JP2536032B2 - ペプチド化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
ペプチド化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JP2536032B2 JP2536032B2 JP63070537A JP7053788A JP2536032B2 JP 2536032 B2 JP2536032 B2 JP 2536032B2 JP 63070537 A JP63070537 A JP 63070537A JP 7053788 A JP7053788 A JP 7053788A JP 2536032 B2 JP2536032 B2 JP 2536032B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- group
- reaction
- cyclohexyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/86—Renin inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、レニン阻害活性を有する新規なペプチド
化合物に関するものであり、医療の分野で利用される。
化合物に関するものであり、医療の分野で利用される。
［従来の技術］ これまで、レニン阻害活性を有するペプチド化合物と
して、特公昭62−13360号公報、特開昭61−33153号公
報、特開昭61−236770号公報、特開昭62−234052号公報
他多数報告されており、今なお、特に経口投与可能なレ
ニン阻害剤の開発が続けられている。
して、特公昭62−13360号公報、特開昭61−33153号公
報、特開昭61−236770号公報、特開昭62−234052号公報
他多数報告されており、今なお、特に経口投与可能なレ
ニン阻害剤の開発が続けられている。
［問題点を解決するための手段］ この発明の目的とするペプチド化合物は新規であり、
下記一般式［Ｉ］で示すことができる。
下記一般式［Ｉ］で示すことができる。
［式中、R1はハロゲンおよびハロ（低級）アルキル基よ
りなる群から選択された置換基で置換されていてもよい
アリール基、低級アルキル基またはシクロ（低級）アル
キル基、 R2は水素または低級アルキル基を意味するか、または R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になって、低級
アルキル基およびエステル化されたカルボキシ基よりな
る群から選択された置換基で置換されていてもよい複素
環基を形成する、 R3は水素または低級アルキル基、 R4は低級アルキル基を意味する］ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は下記反応式で説明さ
れる製造法によって製造することができるが、目的化合
物［Ｉ］の製造法は下記製造法のみに限定されるもので
はない。
りなる群から選択された置換基で置換されていてもよい
アリール基、低級アルキル基またはシクロ（低級）アル
キル基、 R2は水素または低級アルキル基を意味するか、または R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になって、低級
アルキル基およびエステル化されたカルボキシ基よりな
る群から選択された置換基で置換されていてもよい複素
環基を形成する、 R3は水素または低級アルキル基、 R4は低級アルキル基を意味する］ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は下記反応式で説明さ
れる製造法によって製造することができるが、目的化合
物［Ｉ］の製造法は下記製造法のみに限定されるもので
はない。
製造法１ ［式中、R5はＮ−保護基、 R6は水素またはＮ−保護基を意味し、 R1、R2、R3およびR4は前と同じ意味である］ この明細書の記載において、この発明の範囲内に包含
される種々の定義の好適な例を以下詳細に述べる。
される種々の定義の好適な例を以下詳細に述べる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６
個を有する基を意味するものとする。
個を有する基を意味するものとする。
「ハロゲンおよびハロ（低級）アルキル基よりなる群
から選択された置換基で置換されていてもよいアリール
基」の好適な「アリール」部分としては、フェニル、ナ
フチル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル等が挙
げられ、そのうちより好ましいものはフェニル基であ
る。このようなアリール部分は例えばフルオロ、クロ
ロ、ブロモおよびヨードのようなハロゲンおよびハロ
（低級）アルキル基、好ましくは例えばクロロメチル、
ブロモメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチ
ル、２−ブロモエチル、３−クロロプロピル等のモノ
−、ジ−またはトリ−（ハロ）低級アルキル基よりなる
群から選択された置換基で置換されていてもよい。
から選択された置換基で置換されていてもよいアリール
基」の好適な「アリール」部分としては、フェニル、ナ
フチル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル等が挙
げられ、そのうちより好ましいものはフェニル基であ
る。このようなアリール部分は例えばフルオロ、クロ
ロ、ブロモおよびヨードのようなハロゲンおよびハロ
（低級）アルキル基、好ましくは例えばクロロメチル、
ブロモメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチ
ル、２−ブロモエチル、３−クロロプロピル等のモノ
−、ジ−またはトリ−（ハロ）低級アルキル基よりなる
群から選択された置換基で置換されていてもよい。
このような「ハロゲンおよびハロ（低級）アルキル基
よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよ
いアリール基」の好ましい例としては、フェニル基、例
えばフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニ
ル、ヨードフェニル等のハロフェニル、ならびに例えば
クロロメチルフェニル、ジクロロメチルフェニル、トリ
フルオロメチルフェニル等のモノ−またはジ−またはト
リ−（ハロ）低級アルキルフェニル基が挙げられ、その
うち最も好ましいものはフルオロフェニル基およびトリ
フルオロメチルフェニル基である。
よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよ
いアリール基」の好ましい例としては、フェニル基、例
えばフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニ
ル、ヨードフェニル等のハロフェニル、ならびに例えば
クロロメチルフェニル、ジクロロメチルフェニル、トリ
フルオロメチルフェニル等のモノ−またはジ−またはト
リ−（ハロ）低級アルキルフェニル基が挙げられ、その
うち最も好ましいものはフルオロフェニル基およびトリ
フルオロメチルフェニル基である。
好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等のよ
うな直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、さらに好
ましいものとしてはC1〜C5アルキル基が挙げられる。
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等のよ
うな直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、さらに好
ましいものとしてはC1〜C5アルキル基が挙げられる。
好適な「シクロ（低級）アルキル基」としては、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等が挙げられ、そのうち最も好ましいものとして
はシクロヘキシル基が挙げられる。
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等が挙げられ、そのうち最も好ましいものとして
はシクロヘキシル基が挙げられる。
R1、R2および隣接する窒素原子によって形成される好
適な「複素環基」としては、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−
１−イル、ピロリン−１−イル、1,4−ジヒドロピリジ
ン−１−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−
イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−１−イル等の基
が挙げられ、それらの中で最も好ましいものはモルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イルおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イルである。このような複素環基は、上記低級
アルキル基およびエステル化されたカルボキシ基、好ま
しくは例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第
三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニ
ル基よりなる群から選択された置換基で置換されていて
もよく、それらの中で最も好ましいものは４−メチルピ
ペラジン−１−イル基および２−メトキシカルボニルピ
ロリジン−１−イル基である。
適な「複素環基」としては、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−
１−イル、ピロリン−１−イル、1,4−ジヒドロピリジ
ン−１−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−
イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−１−イル等の基
が挙げられ、それらの中で最も好ましいものはモルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イルおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イルである。このような複素環基は、上記低級
アルキル基およびエステル化されたカルボキシ基、好ま
しくは例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第
三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニ
ル基よりなる群から選択された置換基で置換されていて
もよく、それらの中で最も好ましいものは４−メチルピ
ペラジン−１−イル基および２−メトキシカルボニルピ
ロリジン−１−イル基である。
好適な「Ｎ−保護基」としては、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル等の置換
されたまたは非置換低級アルカノイル基、フタロイル
基、例えば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミルオ
キシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例え
ばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル等の置換されたまたは非置換アラルコキシ
カルボニル基、例えばベンゼンスルホニル、トシル等の
置換されたまたは非置換アレーンスルホニル基、ニトロ
フェニルスルフェニル基等のようなアシル基、例えばト
リチル、ベンジル等のアラルキル基等が挙げられる。
セチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル等の置換
されたまたは非置換低級アルカノイル基、フタロイル
基、例えば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミルオ
キシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例え
ばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル等の置換されたまたは非置換アラルコキシ
カルボニル基、例えばベンゼンスルホニル、トシル等の
置換されたまたは非置換アレーンスルホニル基、ニトロ
フェニルスルフェニル基等のようなアシル基、例えばト
リチル、ベンジル等のアラルキル基等が挙げられる。
目的化合物［Ｉ］の好適な医薬として許容される塩類
は常用の無毒性塩類であり、例えばギ酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばアスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられ
る。
は常用の無毒性塩類であり、例えばギ酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばアスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられ
る。
目的化合物［Ｉ］の製造法を以下詳細に説明する。
製造法１ 第１工程 化合物［IV］またはその塩は、化合物［II］もしくは
カルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの
塩を、化合物［III］もしくはアミノ基におけるその反
応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製
造することができる。
カルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの
塩を、化合物［III］もしくはアミノ基におけるその反
応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製
造することができる。
化合物［IV］の好適な塩類は、化合物［Ｉ］について
例示したものを参照すればよい。
例示したものを参照すればよい。
化合物［II］のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。それらの反応性誘
導体の好適な例としては酸塩化物；酸アジド；例えばジ
アルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベン
ジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアル
キル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンス
ルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、
酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタ
ン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カル
ボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよ
うな酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；または
例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステ
ル、ジメチルイミノメチル エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエ
ステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア
ゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステル等の活性化エステル、または例えばN,N−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1
H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾ
トリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等
が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合
物［II］の種類によってそれらの中から任意に選択する
ことができる。
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。それらの反応性誘
導体の好適な例としては酸塩化物；酸アジド；例えばジ
アルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベン
ジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアル
キル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンス
ルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、
酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタ
ン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カル
ボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよ
うな酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；または
例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステ
ル、ジメチルイミノメチル エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエ
ステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア
ゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステル等の活性化エステル、または例えばN,N−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1
H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾ
トリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等
が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合
物［II］の種類によってそれらの中から任意に選択する
ことができる。
化合物［II］およびその反応性誘導体の好適な塩類と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエ
チレンジアミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩、お
よび化合物［Ｉ］について例示したような酸付加塩が挙
げられる。
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエ
チレンジアミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩、お
よび化合物［Ｉ］について例示したような酸付加塩が挙
げられる。
化合物［III］のアミノ基における好適な反応性誘導
体としては、化合物［III］とアルデヒド、ケトン等の
ようなカルボニル化合物との反応によって生成するシフ
トの塩基型イミノ基またはそのエナミン型互変異性体；
化合物［III］とビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（ト
リメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応
によって生成するシリル誘導体；化合物［III］と三塩
化燐、ホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙
げられる。
体としては、化合物［III］とアルデヒド、ケトン等の
ようなカルボニル化合物との反応によって生成するシフ
トの塩基型イミノ基またはそのエナミン型互変異性体；
化合物［III］とビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（ト
リメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応
によって生成するシリル誘導体；化合物［III］と三塩
化燐、ホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙
げられる。
化合物［III］およびその反応性誘導体の好適な塩類
は、化合物［Ｉ］について例示したような塩類を参照す
ればよい。
は、化合物［Ｉ］について例示したような塩類を参照す
ればよい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有
機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常用の
溶媒は水との混合物として使用してもよい。
アルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有
機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常用の
溶媒は水との混合物として使用してもよい。
この反応において化合物［II］を遊離酸の形またはそ
の塩の形で使用する場合には、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリ
ノエチルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド;N,N′−ジエチルカルボジイミド;N,N′−ジイソプロ
ピルカルボジイミド;N−エチル−Ｎ′−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド;N,N′−カルボニルビ
ス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ
−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン;1−アル
コキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポ
リ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐
（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルアジ化ホス
ホリル；塩化チオニル；塩化オキザリル；例えばクロロ
ギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級
アルキル；トリフェニルホスフィン;2−エチル−７−ヒ
ドロキシベンズイソオキサゾリウム塩;2−エチル−５−
（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシ
ド分子内塩;1−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;N,N−ジメ
チルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ
酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応によって
調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の
縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
の塩の形で使用する場合には、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリ
ノエチルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド;N,N′−ジエチルカルボジイミド;N,N′−ジイソプロ
ピルカルボジイミド;N−エチル−Ｎ′−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド;N,N′−カルボニルビ
ス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ
−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン;1−アル
コキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポ
リ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐
（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルアジ化ホス
ホリル；塩化チオニル；塩化オキザリル；例えばクロロ
ギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級
アルキル；トリフェニルホスフィン;2−エチル−７−ヒ
ドロキシベンズイソオキサゾリウム塩;2−エチル−５−
（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシ
ド分子内塩;1−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;N,N−ジメ
チルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ
酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応によって
調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の
縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）
アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモル
ホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の
ような無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよ
い。
アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモル
ホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の
ような無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよ
い。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
加温下に反応が行われる。
第２工程 化合物［Ｖ］またはその塩は、化合物［IV］またはそ
の塩をＮ−保護基の脱離反応に付すことにより製造する
ことができる。
の塩をＮ−保護基の脱離反応に付すことにより製造する
ことができる。
化合物［Ｖ］の好適な塩類については化合物［Ｉ］に
ついて例示したものを参照すればよい。
ついて例示したものを参照すればよい。
この反応は加水分解、還元等のような常法に従って行
われる。
われる。
加水分解は塩基またはルイス酸を含めた酸の存在下に
行うのが好ましい。
行うのが好ましい。
好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等の
アルカリ土類金属、それらの金属の水酸化物または炭酸
塩または炭酸水素塩、ヒドラジン、例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコ
リン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−５−エン、
1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン等のような無機
塩基および有機塩基が挙げられる。
のアルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等の
アルカリ土類金属、それらの金属の水酸化物または炭酸
塩または炭酸水素塩、ヒドラジン、例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコ
リン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−５−エン、
1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン等のような無機
塩基および有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、フ
ッ化水素等の無機酸および例えばピリジン塩酸塩等の酸
付加塩化合物が挙げられる。
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、フ
ッ化水素等の無機酸および例えばピリジン塩酸塩等の酸
付加塩化合物が挙げられる。
例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハ
ロ酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばア
ニソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行
うのが好ましい。
ロ酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばア
ニソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行
うのが好ましい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロ
ロメタン、テトラヒドロフランのような溶媒、またはそ
れらの混合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行う
ことができる。液状の塩基または酸も溶媒として使用す
ることができる。
アルコール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロ
ロメタン、テトラヒドロフランのような溶媒、またはそ
れらの混合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行う
ことができる。液状の塩基または酸も溶媒として使用す
ることができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下
に反応が行われる。
に反応が行われる。
脱離反応に適用されうる還元法としては、化学的還元
および接触還元が挙げられる。
および接触還元が挙げられる。
化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばス
ズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸ク
ロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせで
ある。
ズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸ク
ロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせで
ある。
接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、
白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等
の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸
化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウ
ム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリ
ウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニ
ッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元
コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還
元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅等の銅触媒等のような常用のものである。
白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等
の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸
化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウ
ム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリ
ウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニ
ッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元
コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還
元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅等の銅触媒等のような常用のものである。
還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、N,N−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行
われる。さらに、化合的還元に使用される上記酸が液体
である場合には、それらを溶媒として使用することもで
きる。さらにまた、接触還元に使用される好適な溶媒と
しては、上記溶媒およびジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のようなその他の慣用の溶
媒、またはそれらの混合物が挙げられる。
ール、N,N−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行
われる。さらに、化合的還元に使用される上記酸が液体
である場合には、それらを溶媒として使用することもで
きる。さらにまた、接触還元に使用される好適な溶媒と
しては、上記溶媒およびジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のようなその他の慣用の溶
媒、またはそれらの混合物が挙げられる。
