36（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (78)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−ベンゾイル
ペルヒドロピリダジン−１−カルボニルオキシ）−３−
フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 融点：77-82℃ Rf：0.49（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (79)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−シクロヘキ
シルカルボニルペルヒドロピリダジン−１−カルボニル
オキシ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：70-76℃ Rf：0.38（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (80)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−アセチルピ
ラゾリジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプ
ロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン 融点：77-82℃ Rf：0.30（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (81)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−イソブチリ
ルピラゾリジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニ
ルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン 融点：66-73℃ Rf：0.33（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (82)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−メトキシア
セチルピラゾリジン−１−カルボニルオキシ）−３−フ
ェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 融点：80-84℃ Rf：0.34（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (83)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛２−（４−ジメ
チルアミノブチリル）ピラゾリジン−１−カルボニルオ
キシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：58-63℃ Rf：0.05（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (84)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−ベンゾイル
アミノアセチルピラゾリジン−１−カルボニルオキシ｝
−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：98-102℃ Rf：0.35（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (85)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−メチルカル
バモイルピラゾリジン−１−カルボニルオキシ）−３−
フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 融点：80-83℃ Rf：0.40（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (86)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−モルホリノ
カルボニルピラゾリジン−１−カルボニルオキシ）−３
−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン 融点：79-87℃ Rf：0.28（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (87)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛２−（Ｎ−第三
級ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）ピラゾリジン−
１−カルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］
−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：83-89℃ Rf：0.39（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (88)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛２−（Ｎ−アセ
チル−Ｌ−ロイシル）ピラゾリジン−１−カルボニルオ
キシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：85-93℃ Rf：0.26（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (89)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛２−（Ｎα−第
三級ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル）ピラゾリジ
ン−１−カルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン 融点：74-81℃ Rf：0.21（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (90)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（４−メチルピペ
ラジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピ
オニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン 融点：82-86℃ Rf：0.19（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (91)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（４−メチルカル
バモイルピペラジン−１−カルボニルオキシ）−３−フ
ェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 融点：107-112℃ Rf：0.37（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (92)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛４−（第三級ブ
トキシカルボニルグリシル）ピペラジン−１−カルボニ
ルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチ
ル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：84-89℃ Rf：0.19（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (93)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛４−（モルホリ
ノカルボニル）ピペラジン−１−カルボニルオキシ｝−
３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン 融点：81-88℃ Rf：0.24（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (94)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（３−オキソピロ
リジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピ
オニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン 融点：80-84℃ Rf：0.40（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (95)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２−オキサゾリ
