JP2000001486A - グアニジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヒト及び動物の細胞内でのＮａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換
に対し強い阻害作用を持つ新規グアニジン誘導体および
それらの医薬として許容しうる塩を提供する。 【解決手段】 医薬として有用な、式： 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は式： 【化２】 の基（ここに、Ｒ³ は水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ⁴ は水素、低級アルキルなどｍは整数０または１であ
る）；２個以上の窒素原子を含有する複素環基；などＲ
² は、各々に１個以上の適当な置換基を有していてもよ
いアリ−ルなどｎは１〜６の整数である〕のグアニジン
誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、医薬として有用
な新規グアニジン誘導体およびそれらの医薬として許容
しうる塩に関するものである。より詳細には、本発明は
ヒト及び動物の細胞内でのＮａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換に対し強い
阻害作用を持つ新規グアニジン誘導体およびそれらの医
薬として許容しうる塩、それらの製造方法、それらを含
有してなる医薬組成物、およびヒトおよび動物の細胞内
におけるＮａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換に起因する疾病、たとえば、
心臓血管疾患、不整脈、脳血管疾患などの予防および／
或いは治療する方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ある種のグアニジン誘導体は、心臓血管
疾患〔たとえば高血圧症、狭心症、心筋梗塞〕、不整
脈、脳血管疾患〔たとえば虚血性発作、出血性発作〕な
どの治療および／または予防に有用なＮａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換
阻害剤であることが知られている。たとえば、国際公開
番号ＷＯ９６／０４２４１は、Ｎａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換阻害活
性を有するグアニジン誘導体を開示しており、それらは
次式によって表わされる：

【０００３】

【化２５】 式中、Ｒ¹ は水素、ヒドロキシ低級アルキル、保護され
たヒドロキシ低級アルキル、アシル低級アルコキシ、ア
シル低級アルケニルまたはアシルであり、Ｒ² はアル低
級アルケニル；２個の適当な置換基で置換されたアリ−
ル；各々に１個以上の適当な置換基を有していてもよい
インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテ
ニル、ジ（またはテトラまたはヘキサまたはオクタまた
はデカ）ヒドロナフチル、シクロペンテニル、ジヒドロ
チエニル、ジヒドロフリルまたは複素二環式基；低級ア
ルキルチエニル；モノ（またはジ）ハロチエニル；モノ
（またはジまたはトリ）ハロ低級アルキルチエニル；ア
シルチエニル；ハロフリル；またはモノ（またはジまた
はトリ）ハロ低級アルキルフリルである。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】この発明は、ヒトおよ
び動物の細胞内でＮａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換に対し強い阻害作用
を持ち、医薬として一層効果の高い新規グアニジン誘導
体およびそれらの医薬として許容しうる塩を見出すべく
鋭意研究した結果、完成されたものである。

【発明の実施の形態】

【０００５】

【課題を解決するための手段】この発明の一目的は、細
胞でのＮａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換に対して強い阻害活性を有する
新規かつ有用なグアニジン誘導体およびそれらの医薬と
して許容しうる塩を提供することである。

【０００６】この発明の他の目的は、該グアニジン誘導
体およびそれらの塩の製造法を提供することである。

【０００７】この発明の別の目的は、該グアニジン誘導
体またはそれらの医薬として許容しうる塩を含有してな
る医薬組成物を提供することである。

【０００８】この発明のさらに別の目的は、ヒトおよび
動物における心臓血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、動脈
硬化、高脂血症、ショックなどの治療および／または予
防のための医薬としての該グアニジン誘導体またはそれ
らの医薬として許容しうる塩の用途を提供することであ
る。

【０００９】本発明が目的とするグアニジン誘導体は新
規であり、つぎの一般式（Ｉ）によって表わすことがで
きる：

【化２６】

【００１０】式中、Ｒ¹ は式：

【化２７】 の基（ここに、Ｒ³ は水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ⁴ は水素、低級アルキル、アル低級アルキル、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アミノ、
低級アルキルアミノまたはアル低級アルキルアミノであ
り、ｍは整数０または１である）；

【００１１】式：

【化２８】 の基；

【００１２】式：

【化２９】 の基；または

【００１３】式：

【化３０】 の基（ここに、Ｘはカルボニルまたはスルホニルであ
り、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、各々に、水素、低級アルキル、
アル低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アル
低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはア
ル低級アルキルアミノである）；２個以上の窒素原子を
含有する複素環基；または窒素原子含有複素環基Ｎ−オ
キシドであり、Ｒ² は、各々に１個以上の適当な置換基
を有していてもよいアリ−ルまたは複素環基であり、ｎ
は１〜６の整数である。およびそれらの医薬として許容
しうる塩である。

【００１４】本発明の目的化合物（Ｉ）はつぎの製法に
よって製造できる。

【００１５】製法（１）

【化３１】

【００１６】製法（２）

【化３２】

【００１７】製法（３）

【化３３】

【００１８】上記反応式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、ｍおよ
びｎは各々上に定義した通りであり、Ｒ¹ _aは式

【化３４】 の基（ここに、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は各々上に定義した通り
である）または窒素原子含有複素環基であり、

【００１９】Ｒ¹ _bは式

【化３５】

【００２０】（ここに、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は各々上に定義
した通りである）または窒素原子含有複素環基Ｎ−オキ
シドであり、Ｒ³ _aはアミノ保護基である。

【００２１】出発化合物はつぎの製法または後記製造例
またはそれらに類似の方法によって製造できる。

【００２２】製造法（Ａ）

【化３６】

【００２３】製造法（Ｂ）

【化３７】

【００２４】上記において、Ｒ¹ 、Ｒ² およびｎは各々
上に定義した通りであり、Ｒ⁷ は離脱基であり、Ｒ⁸ は
低級アルキルである。

【００２５】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる
好適な塩は慣用の無毒性塩であり、それらとしては、無
機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナト
リウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（た
とえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニ
ウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たと
えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エ
タノ−ルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸または
スルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、イセチオン酸
塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸
性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸など）との塩などの、塩基との塩および酸付
加塩が挙げられる。