この還元の反応温度は特に限定されず、通常冷却下な
いし加熱下に反応が行われる。
いし加熱下に反応が行われる。
第３工程 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［Ｖ］もし
くはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの
塩を、化合物［VI］もしくはカルボキシ基におけるその
反応性誘導体またはそれらの塩と反応させ、必要に応じ
てＮ−保護基を脱離することにより製造することができ
る。
くはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの
塩を、化合物［VI］もしくはカルボキシ基におけるその
反応性誘導体またはそれらの塩と反応させ、必要に応じ
てＮ−保護基を脱離することにより製造することができ
る。
化合物［VI］の好適な塩類については、化合物［II］
について例示したような塩基との塩を参照すればよい。
について例示したような塩基との塩を参照すればよい。
この反応は第１工程と実質的に同様にして行うことが
できるので、この反応の反応方式および例えば反応性誘
導体、縮合剤、溶媒、反応温度等の反応条件については
第１工程の説明を参照すればよい。
できるので、この反応の反応方式および例えば反応性誘
導体、縮合剤、溶媒、反応温度等の反応条件については
第１工程の説明を参照すればよい。
化合物［Ｖ］のイミダゾリル基が保護されている場合
には、さらに化合物［Ｖ］と化合物［VI］との反応生成
物のＮ−保護基を脱離することにより目的化合物［Ｉ］
を製造することができる。
には、さらに化合物［Ｖ］と化合物［VI］との反応生成
物のＮ−保護基を脱離することにより目的化合物［Ｉ］
を製造することができる。
この脱離反応はこ製造法の第２工程と実質的に同様に
して行うことができるので、この反応の反応方式および
例えば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反
応条件についてはこの製造法の第２工程の説明を参照す
ればよい。
して行うことができるので、この反応の反応方式および
例えば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反
応条件についてはこの製造法の第２工程の説明を参照す
ればよい。
原料化合物［VI］中、それらの中のある種のものは新
規化合物であり、下記反応式で示される製造法により製
造することができる。
規化合物であり、下記反応式で示される製造法により製
造することができる。
［式中、R7は保護されたカルボキシ基を意味し、R1およ
びR2は前と同じ意味］ 好適な「保護されたカルボキシ基」としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、第二級ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、任意
に置換されたアル（低級）アルコキシカルボニル基、そ
の例として、例えばベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシ
カルボニル、トリチルオキシカルボニル等の、ニトロ基
で置換されていてもよいモノまたはジまたはトリフェニ
ル（低級）アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
びR2は前と同じ意味］ 好適な「保護されたカルボキシ基」としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、第二級ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、任意
に置換されたアル（低級）アルコキシカルボニル基、そ
の例として、例えばベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシ
カルボニル、トリチルオキシカルボニル等の、ニトロ基
で置換されていてもよいモノまたはジまたはトリフェニ
ル（低級）アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
原料化合物の上記製造法を以下詳細に説明する。
製造法Ａ 化合物［IX］は化合物［VII］またはその塩と化合物
［VIII］またはその塩とを尿素基生成反応に付すことに
より製造することができる。
［VIII］またはその塩とを尿素基生成反応に付すことに
より製造することができる。
化合物［VII］および［VIII］の好適な塩類について
は、化合物［Ｉ］で例示した塩類を参照すればよい。
は、化合物［Ｉ］で例示した塩類を参照すればよい。
この反応はホスゲン、例えばクロロギ酸エチル、クロ
ロギ酸トリクロロメチル等のハロギ酸エステル化合物、
N,N′−カルボニルジイミダゾール、例えばコバルトカ
ルボニル、マンガンカルボニル等の金属カルボニル化合
物、一酸化炭素と塩化パラジウム等のような触媒との組
合わせ等のようなカルボニル基を導入する試薬の存在下
に行われる。
ロギ酸トリクロロメチル等のハロギ酸エステル化合物、
N,N′−カルボニルジイミダゾール、例えばコバルトカ
ルボニル、マンガンカルボニル等の金属カルボニル化合
物、一酸化炭素と塩化パラジウム等のような触媒との組
合わせ等のようなカルボニル基を導入する試薬の存在下
に行われる。
この反応は通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、N,
N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のい
かなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。
ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、N,
N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のい
かなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下
に反応が行われる。
に反応が行われる。
製造法Ｂ 化合物［IX a］は化合物［Ｘ］を化合物［VIII］また
はその塩と反応させることにより製造することができ
る。
はその塩と反応させることにより製造することができ
る。
この反応は通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、N,N−ジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶
媒中でも反応を行うことができる。
ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、N,N−ジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶
媒中でも反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下
に反応が行われる。
に反応が行われる。
製造法Ｃ 化合物［VI］またはその塩は、化合物［IX］をカルボ
キシ保護基の脱離反応に付すことにより製造することが
できる。
キシ保護基の脱離反応に付すことにより製造することが
できる。
この反応は製造法１の第２工程と実質的に同様にして
行うことができ、従ってこの反応の反応方式および例え
ば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反応条
件については、製造法１の第２工程の説明を参照すれば
よい。
行うことができ、従ってこの反応の反応方式および例え
ば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反応条
件については、製造法１の第２工程の説明を参照すれば
よい。
上記製造法で得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー、再沈殿等のような常法によって
単離、精製することができる。
ムクロマトグラフィー、再沈殿等のような常法によって
単離、精製することができる。
化合物［Ｉ］およびその他の化合物には、不斉炭素原
子に基づく立体異性体１個以上が含まれ、そのような異
性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に
包含される。
子に基づく立体異性体１個以上が含まれ、そのような異
性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に
包含される。
治療のためにこの発明の化合物［Ｉ］および医薬とし
て許容されるその塩類は、有機または無機固体状または
液状賦形剤と混合して前記化合物の１種を有効成分とし
て含有する、経口投与、非経口投与または外用投与に適
した医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤と
してはカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、溶液、懸濁液、
エマルジョン等が挙げられる。所望に応じてこれらの製
剤中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液およ
びその他の通常使用される添加剤が含まれていてもよ
い。
て許容されるその塩類は、有機または無機固体状または
液状賦形剤と混合して前記化合物の１種を有効成分とし
て含有する、経口投与、非経口投与または外用投与に適
した医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤と
してはカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、溶液、懸濁液、
エマルジョン等が挙げられる。所望に応じてこれらの製
剤中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液およ
びその他の通常使用される添加剤が含まれていてもよ
い。
化合物［Ｉ］の投与量は患者の年齢および状態によっ
て変化するが、化合物［Ｉ］を平均１回約0.1mg、1mg、
10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mgの投与量で
高血圧の治療に有効である。一般的には１日当り0.1mg/
個体〜約1000mg/個体との間の量を投与すればよい。
て変化するが、化合物［Ｉ］を平均１回約0.1mg、1mg、
10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mgの投与量で
高血圧の治療に有効である。一般的には１日当り0.1mg/
個体〜約1000mg/個体との間の量を投与すればよい。
［発明の効果］ 目的化合物［Ｉ］の有用性を示すために、化合物
［Ｉ］の代表的化合物の薬理試験結果を以下に示す。
［Ｉ］の代表的化合物の薬理試験結果を以下に示す。
試験化合物 （ａ）２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン （ｂ）２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン （ｃ）２（Ｓ）−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン （ｄ）２（Ｓ）−［Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シク
ロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン 試験１ 試験法 ヒト血漿を薬物前処置しない男性ボランティアから採
取し、プールとして使用した。エチレンジアミン四酢酸
（EDTA）ジナトリウム塩を抗凝血剤として使用した。血
漿中内因レニンおよびアンジオテンシノゲンをpH6.0で
インキュベート（37℃）後、血漿レニン作用をアンジオ
テンシンＩ生成率として測定した。インキュベート混合
物は血漿250μ、フッ化（フェニルメチル）スルホニ
ル５μ、緩衝液（ナトリウム−燐酸カリウム緩衝液、
pH6.0）30μおよび50％エチルアルコール−水担体中
適宜濃度の試験化合物15μを含むものであった。90分
間インキュベート後に生成したアンジオテンシンＩを、
市販キットRENCTK100［コミッサリアート・エー・レネ
ルギー、アトミク（Commissariat A L′energie Atomiq
ue）製］を用いて行うラジオイミュノアッセイ法により
測定した。試料を二組一揃いとしてインキュベートし、
各チューブを二組一揃いとしてラジオイミュノアッセイ
法で測定した。血漿レニン活性抑制百分率を、試験化合
物存在下および存在しない場合に生成したアンジオテン
シンＩの量を比較することにより計算した。血漿レニン
作用を50％抑制した試験化合物濃度（IC50）をプロビッ
ト（Probit）法により決定した。
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン （ｂ）２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン （ｃ）２（Ｓ）−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン （ｄ）２（Ｓ）−［Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シク
ロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン 試験１ 試験法 ヒト血漿を薬物前処置しない男性ボランティアから採
取し、プールとして使用した。エチレンジアミン四酢酸
（EDTA）ジナトリウム塩を抗凝血剤として使用した。血
漿中内因レニンおよびアンジオテンシノゲンをpH6.0で
インキュベート（37℃）後、血漿レニン作用をアンジオ
テンシンＩ生成率として測定した。インキュベート混合
物は血漿250μ、フッ化（フェニルメチル）スルホニ
ル５μ、緩衝液（ナトリウム−燐酸カリウム緩衝液、
pH6.0）30μおよび50％エチルアルコール−水担体中
適宜濃度の試験化合物15μを含むものであった。90分
間インキュベート後に生成したアンジオテンシンＩを、
市販キットRENCTK100［コミッサリアート・エー・レネ
ルギー、アトミク（Commissariat A L′energie Atomiq
ue）製］を用いて行うラジオイミュノアッセイ法により
測定した。試料を二組一揃いとしてインキュベートし、
各チューブを二組一揃いとしてラジオイミュノアッセイ
法で測定した。血漿レニン活性抑制百分率を、試験化合
物存在下および存在しない場合に生成したアンジオテン
シンＩの量を比較することにより計算した。血漿レニン
作用を50％抑制した試験化合物濃度（IC50）をプロビッ
ト（Probit）法により決定した。
試験結果 試験２ 試験法 体重約2.5〜3.5kgのカニクイザルに試験化合物投与前
日フロセミド（15mg/kg）を皮下投与し当日試験化合物
投与前30分前にフロセミド（10mg/kg）を静注投与して
高レニン状態とした。
日フロセミド（15mg/kg）を皮下投与し当日試験化合物
投与前30分前にフロセミド（10mg/kg）を静注投与して
高レニン状態とした。
上記カニクイザルをサル固定台に覚醒状態で固定し
た。試験化合物を一当量の希塩酸に溶解し（pH5〜
６）、胃ゾンデを用いて経口的に投与した。投与前およ
び投与後0.5、１、２、３、４、６時間後の血圧を測定
し、降圧率を投与前値に対する百分率として計算した。
た。試験化合物を一当量の希塩酸に溶解し（pH5〜
６）、胃ゾンデを用いて経口的に投与した。投与前およ
び投与後0.5、１、２、３、４、６時間後の血圧を測定
し、降圧率を投与前値に対する百分率として計算した。
また、投与前および投与後0.5、１、２、４、６時間
後に左上腕より血液（約1.0ml）を採取した。EDTAジナ
トリウム塩を含む採血管に移し、10分間遠心分離（3000
rpm、４℃）して、レニン活性測定サンプルとした。得
られた血漿（100μ）にアンジオテンシナーゼ抑制剤
を含む水溶液（3mM・８−ヒドロキシキノリンスルフェ
ートおよび5mM・2,3−ジメチルカプトプロパノール）
（100μ）を添加した。この混合物のうち、100μを
４℃で保存し、他の100μを37℃で１時間インキュベ
ートした。それぞれの反応液中に存在するアンジオテン
シンＩの量を試験１と同様にして測定した。血漿レニン
活性は、37℃でインキュベートした反応液中のアシジオ
テンシンＩの量から４℃で保存した反応液中のアンジオ
テンシンＩの量を差し引き算出した。レニン活性抑制率
は薬物投与前のレニン活性に対する百分率として計算し
た。
後に左上腕より血液（約1.0ml）を採取した。EDTAジナ
トリウム塩を含む採血管に移し、10分間遠心分離（3000
rpm、４℃）して、レニン活性測定サンプルとした。得
られた血漿（100μ）にアンジオテンシナーゼ抑制剤
を含む水溶液（3mM・８−ヒドロキシキノリンスルフェ
ートおよび5mM・2,3−ジメチルカプトプロパノール）
（100μ）を添加した。この混合物のうち、100μを
４℃で保存し、他の100μを37℃で１時間インキュベ
ートした。それぞれの反応液中に存在するアンジオテン
シンＩの量を試験１と同様にして測定した。血漿レニン
活性は、37℃でインキュベートした反応液中のアシジオ
テンシンＩの量から４℃で保存した反応液中のアンジオ
テンシンＩの量を差し引き算出した。レニン活性抑制率
は薬物投与前のレニン活性に対する百分率として計算し
た。
試験結果 上記の試験結果から明らかな様に、目的化合物［Ｉ］
およびその液類は、in vitro試験および経口投与による
in vivo試験において、レニンに対する強い阻害作用お
よび降圧作用を有し、特に経口投与可能な降圧剤として