ジノン−３−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピ
オニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン 融点：82-89℃ Rf：0.25（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (96)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン−１−カルボニルオキシ）−３−フェ
ニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン 融点：69-74℃ Rf：0.38（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (97)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（３−チアゾリジ
ンカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニル｝−
Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘ
キシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：76-82℃ Rf：0.34（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (98)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（１−オキソチア
ゾリジン−３−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロ
ピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−
１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン 融点：90-96℃ Rf：0.22（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (99)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（1,1−ジオキソ
チアゾリジン−３−カルボニルオキシ）−３−フェニル
プロピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン 融点：89-95℃ Rf：0.32（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (100)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（チオモルホリ
ノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニル｝−
Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘ
キシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：78-82℃ Rf：0.36（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (101)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（１−オキソチ
オモルホリノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピ
オニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン 融点：90-96℃ Rf：0.23（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (102)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（1,1−ジオキソ
チオモルホリノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロ
ピオニル｝−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−
１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン 融点：99-103℃ Rf：0.31（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (103)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２（Ｒ）−メ
チル−３（Ｒ）−ジメチルカルバモイルモルホリノカル
ボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：92-97℃ Rf：0.45（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (104)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（２（Ｓ）−イ
ソブチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カ
ルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：88-92℃ Rf：0.50（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (105)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（６（Ｓ）−３
（Ｓ）−モルホリノカルボニルメチル−２−オキソ−1,
4−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン−４−カルボニルオ
キシ）−３−フェニルプロピオニル｝−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：113-117℃ Rf：0.37（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 実施例６ (1)０℃に冷却したＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ
−ヒスチジン（363mg）と２（Ｓ）−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン（249mg）の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（30ｍ
）溶液にジフェニルホスホリルアジド（390mg）の乾
燥N,N−ジメチルホルムアミド（５ｍ）とトリエチル
アミン（144mg）溶液を加え、常温で一夜攪拌する。溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチル（30ｍ）に溶解する。
同溶液を10％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルムで溶出）で精製して、２
（Ｓ）−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチ
ジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン（384mg）を無定形粉末とし
て得る。
融点：96-100℃ Rf：0.47（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (2)２（Ｓ）−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（383mg）のトリフル
オロ酢酸（10ｍ）溶液を０℃で30分間攪拌する。混合
物を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル（20ｍ）に溶解す
る。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して２（Ｓ）−（Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（275mg）を無定形粉
末として得る。
融点：126-130℃ Rf：0.11（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (3)０℃に冷却した２（Ｓ）−モルホリノカルボニルオ
キシ−３−フェニルプロピオン酸（120mg）と２（Ｓ）