【００２６】本明細書の上記および後記の説明において
本発明がその範囲内に包含せんと意図する種々の定義の
好適な例、具体例を以下に詳細に説明する。

【００２７】「低級」なる語は、とくに断らない限り、
１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を
表わすために使用する。

【００２８】好適な「低級アルキル」ならびに「アル低
級アルキル」、「低級アルキルアミノ」および「アル低
級アルキルアミノ」なる表現における好適な「低級アル
キル部分」としては、炭素原子数１〜６の直鎖状または
分枝鎖状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第
三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなど
が挙げられ、なかでもより好ましいのはＣ₁ 〜Ｃ₄ アル
キルである。

【００２９】好適な「低級アルコキシ」ならびに「アル
低級アルコキシ」なる表現における好適な「低級アルコ
キシ部分」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級
ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシなどが挙げられる。

【００３０】好適な「アリ−ル」ならびに「アル低級ア
ルキル」、「アル低級アルコキシ」および「アル低級ア
ルキルアミノ」なる表現における好適な「アリ−ル部
分」としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、な
かでもより好ましいのはフェニルである。

【００３１】好適な「ハロゲン」としては、弗素、臭
素、塩素および沃素が挙げられる。好適な「離脱基」と
しては、酸残基、上に例示したごとき低級アルコキシな
どが挙げられる。

【００３２】好適な「酸残基」としては、上に例示した
ごときハロゲン、アシルオキシなどが挙げられる。

【００３３】好適な「アミノ保護基」としては、以下に
定義するごときアシル、１個以上の適当な置換基を有し
ていてもよい有機シリル基（たとえばモノ、ジまたはト
リ低級アルキルシリルなど）、１個以上の適当な置換基
を有していてもよいアル低級アルキル（たとえばベンジ
ル、トリチル、ｐ−ニトロベンジルなど）などが挙げら
れる。

【００３４】好適な「アシル」ならびに「アシルオキ
シ」なる表現における好適な「アシル部分」としては、
カルバモイル、脂肪族アシル、および芳香族環または複
素環を含有するアシル基が挙げられる。該脂肪族アシル
としては、飽和または不飽和の非環式または環式のも
の、たとえば低級アルカノイル（たとえばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロ
イルなど）；低級アルコキシカルボニル（たとえばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）；低級アルカン
スルホニル（たとえばメシル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスル
ホニルなど）などが挙げられる。芳香族環または複素環
を含有するアシル基としては、アレ−ンスルホニル（た
とえばベンゼンスルホニル、トシルなど）；アロイル
（たとえばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ
トイル、フタロイル、インダンカルボニルなど）；アル
低級アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニルなど）；アル低級アルコキシカルボニル
（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニルなど）などが挙げられる。

【００３５】Ｒ² で表わされる好適な複素環基として
は、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（よ
り好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばピロ
リル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
リダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４
−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２
Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル
（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルな
ど）など；１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員
（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえば
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラ
ジニルなど；

【００３６】１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合
複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、イン
ドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノ
リル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリ
ルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを
含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６
員）複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾ
リル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサ
ジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，
５−オキサジアゾリルなど）など；１〜２個の酸素原子
と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より
好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばオキサ
ゾリジニル、モルホリニル、シドノニルなど；１〜２個
の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮
合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキ
サジアゾリルなど；

【００３７】１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または
６員）複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリ
ル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾ
リル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チア
ジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒ
ドロチアジニルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の
窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５
または６員）複素単環基、たとえばチアゾリジニルな
ど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員（よ
り好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチエ
ニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する
不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベン
ゾチアジアゾリルなど；１個の酸素原子を含有する不飽
和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環
基、たとえばフリルなど；１個の酸素原子と１〜２個の
硫黄原子とを含有する不飽和３〜８員（より好ましくは
５または６員）複素単環基、たとえばジヒドロオキサチ
イニルなど；

【００３８】１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合
複素環基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニル
など；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子と含有する
不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニルな
ど；などの複素環基が挙げられる。

【００３９】Ｒ² で表わされる「アリ−ル」または「複
素環基」は、１個以上、好ましくは１または２個の、同
一または異なった適当な置換基、たとえば低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニト
ロなどを有していてもよい。

【００４０】Ｒ¹ で表わされる好適な「２個以上の窒素
原子を含有する複素環基」としては、前述のイミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。

【００４１】Ｒ¹ で表わされる「窒素原子含有複素環基
Ｎ−オキシド」なる表現における「窒素原子含有複素環
基」としては、上述のごとき（ａ）１〜４個の窒素原
子、（ｂ）１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子、
（ｃ）１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含有
する飽和または不飽和複素単環基、好ましくはモルホリ
ニルまたはピペリジルが挙げられる。

【００４２】目的化合物（Ｉ）の好ましい具体化例はつ
ぎのものである。Ｒ¹ が式：

【００４３】

【化３８】 （ここに、Ｒ³ は水素または低級アルコキシカルボニル
であり、Ｒ⁴ は水素または低級アルキルであり、ｍは整
数０である）の基または

【００４４】式：

【化３９】 （ここに、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は各々水素または低級アルキ
ルである）の基であり、Ｒ² がジハロフェニルまたはジ
ハロチエニルであり、ｎが整数２または３である。

【００４５】目的化合物（Ｉ）のより好ましい具体化例
はつぎのものである。Ｒ¹ がアミノ、低級アルキルアミ
ノまたはモノ（またはジ）低級アルキルアミノ・Ｎ−オ
キシドであり、Ｒ² がジハロチエニルであり、ｎが整数
２である。