有用である。
およびその液類は、in vitro試験および経口投与による
in vivo試験において、レニンに対する強い阻害作用お
よび降圧作用を有し、特に経口投与可能な降圧剤として
有用である。
［実施例］ 以下実施例に従って目的化合物［Ｉ］の好ましい製造
例を説明するが、これらの化合物の製造法は下記実施例
に限定されるものではない。
例を説明するが、これらの化合物の製造法は下記実施例
に限定されるものではない。
下記実施例ではTLC板としてキーゼルゲル（Kieselge
l）60F254（商標：メルク社製）（厚さ:0.25mm）を使用
した。
l）60F254（商標：メルク社製）（厚さ:0.25mm）を使用
した。
実施例１ （１）Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−シクロヘキ
シルアラニナール（7.73g）の乾燥テトラヒドロフラン
（200ml）溶液を−78℃に冷却してこれに、臭化イソペ
ンチル（46.4g）とマグネシウム（7.47g）とから製造し
た臭化イソペンチルマグネシウムの乾燥テトラヒドロフ
ラン（500ml）溶液を滴下する。添加終了後、反応混合
物の温度を２時間かけて常温まで上昇せしめ、塩化アン
モニウム飽和水溶液（500ml）中に注ぐ。この混合物を
エーテル（500ml）で２回抽出し、抽出液を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して油状物（10.1
g）を得る。残渣をシリカゲル（1kg）カラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン中10％酢酸エチルで溶出して
精製し、２（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン（3.03g）を得る。
シルアラニナール（7.73g）の乾燥テトラヒドロフラン
（200ml）溶液を−78℃に冷却してこれに、臭化イソペ
ンチル（46.4g）とマグネシウム（7.47g）とから製造し
た臭化イソペンチルマグネシウムの乾燥テトラヒドロフ
ラン（500ml）溶液を滴下する。添加終了後、反応混合
物の温度を２時間かけて常温まで上昇せしめ、塩化アン
モニウム飽和水溶液（500ml）中に注ぐ。この混合物を
エーテル（500ml）で２回抽出し、抽出液を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して油状物（10.1
g）を得る。残渣をシリカゲル（1kg）カラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン中10％酢酸エチルで溶出して
精製し、２（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン（3.03g）を得る。
Rf:0.67（ベンゼン：酢酸エチル、4:1 v/v） ▲［α］20 D▼：−23.46゜（c1.0,MeOH） （２）２（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン（600mg）のトリフルオロ酢酸（10ml）溶液を
０℃で30分間撹拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチ
ル（20ml）に溶解する。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去して、２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（41
2mg）を油状物として得る。
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン（600mg）のトリフルオロ酢酸（10ml）溶液を
０℃で30分間撹拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチ
ル（20ml）に溶解する。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去して、２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（41
2mg）を油状物として得る。
Rf:0.63（クロロホルム：メタノール：酢酸、8:1:1、v/
v） （３）Ｎα−第三級ブトキシカルボニル−Ｎα−メチル
−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジン（2.77g）および２
（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン（1.49g）の乾燥塩化メチ
レン（60ml）溶液を０℃に冷却してこれに、Ｎ−エチル
−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド（1.25g）を加える。混合物を常温で３時間撹拌す
る。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（200ml）に溶解
し、溶液を0.5％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
および水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム中１％メタノールで溶出して精
製し、２（Ｓ）−（Ｎα−第三級ブトキシカルボニル−
Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン（1.61g）を無定形粉末として得る。
v） （３）Ｎα−第三級ブトキシカルボニル−Ｎα−メチル
−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジン（2.77g）および２
（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン（1.49g）の乾燥塩化メチ
レン（60ml）溶液を０℃に冷却してこれに、Ｎ−エチル
−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド（1.25g）を加える。混合物を常温で３時間撹拌す
る。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（200ml）に溶解
し、溶液を0.5％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
および水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム中１％メタノールで溶出して精
製し、２（Ｓ）−（Ｎα−第三級ブトキシカルボニル−
Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン（1.61g）を無定形粉末として得る。
mp:55−58℃ Rf:0.56（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸、20:20:1 v/v） （４）２（Ｓ）−（Ｎα−第三級ブトキシカルボニル−
Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン（1.20g）のトリフルオロ酢酸（20ml）溶
液を−５℃で３時間撹拌する。混合物を減圧濃縮後、残
渣を酢酸エチル（100ml）に溶解する。溶液を炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して、２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim
−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（982m
g）を油状物として得る。
Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン（1.20g）のトリフルオロ酢酸（20ml）溶
液を−５℃で３時間撹拌する。混合物を減圧濃縮後、残
渣を酢酸エチル（100ml）に溶解する。溶液を炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して、２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim
−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（982m
g）を油状物として得る。
Rf:0.67（クロロホルム：メタノール、10:1、v/v） （５）Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル・ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（4.27g）の乾燥トルエン（50ml）
溶液に、トリエチルアミン（1.01g）およびクロロギ酸
トリクロロメチル（0.732ml）を加える。混合物を80℃
で30分間撹拌する。溶媒を留去後、残渣をテトラヒドロ
フラン（40ml）に溶解してこの溶液にモルホリン（871m
g）を常温で加える。混合物を常温で３時間撹拌する。
溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、
この溶液を５％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液お
よび水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグフィーに
付し、ｎ−ヘキサン中30％酢酸エチルで溶出、精製し
て、Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
ベンジルエステル（3.02g）を無定形粉末として得る。
ルエンスルホン酸塩（4.27g）の乾燥トルエン（50ml）
溶液に、トリエチルアミン（1.01g）およびクロロギ酸
トリクロロメチル（0.732ml）を加える。混合物を80℃
で30分間撹拌する。溶媒を留去後、残渣をテトラヒドロ
フラン（40ml）に溶解してこの溶液にモルホリン（871m
g）を常温で加える。混合物を常温で３時間撹拌する。
溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、
この溶液を５％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液お
よび水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグフィーに
付し、ｎ−ヘキサン中30％酢酸エチルで溶出、精製し
て、Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
ベンジルエステル（3.02g）を無定形粉末として得る。
mp:85−87℃ Rf:0.30（酢酸エチル:n−ヘキサン、1:1、v/v） （６）Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンベンジルエステル（1.43g）のメタノール（20ml）溶
液を10％パラジウム−炭素（150mg）により３気圧の水
素ガスを吹きこみながら、１時間水素添加する。溶液を
濾過し、減圧濃縮して、Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニン（1.02g）を無定形粉末として得
る。
ンベンジルエステル（1.43g）のメタノール（20ml）溶
液を10％パラジウム−炭素（150mg）により３気圧の水
素ガスを吹きこみながら、１時間水素添加する。溶液を
濾過し、減圧濃縮して、Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニン（1.02g）を無定形粉末として得
る。
mp:57−60℃ Rf:0.15（クロロホルム：メタノール、10:1、v/v） （７）Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ン（663mg）および２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−ト
シル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（982mg）
の乾燥塩化メチレン（30ml）溶液を０℃に冷却してこれ
に、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩（437mg）を加える。混合
物を同温で６時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸
エチル（60ml）に溶解し、この溶液を５％塩酸、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメ
チルホルムアミド（30ml）に溶解後、この溶液にピリジ
ン・塩酸塩（2.20g）を常温で加える。混合物を同温で
２時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（10
0ml）に溶解し、溶液を水、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液および水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム中２％メタノールで溶
出、精製して、２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン（1.03g）を無定形粉末として
得る。
ン（663mg）および２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−ト
シル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（982mg）
の乾燥塩化メチレン（30ml）溶液を０℃に冷却してこれ
に、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩（437mg）を加える。混合
物を同温で６時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸
エチル（60ml）に溶解し、この溶液を５％塩酸、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメ
チルホルムアミド（30ml）に溶解後、この溶液にピリジ
ン・塩酸塩（2.20g）を常温で加える。混合物を同温で
２時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（10
0ml）に溶解し、溶液を水、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液および水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム中２％メタノールで溶
出、精製して、２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン（1.03g）を無定形粉末として
得る。
mp:102−108℃ Rf:0.58（クロロホルム：メタノール、10:1、v/v） 実施例２ （１）Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン
（363mg）および２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（294m
g）の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（30ml）溶液を０
℃に冷却してこれに、ジフェニルホスホリルアジド（39
0mg）の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（5ml）溶液お
よびトリエチルアミン（144mg）を加える。混合物を常
温で一夜撹拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル
（30ml）に溶解し、溶液を10％クエン酸水溶液、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶
出、精製して、２（Ｓ）−（Ｎ−第三級ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（384mg）
を無定形粉末として得る。
（363mg）および２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（294m
g）の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（30ml）溶液を０
℃に冷却してこれに、ジフェニルホスホリルアジド（39
0mg）の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（5ml）溶液お
よびトリエチルアミン（144mg）を加える。混合物を常
温で一夜撹拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル
（30ml）に溶解し、溶液を10％クエン酸水溶液、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶
出、精製して、２（Ｓ）−（Ｎ−第三級ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（384mg）
を無定形粉末として得る。
mp:96−100℃ Rf:0.47（クロロホルム：メタノール：酢酸、8:1:1、v/