−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（142mg）の
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（20ｍ）混合物にジ
フェニルホスホリルアジド（108mg）の乾燥N,N−ジメチ
ルホルムアミド（５ｍ）とトリエチルアミン（40mg）
溶液を加え、常温で16時間攪拌する。溶媒を留去後、残
渣を酢酸エチル（30ｍ）に溶解する。同溶液を１Ｍ炭
酸水素ナトリウムと水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル薄
層クロマトグラフフィ（クロロホルム：メタノール、
６：１、v/vで展開）で精製して、２（Ｓ）−［Ｎα−
（２（Ｓ）−モルホリノカルボニルオキシ−３−フェニ
ルプロピオニル）−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シク
ロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン（177mg）を無定形粉末として得る。
Rf：0.63（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） 実施例７ 実施例６と同様にして以下の化合物を得る。
(1)２（Ｓ）−［Ｎα−｛２（Ｓ）−（N,N−ジエチルア
ミノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニル｝
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：73-77℃ Rf：0.49（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） (2)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−モル
ホリノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン 融点：82-86℃ Rf：0.49（クロロホルム：メタノール、 ９：１、v/v） (3)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ′−（モルホ
リノカルボニルエチル）−N,N′−ジメチルヒドラジノ
カルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｌ
−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン 融点：76-80℃ Rf：0.48（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 実施例８ ２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−
｛２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル｝アミノカルボニルオキシ］−３−フェニ
ルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン（114mg）のトリフルオロ酢酸（10ｍ
）溶液を０℃で１時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣
を酢酸エチル（20ｍ）に溶解する。溶液を１Ｍ炭酸水
素ナトリウム水溶液と水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して、２（Ｓ）−［Ｎα−［２
（Ｓ）−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノエチ
ル）アミノカルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン（88mg）の無定形粉末として得る。
融点：65-68℃ Rf：0.20（クロロホルム：メタノール、 ６：１、v/v） 実施例９ (1)２（Ｓ）−［Ｎα−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ
α−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン（200ｇ）のテトラヒドロフラン（２）と
メタノール（500ｍ）との溶液に１−ヒドロベンゾト
リアゾール（128.1ｇ）と３−（N,N−ジメチルアミノ）
プロピルアミン（32.3ｇ）とを常温で加え、同温で16時
間攪拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（800ｍ
）に溶解する。次いで同溶液を１Ｍ炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と水とで順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮する。残渣をトリフルオロ酢酸（500
ｍ）と塩化メチレン（500ｍ）に溶解し、常温で２
時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を水（１）に溶解
し、28％アンモニア水を加えて中和後、塩化メチレン
（１）で２回抽出する。抽出液を合せ、１Ｍ炭酸水素
ナトリウム水溶液と水とで順次洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥、次いで減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテル
（２）から結晶化して、２（Ｓ）−［Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（46.0ｇ）を
得る。
Rf：0.16（クロロホルム：メタノール：酢酸、 ８：１：１、v/v） (2)２（Ｓ）−［Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン（900mg）とトリエチルアミン（494mg）
の塩化メチレン（20ｍ）溶液に０℃で塩化トリチル
（696mg）を加え、同温で１時間攪拌する。溶媒を留去
後、残渣を酢酸エチル（30ｍ）に溶解する。同溶液を
１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液と水とで順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、２（Ｓ）
−［Ｎα−メチル−Ｎim−トリチル−Ｌ−ヒスチジル）
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン（1.46ｇ）を無定形粉末として得
る。
Rf：0.43（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (3)０℃に冷却した２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２
−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］−３−フェニル
プロピオン酸（976mg）の乾燥塩化メチレン（20ｍ）
溶液に塩化オキサリル（0.22ｍ）とN,N−ジメチルア
ミド３滴を加える。同混合物を同温で１時間攪拌し、次
に２（Ｓ）−［Ｎα−メチル−Ｎim−トリチル−Ｌ−ヒ
スチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン（1.40ｇ）とＮ−メチル
モルホリン（502mg）の塩化メチレン（20ｍ）溶液に
０℃で加え、同混合物を同温で１時間攪拌する。溶媒を
留去後、残渣を酢酸エチル（30ｍ）に溶解する。同溶
液を５％塩酸、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液と水とで
順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去して２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］−３
−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｎim−トリ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（2.21ｇ）
を無定形粉末として得る。
Rf：0.80（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） (4)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−［２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｎim−トリチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（1.00ｇ）を