【００４６】本発明の目的化合物および出発化合物の製
造方法を以下に詳細に説明する。製造法（１） 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
のカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの
塩を化合物（ＩＩＩ）またはそのイミノ基における反応
性誘導体もしくはそれらの塩と反応させることによって
製造できる。

【００４７】化合物（ＩＩＩ）のイミノ基における好適
な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）とビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリ
ル）アセトアミド〔たとえばＮ−（トリメチルシリル）
アセトアミド〕、ビス（トリメチルシリル）尿素などの
シリル化合物との反応により形成されるシリル誘導体；
化合物（ＩＩＩ）と三塩化燐またはホスゲンとの反応に
より形成される誘導体などが包含されうる。

【００４８】化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好
適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性アミド、活性エステルなどの慣用のものが挙げ
られる。

【００４９】それら反応性誘導体の好適な例は、酸塩化
物；酸アジド；置換燐酸〔たとえばジアルキル燐酸、フ
ェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ
ン化燐酸など〕、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫
酸、硫酸、スルホン酸〔たとえばメタンスルホン酸な
ど〕、脂肪族カルボン酸〔たとえば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペン
タン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など〕または
芳香族カルボン酸〔たとえば安息香酸など〕などの酸と
の混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾ−ル、１−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル、４−置換イミダ
ゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ルまたはテト
ラゾ−ルとの活性アミド；または活性エステル〔たとえ
ばシアノメチルエステル、メチルエステル、エチルエス
テル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
〔（ＣＨ₃ ）₂ Ｎ⁺ ＝ＣＨ−〕エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、２−トリフルオロメチルス
ルホニルアミノエチルエステル、２−トリフルオロメチ
ルスルホニルアミノプロピルエステル、２−メチル−２
−トリフルオロメチルスルホニルアミノプロピルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フ
ェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、
ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエ
ステル、ベンゾチアゾリルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルな
ど〕またはＮ−ヒドロキシ化合物〔たとえばＮ，Ｎ−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（１
Ｈ）ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾ−ルなど〕とのエステルなどである。これらの
反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ）の種類に応じ
て、それらのうちから適宜選択することができる。

【００５０】反応は、通常、水、アルコ−ル〔たとえば
メタノ−ル、エタノ−ルなど〕、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒ま
たは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒
の中で実施する。これらの慣用の溶媒は、水との混合物
として使用することもできる。

【００５１】この反応において、化合物（ＩＩ）を遊離
の酸の形で、またはその塩の形で、使用するときには、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミ
ド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−
メチルイミダゾ−ル）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シ
クロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−
１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エ
チル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホス
ホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；
ハロ蟻酸低級アルキル〔たとえばクロロ蟻酸エチル、ク
ロロ蟻酸イソプロピルなど〕；トリフェニルホスフィ
ン；２−エチル−７−ヒドロキシベンツイソオキサゾリ
ウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ
ル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾ−ル；ハロゲン化Ｎ−低級アルキルハロピリジ
ウム（たとえば沃化１−メチル−２−クロロピリジニウ
ムなど）とトリ低級アルキルアミン（たとえばトリエチ
ルアミンなど）との組合せ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロ
メチル、オキシ塩化燐などとの反応によって調製される
いわゆるフィルスマイヤ−試薬；などの慣用の縮合剤の
存在下で反応を実施することが好ましい。

【００５２】重炭酸アルカリ金属塩、トリ低級アルキル
アミン（たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン、
Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
ベンジルアミン、アルカリ金属低級アルコキシド（たと
えばナトリウムメトキシドなど）などの無機または有機
塩基の存在下に反応を実施することもできる。反応温度
はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないしは加温
下で反応を実施する。

【００５３】製造法（２） 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩のアミノ保護基の脱離反応によって製造すること
ができる。該脱離反応の好適な方法としては、加水分
解、還元などの慣用のものが挙げられる。 （ｉ）加水分解の場合：加水分解は、塩基またはルイス
酸を含めての酸の存在下で実施することが好ましい。

【００５４】好適な塩基としては、金属水酸化物〔たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど〕、金
属アルコキシド〔たとえばナトリウムメトキシド、カリ
ウムメトキシドなど〕、金属炭酸塩または金属重炭酸
塩、トリアルキルアミン〔たとえばトリメチルアミン、
トリエチルアミンなど〕、ピコリン、１，５−ジアザビ
シクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン、１，４−ジアザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンなどの無機塩基
および有機塩基が挙げられる。

【００５５】好適な酸としては、有機酸〔たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸など〕および無機酸〔たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、塩化アンモニウムな
ど〕が挙げられる。トリハロ酢酸〔たとえばトリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など〕などのルイス酸を用いて
の脱離は、カチオン捕捉剤〔たとえばアニソ−ル、フェ
ノ−ルなど〕の存在下で実施することが好ましい。

【００５６】反応は、通常、水、アルコ−ル〔たとえば
メタノ−ル、エタノ−ルなど〕、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、それらの混合物などの溶媒または反応に
悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒の中で実施す
る。液状の塩基および酸もそれぞれ溶媒として用いるこ
とができる。反応温度はとくに限定されないが、通常
は、冷却下ないしは加温下で反応を実施する。

【００５７】（ｉｉ）還元の場合：還元は、化学還元お
よび接触還元を含めての常法により実施する。化学還元
に使用すべき好適な還元剤は、金属（たとえば錫、亜
鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化クロム、
酢酸クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せで
ある。