v） （２）２（Ｓ）−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ
−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（383mg）のトリフ
ルオロ酢酸（10ml）溶液を０℃で30分間撹拌する。混合
物を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチル（20ml）に溶解
する。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、２（Ｓ）−
（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（275mg）を
無定形粉末として得る。
v） （２）２（Ｓ）−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ
−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（383mg）のトリフ
ルオロ酢酸（10ml）溶液を０℃で30分間撹拌する。混合
物を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチル（20ml）に溶解
する。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、２（Ｓ）−
（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（275mg）を
無定形粉末として得る。
mp:126−130℃ Rf:0.11（クロロホルム：メタノール：酢酸、8:1:1、v/
v） （３）Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ン（114mg）および２（Ｓ）−（Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン（150mg）の乾燥N,N−ジメチルホルムア
ミド（20ml）溶液を０℃に冷却してこれに、ジフェニル
ホスホリルアジド（125mg）の乾燥N,N−ジメチルホルム
アミド（5ml）溶液およびトリエチルアミン（46mg）を
加える。混合物を常温で一夜撹拌する。溶媒を留去後、
残渣を酢酸エチル（30ml）に溶解し、溶液を炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液および水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム中２％メタ
ノールで溶出、精製して、２（Ｓ）−（Ｎ−モノホリノ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル）
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン（174mg）を無定形粉末として得る。
v） （３）Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ン（114mg）および２（Ｓ）−（Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン（150mg）の乾燥N,N−ジメチルホルムア
ミド（20ml）溶液を０℃に冷却してこれに、ジフェニル
ホスホリルアジド（125mg）の乾燥N,N−ジメチルホルム
アミド（5ml）溶液およびトリエチルアミン（46mg）を
加える。混合物を常温で一夜撹拌する。溶媒を留去後、
残渣を酢酸エチル（30ml）に溶解し、溶液を炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液および水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム中２％メタ
ノールで溶出、精製して、２（Ｓ）−（Ｎ−モノホリノ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル）
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン（174mg）を無定形粉末として得る。
mp:108−110℃ Rf:0.41（クロロホルム：メタノール、6:1、v/v） 実施例３ （１）実施例１−（５）と同様にして、Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）およびチオモルホリン（454mg）から、Ｎ−チ
オモルホリノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンベンジ
ルエステル（576mg）を得る。
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）およびチオモルホリン（454mg）から、Ｎ−チ
オモルホリノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンベンジ
ルエステル（576mg）を得る。
mp:101−103℃ Rf:0.70（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、1:1、v/v） （２）Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（526mg）のメタノール（10m
l）と水（10ml）との混合物溶液を０℃に冷却してこれ
に、1N水酸化ナトリウム水溶液（4ml）を加える。混合
物を同温で１時間撹拌する。メタノールを留去後、残る
水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、3N塩酸でpH2に調
整して酢酸エチル（30ml）で３回抽出する。抽出液を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−チオモルホリノカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニン（382mg）を油状物として得
る。
ラニンベンジルエステル（526mg）のメタノール（10m
l）と水（10ml）との混合物溶液を０℃に冷却してこれ
に、1N水酸化ナトリウム水溶液（4ml）を加える。混合
物を同温で１時間撹拌する。メタノールを留去後、残る
水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、3N塩酸でpH2に調
整して酢酸エチル（30ml）で３回抽出する。抽出液を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−チオモルホリノカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニン（382mg）を油状物として得
る。
Rf:0.10（クロロホルム：メタノール、9:1、v/v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−チオモルホ
リノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（55mg）および
２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチ
ジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン（90mg）から、２（Ｓ）−
（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シク
ロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン（80.7mg）を得る。
リノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（55mg）および
２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチ
ジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン（90mg）から、２（Ｓ）−
（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シク
ロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン（80.7mg）を得る。
mp:106−110℃ Rf:0.53（クロロホルム：メタノール、9:1、v/v） 実施例４ （１）実施例１−（５）と同様にして、Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（586mg）から、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンベ
ンジルエステル（1.02g）を得る。
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（586mg）から、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンベ
ンジルエステル（1.02g）を得る。
Rf:0.61（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、1:2、v/v） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−（1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（950mg）か
ら、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−
イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（730mg）を
得る。
−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（950mg）か
ら、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−
イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（730mg）を
得る。
Rf:0.19（クロロホルム：メタノール、10:1、v/v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニン（67mg）および２（Ｓ）−（Ｎα
−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン（100mg）から、２（Ｓ）−［Ｎ−（1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン（85mg）を得る。
−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニン（67mg）および２（Ｓ）−（Ｎα
−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン（100mg）から、２（Ｓ）−［Ｎ−（1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン（85mg）を得る。
mp:104−108℃ Rf:0.67（クロロホルム：メタノール：酢酸、8:1:1、v/
v） 実施例５ （１）Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル・ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（1.71g）とトリエチルアミン（405
mg）との乾燥テトラヒドロフラン（30ml）溶液を０℃に
冷却してこれに、４−トリフルオロメチルフェニルイソ
シアネート（748mg）を加える。混合物を同温で30分間
撹拌する。溶媒を留去後、残渣を５％塩酸、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液および水で順次洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−（４−トリフルオ
ロメチルフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニ
ンベンジルエステル（1.62g）を白色結晶として得る。
v） 実施例５ （１）Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル・ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（1.71g）とトリエチルアミン（405
mg）との乾燥テトラヒドロフラン（30ml）溶液を０℃に
冷却してこれに、４−トリフルオロメチルフェニルイソ
シアネート（748mg）を加える。混合物を同温で30分間
撹拌する。溶媒を留去後、残渣を５％塩酸、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液および水で順次洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−（４−トリフルオ
ロメチルフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニ
ンベンジルエステル（1.62g）を白色結晶として得る。
mp:155−157℃ Rf:0.81（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、1:1 v/v） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−（４−トリ
フルオロメチルフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニル
アラニンベンジルエステル（1.58g）から、Ｎ−（４−
トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン（1.18g）を得る。
フルオロメチルフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニル
アラニンベンジルエステル（1.58g）から、Ｎ−（４−
トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン（1.18g）を得る。
mp:189−191℃ Rf:0.70（クロロホルム：メタノール：酢酸、8:1:1、v/
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（４−トリ
フルオロメチルフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニル
アラニン（73mg）および２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−N
im−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキ
シル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（10
0mg）から、２（Ｓ）−［Ｎ−（４−トリフルオロメチ
ルフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（10
7mg）を得る。
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（４−トリ
フルオロメチルフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニル
アラニン（73mg）および２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−N
im−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキ
シル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（10
0mg）から、２（Ｓ）−［Ｎ−（４−トリフルオロメチ
ルフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（10
7mg）を得る。
mp:128−132℃ Rf:0.46（クロロホルム：メタノール、9:1、v/v） 0.56（クロロホルム：メタノール：酢酸、8:1:1、v/v） 実施例６ （１）実施例５−（１）と同様にして、Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）および４−フルオロフェニルイソシアネート
（548mg）から、Ｎ−（４−フルオロフェニルカルバモ
イル）−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（1.54
g）を得る。
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）および４−フルオロフェニルイソシアネート
（548mg）から、Ｎ−（４−フルオロフェニルカルバモ
イル）−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（1.54
g）を得る。
mp:140−140.5℃ Rf:0.25（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、2:1、v/v） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−（４−フル
オロフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニンベ
ンジルエステル（1.44g）から、Ｎ−（４−フルオロフ
ェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニン（1.11
g）を得る。
オロフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニンベ
ンジルエステル（1.44g）から、Ｎ−（４−フルオロフ
ェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニン（1.11
g）を得る。
mp:155−156℃ Rf:0.38（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、20:20:1、v/
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（４−フル
オロフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニン
（68.1mg）および２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−ト
シル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（100.0m
g）から、２（Ｓ）−［Ｎ−（４−フルオロフェニルカ
ルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（102.6mg）
を得る。
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（４−フル
オロフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニン
（68.1mg）および２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−ト
シル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（100.0m
g）から、２（Ｓ）−［Ｎ−（４−フルオロフェニルカ
ルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（102.6mg）
を得る。
mp:116−118℃ Rf:0.25（クロロホルム中10％メタノール） 実施例７ （１）実施例５−（１）と同様にして、ｎ−ブチルイソ
シアネート（397mg）およびＬ−フェニルアラニンベン
ジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（1.71g）か
ら、Ｎ−（ｎ−ブチルカルバモイル）−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（1.40g）を得る。
シアネート（397mg）およびＬ−フェニルアラニンベン
ジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（1.71g）か
ら、Ｎ−（ｎ−ブチルカルバモイル）−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（1.40g）を得る。
mp:95−96℃ Rf:0.66（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、1:1 v/v） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−（ｎ−ブチ
ルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエス
テル（1.31g）から、Ｎ−（ｎ−ブチルカルバモイル）
−Ｌ−フェニルアラニン（977mg）を得る。
ルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエス
テル（1.31g）から、Ｎ−（ｎ−ブチルカルバモイル）
−Ｌ−フェニルアラニン（977mg）を得る。
Rf:0.29（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、20:20:1、v/
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（ｎ−ブチ
ルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニン（45.1mg）お
よび２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒ
スチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン（75.8mg）から、２
（Ｓ）−［Ｎ−（ｎ−ブチルカルバモイル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−
１−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン（64.5mg）を得る。
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（ｎ−ブチ
ルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニン（45.1mg）お
よび２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒ
スチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン（75.8mg）から、２
（Ｓ）−［Ｎ−（ｎ−ブチルカルバモイル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−
１−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン（64.5mg）を得る。
mp:88−92℃ Rf:0.30（クロロホルム中10％メタノール） 実施例８ （１）実施例１−（５）と同様にして、１−メチルピペ
ラジン（441mg）およびＬ−フェニルアラニンベンジル
エステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（1.71g）から、
Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（762mg）を得
る。
ラジン（441mg）およびＬ−フェニルアラニンベンジル
エステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（1.71g）から、
Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（762mg）を得
る。
Rf:0.49（クロロホルム：メタノール：酢酸、8:1:1、v/
v） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−（４−メチ
ルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（740mg）から、Ｎ−（４−メ
チルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニン（531mg）を得る。
v） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−（４−メチ
ルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（740mg）から、Ｎ−（４−メ
チルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニン（531mg）を得る。
Rf:0.09（クロロホルム：メタノール：酢酸、8:1:1、v/
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（４−メチ
ルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニン（52.4mg）および２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−N
im−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキ
シル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（80
mg）から、２（Ｓ）−［Ｎ−（４−メチルピペラジン−
１−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（64mg）
を得る。
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（４−メチ
ルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニン（52.4mg）および２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−N
im−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキ
シル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（80
mg）から、２（Ｓ）−［Ｎ−（４−メチルピペラジン−
１−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（64mg）
を得る。
mp:100−108℃ Rf:0.10（クロロホルム：メタノール：酢酸、8:2:1、v/
v） 実施例９ （１）実施例１−（５）と同様にして、Ｌ−プロリンメ
チルエステル・塩酸塩（729mg）およびＬ−フェニルア
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）から、Ｎ−［２（Ｓ）メトキシカルボニルピ
ロリジン−１−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ンベンジルエステル（680mg）を得る。
v） 実施例９ （１）実施例１−（５）と同様にして、Ｌ−プロリンメ
チルエステル・塩酸塩（729mg）およびＬ−フェニルア
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）から、Ｎ−［２（Ｓ）メトキシカルボニルピ
ロリジン−１−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ンベンジルエステル（680mg）を得る。
mp:83−87℃ Rf:0.44（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、1:1、v/v） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−［２（Ｓ）
−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（660m
g）から、Ｎ−［２（Ｓ）−メトキシカルボニルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン
（470mg）を得る。
−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（660m
g）から、Ｎ−［２（Ｓ）−メトキシカルボニルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン
（470mg）を得る。
Rf:0.16（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、20:20:1、v/
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−［２（Ｓ）
−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン（58mg）および２（Ｓ）−
（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン（80mg）から、２（Ｓ）−［Ｎ−（２
（Ｓ）−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカル
ボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−
ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（78mg）を得る。mp:9
2−98℃ Rf:0.42（クロロホルム：メタノール、10:1、v/v） 実施例10 （１）実施例５−（１）と同様にして、Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）および第三級ブチルイソシアネート（397mg）
から、Ｎ−第三級ブチルカルバモイル−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（1.42g）を得る。
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−［２（Ｓ）
−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン（58mg）および２（Ｓ）−
（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン（80mg）から、２（Ｓ）−［Ｎ−（２
（Ｓ）−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカル
ボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−
ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（78mg）を得る。mp:9
2−98℃ Rf:0.42（クロロホルム：メタノール、10:1、v/v） 実施例10 （１）実施例５−（１）と同様にして、Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）および第三級ブチルイソシアネート（397mg）
から、Ｎ−第三級ブチルカルバモイル−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（1.42g）を得る。
Rf:0.54（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、2:1、v/v） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−第三級ブチ
ルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステ
ル（1.30g）から、Ｎ−第三級ブチルカルバモイル−Ｌ
−フェニルアラニン（963.4mg）を得る。
ルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステ
ル（1.30g）から、Ｎ−第三級ブチルカルバモイル−Ｌ
−フェニルアラニン（963.4mg）を得る。
mp:139−140℃ Rf:0.36（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、20:20:1、v/
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−第三級ブチ
ルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニン（43.7mg）およ
び２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒス
チジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン（70.8mg）から、２（Ｓ）
−（Ｎ−第三級ブチルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シ
クロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン（61.7mg）を得る。
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−第三級ブチ
ルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニン（43.7mg）およ
び２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒス
チジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン（70.8mg）から、２（Ｓ）
−（Ｎ−第三級ブチルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シ
クロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン（61.7mg）を得る。
mp:115−123℃ Rf:0.26（メタノール：クロロホルム、1:9、v/v） 実施例11 （１）実施例５−（１）と同様にして、シクロヘキシル
イソシアネート（500mg）およびＬ−フェニルアラニン
ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（1.71
g）から、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−Ｌ−フェ
ニルアラニンベンジルエステル（1.52g）を得る。