50％酢酸（20ｍ）に溶解し、60℃で１時間加熱する。
常温に冷却後、生成したトリフェニルカルビノールを濾
別し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（50
ｍ）に溶解し、次いで同溶液を１Ｍ炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（５％メタノール含有クロロホルムで溶出）で精製し
て、２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−［２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン（700mg）を無定形粉末として得
る。
Rf：0.45（クロロホルム：メタノール、 10：１、v/v） 実施例10 ２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−モルホリ
ノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオ
キシ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（4.55ｇ）の
エタノール（50ｍ）溶液を０℃に冷却し４Ｎ塩化水素
のジオキサン溶液（1.9ｍ）を加え、同温で10分間攪
拌後、溶媒を減圧留去する。残渣をエタノール（５ｍ
）と酢酸エチル（150ｍ）で結晶化させて、２
（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−（２−モルホリノ
カルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキ
シ｝−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ
−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン一塩酸塩（3.93ｇ）
を得る。
融点：175-177℃ ▲［α］２０ Ｄ▼：-51.93°（Ｃ＝1.0，メタノール） 実施例11 実施例10と同様にして以下の化合物を得る。
(1)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−｛２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル｝アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン一塩酸塩 融点：118-122℃ (2)２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−［２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］−３−フェ
ニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン一塩酸塩 融点：108-116℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 9360−4Ｃ 31/54 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 271/08 7188−4Ｈ 281/02 7188−4Ｈ 311/53 7419−4Ｈ 313/32 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/16 8314−4Ｃ 211/68 9165−4Ｃ 213/36 231/14 241/08 8615−4Ｃ 277/34 277/44 295/14 Ｚ 401/12 ２３３ 8829−4Ｃ 403/12 ２０７ 8829−4Ｃ ２３１ 8829−4Ｃ ２３３ 8829−4Ｃ 413/12 ２３３ 8829−4Ｃ 417/12 9051−4Ｃ 487/04 １４０ 7019−4Ｃ (72)発明者 橋本 眞志 茨城県つくば市竹園２丁目11―６―408 (56)参考文献 Ｃｈｅｍ，Ａｂ，第105巻第25号（1986) 要約番号225819Ｋ Ｃｈｅｍ，Ａｂ，第87巻第21号（1977) 要約番号161422ａ

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｒ１はアシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキ
    シ基、アリール基、低級アルキルチオ基および式 （式中、Ｒ５は水素またはアシル基、Ｒ６は水素または
    低級アルキル基をそれぞれ意味する）で示される基より
    なる群から選択された置換基で置換されていてもよい低
    級アルキル基；アリール基；または低級アルキル基およ
    びアシル基よりなる群から選択された置換基で置換され
    ていてもよいアミノ基； Ｒ２は水素または低級アルキル基を意味するか、または Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって、低
    級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ア
    ルコキシ（低級）アルキル基、アシル（低級）アルキル
    基、オキソ基およびアシル基よりなる群から選択された
    置換基で置換されていてもよい複素環基を形成する、 Ｒ３は水素または低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基を意味する］ で示されるアミノ酸誘導体およびその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
    アリール基、低級アルキルチオ基、式 Ｒ11−CO−またはＲ11−SO２− ［式中、Ｒ９およびＲ10はそれぞれ水素；アリール基；
    シクロ（低級）アルキル基；複素環基；または低級アル
    コキシカルボニル基、低級アルコキシ基、アリール基お
    よび複素環基よりなる群から選択された置換基で置換さ
    れていてもよい低級アルキル基を意味するか、または Ｒ９およびＲ10は隣接する窒素原子と一緒になって、低
    級アルキル基で置換されていてもよい複素環基を形成す
    る、 Ｒ11はアリール基；シクロ（低級）アルキル基；低級ア
    ルコキシ基およびモノまたはジ（低級）アルキルアミノ
    基よりなる群から選択された置換基で置換されていても
    よい低級アルキル基；または低級アルカノイル基および
    アリール基よりなる群から選択された置換基で置換され
    ていてもよい低級アルコキシ基を意味する］で示される
    基および式 ［式中、Ｒ５は水素または式 Ｒ11−CO−またはＲ11−SO２− （式中、Ｒ９、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ前と同じ意
    味）で示される基、Ｒ６は水素または低級アルキル基を
    意味する］で示される基よりなる群から選択された置換
    基で置換されていてもよい低級アルキル基；アリール
    基；または低級アルキル基および式 Ｒ11−CO−またはＲ11−SO２− ［式中、Ｒ９、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ前と同じ意
    味］で示される基よりなる群から選択された置換基で置
    換されていてもよいアミノ基； Ｒ２は水素または低級アルキル基を意味するか、または Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって、低
    級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ア
    ルコキシ（低級）アルキル基、複素環置換カルボニル
    （低級）アルキル基、オキソ基、アミノ基が保護されて
    いてもよいアミノ酸残基および式 Ｒ11−CO−またはＲ11−SO２− ［式中、Ｒ９、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ前と同じ意
    味］で示される基よりなる群から選択された置換基で置
    換されていてもよい複素環基を形成している特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ１がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
    アリール基、低級アルキルチオ基、式 Ｒ11−CO−またはＲ11−SO２− で示される基および式 で示される基よりなる群から選択された置換基で置換さ
    れていてもよい低級アルキル基である特許請求の範囲第
    ２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ１が式 ［式中、Ｒ９およびＲ10はそれぞれ水素または低級アル
    キル基を意味するか、またはＲ９およびＲ10は隣接する
    窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成する］で示
    される基で置換された低級アルキル基である特許請求の
    範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−｛Ｎ−
    （２−モルホリノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミ
    ノカルボニルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル］−
    Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘ
    キシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタンま
    たはその塩酸塩である特許請求の範囲第４項記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】Ｒ１が式 ［式中、Ｒ５は水素または式 またはＲ11−CO− 式中、Ｒ９およびＲ10は隣接する窒素原子と一緒になっ
    てモルホリノ基を形成し、Ｒ11は低級アルキル基を意味
    する）で示される基、 Ｒ６は水素または低級アルキル基を意味する］ で示される基で置換された低級アルキル基である特許請
    求の範囲第３項記載の化合物。
  7. 【請求項７】２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メ
    チル−Ｎ−［２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ
    −メチルアミノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］−
    ３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
    チジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒド
    ロキシ−６−メチルヘプタンまたはその塩酸塩である特
    許請求の範囲第６項記載の化合物。
  8. 【請求項８】２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メ
    チル−Ｎ−｛２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミ
    ノ）エチル｝アミノカルボニルオキシ］−３−フェニル
    プロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミ
    ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
    メチルヘプタンまたはその塩酸塩である特許請求の範囲
    第６項記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ１が低級アルキル基および式 Ｒ11−CO−またはＲ11−SO２− で示される基よりなる群から選択された置換基で置換さ
    れていてもよいアミノ基である特許請求の範囲第２項記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒ１およびＲ２が隣接する窒素原子と一
    緒になって、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アル
    キル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、複素環置
    換カルボニル（低級）アルキル基、オキソ基、アミノ基
    が保護されていてもよいアミノ酸残基および式 Ｒ11−CO−またはＲ11−SO２− で示される基よりなる群から選択された置換基で置換さ
    れていてもよい複素環基を形成している特許請求の範囲
    第２項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】イ）式 ［式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｒ４は低級
    アルキル基、Ｒ８は水素またはＮ−保護基を意味する］ で示される化合物もしくはアミノ基におけるその反応性
    誘導体またはそれらの塩を、式 ［式中、Ｒ１はアシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキ
    シ基、アリール基、低級アルキルチオ基および式 （式中、Ｒ５は水素またはアシル基、Ｒ６は水素または
    低級アルキル基をそれぞれ意味する）で示される基より
    なる群から選択された置換基で置換されていてもよい低
    級アルキル基；アリール基；または低級アルキル基およ
    びアシル基よりなる群から選択された置換基で置換され
    ていてもよいアミノ基； Ｒ２は水素または低級アルキル基を意味するか、または Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって、低
    級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ア
    ルコキシ（低級）アルキル基、アシル（低級）アルキル
    基、オキソ基およびアシル基よりなる群から選択された
    置換基で置換されていてもよい複素環基を形成する］ で示される化合物もしくはカルボキシ基におけるその反
    応性誘導体またはそれらの塩と反応させ、必要に応じて
    Ｎ−保護基を脱離させて式 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前と同
    じ意味］ で示される化合物またはその塩を得るか、または式 ［式中、Ｒ７はＮ−保護基、Ａは低級アルキレン基を意
    味し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ前と同じ
    意味である］ で示される化合物またはその塩をＮ−保護基の脱離反応
    に付して、式 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＡはそれぞれ前
    と同じ意味］ で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
    特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体またはその
    塩の製造法。
  12. 【請求項１２】特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘
    導体または医薬として許容されるその塩を有効成分とし
    て含有する降圧剤および心不全用剤。
  13. 【請求項１３】式 ［式中、Ｒ１は低級アルコキシ基、アリール基、低級ア
    ルキルチオ基、式 Ｒ11−CO−またはＲ11−SO２− ［式中、Ｒ９およびＲ10はそれぞれ水素；アリール基；
    シクロ（低級）アルキル基；複素環基；または低級アル
    コキシカルボニル基、低級アルコキシ基、アリール基お
    よび複素環基よりなる群から選択された置換基で置換さ
    れていてもよい低級アルキル基を意味するか、または Ｒ９およびＲ10は隣接する窒素原子と一緒になって、低
    級アルキル基で置換されていてもよい複素環基を形成す
    る、 Ｒ11はアリール基；シクロ（低級）アルキル基；低級ア
    ルコキシ基およびモノまたはジ（低級）アルキルアミノ
    基よりなる群から選択された置換基で置換されていても
    よい低級アルキル基；または低級アルカノイル基および
    アリール基よりなる群から選択された置換基で置換され
    ていてもよい低級アルコキシ基を意味する］で示される
    基および式 ［式中、Ｒ５は水素または式 Ｒ11−CO−またはＲ11−SO２− （式中、Ｒ９、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ前と同じ意
    味）で示される基、Ｒ６は水素または低級アルキル基を
    意味する］で示される基よりなる群から選択された置換
    基で置換された低級アルキル基；アリール基；または低
    級アルキル基および式 Ｒ11−CO−またはＲ11−SO２− ［式中、Ｒ９、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ前と同じ意
    味］で示される基よりなる群から選択された置換基で置
    換されたアミノ基； Ｒ２は水素または低級アルキル基を意味する］ で示される化合物およびその塩。
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