【００５８】接触還元に使用すべき好適な還元剤は、白
金触媒（たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイ
ド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（た
とえば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／
硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど）、ニッ
ケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ
−ニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば還元コバル
ト、ラネ−コバルトなど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、
ラネ−鉄など）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネ−銅、
ウルマン銅など）などの慣用のものである。還元は、通
常、水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドまたはこれらの混合物などの、反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒の中で実施する。なお、化学還元に
使用する上述の酸が液状である場合には、それらを溶媒
としても使用できる。この還元の反応温度はとくに限定
されないが、通常は、冷却下ないしは加温下で実施す
る。

【００５９】製造法（３） 化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）または
その塩を酸化に付すことによって製造できる。この製法
における酸化は、慣用の酸化剤を用いて常法に従って実
施する。化合物（ＩＶ）またはその塩は、製法（１）と
同様にして調製できる。

【００６０】前記酸化剤の好適な例は、無機過酸または
その塩（たとえば過沃素酸、過硫酸などまたはこれらの
ナトリウム塩またはカリウム塩）、有機過酸またはその
塩（たとえば過安息香酸、２−クロロ過安息香酸、３−
クロロ過安息香酸、過蟻酸、過酢酸、クロロ過酢酸、ト
リフルオロ過酢酸など、またはこれらのナトリウム塩ま
たはカリウム塩など）、オゾン、過酸化水素、尿素−過
酸化水素などである。

【００６１】本反応は、周期律表の第ＶｂまたはＶＩｂ
族の金属を含む化合物、たとえばタングステン酸、モリ
ブデン酸、バナジン酸など、またはそれらのアルカリ金
属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土
類金属（たとえばカルシウム、マグネシウムなど）また
はアンモニウムとの塩、または五酸化バナジウムの存在
下で実施することが好ましい。

【００６２】本酸化は、通常、水、酢酸、酢酸エチル、
クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒
または本反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒
の中で実施する。反応温度はとくに限定されないが、通
常は、外界温度または冷却下に本反応を実施する。

【００６３】製造法（Ａ） 化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、化合物（Ｖ）または
その塩を化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させること
によって調製できる。この反応は、製造例１に開示した
方法またはそれと同様の方法で実施できる。

【００６４】製造法（Ｂ） 化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）ま
たはその塩を化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩と反応さ
せることによって調製できる。この反応は、製造例２に
開示した方法またはそれと同様の方法で実施できる。

【００６５】目的化合物（Ｉ）は１個以上の不斉炭素原
子および１つ以上の二重結合に基づく１種以上の立体異
性体を包含することもあるが、かかる異性体およびそれ
らの混合物はいずれもこの発明の範囲内に包含されるも
のであることに言及しておかなければならない。目的化
合物（Ｉ）に関して、それらが互変異性体を包含するこ
とを了解されたい。

【００６６】すなわち、式：

【化４０】 の基は、その互変異性体の式：

【００６７】

【化４１】 によっても表わすことができる。

【００６８】すなわち、前記の両者の基が平衡状態にあ
り、かかる互変異性はつぎの平衡式によって表わすこと
ができる。

【化４２】 そして、いかなる当業者にとっても、それら互変異性体
の両者は容易に相互変換可能であり、化合物それ自体と
して同じ範疇に含まれることは自明のことである。

【００６９】従って、目的化合物（Ｉ）の両互変異性形
態はともに本発明の範囲に包含されることは明らかであ
る。

【００７０】本明細書では、かかる互変異性体群を包含
する目的化合物は、便宜上、それらの表現形式の一方、
すなわち式：

【化４３】 のみを用いて表わすこととする。

【００７１】製造法（１）〜（３）および製造法（Ａ）
〜（Ｂ）における目的化合物ならびに出発化合物および
それらの反応性誘導体の好適な塩としては、化合物
（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。

【００７２】本発明の新規グアニジン誘導体（Ｉ）およ
びそれらの医薬として許容しうる塩は、細胞でのＮａ⁺
／Ｈ⁺ 交換に対して強い阻害活性を有し、それゆえ細胞
でのＮａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換の阻害剤として有用であり、副作
用は少ない。

【００７３】従って、新規グアニジン誘導体（Ｉ）およ
びそれらの医薬として許容しうる塩は、去痰薬として、
また心臓血管疾患〔たとえば高血圧、狭心症、心筋梗
塞、心不全（たとえばうっ血性心不全、急性心不全、心
臓肥大など）、不整脈（たとえば虚血性不整脈、心筋梗
塞による不整脈、ＰＴＣＡまたは血栓崩壊後の不整脈な
ど）、ＰＴＣＡまたはＰＴＡ後の再狭窄など〕、脳血管
疾患〔たとえば虚血性発作、出血性発作など〕、腎臓疾
患〔たとえば糖尿病性ネフロパシ−、虚血性急性腎不全
など〕、動脈硬化、高脂血症、ショック〔たとえば出血
性ショック、エンドトキシンショックなど〕、冠状動脈
バイパス移植（ＣＡＢＧ）時の術中合併症（たとえば心
筋梗塞、心不全、不整脈、脳血管疾患など）などの予防
および／または治療に使用することができ、虚血性再灌
流損傷、心筋保護、臓器移植の際の臓器保護、開心術な
どのための剤として使用することもできる。

【００７４】前記国際公開番号ＷＯ９６／０４２４１に
開示されているグアニジン誘導体も上記のごときＣＡＢ
Ｇにおける術中合併症および高脂血症の予防的または治
療的処置のために有効である。

【００７５】本発明のグアニジン誘導体（Ｉ）およびそ
れらの医薬として許容しうる塩の有用性を示すために、
該グアニジン誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験デ
−タを以下に示す。