イソシアネート（500mg）およびＬ−フェニルアラニン
ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（1.71
g）から、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−Ｌ−フェ
ニルアラニンベンジルエステル（1.52g）を得る。
mp:158−159℃ Rf:0.40（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、2:1、v/v） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−シクロヘキ
シルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエス
テル（1.40g）から、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル
−Ｌ−フェニルアラニン（984.6mg）を得る。
シルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエス
テル（1.40g）から、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル
−Ｌ−フェニルアラニン（984.6mg）を得る。
Rf:0.35（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、20:20:1、v/
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−シクロヘキ
シルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニン（48.0mg）お
よび２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒ
スチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン（71.7mg）から、２
（Ｓ）−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン（63.2mg）を得る。
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−シクロヘキ
シルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニン（48.0mg）お
よび２（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒ
スチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン（71.7mg）から、２
（Ｓ）−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン（63.2mg）を得る。
mp:115−123℃ Rf:0.29（メタノール：クロロホルム、1:9、v/v） 実施例12 （１）実施例１−（５）と同様にして、Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）およびジエチルアミン（0.46ml）から、Ｎ−
ジエチルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニンベンジル
エステル（627.6mg）を得る。
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）およびジエチルアミン（0.46ml）から、Ｎ−
ジエチルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニンベンジル
エステル（627.6mg）を得る。
Rf:0.28（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、2:1、v/v） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル
（627.6mg）から、Ｎ−ジエチルカルバモイル−Ｌ−フ
ェニルアラニン（447.3mg）を得る。
ルバモイル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル
（627.6mg）から、Ｎ−ジエチルカルバモイル−Ｌ−フ
ェニルアラニン（447.3mg）を得る。
Rf:0.25（酢酸エチル：ベンズン：酢酸、20:20:1、v/
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル−Ｌ−フェニルアラニン（41.2mg）および２
（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジ
ル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン（77.6mg）から、２（Ｓ）−
（Ｎ−ジエチルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘ
キシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン
（53.0mg）を得る。
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル−Ｌ−フェニルアラニン（41.2mg）および２
（Ｓ）−（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジ
ル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン（77.6mg）から、２（Ｓ）−
（Ｎ−ジエチルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘ
キシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン
（53.0mg）を得る。
mp:84−92℃ Rf:0.39（メタノール：クロロホルム、1:9、v/v） 実施例13 （１）実施例１−（５）と同様にして、Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）およびジイソプロピルアミン（0.57ml）か
ら、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（419.3mg）を得る。
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（1.71g）およびジイソプロピルアミン（0.57ml）か
ら、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（419.3mg）を得る。
Rf:0.30（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、3:1、v/v） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエス
テル（419.3mg）から、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイ
ル−Ｌ−フェニルアラニン（320.5mg）を得る。
ピルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエス
テル（419.3mg）から、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイ
ル−Ｌ−フェニルアラニン（320.5mg）を得る。
Rf:0.35（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、20:20:1、v/
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−ジイソプロ
ピル−Ｌ−フェニルアラニン（46.3mg）および２（Ｓ）
−（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン（77.3mg）から、２（Ｓ）−（Ｎ−ジ
イソプロピルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキ
シル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（6
2.7mg）を得る。
v） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−ジイソプロ
ピル−Ｌ−フェニルアラニン（46.3mg）および２（Ｓ）
−（Ｎα−メチル−Nim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン（77.3mg）から、２（Ｓ）−（Ｎ−ジ
イソプロピルカルバモイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキ
シル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（6
2.7mg）を得る。
mp:82−90℃ Rf:0.4（メタノール：クロロホルム、1:9、v/v） 実施例14 ２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン（1.00g）のエタノール（10ml）溶液に０℃
で4N塩化水素のジオキサン溶液（0.47ml）を加える。同
温で10分間撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣をエ
タノール（1ml）および酢酸エチル（30ml）で結晶化さ
せて、２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン−塩酸塩（860mg）を得る。
ルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン（1.00g）のエタノール（10ml）溶液に０℃
で4N塩化水素のジオキサン溶液（0.47ml）を加える。同
温で10分間撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣をエ
タノール（1ml）および酢酸エチル（30ml）で結晶化さ
せて、２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン−塩酸塩（860mg）を得る。
mp:149−152℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−48252（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−258365（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−33153（ＪＰ，Ａ) 国際公開88／5050（ＷＯ，Ａ) 欧州特許公開229667（ＥＰ，Ａ) 欧州特許公開230266（ＥＰ，Ａ) 欧州特許公開189203（ＥＰ，Ａ) 欧州特許公開172346（ＥＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】式： ［式中、R1はハロゲンおよびハロ（低級）アルキル基よ
りなる群から選択された置換基で置換されていてもよい
アリール基、低級アルキル基またはシクロ（低級）アル
キル基、 R2は水素または低級アルキル基を意味するか、または R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になって、低級ア
ルキル基およびエステル化されたカルボキシ基よりなる
群から選択された置換基で置換されていてもよい複素環
基を形成する、 R3は水素または低級アルキル基、 R4は低級アルキル基を意味する］ で示されるペプチド化合物およびその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878707412A GB8707412D0 (en) | 1987-03-27 | 1987-03-27 | Peptide compounds |
| GB8707412 | 1987-03-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63253097A JPS63253097A (ja) | 1988-10-20 |
| JP2536032B2 true JP2536032B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=10614815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63070537A Expired - Lifetime JP2536032B2 (ja) | 1987-03-27 | 1988-03-23 | ペプチド化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4963530A (ja) |
| EP (1) | EP0283970A3 (ja) |
| JP (1) | JP2536032B2 (ja) |
| KR (1) | KR880011199A (ja) |
| GB (1) | GB8707412D0 (ja) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217952A (en) * | 1988-02-02 | 1993-06-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides WS-9326a and WS-9326b, derivatives thereof and uses thereof |
| US5436140A (en) * | 1988-02-02 | 1995-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing WS-9326A and WS-9326B |
| US5246959A (en) * | 1988-07-01 | 1993-09-21 | G. D. Searle & Co. | Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminoacyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
| IL92011A0 (en) * | 1988-10-19 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Heterocyclic peptide renin inhibitors |
| DE3839126A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Renin-hemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3841520A1 (de) * | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| CA2031735A1 (en) * | 1989-12-08 | 1991-06-09 | Daljit S. Dhanoa | Cyclic renin inhibitors containing 3(s)-amino-4-cyclohexyl-2(r)-hydroxy-butanoic acid or 4-cyclo-hexyl-(2r, 3s)-dihydroxybutanoic acid or related analogs |
| DE4008403A1 (de) * | 1990-03-16 | 1991-09-19 | Merck Patent Gmbh | Glykolsaeurederivate |
| US5430022A (en) * | 1990-05-14 | 1995-07-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compound and its preparation |
| FR2663934B1 (fr) * | 1990-06-27 | 1994-06-03 | Adir | Nouveaux derives de l'acide 4 - amino butyrique, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL99389A0 (en) * | 1990-09-17 | 1992-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Amino acid derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5708004A (en) * | 1990-11-19 | 1998-01-13 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| US5648511A (en) * | 1990-11-19 | 1997-07-15 | G.D. Searle & Co. | Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors |
| US5583238A (en) * | 1990-11-19 | 1996-12-10 | G. D. Searle & Co. | Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors |
| US5482947A (en) | 1990-11-19 | 1996-01-09 | Talley; John J. | Retroviral protease inhibitors |
| US5475013A (en) * | 1990-11-19 | 1995-12-12 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| US5614522A (en) * | 1990-11-19 | 1997-03-25 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| US5475027A (en) * | 1990-11-19 | 1995-12-12 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| WO1992017456A1 (en) * | 1991-03-26 | 1992-10-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivative and salt thereof |
| PL294870A1 (ja) * | 1991-06-21 | 1993-02-08 | Hoechst Ag | |
| CA2136312A1 (en) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Michael Clare | Retroviral protease inhibitors |
| US5760076A (en) * | 1992-08-25 | 1998-06-02 | G.D Searle & Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US6046190A (en) * | 1992-08-25 | 2000-04-04 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| EP0656888B1 (en) * | 1992-08-25 | 1998-01-07 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5843946A (en) | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US6022994A (en) | 1992-08-25 | 2000-02-08 | G. D. Searle &. Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US6743929B1 (en) * | 1992-08-25 | 2004-06-01 | G. D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| DE69311810T2 (de) * | 1992-08-25 | 1997-11-27 | Searle & Co | N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren |
| US7141609B2 (en) | 1992-08-25 | 2006-11-28 | G.D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5968942A (en) * | 1992-08-25 | 1999-10-19 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5830897A (en) * | 1992-08-27 | 1998-11-03 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US6337398B1 (en) * | 1992-10-30 | 2002-01-08 | G.D. Searle & Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US5578606A (en) * | 1992-10-30 | 1996-11-26 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US5756498A (en) * | 1992-10-30 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| CA2142997A1 (en) * | 1992-10-30 | 1994-05-11 | Michael L. Vazquez | Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| EP0885881B1 (en) * | 1992-10-30 | 2003-03-12 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors |
| DE69329544T2 (de) * | 1992-12-22 | 2001-05-31 | Lilly Co Eli | HIV Protease hemmende Verbindungen |
| US5514801A (en) | 1992-12-29 | 1996-05-07 | Monsanto Company | Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors |
| GB9313330D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound and its preparation |
| US5750648A (en) * | 1993-08-20 | 1998-05-12 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors and combinations thereof |
| US5602119A (en) * | 1993-10-29 | 1997-02-11 | Vazquez; Michael L. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US6133444A (en) * | 1993-12-22 | 2000-10-17 | Perseptive Biosystems, Inc. | Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions |
| US5831117A (en) | 1995-01-20 | 1998-11-03 | G. D. Searle & Co. | Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates |
| WO1996022287A1 (en) | 1995-01-20 | 1996-07-25 | G.D. Searle & Co. | Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors |
| US5756533A (en) * | 1995-03-10 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6140505A (en) * | 1995-03-10 | 2000-10-31 | G. D. Searle & Co. | Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides |
| US6150556A (en) | 1995-03-10 | 2000-11-21 | G. D. Dearle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US7339078B2 (en) * | 1995-03-10 | 2008-03-04 | G.D. Searle Llc | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5985870A (en) * | 1995-03-10 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6407134B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-06-18 | G. D. Searle & Co. | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6667307B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-12-23 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5776971A (en) * | 1995-03-10 | 1998-07-07 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6861539B1 (en) | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| EP1188766A1 (en) | 1995-03-10 | 2002-03-20 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| JP4124818B2 (ja) * | 1995-03-10 | 2008-07-23 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | ヘテロシクロカルボニルアミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミドレトロウイルスプロテアーゼインヒビター |
| US6538006B1 (en) | 1998-07-08 | 2003-03-25 | Pharmacia Corporation | Retroviral protease inhibitors |
| US8541577B2 (en) * | 2011-11-10 | 2013-09-24 | Allergan, Inc. | Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4073905A (en) * | 1971-07-19 | 1978-02-14 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-Amino-4-phenyl-2-imidazolines and salts thereof |
| JPS60163899A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド類 |
| US4652551A (en) * | 1984-06-22 | 1987-03-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| JPS61236770A (ja) * | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノ酸誘導体 |
| EP0206807A3 (en) * | 1985-06-28 | 1988-01-20 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel amino acid derivatives |
| IL81234A (en) * | 1986-01-16 | 1992-09-06 | Abbott Lab | Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| ZA87563B (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-30 | Squibb & Sons Inc | N-heterocyclic alcohol renin inhibitors |
| EP0244083A3 (en) * | 1986-04-01 | 1989-11-15 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Amino acid derivatives |
| US4656269A (en) * | 1986-04-15 | 1987-04-07 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Histidine derivatives |
| DE3635907A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Merck Patent Gmbh | Hydroxy-aminosaeurederivate |
-
1987
- 1987-03-27 GB GB878707412A patent/GB8707412D0/en active Pending
-
1988
- 1988-03-19 EP EP88104407A patent/EP0283970A3/en not_active Withdrawn
- 1988-03-21 US US07/171,269 patent/US4963530A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-23 JP JP63070537A patent/JP2536032B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-26 KR KR1019880003292A patent/KR880011199A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0283970A3 (en) | 1989-09-20 |
| US4963530A (en) | 1990-10-16 |
| GB8707412D0 (en) | 1987-04-29 |
| JPS63253097A (ja) | 1988-10-20 |
| KR880011199A (ko) | 1988-10-27 |
| EP0283970A2 (en) | 1988-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2536032B2 (ja) | ペプチド化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| EP0349949B1 (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| KR0180223B1 (ko) | 펩티드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| US4921855A (en) | New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0539591A1 (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| WO1998016527A1 (en) | Benzoxepine derivatives which promote release of growth hormone | |
| JP2606528B2 (ja) | 新規ペプチド化合物またはその塩類 | |
| EP0308917A2 (en) | Imidazopyridine compound, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US5264433A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| JPH09512528A (ja) | バソプレッシン拮抗物質としてのベンズアミド誘導体 | |
| US5491132A (en) | Amino acid derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| WO1994026719A1 (en) | Mercapto-amide derivatives useful as neutral endopeptidase and ace inhibitors | |
| WO1992021696A1 (en) | Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors | |
| US5223489A (en) | Amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0396065A1 (en) | Novel amino acid derivatives possessing renin-inhibitory activities | |
| JPH08337579A (ja) | グアニジノチアゾ−ルおよびその抗潰瘍剤、ｈ２−受容体拮抗剤および抗菌剤としての用途 | |
| JPH01131162A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| JPH03204860A (ja) | レニン阻害活性を有する新規アミノ酸誘導体 | |
| JPH02243674A (ja) | アミノ酸誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2000001486A (ja) | グアニジン誘導体 | |
| JPH06199891A (ja) | レニン阻害活性を有するアルコール誘導体及びその用途 | |
| JPH10182643A (ja) | ピラゾロピリジンアデノシン拮抗剤 | |
| JPS62135460A (ja) | アミノ酸誘導体およびその製造法 |