【００７６】〔１〕試験化合物 （ａ）〔３−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−５−〔２−（メチルアミノエチル）アミノカルボ
ニル〕ベンゾイル〕グアニジン二塩酸塩 〔２〕細胞でのＮａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換に対する阻害活性 試験方法 ラットリンパ球におけるＮａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換活性の測定 ラットリンパ球におけるＮａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換の活性化をグ
リンステイン（Ｇｒｉｎｓｔｅｉｎ）ら（１９８９年）
の方法によって測定した。雄性スプレイグ・ド−リ−ラ
ット（８〜９週齢）を屠殺し、胸腺を摘出し、１４０ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ₂ 、
１ｍＭ ＭｇＣｌ₂ 、１０ｍＭグルコ−ス、２０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するＮａＣｌ培地中で
室温で保存した。胸腺をつぎに鋭敏なはさみで切って小
片とし、２０ｍLのＮａＣｌ培地で希釈し、ぐらぐらの
乳棒を備えたダウンス型ホモジナイザ−に移した。１０
回のおだやかな往復運動によって、細胞を解離させた。
大きい細胞凝集体および結合組織を除去するために、得
られた懸濁液を１２層の外科用ガ−ゼを通して濾過し、
濾液をつぎに１０００ｇで１０分間遠心分離した。ペレ
ットを２０ｍLのＮａＣｌ培地に再懸濁し、先と同様に
して再沈降させた。最終ペレットをＨＥＰＥＳ緩衝ＲＰ
ＭＩ１６４０（ｐＨ７．３）１０ｍLに４℃で再懸濁さ
せた。

【００７７】ラットリンパ球におけるｐＨ回復の測定 ラットリンパ球細胞を上記のようにして調製した。１０
００ｇで１０分間遠心分離後、ペレットをＮａ不含の緩
衝液（１４０ｍＭトリメチルアンモニウム、４ｍＭ Ｋ
Ｃｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ₂ 、１ｍＭ ＭｇＳＯ₄ 、１ｍ
Ｍ ＮａＨ₂ ＰＯ₄ 、１８ｍＭグルコ−ス、２０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で洗い、つぎに、１６μＭの
２’，７’−ビス（２−カルボキシエチル）−５，６−
カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル
（ＢＣＥＣＦ−ＡＭ、カルビオケム社）および２０ｍＭ
ＮＨ₄ Ｃｌとともに３７℃で３０分間インキュベ−ト
した。ＢＣＥＣＦおよびＮＨ₄ Ｃｌ負荷細胞を２回洗
い、Ｎａ不含緩衝液に再懸濁し、４℃で保存した。

【００７８】細胞内ｐＨを、３７℃で、分光蛍光計（Ｆ
Ｓ１００、コ−ワ社製、日本）を使用し、励起波長４９
０および４４０ｎｍで得られる発光（５３０ｎｍ）の比
率を用いて測定した。Ｎａ不含緩衝液４６０μL中に、
５μLのＤＭＳＯまたは試験化合物とともに１０μLの細
胞懸濁液を加えたのち、２５μLの２．０Ｍ ＮａＣｌ
（最終濃度１００ｍＭ）を適用して反応を開始させた。
添加されたＮａＣｌに応答しての初期ｐＨの上昇を、Ｎ
ａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換活性の推定値とした。細胞を０．５％ト
ライトンで透過性化したのち、１Ｍ ２−（Ｎ−モルホ
リノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）で滴定して、ＢＣＥ
ＣＦ蛍光信号を補正した。

【００７９】〔３〕試験結果

【数１】

【００８０】目的化合物（Ｉ）またはその医薬として許
容しうる塩は、通常、経口用剤形（たとえばカプセル
剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トロ−
チ剤、シロップ剤、エアゾ−ル剤、吸入剤、懸濁剤、乳
剤など）、注射用剤形、座剤、軟膏剤などの慣用の医薬
組成物の形でヒトを含む哺乳動物に投与できる。

【００８１】この発明の医薬組成物は、賦形剤（たとえ
ばスクロ−ス、デンプン、マンニット、ソルビット、ラ
クト−ス、グルコ−ス、セルロ−ス、タルク、燐酸カル
シウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（たとえばセル
ロ−ス、セルロ−ス金属塩、ヒドロキシプロピルセルロ
−ス、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビヤゴ
ム、ポリエチレングリコ−ル、スクロ−ス、デンプンな
ど）、崩壊剤（たとえばデンプン、カルボキシメチルセ
ルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム塩、
ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコ−ル酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン
酸カルシウムなど）、滑剤（たとえばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、芳
香剤（たとえばクエン酸、メント−ル、グリシン、橙皮
末など）、保存剤（たとえば安息香酸ナトリウム、亜硫
酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンな
ど）、安定剤（たとえばクエン酸、クエン酸ナトリウ
ム、酢酸など）、懸濁剤（たとえばメチルセルロ−ス、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムな
ど）、分散剤、水性希釈剤（たとえば水など）、基剤ワ
ックス（たとえばカカオ脂、ポリエチエレングリコ−
ル、白色ワセリンなど）などの製薬の目的で慣用されて
いる種々の有機または無機担体物質を含有することがで
きる。

【００８２】有効成分は、通常、単位用量０．０１ｍｇ
／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇで、１日１〜４回投与すれば
よい。しかしながら、上記用量は、患者の年齢、体重、
状態または投与方法に応じて、増減することができる。

【００８３】以下の製造例および実施例は、本発明をよ
り詳細に説明するために示すものである。

【００８４】製造例１ テトラヒドロフラン（４０ｍL）中の５−カルボメトキ
シ−３−ヨ−ド安息香酸（２．１３ｇ、６．９６ミリモ
ル）、Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルエチ
レンジアミン（１．３３ｇ、７．６６ミリモル）および
１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（１．０３ｇ、７．
６６ミリモル）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．４７ｇ、
７．６６ミリモル）を加え、混合物を室温で１２時間攪
拌した。減圧下で溶媒を蒸発させたのち、残留物を酢酸
エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配させ
た。さらに酢酸エチルで抽出したのち、合わせた抽出液
を１Ｎ ＨＣｌ、水および食塩水で順次洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶
離液としてクロロホルム−酢酸エチル（２０：１）混合
物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ−により
精製して、３−Ｎ−〔２−（Ｎ’−第三級ブトキシカル
ボニル−Ｎ’−メチル）アミノエチル〕アミノカルボニ
ル−５−ヨ−ド安息香酸メチル（３．０６ｇ）を油状物
として得た。 NMR (CDCl3, d) : 1.46 (9H, s), 2.93 (3H, s), 3.55
-3.59(4H, m), 3.93 (3H, s), 7.75 (1H, brd. s), 8.3
7 (1H, t, J=1.5Hz), 8.42 (1H, brd. s), 8.48 (1H,
t, J=1.5Hz)

【００８５】製造例２ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍL）中の３−Ｎ
−〔２−（Ｎ’−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ’−メ
チル）アミノエチル〕アミノカルボニル−５−ヨ−ド安
息香酸メチル（２．３４ｇ、５．０６ミリモル）、
（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）ジヒドロキ
シボラン（０．９９７ｇ、５．０６ミリモル）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１
７６ｍｇ、０．１５２ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（１．１２ｇ、１１．１ミリモル）の混合物を、窒素
雰囲気下、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷
／水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽
出液を水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で蒸発させた。残留物を、トルエンと酢酸エ
チルとの（４：１）混合物を溶離液として用いてのシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−により精製して、３−
Ｎ−〔２−（Ｎ’−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ’−
メチル）アミノエチル〕アミノカルボニル−５−（２，
５−ジクロロチオフェン−３−イル）安息香酸メチル
（１．６７ｇ）を油状物として得た。 IR (フィルム) : 3310, 3070, 2950, 1715, 1650, 159
5 cm-1 NMR (CDCl3, d) : 1.43 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.49
-3.67(4H, m), 3.96 (3H, s), 6.98 (1H, s), 8.18 (1
H, t, J=1.7Hz), 8.33 (1H, t,J=1.7Hz), 8.45 (1H, br
d. s)

【００８６】製造例３ 製造例１と同様にして、つぎの化合物を得た。

【００８７】３−〔２−（第三級ブトキシカルボニルア
ミノ）エチルアミノカルボニル〕−５−（２，５−ジク
ロロチオフェン−３−イル）安息香酸メチル mp : 143-144℃ IR (ヌジョール) : 3346, 3298, 1730, 1685 cm-1 NMR (DMSO-d6, d) : 1.36 (9H, s), 3.05-3.20 (2H,
m),3.27-3.39 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.94 (1H, t, J
=5.2Hz), 7.51 (1H, s), 8.27 (2H, s), 8.45 (1H, s),
8.76 (1H, t, J=5.4Hz)

【００８８】製造例４ 水（３００ｍL）中の３−メトキシカルボニル−５−ヨ
−ド安息香酸（１０ｇ）、（２，５−ジクロロチオフェ
ン−３−イル）ジヒドロキシボラン（８．３６ｇ）およ
び炭酸カリウム（１８．１ｇ）の混合物に、窒素ガス
下、２０−３０℃で、酢酸パラジウム（０．２２ｇ）を
加えた。反応混合物を２５−３０℃で８時間攪拌した。
反応混合物に酢酸エチル（２５０ｍL）を加え、混合物
を１７．５％塩酸で酸性化（ｐＨ２）した。１５分間攪
拌後、濾過して不溶物を除去した。有機層を分離し、１
０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍL）で洗
い、つぎに水（１００ｍL）で洗った。有機層に活性炭
を加え、２０−３０℃で３０分間攪拌したのち、活性炭
を濾去した。減圧下に溶媒を除去した。残留物を２０−
３０℃のイソプロパノ−ル（８０ｍL）に懸濁させた。
懸濁液に水（１６０ｍL）を０．５−１．０時間にわた
って滴下した。生成物を濾別し、３３．３％含水イソプ
ロパノ−ル（１０ｍL）で洗い、減圧下で乾燥して、３
−メトキシカルボニル−５−（２，５−ジクロロチオフ
ェン−３−イル）安息香酸（９．１ｇ、８４％）を得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆): 3.91 (3H, s), 7.49 (1H, s), 8.2
4 (1H, dd, J=1.7,1.7Hz), 8.36 (1H, dd, J=1.7, 1.7H
z), 8.51 (1H, dd, J=1.7, 1.7Hz) (-)APCI MASS : 329 (M-H)^-

【００８９】実施例１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍL）中の３−Ｎ
−〔２−（Ｎ’−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ’−メ
チル）アミノエチル〕アミノカルボニル−５−（２，５
−ジクロロチオフェン−３−イル）安息香酸メチル
（１．１３ｇ、２．３２ミリモル）とグアニジン塩酸塩
（１．１１ｇ、１１．６ミリモル）との混合物に、２８
％ナトリウムメトキシドメタノ−ル溶液（２．１０ｇ、
１０．９ミリモル）を室温で加え、混合物を室温で４時
間２０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
水で洗った。水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた抽出
液を水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で蒸発させて、〔３−Ｎ−〔２−（Ｎ’−第
三級ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチル）アミノエチ
ル〕アミノカルボニル−５−（２，５−ジクロロチオフ
ェン−３−イル）ベンゾイル〕グアニジン（１．１９
ｇ）を油状物として得た。 IR (CH2Cl2) : 1650, 1610 cm-1 NMR (CDCl3, d) : 1.31 (9H, s), 2.95 (1H, s), 3.48
(1H,m), 3.60 (1H, m), 6.96 (1H, s), 8.00 (1H, br
d. s), 8.06 (1H, t, J=1.5Hz), 8.35 (1H, t, J=1.5H
z) MALDI/MS : 514 [M+H]+

【００９０】実施例２ 〔３−Ｎ−〔２−（Ｎ’−第三級ブトキシカルボニル−
Ｎ’−メチル）アミノエチル〕アミノカルボニル−５−
（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）ベンゾイ
ル〕グアニジン（１．１２ｇ、２．１７ミリモル）のメ
タノ−ル（２０ｍL）溶液に、室温で、４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液（５．４ｍL、２１．７ミリモル）を加
えた。混合物を室温で１時間攪拌し、室温で一夜放置し
た。混合物に酢酸エチルを加え、氷浴で冷却した。濾過
して沈殿を集め、酢酸エチルで洗い、アセトン−水
（５：１）混合物から再結晶して、〔３−（２，５−ジ
クロロチオフェン−３−イル）−５−〔２−（メチルア
ミノエチル）アミノカルボニル〕ベンゾイル〕グアニジ
ン二塩酸塩（６８２ｍｇ）を無色の結晶として得た。 mp : 167-169℃ IR (ヌジョール) : 1700, 1655 cm-1 NMR (DMSO-d6, d) : 2.59 (3H, t, J=4.9Hz), 3.13 (2
H, m),3.57-3.65 (2H, m), 7.76 (12H, s), 8.45 (1H,
s), 8.51 (1H, s), 8.63 (1H,s), 8.73 (3H, brd. s),
8.94 (2H, brd. s), 9.12 (1H, t, J=4.9Hz), 12.4 (1
H, s) APCI/MS : 414 [M+H]+

【００９１】実施例３ 〔３−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−５
−〔２−（メチルアミノエチル）アミノカルボニル〕ベ
ンゾイル〕グアニジン二塩酸塩（１．０８ｇ、２．０６
ミリモル）を水に溶解させ、炭酸カリウムを加えて、溶
液のｐＨを１０に調整した。この混合物に酢酸エチルを
加え、不溶物を濾別し、水で洗った。有機層を分離し、
水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を炭酸カ
リウムで乾燥した。他方、不溶物をクロロホルム−メタ
ノ−ル混合物に溶解させ、水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥した。酢酸エチル溶液およびクロロホルム−メタノ
−ル溶液を合わせ、減圧下で蒸発させて、無色の結晶８
８７ｍｇを得た。これをクロロホルム−メタノ−ル混合
物（１０：１、５５ｍL）に溶解させ、氷浴で冷却し
た。この溶液に７０％ｍ−クロロ過安息香酸（５０９ｍ
ｇ、２．０６ミリモル）を加えた。混合物を同温度で３
０分間攪拌したのち、混合物に７０％ｍ−クロロ過安息
香酸（９１．７ｍｇ、０．３７１ミリモル）を再び加
え、混合物をさらに２０分間攪拌した。４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液（１．０４ｍL、４．１６ミリモル）を
反応混合物に加え、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸
エチルを用いて粉砕し、濾過し、酢酸エチルで洗い、乾
燥して、粗製物１．０１ｇを得た。これをつぎに９５％
エタノ−ルから再結晶して、Ｎ−２−〔Ｎ’−〔３−
〔（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−５−グ
アニジノカルボニルベンゾイル〕アミノ〕エチル−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミンＮ−オキシド二塩酸塩（６８１ｍ
ｇ）を無色の結晶として得た。 mp : 158-160℃ IR (ヌジョール) : 3290, 2660, 1645, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6, d) : 3.55 (6H, s), 3.81-3.92 (4H,
m),7.76 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.60
(1H, s), 8.73 (4H, brd. s), 9.30 (1H, t, J=5.4Hz),
12.43 (1H, brd. s), 12.75 (1H, brd. s) MALDI/MS : 444 [M+H]+

【００９２】実施例４ 実施例１と同様にして、つぎの化合物を得た。

【００９３】｛３−〔２−（第三級ブトキシカルボニル
アミノ）エチルアミノカルボニル〕−５−（２，５−ジ
クロロチオフェン−３−イル）ベンゾイル｝グアニジン mp : 100-105℃ IR (ヌジョール) : 3327, 1689, 1641 cm-1 NMR (DMSO-d6, d) : 1.37 (9H, s), 3.05-3.18 (2H,
m),3.26-3.39 (2H, m), 6.92 (1H, t, J=5.3Hz), 7.44
(1H, s), 8.04 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.56 (1H, s),
8.61 (1H, t, J=5.5Hz)

【００９４】実施例５ 実施例２と同様にして、つぎの化合物を得た。

【００９５】｛３−〔２−（アミノエチル）アミノカル
ボニル〕−５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）ベンゾイル｝グアニジン二塩酸塩 mp : 280-282℃ (アセトン−水) IR (ヌジョール) : 3379, 3261, 1703, 1651 cm-1 NMR (DMSO-d6, d) : 2.97-3.15 (2H, m), 3.56-3.66
(2H,m), 7.77 (1H, s), 8.20 (3H, s), 8.46 (1H, s),
8.52 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.78 (4H, s), 9.11 (1
H, t, J=5.3Hz), 12.42 (1H, s) 元素分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｃｌ₄ Ｎ₅ Ｏ₂ Ｓとしての計算値： Ｃ ３８．０７％、Ｈ ３．６２％、Ｎ １４．８０％ 実測値：Ｃ ３７．８８％、Ｈ ３．６６％、Ｎ １４．５２％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/166 31/165 ６０１ 31/381 31/38 ６０１

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は式： 【化２】 の基（ここに、Ｒ³ は水素またはアミノ保護基であり、 Ｒ⁴ は水素、低級アルキル、アル低級アルキル、ヒドロ
   キシ、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アミノ、
   低級アルキルアミノまたはアル低級アルキルアミノであ
   り、 ｍは整数０または１である）； 式： 【化３】 の基； 式： 【化４】 の基；または 式： 【化５】 の基（ここに、Ｘはカルボニルまたはスルホニルであ
   り、 Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、各々に、水素、低級アルキル、アル
   低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アル低級
   アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはアル低
   級アルキルアミノである）；２個以上の窒素原子を含有
   する複素環基；または窒素原子含有複素環基Ｎ−オキシ
   ドであり、 Ｒ² は、各々に１個以上の適当な置換基を有していても
   よいアリ−ルまたは複素環基であり、 ｎは１〜６の整数である〕の化合物およびその医薬とし
   て許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が式： 【化６】 の基（ここに、Ｒ³ は水素またはアシルであり、 Ｒ⁴ は水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、ヒ
   ドロキシ、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、
   アミノ、低級アルキルアミノまたはフェニル低級アルキ
   ルアミノであり、 ｍは整数０または１である）； 式： 【化７】 の基； 式： 【化８】 の基；または 式： 【化９】 の基（ここに、Ｘはカルボニルまたはスルホニルであ
   り、 Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、各々に、水素、低級アルキル、フェ
   ニル低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェ
   ニル低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノまた
   はフェニル低級アルキルアミノである）；イミダゾリ
   ル；ピリミジニル；ピペリジルＮ−オキシドまたはモル
   ホリニルＮ−オキシドであり、 Ｒ² が、各々に１個以上のハロゲンを有していてもよい
   フェニルまたはチエニルであり、 ｎが１〜３の整数である請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が式： 【化１０】 の基（ここに、Ｒ³ は水素または低級アルコキシカルボ
   ニルであり、 Ｒ⁴ は水素または低級アルキルであり、 ｍは整数０である）；または 式： 【化１１】 の基（ここに、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、各々に、水素または
   低級アルキルである）であり、 Ｒ² が、ジハロフェニルまたはジハロチエニルであり、 ｎが整数２または３である請求項２の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ がアミノ、低級アルキルアミノまた
   はモノ（またはジ）低級アルキルアミノＮ−オキシドで
   あり、 Ｒ² がジハロチエニルであり、 ｎが整数２である請求項３の化合物。
5. 【請求項５】 （１）〔３−（２，５−ジクロロチオフ
   ェン−３−イル）−５−〔２−（メチルアミノエチル）
   アミノカルボニル〕ベンゾイル〕グアニジン二塩酸塩 （２）Ｎ−２−〔Ｎ’−〔３−〔（２，５−ジクロロチ
   オフェン−３−イル）−５−グアニジノカルボニルベン
   ゾイル〕アミノ〕エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンＮ−
   オキシド二塩酸塩および （３）｛３−〔２−（アミノエチル）アミノカルボニ
   ル〕−５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）
   ベンゾイル｝グアニジン二塩酸塩からなる群から選ばれ
   たものである請求項４の化合物。
6. 【請求項６】 式： 【化１２】 〔式中、Ｒ¹ は式： 【化１３】 の基（ここに、Ｒ³ は水素またはアミノ保護基であり、 Ｒ⁴ は水素、低級アルキル、アル低級アルキル、ヒドロ
   キシ、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アミノ、
   低級アルキルアミノまたはアル低級アルキルアミノであ
   り、 ｍは整数０または１である）； 式： 【化１４】 の基； 式： 【化１５】 の基；または 式： 【化１６】 の基（ここに、Ｘはカルボニルまたはスルホニルであ
   り、 Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、各々に、水素、低級アルキル、アル
   低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アル低級
   アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはアル低
   級アルキルアミノである）；２個以上の窒素原子を含有
   する複素環基；または窒素原子含有複素環基Ｎ−オキシ
   ドであり、 Ｒ² は、各々に１個以上の適当な置換基を有していても
   よいアリ−ルまたは複素環基であり、 ｎは１〜６の整数である〕の化合物およびその医薬とし
   て許容しうる塩を製造する方法であって、（１）式： 【化１７】 の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体
   もしくはそれらの塩を式： 【化１８】 の化合物またはそのイミノ基における反応性誘導体もし
   くはそれらの塩と反応させる〔上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² お
   よびｎは各々上に定義した通りである〕か、（２）式： 【化１９】 の化合物またはその塩をアミノ保護基脱離反応に付し
   て、式： 【化２０】 の化合物またはその塩を生成させるか〔上記式中、Ｒ
   ² 、Ｒ⁴ 、ｍおよびｎは各々上に定義した通りであり、
   Ｒ³ _aはアミノ保護基である〕か、または（３）式： 【化２１】 の化合物またはその塩を酸化に付して、式： 【化２２】 の化合物またはその塩を生成させる〔上記式中、Ｒ² お
   よびｎは各々上に定義した通りであり、Ｒ¹ _aは式： 【化２３】 の基（ここに、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は各々上に定義した通り
   である）または窒素原子含有複素環基であり、Ｒ¹ _bは
   式： 【化２４】 の基（ここに、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は各々上に定義した通り
   である）または窒素原子含有複素環基Ｎ−オキシドであ
   る〕ことを特徴とする方法。
7. 【請求項７】 請求項１の化合物またはその医薬として
   許容しうる塩を活性成分とし、これを製薬上許容しうる
   担体と混合してなる医薬組成物。
8. 【請求項８】 請求項１の化合物またはその医薬として
   許容しうる塩を含有する細胞でのＮａ⁺ ／Ｈ⁺ 交換阻害
   剤。
9. 【請求項９】 請求項１の化合物またはその医薬として
   許容しうる塩を含有する、ヒトまたは動物における心臓
   血管疾患、脳血管疾患、腎臓疾患、動脈硬化、高脂血症
   またはショックを予防または治療するための医薬。